WO2005121132A1 - 抗ｈｃｖ作用を有する縮合ヘテロ環化合物 - Google Patents

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Itsuo Makino
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Takeshi Endoh
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Abstract

式： 【化１】 （式中、ＡはＮまたはＣＨ；Hetは以下のいずれかの基： 【化２】   Ｒ０およびＲは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール等；   Ｒ１およびＲ２は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール等； 　ｐは０～３の整数、Ｒ３は置換されていてもよいアルキル等） で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

Description

明 細 書
抗 HCV作用を有する縮合へテロ環化合物
技術分野
[0001] 本発明は、抗 C型肝炎ウィルス（以下、 HCVともいう。）作用を有する縮合へテロ環 化合物に関する。本化合物は、抗 HCV薬、詳しくは複製（レプリケーシヨン）阻害剤 であり、 C型肝炎治療剤等として有用である。
背景技術
[0002] HCVの感染者は全世界で 1〜2億人、 日本国内でも 170万人以上と推測されてい る。これら感染者の約 50%が慢性肝炎（C型肝炎）に移行し、その内約 20%が感染 後 30年以上の年月を経て肝硬変、肝癌となる。 日本国内では、毎年 2万数千人が H CV感染に伴う肝癌により死亡している。現在、治療薬としてインターフェロン αとリバ ビリンの併用療法が汎用されている力 著効例は 30〜50%といわれ、しかも副作用 が強い。よって、より有効で安全な治療薬の開発が望まれている。
抗 HCV薬のターゲットとなる酵素としては、プロテアーゼ、 RNAヘリカーゼ、 RNA依 存型 RNA合成酵素等が知られており、これらに対する阻害薬が研究されている。例 えば、 RNA依存型 RNA合成酵素阻害作用を有する化合物として、種々のべンズイミ ダゾール誘導体が公知である（参照：特許文献:!〜 3)。
特許文献 1および 2に記載のベンズイミダゾール誘導体のベンゼン環上の置換基と しては種々の置換基が記載されている力 S、ヘテロ環基は記載されていない。
特許文献 3に記載のベンズイミダゾール誘導体のイミダゾール環の 2位の置換基は 、置換フヱニル基に限定されている。また 5位の置換基の例として、レ、くつかのへテロ 環基 (例：テトラゾリル、ォキソ置換へテロ環基）は記載されているが、本発明化合物 の Hetで示されるヘテロ環基は記載されてレ、なレ、。
またベンゼン環上に特定のへテロ環基を有するベンズイミダゾール誘導体は公知 であるが、抗 HCV作用は記載されていない（参照：特許文献 4〜7、非特許文献 1)。 さらに、 HCVの複製または増殖を阻害する化合物として、置換ジフエ二ルヘテロ環 化合物が公知である (参照：特許文献 8) 特許文献 1 :W〇 2001/47883
特許文献 2 :W〇 2002/4425
特許文献 3 :W〇 03/26587
特許文献 4 :W〇 2002/50062
特許文献 5 :特開平 11— 352623
特許文献 6 : USP 3, 336, 192
特許文献 7 : FR 1450560
特許文献 8 :W〇 03/40112
非特許文献 l : Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii 1967，（2), 209-14
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] HCVに対して酵素阻害作用を有する化合物でも、ウィルスの細胞内に入り難かつ たり、細胞内で分解し易かったりする場合には、実際にウィルスの複製、増殖を抑制 することはできず、抗 HCV薬としての開発は困難である。そこで最近では、酵素アツ セィよりも細胞アツセィ（以下、レプリコンアツセィともいう）の方が抗ウィルス薬の高次 な評価方法として認識されており、同薬探索において主要な指標となっている。よつ て、好ましくはレブリコンアツセィで強い抗 HCV作用を示す化合物の開発が求められ ている。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明らは、ベンズイミダゾール誘導体、インドール誘導体等の縮合へテロ環化合 物について、環上の置換基を変えて種々検討した結果、以下に示す発明を完成した
(1)式：
[化 1]
Figure imgf000004_0001
(式中、
Aは Nまたは CH ;
Hetは以下のレ、ずれかの基：
[化 2]
Figure imgf000005_0001
(a) (b) (c) (d)
Figure imgf000005_0002
(e) (f) (g)
Figure imgf000005_0003
(h) (i) 0) (k)
R°は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシク 口アルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、 置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよいへテロアラルキル、 _c〇o Ra (Raは水素またはエステル残基）、または— C〇NRbRe (Rbおよび はそれぞれ独 立して水素、またはアミド残基）；
Rは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換さ れていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよ ぃァラルキル、置換されていてもよいへテロアラルキル、—CO〇Ra(Raは水素または エステル残基）、または— CONRbRe (Rbおよび はそれぞれ独立して水素、または アミド残基）；
R1は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置 換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていて もよいへテロァリール、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよいへテ ロアラルキル、置換されていてもよいへテロサイクル、置換されていてもよいァリール カルボニル、置換されていてもよいへテロアリールカルボニル、置換されていてもよい ァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されていてもよいァリール スルホニルまたは NRdRe (Rdおよび Reはそれぞれ独立して水素またはァミノ残基）；
R2は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置 換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていて もよいへテロァリール、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよいへテ ロアラルキル、置換されていてもよいへテロサイクル、置換されていてもよいァリール カルボニル、置換されていてもよいへテロアリールカルボニル、置換されていてもよい ァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されていてもよいァリール スルホニル、 NRdRe (Rdおよび Reはそれぞれ独立して水素またはァミノ残基）、ヒドロ キシ、アルキルチオまたはアルキルスルホニル；但し、 R2が水素の場合、 Hetが（a)ま たは（c)である；
R3は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、ハロゲン、 ニトロ、アルコキシまたは置換されてレ、てもよレ、ァミノ；
pは、 0〜3の整数である；
但し、以下の場合を除ぐ
(1) Hetが（a)で示される基、 R。が水素、 Rがアルキル、 R1がアルキル、かつ R2が置 換されてレ、てもよレ、ヘテロァラルキルである場合、
(2) Hetが（b)で示される基、 R°が水素、 Rが Nの隣接位に存在してァリールまたはへ テロアリール、 R1がァリール、かつ R2がアルキルである場合、および
(3) pが:!〜 3であり、 R3のうち少なくとも一つ力 Hetが置換しているベンゼン環上の 炭素原子と Aが置換しているベンゼン環上の炭素原子の隣接位に位置するベンゼン 環上の炭素原子に置換したアルコキシであり、かつ Rが置換されていてもよいべンジ ルである場合。 )
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(2)Aは、 Nである、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの 溶媒和物。
(3) Aは、 CHである、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれら の溶媒和物。
(4) Hetは、 aまたは bの基である、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、ま たはそれらの溶媒和物。
(5) Hetは、 cまたは dの基である、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、ま たはそれらの溶媒和物。
(6) Aは Nであり、 Hetは aまたは bの基である、上記 1記載の化合物、その製薬上許 容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(7) Aは Nであり、 Hetは cまたは dの基である、上記 1記載の化合物、その製薬上許 容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(8) Aは CHであり、 Hetは aまたは bの基である、上記 1記載の化合物、その製薬上許 容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(9) R°は、水素、アルキル、置換されていてもよいァリール、または— C〇ORa (Raは 水素またはアルキル)である、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、また はそれらの溶媒和物。
(10) R°は、水素である、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそ れらの溶媒和物。
(11) Rは、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、置 換されてレ、てもよレ、ァラルキル、または置換されてレ、てもよレ、ヘテロァラルキルである 、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(12) Rは、置換されてレ、てもよレ、ァリールまたは置換されてレ、てもよレ、ァラルキルで ある、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(13) Rは、置換されてレ、てもよレ、ァリールまたは置換されてレ、てもよレ、ァラルキルで あり、該置換基は 1〜3個のハロゲン、ハロゲン化アルキル、または低級アルコキシで ある、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(14) Rは、置換されていてもよいフヱニル、置換されていてもよいべンジルまたは置 換されていてもよいフエネチルであり、該置換基はハロゲン、ハロゲン化アルキル、ま たは低級アルコキシである、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、または それらの溶媒和物。
(15) 1^は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、 置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、置換されてい てもよぃァラルキル、置換されていてもよいへテロアラルキル、または置換されていて もよいへテロサイクルである、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、または それらの溶媒和物。
(16) 1^は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、 または置換されていてもよいァラルキルである、上記 1記載の化合物、その製薬上許 容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(17) 1^は、 C3〜C10シクロアルキルである、上記 1記載の化合物、その製薬上許容 される塩、またはそれらの溶媒和物。
(18) 1^は、 C5〜C8シクロアルキルである、上記 1記載の化合物、その製薬上許容 される塩、またはそれらの溶媒和物。
(19) R2は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換 されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていても よいへテロアリール、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよいへテロ サイクル、または NRdRe (Rdおよび Reはそれぞれ独立して水素またはァミノ残基）であ る、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(20) R2は、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいァリール、置 換されてレ、てもよレ、ヘテロァリール、または置換されてレ、てもよレ、ヘテロサイクルであ る、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(21) R2は、シクロアルキル、置換されていてもよいへテロアリール、または置換されて いてもよいへテロサイクルである、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、ま たはそれらの溶媒和物。
(22) R2は、シクロへキシル、フリル、モノレホリノ、テトラヒドロビラニル、またはピリジル である、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(23) Aは N； Hetは aまたは bの基； R°は水素； Rは、置換されてレ、てもよレヽァリールま たは置換されていてもよいァラルキル; R1は、置換されていてもよいアルキル、置換さ れていてもよいシクロアルキル、または置換されていてもよいァラルキル； R2は、置換 されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいへテロアリール、または置換 されていてもよいへテロサイクルである、上記 1記載の化合物、その製薬上許容され る塩、またはそれらの溶媒和物。
(24) Aは N； Hetは aまたは bの基； R°は水素； Rは、置換されてレ、てもよレヽァリールま たは置換されていてもよいァラルキル（置換基：:!〜 3個のハロゲン、ハロゲン化アル キル、または低級アルコキシ）； R1は、シクロアルキル、またはァラルキル； R2は、シク 口アルキル、置換されていてもよいへテロアリール、または置換されていてもよいへテ 口サイクルである、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの 溶媒和物。
(25) Aは N； Hetは aまたは bの基； R°は水素； Rは、置換されてレ、てもよレヽァリールま たは置換されていてもよいァラルキル（置換基：:!〜 3個のハロゲン、ハロゲン化アル キル、または低級アルコキシ）； R1は、 C3〜C10シクロアルキル； R2は、シクロへキシ ル、フリル、モノレホリノ、テトラヒドロビラニル、またはピリジルである、上記 1記載の化 合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(26) Aは CH； Hetは aまたは bの基； R°は水素； Rは、置換されてレ、てもよレ、ァリール または置換されていてもよいァラルキル; R1は、置換されていてもよいアルキル、置換 されていてもよいシクロアルキル、または置換されていてもよいァラルキル； R2は、置 換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいへテロアリール、または置 換されていてもよいへテロサイクルである、上記 1記載の化合物、その製薬上許容さ れる塩、またはそれらの溶媒和物。
(27)式：
[化 3]
Figure imgf000010_0001
(式中、
R°は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシク 口アルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、 置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよいへテロアラルキル、 _c〇o Ra (Raは水素またはエステル残基）、または _C〇NRbRe (Rbおよび はそれぞれ独 立して水素、またはアミド残基）；
R1は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置 換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていて もよいへテロァリール、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよいへテ ロアラルキル、置換されていてもよいへテロサイクル、置換されていてもよいァリール カルボニル、置換されていてもよいへテロアリールカルボニル、置換されていてもよい ァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されていてもよいァリール スルホニルまたは NRdRe (Rdおよび Reはそれぞれ独立して水素またはァミノ残基）；
R2は、水素、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいァリール 、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいァラルキル、置換され ていてもよいへテロアラルキル、置換されていてもよいへテロサイクル、ヒドロキシ、ァ ルキルチオまたはアルキルスルホニル；
R3は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、ハロゲン、 ニトロ、アルコキシまたは置換されてレ、てもよレ、ァミノ；
R4は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、 ァノレキノレ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、 アルケニルォキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミ ノ、アジド、ァリール、ァラルキル、シァノ、イソシァノ、イソシアナト、チオシアナト、イソ チオシアナト、メルカプト、アルキルチオ、アルキルスルホニル、置換されていてもよい 力ルバモイル、置換されていてもよいスルファモイル、ァシル、ホルミノレオキシ、ハロホ ノレミノレ、ォキザ口、チォホルミル、チォカルボキシ、ジチォカルボキシ、チォカルバモ ィル、スノレフイノ、スルフォ、スノレホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、置換されていて もよいアミジノ、グァニジノ、フタルイミド、ォキソ、置換されていてもよいへテロアリー ル、置換されていてもよいへテロサイクル、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルキル 、置換されていてもよい力ルバモイルォキシアルキル、アルコキシアルキル、置換され ていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよい力ルバモイルアルキル、置換され ていてもよい力ルバモイルアルキルォキシ、アルキルスルホニルォキシ、置換されて いてもよい力ルバモイルォキシ、置換されていてもよい力ルバモイルカルボニル、置 換されていてもよいアミノアルキルォキシ；
pは、 0〜3の整数；および
qは 0〜5の整数である。 )
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(28)式:
[化 4]
Figure imgf000011_0001
(式中、
R1は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいァリール、置換されてい てもよいへテロァリール、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよいへ テロアラルキル、置換されていてもよいへテロサイクル、置換されていてもよいァリー ルカルボニル、置換されていてもよいへテロアリールカルボニル、置換されていてもよ ぃァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されていてもよいァリー ノレスルホニルまたは NRdRe (Rdおよび はそれぞれ独立して水素またはァミノ残基)
R2は、水素、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいァリール 、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいァラルキル、置換され ていてもよいへテロアラルキル、置換されていてもよいへテロサイクル、ヒドロキシ、ァ ルキルチオまたはアルキルスルホニル；
R3は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、ハロゲン、 ニトロ、アルコキシまたは置換されてレ、てもよレ、ァミノ；
R4は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、 ァノレキノレ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、 アルケニルォキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミ ノ、アジド、ァリール、ァラルキル、シァノ、イソシァノ、イソシアナト、チオシアナト、イソ チオシアナト、メルカプト、アルキルチオ、アルキルスルホニル、置換されていてもよい 力ルバモイル、置換されていてもよいスルファモイル、ァシル、ホルミノレオキシ、ハロホ ノレミル、ォキザ口、チォホルミル、チォカルボキシ、ジチォカルボキシ、チォカルバモ ィル、スノレフイノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、置換されていて もよいアミジ入グァニジノ、フタルイミド、ォキソ、置換されていてもよいへテロアリー ル、置換されていてもよいへテロサイクル、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルキル 、置換されていてもよい力ルバモイルォキシアルキル、アルコキシアルキル、置換され ていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよい力ルバモイルアルキル、置換され ていてもよい力ルバモイルアルキルォキシ、アルキルスルホニルォキシ、置換されて いてもよい力ルバモイルォキシ、置換されていてもよい力ルバモイルカルボニル、置 換されていてもよいアミノアルキルォキシ；
pは 0〜3の整数；および
qは 0〜5の整数である。 )
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(29)上記 1〜28のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそ れらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
(30)抗 HCV薬である、上記 29記載の医薬組成物。
発明の効果
