WO2006025216A1

WO2006025216A1 - 医薬結晶化合物

Info

Publication number: WO2006025216A1
Application number: PCT/JP2005/015030
Authority: WO
Inventors: Ryotaro Shiratake; Noriyuki Imayoshi; Yasunao Inoue; Fuminori Sato
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2004-08-31
Filing date: 2005-08-11
Publication date: 2006-03-09
Anticipated expiration: 2007-02-28

Abstract

Ｎ−［（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル］−Ｌ−プロリンアミドの結晶、より具体的にはＮ−［（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル］−Ｌ−プロリンアミドの結晶、その製造方法および該結晶を有効成分として含む医薬を提供する。

Description

明細書

医薬結晶化合物

技術分野

本発明は医薬、特にエラスターゼ阻害作用を有する複素環式化合物の結晶多形、その製造方法おょぴそれを有効成分とする医薬に関する。

背景技術

次式で示される構造を有する一 [(5—メチルー 1一フエ二ルー 1 H—ビラゾールー 4一ィル）力ルポエル] 一 L—パリルー一 [( 1 S) 一 3, 3, 3— トリフルォロ一 1一イソプロピル一 2—ォキソープ口ピル] — L—プロリンァミド（以下、「化合物 II」または「ケトン体」ということもある）は、エラスターゼ阻害剤として有用な化合物であり、 WO 0 3/0 6 6 6 7 1の実施例 1 0に記載されている。

医薬品の有効成分となる化合物は、強い薬理作用を有し、且つ低毒性であるとともに、品質が一定であることが条件となる。そのために、通常、結晶状態の化合物を原薬として用いることが求められている。しかしながら、 WO O 3 /0 6 6 6 7 1においては、上記化合物 IIのみならず、記載されている他の化合物群すべてが結晶ではなく非晶質であり、さらに、該文献には結晶を得るための製造方法も記載されていない。

発明の開示

本発明は、エラスターゼ阻害活性を有する化合物の結晶を得ることを目的とする。

本発明者らは、上記^ ί匕合物 II、即ち、ケトン体の結晶を得る為に、鋭意検討を試みた。し力し、通常使用される種々の有機溶媒をもってしてもこの化合物を結晶化させることができなかった。ところが、化合物 Πを特定の有機溶媒に溶解し、容器を開口状態にして放置したところ、結晶を得ることに成功した。分析の結果、得られた結晶の化合物の分子量は、化合物 Πと水分子 1個分を合わせたものであること、そして水分子 1個分は水和物ではなく、ケトン体のトリフルォロメチルケトン部位に水 1分子が付加したジオール体の結晶が得られていること、およびこの結晶はェラスターゼ阻害活性を有していることの知見を得て、本発明を完成した。

本発明は、以下の発明を提供する。

〔1〕 N— [(5—メチノレ一 1—フエ-ノレ一 1 if—ピラゾーノレ一 4—ィノレ）力ルポニル] — Lーバリル一 Λ— (3, 3, 3—トリフルォロ一 2, 2—ジヒド口キシー 1—イソプロピルプロピル）一L一プロリンアミドの結晶。

〔2〕 N- [(5—メチルー 1—フエニル一 1 J—ピラゾール一4—ィル）力ルポ-ル] 一 Lーバリル— Λ— [(1 S) — 3， 3, 3—トリフルオロー 2, 2 ージヒドロキシー 1ーィソプロピルプロピル]— L一プロリンアミド（以下「化合物 I」または「ジオール体」ということもある；構造下記）の結晶。

回折角 20 (CuK_{a l}線）で表したとき、約 7. 0° 〜8. 5° の位置に少なくとも 1本のピークを有する X線粉末回折パターンを示す上記〔2〕に記載の結晶。

〔4〕回折角 20 (CuK_{a l}線）で表したとき、ほぼ 7. 6。および 8. 0° の位置にピークを有する X線粉末回折パターンを示す、化合物 Iの A型結晶。〔5〕回折角 20 (CuK_{a l}線）で表したとき、ほぼ 5. 7° 、 6. 0° 、

7. 6° 、 8. 0° 、 1 2. 3° 、 1 2. 6° および 1 6. 2° の位置にピークを有する X線粉末回折パターンを示す、上記〔4〕に記載の A型結晶。

〔6〕昇温速度が 10°CZ分の示差走査熱量測定において、約 1 39°Cに脱水吸熱ピークを有する上記〔4〕または〔5〕に記載の A型結晶。

〔7〕回折角 20 (CuK_{a l}線）で表したとき、ほぼ 8. 0° の位置にピークを有する X線粉末回折パターンを示す、化合物 Iの B型結晶。

〔8〕回折角 2 0 (C uK_{a l}線）で表したとき、ほぼ 6. 5° 、 8. 0° 、

8. 6° 、 9. 5° 、 1 0. 2° 、 1 1. 0° 、 14. 2° および 20. 3° の位置にピークを有する X線粉末回折パターンを示す上記〔7〕に記載の B型結晶。

〔9〕昇温速度が 10でノ分の示差走査熱量測定において、約 1 20°Cに脱水吸熱ピークを有する上記〔7〕または〔8〕に記載の B型結晶。

〔1 0〕回折角 20 (CuK_{a l}線）で表したとき、ほぼ 7. 2° の位置にピークを有する X線粉末回折パターンを示す、化合物 Iの C型結晶。

〔1 1〕回折角 2 0 (C uK_{a l}線）で表したとき、ほぼ 6. 0° 、 7. 2° 、 10. 6° 、 1 1. 9° 、 14. 4° 、 1 5. 2° および 1 8. 0° の位置にピークを有する X線粉末回折パターンを示す上記〔1 0〕に記載の C型結晶。〔1 2〕昇温速度が 1 0°CZ分の示差走査熱量測定において、約 1 28でに脱水吸熱ピークを有する上記〔10〕または〔1 1〕に記載の C型結晶。

〔1 3〕回折角 2 0 (CuK_{a l}線）で表したとき、ほぼ 7. 3° の位置にピークを有する X線粉末回折パターンを示す、化合物 Iの D型結晶。

〔14〕回折角 2 Θ (C uK_{a l}線）で表したとき、ほぼ 7. 3° 、 8. 9° 、 1 1. 6° 、 14. 8° および 1 7. 7° の位置にピークを有する X線粉末回折パターンを示す上記〔1 3〕に記載の D型結晶。

〔1 5〕昇温速度が 10°C/分の示差走査熱量測定において、約 1 34°Cに脱水吸熱ピークを有する上記〔1 3〕または〔14〕に記載の D型結晶。

〔1 6〕上記〔1〕〜〔1 5〕のいずれかに記載の結晶を有効成分として含む医薬。

〔1 7〕上記〔1〕〜〔1 5〕のいずれかに記載の結晶を含む医薬組成物。〔18〕化合物 Iの A型結晶の製造方法であって、以下の A— 1〜A— 9群のいずれかから選択される有機溶媒に

