WO2006040893A1 - 新規な抗菌性医薬 - Google Patents

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methyl
formula
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antibacterial
hydroxyethyl
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Makoto Sunagawa
Yutaka Ueda
Katsunori Kanazawa
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Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to an antibacterial pharmaceutical comprising a combination of a ⁇ -latatam compound represented by the following formula [1] and powerful rubapenems.
  • MRSA methicillin-resistant staphylococci
  • MRCNS methicillin-resistant coredalase-negative staphylococci
  • the inventors of the present invention have not only mutually complemented the antibacterial spectrum, but also carbapenem by using a combination of the compound represented by the following formula [1] and powerful rubapenems. It was found that the antibacterial activity was superior to that of existing agents by enhancing the antibacterial activity of the other species, and the present invention was completed.
  • the present invention relates to an antibacterial drug comprising a combination of a j8-latatam compound represented by the following formula [1] and powerful rubapenems.
  • R 1 is a lower alkyl group or a lower alkyl group substituted by a hydroxyl group
  • R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • X is 0, S or NH
  • m and n are independent of each other. 0 to 4, and the sum of m and n is 0 to 4
  • Y 1 is a halogen atom, a cyano group, an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected amino group, a lower group
  • 1 to 4 Y 1 may be present and 2 may be substituted on the same carbon atom.
  • the present invention also provides the above antibacterial medicament, wherein in formula [1], X is S, and the sum of m and ⁇ is 2 or 3.
  • the antibacterial drug wherein is 1 (R) hydroxyethyl
  • R 1 is 1- (R) hydroxyethyl, R 2 methyl
  • X The antibacterial medicine, wherein S is S, the sum of m and ⁇ is 2 or 3, ⁇ 1 is methyl or hydroxymethyl, and ⁇ 2 is a hydrogen atom,
  • the j8-ratata compound represented by the formula [1] is (4R, 5S, 6S) — 6— [(1R) — 1 Hydroxyethyl] -4-methyl-3-( ⁇ 4 [(53) — 5-methyl-2 , 5-Dihydro-111-pyrrole — 3 yl] 1,3 thiazole 2 yl ⁇ sulfar) 7 oxo 1 azabicyclo [3.2.0] hepto 2 ene 2—the above-mentioned antibacterial drug, which is a strong rubonic acid,
  • the antibacterial pharmaceutical dosage form is an injection, a vial! /, Is a kit for the above antibacterial pharmaceutical, for patients in need of treatment, the
  • Bacterial infections comprising administering to a patient in need of treatment an effective amount of a combination of
  • examples of the lower alkyl group include methyl, ethyl, ⁇ -propyl, isopropyl, ⁇ -butyl, isobutyl, tert-butyl. , N-pentyl or n-hexyl, or a straight chain or branched chain one having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the lower alkyl group substituted by a hydroxyl group include those having 1 to 6 carbon atoms, such as hydroxymethyl, 1-hydroxyxetyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxy 1-methylolethyl, 1-hydroxypropyl, and 2-hydroxypropyl. It is done.
  • Examples of the lower alkyloxy group include linear or branched carbon atoms such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n butoxy, isobutoxy, tert butoxy, n pentoxy or n-hexoxy. ⁇ 6 are listed.
  • Examples of the lower alkylamino group include methylamino-containing ethylamino, n-propylamino-containing isopropylamino-containing n-butylamino, isobutylamino, tert-butylamino-containing n-pentylamino, n-hexylamino-containing methylethylamino-containing ketylamino, di-amino (n-Propyl) Ami di (isopropyl) Ami di (n-Butyl) Ami di (n-Pentyl) Ami di (n-Hexyl) Amino like linear or branched And an amino group having a mono- or di-substituted lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the halogen atom represents fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Examples of 5- to 7-membered heterocycles include 3,4 dihydro-2H pyrrole ring, 2,3,4,5-tetrahydropyridine ring, 3,4,5,6-tetrahydro-2H casee ring, and the like.
  • Examples of the substituent of the optionally substituted lower alkyl group include a hydroxyl group, a lower alkyloxy group, a lower alkylthio group, a lower alkylsulfinyl group, a lower alkyl group, and the like.
  • ⁇ 7-membered ring may be formed.
  • — CONR 7 (where R 6 and R 7 have the same meaning as above), — NR 6a COR 7a (where R 6a and R 7a are independent of each other) Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • -OCONR 6 R 7 (where R 6 and R 7 are as defined above), -SO NR 6 R 7 (where R 6 and R 7 Is the same as above
  • Examples of the lower alkyl carbonyl group include methyl carbo yl, ethyl carbo ol, n-propyl carbonyl, isopropyl carbonyl, n-butyl carbonyl, isoptino decano levonole, tert-butino decano levonole, n— Examples thereof include straight-chain or branched lower alkyl carbon groups having 2 to 7 carbon atoms such as pentinorecanolboninole or n-hexylcarbonyl.
  • lower alkylcarboxoxy group examples include, for example, methylcarboxoxy, ethylcarbonyloxy, n-propylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy, n-butylcarbonyloxy, isobutylcarbonyloxy, tert-butylcarboxyloxy.
  • a linear or branched lower alkylcarbonyloxy group having 2 to 7 carbon atoms such as n-pentylcarbonyloxy or n-hexylcarbonyloxy.
  • the lower alkyloxycarbonyl group includes, for example, methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, n-butyloxycarbonyl, isobutyloxy Carbonyl, tert-butyloxy force Examples thereof include straight-chain or branched lower alkyloxycarbonyl groups having 2 to 7 carbon atoms such as noreboninore, n-pentyloxycarbonyl or n-hexyloxycarbonyl.
  • the lower alkyl moiety in the lower alkylthio group, lower alkylsulfinyl group and lower alkylsulfonyl group includes, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butynole, isobutyl, tertbutyl, n-pentyl or Examples include straight-chain or branched-chain ones having 1 to 6 carbon atoms such as n-hexyl.
  • substituent of the optionally substituted strong rubamoyl group include one or two lower alkyl groups, or pyrrolidine, piperidine or azepane formed together with the nitrogen atom of the strong rubamoyl group. Etc.
  • substituent of the amino group which may be substituted include, for example, pyrrolidine, piperidine or azepane formed together with one or two lower alkyl groups, or a nitrogen atom of an amino group. Is mentioned.
  • Examples of the optionally substituted 5- to 7-membered heterocyclic substituent include a lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkyloxy group, a lower alkylcarbonyl group, a lower alkylcarbo-loxy group, and a lower alkyloxycarbo group.
  • a lower alkyl group a hydroxyl group, a lower alkyloxy group, a lower alkylcarbonyl group, a lower alkylcarbo-loxy group, and a lower alkyloxycarbo group.
  • protective group for the carboxyl group various commonly used protective groups can be used, but preferably a linear or branched chain such as methyl, ethyl, isopropyl, tert butyl and having 1 to 5 carbon atoms.
  • Lower alkyl groups for example, halogeno lower alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms such as diiodinated acetyl, 2,2,2 trichloroethyl, for example 1 to 5 carbon atoms such as methoxymethyl, ethoxymethyl, and isobutoxymethyl
  • a lower alkoxymethyl group such as, for example, a lower aliphatic asiloxymethyl group having 1 to 5 carbon atoms such as acetooxymethyl, propio-loxymethyl, butyryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, for example, 1 such as 1 ethoxycarboxoxyl (C to C) Lower alkoxy carbo
  • An oxetyl group for example, an aralkyl group such as benzyl, p-methoxybenzyl, o-trobenzyl, p-todobenzyl, a lower alkenyl group having 3 to 7 carbon atoms such as aryl, 3-methylallyl, a benzhydryl group, or A phthalidyl group is mentioned.
  • the protecting group for the hydroxyl group and the protecting group for the amino group may be any of various commonly used protecting groups.
  • the hydroxyl group-protecting group has 1 to 5 carbon atoms such as tert-butyloxycarbol.
  • a lower alkoxycarbonyl group for example, a 2-5 halogenated alkoxycarbonyl group, such as allyloxycarbon, such as 2-iodinated oxycarbonyl, 2,2,2 trichloroethyl ether
  • C3-C7 lower alkoxycarbol groups such as carbol, for example, benzoxycarbol, p-methoxy cypendinole, xikanoleboninole, o ditrobenginole Xyalkylenobonole, p aralkyloxycarbonyl groups such as ditroben dioxycarbonyl, eg trials such as trimethylsilyl, triethylsilyl, tert butyldimethylsilyl A kill silyl group is mentioned.
  • Examples of 2 include methyl, and preferable R 1 includes 1- (R) -hydroxyethyl.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the ⁇ -ratata compound represented by the formula [1] is a commonly used non-toxic salt.
  • examples of such salts include inorganic base salts such as sodium, potassium, calcium, magnesium and ammonium such as triethyl ammonium, pyridinium and diisopropyl ammonium as intramolecular carboxylic acid salts.
  • Organic base salts such as -um, and intramolecular salts formed with positive charges such as quaternary ammonium ions on the 3rd-position side chain.
  • Inorganic acid salts such as sulfuric acid and phosphoric acid, for example, organic acid salts such as formic acid, acetic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, and benzenesulfonic acid.
  • Non-toxic esters of ⁇ -ratata compounds represented by the formula [1] include force rubapenem It means a conventional pharmaceutical acceptable substance at the carboxyl group at the 2-position of the antibacterial agent. For example, it is easily hydrolyzed in vivo such as acetooxymethyl, bivaluloyloxymethyl, 1 (ethoxycarbo-loxy) ethyl, and phthalidyl. Things.
  • the ⁇ -ratata compound represented by the formula [1] or a pharmaceutically acceptable salt or non-toxic ester thereof may be an anhydride, hydrate or solvate thereof.
  • optical isomers based on the 4th, 5th and 6th asymmetric carbons of the force rubapenem skeleton there are optical isomers based on the 4th, 5th and 6th asymmetric carbons of the force rubapenem skeleton, and these isomers are all represented by a single formula for convenience.
