WO2006024238A1

WO2006024238A1 - Composition pharmaceutique contenant des esters temozolomide-8-carboxyliques et utilisation des esters temozolomide-8-carboxyliques pour la fabrication de medicaments antitumoraux

Info

Publication number: WO2006024238A1
Application number: PCT/CN2005/001393
Authority: WO
Inventors: Yongfeng Wang
Original assignee: Tianjin North Pharma Sci-Tech Co., Ltd.
Priority date: 2004-09-02
Filing date: 2005-09-02
Publication date: 2006-03-09
Also published as: US7173021B2; CN1742723A; US20060047117A1

Description

含有替莫唑胺 -8-羧酸酯的药物组合物以及该类化合物用于制备抗肿瘤药物的用途技术领域

本发明涉及替莫唑胺 -8-羧酸酯类化合物用于制备抗肿瘤药物的用途，更具体地，本发明涉及替莫唑胺 -8-羧酸酯类化合物用于制备抑制癌细胞活性和治疗皮肤癌、脑癌或淋巴癌的药物的用途。本发明还涉及含有替莫唑胺 -8-羧酸酯类化合物作为活性成分以及一种或多种药学上可接受的酸性物质和选择性或任选地仲醇或叔醇或它们的酯或醚衍生物的药物组合物以及使用该组合物治疗肿瘤的方法。背景技术

替莫唑胺为一种烷化剂型抗肿瘤药物，具有广谱抗肿瘤活性 [L. H. Tsang, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 27 (1991)： 342-346] , 尤其是对神经胶质瘤（脑癌）和黑色素瘤（皮肤癌）。替莫唑胺的胶嚢剂已在欧美批准用于治疗恶性神经胶质瘤。替莫唑胺的胶袁剂在中国也已批准生产上市。 I I期临床结果显示口服替莫唑胺对恶性黑色素瘤有效 [N. M. Bleehen, et a l. J. Cl in. Oncol. 13 (1995) : 910-913] . 近期的 I II 期临床结果显示替莫唑胺治疗恶性黑色素瘤疗效与达卡巴嗪相同 [M. R. iddleton, et a l. J. Cl in. Oncol. 18 (2000) : 158-166]，同时显示服用替莫唑胺产生的副反应与达卡巴嚓副反应相似，如：白细胞减少、恶心、呕吐、脱发、红疹及便秘。此外口服替莫唑胺显示剂量限制的骨髓毒性 [A. M. Heimberger, et al. Cl in. Can. Res. 6 (2000) : 4148-4153]。还有文献报道替莫唑胺 -8-羧酸具有同替莫唑胺相同的抑制淋巴癌细胞的活性 (Cancer Chemo ther Pharmaco l , 1990, 26, 429-436)。在以往的剂型改变研究中证明，替莫唑胺溶液腱鞘注射剂型可以降低副反应 [J. H. Sampson, e t a l. Can. Res. 5 (1999) : 1183-11886]。

皮肤给药通常受到皮肤屏障及药物理化性盾的制约。

CN02131346. 6的研究表明，替莫唑胺不能通过人造皮肤（硅膜）、大鼠皮肤和人皮肤，所以替莫唑胺本身不能直接制成透皮局部给药制剂，这使得它的应用范围受到一定的限制。

现有技术对替莫唑胺的结构改造和衍生物的合成都集中在 3 位氮上的取代基的替换和 8-位酰氨基氮上的取代基的改变。 EP 0252682的通式结构中公开了替莫唑胺 -8-羧酸曱酯、乙酯、丙酯、丁酯，但无实施例，也没有有关它们抗癌活性的数据报道。

US5260291的通式结构和实施例中涉及替莫唑胺 -8-酰胺衍生物，但不包括替莫唑胺 -8-羧酸酯。在研究替莫唑胺合成方法时，有零星的替莫唑胺 -8-羧酸酯被制备出来，但同样没有有关它们肿瘤活性研究的信息（J. Org. Chem. 1997, 62 (21) , 7288-7294) , 更没有它们作为抗肿瘤活性成分在抗肿瘤药物组合物中应用的报道。

