WO2006005530A1 - Verfahren zur herstellung von solanesylalkin - Google Patents

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WO2006005530A1
WO2006005530A1 PCT/EP2005/007396 EP2005007396W WO2006005530A1 WO 2006005530 A1 WO2006005530 A1 WO 2006005530A1 EP 2005007396 W EP2005007396 W EP 2005007396W WO 2006005530 A1 WO2006005530 A1 WO 2006005530A1
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WO
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solanesyl
grignard reagent
propargyl
reaction
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PCT/EP2005/007396
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Volker Berl
Frank Wetterich
Hansgeorg Ernst
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Zymes, Llc
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
    • C07C1/32—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from compounds containing hetero-atoms other than or in addition to oxygen or halogen
    • C07C1/325—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from compounds containing hetero-atoms other than or in addition to oxygen or halogen the hetero-atom being a metal atom
    • C07C1/326—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from compounds containing hetero-atoms other than or in addition to oxygen or halogen the hetero-atom being a metal atom the hetero-atom being a magnesium atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C46/00—Preparation of quinones
    • C07C46/02—Preparation of quinones by oxidation giving rise to quinoid structures
    • C07C46/06—Preparation of quinones by oxidation giving rise to quinoid structures of at least one hydroxy group on a six-membered aromatic ring
    • C07C46/08—Preparation of quinones by oxidation giving rise to quinoid structures of at least one hydroxy group on a six-membered aromatic ring with molecular oxygen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2523/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group C07C2521/00
    • C07C2523/70—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group C07C2521/00 of the iron group metals or copper
    • C07C2523/72—Copper

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of solanesylalkyne by coupling suitable solanesyl derivatives with propargyl or allenyl Grignard reagents. Moreover, the invention relates to the use of Solanesylalkin prepared in this Wei ⁇ for the production of coenzyme Q 1 0 and to processes for the preparation of Coenzyme Q 10 .
  • solanesylalkyne can be carried out totally or partially synthetically.
  • Partially synthesized, for example, solanesylalkyne can be prepared by propargylation of a suitable solanesyl derivative by means of a trimethylsilyl-protected, metallated propargyl reagent.
  • JP-A 58183632 relates to the preparation of polyisoprenoid Propargylalkohole by Grignard coupling of the corresponding polyisoprene bromides with propargyl magnesium bromide and subsequent hydroxymethylation.
  • polyisoprenoid Propargylalkohole be provided with 14 to 22 isoprene units and defined Konfigura ⁇ tion of the CC double bonds.
  • No. 6,545,184 discloses the preparation of solanesylalkyne by reacting solanesyl derivatives which have a leaving group instead of the hydroxy function with 1-trimethylsilylpropyne in the presence of a base.
  • TMS trimethylsilyl
  • solanesol is chlorinated and reacted at low temperature with lithiated 1-trimethylsilyl-propyne and deprotected in a further step by the action of a base.
  • Y is Cl, Br or I
  • magnesium magnesium or an organic magnesium compound.
  • the process according to the invention is suitable for the preparation of solanesylalkyne of the formula (II) starting from suitable solanesyl derivatives of the formula (III) where X is generally a leaving group which is displaced by attack of a nucleophilic reagent such as, for example, a Grignard reagent can.
  • a nucleophilic reagent such as, for example, a Grignard reagent can.
  • Preferred leaving groups X are selected from the group of the halogens such as fluorine, chlorine, bromine, iodine, in particular bromine and / or chlorine, the sulfonic acid esters which are derived from straight-chain or branched alkylsulfonic acids whose Alkyl radicals R have 1 to 10 carbon atoms, such as, for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neo-pentyl, hexyl, heptyl, nonyl or decyl, benzenesulfonic acid or para-toluenesulfonic acid.
  • the halogens such as fluorine, chlorine, bromine, iodine, in particular bromine and / or chlorine
  • the sulfonic acid esters which
  • alkyl radicals R may optionally be completely or partially fluorinated and may be, for example, trifluoromethyl or nonafluorobutyl.
  • Preferred sulfonic acid esters of the formula (III) are those which are derived from methylsulfonic acid, trifluoromethylsulfonic acid, benzenesulfonic acid or para-toluenesulfonic acid.
  • the radical R in formula (III) is methyl, trifluoromethyl, phenyl or para-tolyl.
  • Particularly preferred leaving groups X according to the invention in formula (III) are chlorine and bromine.
  • Solanesyl derivatives which are preferred according to the invention are therefore according to solanesyl chloride and solanesyl bromide.
  • the selected solanesyl derivatives can be used individually or in the form of mixtures with one another in accordance with the invention.