(a)化合物 IIを溶解させ、これに水を添加した溶液から化合物 Iの A型結晶を晶析させるか、または

(b) 化合物 Iの B型結晶、 C型結晶または D型結晶を溶解させ、該溶液から化合物 Iの A型結晶を晶析させる

ことを特徴とする製造方法：

A— 1群：キシレン、テトラリン、ジフエニノレエーテノレ、シクロへキサン、 n 一へキサン、メチルシク口へキサンおよび n—ヘプタンからなる群から選択される単一溶媒；

A— 2群：キシレン、テトラリン、ジフエニノレエーテノレ、シクロペンチノレメチルエーテル、酢酸ェチル、酢酸ィソプロピル、酢酸 _n—プロピル、酢酸ィソプチルおよび酢酸 n—ブチルからなる群から選択される 1種の有機溶媒とシクロへキサンとの混合溶媒；

A— 3群：キシレン、トルエン、テトラリンおよびシクロペンチルメチルエーテルからなる群から選択される 1種の有機溶媒と n—へキサンとの混合溶媒； A— 4群：キシレン、シク口ペンチルメチルエーテル、酢酸ェチル、酢酸 n— プロピル、酢酸イソプチルおよび酢酸 n—プチルからなる群から選択される 1 種の有機溶媒とメチルシク口へキサンとの混合溶媒；

A— 5群：キシレン、トルエン、テトラリン、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチルおよび酢酸 n—ブチルからなる群から選択される 1種の有機溶媒と n—ぺンタンとの混合溶媒；

A— 6群：キシレン、テトラリン、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸イソプロピル、酢酸 n—プロピル、酢酸イソブチルおよび酢酸 n—ブチルからなる群から選択される 1種の有機溶媒と n—ヘプタンとの混合溶媒；

A— 7群：トルエンとジェチルエーテルとの混合溶媒；

A— 8群：テトラリンとクメンとの混合溶媒；および

A— 9群：トルエン、 n—へキサンおょぴメチルシクロへキサンからなる混合溶媒。

〔1 9〕化合物 Iの B型結晶の製造方法であって、以下の B— 1群および B 一 2群のいずれかから選択される有機溶媒に

( a )化合物 IIを溶解させ、これに水を添加した溶液から化合物 Iの B型結晶を晶析させる力、、または

( b ) 化合物 Iの A型結晶、 C型結晶または D型結晶を溶解させ、該溶液から化合物 Iの B型結晶を晶析させる

ことを特徴とする製造方法：

B— 1群：トルェンまたはクロ口ベンゼンである単一溶媒；および

B— 2群：シクロへキサンまたは n—ヘプタンのいずれか 1種の有機溶媒と、トルエンとの混合溶媒。

〔2 0〕化合物 Iの C型結晶の製造方法であって、以下の C一 1群および C — 2群のいずれかから選択される有機溶媒に

( a )化合物 IIを溶解させ、これに水を添加した溶液から化合物 Iの C型結晶を晶析させるか、または

( b ) 化合物 Iの A型結晶、 B型結晶または D型結晶を溶解させ、該溶液から化合物 Iの C型結晶を晶析させる

ことを特徴とする製造方法：

C— 1群：ジェチルエーテル；および C一 2群：ジェチルエーテルとシクロペンチルメチルエーテルとの混合溶媒。〔21〕化合物 Iの D型結晶の製造方法であって、

(a)化合物 IIを、酢酸ェチルと n—ペンタンとの混合溶媒に溶解させ、これに水を添加した溶液から化合物 Iの D型結晶を晶析させるか、または

(b)化合物 Iの A型結晶、 B型結晶または C型結晶を該混合溶媒に溶解させ、該溶液から化合物 Iの D型結晶を晶析させることを特徴とする製造方法。

図面の簡単な説明

図 1は、化合物 Iの A型結晶の¹³ C固体 NMRスぺクトルチヤ一トを示す。図 2は、化合物 Iの B型結晶の¹³ C固体 NMRスぺクトルチヤ一トを示す。図 3は、化合物 Iの C型結晶の¹³ C固体 NMRスペクトルチャートを示す。図 4は、化合物 Iの D型結晶の¹³ C固体 NMRスぺクトルチヤ一トを示す。図 5は、スぺクトリス（S p e c t r i s ) 社製 X' P e r t A 1 h a 1を用いて得られた化合物 Iの A型結晶の粉末 X線回折スぺクトルチヤ一トを示す。

図 6は、高輝度放射光施設 S P r i n g— 8 B L 24 XU Hu t c h Bを用いて得られた化合物 Iの A型結晶の粉末 X線回折スぺクトルチャートを示す。

図 7は、化合物 Iの A型結晶の示差走査熱量測定（D S C)チャートを示す。図 8は、化合物 Iの A型結晶の熱重量分析測定（TG) チャートを示す。図 9は、スぺクトリス（S p e c t r i s ) 社製 X' P e r t A 1 h a 1を用いて得られた化合物 Iの B型結晶の粉末 X線回折スぺクトルチヤ一トを示す。

図 10は、高輝度放射光施設 S P r i n g— 8 B L 24XU Hu t c h Bを用いて得られた化合物 Iの B型結晶の粉末 X線回折スぺクトルチャートを示す。

図 1 1は、化合物 Iの B型結晶の示差走査熱量測定（DS C) チャートを示す。図 1 2は、化合物 Iの B型結晶の熱重量分析測定（TG) チャートを示す。図 1 3は、スぺタトリス（S p e c t r i s ) 社製 X， P e r t A 1 h a 1を用いて得られた化合物 Iの C型結晶の粉末 X線回折スぺクトルチヤートを示す。

図 14は、高輝度放射光施設 S P r i n g— 8 B L 24 XU Hu t c h Bを用いて得られた化合物 Iの C型結晶の粉末 X線回折スぺクトルチャートを示す。

図 1 5は、化合物 Iの C型結晶の示差走査熱量測定（DS C) チャートを示す。

図 1 6は、化合物 Iの C型結晶の熱重量分析測定（TG) チャートを示す。図 1 7は、スぺクトリス（S p e c t r i s) 社製 X， P e r t A l p h a 1を用いて得られた化合物 Iの D型結晶の粉末 X線回折スぺクトルチヤ一トを示す。

図 18は、高輝度放射光施設 S P r i n g— 8 B L 24 XU Hu t c h Bを用いて得られた化合物 Iの D型結晶の粉末 X線回折スぺクトルチヤ一トを示す。

図 1 9は、化合物 Iの D型結晶の示差走查熱量測定（DS C) チャートを示す。

図 20は、化合物 Iの D型結晶の熱重量分析測定（TG) チャートを示す。図 2 1は、化合物 Iの A型〜 D型結晶および化合物 IIのラマンスぺクトルチヤートを示す。

