WO2006022182A1 - ２－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）－３－シアノピリジンの製造方法 - Google Patents

２－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）－３－シアノピリジンの製造方法 Download PDF

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phenylpiperazine
cyanopyridine
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chloro
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Tomiaki Yamamoto
Haruyuki Inoue
Kaoru Shimokawa
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Sumitomo Chemical Company, Limited
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a process for producing 2- (4-methyl-2-phenylbiperazine — 1-yl) -3-3-cyanopyridine. More specifically, the present invention relates to a process for producing 2- (4-methylthiol-2-phenylpiperazine 1_yl) 1-3-cianopyridine which can be suitably used as an intermediate for the production of mirtazapine useful as an antidepressant.
  • Background art
  • Mirtazapine is a useful compound as an antidepressant
  • 2- (4-methyl-2_phenylpiperazine _ 1_yl) -3-cianopyridine is known as an intermediate for the production of mirtazapine.
  • 2- (4-Methyl-2-phenylpiperazine _ 1 yl) 1 3-Cyanobilysine can be produced by using 1 _methyl _ 3-phenylpiperazine, 2-chloro-3-cyanopyridine and potassium fluoride.
  • a method of reacting in the presence of is known (JP59-42678-B).
  • the object of the present invention has been made in view of the above prior art, and does not use expensive fluorinated rhodium potassium iodide or the like, and is useful as an intermediate for producing mirtazapine.
  • _Phenylpiperazine 1-yl) To provide a process that can easily and economically produce 3-cyanopyridine.
  • the present invention is as follows.
  • 1-cyanpyridine consists of 1-methyl-1-3-phenylpiperazine and 2-chloro-3-cyanpyridine in the presence of an organic base. And in the absence of an alkali metal halide, the reaction can be easily performed in a polar non-protonic organic solvent.
  • 1-Methyl-3-phenylpiperazine is described in, for example, the method described in WO01 / 023345 Can be manufactured by the method.
  • Commercially available 2-chiroguchi 3-3-canopyridine can be used.
  • the amount of 1-methyl-1-3-phenylpiperazine is usually from 0.6 to 1 with respect to 1 mol of 2-chloro-3-cyanopyridine from the viewpoint of sufficiently proceeding with the reaction with 2-chloro-3-hydroxysilane. 1 mol, preferably 0.65 to 0.9 mol.
  • organic base examples include alkylamines such as triethylamine and diisopropylethylamine; cyclic amines such as N-methylmorpholine; aromatic amines such as pyridine and picoline. Of these, triethylamine is preferred from the viewpoint of economy.
  • the amount of base is 1 mole of 1-methyl-3-phenylpiperazine from the viewpoint of sufficient reaction of 1-methyl-1-phenylpiperazine and 2-chlorosilane-3cyanopyridine and economic efficiency. The amount is usually 1.1 to 2 mol, preferably 1.3 to 1.5 mol.
  • Examples of the polar aprotic organic solvent include dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, 1,3-dimethylimidazolidin-2-one and the like.
  • dimethylformamide can be preferably used from the viewpoint of economy.
  • the amount of the solvent is not particularly limited, but is usually 100-500 parts by volume, preferably 150-400 parts by volume with respect to 100 parts by weight of 1-methyl-3-phenylbiperazine. It is.
  • an appropriate amount of a quaternary ammonium salt such as tetraptylammonium iodide, tetraptylammonium bromide, benzyltrimethylammonium chloride, or the like may be used as a catalyst. Good.
  • the reaction between 1-methyl-3-phenylbiperazine and 2_chloro-3-cyanpyridine is preferably carried out in an inert gas such as nitrogen gas or argon gas.
  • an inert gas such as nitrogen gas or argon gas.
  • 1-methyl-3-phenylpiperazine, 2-chloro-3-cyanopyridine and an organic base, and if necessary, a quaternary ammonium salt are mixed in a polar aprotic organic solvent under the inert gas atmosphere. Can be done.
  • the reaction temperature is generally 90 to 160, preferably 110 to 150 ° (:, more preferably, from the viewpoint of improving the reaction rate and suppressing the formation of by-products. 1 1 0 to 1 30 ° C. Since the reaction time varies depending on the reaction temperature, it cannot be determined unconditionally, but it is usually about 12 to 30 hours.
  • reaction solution has an internal temperature of 70 to 95 ° C and a degree of vacuum of 7 to 2.7 kPa
  • 75 to 95% of the dimethylformamide used is distilled off, and 70 to 80 to 80 ° C.