  • solanesyl derivatives mentioned are those which are known to the person skilled in the art from solanesol, for example by chlorination with suitable chlorinating reagents, for example those containing the PCI 3 , SOCl 2 and / or COCl 2 , as in, inter alia, US Pat
  • solanesol which was extracted from natural, especially vegetable sources and, if appropriate, subsequently purified.
  • solanesol which was extracted from natural, especially vegetable sources and, if appropriate, subsequently purified.
  • sulfonic acid esters of solanesol are likewise prepared by the customary processes for the preparation of sulfonic acid esters of allylic alcohols, as described, for example, in J. Am. Chem. Chem. Soc. 2001, Vol. 123 (9), 1872-1877.
  • solanesyl derivative or the solansyl derivatives of the formula (III) are reacted according to the invention with a Grignard reagent obtainable by reacting at least one propargyl halide of the formula (IV) with magnesium or an organic magnesium compound.
  • Y is chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine or bromine.
  • preferred starting compounds of the formula (IV) for the preparation of the Grignard reagent are accordingly propargyl chloride and propargyl bromide.
  • the propargyl halides mentioned can be used as such or in the form of mixtures with one another. Preference is given to using a propargyl halide.
  • Grignard reagent to be designated as propargyl or allenyl magnesium halide.
  • the formed Grignard reagent preferably the propargyl- or allenylmagnesium chloride or bromide formed, reacts with the employed solanesyl derivative of the formula (III) in the manner according to the invention to give the desired solanesylakine of the formula (II).
  • the preparation of the Grignard reagent to be used according to the invention can be carried out in a manner known per se to those skilled in the art, for example in L. Brandsma and HD Verkruijsse "Synthesis of Acetylenes, Allenes and Cumulenes" 1981, Elsevier Scientific Publishing (Amsterdam), pages 16-17
  • the preparation of the Grignard reagent is usually carried out in ethereal solvents, such as, for example, diethyl ether, tetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether, dioxane or mixtures thereof
  • the reaction generally succeeds well at temperatures of about 10 0 C to about 100 0 C, preferably at about 30 ° C to about 60 ° C.
  • the Magnesium can be used in various forms, for example in the form of chips, granules, pellets and the like Esi ⁇ uminformationen are known in the art. By way of example, mention may be made of magnesium complex compounds, as are mentioned in Chem. Ber., 123 (1990), 1507-1515.
  • the process according to the invention is preferably carried out using metallic magnesium.
  • the selected propargyl halide can be used in pure form or else in the form of solutions in a suitable, if appropriate, of the above-mentioned various solvents, for example toluene or hexane. If desired, further formation of Grignard reagents may be carried out. accelerating reagents such as iodine, dibromoethane, mercury (I) chloride and the like can be used more.
  • the magnesium or the above-mentioned organic magnesium compounds and optionally the accelerating reagents mentioned are usually added in the chosen solvent and the propargyl halide, if desired in the form of a solution, is added under the reaction temperature.
  • reaction of the Grignard reagent thus prepared with the selected solansyl derivative of the formula (III) can be carried out in a separate stage or without prior isolation or other further treatment of the Grignard reagent, which is generally at least partially present in solution.
  • a solution of the Grignard reagent is introduced into a suitable reaction vessel and, with stirring, the solanesyl derivative to be reacted, for example, solanesyl chloride or bromide as such or in the form of a solution in a suitable solvent such as, for example, diethyl ether, tetrahydrofuran, methyl tertiary butyl ether or dioxane at a temperature of about 0 0 C to about 40 0 C, preferably at about 10 0 C to about 30 0 C.
  • the reaction temperature usually after the end of the addition of the reagents, can also be raised above the temperatures mentioned, for example to the boiling point of the solvent (s) used.
  • the reaction between Grignard reagent and the employed solanesyl derivative is usually complete after about one to about 72 hours, often after about 2 to about 24 hours.
  • the molar ratio of Grignard reagent to the selected solynesyl derivative is usually about 0.9: 1 to about 10: 1 in the context of the reaction according to the invention.
  • the Grignard reagent is used in excess, the molar ratio to the solanesyl derivative preferably being about 2: From 1 to about 10: 1, more preferably from about 2: 1 to about 3: 1, and most preferably from about 2.4: 1 to about 2.6: 1 (each in moles / mole).
  • the reaction according to the invention of the selected solanesyl derivative of the formula (II) with the Grignard reagent can also be carried out in the presence of substances which accelerate or facilitate the mentioned coupling reaction, for example copper (I) salts, for example Cu (I) halides. in particular Cu (I) chloride or cuprates, such as Li 2 CuCl 4 . If desired, these are usually used in an amount of about 1 to about 10 mol%, preferably about 4 to about 5 mol%, based on the amount of Grignard reagent used.
