WO2006011487A1 - 赤外分光法を用いた血液中のグルコース濃度を測定する方法及びそれを用いた装置 - Google Patents

赤外分光法を用いた血液中のグルコース濃度を測定する方法及びそれを用いた装置 Download PDF

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absorption
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Akihide Kitamura
Fumio Nomura
Takashi Karatsu
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National University Corporation Chiba University
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    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
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    • G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
    • G01N21/25—Colour; Spectral properties, i.e. comparison of effect of material on the light at two or more different wavelengths or wavelength bands
    • G01N21/31—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry
    • G01N21/35—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry using infrared light
    • G01N21/3577—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry using infrared light for analysing liquids, e.g. polluted water

Definitions

  • the present invention relates to a method for measuring glucose concentration in blood using infrared spectroscopy, and further to an apparatus using the same.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-042948
  • the present invention uses infrared spectroscopy to achieve higher accuracy! ⁇ It is an object to provide a blood glucose level measuring method that enables quantification and a blood glucose level measuring apparatus using the same. Means for solving the problem
  • the present invention specifically takes the following means.
  • the peak in the vicinity of 1030 cm _1 was considered to be very useful for quantitative determination of glucose concentration in blood, and the range of peaks appearing in the vicinity of 1030 to 140 cm _1 was adopted. Thereby, the glucose concentration in the blood can be sufficiently quantified. In this case, it is more desirable to obtain the integral value by the two-point base method.
  • the glucose concentration in the blood is measured based on the relationship between the integral value and the glucose concentration that have been determined in advance and the integral value determined from the absorption spectrum.
  • the relationship between the integral value and the glucose concentration that are determined by force refers to the relationship in which the glucose concentration is known by dividing the integral value, for example, the relationship of a function such as a calibration curve, A relationship such as a table of data in which the glucose concentration is associated with the integrated value corresponds, but as long as the glucose concentration is known by dividing the integrated value, it is not limited to these examples! /.
  • the second-order derivative of the absorption spectrum including the range is used to obtain the second-derivative vector, the integration range is determined based on the second-order derivative spectrum, and the integrated value is obtained by integrating the intensity of the absorption in the specified integration range.
  • the glucose concentration in the blood is measured based on the integral value.
  • the inflection point can be specified sufficiently by performing the second derivative, and the integration range can be obtained accurately. In this case, it is more desirable to obtain the integrated value by the two-point base method using a straight line.
  • the absorption spectrum measuring means for measuring an absorption spectrum including a wavelength range of 40 cm _1 outputs the integration value by integrating the intensity of the absorption at the wavelength range of 1020 ⁇ 1040Cm _1 of absorption spectra are absorption spectra measuring means to measure And integrating concentration means for determining the glucose concentration in the blood based on the output of the integrating means.
  • the absorption spectrum measuring means there is a device for measuring an infrared absorption spectrum, which includes means for generating light in the infrared region, means for introducing light into a liquid sample, and absorption by the sample.
  • the integration means corresponds to, for example, a program that performs peak processing based on the calculated absorption spectrum.
  • the concentration determination means includes a program data table for determining the glucose concentration corresponding to the integral value.
  • the integration range is determined.
  • the second derivative spectrum calculation means corresponds to a program that performs second derivative based on the measured absorption spectrum data
  • the integration range calculation means refers to the intensity data in the second derivative spectrum and integrates the second derivative spectrum calculation means.
  • a program having a function of determining an absorption wavelength having a suitable intensity as a range for example, a program having a function of determining an absorption wavelength having a suitable intensity as a range.
  • the collected blood is first measured by infrared spectroscopy to obtain its absorption spectrum.
  • the wavelength range when it is necessary Rukoto contains wavelength range 1020 ⁇ 1040cm _1
  • more desirable over to the period of an accurate measurement may include the wavelength range of 1030 ⁇ 20cm _1,.
  • second derivative with respect to the range preferably in the range of 1030 ⁇ 20 cm _1 comprising 1020 ⁇ 1040cm_ 1 of the absorption spectrum to obtain a secondary absorption spectrum.
  • 1020 ⁇ 1040cm _ 1 in the range of the secondary absorption spectrum (preferably 1030 range of ⁇ 20 cm _1) defining the two points of the.
  • integration using the two-point base method is performed on the original absorption spectrum in the wavelength range corresponding to the two points to obtain the peak area, and the glucose concentration in the blood is evaluated based on the integration value.
  • lead I to absorption peaks in the vicinity of 1030 cm _1 is very useful to quantify the glucose concentration in the blood, of the integration performed secondary fine min for further absorption spectrum Since two points that serve as the reference of the range are obtained, even if the peak of interest is shifted by several cm- 1 due to various factors in each measurement, the peak area can be accurately obtained by eliminating this shift. .
  • the two points that define the integration range are preferably two vertices on both sides of the vertices that appear in the vicinity of 1030 cm- 1 ; however, some deviation is allowed depending on the spectral shape. It is a range.
  • this embodiment is very useful in that it can be measured very accurately because it determines the integration range by obtaining the second derivative, so long as it can be measured to such an extent that the shift of the peak due to force measurement can be ignored. , it can be measured also by obtaining uniformly wavelength range of 1020cm- 1 ⁇ 1040cm _1. In this case, measurement can be omitted even at the expense of measurement error, and high-speed measurement is possible.