  • 100 to 2500 parts by weight of water are added to 100 parts by weight of 1-methyl-3-phenylpiperazine.
  • pH is adjusted to 8-9 with alkali.
  • alkali include sodium hydroxide and sodium carbonate.
  • sodium hydroxide When sodium hydroxide is used as the Al force, it can usually be used as a 10 to 40% by weight sodium hydroxide aqueous solution.
  • this reaction solution is extracted with a solvent such as ethyl acetate.
  • ethyl acetate When ethyl acetate is used as a solvent, the amount used is usually 300 to 800 parts by weight per 100 parts by weight of 1-methyl-3-phenylpiperazine.
  • the extraction temperature is preferably 40 to 50 ° C.
  • the produced 2- (4-methyl-2-phenylpipera. Gin-11-yl) -1-3-cyanopyridine is dissolved in an organic solvent such as ethyl acetate, methanol or ethanol, and an acid is added thereto. After the addition, the crystals can be filtered and dried and isolated as a salt of 2_ (4-methyl-1-phenylbiperazine-11-yl) -1-3-cyanopyridine.
  • organic acids such as succinic acid, succinic acid, maleic acid, methane sulfonic acid, and toluene sulfonic acid
  • inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, and phosphoric acid
  • oxalic acid is preferred from the viewpoints of crystallinity, purity and yield.
  • this solution is cooled to 15 to 25 and aged for 1 to 10 hours, followed by filtration, and a mixed solvent of methanol and ethyl acetate (for example, ethyl acetate 3 parts by volume of methanol 3 parts by volume). ⁇ 4 volume parts).
  • a mixed solvent of methanol and ethyl acetate for example, ethyl acetate 3 parts by volume of methanol 3 parts by volume. ⁇ 4 volume parts.
  • 2- (4 1-methyl-2-phenylbiperazine 1-yl) 1 3-cyanopyridine succinate can be obtained by drying at a drying temperature of 50 to 60 ° C.
  • 2- (4-Methyl-2-phenylpiperazine 1 1 yl) —3—Cyanopyridine or its fate is a useful compound as an intermediate for the production of milyuzapine.
  • 2- (4-methyl-1-phenylpiperazine 1- 1yl) by the reaction of 1-methyl-3-phenylpiperazine with 2-chloro-3-pyridine.
  • the rich compound can be obtained efficiently without using an alkali metal halide that has been an essential component in the production of cyanopyridine, and the yield of the target product can be expected to be higher than the conventional method.
