WO2006043594A1 - １，５－ジ複素環－１ｈ－トリアゾール誘導体 - Google Patents

１，５－ジ複素環－１ｈ－トリアゾール誘導体 Download PDF

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WO2006043594A1
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pyridyl
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methyl
methoxy
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PCT/JP2005/019207
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Naoaki Kanaya
Kunihiko Fujii
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Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a triazole derivative having a platelet aggregation inhibitory action.
  • Platelets have an important role in preventing bleeding by aggregating at the time of vascular injury and forming a hemostatic thrombus.
  • platelets are damaged or narrowed in vascular endothelium. , Induce the formation of thrombus and emboli.
  • thrombi and emboli cause ischemic diseases such as myocardial infarction, angina pectoris, ischemic cerebrovascular disorder, and peripheral vascular disorder.
  • various platelet aggregation inhibitors have been used for the prevention and treatment of ischemic diseases.
  • low-dose aspirin has long been used as a platelet aggregation inhibitor, and its effect is a meta-analysis of the results of multiple clinical trials administered to 100,000 patients. ) Is proved in (Non-patent Document 1).
  • Cyclooxygenase includes cycloxygenase _ 1 (C ⁇ X_1) and cycloxygenase _2 (C ⁇ X_2), but aspirin selectively and non-selectively COX-1 at low doses. It reversibly inhibits platelet aggregation. Inhibiting COX_1 also causes aspirin ulcers (Non-Patent Documents 3 and 4). Anti-platelet drugs with CX_1 inhibition as the mechanism of action are concerned that similar side effects may occur, so platelets that do not inhibit COX-1; aggregation inhibitors are being sought.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs are known to inhibit COX-2 and exhibit an anti-inflammatory action.
  • cardiovascular side effects It has been reported to cause thrombosis (Non-Patent Documents 5 to 7).
  • Patent Document 1 International Publication 03/040110 Pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication No. 2004/060367 Pamphlet
  • Non-Patent Document 1 BMJ, 308 ⁇ , 81-106, 1994
  • Non-Patent Document 2 BMJ, 321 ⁇ , 1183–1187, 2000
  • Non-Patent Document 3 Neurology, 57 ⁇ , Suppl. 2, S5—S7, 2001
  • Non-Patent Document 4 Dmgs Today, 35 ⁇ , 251-265, 1999
  • Non-Patent Document 5 N. Eng. J. Med. 343 ⁇ , 1520–1528, 2000
  • Non-Patent Document 6 JAMA 286 ⁇ , 954–959, 2001
  • Non-Patent Document 7 Arthritis Rheum. 43 ⁇ , 1891—1896, 2000
  • An object of the present invention is to provide a potent platelet aggregation inhibitor that does not inhibit OO_1 and OO_2.
  • Ar and Ar are each independently a lower alkyl which may have a substituent.
  • R 1 and R 2 each independently have a hydrogen atom or a substituent. Does it represent a lower alkyl group, an alicyclic heterocyclic group that may have a substituent, a strong rubamoyl group that may have a substituent, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, or an amino group that may have a substituent?
  • R 1 and R 2 represent a 4- to 7-membered alicyclic heterocyclic group formed together with the nitrogen atom to which they are substituted, where these 4- to 7-membered alicyclic
  • the heterocyclic group may have one nitrogen atom or oxygen atom as a constituent atom in addition to the nitrogen atom described in the formula
  • the 4- to 7-membered alicyclic heterocyclic group is A lower alkyl group that may have a substituent, a strong rubamoyl group that may have a substituent,
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the above compound (I), a salt thereof or a solvate thereof and a pharmaceutically acceptable carrier; the above compound (I), a salt thereof or A pharmaceutical comprising the solvate as an active ingredient; a platelet aggregation inhibitor comprising the compound (I), a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient; the compound (I), a salt or the Provided is a prophylactic and / or therapeutic agent for ischemic diseases, which comprises a solvate as an active ingredient.
  • the present invention also provides a method for inhibiting platelet aggregation, comprising administering an effective amount of the above compound (1), a salt thereof or a solvate thereof; the above compound (I), a salt thereof or a solvate thereof; A method for preventing and / or treating ischemic disease, comprising administering an effective amount of a product.
  • the present invention relates to the use of the above compound (1), a salt thereof or a solvate thereof for the production of a platelet aggregation inhibitor; the use of the above compound (I), a salt thereof or a solvate thereof Provide use for the production of drugs for the prevention and / or treatment of ischemic diseases.
  • the compound (1), a salt thereof or a solvate thereof of the present invention has a function of strongly inhibiting platelet aggregation and inhibiting thrombus formation without inhibiting COX-1 and COX-2.
  • CABG coronary artery bypass grafting
  • PTCA percutaneous transluminal coronary angioplasty
  • Ar and Ar in the compound represented by the general formula (I) each independently have a substituent.
  • the 5-membered aromatic heterocyclic group includes pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, furyl, chenyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl Etc.
  • pyrrolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, oxazolyl group, triazolyl group, and thiazolinol group are preferred.
  • 1H-pyrrole 1-yl group 1H-pyrrole 1-yl group, 1H-pyrrole 1-yl group, 1H-pyrrole-3-yl group, 1H-pyrazol _ 3-yl group, 1H-imidazole _ 2 —yl group, 1H_imidazole-4-yl group, oxazole _ 2-yl group, oxazonor _4—inole group, 1H-1, 2, 4-triazole _ 3-yl group and thiazole _4—
  • the ethyl group is preferred.
  • Examples of the 6-membered aromatic heterocyclic group include a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, a birazinyl group, and a triazinyl group, which are preferable to a 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group. It can. Of these, a pyridinole group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group and a birazinyl group are preferable.
  • 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 3-pyridazinyl group, 2-pyrimidinyl group, 4-pyrimidinyl group and 2-birazinyl group are more preferred, 3 pyridyl groups, 3 pyridazinyl groups and 2 birazinyl groups are most preferred.
  • Ar force is a pyridinole group, 3 pyridazinyl group or 2-birazinyl group
  • the 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group represented by Ar and Ar has 1) a substituent.
  • a lower alkyl group, 2) a lower alkynyl group, 3) a strong rubamoyl group that may have a substituent, 4) a cyano group, 5) an amino group that may have a substituent, 6) a hydroxyl group, 7) lower An alkoxy group or 8) a halogen atom may be substituted.
  • the number of substituents is 1 or the same or different 2 to 3, preferably 1.
  • the substitution position is preferably the P-position relative to the triazole ring bond.
  • substituent of the 5- or 6-membered aromatic heterocycle include the following.
  • Lower alkyl group which may have a substituent is a linear, branched or cyclic alkyl group having from 6 to 6 carbon atoms. Means. Specifically, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropylene group, n butyl group, isobutyl group, sec butyl group, tert butyl group, n pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert pentyl group, n _The ability to list hexyl, isohexinole, cyclopropyl, 1-methylcyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentinole, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, etc. it can. Among these, a methyl group, an ethyl group or an n-
  • These lower alkyl groups may be substituted with one or the same or different 2 to 3 substituents or atoms selected from the following substituent group consisting of a) to g). Les. this These substituents or atoms may be substituted with the same carbon atom in the lower alkyl group as long as they can be substituted, or may be substituted with a different carbon atom.
  • a carbamoyl group which may be substituted with one or two identical or different lower alkyl groups: the carbamoyl group is substituted with an unsubstituted force rubamoyl group or 1 to 2 lower alkyl groups
  • Means a ruber-moyl group Specific examples include a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a dimethylcarbamoyl group, and an N_methyl_N-ethylcarbamoyl group.
  • unsubstituted force ruberamoyl group, methylcarbamoyl group or dimethylcarbamoyl group is preferred.
  • Lower alkanoyl group means a linear or branched alkanoyl group having from 6 to 6 carbon atoms. Specific examples include a formyl group, a acetyl group, an n_propionyl group, an n-butylyl group, and an isoptylyl group.
  • An amino group that may be substituted with a substituent The amino group is an unsubstituted amino group, or a force that may be substituted with a lower alkyl group, a lower alkanol group, a lower alkylsulfonyl group, or a lower alkyl group. Means an amino group substituted with one or two identical or different substituents selected from the above group.
  • the lower alkyl group means the lower alkyl group.
  • the lower alkanoyl group means a straight-chain or branched alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms as in b) above, and includes a formyl group, a acetyl group, an n-propionyl group, an n-butyryl group, An isobutylyl group etc. can be mentioned.
  • the lower alkylsulfonyl group means a sulfonyl group substituted with the lower alkyl group.
  • the lower alkoxycarbonyl group means a carbonyl group substituted with the above lower alkoxy group, and specifically includes a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, A butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, a tert butoxycarbonyl group, a pentoxycarbonyl group, a hexoxycarbonyl group, and the like;
  • the force rubamoyl group which may be substituted with a lower alkyl group means a force rubamoyl group or a force rubamoyl group substituted with the lower alkyl group.
  • strong rubamoyl group methylcarbamoinole group, ethylcarbamoyl group, n-propyl strong rubamoyl group, isopropylcarbamoyl group, n-butylcarbamoyl group, isobutylcarbamoyl group, tert_butylcarbamoyl group, n_pentyl It represents a rucarbamoyl group, an isopentylcarbamoyl group, a cyclopropyl group rubamoyl group, a cyclohexylcarbamoyl group, a dimethylcarbamoyl group, a dimethylcarbamoyl group, an N-methyl_N_ethylcarbamoyl group, or the like.
  • the lower alkoxy group includes the lower alkyl group in its structure.
  • An alkoxy group is meant. Specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n butoxy group, an isobutoxy group, an n pentoxy group, and a cyclopentyloxy group. Among these, a methoxy group or an ethoxy group is preferable, and a methoxy group is particularly preferable.
  • Lower alkylsulfonyl group means the same group as the lower alkylsulfonyl group which is a substituent of the above-mentioned camino group, and represents a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, n- Examples include propylsulfonyl group, isopropylsulfonyl group, n-butylsulfonyl group, isobutylsulfonyl group, tert-butylsulfonyl group, n_pentylsulfonyl group, isopentylsulfonyl group, cyclopropylsulfonyl group, cyclohexylsulfonyl group, etc. be able to.
  • Halogen atom examples include fluorine, chlorine, bromine and iodine. Of these, fluorine or chlorine is preferred, and fluorine is particularly preferred.
  • Lower alkynyl group means a linear, branched or cyclic alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms. Specific examples include an ethur group, a 1-propynyl group, a 2-propynyl group, a 1-buturyl group, a 2-butynyl group, a 1 pentynyl group, and a 2-pentynyl group. Of these, an ethyl group, a 1-propynyl group or a 2-propynyl group are preferable, and an ethul group is particularly preferable.
  • Powerful rubamoyl group that may have a substituent In addition to an unsubstituted power rubamoyl group, one or the same or different two rubamoyl groups that may have a substituent This means a strong rubermoyl group substituted with a lower alkyl group. Specific examples include a methyl carbamoyl group, an ethyl carbamoyl group, an n propyl carbamoyl group, a dimethyl carbamoyl group, a jetyl carbamoyl group, and an N_methyl_N-ethylcarbamoyl group.
  • Amino group that may have a substituent is the same as the amino group that may have a substituent c) a substituent on the lower alkyl group. In addition to an unsubstituted amino group, it may be substituted with a lower alkyl group, a lower alkanol group, a lower alkylsulfonyl group, a lower alkoxycarbonyl group, or a lower alkyl group. It means an amino group that may be substituted with one or two identical or different substituents selected from ruberamoyl groups.
  • Lower alkoxy group means an alkoxy group containing the lower alkyl group in its structure. Specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a tert-butoxy group, an n-pentoxy group, and a cyclopentyloxy group. Of these, a methoxy group and an ethoxy group are preferred, and a methoxy group is particularly preferred.
  • Halogen atom examples include fluorine, chlorine, bromine and iodine. Of these, fluorine or chlorine is preferred, and fluorine is particularly preferred. [0032] These :! ) ⁇ Ar) Ar or Ar substituents listed in 8) may have substituents
  • a lower alkyl group, a rubamoyl group which may have a substituent, a cyan group, an amino group which may have a substituent, a lower alkoxy group and a halogen atom are preferred.
  • Ar and Ar include pyrrolyl group, methylpyrrolyl group, force ruba
  • Moyl pyrrolyl group dimethyl carbamoyl pyrrolyl group, cyano pyrrolyl group, hydroxy pyrrolyl group, methoxy pyrrolyl group, fluoro pyrrolyl group, black pyrrolyl group, amino pyrrolinole group, methylamino pyrrolyl group, dimethylamino pyrrolyl group, hydroxymethyl Pyrrolyl group, aminomethylpyrrolyl group, methylaminomethylpyrrolyl group, dimethylaminomethylpyrrolyl group, hydroxymethylpyrrolyl group;
  • Imidazolinol group methinoreyl imidazolinole group, force ruberoyyl imidazolyl group, dimethylcarbamoylimidazolyl group, cyanoimidazolyl group, hydroxyimidazolyl group, methoxyimidazolyl group, fluorroyimidazolyl group, chloroimidazolyl A group, an aminoimidazolyl group, a methylaminoimidazolyl group, a dimethylaminoimidazolyl group, a hydroxymethylimidazolyl group, an aminomethylimidazolyl group, a methylaminomethylimidazolyl group, a dimethylaminomethylimidazolyl group;
  • oxazolyl group methyl oxazolyl group, force rubamoyl oxazolyl group, dimethyl carbamoyl oxazolyl group, cyanoxazolyl group, hydroxy oxazolyl group, methoxy oxazolyl group, Fluoroxazolyl group, chlorooxazolyl group, aminooxazolyl group, methylaminooxazolyl group, dimethylaminooxazolyl group, hydroxymethyloxazolyl group, aminomethyloxaxyl group A zolyl group, a methylaminomethyloxazolyl group, a dimethylaminomethyloxazolyl group;
  • Triazolinole group methyltriazolyl group, rubamoyltriazolyl group, dimethylcarbamoyltriazolyl group, cyantriazolyl group, hydroxytriazolyl group, methoxytriazolyl group , Fluorotriazolyl group, chlorotriazolyl group, aminotriazolyl group, methylaminotriazolyl group, dimethylaminotriazolyl group, hydroxymethyltriazolyl group, aminomethyltriazolyl group, methylaminomethyl A triazolyl group, a dimethylaminomethyltriazolyl group, a thiazolyl group, a methylthiazolyl group, an aminothiazolyl group, an aminomethylthiazolyl group;
  • pyrrolyl group methylpyrrolyl group, hydroxymethylpyrrolyl group, methoxypyryl group, imidazolyl group, methylimidazolyl group, methoxyimidazolyl group, pyrazolyl group, methylpyrazolyl group, methoxypyrazolyl group, oxazolyl group, Triazolyl group, thiazolinol group, pyridinole group, methylpyridyl group, force rubamoyl pyridinole group, cyanopyridyl group, aminominopyridyl group, methylsulfonylaminominopyridinole group, acetylaminopyridyl group, butoxycanolenobylaminoviridino Group, hydroxypyridyl group, methoxypyridyl group, fluoropyridyl group, cyclopyridyl group, hydroxymethylpyridinole
  • 1H-pyrrole 1-yl group 3_methyl-1 1H-pyrrole 1-yl group, 3-hydroxymethyl 1H-pyrrole 1-yl group, 3-aminomethyl 1-yl group 1H-pyrrole-1-yl group, 3-methylaminomethyl-1H-pyrrole-1-yl group, 3-dimethylaminomethyl-one 1H-pyrrole-one 1-inore group, 3_force rubamoyl-one 1H —Pyrrole — 1-Inole group, 3-Hydroxy 1H-Pyrrol 1-yl group, 1H-Pyrrole 2— 1-methyl- 1H-pyrrole 2-yl group, 1H-pyrrole 3-yl group, 1-methyl 1H-pyrrole 3-yl group;
  • 2-Pyradur group 5-Methoxy-1-2-Pyradur group, 5_Methyl_2-Pyradur group, 5-Amino_2-Pyradur group, 5-Methylsulfonylamino_2-Pyradur group, 5-A A cetylamino-1-2-pyrazul group, 5--aminomethyl_2-pyrazur, 5-methylsulfonylamino-2-pyrazur, 5-acetylaminomethyl_2-pyrazur, etc. are preferred.
  • 1H-pyrrole 1-yl group 3_methyl-1 1H-pyrrole 1-yl group, 3-hydroxymethyl-1 1H-pyrrole 1-yl group, 3-aminomethyl- 1H-pyrrole 1-nor 1-inore, 3-methylaminomethyl- 1H-pyrrole 1-yl, 3-dimethylaminomethyl 1 H pyrrole 1-inole, 3-force rubamoyl 1 H pyrrole 1-yl, 1H —Pyroluene 2-yl group, 3-Methyl-1H—Pyroluro-2-yl group, 3 —Hydroxymethyl-1-H-pyrrole-2-yl group, 3-Aminomethyl- 1H-pyrrole-2-yl group , 3 Methylaminomethyl- 1H-pyrrole 2-yl group, 3 Dimethylaminomethylol 1 H-pyrrole 2-yl group, 3-Force rubamoyl 1 H-pyrrole 2-yl group
  • 2-birazinyl group 5-methoxy-2-birazinyl group, 5-methyl-2-birazinyl group, 5-aminomethyl-2-pyrazur group, 5 methylamino-2-pyrazur group, 5 dimethylamino-2-pyrazuryl group, 5-methylsulfonylaminomethyl- 2-birazinyl group, 5-amino-2-birazinyl group, 5-methylamino-2-birazinyl group, 5-dimethylamino-2-birazinyl group, 5-methylsulfonylamino-2-birazinyl group, 5-acetylamino 2-birazinyl group, etc. preferable.
  • 6_methyl_3-pyridazinyl group, 6_ethyl_3-pyridazinyl group, 6-methoxy_3_pyridazinyl group, 6-ethoxy_3-pyridazinyl group, and the like are more preferable.
  • 1_methyl-1H-imidazole_4-yl group 1_methyl_111_pyrazol_3-yl group, 2_pyridinole group, 5-methinole_2_pyridinole group, 5-Amino _ 2-pyridinole group, 5-Methylsulfonylamino group 2_Pyridyl group, 5-Acetyllamino group 2_Pyridinole group, 5_ tert _Butoxycarbonylamino group 2_Pyridyl group, 5 2_pyridyl group, 5_fluoro-2_pyridyl group, 5_force rubamoyl_ 2_pyridyl group, 5_hydroxymethyl-2-pyridyl group, 5_aminomethyl-1-2-pyridyl group, 3-pyridinole group, 6 —Methyl 3-pyridyl group, 6-methoxy-3-pyridyl group;
  • 6-Methyl-3 pyridazinyl group, 6-methoxy-3 pyridazinyl group and the like are particularly preferable.
  • R 1 and R 2 of the compound represented by the general formula (I) are each independently a hydrogen atom, a lower alkyl group that may have a substituent, or an alicyclic group that may have a substituent.
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are substituted may form a 4-7 membered alicyclic heterocyclic group.
  • these 4- to 7-membered alicyclic heterocyclic groups may have one nitrogen atom or oxygen atom as a constituent atom in addition to the nitrogen atom described in the formula.
  • the 4- to 7-membered alicyclic heterocyclic group includes a lower alkyl group which may have a substituent, a strong rubermoino group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, a hydroxyl group, A group consisting of a lower alkoxy group, an oxo group, a lower alkanoyl group, a lower alkylsulfonyl group and a halogen atom, which may be substituted with 1 to 4 identical or different substituents or atoms. These substituents may be substituted with the same atom as long as they can be substituted, or may be substituted with different atoms.
  • the lower alkyl group which may have a substituent is the above-described substituent in Ar and Ar.
  • substituents include methyl, ethyl, isopropylene, tert-butyl, 2-fluoro-1,1-dimethylethyl, neopentyl, cyclopropyl, 1-methylcyclopropyl, cyclopentyl and the like. You can raise your power S.
  • the alicyclic heterocyclic group in the alicyclic heterocyclic group which may have a substituent means a saturated heterocyclic group, and specifically includes a pyrrolidino group, a pyrazolidino group, an imidazolidino group, an iso An oxazolidino group, an isothiazolidino group, a piperidino group, a piperazino group, a tetrahydropyridazino group, a morpholino group, a thiomorpholino group, a tetrahydrovillaryl group and the like are meant.
  • These alicyclic heterocyclic groups have one or the same or different two to three substituents selected from the group consisting of a lower alkyl group and a lower alkoxy group.
  • the lower alkyl group and the lower alkoxy group mean the same groups as described above.
  • the lower alkoxy group means an alkoxy group containing a lower alkyl group as a constituent, as described above.
  • the strong rubamoyl group which may have a substituent is the above-mentioned Ar and Ar substituent 3) and
  • rubamoyl group in addition to an unsubstituted rubamoyl group, it means a rubamoyl group substituted with one or the same or different two lower alkyl groups.
  • specific examples include strong ruberinole group, methylcarbamoyl group, ethylcarbamoyl group, n-propyl strong rubermoyl group, dimethylcarbamoyl group, jetylcarbamoyl group, N-methyl-N-ethylcarbamoyl group and the like.
  • the amino group which may have a substituent is the same as Ar and the substituent 5) of Ar as described above.
  • Lower alkyl group, lower alkanol group, lower alkylsulfonyl group, lower alkyloxycarbonyl group and lower alkyl group may be substituted with one or two identical or different substituents selected from rubamoyl group which may be substituted It may mean an amino group. Specifically, in addition to an unsubstituted amino group, a methenoreamino group, an ethylamino group, an n_propylamino group, an isopropylamino group, a cyclopropylamino group, an n-butylamino group, an isobutylamino group, a cyclopentylmethylamino group, a dimethylamino group.
  • R 1 and R 2 may be substituted together with a nitrogen atom to form a 4- to 7-membered alicyclic heterocyclic group.
  • These 4- to 7-membered alicyclic heterocyclic groups may further contain one nitrogen atom or oxygen atom as a constituent, and specifically include azetidyl group, pyrrolidinyl group, virazolidinyl group, piperidinyl group. Group, piperazinyl group, hexahydropyridazinyl group, hexahydropyrimidinyl group, virazolidinyl group, imidazolidinyl group, homopiperazinyl group, morpholinyl group and the like.
  • a azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a virazolidinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, a hexahydropyrimidyl group, a birazinyl group and a morpholinyl group are particularly preferable.
  • These alicyclic heterocyclic groups are further substituted with the same or different 1 to 4 groups or atoms selected from the following substituents (i) to (ix). Moyore.
  • Lower alkyl group which may have a substituent is 1) the lower alkyl which may have a substituent of the above-mentioned Ar and Ar substituents.
  • the same group as the group is meant. That is, it represents a lower alkyl group which may be substituted with 1 to 3 groups or atoms selected from a) to g). Further, the lower alkyl group may be substituted with an oxo group alone, or a) to g) force selected with a selected group or atom. They may be substituted together. As the lower alkyl group, a methyl group is particularly preferred. Furthermore, the group or atom substituted on the lower alkyl group is preferably a halogen atom or a hydroxyl group.
  • the lower alkyl group substituted on these alicyclic heterocyclic groups is preferably an unsubstituted lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group or a hydroxy lower alkyl group.
  • the halogeno lower alkyl group means the lower alkyl group substituted with the halogen atom.
  • Specific examples include a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a chloromethyl group, a dichloromethyl group, a trichloromethyl group, etc.
  • the fluoromethyl group is preferably an unsubstituted lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group or a hydroxy lower alkyl group.
  • the halogeno lower alkyl group means the lower alkyl group substituted with the halogen atom.
  • the hydroxy lower alkyl group means the lower alkyl group substituted with a hydroxyl group, specifically, a hydroxymethylol group, a 1-hydroxyethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 1-hydroxypropyl group, Examples include 2-hydroxypropyl group and 3-hydroxypropyl group.
  • Powerful rubermoyl group which may have a substituent examples include those similar to Ar and the substituent 3) of Ar. .
  • an unsubstituted force ruberamoyl group a methylcarbamoyl group or a dimethylcarbamoyl group is preferred, and an unsubstituted force ruberamoyl group is particularly preferred.
  • an unsubstituted amino group, a methylamino group, a dimethylamino group, an ethylamino group or a jetylamino group is preferred, and an unsubstituted amino group or a dimethylamino group is particularly preferred.
  • Lower alkoxy group examples include the same groups as described above, and are preferably a methoxy group or an ethoxy group, and particularly preferably a methoxy group.
  • Lower alkanol group means a straight-chain or branched alkanoyl group having from 6 to 6 carbon atoms as described above. Specific examples include formyl group, acetyl group, n_propionyl group, n-butylyl group, isobutyryl group, bivaloyl group and the like. Of these, a formyl group is particularly preferable.
  • Lower alkylsulfonyl group As the lower alkylsulfonyl group, the same as those mentioned above can be mentioned. That is, it means a sulfonino group substituted with the lower alkyl group, specifically, a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, an n_propinolesulfonyl group, an isopropylsulfonyl group, an n-butylsulfonyl group, an isobutyl Examples include a sulfonyl group, a tert-butylsulfonyl group, an n_pentylsulfonyl group, an isopentylsulfonyl group, a cyclopropylsulfonyl group, a cyclohexylsulfonyl group, and the like. Of these, a methylsulfonyl
  • Halogen atom The same as mentioned above. Of these, fluorine or chlorine is preferred.
  • R 1 and R 2 basic forces S, and specific examples of the 4- to 7-membered alicyclic heterocyclic group formed together with the nitrogen atom to which they are substituted include azetidine 1-yl group, 3 —Oxazetidine 1-inore group, 2 Oxoazetidine 1-yl group, 3 Aminoazetidine 1-yl group, 3 Methylaminoazetidine 1-yl group, 3-Dimethylaminoazetidine 1-yl group, 2 Methylazetidine 1-yl group, 3 Methylazetidine 1-yl group 2, 2 Dimethylazetidine 1-yl group, 3, 3-Dimethylazetidine 1-yl group, 2, 2-Dimethyl _ 3-dimethylaminoazetidine 1-yl group, 2-Hydroxymethylazetidine 1 1—yl group, 3-hydroxymethylazetidine— 1—yl group, 2 _fluoromethylazetidine— 1—yl group, 3
  • Imidazolidine 1-yl group 3-methylimidazolidine 1-yl group, 2-oxoimidazolidine 1-yl group, 4-oxoimidazolidine 1-yl group, 3-methyl-2-oxodiimidazolidine 1-yl group, 3-methyl-4 Xisoimidazolidine 1-yl group, 2, 2-dimethylimidazoline 1-yl group; virazolidine 1-yl group, 2-methylvirazolidine — 1-yl group, 3-oxovirazolidine 1-yl group, 3, 5-dioxopyrazolidine 1-yl group, 2-formyl-pyrazolidine 1-yl group, 2-methylsulfonylpyrazolidine-1-yl group;
  • Virazolidine 1-yl group 2 Methyl virazolidine 1-yl group, 3-oxovirazolidin 1-yl group, 2-Formyl-pyrazolidine 1-yl group, 2-Methylsulfonylpyrazolidine-1-yl group;
  • Azetidine 1-yl group 3-dimethylaminoazetidine 1-yl group, 2, 2-dimethyl-1-3-dimethylaminoazetidine _ 1 _
  • Methoxyethyl 1 4 Methylpiperazino group, 2_Strong rubamoyl _4 Methylpiperazino group, 2 Methylcarbamoyl _4 Methylbiperazino group, 2 _Dimethylcarbamoyl 1
  • 3-difluoroazetidine _ 1-yl group, piperidino group, 4 methoxypiperidino group, 4, 4-difluoropiperidino group, 4-methylbiperazino group, 3_ Oxo —4-Methylbiperazino group, 2-fluoromethylpyrrolidino group and the like are particularly preferable.
  • Ar, Ar, R 1 and R 2 are the groups described above.
  • Particularly preferred compounds (I) include the compounds described below.
  • N_tert_butyl_1_ (6-methoxy_3_pyridyl) _5_ (2_pyridyl) _1H_1, 2, 4_triazole-one 3_carboxamide
  • N-cyclopentyl-one 1_ (6-methoxy-1-3_pyridyl) _5_ (2_ 1H—1, 2, 4_triazole 1_carboxamide
  • N_tert_butyl _5_ (5-cyanano_2_2pyridyl) _1_ (6-methoxy-3-pyridyl) — 1H— 1, 2, 4—triazole— 3-Carboxamide, 5-— (5-Cyanol_2_pyridyl) _1_ (6-Methoxy_3_pyridyl)-1H—1, 2, 4-triazole-3-carboxylic acid N-Neopentylamide, 1- (6— Methoxy-1-pyridinole) _ 5 _ (2 —pyri
  • the salt of the compound (I) of the present invention not all of the compounds of the present invention form a salt. However, when the compound has a carbonyl group, an amino group, etc., Ar or Ar is a pyridine ring, etc.
  • a salt is formed.
  • the salts may form solvates.
  • examples of such salts include salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and nitric acid; methanesulfonic acid, p Examples thereof include salts of organic acids such as toluenesulfonic acid, fumaric acid and trifluoroacetic acid; salts with ions of alkali metals or alkaline earth metals such as sodium, strength rhodium and calcium.
  • the solvate in the solvate of the compound (I) of the present invention or a salt thereof absorbs moisture in the air in addition to the solvate added by the solvent used for crystallization of crystals. Including those formed.
  • the solvent include water, lower alcohols such as methanol and ethanol, and organic solvents such as acetone and acetonitrile.
  • Compound (I) of the present invention can be produced by the following method. Hereinafter, typical production methods of the compound (I) of the present invention will be described.
  • the amide (4) can be produced by condensing the carboxylic acid (1) and the amine (3).
  • the amide (4) can also be produced by acylating the amine (3) with the acid chloride (2).
  • Commonly used peptide synthesis methods include, for example, the azide method, acid chloride method, acid anhydride method, DCC (dicyclocarbodiimide) method, active ester method, calposit imidazole method, DCC / H ⁇ BT (1-hydroxybenzotriazole) method, water-soluble carbodiimide
  • DCC diclocarbodiimide
  • active ester method active ester method
  • calposit imidazole method DCC / H ⁇ BT (1-hydroxybenzotriazole) method
  • water-soluble carbodiimide water-soluble carbodiimide
  • Bodanszky, YS Klausner and MA Ondetti "Pep tide snthesis (A Wiley-interscience publication, New York, 1976 ), GR Pettit, "Synthetic Peptides' (Elsevier Scientific Publication Company, New York, 1976), edited by The Chemical Society of Japan," Fourth Edition, Experimental Chemistry Course 22: Organic Synthesis IV “(Maruzen Corporation, 1992), etc. It is described in.
  • a solvent used in this condensation reaction a solvent such as N, N-dimethylformamide, pyridine, chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, and acetonitrile, or a mixed solvent thereof can be used. .
  • the reaction temperature is preferably _20 to 50 ° C, more preferably _10 to 30 ° C.
  • carboxylic acid (1) and the acid chloride (2) commercially available compounds may be used, or the methods described in Reference Examples or those produced according to these methods may be used.
  • Amide (4) can also be modified in the Ar moiety based on conventional knowledge of organic chemistry.
  • benzyl ester derivative (4a) can be converted into various derivatives (4b to 4e) in which the benzyl ester moiety is a carboxylic acid, urethane, amine, or halogen.
  • the carboxylic acid (4b) can be produced by dissolving the benzyl ester derivative (4a) in 1,4_dioxane or the like and catalytically reducing it using 10% palladium on carbon as a catalyst.
  • Carboxylic acid (4b) is a benzyl alcohol at room temperature in a solvent such as 1,4-dioxane. After adding Nole, triethylamine and diphenylphosphoryl azide, it can be led to urethane (4c) by heating under reflux. Urethane (4c) can be led to ammine (4d) by catalytic reduction using 10% palladium on carbon as a catalyst in a solvent such as 1,4-dioxane.
  • Amine (4d) should be led to black mouth derivative (4e) by adding tert-butyl nitrite and anhydrous copper chloride ( ⁇ ) at room temperature in a solvent such as acetonitrile, followed by stirring at 65 ° C. Can do.
  • a solvent such as acetonitrile
  • the triazole ester (7) can be produced as follows. Amamine (5) was dissolved in acetic acid and concentrated hydrochloric acid and treated with sodium nitrite to prepare diazolium salt (6). To this was added an acetone solution of amido (4) and an aqueous potassium carbonate solution. The resulting product is extracted with acetic acid ester, etc., and concentrated under reduced pressure to obtain an anhydrous methanol solution without purification. Then, sodium methoxide is added and reacted at room temperature to give a triazole ester ( 7) Power to get S. In the reaction of the above diazonium salt (6) and amide (4), the reaction solution should be adjusted to around PH6.
  • reaction temperature is preferably 30-20 ° C. In the production of the diazo salt (6), a reaction temperature of about 0 ° C. is preferred.
  • Triazole ester (7) can be converted to triazole carboxylic acid (8) by dissolving in methanol and adding lmol / L sodium hydroxide aqueous solution.
  • amine (5) a commercially available product may be used, or a product prepared by a method according to the reference method or a method according to the method may be used.
  • triazole ester (7) can be converted into various derivatives by further modification based on ordinary knowledge of organic chemistry.
  • triazole ester (7a) can be converted into various derivatives (7b-7d) of alcohol, triflate, nitrile.
  • the hydroxy derivative (7b) is produced by dissolving the benzyloxy derivative (7a) in a mixed solvent such as methanol / ethyl acetate / acetic acid and catalytically reducing it using 10% palladium on carbon as a catalyst. it can.
  • Triflate derivative (7c) can be produced by dissolving hydroxy derivative (7b) in methylene chloride and reacting with trifluoromethanesulfonic anhydride at -50-50 ° C in the presence of a base such as pyridine. .
  • the triflate derivative (7c) is dissolved in 1,2-dichloroethane or the like, and reacted with trinylbutyl cyanide and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) to produce the cyano derivative (7d). wear.
  • the reaction temperature is preferably 10 to 100 ° C. The above reaction conditions should be selected as appropriate based on general knowledge of organic chemistry.
  • This hydrolysis reaction can be carried out in the presence of a base or a Lewis acid.
  • the base include alkali metal hydroxides (eg, lithium, sodium, potassium, etc.).
  • the Lewis acid include boron tribromide.
  • the reaction temperature is 20-: 100 ° C force S, preferably 5-50 ° C.
  • a method generally used as a peptide synthesis method may be applied.
  • Commonly used peptide synthesis methods include, for example, the azide method, the acid chloride method, the acid anhydride method, the DCC (dicyclocarbodiimide) method, the active ester method, the calposiimidazole method, DCCZH ⁇ BT (1— (Hydroxybenzotriazole) method, a method using water-soluble carbodiimide, a method using jetinorescyanophosphate, etc., which are described by M.
  • a solvent used in this condensation reaction a solvent such as N, N dimethylformamide, pyridine, chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, or a mixed solvent thereof can be listed.
  • the reaction temperature is preferably 20 to 50 ° C, more preferably 10 to 30 ° C.
  • a commercially available product may be used, or a product produced by a method according to a reference example or a method according to the method may be used.
  • the functional group when the amine (9) has a functional group such as a hydroxyl group, an amino group, or a carboxyl group in the above condensation reaction, the functional group is previously used with an appropriate protecting group.
  • Protective power S may be required.
  • the hydroxyl-protecting group include a tert-butyl group and a benzenore group
  • examples of the amino-protecting group include a trifluoroacetyl group, a tert-butoxycarbonyl group, and a pentinoreoxycarbonyl group.
  • the functional group When the functional group is a carboxyl group, it may be used for the condensation reaction after derivatization to methyl ester or tert butyl ester.
  • These protecting groups should be cleaved under conditions suitable for each protecting group. Is possible.
  • the compound (I), salt or solvate thereof of the present invention has a strong platelet aggregation inhibitory action, ie, an antiplatelet action, and strongly inhibits thrombus formation even in a thrombosis model induced by high shear stress. did. Furthermore, it showed a very good bioavailability in Riki Quizanore. Therefore, the compound (1) of the present invention, a salt thereof, or a solvate thereof is used in mammals including humans such as myocardial infarction, angina pectoris (chronic stable angina pectoris, unstable angina pectoris, etc.), ischemic brain.
  • Vascular disorders transient cerebral ischemic attack (TIA), cerebral infarction, etc.), peripheral vascular disorders, occlusion after artificial blood vessel replacement, coronary artery interpension (coronary artery bypass grafting (CABG), percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA)
  • ischemic diseases caused by thrombosis / embolism, such as thrombotic occlusion after stent placement, diabetic retinopathy nephropathy, occlusion at the time of cardiac valve replacement.
  • it is useful for the improvement of ischemic symptoms such as ulcers, pain and coldness associated with chronic arterial occlusion.
  • the dosage varies depending on the age, sex, symptoms, etc. of the patient.
  • the daily dose per adult is 0 lmg ⁇ : lg preferred especially 0.5mg ⁇ 500mg force S preferred.
  • the daily dose can be administered in several divided doses, and if necessary, the daily dose can be administered in excess of the above-mentioned daily dose.
  • a pharmaceutical comprising the compound (I) of the present invention, a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient can be used depending on the administration method and dosage form as necessary, and its preparation is usually used. There are no particular restrictions on the administration method and dosage form, as long as a pharmaceutically acceptable carrier is added as necessary in the preparation method of various preparations and a dosage form that matches the administration method is selected. Les.
  • oral preparations include liquid preparations such as liquids, syrups, elixirs, suspensions, and emulsions in addition to solid preparations such as tablets, powders, granules, pills, and capsules. To list Can do.
  • compound (1), a salt thereof or a solvate thereof may be dissolved and filled in a container, or it may be prepared as a solid preparation by lyophilization or the like.
  • Picolinol chloride hydrochloride (15. Og) was added to a solution of dimethylaminoamino ester hydrochloride (18 ⁇ 56 g) and triethylamine (35.2 mL) in dichloromethane (210 mL) at 0 ° C. and stirred at room temperature for 4.5 hours.
  • the reaction solution was partitioned between a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dichloromethane, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane). 2-[(Pyridine 2-carbonyl) amino] malonic acid dimethyl ester (17 ⁇ 9 g) 84%) as a solid.
  • Benzyl bromide (10.9 mL) is stirred at room temperature for 12 hours in a suspension of 5-hydroxy-1-methylpyridine (10. Og) and potassium carbonate (38. Og) in acetonitrile. did .
  • Water and ethyl acetate were added to the reaction solution for liquid separation, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane) to give 5_benzyloxy-2-methylpyridine (4.14 g, 23%) as an oil Got as.
  • 1,4-dioxane (10 mU solution of 4-methoxypiperidine mono 1-carboxylic acid tert-butyl ester (5.34 g) above was added at room temperature with 4 mol ZL hydrochloric acid-dioxane solution (10 mL) and stirred for 30 minutes. / L Hydrochloric acid-dioxane solution (20 mL) was added, and the mixture was stirred for 30 min. The reaction solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained solid was washed with ethyl acetate to give the title compound (3.55 g).
  • 5-Amino-2-2-cianopyridine (24.5 g) was added to hydrogenpyridine monopyridine (lOOmL) under ice-cooling, and the mixture was stirred for 10 minutes.
  • Sodium nitrite (15.6 g) was stirred in the reaction solution at room temperature for 10 minutes and then at 50 ° C. for 2 hours. After air cooling, a 20% sodium hydroxide aqueous solution and jetyl ether were vigorously separated into the reaction solution, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Ethyl acetate was added to the reaction solution for liquid separation, and the organic layer was washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was added sodium methoxide (130 mg) to a methanol (lOOmL) solution and stirred at room temperature for 13 hours. The reaction solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting solid was added lithium hydroxide monohydrate (1.03 g) to a solution of tetrahydrofuran (120 mL) and water (120 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • reaction solution was acidified with lmol / L aqueous hydrochloric acid solution, and black-form-methanol (1 0 to 1) Extraction was performed with a mixed solvent, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting solid was washed with jetyl ether and washed with the title compound (1.58 g, 21
  • reaction solution was mixed with 2_ [(5-Cloropyridine-2_carbonyl) amino] malonic acid jetyl ester (2. lg) in acetone (10 mL) and potassium carbonate (3.69 g) in water. (10 mL) solution was gradually added and stirred at 0 ° C. for 1.5 hours. Ethyl acetate was added to the reaction solution for separation, and the organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine in that order, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • a solution of sodium nitrite (710 mg) in water (2.5 mL) was added dropwise to a mixed solution of 3-amino-6-methoxypyridine (630 mg) in acetic acid (4 mL) and concentrated hydrochloric acid (lmU at 0 ° C, and then stirred for 15 minutes.