  • the evaluation is based on the base wavelength range obtained by the second derivative (or the wavelength range of 1020 cm- 1 to 1040 cm _1 ), it is not appropriate to define the integral value including other ranges (of course, these Some errors will occur with respect to the range, and the range that is recognized as an error should be acceptable).
  • the wavelength range of 1020 ⁇ 1040cm _1 (preferably to 1030 range of ⁇ 20 cm _1) measuring the absorption spectrum in the range other than is more in terms of quantification of the absolute value of the glucose concentration in the blood It may be desirable.
  • the range of 1450 cm _1 to 1750 cm _1 an absorption peak due to the total protein in the blood appears. Therefore, by taking this absorption peak and the total protein concentration into consideration, the glucose concentration is measured absolutely. It will be possible. A specific method of consideration will be described later.
  • Figure 1 shows its structure.
  • the solution holder 1 in the present embodiment is disposed so as to surround the ATR prism 3 on the sampling plate 2.
  • the upper surface of the sampling plate 2 and the solution holder 1 form a recess, Hold a liquid sample.
  • Figure 2 shows the cross-section around the solution holder 1 and the progress of applying the liquid sample.
  • the inner surface of the solution holder 1 is arranged at an angle that is almost perpendicular to the substrate, so that the ATR prism can be sufficiently covered even when the liquid sample is dry. it can.
  • Fig. 3 when the inner surface of the side wall is inclined, a sufficient amount of dry sample cannot be secured on the ATR prism.
  • substantially perpendicular is preferably within a range of about ⁇ 10 degrees with respect to the surface of the sampling plate from the above viewpoint.
  • first serum a serum with a glucose concentration of 0.71 gZl
  • first serum a serum with a glucose concentration of 0.71 gZl
  • a sample containing the first serum 180 1 and distilled water 201 hereinafter simply referred to as “No. 1”
  • Sample with solution 20 1 added hereinafter simply “No. 1”
  • sample with first serum 180 1 and glucose solution 201 with glucose concentration of 9. l lgZl hereinafter simply “No. 3”
  • No. 4 a sample (hereinafter simply referred to as “No. 4”) containing the first serum 180 1 and glucose solution 1 having a glucose concentration of 18.21 gZl.
  • second serum t a serum with a glucose concentration of 0.83 gZl
  • third serum serum with a course concentration of 0.71 gZl
  • each sample is placed on the solution holder 1 shown in Fig. 1 and Fig. 2 (outer diameter: 3.6mm, inner diameter: 5.5mm, height 1.7mm, material: copper with metal plating on the surface). It was put and dried to force. The sample was dried by placing the sample in a solution in a solution holder placed on the sampling plate, placing the sampling plate and the solution holder in a desiccator, and reducing the pressure to 5 mmHg or less for 20 minutes.
  • this ATR type infrared absorption measurement is performed three times every 5 minutes per sample, and among the obtained infrared absorption spectra, the absorption power S around 1000 cm- 1 is the largest infrared absorption spectrum. Adopted as a completely dry absorption spectrum.
  • each of the absorption spectra obtained by the above infrared absorption measurement was subjected to a second derivative to obtain a second derivative spectrum.
  • Fig. 4 (a) shows the infrared absorption spectrum
  • Fig. 4 (b) shows its second derivative spectrum.
  • Fig. 4 (b) shows its second derivative spectrum.
  • the apex of the orientation confirmed as the vertex of the characteristic peaks in glucose
  • the width of the upward near the apex two points sandwiching the apex of the downward and the width of the peak was defined as 1019 ⁇ 1039cm _ 1.
  • the absorption spectrum of Fig. 4 (a) was integrated by the two-point base method, and the integrated value was taken as the peak area. This operation was performed for each sample, and the peak area for each sample was determined.
  • Fig. 5 (a) shows the results of sample Nos. 1 to 4
  • Fig. 5 (b) shows the results of sample Nos. 5 to 8
  • Fig. 5 (c) shows the results of sample Nos. 9 to 12, respectively.
  • Each straight line in these figures is obtained by the least square method.
  • a calibration curve having a high correlation could be drawn, and that the correlation with the glucose concentration could be evaluated very accurately by integrating within this wavelength range. This is especially useful for assessing darcos concentration in the same person.
  • the relationship between the Dalcos concentration and the peak area is obtained in the form of a calibration curve, for example, the peak area is obtained in the measurement, and the peak area obtained based on the calibration curve is obtained.
  • the glucose concentration corresponding to can be obtained.
  • the relationship to be obtained in advance may be in the form of a linear function called a calibration curve, or in the form of a data table, and the correspondence between the peak area and the glucose concentration is not particularly limited.
  • FIGS. 5 (a) to (c) were put together in one figure, and the correlation between sera was evaluated. The results are shown in Fig. 6.
  • Fig. 8 (a) shows the relationship between the slope of each calibration curve and the total protein concentration
  • Fig. 8 (b) shows the relationship between the intercept of each calibration curve and the total protein concentration.
  • Each straight line in the figure was obtained by the method of least squares.
