WO2006027474A2 - Nouveaux derives d ' imidazopyridine presentant une affinite vis a vis des recepteurs de la melatonine , leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennet - Google Patents

Nouveaux derives d ' imidazopyridine presentant une affinite vis a vis des recepteurs de la melatonine , leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennet Download PDF

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Sabine Berteina-Raboin
Saïd EL KAZZOULI
Philippe Delagrange
Daniel-Henri Caignard
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to novel imidazopyridine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
  • the compounds of the present invention are novel and have very interesting pharmacological characteristics concerning melatoninergic receptors.
  • melatonin N-acetyl-5-methoxytryptamine
  • melatonin analogues which are metabolically more stable and have an agonist or antagonist character, which can be expected to have a therapeutic effect greater than that of the hormone itself.
  • the ligands of the melatoninergic system possess interesting pharmacological properties on the central nervous system, including anxiolytics and antipsychotics (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272), analgesics (Pharmacopsychiat, 1987, 20, pp. 222-223). ), as well as for the treatment of Parkinson's disease (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) and Alzheimer's (Brain Research, 1990. 528. pp.
  • receptors could be localized and characterized for different species, including mammals. In order to better understand the physiological functions of these receptors, it is of great interest to have selective ligands. In addition, such compounds, by selectively interacting with either of these receptors, may be for the clinician excellent drugs for the treatment of pathologies related to the melatoninergic system, some of which have been mentioned previously.
  • the compounds of the present invention in addition to their novelty, show a very high affinity for melatonin receptors and / or a selectivity for one or other of the melatoninergic binding sites.
  • the present invention relates more particularly to the compounds of formula (I):
  • ⁇ A represents a group -NHCOR 1 or -CONHR 1 in which R 1 represents a linear or branched alkyl (C 1 -C 6 ) alkyl, cycloalkyl (C 3 -C 8 ), cycloalkyl (C 3 -C 8 ) alkyl group ( C 1 -C 6 ), the alkyl portion of which may be linear or branched, aryl, aryl (C 1 -C 6 ) alkyl, the alkyl part of which may be linear or branched, heteroaryl or heteroarylalkyl
  • R 2 represents a linear branched (C 1 -C 6 ) alkoxy group
  • R 3 represents an aryl, aryl (C 1 -C 6 ) alkyl group whose alkyl portion may be linear or branched, or aroyl, Being heard that :
  • aryl means a phenyl, naphthyl or biphenyl group
  • aroyl means a C-aryl group in which "aryl” is as defined above
  • heteroaryl any mono or bicyclic aromatic group containing 1 to 3 heteroatoms chosen from oxygen, sulfur and nitrogen,
  • the aryl, aroyl and heteroaryl groups thus defined being capable of being substituted with 1 to 3 groups chosen from linear or branched (C 1 -C 0 ) alkyl, linear or branched (C 1 -C 6 ) alkoxy, hydroxy, carboxy, formyl, nitro linear or branched, cyano, polyhaloalkyl (C 1 -C 6 ) alkyl, alkyloxycarbonyl, or halogen atoms,
  • Among the pharmaceutically acceptable acids mention may be made, without limitation, of hydrochloric, hydrobromic, sulphonic, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic and methane acids. sulfonic, camphoric, etc.
  • R 1 represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group such as, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl and more particularly methyl groups.
  • R 2 advantageously represents a methoxy group.
  • R 3 is the aryl group and more particularly phenyl. Even more particularly, the invention relates to N- [2- (6-methoxy-2-phenylimidazol [1,2-a] pyridin-3-yl) ethyl] acetamide and 3- (6-methoxy-2-phenylimidazo) [1,2- ⁇ ] pyridin-3-yl) -N-methylpropanamide.
  • the invention also extends to the process for preparing the compounds of formula (I), characterized in that the compound of formula (II) used is the starting material:
  • the pharmacological study of the derivatives of the invention has shown that they are atoxic, endowed with a high selective affinity for melatonin receptors and have important activities on the central nervous system and, in particular, have been noted.
  • therapeutic properties on sleep disorders, antidepressant, anxiolytic, antipsychotic, analgesic and microcirculation properties which make it possible to establish that the products of the invention are useful in the treatment of stress, sleep disorders, anxiety, seasonal depression or major depression, cardiovascular pathologies, pathologies of the digestive system, insomnia and fatigue due to jet lag, schizophrenia, panic attacks, melancholy, disorders of the appetite, obesity, insomnia, psychotic disorders, epilepsy, diabetes, Parkinson's disease, senile dementia, various disorders related to normal or pathological aging, migraine, memory loss, Alzheimer's disease, as well as disorders of the cerebral circulation.