  • the reaction solution was cooled to ⁇ 15 ° C., and 2-[(5-tert-butoxycarbonylaminominopyridine 2-carbonyl) amino] malonic acid jetyl ester (2.4 g) dissolved in acetone (10 mL).
  • the solution and a solution of potassium carbonate (3.36 g) in water (10 mL) were gradually added and stirred at 0 ° C. for 3 hours.
  • 10% palladium carbon (50 mg) and concentrated hydrochloric acid (1 mL) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under an atmosphere of hydrogen (3.5 atm).
  • 10% palladium carbon (100 mg) was further stirred at 50 ° C. for 6.5 hours under a hydrogen atmosphere (4.0 atm). After air cooling, the reaction mixture was filtered using Celite, and the filtrate solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (506 mg, quantitative) as a solid.
  • Ethyl acetate was added to the reaction solution for separation, and the organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine in that order, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in methanol (50 mL), sodium methoxide (lOOmg) was added to the reaction solution, and an lmol / L aqueous sodium hydroxide solution was added. Stir overnight.
  • reaction solution was acidified with a 1 mol / L hydrochloric acid aqueous solution at 0 ° C., and liquid chloroform-methanol (10/1) was vigorously separated, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (1.04 g, 21 Q / o) as a solid.
  • Ethyl acetate was separated into the reaction solution, and the organic layer was washed with water, saturated sodium bicarbonate, water and saturated brine in that order, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After separation by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in methanol (250 mL), sodium methoxide (160 mg) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 10 hours. The reaction solution was stirred for 1 hour with lmol / L sodium hydroxide aqueous solution.
  • a lmol / L aqueous hydrochloric acid solution was made acidic in the reaction solution, and a methanol-dichloromethane (1:10) mixed solvent was separated, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After separation by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (2.19 g, 24%) as a solid.
  • the reaction was warmed to 0 ° C and stirred for 18 hours.
  • Ethyl acetate was added to the reaction solution for separation, and the organic layer was washed with water, saturated sodium bicarbonate, water and saturated brine in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was evaporated under reduced pressure, and sodium methoxide (240 mg) was added to a methanol (250 ml) solution of the obtained residue at room temperature, followed by stirring for 1.5 hours.
  • the solvent of the reaction solution was evaporated under reduced pressure, 1M aqueous sodium hydroxide solution was added to the resulting residue, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes.
  • lithium aluminum hydride (128 mg) was added to a tetrahydrofuran (20 ml) solution of (2S) -1 monobenzoyl-2-fluoromethylpyrrolidine (350 mg) at room temperature and heated to reflux for 1 hour. After cooling with air, the reaction solution was treated with ice and treated with excess lithium aluminum hydride, and the reaction solution was separated by adding jetyl ether and water, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Benzyl bromide (10 ⁇ 9 ml) was added to a solution of 3-hydroxymono-6-methylpyridine (10 ⁇ Og) and potassium carbonate (38.0) in acetonitrile (200 ml) at room temperature and stirred for 12 hours.
  • Water and ethyl acetate were added to the reaction solution for liquid separation, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After separation by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane) to give 5_benzyloxy-2-methylpyridine (4.14 g, 23%) as an oil. Obtained.
  • 5_ (5 benzyloxy-2_pyridyl) _1_ (6 methoxy _3_pyridyl)-1H-1, 2, 4_triazole mono 3_carboxylic acid methyl ester (5.3 g) in methanol (200 ml), acetic acid (50 ml) 10% palladium on carbon (5 g) was added to a mixed solution of ethyl acetate and ethyl acetate (300 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours in a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting crude crystals were recrystallized with ethyl acetate-hexane. 5- (5-hydroxy-2-pyridyl) 1- (6-methoxy-1-pyridyl) 1H-1, 2, 4 Triazole 3 strength rubonic acid methyl ester (3.4 g, 81%) was obtained.
  • N-tert-butyl _5_ (5_cyanano_2_pyridinole) _1_ (6 methoxy_3_pyridinole) _1H_1, 2, 4_triazole 1 3_carboxamide
  • N_tert_butyl _1_ (6-methoxy_3_pyridyl) _5_ (5-methyl _2_pyridinole) 1H—1, 2, 4_triazole 1 3_carboxamide
  • N-tert-Butyl 1- (5-Fluoro 1-2-Pyridyl) 1 1- (6-Methoxy-1-3-Pyridyl) 1 1H—1, 2, 4_Triazole 1_Carboxamide
  • Example 5 5_ (5-Fluoro-2_pyridyl) _1_ (6-Methoxy_3_pyridyl) _1 H-1, 2, 4-triazole-3-carboxylic acid sodium salt (630 mg) in acetonitrile solution (1 OmL) , Triethynoleamine (418 xL), 1_ethyl _3_ (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (421 mg), 1-hydroxybenzotriazole (297 mg) and tert-butylamine (252) at room temperature After stirring for 14.5 hours, water and chloroform-methanol (10/1) mixed solvent were added to the reaction solution, and the mixture was separated. Dry with lithium. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel thin layer chromatography (black mouth form-methanol) to obtain the title compound (213 mg, 29%) as a solid.
  • Example 14 5_ (5-amino-2-pyridyl) _1_ (6-methoxy_3_pyridyl) -1 H-1, 2, 4_triazole-3_carboxylic acid tert-butylamide (270 mg) 4 mL) solution is added pyridine (119 zU and methanesulfonyl chloride (85. Stir at room temperature for 44 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dichloromethane were added to the reaction solution and the phases were separated, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After separation by filtration, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel thin layer chromatography (dichloromethane / methanol) to obtain the title compound (211 mg, 64%) as a solid.
  • Example 14 5 -— (5-Amino-2-pyridyl) -1- 1- (6-methoxy-1-3-pyridyl) -1- 1 H-1, 2, 4_triazole 1 3_carboxylic acid N_tert_butyramide ( To a solution of 270 mg) in dichloromethane (4 mL) was added pyridine (119 and salt acetylinole (78.) and stirred at room temperature for 44 hours. The reaction mixture was separated with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and dichloromethane, and the organic layer was separated. After filtration, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel thin layer chromatography (dichloromethane-methanol) to give the title compound (231 mg, 77%) as a solid. Obtained.
  • N-Isopropinole 1_ (6-Methoxy_3_pyridyl) _5_ (2-Pyridyl) 1H—1, 2, 4 _Triazole 1 3 _Carboxamide
  • Reference Example 8 1_ (6-Methoxy_3_pyridyl) _5_ (5-Methyl_2-pyrazuryl) -1-H1, 2, 4-Triazole-1-3-carboxylic acid (312 mg) and Reference Example 4-4 , 4-Difunolepiperidine hydrochloride (143 mg) was used in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound (300 mg, 72%) as a solid.
  • selenium dioxide 539 mg
  • water and a mixed solvent of chloroform and formaldehyde-methanol (10: 1) were vigorously separated, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After separation by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and toluene was added to the resulting residue, followed by azeotropic distillation under reduced pressure.
  • the obtained crude product was dissolved in dioxane (24 ml), diazide diphenol binolephospholinole (576 ⁇ 1), triethinoreamine (372 ⁇ 1) and tert-butanol (464 ⁇ 1) were added and heated to reflux for 19 hours. . After air cooling, water and ethyl acetate were added to the reaction solution for separation, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After separation by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in dichloromethane (20 ml), trifluoroacetic acid (10 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 22 hours.

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Abstract

　本発明は、一般式（Ｉ） ［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ置換基を示す。］ で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物及びこれを含有する医薬に関する。 　本発明によれば、ＣＯＸ－１およびＣＯＸ－２を阻害することのない、強力な血小板凝集抑制薬が提供される。

Description

明 細 書
1， 5 ジ複素環 1H—トリアゾール誘導体 技術分野
[0001] 本発明は、血小板凝集抑制作用を有するトリァゾール誘導体に関する。
背景技術
[0002] 血小板は、血管損傷時に凝集し止血血栓を形成して出血を防止する重要な役割を 担っているが、その一方で、血管内の血管内皮が損傷された部位、狭窄した部位等 では、血栓や塞栓の形成を誘発する。これら血栓や塞栓が原因となって、心筋梗塞 、狭心症、虚血性脳血管障害、末梢血管障害等の虚血性疾患が引き起こされる。そ こで、虚血性疾患の予防や治療に、種々の血小板凝集抑制薬が用いられてきている 。中でも、低用量のアスピリンは、古くから血小板凝集抑制薬として使用されてきてお り、その効果は 10万人の患者に投与された複数の臨床試験結果をメタアナリシスし た APT (Antiplatelet Trialists ' Collaboration)で証明されてレ、る（非特許文献 1)。
し力、しながら、アスピリンには、胃腸等の出血、いわゆるアスピリン潰瘍を引き起こす という副作用が知られており、その副作用は投与量に依存することなぐ 100人に 1人 の割合で起きてレ、る (非特許文献 2)。
アスピリンの血小板凝集抑制作用は、シクロォキシゲナーゼ（Cyclooxygenase)の 抑制作用に基づくことが知られている。シクロォキシゲナーゼには、シクロォキシゲナ ーゼ _ 1 (C〇X_ 1)とシクロォキシゲナーゼ _ 2 (C〇X_ 2)があるが、アスピリンは 低用量で COX—1を選択的、非可逆的に阻害して血小板の凝集を抑制する。 COX _ 1を阻害することは、また、アスピリン潰瘍を引き起こす原因ともなつている（非特許 文献 3および 4)。 C〇X_ 1阻害を作用機作とする抗血小板薬については、同様の副 作用が生じることが懸念されることから、 COX— 1を阻害しない血小板;凝集抑制薬が 求められている。
[0003] 一方、非ステロイド性抗炎症薬は、 COX— 2を阻害して抗炎症作用を示すことが知 られている。ある種の選択的な COX— 2阻害薬については、心血管に対する副作用 や血栓症を引き起こすことが報告されている (非特許文献 5〜7)。
トリァゾール誘導体のあるものは、 COX— 1阻害作用を示すことが知られている（特 許文献:!〜 2)。
特許文献 1：国際公開 03/040110号パンフレット
特許文献 2：国際公開 2004/060367号パンフレット
非特許文献 1 : BMJ， 308卷， 81— 106頁， 1994年
非特許文献 2 : BMJ， 321卷， 1183— 1187頁， 2000年
非特許文献 3 : Neurology, 57卷， Suppl. 2, S5— S7頁， 2001年
非特許文献 4 : Dmgs Today, 35卷， 251— 265頁， 1999年
非特許文献 5 : N. Eng. J. Med. 343卷， 1520— 1528頁， 2000年
非特許文献 6 :JAMA 286卷， 954— 959頁， 2001年
非特許文献 7 : Arthritis Rheum. 43卷， 1891— 1896頁， 2000年
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明は、〇〇 _ 1ぉょび〇〇 _ 2を阻害することのなレ、、強力な血小板凝集抑 制薬を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明者らは、このような血小板凝集抑制薬を求めて鋭意研究した結果、下記一 般式 (I)で表されるトリァゾール誘導体力 COX— 1および COX— 2を阻害すること なく強力な血小板凝集抑制作用を示すことを見出し、本発明を完成した。
[0006] すなわち、本発明は、一般式 (I)
[0007] [化 1]
Figure imgf000003_0001
(式中、 Arおよび Arは、それぞれ独立に、置換基を有することもある低級アルキル
1 2
基、低級アルキニル基、置換基を有することもある力ルバモイル基、シァノ基、置換基 を有することもあるアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基およびハロゲン原子から選ば れる 1〜3個の基または原子で置換されていてもよい 5員または 6員の芳香族複素環 基を示し; R1および R2は、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有することもある低 級アルキル基、置換基を有することもある脂環式複素環基、置換基を有することもあ る力ルバモイル基、水酸基、低級アルコキシ基または置換基を有することもあるアミノ 基を示すか、あるいは R1および R2は、これらが置換している窒素原子と一緒になつて 形成する 4〜7員の脂環式複素環基を示し、ここで、これら 4〜7員の脂環式複素環 基は、式中に記載の窒素原子以外に 1個の窒素原子または酸素原子を構成原子と して有していてもよぐさらに、当該 4〜7員の脂環式複素環基は置換基を有すること もある低級アルキル基、置換基を有することもある力ルバモイル基、置換基を有する こともあるアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、ォキソ基、低級アルカノィル基、低級 アルキルスルホニル基およびハロゲン原子からなる群から選ばれる 1個または同一も しくは異なった 2〜4個の置換基で置換されていてもよいことを示す。）で表される化 合物、その塩またはそれらの溶媒和物を提供する。
[0009] また、本発明は、上記の化合物（I)、その塩またはそれらの溶媒和物と製薬学的に 許容される担体を含有する医薬組成物；上記の化合物（I)、その塩またはそれらの溶 媒和物を有効成分とする医薬；上記の化合物 (I)、その塩またはそれらの溶媒和物を 有効成分とする血小板凝集抑制薬;上記の化合物 (I)、その塩またはそれらの溶媒 和物を有効成分とする虚血性疾患の予防および/または治療薬を提供する。
また、本発明は、上記の化合物（1)、その塩またはそれらの溶媒和物を有効量投与 することを特徴とする血小板凝集抑制方法;上記の化合物 (I)、その塩またはそれら の溶媒和物を有効量投与することを特徴とする虚血性疾患の予防および/または治 療方法を提供する。
さらに、本発明は、上記の化合物（1)、その塩またはそれらの溶媒和物の血小板凝 集抑制薬の生産のための使用；上記の化合物（I)、その塩またはそれらの溶媒和物 の、虚血性疾患の予防および/または治療薬の生産のための使用を提供する。 発明の効果
[0010] 本発明の化合物（1)、その塩またはそれらの溶媒和物は、 COX— 1および COX— 2を阻害することなぐ強力に血小板凝集を抑制し、血栓形成を阻害する作用を有す る。従って、心筋梗塞、狭心症 (慢性安定狭心症、不安定狭心症等）、虚血性脳血管 障害 (一過性脳虚血発作 (TIA)、脳梗塞等）、末梢血管障害、人工血管置換後閉塞 、冠動脈インターペンション (冠動脈バイパス術 (CABG)、経皮経管冠動脈形成術（ PTCA)、ステント留置等)後の血栓性閉塞、糖尿病網膜症'腎症、心人工弁置換時 閉塞など、血栓'塞栓を原因とする虚血性疾患の予防および Zまたは治療に有用で ある。また、血管手術、血液体外循環等に伴う血栓 '塞栓の予防および Zまたは治療 に有用である。更に、慢性動脈閉塞症に伴う、潰瘍、疼痛、冷感等の阻血性症状の 改善に有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0011] 一般式 (I)で表される化合物の Arおよび Arは、それぞれ独立に、置換基を有す
1 2
ることもある低級アルキル基、低級アルキニル基、置換基を有することもあるカルバモ ィル基、シァノ基、置換基を有することもあるアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基およ びハロゲン原子から選ばれる 1〜3個の基または原子で置換されていてもよい 5また は 6員の芳香族複素環基を示す。
[0012] 5員の芳香族複素環基としては、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリ ル基、フリル基、チェニル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、ォキサジァゾリル基 、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基等が挙げられる。これらの中で、 ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、トリァゾリル基、チアゾリノレ 基が好ましレ、。この中で、 1H—ピロール一 1—ィル基、 1H—ピロール一 2—ィル基、 1H—ピロール— 3—ィル基、 1H—ピラゾ—ル _ 3—ィル基、 1H—イミダゾール _ 2 —ィル基、 1H_イミダゾール— 4—ィル基、ォキサゾール _ 2—ィル基、ォキサゾー ノレ _4—ィノレ基、 1H- 1 , 2, 4—トリアゾール _ 3—ィル基およびチアゾール _4—ィ ル基が好ましい。
[0013] 6員の芳香族複素環基としては、 6員の含窒素芳香族複素環基が好ましぐピリジ ル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ビラジニル基、トリアジ二ル基等を挙げることが できる。これらの中で、ピリジノレ基、ピリダジニル基、ピリミジニル基およびビラジニル 基が好ましい。また、 2 ピリジル基、 3 ピリジル基、 3 ピリダジニル基、 2 ピリミジ ニル基、 4 ピリミジニル基および 2—ビラジニル基がさらに好ましぐ 2 ピリジル基、 3 ピリジル基、 3 ピリダジニル基および 2 ビラジニル基が最も好ましレ、。
[0014] また、 Ar力 ¾ ピリジノレ基、 3 ピリダジニル基または 2—ビラジニル基である場合
1
には、 Arとしては、 1H—イミダゾールー 4ーィル基、 1H—ピラゾールー 3—ィル基、
2
2 ピリジノレ基、 4_ピリミジニル基および 2—ピラジュル基が好ましぐ 1H—イミダゾ 一ノレ _ 4—イノレ基、 iH—ピラゾール一 3—ィル基、 2_ピリジル基および 2—ピラジュ ル基が最も好ましレ、。 Ar力 ¾—ピリジル基、 2_ピリミジニル基または 4_ピリミジニル 基である場合、 Arとしては、 2 _ピリジノレ基、 3 _ピリジノレ基、 3—ピリダジニル基、 4
2
—ピリミジニル基、および 2—ピラジュル基が好ましぐ 3 _ピリジル基および 2—ピラ ジニル基がもっとも好ましい。
[0015] Arおよび Arで示される、 5または 6員芳香族複素環基には、 1)置換基を有するこ
1 2
ともある低級アルキル基、 2)低級アルキニル基、 3)置換基を有することもある力ルバ モイル基、 4)シァノ基、 5)置換基を有することもあるアミノ基、 6)水酸基、 7)低級アル コキシ基または 8)ハロゲン原子が置換していてもよい。置換基の数は、 1個または同 一もしくは異なった 2〜3個であり、 1個が好ましい。 6員芳香族複素環基に関して、そ の置換位置はトリアゾール環の結合に対し P位が好ましい。
[0016] 当該 5または 6員芳香族複素環の置換基としては、具体的には次の例が挙げられる
1)置換基を有することもある低級アルキル基:置換基を有することもある低級アルキ ル基における低級アルキル基とは、炭素数:!〜 6の直鎖状、分岐状または環状のァ ルキル基を意味する。具体的には、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピ ノレ基、 n ブチル基、イソブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、 n ペンチル 基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 tert ペンチル基、 n_へキシル基、イソへキ シノレ基、シクロプロピル基、 1—メチルシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペン チノレ基、シクロへキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基等を挙 げること力 Sできる。これらの中で、メチル基、ェチル基または n—プロピル基が好ましく 、特にメチル基が好ましい。
[0017] これら低級アルキル基は、次に挙げる a)〜g)からなる置換基群から選ばれる 1個ま たは同一もしくは異なった 2〜3個の置換基または原子で置換されていてもよレ、。これ らの置換基または原子は、置換し得る限りにおいて、低級アルキル基における同じ炭 素原子に置換してレ、てもよレ、し、異なる炭素原子に置換してレ、てもよレ、。
a) 1個または同一もしくは異なった 2個の低級アルキル基で置換されることもあるカル バモイル基：該カルバモイル基とは、無置換の力ルバモイル基または 1〜2個の前記 低級アルキル基で置換される力ルバモイル基を意味する。具体的には、メチルカル バモイル基、ェチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、 N_メチル _N—ェ チルカルバモイル基等を挙げることができる。これらの中で、無置換の力ルバモイル 基、メチルカルバモイル基またはジメチルカルバモイル基が好ましレ、。
[0018] b)低級アルカノィル基：低級アルカノィル基とは、炭素数:!〜 6の直鎖状または分岐 状のアルカノィル基を意味する。具体的には、ホルミル基、ァセチル基、 n_プロピオ ニル基、 n—プチリル基、イソプチリル基等を挙げることができる。
[0019] c)低級アルキル基、低級アルカノィル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルコキ シカルボニル基および低級アルキル基で置換されることもある力ルバモイル基から選 ばれる 1個または同一もしくは異なった 2個の置換基で置換されることもあるアミノ基： 当該アミノ基とは、無置換のアミノ基、または低級アルキル基、低級アルカノィル基、 低級アルキルスルホニル基および低級アルキル基で置換されることもある力ルバモイ ル基から選ばれる 1個または同一もしくは異なった 2個の置換基で置換されるァミノ基 を意味する。低級アルキル基とは、前記低級アルキル基を意味する。低級アルカノィ ル基とは、上記 b)と同じように、炭素数 1〜6の直鎖状または分岐状のアルカノィル基 を意味し、ホルミル基、ァセチル基、 n—プロピオニル基、 n—ブチリル基、イソブチリ ル基等を挙げることができる。低級アルキルスルホニル基とは、前記低級アルキル基 で置換されたスルホ二ル基を意味する。具体的には、メチルスルホニル基、ェチルス ノレホニル基、 n—プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、 n—ブチルスル ホニル基、イソブチルスルホニル基、 tert—ブチルスルホニル基、 n_ペンチルスル ホニル基、イソペンチルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、シクロへキシル スルホ二ル基等を挙げることができる。低級アルコキシカルボニル基とは、上記低級 アルコキシ基で置換されたカルボ二ル基を意味し、具体的には、メトキシカルボ二ノレ 基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、 ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、 tert ブトキシカルボニル基、ぺ ントキシカルボニル基、へキソキシカルボ二ル基等を示す。低級アルキル基で置換さ れることもある力ルバモイル基とは、力ルバモイル基または前記低級アルキル基で置 換された力ルバモイル基を意味する。具体的には、力ルバモイル基、メチルカルバモ イノレ基、ェチルカルバモイル基、 n—プロピル力ルバモイル基、イソプロピルカルバモ イノレ基、 n—ブチルカルバモイル基、イソブチルカルバモイル基、 tert _ブチルカル バモイル基、 n_ペンチルカルバモイル基、イソペンチルカルバモイル基、シクロプロ ピル力ルバモイル基、シクロへキシルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジ ェチルカルバモイル基、 N -メチル _ N _ェチルカルバモイル基等を示す。
[0020] したがって、低級アルキル基、低級アルカノィル基、低級アルキルスルホニル基お よび低級アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる 1個または同一もしくは異 なった 2個置換基で置換されるァミノ基としては、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、 n_ プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、 n—ブチルァミノ基、 イソブチルァミノ基、シクロペンチルメチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ 基、ジ n プロピルアミノ基、ジ n ブチルァミノ基、 N—メチルー N ェチルァミノ基、 N ェチル N— n プロピルアミノ基、 N メチル N シクロペンチルメチルァミノ 基、ホノレミルアミノ基、ァセチルァミノ基、 n—プロピオニルァミノ基、 N—メチルー N— ァセチルァミノ基、 N ェチルー N ァセチルァミノ基、メチルスルホニルァミノ基、ェ チルスルホニルァミノ基、イソプロピルスルホニルァミノ基、 n—ブチルスルホニルアミ ノ基、シクロプロピルスルホニルァミノ基、シクロブタンスルホニルァミノ基、 N—メチル —N メチルスルホニルァミノ基、 N ェチルー N メチルスルホニルァミノ基、メトキ シカルボニルァミノ基、エトキシカルボニルァミノ基、 tert—ブトキシカルボニルァミノ 基、メチルカルバモイルァミノ基、ェチルカルバモイルァミノ基、 n_プロピルカルバモ イノレアミノ基、イソプロピル力ルバモイルァミノ基、 n—ブチルカルバモイルァミノ基、ィ ソブチルカルバモイルァミノ基、ジメチルカルバモイルァミノ基、ジェチルカルバモイ ノレアミノ基、 N—メチル一N—ェチルカルバモイルァミノ基等を挙げることができる。
[0021] d)水酸基
[0022] e)低級アルコキシ基：低級アルコキシ基は、前記低級アルキル基をその構造に含む アルコキシ基を意味する。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、ィ ソプロポキシキ、 n ブトキシ基、イソブトキシ基、 n ペントキシ基、シクロペンチルォ キシ基等を挙げることができる。これらの中で、メトキシ基またはエトキシ基が好ましく 、特にメトキシ基が好ましい。
[0023] f)低級アルキルスルホニル基：低級アルキルスルホニル基とは、上記 c)のァミノ基の 置換基である低級アルキルスルホニル基と同様の基を意味しメチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 n—プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、 n—ブ チルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、 tert—ブチルスルホニル基、 n_ペン チルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、シクロ へキシルスルホニル基等を挙げることができる。
[0024] g)ハロゲン原子:ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を挙げるこ とができる。これらの中で、フッ素または塩素が好ましぐ特にフッ素が好ましい。
[0025] 2)低級アルキニル基：低級アルキニル基とは、炭素数 2〜6の直鎖状、分岐状または 環状のアルキニル基を意味する。具体的には、ェチュル基、 1 プロピニル基、 2— プロピニル基、 1ーブチュル基、 2—ブチニル基、 1 ペンチニル基、 2—ペンチニル 基等が挙げられる。これらの中で、ェチェル基、 1 プロピニル基または 2—プロピニ ル基が好ましぐ特にェチュル基が好ましい。
[0026] 3)置換基を有することもある力ルバモイル基：置換基を有することもある力ルバモイル 基とは、無置換の力ルバモイル基に加えて、 1個または同一もしくは異なった 2個の上 記低級アルキル基で置換された力ルバモイル基を意味する。具体的には、メチルカ ノレバモイル基、ェチルカルバモイル基、 n プロピル力ルバモイル基、ジメチルカル バモイル基、ジェチルカルバモイル基、 N_メチル _N—ェチルカルバモイル基等 が挙げられる。
[0027] 4)シァノ基
[0028] 5)置換基を有することもあるアミノ基：置換基を有することもあるアミノ基とは、前記低 級アルキル基上の置換基 c)置換基を有することもあるアミノ基と同様の基を意味し、 無置換のァミノ基の他、低級アルキル基、低級アルカノィル基、低級アルキルスルホ ニル基、低級アルコキシカルボニル基および低級アルキル基で置換することもある力 ルバモイル基から選ばれる 1個または同一もしくは異なった 2個の置換基で置換され ることもあるアミノ基を意味する。具体的には、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、 n—プ 口ピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、 n—ブチルァミノ基、ィ ソブチルァミノ基、シクロペンチルメチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基 、ジ n—プロピルアミノ基、ジ n—ブチルァミノ基、 N—メチル一N—ェチルァミノ基、 N —ェチル _N_n—プロピルアミノ基、 N—メチル一N—シクロペンチルメチルァミノ 基、ホノレミノレアミノ基、ァセチルァミノ基、 n—プロピオニルァミノ基、 N—メチル _N_ ァセチルァミノ基、 N—ェチル—N—ァセチルァミノ基、メチルスルホニルァミノ基、ェ チルスルホニルァミノ基、イソプロピルスルホニルァミノ基、 n—ブチルスルホニルアミ ノ基、シクロプロピルスルホニルァミノ基、シクロブタンスルホニルァミノ基、 N—メチル —N—メチルスルホニルァミノ基、 N—ェチル一N—メチルスルホニルァミノ基、メトキ シカルボニルァミノ基、 N—メチル一N—メトキシカルボニルァミノ基、エトキシカルボ ニルァミノ基、 N—メチルー N—エトキシカルボニルァミノ基、 tert—ブトキシカルボ二 ノレアミノ基、 N—メチルー N—ブトキシカルボニルァミノ基、メチルカルバモイルァミノ 基、ェチルカルバモイルァミノ基、 n—プロピル力ルバモイルァミノ基、イソプロピル力 ルバモイルァミノ基、 n—ブチルカルバモイルァミノ基、イソブチルカルバモイルァミノ 基、ジメチルカルバモイルァミノ基、ジェチルカルバモイルァミノ基、 N—メチルー N ーェチルカルバモイルァミノ基等を挙げることができる。この中で、無置換のアミノ基、 ァセチルァミノ基、メチルスルホニルァミノ基、 tert—ブトキシカルボニルァミノ基が好 ましい。
[0029] 6)水酸基
[0030] 7)低級アルコキシ基：低級アルコキシ基とは、前記低級アルキル基をその構造に含 むアルコキシ基を意味する。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、イソブトキシ基、 tert—ブトキシ基、 n—ペントキシ 基、シクロペンチルォキシ基等を挙げることができる。これらの中で、メトキシ基および エトキシ基が好ましぐ特にメトキシ基が好ましい。
[0031] 8)ハロゲン原子：ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を挙げるこ とができる。これらの中で、フッ素または塩素が好ましぐ特にフッ素が好ましい。 [0032] これら:！）〜 8)に挙げた Arまたは Arの置換基の中で、置換基を有することもある
1 2
低級アルキル基、置換基を有することもある力ルバモイル基、シァノ基、置換基を有 することもあるアミノ基、低級アルコキシ基およびハロゲン原子が好ましい。
[0033] したがって、 Arおよび Arの具体例としては、ピロリル基、メチルピロリル基、力ルバ
1 2
モイルピロリル基、ジメチルカルバモイルピロリル基、シァノピロリル基、ヒドロキシピロ リル基、メトキシピロリル基、フルォロピロリル基、クロ口ピロリノレ基、ァミノピロリノレ基、メ チルァミノピロリル基、ジメチルァミノピロリル基、ヒドロキシメチルピロリル基、アミノメチ ルピロリル基、メチルァミノメチルピロリル基、ジメチルァミノメチルピロリル基、ヒドロキ シメチルピロリル基；
[0034] ピラゾリル基、メチルピラゾリル基、力ルバモイルピラゾリル基、ジメチルカルバモイル ピラゾリル基、シァノピラゾリル基、ヒドロキシピラゾリル基、メトキシピラゾリル基、フル ォロビラゾリル基、クロロビラゾリル基、アミノビラゾリル基、メチルァミノピラゾリル基、ジ メチルアミノビラゾリル基、ヒドロキシメチルピラゾリル基、アミノメチルビラゾリル基、メ チルァミノメチルピラゾリル基、ジメチルァミノメチルピラゾリル基；
[0035] イミダゾリノレ基、メチノレイミダゾリノレ基、力ルバモイルイミダゾリル基、ジメチルカルバモ ィルイミダゾリル基、シァノイミダゾリル基、ヒドロキシイミダゾリル基、メトキシイミダゾリ ル基、フルォロイミダゾリル基、クロロイミダゾリル基、ァミノイミダゾリル基、メチルァミノ イミダゾリル基、ジメチルァミノイミダゾリル基、ヒドロキシメチルイミダゾリル基、アミノメ チルイミダゾリル基、メチルアミノメチルイミダゾリル基、ジメチルアミノメチルイミダゾリ ル基；
[0036] ォキサゾリル基、メチルォキサゾリル基、力ルバモイルォキサゾリル基、ジメチルカル バモイルォキサゾリル基、シァノォキサゾリル基、ヒドロキシォキサゾリル基、メトキシォ キサゾリル基、フルォロォキサゾリル基、クロロォキサゾリル基、アミノォキサゾリル基、 メチルアミノォキサゾリル基、ジメチルアミノォキサゾリル基、ヒドロキシメチルォキサゾ リル基、アミノメチルォキサゾリル基、メチルアミノメチルォキサゾリル基、ジメチルアミ ノメチルォキサゾリル基；