  • the infrared absorption peak appearing about the power total protein concentration using the previously measured values in total protein concentration in the sample from 1450 cm _1 in the range of 1750 cm _1 was integrated by two-point-based method It is possible to obtain a sufficient amount even if it is obtained.
  • the infrared absorption peak in this range can be quantified very easily and accurately compared to a sufficiently large glucose concentration.
  • Example 1 As a comparative example for confirming the effect of the present invention, measurement was carried out by a general ATR type infrared spectroscopy, and the result was compared with the result obtained by an enzymatic method as a standard for glucose concentration. In total, 9 types of samples were used. Note that the infrared spectroscopy in Example 1 is different from the wavelength range of product min, was performed in 950 ⁇ 1140cm _1. Also in the solution holder Also, unlike Example 1, the solution holder shown in FIG. 3 was used. Figure 10 shows the result.
  • the force infrared absorption spectrum indicating the embodiment of collecting blood it can be applied to noninvasive measurement without collecting blood. . For example, by measuring the glucose concentration in blood by pressing a human fingertip, etc., and using the means for receiving and reflecting the light in the infrared region as described above to receive the light. Will be able to. Therefore, we actually tried noninvasive measurement using this method.
  • the index finger was wiped with cotton soaked in alcohol, the finger was brought into close contact with the ATR prism, and measurement was started in the same manner as for serum. After the integration was completed, a similar second derivative spectrum was obtained.
  • we succeeded in identifying the characteristic absorption band of glucose That is, it was found that the glucose concentration can be determined from the area of this absorption band by the same treatment as serum measurement.
  • the measurement time during this period can be completed in a very short time of 1 minute, and this experimental result shows that the measurement of blood glucose level by this total reflection infrared spectroscopy can be applied to non-invasive measurement. It could be confirmed.
  • FIG. 1 is a perspective view showing a sampling plate and a solution holder in Example 1.
  • FIG. 2 is a cross-sectional view of the vicinity of a sampling plate and a solution holder in Example 1.
  • FIG. 3 is a cross-sectional view of the vicinity of a sampling plate and a solution holder in a conventional example.
  • FIG. 4A is a diagram showing an infrared absorption spectrum in Example 1