  • the products of the invention can be used in sexual dysfunctions, that they have properties of ovulation inhibitors, immmunomodulators and
  • the compounds will preferably be used in the treatment of major depression, seasonal depression, sleep disorders, cardiovascular pathologies, pathologies of the digestive system, insomnia and fatigue due to jet lag, appetite disorders and obesity.
  • the compounds will be used in the treatment of seasonal depression, major depression and sleep disorders.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing at least one compound of formula (I) alone or in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • compositions according to the invention mention may be made, more particularly, of those which are suitable for oral, parenteral, nasal, percutaneous, rectal, perlingual, ocular or respiratory administration and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets. , sachets, packets, capsules, glossettes, lozenges, suppositories, creams, ointments, dermal gels, and oral or injectable ampoules.
  • the dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication, or possibly associated treatments and ranges between 0.01 mg and 1 g per 24 hours. in one or more takes.
  • the following examples illustrate the invention and do not limit it in any way.
  • Step E 3- (2-azidoethyl) -6-methoxy-2-phênyliniidazo [l 5 2- ⁇ ] pyridme
  • Stage E The title product is obtained from the compound obtained in Stage E subjected to the action of hydrogen in the presence of palladium on carbon in methanolic medium at room temperature.
  • Stage G 1H-2- (6-Methoxy-2-phenyl-imidazofl), 2-alpha-pyridin-3-yl) ethylacetamide
  • Step B 3-F6-Methoxy-2-phenyl-imidazofl, 2-alpha: 1-pyridin-3-yl) -2-propenoate
  • Step E S-C ⁇ -Methoxy-phenylimidazoline- ⁇ -pyridin-5-yl-N-methylpropanamide
  • Acute toxicity was assessed after oral administration to batches of 8 mice (26 ⁇ 2 grams). The animals were observed at regular intervals during the first day and daily for two weeks after treatment. The LD 50, resulting in the death of 50% of the animals, was evaluated and showed the low toxicity of the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention are tested in a behavioral model, the forced swimming test.
  • the apparatus consists of a Plexiglas cylinder filled with water.
  • the animals are tested individually during a 6-minute session. At the beginning of each test, the animal is placed in the center of the cylinder. The downtime is recorded. Each animal is judged immobile when it ceases to struggle, and remains on the surface of the water, motionless, making only the movements allowing it to keep its head out of the water.
  • the compounds of the invention significantly reduce the duration of immobilization attesting to their antidepressant activity.
  • MT 1 or MT 2 receptor binding experiments were performed using 2- [ 125 I] -iodomelatonin as a reference radioligand. The retained radioactivity is determined using a liquid scintillation counter.
  • Competitive binding experiments are then performed in triplicate, with the various compounds to be tested. A range of different concentrations is tested for each compound. The results make it possible to determine the binding affinities of the compounds tested (Ki).
  • the compound obtained in Example 1 has a Kj (MTi) of 29 nM and a K 1 (MT 2 ) of 8 nM, and the compound of Example 2 has a Kj (MTi) of 1 , 1 ⁇ M and one
  • the effects of the molecules are tested on many parameters and, in particular, on the circadian rhythms of locomotor activity that represent a reliable marker of endogenous circadian clock activity.
  • One-month-old male rats are subjected to a light cycle of 12 hours of light per day as soon as they arrive at the laboratory (LD 12:12).
  • LD nycthemeral
  • DD circadian rhythms
  • the rats receive a daily administration of the molecule to be tested.
  • the compounds of the invention are tested in a behavioral model, the light / dark cages test, which reveals the anxiolytic activity of the molecules.
  • the device consists of two polyvinyl boxes covered with Plexiglas. One of these boxes is obscure. One lamp is placed above the other box giving an intensity in the center of it approximately 4000 lux. An opaque plastic tunnel separates the clear box from the dark box. The animals are tested individually during a 5 min session. The floor of each box is cleaned between each session. At the beginning of each test, the mouse is placed in the tunnel, facing the dark box. The time spent by the mouse in the lighted box and the number of transitions through the tunnel are recorded after the first entry in the dark box.
  • the compounds of the invention significantly increase the time spent in the illuminated cage and the number of transitions, which shows the anxiolytic activity of the derivatives of the invention.
  • the compounds of the invention have been tested in vitro on the rat caudal artery.
  • the melatoninergic receptors are present on these vessels making it a significant pharmacological model for studying the activity of melatoninergic ligands. Stimulation of receptors may induce either vasoconstriction or vasodilation depending on the arterial segment studied.
  • the caudal artery is isolated and maintained in a richly oxygenated environment.