  • the present invention will be described in more detail based on examples, but the present invention is not limited to such examples.
  • Mobile phase Liquid A Dissolve 0.05 mol of disodium hydrogen phosphate in 1 L of purified water and adjust to pH 6 with phosphoric acid.
  • 2- (4-methyl-2-phenylbiperazine 1- 1yl) 1-3-cyanopyridine which is useful as an intermediate for the production of mill evening zapine, is compared with the conventional method. It can be advantageously obtained industrially.

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Abstract

本発明は、１−メチル−３−フェニルピペラジンを２−クロロ−３−シアノピリジンと、有機塩基の存在下でかつアルカリ金属ハロゲン化物の非存在下に、極性非プロトン性有機溶媒中で反応させることを含む2−（4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル）−3−シアノピリジンの製造方法を提供する。

Description

2— （4一メチル _2—フエニルピペラジン— 1一ィル） 一3—シァノピリジンの製造方 法 技術分野
本発明は、 2— (4—メチル一2—フエ二ルビペラジン _ 1一ィル） —3—シァノピリ ジンの製造方法に関する。 さらに詳し明くは、 抗鬱剤として有用なミルタザピンの製造 中間体として好適に使用しうる 2— （4—メ細チルー 2—フエニルピペラジン一 1_ィル） 一 3—シァノピリジンの製造方法に関する。 背景技術
ミルタザピンは、 抗鬱剤として有用な化合物であり、 ミルタザピンの製造中間体と して、 2— (4—メチルー 2_フエニルピペラジン _ 1_ィル) —3—シァノピリジンが 知られている。 2— (4—メチルー 2—フエニルピペラジン _ 1一ィル） 一 3—シァノビ リジンの製造方法としては、 1 _メチル _ 3—フエニルピペラジンと、 2—クロロー 3—シァノピリジンとをフッ化カリウムの存在下で反応させる方法が知られている (JP59-42678-B)。
しかしながら、 この方法では、 高価なフッ化カリウムを使用するため経済的でなく また、 ガラスが使用された装置やガラスライニングされた装置では、 腐食されるので 使用することができないという欠点や、 反応溶液にはタールの生成量が多く、 目的化 合物である 2_ (4—メチルー 2—フエニルピペラジン一 1一ィル） —3—シァノピリジ ンを取り出すことが困難であるという工業的生産性の面で欠点がある。
また、 フッ化カリウムの代わりに沃化カリウムを使用し、 塩基の存在下で同様に反 応させて 2— （4一メチル一2—フエ二ルビペラジン— 1—ィル） 一3—シァノピリジン を製造する方法が知られている （WO01/023345A1)。
しかしながら、 沃化カリウムは工業的には比較的高価であり、 経済性の上で問題が ある。 発明の開示
本発明の目的は、 前記従来技術に鑑みてなされたものであり、 高価なフッ化力リウ ムゃ沃化カリウムなどを使用せず、 ミルタザピンの製造中間体として有用な 2— (4 —メチルー 2_フエニルピペラジン一 1—ィル） —3—シァノピリジンを工業的に容易 に、 しかも経済的に製造しうる方法を提供することである。
本発明者らは、 上記課題を解決するため鋭意研究を重ね、 本発明を完成した。
即ち本発明は、 下記のものである。
[1] 1ーメチル一 3—フエニルピペラジンを 2—クロ口一 3—シァノピリジンと、 有機塩基の存在下でかつアル力リ金属ハロゲン化物の非存在下に、 極性非プロ卜ン性 有機溶媒中で反応させることを含む 2— (4—メチル—2—フエニルピペラジン— 1—ィ ル） 一3—シァノピリジンの製造方法。
[2] 有機塩基がアルキルァミンである [1] に記載の方法。
[3] アルキルァミンがトリエヂルァミンである [2] に記載の方法。
[4] 1一メチル _ 3—フエニルピペラジンの量が、 2—クロロー 3 _シァノピリ ジン 1モルに対して、 0. 6〜： L.1モルである [1] から [3] のいずれかに記載の 方法。