図 22は、化合物 Iの A型〜 D型結晶および化合物 IIのラマンスぺクトルチヤート（ 3400〜 3 1 60 c m—つを示す。

図 23は、化合物 Iの A型〜 D型結晶のラマンスぺクトルチヤ一ト（305 0〜 2840 cm—つを示す。

図 24は、化合物 Iの A型〜 D型結晶のラマンスぺクトルチヤ一ト（ 1 72 0〜1 520 cm—¹) を示す。図 2 5は、化合物 Iの A型〜 D型結晶および化合物 IIの吸湿性を示すグラフである。 —令一は化合物 II、ー酾一は A型結晶、一▲一は B型結晶、 — ·一は

C型結晶、一 X—は D型結晶の結果を示す。

図 2 6は、化合物 Iの A型〜 D型結晶の各 p Hにおける溶解度を示すグラフである。一園一は A型結晶、一▲—は B型結晶、ー秦一は C型結晶、 — X—は

D型結晶の結果を示す。

発明の詳細な説明

本発明の一 [( 5—メチルー 1一フエ二ルー 1 H—ピラゾール一 4一ィル）カノレポ二ノレ] — L—バリノレ一 V— [3 , 3 , 3—トリフノレオ口一 2， 2—ジヒドロキシー 1—イソプロピルプロピル] 一 L一プロリンアミドの結晶、より具体的には化合物 Iの結晶は、化合物 II、即ち、ケトン体を出発物質として製造することができる。このケトン体は、 WO 0 3/0 6 6 6 7 1に記載の方法によって製造することができる。

本発明者らの研究によって、化合物 Iの結晶として、少なくとも 4種類の異なる結晶形の存在が確認された。本明細書では、この 4種類の結晶形をそれぞれ、 A型、 B型、 C型おょぴ D型と称する。

化合物 Iの結晶は、 X線粉末回折パターンにおいて、特徴的なピークを示す。即ち、該結晶は、回折角 2 0 (C u K_{a l}線）で表したとき、約 7. 0° 〜8. 5。の位置に特徴的なピーク、具体的には少なくとも 1本のピークを有する X 線粉末回折パターンを示す。

スぺクトリス（S p e c t r i s ) 社製 X' P e r t A l h a 1の装置を用いて実施例で示す条件下で測定したときの A型、 B型、 C型および D 型の各結晶の特徴的な主ピークの回折角（2 0 (C u K_{a l}線））は以下のとおりである。表 1

化合物 Iの結晶は、回折角 20 ( 10 K e V) で表したときには、約 5. 6° 〜6. 9° の位置に特徴的なピーク、具体的には少なくとも 1本のピークを有する X線粉末回折パターンを示す。

高輝度放射光施設 S P r i n g— 8 B L 24XU Hu t c h B (財団法人高輝度光科学研究センター（J ASR 1))の装置を用いて実施例で示す条件下で測定したときの化合物 Iの A型〜 D型の各結晶の特徴的な主ピークの回折角（20 (1 OKe V)) は以下のとおりである（図 6、 10、 14および 1 8参照）。

表 2

化合物 Iの A型〜 D型の各結晶の、昇温速度が 1 0°CZ分の示差走査熱量測定（D S C) における特性および熱重量分析（TG) における特性は以下のとおりである。表 3

本発明の化合物 Iの各結晶と化合物 IIについてラマン分光分析を行うと、各結晶は約 3 3 8 0〜約 3 1 7 0 c m—¹の範囲において 2つのピークを有する 1 化合物 IIでは該範囲においてピークを持たないことから、化合物 Iの結晶と化合物 IIとは区別される（図 2 2参照）。また、 A型〜 D型結晶は、各々約 3 3 8 0〜約 3 1 7 0 c m—¹の範囲（図 2 2参照）、約 3 0 5 0〜約 2 8 5 0 c m— ¹の範囲（図 2 3参照）、約 1 7 0 0〜約 1 6 2 0 c m—¹の範囲（図 2 4 参照）においてピークパターンが異なり、各結晶間で区別できる。

本発明の化合物 Iの A型結晶、 B型結晶、 C型結晶および D型結晶は、本明細書に記載の物理化学的性質によって特定されるものであるが、上記データは、測定方法や測定機器によって多少変わるものであるから、厳密に解されるべきではない。また、 A型結晶、 B型結晶、 C型結晶および D型結晶は、純粋な結晶に限られず、未知の結晶を含めた他の結晶が混在しているものであってもよい。

A型結晶

化合物 Iの A型結晶は、実施例または以下に記載した方法によって製造することができる。即ち、 A型結晶は、化合物 IIを特定溶媒に溶解し、水を添加したのち放置することにより製造できる。「放置」は、通常、ゆっくりと攪拌しながらまたは静置させて数時間ないし数日間（好ましくは、少なくとも約 6時間、さらに好ましくは、少なくとも約 1 8時間）、通常、室温（例えば、約 2 0 °C〜約 3 0 °C) において行われる。

ここにおける、特定溶媒としては、例えば、以下の A— 1群から選ばれる単一溶媒が挙げられる。

A— 1群：キシレン、テトラリン、ジフエニゾレエーテノレ、シクロへキサン、 n 一へキサン、メチンクロへキサンおょぴ n—ヘプタン

また、特定溶媒としては、例えば、以下の A— 2群〜 A— 6群から選ばれる 2種混合溶媒も挙げられる。

A— 2群：シクロへキサンと下記溶媒との混合溶媒

キシレン、テトラリン、ジフエエルエーテル、シク口ペンチルメチルエーテル、酢酸ェチル、酢酸ィソプロピル、酢酸 _n—プロピル、酢酸ィソプチルおよぴ酢酸 n—プチルからなる群から選択される 1種の有機溶媒。

A— 3群： n—へキサンと下記溶媒との混合溶媒

キシレン、トノレェン、テトラリンおょぴシクロペンチノレメチノレエーテノレからなる群から選択される 1種の有機溶媒。

A— 4群：メチルシクロへキサンと下記溶媒との混合溶媒

キシレン、シク口ペンチノレメチノレエーテノレ、酢酸ェチル、酢酸 n—プロピル、酢酸ィソプチルおよび酢酸 n—プチルからなる群から選択される 1種の有機溶媒。

A— 5群： n—ペンタンと下記溶媒との混合溶媒

キシレン、トルエン、テトラリン、酢酸イソプロピル、酢酸イソプチルおよび酢酸 n—ブチルからなる群から選択される 1種の有機溶媒。

A— 6群： n—ヘプタンと下記溶媒との混合溶媒

キシレン、テトラリン、シクロペンチルメチノレエーテノレ、酢酸イソプロピノレ、酢酸 n—プロピル、酢酸ィソプチルおよび酢酸 n—プチルからなる群から選択される 1種の有機溶媒。その他の特定溶媒としては、例えば、トルエンとジェチルエーテルとの混合溶媒（A— 7群）、テトラリンとクメンとの混合溶媒（A— 8群）、または、下記実施例に示すトルエン、 n—へキサンおょぴメチルシクロへキサンからなる 3種混合溶媒（A— 9群）も挙げられる。