  • the reaction is advantageously carried out under conditions which are known to the person skilled in the art for successfully carrying out metal-organic reactions.
  • a protective gas atmosphere for example under a nitrogen or argon atmosphere and with extensive exclusion of moisture, for example by using predried solvents.
  • Solanesylalkins of formula (II) can be carried out according to all the skilled person appear appropriate methods.
  • the reaction may be successfully terminated by the addition of water or ice, the resulting mixture admixed with an aqueous-acidic solution, e.g. Treat hydrochloric acid and then extractively work up in the usual manner.
  • an aqueous-acidic solution e.g. Treat hydrochloric acid
  • an about 2 to about 3 molar solution of a Grignard Regenze in diethyl ether or tetrahydrofuran is prepared in the manner described above by reaction of propargyl chloride or bromide with magnesium.
  • the process according to the invention is carried out without intervening isolation or further treatment of the Grignard reagent in the solvent used to form the Grignard reagent. It is preferable to add copper (I) chloride in the reaction of the solanesyl derivative used with the Grignard reagent.
  • the process according to the invention is distinguished by the fact that it provides high yields of solanesylalkyne in a technically easy to handle manner and in a low total number of stages, which is suitable for further conversion to higher-valued or active substances.
  • the solanesylakin prepared according to the invention is suitable for the production of coenzyme Q 10 .
  • the present invention also relates to a method for producing coenzyme Q 10 using solanesylalkyne of the formula (II) prepared as described above.
  • solanesylalkyne of the formula (II) prepared by the process according to the invention for example by reaction with Me 3 Al in the presence of catalytic amounts of Cp 2 ZrCl 2 (bis (cyclopentadienyl) zirconium dichloride), to give the vinylalan of the formula (V)
  • solanesylalkane prepared in accordance with the invention makes it possible to make synthetic coenzyme Q 10 accessible in a particularly economical and technically feasible manner.
  • the present invention accordingly also relates in a further aspect to the use of solanesolalkine of the formula (II) prepared by the process according to the invention for the synthesis of coenzyme Qi 0 .
  • Solanesol chloride (4.77 g) was dissolved in diethyl ether (dry, 60 ml) and slowly added dropwise at room temperature (dripping time about 5 min). After about 30 minutes, CuCl (0.7 g) was added, the reaction stirred for a further 5 h at RT, then heated under reflux for 1 h. After cooling with ice bath, the mixture was treated with sat. NH 4 Cl solution (150 ml) was added, the organic phase was separated off and the aqueous phase was washed twice more with 50 ml of diethyl ether. The combined organic phases were washed with saturated NaCl solution and dried over MgSO 4 . After filtration through silica and distilling off the solvent, 4.0 g of crude product were obtained which contained solanesylalkyne as the main component in a yield of 47%.

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Abstract

Die Vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Solanesylalkin durch Kupplung geeigneter Solanesylderivate mit Propargyl-Grignardreagenzien. Darüber hinaus betrifft die Erfindung die Verwendung von auf diese Weise hergestelltem Solanesylalkin zur Herstellung von Coenzym Q<SUB>10</SUB> sowie Verfahren zur Herstellung von Coenzym Q<SUB>10</SUB>.

Description

Verfahren zur Herstellung von Solanesylalkin
Beschreibung
Die Vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Solanesylalkin durch Kupplung geeigneter Solanesylderivate mit Propargyl- bzw. Allenyl-Grignard- Reagenzien. Darüber hinaus betrifft die Erfindung die Verwendung von auf diese Wei¬ se hergestelltem Solanesylalkin zur Herstellung von Coenzym Q10 sowie Verfahren zur Herstellung von Coenzym Q10.
Coenzym Q10 (Ubichinon) der Formel (I)
Figure imgf000002_0001
ist ein wichtiger Bestandteil der menschlichen Atmungskette und hat in jüngerer Zeit zunehmende Bedeutung als Nahrungsergänzungsmittel bzw. Therapeutikum erlangt.
Totalsynthetische Zugänge zum Coenzym Qi0 verfolgen aufgrund der Größe des Mo¬ leküls oft eine konvergente Strategie. Demnach werden üblicherweise der aromatische bzw. chinoide Kern des Moleküls und die polyisoprenoide Seitenkette zunächst separat voneinander aufgebaut und auf einer späten Stufe der Synthese miteinander gekop¬ pelt. Solanesylalkin der Formel (II)
Figure imgf000002_0002
hat sich dabei als ein geeigneter Kupplungspartner erwiesen.