[0037] トリアゾリノレ基、メチルトリァゾリル基、力ルバモイルトリアゾリル基、ジメチルカルバモイ ルトリアゾリル基、シァノトリアゾリル基、ヒドロキシトリァゾリル基、メトキシトリアゾリル基 、フルォロトリアゾリル基、クロロトリアゾリル基、アミノトリアゾリル基、メチルアミノトリア ゾリル基、ジメチルアミノトリアゾリル基、ヒドロキシメチルトリァゾリル基、アミノメチルトリ ァゾリル基、メチルァミノメチルトリァゾリル基、ジメチルァミノメチルトリァゾリル基、チ ァゾリル基、メチルチアゾリル基、ァミノチアゾリル基、アミノメチルチアゾリル基；
[0038] ピリジル基、メチノレピリジノレ基、力ルバモイルピリジル基、ジメチルカルバモイルピリジ ル基、シァノピリジノレ基、ヒドロキシピリジル基、メトキシピリジル基、フルォロピリジル 基、クロ口ピリジル基、アミノビリジノレ基、メチノレアミノピリジノレ基、ジメチルァミノピリジ ル基、メチルスルホニルァミノピリジル基、ァセチルァミノピリジル基、メトキシカルボ二 ノレアミノピリジノレ基、 tert—ブトキシカルボニルァミノピリジル基、ヒドロキシメチノレピリ ジノレ基、アミノメチルピリジル基、メチルァミノメチルピリジル基、ジメチルァミノメチル ピリジル基、メチルスルホニルァミノメチルピリジル基、ァセチルァミノメチルピリジル基 、メトキシカルボニルァミノメチルピリジル基、 tert—ブトキシカルボニルアミノメチルピ リジル基；
[0039] ピリダジニル基、メチルビリダジニル基、力ルバモイルビリダジニル基、ジメチルカルバ モイルビリダジニル基、シァノビリダジニル基、ヒドロキシピリダジニル基、メトキシピリ ダジニル基、フルォロピリダジニル基、クロロピリダジニル基、アミノビリダジニル基、メ チルアミノビリダジニル基、ジメチルアミノビリダジニル基、メチルスルホニルァミノピリ ダジニル基、ァセチルアミノビリダジニル基、メトキシカルボニルアミノビリダジニル基、 tert—ブトキシカルボニルアミノビリダジニル基、ヒドロキシメチルピリダジニル基、アミ ノメチルビリダジニル基、メチルアミノメチルビリダジニル基、ジメチルァミノメチルピリ ダジニル基、メチルスルホニルアミノメチルビリダジニル基、ァセチルァミノメチルピリ ダジニル基、メトキシカルボニルアミノメチルピリタジニル基、 tert—ブトキシカルボ二 ルアミノメチルビリダジニル基；
[0040] ピリミジェノレ基、メチノレピリミジェノレ基、力ルバモイルピリミジニル基、ジメチルカルバ モイノレピリミジェノレ基、シァノピリミジニル基、ヒドロキシピリミジェノレ基、メトキシピリミジ ニル基、フルォロピリミジニル基、クロ口ピリミジニル基、アミノビリミジニル基、メチルァ ミノピリミジェノレ基、ジメチルァミノピリミジニル基、メチルスルホニルァミノピリミジニル 基、ァセチルァミノピリミジニル基、メトキシカルボニルァミノピリミジニル基、 tert—ブト キシカルボニルァミノピリミジニル基、ヒドロキシメチルピリミジニル基、アミノメチルピリ ミジニル基、メチルァミノメチルピリミジニル基、ジメチルァミノメチルピリミジニル基、メ チルスルホニルァミノメチルピリミジニル基、ァセチルァミノメチルピリミジニル基； [0041] ピラジュル基、メチルピラジュル基、力ルバモイルピラジュル基、ジメチルカルバモイ ルピラジュル基、シァノビラジュル基、ヒドロキシピラジュル基、メトキシピラジュル基、 フルォロビラジニル基、クロロビラジニル基、アミノビラジュル基、メチルアミノビラジュ ル基、ジメチルアミノピラジュル基、メチルスルホニルアミノビラジュル基、ァセチルァ ミノピラジュル基、メトキシカルボニルアミノビラジュル基、 tert—ブトキシカルボニル アミノピラジュル基、ヒドロキシメチルピラジュル基、アミノメチルビラジュル基、メチル アミノメチルビラジュル基、ジメチルアミノメチルピラジュル基、メチルスルホニルァミノ メチルピラジュル基、ァセチルアミノメチルピラジュル基、メトキシカルボニルアミノメチ ルピラジュル基、 tert—ブトキシカルボニルアミノメチルビラジュル基等が挙げられる
[0042] これらの中で、ピロリル基、メチルピロリル基、ヒドロキシメチルピロリル基、メトキシピ 口リル基、イミダゾリル基、メチルイミダゾリル基、メトキシイミダゾリル基、ピラゾリル基、 メチルピラゾリル基、メトキシピラゾリル基、ォキサゾリル基、トリァゾリル基、チアゾリノレ 基、ピリジノレ基、メチルピリジル基、力ルバモイルピリジノレ基、シァノピリジル基、ァミノ ピリジル基、メチルスルホニルァミノピリジノレ基、ァセチルァミノピリジル基、ブトキシカ ノレボニルアミノビリジノレ基、ヒドロキシピリジル基、メトキシピリジル基、フルォロピリジル 基、クロ口ピリジル基、ヒドロキシメチルピリジノレ基、アミノメチルピリジノレ基、メチルスル ホニルアミノメチルピリジノレ基、ァセチルァミノメチルピリジル基、ピリミジニル基、メチ ルピリミジニル基、メトキシピリミジニル基、ピラジュル基、メチルビラジュル基、メトキシ ピラジル基、力ルバモイルピラジュル基、アミノピラジュル基が好ましい。
[0043] さらに詳しくは、 1H—ピロール一 1—ィル基、 3 _メチル一1H—ピロール一 1—ィ ル基、 3—ヒドロキシメチル一1H—ピロール一 1—ィル基、 3—ァミノメチル一1H—ピ ロール— 1—ィル基、 3—メチルァミノメチル—1H—ピロール— 1—ィル基、 3—ジメ チルアミノメチル一 1H—ピロール一 1—ィノレ基、 3 _力ルバモイル一 1H—ピロール — 1—イノレ基、 3—ヒドロキシ一 1H—ピロール一 1—ィル基、 1H—ピロール一 2—ィ ル基、 1ーメチルー 1H—ピロ一ルー 2—ィル基、 1H—ピロ一ルー 3—ィル基、 1ーメ チルー 1H—ピロ一ルー 3—ィル基；
[0044] 1H—イミダゾールー 2—ィル基、 1ーメチルー 1H—イミダゾールー 2—ィル基、 1H
—イミダゾール一 4 _イノレ基、 1 -メチル _ 1 H _イミダゾール _ 4 _ィル基；
[0045] 1H—ピラゾール一 3—ィル基、 1 _メチル一1H—ピラゾール一 3—ィル基；
[0046] ォキサゾール _ 2—ィル基、ォキサゾール _4—ィル基；
[0047] 1H—1 , 2, 4—トリアゾール _ 3—ィル基；
[0048] チアゾール _4—ィル基；
[0049] 2_ピリジノレ基、 3_ピリジノレ基、 4_ピリジノレ基、 3—メトキシ一 2—ピリジル基、 3—メ チノレー 2 _ピリジノレ基、 3_フルオロー 2_ピリジル基、 4 _メチル _ 2 _ピリジル基、 4 —ェチル一 2_ピリジル基、 4_シァノ _ 2_ピリジル基、 4_力ルバモイノレ一 2_ピリ ジノレ基、 4—メトキシ _ 2_ピリジル基、 4_エトキシ一 2_ピリジル基、 4_クロ口一 2_ ピリジル基、 4 フルオロー 2—ピリジル基、 4 アミノー 2—ピリジル基、 4ーメチルァ ミノー 2—ピリジノレ基、 4ージメチルアミノー 2—ピリジル基、 4ーメチルスルホニルァミノ 2—ピリジル基、 4ーァセチルアミノー 2—ピリジル基、 4ーヒドロキシー2—ピリジル 基、 4 アミノメチルー 2 ピリジル基、 4 メチルアミノメチルー 2 ピリジル基、 4ージ メチルアミノメチルー 2 ピリジル基、 4ーメチルスルホニルアミノー 2 ピリジル基、 4 —ァセチルァミノ一 2 ピリジル基、 5—メチノレー 2 ピリジル基、 5 ェチニルー 2— ピリジル基、 5 ヒドロキシ一 2 ピリジル基、 5—メトキシ一 2 ピリジル基、 5 シァノ 2 ピリジノレ基、 5 了ミノー 2 ピリジノレ基、 5—メチノレ了ミノー 2 ピリジノレ基、 5— ジメチルアミノー 2 ピリジル基、 5—メチルスルホニルアミノー 2 ピリジル基、 5 ァ セチルァミノ一 2 -ピリジル基 5—メトキシカルボニルァミノ一 2 -ピリジノレ基、 5 - tert —ブトキシカルボニルァミノ— 2_ピリジル基、 5 _力ルバモイル _ 2_ピリジル基、 5 —メチルカルバモイル _ 2 -ピリジノレ基、 5 _ジメチルカルバモイル _ 2 -ピリジル基 、 5—クロ口一 2—ピリジル基、 5—フルォロ一 2—ピリジル基、 5—ヒドロキシメチル一 2 一ピリジノレ基、 5 _アミノメチル一 2 _ピリジル基、 5 _メチルアミノメチル一 2 _ピリジ ル基、 5—ジメチルァミノメチル _ 2 _ピリジル基、 5—メチルスルホニルアミノメチル一 2 _ピリジル基、 5—ァセチルァミノメチル _ 2 _ピリジル基、 6 _メチル _ 2 _ピリジル 基、 6—メトキシー 2 ピリジル基、 6 フルオロー 2 ピリジル基、 3 ピリジノレ基、 6 -メチル 3—ピリジル基、 6—メトキシ一 3—ピリジル基；
[0050] 3 ピリダジニル基、 6—メトキシ 3 ピリダジニル基、 6—メチルー 3 ピリダジニル 基、 2 _ピリミジニル基；
[0051] 5—メトキシ一 2—ピリミジニル基、 5—メチノレ _ 2 _ピリミジェノレ基、 4 _ピリミジェノレ基
[0052] 2—ピラジュル基、 5—メトキシ一 2—ピラジュル基、 5 _メチル _ 2—ピラジュル基、 5 —ァミノ _ 2—ピラジュル基、 5—メチルスルホニルァミノ _ 2—ピラジュル基、 5—ァ セチルァミノ一 2—ピラジュル基、 5—ァミノメチル _ 2—ピラジュル基、 5—メチルスル ホニルァミノ一 2 -ピラジュル基、 5 -ァセチルァミノメチル _ 2 -ピラジュル基等が好 ましい。
[0053] これらの中で、 1H—ピロール一 1—ィル基、 3 _メチル一1H—ピロール一 1—ィル 基、 3—ヒドロキシメチル一 1H—ピロール一 1—ィル基、 3—アミノメチルー 1H—ピロ 一ノレ 1ーィノレ基、 3—メチルアミノメチルー 1H—ピロ一ルー 1ーィル基、 3—ジメチ ノレアミノメチル 1 H ピロール 1—イノレ基、 3—力ルバモイル 1 H ピロール 1 ーィル基、 1H—ピロ一ルー 2—ィル基、 3—メチルー 1H—ピロ一ルー 2—ィル基、 3 —ヒドロキシメチル一 1H—ピロール一 2—ィル基、 3—アミノメチルー 1H—ピロール 2—ィル基、 3 メチルアミノメチルー 1H—ピロ一ルー 2—ィル基、 3 ジメチルアミ ノメチノレ 1 H ピロール 2 ィル基、 3 -力ルバモイル 1 H ピロール 2 ィ ル基、 4ーメチルー 1H—ピロ一ルー 2—ィル基、 4ーヒドロキシメチルー 1H—ピロ一 ノレ一 2—ィル基、 4 アミノメチルー 1H—ピロール一 2—ィル基、 4 メチルアミノメチ ノレ一1H—ピロール一 2—ィル基、 4—ジメチルァミノメチル一1H—ピロール一 2—ィ ル基、 3_力ルバモイル— 1H—ピロール— 2—ィル基、 1H—ピロール _ 3 _ィル基 、 1 _メチル—1H—ピロール— 3—ィル基；
[0054] 1H—イミダゾール _ 2—ィル基、 1 _メチル _ 1H_イミダゾール _ 2—ィル基、 1H —イミダゾール一 4 _イノレ基、 1 -メチル _ 1 H _イミダゾール _ 4 _ィル基；
[0055] 1H—ピラゾール一 3—ィル基、 1 _メチル一1H—ピラゾール一 3—ィル基；
[0056] 2_ピリジノレ基、 3_ピリジノレ基、 4_ピリジノレ基、 3—メトキシ一 2—ピリジル基、 3—メ チノレー 2 ピリジノレ基、 3 フノレ才ロー 2 ピリジノレ基、 4 アミノー 2 ピリジノレ基、 4 —フルオロー 2 ピリジル基、 5—メチノレー 2 ピリジノレ基、 5 ェチュル一 2 ピリジ ル基、 5—メトキシー 2 ピリジル基、 5 フルオロー 2 ピリジル基、 5 シァノー 2— ピリジノレ基、 5 _力ルバモイル _ 2 _ピリジル基、 5—ァミノ _ 2 _ピリジノレ基、 5 メチ ルスルホニルァミノ 2 _ピリジル基、 5—ァセチルァミノ 2 _ピリジル基、 5 _tert -ブトキシカルボニルァミノ一 2 -ピリジノレ基、 5—ヒドロキシメチル _ 2 -ピリジル基、 5 -アミノメチル _ 2 -ピリジル基、 5 メチルスルホニルァミノメチル _ 2 -ピリジノレ基 、 5—ァセチルァミノメチル _ 2 _ピリジル基、 6 メチノレ _ 2 _ピリジノレ基、 6 メトキ シ _ 2 _ピリジル基、 6 _フルオロー 2 _ピリジル基、 6 メトキシ _ 3 _ピリジル基、 6 —メチル— 3 _ピリジル基；
[0057] 6 メトキシ一 3—ピリダジニル基、 6 _メチル _ 3—ピリダジニル基；
[0058] 2 _ピリミジェノレ基、 5 メトキシ _ 2 _ピリミジニル基、 5 _メチル _ 2 _ピリミジニル基 、 4—ピリミジニル基；
[0059] 2—ビラジニル基、 5—メトキシー 2—ビラジニル基、 5—メチルー 2—ビラジニル基、 5 アミノメチルー 2 ピラジュル基、 5 メチルアミノー 2 ピラジュル基、 5 ジメチル アミノー 2 ピラジュル基、 5—メチルスルホニルアミノメチルー 2—ビラジニル基、 5— アミノー 2—ビラジニル基、 5 メチルアミノー 2—ビラジニル基、 5 ジメチルアミノー 2—ビラジニル基、 5—メチルスルホニルアミノー 2—ビラジニル基、 5 ァセチルアミ ノー 2—ビラジニル基等がより好ましい。
[0060] これらの中で、 1ーメチルー 1H—イミダゾールー 4ーィル基、 1ーメチルー 1H ビラ ゾールー 3—ィル基、 2 ピリジル基、 5—メチルー 2 ピリジル基、 5 ェチニルー 2 —ピリジノレ基、 5 ヒドロキシ一 2 ピリジル基、 5 メトキシ一 2 ピリジル基、 5 シァ ノー 2 ピリジノレ基、 5 ミノー 2 ピリジノレ基、 5 メチノレアミノー 2 ピリジノレ基、 5 —ジメチルァミノ一 2 _ピリジル基、 5 メチルスルホニルァミノ一 2 _ピリジル基、 5 _ ァセチルァミノ一 2 -ピリジル基、 5 - tert -ブトキシカルボニルァミノ一 2 -ピリジノレ 基、 5 _力ルバモイル— 2 _ピリジル基、 5 メチルカルバモイル— 2 _ピリジル基、 5 —ジメチルカルバモイル _ 2 _ピリジル基、 5 _クロ口一 2 _ピリジル基、 5 _フルォロ _ 2 _ピリジル基、 5—ヒドロキシメチル一 2 _ピリジル基、 5 _アミノメチル一 2 _ピリジ ル基、 5 メチルアミノメチルー 2 ピリジル基、 5 ジメチルアミノメチルー 2 ピリジ ル基、 5 メチルスルホニルアミノメチルー 2 ピリジル基、 5 ァセチルァミノメチル 2 ピリジノレ基、 3 ピリジノレ基、 6—メチノレー 3 ピリジノレ基、 6 ェチノレー 3 ピリ ジノレ基、 6—メトキシ _ 3 _ピリジル基、 6 _エトキシ一 3 _ピリジル基；
[0061] 6 _メチル _ 3—ピリダジニル基、 6 _ェチル _ 3—ピリダジニル基、 6—メトキシ _ 3 _ ピリダジニル基、 6—エトキシ _ 3 -ピリダジニル基等がさらに好ましレ、。
[0062] これらの中で、 1 _メチル一1H—イミダゾール _4—ィル基、 1 _メチル_ 111_ピラ ゾール _ 3—ィル基、 2 _ピリジノレ基、 5—メチノレ _ 2 _ピリジノレ基、 5—ァミノ _ 2—ピ リジノレ基、 5—メチルスルホニルァミノ一 2_ピリジル基、 5—ァセチルァミノ一 2_ピリ ジノレ基、 5_ tert _ブトキシカルボニルァミノ一 2_ピリジル基、 5 _クロ口一 2_ピリジ ル基、 5_フルオロー 2_ピリジル基、 5 _力ルバモイル _ 2_ピリジル基、 5_ヒドロキ シメチル一 2 _ピリジル基、 5 _アミノメチル一 2 _ピリジル基、 3—ピリジノレ基、 6—メ チル 3—ピリジル基、 6—メトキシー 3—ピリジル基；
[0063] 6—メチルー 3 ピリダジニル基、 6—メトキシ 3 ピリダジニル基等が特に好ましい
[0064] 一般式 (I)で表される化合物の R1と R2は、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有 することもある低級アルキル基、置換基を有することもある脂環式複素環基、置換基 を有することもある力ルバモイル基、水酸基、低級アルコキシ基または置換されてい てもよいアミノ基を示す。あるいは、 R1および R2は、これらが置換している窒素原子と 一緒になつて 4〜7員の脂環式複素環基を形成していてもよい。ここで、これら 4〜7 員の脂環式複素環基は、式中に記載の窒素原子以外に 1個の窒素原子または酸素 原子を構成原子として有していてもよい。さらに、当該 4〜7員の脂環式複素環基は、 置換基を有することもある低級アルキル基、置換基を有することもある力ルバモイノレ 基、置換基を有することもあるアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、ォキソ基、低級 アルカノィル基、低級アルキルスルホニル基およびハロゲン原子からなる群力、ら選ば れる 1〜4個の同一または異なった置換基または原子で置換されていてもよレ、。これ らの置換基は、置換し得る限りにおいて、同一の原子に置換していてもよいし、異な つた原子に置換してレ、てもよレ、。 [0065] 置換基を有することもある低級アルキル基とは、上記 Arおよび Arにおける置換基
1 2
の 1)で定義したものと同じ基を意味する。この中で、メチル基、ェチル基、イソプロピ ノレ基、 tert—ブチル基、 2—フルオロー 1 , 1ージメチルェチル基、ネオペンチル基、 シクロプロピル基、 1—メチルシクロプロピル基、シクロペンチル基等を好ましい置換 基として挙げ'ること力 Sできる。
[0066] 置換基を有することもある脂環式複素環基における脂環式複素環基とは、飽和の 複素環基を意味し、具体的には、ピロリジノ基、ピラゾリジノ基、イミダゾリジノ基、イソ ォキサゾリジノ基、イソチアゾリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、テトラヒドロピリダジ ノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、テトラヒドロビラ二ル基等を意味する。これらの 脂環式複素環基は、低級アルキル基および低級アルコキシ基からなる群から選ばれ る 1個または同一もしくは異なった 2〜3個の置換基を有してレ、てもよレ、。この場合の 低級アルキル基および低級アルコキシ基は、前記と同じ基を意味する。
[0067] 低級アルコキシ基は、前記と同様、低級アルキル基を構成成分として含むアルコキ シ基を意味する。
[0068] 置換基を有することもある力ルバモイル基とは、前記 Arおよび Arの置換基の 3)と
1 2
同様、無置換の力ルバモイル基に加え、 1個または同一もしくは異なった 2個の上記 低級アルキル基で置換された力ルバモイル基を意味する。具体的には、力ルバモイ ノレ基、メチルカルバモイル基、ェチルカルバモイル基、 n—プロピル力ルバモイル基、 ジメチルカルバモイル基、ジェチルカルバモイル基、 N—メチルー N—ェチルカルバ モイル基等が挙げられる。
[0069] 置換基を有することもあるアミノ基とは、前記 Arおよび Arの置換基の 5)と同様、
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低級アルキル基、低級アルカノィル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルォ キシカルボニル基および低級アルキル基が置換することもある力ルバモイル基から選 ばれる 1個または同一もしくは異なった 2個の置換基で置換されることもあるアミノ基を 意味する。具体的には、無置換のァミノ基の他、メチノレアミノ基、ェチルァミノ基、 n_ プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、 n—ブチルァミノ基、 イソブチルァミノ基、シクロペンチルメチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ 基、ジ n—プロピルアミノ基、ジ n—ブチルァミノ基、 N_メチル _N—ェチルァミノ基、 N ェチル N— n プロピルアミノ基、 N メチル N シクロペンチルメチルァミノ 基、ホノレミルアミノ基、ァセチルァミノ基、 n—プロピオニルァミノ基、 N メチルー N— ァセチルァミノ基、 N ェチルー N ァセチルァミノ基、メチルスルホニルァミノ基、ェ チルスルホニルァミノ基、イソプロピルスルホニルァミノ基、 n—ブチルスルホニルアミ ノ基、シクロプロピルスルホニルァミノ基、シクロブタンスルホニルァミノ基、 N—メチル —N—メチルスルホニルァミノ基、 N—ェチル一N—メチルスルホニルァミノ基、メトキ シカルボニルァミノ基、 N—メチル一N—メトキシカルボニルァミノ基、エトキシカルボ ニノレアミノ基、 N—メチル一N—エトキシカルボニルァミノ基、 tert—ブトキシカルボ二 ノレアミノ基、 N—メチル一N—ブトキシカルボニルァミノ基、メチルカルバモイルァミノ 基、ェチルカルバモイルァミノ基、 n—プロピル力ルバモイルァミノ基、イソプロピル力 ルバモイルァミノ基、 n—ブチルカルバモイルァミノ基、イソブチルカルバモイルァミノ 基、ジメチルカルバモイルァミノ基、ジェチルカルバモイルァミノ基、 N_メチル _N ーェチルカルバモイルァミノ基等を挙げることができる。
[0070] さらに、 R1と R2は、これらが置換してレ、る窒素原子と一緒になつて、 4〜7員の脂環 式複素環基を形成してもよい。これら 4〜7員の脂環式複素環基は、さらに 1個の窒 素原子または酸素原子を構成成分として含んでいてもよぐ具体的には、ァゼチジュ ル基、ピロリジニル基、ビラゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、へキサヒ ドロピリダジニル基、へキサヒドロピリミジニル基、ビラゾリジニル基、イミダゾリジニル基 、ホモピペラジニル基、モルホリニル基等を挙げることができる。これらの中で、特に ァゼチジニル基、ピロリジニル基、ビラゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基 、へキサヒドロピリミジェル基、ビラジニル基およびモルホリニル基が好ましい。
[0071] これらの脂環式複素環基には、更に、下記の (i)〜（ix)の置換基から選ばれる同一 または異なった 1〜4個の基または原子が置換してレ、てもよレ、。
(i)置換基を有することもある低級アルキル基：置換基を有することもある低級アルキ ノレ基とは、前記 Arおよび Arの置換基の 1)置換基を有することもある低級アルキル
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基と同様の基を意味する。すなわち、前記 a)〜g)から選ばれる基または原子が 1〜3 個置換していてもよい低級アルキル基を示す。さらに、当該低級アルキル基には、ォ キソ基が単独で置換していてもよいし、または a)〜g)力 選ばれる基または原子と組 み合わせて置換していてもよい。低級アルキル基としては、特にメチル基が好ましレヽ 。さらに、低級アルキル基に置換する基または原子としては、ハロゲン原子および水 酸基が好ましい。これらの脂環式複素環基に置換する低級アルキル基としては、無 置換の低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基およびヒドロキシ低級アルキル基が 好ましい。ハロゲノ低級アルキル基とは、前記ハロゲン原子で置換された前記低級ァ ルキル基を意味する。具体的には、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフル ォロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基等が挙げられ、こ れらの中で、メチノレ基、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基またはトリフルォロメチ ル基が好ましぐ特にフルォロメチル基が好ましレ、。ヒドロキシ低級アルキル基とは、 水酸基で置換された前記低級アルキル基を意味し、具体的には、ヒドロキシメチノレ基 、 1—ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1—ヒドロキシプロピル基、 2—ヒド ロキシプロピル基、 3—ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
[0072] (ii)置換基を有することもある力ルバモイル基：置換基を有することもある力ルバモイ ル基としては、前記 Arおよび Arの置換基の 3)と同様なものを挙げることができる。
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これらの中で、無置換の力ルバモイル基、メチルカルバモイル基またはジメチルカル バモイル基が好ましぐ特に無置換の力ルバモイル基が好ましい。
[0073] (iii)置換基を有することもあるアミノ基：置換基を有することもあるアミノ基としては、前 記 Arおよび Arの置換基の 5)として挙げたァミノ基と同様なものを挙げることができ
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る。これらの中で、無置換のアミノ基、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ェチルァミノ 基またはジェチルァミノ基が好ましぐ特に無置換のアミノ基またはジメチルァミノ基 が好ましい。
[0074] (iv)水酸基
[0075] (V)低級アルコキシ基：低級アルコキシ基としては前記と同様なものを挙げられ、メト キシ基またはエトキシ基が好ましく、特にメトキシ基が好ましレ、。
[0076] (vi)ォキソ基
[0077] (vii)低級アルカノィル基：低級アルカノィル基とは、前記と同様、炭素数:!〜 6の直鎖 状または分岐状のアルカノィル基を意味する。具体的には、ホルミル基、ァセチル基 、 n_プロピオニル基、 n—プチリル基、イソブチリル基、ビバロイル基等を挙げること ができ、これらの中で、特にホルミル基が好ましい。
[0078] (viii)低級アルキルスルホニル基：低級アルキルスルホニル基としては、前記と同様 なものを挙げることができる。すなわち、前記低級アルキル基で置換されたスルホ二 ノレ基を意味し、具体的には、メチルスルホニル基、ェチルスルホニル基、 n_プロピ ノレスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、 n—ブチルスルホニル基、イソブチルス ノレホニル基、 tert—ブチルスルホニル基、 n_ペンチルスルホニル基、イソペンチル スルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、シクロへキシルスルホニル基等を挙げる こと力 Sできる。これらの中で、メチルスルホニル基、ェチルスルホニル基または n—プ 口ピルスルホニル基が好ましレ、。
[0079] (ix)ハロゲン原子：前記と同様なものを挙げることができる。これらの中で、フッ素また は塩素が好ましい。
[0080] これら (i)〜（ix)から選ばれる基または原子は、置換し得る限り、 1個が置換してい てもよレ、し、同一または異なった 2〜4個が置換していてもよレ、。また、複数の基が置 換する場合、当該脂環式複素環基の同一の元素に置換してもよいし、異なった元素 に置換してもよい。
[0081] R1と R2基力 S、これらが置換している窒素原子と一緒になつて形成する 4〜7員の脂 環式複素環基の具体例としては、ァゼチジン 1ーィル基、 3—ォキソァゼチジン 1ーィノレ基、 2 ォキソァゼチジン 1ーィル基、 3 アミノアゼチジン 1ーィル基、 3 メチルアミノアゼチジン 1ーィル基、 3—ジメチルアミノアゼチジン 1ーィル基、 2 メチルァゼチジン 1ーィル基、 3 メチルァゼチジン 1ーィル基、 2, 2 ジメ チルァゼチジン 1ーィル基、 3, 3—ジメチルァゼチジン 1ーィル基、 2, 2—ジメ チル _ 3—ジメチルアミノアゼチジン一 1—ィル基、 2—ヒドロキシメチルァゼチジン一 1—ィル基、 3—ヒドロキシメチルァゼチジン— 1—ィル基、 2 _フルォロメチルァゼチ ジン— 1—ィル基、 3 _フルォロメチルァゼチジン— 1—ィル基、 3 メトキシァゼチジ ン— 1—ィル基、 2 _力ルバモイルァゼチジン— 1—ィル基、 2—メチルカルバモイル ァゼチジン— 1—ィル基、 2 _ジメチルカルバモイルァゼチジン— 1—ィル基、 3 _力 ノレバモイルァゼチジン— 1—ィル基、 3 メチルカルバモイルァゼチジン— 1—ィル 基、 3 _ジメチルカルバモイルァゼチジン— 1—ィル基、 3， 3—ジフルォロアゼチジン 1ーィル基；
[0082] ピロリジノ基、 2 メチルピロリジノ基、 2 ェチルピロリジノ基、 2 ァミノメチルピロリジ ノ基、 2—メチルァミノメチルピロリジノ基、 2—ジメチルァミノメチルピロリジノ基、 2—ヒ ドロキシメチルピロリジノ基、 2—メトキシメチルピロリジノ基、 2_フルォロメチルピロリ ジノ基、 2_トリフルォロメチルピロリジノ基、 2， 2—ジメチルピロリジノ基、 2，3_ジメチ ルピロリジノ基、 2, 4—ジメチルピロリジノ基、 2, 5—ジメチルピロリジノ基、 2_力ルバ モイルピロリジノ基、 2—メチルカルバモイルピロリジノ基、 2_ジメチルカルバモイル ピロリジノ基、 2—メトキシピロリジノ基、 2 _ォキソピロリジノ基、 2, 5—ジォキソピロリジ ノ基、 2—メトキシメチル _ 5 _メチルピロリジノ基、 2， 2—ジメチル一 3—ジメチルアミ ノピロリジノ基、 3_メチルピロリジノ基、 3—メトキシメチルピロリジノ基、 3 _フルォロメ チルピロリジノ基、 3 _トリフルォロメチルピロリジノ基、 3—ァミノピロリジノ基、 3—メチ ノレアミノピロリジノ基、 3—ジメチルァミノピロリジノ基、 3_ォキソピロリジノ基、 3, 3 - ジメチルピロリジノ基、 3—ヒドロキシメチノレピロリジノ基、 3—力ルバモイルピロリジノ基 トキシピロリジノ基、 3—フルォロピロリジノ基、 3, 3—ジフルォロピロリジノ基；
[0083] イミダゾリジン 1ーィル基、 3—メチルイミダゾリジン 1ーィル基、 2—ォキソイミダゾ リジン 1ーィル基、 4 ォキソイミダゾリジン 1ーィル基、 3—メチルー 2 ォキソィ ミダゾリジン 1ーィル基、 3—メチルー 4 ォキソイミダゾリジン 1ーィル基、 2, 2— ジメチルイミダゾリン 1 ィル基；ビラゾリジン 1ーィル基、 2—メチルビラゾリジン — 1—ィル基、 3—ォキソビラゾリジン一 1—ィル基、 3, 5—ジォキソピラゾリジン一 1 ーィル基、 2—ホルミルーピラゾリジン 1ーィル基、 2—メチルスルホニルピラゾリジ ン— 1—ィル基；
[0084] ピペリジノ基、 2—ォキソピペリジノ基、 3—ォキソピペリジノ基、 4—ォキソピペリジノ基 、 2—ヒドロキシピペリジノ基、 3—ヒドロキシピペリジノ基、 4—ヒドロキシピペリジノ基、 2—メトキシピペリジノ基、 3—メトキシピペリジノ基、 4—メトキシピペリジノ基、 3 _アミ ノピペリジノ基、 4一アミノビペリジノ基、 3—メチノレアミノピペリジノ基、 4ーメチノレ ミノ ピペリジノ基、 3—ジメチルアミノビペリジノ基、 4—ジメチルアミノビペリジノ基、 2—メ チルピペリジノ基、 3—メチルピペリジノ基、 4—メチルビペリジノ基、 2， 2—ジメチルピ ペリジノ基、 3, 3—ジメチルビペリジノ基、 4, 4 ジメチルビペリジノ基、 3—フルォロ ピペリジノ基、 4 フルォロピペリジノ基、 4 クロロピペリジノ基、 3, 3—ジフルォロピ ペリジノ基、 4, 4ージフルォロピペリジノ基、 3, 3—ジクロロピペリジノ基、 4, 4ージク ロロピペリジノ基、 4_フルォロメチルピペリジノ基、 2—ヒドロキシメチルピペリジノ基、 3—ヒドロキシメチルピペリジノ基、 4—ヒドロキシメチルピペリジノ基、 2_力ルバモイル ピペリジノ基、 3 _力ルバモイルビペリジノ基、 4_力ルバモイルピペリジノ基、 2—メチ ルカルバモイルビペリジノ基、 3—メチルカルバモイルピペリジノ基、 4ーメチノレカノレバ モイルピペリジノ基、 2_ジメチルカルバモイルビペリジノ基、 3_ジメチルカルバモイ ルピペリジノ基、 4 _ジメチルカルバモイルビペリジノ基、 2—メトキシメチルピペリジノ 基、 3—メトキシメチルビペリジノ基、 4—メトキシメチルピペリジノ基、 2—ァミノメチル ピペリジノ基、 3— ミノメチノレビペリジノ基、 4一アミノメチノレビペリジノ基、 2—メチノレ アミノメチルビペリジノ基、 3 _メチルアミノメチルビペリジノ基、 4—メチルァミノメチル ピペリジノ基、 2 ジメチルアミノメチルビペリジノ基、 3 ジメチルアミノメチルビベリジ ノ基、 4一ジメチルアミノメチルビペリジノ基、 2 アミノエチノレビペリジノ基、 3 ァミノ ェチルビペリジノ基、 4 アミノエチルピペリジノ基、 2—メチルアミノエチルピペリジノ 基、 3 メチルアミノエチルピペリジノ基、 4 メチルアミノエチルピペリジノ基、 2 ジメ チルアミノエチルピペリジノ基、 3—ジメチルアミノエチルピペリジノ基、 4ージメチルァ ミノェチルビペリジノ基；
ピペラジノ基、 2—ォキソピペラジノ基、 3 ォキソピペラジノ基、 2 ォキソ 4ーメチ ルビペラジノ基、 3—ォキソー4ーメチルビペラジノ基、 4 ホルミルピペラジノ基、 2, 3 ジォキソピペラジノ基、 3, 5 ジォキソピペラジノ基、 2, 6 ジォキソピペラジノ基 、 2, 3—ジォキソ _4—メチルビペラジノ基、 3, 5—ジォキソ _4—メチルビペラジノ 基、 2, 6—ジォキソ一 4—メチルビペラジノ基、 2—メチルピペラジノ基、 3—メチルビ ペラジノ基、 4—メチルビペラジノ基、 2—ェチルビペラジノ基、 3—ェチルピペラジノ 基、 4—ェチルビペラジノ基、 2 _イソプロピルピペラジノ基、 3_イソプロピルピぺラジ ノ基、 4_イソプロピルピペラジノ基、 2—シクロプロピルピペラジノ基、 3—シクロプロ ピルピペラジノ基、 4—シクロプロピルピペラジノ基、 4—シクロブチルピペラジノ基、 2 , 2—ジメチルピペラジノ基、 3, 3—ジメチルピペラジノ基、 2, 3—ジメチルピペラジノ 基、 2, 4 ジメチルビペラジノ基、 3, 4 ジメチルビペラジノ基、 3, 5 ジメチルピぺ ラジノ基、 2, 6 ジメチルビペラジノ基、 2 ェチルー 4ーメチルビペラジノ基、 3 ェ チルー 4ーメチルビペラジノ基、 2 イソプロピル 4ーメチルビペラジノ基、 3 イソ プロピル一 4—メチルビペラジノ基、 2—シクロプロピル _4—メチルビペラジノ基、 3 —シクロプロピル一 4 メチルビペラジノ基、 1， 2， 6 トリメチルビペラジノ基、 3， 4， 5 _トリメチルビペラジノ基、 2， 2, 4_トリメチルビペラジノ基、 3， 3， 4—トリメチルピ ペラジノ基、 3， 3， 4 卜リメチノレー 5 才キソピペラジノ基、 2, 2, 4_卜リメチノレー 3— ォキソピペラジノ基、 4 ァセチルビペラジノ基、 2—ヒドロキシメチルピペラジノ基、 3 —ヒドロキシメチルピペラジノ基、 4 メトキシピペラジノ基、 2 メトキシメチルピペラジ ノ基、 3 メトキシメチルビペラジノ基、 2—ヒドロキシェチルピペラジノ基、 3 ヒドロキ シェチルビペラジノ基、 4—ヒドロキシェチルピペラジノ基、 2—ヒドロキシメチル一 4 _ メチルピペラジノ基、 3 ヒドロキシメチル一 4 メチルビペラジノ基、 2 メトキシメチ ルー 4ーメチルビペラジノ基、 3—メトキシメチルー 4ーメチルビペラジノ基、 2—ヒドロ キシェチル 4 メチルビペラジノ基、 3—ヒドロキシェチル 4 メチルビペラジノ基 、 2—メトキシェチルー 4ーメチルビペラジノ基、 3—メトキシェチルー 4ーメチルビペラ ジノ基、 2 力ルバモイルビペラジノ基、 3 力ルバモイルビペラジノ基、 4一力ルバモ ィルピペラジノ基、 2—メチルカルバモイルビペラジノ基、 3—メチルカルバモイルピぺ ラジノ基、 4ーメチルカルバモイルビペラジノ基、 2 ジメチルカルバモイルビペラジノ 基、 3—ジメチルカルバモイルビペラジノ基、 4 ジメチルカルバモイルビペラジノ基、 2 力ルバモイルメチルビペラジノ基、 3 力ルバモイルメチルビペラジノ基、 4一力ノレ バモイルメチルビペラジノ基、 2—メチルカルバモイルメチルビペラジノ基、 3—メチノレ 力ルバモイルメチルビペラジノ基、 4—メチルカルバモイルビペラジノ基、 2—ジメチル 力ルバモイルメチルビペラジノ基、 3 _ジメチルカルバモイルメチルビペラジノ基、 2— 力ルバモイル一 4—メチルビペラジノ基、 3—力ルバモイル一 4—メチルビペラジノ基、 4_力ルバモイルビペラジノ基、 2 メチルカルバモイル一 4 メチルビペラジノ基、 3 —メチルカルバモイルー 4—メチルビペラジノ基、 4ーメチルカルバモイルビペラジノ 基、 2 _ジメチルカルバモイル _4 メチルビペラジノ基、 3 _ジメチルカルバモイル _ 4 メチルピペラジノ基、 4 _ジメチルカルバモイルビペラジノ基、 2 _力ルバモイル メチル 4 メチルビペラジノ基、 3—力ルバモイルメチル 4ーメチルビペラジノ基、 4一力ルバモイルメチルビペラジノ基、 2—メチルカルバモイルメチルー 4ーメチルビ ペラジノ基、 3—メチルカルバモイルメチルー 4ーメチルビペラジノ基、 4 メチルカル バモイルビペラジノ基、 2 _ジメチルカルバモイルメチル一 4—メチルピペラジノ基、 3 -ジメチルカルバモイルメチル一 4—メチルビペラジノ基、 2 -アミノメチルピペラジノ 基、 3 _アミノメチルピペラジノ基、 2 _メチルアミノメチルビペラジノ基、 3—メチノレアミ ノメチルピペラジノ基、 2—ジメチルアミノメチルビペラジノ基、 3—ジメチノレアミノメチ ルピペラジノ基、 2 _アミノエチルピペラジノ基、 3 _アミノエチルピペラジノ基、 4—ァ ミノェチルビペラジノ基、 2 _メチルアミノエチルピペラジノ基、 3 _メチルアミノエチル ピペラジノ基、 4 _メチルアミノエチルピペラジノ基、 2—ジメチルアミノエチルピペラジ ノ基、 3—ジメチルアミノエチルピペラジノ基、 4—ジメチルアミノエチルピペラジノ基、 2 -アミノメチノレ一 4—メチノレビペラジノ基、 3—アミノメチノレ一 4—メチルピペラジノ基 、 2 メチルアミノメチルー 4ーメチルビペラジノ基、 3 メチルアミノメチルー 4ーメチ ルビペラジノ基、 2 ジメチルアミノメチルー 4ーメチルビペラジノ基、 3 ジメチルアミ ノメチルー 4ーメチルビペラジノ基、 2—アミノエチルー 4ーメチルビペラジノ基、 3—ァ ミノェチルー 4ーメチルビペラジノ基、 2 メチルアミノエチルー 4ーメチルビペラジノ 基、 3 メチルアミノエチルー 4ーメチルビペラジノ基、 2 ジメチルアミノエチルー 4 メチルビペラジノ基、 3—ジメチルアミノエチルー 4ーメチルビペラジノ基、 4ーメチルス ルホニルビペラジノ基；
モノレホリノ基、 2 メチルモルホリノ基、 3 メチルモルホリノ基、 2 ェチルモルホリノ 基、 3 ェチルモルホリノ基、 2, 2 ジメチルモルホリノ基、 3, 3 ジメチルモルホリノ 基、 2—ヒドロキシメチルモルホリノ基、 3—ヒドロキシメチルモルホリノ基、 2—メトキシメ チノレモノレホリノ基、 3—メトキシメチルモルホリノ基、 2—ヒドロキシェチルモルホリノ基 、 3—ヒドロキシェチルモルホリノ基、 2—メトキシェチルモルホリノ基、 3—メトキシェチ ノレモノレホリノ基、 2_力ルバモイルモルホリノ基、 3_力ルバモイルモルホリノ基、 2—メ チルカルバモイルモルホリノ基、 3—メチルカルバモイルモルホリノ基、 2_ジメチルカ ルバモイルモルホリノ基、 3 _ジメチルカルバモイルモルホリノ基、 2_力ルバモイルメ チノレモノレホリノ基、 3_力ルバモイルメチルモルホリノ基、 2—メチルカルバモイルメチ ノレモノレホリノ基、 3—メチルカルバモイルメチルモルホリノ基、 2 ジメチルカルバモイ ルメチルモルホリノ基、 3 ジメチルカルバモイルメチルモルホリノ基、 2 力ルバモイ ルェチルモルホリノ基、 3 力ルバモイルェチルモルホリノ基、 2—メチルカルバモイ ルェチルモルホリノ基、 3—メチルカルバモイルェチルモルホリノ基、 2_ジメチルカ ルバモイルェチルモルホリノ基、 3 _ジメチルカルバモイルェチルモルホリノ基、 2_ アミノメチルモルホリノ基、 3—ァミノメチルモルホリノ基、 2 メチルァミノメチルモルホ リノ基、 3 メチルァミノメチルモルホリノ基、 2—ジメチルァミノメチルモルホリノ基、 3 —ジメチルァミノメチルモルホリノ基、 2 _アミノエチルモルホリノ基、 3 _アミノエチル モノレホリノ基、 2 _メチルアミノエチルモルホリノ基、 3 _メチルアミノエチルモルホリノ 基、 2—ジメチルアミノエチルモルホリノ基、 3—ジメチルアミノエチルモルホリノ基； へキサヒドロピリダジン一 1—ィル基、 2_ホルミルへキサヒドロピリダジン一 1—ィル基 、 2—ァセチルへキサヒドロピリダジン一 1—ィル基、 3_ォキソへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 6—ォキソへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 4ーァミノへキサヒドロ ピリダジン 1ーィル基、 4ーメチルァミノへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 4ージ メチルァミノへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 2—メチルへキサヒドロピリダジン 1 ーィル基、 3—メチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 4 メチルへキサヒドロピリ ダジン 1ーィル基、 2, 3—ジメチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 3, 3—ジメ チルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 4, 4ージメチルへキサヒドロピリダジン 1 ーィル基、 3—ヒドロキシメチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 4ーヒドロキシメチ ルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 5—ヒドロキシメチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 6—ヒドロキシメチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 2—力ルバモイ ルへキサヒドロピリダジン— 1—ィル基、 3 _力ルバモイルへキサヒドロピリダジン一 1 —ィル基、 4_力ルバモイルへキサヒドロピリダジン— 1—ィル基、 5 _力ルバモイルへ キサヒドロピリダジン一 1—ィル基、 6 _力ルバモイルへキサヒドロピリダジン一 1—ィル 基、 2 メチルカルバモイルへキサヒドロピリダジン一 1—ィル基、 3 メチルカルバモ ィルへキサヒドロピリダジン一 1—ィル基、 4 メチルカルバモイルへキサヒドロピリダジ ン一 1—ィル基、 5 メチルカルバモイルへキサヒドロピリダジン一 1—ィル基、 6 メ チルカルバモイルへキサヒドロピリダジン— 1—ィル基、 2_ジメチルカルバモイルへ キサヒドロピリダジン 1ーィル基、 3—ジメチルカルバモイルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 4 ジメチルカルバモイルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 5—ジメ チルカルバモイルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 6—ジメチルカルバモイルへ キサヒドロピリダジン一 1—ィル基、 3—メトキシメチルへキサヒドロピリダジン一 1—ィル 基、 4—メトキシメチルへキサヒドロピリダジン一 1—ィル基、 5—メトキシメチルへキサヒ ドロピリダジン一 1—ィル基、 6 メトキシメチルへキサヒドロピリダジン一 1—ィル基、 2 —アミノエチルへキサヒドロピリダジン一 1—ィル基、 3 _アミノエチルへキサヒドロピリ ダジン一 1—ィル基、 4 _アミノエチルへキサヒドロピリダジン一 1—ィル基、 5—ァミノ ェチルへキサヒドロピリダジン一 1—ィル基、 6 _アミノエチルへキサヒドロピリダジン一 1ーィノレ基、 2 _メチルアミノエチルへキサヒドロピリダジン一 1—ィル基、 3 メチルァ ミノェチルへキサヒドロピリダジン一 1—ィノレ基、 4 _メチルアミノエチルへキサヒドロピ リダジン一 1—ィル基、 5 _メチルアミノエチルへキサヒドロピリダジン一 1—ィル基、 6 メチルアミノエチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 3—アミノメチルへキサヒド 口ピリダジン 1ーィル基、 4 アミノメチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 5— アミノメチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 6—アミノメチルへキサヒドロピリダジ ン 1ーィル基、 3—メチルアミノメチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 4ーメチ ルァミノメチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 5—メチルアミノメチルへキサヒド 口ピリダジン 1ーィル基、 6—メチルアミノメチルへキサヒドロピリダジン 1 ィル基 、 3—ジメチルァミノメチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 4ージメチノレアミノメチ ルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 5—ジメチルァミノメチルへキサヒドロピリダジ ン 1ーィル基、 6—ジメチルァミノメチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 2—ジ メチルアミノエチルへキサヒドロピリダジン一 1—ィル基、 3—ジメチルアミノエチルへ キサヒドロピリダジン一 1—ィル基、 4—ジメチルアミノエチルへキサヒドロピリダジン一 1ーィノレ基、 5—ジメチルアミノエチルへキサヒドロピリダジン一 1—ィル基、 6 _ジメチ ルアミノエチルへキサヒドロピリダジン一 1—ィル基；