これらの溶媒の使用量は、使用する溶媒の種類や混合比によって異なるため一概に規定することは困難である力化合物 Πを溶解するのに必要な最小量が好ましい。また、水の添加量は、ジオール体を形成するに必要な量であって、収率を上げるために化合物 II と当モル〜やや過剰量の範囲から選択するのが好ましく、化合物 II 1モルに対し約 1モル〜約 1 . 5モル添加するのがより好ましい。なお、水の添加は、人為的に行わず、大気中の水分を吸収させることによって行える場合もある。混合溶媒を用いる場合には、例えば、混合溶媒に化合物 I Iを溶解させて放置してもよいし、一方の有機溶媒に化合物 IIを溶解させて放置し、これに他の有機溶媒を添加して放置してもよい。かくして析出した結晶は、通常、濾取後、適当な溶媒で洗浄し、乾燥される。

また、 A型結晶は下記で得られる B型結晶、 C型結晶または D型結晶を上記特定溶媒に溶解させ、同様に晶析させることによって得ることもできる。

B型結晶

化合物 Iの B型晶は、実施例または以下に記載した方法によって製造することができる。即ち、特定溶媒として次の単一溶媒または混合溶媒を用いるほかは、前記の A型結晶の場合と同様にして製造することができる。

単一溶媒としては、トルエンまたはクロ口ベンゼンが例示できる（B— 1群）。混合溶媒としては、シク口へキサンまたは n—ヘプタンのいずれか 1種の有機溶媒と、トルエンとの混合溶媒が例示できる（B— 2群）。

また、 B型結晶は、上記で得られる A型結晶あるいは下記で得られる C型結晶または D型結晶を上記特定溶媒に溶解させ、同様に晶析させることによって得ることもできる。

C型結晶化合物 Iの c型結晶は、実施例または以下に記載した方法によって製造することができる。即ち、特定溶媒として次の単一溶媒または混合溶媒を用いるほかは、前記の A型結晶の場合と同様にして製造することができる。

単一溶媒としては、ジェチルエーテルが例示できる（C一 1群）。

混合溶媒としては、ジェチルエーテノレとシクロペンチルメチルエーテルの糸且み合わせが例示できる（C一 2群）。

また、 C型結晶は、上記で得られる A型結晶または B型結晶あるいは下記で得られる D型結晶を上記特定溶媒に溶解させ、同様に晶析させることによって得ることもできる。

D型結晶

化合物 Iの D型結晶は、実施例または以下に記載した方法によって製造することができる。即ち、特定溶媒として酢酸ェチルと n—ペンタンとの混合溶媒を用いて、前記の A型結晶の場合と同様にして製造することができる。

また、 D型結晶は、上記で得られる A型結晶、 B型結晶または C型結晶を上記の混合溶媒に溶解させ、同様に晶析させることによって得ることもできる。上記各製法によって得られる本発明の結晶は、化合物 IIのトリフルォロメチルケトン部分のケトン部分がジオールに変換されている。このことは、後記に示す^{1 3} C固体核磁気共鳴スぺクトルによって確認されている。 .

本発明の結晶化された化合物は、エラスターゼ阻害活性を有し、好中球エラスターゼが病態発症に関与していると考えられている疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患（肺気腫および慢性気管支炎を含む）、慢性および急性間質性肺炎、特発性間質性肺炎（ΠΡ)、びまん性汎細気管支炎、嚢胞性肺線維症、急性肺傷害 (ALI)Z急性呼吸促迫症候群 (ARDS)、気管支拡張症、喘息、膝炎、腎炎、肝炎（肝不全)、慢性関節リゥマチ、関節硬化症、変形性関節炎、乾癬、歯周病、ァテローム性動脈硬化症、臓器移植における拒絶反応、虚血 ·再灌流時の組織傷害、ショック、敗血症、播種性血管内凝固症（DIC)や深部静脈血栓症等を含む血液凝固異常、結膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、クローン病、全身性エリテマトーデスの予防および Zまたは治療剤として有用であると期待される。

本発明の化合物 Iの結晶は、好ましくは経口投与される。その投与量は、投与経路、患者の症状、体重および年齢などにより大いに変動し得る。例えば、経口投与の場合、有効成分の用量は、通常 1日につき体重 6 0 k g当たり約 0 . 5〜約 5 0 0 O m gの範囲内であり、好ましくは 1日にっき体重 6 0 k g当たり約 5〜約 2 0 0 O m gの範囲内であり、最も好ましくは 1日につき体重 6 0 k g当たり 1 5〜3 0 O m gの範囲内にある。

本発明の化合物 Iの結晶は、通常の製剤の形で投与される。かかる通常の製剤としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、水性もしくは油性の液剤などが挙げられる。これらの製剤は、化合物 Iの結晶を 0 . 0 1重量％以上、好ましくは 0 . 1〜7 0重量％の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上有効な他の成分を含有していてもよい。

これらの薬学上の製剤は、通常の薬学的に許容しうる製剤化成分を用い、通常の手法にて調合、製剤され得る。製剤化成分'としては、製剤分野において常用され、かつ有効成分と反応しない物質が用いられる。

実施例

以下、参考例および実施例を挙げて本発明の新規な結晶について説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

参考例 1 N— [ ( 5—メチルー 1 _フエ二ルー 1 —ピラゾール一 4 _ィル）カルボ二ル] — Lーバリル— AT— [ ( 1 — 3 , 3 , 3—トリフルオロー 1— ィソプロピル一 2—ォキソープ口ピル〕一 L—プロリンアミド（化合物 II) の製造

工程 1) N— 「（5—メチル一 1—フエ二ルー 1 i/—ピラソ一ルー 4—ィル）力ルポ二ル] — L—バリル一 V— [(1 25) - 3 , 3, 3— トリフルオロー 2—ヒドロキシ一 1 _イソプロピルプロピル] 一 L一プロリンアミド（化合物 2) の製造

工程 1の出発物質である Lーバリル一 — [(1 S, 2 5) - 3, 3, 3— トリフルォロ一 2—ヒドロキシー 1—イソプロピルプロピル] 一 L一プロリンァミド 4—メチルベンゼンスルホン酸塩（化合物 1) は、 WO00_ 5203 2に記載の方法に準じて製造した。

得られた化合物 1 5 6.4 g (0. 1 Omo 1 )および J. Heterocycl. Chem. , 24(6) 1669-1675 (1987)に記載の方法に従って製造した 5—メチル一 1一フエ -ルピラゾールー 4—力ノレボン酸 22. 2 g (0. l lmo l ) を含むピリジン溶液（30 Om 1 )に、 1ーェチル一 3—（3—ジメチルァミノプロピル）力ルポジイミド塩酸塩を 24. 0 g (0. 1 3mo 1 ) 加え、室温にて 4時間攪拌した。そののち、反応液を減圧濃縮した。

残渣に酢酸ェチルを加え、 10%クェン酸水溶液で 3回、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で 2回、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標題化合物（化合物 2) 3 7. 6 g (収率 65%) を得た。 AP C I—MS : 5 52 (MH+)