  • the compounds used in the present invention include all isomers and isomer mixtures based on each asymmetric carbon atom.
  • isomers based on substituent Upsilon 1 also exist, and are of Gobutsu used in the present invention includes all isomers and isomer mixtures.
  • R 2 is a lower alkyl group
  • the carbon atom at the 4-position has a (4R, 5S, 6S) coordination at the 5-position carbon atom 3 ⁇ 4-coordinate and the (4R, 5S, 6S) coordination, or (4R, 5S, 6R) ) Coordination compounds can be mentioned.
  • R 1 -hydroxyethyl as shown in the above formula, there are R-coordination and S-coordination isomers at the 8-position as well, and R-coordination can be mentioned as a preferred one. .
  • ⁇ -ratata compound represented by the formula [1] a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a non-toxic ester thereof is known and can be produced by the method described in International Publication No. 02-38564. .
  • ⁇ -ratata compounds represented by the formula [1] used in the present invention preferred compounds are listed below.
  • One strength rubapenem used in the present invention is not particularly limited, but meropenem, imipenem, parpenem, biapenem, enoletapenem, dripenem (S — 4661), CS-023 or ME-1036.
  • Gram negative bacteria including Pseudomonas aeruginosa Lubapenems having particularly strong activity, such as meropenem, imipenem, panipenem, biapenem, dripenem (S-4661), CS-023, particularly preferably meropenem. Name.
  • Doripenem S-4661
  • S-4661 is described in The Journal of Antibiotics Vol. 49, No. 2, 199-205, 1996 and JP-A-5-294970, and is a compound having the following structural formula:
  • CS-023 is described in The Journal of Antibiotics Vol. 56, No. 6, 565-579, 2003, and is a compound having the following structural formula:
  • ME-1036 is described in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Aug. 2004, 2381-2837 and WO 02Z42321, and is a compound having the following structural formula:
  • the mixing ratio of the j8-latatam compound represented by the formula [1] and the powerful rubapenem is not particularly limited, and the optimal mixing ratio should be changed depending on the pharmacokinetic properties of each drug.
  • the value of j8-latatam compound Z-force rubapenem in the body is 1Z 10 ⁇ : It is desirable to have a compounding ratio that can be maintained in the range of LO, especially j8 for meropenem —Lactam Compound Z Meropenem should have a blending ratio that can maintain the value of 1 to 4 as long as possible.
  • Examples of dosage forms for using the combination preparation of the present invention as an antibacterial agent for treating bacterial infections include parenteral administration such as intravenous injection, intramuscular injection, infusion administration, rectal administration, and inhalation administration. It is done.
  • the agent may contain other active ingredients required by the patient depending on the symptoms.
  • the above-mentioned appropriate dosage form can be produced by a method known per se generally used in the pharmaceutical process, in which the active compound is mixed with an ordinary carrier, excipient, binder, stabilizer, etc. which are acceptable.
  • injections e.g., subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, etc.
  • the active ingredient dispersing agent e.g., Tween (Tw een) 80 (Atlas Powder Co., USA) , HCO 60 (manufactured by Nikko Chemicals), polyethylene glycol, carboxymethylcellulose, sodium alginate, etc.), preservatives (eg, methylparaben, pylparaben, benzyl alcohol, chlorobutanol, phenol), isotonic agents (eg, Aqueous solvents (e.g., distilled water, physiological saline, Ringer's solution, etc.) or oil solvents (e.g., olive oil,
  • a solubilizer eg, sodium salicylate, sodium acetate, etc.
  • a stabilizer eg, human serum albumin, etc.
  • a soothing agent eg, benzalkonium chloride, pro-hydrochloride hydrochloride, etc.
  • the antibacterial medicament comprising a combination of the ⁇ -ratata compound represented by the formula [1] of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a non-toxic ester thereof, and powerful rubapenems is further provided.
  • these active ingredients can be administered parenterally, separately or simultaneously. If the active ingredient is formulated separately at this time, it can be mixed and administered using a diluent at the time of use, but it can be administered separately or with a time difference to the same subject. A little.
  • the dosage of the antibacterial agent of the present invention varies depending on symptoms, age, body weight, dosage form, number of administrations, etc., but is usually the total amount of the active ingredients of the mixture of the present invention for adults. 100 mg to 12 g per day is administered once or divided into several times, preferably over several days. It can be reduced or increased as needed.
  • the mixing ratio of the drug can be appropriately selected depending on the administration subject, the age and weight of the administration target, symptoms, administration time, dosage form, administration method, combination of drugs, and the like.
  • Dissolve Compound 1 250 mg
  • meropenem trihydrate 250 mg
  • the solution is sterilized by aseptic filtration and filled into a nozzle to make a solution injection.
  • Dissolve Compound 1 250 mg
  • meropenem trihydrate 250 mg
  • the solution is sterilized by aseptic filtration and filled into ampoules to make a solution injection.
  • Dissolve compound 1 250 mg
  • meropenem trihydrate 250 mg
  • 50 ml of distilled water 50 ml
  • the aqueous solution is sterilized by aseptic filtration and filled into vials.
  • the filling solution is freeze-dried to obtain a freeze-dried preparation.
  • nosocomial infection pathogenic bacteria 18 strains 27 strains (Staphylococcus aure us 3 teeth, Staphylococcus epiaermidis 1 teeth, Micrococcus luteus 1 teeth, Streptoco ecus pyogenes 1 strain, iinterococcus faecalis 1 strain, miterococcus faecium 1 tooth, Bacillus subtilis 1 Escherichia coli 3 1 Antibacterial activity against standard strains was measured for ia 1 strain, Enterobacter cloacae 1 strain, Citrobacter freundii 1 strain, Moraxella catar rhalis 2 strain).
  • the sample-containing agar medium was inoculated. After culturing the agar medium at 37 ° C for about 20 hours, observe the presence or absence of bacterial growth, and set the minimum concentration of the sample to inhibit growth to MIC (minimum inhibitory concentration, ⁇ gz mi). [0057] 3) Method for preparing test drug
  • each chemical solution was weighed and dissolved in distilled water to prepare each sample solution.
  • the two types of sample solutions were mixed at various concentration ratios to obtain a mixture solution.
  • this mixture solution was serially diluted with a 2-fold serial dilution.
  • each sample solution was used as it was, and diluted serially in 2-fold serial dilution from the highest concentration to the lowest concentration.
  • the FIC index was calculated based on these minimum concentrations.
  • the FIC index is an evaluation standard generally used as a method for evaluating the combined effect of antibiotics (for example, described in The Japanese Journal of Antibiotics vol.58, pl68-178, 2005). In other words, if the FIC index determined by the following formula is 1 or less, it is considered that the combination with the concentration ratio has a medicinal effect enhancing effect. Also, if the FIC index exceeds 1, the combined efficacy enhancement effect is considered indefinite.
  • FIC index (MIC with MICZA alone when combined with A) + (MIC with MICZB alone when combined with B)
  • N. C. represents Not calculated.
  • Tables 1-a to 1-d show the combined effect of meropenem and compound 1 on the above-mentioned standard strains. The test method and test drug preparation were performed as described above.
  • Table 2-a and Table 2 show the combined effect of meropenem and Compound 1 on the above clinical isolates -b.
  • the test method and the preparation of the test drug were performed as described above.
  • MEPM or ME is meropenem
  • SM is compound 1
  • IPM is imipenem
  • PAPM parpenem
  • BIPM is biapenem
  • DRPM is doripenem
  • PIPC piperaciri CAZ stands for ceftazidime
  • AZT stands for azreonam
  • CPFX stands for ciprofloxacin.
  • the numerical value in each table is the minimum concentration ( ⁇ g / ml) of each drug that has inhibited the growth of bacteria, and means the minimum concentration ( ⁇ g / ml) of the drug contained in the mixture.
  • Str.pyogenes Cook ⁇ 0.016 ⁇ 0.008 ⁇ o.oie ⁇ 0.008 .G.
  • S.aureus S94088 (hetero-MRSA) 4 0.25 0.25 0.25 1.1 ⁇
  • S.aureus SP-7928 (homo-MRSA) 32 1 1 1 1.03 ⁇ ⁇ s3 ⁇ 4
  • Str.pyogenes Cook ⁇ 0.016 .008 ⁇ 0.016 ⁇ 0.016 N.C.
  • Str.pyogenes Cook ⁇ 0.016 0 * 008 ⁇ 0.016 ⁇ 0,063 N.C.
  • Efaeca / is ATGC19433 4 1 0.25 3 1.1
  • Str.pyogenes Cook ⁇ 0.002 0.004 ⁇ 0.002 ⁇ 0.002 N.C.
  • M S. aureus SP-7928 (homo MRSA)> 32 1 2 2 ⁇ 2.16007 S, epi ermi ⁇ Ss IAM1296> 32 0.016 0.031 0.031 ⁇ 2.0
  • Str.pyogenes Cook 16 ⁇ 0.002 0.004 0.004 N.C.
  • M catarrhs / is ATCC25238 0.125 ⁇ 0.002 ⁇ 0.002 ⁇ 0.002 N.C.
  • the combination of the present invention is effective as a prophylactic / therapeutic agent for various infectious diseases since it has a medicinal effect enhancing effect on various strains.