へキサヒドロピリミジン一 1—ィル基、 2 _ォキソへキサヒドロピリミジン一 1—ィル基、 4 —ォキソへキサヒドロピリミジン一 1—ィル基、 5 _ォキソへキサヒドロピリミジン一 1—ィ ル基、 6 _ォキソへキサヒドロピリミジン _ 1—ィル基、 2_メチルへキサヒドロピリミジン 1ーィノレ基、 3—メチルへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 4 メチルへキサヒドロ ピリミジン 1ーィル基、 4 メチルへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 2, 2 ジメチ ルへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 4, 4ージメチルへキサヒドロピリミジン 1ーィ ル基、 5, 5—ジメチルへキサヒドロピリミジン _ 1—ィル基、 6, 6 _ジメチルへキサヒド 口ピリミジン _ 1—ィル基、 2—ヒドロキシメチルへキサヒドロピリミジン _ 1—ィル基、 4 —ヒドロキシメチルへキサヒドロピリミジン一 1—ィル基、 5—ヒドロキシメチルへキサヒド 口ピリミジン _ 1—ィル基、 6—ヒドロキシメチルへキサヒドロピリミジン _ 1—ィル基、 2 —力ルバモイルへキサヒドロピリミジン _ 1—ィル基、 3_力ルバモイルへキサヒドロピ リミジン一 1—ィノレ基、 4_力ルバモイルへキサヒドロピリミジン一 1—ィル基、 5 _カル バモイルへキサヒドロピリミジン _ 1—ィル基、 6 _力ルバモイルへキサヒドロピリミジン _ 1—ィノレ基、 2 メチルカルバモイルへキサヒドロピリミジン一 1—ィル基、 3 メチノレ 力ルバモイルへキサヒドロピリミジン一 1—ィノレ基、 4—メチルカルバモイルへキサヒド 口ピリミジン一 1ーィル基、 5—メチルカルバモイルへキサヒドロピリミジン一 1 ィル基 、 6 メチルカルバモイルへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 2 ジメチルカルバモ ィルへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 3—ジメチルカルバモイルへキサヒドロピリミ ジン 1ーィル基、 4 ジメチルカルバモイルへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 5— ジメチルカルバモイルへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 6—ジメチルカルバモイル へキサヒドロピリミジン一 1ーィル基、 3—メトキシメチルへキサヒドロピリミジン一 1ーィ ル基、 4ーメトキシメチルへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 5—メトキシメチルへキサ ヒドロピリミジン 1ーィル基、 6—メトキシメチルへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 2 アミノエチルへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 3—アミノエチルへキサヒドロピリミ ジン _ 1—ィル基、 4 _アミノエチルへキサヒドロピリミジン _ 1—ィル基、 5 _アミノエ チルへキサヒドロピリミジン一 1—ィル基、 6 _アミノエチルへキサヒドロピリミジン一 1― ィル基、 2 _メチルアミノエチルへキサヒドロピリミジン _ 1—ィル基、 3 メチルァミノ ェチルへキサヒドロピリミジン一 1—ィル基、 4_メチルアミノエチルへキサヒドロピリミ ジン一 1—ィル基、 5 _メチルアミノエチルへキサヒドロピリミジン _ 1—ィル基、 6 メ チルアミノエチルへキサヒドロピリミジン _ 1—ィル基、 2—ジメチルアミノエチルへキサ ヒドロピリミジン一 1—ィル基、 3—ジメチルアミノエチルへキサヒドロピリミジン一 1—ィ ル基、 4ージメチルアミノエチルへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 5—ジメチルアミ ノエチルへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 6—ジメチルアミノエチルへキサヒドロピ リミジン 1ーィル基；
ホモピペラジノ基、 2 _ォキソホモピペラジノ基、 3 _ォキソホモピペラジノ基、 5—ォキ ソホモピペラジノ基、 6 _ォキソホモピペラジノ基、 7_ォキソホモピペラジノ基、 2—ォ キソ一 4_メチルホモピペラジノ基、 3 _ォキソ _4_メチルホモピペラジノ基、 5—ォ キソ一 4_メチルホモピペラジノ基、 6 _ォキソ _4_メチルホモピペラジノ基、 7—ォ キソ _4_メチルホモピペラジノ基、 2， 3—ジォキソホモピペラジノ基、 2, 7_ジォキ ソホモピペラジノ基、 3， 5—ジォキソホモピペラジノ基、 3， 7—ジォキソホモピペラジノ 基、 2, 3—ジォキソ一 4_メチルホモピペラジノ基、 2， 7—ジォキソ一 4 _メチルホモ ピペラジノ基、 3， 5—ジォキソ一 4 _メチルホモピペラジノ基、 3， 7—ジォキソ _ 4—メ チルホモピペラジノ基、 2 _メチルホモピペラジノ基、 3 _メチルホモピペラジノ基、 4 メチルホモピペラジノ基、 5—メチルホモピペラジノ基、 6—メチルホモピペラジノ基 、 7 メチルホモピペラジノ基、 2 ェチルホモピペラジノ基、 3 ェチルホモピペラジ ノ基、 4 ェチルホモピペラジノ基、 5—ェチルホモピペラジノ基、 6—ェチルホモピぺ ラジノ基、 7 ェチルホモピペラジノ基、 4ーシクロプロピルホモピペラジノ基、 2, 2— ジメチルホモピペラジノ基、 3, 3—ジメチルホモピペラジノ基、 5, 5—ジメチルホモピ ペラジノ基、 6, 6 ジメチルホモピペラジノ基、 7, 7 ジメチルホモピペラジノ基、 2, 3 ジメチルホモピペラジノ基、 2, 4 ジメチルホモピペラジノ基、 3, 4 ジメチルホ モピペラジノ基、 3, 5—ジメチルホモピペラジノ基、 3, 4, 5—トリメチルホモピペラジ ノ基、 2 ヒドロキシメチルホモピペラジノ基、 3 ヒドロキシメチルホモピペラジノ基、 5 —ヒドロキシメチルホモピペラジノ基、 6—ヒドロキシメチルホモピペラジノ基、 7—ヒドロ キシメチルホモピペラジノ基、 2—ヒドロキシメチル一 4_メチルホモピペラジノ基、 3 _ ヒドロキシメチル一 4_メチルホモピペラジノ基、 5—ヒドロキシメチル一 4_メチルホモ ピペラジノ基、 6—ヒドロキシメチル一 4_メチルホモピペラジノ基、 7—ヒドロキシメチ ル _4_メチルホモピペラジノ基、 2 メトキシメチルホモピペラジノ基、 3 メトキシメ チルホモピペラジノ基、 5—メトキシメチルホモピペラジノ基、 6—メトキシメチルホモピ ペラジノ基、 7 メトキシメチルホモピペラジノ基、 2 メトキシメチル _4_メチルホモ ピペラジノ基、 3—メトキシメチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 5—メトキシメチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 6—メトキシメチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 7—メ トキシメチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 2 ヒドロキシェチルホモピペラジノ基、 3 —ヒドロキシェチルホモピペラジノ基、 4—ヒドロキシェチルホモピペラジノ基、 5—ヒド ロキシェチルホモピペラジノ基、 6—ヒドロキシェチルホモピペラジノ基、 7—ヒドロキシ ェチルホモピペラジノ基、 2—ヒドロキシェチル 4_メチルホモピペラジノ基、 3 ヒドロ キシェチル -4-メチルホモピペラジノ基、 5—ヒドロキシェチル _ 4 _メチルホモピぺ ラジノ基、 6—ヒドロキシェチル一 4_メチルホモピペラジノ基、 7—ヒドロキシェチル一 4_メチルホモピペラジノ基、 2 メトキシェチルホモピペラジノ基、 3 メトキシェチル ホモピペラジノ基、 4—メトキシェチルホモピペラジノ基、 5—メトキシェチルホモピペラ ジノ基、 6 メトキシェチルホモピペラジノ基、 7 メトキシェチルホモピペラジノ基、 2 -メトキシェチル -4-メチルホモピペラジノ基、 3 -メトキシェチル -4-メチルホモ ピペラジノ基、 5—メトキシェチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 6—メトキシェチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 7 メトキシェチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 2 力 ルバモイルホモピペラジノ基、 3—力ルバモイルホモピペラジノ基、 4一力ルバモイル ホモピペラジノ基、 5—力ルバモイルホモピペラジノ基、 6—力ルバモイルホモピペラ ジノ基、 7—力ルバモイルホモピペラジノ基、 2—力ルバモイルー 4 メチルホモピペラ ジノ基、 3—力ルバモイルー 4 メチルホモピペラジノ基、 4一力ルバモイルホモピペラ ジノ基、 5—力ルバモイルー 4 メチルホモピペラジノ基、 6—力ルバモイルー 4ーメチ ルホモピペラジノ基、 7 力ルバモイルー 4 メチルホモピペラジノ基、 2 メチルカル バモイルホモピペラジノ基、 3—メチルカルバモイルホモピペラジノ基、 4 メチルカル バモイルホモピペラジノ基、 5—メチルカルバモイルホモピペラジノ基、 6 _メチルカル バモイルホモピペラジノ基、 7 メチルカルバモイルホモピペラジノ基、 2 _メチルカル バモイル _ 4 _メチルホモピペラジノ基、 3 -メチルカルバモイル _ 4 _メチルホモピ ペラジノ基、 5—メチルカルバモイル一 4_メチルホモピペラジノ基、 6—メチノレカノレバ モイル _ 4 _メチルホモピペラジノ基、 7—メチルカルバモイル _ 4 _メチルホモピぺ ラジノ基、 2 _ジメチルカルバモイルホモピペラジノ基、 3 _ジメチルカルバモイルホモ ピペラジノ基、 4 _ジメチルカルバモイルホモピペラジノ基、 5 _ジメチルカルバモイル ホモピペラジノ基、 6—ジメチルカルバモイルホモピペラジノ基、 7—ジメチルカルバ モイルホモピペラジノ基、 2 ジメチルカルバモイルー 4 メチルホモピペラジノ基、 3 ジメチルカルバモイル 4 メチルホモピペラジノ基、 5—ジメチルカルバモイル 4 _メチルホモピペラジノ基、 6 _ジメチルカルバモイル一 4 _メチルホモピペラジノ基 、 7_ジメチルカルバモイル一 4_メチルホモピペラジノ基、 2_力ルバモイルメチルホ モピペラジノ基、 3 _力ルバモイルメチルホモピペラジノ基、 4 _力ルバモイルメチルホ モピペラジノ基、 5 _力ルバモイルメチルホモピペラジノ基、 6 _力ルバモイルメチルホ モピペラジノ基、 7 _力ルバモイルメチルホモピペラジノ基、 2 _力ルバモイルメチル -4-メチルホモピペラジノ基、 3—力ルバモイルメチル _ 4 _メチルホモピペラジノ 基、 5_力ルバモイルメチル _4_メチルホモピペラジノ基、 6 _力ルバモイルメチル -4-メチルホモピペラジノ基、 7—力ルバモイルメチル _ 4 _メチルホモピペラジノ 基、 2 _メチルカルバモイルメチルホモピペラジノ基、 3 _メチルカルバモイルメチル ホモピペラジノ基、 4ーメチルカルバモイルホモピペラジノ基、 5—メチルカルバモイル ホモピペラジノ基、 6—メチルカルバモイルホモピペラジノ基、 7—メチルカルバモイル ホモピペラジノ基、 2 メチルカルバモイルメチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 3— メチルカルバモイルメチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 5—メチルカルバモイルー 4 メチルホモピペラジノ基、 6—メチルカルバモイルー 4 メチルホモピペラジノ基、 7 メチルカルバモイル 4 メチルホモピペラジノ基、 2 ジメチルカルバモイルメ チルホモピペラジノ基、 3—ジメチルカルバモイルメチルホモピペラジノ基、 4 ジメチ ルカルバモイルメチルホモピペラジノ基、 5—ジメチルカルバモイルメチルホモピペラ ジノ基、 6—ジメチルカルバモイルメチルホモピペラジノ基、 7—ジメチルカルバモイル メチルホモピペラジノ基、 2 _ジメチルカルバモイルメチル _ 4 _メチルホモピペラジノ 基、 3 _ジメチルカルバモイルメチル _4_メチルホモピペラジノ基、 5—ジメチルカル バモイルメチル _4_メチルホモピペラジノ基、 6 _ジメチルカルバモイルメチル一 4 —メチルホモピペラジノ基、 7 _ジメチルカルバモイルメチル _ 4 _メチルホモピペラ ジノ基、 2—ァミノメチルホモピペラジノ基、 3—ァミノメチルホモピペラジノ基、 5 _アミ ノメチルホモピペラジノ基、 6—ァミノメチルホモピペラジノ基、 7—ァミノメチルホモピ ペラジノ基、 2_アミノメチル一 4_メチルホモピペラジノ基、 3—ァミノメチル _4 メ チルホモピペラジノ基、 5—アミノメチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 6—アミノメチ ルー 4 メチルホモピペラジノ基、 7 アミノメチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 2— メチルァミノメチルホモピペラジノ基、 3—メチルァミノメチルホモピペラジノ基、 4ーメ チルァミノメチルホモピペラジノ基、 5—メチルァミノメチルホモピペラジノ基、 6—メチ ルァミノメチルホモピペラジノ基、 7 メチルァミノメチルホモピペラジノ基、 2 メチノレ アミノメチル一 4 _メチルホモピペラジノ基、 3 _メチルアミノメチル一 4 _メチルホモピ ペラジノ基、 5 _メチルアミノメチル一 4_メチルホモピペラジノ基、 6—メチノレアミノメ チル _ 4 _メチルホモピペラジノ基、 7—メチルァミノメチル _4_メチルホモピぺラジ ノ基、 2—ジメチルァミノメチルホモピペラジノ基、 3—ジメチルァミノメチルホモピペラ ジノ基、 4—ジメチルァミノメチルホモピペラジノ基、 5—ジメチルァミノメチルホモピぺ ラジノ基、 6—ジメチルァミノメチルホモピペラジノ基、 7—ジメチルァミノメチルホモピ ペラジノ基、 2—ジメチルァミノメチル _4_メチルホモピペラジノ基、 3—ジメチルアミ ノメチノレ 4 メチルホモピペラジノ基、 5 ジメチルアミノメチル 4 メチルホモピ ペラジノ基、 6—ジメチルアミノメチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 7—ジメチルアミ ノメチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 2 アミノエチルホモピペラジノ基、 3 ァミノ ェチルホモピペラジノ基、 4 アミノエチルホモピペラジノ基、 5—アミノエチルホモピ ペラジノ基、 6 アミノエチルホモピペラジノ基、 7 アミノエチルホモピペラジノ基、 2 アミノエチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 3—アミノエチルー 4 メチルホモピぺ ラジノ基、 5—アミノエチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 6—アミノエチルー 4ーメチ ルホモピペラジノ基、 7 アミノエチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 2 メチルァミノ ェチルホモピペラジノ基、 3—メチルアミノエチルホモピペラジノ基、 4ーメチノレアミノ ェチルホモピペラジノ基、 5 _メチルアミノエチルホモピペラジノ基、 6—メチルァミノ ェチルホモピペラジノ基、 7 _メチルアミノエチルホモピペラジノ基、 2 メチルァミノ ェチル _ 4 _メチルホモピペラジノ基、 3 _メチルアミノエチル _ 4 _メチルホモピペラ ジノ基、 5 _メチルアミノエチル _4_メチルホモピペラジノ基、 6 _メチルアミノエチル -4-メチルホモピペラジノ基、 7 -メチルアミノエチル _ 4 _メチルホモピペラジノ基 、 2—ジメチルアミノエチルホモピペラジノ基、 3—ジメチルアミノエチルホモピペラジノ 基、 4—ジメチルアミノエチルホモピペラジノ基、 5—ジメチルアミノエチルホモピペラ ジノ基、 6—ジメチルアミノエチルホモピペラジノ基、 7—ジメチルアミノエチルホモピ ペラジノ基、 2 ジメチルアミノエチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 3 ジメチルアミ ノエチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 5—ジメチルアミノエチルー 4 メチルホモピ ペラジノ基、 6—ジメチルアミノエチル _4_メチルホモピペラジノ基、 7—ジメチルアミ ノエチル一 4_メチルホモピペラジノ基、 4_メタンスルホニルホモピペラジノ基、 4_ メタンスルホニルァミノホモピペラジノ基、 4_ (ァゼチジン一 1 _ィル）ホモピペラジノ 基、 4_ピロリジノホモピペラジノ基、 4—ピペリジノホモピペラジノ基；
[0090] 1 , 4—ォキサゼパン _4_ィル基等が挙げられる。
[0091] これらの中で、さらに以下のものが好ましレ、。ァゼチジン一 1—ィル基、 3—ジメチル アミノアゼチジン— 1—ィル基、 2 _メチルァゼチジン— 1—ィル基、 3 _メチルァゼチ ジン— 1—ィル基、 2， 2—ジメチルァゼチジン— 1—ィル基、 3, 3—ジメチルァゼチ ジン一 1—ィル基、 2， 2—ジメチル _ 3—ジメチルアミノアゼチジン一 1—ィル基、 2_ 基、 2—力ルバモイルァゼチジン 1ーィル基、 2—メチルカルバモイルァゼチジン 1ーィノレ基、 2 ジメチルカルバモイルァゼチジン 1ーィル基、 3, 3 ジフルォロア ゼチジン 1ーィル基；
[0092] ピロリジノ基、 2 メチルピロリジノ基、 2 ァミノメチルピロリジノ基、 2 ヒドロキシメチ ルピロリジノ基、 2—メトキシメチルピロリジノ基、 2—フルォロメチルピロリジノ基、 2—ト リフルォロメチルピロリジノ基、 2, 2 ジメチルピロリジノ基、 2,5 ジメチルピロリジノ 基、 2—力ルバモイルピロリジノ基、 2—メトキシピロリジノ基、 2—ォキソピロリジノ基、 2 ーメトキシメチルー 5—メチルピロリジノ基、 3—メチルピロリジノ基、 3—メトキシメチル ピロリジノ基、 3 _フルォロメチルピロリジノ基、 3 _トリフルォロメチルピロリジノ基、 3_ ァミノピロリジノ基、 3, 3—ジメチルピロリジノ基、 3—ヒドロキシメチルピロリジノ基、 3_ 力ルバモイルピロリジノ基、 3—メトキシピロリジノ基、 3 _フルォロピロリジノ基、 3, 3- ジフルォロピロリジノ基；
[0093] イミダゾリジン一 1—ィル基、 3 メチルイミダゾリジン一 1—ィル基、 2 _ォキソイミダゾ リジン一 1—ィル基、 4_ォキソイミダゾリジン一 1—ィル基、 3_メチル _ 2—ォキソィ ミダゾリジン _ 1—ィル基、 3 _メチル _4_ォキソイミダゾリジン一 1—ィル基、 2， 2- ジメチルイミダゾリン 1 ィル基；
[0094] ビラゾリジン 1ーィル基、 2 メチルビラゾリジン 1ーィル基、 3 ォキソビラゾリジ ン 1ーィル基、 2—ホルミルーピラゾリジン 1ーィル基、 2—メチルスルホニルピラ ゾリジン— 1—ィル基；
[0095] ピペリジノ基、 2—ォキソピペリジノ基、 3—ォキソピペリジノ基、 4—ォキソピペリジノ基 、 2—ヒドロキシメチルピペリジノ基、 3—ヒドロキシメチルピペリジノ基、 4ーヒドロキシメ チルピペリジノ基、 2—メトキシピペリジノ基、 3—メトキシピペリジノ基、 4—メトキシピぺ リジノ基、 2—メチルビペリジノ基、 3—メチルビペリジノ基、 4—メチルピペリジノ基、 2 , 2—ジメチルピペリジノ基、 3, 3—ジメチノレビペリジノ基、 4, 4_ジメチルビペリジノ 基、 3_フルォロピペリジノ基、 4_フルォロピペリジノ基、 4_クロロピペリジノ基、 3， 3—ジフルォロピペリジノ基、 4， 4—ジフルォロピペリジノ基、 2_フルォロメチルピぺ リジノ基、 3 _フルォロメチルピペリジノ基、 4_フルォロメチルピペリジノ基、 3, 3—ジ クロロピペリジノ基、 4, 4 ジクロロピペリジノ基、 2 ヒドロキシメチルピペリジノ基、 2 バモイルビペリジノ基、 2—メトキシメチルビペリジノ基、 4ーメチルー 4ーメトキシピペリ ジノ基、 2—アミノメチノレビペリジノ基、 2—メチルアミノメチルビペリジノ基、 2—ジメチ ノレ了ミノメチノレビペリジノ基、 2—アミノエチノレビペリジノ基、 2—メチノレアミノエチノレビ ペリジノ基、 2—ジメチノレアミノエチノレビペリジノ基；
[0096] ピペラジノ基、 2 ォキソー4ーメチルビペラジノ基、 3 ォキソー4ーメチルビペラジノ 基、 4 ホルミルピペラジノ基、 2, 3 ジォキソー4ーメチルビペラジノ基、 3, 5 ジォ キソー 4ーメチルビペラジノ基、 2, 6—ジォキソー 4ーメチルビペラジノ基、 4 メチル ピペラジノ基、 4—ェチルピペラジノ基、 4_イソプロピルピペラジノ基、 4—シクロプロ ピルピペラジノ基、 2， 4—ジメチルピペラジノ基、 3， 4—ジメチルピペラジノ基、 2—ェ チル _4—メチルピペラジノ基、 3 _ェチル _4—メチルピペラジノ基、 2_イソプロピ ノレ _ 4—メチルピペラジノ基、 3 _イソプロピル一 4—メチルビペラジノ基、 2—シクロプ 口ピル _4—メチルビペラジノ基、 3—シクロプロピル _4—メチルピペラジノ基、 3, 4 , 5—卜リメチノレピぺラジノ基、 2, 2, 4一卜リメチノレピぺラジノ基、 3， 3, 4—卜リメチノレピ ペラジノ基、 3， 3， 4_トリメチル _ 5—ォキソピペラジノ基、 2， 2, 4_トリメチル _ 3_ ォキソピペラジノ基、 2 ヒドロキシメチルー 4ーメチルビペラジノ基、 3 ヒドロキシメチ ルー 4ーメチルビペラジノ基、 2—メトキシメチルー 4ーメチルビペラジノ基、 3—メトキ シメチルー 4ーメチルビペラジノ基、 2—ヒドロキシェチルー 4ーメチルビペラジノ基、 3 -ヒドロキシェチル _ 4 _メチルピペラジノ基、 2 -メトキシェチル -4-メチルビペラ ジノ基、 3 メトキシェチル一 4 メチルピペラジノ基、 2_力ルバモイル一 4_メチル ピペラジノ基、 3 _力ルバモイル _ 4—メチルピペラジノ基、 4 _力ルバモイルビペラジ ノ基、 2 メチルカルバモイル _4 メチルビペラジノ基、 3 メチルカルバモイル _4 —メチルピペラジノ基、 4 メチルカルバモイルピペラジノ基、 2 _ジメチルカルバモイ ノレ _ メチルピペラジノ基、 3 _ジメチルカルバモイル _ 4—メチルピペラジノ基、 4 -ジメチルカルバモイルビペラジノ基、 2 -力ルバモイルメチル一 4 メチルビペラジ ノ基、 3 _力ルバモイルメチル一 4—メチルビペラジノ基、 4_力ルバモイルメチルピぺ ラジノ基、 2 メチルカルバモイルメチル _4 メチルピペラジノ基、 3 メチノレカノレバ モイルメチルー 4ーメチルビペラジノ基、 4ーメチルカルバモイルビペラジノ基、 2 ジ メチルカルバモイルメチルー 4ーメチルビペラジノ基、 3—ジメチルカルバモイルメチ ルー 4ーメチルビペラジノ基、 2 アミノメチルー 4ーメチルビペラジノ基、 2—メチルァ ミノメチノレ 4 メチルビペラジノ基、 2—ジメチノレアミノメチノレ 4 メチルビペラジノ 基、 2 アミノエチルー 4ーメチルビペラジノ基、 2 メチルアミノエチルー 4ーメチルビ ペラジノ基、 2 ジメチルアミノエチル 4 メチルビペラジノ基；
モノレホリノ基、 2 メチルモルホリノ基、 3 メチルモルホリノ基、 2 ェチルモルホリノ 基、 3 ェチルモルホリノ基、 2, 2 ジメチルモルホリノ基、 3, 3 ジメチルモルホリノ 基、 3—ヒドロキシメチルモルホリノ基、 3—メトキシメチルモルホリノ基、 3—ヒドロキシ ェチルモルホリノ基、 3—メトキシェチルモルホリノ基、 3 _力ルバモイルモルホリノ基、 3—メチルカルバモイルモルホリノ基、 3 _ジメチルカルバモイルモルホリノ基、 3 _力 ノレバモイルメチルモルホリノ基、 3—メチルカルバモイルメチルモルホリノ基、 3—ジメ チルカルバモイルメチルモルホリノ基、 3 _力ルバモイルェチルモルホリノ基、 3—メチ ノレ力ルバモイルェチルモルホリノ基、 3 _ジメチルカルバモイルェチルモルホリノ基、 3—ァミノメチルモルホリノ基、 3—メチルァミノメチルモルホリノ基、 3—ジメチルァミノ メチルモルホリノ基、 3 _アミノエチルモルホリノ基、 3 _メチルアミノエチルモルホリノ 基、 3—ジメチルアミノエチルモルホリノ基；
[0098] 2—ァセチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 2—ホルミルへキサヒドロピリダジン
1ーィル基、 2 メチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 3 ォキソへキサヒドロ ピリダジン一 1—ィル基、 6 _ォキソへキサヒドロピリダジン一 1—ィル基、 2, 3—ジメ チルへキサヒドロピリダジン一 1—ィル基、 3—ヒドロキシメチルへキサヒドロピリダジン _ 1—ィノレ基、 5—ヒドロキシメチルへキサヒドロピリダジン一 1—ィル基、 6—ヒドロキシ メチルへキサヒドロピリダジン一 1—ィル基、 2_力ルバモイルへキサヒドロピリダジン _ 1—ィノレ基、 2—メチルカルバモイルへキサヒドロピリダジン一 1—ィル基、 2—ジメ チルカルバモイルへキサヒドロピリダジン— 1—ィル基；
[0099] 2_ォキソへキサヒドロピリミジン _ 1—ィル基、 4_ォキソへキサヒドロピリミジン _ 1 _ ィル基、 6 _ォキソへキサヒドロピリミジン _ 1—ィル基、 2_メチルへキサヒドロピリミジ ン— 1—ィル基、 3 _メチルへキサヒドロピリミジン _ 1—ィル基、 3 _力ルバモイルへ キサヒドロピリミジン 1ーィル基、 3—メチルカルバモイルへキサヒドロピリミジン 1 ーィル基、 3—ジメチルカルバモイルへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 6—ヒドロキ シメチルピリミジン一 1 ィル基；
[0100] 2 ォキソー4 メチルホモピペラジノ基、 3 ォキソー4 メチルホモピペラジノ基、 5 ォキソー4 メチルホモピペラジノ基、 6—ォキソー4 メチルホモピペラジノ基、 7 ォキソー4 メチルホモピペラジノ基、 2, 3 ジォキソホモピペラジノ基、 2, 7 ジ ォキソホモピペラジノ基、 3, 5—ジォキソホモピペラジノ基、 3, 7—ジォキソホモピぺ ラジノ基、 2, 3—ジォキソー4 メチルホモピペラジノ基、 2, 7—ジォキソー4ーメチ ルホモピペラジノ基、 3, 5—ジォキソ 4 メチルホモピペラジノ基、 3, 7—ジォキソ _4_メチルホモピペラジノ基、 4 _メチルホモピペラジノ基、 4_ェチルホモピぺラジ ノ基、 4—シクロプロピルホモピペラジノ基、 2, 4—ジメチルホモピペラジノ基、 3， 4- ジメチルホモピペラジノ基、 3, 4, 5 _トリメチルホモピペラジノ基、 2 ヒドロキシメチ ノレ _4_メチルホモピペラジノ基、 7—ヒドロキシメチル一 4_メチルホモピペラジノ基 、 2 メトキシメチル一 4_メチルホモピペラジノ基、 3 メトキシメチル _4 メチルホ モピペラジノ基、 5—メトキシメチル _4_メチルホモピペラジノ基、 6—メトキシメチル _4_メチルホモピペラジノ基、 7—メトキシメチル一 4_メチルホモピペラジノ基、 2_ ヒドロキシェチル 4 メチルホモピペラジノ基、 7—ヒドロキシェチルー 4 メチルホモ ピペラジノ基、 2—メトキシェチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 3—メトキシェチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 5—メトキシェチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 6—メ トキシェチル一 4_メチルホモピペラジノ基、 7—メトキシェチル一 4_メチルホモピぺ ラジノ基、 2_力ルバモイル _4_メチルホモピペラジノ基、 7_力ルバモイル一 4 メ チルホモピペラジノ基、 2 メチルカルバモイル一 4 _メチルホモピペラジノ基、 7 メ チルカルバモイル _4_メチルホモピペラジノ基、 2 _ジメチルカルバモイルホモピぺ ラジノ基、 7_ジメチルカルバモイルホモピペラジノ基； 1， 4—ォキサゼパン一 4—ィ ル基；
[0101] 3-メチル _ 4 _ォキソイミダゾリジン _ 1 _ィル基等。
[0102] これらの中で、さらに以下のものが好ましレ、。ァゼチジン一 1—ィル基、 3—ジメチル アミノアゼチジン一 1—ィル基、 2， 2—ジメチル一 3—ジメチルアミノアゼチジン _ 1 _
1ーィル基、 2—メチルカルバモイルァゼチジン 1ーィル基、 2—ジメチルカルバモ ィルァゼチジン 1ーィル基、 3, 3—ジフルォロアゼチジン 1ーィル基；
[0103] ピロリジノ基、 2 メチルピロリジノ基、 2 ァミノメチルピロリジノ基、 2 ヒドロキシメチ ルピロリジノ基、 2—メトキシメチルピロリジノ基、 2—フルォロメチルピロリジノ基、 2—ト リフルォロメチルピロリジノ基、 2, 2 ジメチルピロリジノ基、 2,5 ジメチルピロリジノ 基、 2—力ルバモイルピロリジノ基、 2—メトキシピロリジノ基、 2—ォキソピロリジノ基、 2 ーメトキシメチルー 5—メチルピロリジノ基、 3—メチルピロリジノ基、 3—メトキシメチル ピロリジノ基、 3—フルォロメチルピロリジノ基、 3—トリフルォロメチルピロリジノ基、 3— ァミノピロリジノ基、 3—ヒドロキシメチルピロリジノ基、 3 _力ルバモイルピロリジノ基、 3 —メトキシピロリジノ基、 3 _フルォロピロリジノ基、 3, 3—ジフルォロピロリジノ基；
[0104] イミダゾリジン一 1—ィル基、 3 メチルイミダゾリジン一 1—ィル基、 2 _ォキソイミダゾ リジン一 1—ィル基、 4_ォキソイミダゾリジン一 1—ィル基、 3_メチル _ 2—ォキソィ ミダゾリジン _ 1—ィル基、 3 _メチル _4_ォキソイミダゾリジン一 1—ィル基、 2， 2- ジメチルイミダゾリン一 1—ィル基；
[0105] ピラゾリジン _ 1—ィル基、 2 メチルピラゾリジン _ 1—ィル基、 2 _ホルミル一ピラゾ リジン 1ーィル基、 2—メチルスルホニルピラゾリジン 1 ィル基；
[0106] ピペリジノ基、 2 ォキソピペリジノ基、 2—メトキシピペリジノ基、 3—メトキシピペリジノ 基、 4ーメトキシピペリジノ基、 2—ヒドロキシメチルピペリジノ基、 2—力ルバモイルピぺ リジノ基、 2—メチルカルバモイルピペリジノ基、 2 _ジメチルカルバモイルビペリジノ 基、 2—メトキシメチルビペリジノ基、 2 _アミノメチルビペリジノ基、 2—メチノレアミノメチ ルピペリジノ基、 2—ジメチルアミノメチルビペリジノ基、 2 _アミノエチルピペリジノ基、 2 _メチルアミノエチルピペリジノ基、 2—ジメチルアミノエチルピペリジノ基、 3—フノレ ォロピペリジノ基、 4_フルォロピペリジノ基、 4—メチルビペリジノ基、 4—メトキシピぺ リジノ基、 3， 3—ジフルォロピペリジノ基、 4， 4—ジフルォロピペリジノ基、 3_フルォ ロメチルピペリジノ基、 4_フルォロメチルピペリジノ基、 4_メチル _4—メトキシピぺ リジノ基；
[0107] ピペラジノ基、 2_ォキソ _4 メチルビペラジノ基、 3_ォキソ _4 メチルピペラジノ 基、 4 ホルミルピペラジノ基、 2, 3 ジォキソー4ーメチルビペラジノ基、 3, 5 ジォ キソー 4ーメチルビペラジノ基、 2, 6—ジォキソー 4ーメチルビペラジノ基、 4 メチル ピペラジノ基、 4ーェチルビペラジノ基、 4 イソプロピルピペラジノ基、 4ーシクロプロ ピルピペラジノ基、 2, 4—ジメチルビペラジノ基、 3, 4—ジメチルビペラジノ基、 2 ェ チルー 4ーメチルビペラジノ基、 3—ェチルー 4ーメチルビペラジノ基、 3, 4, 5—トリメ チルピペラジノ基、 2, 2, 4—トリメチルビペラジノ基、 3, 3, 4—トリメチルビペラジノ基 、 3, 3, 4 トリメチノレー 5—才キソピペラジノ基、 2, 2, 4 トリメチノレー 3—才キソピぺ ラジノ基、 2—ヒドロキシメチル一 4—メチルビペラジノ基、 3—ヒドロキシメチル一 4—メ チルピペラジノ基、 2—メトキシメチルー 4ーメチルーピペラジノ基、 3—メトキシメチル _4—メチルピペラジノ基、 2—ヒドロキシェチル _4—メチルビペラジノ基、 3 ヒドロ キシェチル -4-メチノレビペラジノ基、 2 メトキシェチル - 4 メチルピペラジノ基、
3 メトキシェチル一 4 メチルピペラジノ基、 2_力ルバモイル _4 メチルピペラジ ノ基、 2 メチルカルバモイル _4 メチルビペラジノ基、 2 _ジメチルカルバモイル一
4 メチルピペラジノ基、 2 _力ルバモイルメチル一 4 メチルピペラジノ基、 2 メチ ノレ力ルバモイルメチル一 4 メチルビペラジノ基、 2 _ジメチルカルバモイルメチル一 4 メチルピペラジノ基、 2—ァミノメチル _4 メチルビペラジノ基、 2 メチノレアミノメ チルー 4ーメチルビペラジノ基、 2 ジメチルアミノメチルー 4ーメチルビペラジノ基、 2 アミノエチルー 4ーメチルビペラジノ基、 2—メチルアミノエチルー 4ーメチルビペラ ジノ基、 2 ジメチルアミノエチル 4 メチルビペラジノ基；
[0108] モノレホリノ基、 2, 2—ジメチルモルホリノ基、 3， 3—ジメチルモルホリノ基、 3 ヒドロキ シメチルモルホリノ基、 3—メトキシメチルモルホリノ基、 3—ヒドロキシェチルモルホリノ 基、 3—メトキシェチルモルホリノ基、 3 _力ルバモイルモルホリノ基、 3_メチルカル バモイルモルホリノ基、 3 _ジメチルカルバモイルモルホリノ基、 3—ァミノメチルモル ホリノ基、 3—メチルァミノメチルモルホリノ基、 3—ジメチルァミノメチルモルホリノ基、 3 _アミノエチルモルホリノ基、 3_メチルアミノエチルモルホリノ基、 3—ジメチルァミノ ェチルモルホリノ基；
[0109] 2—ァセチルへキサヒドロピリダジン一 1—ィル基、 2 _ホルミルへキサヒドロピリダジン _ 1—ィノレ基、 3_ォキソへキサヒドロピリダジン一 1—ィル基、 2_メチルへキサヒドロ ピリダジン 1ーィル基、 2—力ルバモイルへキサヒドロピリダジン 1 ィル基；
[0110] 2 ォキソへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 4 ォキソへキサヒドロピリミジン 1 イノレ基、 3—メチルへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 6—ヒドロキシメチルへキサヒド 口ピリミジン— 1—ィル基；
[0111] 2 ォキソ 4 メチルホモピペラジノ基、 3 ォキソー4 メチルホモピペラジノ基、 5 ォキソー4 メチルホモピペラジノ基、 7 ォキソー4 メチルホモピペラジノ基、 2, 3 ジォキソ 4 メチルホモピペラジノ基、 2, 7 ジォキソ 4 メチルホモピペラ ジノ基、 3, 5—ジォキソー4 メチルホモピペラジノ基、 3, 7—ジォキソー4 メチル ホモピペラジノ基、 4 メチルホモピペラジノ基、 4 ェチルホモピペラジノ基、 4ーシ クロプロピルホモピペラジノ基；
[0112] 1 , 4—ォキサゼパン _4_ィル基；3 メチル _4_ォキソイミダゾリジン _ 1 _ィル基 等。
[0113] これらの中で、さらに以下のものが好ましレ、。 3—ジメチルアミノアゼチジン一 1—ィ ル基、 2, 2—ジメチル _ 3—ジメチルアミノアゼチジン一 1—ィル基、 2—ヒドロキシメ チルァゼチジン— 1—ィル基、 2 _力ルバモイルァゼチジン— 1—ィル基、 3， 3—ジ フルォロァゼチジン _ 1 _ィル基； [0114] ピロリジノ基、 2 メチルピロリジノ基、 2 フルォロメチルピロリジノ基、 2 トリフルォロ メチルピロリジノ基、 2 ヒドロキシメチルピロリジノ基、 2, 5 ジメチルピロリジノ基、 2 一力ルバモイルピロリジノ基、 3—フルォロピロリジノ基、 3, 3—ジフルォロピロリジノ基
[0115] ピラゾリジノ基、 2_メチル一ビラゾリジン _ 1—ィル基、 2_ホルミル一ピラゾリジン一 1—ィル基、 2—メチルスルホニル一ビラゾリジン一 1—ィル基；
[0116] ピペリジノ基、 2—ヒドロキシメチルピペリジノ基、 2_力ルバモイルピペリジノ基、 2 メ チルカルバモイルビペリジノ基、 2_ジメチルカルバモイルピペリジノ基、 3 メトキシ ピペリジノ基、 3 _フルォロピペリジノ基、 4_フルォロピペリジノ基、 4—メチルビペリ ジノ基、 4—メトキシピペリジノ基、 3， 3—ジフルォロピペリジノ基、 4， 4—ジフルォロピ ペリジノ基、 4_フルォロメチルピペリジノ基、 4_メチル _4—メトキシピペリジノ基；
[0117] 3_ォキソ _4 メチルピペラジノ基、 4 メチルビペラジノ基、 4—ェチルビペラジノ 基、 4 イソプロピルピペラジノ基、 4ーシクロプロピルピペラジノ基、 2, 4—ジメチル ピ ラジノ基、 3, 4 ジメチノレビ ラジノ基、 3, 4, 5 卜リメチノレビ ラジノ基、 2, 2, 4 卜リメチノレビペラジノ基、 3, 3, 4—卜リメチノレビペラジノ基；
[0118] モノレホリノ基、 3—力ルバモイルモルホリノ基；チオモルホリノ基、 1 , 1 ジォキソチォ モノレホリノ基；
[0119] 2 メチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 3 メチルへキサヒドロピリダジン 1 ーィル基；
[0120] 3 ォキソー4 メチルホモピペラジノ基、 5 ォキソー4 メチルホモピペラジノ基、 4 メチルホモピペラジノ基、 4 ェチルホモピペラジノ基、 4ーシクロプロピルホモピぺ ラジノ基；
[0121] 1 , 4—ォキサゼパン _4_ィル基；3 メチル _4_ォキソイミダゾリジン _ 1 _ィル基
[0122] 2—ァセチルへキサヒドロピリダジン一 1—ィル基、 2 _力ルバモイルへキサヒドロピリ ダジン一 1—ィル基、テトラヒドロピラン _4_ィル基等。
[0123] これらの中で、 3, 3—ジフルォロアゼチジン _ 1—ィル基、ピペリジノ基、 4 メトキ シピペリジノ基、 4, 4—ジフルォロピペリジノ基、 4—メチルビペラジノ基、 3_ォキソ —4—メチルビペラジノ基、 2—フルォロメチルピロリジノ基等が特に好ましい。
本発明の化合物（I)としては、 Ar、 Ar、 R1および R2が上記記載の基であることが
1 2
好ましぐ特に好ましい各基の組合せが好ましい。特に好ましいィ匕合物（I)としては、 以下に記載の化合物が挙げられる。