另一方面，替莫唑胺是咪唑 [5， 1-d]并 [1， 2， 3, 5]四嗪酮类化合物的代表。这类化合物的一个共同特点是溶解度极差，几乎不溶于常见的有机溶剂，如乙酸乙酯、二氯甲烷，也不溶于水中。在有机溶剂与水的混合溶剂，如 l-10°i的乙酸、乙腈、丙酮、曱醇或乙醇水溶液中微溶，约为 1%- 5%，即使在常用的非质子性极性溶剂 DMS0 中，其溶解度也仅为 5%左右。这类化合物的另一个特点是稳定性极差。这不仅体现在它们的对光的敏感性，更重要的是体现在对碱性介质（pH高于 7 ) 和带有亲核基团介质的敏感性，如带有氨基、羟基和巯基的化合物。在高于 pH7的环境中，这类化合物很快变色（红色）分解，在甲醇、乙醇中同样很快变色分解，由此限制了使用甲醇或乙醇作为增溶剂在制剂中的应用。因此需要寻找到提高此类化合物制药稳定性以及增加其溶解度的方法和手段。

发明内容

本发明人在研究中出人意料地发现替莫唑胺 -8-羧酸酯不仅其脂溶性和透皮吸收能力高于母体替莫唑胺，而且具有强烈的抑制癌细胞活性、尤其是黑色素瘤和神经胶质瘤的活性，从而可以用于制备抗肿瘤药物、特别是透皮局部给药抗肿瘤药物。

进一步地，本发明人发现，通过在含有替莫唑胺 -8-羧酸酯的药物组合物中加入一种或多种药学上可接受的酸性物质以及选择性或任选地 C₃-C₈仲醇或叔醇等支链有机醇或它们的酯或醚衍生物，可以实现提高替莫唑胺 -8-羧酸酯类化合物稳定性和增加其溶解度的目的。

因此，本发明的一方面涉及式 I替莫唑胺 -8-羧酸酯类化合物用于制备抗肿瘤药物的用途，

I

其中，

X是 0和 S; R是未取代和取代的。的直链或支链烷基、 C^ Ci。环烷基、。链烯基、炔基，所述取代基选自 d-C₆烷基、 d-C₆ 烷氧基、 d-₆烷硫基、 d-₆烷氨基、苯基或素取代的苯基。

本发明的另一方面涉及作为活性成分的替莫唑胺- 8-羧酸酯稳定性提高的药物组合物，所述药物组合物含有替莫唑胺- 8-羧酸酯和一种或多种药学上可接受的酸性物质。

本发明的再一个方面涉及替莫唑胺 -8-羧酸酯的透皮制剂。本发明的进一步的一个方面涉及治疗肿瘤的方法，其包括给予需要治疗的患者治疗有效量的替莫唑胺 -8-羧酸酯。

在本发明的一个优选实施方式中，式 I中的 X为 0。

在本发明的另一个优选实施方式中，式 I中的 R为直链或支链 Cw。烷基，例如丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基以及异丙基、异丁基、特丁基、异己基，异庚基等。

在本发明的另一个优选实施方式中， R为。链烯基，例如丙烯基，丁烯基、戊烯基，己烯基、庚烯基等。

更优选地，式 I替莫唑胺 -8-羧酸酯衍生物是替莫唑胺 -8 -羧酸正己酯、异己酯和环己酯。

最优选地，替莫唑胺 -8-羧酸酯衍生物是替莫唑胺 -8-羧酸正己酯。

根据本发明的一个优选实施方式，所述的肿瘤为皮肤癌或脑本发明所述的药学上可接受的酸性物质包括制药上可用的酸性赋形剂或载体，例如，油酸、硬脂酸、亚麻酸、富马酸、苯甲酸、酒石酸、山梨酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、 EDTA。