  • FIG. 4B is a diagram showing a second derivative spectrum based on the infrared absorption spectrum in Example 1.
  • FIG. 4A is a diagram showing an infrared absorption spectrum in Example 1
  • FIG. 4B is a diagram showing a second derivative spectrum based on the infrared absorption spectrum in Example 1.
  • FIG. 5 is a graph showing the relationship between the integrated value and the glucose concentration in each sample of Example 1.
  • FIG. 6 is a graph showing the relationship between the integrated value and the glucose concentration in each sample of Example 1.
  • FIG. 7 shows an infrared absorption spectrum in Example 1 near 900 to 1750 cm _1 .
  • FIG. 8 is a graph showing the relationship between the total protein concentration and the calibration curve for glucose concentration.
  • FIG. 10 is a diagram showing the correlation between the results of conventional ATR infrared spectroscopy and enzymatic methods. Explanation of symbols

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Abstract

（課題）赤外分光法を用いてより精度の高い定量化を可能とする血糖値の測定方法、及び、それを用いた血糖値の測定装置を提供すること。（解決手段）　１０２０～１０４０ｃｍ－１の波長範囲を含む吸収スペクトルを測定し、吸収スペクトルのうち１０２０～１０４０ｃｍ－１の波長範囲の吸収の強度を積分して積分値を求め、積分値に基づいて血液中のグルコース濃度を測定する。または、１０１０～１０５０ｃｍ－１の波長範囲を含む吸収スペクトルを測定し、吸収スペクトルのうち１０１０～１０５０ｃｍ－１の波長範囲を含む吸収スペクトルを二次微分して二次微分スペクトルを求め、二次微分スペクトルに基づいて積分範囲を定め、定めた積分範囲における吸収の強度を積分して積分値を求め、積分値に基づいて血液中のグルコース濃度を測定する。

Description

明 細 書
赤外分光法を用いた血液中のグルコース濃度を測定する方法及びそれ を用いた装置
技術分野
[0001] 本発明は赤外分光法を用いて血液中のグルコース濃度を測定する方法、さらには それを用いた装置に関する。
背景技術
[0002] 糖尿病の患者の血糖値即ち血液中のグルコース濃度を測定する方法及びそれを 用いた装置として、従来、近赤外領域の吸収を用いた血糖値測定方法及びそれを 用いた装置が知られている。し力しこれらは精度、測定方法の困難さなど力もあまり 普及していない。一方、赤外分光法を用いた血液中のグルコース濃度を測定する方 法及びそれを用いた装置に関するものも提案されており、下記特許文献 1に記載が ある。
特許文献 1：特開 2003— 042948号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] し力しながら、上記特許文献 1に記載の技術にお!、ても、従来の近赤外領域の吸 収を用 、た血液中のダルコース濃度を測定する方法及びそれを用 、た装置と同様、 グルコース濃度に対応する波長範囲を十分に特定できておらず他の吸収による誤差 を多く含んでしまうため測定の定量性にぉ 、て精度がまだ十分とは 、えな 、。
[0004] そこで本発明は、赤外分光法を用いてより精度の高！ヽ定量化を可能とする血糖値 の測定方法、及び、それを用いた血糖値の測定装置を提供することを目的とする。 課題を解決するための手段
[0005] 上記目的を達成するために、本発明は、具体的に以下の手段をとる。
まず、第一の手段として、血液中のグルコース濃度を測定する方法において、 1020 〜1040cm_1の波長範囲を含む吸収スペクトルを測定し、この吸収スペクトルのうち 1020〜1040cm_1の波長範囲の吸収の強度を積分して積分値を求め、この積分値 に基づくことを特徴とする。本発明者らは、グルコースに起因する様々なピークのうち
、 1030cm_1近傍にあるピークが血液中のグルコース濃度を定量ィ匕するために非常 に有用であると思い至り、この周辺に現れるピークの範囲として 1020〜1040cm_1 を採用するに至った。これにより、血液中のグルコース濃度を十分に定量ィ匕すること ができる。また、この場合において、積分値は 2点ベース法により求めることがより望ま しい。
[0006] またこの場合において、あら力じめ求めてある積分値とグルコース濃度との関係と、 前記吸収スペクトルから求めた積分値と、に基づ 、て血液中のグルコース濃度を測 定することも望ましい。なおここで「あら力じめ求めてある積分値とグルコース濃度との 関係」とは、積分値が分力ることでグルコース濃度が分かる関係をいい、例えば検量 線のような関数の関係や、積分値にグルコース濃度を対応させたデータのテーブル のような関係が該当するが、積分値が分力ることでグルコース濃度が分かる限りにお V、てこれらの例に限定されるわけではな!/、。
