WO2006018184A2 - Spirocyclische cyclohexan-derivate - Google Patents

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WO2006018184A2
WO2006018184A2 PCT/EP2005/008625 EP2005008625W WO2006018184A2 WO 2006018184 A2 WO2006018184 A2 WO 2006018184A2 EP 2005008625 W EP2005008625 W EP 2005008625W WO 2006018184 A2 WO2006018184 A2 WO 2006018184A2
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hydroxy
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polysubstituted
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Bernd Sundermann
Claudia Hinze
Hans Schick
Helmut Sonnenschein
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Grünenthal GmbH
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    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to spirocyclic cyclohexane derivatives, processes for their preparation, medicaments containing these compounds and the use of spirocyclic cyclohexane derivatives for the preparation of medicaments.
  • Classic opioids such as morphine are effective in the treatment of severe to severe pain. Their use, however, is limited by the known side effects, e.g. Respiratory depression, vomiting, sedation, constipation and tolerance development are limited. In addition, they are less effective in the case of neuropathic or incidental pain, in particular tumor patients.
  • WO 0230870 describes substituted C-cyclohexylmethylamine derivatives which are suitable for the treatment of pain. These compounds are also substituted in the 4-position of the cyclohexane ring, but are always linked via a single or a double bond with the corresponding radical and do not form a spiro cycle with the cyclohexane ring.
  • the object of the present invention was to provide medicaments which act on the opioid receptor system and thus for medicaments, in particular for the treatment of the various diseases associated with this prior art system or for use in those there mentioned indications are suitable.
  • R 1 and R 2 are independently H; CHO; C ⁇
  • R 1 and R 2 together are CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 1 1 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3 _ 6 ,
  • 5-AlkVl 1 each saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C ⁇ .s-cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; or aryl, C 1-4 cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-8 alkyl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted;
  • R ⁇ is phenyl, phenethyl, thiophenyl, pyridyl or benzyl, each unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted;
  • W stands for NR 4 , O or S.
  • R 12 is H; C ⁇
  • R 7 , R 8 , R ⁇ and R 1 ⁇ independently represent H, F, Cl, Br, I, NO 2 , CF 3 , OR 13 , SR 13 , SO 2 R 13 , SO 2 OR 13 , CN, COOR 13 ,
  • NR 14 R 1 5 C 3 _g-cycloalkyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Aryl or heteroaryl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; or j _ 3 alkyl bound aryl, C 3 _g cycloalkyl or heteroaryl unsubstituted about C-, or mono- or polysubstituted, are;
  • R 13 is H; C 1-4 alkyl in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; C 3 _g-cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; Aryl or heteroaryl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; or aryl, C 3 _g-cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-3 -alkyl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted;
  • R 14 and R 15 are independently H; C 1-4 alkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; or C 3 _g-cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; Aryl or heteroaryl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; or C ⁇ j _3-alkyl aryl bound, Cß.g cycloalkyl or heteroaryl, unsubstituted or mono- or polysubstituted alkyl;
  • R 14 and R 1 together 5 CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2, CH 2 CH 2 NR 16 CH 2 CH 2 or may form (CH 2) 3 _ 6
  • R 16 is H; C "j _5-alkyl saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or singly or multiply substituted;
  • X is O, S, SO, SO 2 or NR 17 ;
  • R 17 is H; C ⁇ .5-AIKyI 1 saturated or unsaturated, branched or unbranched; COR 12 or SO 2 R 12 , in the form of the racemate; the enantiomers, diastereomers, mixtures of the enantiomers or diastereomers, or a single enantiomer or diastereomer; the bases and / or salts of physiologically acceptable acids or cations.
  • R 7 , R 8 , R 9 and R 1 O When summarizing various radicals, for example R 7 , R 8 , R 9 and R 1 O and the summary of radicals on their substituents, such as.
  • OR 13 , SR 13 , SO 2 R 13 or COOR 13 a substituent, for example R 13 , for two or more radicals, for example R 7 , R 8 , R 9 and R 1 ⁇ 1 assume different meanings within a substance.
  • the compounds of the invention show good binding to the ⁇ receptor. Surprisingly, it has been shown that the substances also inhibit noradrenaline and serotonin reuptake.
  • C 1-4 alkyl and “C 1-4 alkyl” for the purposes of this invention include acyclic saturated or unsaturated hydrocarbon radicals, the branched or qeradkettiq may be and unsubstituted or mono- or polysubstituted, having 1, 2, 3, 4 or 5 C atoms or 1, 2 or 3 carbon atoms, ie C ⁇ j _5-alkanyls, C 2 _ 5 - alkenyls and C2_5-alkynyls or C ⁇ -alkanylyls, C2_3-alkenyls and C2_3-alkynyls.
  • Alkenyls have at least one CC double bond and alkynyls at least one CC triple bond.
  • substituted in the context of "alkyl” means the substitution of one or more hydrogen radicals by F, Cl, Br, I, -CN, NH 2 , NH-alkyl, NH-aryl, NH-heteroaryl , NH-cycloalkyl, NH-alkyl-aryl, NH-alkyl-heteroaryl, NH-alkyl-OH, N (AIRyl) 2 , N (alkyl-aryl) 2 , N (alkyl-heteroaryl) 2 , N (cycloalkyl) 2 , N (alkyl-OH) 2 , NO 2 , SH, S-alkyl, S-aryl, S-heteroaryl, S-alkyl-aryl, S-alkyl-heteroaryl, S-cycloalkyl, S-alkyl-OH, S-- Alkyl-SH, OH, O-alkyl,
  • cycloalkyl or "C3_g-cycloalkyl” for the purposes of this invention means cyclic hydrocarbons having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms wherein the hydrocarbons are saturated or unsaturated (but not aromatic), unsubstituted or mono- or can be substituted several times.
  • cycloalkyl the term also includes saturated or unsaturated (but not aromatic) cycloalkyls in which one or two carbon atoms are replaced by a heteroatom S, N or O.
  • C ⁇ . ⁇ -cycloalkyl is selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclopentenyl, cyclohexeriyl, cycloheptenyl and cyclooctenyl, but also tetrahydropyranyl, dioxanyl, dioxolanyl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrazolinonyl and pyrrolidinyl contains.
  • (CH 2 ) 3 -6 is -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 - CH 2 -CH 2 - and CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - to understand.
  • aryl in the context of this invention means carbocyclic ring systems having at least one aromatic ring but without heteroatoms in only one of the rings, i.a. Phenyle, naphthyls and phenanthrenyls, fluoranthenyls, fluorenyls, indanyls and tetralinyls.
  • the aryl radicals can also be condensed with further saturated, (partially) unsaturated or aromatic ring systems.
  • Each aryl radical may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, wherein the aryl substituents may be the same or different and may be in any desired and possible position of the aryl. Particularly advantageous are phenyl or naphthyl radicals.
  • heteroaryl represents a 5-, 6- or 7-membered cyclic aromatic radical containing at least 1, optionally also 2, 3, 4 or 5 heteroatoms, wherein the heteroatoms are the same or different and the heterocycle is unsubstituted or may be monosubstituted or polysubstituted; in the case of substitution on the heterocycle, the substituents may be the same or different and may be in any and possible position of the heteroaryl.
  • the heterocycle may also be part of a bi- or polycyclic system. Preferred heteroatoms are nitrogen, oxygen and sulfur.
  • the heteroaryl radical is selected from the group consisting of pyrrolyl, indolyl, furyl (furanyl), Benzofuranyl, thienyl (thiophenyl), benzothienyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, benzodioxolanyl, benzodioxanyl, phthalazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, indazolyl, purinyl, indolizinyl, quinolinyl, isoquinolinyl , Quinazolinyl, carbazolyl, phenazinyl, phenothiazinyl or oxadiazolyl, wherein the binding to the compounds of
  • aryl In the context of this invention, "aryl”, “heteroaryl” and “cycloalkyl” are to be understood as meaning “monosubstituted or polysubstituted” the one or more, for example two, three, four or five times, preferably one or two times , Substitution of one or more hydrogen atoms of the ring system by F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alkyl, NH-aryl, NH-heteroaryl, NH-alkyl-aryl, NH-alkyl-heteroaryl, NH-cycloalkyl, NH Alkyl-OH, N (alkyl) 2 , N (alkyl-aryl) 2 , N (alkyl-heteroaryl) 2 , N (cycloalkyl) 2 , N (alkyl-OH) 2 , NO 2 , SH, S-alkyl, S-cycloalkyl, S-aryl, S-heter
  • salt means any form of the active ingredient according to the invention in which it assumes an ionic form or is charged and is coupled with a counterion (a cation or anion) or is in solution.
  • a counterion a cation or anion
  • salts also include complexes of the active ingredient with other molecules and ions, in particular complexes that are complexed via ionic interactions.
  • physiologically acceptable salts in particular physiologically acceptable salts with cations or bases and physiologically acceptable salts with anions or acids or else a salt formed with a physiologically acceptable acid or a physiologically compatible cation.
  • physiologically acceptable salt with anions or acids is understood as meaning salts of at least one of the compounds according to the invention-usually nitrogen-protonated-as a cation having at least one anion which is physiologically-in particular when used in humans and / or Mammal - are compatible.
  • physiologically acceptable acid namely salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids, which are physiologically compatible - in particular when used in humans and / or mammals.
  • physiologically acceptable salts of certain acids are salts of: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, malic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, saccharic acid, monomethylsebacic acid, 5-oxo-proline , Hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethylbenzoic acid, ⁇ -lipoic acid, acetylglycine, phosphoric acid, maleic acid, malonic acid, hippuric acid and / or aspartic acid.
  • Particularly preferred is the hydrochloride salt, citrate and sesquicitrate.
  • physiologically compatible salt with cations or bases refers to salts of at least one of the compounds according to the invention-usually a (deprotonated) acid-as an anion having at least one, preferably inorganic, cation which is physiologically-in particular when used in humans and / or mammalian.
  • Particularly preferred are the salts of the alkali and alkaline earth metals but also ammonium salts, but especially (mono-) or (di) sodium, (mono-) or (di) potassium, magnesium or calcium salts.
  • the spirocyclic cyclohexane derivatives the following applies:
  • R 1 and R 2 independently represent H; G j .5 1 -alkyl saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R 1 and R 2 together form a ring and are CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 1 1 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3 _ 6 ,
  • R 1 and R 2 independently of one another are CH 3 or H, where R 1 and R 2 do not simultaneously denote H.
  • R 1 denotes phenyl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, preferably mono- or polysubstituted by F, Cl, CN, OCH 3, SCHa, OCH 2 CH 3, CH 3, CF 3 or OH, in particular phenyl, Methoxyphenyl, 2-methylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4-methylthiophenyl, 3-fluorophenyl and 4-fluorophenyl.
  • spirocyclic cyclohexane derivatives wherein W is NR 4 , O or S and X is NR 17 , O or S.
  • spirocyclic cyclohexane derivatives wherein W is NH, O or S and X is NH, NC (O) CH 3 , O or S.
  • R ⁇ independently for H; C ⁇
  • the Razemats in the form of the Razemats; the enantiomers, diastereomers, mixtures of the enantiomers or diastereomers, or a single enantiomer or diastereomer; the bases and / or salts of physiologically acceptable acids or cations.
  • the substances according to the invention act, for example, on the ⁇ -opioid receptor relevant in connection with various diseases, so that they are suitable as pharmaceutical active ingredient in a pharmaceutical.
  • Another object of the invention are therefore medicaments containing at least one inventive spirocyclic cyclohexane derivative, and optionally suitable additives and / or auxiliaries and / or optionally other active ingredients.
  • the medicaments according to the invention contain, in addition to at least one spirocyclic cyclohexane derivative according to the invention, optionally suitable additives and / or adjuvants, such as carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders and can be used as liquid dosage forms in the form of injection solutions, drops or juices, be administered as semi-solid dosage forms in the form of granules, tablets, pellets, patches, capsules, patches / spray patches or aerosols.
  • suitable additives and / or adjuvants such as carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders and can be used as liquid dosage forms in the form of injection solutions, drops or juices, be administered as semi-solid dosage forms in the form of granules, tablets, pellets, patches, capsules, patches / spray patches or aerosols.
  • the amounts to be used depend on whether the drug is orally, perorally, parenterally, intravenously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intranasally, buccally, rectally or locally, for example on the skin, the mucous membranes or in the eyes, should be applied.
  • preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, drops, juices and syrups are suitable, for parenteral, topical and inhalative administration solutions, suspensions, readily reconstitutable dry preparations and sprays.
  • Spirocyclic cyclohexane derivatives according to the invention in a depot, in dissolved form or in a " plaster, optionally with " the addition of skin penetration promoting agents, are suitable percutaneous administration preparations. Orally or percutaneously applicable preparation forms can release the spirocyclic cyclohexane derivatives according to the invention with a delay.
  • the spirocyclic cyclohexane derivatives of the invention can also be used in parenteral long-term depot forms such. As implants or implanted pumps are applied. In principle, other active compounds known to the person skilled in the art may be added to the medicaments according to the invention.
  • the amount of drug to be administered to the patient varies depending on the weight of the patient, the mode of administration, the indication and the severity of the disease. Usually, 0.00005 to 50 mg / kg, preferably 0.01 to
  • the medicament contains, in addition to at least one spirocyclic cyclohexane derivative, another active substance, in particular an opioid, preferably a strong opioid, in particular morphine, or an anesthetic, preferably hexobarbital or halothane.
  • an opioid preferably a strong opioid, in particular morphine, or an anesthetic, preferably hexobarbital or halothane.
  • a contained spirocyclic cyclohexane derivative according to the invention is present as a non-equimolar or equimolar mixture of the diastereomers and / or enantiomers, more preferably as pure diastereomer and / or enantiomer.
  • the ⁇ -opioid receptor, as well as the other opioid receptors, have been identified especially in the course of pain. Accordingly, spirocyclic cyclohexane derivatives of the invention may be used for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, in particular of acute, visceral, neuropathic or chronic pain.
  • Another object of the invention is therefore the use of a spirocyclic cyclohexane derivative of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, in particular of acute, visceral, neuropathic or chronic pain.
  • the spirocyclic cyclohexane derivatives according to the invention are useful for the treatment of anxiety, depression, epilepsy, cardiovascular diseases, urinary incontinence, diarrhea, pruritus, alcohol and drug abuse, drug dependence,
  • Inflammation listlessness, bulimia, anorexia, catalepsy, for use as a local anesthetic, antiarrhythmic, antiemetic, nootropic, and for vigilance and libido enhancement.
  • Another object of the invention is therefore the use of a spirocyclic cyclohexane derivative of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of anxiety, depression, epilepsy, cardiovascular diseases, urinary incontinence, diarrhea, pruritus, alcohol and drug abuse, drug dependence, inflammation, listlessness, bulimia, Anorexia, catalepsy, for use as a local anesthetic, antiarrhythmic, antiemetic, nootropic, and vigilance and libido enhancers.
  • a used spirocyclic cyclohexane derivative is present as a non-equimolar or equimolar mixture of the diastereomers and / or enantiomers, in particular as pure diasteromer and / or enantiomer.