本发明所述的替莫唑胺 -8-羧酸酯药物组合物中还可以进一步含有用于增加活性成分溶解度的 C₃-C₈、优选 C₃-C₆仲醇或叔醇或它们的酯或醚衍生物。根据本发明，替莫唑胺 -8-羧酸酯的抗肿瘤作用可以通过以下体外和体内实验来证实。

替莫唑胺 -8-羧酸酯体外杀伤肿瘤细胞作用

选择氟尿嘧啶注射液（10ml : 0. 25g，上海旭东海普药业有限公司产品，批号： 000612 )作为阳性对照药，同替莫唑胺 -8-羧酸正己酯以及已知具有抗癌活性的替莫唑胺酸一起进行杀伤癌细胞株的实验。癌细胞株包括 HCT-8 (人结肠癌细胞）， A549 (人肺癌细胞）， MCF-7 (人乳腺癌细胞）， Be卜 7402 (人肝癌细胞）， BGC-823 (人胃癌细胞）， MV3 (人黑色素瘤细胞）。

替莫唑胺 -8-羧酸酯局部涂抹药物对人黑色素瘤 MV3 棵小鼠异种移植瘤生长影响

将替莫唑胺 -8-羧酸酯溶于二曱基亚砜（ DMS0 )，制成 50mg/ml 溶液。对 BALB/c-nu裸小鼠接种人黑色素瘤 MV3裸鼠异种移植瘤，待肿瘤体积生长至 100- 300mm³时，将动物按肿瘤大小分成两组，每组 8只小鼠。将其中 1组小鼠作为给药组，涂抹替莫唑胺 -8- 羧酸酯溶液，另 1組小鼠肿瘤自然生长作为对照。

每曰 2次（周六、周日为 1次）在给药组小鼠肿瘤部位及周围约 2x2cm²范围内涂抹药液，每次均在药液干燥后重复涂抹 1-2 遍。每只小鼠平均每日接受替莫唑胺 -8-羧酸正己酯，剂量约 20mg。

每周 2次测量动物肿瘤体积，动态观察、记录肿瘤生长情况并绘制肿瘤增长曲线图。待对照组肿瘤生长至一定体积，处死动物，剥离肿瘤，称瘤重，计算给药组肿瘤生长抑制率，用 2组肿瘤相对体积计算相对肿瘤增殖（％T/C ) 。替莫唑胺 -8-羧酸酯的脂溶性、稳定性以及溶解度研究经研究发现，替莫唑胺 -8-羧酸酯的脂溶性与替莫唑胺相比，已经有了极其显著的改善。例如，以 Log P为衡量标准，替莫唑胺的 Log P为 -0. 66 , 替莫唑胺 -8-羧酸正己酯的 Log P为 2. 56 , 这标志着替莫唑胺 -8-羧酸正己酯是一个理想的局部透皮给药的药物。

根据本发明，当替莫唑胺 -8-羧酸酯单独或与咪唑 [5， 1-d]并

[1， 2， 3, 5] 四嗪酮类化合物组合作为活性成分用于制备液体药物剂型如酊剂、混悬剂、乳剂和注射剂以及软骨、栓剂，膜剂等固体药物剂型时，组合物中活性成分替莫唑胺 -8-羧酸酯在介质中的稳定性可以通过使用药学上可接受的酸性物质获得一个酸性环境 ( pH 1-6. 5 )来提高。优选的药用酸性物质包括油酸、硬脂酸、亚麻酸、富马酸、苯曱酸、酒石酸、山梨酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、 EDTA等。