すなわち、 N_tert_ブチル _1_(6—メトキシ _3_ピリジル） _5_(2_ピリジル )_1H_1, 2, 4_トリァゾール一 3_カルボキサミド、 N—シクロペンチル一 1_ (6 —メトキシ一 3_ピリジル） _5_(2_ピリジル）一1H—1, 2, 4_トリァゾール一 3_ カルボキサミド、 N_tert_ブチル _5_ (5—シァノ _2_ピリジル）_1_ (6—メトキ シ— 3—ピリジル）— 1H— 1, 2, 4—トリァゾール— 3—カルボキサミド、 5— (5—シァ ノ _2_ピリジル）_1_(6—メトキシ _3_ピリジル）一1H—1, 2, 4—トリアゾール -3-カルボン酸 N—ネオペンチルアミド、 1 - (6—メトキシ一 3 -ピリジノレ） _ 5 _ (2 —ピリジル） _1H_1， 2, 4_トリァゾール— 3_カルボン酸 N—ネオペンチルアミド 、 N— tert ブチル 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (5—メチル 2 ピラジ 二ル）一 1H— 1, 2, 4 トリァゾールー 3 カルボキサミド、 1— (6—メトキシ一 3 ピ リジル）一5— (5—メチル 2 ピラジニル） 1H—1, 2, 4—トリァゾールー 3 カル ボン酸 N—ネオペンチルアミド、 N— tert ブチルー 1一（6—メトキシー3—ピリジル） — 5— (2 ピラジ二ル）一 1H— 1, 2, 4 トリァゾール一 3 カルボキサミド、 N—ter t -ブチル 1— (6—メトキシ一 3—ピリジノレ） 5— ( 5—メチル 2—ピリジル） 1 H — 1, 2, 4 トリァゾール一 3 カルボキサミド、 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5 — (5—メチル 2 ピリジル）— 1H— 1, 2, 4—トリァゾールー 3 カルボン酸 N— ( テトラヒドロピラン一 4 ィル）アミド、 N— tert ブチル 5— (5 クロ口一 2 ピリジ ル）一 1_(6—メトキシ一 3_ピリジル） _1H_1， 2, 4_トリァゾール一 3_カルボキ サミド、 N_tert_ブチル _5_(5_フルオロー 2_ピリジル）_1_ (6—メトキシ— 3 —ピリジル） _1H_1， 2, 4_トリァゾーノレ一 3_力ノレボキサミド、 5_(5_tert_ブト キシカルボニルァミノ一 2 -ピリジノレ）一 1— (6—メトキシ一 3 -ピリジノレ）一 1H— 1 , 2 , 4_トリァゾール— 3_カルボン酸 tert—ブチルアミド、 5_(5—ァミノ— 2_ピリジル )— 1— (6—メトキシ一 3—ピリジル）一 1H— 1， 2, 4—トリァゾール一 3—カルボン酸 N_tert_ブチルアミド、 N_tert_ブチル _5_ (5—メタンスルホニルァミノ一 2 _ ピリジル） 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 1H— 1, 2, 4 トリァゾール一 3 力 ノレボキサミド、 5— (5—ァセチルァミノ一 2—ピリジル） 1— (6—メトキシ一 3—ピリジ ル）—1H—1, 2, 4 トリァゾールー 3 力ルボン酸 N—tert ブチルアミド、 N— ter t_ブチル _1_(3_ピリジル） _5_(2_ピリジル）—1H—1, 2, 4—トリアゾール -3-カルボキサミド、 1_(6—メトキシ一 3_ピリジル） _ 5 _ ( 5 _メチル _ 2 _ピリジ ル）— 1H—1, 2, 4_トリァゾール— 3_カルボン酸 N—ネオペンチルアミド、 N— (2 -フルォロ _ 1， 1 _ジメチルェチル） _ 1 _ (6—メトキシ _ 3 -ピリジノレ） _ 5 _ (2 _ ピリジル） _1H_1， 2, 4_トリァゾール— 3_カルボキサミド、 N_tert_ブチル _5 _(5_メチル _2_ピリジル） _1_(3_ピリジル） _1H_1， 2, 4_トリァゾーノレ一 3—力ノレボキサミド、 N—メトキシ一 N—メチル一1— (6—メトキシ一 3—ピリジル）一5 _ (2—ピリジル） _1H_1， 2, 4_トリァゾール一 3_カルボキサミド、 N—イソプロピ ル一 1_(6—メトキシ一 3_ピリジル） _5_(2_ピリジル）一1H—1, 2, 4_トリァゾ 一ルー 3—カルボキサミド、 1— [1— (6—メトキシ一 3—ピリジル） 5— (5—メチルー 2 ピラジ二ル）一 1H— 1, 2, 4 トリァゾール一 3 カルボ二ル]— 4, 4 ジフルォ ロピペリジン、 1— [1— (6 メトキシ一 3 -ピリジル） 5— (5 メチル 2 -ピラジ二 ル）一 1H— 1, 2, 4—トリァゾール一 3—カルボ二ル]— 4—メトキシピぺリジン、 1— [ 5— (5 フルォロ一 2 ピリジル） 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 1H—1, 2, 4 -トリァゾール一 3—カルボニル]—4—メトキシピぺリジン、 1— [1 (6—メトキシ一 3 —ピリジル）— 5— (2—ピリジル）— 1H— 1, 2, 4—トリァゾールー 3—カルボ二ル]— 4, 4—ジフルォロピペリジン、 (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (2 ピリジ ル）一 1H— 1, 2, 4—トリァゾール一 3—カルボ二ル]— 4—メトキシピぺリジン、 1— [ 1_(6_メトキシ_3_ピリジル）_5_(2_ピリジル）_11^_1, 2, 4—トリアゾール _3_カルボ二ル]— 3， 3—ジフルォロアゼチジン、 (6—メトキシ _3_ピリ ジル） _5_(5_メチル _2_ピリジル）—1H—1, 2, 4_トリァゾール— 3_カルボ ニル]— 4—メチルビペラジン、 N— tert—ブチル一 1— (6—メトキシ一 3—ピリジル） — 5— (1—メチル一 1H—ピラゾール一 3—ィル）一 1H— 1, 2, 4—トリァゾール一 3 —カルボキサミド、 N_tert_ブチル _1_ (6—メトキシ _3_ピリジル）_5_(1—メ チル—1H—イミダゾール— 4_ィル） _1H_1， 2, 4_トリァゾール— 3_カルボキ サミド、 1— [1— (6—メトキシ一 3—ピリジル） 5 ( 1—メチル 1 H イミダゾール — 4—ィル） 1H— 1, 2, 4—トリァゾール一 3—カルボ二ル]— 4, 4—ジフルォロピ ペリジン、 N—メトキシ一 N—メチル 1— (6—メトキシ一 3—ピリジル） 5— (5—メ チル— 2_ピリジル）—1H—1, 2, 4_トリァゾール— 3_カルボキサミド、 N, N—ジ メチル _1_ (6—メトキシ一 3_ピリジル） _5_ (5—メチル _2_ピリジル）一1H—1 , 2, 4_トリァゾール— 3_カルボキサミド、 N_tert_ブチル _1_(6_メチル _3 —ピリジル） _5_(5_メチル _2_ピリジル） _1H_1， 2, 4_トリァゾール一 3_力 ノレボキサミド、 (6—メトキシ一 3—ピリジル）一5— (5—メチル一2—ピリジル) -1H-1, 2, 4 _トリァゾール一 3 _カルボニル] _ 4 _メチル _ 3—ォキソピペラジ ン、（23)_1_[1_(6_メトキシ_3_ピリジル）_5_(5_メチル_2_ピリジル） -1H-1, 2, 4—トリァゾール一 3—カルボ二ル]— 2—フルォロメチルピロリジン、 4 (6—メトキシ一 3_ピリジル） _5_(5_メチル _2_ピリジル）一1H—1, 2, 4 トリァゾールー 3 カルボニル]モルホリン、 1 [5—（5 力ルバモイルー 2 ピリ ジル） 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 1H— 1, 2, 4 トリァゾールー 3 カルボ ニル] 4, 4 ジフルォロピペリジン、 1— [5— (5 アミノメチルー 2 ピリジル） 1 — (6—メトキシ一 3—ピリジル） 1H— 1, 2, 4—トリァゾールー 3—カルボ二ル]— 4 , 4—ジフルォロピペリジン、 1— [5— (5—ヒドロキシメチル一 2—ピリジル） 1— (6 —メトキシ一 3 ピリジル） 1H— 1, 2, 4 トリァゾール一 3 カルボ二ル]— 4, 4— ジフルォロピペリジン、 N— tert ブチルー 1ー（6—メチルー 3 ピリジル）ー5—（2 ピリジル）—1H—1, 2, 4—トリァゾールー 3 カルボキサミド、 N— tert ブチル -5- (5—ァミノ一 2—ビラジニル） 1— (6—メトキシ一 3—ピリジル） 1H—1, 2, 4—トリァゾーノレ一 3—力ノレボキサミド、 N— (1—メチルシクロプロピル）一 1— (6—メト キシ一 3_ピリジル） _5_(5_メチル _2_ピリジル）一1H—1, 2, 4—トリアゾール _ 3 _カルボキサミド。
本発明の化合物（I)の塩としては、本発明の化合物のすべてが塩を形成するとは 限らないが、カルボニル基、アミノ基等を有する場合や Arまたは Arがピリジン環等
1 2
の場合には塩を形成する。更に、その塩は溶媒和物を形成する場合もある。ここでい う塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸の塩;メタンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸、フマル酸、トリフルォロ酢酸等の有機酸の塩；ナトリウム、力リウ ム、カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属のイオンとの塩が挙げられ る。
[0126] 本発明の化合物（I)またはその塩の溶媒和物における溶媒和物とは、結晶の晶出 等に用いた溶媒が付加した溶媒和物の他に、空気中の水分を吸収して形成されるも のも含む。溶媒の例としては、例えば、水、メタノーノレ、エタノール等の低級アルコー ノレ、アセトン、ァセトニトリル等の有機溶媒等が挙げられる。
[0127] 本発明の化合物（I)は、下記の方法により製造することができる。以下に、本発明の 化合物（I)の代表的な製造方法について述べる。
[0128] [化 2]
Figure imgf000044_0001
[0129] (上記式中、 Arおよび Arは、前記と同じものを示し、 Rは、低級アルキル基を示す
1 2 3
o )
[0130] アミド (4)は、カルボン酸（1)とァミン（3)とを縮合することにより製造できる。また、ァ ミン（3)を酸クロリド（2)によりアシノレ化することによつても、アミド (4)を製造することが できる。
[0131] 上記の反応は、ペプチド合成法として一般的に用いられる方法を準用すればよい。
一般的に用いられているペプチド合成法としては、例えば、アジド法、酸クロリド法、 酸無水物法、 DCC (ジシクロカルポジイミド）法、活性エステル法、カルポジイミダゾー ル法、 DCC/H〇BT (1—ヒドロキシベンゾトリァゾール）法、水溶性カルボジイミドを 使用する方法、ジェチノレ シァノホスフェートを使用する方法等を挙げることができ、 それらの方法は、 M. Bodanszky, Y. S. Klausnerおよび M. A. Ondetti著" Pep tide snthesis (A Wiley― interscience publication, New York, 1976年 )、 G. R. Pettit有" Synthetic Peptides ' (Elsevier Scientific Publication Company, New York, 1976年）、 日本化学会編"第 4版実験化学講座 22卷，有 機合成 IV" (丸善株式会社、 1992年)等に記載されている。この縮合反応に用いる 溶媒としては、 N， N—ジメチルホルムアミド、ピリジン、クロ口ホルム、塩化メチレン、テ トラヒドロフラン、ジォキサン、ァセトニトリル等の溶媒、あるいはこれらの混合溶媒を挙 げること力 Sできる。反応温度は、 _ 20〜50°Cが好ましぐ _ 10〜30°Cがより好ましい 。カルボン酸（1)および酸クロリド（2)は、市販の化合物を用いてもよぐまた参考例 に記載の方法、あるいはそれらの方法に準じて製造したものを用いればよい。
[0132] また、アミド (4)は、有機化学の通常の知識に基づいて、 Ar部分に修飾をカ卩えるこ
2
とにより、各種誘導体へ変換可能である。例えば、下記のベンジルエステル誘導体（ 4a)は、ベンジルエステル部分をカルボン酸、ウレタン、ァミン、ハロゲンとした各種誘 導体 (4b〜4e)に変換することができる。
[0133] [化 3]
Figure imgf000045_0001
[0134] (式中、 Rは、前記と同じものを示し、 Bnは、ベンジル基を示す。 )
3
[0135] 具体的には、ベンジルエステル誘導体 (4a)を 1 , 4_ジォキサン等に溶解し、 10% パラジウム一炭素を触媒として接触還元することにより、カルボン酸 (4b)を製造でき る。カルボン酸（4b)は、 1 , 4 _ジォキサン等の溶媒中で室温にてべンジルアルコー ノレ、トリェチルァミンおよびジフヱニルホスホリルアジドを添加した後、加熱還流するこ とによりウレタン (4c)に導くことができる。ウレタン (4c)は、 1 , 4—ジォキサン等の溶 媒中で 10%パラジウム 炭素を触媒として接触還元することにより、ァミン (4d)に導 くことができる。ァミン (4d)は、ァセトニトリル等の溶媒中で室温にて亜硝酸 tert—ブ チルと無水塩化銅 (Π)を添加した後、 65°Cで撹拌することによりクロ口誘導体 (4e)に 導くことができる。上記の反応条件は、有機化学の通常の知識に基づいて適宜選択 すればよい。
[0136] トリァゾールエステル（7)は、以下のように製造することができる。ァミン（5)を酢酸と 濃塩酸に溶解して亜硝酸ナトリウムで処理してジァゾ二ゥム塩（6)を調製し、これにァ ミド (4)のアセトン溶液と炭酸カリウム水溶液を添加して得られる生成物を酢酸エステ ル等で抽出し、減圧濃縮して得られる残渣を精製することなく無水メタノール溶液とし た後、ナトリウムメトキシドをカ卩えて室温で反応させることにより、トリァゾールエステル（ 7)を得ること力 Sできる。上記のジァゾ二ゥム塩 (6)とアミド (4)との反応においては、反 応液を PH6前後に調整するとよい。その場合の反応温度は、 30〜20°Cが好まし レ、。また、ジァゾ二ゥム塩（6)の製造においては、 0°C前後の反応温度が好ましい。 トリァゾールエステル（7)は、メタノールに溶解し、 lmol/L水酸化ナトリウム水溶液 を加えて処理することでトリァゾールカルボン酸（8)に変換することができる。
上記のトリァゾール環の形成反応は、 Helv. Chim. Acta. , 73卷、 1701頁（199 0年)記載の方法を準用して行うこともできる。
[0137] ァミン（5)は、市販のものを用いてもよぐ参考例に記載の方法もしくはその方法に 準じた方法で製造したものを使用してもよレ、。
[0138] また、トリァゾールエステル（7)は、有機化学の通常の知識に基づいてさらに修飾を 加えることにより、各種誘導体へ変換可能である。例えば、トリァゾールエステル（7a) は、アルコール、トリフラート、二トリルの各種誘導体（7b〜7d)に変換可能である。
[0139] [化 4]
Figure imgf000047_0001
[0140] (式中、 Arは、前記と同じものを示し、 Bnは、ベンジル基を示す。 )
[0141] 具体的には、ベンジルォキシ誘導体（7a)をメタノール/酢酸ェチル /酢酸等の混 合溶媒に溶解し、 10%パラジウム 炭素を触媒として接触還元することにより、ヒドロ キシ誘導体（7b)を製造できる。ヒドロキシ誘導体（7b)を塩化メチレン等に溶解し、ピ リジン等の塩基の存在下に、 _ 50〜50°Cで無水トリフルォロメタンスルホン酸と反応 させることにより、トリフラート誘導体（7c)を製造できる。さらに、トリフラート誘導体（7c )を 1， 2—ジクロロエタン等に溶解し、シアン化トリ一 n ブチルスズとテトラキス（トリフ ヱニルホスフィン)パラジウム（0)と反応させることにより、シァノ誘導体（7d)を製造で きる。反応温度は、 10〜： 100°Cが好ましい。上記の反応条件は、有機化学の通常の 知識に基づレ、て適宜選択すればょレ、。
[0142] 上記のトリァゾールエステル（7)は、常法により加水分解することによりカルボン酸（
8)に導くことができる。この加水分解反応は、塩基またはルイス酸の存在下で行うこと ができる。塩基としては、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）の水 酸化物が挙げられる。また、ルイス酸としては、例えば三臭化ホウ素が挙げられる。反 応温度は、 20〜： 100°C力 S好ましく、 5〜50°Cがより好ましい。
[0143] カルボン酸 (8)とァミン（9)とを縮合することにより本発明のトリァゾール化合物（I)を 製造すること力 Sできる。
[0144] [化 5] Ar
A「
Figure imgf000048_0001
[0145] (上記式中、 Ar、 Ar、 R1および R2は前記と同じものを示す。 )
1 2
[0146] 上記の縮合反応は、ペプチド合成法として一般的に用いられる方法を準用すれば よレ、。一般的に用いられているペプチド合成法としては、例えば、アジド法、酸クロリド 法、酸無水物法、 DCC (ジシクロカルポジイミド）法、活性エステル法、カルポジイミダ ゾール法、 DCCZH〇BT (1—ヒドロキシベンゾトリァゾール）法、水溶性カルボジイミ ドを使用する方法、ジェチノレ シァノホスフェートを使用する方法等を挙げることがで き、それらの方法は、 M. Bodanszky, Y. S. Klausner及び M. A. Ondetti著" Pe pti e Snthesis 、A Wiley— interscience publication, New York, 1976 年)、 G. R. Pettit著" Synthetic Peptides" (Elsevier Scientific Publication
Company, New York, 1976年）、 日本化学会編"第 4版実験化学講座 22卷， 有機合成 IV" (丸善株式会社、 1992年)等に記載されている。この縮合反応に用い る溶媒としては、 N, N ジメチルホルムアミド、ピリジン、クロ口ホルム、塩化メチレン、 テトラヒドロフラン、ジォキサン、ァセトニトリル等の溶媒またはこれらの混合溶媒を挙 げること力 Sできる。反応温度は、 20〜50°Cが好ましぐ 10〜30°Cがより好ましい 。アミン体（9)は、市販のものを用いてもよぐ参考例に記載の方法もしくはその方法 に準じた方法で製造したものを用いればよい。
[0147] なお、上記の縮合反応にぉレ、て、ァミン（9)が水酸基、アミノ基、カルボキシル基等 の官能基を有する場合には、予めそれらの官能基を適当な保護基を用いて保護す ること力 S必要となることもある。水酸基の保護基としては、 tert ブチル基、ベンジノレ 基等が挙げられ、ァミノ基の保護基としては、トリフルォロアセチル基、 tert ブトキシ カルボニル基、ペンジノレオキシカルボニル基等が挙げられる。官能基がカルボキシ ル基の場合には、メチルエステルや tert ブチルエステルに誘導した後に縮合反応 に用いればよい。これらの保護基はそれぞれの保護基に適った条件で切断すること が可能である。
[0148] また、有機化学の通常の知識に基づいて、上記の方法により製造した本発明中の 化合物（I)をさらに修飾をカ卩えることにより、本発明中の別の化合物（I)に導くことがで きる。
[0149] 本発明の化合物（I)、その塩またはそれらの溶媒和物は、強力な血小板凝集抑制 作用、すなわち抗血小板作用を有し、高シェアストレス誘発の血栓症モデルでも血栓 形成を強く阻害した。さらに、力二クイザノレにおいて非常に良好な生物学的利用率を 示した。従って、本発明の化合物（1)、その塩またはそれらの溶媒和物は、ヒトを含む 哺乳類において、心筋梗塞、狭心症 (慢性安定狭心症、不安定狭心症等）、虚血性 脳血管障害 (一過性脳虚血発作 (TIA)、脳梗塞等）、末梢血管障害、人工血管置換 後閉塞、冠動脈インターペンション (冠動脈バイパス術 (CABG)、経皮経管冠動脈 形成術 (PTCA)、ステント留置等)後の血栓性閉塞、糖尿病網膜症'腎症、心人工 弁置換時閉塞など、血栓 ·塞栓を原因とする虚血性疾患の予防および/または治療 剤として有用である。また、血管手術、血液体外循環等に伴う血栓'塞栓の予防およ び/または治療剤として有用である。更に、慢性動脈閉塞症に伴う、潰瘍、疼痛、冷 感などの阻血性症状の改善にも有用である。
[0150] 本発明の化合物 (1)、その塩またはそれらの溶媒和物を医薬として使用する場合、 投与量は患者の年齢、性別、症状等により異なる力 成人 1人当たりの 1日量は、 0. lmg〜： lgが好ましぐ特に 0. 5mg〜500mg力 S好ましレ、。この場合、 1日量を数回に 分けて投与することも可能であり、必要な場合には上記の 1日量を超えて投与するこ とも可能である。
[0151] 本発明の化合物（I)、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬は、必 要に応じた投与法および剤形により使用可能であり、その製剤は通常用いられてい る各種製剤の調製法にて必要に応じて薬学的に許容される担体を配合して、投与法 に合致した剤形を選択すればよぐ投与法および剤形は特に限定されるものではな レ、。
[0152] 経口用製剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤等の固形製 剤の他に、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤等の液体製剤を挙げること ができる。
注射剤としては、化合物（1)、その塩またはそれらの溶媒和物を溶解して容器に充 填してもよぐまたそれを凍結乾燥等によって固形として用時調製の製剤としてもよい
[0153] これらの製剤を調製する場合には、製剤学上許容される添加物、例えば、結合剤、 崩壊剤、溶解促進剤、滑沢剤、充填剤、賦形剤等を必要に応じて選択して用いるこ とができる。
実施例
[0154] 以下に実施例および参考例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら の実施例に限定されるものではない。
[0155] [参考例 1] 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (2 ピリジル） 1H— 1 , 2, 4 ト リアゾールー 3—力ルボン酸
[0156] [化 6]
Figure imgf000050_0001
[0157] 1) 2- [ (ピリジン一 2_カルボニル）ァミノ]マロン酸ジメチルエステル
ァミノマロン酸ジメチルエステル塩酸塩（18· 56g)とトリェチルァミン（35. 2mL)の ジクロロメタン（210mL)溶液に、 0°Cで塩化ピコリノィル塩酸塩（15. Og)を加え室温 で 4. 5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンをカロ え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、溶 媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルー へキサン）で精製し 2— [ (ピリジン 2—カルボニル）ァミノ]マロン酸ジメチルエステ ル（17· 9g、 84%)を固体として得た。
[0158] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 3. 87 (6Η, s) , 5. 43 (1Η, d, J = 9. 2Hz) , 7
3
. 43- 7. 53 (1H, m) , 7. 86 (1H, td, J = 7. 7, 1. 7Hz) , 8. 16— 8. 19 (1H, m ), 8.94-9.00(1H, m), 8.58— 8.63(1H, m) .
MS(ESl)m/z:253(M + H)+.
[0159] 2)1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (2 ピリジル） 1H—1, 2, 4 トリァゾー ノレ一 3 _カルボン酸メチルエステル
5—ァミノ一 2 メトキシピリジン（5.4g)の酢酸（26mL)と濃塩酸（6.5mL)の混合 溶液に、 0°Cで亜硝酸ナトリウム（3. lg)の水（20mL)溶液をゆっくり滴下後 15分間 撹拌した。反応液を _15°Cに冷却し、上記 2_ [(ピリジン— 2_カルボニル)ァミノ] マロン酸ジメチルエステル（10. Og)のアセトン（90mL)溶液と、炭酸カリウム（54.7g )の水（80mL)溶液を徐々に加え、 0°Cで 30分間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを 加え分液し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、さらに飽和食塩水の 順に洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留去し得られた残 渣をメタノール（200mL)に溶解し、この溶液に室温でナトリウムメトキシド（356mg) をカ卩ぇ 19時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、得られた固体をろ取しメタノール で洗浄し 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (2 ピリジル） 1H—1, 2, 4 トリ ァゾールー 3 力ルボン酸メチルエステル（2· 6g、 21%)を固体として得た。
[0160] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.99 (3Η, s), 4.04 (3Η, s) , 6.82(1H, d
3
, 8.8Hz), 7.33(1H, ddd, J = 7.6, 4.8, 1.1Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 7.83(1H, td, J = 7.8, 1.8Hz) , 8.22— 8.24 (2H, m) , 8.43(1H , dq, J = 4.7, 0.9Hz).
[0161] 3)標題化合物
上記 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (2 ピリジル） 1H—1, 2, 4 トリア ゾール _ 3 _カルボン酸メチルエステル（2.4g)のメタノール（20mL)溶液に、 lmol /L水酸化ナトリウム水溶液（10mUをカ卩ぇ室温で 1時間撹拌した。反応液に lmol /L塩酸水溶液を加え酸性とし、析出固体をろ取し乾燥することにより標題化合物（1 .84g、 81%)を固体として得た。
[0162] 'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ :3.91 (3H, s)， 6.95 (1H, d, J = 8.5H
6
z), 7.48(1H， ddd, J = 7.5, 4.8， 1.2Hz) , 7.88(1H， dd, J = 8.6， 2.7Hz) , 8.00(1H， td, J = 7.7, 1.7Hz) , 8.11— 8.14(1H, m) , 8.30— 8.34(1H , m), 8.41-8.43(1H, m) .
MS(ESl)m/z:298(M + H)+.
[0163] [参考例 2] 5—（5 シァノー 2 ピリジル）ー1 （6—メトキシー 3 ピリジル） 1H
-1, 2, 4 _トリァゾール— 3 _カルボン酸
[0164] [化 7]
Figure imgf000052_0001
[0165] 1)5—ベンジルォキシ—2—メチルピリジン
5—ヒドロキシ一 2_メチルピリジン（10. Og)と炭酸カリウム（38. Og)のァセトニトリ ノレ（200mL)懸濁溶液に、室温で臭化べンジル（10. 9mL)をカ卩ぇ 12時間撹拌した 。反応液に水と酢酸ェチルを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル—へキサン）で精製し 5_ベンジルォキシ— 2_メチルピリジン（4. 14g、 23 %)を油状物として得た。
[0166] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.48 (3Η, s)， 5.08 (2H, s)， 7.05(1H， d
3
, J = 8. 5Hz), 7. 16(1H, dd, J = 8. 5, 2. 9Hz)， 7. 31— 7.43 (5H, m) , 8. 2 6(1H, d, J = 2. 9Hz).
EI -MS m/z:199(M+).
[0167] 2) 2— [(5 べンジルォキシピリジンー2 カルボニル）ァミノ]マロン酸ジメチルエス テノレ
上記 5 べンジルォキシ 2 メチルピリジン（40g)のピリジン（200mL)溶液に、 二酸化セレン (40g)を加え 24時間加熱還流した。空冷後、反応液に水とクロ口ホル ムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留 去し得られた残渣にトルエンを加え減圧下共沸留去した。得られた残渣を N, N ジ メチルホルムアミド（1L)に溶解し、トリェチルァミン（83· 94mL)、 1—ェチル 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（42. 33g)、 1—ヒドロキシベンゾト リアゾール（29.8g)、およびァミノマロン酸ジメチルエステル塩酸塩（37g)を加えて 室温で 164時間撹拌した。反応液に水とジクロロメタン一メタノール（10対 1)混合溶 媒を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留 去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル)で精 製し、粗結晶をジクロロメタン塩化メチレン一へキサンより再結晶することにより 2_ [ ( 5_ベンジルォキシピリジン— 2_カルボニル）ァミノ]マロン酸ジメチルエステル（14. 7g)を得た。
[0168] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.85 (6Η, s)， 5.17(2H, s)， 5.42(1H, d
3
, J = 7.4Hz)， 7.33-7.44 (6H, m) , 8.11(1H， d, J = 9.1Hz), 8.32(1H, d, J = 6.1Hz), 8.72(1H, d, J = 7.4Hz) .
[0169] 3)5- (5—ベンジルォキシ一 2—ピリジル）一1— (6—メトキシ一 3—ピリジル）一1H -1, 2, 4 _トリァゾール一 3 _カルボン酸メチルエステル
5 アミノー 2—メトキシピリジン（5.9g)の酢酸（27mL)と濃塩酸（6.75mL)溶液 に、 0°C冷却下亜硝酸ナトリウム (4.77g)の水（17mL)溶液を滴下し 15分間撹拌し た。 15°Cに冷却下、反応液に上記 2— [(5 べンジルォキシピリジン 2 カルボ ニル）ァミノ]マロン酸ジメチルエステル（14· 7g)のアセトン（68mL)溶液を加え、さら に飽和炭酸カリウム水溶液を反応液の pHが 6になるまで徐々に加えた。 0°Cで 30分 間撹拌後、反応液に酢酸ェチルを加え分液し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、水、および飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ 別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をメタノール（200mL)に溶解し、室温でナ トリウムメトキシド（356mg)をカ卩ぇ 19時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られ た粗結晶をろ取し冷却したメタノールで洗浄し 5 - (5—ペンジノレオキシ _ 2 -ピリジ ノレ）一 1— (6—メトキシ一 3—ピリジル）一 1H— 1， 2, 4—トリァゾール一 3—カルボン 酸メチノレエステノレ（5.30g、 310/0)を得た。
[0170] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4.01 (3Η, s)， 4.06 (3H, s)， 5.13(2H, s)
3
, 6.82(1H, d, J = 8.8Hz)， 7.39— 7.35 (6H, m)， 7.70— 7.68(1H， m)， 8 .20-8. 16 (3H, m).
[0171] 4)5_(5_ヒドロキシ_2_ピリジル）_1_(6_メトキシ_3_ピリジル）_11^_1, 2 , 4 トリァゾールー 3—力ルボン酸メチルエステル
上記 5— (5 ベンジルォキシ— 2 ピリジル）—1— (6—メトキシ— 3 ピリジル） 1H-1, 2, 4 トリァゾールー 3 カルボン酸メチルエステル（5.3g)のメタノール（2 OOmL) ,酢酸（50mL)，および酢酸ェチル（300mL)混合溶液に、 10%パラジウム —炭素（5g)をカ卩ぇ水素雰囲気下室温で 24時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液溶 媒を減圧下留去し得られた固体を酢酸ェチルーへキサンで再結晶し 5_(5_ヒドロ キシ一 2_ピリジル）_1_(6—メトキシ一 3_ピリジル） _1H_1， 2, 4_トリァゾー ノレ一 3 _カルボン酸メチルエステル（3.4g、 81%)を得た。
[0172] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.98 (3Η, dd, J=19.6, 10.8Hz)， 4.03(
3
3H, t, J = 8.8Hz)， 6.84(1H, d, J = 8.8Hz)， 7.19(1H, dd, J = 8.3, 2.5H z), 7.74(1H, dd, J = 8.8， 2.5Hz) , 7.94(1H， d, J = 8.8Hz)， 8.03(1H, d , J = 2.5Hz), 8.19(1H, d, J = 2.5Hz) .
[0173] 5)5— (5 シァノ 2—ピリジル） 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 1H—1, 2, 4 トリァゾールー 3—力ルボン酸メチルエステル
上記 5— (5 ヒドロキシ一 2 ピリジル） 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 1H— 1, 2, 4 トリァゾールー 3 カルボン酸メチルエステル（3.3g)のジクロロメタン（50 mL)溶液に、室温でピリジン（1.63mL)と無水トリフルォロメタンスルホン酸（2.04 mL)を加え 2.5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメ タンを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、溶媒を減圧下 留去し得られた残渣を 1, 2 ジクロロェタン（240mL)に溶解し、テトラキス（トリフエ ニルホスフィン）パラジウム（15· 85g)とシアン化トリ一 n—ブチルスズ（2· 89g)をカロ え 80°Cで 23時間撹拌した。空冷後、反応液に過剰量のフッ化カリウムとメタノールを 加え室温で 5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応 溶液をセライトろ過後、ろ液にクロ口ホルムを力卩ぇ分液し、有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。ろ別後、溶媒を減圧化留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（酢酸ェチル一クロ口ホルム）で精製し 5 -(5-シァノ _ 2 _ピリジル） - 1 — (6—メトキシ一 3—ピリジル）一 1H— 1， 2, 4—トリァゾール一 3—カルボン酸メチ ノレエステノレ（1.73g、 56%)を固体として得た。 [0174] Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4.00 (3H, s), 4.06 (3H, s) , 6.84(1H, d
3
, J = 6.4Hz), 7.67(1H, dd, J = 8.8, 2.9Hz) , 8.12(1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 8.20(1H, d, J = 2. OHz), 8.46 (1H, dd, J = 8.3, 1. OHz), 8.65— 8. 67(1H, m).
[0175] 6)標題化合物
上記 5— (5—シァノ一 2 -ピリジル）一 1— (6—メトキシ一 3 -ピリジル） -1H-1, 2, 4—トリァゾール一 3—カルボン酸メチルエステル（1.6g)のテトラヒドロフラン（30 mL)と水（15mL)溶液に、室温で水酸化リチウム一水和物（290mg)を加え 5.5時 間撹拌した。反応液に lmol/L塩酸水溶液を加え析出晶をろ取し、標題化合物（1 .07g、 95%)を固体として得た。
[0176] 'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ :3.91 (3H, s)， 6.96 (1H, d, J = 8.8H z), 7.90(1H， dd, J = 8.8， 2.5Hz) , 8.29(1H, dd, J = 8.3， 1. OHz), 8.34 (1H, d, J = 2.5Hz), 8.51(1H, dd, J = 8.3, 2. OHz), 8.86— 8.88(1H, m )·
[0177] [参考例 3] 4—メトキシピペリジン塩酸塩
[0178] [化 8]
Figure imgf000055_0001
[0179] 1)4-メトキシピペリジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル
アルゴン雰囲気下、 60%水素化ナトリウム（0· 477g)の N, N ジメチルホルムアミ ド（20mL)懸濁液に、室温で 4ーヒドロキシピペリジン 1一力ルボン酸 tert ブチル エステノレ（2.00g)の N, N ジメチルホルムアミド（20mL)溶液を滴下した。 15分間 撹拌後、ヨウ化メチノレ (0.742mL)を滴下し 2時間撹拌した。反応液に水と酢酸ェチ ルをカ卩ぇ分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、減圧下溶媒を留 去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル)で精 製し 4—メトキシピペリジン一 1_カルボン酸 tert—ブチルエステル（1.43g、 67%) を油状物として得た。 [0180] H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 39— 1. 54 (2H, m) , 1. 46 (9H, s) , 1. 8
3
1 - 1. 84 (2H, m) , 3. 05— 3. 12 (2H, m) , 3. 31— 3. 39 (1H, m) , 3. 35 (3H , s) , 3. 74- 3. 77 (2H, m) .
[0181] 2)標題化合物
上記 4 -メトキシピペリジン一 1—カルボン酸 tert -ブチルエステル (5. 34g)の 1 , 4_ジォキサン（10mU溶液に、室温で 4molZL塩酸—ジォキサン溶液（10mL)を 加え 30分間撹拌した。さらに、 4mol/L塩酸—ジォキサン溶液（20mL)を加え 30 分間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、得られた固体を酢酸ェチルで洗浄し標題 化合物（3. 55g)を得た。
[0182] 'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ : 1. 68 (2H, m) , 1. 93 (2H, m)， 2. 91 (
6
2H, m) , 3. 08 (2H, m)， 3. 23 (3H, s)， 3. 42 (1H, q, J = 3. 90Hz) .
[0183] [参考例 4]4, 4ージフルォロピペリジン塩酸塩
[0184] [化 9]
■HCI
Figure imgf000056_0001
[0185] 1) N—べンジルー 4, 4ージフルォロピペリジン
アルゴン雰囲気下、 1 _ベンジル _4—ピペリドン（5. 00g)のベンゼン（200mL) 溶液に、 0°Cでジェチルァミノ硫黄トリフルオリド（8. 38mL)を滴下し 30分間撹拌後 、 18時間加熱還流した。 0°C冷却下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを 加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、減圧下溶媒を留去し 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル）で精製し N—ベンジル一4, 4—ジフルォロピペリジン（4. 67g、 84%)を油状物として得た。
[0186] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 93— 2. 04 (4Η， m)， 2. 53- 2. 55 (4Η,
3
m)， 3. 54 (2Η, s) , 7. 24— 7. 34 (5H, m) .
EI-MSm/z : 211 (M+) .
[0187] 2)標題化合物
アルゴン雰囲気下、上記 N—べンジルー 4, 4ージフルォロピペリジン（4. 66g)の ジクロロメタン（93mL)溶液に、 0°Cでクロ口蟻酸 1 クロ口ェチル（2.62mL)を滴下 後 55°Cで 2時間撹拌した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣のメタノ ール（93mL)溶液を 4時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し標題化 合物（3.03g、 87%)を固体として得た。
[0188] FAB-MSm/z:122(M + H) +.
[0189] [参考例 5] 5 _ (5 フルオロー 2_ピリジル） _1_ (6—メトキシ _3_ピリジル） _1
H-1, 2, 4_トリァゾール— 3_カルボン酸ナトリウム塩
[0190] [化 10]
Figure imgf000057_0001
[0191] 1)5 フルォロピリジン一 2_カルボ二トリノレ
フッ化水素一ピリジン（lOOmL)に、氷冷下 5—ァミノ一 2_シァノピリジン（24.5g) を加え 10分間撹拌した。反応液に亜硝酸ナトリウム（15.6g)をカ卩ぇ室温で 10分間 撹拌後、 50°Cで 2時間撹拌した。空冷後、反応液に 20%水酸化ナトリウム水溶液と ジェチルエーテルを力卩ぇ分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一 酢酸ェチル）で精製し 5_フルォロピリジン— 2_カルボ二トリル（16. Og、 64%)を固 体として得た。
[0192] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :7.57 (1Η,編， J = 8.6, 8.6, 3.1Hz), 7.
3
77(1H, dd, J = 8.6, 4.4Hz) , 8.60(1H, d, J = 3. 1Hz).
MS(El)m/z:122(M+).
[0193] 2) 2— [ ( 5 フルォロピリジン 2 カルボニル）ァミノ]マロン酸ジェチルエステル 上記 5 フルォロピリジン— 2—カルボ二トリル（ 11.8g)の 6N塩酸水溶液（ 1 OOmL )を 4時間加熱還流した。空冷後、反応液に食塩をカ卩ぇ飽和させ、さらに酢酸ェチル を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、溶媒を減圧下留去 し得られた残渣を N, N ジメチルホルムアミド（140mL)に溶解し、 1ーェチノレー 3 — (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（6.0g)、 1—ヒドロキシベンゾト リアゾール（770mg)、ァミノマロン酸ジェチルエステル塩酸塩（7.2g)を加え室温で 19.5時間撹拌した。反応液に水と酢酸ェチルを加え分液し、有機層を飽和食塩水 で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、溶媒を減圧下留去し得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル）で精製し 2_ [ (5- フルォロピリジン— 2 _カルボニル）ァミノ]マロン酸ジェチルエステル（9.4g、 53%) を固体として得た。
[0194] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.33 (6Η, t, J = 7.1Ηζ)， 4.27-4.38(4
3
H, m), 5.36(1H， d, J = 7.4Hz) , 7.51— 7.56(1H, m)， 8.20— 8.21 (1H , m), 8.46(1H， d， J = 2.7Hz) , 8.74(1H, d, J=10.0Hz) .
[0195] 3)標題化合物
5—ァミノ一 2 メトキシピリジン（3.23g)の酢酸（21mUと濃塩酸（5.2mL)の混 合溶液に、 0°C冷却下亜硝酸ナトリウム（3.63g)の水（7.5mL)溶液を滴下後 15分 間撹拌した。反応液を 15°C冷却下上記 2— [ (5 フルォロピリジン 2 カルボ二 ノレ）ァミノ]マロン酸ジェチルエステル（9· 3g)のアセトン（30mL)溶液と炭酸カリウム (17.2g)の水（30mL)溶液を徐々に加え、 0°C冷却下 2.5時間撹拌した。反応液 に酢酸ェチルを加え分液し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和 食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、溶媒を減圧下留去し 得られた残渣をメタノール（150mL)に溶解し、この反応液にナトリウムメトキシド（17 Omg)をカ卩ぇ室温で 60時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた固体をジェ チルエーテルで洗浄し標題化合物（9.5g、 93%)を得た。
[0196] 'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ :3.83 (3H, s)， 7.07 (1H, d, J = 8.8H
6
z), 7.63-7.67(1H, m)， 7.75— 7.79 (3H, m)， 8.03— 8.05 (2H, m) .
