WO2006030931A1 - Ｎ－置換－ｎ－（４－ピペリジニル）アミド誘導体 - Google Patents

Ｎ－置換－ｎ－（４－ピペリジニル）アミド誘導体 Download PDF

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WO2006030931A1
WO2006030931A1 PCT/JP2005/017217 JP2005017217W WO2006030931A1 WO 2006030931 A1 WO2006030931 A1 WO 2006030931A1 JP 2005017217 W JP2005017217 W JP 2005017217W WO 2006030931 A1 WO2006030931 A1 WO 2006030931A1
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group
compound
carbon atoms
salt
amino
Prior art date
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PCT/JP2005/017217
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English (en)
French (fr)
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Toshihiro Takahashi
Tsuyoshi Endo
Katsutoshi Shiota
Kunio Kobayashi
Tomio Yamakawa
Kiichi Shika
Toru Kawasaki
Toshiyasu Imai
Kenji Hirate
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Nippon Chemiphar Co., Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
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    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
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    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to an N-substituted mono-N- (4-piperidinyl) amide derivative or a salt thereof, and an analgesic containing this as an active ingredient.
  • N-substituted mono-N- (4-piperidinyl) amide derivatives are disclosed in JP-A-5-1-115478 (Patent Document 1) and JP-A-53-1494990 (Patent Document). 2), Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-29 2 2 79 (Patent Document 3), Japanese Patent Application Laid-Open No. Heisei 2-300 1 67 (Patent Document 4), or Z hongguo Yakoke Daxue Xuebao 19 9 3 years, 24, p 25 7-26 3 (Non-patent document 1), etc., many compounds have been reported, and they are known to have analgesic and anesthetic effects.
  • Patent Document 1 includes the following formula (A),
  • Non-Patent Document 1 includes the following formula (C),
  • N-substituted mono-N- (4-piperidinyl) amide derivative represented by the formula is described as being applied to anesthetic action.
  • fentanyl a representative compound of N-substituted mono-N- (4-piperidinyl) amide derivatives, is used clinically as an anesthetic aid and analgesic.
  • the analgesic action of these N mono-substituted mono-N- (4-piperidinyl) amide derivatives is thought to be due to the agonist action of one receptor, one of the opioid receptors.
  • fentanyl In addition to N-substituted mono-N- (4-piperidyl) amide derivatives such as morphine is well known.
  • Non-patent Document 3 The N ew E ngland T ourna 1 of Me dicine, 1 9 9 5, 3 3 2 , 1 6 8 5— 1 6 90 (Non-patent Document 3), A. Herz, Progressin B rain R es., 1 9 9 6, 1 1 0,. 9 5— 1 04 (Non-Patent Document 4)
  • R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 2 and R 4 represent a phenyl group which may have a substituent
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • 2 to 8 represents an alkoxycarbonyl group or a methyl group substituted with an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 5 represents an amino acid residue such as glycine, alanine, leucine, or ferrolanine
  • m represents 1 Or represents 2.
  • the compound represented by these is disclosed.
  • the N-substituted mono-N- (4-piperidinyl) amide derivative of the compound of the present invention is substituted with an alkyl group at the 1-position of piperidine, but a phenyl group (R 4 ) is attached to the terminal carbon atom of the alkyl group.
  • the substituent R ′ 2 is an amino group, an acetylamino group, It is characterized by being one NR'R "type such as a ureido group or a guaedino group.
  • the compound of the above formula (C) has no substituent of the phenol group, and the compounds described in Reference Examples 1 to 3 described as specific examples of the above general formula (E) in Patent Document 5 None of them has a substituent of the funil group.
  • the halogen atom is mentioned as the substituent of the phenyl group which may have the substituent represented by R 2.
  • Non-Patent Document 1 has a description that the compound of the above formula (C) cannot be confirmed to have an anesthetic action. Also in Patent Document 5, the compound represented by the general formula (E) is There is only description as a synthetic intermediate of general formula (D), and there is no description about medicinal effect.
  • the substituent of the phenyl group bonded to the N atom of the amide bonded to the 4-position of piperidine includes a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group and a triflic group. Only Norolelomethi / Lé group.
  • An object of the present invention is to provide a novel N-substituted mono-N- (4-piperidinyl) amide derivative or a salt thereof having analgesic action.
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 members, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or substituted.
  • a 5- or 6-membered heterocyclic group which may have 1 to 3 halogen atoms or 1 to 3 alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms as a group;
  • R 2 is an amino group, an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, a dialkylamino group having 2 to 12 carbon atoms, an acylamino group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl having 2 to 6 carbon atoms (thio-powered pole) Represents an amino group, a ureido group, a thioureido group, a guanidino group, an alkoxycarbolumino group having 2 to 6 carbon atoms, or an alkylsulfo-lumino group having 1 to 6 carbon atoms, wherein the substitution position of R 2 is Ortho or meta position,
  • R 3 represents a hydrogen atom, a C2-C8 alkoxycarbonyl group, or a methyl group substituted with a C1-C6 alkoxy group
  • R 4 is a halogen atom as a substituent, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a halogen atom, nitro Represents a phenyl group or a chain group which may have 1 to 3 groups, cyan groups, or amino groups;
  • R 5 represents OR 7 or NR 8 R 9 , wherein R 7 , R 8 and R 9 are each a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an aralkyl group (the carbon number of the alkyl moiety is 1 to 6, the aryl moiety may have an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent.
  • R 6 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • M represents 1 or 2.
  • a salt thereof
  • the present invention also relates to an analgesic containing the compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof as an active ingredient.
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an i-butyl group, a t-butyl group, or a pentyl group ( Preferred is an ethyl group)), a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, or a 3- to 7-membered cycloalkyl group such as a cyclohexyl group (preferably a cyclopropyl group), a methoxy group, an ethoxy group , A propyl group, an isopropyl group, a propyl group, a i-butyloxy group, a t-butyloxy group, a butyl group, a methyl group substituted with an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a penty
  • R 2 is Amino groups, Mechiruamino group, Echiruamino group, propylamino group, Petit Ruamino group or Penchiruamino carbon number 1-6
  • Arukiruamino groups such as groups, di Mechiruamino group, Jechiruamino group, or carbon atoms such as di-propylamino group 2 ⁇ 12 dialkylamino group, formylamino group, acetylamino group or pionylamino group having 1 to 6 carbon atoms, methyl (thiophenyl) amino group, or ethyl (thiocarbole) amino group C 2-6 alkyl (thiocarbonyl) amino group, ureido group, thioureido group, guanidino group, methoxycarbolamamino group, ethoxycarbonylamino group, propyloxycarbonylamino group, butoxycarbonyl Or t-butoxycarbonyl C2-C6
  • R 3 is a hydrogen atom, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group or a propoxycarbonyl group, such as an alkoxycarboyl group having 2 to 8 carbon atoms (preferably a methoxycarbonyl group), or a methoxy group, A methyl group substituted with an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as an ethoxy group, a propyloxy group, an isopropyloxy group, a butyloxy group, an i-butyloxy group, a tert-butyloxy group, or a pentyloxy group (for example, Methoxymethyl group).
  • R 4 includes a phenyl group or a chaer group which may have 1 to 3 substituents.
  • substituents include fluorine atoms, halogen atoms such as chlorine atoms or bromine atoms, methyl groups, ethyl groups, propyl groups, isopropyl groups, butyl groups, i-butyl groups, t-butyl groups, or pentyl groups.
  • Alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as, methoxy group, ethoxy group, propyloxy group, isopropyloxy group, ptyloxy group, i-butyloxy group, tert-butyloxy group, pentyloxy group, etc.
  • 1 to 6 carbon atoms methyl groups substituted with halogen atoms such as 1 to 3 fluorine atoms, bromine atoms or chlorine atoms, ethyl groups, propyl groups, isopropyl groups, butyl groups, i-butyl Alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, such as a tert-butyl group or a pentyl group (a trifluoromethyl group, a chloromethyl group, a 2-chloroethinole group, a 2-promoetinore group, or a 2-funoleoloetinole group Group), a nitro group, a cyano group, or an amino group.
  • halogen atoms such as 1 to 3 fluorine atoms, bromine atoms or chlorine atoms
  • ethyl groups propyl groups
  • isopropyl groups butyl groups, i-butyl Alkyl groups having 1 to 6 carbon
  • R 7 , R 8 , and R 9 are hydrogen atoms, methyl groups, ethyl groups, propyl groups, isopropyl groups, butyl groups, i-butyl groups, t_ptyl groups, pentyl groups, and other alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms.
  • an aralkyl group such as a benzyl group (the alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms, the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms, and the aryl moiety is an alkyl having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group)
  • 1 to 3 alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms such as a methoxy group may be substituted, and more preferably a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group. It is done. .
  • R 5 is OR 7 (R 7 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an aralkyl group (the alkyl part has 1 to 6 carbon atoms; The alkyl moiety may have an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent.
  • the compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof is preferred.
  • the compound of the present invention is preferably a compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof, wherein R 5 is a hydroxyl group.
  • the compound of the present invention is preferably a compound represented by the above general formula (I), wherein R 6 is a hydrogen atom, or a compound or a salt thereof described in (1) or (2) above.
  • the compound of the present invention is preferably a compound represented by the above general formula (I) wherein m is 1, or a compound or a salt thereof according to any one of the above (1) to (3). Yes.
  • R 2 is an amino group, an acetylamino group, a urea group.
  • a compound represented by the above general formula (I) which is an id group or a guanidino group, or a compound or a salt thereof described in any one of the above (1) to (4) is preferable.
  • the compound of the present invention includes a compound represented by the above general formula (I) wherein the substitution position of R 2 is a meta position, or a compound according to any one of the above (1) to (5) Is preferably its salt.
  • the compound according to any one of (6) or a salt thereof is preferable.
  • R 1 may have 1 to 3 alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms or 1 to 3 halogen atoms or alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms as a substituent.
  • a compound represented by the above general formula (I), which is a 5- or 6-membered heterocyclic group, or a compound or a salt thereof described in any one of the above (1) to (9) is preferable.
  • R 1 is a 5- or 6-membered heterocyclic group which may have 1 to 3 halogen atoms or 1 to 6 alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms as a substituent.
  • a compound represented by the above general formula (I), or a compound or a salt thereof described in any one of the above (1) to (9) is preferable.
  • R 1 is a furyl group or a cheel group, or a compound represented by the above general formula (I), or any one of the above (1) to (9) Or a salt thereof.
  • R 4 is Hue - compound represented by the above general formula is Le group (I), or a compound according to any one of (1) - (1 4) Or its salt is preferred.
  • R 4 Choi - compound represented by the above general formula is Le group (I), or a compound according to any one of (1) - (1 4) Or its salt is preferred.
  • the compound of the present invention is preferably a compound selected from the following compound group or a salt thereof.
  • an analgesic comprising the compound represented by the general formula (I), the compound according to any one of (1) to (17) or a salt thereof as an active ingredient,
  • the analgesic action is preferably peripheral.
  • the compounds of the present invention represented by the general formula (I) include geometric isomers and diastereomers.
  • optical isomers may also exist, and these isomers are also included in the present invention.
  • salts with pharmaceutically acceptable salts such as inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or salts with organic acids such as oxalic acid, citrate or tartaric acid, or sodium salts, potassium salts, etc. included.
  • R 5 compounds R 5 is represented by OR 7 of the compound represented by OR 7 (formula containing no hydrogen atom in R 7 (I) of (I) (d), the following Manufactured by Method A or Method B.
  • Z represents a leaving group such as a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a mesyloxy group, a tosyloxy group, or an acetyloxy group
  • R 1 ′ R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 And m are the same as above, except that R 7 does not contain a hydrogen atom.
  • the starting material (a) can be prepared by a known method (P. G. ⁇ . V an Dae 1 eeta 1., Arzne um. — Forsc h.
  • Drug R es. 1 9 7 6, 26 , 1 5 2 1, P.L.F e 1 dman, M.F.J.B rackeen, J.Org.C he m., 1 9 90, 5 5, 4 20 7, N. L alindeeta 1., J. Med. Chem., 1990, 3 3, 28 7 6), and the like, and the like.
  • the reaction temperature is from room temperature to 100 ° C.
  • Z is a chlorine atom or a bromine atom, it is preferable that sodium iodide or lithium iodide coexist.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , Z and m are the same as above, but R 7 does not contain a hydrogen atom.
  • the starting material (e) is prepared by a known method (PGH V an D aeleeta 1., Arzneu m. — Forsc h. Drug R es., 1 9 76, 26, 1 5 2 1, Z_X. Wa ngetal, J. Me d. C h em., 1
  • reaction of the starting material (e) with the compound (b) or the compound (c) can be carried out in the same manner as described in the method A.
  • the acylation reaction of the compound of the general formula (f) is represented by the general formula (g) in the presence of a base such as triethylamine, N-methylmorpholine in a solvent that does not participate in the reaction such as dichloromethane, chloroform, and toluene. This is done by reacting the acid chloride. In this case, the reaction temperature is from 0 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • the acylation reaction of the compound of the general formula (f) is carried out at room temperature using an acid anhydride represented by the general formula (h) in the presence or absence of a solvent such as toluene. It can also be carried out at a temperature of ⁇ 150 ° C.
  • R 2 of the compound (d) obtained by the above-mentioned method A or B is an amino group (that is, when the compound (d) is the compound (i))
  • the present invention compound is obtained by the following method C. (J) can be obtained.
  • R 20 is an acylamine having 1 to 6 carbon atoms bonded to the ortho or meta position, an alkyl having 1 to 6 carbon atoms (thiocarbonyl) amino, ureido, thioureido, guanidino, or alkoxy having 1 to 6 carbon atoms.
  • Carbonylamino which represents an alkylsulfo-lumino group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 1 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 and m are the same as above, except that R 7 contains a hydrogen atom Absent.
  • R 2 ° is an acylamine group having 1 to 6 carbon atoms:
  • the compound of general formula (i) is reacted with an acid halide or acid anhydride.
  • R 2 ° is an alkyl (thiocarboyl) terminated amino group having 1 to 6 carbon atoms: After converting the amino group of the compound of general formula (i) to an acylamino group having 1 to 6 carbon atoms,
  • R 20 is a guanidino group: the compound of general formula (i) is reacted with a thiourea or guanidine in which the amino group is protected (such as a tert-butycarboyl group as the protective group) and then protected. The group is removed (T etrahedron Lett., 1 993, 34, 7677, etc.) Org. Chem., 1990, 63, 843 2, etc.).
  • R 2 0 is an alkoxycarbonylamino group having 1 to 6 carbon atoms: a compound of the general formula (i) is reacted with a black carbonate or the like.
  • R 2 0 is an alkylsulfo-lumino group having 1 to 6 carbon atoms: a compound of the general formula (i) is reacted with a sulfonyl halide.
  • the compound (i), which is an inventive compound and also serves as an intermediate raw material can also be produced by the following method D.
  • W represents a protecting group such as a tert-butoxycarbonyl group, a pendinoleoxycarbon group, or a trityl group
  • R 1 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , Z and m are the same as above.
  • R 7 does not contain a hydrogen atom.
  • Starting material (k) is prepared by a known method (Z—X. Wangeta 1, J. Me d. C he m., 1 9 9 5, 3 8, 3 6 5 2, etc.) and the like.
  • reaction of the starting material (k) with the compound (b) or the compound (c) can be carried out in the same manner as described in the above Method A.
  • Conversion of the compound of the general formula (V) to the compound of the general formula (m) involves the use of metals such as zinc, iron, tin chloride ( ⁇ ) and the like in solvents that do not participate in reactions such as methanol, ethanol, water, and acetic acid. It can be carried out by reduction with a metal salt, reduction with a thio compound such as hydrosulfite sodium, or catalytic hydrogenation using palladium monocarbon and platinum (IV) oxide as a catalyst.
  • the reaction temperature varies depending on the type of reducing agent used, but is from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • the protecting group into the primary amino group of the compound of general formula (m) can be carried out by a usual method.
  • the protecting group when the protecting group is a tert-butoxycarbonyl group, it can be obtained by reacting di-tert-butyl dicarbonate in a solvent such as tetrahydrofuran or water in the presence of a base such as triethylamine.
  • a base such as triethylamine
  • the protecting group is a trityl group
  • acylation reaction of the compound of the general formula (n) can be carried out in the same manner as described in the second step of the aforementioned method B.
  • Removal of the protecting group (W) of the amino group of the compound of the general formula (o) can be carried out by a usual method.
  • the protecting group is a tert-ptoxycarbonyl group or a trityl group
  • the compound of the general formula (i) can be obtained by acid treatment using trifluoroacetic acid or the like.
  • the compound (n), which is an intermediate raw material of the compound of the present invention can also be obtained by the following Method E. Can be manufactured.
  • R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , W, Z and m are the same as above, but R 7 does not include a hydrogen atom.
  • Starting materials (p) are known methods (Z—X. Wangeta 1, J. Med. Chem. '1 9 9 5, 3 8, 3 6 5 2 etc.) and similar to them. It can be synthesized by the method. Alternatively, the compound can be synthesized by introducing a protecting group (W) after reducing the nitro group of the compound (k) shown in Method D to an amino group.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 and m are the same as above. However, R 7 does not include a hydrogen atom.
  • R 7 is a benzyl group:
  • the compound (p) of the present invention can be obtained by catalytic hydrogenation using palladium on carbon as a catalyst in a solvent such as methanol or ethanol.
  • R 7 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms other than tert-ptyl:
  • Compound (P) of the present invention is miscible with water such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, etc. It can be obtained by the action of a strong base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • the reaction temperature is 0 to 60 ° C. Ordinary acid hydrolysis reaction with hydrochloric acid or the like can also be applied. The reaction temperature in this case is 20 to 120 ° C.
  • the condensation reaction of the compound of general formula (P) with ammine (q) is N, N in the presence or absence of additives such as 1-hydroxybenzotriazole and N-hydroxysuccinic acid imide in solvents not involved in the reaction, such as dichloromethane and N, N-dimethylformamide It is carried out using a condensing agent such as' -dicyclohexyl carpositimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) 1-ethyl carbodiimide hydrochloride.
  • the reaction temperature is 0 ⁇ 60 ° C.
  • the condensing agent is 1 (3-dimethylaminopropyl) 1 3 1-ethyl carpositimide hydrochloride
  • the amine (q) is a salt such as hydrochloride, triethylamine, N-methylmorpholine, etc. Coexist with the base. Representative examples of the compounds of the present invention thus obtained are shown below.
  • R 1 1 and m are as shown in Table 1.
  • R 1 1 and m are Tables 1 7 and 1 8
  • the compound of the present invention was subjected to a pharmacological experiment on the affinity to ⁇ -receptor by the binding experiment using [ 3 H] DAMGO and the analgesic action by the acetic acid rising test. As described in Example 39 below, the compound of the present invention was found to have excellent binding affinity for the ⁇ -receptor and excellent analgesic activity. (See Tables 22 and 23)
  • peripheral and central (systemic) i: antagonistic tests with an abioid receptor antagonist were carried out. Examples 1 2, 1 5, 1 7, 1 9, 27 And 32, the analgesic action of the compounds of the present invention was revealed to be terminal. (Table 24)
  • the compound of the present invention represented by the above general formula (I) has an excellent analgesic action and is therefore useful as an analgesic.
  • a drug that selectively acts on peripheral ⁇ -receptors is expected as an analgesic having no side effects (dependency, etc.) based on a central action.
  • the compound of the present invention can be administered to humans by oral administration or parenteral administration.
  • a dosage form such as a tablet, capsule, powder, injection, suppository, or transdermal preparation in the technical field of preparation.
  • the dose is usually about 0.0 lmg to 1000 mg per day in the case of an oral preparation of the compound of the present invention and about 0.00 lmg to lOOmg in the case of an injection.
  • the dose may be increased or decreased depending on age, symptoms, etc.
  • Triethylamine (0.65 mL) and dicarbonate ditert- in a solution of tetrahydrofuran (3 mL) —water (3 mL) in the above 4- (3-amino) aminopiperidine (4 5 6 mg) Ptyl (53 1 mg, 2.4 3 mm o 1) was added and stirred at room temperature.
  • the title compound was obtained as a yellow-orange oil in the same manner as in Reference Example 1 (1), using 1-benzil 3-methyl-4-piperidone and 3,1-aminoacetanilide.
  • the title compound was obtained as an orange foam in the same manner as in Reference Example 1 (3) using the above ci s-41- (3-aminophenyl) amino-11-benzil 3-methylpiperidine.
  • Triethylamine (28) and 2-froyl mouthlid (20 i L, 0.20 mm o 1) were added, and the mixture was further stirred at 100 ° C for 2 hours.
  • sodium bicarbonate water was added to the reaction mixture, and the organic layer was separated.
  • Example 1 3 1 obtained in 4 [4 1 [N— (3-aminophenol) 1 N— (2-furyl) amino] 1 4-methoxycarbonylbiperidine 1 1 _yl] 1 2—phenyl
  • the title compound was obtained as white crystals in the same manner as Example 3 using benzyl lupropionate.
  • Example 1 [4-[ ⁇ — (3-Aminophenyl) _ ⁇ _ (2-Furoyl) amino] 4-methyl carboxybiperidine 1- 1] obtained in 4] — 2-Fell propionic acid
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 9 (1) using benzyl.
  • Example 2 [4 1 [N— (3-Aminophenyl) 1 N-propionyl ruamino] 1 4—Methoxycarbonyl leviperidine 1 1 1] 1 2 _benzyl propionate In the same manner as in Example 1 8, the title compound was obtained.
  • Example 2 Using 3- [4- [N- (3-aminophenyl) 1-N-propionylamino] 1-4-methoxycarbonylbiperidine 1-yl] _2-phenylpropionate obtained in Example 2 The title compound was obtained in the same manner as in Example 9 (1).
  • the binding test for the mu-obioid receptor was performed using a membrane preparation of the human ovide receptor (GenBank Accession No. L 2 5 1 1 9) expressed in C ⁇ - ⁇ 1 cells by gene transfer. (RECEPTORBIOLOGYINC.) [ 3 H] DA MG O was used as the radioligand.
  • mice ICR male mice were used as 8 mice per group. A test substance was subcutaneously administered 30 minutes later, and a 0.6% acetic acid aqueous solution (0.1 mLZ l O g body weight) was intraperitoneally administered. Thereafter, the number of risings occurring in 20 minutes was counted. The ED; 0 value was calculated from the inhibition rate with respect to the number of expression in the control mouth group. (3) Peripheral and central (systemic) sex-antagonistic test with opioid receptor antagonist
  • mice ICR male mice were used as 8 mice per group.
  • aqueous acetic acid solution was administered intraperitoneally (0.1 mL / L O g body weight), and then developed for the next 20 minutes.
  • Example. 3 8 40 The example number indicates the compound obtained in the above synthesis example. (Same for Tables 2 and 24)
  • the compound of the present invention expresses analgesic action via peripheral ⁇ -obioid receptors, and it is clear that the analgesic action caused by the center of Comparative Compound X is clearly different. It was. In addition, the compound of the present invention is expected not to exhibit side effects via central avid receptor such as dependence and sleepiness.