  • Another object of the invention is a method for the treatment, in particular in one of the aforementioned indications, of a non-human mammal or human, which or a treatment of pain, especially chronic pain, requires, by administering a therapeutically significant dose of a spirocyclic cyclohexane derivative of the invention , or a medicament according to the invention.
  • Another object of the invention is a process for preparing the spirocyclic cyclohexane derivatives of the invention as set forth in the following description and examples.
  • R ⁇ and R ⁇ have the meaning given for compounds according to the invention of formula I for R ⁇ and R ⁇ and may additionally be independently of one another a protective group:
  • a Mannichbase of general formula II, wherein S1 and S2 are protective groups, preferably a ketal protecting group, is at a temperature between -40 0 C and +60 0 C in diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane with an organometallic compound, preferably with an aromatic Grignard compound of the general formula R 3 MgX (X I, Br, Cl) or a lithium organic compound of the general formula R 3 Li converted to a compound of general formula III.
  • the protecting groups are acid, preferably aqueous acid, more preferably hydrochloric acid, optionally in the presence of an organic solvent, e.g. Tetrahydrofuran or diethyl ether at a temperature of -20 ° C to + 40 ° C, preferably cleaved between 0 ° C and room temperature, and gives the ketone A.
  • an organic solvent e.g. Tetrahydrofuran or diethyl ether at a temperature of -20 ° C to + 40 ° C, preferably cleaved between 0 ° C and room temperature
  • suitable coupling reagents are strong acids such as trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid or a mixture of phosphoric acid and glacial acetic acid; or silyl esters of said acids, such as trifluoromethanesulfonic acid trimethylsilyl ester.
  • the couplings are carried out at temperatures between -1O 0 C and + 4O 0 C, preferably between 0 0 C and room temperature, in an organic solvent, preferably di- or trichloromethane or dichloroethane, or the acid itself is used as a solvent.
  • an organic solvent preferably di- or trichloromethane or dichloroethane, or the acid itself is used as a solvent.
  • ketone A (see General Synthetic Scheme I) is reacted with a tryptamine, benzofuran-3-ylethylamine or benzothiophene-3-ylethylamine derivative in the presence of suitable coupling reagents to give the products Ib.
  • suitable coupling reagents are strong acids such as trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid or a mixture of phosphoric acid and glacial acetic acid; or silyl esters of said acids, such as trifluoromethanesulfonic acid trimethylsilyl ester.
  • the couplings are carried out at temperatures between -10 0 C and + 40 0 C, preferably between 0 0 C and room temperature, in an organic solvent, preferably in an alcohol, more preferably in methanol, and then in di- or trichloromethane or 1, 2 dichloroethane.
  • the products Ib can be reacted in a subsequent step with acid halides or anhydrides in the presence of a base, for example triethylamine, pyridine or (dimethylarnino) pyridine, to give the corresponding amides Ic.
  • a base for example triethylamine, pyridine or (dimethylarnino) pyridine, to give the corresponding amides Ic.
  • this reaction takes place under microwave irradiation.
  • Spirocyclic cyclohexane derivatives of the general formula I in which X is SO or SO 2 can be obtained by reacting spirocyclic cyclohexane derivatives of the general formula I in which X is S with an oxidizing agent, for example H 2 O 2.
  • ether means diethyl ether, "EE” ethyl acetate and “DCM” dichloromethane.
  • equivalents means molar equivalents, "mp” melting point or melting range, “decomp.” Decomposition, "RT” room temperature, “abs.” absolute (anhydrous),, “rac.” racemic, “conc.” concentrated, “min” minutes, “h” hours, “d” days, “vol.%” volume percent, “m%” mass percent and “M” is a concentration in mol / l.
  • the stationary phase used for the column chromatography was silica gel 60 (0.040-0.063 mm) from E. Merck, Darmstadt.
  • decan-8-ol hydrochloride (0.05 g, 31.3 mmol) in tetrahydrofuran-water mixture 11.4 ml of hydrochloric acid (32%, excess) were added rapidly at 0 ° C. and allowed to stir at RT for 16 hours. With 32proz. Sodium hydroxide solution, the batch was brought to pH 11 and extracted with ether.
  • decan-8-ol hydrochloride 73.5 g, 215 mmol
  • hydrochloric acid 32%, excess
  • decan-8-ol hydrochloride 35.9 g, 90.7 mmol
  • hydrochloric acid 32%, excess
  • decan-8-ol hydrochloride (1.0 g, 104 mmol) in tetrahydrofuran-water mixture 70 ml of hydrochloric acid (32%, excess) were added rapidly at 0 ° C. and allowed to stir for 16 hours at RT. The precipitated, colorless solid was filtered off with suction and dried. There were obtained 20.8 g (57%) of the product.
  • the pyridine was distilled off in vacuo, the residue taken up with 10 ml of water, adjusted to pH 11 with 5M NaOH and extracted with EA. After concentration, the product was obtained in a yield of 323 mg (98%) as a colorless solid.
  • Trifluoroacetic acid (3.5 ml) was added dropwise at 0 ° C. and allowed to stir at RT for 24 hours. Then water was added at 0 ° C. and adjusted to pH 11 with 5M sodium hydroxide solution. The phases were separated and the aqueous phase extracted with 1, 2-dichloroethane. After concentration, the crude product was chromatographed on silica gel (eluent: ether + 0.3% ammonia). 329 mg (0.8 mmol, 18%) of the desired product were obtained.
  • 1,1- (2- (Dimethylaminomethyl) -3-hydroxy-3-phenyl-pentamethylene) -1,3,4,9-tetrahydro-pyrano [3,4-b] indole (1,48 g, 3.8 mmol) was dissolved in 4 ml of ethanol and treated with citric acid (730 mg, 3.8 mmol). This gave 2.13 g (3.14 mmol, 83%) of the product.
  • 3-Dimethylaminomethyl-4- (4-methylthiophenyl) -4-hydroxycyclohexanone (733mg, 2.5mmol) and 5-methoxy-tryptamine (475mg, 2.5mmol) were dissolved in 20ml of methanol, washed with 1 , 0 g (7 mmol) of sodium sulfate and stirred for 1 hour at RT. After distilling off the solvent, the residue was taken up in 20 ml of 1,2-dichloroethane. At 0 ° C, trifluoroacetic acid (2.0 mL, 26 mmol) was added and stirred at RT for 24 h. 20 ml of water were added and adjusted to pH 11 with 5M sodium hydroxide solution.
  • 3-Dimethylaminomethyl-4- (2-methylphenyl) -4-hydroxy-cyclohexanone (653mg, 2.5mmol) and 5-methoxy-tryptamine (475mg, 2.5mmol) were dissolved in 20mL of methanol, washed with 1M , 0 g (7 mmol) of sodium sulfate and stirred for 1 hour at RT. After distilling off the solvent, the residue was taken up in 20 ml of 1, 2-dichloroethane. At RT, trifluoroacetic acid (2.0 mL, 26 mmol) was added and stirred at RT for 24 h. 20 ml of water were added and adjusted to pH 11 with 5M sodium hydroxide solution.
  • 1,1- (2- (Dimethylaminomethyl) -3-hydroxy-3-phenyl-pentamethylene) -3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluorene citrate (Example 28) 1,1-N - (2- (Dimethylaminomethyl) -3-hydroxy-3-phenyl-pentamethylene) -3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluorene (80 mg, 0.2 mmol) was dissolved in 3 mL of ethanol dissolved and treated with citric acid (38 mg, 0.2 mmol). The product precipitated as a colorless precipitate (104 mg, 91%).
  • Examples 29-31 were prepared analogously to Example 7 and Examples 32-35 analogously to Example 6.
  • the receptor affinity for the human ⁇ -opiate receptor was determined in a homogeneous batch in microtiter plates. For this purpose, dilution series of the respectively substituted substituted spirocyclic cyclohexane derivative to be tested with a receptor membrane preparation (15-40 ⁇ g protein per 250 ⁇ l incubation mixture) of CHO-K1 cells which express the human ⁇ -opiate receptor (RB-HOM)
  • Receptor membrane preparation from NEN, Zaventem, Belgium) in the presence of 1 nmol / l of the radioactive ligand [ 3 H] -naloxone (NET719, NEN, Zaventem, Belgium) and 1 mg WGA-S PA beads (Wheat germ agglutinin SPA beads from Amershaeten / Pharmacia, Freiburg, Germany) in a total volume of 250 ⁇ l for 90 minutes at room temperature.
  • the incubation buffer used was 50 mmol / l Tris-HCl supplemented with 0.05% by weight of sodium azide and with 0.06% by weight of bovine serum albumin. To determine the unspecific binding an additional 25 .mu.mol / l naloxone was added.
  • the microtiter plates were centrifuged off for 20 minutes at 1000 g and the radioactivity was measured in a ⁇ -counter (Microbeta-Trilux, PerkinElmer Wallac, Freiburg, Germany).
  • the percentage displacement of the radioactive ligand from its binding to the human ⁇ -opiate receptor at a concentration of the test substances of 1 .mu.mol / l was determined and expressed as a percentage inhibition (% inhibition) of the specific binding.
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft spirocyclische Cyclohexan-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von spirocyclischen Cyclohexan-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.

Description

Spirocyclische Oyclohe^an-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft spirocyclische Cyclohexan-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von spirocyclischen Cyclohexan-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.
Die Behandlung chronischer und nichtchronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissen¬ schaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.
Klassische Opioide wie Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam. Ihr Einsatz wird jedoch durch die bekannten Nebenwirkungen z.B. Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation und Toleranzentwicklung limitiert. Außerdem sind sie bei neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, unter denen insbesondere Tumorpatienten leiden, weniger wirksam.
Aus der Literatur sind bereits Aminomethylcyclohexanderivate zur Behandlung von Schmerz bekannt: WO 0230870 beschreibt substituierte C-Cyclohexylmethylamin- Derivate, die sich zur Behandlung von Schmerz eignen. Diese Verbindungen sind ebenfalls in 4-Position des Cyclohexanringes substituiert, sind jedoch immer über eine Einfach- oder eine Doppelbindung mit dem entsprechenden Rest verknüpft und bilden keinen Spirozyklus mit dem Cyclohexanring. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, die auf das Opioid-Rezeptor-System wirken und damit für Arzneimittel insbesondere zur Behandlung der verschiedenen mit diesem System nach dem Stand der Technik in Verbindung stehenden Krankeiten bzw. zum Einsatz in den dort genannten Indikationen geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind daher spirocyclische Cyclohexan-Derivate der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000003_0001
worin
R1 und R2, unabhängig voneinander für H; CHO; C<|_5-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-j.ß-Alkyl gebundenes Aryl, 03.3- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, stehen;
oder die Reste R1 und R2 zusammen für CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR1 1 CH2CH2 oder (CH2)3_6 stehen,
wobei R1 1 H; C<| .5-AIkVl1 jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Cß.s-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-j.ß-Alkyl gebundenes Aryl, C^.Q- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bedeutet;
R^ für Phenyl, Phenethyl, Thiophenyl, Pyridyl oder Benzyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;
W für NR4, O oder S steht
und
R4 für H; C^ .5-AIRyI1 gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
Aryl, oder Heteroaryl, jeweils substituiert oder unsubstituiert; über eine
Figure imgf000004_0001
gebundenes Aryl, Heteroaryl oder Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; COR12 ; SO2R12 steht,
wobei R12 H; C<| .5-AIkVl1 jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Cß.ß-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C<|_3-Alkyl gebundenes Aryl, 03.3- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; OR13; NR14R15 bedeutet;
R5 für =O; H; COOR13, CONR13, OR13; C1 -5-AIKyI, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3_8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C^-Alkyl gebundenes Aryl, C3_3-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht; R6 für H; F1 Cl, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R1 5; C<|_5-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3_g-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C^-Alkyl gebundenes Aryl, C3_g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;
oder R5 und R6 gemeinsam (CH2),-! mit n = 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeuten, wobei einzelne Wasserstoffatome auch durch F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, CN oder C<]_5-Alkyl ersetzt sein können;
R7, R8, R^ und R1 ^ unabhängig voneinander für H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13,
NR14R1 5;
Figure imgf000005_0001
C3_g-Cycloalkyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C-j_3-Alkyl gebundenes Aryl, C3_g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, stehen;
wobei R13 H; C^-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3_g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C^_3-Alkyl gebundenes Aryl, C3_g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet;
R14 und R15 unabhängig voneinander H; C^-Alkyl , jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder C3_ g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C<j_3-Alkyl gebundenes Aryl, Cß.g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeuten;
oder R14 und R1 5 zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2 oder (CH2)3_6 bilden,
wobei R16 H; C«j_5-Alkyl gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet;
X für O, S, SO, SO2 oder NR17 steht;
R17 für H; C^ .5-AIKyI1 gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt; COR12 oder SO2R12 steht, in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen.
Bei der Zusammenfassung verschiedener Reste, beispielsweise R7, R8, R9 und R1O sowie der Zusammenfassung von Resten an deren Substituenten, wie z. B. OR13, SR13, SO2R13 oder COOR13, kann ein Substituent, z.B. R13, für zwei oder mehrere Reste, beispielsweise R7, R8, R9 und R1^1 innerhalb einer Substanz unterschiedliche Bedeutungen annehmen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen gute Bindung an den μ-Rezeptor. Überraschenderweise zeigte es sich, dass die Substanzen auch die Noradrenalin- und Serotonin-Wiederaufnahme hemmen.
Die Ausdrücke "C^-Alkyl" und "C^-Alkyl" umfassen im Sinne dieser Erfindung acyclische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt- oder qeradkettiq sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen bzw. 1 , 2 oder 3 C-Atomen, d.h. C<j_5-Alkanyle, C2_5- Alkenyle und C2_5-Alkinyle bzw. C^-Alkanyle, C2_3-Alkenyle und C2_3-Alkinyle. Dabei weisen Alkenyle mindestens eine C-C-Doppelbindung und Alkinyle mindestens eine C-C-Dreifachbindung auf. Vorteilhaft ist Alkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert- Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl; Ethylenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), Propinyl (-CH-C≡CH, - CsC-CH3), 1 ,1-Dimethylethyl, 1 ,1-Dimethylpropyl, Butenyir Butinyl, Pentenyl und Pentinyl, umfasst.