Die Herstellung von Solanesylalkin kann total- oder partialsynthetisch durchgeführt werden. Partialsynthetisch kann Solanesylalkin beispielsweise durch Propargylierung eines geeigneten Solanesylderivates mittels eines Trimethylsilyl-geschützten, metallier- ten Propargylreagenzes hergestellt werden.
Die JP-A 58183632 betrifft die Herstellung polyisoprenoider Propargylalkohole durch Grignard-Kupplung der entsprechenden Polyisoprenbromide mit Propargylmagnesi- umbromid und anschließender Hydroxymethylierung. Auf diese Weise werden polyi¬ soprenoide Propargylalkohole mit 14 bis 22 Isopreneinheiten und definierter Konfigura¬ tion der C-C-Doppelbindungen bereitgestellt. Die US 6,545,184 offenbart die Herstellung von Solanesylalkin durch Umsetzung von Solanesylderivaten, die anstelle der Hydroxyfunktion eine Abgangsgruppe aufweisen, mit 1-Trimethylsilylpropin in Gegenwart einer Base.
Negishi et al. beschreiben in Organic Letters, 2002, Vol. 4(2), 261 - 264 die vielstufige totalsynthetische Herstellung von Trimethylsilyl (TMS)-geschütztem Solanesylalkin ausgehend von einem ebenfalls TMS-geschützten Alkiniodid durch Übergangsmetall- katalysierte Kupplungsreaktionen. Das so zugängliche TMS-geschützte Solanesylalkin muss vor der weiteren Umsetzung entschützt, d.h. in einer separaten Stufe desilyliert werden.
Liphutz et al. beschreiben in J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 14282 - 14283 die Partial- synthese von Solanesylalkin ausgehend von Solanesol. Dabei wird Solanesol chloriert und bei tiefer Temperatur mit lithiiertem 1-Trimethylsilyl-propin umgesetzt und in einer weiteren Stufe durch Einwirkung einer Base entschützt.
Aufgrund der zunehmenden Bedeutung von Coenzym Q10 als Wert- bzw. Wirkstoff fehlt es nicht an Bestrebungen, den synthetischen Zugang zu dieser Verbindung aus öko- nomischer wie auch ökologischer Sicht zu optimieren. Dabei stehen vor allem solche Aspekte im Vordergrund, die für eine Synthese des Coenzyms Q10 im technischen Maßstab von Bedeutung sind, wie beispielsweise eine geringe Gesamtstufenzahl, mil¬ de Reaktionsbedingungen sowie der Einsatz wohlfeiler und sicherheitstechnisch gut handhabbarer Reagenzien.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war demnach die Bereitstellung eines alternativen Verfahrens zur Herstellung von Solanesylalkin, das die oben genannten Anforderungen erfüllt.
Es wurde nun ein Verfahren gefunden zur Herstellung von Solanesylalkin der Formel (H)
Figure imgf000003_0001
durch Umsetzung eines Solanesylderivates der Formel (III)
Figure imgf000003_0002
wobei X für eine Abgangsgruppe steht,
mit einem Grignard-Reagenz, das erhältlich ist durch Umsetzung mindestens eines Propargylhalogenids der Formel (IV)
Figure imgf000004_0001
wobei
Y Cl, Br oder I bedeutet,
mit Magnesium oder einer organischen Magnesiumverbindung.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich zur Herstellung von Solanesylalkin der Formel (II) ausgehend von geeigneten Solanesylderivaten der Formel (IM), wobei X generell für eine Abgangsgruppe steht, die durch Angriff eines nucleophilen Reagen¬ zes, wie beispielsweise eines Grignard-Reagenzes, verdrängt werden kann. Bevorzug¬ te Abgangsgruppen X sind im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens ausge- wählt aus der Gruppe der Halogene wie Fluor, Chlor, Brom, lod, insbesondere Brom und/oder Chlor, der Sulfonsäureester, die abgeleitet sind von geradkettigen oder ver¬ zweigten Alkylsulfonsäuren, deren Alkylreste R 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, tert-Butyl, n- Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, Hexyl, Heptyl, Nonyl oder Decyl, der Benzolsulfonsäure oder der para-Toluolsulfonsäure. Die genannten Alkylreste R können gegebenenfalls vollständig oder teilweise fluoriert sein und beispielsweise Trifluormethyl oder Nonaflu- orbutyl bedeuten. Als bevorzugte Sulfonsäureester der Formel (IM) seien solche ge¬ nannt, die sich von der Methylsulfonsäure, der Trifluormethylsulfonsäure, der Benzol¬ sulfonsäure oder der para-Toluolsulfonsäure ableiten. Dabei steht der Rest R in Formel (IM) für Methyl, Trifluormethyl, Phenyl oder para-Tolyl.