Abstract

本発明は、次の一般式（Ｉ）、　（式中、Ｒ１は炭素数１～６のアルキル基、フリル基他を表し、Ｒ２はアミノ基、アセチルアミノ基、ウレイド基他を表し、　Ｒ３は水素原子、炭素数２～８のアルコキシカルボニル基他を表し、　Ｒ４は置換基を有していても良いフェニル基他を表し、　Ｒ５はヒドロキシル基、ベンジルオキシ基他を表し、　Ｒ６は水素原子又はメチル基を表し、そして、ｍは１又は２を表す。）で表されるＮ−置換−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体又はその塩、並びにごれを含有する鎮痛剤に関する。

Description

明 細 書
N—置換 _N— (4ーピペリジニル) アミ ド誘導体 技術分野
本発明は N—置換一N— （4ーピペリジニル） アミ ド誘導体又はその塩、 並ぴ にこれを有効成分として含有する鎮痛剤に関する。 背景技術
N—置換一 N— (4—ピペリジニル） アミ ド誘導体は、 特開昭 5 1— 1 1 54 78号 （特許文献 1) 、 特開昭 5 3 - 1 4 9 9 8 0号公報 （特許文献 2 ) 、 特開 平 2— 2 9 2 2 7 9号公報 （特許文献 3) 、 特開平 2— 3 00 1 6 7号公報 （特 許文献 4) 又は Z h o n g g u o Y a o k e D a x u e X u e b a o 1 9 9 3年， 24， p 25 7 - 26 3 (非特許文献 1 ) などに多くの化合物が報告 されており、 それらが鎮痛作用や麻酔作用を有することが知られてい ¾。
たとえば、 特許文献 1には、 次式 （A) 、
Figure imgf000003_0001
特許文献 4には、 次式 （B)
Figure imgf000003_0002
17 で表される N—置換一 N— （4—ピペリジニル） アミ ド誘導体が鎮痛活性を有す る薬物として記載されている。 一方、 非特許文献 1には、 次式 （C) 、
Figure imgf000004_0001
で表される N—置換一 N— (4—ピペリジニル） アミ ド誘導体について麻酔作用 への応用が検討された旨、 記載されている。
また、 N—置換一 N— （4ーピペリジニル） アミ ド誘導体の代表的化合物であ るフェンタニルは麻酔補助薬及ぴ鎮痛薬として臨床上使用されている。 これら N 一置換一 N— （4ーピペリジニル） アミ ド誘導体の鎮痛作用は、 ォピオイ ド受容 体の一つである 一受容体に対するァゴニスト作用によるものと考えられている ー受容体ァゴニス トとしては、 フェンタニル等の N—置換一 N— （4ーピぺ リジ -ル） アミ ド誘導体のほかにモルヒネがよく知られている。 しかしながら、 これらの薬物は依存性、 徐脈、 呼吸抑制、 消化管運動抑制等の副作用があり、 副 作用を軽減した新たな鎮痛剤の提供が求められている。 一方、 μ—受容体を介する鎮痛作用は中枢性と考えられていたが、 最近、 末梢 の知覚神経終末にも μ—受容体が存在し、 これを介した鎮痛機構が存在すること が報告されている （C. S t e i n, An e s t h. An a 1 g . ， 1 9 9 3， 7 6 , 1 8 2 - 1 9 1 (非特許文献 2) 、 C. S t e i n, Th e N e w E n g l a n d T o u r n a 1 o f Me d i c i n e , 1 9 9 5， 3 3 2 ， 1 6 8 5— 1 6 90 (非特許文献 3) 、 A. H e r z , P r o g r e s s i n B r a i n R e s . , 1 9 9 6 , 1 1 0，. 9 5— 1 04 (非特許文献 4
) ) o そこで本発明者らは、 末梢の μ—受容体に選択的に作用して鎮痛作用を有する 薬物は、 依存性等の中枢性の作用に基づく副作用がない鎮痛薬になる可能性があ ると考え、 先に次の一 式、 （D) 、
Figure imgf000005_0001
( D)
(式中、 R は炭素数 1〜 6のアルキル基等を表し、 R2及び R4 は置換基を 有していても良いフエ二ル基を表し、 R3 は水素原子、 炭素数 2〜8のアルコキ シカルボニル基、 又は炭素数 1〜 6のアルコキシ基で置換されたメチル基を表し 、 R5 はグリシン、 ァラニン、 ロイシン、 又はフエ-ルァラニン等のアミノ酸残 基を表し、 そして mは 1又は 2を表す。 ）
で表される N—フエ二ルー N— (4—ピベリジ-ル） アミ ド誘導体に関する特 許出願を行っている。 （WO 0 3Z0 8 28 1 9 (特許文献 5) )
なお、 この出願では、 上記一般式 （D) の合成中間体として R5 がヒ ドロキシ ル基である次の一般式 （E) 、
Figure imgf000005_0002
(式中、 , R2 , R 3 , R4及び mは前記と同じ)
で表される化合物を開示している。 本発明化合物の N—置換一 N— （4ーピペリジニル） アミ ド誘導体は、 ピペリ ジンの 1位はアルキル基で置換されているが、 このアルキル基の末端の炭素原子 にはフエニル基 （R4 ) 及ぴカルボキシル基等 （C (=θ) R5 ) が結合してい る。
これに対し、 ピぺリジンの 1位のアルキル基について、 フェンタエノレ及ぴ上記 式 （A) の化合物では末端の炭素原子は、 フエエル基のみで置換されており、 式 (B) の化合物でばメ トキシカルボニル基のみで置換されており、 また上記一般 式 （D) の化合物では末端の炭素原子はフエニル基とアミノ酸がカルボ二ル基を 介して結合しており、 本発明化合物とこれらの化合物とは構造上、 明確に相違す る。
一方、 ピぺリジンの 4位に結合しているアミ ドの N原子に結合しているフエ二 ル基の置換基について、 本発明化合物では、 置換基 R'2 はァミノ基、 ァセチルァ ミノ基、 ウレイ ド基、 又はグァェジノ基等の一 NR' R" タイプであることを特 徴とする。
これに対し、 上記式 （C) の化合物では、 フエ-ル基の置換基はなく、 特許文 献 5において上記一般式 （E) の具体例として記載されている参考例 1〜 3記載 の化合物の何れもフユニル基の置換基はない。 さらに特許文献 5に関し、 上記一 般式 （D) で表される化合物においては、 R2 で表される置換基を有していても 良いフエニル基の置換基として挙げているのは、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜6の アルキル基、 炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 又は 1〜 3個のハロゲン原子で置換 された炭素数 1〜 6のアルキル基のみであり、 本発明化合物とこれらの化合物と は構造上、 区別可能である。 なお、 非特許文献 1には、 上記式 （C) の化合物は 、 麻酔作用を有することを確認できない旨の記載があり、 また特許文献 5におい ても一般式 （E) で表される化合物は、 一般式 （D) の合成中間体としての記载 があるのみで、 薬効については、 全く記載がない。
なお、 上記式 （A) 及び式 （B) を包含する特許文献 1及び 2中の一般式で表 される化合物においても、 ピぺリジンの 4位に結合しているアミ ドの N原子に結 合しているフエ-ル基の置換基としては、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級 アルコキシ基及びトリフノレオロメチ /レ基のみである。
発明の開示
本発明の目的は鎮痛作用を有する新規な N—置換一 N— （4ーピペリジニル) アミ ド誘導体又はその塩を提供することにある。
即ち、 本発明は、 次の一般式 （ I ) 、
Figure imgf000007_0001
(式中、 R 1 は炭素数 1〜 6のアルキル基、 3〜8員環のシクロアルキル基、 若しくは炭素数 1 ~ 6のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 又は置換基としてハロゲン原子又は炭素数 1〜 6のアルキル基を 1〜 3個有して いても良い 5若しくは 6員環の複素環基を表し、
R 2 はァミノ基、 炭素数 1〜6のアルキルアミノ基、 炭素数 2〜1 2のジアルキ ルァミノ基、 炭素数 1〜 6のァシルァミノ基、 炭素数2〜 6のアルキル （チォ力 ルポ-ル） アミノ基、 ウレイ ド基、 チォウレイ ド基、 グァニジノ基、 炭素数 2〜 6のアルコキシカルボ-ルァミノ基、 又は炭素数 1〜 6のアルキルスルホ -ルァ ミノ基を表し、 ここで R 2 の置換位置はオルト又はメタ位であり、
R 3 は水素原子、 炭素数 2〜 8のアルコキシカルボ二ル基、 又は炭素数 1〜 6 のアルコキシ基で置換されたメチル基を表し、
R 4 は置換基としてハロゲン原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 1〜6 のアルコキシ基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 ニトロ 基、 シァノ基、 又はアミノ基を 1〜 3個有していても良いフエ-ル基又はチェ二 ル基を表し、 .
R 5 は O R 7 又は N R 8 R 9 を表し、 ここで R 7 、 R 8 及び R 9 はそれぞれ水 素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 又はァラルキル基 （アルキル部分の炭素数 は 1〜 6で、 ァリール部分は置換基として炭素数 1〜 6のアルキル基又は炭素数 1〜 6のアルコキシ基を有していても良い。 ） を表し、
R 6 は水素原子又はメチル基を表し、
そして、 mは 1又は 2を表す。 ） で表される化合物、 又はその塩に関する。
また、 本発明は上記一般式 （ I ) で表される化合物、 又はその塩を有効成分と して含有する鎮痛剤に関する。 発明を実施するための最良の形態 .
次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式 （ I ) で、 R 1 はメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル 基、 ブチル基、 i一ブチル基、 t一プチル基、 若しくはペンチル基等の炭素数 1 〜 6のアルキル基 （好ましくは、 ェチル基。 ） 、 シクロプロピル基、 シクロペン チル基、 若しくはシクロへキシル基等の 3〜 7員環のシクロアルキル基 （好まし くは、 シクロプロピル基。 ） 、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロピルォキシ基、 ィ ソプロピルォキシ基、 プチルォキシ基、 i _ブチルォキシ基、 t一ブチルォキシ 基、 若しくはペンチルォキシ基等の炭素数 1〜 6のアルコキシ基で置換されたメ チル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 i 一プチル基、 t 一ブチル基、 若しくはペンチル基等の炭素数 1〜6のアルキル基 （例えば、 エト キシェチル基又はメ トキシメチル基などで、 メ トキシメチル基が好ましい。 ） 、 又は置換基として塩素原子、 臭素原子若しくはフッ素原子等のハロゲン原子、 又 はメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 i 一プチル基 、 t一ブチル基、 若しくはペンチル基等の炭素数 1〜 6のアルキル基を 1〜 3個 有していても良いフリル基、 チアゾリル基若しくはチェニル基等の 5若しくは 6 5 017217 員環の複素環基が挙げられる
R 2 はァミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 プチ ルァミノ基若しくはペンチルァミノ基等の炭素数 1〜 6のアルキルァミノ基、 ジ メチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 若しくはジプロピルアミノ基等の炭素数2 〜 1 2のジアルキルアミノ基、 ホルミルアミノ基、 ァセチルァミノ基若しくはプ 口ピオニルァミノ基等の炭素数 1〜6のァシルァミノ基、 メチル （チォ力ルポ二 ル） アミノ基、 若しくはェチル （チォカルボ-ル） アミノ基等の炭素数 2〜6の アルキル （チォカルボニル） アミノ基、 ウレイ ド基、 チォウレイ ド基、 グァニジ ノ基、 メ トキシカルボ-ルァミノ基、 エトキシカルポニルァミノ基、 プロピルォ キシカルボニルァミノ基、 ブトキシカルボ二ル基、 若しくは t一ブトキシカルボ ニルァミノ基等の炭素数 2〜 6のアルコキシカルボュルアミノ基、 又はメチルス ルホニルァミノ基、 ェチルスルホニルァミノ基若しくはプロピルスルホニルァミ ノ基等の炭素数 1〜 6のアルキルスルホニルァミノ基等が挙げられる。
R 3 は水素原子、 メ トキシカルポニル基、 エトキシカルボニル基若しくはプロ ピルォキシカルボニル基等の炭素数 2〜 8のアルコキシカルボエル基 （好ましく は、 メ トキシカルボ-ル基。 ） 、 又はメ トキシ基、 エトキシ基、 プロピルォキシ 基、 イソプロピルォキシ基、 プチルォキシ基、 i一プチルォ シ基、 t一ブチル ォキシ基、 若しくはペンチル基ォキシ等の炭素数 1〜6のアルコキシ基で置換さ れたメチル基 （例えば、 メ トキシメチル基など） が挙げられる。
R 4 は 1〜 3個の置換基を有していても良いフエニル基又はチェ-ル基が挙げ られる。
かかる置換基の例として、 フッ素原子、 塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲ ン原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 i ーブ チル基、 t一プチル基、 若しくはペンチル基等の炭素数 1〜 6のアルキル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロピルォキシ基、 イソプロピルォキシ基、 プチルォキ シ基、 i一プチルォキシ基、 t一プチルォキシ基、 若しくはペンチルォキシ基等 の炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 1〜 3個のフッ素原子、 臭素原子若しくは塩素 原子等のハロゲン原子で置換されたメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロ ピル基、 ブチル基、 i一ブチル基、 t一ブチル基、 若しくはペンチル基等の炭素 数 1〜6のアルキル基 （トリフルォロメチル基、 クロロメチル基、 2—クロロェ チノレ基、 2—プロモェチノレ基、 又は 2—フノレオロェチノレ基など） 、 ニトロ基、 シ ァノ基、 又はアミノ基が挙げられる。
R7 、 R8 、 R9 は水素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピ ル基、 ブチル基、 i 一ブチル基、 t _プチル基、 若しくはペンチル基等の炭素数 1〜 6のアルキル基又はベンジル基等のァラルキル基 （アルキル部分の炭素数は 1〜6で、 ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0である。 また、 ァリール部分はメチ ル基等の炭素数 1〜 6のアルキル基や、 メ トキシ基等の炭素数 1〜6のアルコキ シ基を置換基として 1 ~ 3個有していても良い。 ） が挙げられ、 より好ましくは 水素原子、 メチル基又はェチル基が挙げられる。 .
(1) また、 本発明化合物としては、 R5 が OR7 (R7 は水素原子、 炭素数 1 〜 6のアルキル基、 又はァラルキル基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 6で、 ァリ ール部分は炭素数 1〜 6のアルキル基又は炭素数 1〜 6のアルコキシ基を置換基 として有していても良い。 ） ） を表す。 ） である上記一般式 （ I ) で表される化 合物またはその塩が好ましい。
(2) また、 本発明化合物としては、 R5 がヒ ドロキシル基である上記一般式 （ I ) で表される化合物またはその塩が好ましい。
(3) また、 本発明化合物としては、 R6 が水素原子である上記一般式 （ I ) で 表される化合物または、 上記 （1) 若しくは （2) に記載の化合物またはその塩 が好ましい。
(4) また、 本発明化合物としては、 mが 1である上記一般式 （ I ) で表される 化合物、 又は上記 （1) 〜 （3) の何れかに記載の化合物またはその塩が好まし い。
(5) また、 本発明化合物としては、 R 2 がァミノ基、 ァセチルァミノ基、 ウレ イ ド基、 又はグァニジノ基である上記一般式 （ I ) で表される化合物、 又は上記 (1) 〜 （4) の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
(6) また、 本発明化合物としては、 R2 の置換位置がメタ位である上記一般式 ( I ) で表される化合物、 又は上記 （1) ~ (5) の何れかに記載の化合物また はその塩が好ましい。
(7) また、 本発明化合物としては、 R3 が水素原子又は炭素数 2〜8のアルコ キシカルボニル基である上記一般式 （ I ) で表される化合物、 又は上記 （1) 〜
(6) の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
(8) また、 本発明化合物としては、 R3 が水素原子である上記一般式 （ I ) で 表される化合物、 又は上記 （1) 〜 （6) の何れかに記載の化合物またはその塩 が好ましい。
(9) また、 本発明化合物としては、 R3 が炭素数 2〜8のアルコキシカルボ二 ル基である上記一般式 （ I ) で表される化合物、 又は上記 （1) 〜 （6) の何れ かに記載の化合物またはその塩が好ましい。
(1 0) また、 本発明化合物としては、 R 1 が炭素数 1〜 6のアルキル基又は置 換基としてハロゲン原子若しくは炭素数 1〜6のアルキル基を 1〜3個有してい ても良い 5若しくは 6員環の複素環基である上記一般式 （ I ) で表される化合物 、 又は上記 （1) ~ (9) の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
( 1 1) また、 本発明化合物としては、 R 1 が炭素数 1〜 6のアルキルである上 記一般式 （ I ) で表される化合物、 又は上記 （1) 〜 （9) の何れかに記載の化 合物またはその塩が好ましい。
(1 2) また、 本発明化合物としては、 R1 が置換基としてハロゲン原子又は炭 素数 1〜 6のアルキル基を 1〜 3個有していても良い 5若しくは 6員環の複素環 基である上記一般式 （I ) で表される化合物、 又は上記 （1) 〜 （9) の何れか に記載の化合物またはその塩が好ましい。
(1 3) また、 本発明化合物とじては、 R1 がフリル基又はチェエル基である上 記一般式 （ I ) で表される化合物、 又は上記 （1) 〜 （9) の何れかに記載の化 合物またはその塩が好ましい。
(1 4) また、 本発明化合物としては、 R1 がフリル基である上記一般式 （ I ) で表される化合物、 又は上記 （1) 〜 （9) の何れかに記載の化合物またはその 塩が好ましい。
( 1 5) また、 本発明化合物としては、 R4 がフエ-ル基である上記一般式 （ I ) で表される化合物、 又は上記 （1) 〜 （1 4) の何れかに記載の化合物または その塩が好ましい。
( 1 6) また、 本発明化合物としては、 R4 がチェ-ル基である上記一般式 （ I ) で表される化合物、 又は上記 （1) ~ ( 1 4) の何れかに記載の化合物または その塩が好ましい。
( 1 7) さらにまた、 本発明化合物としては、 次の化合物群から選ばれる化合物 又はその塩が好ましい。
3 - [4 - [N- ( 3—グァニジノフエニル） 一 N—プロピオニルァミノ] ピ ペリジン一 1ーィノレ] 一 2—フエ二ノレプロピオン酸、
3— [4一 [N— （3—ァミノフエュル） 一 N— （2—フロイル） ァミノ] 一 4ーメ トキシカノレポ-ノレピぺリジン一 1—ィノレ] 一 2—フエ二ノレプロピオン酸、
3— [4一 [N— (2—フロイル） 一N— ( 3—ゥレイ ドフエ-ル) ァミノ] 一 4ーメ トキシカノレポエノレピペリジン一 1ーィノレ] 一 2—フエ二ノレプロピオン酸
3— [4一 [N— （ 3—ァセチルァミノフエニル） 一 N— （2—フロイル） 了 ミノ] — 4ーメ トキシカルポ二ルビペリジン一 1一ィル] 一 2—フエ二ノレプロピ オン酸、
3— [4一 [N— （ 3—ァセチルァミノフエニル） 一 N—プロピオニノレアミノ ] ー4—メ トキシカルボ二ルビペリジン一 1一ィル] 一 2一フエニルプロピオン 酸、
c i s— 3— [4— [N— （2—フロイノレ） 一 N— （3—ゥレイ ドフエ二ノレ） ァミノ] 一 3—メチルビペリジン一 1—ィル] 一 2—フエニルプロピオン酸
(1 8) 本発明において、 上記一般式 （ I ) で表される化合物若しくは上記 （1 ) 〜 （1 7) の何れかに記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する鎮 痛剤は、 鎮痛作用が末梢性であることが好ましい。 上記一般式 （ I ) で表される本発明化合物には幾何異性体、 ジァステレオマー
、 光学異性体等も存在する場合もあるが、 これらの異性体も本発明に含まれる。 更にまた、 本発明化合物としては塩酸若しくは硫酸等の無機酸、 又はシユウ酸 、 クェン酸若しくは酒石酸等の有機酸との塩、 又はナトリウム塩、 カリウム塩な ど、 製薬学的に許容される塩も含まれる。 次に本発明化合物である一般式 （ I ) の製造方法を記載する。
1. 一般式 （ I ) の R 5 が OR 7 で表される化合物 （R 7 に水素原子は含まない 一般式 （ I ) の R 5 が OR 7 で表される化合物 （d) は、 下記の A法または B 法によって製造される。
<A法 >
R4
R702C
(b)
Figure imgf000013_0001
(式中、 Zは塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メシルォキシ基、 トシルォキシ 基、 又はァセチルォキシ基等の脱離基を表し、 そして R1 ' R2 , R3 ， R4 , R6 , R7 及び mは前記と同じ。 ただし、 R7 に水素原子は含まない。 ） 1 ) 出発原料 （ a ) は、 公知の方法 （P . G. Η·. V a n D a e 1 e e t a 1. ， A r z n e um. — F o r s c h. D r u g R e s . ， 1 9 7 6, 26, 1 5 2 1、 P. L . F e 1 d m a n , M. F . J . B r a c k e e n, J . O r g. C h e m. , 1 9 9 0， 5 5 , 4 20 7、 N. L a l i n d e e t a 1. , J . Me d. C h e m. ， 1 9 9 0， 3 3, 28 7 6など） 、 及ぴそ れらに準じる方法により合成することができる。
2) 出発原料 （a) から本発明化合物 （d) の合成は以下の方法によって行われ る。
(1) ァセトエトリル等の反応に関与しない溶媒中、 室温〜 80でで、 出発原料 (a) とひ， 一不飽和エステル （b ) との M i c h a e 1反応により本発明化 合物 （d) を合成できる （m= lの場合） 。
(2) ジクロロメタン、 ァセ トニ ト リル、 4ーメチノレ一 2—ペンタノン、 N, N —ジメチルホルムアミ ド等の反応に関与しない溶媒中、 炭酸ナトリウム、 炭酸力 リウム等の塩基存在下、 出発原科 （a) と一般式 （c) で表される化合物との反 応により本発明化合物 （d) を合成できる （m= l , 2の場合） 。 反応温度は室 温〜 1 00°Cである。 なお、 一般式 （c) で表される化合物で、 Zが塩素原子ま たは臭素原子である場合には、 ョゥ化ナトリゥムまたはヨウ化力リゥムを共存さ せることが好ましい。
<8法>
(第 1工程) R4
R702C"^
Figure imgf000015_0001
(第 2工程)
O
R1-C-CI
Figure imgf000015_0002
(式中、 R1 , R2， R3 ， R4， R6 ， R7 ， Z及び mは前記と同じ。 ただし 、 R7 に水素原子は含まない。 ）
1 ) 出発原料 （ e ) は、 公知の方法 （P. G. H. V a n D a e l e e t a 1. , A r z n e u m. — F o r s c h. D r u g R e s . , 1 9 76, 26， 1 5 2 1、 Z_X. Wa n g e t a l , J . Me d. C h em. , 1
9 9 5, 3 8， 3 6 5 2など） 及びそれらに準じる方法により合成することがで きる。 2) 第 1工程
出発原料 （e ) と化合物 （b) または化合物 （c ) との反応は、 前記 A法で述 ベた方法と同様にして行うことができる。
3) 第 2工程
一般式 （ f ) の化合物のァシル化反応は、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ト ルェン等の反応に関与しない溶媒中、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン 等の塩基存在下に、 一般式 （g) で表される酸クロリ ドを反応させることにより 行われる。 この場合、 反応温度は 0°C〜溶媒の還流温度である。 また、 一般式 （ f ) の化合物のァシル化反応は、 一般式 （h) で表される酸無水物を用いて、 ト ルェン等の反応に関与しない溶媒の存在下または非存在下に、 室温〜 1 5 0°Cの 温度で行うこともできる。
また、 上記 A法または B法で得られた化合物 （d) の R2 がァミノ基の場合 （ すなわち、 化合物 （d) が化合物 （ i ) である場合） 、 下記の C法によって本発 明化合物 （ j ) を得ることができる。
<〇法>
Figure imgf000016_0001
(式中、 R 2 0 はオルトまたはメタ位に結合した炭素数 1〜6のァシルァミノ、 炭素数 1〜 6のアルキル (チォカルボニル) ァミノ、 ウレイド、 チォウレイ ド、 グァニジノ、 炭素数 1〜 6のアルコキシカルボニルァミノ、 炭素数 1〜 6のアル キルスルホ -ルァミノ基を表し、 そして R1 ， R3 , R4 ， R 6 , R7及ぴ mは 前記と同じ。 ただし、 R7 に水素原子は含まない。 ） 一般式 （ i ) の化合物から本発明化合物 （ j ) への変換は、 R2 ° の種類に応 じてそれぞれ以下のようにして行われる。
( 1) R2 ° が炭素数 1〜 6のァシルァミノ基の場合：一般式 （ i ) の化合物に 酸ハロゲン化物または酸無水物を反応させる。
(2) R2 ° が炭素数 1〜6のアルキル (チォカルボエル) 了ミノ基の場合： 一般式 （ i ) の化合物のアミノ基を炭素数 1〜6のァシルァミノ基に変換後、
L a w e s s o n s s si薬 ^ T e t r a h e d r o n, 1 9 8 5, 4 1， o 0 6 1など） 等を反応させる。
(3) R2 ° がウレイ ド基の場合：一般式 （ i ) の化合物に酸性条件下、 シアン 酸ナトリゥム等を反応させる。
(4) R2 。 がチォウレイド基の場合：一般式 （ i ) の化合物に酸性条件下、 チ オシアン酸ナトリゥム等を反応させる。
(5) R2 0 がグァニジノ基の場合：一般式 （ i ) の化合物に、 ァミノ基が保護 されたチォゥレアまたはグァニジン （保護基としては t e r t一ブト シカルボ エル基等） を反応させた後、 保護基を除去させる （T e t r a h e d r o n L e t t . ， 1 9 9 3, 34， 76 7 7、 】 . O r g. C h e m. ， 1 9 9 8 , 6 3， 84 3 2など） 。
(6) R2 0 が炭素数 1〜6のアルコキシカルボニルァミノ基の場合：一般式 （ i ) の化合物にクロ口炭酸エステル等を反応させる。
(7) R2 0 が炭素数 1〜6のアルキルスルホ -ルァミノ基の場合：一般式 （ i ) の化合物にハロゲン化スルホニルを反応させる。 また、 発明化合物であり、 中間原料ともなる化合物 （ i ) は下記の D法によつ ても製造することができる。 R4
R702C
Figure imgf000018_0001
( m)
(第 3工程)
Figure imgf000019_0001
(η)
(第 4工程)
0
R1-C-CI または （g)
(第 5