Im Zusammenhang mit "Alkyl" versteht man unter dem Begriff "substituiert" im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffreste durch F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-Alkyl, NH-Aryl, NH-Heteroaryl, NH-Cycloalkyl, NH-Alkyl-Aryl, NH- Alkyl-Heteroaryl, NH-Alkyl-OH, N(AIRyI)2, N(Alkyl-Aryl)2, N(Alkyl-Heteroaryl)2, N(Cycloalkyl)2, N(Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-Alkyl, S-Aryl, S-Heteroaryl, S-Alkyl-Aryl, S- Alkyl-Heteroaryl, S-Cycloalkyl, S-Alkyl-OH, S-Alkyl-SH, OH, O-Alkyl, O-Aryl, O- Heteroaryl, O-Alkyl-Aryl, O-Alkyl-Heteroaryl, O-Cycloalkyl, O-Alkyl-OH, CHO, C(=O)C1_6-Alkyl, CC=S)C1.6-AIkyl, C(=O)Aryl, C(=S)Aryl, CC=O)C1.6-Alkyl-Aryl, CC=O)C1.6-Alkyl-Heteroaryl, CC=S)C1 _6-Alkyl-Aryl, CC=S)C1.6-Alkyl-Heteroaryl C(=O)-Heteroaryl, C(=S)-Heteroaryl, C(=O)-Cycloalkyl, C(=S)-Cycloalkyl, CO2H, CO2-Alkyl, CO2-Alkyl-Aryl, CO2-Alkyl-Heteroaryl, C(=O)NH2, C(=O)NH-Alkyl, C(=O)NHAryl, C(=O)NHHeteroaryl, C(=O)NH-Cycloalkyl, C(=O)N(Alkyl)2, C(=O)N(Alkyl-Aryl)2, C(=O)N(Alkyl-Heteroaryl)2, C(=O)N(Cycloalkyl)2, SO-Alkyl, SO2- Alkyl, SO2NH2, SO3H, PO(O-Ci-6-Alkyl), Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei unter mehrfach substituierten Resten solche Reste zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z. B. zwei- oder dreifach, substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder -CH2CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH- CHCI2. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen. Ggf. kann ein Substituent auch seinerseits substituiert sein; so umfaßt -OAlkyl u.a. auch -0-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH. Der Ausdruck "Cycloalkyl" oder "C3_g-Cycloalkyl" bedeutet für die Zwecke dieser Erfindung cyclische Kohlenwasserstoffe mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenwasserstoffe gesättigt oder ungesättigt (aber nicht aromatisch), unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. In Bezug auf Cycloalkyl umfasst der Begriff auch gesättigte oder ungesättigte (aber nicht aromatische) Cycloalkyle, in denen ein oder zwei Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom S, N oder O ersetzt sind. Vorteilhaft ist Cß.ß-Cycloalkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclopentenyl, Cyclohexeriyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl, aber auch Tetrahydropyranyl, Dioxanyl, Dioxolanyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrazolinonyl und Pyrrolidinyl enthält.
Unter dem Begriff (CH2)3-6 ist -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- CH2-CH2- und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- ZU verstehen.
Der Ausdruck "Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung carbocyclische Ringsysteme mit mindestens einem aromatischen Ring, aber ohne Heteroatome in nur einem der Ringe, u.a. Phenyle, Naphthyle und Phenanthrenyle, Fluoranthenyle, Fluorenyle, Indanyle und Tetralinyle. Die Aryl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein. Jeder Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert vorliegen, wobei die Aryl-Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können. Besonders vorteilhaft sind Phenyl- oder Naphthyl-Reste.
Der Ausdruck "Heteroaryl" steht für einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen cyclischen aromatischen Rest, der mindestens 1 , ggf. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome, enthält, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sind und der Heterocyclus unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein kann; im Falle der Substitution am Heterocyclus können die Substituenten gleich oder verschieden sein und in jeder beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls sein. Der Heterocyclus kann auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems sein. Bevorzugte Heteroatome sind Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Es ist bevorzugt, daß der Heteroaryl-Rest ausgewählt ist aus der Gruppe, die Pyrrolyl, Indolyl, Furyl (Furanyl), Benzofuranyl, Thienyl (Thiophenyl), Benzothienyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Benzodioxolanyl, Benzodioxanyl, Phthalazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Indazolyl, Purinyl, Indolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Carbazolyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl oder Oxadiazolyl enthält, wobei die Bindung an die Verbindungen der allgemeinen Struktur I über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen kann.
In Bezug auf "Aryl", "Heteroaryl" sowie "Cycloalkyl" versteht man im Sinne dieser Erfindung unter "ein- oder mehrfach substituiert" die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- vier- oder fünffache, vorzugsweise ein- oder zweifache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems durch F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-Alkyl, NH-Aryl, NH-Heteroaryl, NH-Alkyl-Aryl, NH-Alkyl-Heteroaryl, NH-Cycloalkyl, NH- Alkyl-OH, N(Alkyl)2, N(Alkyl-Aryl)2, N(Alkyl-Heteroaryl)2, N(Cycloalkyl)2, N(Alkyl- OH)2, NO2, SH, S-Alkyl, S-Cycloalkyl, S-Aryl, S-Heteroaryl, S-Alkyl-Aryl, S-Alkyl- Heteroaryl, S-Cycloalkyl, S-Alkyl-OH, S-Alkyl-SH, OH, O-Alkyl, O-Cycloalkyl, O-Aryl, O-Heteroaryl, O-Alkyl-Aryl, O-Alkyl-Heteroaryl, O-Cycloalkyl, O-Alkyl-OH, CHO, C(=O)C1_6-Alkyl, C(=S)C1-6-Alkyl, C(=O)Aryl, C(=S)Aryl, C(=O)-C1_6-Alkyl-Aryl, C(=O)-C1_6-Alkyl-Heteroaryl, CC=S)C1. ρ-Alkyl-Aryl, CC=S)C1.6-Alkyl-Heteroaryl, C(=O)-Heteroaryl, C(=S)-Heteroaryl, C(=O)-Cycloalkyl, C(=S)-Cycloalkyl, CO2H, CO2-Alkyl, CO2-Alkyl-Aryl, CO2-AIkyl-Heteroaryl, C(=O)NH2, C(=O)NH-Alkyl, C(=O)NHAryl, C(=O)NH-Cycloalkyl, C(=O)N(Alkyl)2, C(=O)N(Alkyl-Aryl)2, C(=O)N(Alkyl-Heteroaryl)2, C(=O)N(Cycloalkyl)2, S(O)-Alkyl, S(O)-Aryl, SO2-Alkyl, SO2-Aryl, SO2NH2, SO3H, CF3, =O, =S; Alkyl, Cycloalkyl, Aryl und/oder Heteroaryl; an einem oder ggf. verschiedenen Atomen (wobei ein Substituent ggf. seinerseits substituiert sein kann). Die Mehrfachsubstitution erfolgt dabei mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten.
Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und Ionen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind. Insbesondere versteht man darunter (und dies ist auch eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung) physiologisch verträgliche Salze, insbesondere physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen und physiologisch verträgliche Salze mit Anionen oder Säuren oder auch ein mit einer physiologisch verträglichen Säure oder einem physiologisch verträglichen Kation gebildetes Salz.
Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen oder Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist, vorzugsweise am Stickstoff, protoniert - als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, Saccharinsäure, Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethylbenzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Phosphorsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz, das Citrat und das Sesquicitrat.
Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen oder Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist einer (deprotonierten) Säure - als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch Ammoniumsalze, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium-Salze. Für eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen spirocyclischen Cyclohexan-Derivate gilt, dass
R1 und R-2 unabhängig voneinander für H; G-j .5-AIkVl1 gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, stehen;
oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR1 1CH2CH2 oder (CH2)3_6 bedeuten,
wobei R1 1 H; C^ .5-AIRyI1 gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bedeutet.
Besonders bevorzugt sind spirocyclische Cyclohexan-Derivate, worin R1 und R2 unabhängig voneinander für CH3 oder H stehen, wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig H bedeuten.
Ebenfalls bevorzugt sind spirocyclische Cyclohexan-Derivate, worin R^ Phenyl bedeutet, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bevorzugt mit F, Cl, CN, OCH3, SCHa, OCH2CH3, CH3, CF3 oder OH einfach oder mehrfach substituiert, insbesondere Phenyl, 3-Methoxyphenyl, 2-Methylphenyl, 4- Trifluormethylphenyl, 4-Methylthiophenyl, 3-Fluorphenyl und 4-Fluorphenyl.
Weiterhin bevorzugt sind spirocyclische Cyclohexan-Derivate, worin W für NR4, O oder S und X für NR17, O oder S steht.
Besonders bevorzugt sind spirocyclische Cyclohexan-Derivate, worin W für NH, O oder S und X für NH, NC(O)CH3, O oder S steht
Darüber hinaus sind auch spirocyclische Cyclohexan-Derivate bevorzugt, worin R^
Figure imgf000011_0001
unabhängig voneinander für H; C<|_5-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NHCH3 oder N(CH3)2 oder NO2 stehen, insbesondere H, F oder OCH3. Außerdem bevorzugt sind spirocyclische Cyclohexan-Derivate, worin R^ für H, 0^.5- Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert oder COOR13 steht und R6 für H oder C^-Alkyl steht, insbesondere R5 und R6 H bedeuten.
Besonders bevorzugt sind spirocyclische Cyclohexan-Derivate, worin die Reste R^- Ri O H bedeuten.
Ganz besonders bevorzugt sind spirocyclische Cyclohexan-Derivate aus der Gruppe
1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)pentamethylen)-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren-dihydrochlorid
1 , 1 -(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)pentamethylen)-2- acetyl-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren-hydrochlorid
1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(3-fluorphenyl)-pentamethylen)-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren citrat 1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-phenyl-pentamethylen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-pyrano[3,4-b]indol-sesquicitrat 1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-phenyl-pentamethylen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-pyrano[3,4-b]benzofuran-citrat 1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(2-methylphenyl)-pentamethylen)-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren citrat
1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-phenyl-pentamethylen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-pyrano[3,4-b]benzothiophen-citrat
1 ,1 -(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(3-fluorphenyl)-pentamethylen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-pyrano[3,4-b]benzofuran-citrat 1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-phenyl-pentamethylen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-2-thia-9-aza-fluoren-citrat 1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(3-fluorphenyl)-pentamethylen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-pyrano[3,4-b]benzothiophen-citrat 1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(2-methylphenyl)-pentamethylen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-pyrano[3,4-b]benzothiophen-citrat 1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(2-methylphenyl)-pentamethylen)-1 , 3,4,9- tetrahydro-pyrano[3,4-b]benzofuran-citrat 1 J-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(4-trifluormethylphenyl)-pentamethylen)-
1 ,3,4,9-tetrahydro-pyrano[3,4-b]benzofuran-citrat 1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(3-fluorphenyl)-pentamethylen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-2-thia-9-aza-fluoren-citrat 1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(4-trifluormethylphenyl)-pentamethylen)-
3,4-dihydro-1 /-/-2,9-diazafluoren dicitrat
1;1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(3-fluorphenyl)-pentamethylen)-7-fluor- 3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren-sesquicitrat
1 ,1-(2-(DimethyIaminomethyl)-3-hydroxy-3-phenyl-pentamethylen)-3,4-dihydro-6- methoxy-1H-2,9-diazafluoren citrat 1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(4-methylthiophenyl)-pentamethylen)-
1 ,3,4,9-tetrahydro-6-methoxy-pyrano[3,4-b]indol-citrat 1 ,1-(2-(DimethyIaminomethyl)-3-hydroxy-3-(2-methylphenyl)-pentamethylen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-6-methoxy-pyrano[3,4-b]indol-citrat 1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(4-methylthiophenyI)-pentamethylen)-
1 ,3,4,9-tetrahydro-pyrano[3,4-b]indol-citrat
1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(3-fluorphenyl)-pentamethylen)-3,4- dihydro-6-methoxy-1/-/-2,9-diazafluoren citrat
1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(4-trifluormethylphenyl)-pentamethylen)-
3,4-dihydro-6-methoxy-1 /-/-2,9-diazafluoren citrat 1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(4-methylthiophenyl)-pentamethylen)-
1 ,3,4,9-tetrahydro-2-thia-9-aza-fluoren-sesquicitrat 1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(2-methylphenyl)-pentamethylen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-2-thia-9-aza-fluoren-citrat 1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(2-methylphenyl)-pentamethylen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-pyrano[3,4-b]indol-citrat
1 , 1 -(2-(DimethyIaminomethyI)-3-hydroxy-3-(4-methylthiophenyl)-pentamethylen)-3,4- dihydro-1H-2,9-diazafluoren citrat
1 , 1 -(2-(DimethylaminomethyI)-3-hydroxy-3-(3-fluorphenyl)-pentamethylen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-pyrano[3,4-b]indol-hydrochlorid 1 ,1 -(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-phenyl-pentamethylen)-3,4-dihydro-1 H-
2,9-diazafluoren citrat 1 J-(2-(DimethyIarninomethyl)-3-hydroxy-3-(4-trifluormethylphenyl)-pentamethylen)-
1 ,3,4,9-tetrahydro-pyrano[3,4-b]b8nzothiophen-citrat 1 , 1 -(2-(Dimethylaminornethyl)-3-hydroxy-3-(4-methylthiophenyl)-pentamethylen)-
1 ,3,4,9-tetrahydro-pyrano[3,4-b]benzofuran-citrat 1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(4-methylthiophenyl)-pentamethylen)-
1 ,3,4,9-tetrahydro-pyrano[3,4-b]benzothiophen-citrat 1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(2-methylphenyl)-pentamethylen)-7-fluor-
3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren citrat
1 J-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(4-tπfluormethylphenyl)-pentamethylen)- 7-fluor-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren citrat
1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(4-methylthiophenyl)-pentamethylen)-7- fluor-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafIuoren citrat 1 , 1 -(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-phenyI-pentamethylen)-7-fluor-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren dicitrat
in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen.
Die erfindungsgemäßen Substanzen wirken beispielsweise auf den im Zusammenhang mit verschiedenen Erkrankungen relevanten μ-Opioid-Rezeptor, sodass sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in einem Arzneimittel eignen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes spirocyclisches Cyclohexan-Derivat, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen spirocyclischen Cyclohexan-Derivat gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säften, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflastern/Sprühpflastern oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße spirocyclische Cyclohexan-Derivate in einem Depot, in gelöster Form oder in einem" Pflaster, gegebenenfalls unter"Zusatz von die Haut- penetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen spirocyclischen Cyclohexan-Derivate verzögert freisetzen. Die erfindungsgemäßen spirocyclischen Cyclohexan-Derivate können auch in parenteralen Langzeitdepotformen wie z. B. Implantaten oder implantierten Pumpen angewendet werden. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,00005 bis 50 mg/kg, bevorzugt 0,01 bis
5 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen spirocyclischen Cyclohexan-Derivats appliziert.
Für alle vorstehenden Formen der erfindungsgemäßen Arzneimittel ist es bevorzugt, wenn das Arzneimittel neben wenigstens einem spirocyclischen Cyclohexan-Derivat noch einen weiteren Wirkstoff, insbesondere ein Opioid, vorzugsweise ein starkes Opioid, insbesondere Morphin, oder ein Anesthetikum, vorzugsweise Hexobarbital oder Halothan, enthält.
In einer bevorzugten Form des Arzneimittels liegt ein enthaltenes erfindungsgemäßes spirocyclisches Cyclohexan-Derivat als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vor, besonders bevorzugt als reines Diastereomer und/oder Enantiomer. Der μ-Opioid-Rezeptor, aber auch die anderen Opioid-Rezeptoren, wurden insbesondere im Schmer∑gβschehen identifiziert. Entsprechend können erfindungsgemäße spirocyclische Cyclohexan-Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem, neuropathischem oder chronischem Schmerz, verwendet werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung eines erfindungsgemäßen spirocyclischen Cyclohexan-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.
Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass sich die erfindungsgemäßen spirocyclischen Cyclohexan-Derivate zur Behandlung von Angstzuständen, Depressionen, Epilepsie, cardiovaskulären Erkrankungen, Harninkontinenz, Diarrhöe, Pruritus, Alkohol- und Drogenmißbrauch, Medikamentenabhängigkeit,
Entzündungen, Antriebslosigkeit, Bulimie, Anorexie, Katalepsie, zur Verwendung als Lokalanästhetikum, Antiarrythmikum, Antiemetikum, Nootropikum, und zur Vigilanz- und Libidosteigerung eignen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung eines erfindungsgemäßen spirocyclischen Cyclohexan-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angstzuständen, Depressionen, Epilepsie, cardiovaskulären Erkrankungen, Harninkontinenz, Diarrhöe, Pruritus, Alkohol- und Drogenmißbrauch, Medikamentenabhängigkeit, Entzündungen, Antriebslosigkeit, Bulimie, Anorexie, Katalepsie, zur Verwendung als Lokalanästhetikum, Antiarrythmikum, Antiemetikum, Nootropikum, und zur Vigilanz- und Libidosteigerung.
Dabei kann es in einer der vorstehenden Verwendungen bevorzugt sein, wenn ein verwendetes spirocyclisches Cyclohexan-Derivat als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vorliegt, insbesondere als reines Diasteromer und/oder Enantiomer. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung, insbesondere in einer der vorgenannten Indikationen, eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung von Schmerzen, insbesondere chronischer Schmerzen, benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wiksamen Dosis eines erfindungsgemäßen spirocyclischen Cyclohexan-Derivats, oder eines erfindungsgemäßen Arzneimittels.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen spirocyclischen Cyclohexan-Derivate wie in der folgenden Beschreibung und Beispielen ausgeführt.
R^ und R^ die für erfindungsgemäße Verbindungen gemäß Formel I für R^ und R^ angegebene Bedeutung haben und zusätzlich unabhängig voneinander für eine Schutzgruppe stehen können:
Allgemeines Syntheseschema I:
Figure imgf000017_0001
X = O1 S Y = H, Si(CHg)3
Die Synthese von 7-Dialkylaminomethyl-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-on ist in EP0780369 für R1, R2 = Methyl vorbeschrieben. Eine Mannichbase der allgemeinen Formel II, wobei S1 und S2 für Schutzgruppen, vorzugsweise für eine Ketalschutzgruppe, stehen, wird bei einer Temperatur zwischen -400C und +600C in Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einer metallorganischen Verbindung, bevorzugt mit einer aromatischen Grignard- Verbindung der allgemeinen Formel R3MgX (X = I, Br, Cl) oder einer Lithium¬ organischen Verbindung der allgemeinen Formel R3Li zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt.
In der Verbindung der Formel III werden die Schutzgruppen mit Säure, bevorzugt mit wässriger Säure, besonders bevorzugt mit Salzsäure, ggf. in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie z.B. Tetrahydrofuran oder Diehtylether bei einer Temperatur von -20°C bis +40°C, bevorzugt zwischen 0°C und Raumtemperatur abgespalten, und man erhält das Keton A.
Das solchermaßen erhaltene Keton A wird mit einem Tryptophol-, Benzofuran-3- ylethanol- oder Benzothiophen-3-ylethanol-Derivat, bevorzugt mit den entsprechenden Silylethem, besonders bevorzugt mit den entsprechenden Trimethylsilylethern in Gegenwart geeigneter Kupplungsreagentien, zu den Produkten Ia (X=O) umgesetzt. Als Kupplungsreagentien eignen sich starke Säuren wie z.B. Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure oder ein Gemisch aus Phosphorsäure und Eisessig; oder Silylester besagter Säuren wie z.B. Trifluormethansulfonsäure-trimethylsilylester. Die Kupplungen erfolgen bei Temperaturen zwischen -1O0C und +4O0C, bevorzugt zwischen 00C und Raumtemperatur, in einem organischen Lösungsmittel, bevorzugt Di- oder Trichlormethan oder Dichlorethan, oder man verwendet die Säure selbst als Lösungsmittel. Analog werden die entsprechenden lndol-3-ylethanthiol-, Benzofuran- 3-ylethanthiol oder Benzothiophen-3-ylethanthiol-Derivate zu den Endprodukten Ia (X=S) umgesetzt. Allgemeiner Syntheseweg Il (ß>-Carboline):
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
Das Keton A (siehe Allgemeines Syntheseschema I) wird mit einem Tryptamin-, Benzofuran-3-ylethylamin- oder Benzothiophen-3-ylethylamin-Derivat in Gegenwart geeigneter Kupplungsreagentien zu den Produkten Ib umgesetzt. Als Kupplungsreagentien eignen sich starke Säuren wie z.B. Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure oder ein Gemisch aus Phosphorsäure und Eisessig; oder Silylester besagter Säuren wie z.B. Trifluormethansulfonsäure-trimethylsilylester. Die Kupplungen erfolgen bei Temperaturen zwischen -100C und +400C, bevorzugt zwischen 00C und Raumtemperatur, in einem organischen Lösungsmittel, bevorzugt in einem Alkohol, besonders bevorzugt in Methanol, und anschließend in Di- oder Trichlormethan oder 1 ,2-Dichlorethan. Die Produkte Ib können in einem Folgeschritt mit Säurehalogeniden oder - anhydriden in Gegenwart einer Base, beispielsweise Triethylamin, Pyridin oder (Dimethylarnino)pyridin, zu den korrespondierenden Amiden Ic umgesetzt werden. Vorzugsweise findet diese Reaktion unter Mikrowelleneinstrahlung statt.
Spirocyclische Cyclohexanderivate der allgemeinen Formel I, bei denen X SO oder SO2 bedeuten, können durch Umsetzung von spirocyclischen Cyclohexanderivaten der allgemeinen Formel I, bei denen X S bedeutet, mit einem Oxidationsmittel, beispielsweise H2O2, erhalten werden.
Figure imgf000020_0001
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, schränken aber den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.
Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.
Alle Temperaturen sind unkorrigiert.
Die Angabe „Ether" bedeutet Diethylether, „EE" Ethylacetat und „DCM" Dichlor- methan. Die Angabe „Äquivalente" bedeutet Stoffmengenäquivalente, „Smp." Schmelzpunkt bzw. Schmelzbereich, „Zers." Zersetzung, „RT" Raumtemperatur , „abs." absolut (wasserfrei), ,"rac." racemisch , „konz." konzentriert, „min" Minuten, „h" Stunden, „d" Tage, „Vol.%" Volumenprozent, „m%" Massenprozent und „M" ist eine Konzentrationsangabe in mol/l.
Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60 (0.040 - 0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.
Die dünnschicht-chromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC- Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt. Die Mischungsverhältnisse von Laufmitteln für chromatographische Untersuchungen sind stets in Volumen/Volumen angegeben.
Die im folgenden eingesetzten Verbindungen waren entweder kommerziell erhältlich, oder ihre Herstellung ist aus dem Stand der Technik bekannt oder in für den
Fachmann offensichtlicher weise aus dem Stand der Technik abgeleitet worden.
S-Dimethylaminomethyl^-phenyl^-hydroxy-cyclohejsanon-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 7-Dimethylaminomethyl-8-phenyl-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8- ol-hydrochlorid (85 g, 259 mmol) in Tetrahydrofuran-Wasser-Gemisch wurden bei 00C zügig 215 ml Salzsäure (32 %, Überschuss) gegeben und 16 Stunden bei RT nach rühren gelassen. Der ausgefallene, farblose Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. Es wurden 47,5 g (65%) des Produktes erhalten.
S-Dimethylaminomethyl-^S-fluorphenylJ^-hydroxy-cyclohexanon- methansulfonat
Zu einer Lösung von 7-Dimethylaminomethyl-8-(3-fluorphβnyI)-1 ,4-dioxa- spiro[4.5]decan-8-ol-hydrochlorid (10,83 g, 31 ,3 mmol) in Tetrahydrofuran-Wasser- Gemisch wurden bei O0C zügig 11 ,4 ml Salzsäure (32 %, Überschuss) gegeben und 16 Stunden bei RT nach rühren gelassen. Mit 32proz. Natronlauge wurde der Ansatz auf pH 11 gebracht und mit Ether extrahiert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in Diisopropylether und EE aufgenommen und durch Zugabe von Methansulfonsäure (1 ,88 ml, 28,9 mmol) das entsprechende Salz gefällt. Es wurden 4,92 g (53%) des Produktes als farbloser Feststoff erhalten.
S-Dimethylaminomethyl^^-methylphenylJ^-hydroxy-cyclohexanon- methansulfonat
Zu einer Lösung von 7-Dimethylaminomethyl-8-(2-methyl-phenyl)-1 ,4-dioxa- spiro[4.5]decan-8-ol-hydrochlorid (73,5 g, 215 mmol) in Tetrahydrofuran-Wasser- Gemisch wurden bei 00C zügig 178 ml Salzsäure (32 %, Überschuss) gegeben und 16 Stunden bei RT nach rühren gelassen. Mit 32proz. Natronlauge wurde der Ansatz auf pH 12 gebracht und mit Ether extrahiert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in Diisopropylether und EE aufgenommen und durch Zugabe von Mβthansulfonsäure (13 ml, 200 mmol) das entsprechende Salz gefällt. Es wurden 64,3 g (84%) des Produktes als farbloser Feststoff erhalten.
S-Dimethylaminomethyl^^-trifluormethyl-phenyO-^-hydro^y-cyclohe∑sanon- hydrochlorid
Zu einer Lösung von 7-Dimethylaminomethyl-8-(3-fluoro-phenyl)-1 ,4-dioxa- spiro[4.5]decan-8-ol-hydrochlorid (35,9 g, 90,7 mmol) in Tetrahydrofuran-Wasser- Gemisch wurden bei O0C zügig 60 ml Salzsäure (32 %, Überschuss) gegeben und 16 Stunden bei RT nach rühren gelassen. Mit 32proz. Natronlauge wurde der Ansatz auf pH 11 gebracht und mit Ether extrahiert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in 200 ml Ethylmethylketon aufgenommen und durch Zugabe von Trimethylchlorsilan (11 ,2 ml) und Wasser (0,8 ml) das Hydrochlorid gefällt. Es wurden 23,5 g (74 %) des Produktes als farbloser Feststoff erhalten.
S-Dimethylaminomethyl-^Φmethylthio-phenylJ^-hydroxy-cyclohexanon- hydrochlorid
Zu einer Lösung von 7-Dimethylaminomethyl-8-(3-fluoro-phenyl)-1 ,4-dioxa- spiro[4.5]decan-8-ol-hydrochlorid (41 ,0 g, 104 mmol) in Tetrahydrofuran-Wasser- Gemisch wurden bei 00C zügig 70 ml Salzsäure (32 %, Überschuss) gegeben und 16 Stunden bei RT nach rühren gelassen. Der ausgefallene, farblose Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. Es wurden 20,8 g (57%) des Produktes erhalten.
2-Benzo[b]thiophen-3-yl-ethanol
Zu einer Suspension von Lithiumalanat (1 ,54 g, 41 mmol) in 35 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT eine Lösung von Benzo[b]thiophen-3-yl-essigsäure (6,0 g, 31 ,2 mmol) in 40 ml Tetrahydrofuran getropft. Die Mischung wurde 60 Minuten lang bei 600C gerührt, dann wurde mit Ethanol das überschüssige Alanat hydrolysiert. Es wurde über Kieselgur abgenutscht und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Man erhielt das Produkt als gelbliches Öl in einer Ausbeute von 5,1 g (92%).
2-Benzofuran-3-yl-ethanol Zu einer Suspension von Lithiumalanat (1 ,61 g, 59,5 mmol) in 35 ml Ether wurde bei RT eine Lösung von Benzofuran-3-yl-essigsäure-methylester (4,0 g, 21 mmol) in 25 ml Ether getropft und 30 Minuten lang nach gerührt. Dann wurde mit Ethanol das überschüssige Alanat hydrolysiert, über Kieselgur abgenutscht und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Man erhielt das Produkt als gelbliches Öl in einer Ausbeute von 3,0 g (89%).
Thioschwefelsäur©-S-[2-(1 H-indlol-3-yl)-ethyl3-©ster, O-Matriumsalz
Zu einer Lösung von Natrium-thiosulfat (6,0 g, 37,9 mmol) in 38 ml Wasser wurde bei RT eine Lösung von 3-(2-Brom-ethyl)-1 H-indol (5,0 g, 22,3 mmol) in 63 ml
Ethanol getropft. Die Mischung wurde 30 Minuten lang refluxiert und danach das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in 110 ml Isopropanol suspendiert und refluxiert. Der ungelöste Rückstand wurde heiß abgesaugt, und aus dem Filtrat fiel beim Abkühlen das Produkt als farbloser Niederschlag aus (5,1 g, 82%).
2-(1 H-lndol-3-yl)-9thanthiol
Thioschwefelsäure-S-[2-(1 H-indol-3-yl)-ethyl]-ester, O-Natriumsalz (5,04 g, 18 mmol) wurde in 105 ml 50proz. Phosphorsäure suspendiert und mit 160 ml Ether überschichtet. Der Ansatz wurde 6 Stunden lang refluxiert. Nach dem Abkühlen wurden die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Ether extrahiert und die organischen Phasen bis zur Trockene eingedampft. Man erhielt das Rohprodukt in einer Ausbeute von 3,2 g (100%).
1 ,1 -(2-Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)pentamethylen)- 3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren
3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexanon (1 ,387 g, 5 mmol) und Tryptamin (800 mg, 5 mmol) wurden in 50ml trockenem 1 ,2-Dichlorethan gelöst. Unter Rühren wurden Trifluoressigsäure (770 μl, 10 mmol) und Natriumsulfat (2 g) hinzugefügt. Nach 15 Stunden wurde die Reaktionsmischung erneut mit 3ml Trifluoressigsäure versetzt und weitere 12 Stunden bei RT gerührt. Nach dem Einengen im Vakuum wurde der Rückstand mit Wasser (20 ml) versetzt, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit EE extrahiert. Nach dem Einengen wurde der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mit EE/Ethanol (1 : 1) gereinigt und das Produkt in einer Ausbeute von 600 mg (29 %) als farbloser Feststoff erhalten.
1,1-(2-Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(3-methojsyphenyl)pentamethylen)- 3,4-dihydro-1 H-2,θ-dia-∑afluoren-dihydrochlorid (Beispiel 1)
Zur Herstellung des Hydrochlorids wurde 1 ,1-(2-Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3- (3-methoxyphenyl)pentamethylen)-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren (300 mg, 0,72 mmol) in Ethylmethylketon (5 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (237 μl, 1 ,79 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. Das Hydrochlorid wurde in einer Ausbeute von 350 mg (100 %) als farbloser Feststoff gewonnen (Smp 236-238 0C).