Als erfϊndungsgemäß besonders bevorzugte Abgangsgruppen X in Formel (III) seien Chlor und Brom genannt. Erfindungsgemäß bevorzugte Solanesylderivate sind dem¬ nach Solanesylchlorid und Solanesylbromid. Die gewählten Solanesylderivate können einzeln oder in Form von Gemischen untereinander in erfindungsgemäßer Weise ein¬ gesetzt werden.
Die genannten Solanesylderivate sind nach dem Fachmann an sich bekannten Metho¬ den aus Solanesol, beispielsweise durch Chlorierung mit geeigneten Chlorierungsrea- genzien, z.B. solcher die PCI3, SOCI2 und/oder COCI2 enthalten wie u.a. in der
US 6,545,184 beschrieben, oder durch Bromierung von Solanesol mittels geeigneter Bromierungsreagenzien wie beispielsweise PBr3 und/oder Gemischen aus CBr4 und Triphenylphosphin zugänglich. Als bevorzugtes Ausgangsmaterial dafür sei Solanesol genannt, das aus natürlichen, speziell pflanzlichen Quellen extrahiert und gegebenen¬ falls anschließend aufgereinigt wurde. Die genannten Sulfonsäureester des Solanesols sind ebenfalls durch die üblichen Verfahren zur Herstellung von Sulfonsäurestern allyli- scher Alkohole wie beispielsweise in J. Am. Chem. Soc. 2001 , Vol. 123(9), 1872 - 1877 beschrieben.
Das Solanesylderivat bzw. die Solansylderivate der Formel (III) setzt man erfindungs- gemäß mit einem Grignard-Reagenz um, das erhältlich ist durch Umsetzung mindes¬ tens eines Propargylhalogenids der Formel (IV) mit Magnesium oder einer organischen Magnesiumverbindung. In Formel (IV) steht Y für Chlor, Brom oder lod, bevorzugt für Chlor oder Brom. Erfindungsgemäß bevorzugte Ausgangsverbindungen der Formel (IV) zur Herstellung des Grignard-Reagenzes sind demnach Propargylchlorid und Pro- pargylbromid. Die genannten Propargylhalogenide können als solche oder in Form von Gemischen untereinander eingesetzt werden. Bevorzugt setzt man ein Propargylhalo- genid ein. Bei der Umsetzung bildet sich aus Magnesium bzw. der gewählten organi¬ schen Magnesiumverbindung und dem gewählten Propargylhalogenid ein als Propar- gyl- bzw. Allenylmagnesiumhalogenid zu bezeichnendes Grignard-Reagenz. Das ge- bildete Grignard-Reagenz, bevorzugt das gebildete Propargyl- bzw. Allenylmagnesi- umchlorid bzw. -bromid reagiert mit dem eingesetzten Solanesylderivat der Formel (III) in erfindungsgemäßer Weise zum gewünschten Solanesylakin der Formel (II).
Die Herstellung des erfindungsgemäß einzusetzenden Grignard-Reagenzes kann in dem Fachmann an sich bekannter Weise durchgeführt werden, wie beispielsweise in L. Brandsma und H.D. Verkruijsse „Synthesis of Acetylenes, Allenes and Cumulenes" 1981 , Elsevier Scientific Publishing (Amsterdam), Seite 16-17 beschrieben. Üblicher¬ weise nimmt man die Herstellung des Grignard-Reagenzes in etherischen Lösungsmit¬ teln wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, Methyl-tert-Butylether, Dioxan oder Gemischen derselben vor. Die Umsetzung gelingt in der Regel gut bei Tempera¬ turen von etwa 100C bis etwa 1000C, bevorzugt bei etwa 30°C bis etwa 60°C. Pro mol des gewählten Propargylhalogenids setzt man üblicherweise 0,9 bis etwa 1,2 mol me¬ tallisches Magnesium bzw. der gewählten organischen Magnesiumverbindung ein. Das Magnesium kann in verschieden Formen beispielsweise in Form von Spänen, Grana- lien, Pellets und dergleichen mehr eingesetzt werden. Geeignete organische Magnesi¬ umverbindungen sind dem Fachmann bekannt. Beispielhaft seien Magnesium- Komplexverbindungen genannt, wie sie in Chem. Ber., 123 (1990), 1507 - 1515 ge¬ nant sind. Bevorzugt führt man das erfindungsgemäße Verfahren unter Einsatz von metallischem Magnesium durch. Das gewählte Propargylhalogenid kann in reiner Form oder auch in Form von Lösungen in einem geeigneten gegebenenfalls von den vorste¬ hend genannten verschiedenen Lösemittel wie z.B. Toluol oder Hexan eingesetzt wer¬ den. Gewünschtenfalls können weitere, die Bildung von Grignard-Reagenzien be- schleunigende Reagenzien wie beispielsweise lod, Dibromethan, Quecksilber(l)-chlorid und dergleichen mehr eingesetzt werden.