Figure imgf000019_0002
式中、 Wは t e r t—ブトキシカルポニル基、 ペンジノレオキシカルポエル基、 トリチル基等の保護基を表し、 そして R1 , R3 , R4 , R6 , R7 , Z及び m は前記と同じ。 ただし、 R7 に水素原子は含まない。 ）
1 ) 出発原料 （k) は、 公知の方法 （Z— X. Wa n g e t a 1 , J . Me d . C h e m. , 1 9 9 5, 3 8, 3 6 5 2など） 及びそれらに準じる方法によ り合成することができる。
2) 第 1工程
出発原料 （k) と化合物 （b) または化合物 （c) との反応は、 前記 A法で述 ベた方法と同様にして行うことができる。
3) 第 2工程
一般式 （V ) の化合物の一般式 （m) の化合物への変換は、 メタノール、 エタ ノール、 水、 酢酸等の反応に関与しない溶媒中、 亜鉛、 鉄、 塩化スズ （Π) 等の 金属及ぴ金属塩による還元、 ハイ ドロサルフアイ トナトリゥム等のィォゥ化合物 による還元、 またはパラジウム一炭素、 酸化白金 （IV) を触媒とした接触水素添 加により行うことができる。 反応温度は使用する還元剤の種類により異なるが、 室温〜溶媒の還流温度である。
4) 第 3工程
一般式 （m) の化合物の 1級ァミノ基への保護基の導入は通常の方法により行 うことができる。 例えば、 保護基が t e r t一ブトキシカルボ-ル基の場合には テトラヒ ドロフラン、 水等の溶媒中、 トリェチルァミン等の塩基存在下に二炭酸 ジー t e r t _ブチルを反応させることにより得ることができる。 また、 保護基 がトリチル基の場合にはク口口ホルム等の溶媒中、 トリェチルァミン等の塩基存 在下にトリチルクロリ ドを反応させることにより得ることができる。
5) 第 4工程
一般式 （n) の化合物のァシル化反応は、 前記 B法の第 2工程で述べた方法と 同様にして行うことができる。
6) 第 5工程
一般式 （o) の化合物のァミノ基の保護基 （W) の脱離は、 通常の方法により 行うことができる。 例えば、 保護基が t e r t—プトキシカルボニル基及びトリ チル基の場合、 トリフルォロ酢酸等を用いた酸処理により一般式 （ i ).の化合物 を得ることができる。 さらに、 本発明化合物の中間原料である化合物 （n) は下記の E法によっても 製造することができる。
Figure imgf000021_0001
(式中、 R3， R4 , R6， R7 , W, Z及び mは前記と同じ。 ただし R7 に水 素原子は含まない。 ）
1 ) 出発原料 （p) は、 公知の方法 （Z— X. Wa n g e t a 1 , J . Me d. C h e m. ' 1 9 9 5, 3 8, 3 6 5 2など） 及ぴそれらに準じる方法 により合成することができる。 また、 前記 D法で示した化合物 （k) のニトロ基 をァミノ基に還元後、 保護基 （W) を導入することにより合成することができる
2) 出発原料 （p) と化合物 （b) または化合物 （c) との反応は、 前記 A法で 述べた方法と同様にして行うことができる。
2. 一般式 （ I ) の R 5 が OHで表される化合物
一般式 （ I ) の R5 が OHで表される本発明化合物 （p) は下記の F法によつ て製造される。 く「法>
Figure imgf000022_0001
(式中、 R1 , R2 , R 3 , R4 , R6 , R7 及び mは前記と同じ。 ただし R7 に水素原子は含まない。 ）
(1) R 7 がべンジル基の場合：本発明化合物 （p) はメタノール、 エタノール 等の溶媒中パラジウム一炭素等を触媒とした接触水素添加によって得ることがで きる。
( 2 ) R 7 力 S t e r t—プチル基、 ρ—メ トキシベンジル基、 又は 2， 4， 6— トリメチルベンジル基の場合：本発明化合物 （ρ) はトリフルォロ酢酸等を用い た酸処理によって得ることができる。
(3) R7 が t e r t—プチル以外の炭素数 1〜 6のアルキル基の場合：本発明 化合物 （P) はメタノール、 エタノール、 テトラヒ ドロフラン等の水と混和する 有機溶媒と水との混合溶媒中、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリ ゥム等の強塩基を作用させることによって得ることができる。 この場合の反応温 度は 0〜6 0°Cである。 また、 塩酸等による通常の酸加水分解反応を適用するこ ともできる。 この場合の反応温度は、 20〜1 20°Cである。
3. —般式 （ I ) の R5 が NR8 R9 で表される化合物
一般式 （ I ) の R5 が NR8 R9 で表される本発明化合物 （r ) は下記の G法 によって製造される。 <6法>
Figure imgf000023_0001
(式中、 R1 , R2 , R3， R4， R6 , R8 ， R9 及び mは前記と同じ。 ） 一般式 （P) の化合物とァミン （q) との縮合反応は、 ジクロロメタン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド等の反応に関与しない溶媒中、 1ーヒ ドロキシベンゾ ト リァゾール、 N—ヒ ドロキシコハク酸イ ミ ド等の添加剤存在下、 または非存在 下に、 N， N' —ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 1一 （3—ジメチルァミノ プロピル） 一 3—ェチルカルポジィミ ド塩酸塩等の縮合剤を用いて行われる。 反 応温度は 0〜6 0°Cである。 縮合剤が 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3 一ェチルカルポジイミ ド塩酸塩の場合ゃァミン （q) が塩酸塩等の塩である場合 には、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン等の塩基を共存させる。 かく して得られた本発明化合物の代表化合物例を次に示す。
本発明の代表化合物例
Figure imgf000024_0001
R 1 1 及び mは表 1記載のとおり。 ）
【表 1
Figure imgf000024_0003
Figure imgf000024_0002
(式中、 R 1 , R 2 , R7 、 R 1 1 及び mは表 2〜4記載のとおり。 ） 【表 2】
R1 R2 R7 R11 m
Et ァミノ Bn H 1
Et ァセチルァミノ Et H 1
Et ァセチルァミノ H H 1
Et プロピオニルァミノ H 4 - F 2
Et メ トキシカルボニルァミノ Me 4-丽 2 1
Et t -プトキシカルボニノレアミノ Bn H 1
Et ゥレイ ド Bn H 1
Et ゥレイ ド H H 1
Et グァニジノ Bn H 1
Et グァニジノ H H 1
【表 3】
Figure imgf000026_0001
【表 4】
R1 R2 R7 R11 m
2 -フリル t -ブトキシカルボニルァミノ Bn H
2 -フリル ゥレイ ド Bn H
2 -フリル ゥレイ ド H H
2 -フリル グァニジノ Bn H
2 -フリル グァュジノ H H
3-フリル ウレイ ド H H
2 -チェニル ァセチルァミノ Me 4-N02
2 -チェニル チォゥレイ ド H H
3_チェニル ァセチルァミノ Et H
5 -ィソキサゾリル ジメチルァミノ Et H
Figure imgf000027_0001
(式中、 1 ， ！^2 , !^7 、 ！^1 1 、 ！^1 2及び mは表 5記載のとおり。 ）
【表 5】
R1 R2 R7 R11 R12 m
Et ァセチルァミノ H H Me 1
Et ァセチルァミノ Me H Me 2
Et ジメチルァミノ Me 2-F Me 1
シクロプロピノレ ァセチルァミノ Et H Et 1
シクロプロピノレ ゥレイ ド H H Me 1
メ トキシメチル メチルァミノ t-Bu 3-CN Me 1
2 -フリル ァセチルァミノ Me H Me 1
2 -フリル ァセチルァミノ H H Me 1
2—フリノレ ゥレイ ド H H Me 1
3-フリル チォゥレイ ド Pr H Me 1
2-チェニル ゥレイ ド Bn H Me 1
Figure imgf000028_0001
(式中、 ！^1 ， ！^2 ， ！^7 、 ！^1 1 、 ！^1 2及ぴ mは表 6〜 1 0記載のとおり
)
【表 6】
R1 R2 R7 R11 R12 m
Et ァセチルァミノ Bn H Me 1
Et ァセチルァミノ H H Me 1
Et ァセチルァミノ Me H Me 2
Et ァミノ Pr 2-F Me 1
Et ァミノ Bn H Me 1
Et ァミノ H H Me 1
Et ェチルァミノ H H Et 1
Et ジェチルァミノ t-Bu 3-CF3 Me 1
【表 7】
Figure imgf000029_0001
【表 8】
R1 R2 R7 R11 R12 111 メ トキシメチノレ ァセチルァミノ Me 4- Me Me 1 メ トキシメチノレ ゥレイ ド H H Me 1
2 -フリル ァセチルァミノ Me H Me 1
2 -フリル ァセチルァミノ Bn H Me 1
2 -フリル ァセチルァミノ H H Me 1
2 -フリル プロピオニルアミノ Et H Me 1 メチル （チォカルボエル）
2 -フリル H H Me 1 ァミノ
2 -フリル メチルスルホニルァミノ t-Bu H Me 1 【表 9】
Figure imgf000030_0001
【表 1 0】
R1 R2 R7 R11 R12 m -フリル チォゥレイ ド H H Me 1 -フリル グァニジノ Bn H Me 1 -フリル グァニジノ H H Me 1 -フリル ジメチルァミノ Et H Me 1 -チェ-ル ァセチルァミノ Me H Me 1 -チェニル チォウレイ ド H H Me 1 -チェニル ァセチルァミノ Et 4 - CN Me 1 -ィソキサゾリル ジメチルァミノ Et H Me 1
Figure imgf000031_0001
(式中、 R1 , R 2 , R7 、 R 1 1及ぴ mは表 1 1記載のとおり。 ）
【表 1 1】
Figure imgf000031_0003
( 6)
Figure imgf000031_0002
R 7 、 R 1 1 及び m ίま表 1 2及ぴ 1 3記載のとおり。 ） 5 017217
【表 1 2】
Figure imgf000032_0001
【表 1 3】
R1 R2 R7 R11 m
2 -フリル t-ブトキシカルボニルアミノ Bn H
2 -フリル ァミノ Bn H
2 -フリル ァミノ H H
2 -フリル ゥレイ ド、 Bn H
2 -フリル ゥレイ ド H H
2-フリル チォゥレイ ド H H
3-フリル ジメチルアミノ Et H
2-チェニル チォゥレイ ド H H (7)
Figure imgf000033_0001
及び mは表 1 4記載のとおり。
【表 1 4】
Figure imgf000033_0003
(8)
Figure imgf000033_0002
2005/017217
(式中、 R 1 ， R 及び mは表 1 5及び 1 6記載のとお り
【表 1 5】
Figure imgf000034_0001
【表 1 6】
R1 R2 R7 R11 R13 m メ トキシメチルァセチルァミ ノ Me H Me 1
2 -フリル メチル （チォカルボニル） ァ ノ H H Me 1
2 -フリル ァミノ H H Et 1
2 -フリル クレイ ド、 Bn H Me 1
2—フリノレ チォゥレイ ド H 2, 4-F Me 1
2 -フリル グァニジノ H H Me 1
2 -チェニル チォゥレイ ド H H Me 1
Figure imgf000035_0001
R 1 1 及び mは表 1 7及び 1 8
【表 1 7】
R1 R2 R3 R6 R8 R9 . R11 m
Et 0- ァセチルァミノ C02Me H Me Me H
Et m- ァセチルァミノ C02Me H H H 4-F
Et ID- ァセチルァミノ C02Me Me CH2CH2Ph H H
Et 0- ゥレイ ド H H Me Me H
Et m- ゥレイ ド H H Et H H
Et m- グ尸ニジノ CH20Me H Et Et H シクロプロピノレ m- ァセチルァミノ C02Me H Et Et H シクロプロピノレ m- ゥレイ ド H Me . Bu H 3-CN シクロプロピノレ - グァニジノ H H Me Me H メ トキシメチル m-ェチノレアミノ C02Me H Bn Me H TJP2005/017217
【表 1 8】
Figure imgf000036_0002
(1 o)
Figure imgf000036_0001
(式中、 R1 ， R2、 R4、 R 7 及び mは表 1 9記載のとおり。 ） TJP2005/017217
【表 1 9】
Figure imgf000037_0002
( 1 1)
Figure imgf000037_0001
(式中、 1 ， ！^ 2 ， ！^ 4 、 ！^ 7 、 ！^1 2 及び mは表 20及ぴ 2 1記載のとおり 0 ) 【表 2 0】
Figure imgf000038_0001
【表 2 1】
R1 R2 R4 R7 R12 m
2 -フリル ttt-Ύミノ 2 -チェニル 4-メ トキシべ Me 1
ンジノレ
2 -フリル m-rミノ 2-チェニル H Me 1
2 -フリル σ -ジメチルァミノ 3-チェニル H Me 1
2 -フリル Λ7-ァセチルァミノ 2-チェニル 4 -メ トキシべ Me 1
ンジル
2 -フリル Λ7-ァセチルァミノ 2-チェニル H Me 1
2 -フリル m -ゥレイ ド 2-チェニル H Me 1
2 -フリル -チォゥレイ ド 2-チェニル H Me 1
3 -フジノレ -グァニジノ 2_チェニル Me 1 次に本発明の薬理実験について述べる。
本発明化合物について、 [3 H] DAMGOを用いた結合実験による μ—受容 体に対する親和性及び酢酸ライジング試験による鎮痛作用に関する薬理実験を行 つたところ、 後記実施例 3 9記載のように本発明化合物は μ—受容体に対する優 れた結合親和性並びに優れた鎮痛作用を有することが明らかになった。 （表 2 2 , 2 3参照）
さらに酢酸ライジング試験による鎮痛作用について、 末梢性及び中枢 （全身） 性； i一オビオイ ド受容体アンタゴニストによる拮抗試験を行ったところ、 後記実 施例 1 2, 1 5， 1 7， 1 9、 27及び 3 2記載の本発明化合物の鎮痛作用は末 梢性であることが明らかになった。 （表 24 )
従って、 上記一般式 （ I ) で表される本発明化合物は、 優れた鎮痛作用を有す ることから、 鎮痛剤として有用である。
特に本発明化合物のうち末梢の μ—受容体に選択的に作用する薬物は、 中枢性 の作用に基づく副作用 （依存性等） がない鎮痛剤として期待される。 . 本発明化合物は、 ヒ トに対して経口投与により、 又は非経口投与により投与す ることができる。
製剤化するためには、 製剤の技術分野における錠剤、 カプセル剤、 散剤、 注射 剤、 坐薬、 又は経皮剤等の剤型に製造することができる。
投与量は通常成人においては、 本発明化合物を経口剤の場合には 1 日約 0. 0 lmg〜1 000mgを、 注射剤の場合には約 0. 00 lmg〜l O Omgであ るが、 年齢、 症状等により増減することができる。 次に、 参考例及び実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、 本発明はこれ らに限定されるものではない。 実施例 参考例 1 3— [4 - [3 _ ( t_e r tーブトキシカルボニルアミノ） フエニルァミノ] ピ ぺリジン一 1ーィル Ί 一 2—フエニルプロピオン酸ベンジル
( 1 ) 4— —( 3—ァセチノレアミノフエ二ノレ） アミノー 1一ベンジルピペリジン
1一べンジノレ一 4一ピぺリ ドン （1. 00 g， 5. 2 8 mm o 1 ) 及び 3， 一 ァミノァセ トァニリ ド （9 1 3mg, 6. 0 8 mm o 1 ) のトルエン （ 1 0 m L ) 溶液に、 p— トルエンスルホン酸 ' 1水和物 （1 0m g) を加え、 D e a n— S t a r k トラップを使用しながら、 一晩加熱還流した。 反応混合物を減圧下に 濃縮後、 残留物をメタノール （ 1 OmL) に溶解し、 水素化ホウ素ナトリウム （ 2 3 Omg, 6. 0 8 mm o 1 ) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合物を 重曹水に注いでクロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下 に溶媒留去後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zメ タノール = 9 6Z4) により精製し、 表題化合物を 1. 3 9 g (収率 8 2%) 得 た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 400MH z) 6 : 1. 4 - 1. 6 ( 2 H, m)
, 1. 9一 2. 2 (4 H, m) ， 2. 1 7 (3 H， s ) ， 2. 7— 2. 9 ( 2 H
, m) , 3. 2— 3. 4 ( 1 H, m) , 3. 4— 3. 8 ( 1 H， b r ) ， 3. 5
2 (2H， s ) ， 6. 3 3 ( 1 H， d , J = 8 H z ) , 6. 54 (1 H， d , J = 8 H z ) ， 7. 0— 7. 4 ( 8 H, m) ·
(2) 4一 （3—ァミノフエニル） ァミノ一 1一ベンジルピペリジン
上記の 4一 （ 3—ァセチノレアミノフエ二ノレ） アミノー 1—ベンジルピペリジン （ 4 1 2 m g , 1. 2 7 mm o 1 ) のエタノール （ 5 m L) 溶液に水酸化力リウム
( 5 04m g , 7. 64mm o 1 ) を加え、 4 2時間加熱還流した。 反応混合物 を水に注いでクロロホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 減圧下に溶媒留去し、 表題化合物を 4 5 7mg得た。
1 H NMR (CD C 1 a , 400MH ζ ) δ ： 1. 4 - 1. 6 ( 2 H, m) ， 1. 9— 2. 2 (4 H, m) ， 2. 7 - 2. 9 ( 2 H, m) ， 3. 2— 3. 4
( 1 H, m) ， 3. 4 2 ( 1 H， b r d, J = 8 H z ) , 3. 5 1 (4 H, s ) > 5. 94 ( 1 H, t， J = 2 H z ) , 6. 0 3 ( 1 H, d d , J = 2， 8 H z ) ， 6. 04 (1 H， d d， J = 2, 8 H z ) 6. 9 3 (1 H, t， J = 8 H z) ， 7. 2— 7. 4 ( 5 H, m) .
( 3) 1—べンジルー 4 _ 「3— （ t e r t _ブトキシカノレポ-ノレアミノー） フ王 ニノレアミノ 1 ピペリジン
上記の 4一 ( 3—ァミノフエニル) ァミノ一 1一べンジルピぺリジン (4 5 6 m g) のテトラヒ ドロフラン （3mL) —水 （3mL) 溶液にトリエチルアミン ( 0. 6 5 mL) 及び二炭酸ジー t e r t—プチル （5 3 1mg， 2. 4 3 mm o 1 ) 加え、 室温でー晚攪拌した。 反応混合物を重曹水に注いでクロ口ホルムで 抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下に溶媒留去後、 残留物をシリカ ゲノレカラムクロマトグラフィー （クロロ ホノレム/メタノーノレ = 9 8/ 2 ) により 精製し、 表題化合物を 3 8 9 mg (収率 8 0%, 2工程） 得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 400MH z) δ ： 1. 4— 1. 6 ( 2 H, m) ， 1 , 5 0 (9H， s ) ， 1. 9— 2. 1 (2H, m) , 2. 1— 2. 2 ( 2 H , m) , 2. 7— 2. 9 ( 2 H, m) ， 3. 2— 3 · 4 ( 1 H， m) , 3. 4一 3. 7 ( 1 H, b r ) , 3. 5 2 (2H， s ) ， 6. 2 6 ( 1 H, d d , J = 2 ， 8 H z ) , 6. 3 5 ( 1 H, b r s ) ， 6. 48 ( 1 H， d d, J = 2 , 8 H z ) , 6. 8 2 ( 1 H, b r s) ， 7. 0 3 ( 1 H, t， J = 8 H z ) , 7 . 2 - 7. 4 ( 5 H， m) .
(4) 4ー [3— （ 6 で 1:ーブトキシカルボニルァミノ） フエニルァミノ Ί ピ ペリジン
上記の 1—ベンジノレ一 4一 [ 3 - ( t e r t—ブトキシカルポニルァミノ） フ ェニルァミノ] ピペリジン （3 8 5mg， 1. 0 1 mm o 1 ) のメタノール ( 7 mL) 溶液に、 1 0%パラジウム一炭素 （7 7nig) を加え、 加熱還流下、 5時 間接触水素添加した。 触媒を濾別後、 濾液を減圧下に濃縮し、 表題化合物を 3 2 6 m g得 7こ。
1 H NMR (CD C 1 3 , 400MH z) δ ： 1. 2— 1. 4 ( 2 H, m) , 1 . 5 1 ( 9 H, s) ， 2. 0 5 ( 21-1， b r d， J = 7 H z ) , 2. 6 -
2. 8 ( 2 H, m) , 3. 0— 3. 2 ( 2 H， m). , 3. 3— 3. 5 ( 1 H， m
) ， 3. 4— 3. 7 ( 1 H, b r ) ， 6. 2 7 ( 1 H, d d , 2 , 8 H z )
, 6. 5 0 ( 1 H， d d , J = 2 , 8 H z ) , 6. 5 2 ( 1 H, b r s ) , 6
. 8 4 ( 1 H, b r s ) , 7. 0 4 ( 1 H， t , J = 8 H z ) .
( 5 ) 3— [4一 [ 3— （ t e r t—ブトキシカルポニルァミノ） フエニルァミ ノ] ピペリジン一 1一ィル] — 2—フエニルプロピオン酸べンジル
上記の 4— [ 3— ( t e r t—ブトキシカルポニルァミノ） フエニルァミノ] ピぺリジン （ 3 2 3 m g ) のァセ トニ ト リル （8 mL) 溶液に 2—フエニルプロ ペン酸べンジル （ 2 9 1 m g , 1. 2 2 mm o 1 ) を加え、 室温で一晚攪拌した 。 反応混合物を減圧下に濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(n—へキサン Z酢酸ェチル = 2 / 1 ) により精製し、 表題化合物を 4 5 1 m g
(収率 8 5 %, 2工程） 得た。
1 H NMR (CD C 1 4 0 0MH z ) δ ： l . 2一 1 . 4 ( 2 H, m)
, 1. 5 1 ( 9 H, s ) , 1 • 8一 2 • 0 ( 2 H， m) ， 2 1 2 ( 1 H, d t
， ] = 2 , 1 1 H z ) , 2 • 2 9 ( 1 H d t , ] = 2 1 1 H z ) , 2. 5 5
( 1 H, d d， J = 5 , 1 3 H z ) , 2 - 7 - 2. 8 ( 1 H J m) , 2. 9— 3
. 0 ( 1 H, m) , 3. 2 2 ( 1 H d d , J = 1 1 ， 1 3 H z ) ， 3. 1 — 3
. 3 ( 1 H, m) , 3. 4 9 ( 1 H b r s ) ， 3. 8 9 ( 1 H， d d , J =
5， 1 1 H z ) , 5. 0 7 ( 1 H, d ， J = 1 3 H z ) ？ 5 • 2 1 ( 1 H， d，
J = 1 3 H z ) ， 6. 2 5 ( 1 H, d d ， J = 2 , 8 H ) 6. 3 6 ( 1 H, b r s ) , 6. 4 8 ( 1 H d d J 2 , 8 H z ) 6 • 8 1 ( 1 H, b r s ) , 7. 0 3 ( 1 H, t i J = 8 H z ) , 7. 2 - 7 • 4 ( 1 0 H, m) . 参考例 2
3— 「4一 [ 3 — （ t e r t一ブトキシ力ルポニルァミノ ) フェニルァミノ] 一
4—メ トキシカルポ-ルビぺリジン 1 ィル] _ 2—フェ一—ルプロピオン酸べ ンジル ( 1 ) 1—ベンジスレー 4一 （3—エ ト ロ フエ二ノレ） ア ミノビペリジン一 4一力ノレ ボニトリル
3—二トロア-リ ン （ 1. 2 8 g, 9. 2 7mmo 1 ) の酢酸 （ 8 m L ) 溶液 に 1一ペンジノレー 4—ピぺリ ドン （ 1. 5 9mL, 8. 5 8 mm o 1 ) をカ卩え、 室温で 1時間撹拌した。 さらに内温を 3 5 °C以下に保ちながらトリメチルシリル シアニ ド （1. 1 6mL, 8. 7 Omm o 1 ) を滴下し、 室温でー晚撹拌した。 反応混合物を炭酸力リゥム水溶液で中和し、 ジェチルエーテルを加えて一晚撹拌 した。 析出した黄色結晶を濾取し、 水および n—へキサン/酢酸ェチル （3Z1 ) で洗浄した。 5 0°Cで一晩減圧乾燥し、 表題化合物を黄色結晶として 2. 2 2 g (収率 7 7%) 得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 40 OMH z ) 6 : 1. 9— 2. 0 ( 2 H, m) , 2. 40 ( 2 H, d t , J = 2, 1 3 H z ) , 2. 4一 2. 6 ( 2 H, m) ，
2. 8— 2. 9 ( 2 H, m) , 3. 5 7 ( 2 H, s ) ， 4. 0 9 ( 1 H, s ) ， 7. 1 9 (1 H, d d, J = 2， 8 H z ) ， 7. 2— 7. 4 ( 5 H, m) , 7. 3 8 ( 1 H, t， J = 8 H z ) ， 7. 6— 7. 7 (2H， m) .
( 2 ) J 一ペンジノレー 4一 （3—ニ トロフエ二ノレ） アミノピペリジン一 4一力ノレ ボン酸ァミ ド
氷冷下、 9 7 %硫酸 （5. 4mL) に 1一べンジルー 4一 （3—二 トロフエ二 ノレ） ァミノピぺリジン一 4—カルボ- ト リノレ （2. 2 2 g , 6. 60 mm o 1 ) を徐々に加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物を氷水に加え、 炭酸カリウムで 中和した。 析出物を濾取し、 温水で洗浄して無機塩を除いた。 室温で風乾し、 表 題化合物を黄色結晶として 1. 9 5 g (収率 8 3 °/。） 得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 40 OMH z ) δ ： 1. 9 2 ( 2 Η, d , J = 1
3 Η ζ ) , 2. 1 - 2. 2 ( 2 Η, m) , 2. 3— 2. 4 (2H， m) , 2. 7 - 2. 8 (2 Η， m) ， 3. 5 0 ( 2 H, s ) ， 4. 3 6 ( 1 H， s ) ， 5. 4 7 (1 H， s ) ， 6. 6 5 ( 1 H, s ) ， 6. 8 9 ( 1 H, d d , J = 2 , 8 H z ) , 7. 2— 7. 4 ( 6 H, m) ， 7. 4— 7. 5 ( 1 H， m) , 7. 6 2 ( H， d d , J = 2 , 8 H z )
(3) 1一べンジノレ一 4一 （3—ニ ト ロフエ二ノレ） ア ミノピペリジン一 4 _力ノレ ボン酸
上記の 1一べンジルー 4— ( 3—二トロフエニル） アミノビペリジン一 4 _力ノレ ボン酸ァミ ド （1. 7 9 g, 5. 06 mm o 1 ) に濃塩酸 （1 0 mL) および水 (4mL) を加え、 2. 5時間加熱還流した。 続いて、 氷冷下、 內温を 40°C以 下に保つようにして 6 N水酸化ナトリウム水溶液 （l l mL) を滴下した。 反応 混合物を室温まで冷却後、 析出物を濾取し、 水で十分に洗浄した。 6 0°Cでー晚 減圧乾燥し、 表題化合物を黄色結晶として 1. 3 9 g (収率 7 1 %) 得た。
1 H NMR (CD3 OD， 40 OMH z ) 8 : 2. 0— 3. 8 (4H， m) , 3. 2— 3. 6 (4 H, m) ， 4. 3 7 (2H， s ) ， 7. 0 1 ( 1 H， d , J = 8 H z ) , 7. 34 ( 1 H, t， J = 8 H z ) , 7. 5— 7. 6 ( 7 H, m ) .