[0005] 本化合物は、抗ウィルス作用を有する。このようなウィルスとしては、例えばフラピウ ィルス科のフラビウィルス（例：黄熱ウィルス、デングウィルス、ウェストナイルウィルス） 、へパシウィルス（例： C型肝炎ウィルス（HCV) )、ぺスチウィルス（例：ゥシウィルス性 下痢症ウィルス、ブタコレラウィルス）が挙げられる力 好ましくは HCVである。詳しく は、本化合物はウィルスに対して強いレプリケーシヨン阻害作用を有する。また、ウイ ノレスの各種ターゲット酵素に対する直接の阻害作用を有していてもよい。好ましいィ匕 合物は、さらに代謝安定性、 CYP阻害、溶解度などの面でも優れている。よって、医 薬、特に抗 C型肝炎ウィルス剤、 C型肝炎治療薬等として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0006] 本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は単独でまたは他の用語と一 緒になって以下の意義を有する。
「アルキル」は、炭素数 1〜： 10個の直鎖状または分枝状のアルキル基を意味し、例 えば、メチノレ、ェチル、 n -プロピル、イソプロピル、 n -ブチル、イソブチル、 sec-ブチル 、 tert-ブチノレ、 n-ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 tert-ペンチノレ、 n_へキシ ノレ、イソへキシル、 n-ヘプチル、 n-ォクチル、 n -ノエル、 n_デシル等が挙げられる。好 ましくは、低級アルキル、より好ましくは炭素数 1〜6または 1〜4個のアルキルであり、 例えば、メチノレ、ェチル、 n-プロピル、イソプロピル、 n-ブチル、イソブチル、 sec-ブチ ノレ、 tert-ブチノレ、 n-ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 tert-ペンチノレ、 n_へキ シル、イソへキシルが挙げられる。
「ァルケニル」は、上記「アルキル」に 1個またはそれ以上の二重結合を有する炭素 数 2〜8個の直鎖状または分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビュル、 1-プロべ ニル、 2-プロぺニル、 1-ブテュル、 2-ブテュル、 3-ブテュル、 1,3-ブタジェニル、 3-メ チル -2-ブテニル等が挙げられる。
「シクロアルキル」は、炭素数 3〜： 10の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シク 口プロピノレ-シクロブチノレ、シクロペンチノレ、シクロへキシノレ-シクロへプチノレ、シクロ ォクチル等が挙げられる。好ましくは炭素数 3〜8、より好ましくは炭素数 5〜8のシク 口アルキルであり、例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルが挙げら れる。
「ァリール」は、単環芳香族炭化水素基 (例：フエニル)および多環芳香族炭化水素 基（例：、 1-ナフチル、 2-ナフチル、 1_アントリル、 2-アントリル、 9-アントリル、 1_フエナ ントリル、 2-フエナントリル、 3 -フエナントリル、 4 -フエナントリル、 9 -フエナントリル等）を 意味する。好ましくは、フエニルまたはナフチル（1-ナフチル、 2_ナフチル）が挙げら れる。
「ヘテロァリール」は、単環芳香族複素環式基および縮合芳香族複素環式基を意 味する。
単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および Zまたは窒素原子を環 内に 1〜4個含んでいてもよい 5〜8員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の 位置に結合手を有してレ、てもよレ、基を意味する。
縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および/または窒素原子を環 内に：!〜 4個含んでいてもよい 5〜8員の芳香環が、 1〜4個の 5〜8員の芳香族炭素 環もしくは他の 5〜8員の芳香族へテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に 結合手を有してレ、てもよレ、基を意味する。
「ヘテロァリール」としては、例えば、フリル（例： 2-フリル、 3-フリル）、チェニル（例： 2 -チェニル、 3-チェニル）、ピロリル（例： 1-ピロリル、 2-ピロリル、 3-ピロリル）、イミダゾ リル（例： 1-イミダゾリル、 2-イミダゾリル、 4-イミダゾリル）、ピラゾリル（例： 1-ビラゾリノレ 、 3-ピラゾリル、 4-ピラゾリル）、トリァゾリル（例： 1 , 2, 4-トリァゾール -1-ィル、 1 , 2, 4- トリァゾリール _3_ィル、 1， 2， 4-トリァゾール -4-ィル）、テトラゾリル（例： 1-テトラゾリノレ 、 2-テトラゾリル、 5-テトラゾリル）、ォキサゾリル（例： 2 -ォキサゾリル、 4-ォキサゾリル、 5-ォキサゾリル）、イソキサゾリル（例： 3-イソキサゾリル、 4_イソキサゾリル、 5_イソキサ ゾリル）、チアゾリル（例： 2-チアゾリル、 4-チアゾリル、 5_チアゾリル）、チアジアゾリノレ 、イソチアゾリル（例：3-イソチアゾリル、 4-イソチアゾリル、 5_イソチアゾリル）、ピリジル (例： 2-ピリジル、 3-ピリジル、 4_ピリジル）、ピリダジニル（例： 3-ピリダジニル、 4-ピリダ ジニル）、ピリミジニル（例： 2-ピリミジニル、 4-ピリミジェノレ、 5-ピリミジニル）、フラザ二 ル（例： 3-フラザニル）、ピラジュノレ（例： 2-ピラジニル）、ォキサジァゾリノレ（例： 1 , 3, 4- ォキサジァゾール -2-ィル）、ベンゾフリル（例： 2-ベンゾ [b]フリル、 3-ベンゾ [b]フリル、
4-ベンゾ [b]フリル、 5-ベンゾ [b]フリル、 6-ベンゾ [b]フリル、 7-ベンゾ [b]フリル）、ベン ゾチェニル（例： 2_ベンゾ [b]チェニル、 3_ベンゾ [b]チェニル、 4_ベンゾ [b]チェニル、
5-ベンゾ [b]チェニル、 6-ベンゾ [b]チェニル、 7-ベンゾ [b]チェ二ノレ）、ベンズイミダゾ リノレ（例：1-ベンゾイミダゾリル、 2_ベンゾイミダゾリル、 4_ベンゾイミダゾリル、 5_ベンゾ イミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾォキサゾリル、キノキサリル（例：2-キノキサリニ ル、 5-キノキサリニル、 6_キノキサリニル）、シンノリニル（例： 3-シンノリニル、 4-シンノ リニノレ、 5-シンノリニル、 6-シンノリニル、 7-シンノリニル、 8-シンノリ二ル）、キナゾリノレ (例： 2-キナゾリニル、 4 -キナゾリニル、 5 -キナゾリニル、 6-キナゾリニル、 7-キナゾリ二 ル、 8-キナゾリ二ル）、キノリル（例：2-キノリル、 3_キノリル、 4_キノリル、 5-キノリル、 6- キノリル、 7-キノリル、 8_キノリル）、フタラジュル（例： 1-フタラジュル、 5-フタラジュル、
6-フタラジェル）、イソキノリル（例： 1-イソキノリル、 3-イソキノリル、 4-イソキノリル、 5-ィ ソキノリル、 6-イソキノリル、 7-イソキノリル、 8-イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例： 2-プテリジニル、 4-プテリジニル、 6-プテリジニル、 7-プテリジニル）、カルバゾリル、フ ェナントリジニル、アタリジニル（例： 1-アタリジニル、 2-アタリジニル、 3-アタリジニル、 4 -アタリジニル、 9-アタリジニル）、インドリル（例： 1-インドリル、 2-インドリル、 3-インドリ ノレ、 4-インドリル、 5-インドリル、 6-インドリル、 7-インドリル）、イソインドリル、ファナジ ニル（例： 1-フエナジニル、 2-フエナジニル）またはフエノチアジニル（例： 1-フエノチア ジニル、 2-フエノチアジニル、 3-フエノチアジニル、 4-フエノチアジニル）等が挙げられ る。
「ァラルキル」は、：!〜 3個の上記「ァリール」が置換した上記「アルキル」を意味し、 例えば、ベンジル、ジフヱニルメチル、トリフエニルメチル、フヱネチル、 1-ナフチルメ チル、 2_ナフチルメチル等）等が挙げられる。好ましくはべンジルである。
「ヘテロァラルキル」は、：!〜 3個の上記「ヘテロァリール」が置換した上記「アルキル」 を意味し、特にアルキル部分の炭素数が 1〜4のへテロァラルキルが好ましい。特に 、アルキル部分の炭素数が 1または 2のへテロァラルキルが好ましぐ例えば、フリルメ チノレ、チェ:^ノレメチノレ、ピロリノレメチノレ、イミタ"ゾリノレメチノレ、ビラゾリノレメチノレ、トリ ゾ リルメチル、テトラゾリルメチル、ォキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリル メチノレ、チアジアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピリジノレメチノレ、ピリダジニルメ チル、ピリミジニルメチル、フラザニルメチル、ピラジュルメチル、ォキサジァゾリルメチ ノレ、ベンゾフリルメチル、ベンゾチェニルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、ジベンゾ フリノレメチノレ、ベンゾォキサゾリルメチル、キノキサリルメチル、シンノリニルメチル、キ ナゾリノレメチル、キノリルメチル、フタラジニルメチル、イソキノリノレメチル、プリノレメチル 、プテリジニルメチル、力ルバゾリルメチル、フエナントリジニルメチル、アタリジニルメ チル、インドリノレメチル、イソインドリルメチル、ファナジニルメチル、フエノチアジニルメ チノレ、フリノレエチノレ、チェニノレエチノレ、ピロリノレエチノレ、 イミダゾリノレェチノレ、ピラゾリ ノレェチル、トリアゾリルェチル、テトラゾリルェチル、ォキサゾリルェチル、イソキサゾリ ノレェチル、チアゾリルェチル、チアジアゾリルェチル、イソチアゾリルェチル、ピリジノレ ェチル、ピリダジニルェチル、ピリミジニルェチル、フラザニルェチル、ピラジュルェ チル、ォキサジァゾリルェチル、ベンゾフリルェチル、ベンゾチェニルェチル、ベンズ イミダゾリルェチル、ジベンゾフリルェチル、ベンゾォキサゾリルェチル、キノキサリル ェチル、シンノリニルェチル、キナゾリルェチル、キノリルェチル、フタラジュルェチル 、イソキノリルェチル、プリルェチル、プテリジニルェチル、力ルバゾリルェチル、フエ ナントリジニルェチル、アタリジニルェチル、インドリルェチル、イソインドリルェチル、 フアナジニルェチルまたはフエノチアジニルェチル等が挙げられる。
[0009] 「ヘテロサイクル」は、酸素原子、硫黄原子、および/または窒素原子を環内に：!〜 4個含んでレ、てもよく、置換可能な任意の位置に結合手を有してレ、てもよレ、非芳香族 複素環式基を意味する。飽和でも不飽和でもよい。好ましくは 5〜8員環である。例え ば、 1-ピロリニル、 2-ピロリニル、 3-ピロリニル、 1-ピロリジニル、 2-ピロリジニル、 3-ピ ロリジ二ノレ、 イミダゾリニノレ、 2_イミダゾリニル、 4-イミダゾリニノレ、 1-イミダゾリジニル 、 2-イミダゾリジニル、 4-イミダゾリジニル、 1 -ビラゾリニル、 3-ピラゾリニル、 4-ピラゾリ ニル、 1 -ビラゾリジニル、 3-ピラゾリジニル、 4 -ビラゾリジニル、ピペリジノ、 2 -ピベリジ ノレ、 3-ピペリジル、 4-ピペリジル、 1-ピぺラジュル、 2-ピぺラジュル、 2-モルホリニル、 3-モルホリニル、モノレホリノ、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。
[0010] エステル残基としては、アルキル（例：メチノレ、ェチル）、ァラルキル（例：ベンジル、 フエニチル）、ァリール（例：フエニル、ナフチル）、アルコキシアルキル（例：メトキシメ チル、エトキシェチル）、ァリールォキシアルキル（例：フエノキシェチル）、ヘテロ環ァ ルキル（例：ピリジルメチル）が例示されるが、好ましくはアルキルである。
ァミノ残基またはアミド残基としては、 1)置換されてレ、てもよレ、アルキル (例：メチノレ、 ェチル、ブチル； 置換基の例：ヒドロキシ、アルコキシ（例：メトキシ）、置換されてレヽ てもよレ、ヘテロァリール（例：イミダゾリル）、置換されてレ、てもよレヽァリール（例： 4 _ C1 _Ph) )、 2)置換されていてもよいへテロサイクル（例：2—ォキソピロリジニル）、 3)置 換されていてもよいァリール (例：4_Cl_Ph)が例示される力 S、好ましくはアルキルで ある。
ハロゲンは、 F、 Cl、 Br、または Iを意味する。
「アルコキシ」は、上記「アルキル」が置換したヒドロキシ基を意味する。例えば、メト キシ、エトキシ、 n-プロポキシ、卜プロポキシなどが挙げられる。
「ハロゲン化アルキル」は、 1〜3個の上記「ハロゲン」が置換した上記「アルキル」を 意味する。
「シクロアルケニル」は、上記「シクロアルキル」に 1個またはそれ以上の二重結合を 有する炭素数 3〜： 10の環状飽和炭化水素基を意味する。
「置換されていてもよレ、」における置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、 ハロゲン（例： F、 Cl、 Br、 1)、ハロゲン化アルキル（例： CF、 CH CF、 CH CC1 )、ァ
3 2 3 2 3 ノレキノレ（例：メチノレ、ェチル、イソプロピル、 tert-ブチル）、アルケニル（例：ビニノレ）、ァ ノレキニル（例：ェチニル）、シクロアルキル（例：シクロプロピル）、シクロアルケニル（例 ：シクロプロぺニル）、アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、アル ケニルォキシ（例：ビュルォキシ、ァリルォキシ）、アルコキシカルボ二ノレ（例：メトキシ カルボニル、エトキシカルボニル、 tert-ブトキシカルボ二ル）、ニトロ、ニトロソ、置換さ れていてもよいアミノ（例：アルキルアミノ（例：メチルァミノ、ェチノレアミノ、ジメチルアミ ノ）、ァシルァミノ（例：ァセチルァミノ、ベンゾィルァミノ）、ァラルキルァミノ（例：ベンジ ノレアミノ、トリチルァミノ）、ヒドロキシァミノ）、アジド、ァリール（例：フエ二ル）、ァラルキ ノレ（例：ベンジル）、シァ入イソシァノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、 メルカプト、アルキルチオ（例：メチルチオ）、アルキルスルホニル（例：メタンスルホ二 ノレ、エタンスルホニル）、置換されていてもよい力ルバモイル（例：アルキル力ルバモイ ル（例：メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル））、置換さ れていてもよいスルファモイル、ァシル（例：ホルミル、アルキルカルボニル（例：ァセ チル））、ホルミノレオキシ、ハロホルミル、ォキザ口、チォホルミル、チォカルボキシ、ジ チォカルボキシ、チォカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スノレホアミノ、ヒドラジノ、ァ ジド、ウレイド、置換されていてもよいアミジ入グァニジノ、フタルイミド、ォキソ、置換 されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいへテロサイクル、ハロゲン化 アルコキシ、ヒドロキシアルキル、置換されていてもよい力ルバモイルォキシアルキル 、、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよい 力ルバモイルアルキル、置換されていてもよい力ルバモイルアルキルォキシ、アルキ ルスルホニルォキシ、置換されていてもよい力ルバモイルォキシ、置換されていてもよ レ、力ルバモイルカルボニル、置換されてレ、てもよレ、ァミノアルキルォキシ等からなる群 から選択される。置換数は好ましくは 1〜4個である。
置換されていてもよいァミノの置換基として、好ましくは、アルキルォキシカルボニル 、アルキルスルホニル、アルキル、置換されていてもよい力ルバモイル（例えば、カル バモイル、 Nアルキル力ルバモイル）、アルキルカルボニル、ホルミノレ、置換されてレヽ てもよい力ルバモイルカルボニル（例えば、 Nアルキル力ルバモイルカルボニル、 NN ジアルキル力ルバモイルカルボ二ノレ）、アミジノ、スルファモイル、アルキルォキシアル キルカルボニル、置換されていてもよい力ルバモイルアルキル（例えば、 Nアルキノレ 力ルバモイルアルキル）、ハロゲン化アルキルスルホニル、アルキルォキシカルボ二 ルカルボニル、置換されていてもよいアミノアルキルカルボニル（例えば、 NNジァノレ キルアミノアルキルカルボ二ル）、カルボキシカルボニル、ァラルキルが挙げられる。 また、ァミノ基の窒素上の置換基が隣接する窒素原子と一緒になつて 5〜8員（好まし くは 5または 6員）の飽和または不飽和の炭素環または複素環を形成していてもよい。 該環は、酸素原子（_〇_)、窒素原子（ _ S—）、窒素原子（ _ NH _ )を介在してレヽ てもよく、ォキソ、アルキル等で置換されていてもよい。
置換されてレ、てもよレ、力ルバモイル、置換されてレ、てもよレ、スルファモイルの置換基 として、好ましくは、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルォ キシカルボニルアルキルが挙げられる。また、力ルバモイル基の窒素上の置換基が 隣接する窒素原子と一緒になつて 5〜8員（好ましくは 5または 6員）の飽和または不 飽和の炭素環または複素環を形成していてもよい。該環は、酸素原子（一 O ）、窒 素原子（ _ S―)、窒素原子（ _ NH _ )を介在してレ、てもよく、ォキソ、アルキル等で 置換されていてもよい。
[0012] Aは Nまたは CHであるが、好ましくは Nである。
Hetは、置換されていてもよレ、、ヘテロァリールまたはへテロサイクルから選択され る力 好ましくは前記（a)〜（g)のレ、ずれかの基である。好ましくは（a)、 (b)、または（ c)の基、より好ましくは（a)または (b)の基であり、特に好ましくは（a)の基である。
[0013] R°および Rはそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよい ヘテロァリール、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよいへテロァラ ルキル、—C〇ORa (Raは水素またはエステル残基）、および C〇NRbRe (Rbおよび はそれぞれ独立して水素、またはアミド残基）からなる群から選択される。
R°は好ましくは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァリ ール、または一 CO〇Ra(Raは水素またはエステル残基）であり、より好ましくは水素、 アルキル、置換されていてもよいァリール（置換基の例：ノ、ロゲン、アルキル、アルコ キシ、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシ、ァミノ、ァリキルァミノ、アルコキシカルボニル、 カルボキシ、好ましくはハロゲン）、または一 CO〇Ra(Raは水素またはエステル残基（ 例：アルキル））である。さらに好ましくは水素、 C1〜C4アルキル（例：メチル）、ハロゲ ンで置換されていてもよいフエニル（例： p— F— Ph)、 COOH、または COOEtであり 、特に好ましくは水素である。
R°は好ましくは、 （a)または (b)で示される基において、 N原子の隣接位に結合する
[0014] Rは好ましくは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキ ノレ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、置換され ていてもよいァラルキル、置換されていてもよいァリールカルボニル、 _C〇〇Ra (Ra は水素またはエステル残基）、または— C〇NRbRe (Rbおよび はそれぞれ独立して 水素、またはアミド残基）である。置換されていてもよいアルキルまたは置換されてい てもよぃシクロアルキルの置換基として好ましくは、アルコキシ（例：メトキシ）、力ルバ モイル、アルキル力ルバモイル（例：メチルカルバモイル）、ァリールォキシ（例：フエノ キシ）、ァリールァミノ（例：フエニルァミノ）、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボ ニル（例：メトキシカルボニル）、ハロゲン、ァリールォキシ（例：フエニルォキシ）、ァミノ 、ァノレキノレアミノ、ァリールァミノ（例：フエニルァミノ）、置換されていてもよいへテロサ イタル (例： 1 , 5—ジォキソピロリジニル）が例示される。 置換されていてもよいァリー ノレ、置換されてレ、てもよレ、ヘテロァリールまたは置換されてレ、てもよレ、ァラルキルの置 換基として好ましくは、ハロゲン、ハロゲン化アルキル（例： CF )、アルコキシ（例：メト
3
キシ）、ヒドロキシ、アルコキシカルボニルァミノ（例：メトキシカルボニルァミノ、 t—ブト キシカルボニルァミノ）、アミ入アルキルアミノ（例：メチルァミノ、ジメチルァミノ）、カル バモイル、アルキル力ルバモイル（例；メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル）、
CN、置換されていてもよいへテロサイクル（例： 2—ォキソピロリジニル）およびアルキ ルスルホニルァミノ（例：メチルスルホニルァミノ）が例示される。ヘテロァリールとして 好ましくは、置換されていてもよい単環芳香族複素環式基であり、例えばチェニル、 ピリジルである。
Rはより好ましくは、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァラルキ ルであり、より好ましくは置換されていてもよいフエニル、置換されていてもよいべンジ ノレ、または置換されていてもよいフエネチルである。該置換基として好ましくは、ハロ ゲン、ハロゲン化アルキル（例： CF )、アルコキシ（例：メトキシ）である。特に好ましく
3
は、 p— F—フエ二ノレ、 p— C1—フエ二ノレ、 p-CF —フエ二ノレ、 p—メトキシ一フエ二ノレ
3
、 p_F—ベンジル、 o_F—ベンジル、フエネチルなどである。
Rは好ましくは、 （a)または（b)で示される基において、 Oまたは S原子の隣接位に 結合する。
R1および R2はそれぞれ独立して、水素、置換されてレ、てもよレ、アルキル、置換され ていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよ ぃァリール、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいァラルキル 、置換されていてもよいへテロアラルキル、置換されていてもよいへテロサイクル、置 換されてレ、てもよレ、ァリールカルボニル、置換されてレ、てもよレ、ヘテロァリールカルボ ニル、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置 換されていてもよいァリールスルホニルおよび NR¾e (Rdおよび はそれぞれ独立し て水素またはァミノ残基）からなる群から選択される。
R1は、好ましくは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシク 口アルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、 置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよいへテロアラルキル、または置 換されてレ、てもよレ、ヘテロサイクルである。置換されてレ、てもよレ、アルキルまたは置換 されていてもよいシクロアルキルの置換基として好ましくは、アルコキシ (例：メトキシ） 、カルボキシ、アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボ二ル）、 シクロアルキル（例：シクロへキシル）、ヒドロキシ、ハロゲン、およびァミノが例示される 力 好ましくはアルコキシである。
[0016] 置換されてレ、てもよレ、ァリール、置換されてレ、てもよレ、ヘテロァリール、置換されて レ、てもよレ、ァラルキル、置換されてレ、てもよレ、ヘテロァラルキルまたは置換されてレ、て もよいへテロサイクルの置換基として好ましくは、ヒドロキシ、アルキル（例：メチル）、ォ キソ、アルキルカルボニル（例：ァセチル）、カルボキシ、アルコキシカルボニル（例：メ トキシカルボニル）、ハロゲン、ハロゲン化アルキル（例： CF )、およびアルコキシ（例：
3
メトキシ）が例示される。
ヘテロァリールとして好ましくは、置換されてレ、てもよレ、単環芳香族複素環式基であ り、 f到; フジノレ、チェ二ノレ、ピジジノレ、イミダゾジノレである。
ヘテロサイクルとして好ましくは、置換されていてもょレ、 5〜7員環であり、例えばモ ノレホリノ、テトラヒドロビラ二ノレ、ピペリジノである。