Zur Bildung des Grignard-Reagenzes legt man üblicherweise das Magnesium oder die vorstehend genannten organischen Magnesiumverbindungen sowie gegebenenfalls die genannten beschleunigenden Reagenzien in dem gewählten Lösungsmittel vor und gibt des Propargylhalogenid, gewünschtenfalls in Form einer Lösung, unter Kontrolle der Reaktionstemperatur zu.
Des weiteren können dem Reaktionsgemisch geeignete Komplexbildner wie etwa
[N(CH2CH2OCH2CH2OCH3)S], wie sie in Tetrahedron, 45, 1989, 171 - 180 beschrieben sind, zur Stabilisierung des Propargylmagnesiumhalogenids zugesetzt werden.
Die Umsetzung des so hergestellten Grignard-Reagenzes mit dem gewählten Solane- sylderivat der Formel (III) kann in einer separaten Stufe oder ohne vorherige Isolierung oder sonstige Weiterbehandlung des in der Regel zumindest teilweise in Lösung vor¬ liegenden Grignard-Reagenzes vorgenommen werden.
Üblicherweise legt man eine Lösung des Grignard-Reagenzes in einem geeigneten Reaktionsgefäß vor und gibt unter Rühren das umzusetzende Solanesylderivat, bei¬ spielsweise Solanesylchlorid oder -bromid als solches oder in Form einer Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, Methyl-tert-butylether oder Dioxan bei einer Temperatur von etwa 00C bis etwa 400C, bevorzugt bei etwa 100C bis etwa 300C zu. Zur Vervollständigung der Reaktion kann die Reaktionstemperatur, in der Regel nach beendeter Zugabe der Reagenzien, auch über die genannten Temperaturen, z.B. bis zum Siedepunkt des bzw. der eingesetzten Lösemittel angehoben werden. Die Reaktion zwischen Grignard-Reagenz und dem eingesetzten Solanesylderivat ist üblicherweise nach etwa einer bis etwa 72 h, oft nach etwa 2 bis etwa 24 h abgeschlossen.
Das molare Verhältnis von Grignard-Reagenz zum gewählten Solynesylderivat beträgt im Rahmen der erfindungsgemäßen Umsetzung üblicherweise etwa 0,9 : 1 bis etwa 10 : 1. Vorteilhafterweise setzt man das Grignard-Reagenz im Überschuss ein, wobei das molare Verhältnis zum Solanesylderivat bevorzugt etwa 2 : 1 bis etwa 10 : 1 , be- sonders bevorzugt etwa 2 : 1 bis etwa 3 : 1 und ganz besonders bevorzugt etwa 2,4 : 1 bis etwa 2,6 : 1 (jeweils in mol/mol) beträgt.
Die erfindungsgemäße Umsetzung des gewählten Solanesylderivates der Formel (II) mit dem Grignard-Reagenz kann auch in Gegenwart von Substanzen vorgenommen werden, die die genannte Kupplungsreaktion beschleunigen bzw. erleichtern wie z.B. Kupfer(l)-Salze wie beispielsweise Cu(l)-halogenide, insbesondere Cu(l)-chlorid oder Kuprate, wie beispielsweise Li2CuCI4. Gewünschtenfalls setzt man diese in der Regel in einer Menge von etwa 1 bis etwa 10 mol-%, bevorzugt etwa 4 bis etwa 5 mol-%, bezogen auf die Menge an eingesetztem Grignard-Reagenz, ein.
Bei allen Verfahrensschritten des erfindungsgemäßen Verfahrens, insbesondere bei der Herstellung des Grignard-Reagenzes und der anschließenden Umsetzung des Grignard-Reagenzes mit dem gewählten Solanesylderivat arbeitet man vorteilhafter¬ weise unter Bedingungen, die dem Fachmann zur erfolgreichen Durchführung metall¬ organischer Reaktionen bekannt sind. Insbesondere ist es von Vorteil, die genannten Reaktionen unter Schutzgasatmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff- oder Argon- atmosphäre und unter weitgehendem Ausschluss von Feuchtigkeit, beispielsweise durch Einsatz vorgetrockneter Lösungsmittel durchzuführen.