[0197] [参考例 6]1_(6 メトキシ _3_ピリジル） _5_(5_メチル _2_ピリジル） _1H
-1, 2, 4 _トリァゾール— 3 _カルボン酸
[0198] [化 11]
Figure imgf000059_0001
[0199] l) 2- [ (5 _メチルピリジン— 2 _カルボニル）ァミノ]マロン酸ジェチルエステル
5_メチルピリジン一 2_カルボン酸（6. 6g)の N， N—ジメチルホルムアミド（240m L)溶液に、 1 _ェチル_ 3 _ (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（10 . 15g)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（650mg)、ァミノマロン酸ジェチルエステ ル塩酸塩（12. 22g)、およびトリェチルァミン（20. lmL)を加えて室温で 30. 5時間 撹拌した。反応液に水とクロ口ホルムを力卩ぇ分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。ろ別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン 酢酸ェチル）で精製し 2— [ (5一メチルピリジン 2—カルボニル）ァ ミノ]マロン酸ジェチルエステル（7· 0g、 49%)を油状物質として得た。
[0200] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 32 (6Η, t, J = 7. 1Hz) , 2. 41 (3H, s) , 4
3
. 29-4. 34 (4H, m) , 5. 38 (1H, d, J = 7. 4Hz) , 7. 64 (1H, d, J = 7. 8Hz) , 8. 02- 8. 04 (8H, m) , 8. 43 (1H, s) , 8. 85 (1H, d, J= 7. 4Hz) .
[0201] 2)標題化合物
5 アミノー 2—メトキシピリジン（3 · 42g)の酢酸（16mL)と濃塩酸（4mL)の混合 溶液に、 0°C冷却下亜硝酸ナトリウム（2. 77g)の水（9. 8mL)溶液を滴下後 15分間 撹拌した。反応液を _ 15°C冷却下上記 2_ [ (5_メチルピリジン _ 2_カルボニル） ァミノ]マロン酸ジェチルエステル（lOg)のアセトン（90mL)溶液と炭酸カリウム（54. 7g)の水（80mL)溶液を徐々に加え、 0°C冷却下 3. 5時間撹拌した。反応液に酢酸 ェチルを加え分液し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水 の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、溶媒を減圧下留去し得られ た残渣をメタノール（lOOmL)溶液に、ナトリウムメトキシド（130mg)を加え室温で 13 時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた固体をテトラヒドロフラン（120mL) と水（120mL)溶液に水酸化リチウム '一水和物（1. 03g)を加え室温で 1. 5時間撹 拌した。反応液に lmol/L塩酸水溶液をカ卩ぇ酸性とし、クロ口ホルム—メタノール（1 0対 1)混合溶媒で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、溶媒を 減圧下留去し得られた固体をジェチルエーテルで洗浄し標題化合物（1.58g、 21
%)を得た。
[0202] 'H-NMR (400MHz, DMSO d ) δ :2.31 (3H, s)， 3.91 (3H, s)， 6.93(1
6
H, d, J = 8.8Hz), 7.80-7.86 (2H, m) , 7.99(1H， d, J = 7.8Hz)， 8.26 -8.29 (2H, m).
[0203] [参考例 7]5_(5_クロ口一 2_ピリジル）_1_(6 メトキシ _3_ピリジル） _1H_
I, 2, 4 _トリァゾール— 3 _カルボン酸
[0204] [化 12]
Figure imgf000060_0001
[0205] 1)ピリジン 2, 5 ジカルボン酸ジベンジルエステル
2, 5 ピリジンジカルボン酸（60g)のジクロロメタン（360mL)溶液に、塩化チォニ ノレ（250mL)と N, N ジメチルホルムアミド（10mL)を加え 5時間加熱還流した。空 冷後、反応液溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にトルエンを加え再度減圧下共沸 留去し得られた残渣をジクロロメタン（500mL)に溶解し、 0°Cでべンジルアルコール (81.7mL)のジクロロメタン（200mL)溶液を滴下し室温で 4時間撹拌した。反応液 に水を加え分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。ろ別後、溶媒を減圧下留去することでピリジン一 2， 5 ジカルボ ン酸ジベンジルエステル（65g、 52%)を固体として得た。
[0206] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :5.42 (2Η, s)， 5.47 (2H, s)， 7.38— 7.46
3
(10H, m), 8. 19(1H， d, J = 8.3Hz)， 8.44(1H, dd, J = 8.2, 2. lHz)， 9.3 5-9.36 (1H, m).
[0207] 2)ピリジン _2, 5—ジカルボン酸 5 _ベンジルエステル
ピリジン _ 2, 5—ジカルボン酸ジベンジルエステル（65g)のメタノール（500mL)懸 濁液に、硫酸銅（II) ·五水和物 (46.7g)をカ卩ぇ 1時間加熱還流した。空冷後、析出 物をろ過取した。この固体をジォキサンに懸濁させ、室温で硫化水素ガスを吹き込ん だ。反応液をろ過し、ろ液溶媒を減圧下留去しピリジン 2, 5 ジカルボン酸 5 べ ンジルエステル（48· lg、 74%)を固体として得た。
[0208] 'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ :5.40 (2H, s)， 7.29— 7.42 (3H, m)
6
, 7.49-7.50 (2H, m)， 8.20(1H, br s)， 8.47(1H, d, J = 7.8Hz) , 9.19 (1H, br s), 10.64(1H， br s) .
[0209] 3)2-[ (5_ベンジルォキシカルボニルピリジン一 2_カルボニル）ァミノ]マロン酸ジ ェチノレエステノレ
ピリジン一2, 5—ジカルボン酸 5_ベンジルエステル（48. lg)のジクロロメタン（36 OmL)溶液に、塩化チォニル（50mL)と N， N—ジメチルホルムアミド（12mL)を加え 3時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣にトルエンを 加え再度減圧下共沸留去した。得られた残渣のジクロロメタン（500mL)溶液に、 0 °Cでァミノマロン酸ジェチルエステル塩酸塩（47.49g)とを加え室温で 39時間撹拌 した。反応液に水を加え分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル）で精製し 2 [ (5—ベンジルォ キシカルボ二ルビリジン 2—カルボニル）ァミノ]マロン酸ジェチルエステル（22· 5g , 29%)を油状物質として得た。
[0210] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.32 (6Η, t, J = 7.1Hz), 4.30— 4.33(4
3
H, m), 5.37(1H, d, J = 7.4Hz) , 5.42 (2H, s) , 7.37— 7.47 (5H, m) , 8. 23(1H, d, J = 8. 1Hz), 8.47(1H, dd, J = 8.1, 1.7Hz) , 8.92(1H, d, J=l 0.0Hz), 9.24(1H, d, J = 2.0Hz) .
[0211] 4) 2_[(5_カルボキシピリジン _2_カルボニル）ァミノ]マロン酸ジェチルエステル
2_[ (5—ベンジルォキシカルボ二ルビリジン _2_カルボニル）ァミノ]マロン酸ジ ェチルエステル（22. Og)のジォキサン（250mU溶液に、 10%パラジウム—炭素（2 .2g)を加え水素雰囲気下室温で 76時間撹拌した。触媒をろ別後、ろ液溶媒を減圧 留去し 2 -[(5-カルボキシピリジン _ 2 -カルボニル）ァミノ]マロン酸ジェチルエス テル（17.0g、定量)を得た。 [0212] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1. 33 (6H, t, J = 7. 1Hz), 4. 31—4. 35(4
3
H, m), 5.40(1H, d, J = 7.6Hz) , 8. 27(1H, d, J = 8. 1Hz), 8.49(1H, dd, J = 8. 1, 2.0Hz), 8. 96(1H, d, J = 7. 6Hz) , 9. 23— 9. 24(1H, m) .
[0213] 5)2-[ (5 _ベンジルォキシカルボニルァミノピリジン— 2 _カルボニル）ァミノ]マロ ン酸ジェチルエステル
2-[(5-カルボキシピリジン一 2—カルボニル）ァミノ]マロン酸ジェチルエステル（ 12g)のジォキサン（70mL)溶液に、トリェチルァミン（5.43mL)、ジフエニルホスホ リルアジド（8.4mL)およびべンジルアルコール（7. 68mL)をカロえ 14. 5時間加熱 還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に水とクロ口ホルムを加え 分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、溶媒を減圧下留去し得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル)で精製し 2 _ [ (5—ベンジルォキシカルボニルァミノピリジン一 2_カルボニル）ァミノ]マロン酸ジ ェチルエステル（14· 4g、 91%)を固体として得た。
[0214] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1. 32 (6Η, t, J = 7. 1Hz), 4. 26— 4. 34(4
3
H, m), 5. 23 (2H, s) , 5. 37(1H, d, J = 7.6Hz) , 7. 27— 7.40 (5H, m) , 8. 10(2H, s), 8. 53(1H, s) , 8. 73(1H, d, J = 7.6Hz) .
[0215] 6 ) 2— [( 5 アミノビリジン一 2—カルボニル）ァミノ]マロン酸ジェチルエステル
2— [(5 べンジルォキシカルボニルァミノピリジン 2 カルボニル）ァミノ]マロン 酸ジェチルエステル（14.4g)のジォキサン（200mL)溶液に、 10%パラジウム 炭 素（1.4g)を加え水素雰囲気下室温で 14時間撹拌した。ろ別後、ろ液溶媒を減圧 下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル） で精製し 2 -[(5-ァミノピリジン— 2—カルボニル）ァミノ]マロン酸ジェチルエステル (11. 5g、 80%)を油状物質として得た。
[0216] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1. 31 (6Η, t, J = 7. 1Ηζ)， 4.04 (2H, s) , 4
3
. 26-4. 34(4H， m)， 5. 37(1H, d, J = 7. 6Hz)， 7.00(1H, dd, J = 8. 3, 2. 7Hz), 7. 95(1H, d, J = 8.6Hz)， 8.01 (1H, d, J = 2. 7Hz) , 8. 64(1H, d, J = 10.0Hz).
[0217] 7)標題化合物 2— [(5—アミノビリジン— 2—カルボニル）ァミノ]マロン酸ジェチルエステル（2· Og )のァセトニトリル（65mL)溶液に、亜硝酸 tert—ブチル（930/iL)と塩ィ匕銅（II) (75 Omg)をカ卩ぇ 65°Cで 20分間撹拌した。空冷後、 lmol/L塩酸水溶液とクロ口ホルム を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、溶媒を減圧下留去 し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル)で精製 し 2 _ [ (5 _クロ口ピリジン _ 2—カルボニル）ァミノ]マロン酸ジェチルエステルを得た 。 5—ァミノ _2—メトキシピリジン（690mg)の酢酸（4.4mL)と濃塩酸（1. lmL)溶 液に、 0°Cで亜硝酸ナトリウム（780mg)の水（2.5mL)溶液を滴下し 15分間撹拌し た。 _15°C冷却下、反応液に 2_[ (5—クロ口ピリジン— 2_カルボニル）ァミノ]マロ ン酸ジェチルエステル（2. lg)のアセトン（10mL)溶液と炭酸カリウム（3.69g)の水 (10mL)溶液を徐々に加え、 0°Cで 1.5時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加え 分液し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をメタ ノール（50mL)に溶解し、室温でナトリウムメトキシド（40mg)を加え 13時間撹拌した 。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に lmol/L塩酸を加え酸性とし、酢酸ェチ ルと食塩を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、溶媒を減 圧下留去し得られた固体をジェチルエーテルで洗浄し標題化合物（429mg、 15%) を得た。
[0218] 'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :3.92 (3Η, s), 6.96 (1Η, d, J = 8.8H
6
z), 7.89(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz) , 8. 15(3H, t, J=l.7Hz) , 8.33(1H, d
, J = 2.2Hz), 8.52(1H, dd, J=l.1, 0.5Hz) .
[0219] [参考例 8] 1_ (6—メトキシ _ 3 _ピリジル） _5_ (5—メチル _ 2—ピラジュル）一 1
H-1, 2, 4 _トリァゾール— 3 _カルボン酸
[0220] [化 13]
Figure imgf000063_0001
[0221] 1)2— [(5—メチルビラジンー2 カルボニル）ァミノ]マロン酸ジェチルエステル
5—メチルビラジン一 2 カルボン酸（41.44g)とァミノマロン酸ジェチルエステル 塩酸塩（920mg)とを用いて、参考例 6の 1)と同様の方法で、 2—[(5 メチルピラジ ン _2_カルボニル）ァミノ]マロン酸ジェチルエステル（76g、 86%)を油状物として 得た。
[0222] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.33 (6Η, t, J = 7.1Ηζ)， 2.67 (3H, s) , 4
3
.27-4.36 (4H, m)， 5.37(1H, d, J = 7.4Hz)， 8.45— 8.47(1H, m) , 8.6 3(1H, d, J = 7.1Hz), 9.24 (1H, d, J=l.5Hz) .
[0223] 2)標題化合物
5—ァミノ一 2 メトキシピリジン（7.53g)の酢酸（35mUと濃塩酸（8.7mL)の混 合溶液に、 0°Cで亜硝酸ナトリウム（6. lg)の水（22mL)溶液をゆっくり滴下後、 15 分間撹拌した。反応液を _15°Cに冷却し、 2_[(5 メチルビラジン _2_カルボ二 ノレ）ァミノ]マロン酸ジェチルエステル（14g)のアセトン（88mL)溶液と炭酸カリウム（ 28.9g)の水（88mL)溶液を徐々に加え、 0°Cで 3.5時間撹拌した。反応液に水と 酢酸ェチルを加え分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和 食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、溶媒を減圧下留去し、得ら れた残渣をメタノール（200mL)に溶解し、この溶液に、室温でナトリウムメトキシド（3 56mg)を加え 14時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に酢酸ェチ ノレ、 lmol/L塩酸水溶液、および食塩を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。ろ別後、溶媒を減圧下留去し得られた粗固体をジェチルエーテルで洗浄 し、 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (5—メチル 2 ピラジニル） 1H—1, 2 , 4_トリァゾール一 3_カルボン酸ェチルエステルと 1_ (6—メトキシ一 3_ピリジル） _5_(5_メチル _2—ピラジュル）一 1H—1, 2, 4_トリァゾール一 3_カルボン酸 の混合物（3.26g)を得た。この混合物を 1， 4_ジォキサン（lOOmUと水（lOOmL )に溶解し、この反応液に水酸化リチウム '一水和物（840mg)をカ卩えて室温で 1時間 撹拌した。反応液に 0°Cで、 lmol/L塩酸水溶液をカ卩えて酸性とし、析出固体をろ 取し、標題化合物（2.78g、 89%)を得た。
[0224] 'H-NMR (400MHz, DMSO d ) δ :2.49 (3H, s)， 3.87 (3H, s)， 6.91(1 H, d, J = 8.8Hz), 7.86(1H, dd, J = 8.8, 2.9Hz) , 8.30(1H, d, J = 2. OHz ), 8.39(1H, s), 9.10(1H, s) .
[0225] [参考例 9] 5—（5— tert ブトキシカルボニルアミノー 2 ピリジル）ー1 （6—メトキ シ— 3 ピリジル） 1H— 1, 2, 4 トリァゾール— 3 カルボン酸
[0226] [化 14]
Figure imgf000065_0001
[0227] 1)2— [(5— tert ブトキシカルボニルァミノピリジン一 2 カルボニル）ァミノ]マロン 酸ジェチノレエステノレ
参考例 7の 3)の 2— [ (5 べンジルォキシカルボ二ルビリジン 2 カルボニル）ァ ミノ]マロン酸ジェチルエステル（7· Og)の 1, 4 ジォキサン（40mL)溶液に、トリエ チルァミン（3. 17mL)、ジフエニルホスホリルアジド（4.9mL)および tert ブタノ一 ル (4.25mL)を加えて 14.5時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧留去し得 られた残渣に水とクロ口ホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。ろ別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル—へキサン）で精製し、 2— [(5— tert ブトキシカルボニルァミノピリジン— 2_カルボニル）ァミノ]マロン酸ジェチルエステル（3.0g、 35%)を固体として得た。
[0228] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.32 (6Η, t, J = 7.1Ηζ)， 1.54 (9H, s) , 4
3
.25-4.35 (4H, m)， 5.38(1H, d, J = 7.4Hz)， 6.74(1H, s)， 8.10(2H, s ), 8.43(1H， t, J=l.6Hz), 8.72(1H, d, J = 7.4Hz) .
[0229] 2)標題化合物
3 -ァミノ 6—メトキシピリジン（630mg)の酢酸 (4mL)と濃塩酸（lmUの混合溶 液に、 0°Cで亜硝酸ナトリウム（710mg)の水（2.5mL)溶液を滴下後、 15分間撹拌 した。反応液を— 15°Cに冷却し、 2— [(5— tert ブトキシカルボニルァミノピリジン 2—カルボニル）ァミノ]マロン酸ジェチルエステル（2· 4g)のアセトン（10mL)溶 液と炭酸カリウム（3. 36g)の水（lOmL)溶液を徐々に加え、 0°Cで 3時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え分液し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、溶媒を減圧下留 去し得られた残渣をメタノール（50mL)に溶解し、この反応液に室温でナトリウムメト キシド（34mg)を加え 13. 5時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣 にメタノール（20mL)と lmol/L水酸化ナトリウム水溶液（20mL)を加え室温で 1時 間撹拌した。反応液に lmol/L塩酸水溶液を加え酸性とし、析出した固体をろ取し 、標題化合物（1. 27g、 51%)を固体として得た。
[0230] 'H-NMR (400MHz, DMSO d ) δ : 1. 48 (9H, s)， 3. 93 (3H, s)， 6. 95 (1
6
H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 86 (1H， dd, J = 8. 8， 2. 7Hz) , 8. 04— 8. 11 (2H, m) , 8. 30 (1H, d, J = 2. 7Hz) , 8. 39 (1H, d, J = 2. 2Hz) , 9. 87 (1H, s) .
[0231] [参考例 10] 1 _ (3_ピリジル） _ 5_ (2_ピリジル） _ 1H_ 1， 2, 4—トリアゾール
3—力ルボン酸
[0232] [化 15]
Figure imgf000066_0001
[0233] 3—ァミノピリジン（1. 23g)の酢酸（7. 9mL)と濃塩酸（2mL)の混合溶媒に、 0。C で亜硝酸ナトリウム（1. 38g)の水（5mL)溶液をゆっくり滴下後 15分間撹拌した。反 応液を— 15°C冷却下、参考例 1の 1 )の 2 _ [ (ピリジン— 2—カルボニル）ァミノ]マロ ン酸ジメチルエステル（3. Og)のアセトン（20mU溶液と炭酸カリウム（4. 93g)の水（ 20mL)溶液を徐々に加え、 0°Cで 3. 5時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加え 分液し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をメタノール (50mL)に溶解し、この反応液に室温でナトリウムメトキシド（71mg)をカ卩ぇ 13時間 撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に lmol/L塩酸水溶液と食塩を 加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、溶媒を 減圧下留去し標題化合物（3. 05g, 96%)を固体として得た。
[0234] 'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :7. 44— 7. 47(1Η, m) , 7. 53(1Η, d
6
d, J = 8. 3, 4. 7Hz), 7. 88— 7. 90(1Η, m) , 7. 99— 8. 04(1Η, m) , 8. 25(1 Η, d, J = 8. 1Hz), 8. 36(1Η， d, J = 4. 2Hz) , 8. 61— 8. 63(2H, m) .
[0235] [参考例 11 ] 2 _ァミノ— 1―フルォロ― 2 _メチルプロパン塩酸塩
[0236] [化 16]
Figure imgf000067_0001
[0237] 1) ^^_べンジル_2_ァミノ_2_メチル_1_プロパノール
2—アミノー 2—メチル 1—プロパノール（10· Og)、ベンズアルデヒド（11. 98mL )および p トルエンスルホン酸（10mg)のベンゼン（300mL)溶液を、ディーンシュ ターク脱水装置を用いて 4時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得 られた残渣をメタノール（200mL)に溶解し、氷冷下でシァノ水素化ホウ素ナトリウム（ 8. 89g)を加え 1. 5時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄 後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン メタノール アンモニア水）で精 製し、 N ベンジル一 2 アミノー 2—メチル 1—プロパノール（10· 36g、 52%)を 固体として得た。
[0238] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1. 15 (6Η, s)， 1. 86 (2H, br s)， 3. 35 (2H
3
, s)， 3. 68 (2Η, s)， 7. 30 (5H, s) .
[0239] 2) 3—ベンジノレ一4， 4—ジメチル _1， 2, 3_ォキサチアゾール _2—ォキシド
N—ベンジル _2—ァミノ一 2_メチル _1_プロパノール（3. 32g)とジイソプロピ ルェチルァミン（12. 6mL)のジクロロメタン（50mL)溶液に、 _20°C冷却下塩化チ ォニル（1.49mL)のジクロロメタン（5mL)溶液を 7分間かけて滴下した後、 45分間 撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン—酢酸ェチル）で精製し、 3 _ベンジル _ 4， 4 _ジメチノレ—1, 2, 3—ォ キサチアゾールー 2 ォキシド（3. 91g、 52%)を固体として得た。 [0240] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.24 (3H, s), 1.45 (3H, s) , 4.15(1H, d
3
, J=14.6Hz), 4.20(1H, d, J = 8.1Hz), 4.27(1H, d, J=14.6Hz) , 4.64 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.26— 7.42(5H, m) .
[0241] 3)3—ベンジル一4， 4—ジメチル _1， 2, 3_ォキサチアゾール _2—ジォキシド
3_ベンジル _4， 4—ジメチル一1, 2, 3_ォキサチアゾール _2—ォキシド（1.9 2g)と塩化ルテニウム水和物（5mg)のァセトニトリル（30mL)と水（30mUの混合溶 液に、室温で過ヨウ素酸ナトリウム（2.73g)をカ卩ぇ 3日間撹拌した。反応液に水とジ ェチルエーテルを加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。ろ別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン—酢酸ェチル）で精製し、 3_ベンジル _4， 4—ジメチル _1， 2,
3_ォキサチアゾール _2—ジォキシド（1.934g、 94%)を油状物として得た。
[0242] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.30 (6Η, s)， 4.26 (4H, d, J=l.2Hz) , 7
3
.26-7.44 (5H, m) .
[0243] 4) N ベンジル 2 アミノー 1 フルォロ 2 メチルプロパン
3 べンジルー 4, 4 ジメチルー 1, 2, 3 ォキサチアゾールー 2 ジォキシド（1. 91g)のテトラヒドロフラン（lOmL)溶液に、室温でフッ化テトラブチルアンモニゥム（1 . Omol/Lテトラヒドロフラン溶液、 15.8mL)をカ卩ぇ 3時間撹拌した。反応溶液を減 圧下留去し得られた残渣をジェチルエーテル（30mL)に溶解し、この反応液に室温 で 20%硫酸水溶液（lOmL)を加え終夜撹拌した。反応液を氷冷下、炭酸水素ナトリ ゥムを少量づっ加え中和後、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル）で精製し、 N—ベンジノレ _2—ァミノ一 1_フルオロー 2_メチルプロパン（700mg、 49%)を油状物として得 た。
[0244] 1H-NMR(400MH, CDC1 ) δ :1.16 (6Η, d, J = 2. OHz)， 1.39 (1H, s)， 3.
3
73 (2H, s)， 4.26 (2H, d, J = 47.9Hz)， 7.21— 7.37(5H, m) .
[0245] 5)標題化合物
N—ベンジノレ _2—ァミノ一 1_フノレオ口 _ 2 _メチノレプロパン（690mg)のメタノー ル（20mL)溶液に、 10%パラジウム炭素（50mg)と濃塩酸（lmL)をカ卩え、水素（3. 5気圧）雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応液に、さらに 10%パラジウム炭素（100 mg)をカ卩ぇ水素（4. 0気圧）雰囲気下 50°Cで 6. 5時間撹拌した。空冷後、反応液を セライトを用いてろ過し、ろ液溶媒を減圧下留去し、標題化合物（506mg、定量)を 固体として得た。
[0246] 'H-NMR (400MHz, CD OD) δ : 1. 37 (6H, s) , 4. 42 (2H, d, J = 37. 2Hz)
3
[0247] [参考例 12] 5_ (5_メチル _ 2_ピリジル） _ 1 _ (3_ピリジル） _ 1H_ 1， 2, 4—ト リアゾール _ 3 _カルボン酸
[0248] [化 17]
Figure imgf000069_0001
[0249] 3—アミノビリジン（1. 86g)の酢酸（12mL)と濃塩酸（3mL)の混合溶液に、 0°Cで 亜硝酸ナトリウム（2. 09g)の水（4. 5mL)溶液を滴下し 15分間撹拌した。反応液を — 15°C冷却下参考例 6の 1)の 2— [ (5—メチルピリジン— 2—カルボニル）ァミノ]マ ロン酸ジェチルエステル（5· 3g)のアセトン（18mL)溶液と炭酸カリウム（7· 46g)の 水（18mL)溶液を徐々に加え 0°Cで 3時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加え分 液し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水の順に洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣を メタノール（50mL)に溶解し、この反応液にナトリウムメトキシド（lOOmg)を加え、さら に lmol/L水酸化ナトリウム水溶液をカ卩ぇ終夜撹拌した。反応液に 0°Cで lmol/L 塩酸水溶液をカ卩ぇ酸性とし、クロ口ホルム—メタノール（10/1)を力卩ぇ分液し、有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、溶媒を減圧下留去し標題化合物（1. 0 4g、 21 Q/o )を固体として得た。
[0250] 'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ : 2. 30 (3H, s)， 7. 54— 7. 57 (1H, m)
6
, 7. 82 (1H, dd, J = 8. 3， 1. 7Hz) , 7. 95 (1H, dq, J = 8. 1， 1. 3Hz) , 8. 02 ( 1H, d, J = 8.1Hz), 8.20(1H, d, J = 2.0Hz) , 8.66(2H, dt, J = 7.8, 2.8H z).
[0251] [参考例 13] 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (2—ピラジニル） 1H—1, 2, 4
-トリァゾール— 3 _カルボン酸
[0252] [化 18]
Figure imgf000070_0001
[0253] 1)2 [(ピラジンー2 カルボニル）ァミノ]マロン酸ジェチルエステル
ピラジン一 2 カルボン酸（24.82g)の N, N ジメチルホルムアミド（400mL)溶 液に、トリェチルァミン（83.6mL)、 1—ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル）力 ルボジイミド塩酸塩（42.2g)、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール（2.7g)およびァミノ マロン酸ジェチルエステル塩酸塩（50.8g)を加えて室温で 15.5時間撹拌した。反 応液に水と酢酸ェチルを加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。ろ別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（へキサン—酢酸ェチル）で精製し、 2— [ (ピラジン— 2—カルボニル）ァ ミノ]マロン酸ジェチルエステル（51.2g、 91%)を油状物として得た。
[0254] 2)1_(6_メトキシ_3_ピリジル）_5_(2_ピラジニル）_111_1， 2, 4_トリァゾ ール— 3 _カルボン酸メチルエステル
3—ァミノ一 5—メトキシピリジン（26.2g)の酢酸（121mUと濃塩酸（30mL)の混 合溶液に、 0°Cで亜硝酸ナトリウム（21.2g)の水（70mL)溶液を滴下し 15分間撹拌 した。反応液を _15°C冷却下、上記 2_ [(ピラジン _2_カルボニル）ァミノ]マロン 酸ジェチルエステル（51.2g)のアセトン（280mL)溶液と炭酸カリウム（100.64g) の水（280mL)溶液を徐々に加え、 0°Cで 4時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加 え抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水の順 に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、溶媒を減圧下留去し得られた残 渣をメタノール（500mL)に溶解し、反応液にナトリウムメトキシドを室温でカ卩ぇ 60.5 時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧下留去し 1— (6—メトキシ— 3—ピリジル） -5- (2 ピラジ二ル）一 1H— 1, 2, 4 トリァゾール一 3 カルボン酸メチルエステル（28 .5g、 50%)を固体として得た。
[0255] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4.00 (3Η, s)， 4.08 (3H, s)， 6.84(1H， d
3
d, J = 8.8, 0.5Hz), 7.69(1H, dd, J = 8.8, 2.9Hz)， 8.23(1H, dd, J = 2. 7, 0.5Hz), 8.41 (1H, q, J=l.3Hz) , 8.64(1H， d, J = 2.5Hz) , 9.49(1H , d, J=l.5Hz).
[0256] 3)標題化合物
1_(6—メトキシ一 3_ピリジル）_5_(2—ピラジュル）一 1H_1， 2, 4_トリァゾ ール一 3 _カルボン酸メチルエステル（28.3g)の 1, 4_ジォキサン（180mL)と水（ 180mL)溶液に、室温で水酸化リチウム '一水和物（7.61g)を加え 2.5時間撹拌し た。反応液に lmol/L塩酸水溶液をカ卩ぇ酸性とし、析出した固体をろ取し標題化合 物（5· 3g、 20%)を得た。
[0257] 'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ :3.91 (3Η, s), 6.96 (1Η, d, J = 8.8H
6
z), 7.92(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz) , 8.36(1H, dd, J = 2.7, 0.5Hz) , 8.53 (1H, q, J=l.3Hz), 8.74(1H, d, J = 2.7Hz) , 9.28(1H, d, J=l.5Hz) .
[0258] [参考例 14] 1一（6—メトキシー 3 ピリジル） 5— (1—メチルー 1H ピラゾールー 3—ィル）— 1H— 1, 2, 4 トリァゾール— 3 カルボン酸
[0259] [化 19]
Figure imgf000071_0001
[0260] 1)2_[(1_メチル—1H—ピラゾール _3_カルボニル）ァミノ]マロン酸ジェチルェ ステル
2_[(1_メチル一1H—ピラゾール _3_カルボニル）ァミノ]マロン酸（3.0g)とァ ミノマロン酸ジェチルエステル塩酸塩（6.0g)とを用いて、参考例 13の 1)と同様の方 法で 2_[(1_メチル—1H—ピラゾール _3_カルボニル）ァミノ]マロン酸ジェチル エステノレ（6.9g,定量的）を油状物として得た。
[0261] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.31 (6Η, t, J = 7.1Hz), 3.94 (3H, s) , 4
3
.22— 4.33 (4H, m) .5.36(1H, d, J = 7.4Hz) , 6.78(1H, m) , 7.37(1H, d, J = 2.2Hz), 7.76(1H, d, J = 7.1Hz).
[0262] 2)標題化合物
3—ァミノ 5 メトキシピリジン (4.9g)の酢酸（20mL)と濃塩酸（5. OmL)混合溶 液に、 0°Cで亜硝酸ナトリウム（3.5g)の水（12.5mL)溶液を滴下し、 15分間攪拌し た。 _15°Cに冷却下、 2_[(1_メチル—1H—ピラゾール _3_カルボニル）ァミノ] マロン酸ジェチルエステル（8.5g)のアセトン（50mU溶液と炭酸カリウム（16.6g) の水（50mL)溶液を徐々に加え、 0°Cで 2時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルをカロ え分液し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去し得られた残渣をメタノール（ 250mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド（160mg)を室温で加え 10時間攪拌した。反 応液に 1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え 1時間撹拌した。反応液に 1 mol/L 塩酸水溶液をカ卩ぇ酸性とし、メタノールージクロロメタン（1： 10)混合溶媒を加え分液 し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去し標題化合物 (1.26g、 14%)を固体として得た。
[0263] 'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :3.75 (3Η, s), 3.91 (3Η, s) , 6.56(1
H, d, J = 2.2Hz), 6.96(1H, d, J = 8.8Hz) , 7.78(1H, d, J = 2.5Hz) , 7.8
9(1H, dd, J = 8.8, 2.9Hz) , 8.34(1H, d, J = 2.9Hz) .
[0264] [参考例 15]1—（6—メトキシー 3 ピリジル） 5—（ 1 メチル 1 H イミダゾーノレ
_4_ィル）—1H—1, 2, 4_トリァゾール— 3_カルボン酸
[0265] [化 20]
Figure imgf000072_0001
[0266] 1 ) 2— [ ( 1—メチル 1 H イミダゾール 4—カルボニル）ァミノ]マロン酸ジェチル エステノレ
2— [ (1—メチル一 1H—イミダゾール一 4—カルボニル）ァミノ]マロン酸（5· Og)と ァミノマロン酸ジェチルエステル塩酸塩（10. lg)とを用いて、参考例 13の 1)と同様 の方法で 2_ [ (1—メチル— 1H—イミダゾール— 4 _カルボニル）ァミノ]マロン酸ジ ェチルエステル（6.45g、 57%)を固体として得た。
[0267] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.30 (6Η, t, J = 7.1Ηζ)， 3.74 (3H, s) , 4
3
.25-4.33(4H， m)， 5.36(1H, d, J = 7.6Hz)， 7.42(1H, d, J=l. OHz), 7.53(1H, d, J=l.2Hz), 7.94(1H, d, J = 7. 1Hz) .
[0268] 2)標題化合物
3—ァミノ— 5—メトキシピリジン (4.9g)の酢酸（20mL)と濃塩酸（5. OmL)混合溶 液に、亜硝酸ナトリウム（3.5g)の水（12.5mL)溶液を 0°Cで滴下し、 15分間攪拌し た。 _15°C冷却下、 2_[(1_メチル—1H—イミダゾール— 4_カルボニル）ァミノ] マロン酸ジェチルエステル（8.5g)のアセトン（50mL)溶液と炭酸カリウム（16.6g) の水（50mL)溶液を徐々に加え、 0°Cで 2時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルをカロ え分液し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去し得られた残渣をメタノール（ 250mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド（160mg)を室温で加え、 10時間攪拌した。 反応液に lmol/L水酸化ナトリウム水溶液 1時間撹拌した。反応液に lmol/L塩酸 水溶液をカ卩ぇ酸性とし、メタノールージクロロメタン（1： 10)混合溶媒を力卩ぇ分液し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去し標題化合物（2 .19g、 24%)を固体として得た。
[0269] 'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ :3.67(3H, s)， 3.91 (3H, s)， 6.94(1
6
H, dd, J = 8.8, 0.7Hz), 7.62(1H, d, J=l. OHz), 7.73(1H, d, J=l.2Hz ), 7.85(1H, dd, J = 8.8， 2.7Hz) , 8.31(1H， dd, J = 2.7, 0.5 Hz).
[0270] [参考例 16]1_ (6_メチル _3_ピリジル） _5_ (5_メチル _ 2_ピリジル） _ 1H -1, 2, 4 _トリァゾール— 3 _カルボン酸
[0271] [化 21]
Figure imgf000074_0001
[0272] 3—アミノー 6—メチルピリジン（7· 81g)の酢酸（30ml)と濃塩酸（7· 5ml)混合溶 液に、 0°C冷却下亜硝酸ナトリウム（5. 24g)の水（2. 5ml)溶液を滴下後、 15分間攪 拌した。この反応液に、— 15°C冷却下、参考例 6の 1)の 2— [ (5—メチルピリジン— 2 —カルボニル）ァミノ]マロン酸ジェチルエステル（13. 24g)のアセトン（10ml)溶液と 炭酸カリウム（24. 88g)の水（10ml)溶液を徐々にカ卩えた。反応液を 0°Cまで昇温し 18時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加え分液し、有機層を水、飽和炭酸水素 ナトリウム、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、 溶媒を減圧下留去し、得られた残渣のメタノール（250ml)溶液に、ナトリウムメトキシ ド（240mg)を室温で加え 1. 5時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下留去し、得られ た残渣に 1M水酸化ナトリウム水溶液を加えて室温で 40分間撹拌した。 0°Cで、反応 液に 1M塩酸水溶液をカ卩ぇ酸性とし、クロ口ホルム—メタノール（10 : 1)を力卩ぇ分液し 、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた 残渣をメタノールージェチルエーテルで結晶化し、標題化合物（3. 8g, 29%)を得 た。
[0273] 'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ : 2. 32 (3H, s) , 2. 60 (3H, s) , 7. 50 (1
6
H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 84 (1H, dd, J = 8. 1, 2. 2Hz) , 7. 95 (1H, dd, J = 8. 3, 2. 5Hz) , 8. 03 (1H, d, J = 8. 1Hz) , 8. 26— 8. 26 (1H, m) , 8. 62 (1H, d, J = 2. 5Hz) .
[0274] [参考例 17] 1—（6—メチルー 3—ピリジル）ー5—（2—ピリジル）—lH—l, 2, 4—ト リアゾールー 3—力ルボン酸
[0275] [化 22]
Figure imgf000075_0001
[0276] 3—ァミノ一 6 _メチルピリジン（4. 87g)と参考例 1の 1)の 2 _ [ (ピリジン一 2_カル ボニル）ァミノ]マロン酸ジェチルエステル（8. 41g)とを用レ、て、参考例 16と同様の 方法で、標題化合物（770mg, 9%)を固体として得た。
[0277] 'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ : 7. 41 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 48 (1H,
6
ddd, J = 7. 5, 4. 8, 1. 2Hz) , 7. 84 (1H, dd, J = 8. 3, 2. 7Hz) , 8. 01 (1H, td , J = 7. 7, 1. 7Hz) , 8. 10-8. 12 (1H, m) , 8. 39 (1H, d, J = 4. 2Hz) , 8. 53 (1H, d, J = 2. 5Hz) .
[0278] [参考例 18] 1—メチルビペラジン 2 オン塩酸塩
[0279] [化 23]
0
ΗΝ Ν—
\ _ /
■HCI
[0280] 1) 3—ォキソピペラジン一 1 _カルボン酸 tert ブチルエステル
ピぺラジン _ 2_オン（2. 5g)のテトラヒドロフラン（50ml)とメタノール（50ml)混合 溶液に、トリエチノレアミン（3. 83ml)とジ一 tert ブトキシジカルボナート（6. 32ml) を室温で加え、 4時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に水と酢酸 ェチルを加え分液した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、さらに洗浄水層を あわせ再度酢酸ェチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣を酢酸ェチルーへキサンで固化し 3 ォキソピペラジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル（3· 6g, 72%)を得た
[0281] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 48 (9Η, s) , 3. 37— 3. 40 (2Η, m) , 3. 6 2- 3. 65 (2H, m) , 4. 01 (2H, s) , 6. 32 (1H, br s) .
[0282] 2) 4-メチル 3—ォキソピペラジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル
上記 3—ォキソピペラジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル（3· Og)の N, N —ジメチルホルムアミド（50ml)溶液に、 0°Cで水素化ナトリウム（60%， 960mg)をカロ えた後、反応液にヨウ化メチル（2. 33ml)を加え室温で 15時間攪拌した。反応液に 水と酢酸ェチルを加え分液した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、洗浄水層 をあわせ再度酢酸ェチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し 4 _メチル _ 3—ォキソピペラジン一 1 _カルボ ン酸 tert ブチルエステル（2. 32g, 72%)を油状物質として得た。
[0283] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 47 (9Η, s)， 3. 01 (3H, s)， 3. 34 (2H, t
3
, J = 5. 6Ηζ)， 3. 65 (2Η, t, J= 5. 6Hz)， 4. 07 (2Η, s) .
[0284] 3)標題化合物
上記 4 メチル 3 ォキソピペラジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル（ 2. 06g)に、 4M塩酸 ジォキサン溶液（20ml)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応溶 媒を減圧下留去し、得られた残渣にトルエンを加え、溶媒を減圧下共沸留去し得ら れた残渣を乾燥し、標題化合物（1. 44g， 99%)を油状物質として得た。
[0285] 'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ : 2. 86 (3H, s) , 3. 34 (2H, br m) , 3.
6
50 (2H, m) , 3. 64 (2H, s) .
ESI-MSm/z : 115 (M + H) +.
[0286] [参考例 19] (2S) 2 フルォロメチルピロリジン塩酸
[0287] [化 24]
へ
HN
- HCI
[0288] 1) (2S)— 1一べンゾィルー 2 ヒドロキシメチルピロリジン
(2S) ヒドロキシメチルピロリジン（3· 00ml)と塩ィ匕べンゾィノレ（6. 92ml)のジクロ ロメタン（100ml)と水（100ml)混合溶液に、室温で炭酸水素ナトリウム（7. 51g)を 加え 1. 5時間攪拌した。反応液にジクロロメタンを力卩ぇ分液し、有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をテトラヒドロフラン（1 20ml)と水（60ml)に溶解し、反応液に水酸化リチウム一水和物（6. 25g)を室温で 加え終夜攪拌した。反応液を分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別 後、溶媒を減圧下留去し（2S) _ 1 _ベンゾィル _ 2—ヒドロキシメチルピロリジン（5. 79g, 98%)を油状物として得た。
[0289] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 60— 2. 27 (4Η, m)， 3. 43— 3. 52 (2H,
3
m)， 3. 71 - 3. 82 (2H, m)， 4. 40 (1H, d, J = 7. 3Hz)， 4. 92 (1H, s)， 7. 40 - 7. 52 (5H, m) .