[5] 1ーメチルー 3—フエ二ルビペラジン、 2—クロ口一 3—シァノピリジン及 び有機塩基、 必要により更に 4級アンモニゥム塩を、 極性非プロトン性有機溶媒中、 混合することを含む 2— （4—メチルー 2_フエニルピペラジン—1—ィル） —3—シァ ノピリジンの製造方法。 発明を実施するための最良の形態
2— （4一メチル一 2 _フエニルピペラジン一 1 _ィル） 一3—シァノピリジンの 製造は、 1—メチル一3—フエニルピペラジンと 2—クロロー 3—シァノピリジンと を、 有機塩基の存在下でかつアルカリ金属ハロゲン化物の非存在下に、 極性非プロト ン性有機溶媒中で反応させることによって容易に行うことができる。
1ーメチルー 3—フエニルピペラジンはたとえば、 WO01/023345号公報記載の方 法で製造することができる。 2—クロ口一 3—シァノピリジンは市販品を使用するこ とができる。
1一メチル一 3—フエニルピペラジンの量は、 2—クロ口一 3—シァノピリジンと の反応を十分に進行させる観点から、 2—クロロー 3—シァノピリジン 1モルに対し て、 通常 0 . 6〜1 . 1モル、 好ましくは 0 . 6 5〜0 . 9モルである。
有機塩基としては、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミンなどのアルキ ルァミン類； N—メチルモルホリンなどの環状アミン類；ピリジン、 ピコリンなどの 芳香族ァミン類などが挙げられる。 これらのうち、 経済性の観点よりトリェチルアミ ンが好ましい。 塩基の量は、 1—メチル一 3—フエニルピペラジンと 2—クロ口一 3 一シァノピリジンとの反応を十分に進行させる点及び経済性の点から、 1—メチル— 3—フエニルピペラジン 1モルに対して、 通常 1 . 1〜2モル、 好ましくは 1 . 3〜 1 . 5モルである。
極性非プロトン性有機溶媒としては、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 1， 3—ジメチルイミダゾリジン一 2—オンなどが挙げ られる。 これらの中では、 ジメチルホルムアミドが、 経済性の観点より好適に使用し うる。 溶媒の量は、 特に限定がないが、 1—メチルー 3—フエ二ルビペラジン 1 0 0 重量部に対して、 通常 1 0 0〜 5 0 0容量部、 好ましくは 1 5 0〜 4 0 0容量部であ る。
なお、本発明においては、触媒として、例えば、 ヨウ化テトラプチルアンモニゥム、 臭化テトラプチルアンモニゥム、 塩化べンジルトリメチルアンモニゥムなどの 4級ァ ンモニゥム塩などを適量使用してもよい。
1ーメチル— 3—フエ二ルビペラジンと 2 _クロロー 3—シァノピリジンとの反応 は、 例えば、 窒素ガス、 アルゴンガスなどの不活性ガス中で行なうことが好ましい。 具体的に例えば、前記不活性ガス雰囲気下に、 1ーメチルー 3—フエニルピペラジン、 2—クロロー 3—シァノピリジン及び有機塩基、 必要により更に 4級アンモニゥム塩 を、 極性非プロトン性有機溶媒中、 混合することにより行うことができる。
また、 反応温度は、 反応速度を向上させる観点および副生成物の生成を抑制する観 点から、 通常、 9 0〜1 6 0 、 好ましくは 1 1 0〜 1 5 0 ° (：、 さらに好ましくは 1 1 0〜1 3 0 °Cである。 反応時間は、 反応温度によって異なるので一概には決定する ことができないが、 通常、 1 2〜 3 0時間程度である。
1—メチル一 3—フエ二ルビペラジンと 2—クロ口一 3—シァノピリジンとの反応 終了後には、得られた反応液に含まれている溶媒を濃縮したり、あるいは水を添加し、 酢酸ェチルなどの溶媒で抽出し、 濃縮して粗生成物を得たり、 適当な溶媒から再結晶 させることにより、 2— ( 4—メチル一 2—フエ二ルビペラジン一 1 _ィル） 一 3— シァノピリジンを容易に単離することができる。
例えば、 反応液を内温 7 0〜9 5 °C、 減圧度 7〜2 . 7 k P aで、 使用したジメチ ルホルムアミドの 7 5〜9 5 %を留去し、 7 0〜8 0 °Cで 1—メチル— 3—フエニル ピぺラジン 1 0 0重量部に対して水 1 0 0〜2 5 0重量部を加える。
次に、 アルカリで p Hを 8〜9とする。 アルカリとしては、 水酸化ナトリウム、 炭 酸ナトリゥムなどが挙げられる。アル力リとして水酸化ナトリゥムを用いる場合には、 通常、 1 0〜4 0重量％の水酸化ナトリウム水溶液として使用することができる。 次に、 この反応溶液を酢酸ェチル等の溶媒で抽出する。 溶媒として酢酸ェチルを使 用する場合、 その使用量は、 1—メチル—3—フエニルピペラジン 1 0 0重量部に対 して、 通常 3 0 0〜8 0 0重量部である。 また、 抽出温度は、 4 0〜5 0 °Cであるこ とが好ましい。