[0017] R1は、より好ましくは、水素、置換されていてもよいアルキル (例：メチル、ェチル、プ 口ピル、ブチル、アルコキシアルキル（例： 2—メトキシェチル、 3—メトキシプロピル）、 アルコキシカルボニルアルキル（例： 3 _エトキシカルボニルプロピル）、シクロアルキ ノレアルキル（例：シクロへキシルメチル））、置換されてレ、てもよレ、シクロアルキル（例： シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチノレ）、 置換されていてもよいァリール (例：フエニル、ナフチル、好ましくはフエニル）、置換さ れていてもよいァラルキル（例：ベンジル、フエネチル、ァダマンチル、好ましくはベン ジル）である。 R1はさらに好ましくは、シクロアルキル、特に炭素数 3〜8または 5〜8 のシクロアルキル（例：シクロへキシル）である。
R2は、好ましくは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニ ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいァリール、置換され ていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよ いへテロサイクル、置換されていてもよいァリールカルボニル、置換されていてもよい ァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、または NRdRe (Rdおよび Reはそ れぞれ独立して水素またはァミノ残基）である。
R2はより好ましくは、置換されていてもよいアルキル（例：メチル、ブチル、アルコキ シアルキル（例： 3—メトキシプロピル））、置換されてレ、てもよレ、アルケニル（例： 1—プ ロぺニル、ァリールで置換されていてもよいアルケニル（例：2—フヱニルビ二ル））、置 換されていてもよいシクロアルキル（例：シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシ ル、シクロへプチル、シクロォクチル）、置換されていてもよいァリール（例：フエニル、 カルボキシフエニル）、置換されていてもよいへテロアリール（例：フリル、ピリジル、チ ェニル、イミダゾリル）、置換されていてもよいァラルキル（例：ノ、ロゲンで置換されて レ、てもよレ、ベンジルまたはナフチル）、置換されてレ、てもよレ、ヘテロサイクル（例：モル ホリノ、テトラヒドロビラニル、 4— OH—ピペリジノ、 N—メチルビペラジノ、 2—ォキソピ ロリジノ、ピペリジル、 N—ァセチルビペリジル、 4ーメトキシカルボ二ルビペリジノ）、置 換されてレ、てもよレ、ァリールカルボニル（例：ハロゲンで置換されてレ、てもよレ、ベンゾ ィル）、置換されてレ、てもよレ、ァリールォキシ（例：ハロゲンで置換されてレ、てもよレヽフ エノキシ)、置換されてレ、てもよレ、ァリールチオ (例：ハロゲンで置換されてレ、てもよレヽ フエ二ルチオ）、または NRdRe (好ましくは、 Rdは水素； Reは水素、置換されていても よいアルキル（例：メチル、ェチル、ブチル；置換基の例：ヒドロキシ、アルコキシ（例：メ トキシ）、置換されていてもよいへテロアリール (例：イミダゾリル）、置換されていてもよ レヽァリール（例： 4 _ CI _ Ph) ) )である。
R2はさらに好ましくは、置換されてレ、てもよレ、シクロアルキル（特にシクロへキシル） 、置換されていてもよいへテロアリール（特にフリル、ピリジル）、置換されていてもよい ヘテロサイクノレ（特にモルホリノ、テトラヒドロビラニル）である。
R2が置換されている場合の置換基として好ましくは、ァリール (例：フエニル）、カル ボキシ、ヒドロキシ、低級アルキル（例：メチル）、低級アルコキシ、低級アルカノィル（ 例：ァセチル）、低級アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル）、アミ人アルキ ノレアミノ、力ルバモイル、アルキル力ルバモイル、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル などが例示される。
化合物（I)の好ましい態様を以下に例示する。
P— 1)Aが Nであり、
(1) Hetは aまたは bの基； R°は水素； Rは、置換されていてもよいァリール、置換され ていてもよいァラルキル、または置換されていてもよいへテロアリール; R1は、置換さ れていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、または置換されてい てもよぃァラルキル; R2は、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていても よいへテロアリール、または置換されていてもよいへテロサイクルである、化合物（1)、 その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
好ましくは、 は N原子の隣接炭素に結合し、 Rは〇または Sの隣接炭素に結合（ 以下、同様)。
(2) Hetは aまたは bの基； R°は水素； Rは、置換されてレ、てもよレ、ァリールまたは置換 されていてもよいァラルキル（置換基：：!〜 3個のハロゲン、ハロゲン化アルキル、低級 アルコキシ）； R1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアル キル、または置換されていてもよいァラルキル; R2は、置換されていてもよいシクロア ルキル、置換されていてもよいへテロアリール、または置換されていてもよいへテロサ イタルである、化合物（1)、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(3) Hetは aまたは bの基； R°は水素； Rは、置換されてレ、てもよレ、ァリールまたは置換 されていてもよいァラルキル（置換基：:!〜 3個のハロゲン、ハロゲン化アルキル、低級 アルコキシ）； R1は、シクロアルキル、またはァラルキル； R2は、シクロアルキル、ヘテロ ァリール、またはへテロサイクルである、化合物（1)、その製薬上許容される塩、また はそれらの溶媒和物。
(4) Hetは aまたは bの基； R°は水素； Rは、置換されてレ、てもよレ、フエニルまたは置換 されてレ、てもよレ、ベンジルもしくはフエネチル（置換基： 1〜 3個のハロゲン、ハロゲン 化アルキル、低級アルコキシ）； R1は、シクロアルキル（好ましくは炭素数 5〜8)、また はベンジル; R2は、シクロアルキル（好ましくは炭素数 5〜7)、ヘテロァリール（好まし くは、少なくとも O原子および/または N原子を含有する 5〜7員の芳香族複素環基） 、またはへテロサイクル (好ましくは少なくとも O原子および/または N原子を含有す る 5〜7員の環基）である、化合物（1)、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶 媒和物。
P— 2) Aが Nであり、
(1) Hetは c〜fのレ、ずれかの基； R°は水素； Rは、置換されてレ、てもよレ、ァリールまた は置換されていてもよいァラルキル; R1は、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいシクロアルキル、または置換されていてもよいァラルキル; R2は、置換さ れていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいへテロアリール、または置換さ れていてもよいへテロサイクルである、化合物（1)、その製薬上許容される塩、または それらの溶媒和物。
(2) Hetは c〜fのレ、ずれかの基； R°は水素； Rは、置換されてレ、てもよレ、ァリールまた は置換されてレ、てもよレヽァラルキル（置換基： 1〜3個のハロゲンまたはハロゲン化ァ ルキル）； R1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキ ノレ、または置換されていてもよいァラルキル； R2は、置換されていてもよいシクロアル キル、置換されていてもよいへテロアリール、または置換されていてもよいへテロサイ クルである、化合物（1)、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(3) Hetは c〜fのレ、ずれかの基； R°は水素； Rは、置換されてレ、てもよレ、ァリールまた は置換されてレ、てもよレ、ァラルキル（置換基： 1〜3個のハロゲンまたはハロゲン化ァ ノレキル）； R1は、シクロアルキル、またはァラルキル； R2は、シクロアルキル、ヘテロァリ ール、またはへテロサイクルである、化合物（1)、その製薬上許容される塩、またはそ れらの溶媒和物。
(4) Hetは c〜fのレ、ずれかの基； R°は水素； Rは、置換されてレ、てもよレ、フエニルまた は置換されてレ、てもよレ、ベンジルもしくはフエネチル（置換基： 1〜3個のハロゲンまた はハロゲン化アルキル）； R1は、シクロアルキル（好ましくは炭素数 5〜8)、またはベン ジル; R2は、シクロアルキル（好ましくは炭素数 5〜7)、ヘテロァリール（好ましくは、少 なくとも O原子および/または N原子を含有する 5〜7員の芳香族複素環基）、または ヘテロサイクル (好ましくは少なくとも O原子および/または N原子を含有する 5〜7員 の環基)である、化合物 (1)、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
_ 3)八が〇でぁり、
(1) Hetは aまたは bの基； R°は水素； Rは、置換されてレ、てもよレ、ァリールまたは置換 されていてもよいァラルキル； R1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていて もよぃシクロアルキル、または置換されていてもよいァラルキル; R2は、置換されてい てもよぃシクロアルキル、置換されていてもよいへテロアリール、または置換されてい てもよいへテロサイクルである、化合物（1)、その製薬上許容される塩、またはそれら の溶媒和物。
(2) Hetは aまたは bの基； R°は水素； Rは、置換されてレ、てもよレ、ァリールまたは置換 されてレ、てもよレ、ァラルキル（置換基： 1〜3個のハロゲンまたはハロゲン化アルキル） ； R1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、また は置換されていてもよいァラルキル; R2は、置換されていてもよいシクロアルキル、置 換されてレ、てもよレ、ヘテロァリール、または置換されてレ、てもよレ、ヘテロサイクルであ る、化合物 (1)、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(3) Hetは aまたは bの基； R°は水素； Rは、置換されてレ、てもよレ、ァリールまたは置換 されてレ、てもよレ、ァラルキル（置換基： 1〜3個のハロゲンまたはハロゲン化アルキル）
； R1は、シクロアルキル、またはァラルキル； R2は、シクロアルキル、ヘテロァリール、ま たはへテロサイクルである、化合物（1)、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶 媒和物。
(4) Hetは aまたは bの基； R°は水素； Rは、置換されてレ、てもよレ、フエニルまたは置換 されてレ、てもよレ、ベンジルもしくはフエネチル（置換基： 1〜 3個のハロゲンまたはハロ ゲン化アルキル）； R1は、シクロアルキル（好ましくは炭素数 5〜8)、またはベンジル； R2は、シクロアルキル（好ましくは炭素数 5〜7)、ヘテロァリール（好ましくは、少なくと も O原子および Zまたは N原子を含有する 5〜7員の芳香族複素環基）、またはへテ 口サイクル (好ましくは少なくとも O原子および Zまたは N原子を含有する 5〜7員の環 基)である、化合物 (I)、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[0021] P— 4)Aが Cであり、
(1) Hetは c〜fのレ、ずれかの基； R。は水素； Rは、置換されてレ、てもよレ、ァリールまた は置換されていてもよいァラルキル; R1は、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいシクロアルキル、または置換されていてもよいァラルキル; R2は、置換さ れていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいへテロアリール、または置換さ れていてもよいへテロサイクルである、化合物（1)、その製薬上許容される塩、または それらの溶媒和物。
(2) Hetは c〜fのレ、ずれかの基； R°は水素； Rは、置換されてレ、てもよレ、ァリールまた は置換されてレ、てもよレ、ァラルキル（置換基： 1〜3個のハロゲンまたはハロゲン化ァ ルキル）； R1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキ ノレ、または置換されていてもよいァラルキル; R2は、置換されていてもよいシクロアル キル、置換されていてもよいへテロアリール、または置換されていてもよいへテロサイ クルである、化合物（1)、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(3) Hetは c〜fのレ、ずれかの基； R°は水素； Rは、置換されてレ、てもよレ、ァリールまた は置換されてレ、てもよレヽァラルキル（置換基： 1〜3個のハロゲンまたはハロゲン化ァ ノレキル）； R1は、シクロアルキル、またはァラルキル； R2は、シクロアルキル、ヘテロァリ ール、またはへテロサイクルである、化合物（1)、その製薬上許容される塩、またはそ れらの溶媒和物。
(4) Hetは c〜fのレ、ずれかの基； R°は水素； Rは、置換されてレ、てもよレ、フエニルまた は置換されてレ、てもよレ、ベンジルもしくはフエネチル（置換基： 1〜3個のハロゲンまた はハロゲン化アルキル）； R1は、シクロアルキル（好ましくは炭素数 5〜8)、またはベン ジル; R2は、シクロアルキル（好ましくは炭素数 5〜7)、ヘテロァリール（好ましくは、少 なくとも O原子および/または N原子を含有する 5〜7員の芳香族複素環基）、または ヘテロサイクル (好ましくは少なくとも O原子および/または N原子を含有する 5〜7員 の環基)である、化合物 (1)、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[0022] 好ましくは上記 P—1または 2の場合であり、より好ましくは P—1の場合である。
[0023] また本発明は別の態様として以下の場合を包含する。 P— 5) Aが Nであり
(1) Hetは a〜g、好ましくは aまたは bの基； R°は水素； Rは、置換されていてもよいァリ ールまたは置換されていてもよいァラルキル； R1は、シクロアルキル、またはァラルキ ノレ； R2は、シクロアルキル、ヘテロァリール、またはへテロサイクルである、化合物（I)
、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(2) Hetは a〜gの基、好ましくは aまたは bの基； R°は水素； Rは、置換されていてもよ ぃァリールまたは置換されていてもよいァラルキル； R1は、シクロアルキル、またはァ ラルキル； R2は、 5〜7員の 0、 Sおよび/または N原子を:!〜 3個含有する芳香族ま たは非芳香族へテロ環基、化合物 (1)、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶 媒和物。
(3) Hetは a〜gの基、好ましくは aまたは bの基； R°は水素； Rは、置換されていてもよ ぃァリールまたは置換されていてもよいァラルキル； R1は、シクロアルキル、またはァ ラルキル; R2は、フリルまたはモルホリノである、化合物（1)、その製薬上許容される塩 、またはそれらの溶媒和物。
(4) Hetは a〜gの基、好ましくは aまたは bの基； は水素； Rは、置換されていてもよ ぃァリールまたは置換されていてもよいァラルキル； R1は、シクロアルキル、好ましくは シクロへキシル； R2は、それぞれ置換されていてもよレ、、シクロアルキル、ヘテロァリー ル、またはへテロサイクルである、化合物（1)、その製薬上許容される塩、またはそれ らの溶媒和物。
また、本発明化合物のうち、 Hetが aの基であり、 Rが置換されていてもよいァリール である化合物が好ましい。
特に、以下の化合物が好ましい。
式：
[化 5]
Figure imgf000028_0001
(式中、
R°は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル 、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、置換されて いてもよいァラルキル、置換されていてもよいへテロアラルキル、 _C〇ORa (Raは水 素またはエステル残基）、または _CONRbRe (Rbおよび Reはそれぞれ独立して水素 、またはアミド残基）；
R1は、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいァリール、置換 されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいァラルキル、置換されていて もよレ、ヘテロァラルキルまたは置換されてレ、てもよレ、ヘテロサイクル；
R2は、水素、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいァリール 、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいァラルキル、置換され ていてもよいへテロアラルキル、置換されていてもよいへテロサイクル、ヒドロキシ、ァ ルキルチオまたはアルキルスルホニル；
R3は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、ニトロ、アルコキ シまたは置換されてレ、てもよレ、ァミノ；
R4は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ハロゲン化アル キル、ァノレキノレ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコ キシ、ァルケニルォキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよ レヽァミノ、アジド、ァリール、ァラルキル、シァノ、イソシァノ、イソシアナト、チオシアナト 、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ、アルキルスルホニル、置換されていて もよい力ルバモイル、置換されていてもよいスルファモイル、ァシル、ホルミノレオキシ、 ハロホルミル、ォキザ口、チォホルミル、チォカルボキシ、ジチォカルボキシ、チォカ ルバモイル、スノレフイノ、スルフォ、スノレホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、置換され ていてもよいアミジ入グァニジノ、フタルイミド、ォキソ、置換されていてもよいへテロ ァリール、置換されていてもよいへテロサイクル、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシァ ノレキノレ、置換されていてもよい力ルバモイルォキシアルキル、アルコキシアルキル、 置換されてレ、てもよレ、アミノアノレキノレ、置換されてレ、てもよレ、力ルバモイルアルキル、 置換されていてもよい力ルバモイルアルキルォキシ、アルキルスルホニルォキシ、置 換されてレ、てもよレ、力ルバモイルォキシ、置換されてレ、てもよレ、力ルバモイルカルボ ニル、置換されていてもよいアミノアルキルォキシ、；
pおよび qはそれぞれ独立して 1または 2である。 )
で示される化合物。
その他、 Het力 Scの基であり、 Rが置換されていてもよいァラルキルである化合物が 好ましい。
特に、以下の化合物が好ましい。
式：
[化 6]
Figure imgf000029_0001
(式中、
R1は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいァリール、置換されてい てもよいへテロァリール、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよいへ テロアラルキル、置換されていてもよいへテロサイクル、置換されていてもよいァリー ルカルボニル、置換されていてもよいへテロアリールカルボニル、置換されていてもよ ぃァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されていてもよいァリー ルスルホニルまたは NRdRe (Rdおよび Reはそれぞれ独立して水素またはァミノ残基） R2は、水素、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいァリール 、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいァラルキル、置換され ていてもよいへテロアラルキル、置換されていてもよいへテロサイクル、ヒドロキシ、ァ ノレキルチオまたはアルキルスルホニル；
R3は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、ハロゲン、 ニトロ、アルコキシまたは置換されてレ、てもよレ、ァミノ；
R4は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、 ァノレキノレ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、 アルケニルォキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミ ノ、アジド、ァリール、ァラルキル、シァノ、イソシァノ、イソシアナト、チオシアナト、イソ チオシアナト、メルカプト、アルキルチオ、アルキルスルホニル、置換されていてもよい 力ルバモイル、置換されていてもよいスルファモイル、ァシル、ホルミノレオキシ、ハロホ ノレミル、ォキザ口、チォホルミル、チォカルボキシ、ジチォカルボキシ、チォカルバモ ィル、スノレフイノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、置換されていて もよいアミジ入グァニジノ、フタルイミド、ォキソ、置換されていてもよいへテロアリー ノレ、置換されていてもよいへテロサイクル、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルキル 、置換されていてもよい力ルバモイルォキシアルキル、アルコキシアルキル、置換され ていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよい力ルバモイルアルキル、置換され ていてもよい力ルバモイルアルキルォキシ、アルキルスルホニルォキシ、置換されて いてもよい力ルバモイルォキシ、置換されていてもよい力ルバモイルカルボニル、置 換されていてもよいアミノアルキルォキシ；
pは 0〜3の整数；および
qは 0〜5の整数である。 )
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 本発明の 化合物は、本発明の医薬組成物の活性成分として有用であり、また、それらの活性 成分の合成中間体としても有用である。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム 塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類 金属塩；アンモニゥム塩；トリメチルァミン塩、トリェチルアミン塩、ジシクロへキシルアミ ン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン 塩、メグノレミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジァミン塩等の脂肪族ァミン塩 ； N，N -ジベンジルエチレンジァミン、ベネタミン塩等のァラルキルアミン塩；ピリジン塩 、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のへテロ環芳香族ァミン塩；テトラメチルアン モニゥム塩、テトラエチルァモニゥム塩、ベンジルトリメチルアンモニゥム塩、ベンジノレ トリェチルアンモニゥム塩、ベンジルトリブチルアンモニゥム塩、メチルトリオクチルァ ンモニゥム塩、テトラプチルアンモニゥム塩等の第 4級アンモニゥム塩；アルギニン塩 、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、 硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;酢酸 塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、 クェン酸塩、ァスコルビン酸塩等の有機酸塩;メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 P-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；ァスパラギン酸 塩、グノレタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