[0007] また、第二の手段として、血液中のグルコース濃度を測定する方法において、 101 0〜1050cm_1の波長範囲を含む吸収スペクトルを測定し、この吸収スペクトルのう ち 1010〜1050cm_1の波長範囲を含む吸収スペクトルを二次微分して二次微分ス ベクトルを求め、この二次微分スペクトルに基づいて積分範囲を定め、この定めた積 分範囲における吸収の強度を積分して積分値を求め、この積分値に基づいて血液 中のグルコース濃度を測定することを特徴とする。この方法によると、 1030cm_1近 傍の吸収ピークが測定条件等により多少ずれたとしても、二次微分を行うことにより変 曲点を十分に特定でき、積分範囲を正確に求めることができる。なおこの場合におい て、積分した値は直線を用いる 2点ベース法により求めることもより望ましい。
[0008] またこの場合において、あら力じめ求めてある積分値とグルコース濃度との関係と、 前記吸収スペクトルから求めた積分値と、に基づいて血液中のグルコース濃度を求 めることもより望まし 、。
[0009] またこの場合において、血液中の総蛋白質濃度にも基づいて血液中のグルコース 濃度を測定することもより望ましい。
[0010] またこの場合において、 1450〜1750cm_1の波長範囲における吸収の強度にも基 づ 、て血液中のグルコース濃度を測定することも望まし!/、。
[0011] なお、この手段において、測定毎におけるピークのずれが少ないと判断できる場合 は 1010〜1050cm_1の波長範囲を 1020〜1040cm_1とすることで対応することも 可能ではある。
[0012] また、第三の手段として、血液中のグルコース濃度測定装置において、 1020〜10
40cm_1の波長範囲を含む吸収スペクトルを測定する吸収スペクトル測定手段と、吸 収スペクトル測定手段が測定した吸収スペクトルのうち 1020〜1040cm_1の波長範 囲における吸収の強度を積分して積分値を出力する積分手段と、この積分手段の出 力に基づいて血液中のグルコース濃度を判定する濃度判定手段と、を有することを 特徴とする。ここで吸収スペクトル測定手段としては、赤外吸収スペクトルを測定する 装置が該当し、これには赤外領域の光を発生させる手段、液体のサンプルに光を導 入する手段、サンプルにより吸収を受けた後の光を受ける受光手段、受光手段が受 けた光量に基づいて吸収スペクトルを算出する手段が含まれる。また積分手段には、 例えば算出された吸収スペクトルに基づいてピーク処理を行うプログラム等が該当し
、また濃度判定手段には、積分値に対応してグルコース濃度を求めるためのプロダラ ムゃデータのテーブルなどが含まれる。
[0013] また、第四の手段として、血液中のグルコース濃度測定装置において、 1010〜10 50cm_1の波長範囲を含んだ吸収スペクトルを測定する吸収スペクトル測定手段と、 1010〜1050cm_1の波長範囲を含んだ吸収スペクトルを二次微分して二次微分ス ベクトルを算出する二次微分スペクトル算出手段と、この二次微分スペクトル算出手 段が算出した二次微分スぺ外ルに基づいて積分範囲を定める積分範囲算出手段と 、この積分範囲算出手段の出力に基づいて吸収スペクトルにおける吸収の強度を積 分して積分値を求める積分手段と、この積分手段が求めた積分値に基づいて血液中 のグルコース濃度を判定する濃度判定手段と、を有することを特徴とする。なおここで
、二次微分スペクトル算出手段は、測定された吸収スペクトルのデータに基づいて、 二次微分を行うプログラム等が該当し、積分範囲算出手段とは、二次微分スペクトル における強度データを参照して積分範囲として好適な強度を持つ吸収の波長を定め る機能を有するプログラム等が該当する。 発明の効果
[0014] 以上により、きわめて精度の高い定量ィ匕を可能とする血液中のグルコース濃度を測 定する方法、及び、それを用いた測定装置を提供することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0015] 以下、本発明の実施の形態について説明する。
本実施形態では、まず採取した血液を赤外分光法により測定し、その吸収スぺタト ルを得る。その際の波長範囲としては 1020〜1040cm_1の波長範囲が含まれてい ることが必要であり、 1030 ± 20cm_1の波長範囲が含まれることが正確な測定を期 す上でより望まし 、。そして次にその吸収スペクトルの 1020〜 1040cm_ 1を含む範 囲（望ましくは 1030± 20cm_1の範囲）に対し二次微分を行い、二次吸収スペクトル を得る。その後この二次吸収スペクトルのうち 1020〜1040cm_ 1の範囲（望ましくは 1030± 20cm_1の範囲）のうちの 2点を定める。そしてその 2点に対応する波長範囲 で元の吸収スペクトルに対し 2点ベース法を用いた積分を行い、ピーク面積とし、そ の積分値に基づいて血液中のグルコース濃度を評価する。
[0016] 本実施形態では、 1030cm_1近傍の吸収ピークが血液中のグルコース濃度を定量 化するために非常に有用であることに思い至り、更に吸収スペクトルに対して二次微 分を行い積分の範囲の基準となる 2点を求めるため、各測定における種々の要因に よって数 cm—1着目するピークがずれた場合であってもこのずれを排除してピーク面 積を正確に求めることができる。なお積分範囲を定める 2点の求め方としては、 1030 cm—1近傍に現れる頂点の両側にある頂点 2つを 2点とすることが望ましいが、スぺク トル形状に応じ多少のずれは許容範囲である。
[0017] また本形態は、二次微分を求めて積分範囲を定めるため極めて正確に測定できる 点において極めて有用である力 測定によるピークのずれを無視することができる程 度の測定でよいならば、 1020cm―1〜 1040cm_1の波長範囲を一律に求めることで も測定可能である。この場合は測定誤差を犠牲にしても測定が省略でき高速な測定 が可能となる。
[0018] また吸収スペクトルの測定は、 1020〜1040cm_1の波長範囲（望ましくは 1030士 20cm_1の範囲）が含まれていればそれ以外の範囲における赤外吸収スペクトルを 測定することについてはなんら差し支えない。しかし一方で、積分値を求める場合は