(4) 1—ベンジルー 4一 （ 3—ニトロフエ-ル） アミノビペリジン一 4 _カル ボン酸メチル
氷冷下、 メタノール (4mL) に塩化チォニル （0. 4 1 mL, 5. 6 mm o
1 ) を 0. 5時間かけて滴下し、 得られた溶液に 1—ベンジル一4 _ (3—二ト 口フエ-ノレ） ァミノピぺリジン一 4一力ノレボン酸 (5 1 7 m g , 1. 4 5 mm o
1 ) を加えた。 5. 5時間加熱還流した後、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物に 炭酸カリウム水溶液を加えてクロ口ホルムで抽出し、 抽出液を水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去後、 表題化合物を茶色油状物と して 5 3 2m g (収率 9 9°/0) 得た。
1 H NMR (CD C 1 a . 40 OMH z ) δ ： 2. 0— 2. 1 ( 2 H, m) ， 2. 2— 2. 4 (4 H, m) ， 2. 6— 2. 7 ( 2 H, m) ， 3. 5 2 ( 2 H ， s) , 3. 7 2 ( 3 H, s ) , 4. 1 9 ( 1 H， s ) , 6. 8 1 ( 1 H, d d ， J = 2， 8 H z ) , 7. 2— 7. 3 ( 6 H, m) , 7. 40 (1 H, t， J =
2 H z ) , 7. 5 6 ( 1 H, d d , 1 = 2, 8 H z ) . ( 5 ) 4 - _( 3—-ト口フエニル！ _ァミノピペリジン一 4一力/レポン酸メチル塩 上記の 1一べンジノレ一 4— ( 3—ニトロフエ二ノレ) アミノピペリジン一 4一力 ルボン酸メチル ( 5 4 8 m g , 1. 4 8 mm o 1 ) およびジイソプロピルェチノレ ァミ ン （ 0. 1 3 mL, 0. 7 4 mm o 1 ) のジクロロエタン （4 m L) 溶液に 、 氷冷下、 クロ口ギ酸 1—クロ口ェチル ( 2 3 3 m g , 1. 6 3 mm o 1 ) のジ クロロェタン （2 mL) 溶液を 2 0分かけて滴下した。 室温で 1. 5時間撹拌後 、 減圧下に溶媒を留去し、 残渣をメタノール （4 mL) に溶角？し、 4 5 °〇で4 5 分間撹拌した。 減圧下に溶媒を留去し、 析出した結晶を濾取後、 酢酸ェチルで洗 浄して、 表題化合物を黄色結晶として 3 7 l m g (収率 7 9 %)得た。
1 H NMR (C D 3 OD， 4 0 0 MH ζ ) δ ： 2. 3— 2. 4 ( 4 Η, m) ， 3. 2— 3. 4 (4 H, m) ， 3. 7 0 ( 3 H, s ) , 6. 9 8 ( 1 H, d d , J = 2 , 8 H z ) , 7. 3 4 ( 1 H, t， J = 8 H z ) , 7. 4 4 . ( 1 H, t ， J = 2 H z ) , 7. 5 3 ( 1 H， d d， J = 2 , 8 H z ) .
( 6 ) 3—し 4—メ トキシカルボ二ルー 4一 （ 3—ニトロフエニル）—アミノピぺ リジン一 1一ィル」一 2—フエニルプロピオン酸べンジノレ
上記の 4 _ ( 3—ニトロフエニル） アミノビペリジン一 4一力ルポン酸メチル 塩酸塩 ( 2 2 1 m g , 0. 7 0 mm o 1 ) のァセトエト リル （ 3 m L) —メタノ 一ノレ （ 0. 5 m L) 溶液に、 2—フエ-ルプロペン酸べンジノレ （ 2 0 0 m g， 0 . 8 4 mm o 1 ) 及びトリェチルァミン （0. 1 2 m L ) をカロえた。 室温で一晚 撹拌後、 反応混合物に水を加え、 減圧下にメタノール及びァセ トニトリルを留去 し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン Z酢酸ェチル = 2/ 1 ) で精製し、 表題化合物を橙色油状物とし て 3 2 9 Hi g (収率 9 0 %) 得た。
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 OMH z ) 8 : 1. 9— 2. 0 ( 2 H, m) ， 2 · 1 - 2. 2 ( 2 H, m) ， 2. 3— 2. 4 ( 1 H, m) ， 2. 5— 2. 6 ( 3 H, m) ， 2. 7 - 2. 8 ( 1 H， m) 3. 20 ( 1 H, d d , J = 1 1 ， 1 3 H z ) ， 3. 7 1 ( 3 H, s ) , 3. 8 8 (1 H d d , J = 5 , 1 1 H z ) ， 4. 1 - 4. 2 ( 1 H, b r ) , 5. 0 5 (1 H d , J = 1 2 H z ) , 5. 2 3 ( 1 H, d , J = 1 2 H z ) , 6. 7 9 ( 1 H d d , J = 2 , 8 H z ) , 7. 2— 7. 4 ( 1 2 H, m) , ' . 5 6 ( 1 H, d d， J = 2， 8 H z )
( 7 ) 3— [4ー [3— （ 6 1~ 七 _プトキシカルボエルァミノ） フエニノレアミ ノ] _ 4—メ トキシカノレポエノレピペリジン一 1ーィノレ] ー 2—フエ二ノレプロピオ ン酸べンジノレ
上記の 3— [4ーメ トキシカルボ二ルー 4一 (3—ニトロフエニル） アミノビ ぺリジン一 1一ィル]— 2—フエ二ノレプロピオン酸べンジノレ (3 24 m g , 0.
6 3 mm o 1 ) のエタノール （ 4 m L ) 溶液に塩化カルシウム （4 5mg) の水 ( 1 mL) 溶液を加え、 次に亜鉛粉末（1. 3 5 g， 20. 6mmo l.)を徐々に 加えた。 2時間加熱還流後、 不溶物をろ別し、 溶媒を減圧留去して、 茶褐色の油 状物を得た。 この油状物をテトラヒ ドロフラン（1 5 mL)—水 （3mL) に溶解 し、 トリェチルァミン （0. 1 3 mL) 及び二炭酸ジー t e r t—ブチル （ 1 3
7 m g , 0. 6 3mmo 1 ) を加えた。 室温で 1時間撹拌後、 反応混合物を減圧 下濃縮し、 水及び酢酸ェチルを加え、 析出物を濾別した。 有機層を食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去後、 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン Z酢酸ェチル = 2Z 1 ) により精製 し、 表題化合物を 2 3 9m g (収率 64%) 得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 400MH z) δ ： 1. 5 0 ( 9 H, s) ， 1. 9— 2. 7 (9 H， m) ， 3. 1 8 (1 H, d d , J = 1 1 , 1 3 H z ) , 3. 6 7 ( 3 H, s ) ， 3. 8— 3. 9 ( 2 H, m) ， 5. 0 5 ( 1 H， d , J = 1 2 H z) , 5. 2 2 ( 1 H, d , J = 1 2 H z ) , 6. 1— 6. 2 ( 1 H, m) ， 6. 3 6 (1 H, s ) , 6. 5— 6. 6 ( 1 H, m) ， 6. 7 9 (1H， s ) ， 7. 0 1 ( 1 H, t， J = 8 H z ) ， 7. 2— 7. 4 ( 1 0 H, m) · 参考例 3
N— _( 3—ァミノフエニル） 一 N— (4ーメ トキシカルボニルピペリジン一 4 _ ィル）プロピオン酸ァミ
( 1 ) 1一 t e r t—プトキシカルボニノレー 4一 （ 3— - ト口フエ二ノレ） ァミノ ピぺリジン一 4一力 /レポン酸メチノレ
4一 （3—二トロフエュル） アミノビペリジン一 4—カルボン酸メチル塩酸塩 ( 1 40 m g , 0. 44 mm o 1 ) およびト リエチルアミン （0. 1 9mL) の テトラヒ ドロフラン ( 1 5 m L) 一水 ( 3 m L) 溶液に二炭酸ジー t e r t—ブ チル （1 0 6mg， 0. 4 9 mm o 1 ) を加え、 室温でー晚撹拌した。 テトラヒ ドロフランを減圧下留去し、 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 有機層を飽和食 塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (n一へキサン Z酢酸ェチル二 2/ 1 ) によ り精製し、 表題化合物を黄色油状物として 1 6 2m g (収率 9 6%) 得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 40 OMH z ) 8 : 1. 48 ( 9 H, s ) ， 1. 9一 2. 0 ( 2 H, m) ， 2. 2— 2. 3 ( 2 H, m) ， 3. 3 3 ( 2 H, d d d， J = 3 , 1 0, 1 3 H z ) , 3. 7— 3. 8 (5 H， m) ， 4. 2 3 ( 1 H ， s ) ， 6. 8 7 ( 1 H, d d， J = 2 , 8 H z) , 7. 3— 7. 4 ( 1 H, m ) , 7. 4一 7. 5 ( 1 H, m) ， 7. 6— 7. 7 ( 1 H, m) .
(2) 4 - ( 3—アミノフエ-ル） アミノー 1一 t e r t—ブトキシカルポニル ピぺリジン一 4一力ルボン酸メチル
上記の 1一 t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4一 （ 3— - ト口フエニル） ァミノ ピぺリジン一 4一カノレポン酸メチノレ ( 1 6 2 m g , 0. 4 3 mm o 1 ) のメタノ ール （2mL) 溶液に 5 ° /。パラジウム一炭素 （34mg) を加え、 室温 1気圧で 6時間接触水素添加した。 触媒を濾別後、 溶媒を減圧留去し、 表題化合物を茶色 油状物として 1 3 6 m g (収率 9 1 %) 得た。
1 H NMR (C D C 1 3 , 400MH z) β ： 1. 44 (9 Η, s ) ， 1. 9 - 2. 0 ( 2 H, m) ， 2. 0 9 ( 2 H, d d d , J = 4 , 1 0, 1 3 H z ) , 3. 30 ( 2 H, d d d, J = 3 , 1 0, 1 3 H z ) ， 3. 4 7 ( 3H， s ) , 3. 6— 3. 8 ( 5 H, m) , 5. 9 3 ( 1 H, d， J = 2 H z ) ， 6. 00 (1 H, d d , J = 2 , 8 H z) , 6. 1 2 (1 H, d d , J = 2， 8 H z ) , 6. 9 2 ( 1 H, t， J = 8 H z ) .
( 3 ) 1一 t e r t—ブトキシカルポ-ルー 4— ( 3—ト リフエニルメチルァミ ノフエニル）—ァミノピペリジン一 4一力ルボン酸メチル
上記の 4一 （ 3—ァミノフエ-ノレ） アミノー 1— t e r t—プトキシカルボ二ノレ ピぺリジン一 4一力ノレボン酸メチノレ ( 1 3 6 m g , 0. 3 9 mm o 1 ) のクロ口 ホルム （3mL) 溶液に、 トリェチルァミン （6 5 u L) およびトリフエ-ルメ チルクロリ ド （ 1 1 9mg， 0. 4 3 mm o 1 ) を加え、 室温で 1時間撹拌した 。 反応混合物を飽和重曹水で希釈し、 クロ口ホルムで抽出した。 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （n—へキサン/酢酸ェチル = 2ダ1) により精製し、 表題化合物を白色 結晶として 20 8 m g (収率 90 %) 得た。
1 H NMR (C D C 1 3 , 400MH z) β ： 1. 4 5 ( 9 Η, s) ， 1. 5— 1. 6 (2 H, m) , 1. 80 ( 2 Η, d d d, J = 4 , 1 0， 14 Η ζ ) , 3. 0— 3. 1 (2Η， m) ， 3. 4— 3. 6 (6 Η， m) , 4. 92 ( 1 Η ， s ) , 5. 4 8 ( 1 Η， d , J = 2 Η ζ ) , 5. 8 5 ( 1 Η, d d， J = 2， 8Η ζ) ， 5. 9 7 (1 Η， d d， J = 2, 8 Η ζ ) , 6. 76 ( 1 Η, t , J = 8 Η ζ ) ， 7. 2 - 7. 4 ( 1 5 Η, m) .
(4) Ν— ( 1— t e r t—ブトキシカノレポニノレー 4ーメ トキシカルボ二ルピぺ リジン一 4一ィル) 一 N— ( 3— トリフエエルメチルァミノフエニル) プロピ オン酸アミ ド
上記の 1一 t e r t—ブトキシカルボニル一 4— (3— ト リフエ二ルメチノレアミ ノフエ-ル） アミノ ビペリジン一 4一力ルボン酸メチノレ （ 1 80 m g， 0. 30 mm o 1 ) にプロピオン酸無水物 （0. 3 9mL, 3. 0 mm o 1 ) およぴジィ ソプロピノレエチノレアミ ン （0. 1 6mL， 0. 9 1 mm o 1 ) を加え、 1 20。C で 6時間撹拌した。 反応混合物を室温に戻した後、 重曹水および酢酸ェチルを加 え、 室温下一晚撹拌した。 析出物を濾取し、 水および n— キサン Z酢酸ェチル ( 1 / 1 ) で洗浄した。 得られた白色結晶を乾燥し、 表題化合物を 1 2 6 m g ( 収率 6 4%) 得た。
a H NMR (C D C 1 3 , 4 0 0MH z ) δ ： 0. 8 4 ( 3 H, t， J = 7 H z ) ， 0. 9— 2. 3 ( 1 5 H, m) , 2. 8 - 3. 3 ( 2 H, b r ) ， 3. 4一 3. 7 (5 H， m) ， 5. 1 9 ( 1 H, s ) ， 5. 9 — 6. 1 ( 1 H， b r ) ， 6. 4一 6. 5 ( 1 H， b r ) , 6. 6 5 ( 1 H, d d , J = 2 , 8 H z ) ， 7. 0 5 ( 1 H, t , J = 8 H z ) , 7. 2— 7. 4 ( 1 5 H, m) .
( 5 ) N— （3—ァミノフエ-ノレ） 一 N— （4—メ トキシカルボ二/レビペリジン 一 4—ィル） プロピオン酸アミ ド
上記の N— ( 1 — t e r t—プトキシカルポニル _ 4ーメ トキシカノレポニノレピぺ リ ジン— 4一ィル) 一 N— ( 3— トリフエ-ルメチルァミ ノフエニル) プロピ オン酸ァミ ド （ 7 5 m g , 0. 1 2 mm o 1 ) をト リフノレオ口酢酸 （ 1 mL) に 溶解し、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物から、 トリフ /レオ口酢酸を減圧下留 去し、 水で希釈した後、 鲊酸ェチルで洗浄した。 炭酸ナトリウムで中和した後、 飽和食塩水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナト リ ウムで乾 燥後、 減圧下に溶媒を留去して、 表題化合物を白色不定形物として 2 9 m g (収 率 8 3 %) 得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 4 0 0MH ζ ) δ ： 0. 9 6 ( 3 H， t， J = 7 H z ) , 1. 4— 1. 6 ( 2 H, m) , 1. 8— 1. 9 ( 1 H, b r ) ， 1. 9 7 ( 2 H, q , J = 7 H z ) ， 2. 2— 2. 3 (2 H, m) ， 2. 8— 3. 0 ( 4 H， m) ， 3. 7 9 ( 3 H, s ) ， 3. 8 - 4. 0 ( 2 H, b r ) , 6. 6— 6. 7 ( 3 H， m) ， 7. 1 6 ( 1 H, t , J = 8 H z ) - 参考例 4
c i s— 3 - [ 4 - 「3— （ t e r t—ブトキシカルボニノレアミノ） フエニノレア ミノ 1 — 3—メチノレピぺリ ジン一 1一ィル] 一 2一フエエノレプロピオン酸ベンジ ( 1 ) ^ i s— 4— ( 3—ァセチルァミノフエニル） ァミノ一1一べンジルー 3 -メチルピペリジン
1一べンジルー 3—メチル一4ーピペリ ドン及び 3， 一アミノアセトァニリ ドを 用い、 参考例 1 (1) と同様にして表題化合物を黄橙色油状物として得た。 シス 体と トランス体の分離はシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル メ タノール = 2 5/1) により行った。
1 H NMR (CD C 1 3 , 400MH z) 5 ： 0. 9 7 (3 H， d， J = 7 H z ) , 1. 6— 1. 9 (2 H, m) , 2. 0— 2. 2 ( 1 H, m) , 2. 1 4
( 3 H, s ) , 2. 2— 2 · 4 ( 3 H, m) , 2. 4— 2. 6 (1 H, m) ， 3 . 2— 3. 6 ( 2 H, b r ) , 3. 46 ( 1 H， d , J = 1 3 H z ) , 3. 5 2
( 1 H， d, J = 1 3 H z ) , 6. 3 5 ( 1 H, b r d， J = 8 H z ) , 6. 5 5 (1 H， b r d， J = 8 H z ) , 7. 0 7 ( 1 H, t， J = 8 H z ) , 7 . 1一 7. 4 ( 7 H, m) .
(2) c i _s— 4— _( 3—ァミノフエ二ノレ) アミノー 1—ペンジノレー 3—メチノレ ピぺリジン
上記の。 i s— 4一 （ 3—ァセチルァミノフエニル） ァミノ一 1一ベンジル一 3 ーメチルビペリジンを用い、 参考例 1 ( 2) と同様にして表題化合物を茶色油状 物として得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 40 OMH z) δ ； 0 • 9 6 (3 H， d, J = 7
H z ) , 1. 6 - 1. 8 ( 2 H, m) , 2 . 1 ― 2 • 2 ( 1 H, m) ， 2. 2—
2. 4 (3 H, m) , 2. 4 - 2. 6 ( 1 H, m ) 3 . 2 - 3. 7 (4 H, b r ) ϊ 3. 44 (1 H， d , J = 1 3 H z ) ， 3 • 5 2 ( 1 H, d， J = 1 3 H z ) J 5. 9 5 ( 1 H, t , J = 2 H z ) , 6 • 0 3 ( 1 H， d d , 】 = 2, 8
H z ) , 6. 0 5 (1 H, d d， J = 2 , 8 H z ) 6 . 9 3 ( 1 H, t , J =
8 H z ) ， 7. 2 - 7. 4 ( 5 H， m) . ( 3 ) c i s— 1—ベンジノレ一 4— C 3 - ( t e r t—ブトキシカルボ^ノレア ミ ノ—） フエニルァミノ] — 3—メチノレビペリジン
上記の c i s— 4一 （ 3—ァミノフエニル） アミノー 1一べンジルー 3—メチ ルピペリジンを用い、 参考例 1 (3) と同様にして表題化合物を橙色泡状物とし て得た。
H NMR (C D C 1 3 , 400MH z) δ ： 0. 9 5 ( 3 H, d， J = 7 H z) , 1. 3— 1. 5 ( 1 H, m) , 1. 4 9 ( 9 H, s) , 1. 6 — 1. 8 ( 2 H, m) ， 2. 1 - 2. 2 ( 1 H, m) , 2. 2— 2. 4 ( 3 H, m) , 2 . 4一 2 · 6 ( 1 H, m) , 3. 44 ( 1 H, d, J = 1 3 H z ) , 3. 5 1 ( 1 H, d， J = 1 3 H z ) , 3. 5— 3. 8 ( 1 H, b r ) , 6. 2 7 (1 H， d d , J = 2 , 8 H z ) , 6. 3 7 ( 1 H, b r s) ， 6. 4 2 ( 1 H， d d , J = 2 , 8 H z ) , 6. 8 9 ( 1 H, b r s ) ， 7. 03 ( 1 H, t , J = 8 H z ) , 7. 2 - 7. 4 ( 5 H, m) .
(4) c i s— 4 - 「3— ( t e r t—ブトキシカルボニノレアミ ノ） フェニノレア ミノ] _ 3—メチルビペリジン
上記の c i s— 1一べンジルー 4一 [3— ( t e r t—ブトキシカノレポ-/レア ミノ） フエュルァミノ] 一 3—メチルビペリジンを用い、 参考例 1 (4 ) と同様 にして表題化合物を黄褐色油状物として得た。
1 H NMR (CD C 1 a , 400MH z) δ ： 0. 9 5 (3 H， d， J = 7 H z) , 1. 3— 1. 5 ( 1 H, m) , 1. 5 1 ( 9 H, s) , 1. 6 7 ( 2 H , q， J = 6 H z ) ， 2. 0 - 2. 2 ( 2 H, m) , 2. 7— 2 , 8 ( 2 H, m ) ， 2. 8 5 ( 1 H, d d, J = 3 , 1 3 H z ), 2. 9— 3. 0 ( 1 H, m) , 3. 5— 3. 7 (1 H， b r ) , 6. 2 9 ( 1 H, d d, J = 2 , 8 H z) , 6 . 4 5 (1 H， d d, J = 2 , 8 H z ) , 6. 5 5 ( 1 H, b r s ) , 6. 9 1 ( 1 H, b r s ) ， 7. 04 ( 1 H, t , J = 8 H z ) .
( 5 ) c i s— 3— 「4一 「3— ( t e r tーブトキシカルボニルァミ ノ：） フエ ニルァミノ ] 一 3—メチルビペリジン一 1ーィル J 一 2—フエニルプロ ピオン酸 ンジル
上記の。 1 3—4— [3— ( 6 で セ _ブトキシカルポニルァミノ） フエニノレア ミノ] 一 3—メチルビペリジンを用い、 参考例 1 (5) と同様にして表題化合物 を淡黄色油状物として得た。
1 H NMR (C D C 1 a ， 40 OMH z ) δ ： 0 · 8 5 (1 - 5 H， d, J
= 7 H Z ) ， 0 . 8 7 ( 1. 5 H， d, J 7 H z) ， 1. 5 0 (9 H， s) ,
1. 5一 1. 7 ( 2 H, m) J 2. 0 - 2 - 7 ( 6 H ， m) ， 3 . 1 - 3. 2 (
1 H, m ) ， 3 . 4一 3. 5 ( 1 H， m) 3 • 5 - 3 . 7 (1 H, b r ) , 3
. 8一 3 . 9 ( 1 H, m) , 5 . 0 5 (0 • 5 H , d J J = 1 3 H z ) , 5. 1
1 (0 • 5 H, d， J = 1 3 H z) , 5. 1 5 ( 0. 5 H, d, J = 1 3 H z)
' 5. 2 0 ( 0 . 5 H, d , J = 1 3 H z ) r 6 . 2 5 (1 H, b r d, J =
8 H z ) , 6. 3 6 ( 1 H, b r s ) , 6 • 4 3 ( 1 H, b r d , J = 2 H z) ， 6 . 8 7 ( 1 H, b r s ) ， 7. 0 3 ( 1 H ？ t， J = 8 H z ) ， 7.
2— 7. 4 ( 1 0 H， m) . 参考例 5
N_ _( 3 _ァセチノレアミノフエエル） 一N— (4—メ トキシカルボ二ルビペリジ ン _ 4一ィル）一 2—フラミ ド
( 1 ) N- ( 1— t e r t—ブトキシカルボニル一 4—メ トキシカルポ二ルピぺ リジン一 4一ィル）一 N— ( 3 _トリフエニルメチルァミノフエ-ル） 一 2—フ ラミ ド
1一 t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4 - ( 3— ト リフエニルメチルァミノフ ェニル） アミノ ビペリジン _ 4一力ルボン酸メチル （ 5. 9 2 g , 1 0 mm o 1 ) の乾燥トルエン （ l O OmL) 懸濁液に、 ト リェチルァミン （4. 1 8 mL) 及ぴ 2—フロイルクロリ ド （ 1. 1 8mL， 12 mm o 1 ) を加え、 1 7時間加 熱還流した。 室温まで冷却後、 析出した結晶を濾取し、 トルエン、 水で洗浄した 。 乾燥後、 表題化合物を白色結晶として 2. 8 6 g (収率 2 9%) 得た。
aH NMR (CDC 1 a, 400MH z ) δ ： 1. 0— 1. 4 (2H， m) ， 1. 4 8 (9 H， s ) ， 2. 8— 4. 0 ( 6 H, m) , 3. 6 2 (3 H, s ) ， 5. 1 0 ( 1 H， d， J = 3 H z ) ， 5. 2 1 ( 1 H, s) ， 6. 1— 6. (1 H， m) ， 6. 1 9 ( 1 H , d d , J = 1 , 3 H z ) , 6. 5— 6. 6 H, m) , 6. 6 - 6. 7 ( 1 H, m) ， 7. 0 6 ( 1 H, t， J = 8 H z ) 7. 1— 7. 4 (1 5 H, m) ， 7. 4 0 ( 1 H， b r s ) .
(2) N- (3—ァミノフエ二ノレ） 一 N— （1一 t e r t—ブトキシカノレポ二ノレ 一 4ーメ トキシカルポニノレビペリジン一 4一ィル）一 2—フラミ ド
上記の N— （1— t e r t—プトキシカノレポエノレー 4—メ トキシカノレポ-ノレピ ペリジン一 4ーィノレ）一 N— ( 3— トリ フエニノレメチノレアミノフエニル) 一 2— フラミ ド （34 2mg， 0. 5 mm o 1 ) のジクロロメタン （ 1 4mL) 溶液に 、 氷冷攪拌下 1 % ( v/v) トリフルォロ酢酸/ジクロロメタン （20mL) を 1時間要して滴下した。 滴下終了後、 反応混合物を飽和重曹水、 飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下に溶媒留去後、 残留物をシリカゲ ルカラムクロマ トグラフィー (クロ口ホルム/メタノール =40/ 1 ) により精 製し、 表題化合物を白色不定形物として 2 2 Omg (収率 9 9%) 得た。
XH NMR (CDC 1 3 , 400 MH z ) 5 : 1. 4 2 (9 H， s ) ， 1. 5— 1. 7 ( 2 H, m) ， 2. 2— 2. 5 (2H, m) ， 3. 0— 3. 4 ( 2 H , m) , 3. 7— 4. 0 (4 H, m) ， 3. 8 2 (3H， s ) , 5. 4 1 ( 1 H ， d, J = 3 H z ) , 6. 1 6 (1 H， d d， J = 2, 3H z) ， 6. 6 - 6. 7 ( 1 H, m) , 6. 7 2 ( 1 H， b r d， J = 8 H z ) ， 6. 7 8 (1 H, d d, J = 2, 8 H z) , 7. 2 1 (1 H， t， J = 8 H z ) , 7. 3 8 ( 1 H , b r s ) .