发明人经过研究还发现，通过使用 0. 5%-20%的药学上可接受的仲或叔醇，如异丙醇、异丁醇、异戊醇、特丁醇或它们的酯或醚的衍生物，如甘油三酸酯和聚乙二醇醚可以提高药物组合物中活性成分替莫唑胺 -8-羧酸酯在介盾中的溶解度和载药量。因此，仲醇或叔醇，如异丙醇、异丁醇、异戊醇、叔丁醇等可以作为增溶剂应用于替莫唑胺 -8-羧酸酯及咪唑 [5， 1-d]并 [ 1， 2， 3, 5]四嗪酮类化合物的药物组合物中。

根据本发明，含有替莫唑胺 -8-羧酸酯、药学上可接受的酸性物质和选择性或任选地药学上可接受的仲醇或叔醇或其衍生物以及药学上可接受的一种或多种赋形剂和载体的本发明药物组合物可以制成不同的药物剂型。所述的药物剂型可以根据所要达到的效果、活性成分的性质、患者的年龄、性别及患者病情进行设计。所述的药学上可接受的赋形剂或载体包括液体或固体稀释剂、湿润剂、防腐剂、矫味剂及着色剂等。

根据本发明，本发明药物剂型优选的透皮局部给药制剂。透皮局部给药制剂包括酊剂、混悬剂、乳剂、乳液，软骨、凝胶，栓剂和膜剂等。透皮局部给药制剂通常包括油相介质、表面活性剂等赋形剂。

常用于上述透皮局部给药制剂的油相介质有油酸，肉豆蔻酸异丙酯（IPM) , 月桂酸、蜂蜡、琼蜡醇、硬脂醇、液体石蜡、凡士林、无水羊毛脂、硬脂酸、棉子油、蓖麻油、亚麻酸，甘油三酸酯等等可做为油相。常用于上述透皮局部给药制剂的表面活性剂包括磷脂， Myrj类、 Br i j类、 Tween类，阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、维生素 ETPGS等。

根据本发明，替莫唑胺 -8-羧酸酯的另一个主要适合制剂之一是口服制剂，包括固体和液体制剂。替莫唑胺 -8-羧酸酯固体口服制剂包括片剂、丸剂、分散粉末，胶囊剂和颗粒剂。在这些种固体制剂中，一般替莫唑胺 -8-羧酸酯可以不与任何惰性稀释剂混合，也可以与至少一种惰性稀释剂混合，稀释剂包括：碳酸、淀粉、褐藻酸或乳糖等，酸性物质包括：富马酸、酒石酸、山梨酸、柠檬酸等。处方中还可包括其他成分，例如：润滑剂，硬脂酸镁。替莫唑胺 -8-羧酸酯也可以制成口服液体制剂包括乳剂、溶液剂、悬浮液、糖浆。替莫唑胺 -8-羧酸酯口服液体制剂的惰性稀释剂常用含有表面活性剂的水性液体或液体石蜡。除了惰性稀释剂外，液体制剂还包括其他佐剂，例如湿润剂和悬浮剂，象聚乙烯吡咯烷酮、甜味剂、矫味剂、香料和防腐剂。

替莫唑胺 -8-羧酸酯的另一个主要适合制剂是栓剂，包括阴道和直肠给药的固体栓剂制剂。替莫唑胺- 8-羧酸酯的栓剂制剂除包括常规的赋型剂之外还包括生物可降解的聚合物，如聚乳酸 PLGA、聚酸酐和聚混合酸酐 CPP: SA，用以实现緩控释效果。

附图说明：

图 1显示的是替莫唑胺 -8-羧酸正己酯涂抹对人黑色素瘤 MV3 生长抑制情况的肿瘤生长曲线。

图 2 显示的是给予替莫唑胺 -8-羧正己酯的小鼠和对照组小鼠及其瘤体的实体照片。

图 3 显示的是替莫唑胺 -8-羧酸正己酯在常见醇中的稳定性实验结果。

图 4显示的是介质 pH值对替莫唑胺 -8-羧酸正己酯稳定性的影响。具体实施方式

下面结合对比实施例和实施例对本发明做进一步说明，其仅用于说明本发明而并非对本发明的限制。实施例 1. 替莫唑胺和替莫唑胺 -8-羧酸正己酯 LogP测定替莫唑胺和替莫唑胺 -8-羧酸正己酯的 LogP测定是根据 Leo 和 Hansch 的原理和方法完成的，具体请参见文献： Chemica l