また、 本発明においては、 生成した 2— （4一メチル— 2—フエニルピペラ.ジン一 1一ィル） 一 3—シァノピリジンを酢酸ェチル、 メタノールやエタノールなどの有機 溶媒に溶解させ、 これに酸を添加した後、 結晶を濾過、 乾燥させ、 2 _ ( 4—メチル 一 2—フエ二ルビペラジン一 1一ィル） 一 3—シァノピリジンの塩として単離するこ とができる。 この場合、 酸としては、 例えば、 蓚酸、 コハク酸、 マレイン酸、 メタン スルホン酸、 トルエンスルホン酸などの有機酸、 硫酸、 塩酸、 リン酸などの無機酸を 用いることができる。 それらのなかでは、 蓚酸は、 結晶性、 純度および収率の観点か ら好ましい。
例えば、 反応液から抽出した 2— （4—メチル—2—フエニルピペラジン— 1—ィ ル） _ 3—シァノピリジンを含む溶液に、 1—メチル—3—フエニルピペラジン 1 0 0重量部に対して、 メタノール 1 0 0〜1 5 0重量部を加え、 4 0〜5 0 tで蓚酸二 水和物を添加するか、 あるいは蓚酸 1 0 0重量部に対してメタノール 2 5 0〜4 0 0 重量部の割合で蓚酸をメタノールに溶解させた溶液を滴下してもよい。 蓚酸の量は、
1—メチル一 3—フエ二ルビペラジン 1モルあたり、 0 . 9〜1 . 5モルであること が好ましい。
次に、 この溶液を 1 5〜2 5 に冷却し、 1〜1 0時間,熟成した後、 濾過し、 メタ ノールと酢酸ェチルとの混合溶媒 （例えば、 メタノール 1容量部に対して酢酸ェチル 3〜4容量部） で洗浄してもよい。 その後、 5 0〜6 0 °Cの乾燥温度で乾燥すること により、 2― ( 4一メチル— 2—フエ二ルビペラジン一 1—ィル） 一 3—シァノピリ ジン蓚酸塩を得ることができる。
かくして得られる 2— （4—メチル—2—フエニルピペラジン一 1 _ィル） —3— シァノピリジンまたはその藤酸塩はミル夕ザピンの製造中間体として有用な化合物で ある。 本発明によれば、 従来、 1—メチルー 3—フエニルピペラジンと 2—クロ口— 3―シァノピリジンとの反応による 2— ( 4—メチル一 2—フエニルピペラジン一 1 一ィル） — 3 _シァノピリジンの製造において必須成分とされていたアル力リ金属ハ ロゲン化物を用いずに効率的に該ィヒ合物を得ることができ、 そして前記従来法よりよ い目的物の収率が期待できる。 次に、 本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、 本発明はかかる実施例 のみに限定されるものではない。
実施例 1
2- (4—メチル—2—フエニルピペラジン一 1一ィル） _3—シァノピリジン蓚酸塩 1—メチルー 3—フエ二ルビペラジン 21.1g(119.7 ミリモル)、 2—クロ口一 3—シァ ノピリジン 20.0g (144.4ミリモル） 及びトリェチルァミン 16.6g(164.1ミリモル)を ジメチルホルムアミド 42gに添加し、 窒素ガス雰囲気中、 125〜130°Cで 24時間反応 させた。 次に、 減圧下でトリェチルァミンとジメチルホルムアミドを反応溶液から留 去した後、 水 32mlと酢酸ェチル 87gを添加し、 10%水酸化ナトリゥム水溶液で p H を 8〜9に調整した。 分液後、 有機層にメタノール 24gを添加し、 蓚酸 15.2gを添加 した。 次に、 この溶液を濾過し、 結晶を乾燥し、 表題化合物 31.6gを得た。 （HPLC含 量： 86.1%、 1一メチル—3—フエニルピペラジンからの収率は 61.7%であった）
1 R (KB r) v=3039、 2223、 1733、 1636、 1578、 1567、 1436、 758、 701 cm - 11H— NMR (CDC 1 3, 400MHz) δρ ρ m： 8. 29、 7. 77、 6. 76 (dd， e ac h 1 H) ; 7. 1— 7. 44 (m， 5H) ; 5. 46 (t, 1H, CHPh)； 3. 83、 3. 59 (m, e a c h H) ； 2. 95 (dd, 1H) ; 2. 65 -2. 80 (m， 4H)； 2. 55 (m, 1 H) ; 2. 33 (s, 3H， NCH3) 実施例 2
2— （4—メチル—2_フエ二ルビペラジン一 1—ィル） 一3—シァノピリジン蓚酸塩 1—メチル一3—フエニルピペラジン 21.1g(119.7 ミリモル)、 2—クロ口一 3—シァノ ピリジン 24.0g (173.2ミリモル） 及びトリェチルアミン 16.6g(164.1ミリモル)をジ メチルホルムアミド 42gに添加し、 窒素ガス雰囲気中、 125〜130°Cで 24時間反応さ せた。 次に、 減圧下でトリェチルァミンとジメチルホルムアミドを反応溶液から留去 した後、 水 32mlと酢酸ェチル 87gを添加し、 10%水酸化ナトリゥム水溶液で p Hを 8〜 9に調整した。 分液後、 有機層にメタノール 24gを添加し、 蓚酸 15.2gを添加し た。次に、 この溶液を濾過し、結晶を乾燥し、表題化合物 31.9gを得た。（HPLC含量： 92.4%、 1ーメチル一 3—フエニルピぺラジンからの収率は 66.8%であつた） 実施例 3