(3) N- ( 3—ァセチノレアミノフエ二ノレ） 一 N— （ 1— t e r t—ブトキシカ ノレポ-ル一 4—メ トキシカノレポ二ルビペリジン一 4ーィノレ）一 2—フラミ ド
上記の N— （ 3—ァミノフエ： ±ル） 一N— （1一 t e r tープトキシカルポ二 ルー 4—メ トキシカルボ二ルビペリジン一 4ーィル）_ 2—フラミ ド (2 20m g， 0. 5 mm o 1 ) 及びピリジン （0. 04mL， 0. 5 mm o 1 ) の トノレエ ン （5mL) 溶液に無水酢酸 （0. 04 7mL， 0. 5 mm o 1 ) を加え、 室温 で 1 5時間攪拌した。 反応混合物を重曹水に注いで酢酸ェチルで抽出し、 飽和食 塩水で洗净後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下に溶媒留去後、 残留物を n—へキサンで洗浄し、 表題化合物を白色粉末として 1 8 6 m g (収率 7 7%) 得た。
aH NMR (CDC 1 3 , 400MH z) δ ： 1. 4— 1. 7 ( 2 Η, m) ， 1. 4 2 ( 9 H, s ) ， 2. 1— 2. 4 (2H， m) , 2. 20 ( 3 H， s ) , 3. 1— 3. 3 ( 2 H, m) ， 3. 7— 4. 0 (2H， m) ， 3. 8 0 ( 3 H , s) ， 5. 44 (1 H， d , J = 3 H z ) , 6. 1 6 (1 H， d d, J = 1 ,
3 H z ) ， 7. 0 9 ( 1 H, b r d , J = 8 H z ) , 7. 2 - 7. 3 ( 1 H， m) , 7. 3 1 (1 H， b r s ) ， 7. 4 1 (1 H， t， J = 8 H z) ， 7.
5— 8. 1 ( 2 H， m) .
(4) N— ( 3ーァセチルァミノフエニル) 一 N— (4ーメ トキシカルポ二ルビ ぺリジン一 4一ィル）一 2—フラミ ド
上記の N— ( 3ーァセチルァミノフエニル） 一 N— ( 1— t e r t—プトキシ カルボ二ルー 4ーメ トキシカルボ二ルピぺリジン一 4ーィル）一 2—フラミ ド ( 1 8 6 m g , 0. 38mmo l ) のジクロロメタン （2mL) 溶液に、 ト リ フノレ ォロ酢酸 （0. 3 7mL) を加え室温で 4時間攪拌した。 反応混合物を重曹水に 注いで食塩で飽和し、 クロ口ホルムで 4回抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 減圧下に溶媒留去し、 表題化合物を白色不定形物として 1 46m g (収率 1 00%) 得た。
NMR (CDC 1 3 , 40 OMH z ) δ : 1. 6— 1. 7 ( 2 H, m) , 2. 1 9 (3 H， s ) ， 2. 2— 2. 3 ( 1 H， m) ， 2. 4— 2. 5 ( 1 H ， m) ， 2. 9— 3. 2 (4 H， m) , 3. 8 1 ( 3 H, s ) , 5. 45 ( 1 H ， d， J = 3 H z ) , 6. 1 5 (1 H， d d, J = 1 , 3 H z ) , 7. 1 2 (1 H, d， J = 7 H z ) , 7. 3— 7. 5 ( 3 H, m) ， 7. 7 9 ( 1 H， b r s ) , 7. 9 1 ( 1 H, d， J = 8 H z ) . 参考例 6 N— （3—ァミノフエニル） -N- (4ーメ トキシカルポニルピペリ ジン一 4— ィノレ）一 2—フラミ ド
参考例 5 (1) で得た N— （ 1一 t e r t—プトキシカルポ二ルー 4ーメ トキ シカルボ二ルビペリジン一 4一ィル）一 N— ( 3—トリフエニノレメチノレアミノフ ェニル) 一 2—フラミ ド （3 4 2mg, 0. 5 mm o 1 ) のジクロロ メタン ( 7 mL) 懸濁液に、 トリフルォロ酢酸 （0. 6 8niL) を加え、 室温で 1 4時間攪 拌した。 減圧下に溶媒留去し、 残留物に水を加え、 酢酸ェチルで洗浄後、 水層を 炭酸ナトリ ウムで塩基性とし、 食塩で飽和した。 クロ口ホルムで 6回抽出し、 無 水硫酸ナトリ ウムで乾燥した。 減圧下に溶媒留去し、 表題化合物を白色結晶とし て 14 6 m g (収率 8 5 %) 得た。
1 H NMR (CD C 1 a, 400 MH z ) 5 : 1. 5— 1. 7 ( 2 H, m) ， 2. 3— 2. 5 ( 2 H, m) ， 2. 9一 3. 1 (4 H, m) , 3. 7 8 ( 2 H , s ) , 3. 8 2 (3H， s ) ， 5. 4 1 ( 1 H, d , J = 3 H z ) ， 6. 1 5 ( 1 H, d d , J = l， 3H z) , 6. 7— 6. 8 (3 H， m) , 7 , 20 ( 1 H， t， J = 8 H z ) , 7. 3 7 (1 H， d， J = 1 H z ) . 参考例 7
N— _( 3—ァセチルァミノフエ二ノレ) 一 N— （4—メ トキシカノレポニノレビベリジ ンー 4一ィル）プロピオン酸アミ ド
参考例 3 (4) で得た N— （ 1一 t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4ーメ トキ シカノレポ二/レビペリジン一 4—ィノレ）一 N— （ 3— トリ フエニノレメチノレアミノフ ヱエル） プロピオン酸アミ ドを用い、 参考例 5 (2) 、 (3) 及び （ 4) で示し た方法と同様にして、 表題化合物を白色不定形物として得た。
1 H NMR (CD3OD, 400 MH z ) δ ： 0. 94 (3 Η, t， J = 7 H z) ， 1. 5 - 1. 6 ( 2 H, m) , 1. 9 5 ( 2 H, q， J = 7 H z ) , 2 . 1— 2. 3 ( 2H， m) , 2. 1 4 ( 3 H, s) ， 2. 7— 3 0 (4 H, m ) , 3. 7 7 ( 3 H, s ) ， 7. 0 9 ( 1 H, d , J = 8 H z ) 7. 4 3 (1 H， t， J = 8 H z) ， 7. 5 8 ( 1 H, d， J = 8 H z ) , 7 7 - 7. 8 ( 1 H, m) . 参考例 8
3—ァセトキシー 2— （2—チェエル） プロピオン酸 2, 4 , 6— トリメチノレべ ンジル
( 1 ) 3—ヒ ドロキシー 2 _ (2—チェニル） プロピオン酸 2, 4, 6—トリメ チノレべンジノレ
3—ヒ ドロキシ一 2 _ ( 2—チェニル） プロピオン酸 （1 7 2mg， 1. 00 mm o 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （2mL) 溶液に、 水酸化カリウム (7 9 m g , 1. 2 mm o 1 ) を加え室温で 1. 5時間攪拌した。 この懸濁液に 氷冷攪拌下 2， 4， 6 _トリメチルベンジルクロリ ド （ 20 2 m g， 1. 20m mo 1 ) の N, N—ジメチルホルムアミ ド (2mL) 溶液を加え、 氷冷下で 3 0 分間、 続いて室温で 1 7時間攪拌した。 反応混合物に冷水を加え、 酢酸ェチルで 抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下に溶 媒留去後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ Zn—へ キサン = 1ノ3) により精製し、 表題化合物を無色油状物として 7 Omg (収率 23 %) 得た。
^ NMR (CD C 1 3 , 400MH ζ ) δ ： 2. 2 6 ( 9 H, s ) , 3. 8— 4. 0 ( 1 H, m) , 4. 0— 4. 2 (2H， m) ， 5. 1 7 ( 1 H， d , J = 1 2 H z ) ， 5. 2 5 ( 1 H, d, J = 1 2 H z ) ， 6. 84 (2H， s ) ， 6. 9 3 ( 1 H， d， J = 2 H z )■ , 6. 9 3 ( 1 H, d , J = 4 H z ) ， 7 . 20 ( 1 H, d d， J = 2 , 4 H z ) .
(2) 3—ァセ トキシ一 2— (2—チェニル） プロピオン酸 2, 4, 6—トリメ チノレべンジノレ
上記の 3—ヒ ドロキシ一 2— (2—チェニル） プロピオン酸 2, 4, 6—トリ メチノレべンジノレ （70mg， 0. 2 3 mm o 1 ) のジクロロメタン （ l mL) 溶 液にピリジン （0. 0 2 3mL， 0. 2 8 mm o 1 ) 及ぴ無水酢酸 （ 0. 0 2 7 mL, 0. 2 8 mmo) を加え、 室温で 1 8時間攪拌した。 反応混合物をクロ口 ホルムで希釈し、 飽和重曹水、 続いて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 減圧下に溶媒留去後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル Zn—へキサン = 1/ 5 ) により精製し、 表題化合物を無色油状 物として 6 3 m g (収率 7 8 %) 得た。
XH NMR (CD C 1 a, 4 0 OMH z ) δ : 1. 9 8 ( 3 H, s ) , 2. 2 7 ( 3 H， s ) ， 2. 2 9 (6 H， s ) ， 4. 2 3 ( 1 H, d d , J = 6 , 9 H z ) , 4. 4 0 ( 1 H, d d , J = 6 , 1 1 H z ) , 4. 5 0 ( 1 H, d d , J = 9， 1 1 H z ) , 5. 1 8 ( 1 H， d， J = 1 2 H z ) , 5. 2 7 ( 1 H, d , J = 1 2 H z ) ， 6. 8 6 (2 H， s ) ， 6. 9— 7. 0 ( 2 H, m) ， 7 . 2 3 ( 1 H， d d , J = 1 , 4 H z ) . 参考例 9
3—ァセトキシー 2— （2—チェ-ル） プロピオン酸 4ーメ トキシベンジル
( 1 ) 3—ヒ ドロキシ一 2— ( 2—チェニル） プロピオン酸 4ーメ トキシベンジ
3—ヒ ドロキシー 2— ( 2—チェニル） プロピオン酸 （3 0 2m g， 1. 7 5 mm o 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （3mL) 溶液に、 水酸化カリウム ( 1 3 9 m g , 2. 1 Omm o 1 ) を加え室温で 3 0分間攪拌した。 この懸濁液 に氷冷攪拌下 4ーメ トキシベンジルクロリ ド （ 3 2 9 m g , 2. 1 0 mm o 1 ) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （2mL) 溶液を加え、 氷冷下で 3 0分間、 続 いて室温で 2 0時間攪拌した。 反応混合物に冷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥した。 減圧下に溶媒留去後、 残 留物をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー （酢酸ェチル /n—へキサン二 1 / 2) により精製し、 表題化合物を黄色油状物として 1 8 6m g (収率 3 6 %) 得 た。
i NMR (CD C 1 a, 4 0 OMH z ) 5 : 3. 8 0 ( 3 H, s ) ， 3. 8— 4. 0 ( 1 H, m) , 4. 0— 4. 2 ( 2 H， m) ， 5. 0 9 ( 1 H， d , J = 1 2 H z ) ， 5. 1 4 ( 1 H， d , J = 1 2 H z ) , 6. 8— 7. 0 (4 H ， m) ， 7. 2 - 7. 3 ( 3 H, m) . (2) 3—ァセ トキシー 2 _ ( 2 _チェ-ル） —プロピオン酸 4ーメ トキシベンジ 上記の 3—ヒ ドロキシー 2— （2—チェニル） プロピオン酸 4—メ トキシベン ジノレ ( 1 86 m g , 0. 64 mm o 1 ) のジクロロメタン （2mL) 溶液にピリ ジン （0. 0 6 2mL, 0. 7 7 mm o 1 ) 及び無水酢酸 （0. 0 7 3 m L , 0 . 7 7mmo) を加え、 室温で 20時間攪拌した。 反応混合物をクロ口ホルムで 希釈し、 飽和重曹水、 続いて飽和食塩水で洗浄後、 ^水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 減圧下に溶媒留去後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル Zn—へキサン = 1/4) により精製し、 表題化合物を無色油状物として 1 6 3 m g (収率 7 7 %) 得た。
XH NMR (CDC 1 3 , 400MH z) δ ： 1. 9 7 ( 3 Η, s ) ， 3. 80 ( 3 H, s ) , 4. 2 6 (1 H， d d， J = 6 , 9 H z ) ， 4. 4 1 ( 1 H , d d , J = 6 , 1 1 H z ) , 4. 5 3 ( 1 H, d d, J = 9 , 1 1 H z ) , 5 . 0 8 ( 1 H, d, J = 1 2 H z ) , 5. 1 6 ( 1 H, d, J = 1 2 H z ) , 6 . 8— 7. 0 (4H， m) ， 7. 2 - 7. 3 ( 3 H, m) . 実施例 1
3 - [4 - [N— [3— ( t e r t _ブトキシカルボニルァミノ） フエ-ル] 一 N— ( 2—フロイノレ) ァミノ ] ピぺリジン一 1ーィノレ] 一 2—フエニルプロピオ ン酸ベンジノレ
参考例 1で得た 3 _ [4 - [3— ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） フ ェニルァミノ] ピペリジン一 1一ィル] 一 2—フエ二ノレプロピオン酸べンジル ( 2 2 2 m g , 0. 4 1 9 mm o 1 ) のクロ口ホノレム （ 2 mL) 溶液に、 トリェチ ノレアミン （0. 1 5mL) 及ぴ 2—フロイルクロ リ ド （5 0 i L， 0. 5 0 3 m mo 1 ) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合物を重曹水に注いでクロロホ ルムで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下に溶媒留去後、 残留物を シリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム Zメタノ一ル= 9 9/1) により精製し、 表題化合物を無色油状物として 1 46mg (収率 5 6 %) 得た。
1 H NMR (CD C 1 a , 400MH ζ ) δ ： 1. 2 - 1. 4 ( 2 H, m) ， 1. 5 1 ( 9 H, s ) ， 1. 7— 1. 9 ( 2 H, m) 2. 1 4 ( 1 H， b r t ) , 2. 3 1 (1 H, b r t ) , 2 . 5 0 ( 1 H d d ， J = 4 1 2 H z ) , 2. 8 6 (1 H, b r d) ， 3. 0 6 ( 1 H, b r d) ， 3 - 20 ( 1 H, d d， J = 1 0 , 1 2 H z ) , 3. 8 3 ( 1 H, d d， J = 4, 1 0 H z ) , 4. 6— 4. 8 (l H， m) , 5. 0 4 ( 1 H, d J = 1 3 H z ) ， 5. 1 3 ( 1 H， d， J = 1 3 H z ) ， 5. 5 7 ( 1 H, d J = 3 H z ) 6. 1 5 (1 H， d d， 1 = 2, 3 H z ) , 6. 5 2 ( 1 H, b r s ) ， 6 8 1 ( 1 H， d , J = 8 H z ) , 7. 1 2 ( 1 H , b r s ) 7. 1 - 7. 4 ( 1 2 H, m) ， 7. 5 5 ( 1 H, d, J
Figure imgf000059_0001
実施例 2
3 - [4一 「N— (3—ァミノフエエル） 一 N— (2—フロイル） ァミノ」 ピぺ リジン一 1—ィノレ] 一 2一フエ二ノレプロピオン酸ベンジノレ
上記の 3 _ [4— [N— [3— （ t e r t—ブトキシカルポ-ルァミノ） フエ二 ノレ] -N- ( 2—フロイノレ) ァミノ] ピぺリジン一 1一ィル] 一 2一フエニノレプ ロピオン酸べンジル （ 2 7 1 m g， 0. 434mm o 1 ) にトリフルォロ酢酸 （ 3mL) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮し、 重曹水 を加え、 クロロホルムで抽出した。 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒 留去し、 表題化合物を白色結晶として 2 1 9mg (収率 9 6%) 得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 4 0 OMH z ) δ - 1 4 - 1. 6 ( 2 H, m)
1. 7— 1. 9 ( 2 H, m) 2. 1 4 ( 1 H d t ， ] = 2, 1 2 H z ) ，
2 . 3 1 ( 1 H , d t , J = 2 1 2 H z ) , 2 5 1 (1 H, d d, J 4,
1 3 H z ) , 2 . 8 6 ( 1 H, b r d) , 3. 0 6 ( 1 H， b r d) : 3.
2 0 ( 1 H, d d, J = 1 1， 1 3 H z ) , 3. 7 6 ( 2 H, b r s ) : 3.
8 5 ( 1 H, d d, J = 4， 1 1 H z) , 4. 6 ― 4 8 ( 1 H， m) , 5 . 0
4 ( 1 H， d, J = 1 3 H z ) 5. 1 3 ( 1 H d J = 1 3 H z ) ， 5 . 5
4 ( 1 H, d， J = 3 H z ) ， 6 . 1 5 ( 1 H, d d J = 2， 3 H z ) ， 6.
4 3 ( 1 H, t ， J = 2 H z ) 6. 5— 6. 6 ( 1 H ， m) ， 6. 7 - 6 . 8
( 1 H, m) , 7. 1— 7. 4 ( 1 2 H, m) . 実施例 3
3— [4一 [N— （2—フロイノレ） 一 N— （3—ウレイ ドフエニル） ァミノ Ί ピ ペリジン一 1ーィ /レ] - 2—フエ二ノレプロピオン酸べンジノレ
上記の 3— [4一 [N— （3—ァミノフエ-ル） 一 N— (2—フロイル） アミ ノ] ピぺリジン一 1—ィル] 一 2—フエエノレプロピオン酸ベンジル （ 1 0 Om g ， 0. 1 9 1 mm o 1 ) の酢酸 （0. 5mL) —水 （l mL) 溶液にシアン酸ナ トリウム （2 5mg、 0. 3 8 2 mm o 1 ) の水 （lmL) 溶液を 3 5°Cで加え た。 3 0分間攪拌後、 反応混合物を重曹水に注いでク ό口ホルムで抽出し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下に溶媒留去後、 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (クロロホルム/メタノ一ル= 9 6/4) により精製し、 表題 化合物を 8 5 m g (収率 7 8 %) 得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 400MH ζ ) δ ： 1. 4— 1. 9 (4H， m)
, 2. 0 0 ( 1 H, b r s ) , 2 • 2 2 ( 1 H ， b r t ) 2. 44 ( 1 H
, d d, J = 4 ， 1 2 H z) ， 2. 6 ― 3. 2 ( 2 H, b r ) 3. 1 6 ( 1 H
， d d， J = 1 1 , 1 2 H z ) ， 3 • 8 1 ( 1 H ， d d ， J = 4 ， 1 1 H z) ，
4. 5 - 4 . 7 ( 1 H, m) , 5. 0 0 (2H, s ) ， 5. 0 3 ( 1 H, d， J
= 1 3 H z ) ， 5. 14 ( 1 Η, d ， J = 1 3 H z) ， 5. 44 ( 1 H, b r d) , 6. 1 2 ( 1 H， d d ， J = 1 ， 3 H z ) ， 6. 40 ( 1 H, b r s)
, 6. 8 1 ( 1 H, d， J = 8 H z ) 7. 1— 7. 4 (1 1 H ， m) , 7. 3
9 ( 1 H, t， J = 8 H z) ， 8. 1 4 ( 1 H, b r s ) ， 8 . 1 6 ( 1 H, b r s ) • 実施例 4
3 - [4 - [N一 （2—フ口ィル） 一 N一 （3—ゥレイ ドフェ ル） アミノ] ピ ペリジン一 1ーィノレ] 一 2—フエニルプロピオン酸
上記の 3— [4— [N— （2—フロイル） -N- (3—ウレイ ドフエエル） ァ ミノ] ピぺリジン _ 1一ィル] 一 2—フエニルプロピオン酸べンジル ( 8 0 m g , 0. 1 4 1 mmo l ) のメタノーノレ （4mL) —テトラヒ ドロフラン （2mL ) 溶液に 1 0 %パラジウム一炭素 （8m g) 加え、 室温 1気圧で 3時間接触水素 添加した。 触媒を濾別後、 濾液を減圧下に濃縮し、. ェタノールから再結晶し、 3¾ 題化合物を白色結晶として得た （5 9mg、 収率 8 8%) o
1 H NMR (C D 3 OD/CDC 1 3 /D 2 0= 5, / 4/ 1 , , 40 ΟΜΗ ζ
) 5 ： 1. 7 - 2. 0 ( 2 Η, b r ) , 2. 0— 2. 3 ( 2 H, b r ) , 3. 0 一 3. 2 ( 3 H, m) ， 3. 5— 3. 8 ( 3 H, m) ， 3 . 8 3 ( 1 H, d d ,
J = 5 , 1 1 H z) ， 4. 8— 5. 0 ( 1 H， m) ， 5 • 64 ( 1 H, d, J =
3H z) , 6. 2 5 ( 1 H, d d, J = 1 , 3 H z) ， 6 . 8一 6. 9 ( 1 H, m) , 7. 2 - 7. 6 ( 9 H， m) .
I R (c m- 1 , KB r ) ： 347 5, 30 2 7, 1 7 0 5 , 1 6 2 6 , 1 5 9
9, 1 5 5 2, 1 4 70, 1 3 7 3, 1 3 3 1 , 1 26 1 ， 1 2 3 2， 1 2 1 1
， 1 1 84, 1 1 34， 1 0 84， 1 0 34, 94 7, 8 8 3， 8 5 2, 7 54
, 7 34, 70 8 , 644, 6 1 9, 5 9 3 , 5 8 6 , 4 20. 実施例 5
3 - [4 - [N— 「 3— ( t e r t—ブトキシカルポニルァミノ） フエニル] 一 N—プロピオ-ルァミノ] ピぺリジン一 1一ィル] 一 2—フエニルプロピオン酸 ベンジスレ
参考例 1で得た 3 - [4 - [3— ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） フ ェニルァミノ] ピぺリジン一 1一ィル] — 2—フエ二ノレプロピオン酸ベンジノレ ( 22 2 m g , 0. 4 1 9 mm o 1 ) のクロ口ホノレム （ 2 mL) 溶液に、 トリェチ ルァミ ン （0. 1 5 mL) 及ぴ塩化プロピオ二ノレ （44 L, 0. 5 0 3 mm o 1 ) を加え、 室温で 1 8時間攪拌した。 塩化プロピオ-ル （3 6 i L， 0. 4 1 4mmo 1 ) を加え、 室温で 2時間攪拌後、 さらに塩化プロピオ-ル （ 1 8 / L ， 0. 20 7mmo 1 ) を加え室温で 2時間攪拌した。 反応混合物を重曹水に注 いでクロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下に溶媒留去 後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 9 9/1) により精製し、 表題化合物を無色油状物として 23 5 mg (収率 9 6%) 得た。 1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 0 MH z ) δ : 1. o 1 ( 3 H, t， J = 7
H z ) , 1. 2一 1 . 4 ( 2 H, m ) ， 1. 5 2 ( 9 H, s ) ， 1. 6 - 1. 8
( 2 H, m) J 1. 9 - 2. 0 ( 2 H， m) , 2. 0 8 ( 1 H, d t , J = 2 ,
1 2 H z ) ， 2 . 2 5 ( 1 H, d t , J = 2 ， 1 2 H z ) 2. 4 8 ( 1 H, d d， J = 4 , 1 3 H z ) , 2. 8 2 ( 1 H, b r d ) , 3 . 0 2 ( 1 H, b r d) ， 3. 1 8 ( 1 H, d d , J = 1 1， 1 3 H z ) ， 3 . 8 3 ( 1 H, d d
， J = 4 , 1 1 H z ) ， 4. 5 - 4 . 7 ( 1 H, m) , 5 • 0 3 ( 1 H, d， J
= 1 3 H z ) 5. 1 1 ( 1 H, d ， J = 1 3 H z ) ， 6 • 5 5 ( 1 H, b r d) , 6. 7 3 ( 1 H, d , ] = 7 H z ) , 7. 1 - 7. 4 ( 1 3 H , m) . 実施例 6
3 - [4一 [N— （3—ァミノフエニル） 一N—プロピオニルァミノ] ピベリジ ン一 1—ィノレ] 一 2—フエニルプロピオン酸ベンジノレ
上記の 3— [ 4一 [N— [ 3— ( t e r t—ブトキシカルボ-ルァミノ） フエ 二ノレ] — N—プロピオニノレアミノ ] ピぺリジン一 1ーィノレ] — 2—フエ二ノレプロ ピオン酸ベンジル用い、 実施例 2と同様にして表題化合物を無色油状物として得 た。
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 0MH z ) δ ： 1. 0 1 ( 3 Η, t， J = 7 H z ) ， 1. 2— 1. 5 ( 2 H, m) , 1. 6— 1. 9 ( 2 H, m) ， 1. 9 9 ( 2 H, q， ] = 7 H z ) , 2. 0 8 ( 11-1， b r t ) , 2. 2 5 ( 1 H, b r t) ， 2. 4 8 ( 1 H, d d , J = 4 , 1 3 H z ) , 2. 8 2 ( 1 H， b r d ) , 3. 0 2 ( 1 H， b r d) ， 3. 1 8 ( 1 H, d d , J = 1 1 , 1 3 H z ) , 3. 7 3 ( 2 H， b r s ) ， 3. 8 3 ( 1 H, d d , J = 4 , 1 1 H z )· , 4. 5— 4. 7 ( 1 H, m) ， 5. 0 3 ( 1 H， d， J = 1 2 H z ) , 5 . 1 2 ( 1 H, d , J = 1 2 H z ) , 6. 3 6 ( 1 H, b r s ) , 6. 4 4 ( 1 H， d , J = 8 H z ) , 6. 6 9 ( 1 H， d d， J = 2 , 8 H z) ， 7. 1 - 7. 4 ( 1 1 H, m) . 実施例 7 2—フエニノレー 3 - [4一 [N—プロピオニノレー N— ( 3—クレイ ドフエ二ノレ) ァミノ] ピぺリジン一 1ーィル Ί プロピオン酸ベンジノヒ
上記の 3 — [4 - [N— （3—ァミノフエニル） 一N—プロピオニルァミノ] ピぺリジン一 1 一^ fル] — 2—フエエルプロピオン酸べンジノレを用い、 実施例 3 と同様にして表題化合物を得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 4 0 0MH z ) δ ： 1. 0 0 ( 3 H, t , J = 8 H z ) , 1. 2— 1. 5 ( 2 H, m) , 1. 6— 1. 8 ( 2 H, m) , 1 . 9一
2. 1 ( 3 H， m) ， 2. 2 2 ( 1 H， b r t ) ， 2. 4 5 ( 1 H, d d， J = 4， 1 2 H z ) , 2. 7— 3. 1 ( 2 H, b r ) , 3. 1 7 ( 1 H， t， J = 1 2 H z ) , 3. 8 3 ( 1 H， d d , J = 4， 1 1 H z ) , 4. 5— 4. 7 ( 1 H, m) ， 4. 8 9 ( 2 H， b r s ) ， 5. 0— 5. 2 ( 2 H, m) , 6. 7
3 ( 1 H， d , J = 7 H z ) ， 6. 9 8 ( 1 H， b r d) ， 7. 1 — 7. 4 ( 1 1 H, m) ， 7. 5 - 7. 7 ( 1 H, m) ， 7. 7 0 ( 1 H， b r s ) · 実施例 8
2—フエ-ノレ一 3— [4一 「N—プロピオ二ノレ一 N— （ 3—ウレイ ドフエ二ノレ） ァミノ] ピぺリジン一 1 —ィル] プロピオン酸
上記の 2—フエ二ルー 3— [4 - [N—プロピオニル一 N— ( 3—ウレイ ドフ ェニル) ァミノ] ピペリジン一 1 一ィル] プロピオン酸ベンジルを用い、 実施例 4と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
1 H NMR (CD 3 OD , 4 0 0MH ζ ) δ ： 1. 0 0 ( 1 H, t , J = 8 H z ) ， 1. 6— 1. 8 ( 2 H, b r ) ， 1. 9— 2. 2 ( 4 H， m) , 2. 9 — 3. 2 ( 3 H， m) ， 3. 4— 3. 6 ( 2 H， m) , 3. 6 4 ( 1 H， b r d ) , 3. 7 9 ( 1 H， d d , J = 4 , 1 1 H z ) ， 4. 6— 4. 9 ( 1 H， m ) ， 6. 8 2 ( 1 H， d , J = 7 H z ) , 7. 1 - 7. 4 ( 8 H， m) .