溶媒和物とは、化合物 (I)またはその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例 えば、アルコール（例：、エタノール）和物や水和物等が挙げられる。水和物としては、 1水和物、 2水和物等を挙げることができる。
本発明化合物の一般的製造法を以下に例示する。なお合成ルート A、 B、 C、 F、 G において、 Rと R。の結合位置は逆であってもよい。
合成ルート A
(Het= (a)の場合）
[化 7]
Figure imgf000032_0001
4_クロ口- 3-ニトロ安息香酸（la)または 4_クロ口- 3_ニトロ安息香酸クロリド（lb)とアミ ノメチルケトン誘導体（2)とを、所望により縮合剤存在下で反応させることにより、アミ ド誘導体（3)を得る。 (3)をォキシ塩化リン中、加熱、またはジクロロメタン中、 室温下 、トリフエニルホスフィン/臭素/トリェチルァミンで閉環させることによりォキサゾール誘 導体（4)を得る。 (4)と各種アミン（Ι^ΝΗ )を所望により溶媒存在下に反応させ、ニトロ
2
ァミン誘導体（5)を得る。次いで（5)を還元してジァミン（6)を得る。 (6)と各種アルデ ヒド（R2CH〇)を酸化剤存在下で反応させて本発明化合物（7)を合成できる。または（ 6)と各種カルボン酸やカルボン酸クロリドを縮合させることによりアミド誘導体（8)を経 由して、次いで酸触媒を用いて溶媒中加熱することにより（7)を合成することもできる 縮合剤としては、酸クロリドを反応させる場合はピリジン等が挙げられる。カルボン酸 の場合は DMF中、 HOBt (1-ヒドロキシベンズトリアゾール I EDC (1_(3_ジメチル ァミノプロピル- 3-ェチルカルポジイミド塩酸塩 Iトリェチルァミン等が挙げられる。還 元剤としては鉄、スズ I塩酸、 H /Pd—C等が挙げられる。酸化剤としては OXON
2
E (登録商標）（カリウムペルォキシモノスルフェート）等が挙げられる。
中間体 4としては、後記参考例 1の IntAなどが例示される。
合成ノレ一卜 B
(Het= (b)の場合）
[化 8]
Figure imgf000033_0001
合成ルート Aで得られる（3)とローソン（Lawesson)試薬（2，4_ビス (4-メトキシフエ ニル) -1,3-ジチア- 2, 4-ジホスフエタン- 2, 4-ジスルフイド）を、トルエンまたはピリジン 中で加熱することによりチアゾール誘導体（10)を得る。次いで合成ルート Aと同様 の方法に従い、発明化合物（12)を合成できる。
中間体 9としては、参考例 4の IntDが例示される。
合成ルート C
(Het= (a)、 (b)の場合)
[化 9]
Figure imgf000033_0002
12 4-クロ口- 3-ニトロ安息香酸ェチルエステル（14)に各種アミン（ί^ΝΗ )を反応させ（1
2
5)を得る。次いで還元体（16)に導き、酸化剤共存下、各種アルデヒド（R2CHO)と反 応させて、ベンズイミダゾールエステル中間体（17)を合成する。一方、（17)は（18) 経由でも合成できる。次いで（17)を加水分解してカルボン酸（19a)に導き、または（ 19a)を酸クロリド化して（19b)とする。 (19a)または（19b)にアミノメチルケトン誘導体（ 2)を縮合させ、アミド誘導体（20)を得る。
(20)をノレート A， Bに示した方法により閉環してそれぞれォキサゾール環、チアゾー ル環を形成し、 (7), (12)を合成する。なお化合物 19aは WO01Z47883号に記載 の公知化合物である力、、またはそれに記載の方法に準じて合成することも可能である 合成ノレ一卜 D
(Het= (c)の場合）
[化 10]
Figure imgf000034_0001
27 カルボン酸（la)または酸クロリド（lb)に各種酸ヒドラジド（21)を反応させて（22)を 得る。次いでルート Aに示したォキシ塩化リン等の条件を用いて 1，2,4 -ォキサジァ ゾール誘導体（23)に閉環する。 (23)力 はルート Aに従った方法により発明化合物 (26)を合成できる。
合成ノレ一卜 E
(Het= (d)の場合）
[化 11]
Figure imgf000035_0001
19a, b 28 29 合成ルート Cで得られる 19aまたは 19bに酸ヒドラジド（21)を反応させ（28)に導く。 次いで Lawesson試薬により閉環して、発明化合物 （29)を合成できる。
[0031] 合成ルート F
(Het= (b)の場合)
[化 12]
Figure imgf000035_0002
合成ルート Cで得られる（19a)または（19b)力 力ルバモイル体（30)に導き、次い でチオアミド（31)を得る。 (31)をエタノール中、各種ハロケトン（32)と反応させて発 明化合物（32)を合成できる。
[0032] 合成ルート G
(Het= (a)、 R2 =アミド等の場合、 )
[化 13]
Figure imgf000035_0003
合成ルート Aで得られる（6)を CDI (カルボニルジイミダゾール）を用いてベンズィ ミダゾロン（34)に導き、ついでォキシ塩化リンによりクロリド（35)を得る。 (35)に所望 により塩基存在下、各種ァミン、アルコールまたはチオール類を反応させることにより 発明化合物（37)を合成できる。
上記各製法において、出発物質や中間体が反応性官能基を有する場合には、適 宜、保護 ·脱保護を行ってもよい。
また得られた本発明化合物を更に化学修飾して別の本発明化合物に誘導してもよ レ、。
なお前記化合物 4、 9、 23等で例示される以下の化合物（Π)は、化合物（I)を合成 する上で重要な中間体である。また化合物（Π)より誘導される化合物（III)、（IV)およ び (V)なども、化合物 (I)の合成中間体として有用である。
[化 14]
Figure imgf000036_0001
(A=N) 化合物（III)は、合成ルート Aで例示されるように、化合物（Π)と各種アミン（Ι^ΝΗ )を
2 所望により溶媒および/または塩基の存在下で反応させることにより得られる。
溶媒としては、ァセトニトリル、 THF、 DMFなどが例示される。
塩基としては、アルキルアミン（例：トリメチルァミン、トリェチルァミン）が例示される。 反応温度は、通常、室温〜 150°Cや還流温度である。
化合物（IV)は、（III)を常法により、例えば H /Pd— C等で還元することにより得ら
2
れる。
化合物 (V)は、（IV)に前記の通り各種カルボン酸やカルボン酸クロリドを縮合させ ることにより得られる。 このように、種々のへテロ環基 (Het)を有する化合物（I)が合成される。
[0034] またインドール誘導体は、例えば、実施例 162等に示されるように、公知のインドー ノレ誘導体をさらに化学修飾することにより得られる。
[0035] 本発明に使用される化合物は、経口的または非経口的に投与することができる。経 口投与による場合、本発明に使用される化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤 、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；またはシロップ剤若しくはエリ キシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による 場合、本発明に使用される化合物は、水性または油性懸濁注射剤、点鼻液として用 レ、ることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤 、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。 本発明に使用される化合物の製剤は、治療有効量の本発明に使用される化合物 を製薬上許容される担体または希釈剤とともに組み合わせる（例：混合する）ことによ つて製造される。本発明に使用される化合物の製剤は、周知の、容易に入手できる 成分を用いて既知の方法により製造される。
本発明に使用される化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態およ び疾患の種類によっても異なる力 通常、経口投与の場合、成人 1日あたり約 0. 05 mg〜3000mg、好ましくは、約 0. lmg〜： !OOOmgを、要すれば分割して投与すれ ばよレ、。また、非経口投与の場合、成人 1日あたり約 0. Olmg〜： 1000mg、好ましく は、約 0. 05mg〜500mgを投与する。
なお、本発明の医薬組成物には、他の C型肝炎治療剤（例:インターフェロン、リバ ビリン、プロテアーゼ阻害剤、核酸合成酵素阻害剤、免疫賦活剤など)を含んでいて もよレ、。特に、本発明化合物と相乗効果を奏する、本発明薬剤と異なる作用メカニズ ムの薬剤（例：プロテアーゼ阻害剤）が好ましレ、。
また、本発明には、本発明化合物を含有する C型肝炎治療剤を投与することを特 徴とする C型肝炎の治療方法や、 C型肝炎治療剤を製造するための本発明化合物 の使用も含まれる。
実施例
[0036] 以下に実施例等を示す。 (略号)
HOBt: 1-ヒドロキシベンズトリアゾール
AIBN: 2，2'-ァゾビスイソブチロニトリノレ
〇X〇NE (登録商標）：カリウムペルォキシモノスルフェート
EDC: 1_(3-ジメチルァミノプロピル)- 3_ェチルカルボジイミド塩酸塩
NBS： N-ブロモスクシンイミド
CDI : 1，1'-カルボニルジイミダゾール
D MF: N, N—ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
EtOH :エタノール
MeCN :ァセトニトリノレ
参考例 1
2— (4-クロ口- 3-ニトロフエニル) -5-(4-クロ口フエニル)ォキサゾール
[化 15]
Figure imgf000038_0001
Int A
1) 4-クロ口- 3-ニトロべンゾイルクロリド（9.0 g, 41 mmol)を _40°Cに冷却したピリジン (80 mL)に懸濁し、 2-ァミノ- 4，-クロロアセトフヱノン塩酸塩（9.3 g, 45 mmol)を加え た。反応混合物を室温に戻し 2時間撹拌した後、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸 ェチル /水に分配した。生じた結晶を濾取し、順次、水、酢酸ェチルで洗浄、乾燥す ることにより 13.1 g (91%)の 4-クロ口- N_[2-(4-クロ口フエニル) -2-ォキソェチル ]-3-二 トロべンズアミドを得た。
NMR (CDC1 ) δ： 4.93(2H, d， J=4.2Hz), 7.26(1H, s)， 7.30(1H, brs), 7.51— 7.54(2H， m
)， 7.68(1H, d, J=8.4Hz), 7.95_8.03(3H, m)， 8.39(1H， s).
2)上記化合物（13.9 g, 39 mmol)とォキシ塩化リン（120 mL)の混合物を 100°Cで 1 時間 15分間撹拌し、さらに 100°Cで 3時間 45分撹拌した。過剰のォキシ塩化リンを 減圧下に濃縮した。残留物に氷水を加え、炭酸ナトリウムで中和した。生じた結晶を 濾取し、酢酸ェチルで洗浄、乾燥することにより、 11.0 g (83%)の標題化合物を得た
NMR(d -DMSO) δ： 7.60(2H, d, J=6.9Hz), 7.94(2H, dd, J=6.6, 1.8Hz)， 7.98(1H, s)
6
8.00(1H, s), 8.35(1H, dd, J=8.7， 2.4Hz), 8.72(1H, d, J=1.8Hz).
参考例 2
2_(4_クロ口- 3_ニトロフエニル) _5_(4_フルォ口べンジル )_[1，3,4]ォキサジァゾール [化 16]
Figure imgf000039_0001
1) 4-クロ口- 3-ニトロ安息香酸（2.89 g, 14.4 mmol), 4_フルオロフヱニル酢酸ヒドラジ ド (2.30 g, 13.7 mmol), HOBt (185 mg, 1.4 mmol)を DMF (46 mL)に懸濁し、 EDC (3.15 g, 16.4 mmol)を加え、室温下、 3時間撹拌した。反応混合物に重曹水を加え 、析出結晶を濾取し、水、メタノールで順次洗浄し、乾燥することにより 3.10 g (64%) の 4-クロ口- 3-ニトロ安息香酸 N ' -[2-(4-フルオロフヱニル) -ァセチル]ヒドラジドを得 た。
NMR (d -DMSO) δ 3.53(2H, s), 7.14(2H, t, J=8.7Hz), 7.35(2H, dd, J=8.5, 5.8Hz)，
6
7.92(1H, d， J=8.5Hz), 8.13(1H, dd, J=8.5， 2.1Hz).
[0040] 2)トルエン（7.5 mL)に上記化合物（526 mg, 1.50 mmol)とォキシ塩化リン（0.62 mL) を加え、 1.5時間還流した。反応液を氷水に加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチ ル層を重曹水、飽和食塩塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、 462 mg (93%)の標 題化合物を結晶として得た。
NMR(CDC1 ) δ： 4.28(2H, s)， 7.07(2H, t， J=8.7Hz), 7.33(2H, dd, J=9.0， 5.1Hz), 7.7
3
0(1H， d, J=8.5Hz), 8.18(1H, dd, J=8.5, 1.8Hz), 8.46(1H, d, J=1.8Hz).
[0041] 参考例 3
2-(4-クロ口- 3-ニトロフエニル) -5-(4-トリフロロメチルフエ二ノレ)ォキサゾール [化 17]
Figure imgf000040_0001
1)マグネシウム（3.1 g, 129 mmol)を THF (116 mL)懸濁し、 4_ブロモベンゾトリフロ リド（29 g， 129 mmol)を加えて調製した 4_トリフロロメチルフエニルマグネシウムブロミ ド溶液を [(メトキシ-メチル)力ルバモイル]メチルカルバミン酸 t-ブチルエステル (11.3 g, 52 mmol)の THF (55 mL)に 25°Cで滴下した。室温下、 1時間撹拌後、塩化ァ ンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を水洗、乾燥した。 溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n-へキサン-酢 酸ェチル（l :2,V/v)で溶出した。 目的の画分を濃縮し、得られた結晶を n-へキサン で洗浄することにより 10.5 g (67%)の [2-ォキソ -2-(4_トリフロロメチルフエニル)ェチ ノレ]-力ルバミン酸 t_ブチルエステルを得た。
NMR (CDC1 ) δ ： 1.48(9H, s)， 4.68(2H, d, J=4.8Hz), 5.50(1H， brs), 7.77(2H, d， J=8.
3
4Hz), 8.07(2H, d， J=8.4Hz).
[0042] 2)上記化合物（10.5 g, 34.6 mmol)のメタノーノレ（63 mL)溶液に 48%臭化水素酸（2 1 mL)を加えて、 65°Cで 1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をェ 一テルで洗浄することにより 9.5 g (96%)の 2 -ァミノ _4，-トリフロロメチルァセトフエノ ン臭化水素酸塩を得た。
NMR(d -DMSO) δ ： 4.71 (2Η, s), 8.00(2H, d, J=8.7Hz), 8.24(2H, d, J=8.7Hz), 8.35(
6
3H， brs).
[0043] 3) 4-クロ口- 3-ニトロ安息香酸（6.6 g, 32.7 mmol)とチォユルクロリド（ 33 mL)の混合 物に触媒量の DMFを加え、 65°Cで 30分間撹拌した。過剰のチォニルクロリドを留 去後、残渣をジクロロメタン（20 mL)に溶解し、あら力じめ冷却した上記化合物（8.5 g ， 29.9 mmol)のピリジン（66 mL)_ジクロロメタン (20 mL)溶液に滴下した。反応液を 徐々に室温まで上昇後、酢酸ェチル-重曹水に分配した。酢酸ェチル層を水洗、乾 燥した。溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸ェチル-イソプロピルエーテルから再結 晶することにより、 9.3 g (80%)の 4 -クロ口- N-[2-(4-トリフロロメチルフエニル) -2-ォキ ソェチル] -3-ニトロべンズアミドを得た。
NMR (CDC1 ) δ： 5.00(2H, d， J=4.2Hz), 7.27(1H, brs), 7·69(1Η, d， J=8.4Hz), 7.82(2
H， d, J=8.4Hz), 8.02(1H, dd, J=8.4, 2.1Hz), 8.15(2H， d， J=8.1Hz), 8.40(1H, d, J=2. 1Hz).
[0044] 4)上記化合物（8.3 g, 21.5 mmol)とォキシ塩化リン（42 mL)混合物を 110°Cで 17 時間撹拌した。過剰のォキシ塩化リンを留去し、残留物を酢酸ェチル -重曹水に分 配した。酢酸ェチル層を水洗、乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルで溶出した。 目的の画分を濃縮し、得られた結 晶をイソプロピルエーテルで洗浄することにより 6.6 g (84%)の標題化合物（Int C)を 得た。
NMR (CDC1 ) δ： 7.60(1H, s)， 7.68(1H, d, J=8.7Hz), 7.73(2H, d, J=8.4Hz), 8.83(2H, d, J=8.1Hz), 8.24(1H, dd, J=8.4, 2.1Hz), 8.58(1H, d, J=2.1Hz).
[0045] 参考例 4
2-(4-クロ口- 3-ニトロフエニル) -5-(4-クロ口フエニル)チアゾール
[化 18]
Figure imgf000041_0001
Int D
4-クロ口- N-[2-(4-クロ口フエニル) -2-ォキソェチル ]-3-ニトロべンズアミド（10 g, 28. 3 mmol)のトルエン (100 mし)溶液に Lawesson試薬 (17.2 g, 42.5 mmol)を加え、 1 20°Cで 1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた結晶をメタノール-酢酸ェチ ルで洗浄し、含水 DMF力 再結晶することにより 6.9 g (69%)の標題化合物（Int D) を得た。融点： 246-247°C
NMR(d -DMSO) δ 7.55(2Η, d, J=7.8Hz), 7.78(2H, d, J=7.8Hz), 7.92(1H, d， J=9.0
Hz), 8.23(1H, d， J=8.7Hz), 8.46(lH，s)， 8.58(1H， s).
[0046] 参考例 5 1-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-カルボン酸
[化 19]
Figure imgf000042_0001
1) 4-クロ口- 3-ニトロ安息香酸ェチルエステル (200 g, 0.871 mol)の MeCN (400 mL) 溶液に、シクロへキシルァミン (130 g， 1.31 mol)とトリェチルァミン (132 g， 1.31 mol) をカロえた。この混合物を 80°C で 21時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に 水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥した。溶媒を留去し、 297 g( 93%)の 4-シクロへキシルァミノ- 3-ニトロ安息香酸ェチルエステルを得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.30— 1.55(8H， m)， 1.65— 1.90(3H， m), 2.00— 2.15(2H， m), 3.60(1H, brs), 4.35(2H, q, J=7.2Hz), 6.88(1H, d, J=9.0Hz), 8.00(1H, dd， J=7.2, 1.8Hz), 8.41 (1H， d, J=6.6Hz), 8.87(1H, d, J=1.8Hz).
[0047] 2)上記化合物（40 g, 137 mmol)の Et〇H (600 mL)懸濁液にパラジウム -炭素（10%,
6 g)を加え、水素気流下、接触還元した。触媒を濾過後、濾液を減圧下濃縮した。 残渣を n-へキサン-酢酸ェチルで洗浄、濾取することにより 30.5 g (85%)の 3_ァミノ -4-シクロへキシルァミノ安息香酸ェチルエステルを得た。
NMR (d -DMSO) δ 1.10_1.50(8H, m), 1.60-1.80(3H, m)， 1·90_2·05(2Η， m)， 3.30(
1H， brs), 4.18(2H, q, J=7.2Hz), 4.75— 4·95(3Η， m), 6.45(1H, d, J=8.1Hz), 7.12— 7·20( 2H， m).
[0048] 3)上記化合物 (30.5 g, 116 mmol)の THF (305 mL)溶液に CDI (24.5 g， 151 mmol) を加え、 65°Cで 1時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣に水を加えた。析出する結晶 を濾取し、エーテル、イソプロピルエーテルで順次洗浄することにより 31.6 g (94%)の 1-シクロへキシル -4-エトキシカルボニル -1,3-ジヒドロ-ベンズイミダゾール -2-オンを NMR (d -DMSO) δ： 1.25_1.50(5H, m), 1.60— 1.90(5H, m)， 2.05- 2·30(2Η， m)， 4.15-
6
4.30(1H, m)， 4.30(2H, q, J=7.2Hz), 7.40(1H, d, J=8.7Hz), 7.53(1H， s), 7.69(1H, dd, J=8.4, 1.5Hz)， 11.K1H, brs).
[0049] 4)上記化合物（8 g, 27.7 mmol)とォキシ塩化リン（40 mL)の混合物を 110。Cで 2 時間撹拌した。過剰のォキシ塩化リンを留去し、残留物を酢酸ェチル -重曹水に分 配した。酢酸ェチル層を水洗、乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルで溶出した。 目的の画分を濃縮し、得られた結 晶を n-へキサン-酢酸ェチルで洗浄することにより、 5.9 g (69%)の 2-クロ口- 1-シク 口へキシル -1H -ベンズイミダゾール- 5_カルボン酸ェチルエステルを得た。
NMR (CD C1 ) δ： 1.30-1·60(6Η, m)， 1.80— 2.10(5H， m)， 2.15— 2.30(2H， m), 4.40(2H
3
， q, J=7.2Hz), 4.40-4.50(lH, m)， 7.55(1H, d， J=8.7Hz), 7.97(1H, dd, J=8.7， 1.5Hz)， 8.38(1H, d， J=1.5Hz).
[0050] 5)上記化合物（5 g, 16.3 mmol)とモルホリン（25 mL)の混合物を 130°Cで 1時間 撹拌した。過剰のモルホリンを留去し、残留物を酢酸ェチル-重曹水に分配した。酢 酸ェチル層を水洗、乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一に付し、酢酸ェチルで溶出した。 目的の画分を濃縮し、得られた結晶を n-へ キサンで洗浄することにより、 5.3 g (91%)の 1-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル )-1Η-ベンズイミダゾール -5-カルボン酸ェチルエステルを得た。
NMR (CDC1 ) 5： 1.30- 1·50(6Η， m)， 1·80— 2·10(5Η， m), 2.15— 2·30(2Η， m), 3.26(4Η,
3
t, J=4.8Hz), 3.91(4H, t, J=4.8Hz), 4.10- 4·25(1Η， m)， 4.37(2H, q, J=7.2Hz), 7.47(1 H, d, J=8.0Hz), 7.88(1H, dd, J=8.7, 1.5Hz)， 8.35(1H, d, J=1.5Hz).