  • the arteries are then cannulated at both ends, suspended vertically in an organ chamber in a suitable medium and perfused via their proximal end.
  • the pressure changes in the infusion rate make it possible to evaluate the vasoconstrictor or vasodilator effect of the compounds.
  • the activity of the compounds is evaluated on segments pre-contracted by phenylephrine (1 ⁇ M).
  • a concentration-response curve is determined non-cumulatively by adding a concentration of the test compound to the pre-contracted segment. When the effect observed reached equilibrium, the medium is changed and the preparation left 20 minutes before the addition of the same concentration of phenylephrine and a new concentration of the test compound.
  • the compounds of the invention significantly modify the diameter of the caudal arteries preconstricted by phenylephrine.

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Abstract

Composés de formule (I) : dans laquelle : - A représente un groupement -NHCOR1 ou -CONHR1 dans lesquels R1 est tel que défini dans la description, - R2 représente un groupement alkoxy, - R3 représente un groupement aryle, arylalkyle ou aroyle, et leur utilisation pour le traitement des pathologies liées au système mélatoninergique.

Description

NOUVEAUX DERIVES D'IMIDAZOPYRIDINE,
LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'imidazopyridines, leur procédé de -5 préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les composés de la présente invention sont nouveaux et présentent des caractéristiques pharmacologiques très intéressantes concernant les récepteurs mélatoninergiques.
De nombreuses études ont mis en évidence ces dix dernières années le rôle capital de la mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) dans de nombreux phénomènes 0 physiopathologiques ainsi que dans le contrôle du rythme circadien. Toutefois, elle possède un temps de demi-vie assez faible dû à une rapide métabolisation. Il est donc très intéressant de pouvoir mettre à la disposition du clinicien des analogues de la mélatonine, métaboliquement plus stables et présentant un caractère agoniste ou antagoniste, dont on peut attendre un effet thérapeutique supérieur à celui de l'hormone elle-même.
5 Outre leur action bénéfique sur les troubles du rythme circadien (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) et du sommeil (Psychopharmacology, 1990, JOO, pp. 222-226), les ligands du système rnélatoninergique possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques sur le système nerveux central, notamment anxiolytiques et antipsychotiques (Neuropharmacology of Pineal Sécrétions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272), analgésiques 0 (Pharmacopsychiat, 1987, 20, pp. 222-223), ainsi que pour le traitement des maladies de Parkinson (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) et d'Alzheimer (Brain Research, 1990, .528. pp. 170-174). De même, ces composés ont montré une activité sur certains cancers (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165), sur l'ovulation (Science 1987, 227, pp. 714-720), sur le diabète (Clinical Endocrinology, 1986, 5 24> PP- 359-364), et dans le traitement de l'obésité (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), pp. 443-446). Ces différents effets s'exercent par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques de la mélatonine. Des études de biologie moléculaire ont montré l'existence de plusieurs sous- types réceptoriels pouvant lier cette hormone (Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16, p. 50 ; WO 97.04094). Certains de ces récepteurs ont pu être localisés et caractérisés pour différentes espèces, dont les mammifères. Afin de pouvoir mieux comprendre les fonctions physiologiques de ces récepteurs, il est d'un grand intérêt de disposer de ligands sélectifs. De plus, de tels composés, en interagissant sélectivement avec l'un ou l'autre de ces récepteurs, peuvent être pour le clinicien d'excellents médicaments pour le traitement des pathologies liées au système mélatoninergique, dont certaines ont été mentionnées précédemment.
Les composés de la présente invention outre leur nouveauté, montrent une très forte affinité pour les récepteurs de la mélatonine et/ou une sélectivité pour l'un ou l'autre des sites de liaisons mélatoninergiques.
La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
Φ A représente un groupement -NHCOR1 ou -CONHR1 dans lesquels R1 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8), cycloalkyl ( C3-C8) alkyle (C1-C6) dont la partie alkyle peut être linéaire ou ramifiée, aryle, arylalkyle (C1- C6) dont la partie alkyle peut être linéaire ou ramifiée, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle
(C1-C6) dont la partie alkyle peut être linéaire ou ramifiée,
^ R2 représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire bu ramifié,
4 R3 représente un groupement aryle, arylalkyle (C1-C6) dont la partie alkyle peut être linéaire ou ramifiée, ou aroyle, étant entendu que :
- par "aryle", on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle,
- par "aroyle" on entend un groupement C — aryle dans lequel "aryle" est tel que défini précédemment, ^
- par "hétéroaryle", on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote,
les groupements aryle, aroyle et hétéroaryle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (C1-CO) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, carboxy, formyle, nitro, cyano, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkyloxycarbonyle, ou atomes d'halogène,
leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulmrique, phosphonique, acétique, trifmoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc..