Reviews 71 No. 6 December 1971 (Par t i t ion Coeff ic ient s and thei r uses, Leo A. Hansch C. Elkins D)。

经测定，替莫唑胺的 LogP为- 0. 66，替莫唑胺 -8-羧酸正己酯的 LogP为 2. 56。实施例 2.替莫唑胺- 8-羧酸正己酯体外杀伤肿瘤细胞作用药品及试剂：替莫唑胺，微土白色粉状固体。替莫唑胺酸，白色粉状固体。替莫唑胺 -8-羧酸正己酯，白色鳞片状晶体。阳性对照药：氟尿嘧啶注射液（10ml : 0. 25g ) , 上海旭东海普药业有限公司产品，批号： 00061²。 RPMI 1640为 GIBC0产品。小牛血清购自杭州四季青生物工程材料有限公司。 ΜΤΤ为 Bebco产品。

细胞株： HCT- ⁸ (人结肠癌细胞）， AM9 (人肺癌细胞）， MCF-7 (人乳腺癌细胞）， Be卜 7402 (人肝癌细胞）， BGC-823 (人胃癌细胞）， MV3 (人黑色素瘤细胞）， B16 (人黑色素瘤细胞），由北京药物所培养传代。

仪器： BI0RAD 550型酶标仪。

实验方法：

四氮唑盐 [3- ( 4， 5 ) -dimethyl thiazol-2-yl) -2, 5- diphenyl- tetrazol iumbromide, MTT〗还原法。收集生长良好的肿瘤细胞，用含 10%小牛血清的 RPMI 1640培养基配置成 Ixl OVml 细胞悬液，于 96孔培养板内接种，每孔 Ι ΟΟμΙ (含 1000个肿瘤细胞），置 37。C, 5% C0₂温箱内培养 24 小时后加药，实验设空白对照，阳性对照药为氟尿嘧啶。受试样品设 5个浓度，每浓度 3个平行孔，置 37。C， 5% C0₂温箱内，培养 4天。弃去培养液，每孔加入 MTT溶液 ( 0. 4mg/ml , RPMI 1640 配制） Ι ΟΟμΙ , 37°C 孵育 4小时。弃去上清液，每孔加入 DMS0 150μ1 , 溶解 Fomazan 颗粒，轻度振荡后，用 550型酶标仪在检测波长 540nm，参考波长 450nm下测定 0D值。

结果计算：以药物的不同浓度及对细胞的抑制率作图可得到剂量反应曲线，从中求出半数抑制浓度 IC₅。（表 1和表 2 ) 。表 1. MTT方法人癌细胞杀伤实验结果

实验结果表明，替莫唑胺，替莫唑胺酸和替莫唑胺- 8-羧酸正己酯对所选用的癌细胞株的 IC₅。多数基本上都在 10-30 g/ml 之间，三者作用差别不明显。

实施例 3.替莫唑胺 -8-羧酸正己酯局部涂抹药物对人黑色素瘤 MV3棵小鼠异种移植瘤生长影响

采用 BALB/c-nu裸小鼠，接种人黑色素瘤 MV3裸鼠异种移植瘤，待肿瘤体积生长至 100-300讓 ³时将动物按肿瘤大小分成两组，每组 8只小鼠。将其中 1组小鼠作为给药组，涂抹替莫唑胺 -8- 羧酸正己酯溶液，另 1组小鼠肿瘤自然生长作为对照。溶液配制方法为：定量称取替莫唑胺 -8-羧酸正己酯，溶解于二甲基亚砜（DMS0) ，制成 50mg/ml溶液。药液清澄，药物溶解较好。