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Abstract

　式［１］： （式中、Ｒ1は低級アルキル基等；Ｒ2はＨまたは低級アルキル基；ＸはＯ、ＳまたはＮＨ；ｍおよびｎは０～４で、その和が０～４；Ｙ1はハロゲン等；Ｙ2はＨ、置換されていてもよい低級アルキル基等） で表されるβ－ラクタム化合物とメロペネムなどのカルバペネム類との注射用抗菌性合剤。

Description

明 細 書
新規な抗菌性医薬
技術分野
[0001] 本発明は、後記式 [1]で表わされる β ラタタム化合物と力ルバぺネム類とを組合 せてなる抗菌性医薬に関する。
背景技術
[0002] 第三世代セファロスポリン薬剤の広範な臨床応用に伴 、グラム陽性菌の分離頻度 の増加が見られ、なかでもメチシリン耐性ブドウ球菌（以下 MRSAと略記する。）の分 離頻度の増加はそれによる感染症の難治化により臨床上大きな問題となっている。 近年 MRSA感染症に対し多用されているバンコマイシンは副作用等の理由力 投 与法が難しい面があり、また今後グリコペプチド耐性菌の増大も予測される。さらに、 近年、メチシリン耐性コアダラーゼ陰性ブドウ球菌（MRCNSと略記する。）の分離頻 度の増加も報告されている。これらのことよりより安全で強力な抗 MRSA活性、抗 Μ RCNS活性を持つ薬剤の開発が望まれて 、た。
本発明者らは種々の検討を行った結果、後記式 [1]で表わされる化合物がグラム 陽性菌に対し強力な効力を示し、特に MRSA、 MRCNSに対し、優れた抗菌活性を 示すことを見出し、特許出願を行っている（国際公開第 02Z38564号パンフレット)。 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 本発明者らは、さらに検討の結果、後記式 [1]で表わされる化合物と力ルバぺネム 類とを組合せて併用することにより、抗菌スペクトルの相互補完のみならず、カルバぺ ネム類の抗菌活性の増強をもたらすことにより既存剤に勝る抗菌活性を示すことを見 出し、本発明を完成した。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明は後記式 [1]で表わされる j8—ラタタム化合物と力ルバぺネム類とを組合せ てなる抗菌性医薬に関する。
[0005] すなわち本発明は、 式 [1]
[化 1]
Figure imgf000003_0001
[式中、 R1は低級アルキル基または水酸基により置換された低級アルキル基であり、 R2は水素原子または低級アルキル基であり、 Xは 0、 Sまたは NHであり、 mおよび n はそれぞれ独立して 0〜4であって、かつ mと nの和が 0〜4であり、 Y1はハロゲン原 子、シァノ基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、低級ァ ルキルォキシ基、低級アルキルアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、置 換されて!/、てもよ!/、力ルバモイル基、または置換されて 、てもよ 、低級アルキル基で あり、そして Υ2は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、シァノ基、または — C(R3)=NR4 (但し、 R3および R4はそれぞれ独立して水素原子、置換されていても 保護されて 、てもよ 、ァミノ基、または置換されて 、てもよ 、低級アルキル基を示し、 また R3と R4はそれらが結合する炭素原子及び窒素原子と一緒になつて置換されてい てもよい 5ないし 7員のへテロ環を形成することもできる。）で示される基である。なお、 Y1は 1〜4個存在し、同一炭素原子に 2個置換されていてもよい。 ]
で表される β ラタタム化合物、その医薬として許容される塩またはその無毒性エス テルと力ルバぺネム類とを組合せてなる抗菌性医薬に関する。
本発明はまた、式 [1]において Xが Sであり、 mと ηの和が 2または 3である上記抗菌 性医薬、
式 [ 1 ]にお 、て が 1 (R) ヒドロキシェチルである上記抗菌性医薬、 式 [1]において R1が 1— (R) ヒドロキシェチルであり、 R2力メチルであり、 Xが Sであ り、 mと ηの和が 2または 3であり、 Υ1がメチルまたはヒドロキシメチルであり、そして Υ2 が水素原子である上記抗菌性医薬、
式 [ 1 ]で表される j8—ラタタム化合物が (4R, 5S,6S)— 6— [(1R)— 1 ヒドロキシェ チル]ー4ーメチルー3—（{4 [(53)— 5—メチルー2,5—ジヒドロー111ーピロール — 3 ィル] 1,3 チアゾール 2 ィル }スルファ -ル) 7 ォキソ 1 ァザビ シクロ [3.2.0]ヘプトー 2 ェンー2—力ルボン酸である上記抗菌性医薬、
[0007] 式 [1]で表される j8—ラタタム化合物が
(4R,5S,6S)— 6— [(1R)— 1—ヒドロキシェチル] 3— ({4— [(5R)— 5— (ヒドロキシ メチル） 2 , 5 ジヒドロ一 1H ピロール 3 ィル] 1,3 チアゾール 2 ィル } チォ） 4—メチル 7—ォキソ 1—ァザビシクロ [3.2.0]ヘプトー 2 ェン一 2—力 ルボン酸、または (4R,5S,6S)— 6— [(1R)— 1—ヒドロキシェチル] 3— ({4— [(5S) — 5 (ヒドロキシメチル） 2, 5 ジヒドロ 1H ピロール - 3 ィル] - 1,3-チア ゾール 2—ィル }チォ） 4 メチル 7 ォキソ 1ーァザビシクロ [ 3.2.0]ヘプト 2—ェンー 2—カルボン酸である上記抗菌性医薬、
[0008] 力ルバぺネム類がメロぺネム、イミぺネム、パニぺネム、ビアぺネム、エノレタぺネム、 ドリぺネム（S— 4661)、 CS— 023または ME— 1036である上記抗菌性医薬、
(4R,5S,6S)— 6— [(1R)— 1—ヒドロキシェチル]—4—メチル 3— ({4— [(5S)— 5—メチルー 2,5 ジヒドロー 1H—ピロ一ルー 3—ィル ] 1,3 チアゾールー 2—ィ ル}スルファ -ル) - 7—ォキソ 1 ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト 2—ェン 2 カル ボン酸またはその医薬として許容される塩とメロぺネム、イミぺネムまたはパ-ぺネム とを組合せてなる抗菌性医薬、
(4R,5S,6S)— 6— [(1R)— 1—ヒドロキシェチル]—4—メチル 3— ({4— [(5S)— 5—メチルー 2,5 ジヒドロー 1H—ピロ一ルー 3—ィル ] 1,3 チアゾールー 2—ィ ル}スルファ -ル) - 7—ォキソ 1 ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト 2—ェン 2 カル ボン酸、またはその医薬として許容される塩とメロぺネムとを組合せてなる抗菌性医 薬、
抗菌性医薬の剤形が注射剤、バイアルある!/、はキットである上記抗菌性医薬、 治療を必要とする患者に、式 [1]の |8—ラタタム化合物またはその医薬として許容 される塩と力ルバぺネム類との有効量を投与することからなる、細菌感染症の治療方 法、
治療を必要とする患者に、式 [1]の |8—ラタタム化合物またはその医薬として許容 される塩と力ルバぺネム類との配合剤の有効量を投与することからなる、細菌感染症 の治療方法、
抗菌性医薬の製造のための、式 [1]の j8—ラタタム化合物またはその医薬として許 容される塩と力ルバぺネム類との使用、および
力ルバぺネム類と併用するための抗菌性医薬の製造における、式 [1]の —ラクタ ム化合物またはその医薬として許容される塩の使用にも関する。
発明を実施するための最良の形態
[0009] 本発明で用いられる上記式 [1]で表される β ラタタム化合物において、低級アル キル基としては、例えばメチル、ェチル、 η—プロピル、イソプロピル、 η—ブチル、イソ ブチル、 tert—ブチル、 n—ペンチルまたは n—へキシルのような直鎖状、または分枝 鎖状の炭素数 1〜6のものが挙げられる。
水酸基により置換された低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル、 1ーヒド 口キシェチル、 2—ヒドロキシェチル、 1ーヒドロキシ 1ーメチノレエチル、 1ーヒドロキ シプロピル、 2 ヒドロキシプロピルのような炭素数 1〜6のものが挙げられる。
低級アルキルォキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、イソプロ ポキシ、 n ブトキシ、イソブトキシ、 tert ブトキシ、 n ペントキシまたは n—へキソキ シのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数 1〜6のものが挙げられる。
[0010] 低級アルキルアミノ基としては、例えばメチルアミ入ェチルァミノ、 n—プロピルアミ 入イソプロピルアミ入 n—ブチルァミノ、イソブチルァミノ、 tert ブチルアミ入 n—ぺ ンチルァミノ、 n—へキシルアミ入メチルェチルアミ入ジメチルアミ入ジェチルァミノ 、ジ (n—プロピル)アミ入ジ (イソプロピル)アミ入ジ (n—ブチル)アミ入ジ (n—ペンチ ル)アミ入ジ (n—へキシル)ァミノのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数 1〜6の 低級アルキル基がモノまたはジ置換したァミノ基が挙げられる。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表わす。
5ないし 7員のへテロ環としては、例えば 3,4 ジヒドロー 2H ピロール環、 2,3,4,5 ーテトラヒドロピリジン環、 3,4,5,6—テトラヒドロー 2H ァゼピン環などが挙げられる
[0011] 置換されていてもよい低級アルキル基の置換基としては、例えば水酸基、低級アル キルォキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルス ルホニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルォキシ基、低級 アルキルォキシカルボ-ル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、シァノ基、—NR 7 ( 但し、 R6と R7はそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を表わす力、ある いは R6と R7は窒素原子と一緒になつてピロリジン、ピぺリジン、ァゼパン、モルホリン、 ピぺラジン、 N—低級アルキル置換ピぺラジンなどの 5〜7員環を形成してもよい。 ), — CONR 7 (但し、 R6と R7は前記と同じ意味を表わす。 ), — NR6aCOR7a (但し、 R6aと R7aはそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を表わす。 ), -OCONR6R7 (但し、 R6と R7は前記と同じ意味を表わす。 ), -SO NR6R7 (但し、 R6と R7は前記と同