1,1-(2-Dimethylaminomethyl)-3-hydroicy-3-(3-methoxyphenyl)pentamethylen)-2- acetyl-3,4-dihydro-1H-259-diazafluoren 1 ,1-(2-Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)pentamethylen)-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren (300 mg, 0,72 mmol) wurde in Pyridin (5 ml) gelöst. Es wurde Acetanhydrid (674 μl, 7,2 mmol) zugetropft und 48 Stunden bei RT gerührt. Das Pyridin wurde im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit 10ml Wasser aufgenommen, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit EE extrahiert. Nach dem Einengen wurde das Produkt in einer Ausbeute von 323 mg (98 %) als farbloser Feststoff erhalten.
1,1-(2-Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)pentamethylen)-2- acetyl-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren-hydrochlorid (Beispiel 2) Zur Herstellung des Hydrochlorids wurde 1 ,1-(2-Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3- (3-methoxyphenyl)pentamethylen)-2-acetyl-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren (323 mg, 0,7 mmol) in 5ml Ethylmethylketon gelöst und mit Chlortrimethylsilan (139 μl, 1 ,05 mmol) versetzt. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt. Das Hydrochlorid wurde in einer Ausbeute von 348 mg (100 %) als farbloser Feststoff gewonnen (Smp 175-177 0C).
1,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(3-fluorphenyl)-pentamethylen)-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren 3-Dimethylaminomethyl-4-(3-fluorphenyl)-4-hydroxy-cyclohexanon (1 ,2 g, 4,5 mmol) und Tryptamin (0,72 g, 4,5 mmol) wurden in trockenem Methanol gelöst und mit Natriumsulfat (1 ,7 g) versetzt. Nach 24 Stunden wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in 36 ml 1 ,2-Dichlorethan suspendiert. Bei 00C wurde Trifluoressigsäure (3,5 ml) zugetropft und 24 Stunden bei RT nach rühren gelassen. Dann wurde bei O0C Wasser zugegeben und mit 5M Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit 1 ,2- Dichlorethan extrahiert. Nach dem Einengen wurde das Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert (Eluens: Ether + 0,3% Ammoniak). Man erhielt 329 mg (0,8 mmol, 18%) des gewünschten Produktes.
1,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(3-fluorphenyl)-pentamethylen)-3,4- dihydro-1W-2,9-diazafluoren citrat (Beispiel 3)
1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(3-fluorphenyl)-pentamethylen)-3,4- dihydro-1H-2,9-diazafluoren (329 mg, 0,8 mmol) wurden in 2 ml Ethanol gelöst und mit Citronensäure (155 mg, 0,8 mmol) versetzt. Das Citrat fiel als farbloser Feststoff aus (374 mg, 78%).
1 ,1 -(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-phenyl-pentamethyIen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-pyrano[3.4-b]indol
3-Dimethylaminomethyl-4-phenyl-4-hydroxy-cyclohexanon (1 g, 4,0 mmol) und Tryptophol (0,65 g, 4,0 mmol) wurden in 40 ml Dichlormethan gelöst. Bei 00C wurde Trifluormethansulfonsäure-trimethylsilylester zugetropft und 24 Stunden bei RT nach gerührt. Bei 00C wurde mit Wasser hydrolysiert und mit 1 M Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Nach Einengen und Trocknen erhielt man 1 ,48 g (3,8 mmol, 95%) des Rohproduktes.
1 ,1 -(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-phenyl-pentamethylen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-pyrano[3,4-b]indol-sesquicitrat (Beispiel 4)
1 , 1 -(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-phenyl-pentamethylen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-pyrano[3,4-b]indol (1 ,48 g, 3,8 mmol) wurde in 4 ml Ethanol gelöst und mit Citronensäure (730 mg, 3,8 mmol) versetzt. Dabei erhielt man 2,13 g (3,14 mmol, 83%) des Produktes. 1 ,1 -(2-(Dim©thylaminomethyl)-3-hydro^y-3-phenyl-pentamethylen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-pyrano[3,4-b]ben∑ofuran-citrat
3-Dimethylaminomethyl-4-phenyl-4-hydroxy-cyclohexanon (989 mg, 4,0 mmol) und 2-Benzofuran-3-yl-ethanol (649 mg, 4,0 mmol) wurden in 20 ml Dichlormethan gelöst. Bei RT wurde Trifluormethansulfonsäure-trimethylsilylester (0,8 ml, 4,14 mmol) zugetropft und 2 Stunden gerührt. Nach 30 Minuten Rühren mit 20 ml 1 M Natronlauge wurden die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Einengen wurde das Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert (Eluens: Dichlormethan/Methanol 19:1 ). Man erhielt das Produkt als gelben Schaum (1 ,1 g, 73%).
1 ,1 -(2-(DimethylaminomethyI)-3-hydroxy-3-phenyI-pentamethylen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-pyrano[3,4-b]benzofuran-citraf (Beispiel 5) 1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-phenyl-pentamethylen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-pyrano[3,4-b]benzofuran (1 ,1 g, 2,9 mmol) wurden in 10 ml Ethanol gelöst und mit Citronensäure (560 mg, 2,9 mmol) versetzt. Nach dem Einengen erhielt man das Produkt als hellgelben Schaum (1 ,6 g, 95%).
1 ,1 -(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(2-methylphenyl)-pentamethylen)- 3,4-dihydro-1 H-2.9-diazafluoren
3-Dimethylaminomethyl-4-(2-methylphenyl)-4-hydroxy-cyclohexanon (1 ,0 g, 3,8 mmol) und Tryptamin (0,61 g, 3,8 mmol) wurden in 30 ml trockenem Methanol gelöst. Nach Zugabe von Natriumsulfat (1 ,5 g) wurde noch 24 Stunden bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand in 30 ml 1 ,2-
Dichlorethan suspendiert und mit 3 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 24 Stunden Rühren bei RT wurde der Ansatz bei O0C mit 25 ml Wasser versetzt und mit 5M Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Es wurde 30 Minuten gerührt, die Phasen getrennt und mit 1 ,2-Dichlorethan extrahiert. Die Lösung wurde eingeengt und mit Ether aufgenommen. Dabei wurde das Rohprodukt als farbloser Feststoff erhalten (338 mg, 22%).
1,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(2-methylphenyl)-pentamethylen)- 3,4-dihydro-1W-2,9-diazafluoren citrat (Beispiel 6) 1 /l-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(2-methylphenyl)-pentamethylen)-3,4- dihydro-1H-2,9-diazafluoren (338 mg, 0,84 mmol) wurden in 8 ml Ethanol gelöst und mit Citronensäure (161 mg, 0,84 mmol) versetzt. Das Produkt fiel als farbloser Niederschlag (290 mg, 58%) aus.
1 ,1 -(2-(DimethyIaminomethyl)-3-hydro2sy-3-phenyl-pentame'ihylen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-pyrano[3,4-fo3ben2θthiophen
S-DimethylaminomethyM-phenyM-hydroxy-cyclohβxanon (989 mg, 4,0 mmol) und 2-Benzo[b]thiophen-3-yl-ethanol (713 mg, 4,0 mmol) wurden in 20 ml Dichlormethan gelöst. Bei RT wurde Trifluormethansulfonsäure-trimethylsilylester (0,8 ml, 4,14 mmol) zugetropft und 2 Stunden nach gerührt. Dann wurden 30 Minuten mit 20 ml 1 M Natronlauge gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Als Rohprodukt erhielt man einen farblosen Schaum (1 ,53 g, 94%).
1 ,1 -(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-phenyl-pentamethylen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-pyrano[3,4-b]benzothiophen-citrat (Beispiel 7)
1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-phenyl-pentamethylen)-1 , 3,4,9- tetrahydro-pyrano[3,4-b]benzothiophen (1 ,53 g, 3,8 mmol) wurden in 10 ml Ethanol gelöst und mit 748 mg Citronensäure versetzt. Nach 16 Stunden wurde eingeengt und ein fast farbloser Schaum als Produkt isoliert (2,0 g, 88%).
1,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(3-fluorphenyl)-pentamethylen)- 1,3,4,9-tetrahydro-pyrano[3,4-b]benzofuran 3-Dimethylaminomethyl-4-(3-fluorphenyl)-4-hydroxy-cyclohexanon (796 mg, 3,0 mmol) und 2-Benzofuran-3-yl-ethanol (487 mg, 3,0 mmol) wurden in Dichlormethan gelöst und bei RT mit Trifluormethansulfonsäure-trimethylsilylester (0,59 ml, 3,06 mmol) versetzt. Es wurde 90 Minuten bei RT gerührt, dann wurden 15 ml 1 M Natronlauge zugegeben und weitere 30 Minuten gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt in einer Ausbeute von 1 ,2 g (95%) erhalten. 1 ,1 -(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydro2sy-3-(3-fluorphenyl)-pentamethyl©n)- 1,3,4,9-tetrahydro-pyrano[3,4-b]ben∑ofuran-citrat (Beispiel 8)
1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(3-fluorphenyl)-pentamethylen)-1 , 3,4,9- tetrahydro-pyrano[3,4-b]benzofuran (1 ,2 g, 1 ,9 mmol) wurden in 8 ml Ethanol gelöst und mit 563 mg Citronensäure versetzt. Nach 18 Stunden Rühren bei RT wurde die Lösung eingeengt. Man erhielt das Produkt als farblosen Schaum (1 ,7 g, 2,8 mmol, 97%).
1 ,1 -(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydro^y-3-phenyl-penfamethylen)-1 ,3,4,®- tetrahydro-2-thia-9-a2a-fluoren
3-Dimethylaminomethyl-4-phenyl-4-hydroxy-cyclohexanon (1 ,4 g, 5,7 mmol) und 2- (1 H-lndol-3-yl)-ethanthiol (1 ,0 g, 5,7 mmol) wurden in 26 ml Eisessig gelöst. Bei ca. 100C wurden 6 ml Phosphorsäure zugetropft und 24 Stunden bei RT gerührt. Bei 00C wurden 190 ml 1M Natronlauge und 150 ml Dichlormethan zugesetzt und 30 Minuten bei RT gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Nach Einengen des Lösungsmittels wurden 1 ,35 g (59%) des Rohproduktes erhalten.
1 ,1 -(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-phenyl-pentamethylen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-2-thia-9-aza-fluoren-citrat (Beispiel 9)
1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-phenyl-pentamethylen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-2-thia-9-aza-fluoren (1 ,35 g, 3,3 mmol) wurden in 4 ml Ethanol gelöst und mit Citronensäure (640 mg, 3,3 mmol) versetzt. Beim Einengen wurde das Produkt als farbloser Schaum erhalten (1 ,82 g, 92%).
1,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(3-fluorphenyl)-pentamethylen)- 1 ,3,4,9-tetrahydro-pyrano[3,4-b]benzothiophen
3-Dimethylaminomethyl-4-(3-fluorphenyl)-4-hydroxy-cycIohexanon (796 mg (3,0 mmol) und 2-Benzo[b]thiophen-3-yl-ethanol (535 mg, 3,0 mmol) wurden in Dichlormethan gelöst und bei RT mit Trifluormethansulfonsäure-trimethylsilylester
(0,59 ml, 3,06 mmol) versetzt. Nach 2 Stunden bei RT wurden 15 ml 1 M Natronlauge zugegeben und 30 Minuten gerührt. Die Phasen wurden getrennt und mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Einengen wurde an Kieselgel chromatographiert (Eluens: Dichlormethan / Methanol 19:1 ), und man erhielt das Produkt als farblosen Schaum (700 mg, 57%).
1,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydro^y-3-(3-fluorphenyl)-pentamethylen)- 1,3,4,S-tetrahydro-pyrano[3,4-b3benzothiophen-citrat (Beispiel 10)
1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(3-fluorphenyl)-pentamethylen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-pyrano[3,4-b]benzothiophen (700 mg, 1 ,7 mmol) wurden in 5 ml Ethanol gelöst und mit Citronensäure (326 mg) versetzt. Es wurde 16 Stunden bei RT gerührt. Beim Einengen erhielt man einen farblosen Schaum (1 ,05 g, 99%).
1,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(2-methylphenyl)-pentamethylen)- 1,3,4,θ-tetrahydro-pyrano[3,4-b]benzothiophen
3-Dimethylaminomethyl-4-(2-methylphenyl)-4-hydroxy-cyclohexanon (653 mg, 2,5 mmol) und 2-Benzo[b]thiophen-3-yl-ethanol (450 mg, 2,5 mmol) wurden in Dichlormethan gelöst und bei RT mit Trifluormethansulfonsäure-trimethylsilylester (0,48 ml, 2,6 mmol) versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei RT wurde mit 15 ml 1 M Natronlauge versetzt und weitere 30 Minuten gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert (Eluens: Dichlormethan / Methanol 9:1 ). Man erhielt das gewünschte Produkt als gelblichen Feststoff (900 mg, 85%).
1,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(2-methylphenyl)-pentamethylen)- 1,3,4,9-tetrahydro-pyrano[3,4-b]benzothiophen-citrat (Beispiel 11)
1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(2-methylphenyl)-pentamethylen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-pyrano[3,4-b]benzothiophen (900 mg, 2,13 mmol) wurden in 5 ml Ethanol gelöst, mit Citronensäure (410 mg) versetzt und 16 Stunden bei RT gerührt. Nach dem Einengen erhielt man einen farblosen Feststoff (1 ,2 g, 92%).
1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(2-methylphenyl)-pentamethylen)- 1 ,3,4,9-tetrahydro-pyrano[3,4-b]benzofuran
3-Dimethylaminomethyl-4-(2-methylphenyl)-4-hydroxy-cycIohexanon (784 mg, 3,0 mmol) und 2-Benzofuran-3-yl-ethanol (487 mg, 3,0 mmol) wurden in Dichlormethan gelöst und bei RT mit Trifluormethansulfonsäure-trimethylsilylester (0,59 ml, 3,06 mmol) versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei RT wurde mit 15 ml 1 M Natronlauge versetzt und weitere 30 Minuten gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert (Eluens: Dichlormethan / Methanol 9:1 ). Man erhielt das gewünschte Produkt als gelblichen Schaum (760 mg, 62%).
1,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydro^y-3-(2-methylphenyl)-pentamethylen)- 1 ,3,4,9-t@trahydro-pyrsino[3,4-b]ben-£θfuran-citrat (Beispiel 12) 1 , 1 -(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(2-methylphenyl)-pentamethylen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-pyrano[3,4-b]benzofuran (760 mg, 1 ,9 mmol) wurden in 5 ml Ethanol gelöst, mit Citronensäure (360 mg) versetzt und 16 Stunden bei RT gerührt. Nach dem Einengen erhielt man einen farblosen Schaum (1 ,0 g, 88%).