每曰 2次（周六、周日为 1次）在给药组小鼠肿瘤部位及周围约 2x2cm²范围内涂抹药液，每次均在药液干燥后重复涂抹 1-2 遍。每只小鼠平均每日接受替莫唑胺- 8-羧酸正己酯剂量约 20mg。

每周 2次测量动物肿瘤体积，动态观察、记录肿瘤生长情况并绘制肿瘤增长曲线图。待对照组肿瘤生长至一定体积，处死动物，剥离肿瘤，称瘤重，计算给药组肿瘤生长抑制率，用 2组肿瘤相对体积计算相对肿瘤增殖率（°/。T/C) 。

肿瘤体积（TV) 的计算公式为：长 X宽 ²÷2。

相对肿瘤体积（RTV)的计算公式为： Vt/Vo (其中 Vo为分笼给药时测量所得 TV, Vt为以后每次测量时的 TV。 )

t检验法比较各组动物肿瘤重量、肿瘤体积、 RTV等指标的统计学差别。抗肿瘤活性的评价指标采用相对肿瘤增殖率 T/C(%)，计算公式为：

T^{/C ( %)}

^xl0°

疗效评价标准： T/C (%) >60为无效

T/C(%)≤60,并经统计学处理 ρ<0· 05为有效。替莫唑胺 -8-羧酸正己酯对人黑色素瘤 MV3 肿瘤细胞具有较强杀伤作用，外用涂抹的情况下，每只鼠每日约 20mg剂量对移植性肿瘤生长显示抑制作用。实验结束时肿瘤重量与肿瘤体积与对照组相比均显示明显统计学差别。详见表 3以及肿瘤生长曲线（附图 1)和两组实验小鼠实体照片（附图 2) 。表 3. 替莫唑胺- 8-羧酸正己酯涂抹荷 MV3棵小鼠肿瘤生长影响（约 20ing/只 /日）

*P<0. 05, 体重、瘤重、瘤体积以 X±SD表示 _β

实施例 4. 替莫唑胺 -8-羧酸酯在常见醇中稳定性的研究精确称量替莫唑胺 -8-羧酸正己酯，分别配制成 1%的甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇溶液。从上述 1%替莫唑胺- 8-羧酸正己酯的甲醇、乙醇、异丙醇和特丁醇溶液中各取三个 20毫升样品，置于 50 亳升棕色玻璃瓶中，封闭，然后室温放置，分别在 1， 4, 8, 12， 16, 20， 24, 28， 32个月的时间点使用 HPLC测定含量，求三个平行样品的平均值，绘图。结果表明，替莫唑胺 -8-羧酸正己酯在曱醇和乙醇溶液中很快分解，而在异丙醇和叔丁醇溶液中稳定，见图 3。

实施例 5. 替莫唑胺 -8-羧酸酯在酸性介质中的稳定性研究精确称量氢氧化钠和柠檬酸分别配制成 ρΗ7. 5、 ρΗ7· 0、 ρΗ6. 5、 ρΗ6. 0和 ρΗ5. 5的水溶液，精确称量替莫唑胺 -8-羧酸正己酯，使用上述 ρΗ7. 5、 ρΗ7. 0、 ρΗ6. 5、 ρΗ6. 0和 ρΗ5. 5的溶液配制成一系列 1%替莫唑胺 -8-羧酸正己酯溶液。从上述五种替莫唑胺 -8-羧酸正己酯的 1%水溶液中各取三个 20毫升样品，置于 50 毫升棕色玻璃瓶中，封闭，然后室温放置。分别在 1， 4， 8, 12, 16， 20， 24, 28, 32个月的时间点用 HPLC测定含量，求三个平行样品的平均值，绘图。结果表明，替莫唑胺 -8-羧酸正己酯在微碱性介质 ( pH7. 5 )很快分解，在中性介质中（ρΗλ 0 )也不稳定，在酸性介质中（ρΗ<7. 0 )相对很稳定，见图 4。实施例 6. 替莫唑胺 -8-羧酸正己酯的胶袭