2
じ意味を表わす。 ), -NR6aSO NR 7 (但し、 R6a、 R6および R7は前記と同じ意味を
2
表わす。 ), — NR6aCONR6R7 (但し、 R6a、 R6および R7は前記と同じ意味を表わす。 ), または— COOCH OCOR8 (但し、 R8は低級アルキル基を表わす。）といった基が挙
2
げられる。これらの置換基は適当な保護基により保護されていてもよい。置換位置は 化学的に可能な位置であれば制限はなぐ一箇所あるいは複数箇所の置換が可能 である。
[0012] 低級アルキルカルボ-ル基としては、例えばメチルカルボ-ル、ェチルカルボ-ル 、 n—プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、 n—ブチルカルボニル、イソプチ ノレカノレボニノレ、 tert—ブチノレカノレボニノレ、 n—ペンチノレカノレボニノレまたは n—へキシ ルカルボニルのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数 2〜7の低級アルキルカルボ -ル基が挙げられる。
低級アルキルカルボ-ルォキシ基としては、例えばメチルカルボ-ルォキシ、ェチ ルカルボニルォキシ、 n—プロピルカルボニルォキシ、イソプロピルカルボニルォキシ 、 n—ブチルカルボニルォキシ、イソブチルカルボニルォキシ、 tert—ブチルカルボ二 ルォキシ、 n—ペンチルカルボニルォキシまたは n—へキシルカルボニルォキシのよ うな直鎖状、または分枝鎖状の炭素数 2〜7の低級アルキルカルボニルォキシ基が 挙げられる。
[0013] 低級アルキルォキシカルボ-ル基としては、例えばメチルォキシカルボ-ル、ェチ ルォキシカルボニル、 n—プロピルォキシカルボニル、イソプロピルォキシカルボニル 、 n—ブチルォキシカルボニル、イソブチルォキシカルボニル、 tert—ブチルォキシ力 ノレボニノレ、 n ペンチルォキシカルボニルまたは n へキシルォキシカルボニルのよ うな直鎖状、または分枝鎖状の炭素数 2〜7の低級アルキルォキシカルボ-ル基が 挙げられる。
[0014] 低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基および低級アルキルスルホ二 ル基における低級アルキル部には、例えばメチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピ ル、 n—ブチノレ、イソブチル、 tert ブチル、 n—ペンチルまたは n—へキシルのような 直鎖状、または分枝鎖状の炭素数 1〜6のものが含まれる。
置換されていてもよい力ルバモイル基の置換基としては、例えば 1個または 2個の低 級アルキル基、または力ルバモイル基の窒素原子と一緒になつて形成されるピロリジ ン、ピぺリジンまたはァゼパンなどが挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の置換基としては、例えば 1個または 2個の低級アル キル基、またはァミノ基の窒素原子と一緒になつて形成されるピロリジン、ピぺリジンま たはァゼパンなどが挙げられる。
[0015] 置換されていてもよい 5〜7員へテロ環の置換基としては、例えば低級アルキル基、 水酸基、低級アルキルォキシ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボ -ルォキシ基、低級アルキルォキシカルボ-ル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、 シァノ基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては通常用いられる各種の保護基が可能であるが、 好適には例えばメチル、ェチル、イソプロピル、 tert ブチルのような直鎖状もしくは 分枝鎖状で炭素数 1〜5の低級アルキル基、例えば 2 ヨウ化工チル、 2,2,2 トリク ロロェチルのような炭素数 1〜5のハロゲノ低級アルキル基、例えばメトキシメチル、ェ トキシメチル、イソブトキシメチルのような炭素数 1〜5のような低級アルコキシメチル基 、例えばァセトキシメチル、プロピオ-ルォキシメチル、ブチリルォキシメチル、ピバロ ィルォキシメチルのような炭素数 1〜 5の低級脂肪族ァシルォキシメチル基、例えば 1 エトキシカルボ-ルォキシェチルのような 1 (C 〜C )低級アルコキシカルボ-ル
1 5
ォキシェチル基、例えばベンジル、 p—メトキシベンジル、 o -トロベンジル、 p -ト 口べンジルのようなァラルキル基、例えばァリル、 3—メチルァリルのような炭素数 3〜 7の低級アルケニル基、ベンズヒドリル基、またはフタリジル基が挙げられる。 [0016] 水酸基の保護基およびアミノ基の保護基としては、通常用いられる各種の保護基が 可能であるが、好適には例えば、 tert ブチルォキシカルボ-ルのような炭素数 1〜 5の低級アルコキシカルボ-ル基、例えば 2 ヨウ化工チルォキシカルボ-ル、 2,2,2 トリクロ口ェチルォキシカルボ-ルのような炭素数 1〜5のハロゲノアルコキシカルボ -ル基、例えばァリルォキシカルボ-ルのような置換または無置換の炭素数 3〜7の 低級ァルケ-ルォキシカルボ-ル基、例えばべンジルォキシカルボ-ル、 p—メトキ シペンジノレ才キシカノレボニノレ、 o 二トロべンジノレ才キシカノレボニノレ、 p 二トロベン ジルォキシカルボ-ルのようなァラルキルォキシカルボ-ル基、例えばトリメチルシリ ル、トリェチルシリル、 tert ブチルジメチルシリルのようなトリアルキルシリル基が挙げ られる。
[0017] 前記式 [1]で表わされる β—ラタタム化合物における、好ましい置換基 Υ1としては、 メチル、ェチル、イソプロピルなどの炭素数 1〜3のアルキル基、ヒドロキシメチル、クロ ロメチル、フロロメチル、メトキシメチル、力ルバモイルォキシメチル（一 CH OCONH
2 2
)、ウレイドメチル（ CH NHCONH )、スルファモイルメチル（ CH SO ΝΗ )、ス
2 2 2 2 2 ルファモイルァミノメチル（一 CH NHSO NH )、力ルバモイルなどが挙げられ、好ま
2 2 2
しい置換基 Y2としては、水素、メチル、ェチル、イソプロピルなどの炭素数 1〜3のァ ルキル基、イミノメチル（一 CH = NH)、一 C (CH ) =NHなどが挙げられ、好ましい R
3
2としてはメチルなどが挙げられ、そして好ましい R1としては 1— (R)—ヒドロキシェチ ルなどが挙げられる。
[0018] また、式 [1]で表わされる β ラタタム化合物の医薬として許容される塩は常用の 無毒性塩である。そのような塩としては、まず分子内のカルボン酸の塩として例えば ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモ-ゥムのような無機性塩基塩、 例えばトリェチルアンモ-ゥム、ピリジ-ゥム、ジイソプロピルアンモ-ゥムのような有 機性塩基塩、さらに 3位側鎖上の四級アンモ-ゥムイオン等の陽電荷とともに形成す る分子内塩が挙げられ、次に分子内塩基の塩としては例えば塩酸、硫酸、リン酸とい つた無機酸塩、例えばギ酸、酢酸、シユウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸 ヽつた有機酸塩が挙げられる。
[0019] 式 [1]で表わされる β ラタタム化合物の無毒性エステルとしては、力ルバぺネム 抗菌剤の 2位カルボキシル基における医薬品として許容される慣用的なものを意味し 、例えばァセトキシメチル、ビバロイルォキシメチル、 1 (エトキシカルボ-ルォキシ） ェチル、フタリジルといった生体内で容易に加水分解を受けるものが挙げられる。 式 [1]で表される β ラタタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無 毒性エステルは、それらの無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。
[0020] 式 [1]で表わされる化合物には次式：
[化 2]
Figure imgf000009_0001
に示されるように、力ルバぺネム骨格の 4位、 5位、 6位の不斉炭素に基づく光学異性 体が存在し、これらの異性体が便宜上すベて単一の式で示されている力 本発明で 使用される化合物は各不斉炭素原子に基づくすべての異性体および異性体混合物 を含むものである。また、置換基 Υ1に基づく異性体も存在し、本発明で使用される化 合物は全ての異性体および異性体混合物を含むものである。
[0021] R2が低級アルキル基の場合には 4位の炭素原子力 ¾配位で 5位の炭素原子が S配 位を有する (4R,5S,6S)配位、または (4R,5S,6R)配位の化合物を挙げることができる 。さらに R1カ^ーヒドロキシェチルの場合、上記式に示されるように 8位においても R 配位のものと S配位の異性体があり、好適なものとして R配位を挙げることができる。
[0022] なお、式 [1]で表される β ラタタム化合物、その医薬として許容される塩またはそ の無毒性エステルは公知であり、国際公開第 02Ζ38564号パンフレットに記載の方 法で製造しうる。
[0023] 本発明で使用される式 [1]で表される β ラタタム化合物のうち、好ましい化合物 は以下に列挙される。
(4R,5S,6S)— 6— [(1R)— 1—ヒドロキシェチル]—4—メチル 3— ({4— [(5S)— 5 -メチル 2 , 5 ジヒドロ一 1H ピロール 3 ィル] 1,3 チアゾール - 2-ィル }スルファ -ル) - 7-ォキソ 1 ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト 2 ェン一 2—カルボ ン酸 (この化合物を化合物 1と記す)。
[0024] (4R,5S,6S)— 6— [(1R)— 1—ヒドロキシェチル]—4—メチル 3— ({4— [(5R)— 5
-メチル 2 , 5 ジヒドロ一 1H ピロール 3 ィル] 1,3 チアゾール -2-ィル }スルファ -ル) -7-ォキソ 1 ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト 2 ェン一 2—カルボ ン酸。
[0025] (4R,5S,6S)— 6— [(1R)— 1—ヒドロキシェチル]—4—メチル 3— ({4— [(6S)— 6 —メチルー 1,2,3,6—テトラヒドロー 4 ピリジ-ル 1,3 チアゾール 2—ィル }ス ルファ -ル) 7 ォキソ 1 ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト 2 ェン一 2 カルボン 酸。
[0026] (4R,5S,6S)— 6— [(1R)— 1—ヒドロキシェチル]—4—メチル 3— ({4— [(6R)— 6
-メチル 1,2,3,6—テトラヒドロ一 4ピリジニル] -1,3-チアゾール 2 ィル }スル ファ-ノレ) - 7—ォキソ 1 ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト 2 ェン一 2 力ノレボン酸