、二次微分で求めたベースとなる波長範囲（若しくは 1020cm―1〜 1040cm_1の波 長範囲)で評価するため、それ以外の範囲を含めて積分値を定めることは妥当では ない (もちろんこれらの範囲に対しても多少の誤差は生じるものであるし、誤差と認め られる範囲は許容されうるべきである）。
[0019] また、 1020〜1040cm_1の波長範囲（望ましくは 1030± 20cm_1の範囲）以外の 範囲の吸収スペクトルを測定することは、血液中のグルコース濃度の絶対値の定量 化をする上でより望ましい場合がある。例えば 1450cm_1から 1750cm_1の範囲で は血液中の総蛋白質に起因する吸収ピークが現れているため、この吸収ピークと総 蛋白質の濃度とを考慮に入れることで、グルコース濃度を絶対的に測定することがで きるようになる。なお具体的な考慮の仕方は後述する。
[0020] また一方で、本実施の形態を実現するためには、より正確に測れるための溶液ホル ダーを作成することが望ましい。図 1にその構造を示す。
本実施形態における溶液ホルダー 1は、図 1に示すとおり、サンプリングプレート 2 上に ATRプリズム 3を囲って配置されるものであって、サンプリングプレート 2の上面 と溶液ホルダー 1とにより凹部を形成し、液体のサンプルを保持する。図 2に溶液ホル ダー 1周辺の断面及び液体のサンプルを塗布した場合の経過にっ ヽて示す。溶液 ホルダー 1の内側面は基盤に対してほぼ垂直な角度を有して配置されており、これに より液体のサンプルが乾燥した場合であっても ATRプリズムを十分覆った状態に保 つことができる。これに対し、図 3で示すように、側壁における内側面が傾いている場 合は、 ATRプリズム上に十分な量の乾燥したサンプルを確保することができな 、が、 図 2で示すものは側壁の側面が基板に対してほぼ垂直に立って 、るため、 ATRプリ ズム上に十分な量の乾燥したサンプルが確保でき、十分に強!、強度を有する赤外吸 収スペクトルを得ることができる。なおここで「ほぼ垂直」とは、上記の観点よりサンプリ ングプレートの面に対して概ね ± 10度以内程度の範囲であることが望ましい。
[0021] なお、本溶液ホルダーを用いて血液を赤外分光法で測定する際には削除減圧して 乾燥させる力 減圧の度合 、が強すぎると血液力 気泡が発生して ATRプリズムか ら血液がはがれ、極端に低い吸光度の低い赤外吸収スペクトルとなってしまうため、 注意することが必要である。
実施例
[0022] 本実施例では実際の血清を対象として、血糖値の計測を行った。以下に詳細に説 明する。
まずグルコース濃度 0. 71gZlの血清（以下、説明のため簡単に「第一の血清」とい う。）をもとに 4つのサンプルを作成した。具体的には、第一の血清を 180 1と蒸留水 20 1をカ卩えたサンプル（以下単に「No. 1」とする）、第一の血清 180 1とダルコ一 ス濃度 4. 55gZlのグルコース溶液 20 1とを加えたサンプル（以下単に「No. 1」と する）、第一の血清 180 1とグルコース濃度 9. l lgZlのグルコース溶液 20 1を加 えたサンプル (以下単に「No. 3」とする）、第一の血清 180 1とグルコース濃度 18. 21gZlのグルコース溶液 1とをカ卩えたサンプル（以下単に「No. 4」とする）をそ れぞれ作成した。
[0023] そして以上と同様にグルコース濃度 0. 83gZlの血清（以下「第二の血清」 t 、う）に 対しても、同様のグルコース溶液を同様に加え、 4つのサンプルを作成し、さらにダル コース濃度 0. 71gZlの血清（上記第一の血清とは別の血清である。以下「第三の血 清」という。）に対しても同様に 4つのサンプルを作成した。表 1に作成した 12種類の サンプノレについて示す。
[表 1]
基 準 と し た 血 清加えたグルコース溶液
サンプル 加えた後のグ ルコース濃度
N o . グルコース濃度 採取量 グルコース濃度 加えた量
(g/l) ( 1 ) (g/l) 1 ) (g/l)
1 0.71 180 0 (蒸留水） 20 0.64
2 0.71 180 4.55 20 1.09
3 0.71 180 9.11 20 1.55
4 0.71 180 18.21 20 2.46
5 0.83 180 0 (蒸留水） 20 0.75
6 0.83 180 4.55 20 1.2
7 0.83 180 9.11 20 1.66
8 0.83 180 18.21 20 2.57
9 0.71 180 0 (蒸留水） 20 0.64
10 0.71 180 4.55 20 1.09
11 0.71 180 9.11 20 1.55
12 0.71 180 18.21 20 2.46
[0024] このサンプルを作成した後、それぞれのサンプルについて ATR型赤外吸収測定を 行い、赤外吸収スペクトルを得た。なおこの測定は、それぞれのサンプノレを図 1及び 図 2で示す溶液ホルダー 1(外径： 3.6mm、内径： 5.5mm,高さ 1.7mm、材質：表 面に金属めつきを施した銅）に入れて乾燥させて力も行った。なおサンプルの乾燥は 溶液状態のサンプルをサンプリングプレート上に配置した溶液ホルダーに入れ、更 にこのサンプリングプレートと溶液ホルダーとをデシケータに入れ、 5mmHg以下に 減圧して 20分おくことにより行った。またこの ATR型赤外吸収測定は、一つのサンプ ルあたり 5分毎に 3回測定を行い、得られた赤外吸収スペクトルのうち 1000cm—1付 近の吸収力 Sもっとも大きい赤外吸収スペクトルを完全に乾燥した状態の吸収スぺタト ルとして採用した。
[0025] 次に、上記の赤外吸収測定により求めた吸収スペクトルそれぞれに対し、二次微分 を行い、二次微分スペクトルを得た。図 4 (a)に赤外吸収スペクトルを、図 4(b)にその 二次微分スペクトルをそれぞれ示す。そして図 4(b)をもとに、 1030cm— 1付近の下 向きの頂点をグルコースに特徴的なピークの頂点として確認し、その下向きの頂点を 挟む上向きの頂点近傍 2点の幅をピークの幅とし、 1019〜1039cm_ 1と定めた。そ して上記範囲について図 4 (a)の吸収スペクトルについて 2点ベース法により積分し、 その積分値をピーク面積とした。なおこの操作は各サンプル毎に行い、サンプル毎の ピーク面積を求めた。