将替莫唑胺 -8-羧酸正己酯研成细粉，然后分别装入 5mg、 10mg和 25mg 胶嚢中。相同方法可用于通式中的其他化合物。实施例 7.替莫唑胺 -8-羧酸正己酯透皮局部给药乳剂将 3g替莫唑胺 -8-羧酸正己酯研成细粉，与 20g水、 50g油酸、 30g磷脂和适量的柠檬酸或山梨酸（pH=5. 5)、维生素 E和异丙醇混合制成微乳，其可直接使用，也可将其分成 50份，制成 25 个贴片使用。实施例 8.替莫唑胺 -8-羧酸正己酯透皮局部给药乳液

将 3g替莫唑胺 -8-羧正己酸酯研成细粉，与 20g水、 35g维生素 E TPGS、45g中长链甘油三酸酯、适量的乳酸或苯甲酸（pH=5. 0). 以及和异丙醇混合制成微乳液。制成的微乳液可以直接使用，也可分成 50份，制成 25个贴片使用。实施例 9.替莫唑胺 -8-羧酸正己酯透皮局部给药软骨

将 3g替莫唑胺 -8-羧酸正己酯研成细粉，与 15g水、 50g维生素 E TPGS , 35g 肉豆蔻酸异丙酯和适量的苹果酸或富马酸 (pH=6. 0)以及异丁醇混合制成软赍。制成的软膏可以直接使用，也可将其制成微乳分成 50份，制成 25个贴片使用。实施例 10* 替莫唑胺 -8-羧酸正己酯透皮吸收局部给药贴剂

成分储库层压敏胶层替莫唑胺 -8-羧酸正己酯 4. 0% 1. 5%

硬脂酸 32. 0% 34. 0%

异丙醇 3. 0% 4. 5%

磷脂 60% 60%

柠檬酸和维生素 E 适量（pH=5. 5) 适量

按处方量将上述物盾混合，分别制成储库层和压敏胶层。

Claims

权利要求

1. 式 I替莫唑胺 -8-羧酸酯用于制备抗肿瘤药物的用途

其中，

X 是 0和 S;

R是未取代和取代的。的直链或支链烷基、 C^ C。-环烷基、 C^ Ci。链烯基、 c₃ ~ c,。炔基, 所述取代基为 c,-c₆烷基、 c -c₆ 烷氧基， d-₆烷硫基， d-₆烷氨基，苯基或素取代的苯基。

2. 权利要求 1的用途，其中的 X为 0， R为直链或支链的 C₃-,。烷基。

3. 权利要求 1或 2的用途，其中的替莫唑胺 -8-羧酸酯是替莫唑胺 -8-羧酸正己酯。

4. 权利要求 1的用途，其中的肿瘤为皮肤癌、脑癌或淋巴癌。

5. 权利要求 4 的用途，其中的皮肤癌为黑色素瘤，脑癌为神经胶质瘤。

6. 权利要求 1的用途，其中的药物为透皮局部给药剂型和口服剂型。

7. 含有替莫唑胺 -8-羧酸酯以及一种或多种药学上可接受的酸性物质的药物组合物。

8. 权利要求 7的药物组合物，其中的酸性物质为油酸、硬脂酸、亚麻酸、富马酸、苯曱酸、酒石酸、山梨酸、乳酸、柠檬酸、乙酸或 EDTA。

9. 权利要求 7的药物组合物，其中进一步含有一种或多种药学上可接受的 C「C₈仲醇或叔醇或它们的酯或醚衍生物。

10. 治疗肿瘤的方法，其包括给予需要治疗的患者治疗有效量的权利要求 1中的替莫唑胺 -8-羧酸酯。