I R ( c m" 1 , KB r ) : 3 3 3 6， 1 6 8 5 , 1 6 3 7 , 1 5 9 3 , 1 4 8 9， 1 4 4 6 , 1 3 5 0 , 1 2 7 9 , 1 2 1 1 , 1 1 0 3 , 7 9 3 , 7 2 1 , 7 0 2. 実施例 9
3— [4— [N— _( 2—フロイル） 一 N— （ 3—グァニジノフエニル） アミノュ ピペリジン一 1一ィル] - 2一フエ二ノレプロピオン酸べンジノレ
( 1 ) 3— [4— 「N— 「 3— 「2， 3—ビス （ t e r t—プトキシカルボニル ) グァニジノ] フエ-ル 1 一 N— （2—フロイル） ァミノ] ピぺリジン一 1ーィ /レ Ί 一 2—フエ二ノレプロピオン酸ベンジノレ
実施例 2で得た 3 - [4 - [N— ( 3—アミノフエニル) -N- ( 2—フロイ ノレ） ァミノ] ピぺリジン一 1一ィル] 一 2 _フエニルプロピオン酸ベンジル （8 2 m g， 0. 1 5 7 mm o 1 ) のメタノ一ノレ ( 3 m L ) ーテトラヒ ドロフラン ( 1 m L) 溶液に、 トリェチルァミン （6 5 I L， 0. 4 7 0 mm o 1 ) 、 N， N ' 一ビス一 t e r t—ブトキシ力/レポエノレチォゥレア （4 3 mg , 0. 1 5 7m m o 1 ) 及び塩化水銀 （ I I ) ( 5 5 m g , 0. 2 0 4 mm o 1 ) を加え、 室温 で 6時間攪拌した。 不溶物を濾別後、 反応混合物を重曹水に注いでクロ口ホルム で抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下に溶媒留去後、 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー ( n—へキサン Z酢酸ェチル = 2/ 1 ) により 精製し、 表題化合物を 9 5 m g (収率 7 9 %) 得た。
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 0 MH z ) δ : 1. 4一 1 • 6 ( 2 H, m)
, 1 - 4 9 ( 9 H, s ) ， 1. 5 4 ( 9 H， s ) , 1. 6 ― 1 • 8 ( 2 H, m)
， . 1 5 ( 1 H, b r t ) ， 2. 3 2 ( 1 H, b r t ) 2 • 5 1 ( 1 H
， d d ， J = 4 ， 1 2 H z ) , 2. 8 6 ( 1 H, b r d ) J 3 • 0 4 ( 1 H, b r d) ， 3 . 2 0 ( 1 H, d d， J = 1 1 , 1 2 H z ) 3 • 8 3 ( 1 H, d d， J = 4 , 1 1 H z ) ， 4. 6 - 4. 8 ( 1 H， m) 5 • 0 5 ( 1 H， d
， J = 1 3 H z ) , 5. 1 1 ( 1 H， d， J = 1 3 H z ) 5 • 6 5 ( 1 H， d
, J = 3 H z ) , 6. 1 5 ( 1 H， d d , J = 2 , 3 H 2 ) ϊ 6 • 8 8 ( 1 H, d , J = 8 H z ) ， 7. 1 - 7. 4 ( 1 2 H， m) ， 7. 4 8 ( 1 H , b r s
) ， 7 . 8 0 ( 1 H, d , J = 8 H z ) , 1 0. 3 8 ( 1 H, s ) 1 1. 5 5
( 1 H ， s ) . (2) 3— [4一 [N— （2—フロイノレ） 一 N— （ 3—グァニジノフエ二ノレ） ァ ミノ] ピぺリジン一 1—ィノレ， 一 2—フエ二ノレプロピオン酸ベンジノレ
上記の 3— [4一 [N— [3— [2, 3 -ビス （ t e r t—ブトキシカノレポ二 ル） グァニジノ] フエ-ル] 一 N— (2—フロイル） ァミノ] ピぺリジン一 1一 ィル] — 2—フエ-ルプロピオン酸ベンジル ( 1 20 m g , 0. 1 5 7 mm o 1 ) にトリフルォロ酢酸 （2mL) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合物を 減圧下に濃縮し、 重曹水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 減圧下に溶媒留去し、 表題化合物を無色油状物として 8 9 m g (収率 1 00 %) 得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 4 0 OMH z) δ 1. 3 - 1 5 ( 2 , m)
， 1. 7一 1. 9 ( 2 H， m) , 2 . 1 4 (1 H, b r t) 2. 2 9 ( 1 H
， b r t) ， 2. 40 ( 1 H, d d， J = 5 ， 1 3 H z) ， 2 . 8 7 ( 1 H, b r d ) ， 3 • 04 ( 1 H， b r d) ， 3 . 1 8 ( 1 H, d d, J二 1 0，
1 3 H z ) ， 3 . 8 3 ( 1 H, d d ， J = 5 , 1 0 H z ) ， 4 • 6 -4 • 8 ( 1
H， m ) , 5. 0 3 ( 1 H, d , J = 1 3 H z ) ' 5. 0 9 ( 1 H， d J = 1
3 H z ) ' 6. 0 5 ( 1 H, b r s) ， 6. 2 2 (1 H， d d ， J = 1 ， 3 H z) ， 7 . 0 2 ( 1 H, b r s ) ， 7. 1 2 (1 H, d， J = 8 H z ) ， 7.
1 - 7 4 ( 1 2 H, m) ， 7. 4 7 ( 1 H, t , J = 8 H z ) 実施例 1 0
3— [4一 [N—一（2—フロイル） -N- ( 3—グァ -ジノフエ-ル） ァミノ」 ピぺリジン一 1一ィル」 一 2—フエエルプロピオン酸
上記の 3— [4一 [N— （2—フロイル） 一N— （ 3—グァニジノフエ-ル） ァ ミノ] ピペリジン一 1一ィル] 一 2—フエニルプロピオン酸ベンジルを用い、 実 施例 4と同様にして表題化合物を灰白色粉末として得た。
1 H NMR (CD a OD, 40 OMH z ) 5 : 1. 7— 2. 0 ( 2 H, m)
， 2. 0— 2. 2 ( 2 H, m) , 3. 0— 3. 2 ( 3 H, m) ， 3. 4— 3. 6
(2H， m) ， 3. 70 ( 1 H， b r d ) ， 3. 9 1 ( 1 H， b r s ) , 4
. 7— 5. 0 ( 1 H, m) , 6. 0 7 ( 1 H, b .r s ) ， 6. 3 2 ( 1 H, d d , 1 = 2 , 3 H z ) , 7 1 - 7. 6 ( 1 0 H, m) .
I R ( c m— 1 , KB r ) 3 3 2 5 , 1 6 7 6 , 1 6 3 0 , 1 5 9 9 , 1 4 7 0 , 1 3 9 6 , 1 3 6 9 , 3 2 7 , 1 2 0 3 , 1 1 8 8 , 1 1 3 2 , 1 0 3 2 ， 9 4 7 , 8 8 5 , 8 0 0 7 5 6 , 7 2 1 , 7 0 2 , 5 9 4. 実施例 1 1
3 - [4— [N- ( 3ーグァニジノフエニル) 一 N—プロピオニルァミノ] ピぺ リジン一 1—ィル]—一 2—フエニルプロピオン酸ベンジノレ
( 1 ) 3— [4一 [N— [ 3 — 「 2 , 3 -ビス （ t e r t—プトキシカノレポ二ノレ ) グァニジノ] フエ二ノレ] 一 N—プロピオニルァミノ ] ピぺリジン一 1一ィル] 一 2一フエニルプロピオン酸ベンジル
実施例 6で得た 3— [4 - [N- ( 3—ァミノフエニル) —N—プロピオュルァ ミノ] ピぺリジン一 1一ィル] — 2—フエ-ルプロピオン酸ベンジル.を用い、 実 施例 9 ( 1 ) と同様にして表題化合物を得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 4 0 OMH z ) δ ： 1. 0 2 ( 1 H， t , J = 8
H z ) 1 . 2 — 1 . 8 (4 H, m) ， 1 • 4 9 ( 9 H , s ) , 1. 5 5 ( 9 H
， s ) 1 . 8 - 2. 2 ( 2 H, m) ， 2 • 0 9 ( 1 H ， r t ) 2. 2 5
( 1 H ， b r t ) ， 2 . 4 8 ( 1 H, d d， J = 4， 1 2 H z ) , 2 . 8 3 (
1 H, b r d ) ， 3. 0 2 ( 1 H, b r d ) , 3. 1 7 ( 1 H, d d , J =
1 1， 1 2 H z ) ， 3. 7 - 3. 9 ( 1 H ， m) ， 4. 5 - 4. 7 ( 1 H, m)
， 5. 0 3 ( 1 H， d , J = 1 3 H z ) 5. 1 0 ( 1 H， d， J = 1 3 H z )
, 6. 8 2 ( 1 H， d， J = 7 H z ) ， 7 . 1 7. 5 ( 1 2 H, m ) 7. 6 2
( 1 H ， d ， J = 8 H z ) , 1 0. 3 6 ( 1 H, s ) ， 1 1 . 5 6 ( 1 H, s )
( 2 ) 3 [4一 [N— ( 3ーグァニジノフエ-ル） 一 N—プロピオ ルァミノ
] ピペリジン一 1一イノレ"! — 2 -フエ二ノレプロピオン酸ベンジル
上記の 3— [4一 [N- [ 3 — [ 2， 3—ビス （ t e r t—ブトキシカルボニル ) グァニジノ] フエニル] 一 N—プロピオニルァミノ] ピペリジン一 1—ィル] 一 2—フ ュルプロピオン酸ベンジルを用い、 実施例 9 ( 2) と同様にして表題 化合物を無色油状物として得た。
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 0MH z ) δ ： 1. 0 1 ( 3 H， b r t ) ， 1. 2— 1. 4 ( 2 H, m) , 1. 6— 1. 8 ( 2 H, m) , 1. 8— 2. 2 ( 2 H， m) , 2. 0 9 ( 1 H, b r t ) ， 2. 2 3 ( 1 H, b r t ) ， 2 . 5 2 ( 1 H， d d， J = 4 , 1 3 H z ) , 2. 8 3 ( 1 H , b r d) ， 3.
0 0 ( 1 H, b r d) ， 3. 1 5 ( 1 H, d d , J = 1 1 , 1 3 H z ) , 3. 8 1 ( 1 H, d d , J = 4 , 1 1 H z ) ， 4. 5— 4. 7 ( 1 H， m) , 5. 0
2 ( 1 H, d , J = 1 3 H z ) , 5. 0 7 ( 1 H， d , J = 1 3 H z ) , 6. 9 8 ( 1 H, b r s ) ， 7. 0 2 ( 1 H, d， J = 8 H z ) ， 7. 1 — 7. 4 ( 1 1 H, m) 7. 4 8 ( 1 H， t , J = 8 H z ) . 実施例 1 2
3 - [4一 「N_ ( 3ーグァニジノフエニル) 一 N—プロピオ-ルァミノ] ピぺ リジン一 1一ィル： 1 — 2—フエニルプロピオン酸
上記の 3— [4 - [N- ( 3—グァ -ジノフエニル） 一 N—プロピオニルァミノ ] ピぺリジン一 1一ィル] 一 2—フエ-ルプロピオン酸ベンジルを用い、 実施例 4と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
1 H NMR (CD 3 OD， 4 0 0MH ζ ) δ ： 1. 0 0 ( 3 H, t , J = 7 H z ) ， 1. 5— 1. 8 ( 2 H， b r ) ， 1. 9— 2. 2 (4 H， m) , 2. 9 一 3. 2 ( 3 H, m) ， 3. 4— 3. 6 (2 H, m) , 3. 6 6 ( 1 H， b r d) ， 3. 8 3 ( 1 H， d d， J = 4 , 1 1 H z ) ， 4. 7— 5. 0 ( 1 H, m ) , 7. 0— 7. 6 ( 9 H， m) .
1 R ( c m" 1 , KB r ) ： 3 3 3 4 , 1 6 4 7 , 1 5 9 7 , 1 4 9 3 , 1 4 5 4， 1 3 7 9 , 1 2 7 7， 1 2 0 1 , 1 1 3 6 , 8 0 0 , 7 2 1 , 7 0 2. 実施例 1 3
3— [4 - IN- [3— ( t e r t—プトキシカルボニルァミノ） ェニル] ― N——（ 2—フロイル) ァミノ] 一 4ーメ トキシカルポ-ノレピぺリジン一 1ーィル
1 一 2—フエ-ルプロピオン酸ベンジル
参考例 2で得た 3— [4一 [3— ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） フエ ニノレアミノ] 一 4ーメ トキシカノレポニノレピぺリ ジン一 1ーィノレ] 一 2—フエ二ノレ プロピオン酸ベンジル （ 2 3 8 m g， 0. 40 5 mm o 1 ) およぴトリエチルァ ミ ン （0. l l mL) の トルエン （2mL) 溶液に、 水冷下、 2—フロイノレクロ リ ド （60 /i L, 0. 6 1 mm o 1 ) を加えた。 1 00 °Cで 6時間撹拌後、 室温 でさらにー晚撹拌した。 トリェチルァミン （28 ） および 2—フロイルク口 リ ド （20 i L， 0. 20 mm o 1 ) を加え、 さらに 1 00 °Cで 2時間撹拌した 。 室温まで冷却後、 反応混合物に重曹水を加えて有機層を分取し、 水層は酢酸ェ チルで 1回抽出し、 有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 減圧下に溶媒留去後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン Z酢酸ェチル = 2Z1) により精製し、 表題化合物を白色結晶と して 1 0 6m g得た。 （収率 3 8°/。）
1 H NMR (CD C 1 3 , 400MH z) 5 : 1. 5 1 (9 H， s ) , 1. 6— 1. 8 ( 2 H, m) ， 2. 2— 2. 9 ( 7 H, m) , 3. 1 9 ( 1 H, t， J = 1 2 H z ) , 3. 78 ( 3 H, s ) , 3. 8— 3. 9 (1 H, m) ， 5. 0 9 (2H， s ) , 5. 3 8 ( 1 H, d， J = 4 H z ) , 6. 1 4 ( 1 H, d d, J = 2, 4 H z ) ， 6. 5— 6. 6 (1 H， m) ， 7. 0— 7. 1 ( 1 H， m) ， 7. 2— 7. 4 ( 1 2 H, m) , 7. 6 7 ( 1 H, d， J = 8 H z ) . 実施例 1 4
3 - [4一 [N— ( 3—ァミノフエニル) — N— (2—フロイル） ァミノ」 一4 ーメ トキシカノレボニノレビペリジン一 1ーィ /レ] 一 2—フエ-ノレプロピオン酸ベン ジル
上記の 3— [4一 [N— [3— '（ t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） フエ- ル] 一 N— (2—フロイル） ァミノ] — 4—メ トキシカルポ二ルビペリジン一 1 ーィノレ〕 一 2—フエニルプロピオン酸ベンジル （ 1 06 m g , 0. 1 5 5 mm o 1 ) にトリフルォロ酢酸 （l mL) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物 17217 に重曹水およびクロ口ホルムを加えて有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下に溶媒留去後、 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （n—へキサン Z酢酸ェチル = 1ノ 2 ) により精製し、 表題 化合物を 8 6 m g (収率 9 6 %) 得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 4 0 0MH z ) δ ： 1 . 6— 1. 8 ( 2 Η, m) ， 2. 1 — 2. 9 ( 7 H, m) , 3. 2 0 ( 1 H, t , J = 1 1 H z ) , 3. 7 6 ( 2 H, s ) ， 3. 7 8 ( 3 H， s ) , 3. 8 4 ( 1 H, d d , ] = 4 , 1 1 H z ) , 5. 0 9 ( 2 H, s ) ， 5. 3 7 ( 1 H, d , J = 3 H z ) , 6. 1 5 ( 1 H, d d , J = 2 , 3 H z ) ， 6. 6— 6. 8 ( 3 H, m) ， 7. 1 — 7. 4 ( 1 2 H， m) . 実施例 1 5
3— [4 - [N— ( 3—アミノフエニル) -N- ( 2—フロイル） ァミノ] 一 4 —メ トキシカルポ二ルビペリジン一 1一ィル] 一 2一フエニルプロピオン酸 上記の 3— [ 4一 [N— （3—ァミノフエ-ル） 一 N— （2—フロイル） ァミノ ] 一 4—メ トキシカノレポニノレビペリジン一 1一ィル] 一 2—フエニルプロピオン 酸ベンジルを用い、 実施例 4と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。 m p ： 1 9 3 - 1 9 5 °C (分解）
1
H NMR (C D a OD , 4 0 OMH z ) δ ： 1 . 9 —— 2 2 ( 2 H, m)
, 2 . 4 - 2 . 6 ( 2 H, m) ， 3 . 0 5 ( 1 H， d d， J 二 4 ， 1 3 H z ) ,
3. 1一 3. 4 ( 2 H, m) , 3 • 4一 3 . 7 ( 3 H , m ) 3 . 8 2 ( 3 H, s ) , 3. 8 7 ( 1 H， d d , J = 4 , 1 1 H z ) f 5. 5 1 ( 1 H ， d， J =
4 H z ) ， 6 . 2 7 ( 1 H, d d J = 2 ， 4 H z ) ， 6 • 6 1 ( 1 H, b r d， J = 8 H z ) ， 6. 6— 6. 7 ( 1 H , m) ， 6 . 8 2 ( 1 H, d d , J =
2， 8 H z ) , 7 . 1 6 ( 1 H, t , J = 8 H z ) ， 7. 2一 7 . 4 ( 5 H， m
) ， 7. 5 3 ( 1 H, d， J = 1 H z ) -
I R ( c m一 1 , KB r ) : 3 4 7 7 , 3 3 8 1 , 2 9 5 1 2 8 5 8， 1 7 2
2 , 1 6 4 5 ， 1 6 2 8 , 1 6 0 3 , 1 5 6 0 , 1 4 9 1 1 4 7 1 ， 1 3 9 8
， 1 3 5 6 , 1 3 2 7 , 1 2 6 7 1 2 3 4 , 1 2 2 7， 1 1 8 6 , 1 1 4 6 , 1 0 6 6 , 1 0 2 0 , 9 9 7 , 9 6 8， 9 1 8 , 8 8 7 , 8 6 0 , 7 5 6 , 7 2 3 , 7 0 2 , 5 9 6 , 4 9 8. 実施例 1 6
3— [4 - [N— （ 2—フロイル） 一 N— （ 3—ウレイ ドフエ-ル） ァミノ] 一
4—メ トキシカノレポニノレピペリジン一 1 —イノレ] 一 2一フエ二ノレプロピオン酸べ ンジル
実施例 1 4で得た 3一 [4一 [N— ( 3—ァミノフエニル) 一 N— ( 2—フロ ィル） ァミノ] 一 4ーメ トキシカルボ二ルビペリジン一 1 _ィル] 一 2—フエ二 ルプロピオン酸ベンジルを用い、 実施例 3と同様にして表題化合物を白色結晶と して得た。
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 0MH z ) δ ： 1. 5 _ 1. 7 ( 1 H , m)
2. 1 - 2. 9 ( 8 H ， m) , 3. 1 6 ( 1 H, d d， J = 1 1 , 1 2 H z )
3. 6 8 ( 3 H, s ) ， 3. 7 - 3. 9 ( 1 H, m) , 4. 9一 5. 2 (4 H m) ， 5. 3 1 ( 1 H ， d d , J = 2 , 4 H z ) , 6. 1 2 ( 1 H, d d， J
2， 4 H z ) , 6. 5一 6. 7 ( 1 H, m) ， 6 . 9 9 ( 1 H, d， J = 8 H
) ， 7. 1 ~ 7. 4 ( 1 1 H, m) , 7 . 4 1 ( 1 H, d d , J = 8 t 1 3 H
) ， 7. 8 5 ( 1 H, s ) , 8. 2 - 8 . 3 ( 1 H, m ) . 実施例 1 7 '
3 _— [ 4 _ JN— （ 2—フロイル） 一N— （ 3—ウレイ ドフエニル） ァミノ] _—
4—メ トキシカノレポニノレピペリジン一 1 一ィル」 一 2—フエニルプロ ピオン酸 上記の 3— [ 4一 [N— （ 2—フロイル） 一 N— （ 3—ウレイ ドフエニル） ァ ミノ] 一 4ーメ トキシカノレポ-ノレピぺリジン一 1ーィノレ] — 2—フエ-ノレプロピ オン酸ベンジルを用い、 実施例 4と同様にして表題化合物を白色結晶として得た m p ： 1 7 0 - 1 7 2 °C (分解）
1 H NMR (C D C 1 a /CD 3 OD/D 2 0= 5 /4/ 1 , 4 0 OMH z ) δ ： 2. 0— 2. 3 ( 2 H, m) , 2. 3— 2. 5 ( l H， m) ， 2. 7— 2. 9 ( 1 H, m) , 3. 0一 3. 3 ( 3 H, m) , 3• 3一 3. 7 ( 3 H, m) ，
3. 84 ( 3 H, s) ， 3 . 8一 3. 9 ( 1 H, m ) 5 . 4 8 ( 1 H, d, J
= 4 H z ) ， 6. 24 (1 H， d d , J = 2, 4 H z ) 7. 0 1 ( 1 H, d,
J = 7 H z ) ， 7 . 2一 7 • 4 (6 H, m) 7. 4 6 ( 1 H, d , J = 2H z)
， 7. 4 - 7. 6 (2 H, m) •
I R (cm— 1 , KB r ) ： 3 46 7, 1 740, 1 6 8 6, 1 6 3 7, 1 5 9
3， 1 560， 1 4 9 1， 1 4 7 1， 1 4 5 0, 1 4 2 3 ， 1 3 9 8， 1 3 5 6
, 1 2 54, 1 2 1 9 ， 1 1 8 4 , 1 1 44, 1 0 3 0 1 0 0 9 , 9 7 6, 9
4 9， 9 14, 8 8 5 ， 8 5 6 , 7 54, 7 2 3, 7 0 2 ， 6 2 7， 5 94. 実施例 1 8
3一 L4一 [N— し 3—ァセチルァミノフエニル） 一N— ( 2—フロイノレ） —ア ミ ノ] 一 4—メ トキシカルボ-ルビペリジン一 1一ィル] - 2—フエニルプロピオ ン酸べンジル
実施例 14で得た 3— [4— [N— （3—ァミノフエニル） 一 N— (2—フロイ ル) ァミノ] 一 4ーメ トキシカノレポニノレビペリジン一 1一イスレ] — 2—フエ二ノレ プロピオン酸ベンジノレ ( 1. 2 8 g , 2. 20 mm o 1 ) の トノレェン （ 1 3 mL ) 溶液に、 トリェチルァミン （0. 4mL) 及び無水酢酸 （0. 2 1 mL， 2. 2 Ommo 1 ) を加え、 室温で 1 8時間攪拌した。 反応混合物を重曹水に注いで クロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下に溶媒留去後、 残留物をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー （n—へキサン Z齚酸ェチル = 1 Z3) により精製し、 表題化合物を白色結晶として 1. 04 g (収率 7 6%) 得 た。
1 H NMR (CD C 1 , 400MH ζ ) δ ： 1. 5— 1. 7 ( 2 Η, m) ， 1. 9一 2. 8 ( 7 H, m) , 2. 1 7 (3 H， s ) ， 3. 1— 3. 3 ( 1 H ， m) , 3. 7 7 ( 3 H, s ) ， 3. 8 2 ( 1 H， d d , J = 4 , 1 1 H z ) , 5. 0 9 ( 2 H, s ) ， 5. 40 (1 H， d , J = 3 H z ) , 6. 1 4 ( 1 H, d d , J = 1 , 3 H z ) , 7. 1 1 ( 1 H, d, J = 8 H z ) , 7. 2 - 7. 4 ( 1 2 H, m) ， 7. 4 0 ( 1 H, t， J = 8 H z ) ， 7. 6 9 ( 1 H， b r d) , 7. 9 8 ( 1 H, d , J = 8 H z ) 実施例 1 9
3— [4— 「N— ( 3ーァセチルァミノフエニル) 一 N— （ 2—フロイル） アミ ノ] 一 4—メ トキシカノレポニノレビペリジン一 1ーィノレ] 一 2—フエ二ノレプロピオ ン酸
上記の 3— [4一 [N— ( 3—ァセチルァミノフエニル) -N- ( 2—フロイル ) ァミノ] 一 4ーメ トキシカルポ二ルビペリジン一 1—ィル] 一 2—フエエルプ 口ピオン酸ベンジルを用い、 実施例 4と同様にして表題化合物を白色結晶として 得た。
m p ： 1 7 2 - 1 7 7 °C (分解)
1 H NMR (C D a OD ， 4 0 OMH z ) δ ： 1. 9 - 2 2 ( 2 H; , m)
， 2. 1 1 ( 3 H, s ) , 2 . 4 5 ( 1 H, b r t ) ， 2. 6 4 ( 1 H ， b r t ) ， 3. 0 6 ( 1 Η, b r d ) ， 3. 1一 3 . 7 ( 5 H m) ,· 3 . 8 2
( 3 H, s ) ， 3. 8一 3. 9 ( 1 H, m) ， 5. 5 6 ( 1 H ， d， J = 3 H z
) ， 6. 2 7 ( 1 H, d d , J = 1 ， 3 H z ) , 7 . 1 3 ( 1 H ， d , J = 8 H z ) ， 7 . 1 - 7. 5 ( 6 Η ， m) ， . 5 0 ( 1 H, d， J 1 H z ) ， .