[0026] 次に、このピーク面積と溶液におけるグルコース濃度との相関を調べた。図 5 (a)に サンプル No. 1〜4の結果を、図 5 (b)にサンプル No. 5〜8の結果を、図 5 (c)にサ ンプル No. 9〜 12の結果をそれぞれ示す。なおこれら各図中の各直線は最小二乗 法により得られたものである。
[0027] この結果、図 5 (a)における直線では R=0. 991、図 5 (b)における直線では R=0 . 960、図 5 (c)における直線では R=0. 976といずれも高い相関を有する検量線を 描くことができ、この波長範囲で積分を行うことでグルコース濃度との相関を非常に正 確に評価することができることが確かめられた。これは特に同一人におけるダルコ一 ス濃度の評価に極めて有用である。具体的には、この測定に先んじて予めダルコ一 ス濃度とピーク面積との関係を例えば検量線という形で求めておき、測定においてピ ーク面積を求め、検量線に基づいて求めたピーク面積に対応するグルコース濃度を 求めることができる。なおもちろん、予め求める関係は検量線という一次関数の形式 でもよいし、データのテーブルといった形式でもよぐピーク面積とグルコース濃度と の対応がとれて 、るものであれば特に限定はな 、。
[0028] なお、本実施例である図 5 (a)〜（c)のそれぞれにおける検量線はそれぞれ（1)、 (2 )、 (3)に示す式で示された。
[数 1]
[グルコースの濃度 (g/l) ]
二 3 7 . 7 X [積分値] 一 2 . 2 7 … （ 1 )
[数 2] [グルコースの濃度 (g/1)]
=48.0 X [積分値] 一 2.25 ··· (2)
[数 3]
[グルコースの濃度 (g/1)]
=69.3 X [積分値] 一 2.87 … （3)
[0029] 次に、これら図 5(a)〜（c)を一つの図中に纏め、血清間における相関について評 価を行った。この結果を図 6に示す。
[0030] 一つの血清に由来するサンプル同士ではグルコース濃度と積分値との間で極めて 高い相関性を有しているものの、図 6の結果によると異なる血清間では相関が薄くな つてしまっていることが分かる。これについて検討を行ったところ、これは総蛋白質に よる影響が大きく、特に 1400cm— 1付近を中心に大きなピークを有するアルブミンが 影響しているものと考えられた。なおアルブミンのピークは 1450cm_1から 1750cm—
1の範囲で現れている。（図 7参照）。
[0031] そこで、上記 3つの検量線の総蛋白質濃度に対する依存性を調べた。なお、上記 サンプルの総蛋白質濃度は、 No. 1〜4においては 38. Og/U No. 5〜8において は 64.6g/l、 No. 9〜12にお!/ヽては 85.6g/lであった。
[0032] 図 8 (a)に各検量線における傾きと総蛋白質濃度との関係を示し、図 8 (b)に各検 量線の切片と総蛋白質濃度との関係を示す。なお図中それぞれの直線は最小二乗 法により求めた。
[0033] この結果、図 8(a)では R=0. 966と非常によい相関を得ることができた。なお図 8( b)では R=0.807であった。またこの直線式はそれぞれ以下で示された。
[数 4] [検量線の傾き]
= 0.653 X [総蛋白質濃度 (g/1)] — 10.7 … （4)
[数 5]
[検量線の切片]
=— 1.2 I X 10 - 2 X [総蛋白質濃度 (g/1)]
- 1.70 … (5)
[0034] そして以上の上記の式（1)乃至（5)から、 1019〜1039cm_1の積分値と総蛋白質 濃度を変数としたグルコース濃度を求める式を得ることができた。
[数 6]
[グルコースの濃度 (g/1)]
= [0.653 X [総蛋白質濃度 (g/1)] + 10.7] X [積分値] - [1.21 X 10_2X [総蛋白質濃度 (g/1)] + 1.70〕 …（6)
[0035] 以上により、血清毎の相関を取り入れることができ、血液中の血糖値を正確に定量 化することができた。
[0036] ここで、本実施例の結果の信頼性を確かめるベぐ他のサンプルとして 4種類の血 清を用いて同様の測定を行った。用いたサンプルの成分については下記表 2に示し 、この結果を図 9に示す。ここでは他のグルコース濃度を測る基準として酵素法による グルコース濃度との関係を評価した。なおこれらサンプルにはグルコース溶液をカロえ るなどの調整は行って 、な 、。
[表 2] サンプル グルコース濃度 虫ロ貢 度
N o . ( g / 1 ) ( g / 1 )
13 0. 7 68
14 3. 63 67
15 2. 52 73
16 1. 05 71
[0037] 図 9によると本実施例における結果と酵素法における結果との間に R=0. 807とい う高い相関を有しており、この結果力もも本実施例における分析が有用であることが 示された。
[0038] 以上、本実施例により、赤外吸収スペクトルを用いて血糖値の定量化を正確に実 現することができた。
[0039] なお本実施例では、サンプル中の総蛋白質濃度に予め測定した値を用いた力 総 蛋白質濃度については 1450cm_1から 1750cm_1の範囲で現れる赤外吸収ピーク を 2点ベース法により積分して求めることでも十分定量ィ匕できる。特にこの範囲の赤 外吸収ピークは十分大きぐグルコース濃度に比べて非常に容易かつ正確に定量化 することができる。従ってこの場合、血清を採取した後、 1400cm_ 1近傍から 900cm _1近傍の範囲の赤外吸収ピークを測定し、 1020〜1040cm_1近傍 (若しくは 1030 ± 20cm_1)では二次微分を行いグルコースに由来する積分値を求める一方、 1450 cm—1近傍から 1750cm_1近傍の範囲では総蛋白質に由来する積分値を求めること で、極めて正確に定量ィ匕することができるようになり有用である。またこの総蛋白質の 積分値を求める際も 2点ベース法が有用である。