[0290] 2) (2S) _ 1 _ベンゾィル _ 2_フルォロメチルピロリジン
(2S)—1—ベンゾィル一2—ヒドロキシメチルピロリジン（1. 50g)のジクロロメタン（5 0ml)溶液に、氷冷下ジェチルァミノ硫黄トリフルオリド（1. 93ml)を加え終夜攪拌し た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロ口ホルムを力卩ぇ分液し、有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトフィー（へキサン 酢酸ェチル）で精製し、（2S) 1一べンゾィ ルー 2 フルォロメチルピロリジン（772mg, 51%)を油状物として得た。
[0291] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 74— 2. 18 (4Η, m) , 3. 49 (2Η, br s) ,
3
4. 44— 4. 90 (3H, m) , 7. 38— 7. 54 (5H, m) .
[0292] 3) (2S)— 1一べンジルー 2 フルォロメチルピロリジン
窒素雰囲気下、 （2S)—1一べンゾィルー 2 フルォロメチルピロリジン（350mg)の テトラヒドロフラン（20ml)溶液に、室温で水素化リチウムアルミニウム（128mg)をカロ え 1時間加熱還流した。空冷後、反応液に氷をカ卩ぇ過剰の水素化リチウムアルミニゥ ムを処理後、反応液にジェチルエーテルと水を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトフィー（酢酸ェチル—へキサン）で精製し、（2S) - 1 _ベンジル _ 2_フルォロメ チルピロリジン（142mg, 44%)を油状物として得た。
[0293] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 62— 1. 76 (3Η, m)， 1. 88— 1. 97 (1H, m), 2.25-2.31(1H, m) , 2.84— 2.97 (2H, m) , 3.48(1H, d, J=12.9H z), 4.04(1H, d, J=13.2Hz) , 4.21—4.42 (2H, m) , 7.22— 7.34 (5H, m )·
[0294] 4)標題化合物
(2S) _1_ベンジル一 2_フルォロメチルピロリジン（466mg)のジクロロメタン（20 ml)溶液に、室温でクロ口ぎ酸 1 _クロ口ェチル（ 289 μ 1)を加え 1時間加熱還流した 。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をメタノール（20ml)に溶解し 1 時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し、得られた固体をジェチルェ 一テルで濾取し、標題化合物（292mg, 87%)を得た。
[0295] 'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ :1.56— 2.06 (4H, m) , 3.15 (2H, t, J
=7.2Hz), 3.75-3.85(1H, m) , 4.55-4.76 (2H, m) , 9.66 (2H, s) .
[0296] [参考例 20]1_[5_(5_シァノ _2_ピリジル） _1_(6—メトキシ _3_ピリジル)
-1H-1, 2, 4—トリァゾール一 3—カルボ二ル]— 4, 4—ジフルォロピペリジン [0297] [化 25]
Figure imgf000078_0001
[0298] 1) 5—べンジルォキシー2—メチルピリジン
3—ヒドロキシ一 6—メチルピリジン（10· Og)と炭酸カリウム（38.0)のァセトニトリル (200ml)溶液に、室温で臭化べンジル（10· 9ml)を加え 12時間攪拌した。反応液 に水と酢酸ェチルを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル —へキサン）で精製し 5_ベンジルォキシ一 2_メチルピリジン（4.14g， 23%)を油 状物として得た。
[0299] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.48 (3Η, s) d
3 ， 5.08 (2H, s)， 7.05(1H，
, J = 8.5Hz), 7.16(1H, dd, J = 8.5, 2.9Hz)， 7.31— 7.43 (5H, m) , 8.2 6 (1H, d, J = 2. 9Hz) .
EI -MS m/z : 199 (M+) .
[0300] 2) 2— [ (5 べンジルォキシピリジン 2 カルボニル）ァミノ]マロン酸ジメチルエス テノレ
上記 5_ベンジルォキシ— 2_メチルピリジン（40g)のピリジン（200ml)溶液に、二 酸化セレン (40g)を加え 24時間加熱還流した。空冷後、反応液に水とクロ口ホルム を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去 し、残渣にトルエンを加え減圧下共沸留去した。得られた残渣を N, N—ジメチルホ ルムアミド（11)に溶解し、トリエチノレアミン（83. 94ml)、 1—ェチル— 3— (3—ジメチ ルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（42. 33g)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール (29. 8g)、及びァミノマロン酸ジメチルエステル塩酸塩（37g)を加えて室温で 164時 間攪拌した。反応液に水と塩化メチレン一メタノール（10 : 1)混合溶媒を加え分液し
、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で精製し、粗結晶を 塩化メチレン一へキサンより再結晶することにより 2—（5 べンジルォキシピリジン 2 カルボニル）ァミノマロン酸ジメチルエステル（14· 7g)を得た。
[0301] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 3. 85 (6Η, s) , 5. 17 (2Η, s) , 5. 42 (1H, d
3
, J = 7. 4Hz) , 7. 33- 7. 44 (6H, m) , 8. 11 (1H, d, J = 9. 1Hz) , 8. 32 (1H, d, J = 6. 1Hz) , 8. 72 (1H, d, J = 7. 4Hz) .
[0302] 3) 5- (5 ベンジルォキシ一 2 ピリジル） 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 1H
1 , 2, 4 トリァゾールー 3 力ルボン酸メチルエステル
5—ァミノ _ 2—メトキシピリジン（5. 9g)の酢酸（27ml)と濃塩酸（6. 75ml)溶液に 、 0°C冷却下亜硝酸ナトリウム（4. 77g)の水（17ml)溶液を滴下し 15分間攪拌した。 _ 15°Cに冷却下、反応液に上記 2_ [ (5—ベンジルォキシピリジン _ 2_カルボ二 ノレ）ァミノ]マロン酸ジメチルエステル（14. 7g)のアセトン（68ml)溶液を加え、さらに 飽和炭酸カリウム水溶液を反応液の pHが 6になるまで徐々に加えた。 0°Cで 30分間 攪拌後、反応液に酢酸ェチルを加え分液し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム、 水、及び飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を 減圧下留去し得られた残渣をメタノール（200ml)に溶解し、室温でナトリウムメトキシ ド（356mg)を加え 19時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた粗結晶を濾 取し冷却したメタノールで洗浄し 5—（5 べンジルォキシー2 ピリジル）ー1 （6— メトキシ _3_ピリジル） _1H_1， 2, 4 _トリァゾール一 3 _カルボン酸メチルエステ ノレ（5.3g, 310/0)を得た。
[0303] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4.01 (3Η, s)， 4.06 (3H, s)， 5.13(2H, s)
3
, 6.82(1H, d, J = 8.8Hz)， 7.39— 7.35 (6H, m)， 7.70— 7.68(1H， m)， 8 .20-8. 16 (3H, m).
[0304] 4)5_(5_ヒドロキシ_2_ピリジル）_1_(6_メトキシ_3_ピリジル）_11^_1, 2 , 4 _トリァゾール一 3 _カルボン酸メチルエステル
上記 5_ (5 ベンジルォキシ— 2_ピリジル） _1_ (6 メトキシ _3_ピリジル）― 1H-1, 2, 4_トリァゾール一 3_カルボン酸メチルエステル（5.3g)のメタノール（2 00ml),酢酸（50ml),及び酢酸ェチル（300ml)混合溶液に、 10%パラジウム 炭 素（5g)を加え水素雰囲気下、室温で 24時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液溶媒 を減圧下留去し得られた粗晶を酢酸ェチルーへキサンで再結晶し、 5—（5—ヒドロキ シ一 2 ピリジル） 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 1H—1, 2, 4 トリァゾール 3 力ルボン酸メチルエステル（3.4g, 81%)を得た。
[0305] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.98 (3Η, dd, J=19.6, 10.8Hz) , 4.03(
3
3H, t, J = 8.8Hz), 6.84(1H, d, J = 8.8Hz) , 7.19(1H, dd, J = 8.3, 2.5H z), 7.74(1H, dd, J = 8.8, 2.5Hz) , 7.94(1H, d, J = 8.8Hz) , 8.03(1H, d , J = 2.5Hz), 8.19(1H, d, J = 2.5Hz) .
[0306] 5)5_(5_シァノ _2_ピリジル）_1_(6 メトキシ _3_ピリジル） _1H_1， 2, 4 -トリァゾール— 3 _カルボン酸メチルエステル
上記 5_ (5—ヒドロキシ一 2_ピリジル） _1_(6 メトキシ一 3_ピリジル） _1H_ 1, 2, 4 トリァゾール一 3 カルボン酸メチルエステル（3.3g)の塩化メチレン（50 ml)溶液に、室温でピリジン（1.63ml)と無水トリフルォロメタンスルホン酸（2.04ml )を加え 2.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化メチレン を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去 し得られた残渣を 1, 2 ジクロロェタン（240ml)に溶解し、テトラキス（トリフエニルホ スフイン）パラジウム（15· 85g)とシアン化トリ一 n—ブチルスズ（2. 89g)をカロえ 80°C で 23時間攪拌した。空冷後、反応液に過剰量のフッ化カリウムとメタノールを力卩ぇ室 温で 5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応溶液をセ ライト濾過後、濾液にクロ口ホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。濾過後、溶媒を減圧化留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（酢酸ェチル—クロ口ホルム）で精製し、 5- (5 _シァノ _ 2 _ピリジル） _ 1 _ (6— メトキシ _3_ピリジル） _1H_1， 2, 4 _トリァゾール一 3 _カルボン酸メチルエステ ノレ（1. 73g, 56%)を固体として得た。
[0307] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4.00 (3Η, s)， 4.06 (3H, s)， 6. 84(1H， d
3
, J = 6.4Hz), 7.67(1H, dd, J = 8. 8, 2. 9Hz)， 8. 12(1H, dd, J = 8. 3, 2. 0 Hz), 8. 20(1H, d, J = 2.0Hz)， 8.46 (1H, dd, J = 8. 3, 1.0Hz)， 8. 65— 8. 67(1H, m).
[0308] 6)5— (5 シァノ 2 ピリジル） 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 1H—1, 2, 4 トリァゾールー 3—力ルボン酸
上記 5— (5 シァノ 2 -ピリジル） 1— (6 メトキシ一 3 -ピリジノレ） 1H— 1 , 2, 4—トリァゾール一 3 カルボン酸メチルエステル（1. 6g)のテトラヒドロフラン（30 ml)と水（15ml)溶液に、室温で水酸化リチウム一水和物（290mg)を加え 5· 5時間 攪拌した。反応液に 1M塩酸水溶液を加え析出晶を濾取し、 5—（5—シァノー 2—ピ リジル）一 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 1H— 1, 2, 4 トリァゾール一 3 カル ボン酸（1. 07g, 95%)を固体として得た。
[0309] 'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ :3. 91 (3H, s)， 6. 96 (1H, d, J = 8. 8H
6
z), 7. 90(1H， dd, J = 8. 8， 2. 5Hz) , 8. 29(1H, dd, J = 8. 3， 1.0Hz) , 8. 34 (1H, d, J = 2. 5Hz), 8. 51(1H, dd, J = 8. 3， 2.0Hz) , 8.86— 8. 88(1H, m ).
[0310] 7)標題化合物
5— (5—シァノ一2—ピリジル）一1— (6—メトキシ一 3—ピリジル）一1H—1, 2, 4 —トリァゾーノレ一 3_力ノレボン酸（194mg)と参考例 40の 4， 4—ジフルォロピペリジン 塩酸塩（89mg)とを用いて、実施例 1と同様の方法で表題化合物（63mg, 25%)を 固体として得た。
[0311] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.17— 2.08 (4Η, m) , 3.96— 4.07 (7Η,
3
m)， 6.85(1Η, d, J = 8.8Hz)， 7.66(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz) , 8.11 (IH, dd, J = 8.2, 2.1Hz), 8.21 (IH, d, J = 2.2Hz) , 8.39(1H， dd, J = 8.2, 0. 9Hz), 8.67(1H, q, J=l. OHz).
[0312] 実施例 1
N_tert_ブチル _1_ (6—メトキシ— 3_ピリジル） _5_ (2—ピリジル） _ 1H_ 1 , 2, 4_トリァゾール一 3_カルボキサミド
[0313] [化 26]
Figure imgf000082_0001
[0314] 参考例 1の 1_(6—メトキシ _3_ピリジル） _5_(2_ピリジル）一1H—1, 2, 4_ トリァゾーノレ一 3 力ノレボン酸（297mg)の N ジメチルホルムアミド（5mL)溶液 に、トリェチルァミン（418/iL)、 1—ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル）カル ボジイミド塩酸塩（211mg)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（149mg)、および tert —プチルァミン（126 μ L)を加えて室温で 48時間撹拌した。反応液に水とジクロロメ タン メタノール（10/1)混合溶媒を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。ろ別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィ 一（ジクロロメタン メタノール）で精製し、標題化合物（181mg、 51%)を固体として 得た。
[0315] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.54 (9Η, d, J=16.9Hz) , 3.98 (3H, s),
3
6.81 (IH, dd, J = 8.8， 0.5Hz) , 7.06(1H, s) , 7.33(1H， ddd, J = 7.7, 4. 8, 1.2Hz), 7.69(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz) , 7.81 (IH, td, J = 7.7, 1.8H z), 8.09(1H， dt, J = 8.0, 1. OHz), 8.19— 8.20(1H, m) , 8.45— 8.47(1 H, m). FAB— MSm/z: 375 (M + Na) ·
[0316] 実施例 2
N シクロペンチル一 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (2 ピリジル） 1H— 1, 2, 4_トリァゾール一 3_カルボキサミド
[0317] [化 27]
Figure imgf000083_0001
[0318] 参考例 1の 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (2 ピリジル） 1H—1, 2, 4— トリァゾールー 3 カルボン酸（297mg)とシクロペンチノレアミン（118 μ L)を用いて、 実施例 1と同様の方法で、標題化合物（103mg、 28%)を固体として得た。
[0319] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.52— 1.80 (8Η, m) , 2.12(2Η, m) , 3.
3
99 (3Η, s)， 4.50(1Η, m) , 6.81(1Η， d, J = 8.8Hz) , 7. 15(1Η, d, J = 7.8 Hz), 7.32-7.35(1Η, m)， 7.70(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz) , 7.82(1H, td , J = 7.8， 1.8Hz), 8.08(1H， d, J = 7.8Hz)， 8.20(1H, d, J = 2.7Hz) , 8. 47(1H, t, J = 2.3Hz).
FAB-MSm/z:387 (M + Na) +.
[0320] 実施例 3
N-tert-ブチル _5_(5_シァノ _2_ピリジノレ） _1_(6 メトキシ _3_ピリジノレ )_1H_1, 2, 4_トリァゾール一 3_カルボキサミド
[0321] [化 28]
Figure imgf000083_0002
[0322] 参考例 2の 5— (5 シァノ 2 ピリジル） 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル) —1, 2, 4 トリァゾールー 3 カルボン酸（194mg)と tert ブチルァミン（75/i L) とを用いて、実施例 1と同様の方法で、標題化合物（64mg、 28%)を固体として得た
[0323] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1. 52 (9Η, s)， 4. 01 (3H, s)， 6. 84(1H， d
3
, J = 8. 8Hz)， 6. 99(1H, s)， 7. 66(1H, dd, J = 8. 8, 2. 7Hz) , 8. 10(1H, dd , J = 8. 2, 2. 1Hz), 8. 18(1H， d, J = 2. 7Hz) , 8. 40(1H, d, J = 7. 4Hz)， 8. 67(1H, d, J=l. 2Hz).
[0324] 実施例 4
5— (5—シァノ一2—ピリジル）一1— (6—メトキシ一 3—ピリジル）一1H—1， 2, 4— トリァゾール— 3_カルボン酸 N—ネオペンチルアミド
[0325] [化 29]
Figure imgf000084_0001
[0326] 参考例 2の 5_(5_シァノ _2_ピリジル） _1_ (6—メトキシ一 3_ピリジル） _ 1 H —1, 2, 4_トリァゾール一 3_カルボン酸（194mg)とネオペンチルァミン（85 z L) とを用いて、実施例 1と同様の方法で、標題化合物（53mg、 23%)を固体として得た
[0327] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1. 02 (9Η, s), 3. 34 (2Η, d, J = 6. 6Hz) , 4
3
. 01 (3H, s), 7. 68(1H, dd, J = 8. 8, 2. 7Hz) , 8. 11(1H, dd, J = 8. 3, 2. 2 Hz), 8. 20(1H, d, J = 2. 7Hz) , 8. 41 (1H, dd, J = 8. 2, 0. 9Hz) , 8. 68(1H , dd, J=l. 0, 0. 5Hz).
FAB— MSm/z: 392 (M + H) +.
[0328] 実施例 5
1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (2 ピリジル） 1H—1, 2, 4 トリァゾール -3-カルボン酸 N -ネオペンチルアミド [0329] [化 30]
Figure imgf000085_0001
[0330] 参考例 1の 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (2 ピリジル） 1H—1, 2, 4— トリァゾールー 3 力ルボン酸（149mg)とネオペンチルァミン（71 L)とを用いて、 実施例 1と同様の方法で、標題化合物（56mg、 31%)を固体として得た。
[0331] 'H-NMR (400MHz, CDCI ) δ :1.04 (9Η, d, J=16. 9Hz)， 3. 34 (2H, d, J
3
=6. 6Hz), 3. 99 (3H, s)， 6.82(1H, dd, J = 8. 8, 0. 5Hz) , 7. 34(1H, ddd , J = 7. 7, 4. 8, 1. lHz)， 7. 71 (1H, dd, J = 8. 8, 2. 7Hz) , 7.83(1H, td, J =7. 7, 1. 7Hz), 8. 12(1H, dt, J = 7. 9， 1. OHz), 8. 21 (1H, dd, J=2. 7, 0 . 5Hz), 8.47(1H, dq, J = 4.8， 0. 9Hz) .
FAB_MSm/z: 389 (M + Na) +.
[0332] 実施例 6
N-tert-ブチル一 1— ( 6—メトキシ一 3—ピリジノレ）一 5— ( 5—メチル一 2—ピラジ ニル）—1H—1, 2, 4—トリァゾールー 3—カルボキサミド
[0333] [化 31]
Figure imgf000085_0002
[0334] 参考例 8の 1_ (6—メトキシ _3_ピリジル） _5_ (5—メチル _ 2—ピラジュル）一 1H-1, 2, 4_トリァゾール一 3_カルボン酸（312mg)と tert—ブチルァミン（126 tL)とを用いて、実施例 1と同様の方法で、標題化合物（300mg、 82%)を固体とし て得た。
[0335] 'H-NMR (400MHz, CDCI ) δ :1. 52 (9Η, s)， 2. 61 (3H, s)， 3. 99 (3H, s) , 6. 82(1H, dd, J = 8. 8, 0. 7Hz) , 7. 05(1H, s) , 7.68(1H, dd, J = 8.8, 2 . 7Hz), 8. 19(1H, dd, J = 2. 7, 0. 5Hz) , 8. 29(1H, q, J = 0. 7Hz) , 9. 24 ( 1H, d, J=l. 5Hz).
FAB_MSm/z: 390 (M + Na) +.
[0336] 実施例 7
1— (6—メトキシ一 3—ピリジル）一5— (5—メチル一2—ピラジュル）一 1H—1， 2, 4 —トリァゾール— 3_カルボン酸 N—ネオペンチルアミド
[0337] [化 32]
Figure imgf000086_0001
[0338] 参考例 8の 1_ (6—メトキシ _3_ピリジル） _5_ (5—メチル _ 2—ピラジュル）一 1H-1, 2, 4_トリァゾール一 3_カルボン酸（312mg)とネオペンチルァミン（141 tL)とを用いて、実施例 1と同様の方法で、標題化合物（249mg、 65%)を固体とし て得た。
[0339] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.02 (9Η, s)， 2. 61 (3H, s)， 3. 35 (2H, d
3
, J = 6. 6Ηζ)， 3. 99(3Η, s)， 6. 83(1Η, d, J = 8. 8Hz) , 7.69(1Η， dd, J = 8 . 8, 2. 7Hz), 8. 21 (1Η, d, J = 2. 7Hz) , 8. 30(1Η, d, J=l. 2Hz) , 9. 25(1 Η, d, J=l. 2Hz).
FAB -MSm/z： 404 (Μ + Na) + .
[0340] 実施例 8
N— tert ブチル 1— (6—メトキシ一 3—ピリジル） 5— (2—ピラジニル） 1H— 1, 2, 4 トリァゾール一 3 カルボキサミド
[0341] [化 33]
Figure imgf000087_0001
[0342] 参考例 13の 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (2 ピラジ二ル）一 1H—1, 2, 4—トリァゾールー 3 カルボン酸（298mg)と tert ブチルァミン（126 μ L)とを用い て、実施例 1と同様の方法で、標題化合物（196mg、 56%)を固体として得た。
[0343] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 52 (9Η, s), 4. 00 (3Η, s) , 6. 83 (1H, d
3
d, J = 8. 8, 0. 7Hz), 7. 06(1H, s), 7. 68(1H, dd, J = 8. 8, 2. 9Hz) , 8. 21 ( 1H, dd, J = 2. 7, 0. 7Hz), 8. 42(1H, dd, J=l. 3, 0. 7Hz) , 8. 62(1H, d, J =2. 5Hz), 9. 41 (1H, d, J=l. 5Hz) .
FAB— MSm/z: 376 (M + Na) +·
[0344] 実施例 9
N_tert_ブチル _1_ (6—メトキシ _3_ピリジル） _5_ (5—メチル _2_ピリジ ノレ）一1H—1, 2, 4_トリァゾール一 3_カルボキサミド
[0345] [化 34]
Figure imgf000087_0002
[0346] 参考例 6の 1— (6 メトキシ一 3 ピリジル） 5— ( 5—メチル 2 ピリジル） 1 H —1, 2, 4 トリァゾール一 3 カルボン酸（326mg)と tert ブチルァミン（126/i L )とを用いて、実施例 1と同様の方法で、標題化合物（142mg、 39%)を固体として得 た。
[0347] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 51 (9Η, s), 2. 36 (3Η, s) , 3. 98 (3H, s)
3
, 6. 80(1H， d, J = 8. 8Hz)， 7. 06 (1H, s) , 7. 60(1H， dd, J = 8. 0， 2. 1Hz) , 7. 69(1H， dd, J = 8. 8， 2. 7Hz) , 7. 95(1H, d, J = 7. 6Hz) , 8. 18(1H, d, J = 2.7Hz), 8.30(1H, s) .
FAB— MSm/z: 389 (M + Na) +·
[0348] 実施例 10
1— (6—メトキシ一 3—ピリジル）一 5— (5—メチル一 2—ピリジル）一 1H— 1, 2, 4- トリァゾール一 3_カルボン酸 N—(テトラヒドロピラン _4_ィル）アミド
[0349] [化 35]
Figure imgf000088_0001
[0350] 参考例 6の 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (5—メチル 2 ピリジル） 1H — 1, 2, 4 トリァゾール一 3 カルボン酸（311mg)と 4 テトラヒドロビラニルァミン（ 123mg)とを用いて、実施例 1と同様の方法で、標題化合物（157mg、 43%)を固体 として得た。
[0351] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.60— 1.70 (4Η, m)， 2.04 (2H, dq, J=l
3
2.4, 2. OHz), 2.37 (3H, s) , 3.51— 3.58 (2H, m)， 4.01 (5H, m) , 4.28 -4.32(1H, m), 6.81(1H， dd, J = 8.8， 0.5Hz) , 7.15(1H, d, J = 8.3Hz ), 7.61(1H， dq, J = 8. 1， 1. OHz), 7.70(1H, dd, J = 8.8， 2.7Hz) , 7.93( 1H, d, J = 8.1Hz), 8.19(1H， dd, J = 2.7, 0.5Hz) , 8.32(1H, q, J = 0.7 Hz).
FAB— MSm/z: 395 (M + H) +.
[0352] 実施例 11
N— tert ブチル 5— (5—クロ口一 2—ピリジル） 1— (6—メトキシ一 3—ピリジル )— 1H— 1, 2, 4 トリァゾール一 3 カルボキサミド
[0353] [化 36]
Figure imgf000089_0001
[0354] 参考例 7の 5— (5 クロ口一 2 ピリジル） 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 1H —1, 2, 4 トリァゾールー 3 カルボン酸（210mg)と tert ブチルァミン（80/iL) とを用いて、実施例 1と同様の方法で、標題化合物（23mg、 9%)を固体として得た。
[0355] 'H-NMR (400MHz, CDCI ) δ :1.51 (9Η, s)， 3.99 (3H, s)， 6.82(1H, d
3
, J = 8.8Hz)， 7.01 (1H, br s) , 7.66(1H， dd, J = 8.8， 2.7Hz) , 7.80(1H , dd, J = 8.3, 2.5Hz), 8.13(1H, d, J = 8.3Hz) , 8.18(1H， d, J = 2.5Hz) , 8.38(1H， d， J = 2.2Hz).
ESI-MSm/z:386(M+).
[0356] 実施例 12
N-tert-ブチル一 5— ( 5—フルォロ一 2—ピリジル）一 1— (6—メトキシ一 3—ピリ ジル）一1H—1, 2, 4_トリァゾール一 3_カルボキサミド
[0357] [化 37]
Figure imgf000089_0002
参考例 5の 5_ (5—フルオロー 2_ピリジル） _1_ (6—メトキシ _3_ピリジル） _1 H-1, 2, 4—トリァゾール— 3—カルボン酸ナトリウム塩（630mg)のァセトニトリル（1 OmL)溶液に、トリエチノレアミン（418 xL)、 1 _ェチル _3_ (3—ジメチルァミノプロ ピル）カルボジイミド塩酸塩（421mg)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（297mg)お よび tert—ブチルァミン（252 を加えて室温で 14.5時間撹拌した。反応液に水 とクロォホルム—メタノール（ 10/ 1 )混合溶媒を加え分液し、有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥した。ろ別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲル薄層クロ マトグラフィー（クロ口ホルム—メタノール）で精製し、標題化合物（213mg、 29%)を 固体として得た。
[0359] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.51 (9Η, s)， 3.99 (3H, s)， 6.82(1H, d
3
, J = 8.8Hz)， 7.02(1H, s)， 7.53(1H, td, J = 8.3， 2.9Hz) , 7.67(1H, dd , J = 8.8， 2.7Hz), 8.18-8.22 (2H, m)， 8.29(1H, d, J = 2.7Hz) .
FAB_MSm/z: 393 (M + Na) +.
[0360] 実施例 13
5- (5— tert—ブトキシカルボニルァミノ一 2—ピリジル）一1— (6—メトキシ一 3—ピ リジル）— 1H_1， 2, 4_トリァゾール— 3_カルボン酸 tert—ブチルアミド
[0361] [化 38]
Figure imgf000090_0001
[0362] 参考例 9の 5—（5— tert ブトキシカルボニルアミノー 2 ピリジル）ー1 （6—メト キシ一 3 ピリジル） 1H— 1, 2, 4 トリァゾール一 3 カルボン酸（1.29g)と tert —プチルァミン（1.37mL)とを用いて、実施例 1と同様の方法で、標題化合物（1.2 6g、 94%)を固体として得た。
[0363] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.50— 1.52(16Η, m) , 3.98— 3.98 (3Η
3
, m), 6.78(1Η, dd, J = 8.8, 0.7Hz) , 7.27(1Η, s) , 7.65(1Η, dq, J = 8. 8, 1.4Hz), 8.00-8.01 (1Η， m) , 8.08(1Η， dd, J = 8.7, 2.3Hz) , 8.18( 1Η, d, J = 2.7Hz), 8.41(1Η， d, J = 2.5Hz) .
[0364] 実施例 14
5- (5—ァミノ一 2—ピリジル）一1— (6—メトキシ一 3—ピリジル）一lH—1, 2, 4—ト リアゾール _ 3 _カルボン酸 N_ tert—ブチルアミド
[0365] [化 39]
Figure imgf000091_0001
[0366] 実施例 13の 5_ (5_tert_ブトキシカルボニルァミノ一 2_ピリジル） _1_ (6—メ トキシ一 3—ピリジル）一 1H— 1， 2, 4—トリァゾール一 3—カルボン酸 N— tert—ブ チルアミド（730mg)のジクロロメタン（20mL)溶液に、 4mol/L塩酸 _1， 4—ジォ キサン溶液（20mL)を加え室温で 3分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液とジクロロメタンを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別 後、溶媒を減圧下留去し標題化合物 (461mg、 80%)を固体として得た。
[0367] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.98 (3Η, s), 6.79 (1Η, dd, J = 8.8, 0.5
3
Hz), 7.00(1H, dd, J = 8.5, 2.8Hz) , 7.07(1H, br s), 7.68(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 7.82(1H, dd, J = 8.5, 0.6Hz) , 7.89(1H, dd, J = 2.9, 0. 5Hz), 8. 19(1H, dd, J = 2.8, 0.6Hz) .
FAB— MSm/z: 390 (M + Na) +·
[0368] 実施例 15
N-tert-ブチル 5— ( 5 メタンスルホニルァミノ 2 ピリジル） 1— (6 メトキ シ一 3 ピリジル） 1H— 1, 2, 4 トリァゾール一 3 カルボキサミド
[0369] [化 40]
Figure imgf000091_0002
実施例 14の 5_(5—ァミノ一 2_ピリジル） _1_(6—メトキシ _3_ピリジル） - 1 H-1, 2, 4_トリァゾール— 3_カルボン酸 tert—ブチルアミド（270mg)のジクロ口 メタン（4mL)溶液に、ピリジン（119 zUと塩化メタンスルホニル（85. を加え 室温で 44時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンを 加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、溶媒を減圧下留去し 得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン メタノール)で精製 し、標題化合物（211mg、 64%)を固体として得た。
[0371] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.51 (9Η, s)， 2.82 (2H, br s)， 3.05 (3H
3
, s)， 3.98 (3Η, s)， 6.80(1H, dd, J = 8.8, 0.5Hz) , 7.03(1H, s)， 7.64(1 H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.6, 2.5Hz) , 7.97(1H, d, J = 8.6Hz), 8.18(1H， d, J = 2.7Hz) , 8.38(1H， d, J = 2.5Hz) .
FAB-MSm/z:468(M + Na)+.
[0372] 実施例 16
5- (5—ァセチルァミノ一 2—ピリジル）一1— (6—メトキシ一 3—ピリジル）一lH—1 , 2, 4_トリァゾール— 3_カルボン酸 N_tert_ブチルアミド
[0373] [化 41]
Figure imgf000092_0001
[0374] 実施例 14の 5— ( 5—ァミノ一 2—ピリジル）一 1— ( 6—メトキシ一 3—ピリジル）一 1 H-1, 2, 4_トリァゾール一 3_カルボン酸 N_tert_ブチルアミド（270mg)のジク ロロメタン（4mL)溶液に、ピリジン（119 と塩ィ匕ァセチノレ（78. を加え室温 で 44時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンをカロえ 分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、溶媒を減圧下留去し得ら れた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン一メタノール）で精製し、 標題化合物（231mg、 77%)を固体として得た。
[0375] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.52 (9Η, s), 2.26 (3Η, s) , 3.98 (3H, s)
3
, 6.79(1H, dd, J = 8.8, 0.7Hz) , 7.07(1H, s) , 7.64(1H, dd, J = 8.8, 2 .7Hz), 7.94(1H, d, T = 8.6Hz) , 8. 18(1H, dd, J = 2.7, 0.7Hz) , 8.32( 1H, dd, J = 8.8, 2.5Hz) , 8.54(1Η, s), 8.72(1Η, d, J = 2.5Hz) .
FAB -MSm/z： 432 (M + Na) + .
[0376] 実施例 17
N— tert—ブチル— 1— (3—ピリジル）— 5— (2—ピリジル）— 1H— 1， 2, 4—トリア ゾール _ 3—カルボキサミド
[0377] [化 42]
Figure imgf000093_0001
[0378] 参考例 10の 1— (3 ピリジル） 5— (2 ピリジル） 1H—1, 2, 4 トリァゾーノレ
3—カルボン酸（534111§)と tert ブチルァミン（252 μ L)とを用いて、実施例 12と 同様の方法で、標題化合物 (44mg、 7%)を固体として得た。
[0379] 'H-NMR (400MHz, CDCI ) δ :1.52 (9Η, s)， 7.06 (1H, s)， 7.33(1H， m
3
), 7.43(1H， ddd, J = 8.2, 4.8， 0.7Hz) , 7.81— 7.89 (2H, m) , 8. 17(1H , dt, J = 7.9， 1.0Hz)， 8.40 (1H, dq, J = 4.9， 0.9Hz)， 8.64(1H, d, J = 2 .0Hz), 8.68(1H， dd, J = 4.8， 1.6Hz) .
ESI-MSm/z:322(M+).
[0380] 実施例 18
1— (6—メトキシ一 3—ピリジル）一 5— (5—メチル一 2—ピリジル）一 1H— 1, 2, 4— トリァゾール— 3_カルボン酸 N—ネオペンチルアミド
[0381] [化 43]
Figure imgf000093_0002
参考例 8の 1 - (6 メトキシ一 3 -ピリジノレ） 5— ( 5—メチノレー 2 -ピリジル) —1, 2, 4—トリァゾール一 3—カルボン酸（311mg)とネオペンチルァミン（141 L) とを用いて、実施例 1と同様の方法で、標題化合物（125mg、 34%)を固体として得 た。
[0383] 'H-NMR (400MHz, CDCI ) δ :1.01 (9Η, s)， 1.57 (3H, s)， 2.36 (3H， s)
3
, 3.33 (2H, d, J = 6.6Hz)， 3.99 (3H, s) , 6.81(1H， dd, J = 8.8， 0.5Hz) , 7.61(1H， dt, J = 8.8, 1. 1Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz) , 7.98(1 H, d, J = 8.1Hz), 8.20(1H, d, J = 2.5Hz) , 8.30(1H， d, J = 2.2Hz) . FAB-MSm/z:403(M + Na)+.
[0384] 実施例 19
N-(2-フルォロ一1, 1—ジメチルェチル） _1_(6—メトキシ _3_ピリジル）一 5 _ (2—ピリジル） _1H_1， 2, 4_トリァゾール— 3_カルボキサミド
[0385] [化 44]
Figure imgf000094_0001
[0386] 参考例 1の 1_(6—メトキシ _3_ピリジル） _5_(2_ピリジル）一1H—1, 2, 4_ トリァゾール一 3—カルボン酸（297mg)と参考例 11の 2—ァミノ一 1—フルォロ一 2 —メチルプロパン塩酸塩（191mg)とを用いて、実施例 1と同様の方法で、標題化合 物（128mg、 35%)を固体として得た。
[0387] 'H-NMR (400MHz, CDCI ) δ :1.52 (6Η, d, J = 2. OHz), 3.99 (3H, s)， 4
3
.56(1H, s), 4.68(1H, s) , 6.81(1H, d, J = 8.8Hz) , 7.13(1H, s) , 7.31 -7.35(1H, m), 7.67-7.71 (1H, m) , 7.82(1H, td, J = 7.8, 1.8Hz) , 8 .11 (1H, d, J=7.8Hz), 8.20(1H, d, J = 2.7Hz) , 8.46(1H, dt, J = 4.7, 0.9Hz).
FAB— MSm/z: 393 (M + Na) +·
[0388] 実施例 20
N—tert—ブチルー 5—（5—メチルー 2—ピリジル）ー1ー（3—ピリジル）— lH—l, 2, 4—トリァゾールー 3—カルボキサミド
[0389] [化 45]
Figure imgf000095_0001
[0390] 参考例 12の 5—（5—メチルー2—ピリジル）ー1ー（3—ピリジル）ー1^1ー1, 2, 4— トリァゾールー 3—カルボン酸（297mg)と tert—ブチルァミン（126 L)とを用いて、 実施例 1と同様の方法で、標題化合物（147mg、 43%)を固体として得た。
[0391] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1. 52 (9Η, s), 2. 36 (3Η, s) , 7.07 (1H, s)
3
, 7.42(1H, ddd, J = 8. 3, 4.8， 0. 8Hz) , 7.63(1H， dq, J = 8. 1， 1. OHz) , 7. 87(1H, dq, J = 8. 2, 1. 3Hz)， 8.03(1H, d, J = 8. lHz)， 8. 24(1H, q, J =0. 7Hz), 8.61(1H， dd, J = 2.6， 0. 6Hz) , 8.66(1H， dd, J = 4. 7, 1. 5Hz ).
FAB-MSm/z:359 (M + Na) +.
[0392] 実施例 21
N—メトキシ一 N_メチル _1_ (6—メトキシ一 3_ピリジル） _5_(2_ピリジル）_1 H-1, 2, 4_トリァゾール一 3_カルボキサミド
[0393] [化 46]
Figure imgf000095_0002
参考例 1の 1_(6—メトキシ _3_ピリジル） _5_(2_ピリジル）一1H—1, 2, 4_ トリァゾール一 3_カルボン酸（297mg)と N, O—ジメチルヒドロキシァミン塩酸塩（1 17mg)とを用いて、実施例 1と同様の方法で、標題化合物（143mg、 42%)を固体と して得た。 [0395] H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3. 48 (3H, br s) , 3. 91 (3H, s), 3. 99 (3H
3
, s), 6. 81 (1H, d, J = 8. 8Hz), 7. 32(1H, dd, J = 7. 7, 4. 8Hz) , 7. 70(1H , dd, J = 8. 8, 2. 7Hz), 7. 82(1H, td, J = 7. 8, 1. 8Hz) , 8. 20(1H, d, J = 7 . 8Hz), 8. 24(1H, d, J = 2. 7Hz) , 8. 43(1H， dt, J = 4. 9, 0. 9Hz) .
FAB_MSm/z: 363 (M + Na) +.
[0396] 実施例 22
N—イソプロピノレ一 1_ (6—メトキシ _3_ピリジル） _5_ (2—ピリジル）一1H—1, 2, 4 _トリァゾール一 3 _カルボキサミド
[0397] [化 47]
Figure imgf000096_0001
[0398] 参考例 1の 1_(6—メトキシ _3_ピリジル） _5_ (2_ピリジル）一1H—1, 2, 4_ トリァゾールー 3—カルボン酸（297mg)とイソプロピルアミン（102 μ 1)とを用いて、実 施例 1と同様の方法で、標題化合物（214mg、 63%)を固体として得た。
[0399] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1. 30 (3Η, s), 1. 31 (3Η, s) , 3. 99 (3H, s)
3
, 4. 35-4.41 (1H, m) , 6. 82(1H, dd, J = 8. 8, 0. 5Hz) , 7. 05(1H, d, J = 8. 1Hz), 7. 34(1H, ddd, J = 7. 7, 4. 8, 1. 1Hz), 7. 70(1H, dd, J = 8. 8, 2 . 7Hz), 7. 82(1H, td, J = 7. 8, 1. 8Hz) , 8. 08(1H, dt, J = 7. 9, 1. 1Hz), 8 . 19-8. 21 (1H, m), 8. 48(1H, dq, J=4. 7, 0. 9Hz) .
FAB -MSm/z : 361 (M + Na) + .
[0400] 実施例 23
1— [1— (6—メトキシ一 3—ピリジル）一 5— (5—メチル一 2—ピラジュル）一 1H— 1 , 2, 4_トリァゾール一 3_カルボ二ル]— 4, 4—ジフルォロピペリジン
[0401] [化 48]
Figure imgf000097_0001
[0402] 参考例 8の 1_ (6—メトキシ _3_ピリジル） _5_ (5—メチル _ 2—ピラジュル）一 1H-1, 2, 4—トリァゾール一 3—カルボン酸（312mg)と参考例 4の 4, 4—ジフノレ ォロピペリジン塩酸塩（143mg)とを用いて、実施例 1と同様の方法で、標題化合物（ 300mg、 72%)を固体として得た。
[0403] 'H-NMR (400MHz, CDCI ) δ :2.05— 2. 17(4Η, m)， 2.61 (3Η, s)， 3.9
3
5-4.01 (5H, m), 4.05 (2H, t, J = 5.8Hz)， 6.83(1H, d, J = 8.8Hz) , 7. 67(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz) , 8.22(1H, d, J = 2.7Hz) , 8.29(1H, d, J=l .0Hz), 9.27(1H, d, J=l.5Hz) .