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc..
Les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié comme par exemple les groupements méthyle, éthyle, propyle, butyle et plus particulièrement méthyle.
R2 représente avantageusement un groupement méthoxy.
Le groupement préféré pour R3 est le groupement aryle et plus particulièrement phényle. Encore plus particulièrement, l'invention concerne le N-[2-(6-méthoxy-2- phénylimidazol[l,2-α]pyridin-3-yl)éthyl]acétamide et le 3-(6-méthoxy-2-phénylimidazo [ 1 ,2-α]pyridin-3-yl)-N-mémylpropanarnide.
Les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) :
Figure imgf000005_0001
que l'on soumet en milieu basique à l'action du composé de formule (III) :
Figure imgf000005_0002
dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IV) :
Figure imgf000005_0003
dans laquelle R3 est tel que défini précédemment, composé de formule (IV) dans lequel l'atome de Brome est substitué par des réactions chimiques classiques par un groupement R2 tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (V) :
Figure imgf000005_0004
dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, qui est : soit soumis à l'action du N-iodosuccinimide puis à l'acrylate de méthyle pour conduire au composé de formule (VI) :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, que l'on réduit pour conduire au composé de formule (VII) :
Figure imgf000006_0002
dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, qui est saponifié pour conduire au composé de formule (VIII) :
Figure imgf000006_0003
dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, sur lequel on condense en présence d'un agent de couplage un composé de formule NH2Ri dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) :
(I/a)
Figure imgf000006_0004
dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment,
soit composé de formule (V) que l'on soumet à l'action du diazoacétate d'éthyle pour conduire au composé de formule (IX) :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, que l'on réduit pour obtenir le composé de formule (X) :
Figure imgf000007_0002
dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, que l'on transforme en azide correspondant de formule (XI) :
dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, qui est réduit pour conduire au composé de formule (XII) :
(xπ)
Figure imgf000007_0004
dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, sur lequel on condense l'anhydride de formule R1COOCOR1 dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, pour obtenir le composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment,
les composés de formule (I/a) et (I/b) formant l'ensemble des composés de formule (I) qui peuvent être purifiés selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
Les composés de formule (II) sont soit commerciaux, soit accessibles à l'homme du métier par des réactions chimiques classiques et décrites dans la littérature.
L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a montré qu'ils étaient atoxiques, doués d'une forte affinité sélective pour les récepteurs de la mélatonine et possédaient d'importantes activités sur le système nerveux central et, en particulier, on a relevé des propriétés thérapeutiques sur les troubles du sommeil, des propriétés antidépressives, anxiolytiques, antipsychotiques, analgésiques ainsi que sur la microcirculation, qui permettent d'établir que les produits de l'invention sont utiles dans le traitement du stress, des troubles du sommeil, de l'anxiété, des dépressions saisonnières ou de la dépression majeure, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans les troubles de la circulation cérébrale. Dans un autre domaine d'activité, il apparaît que dans le traitement, les produits de l'invention peuvent être utilisés dans les dysfonctionnements sexuels, qu'ils possèdent des propriétés d'inhibiteurs de l'ovulation, d'immmunomodulateurs et qu'ils sont susceptibles d'être utilisés dans le traitement des cancers.
Les composés seront utilisés de préférence dans les traitements de la dépression majeure, des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité.
Par exemple, les composés seront utilisés dans le traitement des dépressions saisonnières, de la dépression majeure et des troubles du sommeil.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,01 mg et 1 g par 24 heures en une ou plusieurs prises. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon.
Exemple 1 : iV-r2-f6-Méthoxy-2-phénvIimidazori-l2-αlpyridin-3-γl)éthvIIacétamide
Stade A : 6-Bromo-2-phênylimidazo[l,2-α]pyridine
Sous atmosphère inerte, 1,74 g de 2 amino-5-bromopyridine et 844 mg d'hydrogénocarbonate de sodium sont additionnés à une solution de 1 g de 2-bromo- acétophénone dans 15 ml d'éthanol. La solution est agitée pendant 6 heures à reflux. Après retour à température ambiante, le produit formé précipite dans le ballon. Ce dernier est filtré, lavé avec de l'éthanol puis séché sous vide. Le précipité est repris avec du dichlorométhane puis lavé 2 fois avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec pour conduire au composé du titre sous forme de cristaux blancs. Point de fusion : 197-198°C
Stade B ; 6~Mêthoxy-2-phénylimidazo[l,2-«]pyridine
Sous atmosphère inerte, un tube scellé est chargé successivement avec 57 mg de bromure de cuivre (I), 140 mg de 1,10-phénantroline, 2,57 g de carbonate de césium, 1,08 g du composé obtenu au stade A et 4 ml de méthanol. Le mélange est agité à 1100C pendant 24 heures. Après retour à température ambiante, le mélange est filtré sur silice (éluant : acétate d'éthyle), le filtrat est concentré puis purifié par flash chromatographie sur gel de silice
(éluant : acétate d'éthyle/éther de pétrole 3/7) conduisant ainsi au composé du titre sous la forme d'un solide jaune.