Die Aufarbeitung bzw. Isolierung des so hergestellten Solanesylalkins der Formel (II) kann nach allen dem Fachmann als geeignet erscheinenden Methoden durchgeführt werden. Beispielsweise kann man mit gutem Erfolg die Reaktion durch Zugabe von Wasser oder Eis beenden, das erhaltene Gemisch mit einer wässrig-sauren Lösung wie z.B. Salzsäure behandeln und anschließend in der üblichen Weise extraktiv aufar¬ beiten.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens bereitet man in der vorstehend beschriebenen Weise eine etwa 2- bis etwa 3-molare Lösung eines Grignard-Regenzes in Diethylether oder Tetrahydrofuran durch Umset¬ zung von Propargylchlorid oder -bromid mit Magnesium. Die erhaltene Lösung des Grignard-Reagenzes setzt man anschließend mit Solansylchlorid (Formel (III), X = Cl) oder Solanesylbromid (Formel (III), X = Br) um. In einer wiederum bevorzugten Ausfüh¬ rungsform führt man das erfindungsgemäße Verfahren ohne zwischengeschaltete Iso¬ lierung oder Weiterbehandlung des Grignard-Reagenzes im zur Bildung des Grignard- Reagenzes eingesetzten Lösungsmittels durch. Bevorzugt setzt man bei der Umset¬ zung des eingesetzten Solanesylderivates mit dem Grignard-Reagenz Kupfer(l)-chlorid zu.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich dadurch aus, dass es in technisch gut handhabbarer Weise und in geringer Gesamtstufenzahl Solanesylalkin in hoher aus¬ beute liefert, welches sich für die weitere Umsetzung zu höher veredelten Wert- bzw. Wirkstoffen eignet.
Insbesondere eignet sich das erfindungsgemäß hergestellte Solanesylakin zur Herstel¬ lung von Coenzym Q10. Demgemäss betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfah¬ ren zur Herstellung von Coenzym Q10 unter Verwendung von wie vorstehend beschrie- ben hergestelltem Solanesylalkin der Formel (II). Beispielsweise kann man das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Solanesylalkin der Formel (II), z.B. durch Umsetzung mit Me3AI in Gegenwart katalyti- scher Mengen Cp2ZrCI2 (Bis-(Cyclopentadienyl)-zirkoniumdichlorid), zum Vinylalan der Formel (V)
Figure imgf000008_0001
carboaluminieren und anschließend mit dem Chinon der Formel (VI)
Figure imgf000008_0002
in Gegenwart eines Katalysators, der erhältlich ist durch Umsetzung von CI2Ni(PPh3)2 (Bis-(Triphenylphosphin)-nickel(ll)-chlorid) mit n-Butyllithium und Triphenylphosphin, zum Coenzym Q10 umsetzen, wie es im Stand der Technik (Negishi et al. Organic Let- ters, 2002, Vol. 4(2), 261 - 264 und US 6,545,184) beschrieben ist.
Durch die Verwendung des auf erfindungsgemäße Weise hergestellten Solanesylalkins gelingt es, synthetisches Coenzym Q10 auf besonders wirtschaftliche und in techni¬ schem Maßstab gut durchführbare Weise zugänglich zu machen. Die vorliegende Er- findung betrifft demnach in einem weiteren Aspekt auch die Verwendung von nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestelltem Solanesolalkin der Formel (II) zur Synthese von Coenzym Qi0.
Das folgende Beispiel dient der Veranschaulichung der Erfindung, ohne sie jedoch in irgend einer Weise zu beschränken:
Beispiel 1 :
15,2 g Magnesium (Pellets) und 0,25 g Quecksilber(l)-chlorid wurden unter schutz- gasathmosphäre in 40 ml Dietehylether vorgelegt. Einige Tropfen von 92,9 g einer 80 %-igen Lösung von Propargylbromid in Toluol wurden unter anfänglicher zusätzli¬ cher Erwärmung zugegeben. Nach Beginn der Grignard-Bildung wurden gleichzeitig 250 ml Diethylether sowie der Rest der Propargylbromid-Lösung separat dem sieden¬ den Reaktionsgemisch zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsge- misch 4 h unter Rückfluss erhitzt. 10 ml der wie oben beschrieben hergestellten Lösung wurden mit einer Lösung von 5 g Solanesylchlorid in 20 ml Diethylether versetzt. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 0.077 g Cu(I)-CI versetzt, weitere 18 h gerührt und anschlie¬ ßend 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit 10 g Eis und anschließend mit 10 ml 5 %-iger wässriger Salzsäure versetzt, mit Methyl-tert- butylether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter NaCI- Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man erhielt 5.25 g eines Roh¬ produktes, das Solanesylalkin als Hauptbestandteil mit einer Ausbeute von 65 % ent¬ hielt.