6 9 ( 1 H， d， J = 8 Η ζ ) ， . 7 7 ( 1 Η, b r s ) -
I R ( c m一 1 ， KB r ) ： 3 2 8 0， 1 7 4 0 , 1 6 8 9， 1 6 0 3 , 1 5 5
2 , 1 4 7 0， 1 4 3 3 , 1 4 0 4 , 1 3 6 3 ， 1 3 1 7 , 1 2 9 6 , 1 2 7 7
, 1 2 5 7 , 1 2 1 7 ， 1 1 8 0 , 1 1 44, 1 0 9 0 ， 1 o 3 8 , 9 6 0 , 8
6 8 , 7 6 4， 7 2 3 , 0 4 , 6 2 9 • 実施例 2 0
3— [4一 [Ν- ( 2ーフロィル） -N一 ( 3一グァニジノフェニル） ァミノ]
、ヽ
— 4ーメ トキシカルポニルピ y、ン 'ヽ ノ
l一ィル： 1 一 2一フエ二ノレプロピオン酸 ベンジノレ
( 1 ) 3— [4一 [N- [ 3 — [ 2 ^ 3—ビス （ t e r t—ブトキシカルボ-ル j_—グァ二ジノ] フエニル Ί -Ν- (2—フロイル：） アミノ 一4—メ ポニノレビペリジン一 1ーィノレ] 一 2一フエ二ノレプロピオン酸べンジノレ
実施例 1 4で得た 3— [4 - [Ν— （3—ァミノフエニル） _Ν_ (2—フロイ ル） ァミノ] 一 4ーメ トキシカルボ-ルビペリジン一 1一ィル] — 2—フエ-ル プロピオン酸ベンジルを用いて、 実施例 9 (1) と同様にして表題化合物を得た
1 H NMR (CD C 1 , 400MH z) δ ： 1. 4— 1. 6 ( 1 8 Η, m
) ， 1. 6— 1. 8 (2H, m) , 2. 2— 2. 9 ( 7 H, m) ， 3. 1— 3. 3 ( 1 H， m) ， 3. 79 ( 3 H， s ) , 3. 7- 3. 9 (1 H, m) , 5. 0
8 ( 2 H, s ) , 5. 49 ( 1 H, s ) , 6. 1 5 ( 1 H, d d , J = 2, 3 H z ) ， 7. 0— 7. 7 (1 4 H， m) ， 7. 8— 8. 0 (1 H， m) ， 1 0. 3
9 ( 1 H, s ) , 1 1. 5— 1 1. 6 1 H， b r ) .
(2) 3— [4 - [N— （2—フロイル） 一 N— (3—グァニジノフエニル) ァ ミノ 1 — 4—メ トキシカルボ二ルビペリジン一 1一ィル] 一 2—フエュルプロピ 才ン酸べンジノレ
上記の 3— [4— [N— [3— [2， 3一ビス （ t e r t—ブトキシカルボニル ) グァニジノ] フエ-ル] — N— (2—フロイル） ァミノ] —4—メ トキシカル ボニルピぺリジン一 1—ィル] 一 2—フエ二ノレプロピオン酸ベンジルを用いて、 実施例 9 (2) と同様にして表題化合物を得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 400MH z) δ 1. 6— 1. 8 ( 2 H, m) ， 2. 2— 2. 7 ( 6 H, m) , 2 · 8 1 ( 1 H d， J = 1 1 H z ) , 3. 2
6 (1 H， t , J = 1 1 H z ) 3. .7 8 ( 3 H s ) ， 3. 8— 3. 9 ( 1 H , m) , 5. 0 8 ( 2 H, s ) 5. 44 ( 1 H d , J = 3 H z ) , 6. 1 6 ( 1 H， q , J = 2H z) ， 6 9 5 ( 1 H， s ) ， 7. 0— 7. 4 ( 1 4 H, m) . 実施例 2 1
3一—[4一 £N一- (2—フロイル） 一 N— ( 3—グァニジノフエエル） ァミノ] 4—メ トキシカノレポエルピペリジン一 1ーィル Ί 一 2一フエ二ノレプロピオンき 上記の 3— [4 - [N— （2—フロイル） 一 N— （ 3—グァ -ジノフエニル） ァ ミノ] 一 4ーメ トキシカルボニノレビペリジン一 1ーィノレ] 一 2—フエ二ノレプロピ オン酸ベンジルを用いて、 実施例 4と同様にして表題化合物を淡黄色粉末として 得た。
1 H NMR (C D 3 OD, 4 0 0MH ζ ) δ ： 1. 7— 3. 4 ( 1 0 Η, m ) , 3. 7 7 ( 3 H， s ) ， 3. 6 - 3. 8 ( 1 H, m) , 5. 7 2 ( 1 H, b r s) ， 6. 2 6 ( 1 H, d d , J = 1 , 3 H z ) , 7. 1 — 7. 6 ( 1 0 H ， m) . 実施例 2 2
3— [4 - 「N— （3—ァミノフエ-ル） 一 N—プロピオ-ルァミノ] —4ーメ トキシカルボ二ルビペリジン一 1一ィル] 一 2一フエュルプロピオン酸ベンジル 参考例 3で得た N— ( 3—ァミノフエ二ル） -N- ( 4ーメ トキシカルボニルピ ペリジン一 4一ィル）プロピオン酸ァミ ド （2 9. 3 g , 0. 0 9 6 m o 1 ) の ァセトニトリル ( 3 0 0 mL) 一メタノール ( 1 0 0 m L) 溶液に、 トリエチル ァミン （2 7 m L， 0. 1 9 2 m o 1 ) および 2—フエニルプロペン酸べンジル ( 2 2. 9 g , 0. 0 9 6 m o 1 ) を加えた。 室温で 4 1時間撹拌後、 反応混合 物を減圧濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン /酢酸ェチル = 1 / 2 ) で精製し、 表題化合物を白色泡状物として 4 1. 3 g ( 収率 6 5 %) 得た。
1 H NMR (CD C 1 a . 4 0 0MH ζ ) δ ： 0. 9 6 ( 3 Η, t , J = 7 H z ) , 1. 5 - 1 . 7 ( 2 H, m) ， 1. 9 5 ( 2 H, q , J = 7 H z ) ， 2 . 1 - 2. 6 ( 6 H, m) , 2. 6— 2. 8 ( 1 H， m) ， 3. 1 — 3. 3 ( 1 H, m) ， 3. 7 4 ( 2 H, s ) , 3. 7 6 ( 3 H， s ) ， 3. 8 3 ( 1 H， d d , J = 4 , l l H z) ， 5. 0 6 ( 1 H， d， J = 1 3 H z ) , 5. 1 0 ( 1 H, d , J = 1 3 H z ) , 6. 5— 6. 8 ( 3 H, m) ， 7. 1 5 ( 1 H, t , J = 8 H z ) ， 7. 2 - 7. 4 ( 1 0 H, m) · 実施例 2 3
3 - 「4一 [N- ( 3—ァミノフエニル） 一 N—プロピオニルァミノ] 一 4ーメ トキシカルボ二ルビペリジン一 1—ィル] 一 2—フエニルプロピオン酸
上記の 3— [4 - [N— （3—ァミノフエニル） 一 N—プロピオニルァミノ] 一
4ーメ トキシカルボ二ルビペリジン一 1一ィル] ― 2—フエニルプロピオン酸べ ンジルを用い、 実施例 4と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
m p 1 3 0 - 1 3 4 °C
1
H NMR (CD 3 OD, 4 0 0MH z ) δ ： 0. 9 5 ( 3 H, t , J = 7
H z ) f 1. 8 — 2. 0 ( 2 H, m) ， 2. 0 2 ( 2 H, q , J = 7 H z ) ， 2
. 4一 2 . 6 ( 2 H, m) , 3. 0— 3. 6 ( 6 H， m) , 3. 7 8 ( 3 H, s
) ， 3 • 7— 3. 9 ( 1 H, m) , 6. 5 - 6. 7 ( 1 H, m) ， 6 . 6 6 ( 1
H, b r s ) ， 6. 7 - 6. 8 ( 1 H, m) ， 7. 1 - 7. 4 ( 6 H， m) •
I R ( c m~ 1 , KB r ) ： 3 4 2 7 , 3 2 4 6 ， 1 7 3 4 , 1 6 3 5 , 1 6 0
3 , 1 4 9 1 , 1 4 5 2 , 1 3 8 1， 1 2 3 8 , 1 2 2 1 , 1 1 4 2 , 1 0 6 8
, 9 9 7 , 9 5 3 , 8 6 4 , 7 2 9 , 7 0 2. 実施例 2 4
3— 「4—メ トキシカルボニノレー 4一 [N—プロピオ二ルー N— ( 3—ウレイ ド フエニル） ァミノ] ピぺリジン一 1一ィル] 一 2—フエニルプロピオン酸ベンジ 実施例 2 2で得た 3 _ [4— [N— （3—ァミノフエニル） 一N—プロピオ- ノレアミノ] 一 4ーメ トキシカノレポエノレビペリジン一 1—ィノレ] 一 2—フエエノレプ 口ピオン酸ベンジルを用い、 実施例 3と同様にして表題化合物を得た。
1 H NMR (CD C 1 3 ， 4 0 0MH z ) δ ： 0. 9 3 ( 3 H， t， J = 7 H z ) , 1. 5 — 1 . 7 ( 2 H， m) , 1. 8— 2. 0 ( 3 H, m) ， 2. 0— 2. 6 ( 5 H, m) ， 2. 6 — 2. 8 ( 1 H, m) ， 3. 1 — 3. 2 ( ί H, m ) , 3. 7 3 ( 3 H, s) ， 3. 8 3 ( 1 H, d d， J = 4 , 1 0 H z ) , 5. 0— 5. 1 ( 2 H, m) , 5. 1 5 ( 2 H, b r s ) , 6. 8— 6. 9 ( 1 H , m) ， 7. 2— 7. 4 ( 1 2 H, m) ， 7. 7— 7. 8 ( 1 H, m) ， 7. 7 6 ( 1 H, b r s ) 実施例 25
3 - [4ーメ トキシカノレポニノレー 4一 「N—プロピオニノレー N— (3—ウレイ ド フエ二ノレ） ァミノ] ピぺリジン一 1ーィノレ] 一 2—フエ二ノレプロピオン酸
上記の 3— [4—メ トキシカルボ二ルー 4一 [N—プロピオ二ルー N— （3—ゥ レイ ドフエ二ノレ） ァミ ノ] ピぺリジン一 1ーィノレ] 一 2—フエ二ノレプロピオン酸 ベンジルを用い、 実施例 4と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
m ρ ： 1 6 2 - 1 6 8 °C
1 H NMR (CD3 OD, 40 OMH z ) δ ： 0. 94 ( 3 H, t， J = 7 H z) ， 1. 8— 2. 1 (4 H, m) ， 2. 3— 2. 6 (2H， m) , 3. 0— 3. 1 (1 H， m) ， 3. 1— 3. 6 (5H， m) , 3. 7 9 (3 H, s ) , 3 . 7— 3. 9 ( 1 H, m) , 6. 9— 7. 0 ( 1 H, m) ， 7. 2— 7. 4 ( 7 H, m) , 7. 5— 7. 6 ( 1 H， m) .
I R (cm- 1 , KB r ) ： 3 42 7, 1 7 24, 1 6 8 9 , 1 6 24， 1 5 9 3, 1 5 5 1 , 1 48 3 , 1 4 3 9， 1 3 94, 1 3 5 4, 1 2 9 2, 1 2 3 6 ， 1 2 1 3， 1 1 84, 1 1 44， 1 1 1 5 , 1 08 2 , 9 9 7, 9 5 5, 8 6
4 , 7 9 1 , 7 5 0, 7 2 5 , 70 8, 6 6 7， 5 5 9. 実施例 26
3 - [4 - 「N— ( 3—ァセチルァミノフエニル) 一 N—プロピオュルァミノ] —4ーメ トキシカルボ二ルビペリジン一 1一ィル] ― 2—フエニルプロピオン酸 ベンジノレ
実施例 2 2で得た 3— [4一 [N— （3—ァミノフエニル） 一 N—プロピオ二 ルァミノ] 一 4—メ トキシカルボニノレビペリジン一 1一ィル] 一 2 _フエニルプ ロピオン酸ベンジルを用い、 実施例 1 8 と同様にして表題化合物を得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 40 OMH ζ ) δ ： 0. 9 5 ( 3 Η, t , ] = 7 H z) , 1. 5 - 1. 7 ( 2 Η, m) ， 1. 8— 2. 0 ( 2 H, m) ， 2. 1 6 (3 H， s ) , 2. 1— 2. 3 ( 2 H, m) ， 2. 3— 2. 6 (4 H, m) ， 2 . 6— 2. 8 ( 1 H, m) ， 3. 1— 3. 2 ( 1 H, m) ， 3. 7 5 (3 H， s ) ， 3. 8 2 ( 1 H， d d， J = 4 , 1 1 H z ) ,. 5. 0— 5. 2 ( 2 H, m) ， 7. 0— 7. 1 ( 1 H, m) ， 7. 1— 7. 3 ( 1 0 H， m) ， 7. 3 5 ( 1 H, t , J = 8 H z ) , 7. 4 6 (1 H, b r s ) 7. 6— 7. 7 (1 H， m ) , 7. 7 - 7. 9 ( 1 H, m) · 実施例 2 7
3— [4— 「N— ( 3—ァセチルァミノフエニル） 一 N—プロピオ-ルァミノ Ί —4—メ トキシカルポニノレビペリジン一 1—ィノレ] 一 2一フエ二ノレプロピオン酸 上記の 3 - [4 - [N- ( 3ーァセチルァミノフエニル) 一 N—プロピオニル ァミノ] — 4—メ トキシカルボ二ルピぺリジン一 1—ィル] - 2—フエニルプロ ピオン酸ベンジルを用い、 実施例 4と同様にして表題化合物を白色結晶として得 た。
m p ： 1 4 1 - 144 °C
1 H NMR (CD OD 4 0 OMH z ) δ ： 0 . 9 4 ( 3 H, t ， J = 7
H z) , 1. 9 - 2. 1 (4 Η, m ) ， 2. 1 3 (3 H, s ) ， 2. 2 — 2. 4
( 1 H, m) ， 2. 5一 2 • 7 ( 1 H ， m) , 2 . 9 - 3 . 7 (6 H, m) ， 3
. 8 0 ( 3 H, s ) ， 3. 8 3 ( 1 H ， d d, J = 4 ， 1 1 H z ) , 7 . 00 (
1 H, b r d ， J = 8 Η ζ ) 7 • 2— 7. 4 (6 H, m) ， 7. 5 4 ( 1 H
, r d, J = 8 H ζ) 7 • 7 4 ( 1 H, b r s ) •
I R (cm— 1 , KB r ) '· 3 3 2 1 , 3 2 9 0 ， 2 9 9 3 , 2 9 5 6 ， 1 74
0， 1 6 9 7, 1 6 3 9, 1 5 9 6 1 5 5 6 1 4 8 3 , 1 45 2, 1 4 2 7
, 1 406 , 1 3 6 7 , 1 3 1 7 1 2 84, 1 2 5 7, 1 2 1 5 , 1 1 7 3,
1 1 44, 1 0 8 6 , 1 0 6 3 ， 1 0 0 1 , 9 6 0, 9 0 8 , 8 6 2, 7 9 5,
7 7 9, 7 04 ， 6 8 5, 6 2 9 5 8 0, 5 3 6, 44 5 , 4 1 5. 実施例 28
3— [4一 [N - (3ーグァ ―ジノフェニル） 一 N—プロピオニルァミノ] —4 ーメ トキシカルボ二ルピぺ yジ 、ノ一 1一ィル] 2一フェェノレプロピオン酸ベン ジル
( 1 ) 3 - J 4 - [N—丄 3— 「 2.— 3—ビス （ t e r t—ブトキシカルボニル
) グァニジノ] フエニル]—一 N—プロピオニルァミノ] 一 4ーメ トキシカ—ルポ二 ルピぺリジン一 1ーィル Ί - 2一フエニルプロピオン酸べンジル
実施例 2 2で得た 3— [4 - [N— (3—ァミノフエニル） 一 N—プロピオニル ァミノ] 一 4ーメ トキシカルボ二ルビペリジン一 1—ィル] _ 2—フエニルプロ ピオン酸ベンジルを用い、 実施例 9 ( 1 ) と同様にして表題化合物を得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 400MH z) δ ： 0. 9 7 ( 3 H, t， J = 7 H z) , 1. 4 - 1. 7 ( 2 0 H, m) ， 1. 8— 2. 0 ( 2 H, m) , 2. 1 — 2. 8 ( 7 H, m) ， 3. 1— 3. 2 (1 H， m) ， 3. 7 7 (3 H， s ) ， 3. 7— 3. 9 ( 1 H， m) ， 5. 0 5 ( 1 H, d, J = 1 2 H z ) ， 5. 0 9
( 1 H, d， J = 1 2H z) , 7. 04 ( 1 H， t， J = 7 H z ) , 7. 1— 7 . 3 ( 1 0 H, m) , 7. 3 6 (1 H， t , J = 8 H z ) , 7. 5— 7. 6 ( 1 H， m) ， 7. 6— 7. 8 ( 1 H， m) ， 1 0. 3 6 ( 1 H， s ) ， 1 1. 5 6
( 1 H， b r s ) .
(2) 3 - 「4— [N- ( 3ーグァニジノフエニル) _N—プロピオニルァミノ ] — 4ーメ トキシカルポニノレビペリジン一 1一ィル] — 2—フエ二ノレプロピオン 酸べンジル
上記の 3— [4— [N- [ 3 - [2, 3—ビス （ t e r t—ブトキシカルボニル ) グァニジノ] フエエル] —N—プロピオニルァミノ] 一 4ーメ トキシカルボ二 ルビペリジン一 1一ィル] 一 2—フエニルプロピオン酸ベンジルを用いて、 実施 例 9 (2) と同様にして表題化合物を得た。
1 H NMR (CD C 1 a , 400MH z) δ ： 0. 9 3 (3 H， t , J = 7 H z) ， 1. 4— 1. 6 ( 2 HZ m) ， 1. 8 7 ( 2 H, q , J = 7 H z ) ， 2 . 1— 2. 3 ( 2 H, m) ， 2. 3— 2. 8. ( 5 H, m) , 3. 0— 3. 2 ( 1 H， m) , 3. 74 ( 3 H, s ) , 3. 7— 3. 9 ( 1 H， m) ， 5. 0— 5. 2 (2 H, m) ， 5. 8 - 6. 4 (4 H, b r ) ， 7. 1— 7. 4 ( 1 3 H， m ) ， 7. 44 ( 1 H, t， J = 8 H z ) 実施例 2 9
3一 [4一 「N— （ 3—グァ -ジノフエニル) 一 N—プロピオ-ルァミノ ] 一 4 ーメ トキシカルポ二ルビペリジン一 1ーィル Ί - 2一フエニルプロピオン酸 上記の 3— [4— [N- ( 3—グァニジノフエ-ル） 一 N—プロピオニルァミノ ] 一 4ーメ トキシカノレポ二ルビペリ ジン一 1一ィル] 一 2—フエニルプロピオン 酸ベンジルを用いて、 実施例 4と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
1 H NMR (CD3 OD， 400MH ζ ) δ ： 0. 9 5 (3 H， t , J = 7 H z) ， 1. 7— 2. 1 (4 H, m) ， 2. 2— 2. 4 ( 1 H, m) , 2. 5— 2. 6 ( 1 H, m) ， 2. 8— 3. 5 ( 6 H, m) ， 3. 80 ( 3 H, s ) ， 3 . 7— 3. 9 ( 1 H， m) , 7. 1— 7. 5 ( 8 H, m) ， 7. 6 0 ( 1 H, t , J = 8 H z ) . 実施例 30
c i s— 3— [4一 [N— （3—ァミノフエエル） 一N— (2—フロイル） アミ ノ] — 3—メチノレピペリジン一 1ーィノレ] — 2—フエ二ノレプロピオン酸ベンジノレ
( 1 ) c i s— 3 - [4 - [N— [3— ( t e. r t—ブトキシカノレポニノレアミノ ) フエ-ル] — N— （2—フロイル） ァミノ] 一 3—メチルピぺリ ジン一 1—ィ ル Ί 一 2—フエ二ノレプロピオン酸ベンジル
参考例 4で得た c i s— 3— [4— [3— ( t e r t—プトキシカルボュルァ ミノ） フエ-ルァミノ] 一 3—メチルピぺリジン一 1—ィル] — 2—フエニルプ ロピオン酸ベンジルを用い、 実施例 1と同様にして表題化合物を黄色油状物とし て得た。
(2) c i s— 3— [4一 [N— ( 3—ァミノフエニル) 一 N— ( 2—フロイル ) ァミノ] 一 3—メチルピぺリジン一 1—ィル] 一 2—フエエルプロピオン酸べ ンジル 上記の c i s— 3 — [4— [N— [ 3— ( t e r t—ブトキシカルポニノレアミノ ) フエニル] 一 N— （ 2—フロイル） ァミノ] 一 3—メチルピぺリジン一 1—ィ ノレ] 一 2—フエ二ノレプロピオン酸ベンジノレ ( 3 4 0 m g , 0. 5 3 3 mm o 1 ) に 4 M塩化水素/ジォキサン （3 mL) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応混 合物に炭酸ナトリゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水及び食塩水で洗浄 した。 無水硫酸ナ卜ジゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去しヽ 表題化合物を淡黄褐 色粉末として 2 8 4 m g (収率 9 9 %) 得た。
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 OMH z ) δ ： 1. 0 3 ( 3 H， d , J = 7
H z ) ， 1 . 1一 1 . 3 ( 1 . 5 H， m) ， 1 . 5 - 1 • 7 ( 0. 5 H， m) ，
1. 9 - 2 . 2 ( 1 H , m) , 2. 2 9 ( 0. 5 H, d d ί J = 3 , 1 2 H z )
， 2. 4 2 ( 0 . 5 H ， d t , J = 5 , 1 3 H z ) ， 2 • 4 — 2. 6 ( 1 H, m
) ， 2. 6一 3 . 0 ( 3 H， m) , 3. 0 7 ( 0. 5 H d d , J = 1 1 , 1 3
H z ) , 3 . 1 2 ( 0 . 5 H， ' t , J = 1 2 H z ) ， 3 • 7 2 ( 2 H, b r s
) , 3. 8一 3 . 9 ( 1 H， m) ， 4. 4 - 4 . 5 ( 1 H m) , 5 , 0 1 (0
. 5 H, d ， J = 1 3 H z ) ， 5. 0 7 ( 0. 5 H, d J = 1 3 H z ) ， 5.