Point de fusion : 103-1050C
Stade C : (6-Méthoxy-2-phênylimîdazQ[l,2-α]pyridin-3-yl)acétate d'éthyle
A une solution de 300 mg du composé obtenu au stade B dans 8 ml de toluène anhydre à ébullition, sont additionnés par petites portions 0,42 ml de diazoacétate d'éthyle, chaque addition étant suivie par une petite portion de cuivre (230 mg au total). L'agitation est maintenue 1 heure à reflux. Après retour à température ambiante, le solvant est évaporé, le résidu est filtré sur silice, concentré puis purifié par flash chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/éther de pétrole 1/4 à 1/1) conduisant au composé du titre sous la forme d'une gomme brune.
Stade P : 2-(6-Méthoxy-2-phényIimidazo[l,2-α]pyridm-3-yl)éthanoI
En milieu anhydre, 365 mg de borohydrure de sodium sont additionnés par petites portions à une solution de 497 mg du composé obtenu au stade C dissous dans 10 ml d'un mélange tétrahydrofurane/EtOH (20/1) puis la réaction est agitée à reflux pendant une nuit. Après retour à température ambiante, le milieu est hydrolyse, filtré puis évaporé à sec. Le résidu obtenu est repris avec du dichlorométhane puis lavé 3 fois avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, concentrée et purifiée par flash chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/éther de pétrole 2/1) conduisant au composé du titre sous la forme d'un solide jaune. Point de fusion : 156-158°C
Stade E : 3-(2-Azîdoéthyl)-6-méthoxy-2-phênyliniidazo[l52-α]pyridme
Sous atmosphère inerte, 123 mg de triphénylphosphine et 35 mg d'azoture de sodium sont additionnés à une solution de 120 mg du composé obtenu au stade D dissous dans 4 ml d'un mélange de tétrachlorure de carbone/N,iV-diméthylformamide (1/4). La réaction est agitée pendant 6 heures à 90°C. Ensuite, le milieu est dilué avec de l'eau puis extrait 3 fois avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée plusieurs fois avec de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec pour conduire au produit du titre qui sera utilisé sans autre purification.
Stade F : 2-(6-Méthoxy-2-phénylimidazo[l52-«]pyridin-3-yI)éthylamine
Le produit du titre est obtenu à partir du composé obtenu au stade E soumis à l'action d'hydrogène en présence de paladium sur charbon en milieu méthanolique à température ambiante. Stade G : JV-f2-(6-Méthoxy-2-phényIimidazofl.,2-α1pvridiii-3-vl)éthvnacétamide
Sous argon et en milieu anhydre, à 88 mg du composé obtenu au stade F solubilisé dans 3 ml de dichlorométhane et 80 μl de pyridine, sont additionnés à 0°C, 40 mg (0,39 mmol) d'anhydride acétique. La réaction est agitée pendant 3 heures à température ambiante avant d'être hydrolysée. La phase aqueuse est neutralisée avec une solution de bicarbonate de sodium et extraite par le dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, concentrée puis purifiée par flash chromatographie sur gel de silice (éluant, MeOH/CH2Cl2 2/98), pour conduire au composé du titre sous la forme d'un solide brun. Point de fusion : 197-198°C
Exemple 2 : 3-f6-Méthoxy-2-phényIimidazofl,2-glpyridin-3-yl)-iV-méthyl propanamide
Stade A : 3-Iodo-tf-méthoxy-2-phênyIimidazo[l,2-α]pyridme
Sous atmosphère inerte, 387 mg de N-iodosuccinimide sont ajoutés à une solution de 321 mg (1,43 mmol) du composé obtenu au stade B de l'Exemple 1 dissous dans 10 ml d'acétonitrile. Le mélange est agité à température ambiante pendant 1 heure puis à reflux pendant 30 minutes. Après retour à température ambiante, le solvant est évaporé puis le résidu est repris avec du CH2Cl2 et lavé successivement avec une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium, une solution saturée de thiosulfate de sodium puis avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis évaporée à sec conduisant au produit du titre sous forme d'un solide beige. Point de fusion : 186-187°C
Stade B : 3-f6-Méthoxy-2-phényIimidazofl,2-α:lpyridin-3-yl)-2-propénoate