[0027] (4R,5S,6S)— 6— [(1R)— 1 ヒドロキシェチル] 3— ({4— [(2R)— 2 (ヒドロキシ メチル) 1,2,3,6—テトラヒドロー 4 ピリジニル] -1,3-チアゾール 2 ィル }ス ルファ -ル) 4—メチル 7—ォキソ 1—ァザビシクロ [3.2.0]ヘプトー 2 ェン一 2—力ノレボン酸。
[0028] (4R,5S,6S)— 6— [(1R)— 1—ヒドロキシェチル ]ー3—（{4 [(2S)— 2—(ヒドロキシ メチル) 1,2,3,6—テトラヒドロー 4 ピリジニル] -1,3-チアゾール 2 ィル }ス ルファ -ル) 4—メチル 7—ォキソ 1—ァザビシクロ [3.2.0]ヘプトー 2 ェン一 2—力ノレボン酸。
[0029] (4R,5S,6S)— 6— [(1R)— 1—ヒドロキシェチル]—4—メチル 3— ({4— [(2R)— 2 —メチルー 1,2,3,6—テトラヒドロー 4 ピリジ-ル 1,3 チアゾール 2—ィル }ス ルファ -ル) 4—メチル 7—ォキソ 1—ァザビシクロ [3.2.0]ヘプトー 2 ェン一 2—力ノレボン酸。
[0030] (4R,5S,6S)— 6— [(1R)— 1—ヒドロキシェチル]—4—メチル 3— ({4— [(2S)— 2 —メチルー 1,2,3,6—テトラヒドロー 4 ピリジ-ル 1,3 チアゾール 2—ィル }ス ルファ -ル) 4—メチル 7—ォキソ 1—ァザビシクロ [3.2.0]ヘプトー 2 ェン一 2—力ノレボン酸。
[0031] (4R,5S,6S)— 6— [(1R)— 1—ヒドロキシェチル]—4—メチル 3— ({4— [(2S)— 2
-メチル 2 , 5 ジヒドロ一 1H ピロール 3 ィル] 1,3 チアゾール - 2-ィル } )スルファ -ル) - 7-ォキソ 1 ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト 2 ェン一 2—カル ボン酸。
[0032] (4R,5S,6S)— 6— [(1R)— 1—ヒドロキシェチル]—4—メチル 3— ({4— [(2R)— 2
-メチル 2 , 5 ジヒドロ一 1H ピロール 3 ィル] 1,3 チアゾール - 2-ィル } )スルファ -ル) - 7-ォキソ 1 ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト 2 ェン一 2—カル ボン酸。
[0033] (4R,5S,6S)— 6— [(1R)— 1—ヒドロキシェチル ]ー3—（{4 [(2S)— 2—(ヒドロキシ メチル) 2, 5 ジヒドロ一 1H ピロール 3 ィル] 1,3 チアゾール 2 ィル } スルファ-ル )一4—メチル 7—ォキソ 1—ァザビシクロ [3.2.0]ヘプトー 2 ェン 2—力ルボン酸。
[0034] (4R,5S,6S)— 6— [(1R)— 1 ヒドロキシェチル] 3— ({4— [(2R)— 2 (ヒドロキシ メチル) 2 , 5 ジヒドロ一 1 H ピロ一ノレ 3 ィノレ]— 1 , 3 チアゾール 2 イノレ } ) スルファ-ル )一4—メチル 7—ォキソ 1—ァザビシクロ [3.2.0]ヘプトー 2 ェン 2—力ルボン酸。
[0035] (4R,5S,6S)— 6— [(1R)— 1 ヒドロキシェチル] 3— ({4— [(2R)— 2 (メトキシメ チル) 2 , 5 ジヒドロ一 1 H ピロ一ノレ 3 ィノレ]— 1 , 3 チアゾーノレ 2 ィル } ) スルファ-ル )一4—メチル 7—ォキソ 1—ァザビシクロ [3.2.0]ヘプトー 2 ェン 2—力ルボン酸。
[0036] (4R,5S,6S)— 6— [(1R)— 1—ヒドロキシェチル]ー4ーメチルー 3— { [4— (6—メチ ル一 1,2,5,6—テトラヒドロ一 3 ピリジニル) - 1,3-チアゾール 2 ィル]スルファ -ル] 7 ォキソ 1 ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト 2 ェン一 2—カルボン酸。
[0037] (4R,5S,6S)— 6— [(1R)— 1—ヒドロキシェチル]—4—メチル 3— ({4— [(6R)— 6
-メチル 1,2,5,6—テトラヒドロ一 3 ピリジ-ル] 1,3 チアゾール 2 ィル }ス ルファ -ル) }― 7—ォキソ 1 ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト 2 ェン一 2 カル ボン酸。 [0038] (4R,5S,6S)— 6— [(1R)— 1—ヒドロキシェチル]—4—メチル 3— ({4— [(6S)— 6 -メチル 1,2,5,6—テトラヒドロ一 3 ピリジ-ル] 1,3 チアゾール 2 ィル }ス ルファ -ル) 7 ォキソ 1 ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト 2 ェン一 2 カルボン 酸。
[0039] (4R,5S,6S)— 6— [(1R)— 1—ヒドロキシェチル ]ー3—（{4 [(6S)— 6—(ヒドロキシ メチル) 1,2,5, 6—テトラヒドロー 3 ピリジニル] - 1,3-チアゾール 2—ィル }ス ルファ -ル) 4—メチル 7—ォキソ 1—ァザビシクロ [3.2.0]ヘプトー 2 ェン一 2—力ノレボン酸。
[0040] (4R,5S,6S)- 3- { [4— ((2R)— 2— { [(アミノカルボ-ル)ォキシ]メチル } 1,2,3,6
-テトラヒドロ 4 ピリジ -ル) - 1,3-チアゾール - 2-ィル]スルファ-ル } 6— [( 1R)— 1 ヒドロキシェチル] 4 メチル 7 ォキソ 1 ァザビシクロ [ 3.2.0]へ プトー 2—ェン 2—力ルボン酸。
[0041] (4R,5S,6S)— 6— [(1R)— 1 ヒドロキシェチル] 3— ({4— [(6R) - 6- (ヒドロキシメチ ル) - 1 , 2, 5, 6-テトラヒドロ 3 ピリジニル] - 1,3-チアゾール -2-ィル }スルファニル ) - 4 メチル - 7-ォキソ 1 ァザビシクロ [3.2. 0]ヘプト 2 ェン一 2—カルボ ン酸。
[0042] (4R,5S,6S)— 6— [(1R)— 1 ヒドロキシェチル] 3— ({4— [(5R)— 5 (ヒドロキシ メチル） 2 , 5 ジヒドロ一 1H ピロール 3 ィル] 1,3 チアゾール 2 ィル } チォ） 4—メチル 7—ォキソ 1—ァザビシクロ [3.2.0]ヘプトー 2 ェン一 2—力 ルボン酸。
[0043] (4R,5S,6S)— 6— [(1R)— 1—ヒドロキシェチル] 3— ({4— [(5S)— 5— (ヒドロキシ メチル） 2 , 5 ジヒドロ一 1H ピロール 3 ィル] 1,3 チアゾール 2 ィル } チォ） 4—メチル 7—ォキソ 1—ァザビシクロ [3.2.0]ヘプトー 2 ェン一 2—力 ルボン酸。
並びにそれらの医薬として許容される塩。
[0044] 本発明で使用される一方の力ルバぺネム類としては、特に限定されないが、メロべ ネム、イミぺネム、パ-ぺネム、ビアぺネム、エノレタぺネム、ドリぺネム（S— 4661)、 C S— 023または ME— 1036が挙げられる。好ましくは緑膿菌を含むグラム陰性菌に 特に強い活性を有する力ルバぺネム類であり、例えばメロぺネム、イミぺネム、パニぺ ネム、ビアぺネム、ドリぺネム（S— 4661)、 CS— 023であり、特に好ましくはメロぺネ ムである。
なお、ドリぺネム（S— 4661)は The Journal of Antibiotics Vol. 49, No.2, 199-205, 1996および特開平 5— 294970に記載されており、下記の構造式を有する化合物で ある：
[化 3]
Chiral
Figure imgf000013_0001
CS— 023は The Journal of Antibiotics Vol. 56, No. 6, 565-579, 2003に記載され ており、下記の構造式を有する化合物である：
[化 4]
Chiral
Figure imgf000013_0002
ME— 1036は Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Aug. 2004, 2381- 2837お よび国際公開第 02Z42321号パンフレットに記載されており、下記の構造式を有す る化合物である：
[化 5]
Chiral
Figure imgf000013_0003
[0045] 式 [1]で表される j8—ラタタム化合物と力ルバぺネム類との配合割合は特に限定さ れず、各薬剤の薬物動態特性により最適な配合比は変更されるべきであるが、合剤 として投与された場合に、体内での j8—ラタタム化合物 Z力ルバぺネム類の値が 1Z 10〜： LOの範囲に維持できる配合比が望ましぐ特にメロぺネムの場合は j8—ラクタ ム化合物 Zメロぺネムの値が 1〜4をできるだけ長時間維持できる配合比が望まし ヽ
[0046] 本発明の配合剤を細菌感染症を治療する抗菌剤として用いるための投与形態とし ては、静脈内注射、筋肉内注射、点滴投与、直腸投与、吸入投与などによる非経口 投与が挙げられる。該剤には、症状により患者の必要とする他の有効成分を配合し てもよい。
上記の適当な投与剤形は許容される通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤などに 活性化合物を配合し、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法に より製造することができる。例えば注射剤 (例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内 注射剤、腹腔内注射剤等）は、有効成分を分散剤 (例、ツイーン (Tween)80 (アトラス パウダー社製、米国）、 HCO 60 (日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カル ボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン、プ 口ピルパラベン、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フエノールなど）、等張化剤 (例、塩ィ匕ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、ブドウ糖、転ィ匕糖など)などと共に水性 溶剤 (例、蒸留水、生理的食塩水、リンゲル液等)あるいは油性溶剤 (例、ォリーブ油 、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコール等）などに溶解、懸 濁あるいは乳化することにより製造される。この際、所望により溶解補助剤 (例、サリチ ル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、安定剤 (例、ヒト血清アルブミン等）、無痛化剤 (例 、塩化ベンザルコ-ゥム、塩酸プロ力イン等）等の添加物を用いてもよい。