^2) V— （5—メチルー 1一フエ二ルー lJfーピラゾールー 4一ィル）力ルポュル] —L—バリルー TV— [(1 S) — 3, 3, 3—トリフルオロー 1ーィソプロピル一 2—ォキソープ口ピル] 一 L一プロリンアミド（化合物 Π) の製造

化合物 2 53. 1 g (96. 3 mm o 1 ) を塩化メチレン（440m l ) とジメチルスルホキシド（1 1 0m l ) の混合溶媒に溶解し、 1ーェチルー 3 一（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 73. 8 g (0. 3 9 mo 1 ) を加え、氷冷下で懸濁し、これにジクロロ酢酸 8. 1m l (96. 3 mmo 1 ) を滴下し、氷冷下で 1 5分間攪拌した。反応完了後、反応液に氷水を加え酢酸ェチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、氷水、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸ェチル一n—へキサン）で精製した。目的物を含む画分を減圧濃縮乾固し、非晶質である標題化合物（化合物 II) 46. 3 g (収率 88 %)を得た。

AP C I -MS : 5 50 (MH + )

元素分析： C₂₇H₃₄F₃N₅0₄ · 0. 5H₂Oとして

計算値 C 58. 05 _s H 6. 32、 F 10. 20、 N 1 2. 54 実験値 C 57. 84, H 6. 32、 F 10. 1 1、 N 1 2. 38 実施例 1 ：化合物 Iの A型結晶の製造

キシレン 3 50m lに化合物 II 88. 5 g (0. 1 6 m o 1 ) を加え、 5 0°Cの湯浴中で溶解させ、蒸留水 3. 0m l (0. 1 7mo 1 ) を加え室温で 1時間緩やかに攪拌した。結晶が析出してきたところに、シクロへキサン 70 0m lを徐々に追加し一晩攪拌した。析出した結晶を濾取し、結晶をキシレン：シクロへキサン = 1 ： 2 (100m l ) で洗浄した後、 50°Cで 3日間送風乾燥して化合物 Iの A型結晶を得た。収量 8 5.. 7 g (収率 94%)

元素分析： C₂₇H₃₆F₃N₅0₅として計算値 C 57. 1 3、 H 6. 39、 F 1 0. 04、 N 1 2. 34 測定値 C 57. 1 8、 H 6. 32、 F 10. 03、 N 1 2. 38 実施例 2 ：化合物 Iの A型結晶の製造

トルエン： n—へキサン：メチルシクロへキサン = 2 ： 2 ： 1の混合溶媒 1 55 m lに化合物 II 1 5. 5 g (28. 2 mm o 1 ) を加え 50。Cの湯浴中で溶解させた。容器口を開口したまま室温で 2日間緩やかに攪拌し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を 40°Cで一晩送風乾燥して化合物 Iの A型結晶を得た。収量 6. 2 g (収率 3 9%)

元素分析： C₂₇H₃₆F₃N₅0₅として

計算値 C 57. 1 3、 H 6. 39、 F 10. 04、 N 1 2. 34 測定値 C 57. 25、 H 6. 4 1、 F 10. 00, N 1 2. 29 実施例 3 ：化合物 Iの A型結晶の製造

シクロペンチルメチルエーテル 1 0m 1に化合物 II 1. O g (1. 82m mo 1.) を加えて室温で溶解させ、メチルシクロへキサン 5 m 1 と蒸留水 3 3 μ \ ( 1. 82mmo 1 ) を加え室温でー晚緩やかに攪拌した。析出した結晶を濾取し、 45 °Cで 2日間送風乾燥して化合物 Iの A型結晶を得た。収量 0.

70 g (収率 70 %)

実施例 4 ：化合物 Iの B型結晶の製造

トルエン 1 0 Om 1に化合物 II 10. 0 g (18. 2mmo l ) を加えて室温で溶解させ、蒸留水 0. 33m l (1 8. 2mmo 1 ) を加え室温でー晚緩やかに攪拌した。析出した結晶を濾取し、 45 °Cで 5日間送風乾燥して化合物 Iの B型結晶を得た。収量 8. 1 g (収率 78%)

元素分析： C₂₇H₃₆F₃N₅0₅として

計算ィ直 C 57. 1 3、 H 6. 39、 F 10. 04、 N 1 2. 34 測定値 C 57. 1 1、 H 6. 34、 F 10. 1 9、 N 1 2. 35 実施例 5 ：化合物 Iの C型結晶の製造

シク口ペンチルメチルエーテル 4. 5 m 1に実施例 4で得られた化合物 Iの B型結晶 1. 50 g (2. 64mmo 1 ) を加えてホットプレート上で溶解した後、ジェチルエーテル 1 3. 5m 1を加え室温で 3日間緩やかに攪拌した。析出した結晶を濾取し、得られた結晶をジェチルエーテル 4 m 1で洗浄した後、 50°Cで一晚送風乾燥して、化合物 Iの C型結晶を得た。収量 0. 93 g (収率 62%)

元素分析： C₂₇H₃₆F₃N₅O₅として

計算値 C 57. 13、 H 6. 39、 F 10. 04、 N 1 2. 34 測定値 C 56. 95、 H 6. 36、 F 10. 03、 N 1 2. 25 実施例 6 ：化合物 Iの A型結晶の製造

シクロペンチルメチルエーテル 1 6m lに実施例 4で得られた化合物 Iの B 型結晶 4. 00 g (7. 05mmo 1 ) を加えてホットプレート上で溶解した後、シクロへキサン 16 m 1を加え室温でー晚緩やかに攪拌した。析出した結晶を濾取し、結晶をシクロペンチルメチルエーテル：シクロへキサン = 1 ： 1 (5m l ) で洗浄した後、 50°Cで 2日間送風乾燥して化合物 Iの A型結晶を得た。収量 3. 64 g (収率 9 1 %)

実施例 7 ：化合物 Iの D型結晶の製造

酢酸ェチル 3.75m lに上記実施例で得られた A型結晶 50 Omg (0. 88 mm o 1 ) を加えてホットプレート上で溶解し、 n—ペンタン 10m lを加え、室温で攪拌することなく 3日間放置した。析出した結晶を濾取し、得られた結晶を n—ペンタン 5m 1で洗浄した後、減圧下、 40°Cで乾燥して、化合物 Iの D型結晶を得た。収量 3 30 m g (収率 66 %)

元素分析： C₂₇I- I₃₆F₃N₅0₅として

計算値 C 57. 13、 H 6. 39、 F 10. 04、 N 1 2. 34 測定値 C 57. 01、 H 6. 22、 F 9. 92、 N 1 2. 3 3 実施例 8 ：化合物 Iの A型結晶の製造