Sous atmosphère inerte (argon), 0,483 mg d'acrylate de méthyle, 1,38g d'iodure de tétrabutylamonium, et 301,9 mg de chlorure de bis(diphénylphosρhinoferrocère) dipalladium (II) sont additionnés à une solution de 655 mg du composé obtenu au stade A dans 10 ml d'un mélange dioxane/DIEA (1/1). Le milieu réactionnel est agité pendant une nuit à 50°C. Le solvant est évaporé puis le résidu repris avec du dichlorométhane, filtré sur célite, concentré et purifié par flash chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/éther de pétrole 1/1) conduisant au composé du titre sous la forme d'un solide beige. Point de fusion : 117-1180C
Stade C : 3~(6-Méthoxy-2-phénylimidazo[l,2-α]pyridm-3»yI)propanoate de méthyle
Sous atmosphère inerte, à une solution de 700 mg du composé obtenu au stade B dans 15 ml de méthanol sont additionnés 1,08 g de chlorure de nickel hexahydraté et 343 mg de borohydrure de sodium (par petites portions). Le milieu réactionnel est agité pendant 24 heures à température ambiante puis filtré sur célite et concentré. La purification par flash chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/éther de pétrole, de 1/4 à 1/1) conduit au composé du titre sous la forme d'une huile brune.
Stade D : Acide 3-(6-méthoxy-2-phénylimidazo[l,2~α]pyridin-3-yl)propanoifque
A une solution de 300 mg du composé obtenu au stade C dans 10 ml de méthanol, sont additionnés 43,8 mg de lithine. Le milieu réactionnel est agité pendant une nuit à température ambiante. Après évaporation à sec le résidu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (éluant : méthanol/dichlorométhane, de 5/95 à 1/9) conduisant au produit du titre sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 222-223° C
Stade E : S-Cβ-Méthoxy^-phénylimidazotl^-αJpyridin-S-yO-iV-méthylpropanamide
Sous atmosphère inerte, à une solution de 100 mg du composé obtenu au stade D dans 5 ml de DMF5 71 mg de iV-(3-diméthylaminopropyl)-N-éthylcarbodiimide et 52 μl de Et3N sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité pendant 3 heures à température ambiante puis 102 mg de méthylamine, 474 μl de Et3N et 9 mg de 4-ΛζN-diméthylaminopyridine sont ajoutés. L'agitation est poursuivie pendant une nuit à température ambiante. Le solvant est évaporé puis le résidu repris avec du CH2Cl2 et lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, concentrée puis purifiée par flash chromato graphie sur gel de silice (éluant : MeOH/CH2Cl2, 2/98) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide jaune.
Point de fusion : 110-1 ITC
Microanalyse élémentaire :
% C % H % N
Calculé 69,88 6,19 13,58
Trouvé 69, 74 6,33 13,52
ETUPE PHARMACOLOGIOUE
EXEMPLE A : Etude de Ia toxicité aiguë
La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 ± 2 grammes). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. La DL 50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la faible toxicité des composés de l'invention.
EXEMPLE B : Test de Ia nage forcée
Les composés de l'invention sont testés dans un modèle comportemental, le test de la nage forcée.
L'appareil est constitué d'un cylindre de plexiglas rempli d'eau. Les animaux sont testés individuellement pendant une session de 6 minutes. Au début de chaque test, l'animal est placé au centre du cylindre. Le temps d'immobilisation est enregistré. Chaque animal est jugé immobile quand il cesse de se débattre, et reste à la surface de l'eau, immobile, ne faisant seulement que les mouvements lui permettant de maintenir la tête hors de l'eau.
Après administration 40 minutes avant le début du test, les composés de l'invention diminuent de façon significative la durée d'immobilisation attestant de leur activité antidépressive.
EXEMPLE C : Etude de liaison aux récepteurs MTi et MT^ de Ia mélatonine
Les expériences de liaison aux récepteurs MT1 ou MT2 sont réalisées en utilisant la 2-[125I]-iodomélatonine comme radioligand de référence. La radioactivité retenue est déterminée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide. Des expériences de liaison compétitive sont ensuite réalisées en triple, avec les différents composés à tester. Une gamme de concentrations différentes est testée pour chaque composé. Les résultats permettent de déterminer les affinités de liaison des composés testés (Ki).