[0051] 6)上記化合物（5 g, 14 mmol)とメタノール（42 mL)の混合物に IN水酸化リチウム（ 42 mL)を加え、 50°Cで 1時間撹拌した。冷却後、反応液に 2N HC1(21 mL)をカロ えた。析出する結晶を濾取し、水洗、乾燥することにより 4.2 g (91%)の標題化合物を 得た。
NMR (d -DMSO) δ 1·30_1·55(3Η, m), 1.65_2·00(5Η, m)， 2.10— 2.30(2H， m)， 3.15(
6
4H, t, J=4.8Hz), 3.80(4H, t, J=4.8Hz), 4.10-4.25(1H, m), 7.69_7.76(2H, m)， 8.01(1 H， s), 12.6(lH,brs). [0052] 実施例 1
5- [5-(4-クロ口フエニル)ォキサゾール -2-ィル] -1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィノレ) - -ベンズイミダゾール塩酸塩
[化 20]
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1) 1 -シクロへキシル _2_ (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-カルボン酸（930 mg, 3.0 mmol)を DMF (3 mL)に溶解し、室温下、 H〇Bt (486 mg, 3.6 mmol), EDC (690 mg, 3.6 mmol)を順次カ卩え、 30分間撹拌した。混合物を _50°Cに冷却し、順次 、 2-ァミノ- 4，-クロロアセトフヱノン塩酸塩（680 mg, 3.3 mmol),トリェチルァミン（1.05 mL, 7.5 mmol)を加えた。反応混合物を室温に戻し、 1時間撹拌後、酢酸ェチル- 水に分配した。酢酸ェチル層を重曹水、水、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を 留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルで溶出した 。 目的の画分を濃縮し、 n-へキサン-酢酸ェチルで結晶化することにより、 560 mg (4 0%)の 1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール 5-カルボン酸 [2 -(4-クロ口フエニル) -2-ォキソェチル]アミドを得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.39-1.47(3H, m), 1.80_2·05(5Η， m), 2.31_2.35(2H, m), 4.47-4.55
3
(1H， m)， 4.97(2H, d, J=4.2Hz), 6.83(1H, s)， 7.34(1H, brt, J=4.2Hz), 7.50(2H, d, J=8 .8Hz)， 7.63(1H, s)， 7.71(1H, d, J=8.6Hz), 7.86(1H, dd, J=8.6, 1.7Hz)， 7·95_8·02(3Η ， m), 8.32(1H, d, J=1.3Hz).
[0053] 2)上記化合物（84 mg, 0.18 mmol)のォキシ塩化リン（0.6 mL)溶液を 100°Cで 1時 間、次いで 110°Cで 2時間撹拌した。過剰のォキシ塩化リンを減圧下に留去し、残 留物を酢酸ェチル /水に分配した。酢酸ェチル層を重曹水、水、飽和食塩水で洗浄 、乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n-へ キサン-酢酸ェチル（1 : 1，ν/ν)で溶出した。 目的の画分を濃縮し、 54 mgの油状物を 得た。次いで酢酸ェチル（1 mL)に溶解、 0°Cに冷却し、 4N HC1酢酸ェチル溶液（1 mL)を加えた。室温で 3時間撹拌後、反応液を濃縮し、残留物をエタノールで結晶 •εθ'Οΐ 'Ν :807 'Η · 6- ί Ό :(%)
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8l7S0l0/S00Zdf/X3d NMR(CDC1 ) 5： 1.20-2.40(20H, m), 2.70-2.85(1Η, m), 4.40- 4.60(1H, m ), 6.81(2H
3
， s), 7.61-7.68(2H, m), 7·91_7·97(2Η， m), 8.38(1H, s).
[0057] 実施例 4
1-シクロへキシル -5-[5_(4_フルオロフェニル)ォキサゾール -2-ィル] _2_ (フラン- 3-ィ ノレ) -1H-ベンズイミダゾール塩酸塩
融点： 206_210°C 再結晶溶媒 ：エタノール
元素分析： C26H22FN302 HC1 0.5 H20として
計算値 (%): C, 66.03; H, 5.12; N, 8.88; C1, 7.50; F, 4.02.
分析値 (%): C, 66.23; H, 5.09; N, 9.03; C1, 7.11; F, 3.82.
NMR(CDC1 ,フリー塩基として) δ： 1.35— 1.52(3H， m)， 1.82— 1.85(1H， m)， 1.99—2.04
3
(4H, m)， 2.28— 2.40(2H， m)， 4.46— 4.54(1H， m), 6.80_6.81(1H, m), 7· 15_7·25(2Η, m), 7.39(1H, s)， 7.61-7.62(1H, m), 7.69— 7.72(3H， m), 7.91(1H, s), 8.02(1H, d of d， J=8 .7， 1.5Hz), 8.49(lH,s).
FABMS: mん 428 [M+H]+
[0058] 実施例 5
1-シクロへキシル -5-[5-(2-フルォロベンジル)ォキサゾール -2-ィル] -2- (フラン- 3-ィ ノレ) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 123-124°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
NMR(CDCl ) 5： 1.30-2.10(8H, m), 2.30— 2·40(2Η， m), 4.12(2Η, s), 4.40-4.52 (1Η,
3
m) , 6.80-6.88(2H, m),7.05-7.13(2H,m), 7.13- 7.34(2H, m), 7.61_7.67(2H, m), 7.9
2- 7.96(2H, m)， 8.37(1H, s).
FABMS: m/e 442 [M+H]+
[0059] 実施例 6
(1) 1-シクロへキシル -5-[5_(2-メトキシカルボニルェチル)ォキサゾール -2-ィル] _2_( フラン- 3-ィノレ)- 1H-ベンズイミダゾール
融点： 81.5_83.5°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル -エーテル
元素分析： C24H25N304 0.1H2Oとして
計算値 (%): C, 65.89; H, 6.22; N, 9.60. 分析値 (%): C, 66.08; H, 6.22; N， 9.70.
NMR(CDCl ) 5： 1.29- 1·54(3Η， m), 1.75_1·89(1Η， m), 1.93_2.08(4H, m), 2.22-2.43
3
(2H， m)， 2.75(2H, t, J=7.8Hz), 3.11(2H, t, J=7.8Hz), 3.73(3H, s), 4.41_4.56(1H, m), 6.80(1H, dd, J=1.9， 0.8Hz), 6.89(1H, dd, J=l. l, 1.1Hz), 7.61(1H, dd, J=1.7, 1.7Hz) ， 7.66(1H, d， J=8.6Hz)， 7.65(1H, d, J=8.4Hz), 7.86— 7.94(2H， m)， 8.23(1H， d， J=1.4 Hz).
[0060] (2) 5-[5_(3_クロ口ベンジル)ォキサゾール _2_ィル] -1-シクロへキシル -2- (フラン- 3- ィノレ) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 115_117°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C27H24C1N302として
計算値 (%): C, 70.81; H, 5.28; N, 9.18; C1, 7.74.
分析値 (%): C, 70.65; H, 5.34; N, 9.24; C1, 7.69.
NMR(CDCl ) δ : 1.30-1.50(3H,m), 1.81—2.05(5H, m)， 2.25- 2·37(2Η， m)， 4.06(2H, s)
3
， 4.40-4.52(lH, m), 6.79(1H, s)， 6.89(1H, s)， 7.19-7.30(4H, m)， 7.60-7.67(2H, m) , 7.89-7.95(2H, m), 8.36(1H, s).
[0061] 実施例 7
1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -5-[5-(4-トリフルォロメチルベンジル)ォキサゾ ール -2-ィル] -1H-ベンズイミダゾール
融点： 124-127°C 再結晶溶媒 ：エーテル
元素分析： C28H24F3N302として
計算値 (%)： C, 68.42; H, 4.92; N, 8.55; F, 11.60.
分析値 (%): C, 68.48; H, 5.18; N, 8.50; F, 11.11.
NMR(CDCl ) δ： 1.33— 1.50(3H， m), 1.81—1.85(1H， m), 1.98-2.04(4H, m), 2.26-2.37
3
(2H, m)， 4.15(2H, s)， 4.44— 4.52(1H， m)， 6.79— 6.80(1H， m)， 6.89(1H, s)， 7.44(2H, d， J=8.1Hz), 7.59-7.6K2H, m), 7.66(2H, d, J=9Hz), 7.91_7.94(2H, m)， 8.35(1H， s). FABMS: m/e 492 [M+H]+
[0062] 実施例 8
1-シクロへキシル -2- (フラン- 3 -ィル )_5_[5_(2 -フエニルェチル)ォキサゾール _2 -ィル ]-1Η-ベンズイミダゾール
融点： 154-156°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル -n-へキサン
元素分析： C28H27N302として
計算値 (%): C, 76.86; H, 6.22; N, 9.60.
分析値 (%): C, 76.76; H, 6.23; N, 9.53.
NMR(CDCl ) δ： 1.31_1.55(3H， m), 1.73— 1.89(1H， m), 1·93_2·21(4Η, m), 2.22-2.44
3
(2H, m)， 3.06(4H, s)， 4.41— 4.56(1H， m)， 6.78— 6.84(2H， m)， 7.16— 7.36(5H， m)， 7.61 (1H， dd, J=1.7, 1.6Hz)， 7.68(1H, d, J=8.6Hz), 7.88— 7.94(1H， m)， 7.94(1H, dd, 6.9， 1.7Hz)， 8.38(1H， s， J=1.6Hz).
[0063] 実施例 9
5-[5_(2_クロ口ベンジル)ォキサゾール _2_ィル] -1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル） -1H-ベンズイミダゾール
融点： 132-134°C 再結晶溶媒 ：イソプロピルエーテル- n-へキサン
元素分析： C27H24C1N302として
計算値 (%)： C, 70.81; H, 5.28; N, 9.18; C1, 7.74.
分析値 (%): C, 70.76; H, 5.44; N, 9.24; C1, 7.59.
NMR(CDC1 ) 5： 1.30- 1·50(3Η， m), 1.80-2.10(5H, m), 2.25- 2·37(2Η， m), 4.21(2H,
3
s)， 4.40-4.5K1H, m)， 6.79(1H, s)， 6.89(1H, s)， 7.19- 7·42(4Η， m) , 7.60_7.67(2H, m)， 7.89-7.95(2H, m) ,8.30(lH ,s).
[0064] 実施例 10
1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -5-[5-(4-メトキシベンジル)ォキサゾール -2-ィ ノレ] -1H-ベンズイミダゾール塩酸塩
融点： 190_195°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C28H27N303 1.75 HC1 H20として
計算値 (%): C, 62.82; H, 5.79; N, 7.85; C1, 11.59.
分析値 (%): C, 63.14; H, 5.87; N, 7.69; C1, 11.57.
NMR(CDC1 , free base) δ： 1.32— 1.51(3Η， m), 1·75_1·85(1Η, m), 1.98-2.04(4Η, m)
3
， 2.23— 2.37(2H， m), 3·80(3Η, s)， 4.02(2H, s)， 4.45— 4.53(1H， m)， 6.79— 6.82(2H， m), 6.86-6.89(2H, m), 7.23- 7.26(2H, m)， 7.59- 7·60(1Η， m)， 7.64(1H, d, J=9.0Hz)， 7.89 -7.94(2H, m)， 8.36(1H s).
FABMS: mん 454 [M+H]+
[0065] 実施例 11
1-シクロへキシル -5-[5_(2,4-ジクロロベンジル)ォキサゾール -2-ィル] _2_ (フラン- 3- ィノレ) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 155_156°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C27H23C12N302として
計算値 (%): C, 65.86; H, 4.71; N, 8.53; C1, 14.40.
分析値 (%): C, 65.86; H, 4.85; N, 8.56; C1, 14.09.
NMR(CDCl ) δ : 1.33— 1.50(3H, m), 1·81_2·05(5Η, m), 2.05_2.37(2H, m), 4.18(2H, s
)， 4.44-4.52(lH, m)， 6.80(1H， s)， 6.90(1H， s), 7.20-7.28(2H, m)， 7.43(1H, d, J=2.1 Hz), 7.60-7.67(2H, m), 7.90- 7·94(2Η, m), 8.35(1H, s).
[0066] 実施例 12
5-[5-(4-フルォロベンジル)ォキサゾール -2-ィル] -1-イソプロピル- 1H-ベンズイミダ ゾール塩酸塩
融点： 160-165°C 再結晶溶媒 ：メタノール-エーテル
元素分析： C20H18FN3O 2 HC1 0.4 H20として
計算値 (%)： C, 57.81; H, 5.05; N, 10.11; C1, 17.06; F, 4.57.
分析値（％)： C, 58.19; H, 4.92; N, 10.30; C1, 16.60; F, 4.28.
NMR(d -DMSO) δ 1.64(6H, d, J=6.0Hz), 4.19(2H, s), 5.08(1H, sept), 6.0(2H, br),
7.12(1H, s)， 7.20(2H, t, J=7.8Hz), 7.41(2H, t, J=7.5Hz), 8.15(1H， d, J=8.7Hz), 8.2 4(1H, d, J=8.7Hz), 8.32(1H, s), 9.93(1H, s).
[0067] 実施例 13
5-[5_(4_フルォロベンジル)ォキサゾール _2_ィル] _2_ (フラン _3_ィル) _1_イソプロピル -1H-ベンズイミダゾール
融点： 155_157°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C24H20FN3O2 0.2 H20として 計算値 (%)： C, 71.17; H, 5.08; N， 10.37; F, 4.69.
分析値 (%): C, 71.01; H, 5.00; N， 10.34; F, 4.78.
NMR(CDC1 ) δ： 1.71(6H, d, J=6.9Hz)， 4.06(2H, s)， 4.95(1H, sept), 6.82_6.85(2H,
3
m), 7.00-7.06(2H, m)， 7.26— 7.31(2H， m)， 7.60— 7.65(2H， m), 7.92— 7.96(2H， m), 8.37 (1H， s).
[0068] 実施例 14
5-[5_(4_フルォロベンジル)ォキサゾール _2_ィル] _1_イソプロピル- 2- (ピリジン- 4-ィ ノレ) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 198_199°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C25H21FN40として
計算値 (%): C, 72.80; H, 5.13; N, 13.58; F, 4.61.
分析値 (%): C, 72.77; H, 5.32; N, 13.46; F, 4.49.
NMR(CDC1 ) δ： 1.70(6H, d, J=6.9Hz), 4.07(2H, s)， 4.82(1H, sept), 6.86(1H, s), 7.0
3
3(2H， t, J=9.0Hz)， 7.27-7.3K2H, m)， 7.60(2H, d, J=6.0Hz), 7.68(1H, d, J=8.7Hz), 8 .01(1H, d, J=8.7Hz), 8.42(1H, d, J=1.5Hz), 8.83(2H, d, J=4.8Hz).
[0069] 実施例 15
1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -5-(5-メチルォキサゾール -2-ィル) -1H-ベンズ イミダゾール
融点： 90-94°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C21H21N302 H20として
計算値 (%)： C, 69.02; H, 6.34; N, 11.50.
分析値 (%): C, 69.10; H, 6.29; N, 11.59.
NMR(CDCl ) δ： 1.30— 1.55(3H， m), 1.75— 2.07(5H， m), 2.22-2.45(2H, m), 2.42(3H,
3
s)， 4.40-4.55(lH, m), 6.79(1H, dd， J=1.6， 0.8Hz), 6.84(1H, d, J=1.3Hz), 7.61(1H, d d， J=1.9， 1.6Hz), 7.66(1H, d, J=8.6Hz), 7.90(1H, dd, J=1.3, 0.8Hz), 7.95(1H, dd, J= 8.6, 1.6Hz), 8.36(1H, d， J=1.6Hz).
[0070] 実施例 16
1-シクロへキシル -2- (フラン _3_ィル) _5_[5_ (チォフェン- 2-ィル)ォキサゾール -2-ィ ノレ] -1H-ベンズイミダゾール
融点： 187-189°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C24H21N302Sとして
計算値 ( %): C, 69.37; H, 5.09; N, 10.11 ; S, 7.72.
分析値 (%): C, 69.28; H, 4.98; N, 10.02; S, 7.50.
NMR(CDCl ) δ： 1.30— 1.50(3H， m), 1.80— 2.10(5H， m), 2.25-2.40(2H, m), 4.40-4.50
(1H， m)， 6.81(1H, s)， 7.10— 7.12(1H， m)， 7.31_7.38(3H， m)， 7.62(1H, t, J=1.8Hz), 7. 70(1H， d, J=8.4Hz), 7.92(1H, d, J=0.6Hz), 8.01(1H, dd， J=8.7, 1.5Hz), 8.48(1H, s) [0071] 実施例 17
1-シクロへキシル -2- (フラン _3_ィル) _5_[5_(3_トリフルォロメチルベンジル)ォキサゾ ール -2-ィル] -1H -ベンズイミダゾール塩酸塩
融点： 187_197°C 再結晶溶媒 ：メタノール -エーテル
元素分析： C28H24F3N302 HC1として
計算値 (%)： C, 63.70; H, 4.77; N, 7.96; C1, 6.71; F, 10.79.
分析値 (%): C, 63.59; H, 4.73; N, 8.01; C1, 6.40; F, 10.59.
NMR(d -DMSO) δ : 1.40-1.55(3H,m), 1.70(lH,brs), 1.85— 1.95(2H，m), 2.00— 2.15(2H
，m), 2.25-2.40(2H,m), 4.32(2H,s), 4.54(1H, t, J=12.6Hz)， 7.14(2H, s)， 7.59-7.76(4 H, m), 8.00(1H, dd， J=8.7, 1.5Hz), 8.10(1H, d, J=1.5Hz), 8.23(1H， s), 8.29(1H, d, J= 9.0Hz), 8.57(1H, s).
[0072] 実施例 18
1-シクロへキシル -5-[5-(4-フルォロベンジル)ォキサゾール -2-ィノレ] -1H-ベンズイミ ダゾール塩酸塩
融点： 167_175°C 再結晶溶媒 ：メタノール -エーテル
元素分析： C23H22FN30 2 HC1として
計算値 (%): C, 61.61; H, 5.40; N, 9.37; C1, 15.81; F, 4.24.
分析値 (%): C, 61.24; H, 5.46; N, 9.33; C1, 15.38; F, 4.11.
NMR(CDC1 ) δ： 1.30— 2.30(10H， m), 4·06(2Η, s)， 4.10— 4.30(1Η， m), 6.84(1Η, s)， 7.
00-7·06(2Η, m), 7.26— 7.31(2Η， m)， 7.44(1Η, d， J=8.7Hz), 7.99(1H, d, J=8.7Hz), 8.0 5(1H， s), 8.40(1H, s).
[0073] 実施例 19
5-[5-(4-フルォロベンジル)ォキサゾール -2-ィル] -2- (フラン- 3-ィル) -l-(3-メトキシ プロピル) -1H-ベンズイミダゾール塩酸塩
融点： 170_173°C 再結晶溶媒 ：エタノール
元素分析： C25H22FN303 HC1として
計算値 (%): C, 64.17; H, 4.95; N, 8.98; C1, 7.58; F, 4.06.
分析値 (%): C, 63.84; H, 4.93; N, 9.04; C1, 7.25; F, 3.99.
NMR(CDC1 , free base) δ： 2.09-2.14(2Η, m), 3·33(3Η, s)， 3.37(2Η, t, J=5.4Hz), 4.
05(2H, s), 4.44(2H, t, J=7.2Hz), 6.85(1H， s), 6.99_7.06(3H, m), 7.28— 7.31(2H， m)， 7.45(1H, d， J=8.7Hz), 7.58(1H, s)， 7.98(1H, d， J=8.4Hz), 8.13(1H， s)， 8.37(1H, s).
FAB MS: m/e 432 [M+H]+
[0074] 実施例 20
5-[5-(tert-ブチル)ォキサゾール -2-ィル] -1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H- ベンズイミダゾール
融点： 168-170°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-エーテル
元素分析： C24H27N302 0.1 H20として
計算値 (%)： C, 73.67; H, 7.01; N, 10.74.
分析値 (%): C, 73.41; H, 6.85; N, 10.70.
NMR(CDCl ) 5： 1.37(9H, s)， 1.30-1.55 (3H, m)， 1·76_1·88(1Η， m)， 1.93-2.08 (4H, m), 2.22-2.44(2H, m), 4.40_4.57(1H, m)， 6.79(1H, s), 6.81(1H, dd, J=1.9, 0.8Hz), 7.61(1H, dd, J=1.9, 1.7Hz), 7.67(1H, d, J=8.6Hz), 7.90(1H, s), 7.94(1H, dd, J=8.6, 1.6Hz)， 8.39(1H， d, J=1.6Hz).