酢酸イソプロピル 62m 1に化合物 II 20. 7 g (37. 7mmo l ) を添加し 50°Cのホットプレート上で溶解させ、蒸留水 0. 75m l (4 1. 4 mm o 1 ) を加えた後、 50°Cでシク口へキサン 62 m 1を徐々に加えた。室温で 3日間緩やかに攪拌すると結晶が析出してきたので、蒸留水を 0. 27m 1追加し、室温でシクロへキサン 1 24m 1を徐々に追加した後、ー晚攪拌した。析出した結晶を濾取し、 50°Cで一晩送風乾燥して化合物 Iの A型結晶を得た。収量 1 7. 4 g (収率 82 %)

元素分析： C₂₇H₃₆F₃N₅O₅として

計算値 C 5 7. 1 3、 H 6. 39、 F 1 0. 04、 N 1 2. 34 測定値 C 5 7. 06、 H 6. 24、 F 9. 8 2、 N 1 2. 34

¹³ C固体核磁気共鳴スぺクトル

実施例で得られた化合物 Iの A型結晶、 B型結晶、 C型結晶おょぴ D型結晶を用いて¹³ C NMR測定を行った。

測定条件は以下のとおりである。

装置：ノリアン（Va r i a n) 社製マーキュリープラス（me r c u r y l u s)

磁場： 40 OMH z

固体状態の¹³ C核磁気共鳴スぺクトルを図 1 (A型結晶）、図 2 (B型結晶）、図 3 (C型結晶）および図 4 (D型結晶）に示す。

この結果、 A型〜 D型の結晶のいずれも、トリフルォロメチルケトンのカルポニル炭素に由来するピーク（通常 1 90 p pm付近）は見られず、ジオールの 4級炭素に由来するピーク（95 p pm付近）が検出され、トリフルォロメチルケトン部分が 2本の水酸基、即ち、ケトン体からジオール体に変換されていることが確認できた。

粉末 X線結晶回折、熱分析およびラマン分光分析

実施例で得られた化合物 Iの A型結晶、 B型結晶、 C型結晶および D型結晶について、以下の条件により、粉末 X線回折測定（ 2種類）、示差走査熱量計（D SC) および熱重量分析計（TG) による熱分析、ならびにラマン分光分析を行った。ラマン分光分析を除くそれぞれの結果を A型結晶については図 5〜図 8に、 B型結晶については図 9〜図 1 2に、 C型結晶については図 1 3〜図 1 6に、 D型結晶については図 1 7〜図 20に示す。

尚、ラマン分光分析は、化合物 Πについても行い、図 21に、ラマンスぺクトルのチャートを、図 2 2〜図 24に、図 21のラマンスぺタトノレのチャートを拡大したもの（各々 3400〜 3 1 60 c m— 3050〜 2840 cm一 \ 1 720〜 1 5 20 cm—¹) を示す。尚、図 2 1と図 22は各結晶と化合物 IIのデータを重ねて示し、図 23と図 24は各結晶のデータを重ねて示す。

(1) 粉末 X線回折

装置：スぺタトリス（S p e c t r i s)社製 X' P e r t A l h a 1 線源： CuK_{a l}線

管電圧： 45 k V

管電流： 4 OmA

検出器 : X' C e l e r a t o r

ステップ： 0. 0 1 67°

各ステップにおける積算時間： 100秒 ¹ステップ

ソーラースリット： 0. 0 1 r a d i a n

( 2 )高輝度放射光施設 S P r i n g— 8 B L 24 X U Hu t c h B (財団法人高輝度光科学研究センター（JASR I)) を用いた粉末 X線回折：装置： BL 24XU Hu t c h Bに設置された小型回折計

測定エネルギー： 10 K e V

測定試料： 1 mm φ ガラスキヤビラリ一に封入

第 1スリット： 0. 2 mm

第 2スリット： 0. 1 mm

測定間隔： 0. 004° (20)

測定範囲： 3. 2〜24. 1° (20)

スキヤン速度： 2〜 4秒、

(3) 示差走査熱量計（DSC) による熱分析装置：パーキンエルマ一（P e r k i n E l me r) 社製 P y r i s 1 試料量： 3〜 4 m g

試料セル：アルミニウムセル

窒素ガス流量： 20m l /分

昇温温度： 10°C/分

(4) 熱重量分析計（TG) による熱分析

装置：パーキンエルマ一（P e r k i n E 1 m e r ) 社製 TGA 7 試料量： 5〜 10 m g

試料セル：プラチナパン

窒素ガス流量： 70m l Z分

昇温温度： 10°C/分

(5) ラマン分光分析

装置：日本分光社製レーザーラマン分光光度計 NR S— 2 100

A r +レーザ一： 5 14. 5 nm, 100 mW

試料照射系：後方散乱照射

マク口対物レンズ

アパーチャ一： 200 t m

入出射スリット S 1 ： 1 00 /xm

中間スリット S 3 ： 200 m

中間スリット S 5 ： 200 m

測定範囲： 400 cm―¹〜 4000 c m^_1

測定時間： 900秒

積算回数： 3〜6回

試験例 1 ：ヒト好中球エラスターゼ（HNE) 誘発肺出血に対する抑制活性ハムスターにヒト好中球エラスターゼを気管支内投与すると肺において出血が誘発される。このため、エラスターゼ投与の一定時間後に経気道的に肺を洗浄して得られる気管支肺胞洗浄液中にはへモグロビンが検出される。本実験は、このへモグ口ビン濃度を測定することにより、本発明の結晶によってこの出血がどの程度抑制するか試験した。

ハムスター（S y r i a n系、 7〜1 0週齢の雄性）を一群あたり 4〜 1 6 匹に分け、各群について以下の処理を行った。

(a) 結晶の非投与群（病態対照群）：

2 5単位のヒト好中球エラスターゼ（エラスチンプロダクト社（Elastin Product Co., Inc.)) を溶解した生理食塩水 0. 2 m 1をハムスターの気管支内に投与して肺出血を誘発せしめた。エラスターゼ投与の 1時間後、ハムスタ一を脱血により屠殺し、生理食塩液 2. 5m lで経気道的に肺胞を 2回洗浄し、その肺胞洗浄液 5 m 1中のヘモグロビン濃度（414 nmの吸光度（A₄₁₄)) を測定した。

(b) 結晶投与群：

化合物 Iの A型結晶、 B型結晶、 C型結晶および D型結晶に、 0. 5%トラガント溶液を加えて懸濁させ、これをハムスターに経口投与した（投与量： 1 OmgZk g 30分後、前記（a) と同様の方法によりヒト好中球ェラスターゼを投与した。そして、その 1時間後に（a) と同様にして肺胞洗浄液中のヘモグロビン濃度を測定した。

その結果、上記各結晶は、ヒト好中球エラスターゼ（HNE) 誘発肺出血に対する抑制活性を有していることが確認された。

試験例 2 ：平衡吸湿性試験

実験室内の雰囲気中にー晚おいた化合物 Π、化合物 Iの A型結晶、 B型結晶、 C型結晶おょぴ D型結晶各々約 50 m gを、無機塩の飽和水溶液で調湿したデシケーター（25°C， 0〜9 3%RH； RHは相対湿度を意味する）に入れ、ほぼ一定の重量になるまで経時的に測定を行った（最大 1箇月）。試験結果を図 25に示す。図 25から明らかなように、化合物 IIは相対湿度に応じて重量は変化し、高湿度になるほど重量増加が認められたが、化合物 Iの A型結晶、 B 型結晶、 C型結晶および D型結晶はいずれもほとんど重量変化が認められなかつた。