A titre d'exemple, le composé obtenu dans l'Exemple 1 présente un Kj(MTi) de 29 nM et un K1(MT2) de 8nM, et le composé de l'Exemple 2 présente un Kj (MTi) de 1,1 μM et un
Figure imgf000016_0001
EXEMPLE D : Action des composés de l'invention sur les rythmes circadîens d'activité locomotrice du rat
L'implication de la mélatonine dans l' entraînement, par l'alternance jour/nuit, de la plupart des rythmes circadiens physiologiques, biochimiques et comportementaux a permis d'établir un modèle pharmacologique pour la recherche de ligands mélatoninergiques.
Les effets des molécules sont testés sur de nombreux paramètres et, en particulier, sur les rythmes circadiens d'activité locomotrice qui représentent un marqueur fiable de l'activité de l'horloge circadienne endogène.
Dans cette étude, on évalue les effets de telles molécules sur un modèle expérimental particulier, à savoir le rat placé en isolement temporel (obscurité permanente).
Protocole expérimental
Des rats mâles âgés de un mois sont soumis dès leur arrivée au laboratoire à un cycle lumineux de 12h de lumière par 24h (LD 12 : 12).
Après 2 à 3 semaines d'adaptation, ils sont placés dans des cages équipées d'une roue reliée à un système d'enregistrement afin de détecter les phases d'activité locomotrice et de suivre ainsi les rythmes nycthéméraux (LD) ou circadiens (DD). Dès que les rythmes enregistrés témoignent d'un entraînement stable par le cycle lumineux LD 12 : 12, les rats sont mis en obscurité permanente (DD).
Deux à trois semaines plus tard, lorsque le libre-cours (rythme reflétant celui de l'horloge endogène) est clairement établi, les rats reçoivent une administration quotidienne de la molécule à tester.
Les observations sont réalisées grâce à la visualisation des rythmes d'activité :
- entraînement des rythmes d'activité par le rythme lumineux,
- disparition de l'entraînement des rythmes en obscurité permanente,
- entraînement par l'administration quotidienne de la molécule ; effet transitoire ou durable.
Un logiciel permet :
- de mesurer la durée et l'intensité de l'activité, la période du rythme chez les animaux en libre cours et pendant le traitement,
- de mettre éventuellement en évidence par analyse spectrale l'existence de composants circadiens et non circadiens (ultradiens par exemple).
Résultats
II apparaît clairement que les composés de l'invention permettent d'agir de façon puissante sur le rythme circadien via le système mélatoninergique.
EXEMPLE E : Test des cages claires/obscures
Les composés de l'invention sont testés dans un modèle comportemental, le test des cages claires/obscures, qui permet de révéler l'activité anxiolytique des molécules.
L'appareil est composé de deux boîtes en polyvinyle couvertes de Plexiglas. L'une de ces boîtes est obscure. Une lampe est placée au-dessus de l'autre boîte donnant une intensité lumineuse au centre de celle-ci d' approximativement 4000 lux. Un tunnel opaque en plastique sépare la boîte claire de la boîte sombre. Les animaux sont testés individuellement pendant une session de 5 min. Le plancher de chaque boîte est nettoyé entre chaque session. Au début de chaque test, la souris est placée dans le tunnel, face à la boîte sombre. Le temps passé par la souris dans la boîte éclairée et le nombre de transitions à travers le tunnel sont enregistrés après la première entrée dans la boîte sombre.
Après administration des composés 30 min avant le début du test, les composés de l'invention augmentent de façon significative le temps passé dans la cage éclairée ainsi que le nombre des transitions, ce qui montre l'activité anxiolytique des dérivés de l'invention.
EXEMPLE F : Activité des composés de l'invention sur l'artère caudale de rat
Les composés de l'invention ont été testés in vitro sur l'artère caudale de rat. Les récepteurs mélatoninergiques sont présents sur ces vaisseaux ce qui en fait un modèle pharmacologique significatif pour étudier l'activité de ligands mélatoninergiques. La stimulation des récepteurs peut induire soit une vasoconstriction soit une vasodilatation en fonction du segment artériel étudié.
Protocole
Des rats âgés de 1 mois sont habitués pendant 2 à 3 semaines à un cycle lumière/obscurité
12h/12h.
Après sacrifice, l'artère caudale est isolée et maintenue dans un milieu richement oxygéné. Les artères sont ensuite canulées aux deux extrémités, suspendues verticalement dans une chambre d'organe dans un milieu approprié et perfusées via leur extrémité proximale. Les changements de pression dans le débit de la perfusion permettent d'évaluer l'effet vasoconstricteur ou vasodilatateur des composés.