[0040] (比較例 1)
本発明の効果を確認するための比較例として、一般の ATR型赤外分光法による測 定を行い、グルコース濃度の基準となる酵素法による結果と比較した。サンプルは全 部で 9種類のサンプルについて行った。なお、実施例 1における赤外分光法とは積 分する波長範囲が異なっており、 950〜1140cm_1で行った。また、溶液ホルダーに ついても実施例 1とは異なり、図 3で示す溶液ホルダーを用いて行った。この結果を 図 10に示す。
[0041] この結果、 R=0. 206と図 9の R=0. 807に比べ極めて低い相関しか有していな かった。従って、実施例 1における測定方法が従来法に比べて有用であることが確認 できた。なお、上記の実施の例では血液を採取する実施の様態を示している力 赤 外吸収スペクトルを測定することができる限りにお 、て血液を採取することなく非侵襲 の測定にも適用がありえる。例えば、人間の指先等を押し当て、上述の赤外領域の 光を入射及び反射させてその光を受光する手段を吸収スペクトル測定手段として採 用することで、血液中のグルコース濃度を測定することができるようになる。そこで、本 方法を用いて実際に非侵襲測定を試みた。具体的にはアルコールを浸した綿で人 差し指を拭き、その指を ATRプリズムに密着させ、血清と同様の方法で測定を開始 し、積算終了後、同様の二次微分スペクトルを得た。この結果、グルコースの特徴的 な吸収帯を特定することに成功した。即ち、この吸収帯の面積から、血清の測定と同 様の処理によりグルコース濃度を決定できることが分力つた。この間の測定時間は 1 分間と極めて短い時間で測定を完了することができ、この実験結果は今回の全反射 型赤外分光法による血糖値の測定が、非侵襲測定に応用できることを示すことを確 認できた。
図面の簡単な説明
[0042] [図 1]実施例 1におけるサンプリングプレートと溶液ホルダーを示す斜視図。
[図 2]実施例 1におけるサンプリングプレートと溶液ホルダー近傍の断面図。
[図 3]従来例におけるサンプリングプレートと溶液ホルダー近傍の断面図。
[図 4] (a)実施例 1における赤外吸収スペクトルを示す図、（b)実施例 1における赤外 吸収スペクトルに基づく二次微分スペクトルを示す図。
[図 5]実施例 1の各サンプルにおける積分値とグルコース濃度との関係を示す図。
[図 6]実施例 1の各サンプルにおける積分値とグルコース濃度との関係を示す図。
[図 7]900〜1750cm_1近傍の実施例 1における赤外吸収スペクトルを示す図。
[図 8]総蛋白質濃度とグルコース濃度の検量線との関係を示す図。
[図 9]実施例の測定方法により求めたグルコース濃度と酵素法により求めたダルコ一 ス濃度との関係を示す図。
[図 10]従来の ATR型赤外分光法と酵素法による結果の相関関係を示す図。 符号の説明
1· ··溶液ホノレダー、 2…サンプリングプレート、 3〜ATRプリズム

Claims

請求の範囲
[1] 1020〜1040cm_ 1の波長範囲を含む吸収スペクトルを測定し、
前記吸収スペクトルのうち 1020〜1040cm_ 1の波長範囲の吸収の強度を積分し て積分値を求め、
前記積分値に基づ ヽて血液中のダルコース濃度を測定する方法。
[2] 前記積分値は 2点ベース法により求めることを特徴とする請求項 1記載の方法。
[3] あら力じめ求めてある積分値とグルコース濃度との関係と、前記吸収スペクトルから 求めた積分値と、に基づ!/、て血液中のグルコース濃度を測定する請求項 1記載の方 法。
[4] 1010〜1050cm_ 1の波長範囲を含む吸収スペクトルを測定し、
前記吸収スペクトルのうち 1010〜1050cm_ 1の波長範囲を含む吸収スペクトルを 二次微分して二次微分スペクトルを求め、
前記二次微分スペクトルに基づいて積分範囲を定め、
前記定めた積分範囲における吸収の強度を積分して積分値を求め、
前記積分値に基づ ヽて血液中のダルコース濃度を測定する方法。
[5] 前記積分した値は 2点ベース法により求めることを特徴とする請求項 4記載の方法。
[6] あら力じめ求めてある積分値とグルコース濃度との関係と、前記吸収スペクトルから 求めた積分値と、に基づ!/、て血液中のグルコース濃度を求める請求項 4記載の方法
[7] 血液中の総蛋白質濃度にも基づいて血液中のグルコース濃度を測定する請求項 4 記載の方法。
[8] 1450〜1750cm_ 1の波長範囲における吸収の強度にも基づいて血液中のダルコ ース濃度を測定する請求項 4記載の方法。
[9] 1020〜1040cm_ 1の波長範囲を含む吸収スペクトルを測定する吸収スペクトル測 定手段と、
前記吸収スペクトル測定手段が測定した前記吸収スペクトルのうち 1020〜1040c m_1の波長範囲における吸収の強度を積分して積分値を出力する積分手段と、 前記積分手段の出力に基づいて血液中のグルコース濃度を判定する濃度判定手 段と、を有する血液中のグルコース濃度測定装置。
1010〜1050cm_ 1の波長範囲を含んだ吸収スペクトルを測定する吸収スペクトル 測定手段と、
1010〜1050cm_ 1の波長範囲を含んだ吸収スペクトルを二次微分して二次微分 スペクトルを算出する二次微分スぺ外ル算出手段と、
前記二次微分スペクトル算出手段が算出した二次微分スぺ外ルに基づいて積分範 囲を定める積分範囲算出手段と、
前記積分範囲算出手段の出力に基づいて前記吸収スペクトルにおける吸収の強度 を積分して積分値を求める積分手段と、
前記積分手段が求めた積分値に基づいて血液中のグルコース濃度を判定する濃度 判定手段と、を有する血液中のグルコース濃度測定装置。
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NENP Non-entry into the national phase

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122 Ep: pct application non-entry in european phase