Beispiel 2:
Eine 80 %ige Lösung von 3-Brom-propin in Toluol (35 ml) wurde einer Mischung aus Mg (7,60 g) und HgCI2 (0,629) in 20 ml Et2O zugetropft. Nach dem Anspringen der Re- aktion wurde zeitgleich mit der Dosierung des Propargylbromids 130 ml Et2O zugetropft und die Reaktion über die Zulaufgeschwindigkeit unter Rückfluss gehalten. Nach Zu¬ laufende wurde noch 4 weitere Stunden unter Rückfluss geheizt, bevor die Mischung auf Raumtemperatur (RT) abgekühlt wurde. Ca. 38 ml Propargylmagnesiumbromid- Lösung, die dem obigen Ansatz mit Hilfe einer Spritze entnommen wurde, wurden in einen inertisierten Dreihalskolben überführt. Das Solanesolchlorid (4,77 g) wurde in Diethylether (trocken, 60 ml) gelöst und langsam bei Raumtemperatur zugetropft (Zu- tropfdauer ca. 5 min). Nach ca. 30 min wurde CuCI (0,7 g) zugegeben, die Reaktion weitere 5 h bei RT gerührt, dann 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Eisbadkühlung wur¬ de die Mischung mit ges. NH4CI-Lösung (150 ml) versetzt, die organische Phase abge- trennt und die wässrige Phase noch 2 mal mit 50 ml Diethylether nachgewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration über Silica und Abdestillation des Lösungsmit¬ tels wurden 4,0 g Rohprodukt erhalten, das als Hauptkomponente Solanesylalkin in einer Ausbeute von 47 % enthielt.

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Solanesylalkin der Formel (II)
Figure imgf000010_0001
durch Umsetzung eines Solanesylderivates der Formel (III)
Figure imgf000010_0002
wobei
X für eine Abgangsgruppe steht,
mit einem Grignard-Reagenz, das erhältlich ist durch Umsetzung mindestens ei¬ nes Propargylhalogenids der Formel (IV)
Figure imgf000010_0003
wobei
Y Cl, Br oder I bedeutet,
mit Magnesium oder einer organischen Magnesiumverbindung.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
X Halogen oder OSO2R bedeutet und
R für einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls vollständig oder- teilweise fluorierten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder para-Tolyl steht.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Her- Stellung des Grignard-Reagenzes Propargylbromid einsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Her¬ stellung des Grignard-Reagenzes Propargylchlorid einsetzt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Solanesylderivat der Formel (III) Solanesylchlorid einsetzt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Solanesylderivat der Formel (Hl) Solanesylbromid einsetzt.
7. Verfahren zur Herstellung von Coenzym Q10 unter Verwendung von nach einem der Ansprüche 1 bis 6 hergestelltem Solanesylalkin der Formel (II).
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Solanesylalkin der Formel (II), hergestellt nach einem der Ansprüche 1 bis 6, zum Vinylalan der Formel (V)
Figure imgf000011_0001
carboaluminiert und anschließend mit dem Chinon der Formel (VI)
Figure imgf000011_0002
in Gegenwart eines Katalysators, der erhältlich ist durch Umsetzung von CI2Ni(PPh3)2 mit n-Butyllithium und Triphenylphosphin, umsetzt.
9. Verwendung von Solanesylalkin der Formel (II), hergestellt nach einem der An¬ sprüche 1 bis 6, zur Synthese von Coenzym Q10.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58183632A (ja) * 1982-04-21 1983-10-26 Kuraray Co Ltd ポリプレニル化合物
US20030055292A1 (en) * 2001-03-29 2003-03-20 Warren Jack S. Preparation of ketones from aldehydes

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58183632A (ja) * 1982-04-21 1983-10-26 Kuraray Co Ltd ポリプレニル化合物
US20030055292A1 (en) * 2001-03-29 2003-03-20 Warren Jack S. Preparation of ketones from aldehydes

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
B.H. LIPSHUTZ ET AL.: "A short, highly efficient synthesis of Coenzyme Q10.", J.AM.CHEM.SOC., vol. 124, 2002, pages 14282 - 14283, XP002353466 *
E. NEGISHI ET AL.: "A novel, highly selective and general methodology for the synthesis of 1,5-diene containing oligoisoprenoids of all possible geometrical combinations exemplified by an iterative and convergent synthesis of Coenzyme Q10.", ORGANIC LETTERS, vol. 4, no. 2, 2002, pages 261 - 264, XP002353465 *
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN vol. 008, no. 015 (C - 206) 21 January 1984 (1984-01-21) *

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