[0075] 実施例 21
5-[5_(4_フルォロベンジル)ォキサゾール _2_ィル] _2_ (フラン _3_ィル) _1_[(2_モルホリ ン -4-ィノレ)ェチノレ] -1H-ベンズイミダゾール
融点： 139_142°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C27H25FN403として 計算値 (%)： C, 68.63; H, 5.33; N， 11.86; F, 4.02.
分析値 (%): C, 68.65; H, 5.52; N， 11.87; F, 3.98.
NMR(CDC1 ) δ： 2.47(4H, brm), 2.79(2H, t, J=9.3Hz), 3.64_3.67(4H, m), 4.06(2H, s)， 4.41-4.45(2H, m), 6.85(1H, s)， 6.99— 7.03(2H， m), 7·28_7·31(3Η, m), 7.43(1H, d, J=8.4Hz), 7.60(1H, s), 7.99(1H, dd， J=8.7， 1.5Hz), 8.12(1H, s), 8.36(1H, s).
FABMS: m/e 473 [M+H]+
[0076] 実施例 22
5-[5_(4_クロ口フエニル)ォキサゾール -2-ィル] _1_イソプロピル- 2- (フラン- 3 -ィル )_1 H-ベンズイミダゾール
融点： 209-211 °C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C23H18C1N302として
計算値 (%): C, 68.40; H, 4.49; N, 10.40; C1, 8.78.
分析値（％)： C, 68.19; H, 4.67; N, 10.29; C1, 8.54.
NMR(d -DMSO) δ 1·65(6Η， d, J=6.9Hz), 4.96(1H, sept, J=6.9Hz), 7.00(1H, s), 7.
58(2H， d, J=8.4Hz), 7.88— 7.98(6H, m)， 8.36(2H, d, J=7.5Hz) .
FABMS: mん 404 [M+H]+
[0077] 実施例 23
l-[3-[5-[5-(4-フルォロベンジル)ォキサゾール -2-ィル] -2- (フラン- 3-ィル) -ベンズ イミダゾール] -1-ィル] -プロピル] -ピロリジン- 2-オン塩酸塩
融点： 184-188°C 再結晶溶媒 ：エタノール
元素分析： C28H25FN403 HC1 0.5 H20として
計算値 (%): C, 63.45; H, 5.14; N, 10.57; C1, 6.69; F, 3.58.
分析値 (%): C, 63.12; H, 5.22; N, 10.29; Cl， 6.35; F， 3.48.
NMR(CDC1 ,フリー塩基として) δ： 1.99- 2.09(4H， m)， 2.38- 2.43(2H， t， J=8.4Hz), 3
• 32(2H, t, J=7.2Hz), 3.40(2H, t， J=7.2Hz), 4.06(2H, s)， 4.31— 4.26(2H， m)， 6.85(1H, s)， 6.95(1H, s)， 7.03(2H, t， J=8.7Hz), 7·26_7·31(2Η, m), 7.39(1H, d, J=8.4Hz), 7.60 -7.6K1H, m), 7.98-8.0K2H, m)， 8.37(1H, s).
FABMS: m/e 485 [M+H]+ [0078] 実施例 24
2-シクロへキシル -5-[5-(4-フルォロベンジル)ォキサゾール -2-ィル] -1-フエニル -1H -ベンズイミダゾール
融点： 131_132°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C29H26FN30として
計算値 (%): C, 77.14; H, 5.80; N，9.31; F, 4.21.
分析値 (%): C, 77.32; H, 5.81; N,9.34; F, 4.07.
NMR(CDCl ) δ : 1.10- 1.40(3H, m), 1·60_2·00(7Η, m), 2.60_2·80(1Η, m), 4.04(2Η, s
)， 6.83(1Η， s), 7.00-7.10(3Η, m), 7.28-7.38(4Η, m), 7.58— 7.61(3Η， m)、 7·88(1Η, d， J=8.4Hz), 8.38(lH,s).
[0079] 実施例 25
5-[5- (4-クロ口フエニル)ォキサゾール -2-ィル] -2 -(フラン- 3-ィル) -1H -ベンズイミダ ゾール
融点： 265-267 °C 再結晶溶媒 ：エタノール-メタノール-クロ口ホルム
元素分析： C20H12C1N3O2 0.5 C2H60 0.5 CH40として
計算値 (%)： C, 64.42; H, 4.27; N, 10.48; C1, 8.84.
分析値（％)： C, 64.57; H, 4.35; N, 10.54; C1, 8.62.
NMR(d -DMSO) δ 7.12(1H, s), 7.58(2H, d, J=9.0Hz), 7.71(1H, d, J=9.0Hz), 7.88—
8.25(5H, m)， 8.25(1H, s), 8.45(1H, s).
FABMS: mん 362 [M+H]+
[0080] 実施例 26
5-[5_(4_フルォロベンジル)ォキサゾール _2_ィル] -2- (フラン _3_ィル) _1_ (モルホリン -4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 201_202°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C25H21FN403として
計算値 (%): C, 67.56; H, 4.76; N，12.61; F, 4.27.
分析値 (%): C, 67.08; H, 4.79; N, 12.48; F, 4.01.
NMR(CDC1 ) δ： 3.16(2H, d， J= 9.6Hz),3.80-4.20 (8H， m) , 6.86 (1H， s)、 7.01- 7.07( 2H， m) , 7.23-7.31 (3H, m)，7.56(lH, s)， 7.69(1H, d, J=8.7Hz), 7.94(1H, d, J=8.7Hz) ， 8.36(1H, s)，8.56(lH, s) .
[0081] 実施例 27
5-[5_(2_クロ口フエニル)ォキサゾール -2-ィル ]_1 -シクロへキシル _2_ (フラン _3_ィル） -1H-ベンズイミダゾール
融点： 187°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C26H22C1N302 0.1 C6H140として
計算値 (%): C, 70.35; H, 5.19; N, 9.25; Cl， 7.81.
分析値 (%): C, 70.09; H, 4.99; N, 9.37; C1, 7.41.
NMR(CDCl ) δ： 1.40-2.10(8H, m), 2.30— 2.40(2H， m), 4·50_4·60(1Η, m), 6.83(1H， s)， 7.26— 7.30(1H， m), 7.41(1H, t, J=7.2Hz), 7.50(1H, d, J=7.8Hz), 7.63(1H, s), 7.73 (1H， d, J=9.0Hz), 7.90-7.97(3H, m), 8.07(1H， d, J=7.8Hz), 8.54(1H, s).
[0082] 実施例 28
5-[5-(3-クロ口フエニル)ォキサゾール -2-ィル] -1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル） -1H-ベンズイミダゾール
融点： 160°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C26H22C1N302として
計算値 (%)： C, 70.34; H, 5.00; N, 9.47; C1, 7.99.
分析値 (%): C, 70.10; H, 5.03; N, 9.36; C1, 7.88.
NMR(CDCl ) 5： 1.35- 1·52(3Η， m), 1.80-2.10(5H， m), 2.30- 2.40(2H, m), 4.45—4.60
(1H， m)， 6.83(1H, s)， 7.29-7.42(2H, m)， 7.48(1H, s), 7.60- 7.73(4H, m)， 7.93(1H, s) ， 8.04(1H, d， J=8.4Hz), 8.52(1H， s).
[0083] 実施例 29
5-[5_(2,4-ジクロロフヱニル)ォキサゾール _2_ィル] -1-シクロへキシル -2- (フラン- 3 -ィ ノレ) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 245_7°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C26H21C12N302として
計算値 (%): C, 65.28; H, 4.42; N, 8.78; Cl， 14.82 分析値（％)： C, 64.91; H, 4.54; N, 8.53; C1, 14.31.
NMR(CDCl ) δ： 1.35- 1·55(3Η， m), 1.85-2.10(5H, m), 2.30- 2.40(2H, m), 4.47-4.55
(1H， m)， 6.82(1H, s)， 7.39(1H, dd, J=8.4, 2.1Hz)， 7.52(1H, d , J=2.1Hz), 7.63(1H, s)， 7.72(1H, d， J=8.7Hz), 7.87— 7.93(3H， m )， 8.04(1H, d, J=8.7Hz), 8.51(1H, s).
[0084] 実施例 30
5-[5-(4_ブロモフエ二ノレ)ォキサゾール -2-ィル] -1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィノレ)
-1H-ベンズイミダゾール
融点： 177_181°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C26H22BrN302として
計算値 (%): C, 63.94; H, 4.54; N, 8.60; Br, 16.36.
分析値 (%): C, 63.93; H, 4.54; N, 8.48; Br, 16.30.
NMR(CDCl ) δ： 1.32— 1.55(3H， m), 1.78— 1.90(1H， m), 1.95-2.10(4H, m), 2.25-2.42
(2H， m)， 4.42-4.58(lH, m)， 6.81(1H, dd, J=1.9, 0.8Hz), 7.46(1H, s), 7.55_7.65(5H, m), 7.71(1H, d, J=8.6Hz), 7.92(1H， s), 8.02(1H, dd, J=8.6, 1.5Hz)， 8.50(1H, d, J=l. 5Hz).
FABMS: mん 488 [M+H]+
[0085] 実施例 31
1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -5-[5-(2-トリフルォロメチルフエニル)ォキサゾ ール -2-ィル] -1H-ベンズイミダゾール
融点： 160-163°C 再結晶溶媒 ： EtOAc
元素分析： C27H22F3N302として
計算値 (%): C, 67.92; H, 4.64; N, 8.80; F, 11.94.
分析値 (%): C, 67.92; H, 4.63; N, 8.71; F, 11.79.
NMR(CDCl ) δ： 1.32— 1.55(3H， m), 1.78— 1.90(1H， m), 1.95-2.10(4H, m), 2.25-2.42
(2H, m)， 4.41-4.59(1H, m)， 6.81(1H, dd, J=1.9， 0.8Hz), 7·45_7·55(2Η, m), 7.60-7.7 0(2H, m)， 7.72(1H, d， J=8.6Hz)， 7.79— 7.89(2H， m)， 7.92(1H, s)， 8.05(1H， dd, J=8.8, 1.6Hz), 8.51(1H， d, J=1.6Hz).
FABMS: m/e 478 [M+H]+ [0086] 実施例 32
1-シクロへキシル -5-[5-(2, 4-ジフルオロフェニル)ォキサゾール -2-ィノレ] -2- (フラン- 3 -ィル) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 207_208°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C26H21F2N302として
計算値 (%): C, 70.10; H, 4.75; N, 9.43; F, 8.53.
分析値 (%): C, 69.74; H, 4.75; N, 9.38; F, 8.14.
NMR(CDCl ) δ ： 1.30— 1.40(3H， m), 1.80— 2.05(5H， m), 2· 15_2·20(2Η, m), 4.45-4.60
(1H， m)， 6.82(1H， d, J=2.1Hz), 6.90-7.10(3H, m)， 7.54(1H, d, J=6.9Hz), 7.72(1H, d， J=8.7Hz), 7.80— 7.92(2H， m), 8.07(1H, dd, J=1.8, 8.7Hz), 8.50(1H， d, J=1.2Hz).
[0087] 実施例 33
1-シクロへキシル -5-[5_(2,6-ジフルオロフェニル)ォキサゾール -2-ィル ]_2 -(フラン- 3 -ィル) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 165-166°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C26H21F2N302として
計算値 (%)： C, 70.10; H, 4.75; N, 9.43; F, 8.53.
分析値 (%): C, 70.01; H, 4.78; N, 9.33; F, 8.20.
NMR(CDCl ) δ ： 1.30- 1·50(3Η， m), 1.80-2.10(5H, m), 2.25- 2.35(2H, m), 4.45—4.60
(1H， m)， 6.82(1H, d, J=1.8Hz), 7.04(2H, t, J=8.7Hz), 7.20- 7·35(1Η， m), 7.62- 7·65( 2H， m), 7.71(1H, d, J=8.4Hz), 7.92(1H, s)， 8.07(1H, dd, J=1.5， 8.7Hz), 8.40(1H, d, J=1.5Hz).
[0088] 実施例 34
1-シクロへキシル -2- (フラン _3_ィル) _5_[5_(3_トリフルォロメチルフエニル)ォキサゾ ール -2-ィル] -1H -ベンズイミダゾール
融点： 141_143°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル -n-へキサン
元素分析： C27H22F3N302として
計算値 (%): C, 67.92; H, 4.64; N, 8.80; F, 11.94.
分析値 (%): C, 67.95; H, 4.66; N, 8.78; F, 11.73. NMR(CDC1 ) δ ： 1.32- 1·55(3Η, m), 1.78_1.92(1Η, m), 1.96-2.12(4Η, m)， 2.25- 2·45(
3
2Η， m), 4.41-4.58(1Η, m), 6.82(1Η, s), 7.52_7·66(4Η， m), 7.73(1Η, d, J=8.8Hz), 7. 85_8.00(3Η, m)， 8·05(1Η， dd, J=8.6, 1·5Ηζ)， 8.51(1H, d, J=1.5Hz).
FABMS: m/e 478 [M+H]+
[0089] 実施例 35
1-シクロへキシル -2- (フラン- 3 -ィル )_5_[5_(2,3,4-トリクロ口フエニル)ォキサゾール _2 -ィノレ]- 1H-ベンズイミダゾール
融点： 259_260°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C26H20C13N3O2として
計算値 (%): C, 60.89; H, 3.93; N, 8.19; C1, 20.74.
分析値 (%): C, 60.32; H, 3.97; N, 8.03; C1, 21.04.
NMR(CDCl ) δ ： 1.30— 1.60(2H， m), 1.80— 2.10(6H， m), 2.20-2.45(2H, m), 4.40-4.60
3
(1H， m)， 6.82(1H, s)， 7.53(1H, d, J=8.7Hz), 7.62—7.63(1H, m)， 7.72(1H, d, J=8.7Hz) ， 7.80(1H, d, J=8.7Hz), 7.92-7.93(2H, m)， 8.05(1H, dd, J=1.5， 8.4Hz), 8.51(1H, d, J =1.2Hz).
[0090] 実施例 36
5-[5-(5-クロロチォフェン- 2-ィル)ォキサゾール -2-ィル] -1-シクロへキシル -2- (フラ ン -3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 136-138°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C24H20C1N3O2Sとして
計算値 (%)： C, 64.06; H, 4.48; N, 9.34; C1, 7.88, S, 7.13.
分析値 (%): C, 63.91; H, 4.48; N, 9.25; Cl， 7.41, S, 7.18.
NMR(CDCl ) δ ： 1.30— 1.60(3H， m), 1.80— 2.10(5H， m), 2.25-2.45(2H, m), 4.45-4.60
3
(1H， m)， 6.81(1H, s)， 6.92(1H， d, J=3.6Hz), 7.12(1H, d, J=3.6Hz), 7.27(1H, s), 7.61 -7.62(1H, m), 7.69(1H, d, J=8.7Hz), 7.91(1H, s), 7.98(1H, dd, J=8.7, 1.8Hz), 8.45( 1H， d, J=1.2Hz).
[0091] 実施例 37
1-シクロへキシル -2- (フラン- 3 -ィル )_5_[5_(4 -メトキシフヱニル)ォキサゾール -2-ィル ]-1Η-ベンズイミダゾール
融点： 181-182°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C27H25N303として
計算値 (%): C, 73.78; H, 5.73; N, 9.56.
分析値 (%): C, 73.44; H, 5.82; N, 9.45.
NMR(CDCl ) δ ： 1.40-1.50(3H, m), 1.80— 2.10(5H， m), 2.25-2.40(2H, m), 3.87(3H，
3
s)， 4.40-4.55(lH, m), 6.81(1H, s)， 6.99(2H, d， J=8.7Hz), 7.33(1H, s)， 7.61_7.71(4H ， m), 7.90(1H, s)， 8.02(1H, dd, J=8.7, 1.5Hz), 8.49(1H, d， J=1.5Hz).
[0092] 実施例 38
5-[5_(3_ブロモフエニル)ォキサゾール -2-ィル ]_1 -シクロへキシル _2_ (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 141_144°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル -n-へキサン
元素分析： C26H22BrN302 0.2 C4H802として
計算値 (%)： C, 63.61; H, 4.70; N, 8.30; Br, 15.79.
分析値 (%): C, 63.80; H, 4.42; N, 8.54; Br, 15.66.
NMR(CDC1 ) δ ： 1.32- 1·56(3Η, m), 1.78_1.92(1H, m), 1.96-2.12(4H, m)， 2.25- 2·45(
3
2H， m), 4.44-4.58(lH, m), 6.83(1H, s), 7.32(1H, dd, 』=7.9， 7.8Hz), 7.43- 7.50(2H, m), 7.60—7.69(2H, m)， 7.72(1H, d, J=8.7Hz), 7.88(1H, dd, J=1.8, 1.7Hz), 7.94(1H, s )， 8.04(1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 8.52(1H, d, J=1.5Hz).
FABMS: mん 488 [M+H]+
[0093] 実施例 39
5-[5- (4-クロロフヱニル)ォキサゾール -2-ィル] -2 -(フラン- 3-ィル) -1- (ピリジン _2-ィ ノレ)メチル -1H-ベンズイミダゾール
融点： 200_204°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C26H17C1N402 0.5 H20として
計算値 (%): C, 67.61; H, 3.93; N, 12.13; C1, 7.68.
分析値 (%): C, 67.96; H, 3.97; N, 12.21; C1, 7.51.
NMR(CDC1 ) δ ： 5.64(2H, s)， 6.89(1H， d, J=7.8Hz), 6.96(1H， s), 7.26-7.29(lH, m), 7.39- 7.45(4H, m), 7.54(1H, s), 7.60_7.64(3H, m), 7.94(1H, s), 8.07(1H, d, J=8.4Hz) ， 8.57(1H, s)， 8.67(1H, d, J=4.8Hz).
FABMS: mん 453 [M+H]+
[0094] 実施例 40
5-[5- (4-クロロフヱニル)ォキサゾール -2-ィル] -2 -(フラン- 3-ィル) -1- (ピリジン _3-ィ ノレ)メチル -1H-ベンズイミダゾール
融点： 223_227°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C26H17C1N402として
計算値 (%): C, 68.95; H, 3.78; N, 12.37; C1, 7.83.
分析値 (%): C, 68.83; H, 3.86; N, 12.37; C1, 7.45.
NMR(CDC1 ) δ 5·58(2Η, s)， 6.87(1H, s)， 7.26— 7.45(6H， m)， 7.45(1H, s)， 7,67(2H, d， J=8.4Hz), 7.84(1H, s)， 8.06(1H， d， J=8.4Hz), 8.57— 8.60(3H， m).
FABMS: mん 453 [M+H]+
[0095] 実施例 41
1-シクロへキシル -5-[5-(4-エトキシカルボエルフェ二ノレ)ォキサゾール -2-ィル] -2-( フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 173-176°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C29H27N304として
計算値 (%)： C, 72.33; H, 5.65; N, 8.73.
分析値 (%): C, 72.39; H, 5.58; N, 8.74.
NMR(CDC13) 5： 1.34- 1·55(3Η， m)， 1·43(3Η， t, J=7.1Hz), 1.80_1.90(1H, m), 1.96-2 .12(4H, m), 2.25— 2.45(2H， m)， 4.41(2H, q, J=7.1Hz), 4.42— 4.60(1H， m)， 6.83(1H， s) ， 7.58(1H, s)， 7.63(1H, dd, J=1.3， 1.3Hz)， 7.72(1H, d， J=8.4Hz), 7.79(2H, d， J=8.8H z)， 7.95(1H, s)， 8.06(1H， dd, J=8.5, 1.7Hz), 8.13(2H, d， J=8.8Hz), 8.54(1H, d， J=1.3 Hz).