試験例 3 ：溶解度試験

(1) 水に対する溶解度

化合物 Iの A型結晶、 B型結晶、 C型結晶および D型結晶の各々適量と蒸留水をミクロテストチューブに入れ、 37 °Cで約 5時間振盪し飽和させた。振盪後、メンプランフィルターで濾過し、水に対する溶解度を HP LCで定量した。その結果、 A型結晶の溶解度は 6 30 μ g/m 1、 B型結晶のそれは 1 850 μ g/m 1 , C型結晶のそれは 1 600 gZm 1、および D型結晶のそれは 1430 /Z g/m 1 と、いずれの結晶も水に対して良く溶解した。

(2) 各 pH (2〜9) の緩衝液に対する溶解度

化合物 Iの A型結晶、 B型結晶、 C型結晶および D型結晶の各々適量と各； p Hの 0. 1 mo 1ノ 1 リン酸緩衝液をミクロテストチューブに入れ、 37でで約 5時間振盪し飽和させた。振盪後、メンプランフィルターで濾過し、それぞれの溶解度を HP LCで定量した。試験結果を図 26に示す。 A型結晶、 B型結晶、 C型結晶および D型結晶は各々 p H 3〜 8の間でほぼ一定に溶解することが判明した。

試験例 4 ：固体安定性試験（化学的安定性）

化合物 II、化合物 Iの A型結晶、 B型結晶、 C型結晶および D型結晶を、 4 0°Cで保存し、一定期間経過後の残存量、幾何異性体量および分解物等の類縁物質量を HP LCで定量した。その結果、 40°C、 2箇月保存すると、化合物 IIには幾何異性体量の増加が認められたが、 A型結晶、 B型結晶、 C型結晶およぴ D型結晶はいずれも幾何異性体量や類縁物質量の増加は認められなかった。さらに、 A型結晶は 9箇月経過後であっても幾何異性体量や類縁物質量の増加は認められなかった。

試験例 5 ：固体安定性試験（物理的安定性）

本発明の A型結晶を、 40°C密栓、 60°C密栓および 60°C— 75 °/。RHで 1 5日間保存し、性状おょぴ結晶について確認した。なお、結晶は、粉末 X線回折（スぺタトリス（S p e c t r i s)社製 X' P e r t A l h a 1) により確認した。その結果、 A型結晶はいずれの条件であっても、性状に変化は無く、 A型結晶のままであることが確認された。

産業上の利用可能性

本発明の結晶化された化合物は、エラスターゼ阻害活性を有することにより好中球エラスターゼが病態発症に関与していると考えられている疾患の予防および Zまたは治療剤の原薬として有用である。本出願は、日本で出願された特願 2004— 25 1 71 6および特願 200 5— 1 300 1 5を基礎としており、それらの内容は本出願にすべて包含されるものである。

Claims

請求の範囲

1. N— [( 5—メチル一 1—フエュル一 1 H—ピラゾールー 4一ィル）カルポ -ル] — L—バリルー V— (3, 3, 3—トリフルオロー 2， 2—ジヒドロキシー 1—イソプロピルプロピル）一L—プロリンアミドの結晶。

2. N— [( 5—メチルー 1—フエニノレー 1 H—ピラゾールー 4—ィル）カルポニル] 一 Lーバリル— V— [( 1 S) — 3， 3, 3—トリフルオロー 2, 2— ジヒドロキシー 1ーィソプロピルプロピル] —L—プロリンアミドの結晶。

3. 回折角 20 (CuK_{a l}線）で表したとき、約 7. 0° 〜8. 5° の位置に少なくとも 1本のピークを有する X線粉末回折パターンを示す請求項 2に記載の結晶。

4. 回折角 2 0 (CuK_{a l}線）で表したとき、ほぼ 7. 6° および 8. 0° の位置にピークを有する X線粉末回折パターンを示す、 N— [(5—メチルー 1 一フエエノレー 1 J/ーピラゾーノレ一 4ーィノレ）カノレポ二ノレ] — L一パリノレ一 Λ/"— [( 1 S) - 3 , 3， 3— トリフルオロー 2, 2—ジヒドロキシ一 1—イソプロピルプロピル] — L—プロリンアミドの A型結晶。

5. 回折角 2 Θ (CuK_{a l}線）で表したとき、ほぼ 5. 7° 、 6. 0。、 7. 6° 、 8. 0° 、 1 2. 3° 、 1 2. 6° および 1 6. 2° の位置にピークを有する X線粉末回折パターンを示す、請求項 4に記載の A型結晶。

6. 昇温速度が 1 0°C/分の示差走査熱量測定において、約 1 3 9°Cに脱水吸熱ピークを有する請求項 4または 5に記載の A型結晶。

7. 回折角 2 0 (C uK_{a l}線）で表したとき、ほぼ 8. 0° の位置にピークを有する X線粉末回折パターンを示す、 N— [(5—メチルー 1一フエ二ルー 1 一ピラゾーノレ一 4—ィル）力ルポニル] —L一バリルー一 [(1 5) — 3， 3, 3— トリフルオロー 2, 2—ジヒドロキシー 1—イソプロピルプロピノレ] —L一プロリンアミドの B型結晶。

8. 回折角 2 Θ (C uK_{a l}線）で表したとき、ほぼ 6. 5° 、 8. 0° 、 8. 6° 、 9. 5° 、 1 0. 2° 、 1 1. 0° 、 1 4. 2° および 20. 3° の位置にピークを有する X線粉末回折パタ一ンを示す請求項 7に記載の B型結晶。

9. 昇温速度が 1 0°C/分の示差走査熱量測定において、約 1 2 0°Cに脱水吸熱ピークを有する請求項 7または 8に記載の B型結晶。

1 0. 回折角 2 0 (C uK_{a l}線）で表したとき、ほぼ 7. 2° の位置にピークを有する X線粉末回折パターンを示す、 N— [(5—メチル一 1—フエ二ルー 1 H—ピラゾールー 4一ィル）力ルポ-ル]一 L一バリル一 V— [(1 S) - 3 , 3, 3—トリフルオロー 2, 2—ジヒドロキシー 1—イソプロピルプロピル] 一 L一プロリンアミドの C型結晶。 1 1. 回折角 2 0 (C uK_{a l}線）で表したとき、ほぼ 6. 0° 、 7, 2° 、 1 0. 6° 、

1 1. 9° 、 1 4. 4° 、 1 5. 2° および 1 8. 0° の位置にピークを有する X線粉末回折パターンを示す請求項 1 0に記載の C型結晶。