1,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(4-trifluormethylphenyl)-penta- methylen)-1,3,4,9-tetrahydro-pyrano[3,4-b]benzofuran 3-Dimethylaminomethyl-4-(4-trifluormethylphenyl)-4-hydroxy-cyclohexanon (946 mg,
3.0 mmol) und 2-Benzofuran-3-yl-ethanol (487 mg, 3,0 mmol) wurden in Dichlormethan gelöst und bei RT mit Trifluormethansulfonsäure-trimethylsilylester (0,59 ml, 3,06 mmol) versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei RT wurde mit 15 ml 1 M Natronlauge versetzt und weitere 30 Minuten gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Das Rohprodukt wurde an
Kieselgel chromatographiert (Eluens: Dichlormethan / Methanol 9:1 ). Man erhielt das gewünschte Produkt als gelblichen Schaum (560 mg, 41 %).
1,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(4-trifluormethylphenyl)-penta- methylen)-1,3,4,9-tetrahydro-pyrano[3,4-b]benzofuran-citrat (Beispiel 13)
. , 1 -(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(4-trifluormethylphenyl)-pentamethylen)- 1 ,3,4,9-tetrahydro-pyrano[3,4-b]benzofuran (560 mg, 1 ,22 mmol) wurden in 5 ml Ethanol gelöst, mit Citronensäure (234 mg) versetzt und 16 Stunden bei RT gerührt. Nach dem Einengen erhielt man einen farblosen Schaum (785 mg, 99%).
IJ^^DimethylaminomethylJ-S-hydroxy-S-tS-fluorphenyO-pentamethylen)- 1,3,4,9-tetrahydro-2-thia-9-aza-fluoren
3-Dimethylaminomethyl-4-(3-fluorphenyl)-4-hydroxy-cyclohexanon (1 ,0 g, 3,8 mmol) und 2-(1 H-Indol-3-yl)-ethanthiol (670 mg, 3,8 mmol) wurden in 17 ml Eisessig gelöst. Bei 5°C wurden 4 ml Phosphorsäure zugetropft und 24 Stunden bei RT gerührt. Bei 5°C wurden 130 ml 1M Natronlauge und 100 ml Dichlormethan zugesetzt und 2 Stunden bei RT gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Nach Einengen des Lösungsmittels wurden 839 mg (52%) des Rohproduktes erhalten.
1,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydro2sy-3-(3-fluorphenyl)-pentamethyl©n)- 1,3,4,9-tetrahydro-2-thia-9-aza-fluoren-citrat (Beispiel 14)
1 ,1 -(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(3-fluorphenyl)-pentamethylen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-2-thia-9-aza-fluoren (839 mg, 1 ,98 mmol) wurden in 3 ml Ethanol gelöst und mit Citronensäure (380 mg, 2,0 mmol) versetzt. Das Produkt wurde als farbloser Feststoff erhalten (1 ,26 g, 97%).
1,1-(2-(Dimethylaminomefhyl)-3-hydroxy-3-(4-trifluormethylphenyl)- pentamethylen)-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren
3-DimethylaminomethyI-4-(4-trifluormethyl-phenyl)-4-hydroxy-cyclohexanon (1 ,26 g, 4,0 mmol) und Tryptamin (640 mg, 4,0 mmol) wurden in 26 ml Methanol gelöst, mit 1 ,28 g Natriumsulfat versetzt und 2 Stunden bei RT gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 26 ml 1 ,2-Dichlorethan aufgenommen. Bei 00C wurde Trifluoressigsäure (3,2 ml) zugegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Bei O0C wurden 26 ml Wasser zugegeben und mit 5M Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit 1 ,2-Dichlorethan extrahiert. Man erhielt 364 mg (22%) des Rohproduktes.
1 ,1 -(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(4-trifluormethylphenyl)- pentamethylen)-3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluoren dicitrat (Beispiel 15)
1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(4-trifluorm'ethylphenyl)-pentamethylen)- 3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluoren (364 mg, 0,9 mmol) wurden in 4 ml Ethanol gelöst und mit Citronensäure (166 mg, 0,9 mmol) versetzt. Das Produkt wurde als farbloser Niederschlag (356 mg, 47%) erhalten.
1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(3-fluorphenyl)-pentamethylen)-7- fluor-3,4-dihydro-1W-2,9-diazafluoren 3-Dimethylaminomethyl-4-(3-fluor-phenyl)-4-hydroxy-cyclohexanon (1 ,1 g, 4,1 mmol) und Tryptamin (740 mg, 4,1 mmol) wurden in 33 ml Methanol gelöst, mit 1 ,64 g Natriumsulfat versetzt und 1 Stunde bei RT gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 30 ml 1 ,2-Dichlorethan aufgenommen. Bei 00C wurde Trifluoressigsäure (3,28 ml) zugegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Bei 00C wurden 30 ml Wasser zugegeben und mit 5M Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit 1 ,2-Dichlorethan extrahiert. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel (Eluens: EE / Methanol 4:1 ) chromatographiβrt, und man erhielt das Produkt in einer ausbeute von 89 mg (5%).
1,1-(2-(Dimefhylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(3-fluorpheny[)-pentamethylen)-7- fluor-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren-sesc|uicitrat (Beispiel 16) 1 , 1 -(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(3-fluorphenyl)-pentamethylen)-7-fluor- 3,4-dihydro-1H-2,9-dia∑afluoren (89 mg, 0,2 mmol) wurden in 3 ml Ethanol gelöst und mit Citronensäure (40 mg, 0,21 mmol) versetzt. Das Produkt wurde als farbloser Niederschlag (66 mg, 46%) erhalten.
1,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-phenyl-pentanrιethylen)-3,4-dihydro- 6-methoxy-1 H-2,9-diazafluoren 3-Dimethylaminomethyl-4-phenyl-4-hydroxy-cyclohexanon (980 mg, 4,0 mmol) und Tryptamin (740 mg, 4,1 mmol) wurden in 33 ml Methanol gelöst, mit 1 ,6 g Natriumsulfat versetzt und 1 Stunde bei RT gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 30 ml 1 ,2-Dichlorethän aufgenommen. Bei 00C wurde Trifluoressigsäure (3,2 ml) zugegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Bei O0C wurden 30 ml Wasser zugegeben und mit 5M Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit 1 ,2-Dichlorethan extrahiert. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel (Eluens: Ether mit 1 % 25proz Ammoniak-Lösung) chromatographiert, und man erhielt das Produkt in einer Ausbeute von 575 mg (33%).
1,1 -(2-(Dimethylaminomethyi)-3-hydroxy-3-phenyl-pentamethylen)-3,4-dihydro- 6-methoxy-1H-2,9-diazafluoren citrat (Beispiel 17)
1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-phenyl-pentamethylen)-3,4-dihydro-6- methoxy-1H-2,9-diazafluoren (575 mg, 1 ,3 mmol) wurden in 10 ml Ethanol gelöst und mit Citronensäure (255 mg, 1 ,33 mmol) versetzt. Das Produkt wurde als farbloser Niederschlag (586 mg, 96%) erhalten.
1,1-(2-(Dϊmethylaminomethyl)-3-hydro2sy-3-(4-methylthiophenyl)- pentamethylen)-1,3,4,S-tefrahydro-@-metho^y-pyrano[3,4-b]inc9ol
3-Dimethylaminomethyl-4-(4-methylthiophenyl)-4-hydroxy-cyclohexanon (733 mg, 2,5 mmol) und 5-Methoxy-tryptamin (475 mg, 2,5 mmol) wurden in 20 ml Methanol gelöst, mit 1 ,0 g (7 mmol) Natriumsulfat versetzt und 1 Stunde bei RT gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 20 ml 1,2-Dichlorethan aufgenommen. Bei 00C wurde Trifluoressigsäure (2,0 ml, 26 mmol) zugegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Es wurden 20 ml Wasser zugegeben und mit 5M Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit 1 ,2-Dichlorethan extrahiert. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan / Methanol 9:1 ) chromatographiert, und man erhielt das Produkt in einer Ausbeute von 740 mg (63%).
1,1-(2-(DimethyIaminomethyl)-3-hydroxy-3-(4-methylthiophenyl)-penta- methylen)-1 ,3,4,9-tetrahydro-6-methoxy-pyrano[3,4-b]indol-citrat (Beispiel 18)
1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(4-methylthiophenyI)-pentamethylen)- 1 ,3,4,9-tetrahydro-6-methoxy-pyrano[3,4-b]indol (520 mg, 1 ,11 mmol) wurden in 15 ml Ethanol gelöst und mit Citronensäure (219 mg) versetzt. Das Produkt wurde als farbloser Niederschlag (670 mg, 92%) erhalten.
1,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(2-methylphenyl)-pentamethylen)- 1 ,3,4,9-tetrahydro-6-methoxy-pyrano[3,4-b]indol
3-Dimethylaminomethyl-4-(2-methylphenyl)-4-hydroxy-cyclohexanon (653 mg, 2,5 mmol) und 5-Methoxy-tryptamin (475 mg, 2,5 mmol) wurden in 20 ml Methanol gelöst, mit 1 ,0 g (7 mmol) Natriumsulfat versetzt und 1 Stunde bei RT gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 20 ml 1 ,2-Dichlorethan aufgenommen. Bei RT wurde Trifluoressigsäure (2,0 ml, 26 mmol) zugegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Es wurden 20 ml Wasser zugegeben und mit 5M Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit 1 ,2-Dichlorethan extrahiert. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan / Methanol 19:1 ) chromatographiert, und man erhielt das Produkt in einer Ausbeute von 800 mg (74%).
1,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydro2sy-3-(2-m©thylphenyl)-pentamethylen)- ijS^jδ-tetrahydro-S-metho-ty-pyranoIS^-bJindol-citrat (Beispiel 19)
1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(2-methylphenyl)-pentamethylen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-6-methoxy-pyrano[3,4-b]indol (550 mg, 1 ,27 mmol) wurden in 5 ml Ethanol gelöst und mit Citronensäure (235 mg) versetzt. Das Produkt wurde als farbloser Niederschlag (580 mg, 73%) erhalten.
1,1-(2-(Dimethylaminomefhyl)-3-hydroxy-3-(4-methylthiophenyl)- pentamethylen)-1,3,4,9-tetrahydro-pyrano[3,4-b]indol
3-Dimethylaminomethyl-4-(4-methylthio-phenyl)-4-hydroxy-cyclohexanon (1 ,2 g, 4,1 mmol) und Tryptophol (660 mg, 4,1 mmol) wurden in 40 ml Dichlormethan gelöst und bei 00C mit Trifluormethansulfonsäure-trimethylsilylester (3,69 ml, 20,4 mmol) versetzt. Es wurde 24 Stunden bei RT gerührt, dann wurde mit 30 ml Wasser versetzt und 1 M Natronlauge auf pH11 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel (Eluens: EE / Methanol 9:1 ) chromatographiert. Man erhielt 270 mg (0,62 mmol, 15%) des Produktes.
1,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(4-methylthiophenyl)-penta- methylen)-1 ,3,4,9-tetrahydro-pyrano[3,4-b]indol-citrat (Beispiel 20)
1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(4-methyIthiophenyl)-pentamethyIen)- 1 ,3,4,9-tetrahydro-pyrano[3,4-b]indol (270 mg, 0,62 mmol) wurden in 10 ml Ethanol suspendiert und mit Citronensäure (119 mg, 0,62 mmol) versetzt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man das Produkt als farblosen Schaum (411 mg, 65%).
1,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(3-fluorphenyl)-pentamethylen)-3,4- dihydro-6-methoxy-1 f/-2,9-diazafluoren
3-Dimethylaminomethyl-4-(3-fluorphenyl)-4-hydroxy-cyclohexanon (663 mg, 2,5 mmol) und 5-Methoxytryptamin (475 mg, 2,5 mmol) wurden in 20 ml Methanol gelöst, mit 1 ,0 g Natriumsulfat versetzt und 1 Stunde bei RT gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit 20 ml 1 ,2-Dichlorethan suspendiert, bei RT mit Trifluorβssigsäure (2,0 ml, 26 mmol) versetzt und 3 Stunden gerührt. Dann wurde der Ansatz mit 20 ml Wasser versetzt, mit Natronlauge auf pH 11 eingestellt und die wässrige Phase mit 1 ,2-Dichlorethan extrahiert. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert (Eluens: Ether mit 2% 25proz. Ammoniak). Man erhielt 395 mg (36%) des Produktes.
1,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydro2sy-3-(3-iFluorphenyl)-pentamethylerι)-3,^- dihydro-6-mefho^y-1Af-2,δ-dia∑afluor@n eitraϊ (Beispiel 21)
1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(3-fluorphenyl)-pentamethylen)-3,4- dihydro-6-methoxy-1/-/-2,9-diazafluoren (395 mg, 0,9 mmol) wurden bei 700C in 5 ml Ethanol gelöst und mit Citronensäure (173 mg) versetzt. Der nach dem Abkühlen erhielt man das Produkt als farblosen Niederschlag (315 mg, 56%).
1,1-(2-(DimethylaminomethyI)-3-hydroxy-3-(4-trifluornnethylphenyl)- pentamethylen)-3,4-dihydro-6-methoxy-1H-2,9-diazafluoren
3-Dimethylaminomethyl-4-(4-trifluormethylphenyl)-4-hydroxy-cyclohexanon (788 mg, 2,5 mmol) und 5-Methoxytryptamin (475 mg, 2,5 mmol) wurden in 20 ml Methanol gelöst, mit 1 ,0 g Natriumsulfat versetzt und 3 Stunden bei RT gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit 20 ml 1 ,2-Dichlorethan suspendiert, bei RT mit Trifluoressigsäure (2,0 ml, 26 mmol) versetzt und 3 Stunden gerührt. Dann wurde der Ansatz mit 20 ml Wasser versetzt, mit Natronlauge auf pH 11 eingestellt und die wässrige Phase mit 1 ,2-Dichlorethan extrahiert. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert (Eluens: Ether mit 2% 25proz. Ammoniak). Man erhielt 717 mg (66%) des Produktes.
1,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(4-trifluormethylphenyl)-penta- methylen)-3,4-dihydro-6-methoxy-1H-2,9-diazafluoren citrat (Beispiel 22) 1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(4-trifluormethylphenyl)-pentamethylen)- 3,4-dihydro-6-methoxy-1/-/-2,9-diazafluoren (717 mg, 1 ,47 mmol) wurden bei 500C in 5 ml Ethanol gelöst und mit Citronensäure (282 mg) versetzt. Nach dem Abkühlen erhielt man das Produkt als farblosen Niederschlag (860 mg, 86%).
1,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(4-methylthiophenyl)-penta- methylen)-1,3,4,9-tetrahydro-2-thia-9-aza-fluoren 3-Dimethylaminomethyl-4-(4-methylthio-phenyl)-4-hydroxy-cyclohexanon (1 ,0 g, 3,4 mmol) und 2-(1 H-lndol-3-yl)-ethanthiol (604 mg, 3,4 mmol) wurden in 15 ml Eisessig gelöst. Bei 1O0C wurden 4 ml δδproz. Phosphorsäure zugetropft und 20 Stunden bei RT gerührt. Bei 100C wurden 96 ml Dichlormethan zugegeben, mit 5M Natronlauge auf pH 9 eingestellt und 1 Stunde nach gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man das Rohprodukt in einer Ausbeute von 964 mg (63%).