[0047] 本発明の式 [1]で表わされる β ラタタム化合物、その医薬として許容される塩ま たはその無毒性エステルと力ルバぺネム類とを組合せてなる抗菌性医薬は、更に具 体的には、これらの有効成分を別々にあるいは同時に、非経口的に投与することが できる。このとき有効成分を別々に製剤化した場合、使用時に希釈剤などを用いて混 合して投与することができるが、別々に、または時間差をおいて同一対象に投与して ちょい。
[0048] 本発明の抗菌性薬剤の投与量は、症状、年齢、体重、投与形態、投与回数等によ つて異なるが、通常は成人に対し、本発明の合剤の有効成分の合算量として 1日 10 0mg〜12gを 1回または数回に分けて、好ましくは数日に亘つて投与する。必要に応 じて減量あるいは増量することができる。
また、薬剤の配合比は、投与対象、投与対象の年齢および体重、症状、投与時間 、剤形、投与方法、薬剤の組合せ等により、適宜選択することができる。特に、本発 明の式 [1]で表される β—ラタタム化合物と力ルバぺネム類とを組合せて用いる場合 、 β ラタタム化合物、その医薬として許容される塩または無毒性エステル Ζ力ルバ ぺネム類 =0. 1〜10の重量部程度、好ましくは 0. 3〜1. 5の重量部程度用いれば よい。
特に、力ルバぺネム類カ ロペン (メロぺネム 3水和物）の場合、 j8—ラタタム化合 物、その医薬として許容される塩または無毒性エステル Zメロペン =0. 1〜10の重 量部程度、好ましくは 0. 3〜1. 5の重量部、特に好ましくは 0. 5〜1. 0の重量部程 度用いればよい。
実施例
[0049] 製剤例 1 (溶液注射剤）
化合物 1 (250mg)およびメロぺネム 3水和物（250mg)を 100mlの日局生理食 塩液に溶解する。溶解液を無菌ろ過により無菌化し、ノ ィアルに充填することにより 溶液注射剤とする。
[0050] 製剤例 2 (溶液注射剤）
化合物 1 (250mg)およびメロぺネム 3水和物（250mg)を 100mlの日局生理食 塩液に溶解する。溶解液を無菌ろ過により無菌化し、アンプルに充填することにより 溶液注射剤とする。
[0051] 製剤例 3 (凍結乾燥製剤）
化合物 1 (250mg)およびメロぺネム 3水和物（250mg)を蒸留水 50mlに溶解す る。水溶液を無菌ろ過により無菌化し、バイアルに充填する。充填液を凍結乾燥する ことにより凍結乾燥製剤とする。 ，ベ /
Figure imgf000016_0001
（ ^
{ /y-z- /— 、 ^ -ε'χ- — ε— /— Λ -ui
Figure imgf000016_0002
( /
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[ soo]
•(s 'Ηΐ) Z
"Z '(s Ήΐ) LZ'9 '(ω 'ΗΖ) 03^-82^ '(ω 'HZ) ZZ^-ZV '(ΖΗ ST '9 ΐ = f 'PP 'Ηΐ)
S6T '(ΖΗ o's '9 ΐ = f 'PP 'ΗΪ) 8·ε '(ZHZ 'ΐ·9 = f 'PP 'ΗΪ) ητ '(ω 'ΗΪ) οε·ε— 6 ΐ·ε '(ΖΗ ζ'9 = f 'ρ Ήε) ΟΖΊ '(ΖΗ
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'ΖΗ οοε) Ν ΗΤ
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Tl99l0/S00Zdf/X3d 91- £680tO/900Z OAV H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 0.93 (3H, d, J=7.3 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.1
3
3-3.19 (1H, m), 3.33 (1H, dd, J = 6.1, 2.9Hz), 3.71 (1H, dd, J = 12.5, 5.1 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 12.5, 3.4 Hz), 4.06—4.13 (2H, m), 4.28—4.33 (2H, m), 6.18 (1H, s), 7.5 1 (1H, s).
[0055] 試験例 感受性試験
1)試験菌株
代表的な院内感染症起炎菌を含む各種細菌 18菌種 27菌株（Staphylococcus aure us 3歯株、 Staphylococcus epiaermidis 1歯株、 Micrococcus luteus 1歯株、 Streptoco ecus pyogenes 1 株、 iinterococcus faecalis 1菌株、 miterococcus faecium 1歯株、 Bacillus subtilis 1菌 Escherichia coli 3菌^^、 Klebsiella pneumoniae 1菌株、 Prot eus mirabilis 1菌株、 Proteus vulgaris 2菌株、 Pseudomonas aeruginosa 3菌株、 Serra tia marcescens 2菌株、 Enterobacter aerogenes 1菌株、 Stenotrophomonas maltophil ia 1菌株、 Enterobacter cloacae 1菌株、 Citrobacter freundii 1菌株、 Moraxella catar rhalis 2菌株）については標準菌株に対する抗菌活性を測定した。
また j8 -ラタタム薬に比較的感受性の低 ヽ菌種としてァシネトパクター属 (Adnetoba cter calcoaceticus、 Acinetobacter lwoffi)の臨沐分離 l 5菌株、 Serratia marcescens の臨床分離株 11菌株、 Burkholderia cepaciaの臨床分離株 12菌株、 Pseudomonas a eruginosaの臨床分離株 15菌株につ 、て抗菌活性を測定した。
[0056] 2)試験法
日本化学療法学会標準法 [Chemotherapy, vol.129, ρ76-79(1981)]に準じた寒天平 板希釈法により測定した。蒸留水に溶解後、段階希釈した合剤あるいは単剤の検体 溶液を寒天培地に混釈することにより終濃度が 2倍希釈系列となる検体含有寒天培 地を作製した。寒天培地としては Mueller Hinton寒天培地（MHA)を使用した。次に 、 37°Cに設定した孵卵器で一夜培養した各菌株を Buffered Saline with Gelatin (BS G)溶液に約 106CFUZmlの濃度に懸濁し、約 5 1の菌液を、マイクロプランターを 用いて検体含有寒天培地に接種した。寒天培地を 37°C、約 20時間培養後、菌の発 育の有無を観察し、発育を阻止する検体の最小濃度を MIC(minimum inhibitory con centration, μ gz mi)とし 7こ。 [0057] 3)試験薬剤の調製方法
各薬剤を秤量し、蒸留水に溶解することで各検体溶液を作製した。薬剤を合剤とし て使用する場合は、 2種類の検体溶液を、種々の濃度比となるよう混合し合剤溶液と した。感受性試験に供する場合は、この合剤溶液を 2倍系列希釈で段階希釈した。 なお単剤として使用する場合は、この各検体溶液をそのまま使用し、最高濃度から 最小濃度まで 2倍系列希釈で段階希釈した。
[0058] 4)併用効果の判定
菌の発育を阻止した最小濃度における合剤に含まれる各抗菌薬の濃度が、それぞ れ単独作用時の MICと比較して、いずれも 1Z2以下であった場合、当該濃度比の 合剤において薬効増強効果すなわち、相加的あるいは相乗的な併用効果があるとし た。
各表中に力ルバぺネムまたは他の抗生物質単独、化合物 1、および合剤について の菌の発育を阻止した最小濃度を示した。またこれらの最小濃度を基に FIC indexを 算出して示した。 FIC indexとは抗生物質の併用効果の評価方法として一般に用いら れている評価基準である（例えば The Japanese Journal of Antibiotics vol.58, pl68- 1 78, 2005に記載)。すなわち下記の計算式で求めた FIC indexが 1以下であった場合 、当該濃度比の合剤において薬効増強効果があるとみなされる。また、 FIC indexが 1 を上回った場合、併用による薬効増強効果は無 ヽものとみなされる。
FIC index計算式： FIC index = (A剤の併用時の MICZA剤の単独時の MIC) + (B 剤の併用時の MICZB剤の単独時の MIC)
なお表中、 N. C.は Not calculatedを表す。
[0059] 試験例 1
上記標準菌株に対するメロぺネムと化合物 1との併用効果を Table 1-a〜 Table 1- dに示した。なお、試験法および試験薬剤の調製は上記の様にして行った。
Table 1-a〜 Table 1-dに示すように、特にグラム陰性菌に対して高い頻度で薬効 増強効果が認められた。
[0060] 試験例 2
上記臨床分離株に対するメロぺネムと化合物 1との併用効果を Table 2-aと Table 2 -bに示した。試験法および試験薬剤の調製は上記の様にして行った。
Table 2-aと Table 2-bに示すように、標準株と同様に薬効増強効果が認められた。
[0061] 試験例 3
上記標準菌株に対する化合物 1とイミぺネム、パ-ぺネム、ビアぺネム、ドリぺネム、 ピぺラシリン、セフタジジム、ァズスレオナムおよびシプロフロキサシンとの併用効果を 試験し、その結果を Table 3-a〜 Table 3-hに示した。なお、試験法および試験薬剤 の調製は上記の様にして行った。
Table 3-e〜 Table 3- g〖こ示すように、同じ j8ラタタム系化合物であっても、ぺ-シ リン類であるピぺラシリン、セファロスポリン類であるセフタジジム、およびモノバタタム 類であるァズスレオナムの 、ずれにぉ 、ても化合物 1と併用した場合にかなりの菌株 で FIC indexが著しく高値を示し、併用による薬効の減弱いわゆる拮抗が認められた 。また、 Table 3-hに示すように、ニューキノロン系抗生物質であるシプロフロキサシン でも併用による薬効増強効果がほとんど認められな力つた。
これに対し、 Table 3- a〜 Table 3- d〖こ示すように、力ルバぺネム類であるイミぺネ ム、パ-ぺネム、ビアぺネムおよびドリぺネムは、化合物 1と併用した場合において、 いずれも多くの菌株において FIC indexが 1以下であり、メロぺネムと同様に、併用に よる薬効増強効果が得られて 、ることがわ力る。
[0062] 各表中の MEPMまたは MEはメロぺネム、 SMは化合物 1を、 IPMはイミぺネム、 P APMはパ-ぺネム、 BIPMはビアぺネム、 DRPMはドリぺネム、 PIPCはピペラシリ ン、 CAZはセフタジジム、 AZTはァズスレオナム、 CPFXはシプロフロキサシンをそ れぞれ意味する。
各表中の数値は、菌の発育を阻止した各薬剤の最小濃度（ μ g/ml)ある 、は合 剤に含まれる薬剤の最小濃度（ μ g/ml)を意味する。
[0063] [表 1] 合鋼 CMEPM:SM=2:1)
Strain No. MEPM単独 C index
MEPM SM
S— aureus 209P 0.063 ≤0.008 ≤0.016 ≤ 0.008 N.C.