FAB— MSm/z:438(M + Na)+.
[0404] 実施例 24
1— [1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (5—メチル 2 ピラジニル） 1H— 1 , 2, 4 トリァゾール一 3 カルボ二ル]— 4—メトキシピぺリジン
[0405] [化 49]
Figure imgf000097_0002
[0406] 参考例 8の 1— (6—メトキシ一 3—ピリジル） 5— (5—メチル 2—ピラジニル） 1H-1, 2, 4 トリァゾール一 3 カルボン酸（312mg)と参考例 3の 4—メトキシピぺ リジン塩酸塩（184mg)とを用いて、実施例 1と同様の方法で、標題化合物（126mg 、 34。/0)を固体として得た。
[0407] 'H-NMR (400MHz, CDCI ) δ :1.67— 1.79 (2Η, m)， 1.92— 1.98 (2H,
3
m)， 2.60 (3H, s) , 3.38 (3H, s) , 3.50— 3.56(1H, m)， 3.64— 3.70 (2H , m), 3.99-4.11(5H, m) , 6.83(1H, d, J=8.8Hz) , 7.68(1H, dd, J = 8
.8, 2.7Hz), 8.22(1H, dd, J = 3.4, 2.9Hz) , 8.28(1H, d, J=l. OHz) , 9
.28(1H, d, J=l.5Hz).
FAB -MSm/z : 432 (M + Na) + .
[0408] 実施例 25
l-[5- (5_フルォ口一 2_ピリジル）_1_ (6—メトキシ _3_ピリジル） _1H_1， 2, 4_トリァゾール一 3 _カルボ二ル]— 4—メトキシピペリジン
[0409] [化 50]
Figure imgf000098_0001
[0410] 参考例 5の 5_ (5—フルオロー 2_ピリジル） _1_ (6—メトキシ _3_ピリジル） _1 Η— 1, 2, 4—トリァゾール一 3—カルボン酸ナトリウム塩（630mg)と参考例 3の 4—メ トキシピペリジン塩酸塩（368mg)とを用いて、実施例 12と同様の方法で、標題化合 物（179mg、 22%)を固体として得た。
[0411] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.68— 1.76 (2Η, m)， 1.85— 1.96 (2H,
3
m)， 3.38 (3H, s) , 3.50— 3.54(1H, m)， 3.63— 3.67 (2H, m)， 3.99 (3H , s), 4.03-4.09 (2H, m) , 6.82(1H, d, J = 8.8Hz) , 7.52— 7.54(1H, m ), 7.67(1H, dd, J = 8.8， 2.7Hz) , 8.22— 8.27 (3H, m) .
FAB -MSm/z : 435 (M + Na) + .
[0412] 実施例 26
1一 [1一（6—メトキシー 3—ピリジル）一 5—（2—ピリジノレ）一 1H— 1 , 2, 4—トリァゾ 一ルー 3—カルボニル]—4, 4ージフルォロピペリジン
[0413] [化 51]
Figure imgf000099_0001
[0414] 参考例 1の 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (2 ピリジル） 1H—1, 2, 4— トリァゾールー 3 力ルボン酸（297mg)と参考例 4の 4, 4ージフルォロピペリジン塩 酸塩（143mg)とを用いて、実施例 12と同様の方法で、標題化合物（137mg、 37% )を固体として得た。
[0415] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.05— 2. 17(4Η, m) , 3.95— 3.97 (2Η,
3
m), 3.99 (3Η, s) , 4.02—4.07 (2Η, m) , 6.82(1Η, d, J = 8.8Hz) , 7.32( 1Η, tt, J = 6.3, 2.9Hz), 7.69(1Η, dd, J = 8.8, 2.7Hz) , 7.83(1Η, td, J =7.8, 1.8Hz), 8.15(1Η, d, J=7.8Hz) , 8.22(1Η, d, J = 2.7Hz) , 8.44 (1Η, d, J = 4.7Hz).
FAB-MSm/z:423(M + Na)+.
[0416] 実施例 27
1 _ [1 _ (6—メトキシ一 3 -ピリジノレ） _ 5 _ (2 _ピリジノレ） _ 1H_ 1 , 2， 4 _トリァゾ ール一 3 _カルボニル] _4—メトキシピペリジン
[0417] [化 52]
Figure imgf000099_0002
[0418] 参考例 1の 1_(6—メトキシ _3_ピリジル） _5_(2_ピリジル）一1H—1, 2, 4_ トリァゾール一 3_カルボン酸（297mg)と参考例 3の 4—メトキシピペリジン塩酸塩（1 84mg)とを用いて、実施例 12と同様の方法で、標題化合物（224mg、 57%)を固体 として得た。
[0419] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.67— 1.80(2Η, m) , 1.88— 2.01 (2Η,
3
m), 3.38 (3Η, s) , 3.49— 3.55(1Η, m) , 3.60— 3.70 (2Η, m) , 3.99 (3Η , s), 4. 03-4. 11(2H, m) , 6. 81 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 31— 7. 32(1H, m ), 7. 69(1H， dd, J = 8. 7, 2. 8Hz) , 7. 82(1H， td, J = 7. 8, 1. 8Hz) , 8. 16( 1H, dt, J = 8. 1, 4. OHz), 8. 22(1H, d, J = 2. 5Hz) , 8. 44(1H, d, J = 4. 2H z).
FAB-MSm/z:417(M + Na)+.
[0420] 実施例 28
1 _ [1 _ (6 メトキシ一 3 -ピリジノレ） _ 5 _ (2 _ピリジノレ） _ 1H_ 1 , 2， 4 _トリァゾ ール— 3_カルボ二ル]— 3， 3—ジフルォロアゼチジン
[0421] [化 53]
Figure imgf000100_0001
[0422] 参考例 1の 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (2 ピリジル） 1H—1, 2, 4— トリァゾール— 3_カルボン酸（297mg)と 3, 3—ジフルォロアゼチジン塩酸塩（155 mg， C. W. Robertら， MERCK SHARP & DOHME LIMITED, WO00/ 47582)とを用いて、実施例 1と同様の方法で、標題化合物（96mg、 26%)を固体と して得た。
[0423] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4. 00 (3Η, s)， 4. 60 (2H, t, J=12. OHz),
3
5. 02 (2H, t, J=ll. 9Hz), 6. 82(1H, dd, J = 8. 8， 0. 7Hz) , 7. 34(1H, ddd , J = 7. 6， 4. 9, 1. 2Hz), 7. 68(1H, dd, J = 8. 8, 2. 7Hz) , 7. 84(1H, td, J =7. 8, 1. 7Hz), 8. 19-8. 21 (2H, m)， 8. 43(1H, dq, J = 4. 8, 0. 9Hz) . FAB-MSm/z:395 (M + Na) +.
[0424] 実施例 29
1— [1— (6—メトキシ一 3—ピリジル） 5— (5—メチル 2 ピリジル） 1H— 1, 2 , 4—トリァゾール一 3—カノレボニル] -4-メチルビペラジン
[0425] [化 54]
Figure imgf000101_0001
[0426] 参考例 6の 1— (6 メトキシ一 3 ピリジル） 5— ( 5—メチル 2 ピリジル） 1 H —1, 2, 4 トリァゾール一 3 カルボン酸（311mg)と N—メチルビペラジン（132 /i L)とを用いて、実施例 1と同様の方法で、標題化合物（17mg、 5%)を固体として得 た。
[0427] 'H-NMR (400MHZCDC1 ) δ :2. 34 (3Η, s), 2. 35 (3H, s), 2. 47 (2H, t, J
3
=5.0Hz), 2.52 (2H, t, J = 5. 1Hz), 3.88 (2H, t, J=4.9Hz) , 3.95 (2H, t, J = 5.0Hz), 3.99 (3H, s), 6.80(1H, dd, J = 8.8, 0.7Hz) , 7.60— 7.6 2(1H, m), 7.69(1H， dd, J = 8.8， 2.7Hz) , 8.03(1H， d, J = 7.6Hz)， 8.2 1(1H, dd, J = 2.7, 0.5Hz) , 8.27— 8.27(1H, m) .
FAB-MSm/z:416(M + Na)+.
[0428] 実施例 30
N— tert—ブチル一 1— (6—メトキシ一 3—ピリジル）一 5— (1—メチル一 1H—ビラ ゾール _3_ィル） _1H_1， 2, 4_トリァゾール— 3_カルボキサミド
[0429] [化 55]
Figure imgf000101_0002
[0430] 参考例 14の 1ー（6—メトキシー3 ピリジル）ー5—（1ーメチルー 1H ピラゾール — 3—ィル） 1H— 1, 2, 4 トリァゾール一 3 カルボン酸（300mg)と tert ブチ ルァミン（126 / L)とを用いて、実施例 1と同様の方法で標題化合物（96mg、 27%) を固体として得た。
[0431] 'H-NMR (400MHz, CDCI ) δ :1.48 (9Η, s)， 3.89 (3H, s)， 3.98 (3H, s) , 6.33(1H， d, J = 2.2Hz)， 6.81 (1H, d, J = 8.8Hz)， 7.15(1H, s)， 7.33( 1H, d, J = 2.5Hz), 7.69(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz) , 8.26(1H, d, J = 2.7 Hz).
FAB -MSm/z :356(M + H)+.
[0432] 実施例 31
N— tert—ブチル一1— (6—メトキシ一 3—ピリジル）一 5— (1—メチル一 1H—イミダ ゾール _4_ィル） _1H_1， 2, 4_トリァゾール一 3_カルボキサミド
[0433] [化 56] NH
Figure imgf000102_0001
[0434] 参考例 15の 1 (6—メトキシ一 3—ピリジル） 5 ( 1—メチル 1 H イミダゾー ノレ一 4—ィル）一 1H— 1, 2, 4—トリァゾール一 3—カルボン酸（300mg)と tert—ブ チルァミン（126 xL)とを用いて、実施例 1と同様の方法で標題化合物（27mg、 8%
)を固体として得た。
[0435] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.48 (9Η, s)， 3.70 (3H, s)， 3.98 (3H, s)
3
, 6.83(1Η， d, J = 8.6Ηζ)， 7.09(1Η, s) , 7.52(1Η, s) , 7.73(1Η, dd, J = 8.7, 2.6Hz), 8.27(1Η, d, J=2.7Hz) .
FAB-MSm/z:378 (M + Na) +.
[0436] 実施例 32
1— [1— (6—メトキシ一 3—ピリジル） 5— (1—メチル 1H—イミダゾール一 4—ィ ル） 1H—1, 2, 4 トリァゾールー 3 カルボニル ]—4, 4ージフルォロピペリジン
[0437] [化 57]
Figure imgf000102_0002
[0438] 参考例 15の 1— (6—メトキシ一 3—ピリジル） 5— ( 1—メチル 1 H イミダゾー ノレ 4ーィノレ） 1H 1, 2, 4 卜リアゾ一/レー 3 力ノレボン酸（300mg)と参考 ί列 4 の 4, 4ージフルォロピペリジン塩酸塩（143mg)とを用いて、実施例 1と同様の方法 で標題化合物（95mg、 24%)を固体として得た。
[0439] 'H-NMR (400MHz, CDCI ) δ :2.07— 2.09 (4Η, m)， 3.73 (3H, s)， 3.9
3
2-3.94 (2H, m), 3.98 (3H, s)， 4.03 (2H, t, J = 5.8Hz)， 6.83(1H, d, J =8.8Hz), 7.45(1H, s)， 7.50(1H, s)， 7.75(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz) , 8.30(1H, d, J = 2.7Hz).
FAB-MSm/z:426(M + Na)+.
[0440] 実施例 33
N—メトキシ一 N—メチル一1— (6—メトキシ一 3—ピリジル）一5— (5—メチル一2— ピリジル） _1H_1， 2, 4_トリァゾール一 3_カルボキサミド
[0441] [化 58]
Figure imgf000103_0001
[0442] 参考例 6の 1 _ (6—メトキシ _ 3 _ピリジル） _ 5 _ ( 5—メチル _ 2 _ピリジノレ） _ 1 H —1, 2, 4—トリァゾール一 3—カルボン酸（311mg)と N，〇一ジメチルヒドロキシアミ ン塩酸塩（117mg)とを用いて、実施例 1と同様の方法で標題化合物（125mg、 35
%)を固体として得た。
[0443] 'H-NMR (400MHz, CDCI ) δ :2.35 (3Η, s)， 3.48 (2H, s)， 3.90 (3H, s)
3
, 3.99 (3Η, s), 6.81(1Η， d, J = 8.8Hz) , 7.62(1H, dq, J = 8. 1， 1. OHz) , 7.69(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz) , 8.07(1H, d, J = 8.1Hz), 8.23(1H, d, J = 2.5Hz), 8.24-8.26(1H, m) .
FAB— MSm/z: 377 (M + Na) +·
[0444] 実施例 34 N, N ジメチル 1— (6 メトキシ一 3 ピリジル） 5— ( 5 メチル 2 ピリジノレ) -1H-1, 2, 4 トリァゾール一 3 カルボキサミド
[0445] [化 59]
Figure imgf000104_0001
[0446] 参考例 6の 1_ (6—メトキシ _3_ピリジル） _5_ (5—メチル _2_ピリジル） _1Η —1, 2, 4_トリァゾール— 3_カルボン酸（311mg)とジメチルァミン塩酸塩（98mg) とを用いて、実施例 1と同様の方法で標題化合物（7.8mg、 2%)を固体として得た。
[0447] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.33 (3Η, s), 3.16 (3Η, s) , 3.31 (3H, s)
3
, 3.96 (3H, s), 6.78(1H, d, J = 8.8Hz) , 7.59(1H, dd, J = 8.0, 2.3Hz) , 7.67(1H, dd, J = 8.7, 2.6Hz) , 8.02(1H, d, J = 8.1Hz), 8.19(1H, d, J = 2.7Hz), 8.25(1H, s) .
FAB -MSm/z : 361 (M + Na) + .
[0448] 実施例 35
N—tert ブチルー 1— (6—メチルー 3 ピリジル）ー5—（5—メチルー 2 ピリジル )— 1H— 1, 2, 4 トリァゾール一 3 カルボキサミド
[0449] [化 60]
Figure imgf000104_0002
参考例 16の 1_ (6 _メチル _ 3 _ピリジル） _5_ (5—メチル _2_ピリジル） _1 H-1, 2, 4—トリァゾール一 3—カルボン酸（295mg)と tert—ブチルァミン（126μ1 )とを用いて、実施例 1と同様の方法で、標題化合物（84mg， 24%)を固体として得 た。 [0451] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.51 (9H, s), 2.36 (3H, s) , 2.64 (3H, s)
3
, 7.07(1H, s), 7.62(1H, dd, J = 8.1, 1.5Hz) , 7.75(1H, dd, J = 8.2, 2 .6Hz), 7.98(1H, d, J = 8.1Hz), 8.27— 8.27(1H, m) , 8.48(1H, d, J = 2.2Hz).
FAB-MSm/z:373 (M + Na) +.
[0452] 実施例 36
(6—メトキシ一 3_ピリジル） _5_(5_メチル _2_ピリジル） _1H_1, 2 , 4—トリァゾーノレ一 3—カノレボニル]— 4—メチル一 3—ォキソピペラジン
[0453] [化 61]
Figure imgf000105_0001
[0454] 参考例 6の 1 _ (6—メトキシ _ 3 _ピリジル） _ 5 _ ( 5—メチル _ 2 _ピリジノレ） _ 1 H —1, 2, 4—トリァゾール一 3—カルボン酸（311mg)と参考例 18の 1—メチルピペラ ジン— 2_オン塩酸塩（180mg)とを用いて、実施例 1と同様の方法で、標題化合物（ 179mg, 44%)を固体として得た。
[0455] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.36 (3Η, s)， 3.03 (3H, d, J = 7. 1Ηζ)， 3
3
.50 (2H, q, J=5.6Hz)， 3.99 (3H, s)， 4.09(1H, t, J = 5.6Hz)， 4.28(1H , t, J = 5.5Hz), 4.47(1H, s)， 4.74(1H, s) , 6.81(1H， d, J = 8.8Hz)， 7. 62-7.69 (2H, m)， 8.04(1H, t, J=9.2Hz) , 8.21— 8.27 (2H, m) .
FAB-MSm/z:430(M + Na)+.
[0456] 実施例 37
(2S)—1 [1 （6—メトキシー 3 ピリジル）ー5—（5—メチルー 2 ピリジル） 1 H-1, 2, 4 トリァゾールー 3 カルボニル ]ー2 フルォロメチルピロリジン
[0457] [化 62] i
[0458] 参考例 6の 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— ( 5—メチル 2 ピリジル） 1 H
1, 2, 4 卜リ了ゾ一ノレ 3 力ノレボン酸（311mg)と参考列 19の（2S)— 2 フノレ ォロメチルピロリジン塩酸塩（167mg)とを用いて、実施例 1と同様の方法で、標題化 合物（53mg， 13%)を固体として得た。
[0459] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.96— 2.07 (3Η, m) , 2.35(3Η, s), 3.7
3
7-3.82(1Η, m), 3.99 (3Η, s), 4.04(1Η, t, J = 6. OHz) , 4.53— 4.59(1 H, m), 4.70-4.73(1H, m) , 6.80(1H, d, J = 8.8Hz) , 7.62(1H, d, J = 8 .1Hz), 7.69(1H， dd, J = 8.8， 1.7Hz) , 8.07(1H, dd, J = 7.7, 4.3Hz) , 8.22-8.24 (2H, m) .
FAB— MSm/z: 397 (M + H) +.
[0460] 実施例 38
4_[1_ (6 メトキシ一 3_ピリジル） _5_(5_メチル _2_ピリジル） _1H_1, 2 , 4 _トリァゾール一 3 _カルボ二ノレ]モルホリン
[0461] [化 63]
Figure imgf000106_0001
[0462] 参考例 6の 1 _ (6 メトキシ _ 3 _ピリジル） _ 5 _ ( 5 メチル _ 2 _ピリジノレ） _ 1 H —1, 2, 4 トリァゾール一 3 カルボン酸（311mg)とモルホリン（104μ1)とを用レヽ て、実施例 1と同様の方法で、標題化合物（65mg, 17%)を固体として得た。
[0463] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.36 (3Η, s)
3 ， 3.75 (2H, t, J = 4.8Hz) , 3
.81 (2H, t, J = 4.8Hz), 3.88 (2H, t, J = 4.8Hz) , 3.99— 4.01 (5H, m) , 6 .81 (1H, d, J=8.8Hz), 7.62(1H, dt, J = 8. 1, 1.1Hz), 7.68(1H, ddd, J =8.8, 2.7, 0.5Hz), 8.03(1H, d, J = 7.8Hz) , 8.21 (1H, d, J = 2.7Hz)
, 8.26-8.28 (1H, m) .
FAB— MSm/z: 381 (M + H) +.
[0464] 実施例 39
l-[5- (5_力ルバモイル _2_ピリジル） _1_ (6 メトキシ _3_ピリジル） _1H —1, 2, 4_トリァゾール一 3_カルボ二ル]— 4, 4—ジフルォロピペリジン
[0465] [化 64]
Figure imgf000107_0001
[0466] 参考例 20の 1 -[5-(5-シァノ— 2—ピリジル） _ 1 _ (6 メトキシ一 3 -ピリジル) -1H-1, 2, 4_トリァゾール一 3_カルボ二ル]— 4, 4—ジフルォロピペリジン（81 Omg)のメタノール（19ml)とテトラヒドロフラン（1.9ml)の混合溶液に、 1M水酸化ナ トリウム水溶液（9.5ml)をカ卩えて室温で 4.5時間撹拌した。反応液に水を加えた後 、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別後、溶媒を減 圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸 ェチル)で精製し、標題化合物（43· 7mg, 5%)を固体として得た。
[0467] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.05— 2. 10 (4Η, m, J=16.1Hz), 3.95(
3
2H, t, J = 5.9Hz), 3.98 (3H, s) , 4.03 (2H, t, J = 5.6Hz) , 6.82(1H, d, J =8.8Hz), 7.65(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz) , 8.20(1H, d, J = 2.9Hz) , 8.2 6(2H, dt, J=15. 1, 6.1Hz), 8.79— 8.82(1H, m) .
FAB-MSm/z:466(M + Na)+.
[0468] 実施例 40
1_[5_ (5_アミノメチル一 2_ピリジル） _1_ (6 メトキシ _3_ピリジル） _1H_ 1, 2, 4_トリァゾール一 3_カルボ二ル]— 4, 4—ジフルォロピペリジン
[0469] [化 65]
Figure imgf000108_0001
[0470] 参考例 20の 1 [5—（5 シァノ 2 ピリジノレ） 1一（6—メトキシー 3 ピリジル）
-1H-1, 2, 4 トリァゾール一 3 カルボ二ル]— 4, 4 ジフルォロピペリジン（1·
4g)とシリカ/ァノレミナ担持二ッケノレ（〜65%, 300mg)を 2Mアンモニア一エタノー ル（50ml)に懸濁し、水素存在下（8気圧）、 120°Cで 4時間撹拌した。空冷後、反応 液をセライトを用いて濾過後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（クロ口ホルム—メタノール—水の下層溶媒）で精製し、標題化合 物（1. lg, 78%)を油状物質として得た。
[0471] 'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :2.09 (5Η, t, J = 3.2Hz) , 3.76 (2H, s)， 3.81 (2H, t, J=5.8Hz)， 3.87 (2H, t, J = 5.6Hz)， 3.93 (3H, s)， 6.9 5(1H, dd, J = 8.8, 0.5Hz) , 7.87(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz) , 7.94(1H, d d, J = 8.2, 2. lHz)， 8.04(1H, d, J = 7.8Hz)， 8.31 (2H, dd, J = 3.6, 1.3 Hz), 8.39(1H， d， J=l.5Hz) .
[0472] 実施例 41
1— [ 5— ( 5—ヒドロキシメチル一 2—ピリジノレ）一 1— (6—メトキシ一 3—ピリジノレ）一 1 H-1, 2, 4 トリァゾール一 3 カルボ二ル]— 4, 4 ジフルォロピペリジン
[0473] [化 66]
Figure imgf000108_0002
[0474] 1_[5_ (5—アミノメチル一 2_ピリジル） _1_ (6—メトキシ一 3_ピリジル）一1H —1, 2, 4_トリァゾール一 3_カルボ二ル]— 4, 4—ジフルォロピペリジン（372mg) の水（15ml)と酢酸（5ml)混合溶液に、亜硝酸ナトリウム（438mg)をカ卩ぇ室温で 1. 5時間撹拌した。反応液をクロ口ホルムにあけ、それに 1M水酸化ナトリウム水溶液を 加えた後分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留 去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル）で 精製し、標題化合物（170mg， 46%)を固体として得た。
[0475] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.14 (4Η, d, J = 21. 1Ηζ)， 3.96 (2H, t, J
3
=5.8Hz), 3.98 (3H, s)， 4.05 (2H, t, J = 5.8Hz)， 4.78 (2H, s)， 6.81(1 H, d, J = 8.8Hz), 7.68(1H， dd, J = 8.8， 2.7Hz) , 7.85(1H, dd, J = 8.3， 2.2Hz), 8.15(1H, d, J = 8.1Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.7Hz) , 8.43(1H, d , J = 2.2Hz).
FAB-MSm/z:431(M + H)+.
[0476] 実施例 42
N_tert_ブチル _1_ (6_メチル _3_ピリジル） _5_ (2_ピリジル） _ 1H_ 1， 2, 4 _トリァゾール一 3 _カルボキサミド
[0477] [化 67]
Figure imgf000109_0001
[0478] 参考例 17の 1ー（6—メチルー 3 ピリジル）ー5—（2 ピリジル）—1H—1, 2, 4— トリァゾールー 3 カルボン酸（297mg)と tert ブチルァミン（126 μ 1)とを用いて、 実施例 1と同様の方法で、標題化合物（22mg， 6.5%)を固体として得た。
[0479] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.52 (9Η, s), 2.64 (3Η, s) , 7.07(1H, s)
3
, 7.32-7.33(1H, m) , 7.75(1H, dd, J = 8.3, 2.7Hz) , 7.83(1H, td, J = 7.8, 1.7Hz), 8.12(1H, dt, J = 7.8, 1.0Hz) , 8.44(1H, dq, J = 4.8, 0. 9Hz), 8.50(1H, d, J = 2.5Hz) .
FAB -MSm/z : 404 (M + Na) + .
[0480] 実施例 43
N-tert-ブチル一 5— (5—ァミノ一 2—ピラジュル）一 1— ( 6—メトキシ一 3—ピリジ ノレ）一1H—1, 2, 4_トリァゾール一 3_カルボキサミド [0481] [化 68]
Figure imgf000110_0001
[0482] 実施例 6の N _ tert _ブチル _1_(6—メトキシ _3_ピリジル） _ 5 _ ( 5—メチノレ — 2—ピラジュル）一 1H— 1, 2, 4—トリァゾール一 3—カルボキサミド（892mg)のピ リジン（10ml)溶液に、二酸化セレン（539mg)をカ卩ぇ 20時間加熱還流した。空冷後 、水とクロ口ホルム—メタノール（10:1)混合溶媒を力卩ぇ分液し、有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にトルエンを加え減 圧下共沸留去した。得られた粗生成物をジォキサン（24ml)に溶かし、アジ化ジフエ 二ノレホスホリノレ（576 μ 1)、トリエチノレアミン（372 β 1)及び tert—ブタノーノレ (464 μ 1) を加え 19時間加熱還流した。空冷後、反応液に水と酢酸ェチルを加え分液し、有機 層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留 去し、得られた残渣をジクロロメタン（20ml)に溶力し、トリフルォロ酢酸（10ml)を加 え室温で 22時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムとクロ口ホルム一メタノ ール（10:1)混合溶媒を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別 後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（へキサ ン—酢酸ェチル）で精製し、標題化合物（179mg, 20% 3steps)を固体として得た
[0483] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.51 (9Η, s)， 3.98 (3H, s)， 4.92 (2H, s)
3
, 6.81(1Η， d, J = 8.8Ηζ)， 7.06 (1Η, s) , 7.67(1H, dd, J = 8.8， 2.9Hz) , 7.78(1H, d, J=l.2Hz), 8.19(1H, d, J = 2.5Hz) , 8.74(1H, d, J=l.2 Hz).
FAB -MSm/z : 391 (M + Na) + .
[0484] 実施例 44
N- (1—メチルシクロプロピル） _ 1 _ (6—メトキシ一 3 -ピリジノレ） _ 5 _ (5 _メチル _2_ピリジル） _1H_1， 2, 4_トリァゾール一 3_カルボキサミド [0485] [化 69]
Figure imgf000111_0001
[0486] 参考例 6の 1 _ (6—メトキシ _ 3 _ピリジル） _ 5 _ ( 5—メチル _ 2 _ピリジノレ） _ 1 H —1 , 2, 4_トリァゾール一 3 _カルボン酸（311mg)と 1—メチルシクロプロピルアミ ン塩酸塩（139mg)とを用いて、実施例 1と同様の方法で、標題化合物（163mg， 45
%)を固体として得た。
1H-NMR (400MHa, CDC1 ) δ : 0. 76 (2Η, t, J = 5. 9Hz) , 0. 93 (2H, t, J =
3
5. 8Hz) , 1. 52 (3H, s)， 2. 36 (3H, s)， 3. 98 (3H, s)， 6. 80 (1H, d, J = 8. 8 Hz) , 7. 50 (1H, s) , 7. 59— 7. 61 (1H, m) , 7. 68 (1H, dd, J = 8. 8, 2. 7Hz) , 7. 92 (1H， d， J = 8. 1Hz) , 8. 17 (1H, d, J = 2. 7Hz) , 8. 29— 8. 31 (1H， m ) ·
FAB— MSm/z : 387 (M + Na) +·
[0487] 実施例 45
実施例で製造した化合物の血小板凝集抑制作用および COX— 1阻害活性を、次 法により測定した。結果を表 1に示す。
[0488] 血小板凝售 制作用
血液凝固阻止剤として 1/10容量の 3. 13%クェン酸ナトリウムを用いてヒト血液を 採取し、 180gで 10分間遠心して多血小板血漿（PRP)を分離した。上層の PRPを分 取後、下層を 1600gで 10分間遠心して上層の乏血小板血漿 (PPP)を分取した。 P RP200 μ Lに実施例化合物の溶液 1 μ Lをカ卩えて 37°Cで 2分間静置後、コラーゲン 2 μ Lを添加して血小板凝集を誘起した。血小板凝集率は PAM_ 12C (SSRェンジ ニアリング）を用いて測定した。 ΡΡΡの光透過率を 100%凝集値とし、実施例化合物 の各濃度における凝集率を求め、 IC 値を算出した。
50
[0489] シクロォキシゲナーゼ— 1 (COX_ 1)阳.害作用
実施例化合物の COX—1阻害活性の測定には、 Cayman Chemical Compan yの COX阻害薬スクリーニングアツセィキット（カタログ番号 560101 , 560121)を用 いた。
測定前に反応緩衝液、ヘム、ァラキドン酸、 SnCl、 EIA緩衝液、洗浄緩衝液、プロ
2
スタグランジン（PG)スクリーニング EIA標準液、 PGスクリーニングアセチルコリンエス テラーゼ（AchE)、トレーサー（発色酵素 HRPコンジュゲート）、 PGスクリーニング EI A抗血清を用意した。
(l) COX_ lによる PGF ひの産生
2
実施例化合物（50 μ Μ)および C〇X_ 1を含む反応液をそれぞれ 37°Cで 10分間 静置後、ァラキドン酸 10 μ ΐをカ卩えて 37°Cで 2分間静置した。反応後に 1N—塩酸 50 をカ卩えて反応を停止した後、 SnCl溶液 100 μ ΐをカ卩えて 5分間室温で静置した。
2
[0490] (2) ELISAによる PGF ひの定量
2
マウス抗ゥサギ IgGでコーティングした 96穴（ゥエル）プレートの各ゥエルに抗血清（ ゥサギ抗 PGF α抗体） 50 /i lを加えた後、上記の PGF α産生反応液を 2000倍に
2 2
希釈した溶液 50 μ 1、 AchEトレーサー 50 μ 1を順次カ卩えて室温で 18時間静置した。 洗浄緩衝液で各ゥエルを 5回洗浄して過剰の AchEトレーサーを除去後、エルマン（ Ellman)試薬 200 /i lを添カ卩した。 60分間暗室に静置した後、 405nmで吸光度を測 定した。
[0491] (3)実施例化合物の阻害活性の算出
PGスクリーニング EIA標準液を用いて標準曲線を作成し、上記の吸光度から PGF αの産生量を求めた。実施例化合物 50 μ Μにおける COX— 1の阻害率を算出し
2
た。結果を表 1に示す。
なお、阻害率の算出においては、実施例化合物を含まない反応液を用いて得た Ρ GF ひの産生量を 100%とした。
2
[0492] [表 1] 実施例 コラーゲン刺激 COX阻害
血小板凝集阻害 活性
I C50 ( M) COX— 1
1 0. 04 7. 5 %
3 0. 1 6 1 9. 5 %
6 0. 1 7 - 1 5. 8%
1 1 0. 088 NT
1 4 0. 1 3 NT
1 8 0. 01 3 NT
22 0. 53 NT
29 0. 22 -23. 1 %
35 0. 1 2 - 1 7. 2%
37 0. 01 6 6. 6 %
38 0. 25 0. 9%
41 0. 22 4. 6 %
44 0. 22 NT 本発明の一般式 (I)で表される化合物は、強力な血小板凝集抑制作用を有し、か つ COX— 1阻害作用を示さなかった。

Claims

請求の範囲
一般式 (I)
[化 70]
Figure imgf000114_0001
(式中、 Arおよび Arは、それぞれ独立に、置換基を有することもある低級アルキル
1 2
基、低級アルキニル基、置換基を有することもある力ルバモイル基、シァノ基、置換基 を有することもあるアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基およびハロゲン原子から選ば れる 1〜3個の基または原子で置換されていてもよい 5員または 6員の芳香族複素環 基を示し; R1および R2は、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有することもある低 級アルキル基、置換基を有することもある脂環式複素環基、置換基を有することもあ る力ルバモイル基、水酸基、低級アルコキシ基または置換基を有することもあるアミノ 基を示すか、あるいは R1および R2は、これらが置換している窒素原子と一緒になつて 形成する 4〜7員の脂環式複素環基を示し、ここで、これら 4〜7員の脂環式複素環 基は、式中に記載の窒素原子以外に 1個の窒素原子または酸素原子を構成原子と して有していてもよぐさらに、当該 4〜7員の脂環式複素環基は置換基を有すること もある低級アルキル基、置換基を有することもある力ルバモイル基、置換基を有する こともあるアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、ォキソ基、低級アルカノィル基、低級 アルキルスルホニル基およびハロゲン原子からなる群から選ばれる 1個または同一も しくは異なった 2〜4個の置換基で置換されてレ、てもよレ、ことを示す。 )
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[2] Arおよび Ar力 それぞれ独立に、置換基を有することもある低級アルキル基、低
1 2
級アルキニル基、置換基を有することもある力ルバモイル基、シァノ基、置換基を有 することもあるアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1〜2個の基または原子で置換されていてもよい 6員含窒素芳香族複素環基である 請求項 1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[3] 6員の含窒素芳香族複素環基が、ピリジノレ基、ピリダジニル基、ピリミジニル基また はビラジニル基である請求項 2に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[4] 6員の含窒素芳香族複素環基が、 2 ピリジノレ基、 3 ピリジノレ基、 3 ピリダジニル 基、 2—ピリミジェル基、 4 ピリミジニル基または 2—ビラジニル基である請求項 2に 記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[5] Ar 、置換基を有することもある低級アルキル基、低級アルキニル基、置換基を有
2
することもある力ルバモイル基、シァノ基、置換基を有することもあるアミノ基、水酸基 、低級アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1〜2個の基または原子で置換 されていてもよい 5員含窒素芳香族複素環基である請求項 1に記載の化合物、その 塩またはそれらの溶媒和物。
[6] 5員含窒素芳香族複素環基が、ピロリル基、イミダゾリン基、ピラゾリル基、ォキサゾ リル基またはトリァゾリル基である請求項 5記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒 和物。
[7] 5員含窒素芳香族複素環基が、 1H—ピロ一ルー 1ーィル基、 1H—ピロ一ルー 2— イノレ基、 1H—ピロ一ル一 3—ィル基、 1H—イミダゾール一 2—ィル基、 1H—イミダゾ 一ノレ 4ーィノレ基、 1H—ピラゾールー 3—ィル基、ォキサゾ一ルー 2—ィル基、ォキ サゾールー 4 ィル基または 1H—1 , 2, 4 トリァゾールー 3—ィル基である請求項 6記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[8] Ar 、置換基を有することもある低級アルキル基、低級アルキニル基、置換基を有 することもある力ルバモイル基、シァノ基、置換基を有することもあるアミノ基、水酸基 、低級アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1〜2個の基または原子で置換 されていてもよい 3—ピリジル基であり、 Arが置換基を有することもある低級アルキル
2
基、低級アルキニル基、置換基を有することもある力ルバモイル基、シァノ基、置換基 を有することもあるアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基およびハロゲン原子から選ば れる 1〜2個の基または原子で置換されていてもよい 2 _ピリジル基、 2—ピラジュル 基、 1H—ピラゾール _ 3 _ィル基または 1H イミダゾール _4—ィル基である請求 項 1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[9] R1および R2が、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有することもある低級アルキ ル基、置換基を有することもある脂環式複素環基、置換基を有することもある力ルバ モイル基、水酸基、低級アルコキシ基または置換基を有することもあるアミノ基である 請求項 1〜8のいずれ力 1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[10] R1が、水素原子または置換基を有することもある低級アルキル基であり、 R2が、置 換基を有することもある低級アルキル基、置換基を有することもある脂環式複素環基 、置換基を有することもある力ルバモイル基、水酸基、低級アルコキシ基または置換 基を有することもあるアミノ基である請求項 1〜9のいずれ力 4項に記載の化合物、そ の塩またはそれらの溶媒和物。
[11] R1と R2が、これらの基が結合している窒素原子以外に 1個の窒素原子または酸素 原子を構成原子とすることもある 4〜7員の脂環式複素環基であり、当該 4〜7員の脂 環式複素環が、置換基を有することもある低級アルキル基、置換基を有することもあ る力ルバモイル基、置換基を有することもあるアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、 ォキソ基、低級アルカノィル基、低級アルキルスルホニル基およびハロゲン原子から 選ばれる 1〜4個の基または原子で置換されていてもよい 4〜7員の脂環式複素環基 である請求項 1〜8のいずれ力 1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和 物。
[12] 4〜7員の脂環式複素環基が、ァゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジ ノ基またはへキサヒドロピリダジン 1ーィル基である請求項 11に記載の化合物、そ の塩またはそれらの溶媒和物。
[13] 4〜7員の脂環式複素環基が、 3, 3 ジフルォロアゼチジノ基、 4, 4ージフルォロ ピペリジノ基、 4ーメトキシピペリジノ基、 4ーメチノレビペリジノ基、 3—ォキソー4ーメチ ルビペラジノ基または 2—フルォロメチルピロリジノ基である請求項 11に記載の化合 物、その塩またはその溶媒和物。
[14] 請求項:!〜 13のいずれか 1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物と 製薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
[15] 請求項:!〜 13のいずれか 1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を 有効成分として含有する医薬。
[16] 請求項:!〜 13のいずれか 1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を 有効成分とする血小板凝集抑制薬。 [17] 請求項:!〜 13のいずれか 1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を 有効量投与することを特徴とする血小板凝集抑制方法。
[18] 請求項:!〜 13のいずれか 1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の 血小板凝集抑制薬の生産のための使用。
[19] 請求項:!〜 13のいずれか 1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を 有効成分とする虚血性疾患の予防および Zまたは治療薬。
[20] 請求項:!〜 13のいずれか 1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を 有効量投与することを特徴とする虚血性疾患の予防および Zまたは治療方法。
[21] 請求項:!〜 13のいずれか 1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の 虚血性疾患の予防および Zまたは治療薬の生産のための使用。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019534848A (ja) * 2016-10-12 2019-12-05 アールティーアイ インターナショナル 複素環式アペリン受容体（ａｐｊ）アゴニスト及びそれらの使用
US11401244B2 (en) 2014-06-06 2022-08-02 Research Triangle Institute Apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof
US11535630B2 (en) 2015-12-09 2022-12-27 Research Triangle Institute Apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060189591A1 (en) * 2003-04-21 2006-08-24 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Five-membered heterocyclic derivative
US20230416229A1 (en) * 2020-11-05 2023-12-28 Bayer Aktiengesellschaft [(1,5-diheteroaryl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)oxy] acetic acid derivatives as safeners for the protection of useful plants and crop plants

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003040110A1 (en) * 2001-11-09 2003-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Triazole derivatives as cyclooxygenase (cox) inhibitors
WO2004060367A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazole and triazole derivatives useful as selective cox-1 inhibitors
WO2004094407A1 (ja) * 2003-04-21 2004-11-04 Daiichi Pharmaceutical Co. Ltd. ５員複素環誘導体

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2515119A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003040110A1 (en) * 2001-11-09 2003-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Triazole derivatives as cyclooxygenase (cox) inhibitors
WO2004060367A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazole and triazole derivatives useful as selective cox-1 inhibitors
WO2004094407A1 (ja) * 2003-04-21 2004-11-04 Daiichi Pharmaceutical Co. Ltd. ５員複素環誘導体

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11401244B2 (en) 2014-06-06 2022-08-02 Research Triangle Institute Apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof
US11535630B2 (en) 2015-12-09 2022-12-27 Research Triangle Institute Apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof
USRE49594E1 (en) 2015-12-09 2023-08-01 Research Triangle Institute Apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof
JP2019534848A (ja) * 2016-10-12 2019-12-05 アールティーアイ インターナショナル 複素環式アペリン受容体（ａｐｊ）アゴニスト及びそれらの使用
JP7104690B2 (ja) 2016-10-12 2022-07-21 リサーチ トライアングル インスティテュート 複素環式アペリン受容体（ａｐｊ）アゴニスト及びそれらの使用
US11926612B2 (en) 2016-10-12 2024-03-12 Research Triangle Institute Heterocyclic apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof

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