1,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydro^y-3-(4-methylthiophenyl)-pentsi- methylen)-1,3,4,9-tetrahydro-2-thia-9-aza-fluoren-sesquicifrat (Beispiel 23)
1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(4-methylthiophenyl)-pentamethylen)- 1 ,3,4,9-tetrahydro-2-thia-9-aza-fluoren (710 mg, 1 ,57 mmol) wurde in der Siedehitze in 10 ml Ethanol gelöst. Dazu wurde Citronensäure (1 ,57 mmol) gegeben. Nach dem Einengen erhielt man das Produkt als gelblichen Schaum in einer Ausbeute von 779 mg (67%).
1,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(2-methylphenyl)-pentamethylen)- I.SAS-tetrahydro-^-thia-θ-aza-fluoren
3-Dimethylaminomethyl-4-(2-methylphenyl)-4-hydroxy-cyclohexanon (980 mg, 3,7 mmol) und 2-(1 H-lndol-3-yl)-ethanthiol (660 mg, 3,7 mmol) wurden in 17 ml Eisessig gelöst. Bei 5°C wurden 4 ml 85proz. Phosphorsäure zugetropft und 20 Stunden bei RT gerührt. Bei 5°C wurden 100 ml Dichlormethan zugegeben, mit 5M Natronlauge auf pH 9 eingestellt und 1 Stunde nach gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man das Rohprodukt in einer Ausbeute von 541 mg (35%).
1,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(2-methylphenyl)-pentamethylen)- 1,3,4,9-tetrahydro-2-thia-9-aza-fluoren-citrat (Beispiel 24)
1 , 1 -(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(2-methylphenyl)-pentamethylen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-2-thia-9-aza-fluoren (541 mg, 1 ,29 mmol) wurde in 5 ml Ethanol gelöst und mit Citronensäure (219 mg) versetzt. Nach dem Einengen erhielt man das Produkt als bräunlichen Schaum in einer Ausbeute von 677 mg (86%). 1 ,1 -(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydro^y-3-(2-methylphenyl)-pentamethylen)- 1,3,4,9-tetrahydro-pyrano[3,4-b]indol
3-Dimethylaminomethyl-4-(2-methylphenyl)-4-hydroxy-cyclohexanon (1 ,0 g, 3,8 mmol) und Tryptophol (620 mg, 3,8 mmol) wurden in 38 ml Dichlormethan gelöst. Bei 00C wurde Trifluormethansulfonsäure-trimethylsilylester (3,46 ml, 19 mmol) zugegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Unter Eiskühlung wurde mit 30 ml Wasser versetzt und mit 1 M Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt und mit Dichlormethan extrahiert. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert (Eluens: EE / Hexan 1 :2 + 1 % 25proz. Ammoniak). Man erhielt das Produkt in einer Ausbeute von 190 mg (12%).
1,1-(2-(Dimethylaminomefhyl)-3-hydroxy-3-(2-methylphenyl)-pentamethylen)- 1,3,4,9-tetrahydro-pyrano[3,4-b]indol-citrat (Beispiel 25)
1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(2-methylphenyl)-pentamethylen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-pyrano[3,4-b]indol (190 mg, 0,47 mmol) wurde in 4 ml Ethanol gelöst und mit 90 mg Citronensäure (0,47 mmol) versetzt. Nach dem Einengen erhielt man 280 mg (0,469 mmol, 99%) des Produktes.
1,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(4-methylthio-phenyl)-penta- methylen)-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren
3-Dimethylaminomethyl-4-(4-methylthio-phenyl)-4-hydroxy-cyclohexanon (180 mg, 0,6 mmol) und Tryptamin (100 mg, 0,6 mmol) wurden in 10 ml Methanol gelöst, mit 240 mg Natriumsulfat versetzt und 24 Stunden bei RT gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit 10 ml 1 ,2-Dichlorethan suspendiert, bei RT mit Trifluoressigsäure (0,48 ml) versetzt und 24 Stunden gerührt. Dann wurde der Ansatz mit 5 ml Wasser versetzt, mit Natronlauge auf pH 11 eingestellt und die wässrige Phase mit 1 ,2-Dichlorethan extrahiert. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert (Eluens: Ether mit 0,3% 25proz. Ammoniak). Man erhielt 74 mg (28%) des Produktes.
1,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(4-methylthiophenyl)-penta- methylen)-3,4-dihydro-1A/-2,9-diazafluoren citrat (Beispiel 26) • 1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(4-methylthiophenyl)-pentamethylen)-3,4- dihydro-1H-2,9-diazafluoren (74 mg, 0,17 mmol) wurden in 2 ml Ethanol gelöst und mit Citronensäure (38 mg, 0,2 mmol) versetzt. Das Produkt fiel als farbloser Niederschlag aus (56 mg, 53%).
1,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydro.ty-3-(3-fluorphenyl)-pentamethylen)- 1 ,3,4,δ-tetrahydro-pyrano[3,4-b]indol
3-Dimethylaminomethyl-4-(3-fluorphenyl)-4-hydroxy-cyclohexanon (490 mg, 1 ,9 mmol) und Tryptophol (300 mmol, 1 ,9 mmol) wurden in 17 ml Dichlormethan gelöst. Bei RT wurde Methansulfonsäure (0,24 ml, 3,7 mmol) ∑ugetropft und 24 Stunden gerührt. Mit 1 M Natronlauge wurde auf pH 11 eingestellt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Man erhielt das Rohprodukt in einer Ausbeute von 801 mg (107%).
1,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(3-fluorphenyl)-pentamethylen)- 1 ,3,4,9-tetrahydro-pyrano[3,4-b]indol-hydrochlorid (Beispiel 27) 1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(3-fluorphenyl)-pentamethylen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-pyrano[3,4-b]indol (801 mg, 2,0 mmol) wurde in Ethylmethylketon gelöst und mit 19 μl Wasser und 273 μl Trimβthylchlorsilan versetzt. Nach Zugabe von Ether fiel das Produkt als gräulicher Niederschlag aus (124 mg, 15%).
1 ,1 -(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-phenyl-pentamethylen)-3,4-dihydro- 1 H-2,9-diazafluoren
3-Dimethylaminomethyl-4-phenyl-4-hydroxy-cyclohexanon (1 ,0 g, 4,0 mmol) und Tryptamin (650 mg, 4,0 mmol) wurden in 35 ml Methanol gelöst, mit 1 ,8 g Natriumsulfat versetzt und 24 Stunden bei RT gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 35 ml 1 ,2-Dichlorethan suspendiert, bei RT mit Trifluoressigsäure (3,2 ml) versetzt und 24 Stunden gerührt. Dann wurde der Ansatz mit 30 ml Wasser versetzt, mit Natronlauge auf pH 11 eingestellt und die wässrige Phase mit 1 ,2-Dichlorethan extrahiert. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert (Eluens: EE mit 1 % 25proz. Ammoniak). Beim Aufnehmen in EE blieb ein Teil des Produktes als Niederschlag zurück. Man erhielt so 80 mg (5%) des Produktes.
1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-phenyl-pentamethylen)-3,4-dihydro- 1 H-2,9-diazafluoren citrat (Beispiel 28) 1 , 1 -(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-phenyl-pentamethylen)-3,4-dihydro-1 H- 2,9-diazafluoren (80 mg, 0,2 mmol) wurden in 3 ml Ethanol gelöst und mit Citronensäure (38 mg, 0,2 mmol) versetzt. Das Produkt fiel als farbloser Niederschlag aus (104 mg, 91 %).
Die Beispiele 29-31 wurden analog Beispiel 7 und die Beispiele 32-35 analog Beispiel 6 hergestellt.
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Biologische Testung a) Untersuchungen zur Serotonin-Wiederaufnahmehemmung (5HT-Uptake-Hemmung)
Um diese in vitro Studien durchführen zu können, werden Synaptosomen aus Rattenhirnarealen frisch isoliert. Es findet jeweils eine sogenannte ^"-Fraktion Verwendung, die nach der Vorschrift von Gray und Whittaker (E.G. Gray und VP. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88) präpariert wird. Für den 5HT-Uptake werden diese vesikulären Partikel aus dem Hypothalamus männlicher Rattengehirne isoliert.
Eine detaillierte Methodenbeschreibung kann der Literatur entnommen werden (M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand und B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11 , 1029-1036). b) Untersuchungen zur Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung (NA-Uptake-Hemmung)
Um diese in vitro Studien durchführen zu können, werden Synaptosomen aus Rattenhirnarealen frisch isoliert. Es findet jeweils eine sogenannte .^"-Fraktion Verwendung, die nach der Vorschrift von Gray und Whittaker (E.G. Gray und V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88) präpariert wird. Für den NA-Uptake werden diese vesikulären Partikel aus dem Hypothalamus männlicher Rattengehirne isoliert.
Eine detaillierte Methodenbeschreibung kann der Literatur entnommen werden (M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand und B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11 , 1029-1036).
c) Messung der μ-Bindung
Die Rezeptoraffinität zum humanen μ-Opiatrezeptor wurde in einem homogenen Ansatz in Mikrotiterplatten bestimmt. Hierzu wurden Verdünnungsreihen des jeweils zu prüfenden substituierten spirocyclischen Cyclohexan-Derivates mit einer Rezeptormembranpräparation (15-40 μg Protein pro 250 μl Inkubationsansatz) von CHO-K1 -Zellen, welche den humanen μ-Opiatrezeptor exprimieren (RB-HOM-
Rezeptormembran-Präparation der Firma NEN, Zaventem, Belgien) in Gegenwart von 1 nmol/l des radioaktiven Liganden [3H]-Naloxon (NET719, Firma NEN, Zaventem, Belgien) sowie von 1 mg WGA-S PA-Beads (Wheat germ agglutinin SPA Beads der Firma Amershaηn/Pharmacia, Freiburg, Deutschland) in einem Gesamtvolumen von 250 μl für 90 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Als Inkubationspuffer wurde 50 mmol/l Tris-HCI supplementiert mit 0,05 Gew.-% Natriumazid und mit 0,06 Gew.-% bovinem Serumalbumin verwendet. Zur Bestimmung der unspezifischen Bindung wurde zusätzlich 25 μmol/l Naloxon zugegeben. Nach Beendigung der neunzigminütigen Inkubationszeit wurden die Mikrotiterplatten für 20 Minuten bei 1000 g abzentrifugiert und die Radioaktivität in einem ß-Counter (Microbeta-Trilux, Firma PerkinElmer Wallac, Freiburg, Deutschland) vermessen. Es wurde die prozentuale Verdrängung des radioaktiven Liganden aus seiner Bindung zum humanen μ-Opiatrezeptor bei einer Konzentration der Prüfsubstanzen von 1 μmol/l bestimmt und als prozentuale Hemmung (%Hemmung) der spezifischen Bindung angegeben. Teilweise wurden ausgehend von der prozentualen Verdrängung durch unterschiedliche Konzentrationen der zu prüfenden Verbindungen der allgemeinen Formel I IC50 Hemmkonzentrationen berechnet, die eine 50-prozentige Verdrängung des radioaktiven Liganden bewirken. Durch Umrechnung mittels der Cheng-Prusoff-Beziehung wurden Ki-Werte für die Prüfsubstanzen erhalten.
Beispielhaft wurden die folgenden Bindungsdaten bestimmt:
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
Parenterale Lösung eines erfindungsgemäßen spirocyclischen Cyclohexan- Derivats
38 g eines der erfindungsgemäßen spirocyclischen Cyclohexan-Derivate, hier Beispiel 1 , wird in 1 I Wasser für Injektionszwecke bei Raumtemperatur gelöst und anschließend durch Zugabe von wasserfreier Glukose für Injektionszwecke auf isotone Bedingungen eingestellt.

Claims

Patentansprüche
Spirocyclische Cyclohexan-Derivate der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000049_0001
, worin
R1 und R2, unabhängig voneinander für H; CHO; C«|_5-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstitüiert; oder über C^-Alkyl gebundenes Aryl, 03.3- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstitüiert, stehen;
oder die Reste R1 und R2 zusammen für CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR1 1CH2CH2 oder (CH2)3_6 stehen,
wobei R1 1 H; C^ .5-AIkVl1 jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstitüiert; Cß.s-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstitüiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstitüiert; oder über C<|_3-Alkyl gebundenes Aryl, C3.3- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstitüiert, bedeutet; R3 für Phenyl, Phenethyl, Thiophenyl, Pyridyl oder Benzyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;
W für NR4, O oder S steht
und
R4 für H; C-j.g-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl, oder Heteroaryl, jeweils substituiert oder unsubstituiert; über eine
C<j_3-Alkyl-Gruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl oder Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; COR12 ; SO2R12 steht,
wobei R1 ^ H; C^ .5-AIRyI1 jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
Figure imgf000050_0001
jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C<|_3-Alkyl gebundenes Aryl, C$_Q-
Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; OR13; NR14R15 bedeutet;
R5 für =O; H; COOR13, CONR13, OR13; C1 -5-AIRyI, gesättigt oder ungesättigt, "verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3_3-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C<|_3-Alkyl gebundenes Aryl,
C3_g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;
R6 für H; F, Cl, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15; C-]_5-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3_g-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C^_3-Alkyl gebundenes Aryl, C3_g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;
oder R^ und R^ gemeinsam (Ch^)n mit n = 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeuten, wobei einzelne Wasserstoffatome auch durch F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, CN oder C*j_5-AIkyl ersetzt sein können;
R^, R8, R9 und R10 unabhängig voneinander für
H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, S; C«j_5-Alkyl, G3_g-Cycloalkyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C-μ3-AlkyI gebundenes Aryl, C^.g-Gycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, stehen;
wobei R13 H; C<|_5-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3_g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C-j_3-Alkyl gebundenes Aryl, Cß.g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet;
R1^ und R1 5 unabhängig voneinander H; C<|_5-Alkyl , jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder C3. g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C-j_3-Alkyl gebundenes Aryl, C3_g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeuten;
oder R14 und R15 zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2 oder (CH2)3_6 bilden,
wobei R1® H; C^-Alkyl gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet;
X für O1 S, SO, SO2 oder NR17 steht;
R17 für H; C^-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt; COR12 oder SO2R12 steht,
in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen.
2. Spirocyclische Cyclohexan-Derivate gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
R1 und R2 unabhängig voneinander für H; C-j.g — Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, stehen;
oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR1 1CH2CH2 oder (CH2)3_6 bedeuten,
wobei R1 1 H; C-^-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bedeutet. 3. Spirocyclische Cyclohexan-Derivate gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass dass R^ und R^ unabhängig voneinander für CH3 oder H stehen, wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig H bedeuten.
4. Spirocyclische Cyclohexan-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R^ Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet.
5. Spirocyclische Cyclohexan-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Phenyl bedeutet, unsubstituiert oder mit F, Cl,
CN, OCHs, SCH3, OCH2CH3, CH3, CF3 oder OH einfach oder mehrfach substituiert, insbesondere Phenyl, 3-Methoxyphenyl, 2-Methylphenyl, 4- Trifluormethylphenyl, 4-Methylthiophenyl, 3-Fluorphenyl und 4-Fluorphenyl.