S.aureus MS94088 ( etero-MRSA) 4 0.25 0.5 0.25 1.1
S.aureus SP-7928 (homo- MRSA) 32 1 2 1 1.1
$,epidermf<ffs [A 1296 1 0.016 0.063 0.031 2.1
MJuteus ATCC9341 0,125 ≤ 0,008 ≤0.016 ≤ 0.008 N.C.
Str.pyogenes Cook ≤ 0.016 ≤ 0.008 ≤o.oie ≤ 0.008 .G.
EJaecalis ATCC19433 4 1 1 0.5 0.8 グ 1グ躍ム 1ムララ Efaecium ATCC19434 8 0-25 0.5 0^5 1,1
B-subUlis ATCC6633 0.063 ≤ 0.008 ≤0.016 ≤ 0.008 N.C.
Ecoli NIHJ JC- 2 ≤0.016 0.125 ≤0.016 ≤ 0.008 N.C.
£co// ML1410 0.031 0.25 ≤0.016 ≤ 0,008 ≤0.5
£co// ML1410 RP4 0.031 0.5 ≤0.016 ≤ 0.008 ≤0.5
K.pneu oniae ATGG10031 ≤0.016 0.031 ≤0.016 ≤0扁 N,C.
P.mirabiris GN2425 0.063 0.125 0.031 0.016 Q.6
P.vurgalis OX— 19 0.063 0.063 0.031 0.016 0.7
P. vulgaris GN79I 9 0.063 1 0.031 0.01 e 0.5 m S.marcescens χ 100 0.031 0.5 0.031 0.016 1.03 l
S.marcescens GN6473 0.063 4 0.031 0.016 0.5
Eaerogenes ATCC13048 0.063 8 0.031 0.016 0.5
Echacae GN7471 0.063 8 0.031 0.016 0.5
C.freundii GN346 0.063 8 0.031 0.016 0.5
P.aeruginosa IF03451 0.5 8 0.5 0.25 1.03
P.aerupnosa TL-2bri6 1 16 1 0.5 1.03
P.aeruginosa TL-2B67 4 16 4 2 1.1
S. altophitia IID1275 >32 > 128 >32 > 16 N.C.
M.catarrhalis ATCC25238 ≤0.016 ≤ 0.008 ≤0.016 ≤0.(W8 N.C.
M.catarrhalis ATCC8176 ≤0.016 ≤ 0.008 ≤0.016 ≤0.008 N.C.
Table 1— b
合剤（MEPM:SM=1:1 )
Strain No. MEPM単独 C index
MEPM SM
S.aureus 209P 0細 ≤0.008 ≤0.016 ≤ 0.016 N.C.
S.aureus S94088 (hetero-MRSA) 4 0.25 0.25 0.25 1.1 摑 S.aureus SP-7928 (homo-MRSA) 32 1 1 1 1.03^ §s¾ S.epidermidis IA 1296 1 0.016 ≤0.016 ≤0.016 ≤1.02
M uteus ATCC9341 0.125 ≤0.008 ≤0.016 ≤ 0.016 N O.
Str.pyogenes Cook ≤0.016 .008 ≤0.016 ≤0.016 N.C.
Efaecaiis ATCC19433 4 1 1 1 1.3 グム ίラ Efaecium ATCC 19434 8 0.25 0.125 0.125 0.5
B.subtilis ATCC6633 0.063 ≤ 0.008 ≤0.016 ≤ 0.016 N.C.
Eco/i mm JC-2 ≤0.016 0,125 ≤ 0.016 ≤ 0.016 N.C.
£ <>/'· MU 410 0.031 0.25 ≤ 0,016 ≤ 0.016 ≤0.6 .co/f ML1 10 RP4 0.031 0.3 ≤ 0.016 ≤ 0.016 ≤0.5
K.pneumoniae ATCC10031 ≤ 0.015 0.031 ≤ 0.016 ≤ 0.016 N.C.
P. irabiris GN2425 0.063 0.125 ≤0.016 ≤0.016 ≤0.4
P.vurgalis OX— 19 0.063 0.063 ≤0.0( 6 ≤0.016 ≤0.5
P. vulgaris GN7919 0.063 1 0.031 0.031 0.5 m S.marcescens X 100 0.031 0.5 ≤0.016 ≤ 0.016 ≤0.5
S.msrcescens GN6473 0.063 4 0.031 0.031 0.5
E.aerogenes ATCC 13048 0.063 8 ≤0.016 ≤ 0.016 ≤0.3
Ec acae GN7471 0.063 8 0.031 0.031 0-5
Cfreundii GN346 0.063 8 0.031 0.031 0.5
P.aeruginosa iF0345, 0.5 8 0.5 0.5 ) .1
P.aeruginos0 TL-2666 1 16 1 ！ 1.1
P.aeruginosa TL-2667 4 16 4 4 1.3
S.maitophilia 1ID1275 >32 > 128 >32 >32 N.C.
M.catarr aiis ATCC2S238 ≤ 0.016 ≤ 0.008 ≤ 0.016 ≤ 0.016 N.C.
M.catairhalis ATCC8176 ≤ 0.016 ≤0.D08 ≤ 0.016 ≤0.016 N.C.
Figure imgf000022_0001
合剤（MEPM:SM=1:4)
Strain No. MEPM単独 SM単独 RC index
MEPM SM
S.aureus 209P 0.063 ≤0.016 ≤0.063 N.C.
S,aureus S940S8 (hetero-MRSA) 4 0.25 0.063 0.25 1.02
S^ureus SP-7928 (homo-MRSA) 32 ) 0.5 2 2.0
S.epidermidis tAM1296 1 0.016 ≤ 0.016 ≤ 0.063 ≤4.03006 M.hAeus ATCC9341 0.125 ≤ 0,008 ≤ 0.016 ≤0.063 N.G.
Str.pyogenes Cook ≤0.016 0*008 ≤ 0.016 ≤ 0,063 N.C.
Efaeca/is ATGC19433 4 1 0.25 3 1.1
1グ菌暖グラムム 1ラ E.faecium ATCC 19434 8 ( 25 0.031 0.125 0.5
Bsubtiiis ATCC6633 0.063 ≤ 0.008 ≤ 0.016 ≤ 0.063 N.C.
Ecoli NIHJ JC-2 ≤0.016 0.125 ≤ 0.016 ≤ 0.063 N.G.
£".co// ML1 10 0.031 0.25 ≤ 0.016 ≤ 0.063 ≤0.8
£.CP/ MLI 410 RP4 0,031 0.5 ≤ 0.016 ≤ 0.063 ≤0.6
Kpneumoniae ATCC10031 ≤0.016 0.031 ≤ 0.016 ≤ 0.063 N.G.
P.mirabins GN2425 0.063 0.125 ≤ 0.016 ≤ 0,063 ≤0.8
P.vurgalis OX 19 0.063 0.063 ≤ 0.016 ≤0.063 ≤1.3
P. vulgaris GN7Si9 0.063 t 0.031 0.125 0.6
S. arcescens χ 100 0.031 0,5 ≤ 0.016 ≤ 0.063 ≤0.6
S. arcescens GN6473 0.063 4 0.031 0.125 0.5
E.aerogems ATCC 13048 0.063 8 0.031 0.125 0.5
E.c acae GN7471 0.063 8 0.031 0.125 0.5
C Jreundii GN346 0.063 8 0.031 0.125 0.5
P.aeruginosa IF03451 0.5 8 0.5 2 1.3
P.aeruginosa TL-2666 1 I S 1 4 1.3
P.aeruginosa TL~26b / 4 16 2 8 1
S.mattophUia (ID 1275 >32 > 128 > 32 > 128 N.C.
M.catatr aiis ATCG25238 ≤ 0.016 ≤0,008 ≤0.016 ≤ 0.063 N.C,
M.catarrhaiis ATCC8176 ≤ 0.016 <0.008 ≤o.oi e ≤ 0.063 N.G.
dds -
Figure imgf000024_0001
5
Figure imgf000025_0001
s¾ffi006
Figure imgf000026_0001
00 合 (IPM:S =t:1 )
Strain No. IPM単独 FIG index
IPM SM
S.aureus 205P 0.008 0細 0.M4 0.004 t
S,aureus S94088 (hetero— MRSA) 0.125 0.25 0.25 0.25 3.0 獬 S.aureus SP-7928 (homo- MRSA) >32 2 2 2 <1.1
S.epideim!dis IA 1296 0.25 0.031 0.016 0.016 0.6
M uteus ATCC9341 0.024 0.004 0.004 0.004 1.2
Str.pyogenes Cook ≤ 0.002 0.004 ≤ 0.002 ≤ 0.002 N.C.