FABMS: m/e 482 [M+H]+
[0096] 実施例 42
5 -[5- (4-クロ口フエ二ノレ)ォキサゾール _2-ィル] -1-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4- -ベンズイミダゾール塩酸塩
Figure imgf000061_0001
1)シクロへキシルァミン (5 mL)の MeCN (10 mL)溶液に 2- (4-クロ口 -3-ニトロフエニル )-5-(4 -クロロフヱニル)ォキサゾール（1.0 g， 2.8 mmol)をカロえ、 100°Cで 3時間撹拌 した。溶媒を留去後、得られた残渣を水洗、濾取、乾燥することにより 1.1 g (92%)の 5 -(4-クロ口フエニル) -2-(4-シクロへキシルァミノ- 3-ニトロフエニル)ォキサゾールを得 た。
NMR (d -DMSO) δ 1.30_1·80(8Η, m)， 1.90— 2.10(2H， m)， 3.10— 3.80(1H， m), 7.30(1
6
H， d, J=9.3Hz), 7.56(2H, d, J=8.7Hz),7.83-7.86(3H, m)， 8.14(1H, dd， J=9.0, 2.1Hz) ， 8.26(1H， d， J=7.5Hz)， 8.68(1H， d, J=2.1Hz).
[0097] 2)上記化合物（1.0 g, 2.5 mmol)のエタノーノレ（150 mL)溶液にパラジウム-炭素（10 %， 400 mg)を加え、水素気流下、接触還元した。触媒を濾過後、濾液を濃縮した。残 渣をイソプロピルエーテルで洗浄、濾取することにより 0.91 g (98%)の 2-(3-ァミノ- 4- シクロへキシルァミノフエニル) -5-(4-クロ口フエニル)ォキサゾールを得た。
NMR (d -DMSO) δ 1.20- 1.80(8H, m), 1.90-2.10(2H, m)， 3.20- 3·40(1Η， m)， 5.40(
6
3H， brs), 6.58(1H, d, J=9.0Hz), 7.30(2H, d, J=2.1Hz), 7.55(2H, d, J=8.7Hz), 7.72-7 .78(3H, m).
[0098] 3)上記化合物 (0.9 g, 2.4 mmol)を THF (18 mL)に溶解し、 CDI (0.6 g, 3.7 mmol) を加え、 1時間還流した。冷却後、反応液を酢酸ェチル-水に分配した。酢酸ェチル 層を水洗、乾燥した。溶媒を留去後、残留物を酢酸ェチル-イソプロピルエーテルか ら結晶化することにより、 0.5 g (52%) の 5-[5_(4-クロロフヱニル)ォキサゾール _2 -ィ ノレ]- 1 -シクロへキシル -1,3 -ジヒドロ-ベンズイミダゾール -2-オンを得た。
NMR (d -DMSO) δ： 1·20_1·55(3Η, m), 1.60_1·95(5Η, m)， 2.10— 2.20(2H， m)， 4.15— 4.30(1H, m)， 7.46(1H, d, J=8.4Hz), 7.56(2H, d, J=8.7Hz), 7.63(1H， d, J=1.5Hz), 7.7 6(1H， dd, J=8.4, 1.8Hz)， 7.84(1H, s)， 7.85(2H, d, J=8.7Hz), 11.1(1H, s).
[0099] 4)上記化合物 (0.46 g, 1.2 mmol)をォキシ塩化リン (9.2 mL)に溶解し、 110°Cで 1 時間撹拌した。過剰のォキシ塩化リンを留去し、残留物を酢酸ェチル -重曹水に分 配した。酢酸ェチル層を水洗、乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルで溶出した。 目的の画分を濃縮し、残留物を酢 酸ェチル-イソプロピルエーテルから結晶化することにより、 290 mg (60%)の 2_クロ口 -5-[5_(4_クロ口フエ二ノレ)ォキサゾール -2-ィル ]_1 -シクロへキシル -1Hベンズイミダゾ ールを得た。
NMR (d -DMSO) δ 1·35_1·60(3Η, m), 1.71_1·74(1Η, m)， 1.85— 2.00(4H， m)， 2.15-
6
2.30(2H, m), 4.50— 4.60(1H， m)， 7.57(2H, d， J=8.4Hz), 7.88(1H, s)， 7.91(2H, d, J=8. 7Hz)， 8.00(2H, s)， 8.31(1H， s).
[0100] 5)上記化合物 (0.2 g, 0.5 mmol)をモルホリン (2 mL)に加え、 130。Cで 3時間撹拌 した。過剰のモルホリンを留去し、残留物を酢酸ェチル-重曹水に分配した。酢酸ェ チル層を水洗、乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、酢酸ェチル、次いでメタノール-酢酸ェチル（l :20,v/v)で溶出した。 目的 の画分を濃縮し、得られた 257 mgの泡状物に過剰の 4N HC1酢酸ェチル溶液を加 え、エーテルで希釈した。析出する結晶を濾取し、メタノール -エーテルから再結晶す ることにより、 244 mg (%)の標題化合物を得た。
融点： 235°C 再結晶溶媒 ：メタノール-エーテル
元素分析： C26H27C1N402 HC1 1.7H20として
計算値 (%): C, 58.91; H, 5.97; N, 10.57; C1, 13.38.
分析値 (%): C, 59.20; H, 5.75; N, 10.57; C1, 12.70.
NMR(d -DMSO) δ : 1.40— 1.60(3H， m)， 1.65— 1.80(1Η， m), 1.80— 2.00(4H，m), 2.10-2.
6
30(2H, m)， 3.51(4H, brs), 3.85(4H, brs), 4.10— 4.20(1H， m)， 7.60(2H, d， J=8.70Hz), 7.87-7.93(3H, m), 8.04(2H, s), 8.20(1H, s).
FABMS: m/e 463 [M+H]+
[0101] 実施例 42の方法準じて実施例 43〜58の化合物を合成した。 //:/ O 81ssoi2Tl£miiAV s7
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¾ Έ οοΐΝ οοΐ ί ί.. NMR(d -DMSO) δ : 1.40-2.30(14H, m)， 3.37- 3·43(2Η， m), 3.60-3.75(2H, m), 3.80-3
6
.90(lH,m)， 4.00-4.10(lH, m)， 4.17(2H, s)， 5.40(2H,br), 7.05(1H, s), 7.19(2H, t, J=8 .7Hz)， 7.37-7.42(2H, m)， 7.85(1H, d, J=9.0Hz)， 8·01_8·04(2Η， m).
FABMS: m/e 475 [M+H]+
[0105] 実施例 46
1-シクロへキシル -5-[5_(4_フルォロベンジル)ォキサゾール _2 -ィル ]_2_(4-メチルピ ペラジン- 1_ィル) -1H -ベンズイミダゾール塩酸塩
融点： 155_158°C 再結晶溶媒 ：メタノール -酢酸ェチル
元素分析： C28H32FN50 2.5HC1 2.5 H20として
計算値 (%): C, 55.15; H, 6.53; N, 11.60; Cl， 14.53; F， 3.12.
分析値 (%): C, 55.06; H, 6.58; N, 11.60; C1, 13.94; F, 2.99.
NMR(d -DMSO) δ : 1.40— 1.60(3H， m), l.40-1.75(lH,m), l.80-2.00(4H,m), 2.10-2.30(
6
2H，m), 2.89(4H, s)， 3.30- 3·50(2Η， m), 3.50— 3·65(2Η， m), 3.75(3H,s), 4.10-4.15(1 H,m),4.16(2H,s), 7.04(1H, s), 7.16- 7.22(2H, m), 7.38- 7.42(2H, m)， 7.84(1H, d, J=9 .0Hz), 7.99-8.06(2H, m)， 11.5(1H, brs).
FABMS: mん 474 [M+H]+
[0106] 実施例 47
2- (4-クロ口フエニル)ァミノ- 1-シクロへキシル -5-[5-(4-フルォロベンジル)ォキサゾー ノレ- 2-ィル] -1H-ベンズイミダゾール
融点： 231-232°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C29H26C1FN40として
計算値 (%): C, 69.52; H, 5.23; N, 11.18; C1, 7.08; F, 3.79.
分析値 (%): C, 69.22; H, 5.33; N, 11.03; C1, 6.73; F, 3.71.
NMR(CDCl ) δ : 1.30— 1.50 (3Η, m) , 1.78— 2.05 (5Η， m) , 2.10— 2.25(2Η， m), 4.04(2Η
3
， s), 4.10-4.20(1Η, m)， 6.80(1Η， brs), 6·83(1Η, s), 7·02(2Η, t, 6·6Ηζ)， 7.25-7.29(4 Η， m), 7.40-7.43(3Η, m), 7·80(1Η, d， J=8.7Hz), 8· 12(1Η, s).
[0107] 実施例 48
1-シクロへキシル -5-[5_(4_フルォロベンジル)ォキサゾール _2_ィル] _2_フエノキシ _1 H-ベンズイミダゾール塩酸塩
融点： 92-93°C 再結晶溶媒 ：メタノール-エーテル
元素分析： C29H26FN302 2 HC1 2.5H20として
計算値 (%): C, 59.49; H, 5.68; N, 7.18; Cl， 12.11; F， 3.24.
分析値 (%): C, 59.69; H, 5.29; N, 7.30; C1, 12.57; F, 3.21.
NMR(d -DMSO) δ 1.30_2·30(10Η, m)， 4.11(2H, s), 4.40-4.55(lH, m)， 6.98(1H， s)
6
， 7.17(2H,tJ=9.0Hz), 7.31-7.53(7H, m)， 7.76— 7.78(2H， m)， 7.90(1H, s).
FABMS: m/e 468 [M+H]+
[0108] 実施例 49
1-シクロへキシル -5-[5_(4_フルォロベンジル)ォキサゾール _2 -ィノレ ]_2_(4-フルォロ フエニル)チォ -1H -ベンズイミダゾール塩酸塩
融点： 96_97°C 再結晶溶媒 ：メタノール -エーテル
元素分析： C29H25F2N30S 1.75 HC1 3 H20として
計算値 (%)： C, 56.23; H, 5.33; N, 6.78 F, 6.13; S, 5.18 .
分析値 (%): C, 56.39; H, 5.08; N, 7.13 F, 5.87; S, 5.32.
NMR(d -DMSO) δ : 1.30- 1·90(8Η， m)， 2· 10— 2·30(2Η， m), 4.13(2Η, s) ， 4.50-4.70(1
6
Η, m), 7.01(lH,s), 7.17(2H, t, J=8.4Hz), 7.30- 7.41(4H, m)， 7.64—7.68(2H,m)， 7.83( 1H， d, J=8.7Hz), 7.97(1H, d, J=9.3Hz), 8.05(1H, s).
FABMS: mん 502 [M+H]+
[0109] 実施例 50
2-ァミノ- 1-シクロへキシル -5-[5-(4-フルォロベンジル)ォキサゾール -2-ィル] -1H- ベンズイミダゾール
融点： 228_230°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
NMR(CDCl ) δ ： 1.30— 1.40(3H， m), 1.80— 2.20(7H， m), 3·90_4·04(1Η, m),4.04(2H, s
3
)， 5.10(2H, brs), 6.81(1H, s)， 7.02(2H, t， J=8.7Hz), 7.25- 7.34(3H, m), 7.73(1H, d， J=8.4Hz), 8.00(1H， s).
FABMS: m/e 391 [M+H]+
[0110] 実施例 51 m^ [επο]
+[H+PN] iff 3/ui： s^avd •(s 'Ul)ZVS '(ΖΗΓ8=Γ 'P 'm)z
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8l7S0l0/S00Zdf/X3d 9 m/sooz OAV 元素分析： C29H31C1N403として
計算値 (%)： C, 66.97; H, 5.98; N, 10.71; C1, 6.79.
分析値 (%): C, 67.11; H, 6.02; N, 10.79; C1, 6.83.
NMR(CDCl ) δ： 1.30— 1.55(2H， m), 1.80— 2.32(12H， m), 2·50_2·63(1Η, m), 3.07(2H,
3
ddd, J=12.2, 11.6, 2.3Hz), 3.40— 3.52(2H， m)， 3.74(3H, s)， 4.10— 4.25(1H， m)， 7.91( 1H， d, J=8.6, 1.6Hz)， 8.33(1H, d， J=1.6Hz)， 7.38— 7.45(3H， m), 7.51(1H, d， J=8.4Hz )， 7.63(2H, d, J=1.8Hz).
FABMS: m/e 519 [M+H]+
[0114] 実施例 55
1-ベンジル -5-[5- (4-クロロフヱ二ノレ)ォキサゾール _2-ィノレ] -2- (モルホリン- 4-ィル) - 1H-ベンズイミダゾール塩酸塩
融点： 146_155°C 再結晶溶媒 ：エタノール-エーテル
元素分析： C27H23C1N402 HC1 0.75 H20として
計算値 (%)： C, 62.25; H, 4.93; N, 10.76; C1, 13.61.
分析値 (%): C, 62.46; H, 5.00; N, 10.70; C1, 13.10.
NMR(d -DMSO) δ： 3.53(4H, brs), 3.72— 3·75(4Η， m), 5.55(2H, s)， 7.30— 7·41(5Η， m
6
)， 7.51(1H, d, J=8.1Hz), 7.59(2H, d, J=8.4Hz), 7.88(2H, d, J=8.4Hz), 7.92(1H, s), 8. 02(1H， dd, J=8.7, 1.5Hz)， 8.19(1H, d, J=1.5Hz).
[0115] 実施例 56
l-[3- [ベンジル -5-[5-(4-クロ口フエニル)ォキサゾール -2-ィル] -1H-ベンズイミダゾ ール -2-ィルァミノ]ピロピル] -ピロリジン- 2-オン
融点： 205_206°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C30H28C1N5O2 0.2 H20として
計算値 (%): C, 68.03; H, 5.40; N, 13.22; C1, 6.69.
分析値 (%): C, 67.84; H, 5.39; N, 13.21; C1, 6.57.
NMR(d -DMSO) δ 1.80_2·00(4Η, m)， 2.23(2H, t， J=8.1Hz), 3.20— 3.45(6H， m), 5.3
6
4(2H, s), 7.10(1H, t, J=3.9Hz), 7.21-7.37(6H, m)， 7.54— 7.57(2H， m)， 7.66(1H, d， J= 8.4Hz), 7.81-7.94(4H, m). [0116] 実施例 57
1-ベンジル -5-[5-(4-クロ口フエニル)ォキサゾール -2-ィル] -2-(3-メトキシプロピルァ ミノ) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 141_142°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C27H25C1N402として
計算値 (%): C, 68.56; H, 5.33; N, 11.85; C1, 7.50.
分析値 (%): C, 68.54; H, 5.12; N, 11.86; C1, 7.24.
NMR(CDC1 ) δ： 1.87— 1.95(2H， m), 3· 14(3Η, s)， 3.48(2Η, t, J=5.4Hz), 3.63-3.69(2
H， m), 5.11(2H, s)， 5.19(1H， brs), 7· 13_7·20(3Η, m), 7.30_7.40(6H, m)， 7.63(2H, d, J=8.7Hz), 7.85(1H, dd, J=8.1, 1.5Hz), 8.24(1H, d, J=1.2Hz).
[0117] 実施例 58
1-ベンジル -5-[5- (4-クロロフヱ二ノレ)ォキサゾール _2-ィル] -2-[3- (イミダゾール -1-ィ ル) -プロピルァミノ] -1H-ベンズイミダゾール
融点： 243-245°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C29H25C1N60として
計算値 (%)： C, 68.43; H, 4.95; N, 16.51; C1, 6.97.
分析値（％)： C, 68.17; H, 4.94; N, 16.50; C1, 6.83.
N MR(CDC1 ) δ： 2.16(2H, t, J=6.6Hz), 3.45- 3·55(2Η， m), 3.93(2H, t, J=6.3Hz), 4.
75(1H， s), 5.15(2H, s), 6.86(1H, s)， 7.02(1H, s)， 7.14— 7· 16(1Η， m)， 7.30— 7·50(7Η， m), 7.64(2H, d, J=8.7Hz), 7.87(1H， dd, J=8.4, 1.5Hz)， 8.24(1H, d, J=1.5Hz).
[0118] 実施例 59
5-[5-(4_クロ口フエ二ノレ)ォキサゾール -2-ィル] -1-シクロへプチル -2- (フラン- 3-ィノレ） -1H-ベンズイミダゾール
[化 22]
Figure imgf000069_0001
1) 2- (4-クロ口- 3-ニトロフエ二ル)- 5- (4-クロロフヱ二ノレ)ォキサゾール（500 mg, 1.5 m mol)とシクロへプチルァミン（2.66 g, 23.5 mmol)の混合物を 85 °Cで 1時間撹拌し た。反応液を酢酸ェチル /水に分配後、酢酸ェチル層を水洗、飽和食塩水で洗浄、 乾燥した。溶媒を留去後、残留物を n-へキサンで結晶化することにより、 570 mg (93 %)の 5_(4-クロロフヱニル) -2-(4-シクロへプチルァミノ- 3-ニトロフエニル) -ォキサゾー ルを得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.50— 1.85(10H， m), 2.00— 2.15(2H， m), 3·75_3·78(1Η, m), 6.90(1H， d， J=9.0Hz)， 7.40-7.43(3H, m),7.64(2H, d， J=l lHz), 8.12(1H, d, J=l lHz), 8.44(1H, d, J=7.2Hz), 8.87(1H, s).
[0119] 2)上記化合物 (560 mg, 1.4 mmol)をエタノール (30 mL)と水 (3 mL)に懸濁し、鉄 粉 (630 mg, 11.3 mmol),塩化アンモニゥム (115 mg, 2.15 mmol)を加えた。混合物を 1時間還流後、鉄粉 (300 mg, 5.37 mmol)、 塩化アンモニゥム (120 mg, 2.24 mmol) を追加し、 1時間還流撹拌した。反応液をセライトパッドを用いて濾過し、濾液を減圧 下に濃縮した。残留物を酢酸ェチル /重曹水に分配した。酢酸ェチル層を順次、水、 飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一に付し、 n-へキサン-酢酸ェチル（l :2，v/v)で溶出した。 目的の画分を濃縮し、 得られた結晶を n-へキサン-エーテで洗浄することにより 366 mg (70%)の 2_(3_アミ ノ -4-シクロへプチルァミノフエニル) -5-(4-クロ口フエニル) -ォキサゾールを得た。 NMR (CDC1 ) δ： 1.50— 1.80(10H， m)， 1.95—2.15(2H， m), 3.45— 3.60(1H， m), 6.63(1H
， d, J=9.0Hz), 7.35— 7.63(8H， m).
[0120] 3)上記化合物 (360 mg, 0.94 mmol)を DMF (1 mL)と水 (0.1 mL)に溶解し、 0_5。C に冷却し、 OXONE (410 mg, 0.67 mmol), 3-フルアルデヒド (100 mg, 1.04 mmol)を 順次加えた。反応液を室温に戻し、 1時間撹拌後、過剰の重曹水に加え、酢酸ェチ ルで抽出した。酢酸ェチル層を 3回水洗し、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を 留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n-へキサン-酢酸ェチ ノレ （l : l,v/v)で溶出した。 目的の画分を濃縮し、得られた結晶を n-へキサンで洗浄 することにより、 305 mg (71%)の標題化合物を得た。
融点： 183-185 °C 再結晶溶媒 ： n-へキサン-酢酸ェチル
元素分析： C27H24C1N302として
計算値 (%): C, 70.81; H, 5.28; N, 9.18; Cl， 7.74.
分析値 (%): C, 70.87; H, 5.19; N, 9.07; C1, 7.39.
NMR(d -DMSO) δ 1.56_1·70(6Η, m)， 1.80— 1.95(2H， m)， 1.97— 2.03(2H， m), 2.36-
2.48(2H, m), 4.58— 4.66(1H， s), 6.97(1H, s), 7.58(2H, d， J=8.7Hz), 7.88— 7.99(6H， m) ， 8.31(1H， s)， 8.36(1H， s).