2— （4—メチル一2—フエニルピペラジン—1—ィル） —3—シァノピリジン蓚酸塩 1—メチルー 3—フエニルピペラジン 21.3kg を含むジメチルホルムアミド溶液 57.3kgに、 2—クロロー 3—シァノピリジン 22.2kg及びトリェチルァミン 15.3 k gを 加え、 窒素ガス雰囲気中、 114〜125 で 17時間反応させた。 減圧下で濃縮した。 留 去量は 36kgであった。水 29.3kgを加え、 25%水酸化ナトリゥム水溶液で pHを 8.45 に調整した。 酢酸ェチル 79.2kgを加えて、 5%食塩水 20kgで洗浄し、 分液した。 有機層にメタノール 23.1kgを加え、 45〜48でで蓚酸二水和物 13.9kgを約 1時間で 添加した。 同温度で 1時間攪拌し、 35で付近でろ過、 酢酸ェチル 42.2kgとメタノ一 ル 12.4kg の混合液で結晶を洗浄した。 結晶を約 50°Cで減圧乾燥し、 表題化合物 32.65kgを得た。 （HPLC含量： 90.2%、 1—メチルー 3—フエニルピペラジンからの収 率は 66.2%であった） 比較例 1
1—メチルー 3—フエニルピペラジン 21.1g(119.7ミリモル)、 2—クロロー 3—シァノ ピリジン 20.0g (144.4ミリモル）、 トリェチルァミン 12.8g(126.3ミリモル)及び沃化 力リゥム 2.0g(12.0ミリモル)をジメチルホルムアミド 42gに添加し、窒素ガス雰囲気 中、 125〜130°Cで 24時間反応させた。 次に、 減圧下でトリェチルァミンとジメチル ホルムアミドを反応溶液から留去した後、 水 32mlと酢酸ェチル 87gを添加し、 10% 水酸化ナトリゥム水溶液で PHを 8〜 9に調整した。分液後、有機層にメタノール 24g を添加し、 蓚酸 15.2gを添加した。 次に、 この溶液を濾過し、 結晶を乾燥し、 2— （4 —メチル一 2—フエニルピペラジン一 1—ィル） 一 3—シァノピリジン蓚酸塩 26.6gを 得た。（HPLC含量： 93.8%、 1—メチルー 3—フエ二ルビペラジンからの収率は 56.6% であった） 比較例 2
1—メチル—3—フエニルピペラジン 32. lgを含むジメチルホルムアミド溶液 86.2gに、
2—クロ口—3—シァノピリジン 36.3gを加え、 窒素ガス雰囲気中、 120〜125°Cで 18 時間反応させた。 減圧下で濃縮した。 実施例 3と同様の方法で後処理し、 HPLCで測 定した結果、 2— (4—メチルー 2—フエニルピペラジン一 1—ィル） —3—シァノピリ ジンは、 1一メチル—3—フエニルピペラジンから 40.9%生成していた。
HPLC条件：
カラム： O D Sカラム （S UM I P AX OD S A— 212)
移動相： A液 燐酸水素 2ナトリウム 0.05モル量を精製水 1 Lに溶解し、燐酸で p H 6に調整。
B液 ァセトニトリル
A液： B液 = 5 5 : 4 5 検出波長： UV22 Onm 本発明の製造方法によって、 ミル夕ザピンの製造中間体として有用な 2— (4—メ チルー 2—フエ二ルビペラジン一 1一ィル） 一 3—シァノピリジンを、 従来法に比し 工業的に有利に得ることができる。

Claims

請求の範囲
1 . 1ーメチル一 3—フエニルピペラジンを 2—クロ口一 3—シァノピリジンと、 有機塩基の存在下でかつアルカリ金属ハロゲン化物の非存在下に、 極性非プロトン性 有機溶媒中で反応させることを含む 2— (4—メチル—2—フエニルピペラジン— 1ーィ ル） —3—シァノピリジンの製造方法。
2 . 有機塩基がアルキルァミンである請求の範囲 1に記載の方法。
3 . アルキルァミンがトリエヂルァミンである請求の範囲 2に記載の方法。
4. 1ーメチルー 3—フエニルピペラジンの量が、 2—クロロー 3 _シァノピリジ ン 1モルに対して、 0 . 6〜 1 . 1モルである請求の範囲 1に記載の方法。
5.. 1 _メチル一 3—フエニルピペラジン、 2—クロ口一 3—シァノピリジン及び 有機塩基、 必要により更に 4級アンモニゥム塩を、 極性非プロトン性有機溶媒中、 混 合することを含む 2— (4—メチルー 2_フエニルピペラジン一 1—ィル） 一 3_シァノ ピリジンの製造方法。
PCT/JP2005/015038 2004-08-24 2005-08-11 ２－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）－３－シアノピリジンの製造方法 WO2006022182A1 (ja)

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