L'activité des composés est évaluée sur des segments pré-contractés par la phényléphrine (1 μM). Une courbe concentration-réponse est déterminée de façon non-cumulative par addition d'une concentration du composé étudié sur le segment pré-contracté. Lorsque l'effet observé a atteint l'équilibre, le milieu est changé et la préparation laissée 20 minutes avant l'addition d'une même concentration de phényléphrine et d'une nouvelle concentration du composé étudié.
Résultats
Les composés de l'invention modifient de façon significative le diamètre des artères caudales préconstrictées par la phényléphrine.
EXEMPLE G : Composition pharmaceutique : Comprimés
1000 comprimés dosés à 5 mg de N-[2-(6-Méthoxy-2-phénylimidazo[l,2-α]pyridin-3-yl) éthyl]acétamide (Exemple 1) 5 g Amidon de blé 20 g
Amidon de maïs 20 g
Lactose 30 g
Stéarate de
Figure imgf000019_0001
2 g
Figure imgf000019_0002
Hydroxypropylcellulose 2 g

Claims

REVENDICATIONS
I1- Composés de formule (I)
Figure imgf000020_0001
dans laquelle :
4 A représente un groupement -NHCORj ou -CONHR1 dans lesquels R1 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-Cs), cycloalkyl ( C3-C8) alkyle (C1-C6) dont la partie alkyle peut être linéaire ou ramifiée, aryle, arylalkyle (C1-C6) dont la partie alkyle peut être linéaire ou ramifiée, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle (C1-C6) dont la partie alkyle peut être linéaire ou ramifiée, + R2 représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, t R3 représente un groupement aryle, arylalkyle (C1-C6) dont la partie alkyle peut être linéaire ou ramifiée, ou aroyle,
étant entendu que :
- par "aryle", on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle,
- par "aroyle" on entend un groupement C — aryle dans lequel "aryle" est tel que défini précédemment, O
- par "hétéroaryle", on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote,
les groupements aryle, aroyle et hétéroaryle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) W 2
- 20 - linéaire ou ramifié, hydroxy, carboxy, formyle, nitro, cyano, polyhalogénoalkyle (C1- C6) linéaire ou ramifié, alkyloxycarbonyle, ou atomes d'halogène,
leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
2- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
3- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R.2 représente un groupement méthoxy, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
4- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 représente un groupement aryle, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
5- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le iV-{2-(6-méthoxy-2- phénylimidazo[l,2-fl]pyridin-3-yl)éthyl]acétamide ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
6- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 3-(6-méthoxy-2- phénylimidazo[l,2-α]pyridin-3-yl)-N-méthylpropanamide ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
7- Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) :
(H)
Figure imgf000021_0001
que l'on soumet en milieu basique à l'action du composé de formule (III)
Figure imgf000022_0001
dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IV) :
Figure imgf000022_0002
dans laquelle R3 est tel que défini précédemment, composé de formule (FV) dans lequel l'atome de Brome est substitué par des réactions chimiques classiques par un groupement R2 tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (V) :
Figure imgf000022_0003
dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, qui est : - soit soumis à l'action du iV-iodosuccinimide puis à l'acrylate de méthyle pour conduire au composé de formule (VI) :
Figure imgf000022_0004
dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, que l'on réduit pour conduire au composé de formule (VII) :
(VU)
Figure imgf000022_0005
dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, qui est saponifié pour conduire au composé de formule (VIII) :
Figure imgf000023_0001
dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, sur lequel on condense en présence d'un agent de couplage un composé de formule NH2R1 dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (Va), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000023_0002
dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment,
- soit composé de formule (V) que l'on soumet à l'action du diazoacétate d'éthyle pour conduire au composé de formule (IX) :
Figure imgf000023_0003
dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, que l'on réduit pour obtenir le composé de formule (X) :
Figure imgf000023_0004
dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, que l'on transforme en azide correspondant de formule (XI) :
Figure imgf000024_0001
dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, qui est réduit pour conduire au composé de formule (XII) :
Figure imgf000024_0002
dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, sur lequel on condense l'anhydride de formule R1COOCOR1 dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, pour obtenir le composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000024_0003
dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment,
les composés de formule (Ua) et (I/b) formant l'ensemble des composés de formule (I) qui peuvent être purifiés selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation. 8- Compositions pharmaceutiques contenant le composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou un de leurs sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
9- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 8 utiles pour la fabrication de médicaments pour traiter les troubles du système mélatoninergique.
10- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 8 utiles pour la fabrication de médicaments pour le traitement des troubles du sommeil, du stress, de l'anxiété, de la dépression majeure ou des dépressions saisonnières, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, des troubles de la circulation cérébrale, ainsi que dans les dysfonctionnements sexuels, en tant qu'inhibiteurs de l'ovulation, d'immunomodulateurs et dans le traitement des cancers.
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