1
1 1 Efaecalis ATCC1 433 2 0.5 0.5 0.8 グ躍グ陰性菌ラムムラ
E.faecium ATCC 19434 4 0.25 0.125 0.125 0.5
B.subtilis ATCC6633 0.016 0.( )4 ≤ 0.002 ≤ 0.002 ≤0.6
Eco/i NIHJ JC-2 0.125 0.125 0.063 0.063 1
£.co// ML1410 0.25 0.25 0.125 0.125 1
£co// ML1410 RP4 0.5 0.5 0.125 0.125 0.5 fCp eumoniae ATCC10031 0.125 0.063 0.031 0.031 0.7
P.mirabiris GN2425 1 0.125 0.25 0.25 2.3
P.vurgalls OX— 19 1 0.063 0.063 0.063 1.1
P.vulgans QN7919 1 1 0.5 0.5 1
S.marcescens X 100 0.25 1 0.125 0.125 0.6
S.marc&scens GN6473 0.25 4 0.25 0.25 1.1
Eaerogenes ATC CI 3048 0.25 8 0.125 0.125 0.5
Ec acae GN7471 0.125 8 0.125 0.125 1.02
C.freundti QN346 0.5 8 0.25 0.25 0.5
P.aerugin sa IF03451 1 S 0.5 0.5 0.6
P.aeruginosa TL-2666 2 16 1 1 0.6
P.aer ginosa TL-2S67 8 16 8 8 1.5
S.makop ilia HD« 275 >32 >32 >32 >32 N.C.
M.catarrhalis ATCC25238 0.008 ≤ 0.002 ≤ 0.002 ≤0.002 N.C.
M.catarrhalis ATCC8176 0細 ≤0.002 ≤ 0.002 ≤0.002 N.C.
s≤〔〕
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
0073
Figure imgf000029_0001
0074
Figure imgf000030_0001
0075
Figure imgf000031_0001
Table 3-g
合剤 (AZT:S =) ;1 )
Strain No. AZT単独 SM単独 FIC index
AZT SM
S.aureus 209P >32 0.004 0.008 0.008 ぐ 2.0
S.aureus MS94088 (hetero-MRSA) >32 0.25 0.25 0.25 < 1.008
M S.aureus SP-7928 (homo MRSA) >32 1 2 2 <2.16007 S,epi ermi<Ss IAM1296 >32 0.016 0.031 0.031 <2.0
MJuteus ATCC9341 16 ≤ 0.002 ≤ 0.002 ≤ 0.002 N.C.
■4
Str.pyogenes Cook 16 ≤ 0.002 0.004 0.004 N.C.
1 Efaeca/is ATCC 19433 >32 1 1 1 く 1.03 グ陰ムラ
Efaecium ATCC 19434 >32 0.125 0.125 0.125 < 1.004
B.subtilis ATCC6633 >32 ≤ 0002 ≤ 0.002 ≤ 0.002 N.C.
E.coli NIHJ JC-2 0.063 0.125 0.063 0.063 1.5
E.co/i ML1410 0.125 0.25 0.063 0.063 0.8
F / ML1410 RP4 0.125 0.5 0.063 0.063 0.6
K.pneumoniae ATCC10031 0.004 0.031 0.004 0.004 I t
P.mirabiris GN2425 0.004 0.125 0.004 0.004 1.03
P.vurgalis OX- 19 0.004 0.031 0.Q04 0.004 1.1
P. vulgaris GN7919 0.125 1 0.25 0.25 2.3 m S.marcescens χ 100 0.063 1 0,03! 0.031 0.5
S.marcescens GN6473 0.125 4 0.25 0.25 2.1
Eserogenes ATCC 13048 0.063 8 8 S 128
E. cloacae G 7471 16 8 4 4 0.8
C.freun ii GN346 0.5 8 8 8 17
P.aeruginosa IF03451 2 8 2 2 ( .3
P.aerugtnosa TL-2666 2 16 a 8 4.5
P.aerugsnosa TL-2667 2 16 8 8 4.5
S.mattophilia I1D1275 >32 >32 >32 >32 N.C.
M catarrhs/is ATCC25238 0.125 ≤ 0.002 ≤ 0.002 ≤ 0.002 N.C.
M.catarr alis ATCC8176 0.25 ≤0.CK)2 ≤0.002 ≤0.002 N.C.
Figure imgf000033_0001
産業上の利用可能性
本発明の合剤は、各種菌株に対して薬効増強効果が認められ、各種の感染症の 予防治療薬として有用である。

Claims

請求の範囲
式 [1] :
[化 1]
Figure imgf000034_0001
[式中、 R1は低級アルキル基または水酸基により置換された低級アルキル基であり、 R2は水素原子または低級アルキル基であり、 Xは 0、 Sまたは NHであり、 mおよび n はそれぞれ独立して 0〜4であって、かつ mと nの和が 0〜4であり、 Y1はハロゲン原 子、シァノ基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、低級ァ ルキルォキシ基、低級アルキルアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、置 換されて!/、てもよ!/、力ルバモイル基、または置換されて 、てもよ 、低級アルキル基で あり、そして Y2は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、シァノ基、または — C(R3)=NR4 (但し、 R3および R4はそれぞれ独立して水素原子、置換されていても 保護されて 、てもよ 、ァミノ基、または置換されて 、てもよ 、低級アルキル基を示し、 また R3と R4はそれらが結合する炭素原子及び窒素原子と一緒になつて置換されてい てもよい 5ないし 7員のへテロ環を形成することもできる。）で示される基である。なお、 Y1は 1〜4個存在し、同一炭素原子に 2個置換されていてもよい。 ]
で表される β ラタタム化合物、その医薬として許容される塩またはその無毒性エス テルと力ルバぺネム類とを組合せてなる抗菌性医薬。
式 [1]において Xが Sであり、 mと ηの和が 2または 3である請求項 1記載の抗菌性医 薬。
式 [ 1 ]にお 、て が 1 (R) ヒドロキシェチルである請求項 1または 2に記載の抗 菌性医薬。
式 [1]において R1が 1— (R) ヒドロキシェチルであり、 R2力メチルであり、 Xが Sであ り、 mと ηの和が 2または 3であり、 Υ1がメチルまたはヒドロキシメチルであり、そして Υ2 が水素原子である請求項 1記載の抗菌性医薬。 [5] 式 [1]で表される j8—ラタタム化合物が (4R,5S,6S)— 6— [(1R)— 1—ヒドロキシェ チル]ー4ーメチルー3—（{4 [(53)— 5—メチルー2,5—ジヒドロー111ーピロール — 3 ィル] 1,3 チアゾール 2 ィル }スルファ -ル) 7 ォキソ 1 ァザビ シクロ [3.2.0]ヘプトー 2 ェンー 2—力ルボン酸である請求項 1記載の抗菌性医薬
[6] 式 [1]で表される β ラタタム化合物が
(4R,5S,6S)— 6— [(1R)— 1—ヒドロキシェチル] 3— ({4— [(5R)— 5— (ヒドロキシ メチル） 2 , 5 ジヒドロ一 1H ピロール 3 ィル] 1,3 チアゾール 2 ィル } チォ） 4—メチル 7—ォキソ 1—ァザビシクロ [3.2.0]ヘプトー 2 ェン一 2—力 ルボン酸、または (4R,5S,6S)— 6— [(1R)— 1—ヒドロキシェチル] 3— ({4— [(5S) — 5 (ヒドロキシメチル） 2, 5 ジヒドロ 1H ピロール - 3 ィル] - 1,3-チア ゾール 2—ィル }チォ） 4 メチル 7 ォキソ 1ーァザビシクロ [ 3.2.0]ヘプト 2—ェンー 2—カルボン酸である請求項 1記載の抗菌性医薬。
[7] 力ルバぺネム類がメロぺネム、イミぺネム、パニぺネム、ビアぺネム、エノレタぺネム、 ドリぺネム、 CS— 023または ME— 1036である請求項 1—6のいずれかに記載の抗 菌性医薬。
[8] (4R,5S,6S)— 6— [(1R)— 1—ヒドロキシェチル]—4—メチル 3— ({4— [(5S)—
5—メチルー 2,5 ジヒドロー 1H—ピロ一ルー 3—ィル ] 1,3 チアゾールー 2—ィ ル}スルファ -ル) - 7—ォキソ 1 ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト 2—ェン 2 カル ボン酸またはその医薬として許容される塩とメロぺネム、イミぺネムまたはパ-ぺネム とを組合せてなる抗菌性医薬。
[9] (4R,5S,6S)— 6— [(1R)— 1—ヒドロキシェチル]—4—メチル 3— ({4— [(5S)—
5—メチルー 2,5 ジヒドロー 1H—ピロ一ルー 3—ィル ] 1,3 チアゾールー 2—ィ ル}スルファ -ル) - 7—ォキソ 1 ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト 2—ェン 2 カル ボン酸またはその医薬として許容される塩とメロぺネムとを組合せてなる抗菌性医薬
[10] 式 [1]の j8—ラタタム化合物またはその医薬として許容される塩と力ルバぺネム類と が抗菌性合剤を形成する請求項 1 9の 、ずれかに記載の抗菌性医薬。 [11] 抗菌性医薬が注射剤である請求項 1 9の 、ずれかに記載の抗菌性医薬。
[12] 有効成分として (4R, 5S,6S)— 6— [(1R)— 1 ヒドロキシェチル] 4 メチル 3
— ({4— [(5S)— 5—メチル 2,5 ジヒドロ一 1H ピロール一 3—ィル] 1,3 チ ァゾール 2 ィル }スルファ -ル) - 7-ォキソ 1 ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト 2 ーェンー2—力ルボン酸またはその医薬として許容される塩とメロぺネムとを含有して なる注射用抗菌性医薬。
[13] 式 [1]の j8—ラタタム化合物またはその医薬として許容される塩とメロぺネムとを同 時に、または時間をずらして併用投与するために用いられる請求項 1に記載の抗菌 性医薬、バイアルあるいは抗菌性医薬キット。
[14] 治療を必要とする患者に、式 [1]の |8—ラタタム化合物またはその医薬として許容 される塩と力ルバぺネム類との有効量を投与することからなる、細菌感染症の治療方 法。
[15] 治療を必要とする患者に、式 [1]の |8—ラタタム化合物またはその医薬として許容 される塩と力ルバぺネム類との配合剤の有効量を投与することからなる、細菌感染症 の治療方法。
[16] 抗菌性医薬の製造のための、式 [1]の j8—ラタタム化合物またはその医薬として許 容される塩と力ルバぺネム類との使用。
[17] 力ルバぺネム類と併用するための抗菌性医薬の製造における、式 [1]の j8—ラクタ ム化合物またはその医薬として許容される塩の使用。
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