6. Spirocyclische Cyclohexan-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, d daadduurch gekennzeichnet, dass W für NR4, O oder S und X für NR17, O oder S steht
7. Spirocyclische Cyclohexan-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass W für NH, O oder S und X für NH, NC(O)CH3, O oder S steht
8. Spirocyclische Cyclohexan-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass R^ R^ R^ und R^ unabhängig voneinander für H; C-^-AIkyl, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NHCH3 oder N(CH3)2 oder NO2 stehen, insbesondere H, F oder OCH3.
9. Spirocyclische Cyclohexan-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass R^ für H, C-^-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert oder COOR^ steht und R6 für H oder C^-Alkyl steht, insbesondere R5und R6 H bedeuten. l O. Spirocyclische Cyclohexan-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R^-RiO H bedeuten.
11. Spirocyclische Cyclohexan-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 aus der Gruppe
1 , 1 -(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)pentamethylen)-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren-dihydrochlorid 1 , 1 -(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)pentamethylen)-2- acetyl-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren-hydrochlorid 1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(3-fluorphenyl)-pentamethylen)-3,4- dihydro-1 /-/-2,9-diazafluoren citrat 1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-phenyl-pentamethylen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-pyrano[3,4-b]indol-sesquicitrat
1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-phenyl-pentamethylen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-pyrano[3,4-b]benzofuran-citrat
1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(2-methylphenyl)-pentamethylen)-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren citrat 1 ,1 -(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-phenyl-pentamethylen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-pyrano[3,4-b]benzothiophen-citrat 1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(3-fluorphenyl)-pentamethylen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-pyrano[3,4-b]benzofuran-citrat 1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-phenyl-pentamethylen)-1 , 3,4,9- tetrahydro-2-thia-9-aza-fluoren-citrat
1 ,1 -(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(3-fluorphenyl)-pentamethylen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-pyrano[3,4-b]benzothiophen-citrat
1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(2-methylphenyl)-pentamethylen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-pyrano[3,4-b]benzothiophen-citrat 1 , 1 -(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(2-methylphenyl)-pentamethylen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-pyrano[3,4-b]benzofuran~citrat 1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(4-trifluormethylphenyl)-pentamethylen)-
1 ,3,4,9-tetrahydro-pyrano[3,4-b]benzofuran-citrat 1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(3-fluorphenyl)-pentamethylen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-2-thia-9-aza-fluoren-citrat 1 J-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(4-trifluormethylphenyl)-pentamethylen)-
3,4-dihydro-1 /-/-2,9-diazafluoren dicitrat 1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(3-fluorphenyl)-pentamethylen)-7-fluor-
3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluoren-sesquicitrat 1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-phenyl-pentamethylen)-3,4-dihydro-6- methoxy-1 H-2,9-diazafluoren citrat 1 , 1 -(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(4-methylthiophenyl)-pentamethylen)-
1 ,3,4,9-tetrahydro-6-rnethoxy-pyrano[3,4-b]indol-citrat
1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(2-methylphenyl)-pentamethylen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-6-methoxy-pyrano[3,4-b]indol-citrat
1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(4-methylthiophenyl)-pentamethylen)-
1 ,3,4,9-tetrahydro-pyrano[3,4-b]indol-citrat 1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(3-fluorphenyl)-pentamethylen)-3,4- dihydro-6-methoxy-1 /-/-2,9-diazafluoren citrat 1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(4-trifluormethylphenyl)-pentamethylen)-
3,4-dihydro-6-methoxy-1 /-/-2,9-diazafluoren citrat 1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(4-methylthiophenyl)-pentamethylen)-
1 ,3,4,9-tetrahydro-2-thia-9-aza-fluoren-sesquicitrat
1 , 1 -(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(2-methyIphenyI)-pentamethylen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-2-thia-9-aza-fluoren-citrat
1 , 1 -(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(2-methylphenyl)-pentamethylen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-pyrano[3,4-b]indol-citrat 1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(4-methylthiophenyl)-pentamethylen)-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren citrat 1 ,1 -(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(3-fluorphenyl)-pentamethylen)-1 ,3,4,9- tetrahydro-pyrano[3,4-b]indol-hydrochlorid 1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-phenyl-pentamethylen)-3,4-dihydro-1 H-
2,9-diazafluoren citrat
1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(4-trifluormethylphenyl)-pentamethylen)- 1 ,3,4,9-tetrahydro-pyrano[3,4-b]benzothiophen-citrat
1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(4-methylthiophenyl)-pentamethylen)-
1 ,3,4,9-tetrahydro-pyrano[3,4-b]benzofuran-citrat 1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(4-methylthiophenyl)-pentamethylen)-
1 ,3,4,9-tetrahydro-pyrano[3,4-b]benzothiophen-citrat 1 J-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(2-methylphenyl)-pentamethylen)-7-fluor-
3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren citrat 1 J-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(4-trifluormethyIphenyl)-pentamethylen)-
7-fluor-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren citrat 1 J-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-(4-methylthiophenyI)-pentamethylen)-7- fluor-3,4-dihydro-1 /-/-2,9-diazafluoren citrat 1 ,1-(2-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-3-phenyl-pentamethylen)-7-fluor-3,4- dihydro-1H-2,9-diazafluoren dicitrat
in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der
Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen.
12. Verfahren zur Herstellung von spirocyclischen Cyclohexanderivaten gemäß
Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass ein Edukt der allgemeinen Formel Il
Figure imgf000056_0001
wobei die Reste R^ und R^2 die für R1 und R2 angegebene Bedeutung haben und zusätzlich für eine Schutzgruppe stehen können, in einem organischen Lösungsmittel mit einer metallorganischen Verbindung, vorzugsweise einer Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel R3MgX oder einer Lithium-organischen Verbindungen R3-Li, umgesetzt wird und nach Abspaltung der Ketalschutzgruppe mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel B, wobei X O oder S bedeutet, Z. = XY
Y = H1 SiMe3
Figure imgf000057_0001
in Gegenwart geeigneter Kupplungsreagentien, beispielsweise starker Säuren oder deren Silylester umgesetzt wird.
13. Verfahren zur Herstellung von spirocyclischen Cyclohexanderivaten gemäß Anspruch 1 , bei denen X NR17 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel A
A mit einer Verbindung der allgemeinen Formel B3
Figure imgf000057_0003
B3 in Gegenwart geeigneter Kupplungsreagentien, beispielsweise starker Säuren oder deren Silylester umgesetzt wird.
14. Verfahren zur Herstellung von spirocyclischen Cyclohexanderivaten gemäß Anspruch 1 , bei denen X NR17 und R1 7 COR12 oder SO2R12 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein spirocyclisches Cyclohexanderivat, bei dem X NH bedeutet, unter Zugabe von Base, beispielsweise Triethylamin, mit einem Anhydrid oder einem Säurechlorid umgesetzt wird, vorzugsweise unter Mikrowelleneinstrahlung.
15. Verfahren zur Herstellung von spirocyclischen Cyclohexanderivaten gemäß Anspruch 1 , bei denen X SO oder SO2 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein spirocyclisches Cyclohexanderivat, bei dem X S bedeutet, mit Hilfe eines Oxidationsmittels, beispielsweise H2O2, oxidiert wird.
16. Arzneimittel enthaltend wenigstens ein spirocyclisches Cyclohexan -Derivat gemäß Anspruch 1 , gegebenenfalls in Form seines Razemats, der reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren und Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in Form seiner Säuren oder seiner Basen oder in Form seiner Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in Form seiner Solvate, insbesondere der Hydrate, sowie gegebenenfalls enthaltend geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weiterer Wirkstoffe.
17. Verwendung eines spirocyclischen Cyclohexan-Derivates gemäß Anspruch 1 , gegebenenfalls in Form seines Razemats, der reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren und Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in Form seiner Säuren oder seiner Basen oder in Form seiner Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in Form seiner Solvate, insbesondere der Hydrate; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.
18. Verwendung eines spirocyclisches Cyclohexan-Derivats gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von zur Behandlung von Angstzuständen, Depressionen, Epilepsie, cardiovaskulären Erkrankungen, Harninkontinenz, Diarrhöe, Pruritus, Alkohol- und Drogenmißbrauch, Medikamentenabhängigkeit, Entzündungen, Antriebslosigkeit, Bulimie, Anorexie, Katalepsie, zur Verwendung als Lokalanästhetikum, Antiarrythmikum, Antiemetikum, Nootropikum, und zur Vigilanz- und Libidosteigerung
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Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007124903A1 (de) 2006-04-27 2007-11-08 Grünenthal GmbH Spirocycliche cyclohexanderivate mit analgesischer wirkung
WO2009118168A1 (de) 2008-03-27 2009-10-01 Grünenthal GmbH Substituierte 4-aminocyclohexan-derivate
US7977370B2 (en) 2008-03-27 2011-07-12 Gruenenthal Gmbh (Hetero)aryl cyclohexane derivatives
WO2012013343A1 (de) 2010-07-28 2012-02-02 Grünenthal GmbH Cis-tetrahydro-spiro(cyclohexan-1,1'-pyrido[3,4-b]indol)-4-amin-derivate
US8618299B2 (en) 2009-07-01 2013-12-31 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azapolycycle MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
US8629158B2 (en) 2009-07-01 2014-01-14 Albany Molecular Research, Inc. Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
US8637501B2 (en) 2009-07-01 2014-01-28 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azepino[b]indole and pyrido-pyrrolo-azepine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
US8697700B2 (en) 2010-12-21 2014-04-15 Albany Molecular Research, Inc. Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
US8716308B2 (en) 2008-01-11 2014-05-06 Albany Molecular Research, Inc. (1-azinone)-substituted pyridoindoles
US8993765B2 (en) 2010-12-21 2015-03-31 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahydro-azacarboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
US9073925B2 (en) 2009-07-01 2015-07-07 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
US10202345B2 (en) 2014-07-15 2019-02-12 Gruenenthal Gmbh Substituted azaspiro(4.5)decane derivatives
US10214520B2 (en) 2014-07-15 2019-02-26 Gruenenthal Gmbh Substituted azaspiro(4.5)decane derivatives

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006033114A1 (de) * 2006-07-18 2008-01-24 Grünenthal GmbH Spirocyclische Azaindol-Derivate
WO2009118169A1 (de) 2008-03-27 2009-10-01 Grünenthal GmbH Spiro(5.5)undecan derivate
AR073841A1 (es) 2008-03-27 2010-12-09 Gruenenthal Chemie Hidroximetilciclohexilaminas, medicamentos y uso de los mismos para la fabricacion de medicamentos.
JP5597188B2 (ja) * 2008-03-27 2014-10-01 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 置換されたスピロ環状シクロヘキサン誘導体
CL2009000735A1 (es) 2008-03-27 2009-05-15 Gruenenthal Gmbh Compuestos derivados de 1,4 di-amino-ciclohexil sustituido, moduladores del receptor de opioides y el receptor orl-1; composicion farmaceutica que comprende dichos compuestos; y uso para el tratamiento del dolor, estados de ansiedad, depresion, epilepsia, disfuncion sexual, enfermedades cardiovasculares.
CA2781041C (en) * 2009-11-16 2015-01-06 Eli Lilly And Company Spiropiperidine compounds as orl-1 receptor antagonists
UA107943C2 (en) * 2009-11-16 2015-03-10 Lilly Co Eli Compounds of spiropiperidines as antagonists of the orl-1 receptors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1142587A1 (de) * 1998-12-24 2001-10-10 Meiji Seika Kaisha Ltd. Arzneien gegen schmerz
WO2004043967A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische cyclohexan-derivate
WO2005033112A2 (en) * 2003-10-02 2005-04-14 Cephalon, Inc. Substituted indole derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1055203A (en) * 1964-09-16 1967-01-18 Ici Ltd -ß-carboline derivatives, a process for their manufacture, and compositions containing them
FR2663935A1 (fr) * 1990-06-27 1992-01-03 Adir Nouveaux 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino [4,5-b] indoles et 1,2,3,4-tetrahydrobethacarbolines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IL140197A0 (en) * 1998-06-12 2002-02-10 Sod Conseils Rech Applic β-CARBOLINE COMPOUNDS
DE10049481A1 (de) * 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate
US20060235012A1 (en) * 2003-06-16 2006-10-19 Chroma Therapeutics Limited Carboline and betacarboline derivatives for use as hdac enzyme inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1142587A1 (de) * 1998-12-24 2001-10-10 Meiji Seika Kaisha Ltd. Arzneien gegen schmerz
WO2004043967A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische cyclohexan-derivate
WO2005033112A2 (en) * 2003-10-02 2005-04-14 Cephalon, Inc. Substituted indole derivatives

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8124788B2 (en) 2006-04-27 2012-02-28 Gruenenthal Gmbh Spirocyclic cyclohexane compounds with analgesic activity
WO2007124903A1 (de) 2006-04-27 2007-11-08 Grünenthal GmbH Spirocycliche cyclohexanderivate mit analgesischer wirkung
US8716308B2 (en) 2008-01-11 2014-05-06 Albany Molecular Research, Inc. (1-azinone)-substituted pyridoindoles
US9650378B2 (en) 2008-01-11 2017-05-16 Albany Molecular Research, Inc. (1-azinone)-substituted pyridoindoles
US9296743B2 (en) 2008-01-11 2016-03-29 Albany Molecular Research, Inc. (1-azinone)-substituted pyridoindoles
WO2009118168A1 (de) 2008-03-27 2009-10-01 Grünenthal GmbH Substituierte 4-aminocyclohexan-derivate
US7977370B2 (en) 2008-03-27 2011-07-12 Gruenenthal Gmbh (Hetero)aryl cyclohexane derivatives
EP2518052A1 (de) 2008-03-27 2012-10-31 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Aminocyclohexan-Derivate
US9403767B2 (en) 2008-03-27 2016-08-02 Gruenenthal Gmbh Substituted 4-aminocyclohexane derivatives
US8637501B2 (en) 2009-07-01 2014-01-28 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azepino[b]indole and pyrido-pyrrolo-azepine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
US9073925B2 (en) 2009-07-01 2015-07-07 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
US8629158B2 (en) 2009-07-01 2014-01-14 Albany Molecular Research, Inc. Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
US8618299B2 (en) 2009-07-01 2013-12-31 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azapolycycle MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2012013343A1 (de) 2010-07-28 2012-02-02 Grünenthal GmbH Cis-tetrahydro-spiro(cyclohexan-1,1'-pyrido[3,4-b]indol)-4-amin-derivate
US8697700B2 (en) 2010-12-21 2014-04-15 Albany Molecular Research, Inc. Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
US8993765B2 (en) 2010-12-21 2015-03-31 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahydro-azacarboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
US10202345B2 (en) 2014-07-15 2019-02-12 Gruenenthal Gmbh Substituted azaspiro(4.5)decane derivatives
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