1 2. 昇温速度が 1 0°C/分の示差走查熱量測定において、約 1 2 8°Cに脱水吸熱ピークを有する請求項 1 0または 1 1に記載の C型結晶。

1 3. 回折角 2 0 (C uK_{a l}線）で表したとき、ほぼ 7. 3° の位置にピークを有する X線粉末回折パターンを示す、 N— [(5—メチルー 1一フエ二ルー I —ピラゾール一4一^ Tル）カルボ-ル]— L一バリルー一 [( 1 S) - 3, 3, 3—トリフルオロー 2， 2—ジヒドロキシー 1—イソプロピルプロピル] 一 L一プロリンアミドの D型結晶。

14. 回折角 2 0 (C uK 線）で表したとき、ほぼ 7. 3° 、 8. 9° 、 1 1. 6° 、 14. 8° および 1 7. 7° の位置にピークを有する X線粉末回折パターンを示す請求項 1 3に記載の D型結晶。

1 5. 昇温速度が 1 0°〇分の示差走查熱量測定において、約 1 34°Cに脱水吸熱ピークを有する請求項 1 3または 14に記載の D型結晶。

16. 請求項 1〜1 5のいずれかに記載の結晶を有効成分として含む医薬。

1 7. 請求項 1~1 5のいずれかに記載の結晶を含む医薬組成物。

18. N— [(5ーメチノレー 1一フエュノレー 1 H-ピラゾーノレ一 4ーィノレ）力ルポニル] —L—パリルー V— [(1 S) — 3， 3， 3—トリフルオロー 2， 2 —ジヒドロキシ一 1—イソプロピルプロピル] 一 L—プロリンアミド（化合物 I) の A型結晶の製造方法であって、以下の A— 1〜A— 9群のいずれかから選択される有機溶媒に

(a) N- [(5—メチル一 1—フエニル一 1 ーピラゾール一 4—ィル）カルポニル] 一 L—バリル一 A/"— [( 1 S) — 3 , 3, 3— トリフルオロー 1—イソプロピル一 2—ォキソ一プロピル] 一 L一プロリンアミドを溶解させ、これに水を添加した溶液から化合物 Iの A型結晶を晶析させるか、または

(b) 化合物 Iの B型結晶、 C型結晶または D型結晶を溶解させ、該溶液から化合物 Iの A型結晶を晶析させることを特徴とする製造方法：

A— 1群：キシレン、テトラリン、ジフエ二/レエーテノレ、シクロへキサン、 n —へキサン、メチルシク口へキサンおよび n—ヘプタンからなる群から選択される単一溶媒；

A— 2群：キシレン、テトラリン、ジフエニルエーテル、シク口ペンチルメチルエーテル、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル、酢酸 n—プロピル、酢酸イソブチルおよび酢酸 n _ブチルからなる群から選択される 1種の有機溶媒とシク口へキサンとの混合溶媒；

A— 3群：キシレン、トルエン、テトラリンおょぴシクロペンチルメチルエーテルからなる群から選択される 1種の有機溶媒と n —へキサンとの混合溶媒； A— 4群：キシレン、シク口ペンチルメチルエーテル、酢酸ェチル、酢酸 n— プロピル、酢酸イソプチルおよび酢酸 n—プチルからなる群から選択される 1 種の有機溶媒とメチルシク口へキサンとの混合溶媒；

A— 5群：キシレン、トルエン、テトラリン、酢酸イソプロピル、酢酸イソプチルおよび酢酸 n—プチルからなる群から選択される 1種の有機溶媒と n—ぺンタンとの混合溶媒；

A— 6群：キシレン、テトラリン、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸イソプロピル、酢酸 n—プロピル、酢酸イソプチルおよび酢酸 n—プチルからなる群から選択される 1種の有機溶媒と n—ヘプタンとの混合溶媒；

A— 7群：トルエンとジェチルエーテルとの混合溶媒；

A— 8群：テトラリンとクメンとの混合溶媒；および

A— 9群：トルエン、 n—へキサンおよびメチルシクロへキサンからなる混合溶媒。

1 9 . 一 [ ( 5—メチル一 1—フエ二ルー 1 J—ピラゾーノレ一 4—ィル）力ルポニル] 一 L—バリノレ一 Λ/"— [ ( 1 S) — 3 , 3 , 3— トリフノレオロー 2， 2 —ジヒドロキシ一 1一イソプロピルプロピル] —L—プロリンアミド（化合物 I ) の B型結晶の製造方法であって、以下の B— 1群および B— 2群のいずれかから選択される有機溶媒に

( a ) N— [ ( 5ーメチルー 1一フエニル一 1 H-ピラゾールー 4一ィル）カルボ -ル] 一 L—バリル一 Λ— [ ( 1 S) — 3， 3 , 3— トリフルオロー 1一イソプロピル一 2—ォキソ一プロピル] 一 L一プロリンアミドを溶解させ、これに水を添加した溶液から化合物 Iの B型結晶を晶析させるか、または

ことを特徴とする製造方法：

B— 1群：トルエンまたはクロ口ベンゼンである単一溶媒；および

2 0 · JV- [ ( 5—メチル一 1一フエ二ルー 1 H—ピラゾールー 4—ィル）力ルポ二ル] — L—バリルー — [ ( 1 — 3 , 3， 3— トリフルオロー 2， 2 ージヒドロキシ一 1—イソプロピルプロピル] 一 L—プロリンアミド（化合物 I ) の C型結晶の製造方法であって、以下の C一 1群および C一 2群のいずれかから選択される有機溶媒に

( a ) N— [ ( 5—メチル一 1—フエニル一 1 H—ピラゾールー 4一ィル）カルポニル] 一 L一パリルー — [ ( 1 S) — 3 , 3， 3— トリフルオロー 1—イソプロピル一 2—ォキソ一プロピル] 一 L—プロリンアミドを溶解させ、これに水を添加した溶液から化合物 Iの C型結晶を晶析させるか、または

ことを特徴とする製造方法：

C— 1群：ジェチルエーテル；および

C— 2群：ジェチルエーテルとシクロペンチルメチルエーテルとの混合溶媒。

2 1. N— [(5—メチルー 1—フエュルー 1 一ピラゾールー 4_ィル）力ルポ-ル] 一 L—バリルー — [(1 ) - 3 , 3, 3—トリフルオロー 2, 2 ージヒドロキシ一 1一イソプロピルプロピル] 一 L—プロリンアミド（化合物 I ) の D型結晶の製造方法であって、

(a) N- [(5—メチルー 1一フエニル一 1 ーピラゾールー 4—ィル）カルボニル] — Lーパリル一 — [(1 S) — 3， 3, 3—トリフノレオロー 1一イソプロピル一 2—ォキソープ口ピル] —L—プロリンアミドを、酢酸ェチルと n 一ペンタンとの混合溶媒に溶解させ、これに水を添加した溶液から化合物 Iの D型結晶を晶析させるカまたは

( b )化合物 Iの A型結晶、 B型結晶または C型結晶を該混合溶媒に溶解させ、該溶液から化合物 Iの D型結晶を晶析させることを特徴とする製造方法。