1 5 ( 0. 5 H , d， J = 1 3 H z ) , 5. 1 8 ( 0. 5 H , d， J = 1 3 H z
) , 5. 5 9 ( 0. 5 H， d , J = 3 H z ) , 5. 6 0 ( 0 . 5 H, d , J = 3
H z ) , 6 . 1一 6. 2 ( 1 H， m) ， 6. 2 - 6. 8 ( 3 H, m) , 7. 0—
7. 4 ( 1 2 H , m) • 実施例 3 1
c i s一 ύ一 [ 4一 [N- ( 2—フロイル） 一 N— ( 3 ―クレイ ドフエニル） ァ ミノ Ί_一 3—メチルピペリジン一 1 _ィル] - 2一フエニルプロピオン酸ベンジ 上記の c i s— 3— [4— [N- ( 3—ァミノフエニル) -N- ( 2—フロイ ル） ァミノ] — 3—メチノレビペリジン一 1 _ィル] 一 2—フエニルプロピオン酸 ベンジルを用い、 実施例 3と同様にして表題化合物を淡黄色粉末として得た。
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 OMH z ) δ ： 0. 8— 1. 1 ( 3 H， b r ) ， 1. 4— 1 . 7 ( 2 H, m) ， 1. 8 - 2. 5 ( 3 H， m) ， 2. 5— 3. 2 (4 H, m) , 3. 7 - 3. 9 ( 1 H, m) , 4. 3— 4. 5 (1 H, b r ) , 4. 9 1 ( 1 H, b r s ) , 4. 9 3 ( 1 H,, b r s ) ， 4. 9 8 (0. 5 H, d, J = 1 3 H z ) , 5. 0 5 (0. 5 H, d， J = 1 3 H z ) , 5. 1 4 (0. 5 H, d , J = 1 3 H z ) ， 5. 1 7 (0. 5 H， d， J = 1 3 H z ) , 5. 48 (0. 5 H, d, J = 3 H z ) ， 5. 4 9 (0. 5 H, d , J = 3 H z ) ， 6. 1— 6. 2 ( 1 H, m) , 6. 3— 7. 2 ( 2 H， b r ) , 7. 2— 7. 4 ( 1 2 H, m) ， 7. 8 5 ( 1 H, b r s ) , 7. 9— 8. 0 (1 H， m) . 実施例 3 2
Figure imgf000081_0001
ミノ] 一 3—メチルピぺリジン一 1—ィノレ」 _ 2—フエニルプロピオン酸
上記の c i s— 3— [4 - [N— (2—フロイル） 一 N— (3—ウレイ ドフエ ニル） ァミノ] _ 3—メチルピペリジン一 1 _ィル] — 2—フエニルプロピオン 酸ベンジルを用い、 実施例 4と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
1 H NMR (CD 3 OD/CDC 1 3 /D 2 0= 4/ 1/2, 40 OMH z ) δ ： 1. 2— 1. 4 ( 3 H, m) , 1. 6 - 2. 1 (2H, m) ， 3. 0— 3 . 7 ( 7 H, m) , 3. 8— 4. 0 ( 1 H, m) ， 4. 6— 4. 8 ( 1 H, m) , 5. 6 7 ( 1 H, b r s ) ， 6. 3 0 (0. 5 H, d， J = 3 H z ) , 6. 3 2 (0, 5 H, d , J = 3 H z ) ， 6. 8— 7. 8 ( 1 0H, m) . 実施例 3 3
3 - [4 - [N- ( 3—ァセチルァミノフエニル） 一 N—プロピオニルァミノ：] 一 4ーメ トキシカノレポニノレピペリジン一 1ーィノレ] - 2 - (2—チェ二ノレ） プロ ピオン酸 2, 4, 6— ト リ メチルベンジル
参考例 7で得た N— ( 3ーァセチルァミノフエニル) -N- (4—メ トキシカ ルポ-ルビペリジン一 4一ィル）プロピオン酸アミ ド （6 3 m g， 0. 1 8 mm o 1 ) と トリェチルァミン （ 1 8mg， 0. 1 8 mm o 1 ) のジクロロメタン （ 1 mL) 溶液に、 参考例 8で得た 3—ァセトキシー 2 - (2—チェニル） プロピ オン酸 2 , 4， 6— ト リメチノレべンジノレ （ 6 3 m g， 0. 1 8 mm o 1 ) のジク ロロメタン （l mL) 溶液を加え、 室温で 2 1時間攪拌した。 反応混合物をクロ 口ホルムで希釈し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧 下に溶媒留去後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） により精製し、 表題化合物を無色油状物として 3 9mg (収率 34%) 得た。
XH NMR (CDC 1 3 , 40 0MH z) δ • 0. 9 6 ( 3 H, t
ζ) ， 1. 5— 1. 7 (2Η, m) ， 1. 8 ― 2. 0 (2H, m) , 2. 0 - 2
• 6 ( 6 Η， m) ， 2. 1 9 ( 3 Η， s ) , 2 . 2 2 (3H, s ) , 2. 2 3 (
3 Η, s ) ， 2. 2 6 (3 Η， s ) ， 2. 6一 2. 8 ( 1 H, m) ， 3. 0 - 3
. 1 ( 1 Η, m) , 3. 7 7 ( 3 Η, s ) ， 4 . 0― 4. 1 ( 1 H , m) , 5.
0— 5. 2 ( 2 I- I, m) ， 6. 8 3 ( 2 H, s ) ， 6 . 8 - 6. 9 ( 2 H， m)
, 7. 04 ( 1 H, b r d， J = 7 H z ) ， 7. 1 6 ( 1 H, d , J = 5 H z
) ， 7. 3— 7. 4 ( 2 H, m) , 7. 48 ( 1 H, b r s ) ， 7. 6— 7..
7 ( 1 H, m) . 実施例 34
3— [4 - [N- ( 3—ァセチノレアミノフエ ル） 一 N—プロピオニルァミノ]
—4ーメ トキシカルボ二ルビペリジン一 1一ィル] 一 2— （2—チェ二ノレ） プロ
II
ピオン酸
上記の 3— [4— [N- ( 3—ァセチルァミノフエニル） 一 N—プロピオニル ァミノ] 一 4—メ トキシカルボ二ルピぺリジン一 1一ィル] — 2— ( 2—チェェ ル） プロピオン酸 2， 4， 6—トリメチルベンジル （ 3 9 m g， 0. 0 6 2 mm o 1 ) にトリフルォロ酢酸 （0. 4mL) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応 混合物を減圧下に濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム Zメタノール = 5Z 1 ) により精製し、 表題化合物を白色粉末として 2 5 m g (収率 8 1 %) 得た。 .
aH NMR (CD3OD, 40 OMH z ) δ ： 0. 94 ( 3 H, t , J = 8 H z ) , 1. 9 - 2. 0 (4 H, m) ， 2. 1 3 (3 H， s ) , 2. 3— 2. 4 ( 1 H, m) ， 2. 5— 2. 6 ( 1 H, m) , 3. 1— 3. 4 (4H， m) ， 3. 4一 3 6 ( 2 H, m) ， 3. 8 0 ( 3 H, s ) ， 4. 1 ― .4. 2 ( 1 H, m)
， 6 • 9一 7. 0 ( 2 H, m) , 7. 0 5 ( 1 H„ t ， J = ： 7 H z ) , 7. 2 9
( 1 H d ， J = 5 H z ) , 7. 3 - 7. 4 ( 1 H, m) , 7. 5 4 ( 1 H， b r d J = 8 H z ) ， 7 . 7 6 ( 1 H, d , J = 1 H z ) •
- 1
I R ( c m KB r ) ： 3 4 3 1 , 3 3 1 3 , 2 9 5 1 , 1 7 3 6 ， 1 6 6
0， 1 5 9 9 , 1 5 5 2 , 1 4 8 7， 1 4 3 3 , 1 3 1， 1 2 5 5 , 1 1 4 2
， 1 0 8 6 ， 1 0 0 1， 9 5 1 , 7 9 8 , 7 5 2 , 7 1 9. 実施例 3 5
3— [ 4一 [N- ( 3—ァセチルァミノフエエル) 一 N— ( 2—フロイル） アミ ノ] 一 4ーメ トキシカルボ二ルピぺリジン一 1一ィル] - 2 - ( 2—チェ二ノレ） プロピオン酸 4ーメ トキシベンジノレ
参考例 5で得た N— ( 3—ァセチルァミノフエニル) - N- (4ーメ トキシカ ノレポュノレピぺリジン一 4ーィノレ） _ 2—フラミ ド （ 1 4 6 m g， 0. 3 8 mm o
1 ) と トリェチルァミン （3 8 m g， 0. 3 8 mm o 1 ) のジクロロメタン ( 2 mし) 溶液に、 参考例 9で得た 3—ァセ トキシー 2— ( 2—チェニル） プロピオ ン酸 4―メ トキシベンジノレ ( 1 2 7 m g , 0. 3 8 mm o 1 ) のジクロロメタン
( 2 m L) 溶液を加え、 室温で 1 4時間攪拌した。 反応混合物をクロ口ホルムで 希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減 圧下に溶媒留去後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホル ム /メタノール = 2 0 / 1 ) により精製し、 表題化合物を無色油状物として 6 0 m g (収率 2 4 %) 得た。
Ή NMR (CD C 1 a, 4 0 0 MH z ) δ ： 1. 5 -一 1 . 7 ( 2 H, m)
, 2. 1一 2. 8 ( 7 H, m) ， 2. 1 8 ( 3 H ， s ) ' , 3 . 0— 3. 2 ( 1
, m ， 3. 7 9 ( 3 H, s ) ， 3. 8 0 ( 3 H , s ) , 4 . 0 - 4. 2 ( 1
, m) , 5. 0一 5. 1 ( 2 H, m) ， 5 . 4 2 ( 1 H, d ， J = 3 H z ) 、
. 1 5 ( 1 H, d d , J = - 1 , 3 H z ) 6 . 8一 7. 0 (4 H， m) ， 7 . 1
7. 5 ( 8 H, m) , 7. 9 3 ( 1 H, d , J = 8 H z ) 実施例 3 6
1
3— [4一 CN- ( 3ーァセチルァミ ノフエニル) -N- ( 2—フロイル） アミ 寸
ノ 1 _ 4ーメ トキシカノレポニノレビペリジン一 1ーィノレ 1 ( 2—チェ二ノレ） プロピオン酸
上記の 3一 [4一 [N— ( 3—ァセチノレアミノフエ-ル） 一 N— ( 2—フロイ ル） ァミノ] — 4—メ トキシカルボ二ルビペリジン一 1—ィル] — 2— ( 2—チ ェニノレ） プロピオン酸 4—メ トキシベンジノレ ( 1 0 5 m g , 0. 1 6 mm o 1 ) にトリフルォロ酢酸 （0. 5 m L) を加え、 氷冷下で 1時間攪拌した。 反応混合 物を減圧下に濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ノレム/メタノール = 5 / 1 ) により精製し、 表題化合物を白色粉末として 7 5 m g (収率 8 8 %) 得た。
H NMR (C D。OD, 4 0 0 MH ζ ) δ ： 2. 0— 2. 2 ( 2 Η, m)
， 2. 1 3 ( 3 H ， s ) ， 2. 4 - 2 7 ( 2 H, m) ， 3. 2 - 3. 6 ( 5 H
， m) 3 . 6 2 ( 1 H, d d , J = 1 1， 1 2 H z ) ， 3. 8 3 ( 3 H, s )
， 4. 2 ― 4. 3 ( 1 H, m) ， 5. 5 8 ( 1 H, d， J = 3 H z ) ， 6. 2 8
( 1 H ί d d， J = 1 , 3 H z ) , 6 ' 9 7 ( 1 H, d d , J = 4 , 5 H z ) ,
7. 0 1 ( 1 H, d , J = 4 H z ) ， 7 . 1 6 ( 1 H， b r d , J = 8 H z )
， . 3 2 ( 1 H ， d , J = 5 H z ) ， 7. 4 - 7. 5 ( 1 H, m) ， 7. 5 1
( 1 H d ， J = 1 H z ) , 7. 6 6 ( 1 H, b r d , J = 7 H z ) , 7. 8
1 ( 1 Η b r s ) .
I R ( c m— 1 , KB r ) : 3 4 2 1 2 9 5 4 , 1 7 3 6 , 1 6 7 6 , 1 5
9 9， 1 5 6 0 , 1 4 7 0 , 1 4 3 3 1 3 9 6 , 1 3 2 3 , 1 2 4 8， 1 2 0
3， 1 1 8 4 , 1 1 3 8 , 1 0 9 2 , 1 0 3 6 , 1 0 1 4 , 9 5 1 , 8 3 7 , 8
0 0， 7 6 4 , 7 2 1.
実施例 3 7
一 [N - ( 3—ァミノフエ二ル） -N- ( 2—フロイル） ァミノ] ― 4 ーメ トキシカノレポニノレビペリジン一 1 ィル] 一 2— （2 _チェニル） プロピオ ン酸 4一メ トキシベンジル 参考例 6で得た N— ( 3—ァミノフエニル） 一 N— (4—メ トキシカルボニル ピぺリジン一 4—ィル）一 2—フラミ ドを用い、 実施例 3 5と同様にして表題化 合物を無色油状物として得た。
τΗ NMR (CD C 1 3 , 4 0 0 MH z ) δ ： 1. 6— 1. 8 ( 2 Η, m) , 2. 2— 2. 6 ( 6 Η, m) ， 2. 6 2 ( 1 Η, d d， J = 5 , 1 2 H z ) ，
2 . 7一 2. 9 ( 1 H, m ) ， 3. 1 1 ( 1 H , d d , J = 1 1 ， 1 2 H z )
3 . 7 8 ( 3 H， s ) , 3 . 8 0 ( 3 H, s ) , 3. 7 - 3. 9 ( 2 H, b r
4. 1 1 ( 1 H， d d , J = 5 , 1 1 H z ) ， 5. 0 - 5. 1 ( 2 H, m)
5 . 3 8 ( 1 H， d , J = 3 H z ) , 6. 1 5 ( 1 H, d d， J = 1， 3 H z
6. 6一 7. 0 ( 7 H, m) ， 7. 1 - 7. 3 ( 4 H， m) J 7. 3 7 ( 1
， d , J = 1 H z ) . 実施例 3 8
3 - [4一 「N— ( 3—ァミノフエニル） 一 N— ( 2—フロイル） ァミノ] 一 4 ーメ トキシカルボニノレビペリジン _ 1—ィノレ] 一 2— （ 2—チェニル） プロピオ ン酸
上記の 3— [ 4一 [N- ( 3—ァミノフエニル） _N_ ( 2—フロイル） アミ ノ] 一 4ーメ トキシカルボ二ルビペリジン一 1 —ィル] - 2 - ( 2—チェニル） プロピオン酸 4ーメ トキシベンジルを用い、 実施例 3 6と同様にして表題化合物 を淡黄色粉末として得た。
XH NMR (CD 3OD, 4 0 0 MH z ) δ ： 2. 0— 2. 2 ( 2 H, m) ， 2. 5— 2. 7 ( 2 H, m) ， 3. 2— 3. 6 ( 5 H， m) , 3. 6 6 ( 1 H ， t， J = 1 1 H z ) ， 3. 8 2 ( 3 H， s ) ， 4. 2— 4. 3 ( 1 H, m) 5 . 5 3 ( 1 H, d， J = 3 H z ) , 6. 2 8 ( 1 H， d d， J = 1 , 3 H z ) , 6. 6 4 ( 1 H, b r d , J = 7 H z ) , 6. 7 0 ( 1 H, b r s ) , 6. 8 5 ( 1 H， b r d， J = 8 H z ) , 6. 9 7 ( 1 H, d d， J = 3 , 5 H z ) ， 7. 0 2 ( 1 H, d， J = 3 H z ) , 7. 1 9 ( 1 H， d d , J = 7 , 8 H z ) ， 7. 3 2 ( 1 H， d， J = 5 H z ) ， 7. 5 5 ( 1 H, b r s ) .
I R ( c m—1, KB r ) : 3 4 2 5 , 3 3 6 7 , 2 9 5 6 , 1 7 3 6， 1 6 8 6， 1 6 7 8 1 6 3 0 , 1 6 2 2 1 6 0 3 , 1 5 6 0 , 1 4 9 3 , 1 4 7 0， 1 3 9 6 , 3 5 8 , 1 2 9 8 , 2 0 3 , 1 1 8 4 , 1 1 3 8， 9 9 7 ,
9 5 1 , 7 9 8 7 6 2, 7 2 1. 実施例 3 9
(薬理実験）
1. 測定方法
( 1 ) ヒ ト ォピオイ ド受容体に対する結合親和性
μオビオイ ド受容体に対する結合実験は、 遺伝子導入により C ΗΟ— Κ 1細胞に発現させたヒ ト オビオイ ド受容体 （G e n B a n k A c c e s s i o n N o . L 2 5 1 1 9 ) の膜標品 （R E C E P T O R B I O L O G Y I N C . ) を用いて行った。 放射性リガンドには [3 H] D A MG Oを用いた。
被験物質存在下、 膜標品と終濃度 5 n M [3 H] D AMG Oと ^加え、
2 2 °Cで 2. 5時間インキュベーショ ンした。 セ ハーべスターを用いて G F / フィルターで吸引濾過し反応を止め、 T r i s - H C 1緩衝液で 洗浄した。 膜に残存する放射活性を液体シンチレーシヨンカウンタ一にて 測定した。 なお、 [3 H] D AMG Oの特異的結合量は、 全結合量と非放 射性 n a l o x o n e l O O n Mの存在下での結合量の差として算出した
[3 H] D AMG O の特異的結合に対する被験物質各濃度存在下での 結合率を算出し、 G r a p h P a d P r i s m にて I C 5 。 値を求め た。
( 2 ) 鎮痛作用 （酢酸ライジング法'）
I C R系雄性マウスを 1群 8匹として用いた。 被験物質を皮下投与 3 0分後に 0. 6 %酢酸水溶液 （0. l mLZ l O g体重） を腹腔内投与した。 以後 2 0分 間に発現するラィジング数を計測した。 コント口ール群の発現数に対する抑制率 より ED ; 0値を算出した。 (3) 末梢性および中枢 （全身） 性 ーォピオイ ド受容体アンタゴニストによる 拮抗試験
I CR系雄性マウスを 1群 8匹として用いた。 血液脳関門を通過しない末梢性 μ 一オビオイ ド受容体アンタゴニス トであるナロキソンメチォダイ ドあるいは全 身性 —オビオイド受容体アンタゴニストである塩酸ナロキソンの 5 m g / k g を腹腔内投与し、 その 1 0分後に被験物質を皮下投与した。 20分後に 0. 6 % ϋ
酢酸水溶液を腹腔内投与 （0. l mL/l O g体重） し、 以後の 2 0分間に発
〇
現するライジング数を計測した。 被 、 - 験物質単独群のライジング抑制率とナロキソ ンメチォダイ ドあるいは塩酸ナロキソン前処置群の抑制率を比較した。
I I . 試験結果
試験結果 '
( 1 ) ー受容体に対する結合実験
【表 2 2】
被験物質
フェンタ二ノレ 2 1
比較化合物 X 44
実施例 1 2 1 00
実施例 1 5 1 08
実施例 1 7 2 7
実施例 1 9 5 6
実施例 2 1 2 5
実施例 2 5 60
実施例 2 9 3 3
実施例 3 2 5 7
実施例 3 6 4 1
実施例.3 8 40 実施例番号は、 前述の合成実施例で得られた化合物を示す。 （表 2 3 , 2 4も同 じ）
比較化合物 X ： 3 - [ 4ーメ トキシカルボ二ルー 4一 （フエニルプロピオニルァ ミノ） ピペリジン一 1—ィノレ] — 2—フエエルプロピオン酸
(特許文献 5の参考例 2、 表 2 4も同じ） 鎮痛作用
【表 2 3】
Figure imgf000088_0001
( 3 ) 末梢性および中枢 （全身） 性/ /—ォピオイ ド受容体アンタゴニス トによる 拮抗試験 【表 2 4】
Figure imgf000089_0001
上記の表 2 2及び 2 3から本発明化合物は/ —受容体に対する優れた結合親和 性を有し、 優れた鎮痛作用を有することが明らかになった。 また、 表 2 4から、 本発明化合物の鎮痛作用は末梢性 μ—オビオイド受容体アンタゴニストによって ほぼ完全に拮抗される （鎮痛作用がほぼ消失する） ことが明らかとなった。
一方、 上記 （ 3 ) の拮抗試験において、 比較化合物 Xの鎮痛作用は、 フエ ンタニルの場合と同様に、 末梢性 μ—オビオイド受容体アンタゴニス トの前 処置によって何ら影響を受けなかったが、 全身性 μ—オビオイ ド受容体ァン タゴュス トの前処置によって完全に消失した。 したがって、 比較化合物 の 鎮痛作用は末梢の/ 一オビオイ ド受容体に起因するのではなく、 中枢の μ— ォピオイ ド受容体を介して発現することが確認された。
以上の結果より、 本発明化合物は末梢の μ—オビオイド受容体を介して鎮痛作 用を発現することが明らかとなり、 比較化合物 Xの中枢に起因する鎮痛作用とは 明確に異なることが明らかとなった。 また、 本発明化合物は、 依存性、 眠気等の 中枢のオビオイ ド受容体を介する副作用を発現しないことが期待される。

Claims

請求の範囲
1 次の一般式 （ I ) 、
Figure imgf000090_0001
(式中、 R 1 は炭素数 1〜 6のアルキル基、 3〜 8員環のシクロアルキル基、 若しくは炭素数 1〜 6のアルゴキシ基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 又は置換基としてハロゲン原子又は炭素数 1〜 6のアルキル基を 1〜 3個有して いても良い 5若しくは 6員環の複素環基を表し、
R 2 はァミノ基、 炭素数 1〜 6のアルキルァミノ基、 炭素数 2〜 1 2のジアルキ ルァミノ基、 炭素数 1〜 6のァシルァミノ基、 炭素数 2〜 6のアルキル (チォ力 ルポニル） アミノ基、 ウレイ ド基、 チォウレイ ド基、 グァニジノ基、 炭素数 2〜 6のアルコキシカルボニルァミノ基、 又は炭素数 1〜 6のァノレキルスルホニルァ ミノ基を表し、 ここで R 2 の置換位置はオルト又はメタ位であり、
R 3 は水素原子、 炭素数 2〜 8のアルコキシカルボ二ル基、 又は炭素数 1〜6 のアルコキシ基で置換されたメチル基を表し、
R 4 は置換基としてハロゲン原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 1〜6 のアルコキシ基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 ニ トロ 基、 シァノ基、 又はアミノ基を 1〜 3 1 [有していても良いフエニル基又はチェ二 ル基を表し、 ·
R 5 は O R 7 又は N R 8 R 9 を表し、 ここで R 7 、 R 8 及ぴ R 9 はそれぞれ水 素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 又はァラルキル基 （アルキル部分の炭素数 は 1〜 6で、 ァリール部分は置換基として炭素数 1〜 6のアルキル基又は炭素数 1〜 6のアルコキシ基を有していても良い。 ） を表し、
R 6 は水素原子又はメチル基を表し、
そして、 mは 1又は 2を表す。 ）
で表される化合物又はその塩。
2 R 5 が O R 7 ( R 7 は水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 又はァラルキ ル基 （アルキル部分の炭素数は 1〜6で、 ァリール部分は置換基として炭素数 1 ~ 6のアルキル基又は炭素数 1〜 6のアルコキシ基を有していても良い。 ） を表 す。 ） である請求の範囲第 1項記載の化合物又はその塩。
3 R 5 がヒ ドロキシル基である請求の範囲第 1項記載の化合物又はその塩。
4 R 6 が水素原子である請求の範囲第 1〜 3項の何れかの項に記載の化合物又 はその塩。
5 mが 1である請求の範囲第 1〜4項の何れかの項に記載の化合物又はその塩
6 R 2 がァミノ基、 ァセチルァミノ基、 ウレイ ド基、 又はグァニジ 基である 請求の範囲第 1〜 5項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。 '
7 R 2 の置換位置がメタ位であるである請求の範囲第 1〜 6項の何れかの項に 記載の化合物又はその塩。 ''
8 R 3 が水素原子又は炭素数 2〜8のアルコキシカルボエル基である請求の範 囲第 1〜 7項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
9 R 3 が水素原子である請求の範囲第 1〜 7項の何れかの項に記載の化合物又 はその塩。
1 0 R 3 が炭素数 2〜 8のアルコキシカルボニル基である請求の範囲第 1〜7 項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
1 1 R 1 が炭素数 1〜6のアルキル基又は置換基としてハロゲン原子若しくは 炭素数 1〜 6のアルキル基を 1〜 3個有していても良い 5若しくは 6員環の複素 環基である請求の範囲第 1〜 1 ひ項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
1 2 R 1 が炭素数 1〜 6のアルキルである請求の範囲第 1〜 1 0項の何れかの 項に記載の化合物又はその塩。
1 3 R 1 が置換基としてハロゲン原子又は炭素数 1 ~ 6のアルキル基を 1〜3 個有していても良い 5若しくは 6員環の複素環基である請求の範囲第 1〜 1 0項 の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
14 R 1 がフリル基又はチェニル基である請求の範囲第 1〜 1 0項の何れかの 項に記載の化合物又はその塩。
1 5 R1 がフリル基である請求の範囲第 1〜 1 0項の何れかの項に記載の化合 物又はその塩。
1 6 R4 がフエニル基である請求の範囲第 1〜 1 5項の何れかの項に記載の化 合物又はその塩。
1 7 R4 がチェニル基である請求の範囲第 1〜 1 5項の何れかの項に記載の化 合物又はその塩。
1 8 次の化合物群から選ばれる化合物又はその塩。
3一 [4 - [N— ( 3—グァニジノフエニル) — N—プロピオニルァミノ ] ピ ペリジン一 1ーィノレ] 一 2—フエ二ノレプロピオン酸、
3— [4一 [N— （3—ァミ ノフエ二ル） 一 N— （2—フロイル） *ミノ] 一 4 _メ トキシカノレポニノレピぺリジン一 1ーィノレ] 一 2—フエ二/レブ口ピオン酸、
3— [4— [N— (2—フロイル） 一 N— （3—ウレイ ドフエニル） ァミノ] 一 4—メ トキシカルボニルピペリジン _ 1一ィル] — 2—フエ-ルプロピオン酸
3— [4— [N- ( 3—ァセチルァミノフエニル） 一 N— （2—フロイル） ァ ミノ] 一 4ーメ トキシカルボ二ルビペリジン _ 1一ィル] 一 2—フエニルプロピ オン酸、
3— [4— [N- ( 3—ァセチルァミノフエニル） 一 N—プロピオ-ルァミノ ] —4—メ トキシカルポ二ルビペリジン一 1—ィル] 一 2—フエニルプロピオン 酸、
c i s— 3— [4— [N— （2—フロイノレ） 一 N— （ 3—ゥレイ ドフ 二ノレ） ァミノ] 一 3—メチルビペリジン一 1—ィル] 一 2—フエニルプロピオン酸 1 9 請求の範囲第 1〜 1 8項の何れかの項に記載の化合物又はその塩を有効成 分として含有する鎮痛剤。
20 鎮痛作用が末梢性である請求の範囲第 1 9項記載の鎮痛剤。
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