FABMS: mん 458 [M+H]+
[0121] 実施例 59の方法に準じて実施例 60〜78の化合物を合成した。但し実施例 71 (1) は、実施例 79の方法に準じる。
[0122] 実施例 60
5-[5-(4-フルォロベンジル)ォキサゾール -2-ィル] -2- (フラン- 3-ィル) -1-(1-エトキシ カルボ二ルビペリジン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール塩酸塩
融点： 192-198°C 再結晶溶媒 ：エタノール
元素分析： C29H27FN404 HC1として
計算値 (%)： C, 63.21; H, 5.12; N, 10.17; C1, 6.43; F, 3.45.
分析値 (%): C, 62.88; H, 5.05; N, 10.13; C1, 6.15; F, 3.39.
NMR(CDC1 , free base) δ： 1·32(3Η, t, J=7.2Hz), 1·90_2·0(2Η, m), 2.42-2.60(2H, m), 2.82-2.94(2H, m)， 4.06(2H, s)， 4.21(2H, q, J=7.2Hz), 4·38_4·55(2Η, m), 4.60-4 • 70(1H, m), 6.77(1H, s), 6.85(1H， s) 7.03(2H, t， J=9Hz)， 7.28— 7.31(2H， m), 7.63(1 H， s), 7.77(1H, d, J=8.7Hz), 7·91_7·96(2Η, m), 8.37(1H， s).
FABMS: m/e 515 [M+H]+
[0123] 実施例 61 5-[5-(4-フルォロベンジル)ォキサゾール -2-ィル] -2- (フラン- 3-ィル) -l-(3-エトキシ カルボニルプロピノレ) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 121-123°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C27H24FN304として
計算値 (%): C, 68.49; H, 5.11; N, 8.87; F, 4.01.
分析値 (%): C, 68.43; H, 5.00; N, 8.90; F, 3.96.
NMR(CDC1 ) δ： 1.27(3H, t, J=7.2Hz), 2· 10_2·20(2Η, m), 2.40-2.44(2H, m), 4.06(2
H， s), 4.06-4.17(2H, m), 4.38(2H, t， J=8.1Hz), 6.85(1H, s)， 7.00— 7.06(3H， m)， 7.26 -7.29(2H, m), 7.45(1H, d, J=8.7Hz), 7.60(1H, s), 7.99(1H, dd, J=8.7, 1.2Hz), 8.15( 1H， s), 8.38(1H， s).
FABMS: m/e 474 [M+H]+
[0124] 実施例 62
1-ベンジル -5-[5-(4-クロ口フエニル)ォキサゾール -2-ィル] -2- (フラン- 3-ィル) -1H- ベンズイミダゾール
融点： 232-235°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-クロ口ホルム
元素分析： C29H26C1N30 0.05 CHC13として
計算値 (%)： C, 71.12; H, 3.98; N, 9.20; C1, 8.69.
分析値 (%): C, 70.85; H, 4.00; N, 9.18; C1, 8.45.
NMR(CDC1 ) δ： 5.56(2H, s)， 6·91(1Η， s)， 7.06-7.15(2Η, m)， 7.28- 7·43(5Η， m)， 7.4
4(2Η, d, J=8.7), 7.54(1H, dd, J=1.8, 1.5Hz), 7.67(2H, d, J=8.7Hz), 7.80(1H, s), 8.0 6(1H， dd, J=8.6, 1.7Hz)， 8.58(1H, s).
[0125] 実施例 63
5-[5- (4_フルォロベンジル)ォキサゾール _2-ィル] - 1- tert-ブチル -2- (フラン- 3-ィノレ)
-1H-ベンズイミダゾール
融点： 197-199 °C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C25H22FN302として
計算値 (%): C, 72.27; H, 5.34; N, 10.11; F, 4.57.
分析値 (%): C, 72.20; H, 5.36; N, 10.21; F, 4.45. NMR(d -DMSO) δ： 1·66(9Η， s), 4.14(2H, s), 6.84(1H, s)， 7.00(1H, s)， 7.15-7.21(2
6
H, m), 7.38-7.42(2H, m), 7.79_7.83(2H, m), 8.00_8.09(3H, m).
FABMS: mん 416 [M+H]+
[0126] 実施例 64
5-[5_(4_クロ口フエニル)ォキサゾール -2-ィル ]_1 -シクロへキシル _2_ (ピリジン _3 -ィ ノレ) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 200_202°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C27H23C1N40として
計算値 (%): C, 71.28; H, 5.10; N, 12.31; C1, 7.79.
分析値 (%): C, 71.30; H, 5.20; N, 12.36; Cl， 7.47.
NMR(CDCl ) δ： 1.28— 1.50(3H， m), 1.70— 1.90(1H， m), 1.90-2.12(4H, m), 2.26-2.48
3
(2H, m)， 4.25-4.40(lH, m)， 7.40— 7.49(3H， m), 7.52(1H, dd，』=7.8, 4.8Hz), 7.67(2H, d, J=8.6Hz), 7.76(1H, d, J=8.6Hz), 8.00- 8·20(2Η， m)， 8.54(1H, d, J=1.6Hz), 8.80(1 H, dd, J=4.8, 1.7Hz), 8.91(1H, d, J=1.7Hz).
FABMS: mん 455 [M+H]+
[0127] 実施例 65
5-[5-(4-クロ口フエニル)ォキサゾール -2-ィル] -1-シクロペンチル -2- (フラン- 3-ィル）
-1H-ベンズイミダゾール
融点： 205-207 °C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C25H20C1N3O2として
計算値 (%)： C, 69.85; H, 4.69; N, 9.77; C1, 8.25.
分析値 (%): C, 69.71; H, 4.70; N, 9.79; C1, 7.84.
NMR(d -DMSO) δ 1.76_2·21(8Η, m)， 5.07—5.12(1H， m)， 7.01(1H, s)， 7.59(2H, d,
6
J=9.0Hz), 7.79(1H, d, J=9Hz), 7.90_8.02(5H, m)， 8.38— 8.40(2H， m).
FABMS: m/e 430 [M+H]+
[0128] 実施例 66
5-[5_(4_クロ口フエニル)ォキサゾール -2-ィル] _1_メチル _2_ (フラン _3_ィル) _1H-ベ ンズイミダゾール 融点： 198-203 °C 再結晶溶媒 ：エタノール
元素分析： C21H14C1N302 0.3 C2H60として
計算値 (%)： C, 66.58; H, 4.09; N, 10.78; C1, 9.10.
分析値 (%): C, 66.24; H, 4.11; N, 10.66; C1, 8.66.
NMR(d -DMSO) δ 3.99(3H， s), 7· 13(1Η, s), 7·56_7·59(2Η, m), 7·80(1Η, d, J=8.7
6
Hz), 7.88—7.93(4H， m), 8.03(1H, dd, J=8.4Hz, 1.5Hz), 8.36(1H， s), 8.52(1H, s). FABMS: m/e 376 [M+H]+
[0129] 実施例 67
5-[5_(4_クロ口フエニル)ォキサゾール -2-ィル ]_1 -シクロブチル -2- (フラン- 3 -ィル )_1 H-ベンズイミダゾール
融点： 200-202 °C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C24H18C1N302として
計算値 (%)： C, 69.31; H, 4.36; N, 10.10; C1, 8.52.
分析値（％)： C, 69.38; H, 4.42; N, 10.20; C1, 8.30.
NMR(d -DMSO) δ 1.89- 2.01(2H, m)， 2.50- 2·54(2Η， m)， 2.84-2.87(2H, m), 5.23-
6
5.29(1H, m)， 6.99(1H, s), 7.58(2H, d, J=9.0Hz), 7.89— 8.37(7H, m)， 8.37(1H, s). FABMS: mん 416 [M+H]+
[0130] 実施例 68
5-[5- (クロ口フエニル)ォキサゾール -2-ィル] -2- (フラン- 3-ィル) -1- (テトラヒドロピラン
-4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 223-227°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C25H20C1N3O3 0.2H2Oとして
計算値 (%): C, 66.80; H, 4.51; N, 9.35; C1, 7.59.
分析値 (%): C, 66.90; H, 4.74; N, 9.08; C1, 7.44.
NMR(CDCl ) δ： 1.88— 1.93(2H， m), 2.65— 2.80(2H， m), 3.45-3.59(2H, m), 4.15-4.24
3
(2H, m)， 4.7-4.8(lH, m)， 6.79(1H, s)， 7.41— 7.45(3H， m)， 7.63— 7.69(3H， m), 7.74(1H ， d, J=8.4Hz), 7.93(1H, s), 8.06(1H， dd, J=8.7Hz, 1.2Hz), 8.51(1H, s).
FABMS: m/e 446 [M+H]+ [0131] 実施例 69
5-[5-(4-クロ口フエニル)ォキサゾール -2-ィル] -1-シクロへキシルメチル -2- (フラン- 3
-ィル) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 232_236°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C27H24C1N302 0.03 CHC13として
計算値 (%): C, 70.34; H, 5.25; N, 9.10; Cl， 8.37.
分析値 (%): C, 70.63; H, 5.27; N, 9.23; C1, 8.73.
NMR(d -DMSO) δ 1.00-1.15(5H, m)， 1.45— 1.50(2H， m)， 1.50— 1.65(3H， m), 1.70-
6
1.80(1H, m), 4.31-4.33(2H, d, J=7.2Hz), 7.12(1H, s), 7.57(2H, d， J=8.7Hz), 7.80-8. 02(5H, m)， 8.01(1H, d， J=8.4Hz), 8.35(1H， s)， 8.44(1H, s).
FABMS: m/e 458 [M+H]+
[0132] 実施例 70
1-tert-ブチル -5-[5-(4-クロ口フエニル)ォキサゾール -2-ィル] -2- (フラン- 3-ィル) -1 H-ベンズイミダゾール
融点： 148-150 °C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル -n-へキサン
元素分析： C24H20C1N3O2として
計算値 (%)： C, 68.98; H, 4.82; N, 10.06; C1, 8.48.
分析値 (%): C, 68.87; H, 4.90; N, 10.05; C1, 8.24.
NMR(d -DMSO) δ： 1·69(9Η， s), 6.87(1H, s), 7.58(2H, d, J=8.7Hz), 7.84(1H, t, J=3
6
.6Hz)， 7.89-7.97(3H, m)， 7.98(1H, dd, J=1.8， 8.7Hz), 8.06_09(2H, m)， 8.32(1H, s). FABMS: mん 418 [M+H]+
[0133] 実施例 71
(1) 2-(1-ァセチルビペリジン- 4-ィル) -5-[5_(4-クロロフヱニル)ォキサゾール _2 -ィル ]_1 -シクロへキシル -1H -ベンズイミダゾール
融点： 140_146°C 再結晶溶媒 ：イソプロピルエーテル-クロ口ホルム
元素分析： C29H31C1N402 H20 0.04CHC13として
計算値 (%): C, 66.33; H, 6.33; N, 10.65; C1, 7.55.
分析値 (%): C, 66.40; H, 6.24; N, 10.76; C1, 7.60. NMR(CDCl ) 5： 1.45-1.62(4H, m)， 1.80-2.12(6H, m), 2.16(3H, s)， 2.18— 2·42(4Η，
3
m), 2.75-2.90(1H, m)， 3.05- 3·20(1Η， m)， 3.23- 3·35(1Η， m), 4.00_4· 10(1Η， m), 4.15 -4.30(1H, m)， 4.68-4.78(lH. m)， 7.40- 7·45(3Η， m)， 7.60— 7·68(3Η， m), 7.99(1H, dd, J=8.7, 1.8Hz), 8.46(1H, d, J=l. 8Hz).
FABMS: m/e 503 [M+H]+
[0134] (2) 5-[5_(4 -クロロフヱニル)ォキサゾール _2 -ィル ]_1 -シクロへキシル _2 -(ピペリジン-
4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール塩酸塩
上記（1)で得た化合物をジォキサン中、 2N塩酸で 6時間、還流することにより標 題化合物（42%)を得た。
融点： 205_215°C 再結晶溶媒 ：エタノール
元素分析： C27H29C1N40 2HC1 H20として
計算値 (%): C, 58.75; H, 6.03; N, 10.15; C1, 19.27.
分析値 (%): C, 58.89; H, 5.82; N, 10.12; C1, 18.94.
NMR(d -DMSO) δ 1.40- 1.68(3H, m)， 1.68_1.80(1H， m)， 1.82-2.02(4H, m), 2.08—
6
2.36(6H, m)， 3·05_3·25(2Η， m)， 3·35_3·50(2Η， m)， 3.65_3·80(1Η， m), 4.50—4.65 (1 H, m), 7.60(2H, d, J=8.7Hz), 7.91(2H, d, J=8.7Hz), 7.93(1H, s)， 8.07(1H, d, J=8.6H z)， 8.16(1H, d, J=8.6Hz), 8.41(1H, s), 8.85_9.05(1H， m)， 9.15- 9·35(1Η， m).
FABMS: mん 461 [M+H]+
[0135] 実施例 72
5- [5-(4-クロ口フエニル)ォキサゾール -2-ィル] -2- (フラン- 3-ィル) -l-(3-メトキシプロ ピノレ) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 131-132 °C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル -n-へキサン
元素分析： C24H20C1N3O3として
計算値 (%): C, 66.44; H, 4.65; N, 9.68; C1, 8.17.
分析値 (%): C, 66.49; H, 4.67; N, 9.77; C1, 7.89.
NMR(d -DMSO) δ 1.76_1·82(2Η, m)， 2.99(3H， s), 3.10(2H, t， J=6.0Hz)， 4.27(2H,
6
t, J=6.9Hz), 6.91(1H， s), 7.36(2H, d, J=9.0Hz), 7.54(1H, d， J=8.7Hz), 7.66— 7.72(4H ， m), 7.82(1H, dd, J=1.5， 8.7Hz), 8.15(1H， s), 8.25(1H, s). FABMS: mん 434 [M+H]
[0136] 実施例 73
1-ベンジル -5-[5-(4-クロ口フエニル)ォキサゾール -2-ィル] -2- (フラン- 2-ィル) -1H- ベンズイミダゾール
融点： 224_226°C 再結晶溶媒 ：クロ口ホルム-エタノール
元素分析： C27H18C1N302 0.5 H20として
計算値 (%): C, 70.36; H, 4.16; N, 9.12; C1, 7.69.
分析値 (%): C, 70.64; H, 4.16; N, 9.27; C1, 7.61.
NMR(d -DMSO) δ 5.87(2H, s), 6·75(1Η, s), 7· 13(2Η, d， J=8.4Hz), 7·23(1Η, d， J=3
• 6Hz)， 7.26— 7.36(3H， m)， 7.58(2H, d， J=8.7Hz), 7.80(1H, d, J=8.7Hz), 7.89-7.99(4 H， m), 8.03(1H, dd， J=1.5， 10.2Hz), 8.41(1H, s).
FABMS: m/e 452 [M+H]+
[0137] 実施例 74
1-シクロへキシル -2-(4-フラン- 2-ィル) -5-[5- (ピリジン- 4-ィル)ォキサゾール -2-ィル
]-1Η-ベンズイミダゾール
融点： 168-173°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C25H22N402 0.2 H20として
計算値 (%)： C, 72.52; H, 5.45; N, 13.53.
分析値（％)： C, 72.52; H, 5.46; N, 13.22.
NMR(CDCl ) 5： 1.36- 1·50(3Η， m), 1.80_1·90(2Η， m), 2.00_2.40(3Η, m), 2.28-2.40
(2Η， m)， 4·46_4·60(1Η， m)， 6.82(1Η, s)， 7.58_7.63(3Η， m)， 7.67(1Η, s)， 7.73(1Η, d, J=8.7Hz), 7.92(1H, s), 8.04(1H, dd， J=8.7， 1.8Hz), 8.52(1H, s), 8.68(2H, d， J=6.0H z).
FAB MS: m/e 411 [M+H]+
[0138] 実施例 75
5-[5_(4_クロ口フエニル)ォキサゾール -2-ィル ]_1 -シクロォクチル -2- (フラン _3_ィル) - 1H-ベンズイミダゾール
融点： 146-148 °C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル -n-へキサン 元素分析： C28H26C1N302として
計算値 (%)： C, 71.25; H, 5.55; N, 8.90; C1, 7.51.
分析値 (%): C, 71.07; H, 5.57; N, 8.89; C1, 7.21.
NMR (CDC1 ) δ： 1.40-2.08(12H, m)， 2.44— 2.48(2H， m), 4.81— 4.88(1H， m), 6.86(1H
， s)， 7.42-7.45(3H, m)， 7.58(1H, d, J=11.7Hz), 7.63— 7.68(3H， m)， 7.96(1H, s)， 8.16( 1H， dd, J=1.5, 8.4Hz), 8.49(1H, s).
FABMS: m/e 472 [M+H]+
[0139] 実施例 76
5-[5_(4 -クロロフヱニル)ォキサゾール -2-ィル]- 2- (フラン- 3 -ィル )_1 -フエネチル -1H -ベンズイミダゾール
融点： 196_199°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C28H20C1N3O 2として
計算値 (%)： C, 72.18; H, 4.33; N, 9.02; C1, 7.61.
分析値 (%): C, 72.09; H, 4.28; N, 9.08; C1, 7.44.
NMR(CDC1 ) δ： 3.17(2H, t, J=7.3Hz), 4.53(2H, t, J=7.3Hz), 6.81(1H, s), 6.98-7.08
(2H， m)， 7.20-7.32(3H, m)， 7.36(1H, d, J=8.5Hz), 7.40- 7·48(3Η， m), 7.56(1H, dd, J =1.5， 1.4Hz), 7.62— 7.76(3H, m), 8.06(1H, dd, J=8.5, 1.2Hz)， 8.52(1H, s).
FABMS: mん 466 [M+H]+
[0140] 実施例 77
1- (ァダマンタン- 1-ィル) -5-[5-(4-クロ口フエニル)ォキサゾール -2-ィル] -2- (フラン- 3
-ィル) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 205-207 °C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C30H26C1N3O2として
計算値 (%): C, 72.65; H, 5.28; N, 8.47; C1, 7.15.
分析値 (%): C, 72.65; H, 5.18; N, 8.53; C1, 7.01.
NMR(d -DMSO) δ 1.67(3H， d, J=12Hz), 1.77(3H， J=12Hz), 2.15(3H, s)， 2.35(6H， s)， 6.86(1H, s)， 7.58(2H, d, J=8.7Hz), 7.81— 7.82(1H， m)， 7.87— 7.91(3H， m), 7.97(1H ， dd, J=8.7, 1.5Hz), 8.03(1H, s)， 8.14(1H, d， J=8.7Hz), 8.31(1H， s). FABMS: mん 496 [M+H]
[0141] 実施例 78
3-[5-[5-(4-クロ口フエニル)ォキサゾール -2-ィル] -2- (フラン- 3-ィル) -ベンズイミダゾ ール -1-ィル] -ァゼパン- 2-オン
融点： 225_228°C 再結晶溶媒 ：エタノール
元素分析： C26H21C1N403 0.3 H20として
計算値（％)： C, 65.29; H, 4.55; N, 11.71; Cl， 7.41.
分析値 (%): C, 65.24; H, 4.67; N, 11.80; C1, 7.25.
NMR(CDCl ) δ :1.5-1.76(3H, m), 1·90_2·0(1Η, m), 2.13_2·21(1Η, m), 2.6— 2.7(1H， m), 3.3-3.4(2H, m)， 5.38(1H， d, J=11.4Hz), 6.29(1H, t， J=5.7Hz)， 6.77(1H, s)， 7.41( 3H， d, J=9Hz), 7.55-.68(4H, m)， 7.89(1H, s)， 8.05(1H， d, J=8.4Hz), 8.50(1H， s). FABMS: m/e 473 [M+H]+
[0142] 実施例 79
5-[5-(4-クロ口フエニル)ォキサゾール -2-ィル] -1-シクロへキシル -2- (テトラヒドロビラ ン -4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール
[化 23]
Figure imgf000078_0001
1) 2-(3-ァミノ- 4-シクロへキシルァミノフエニル) -5-(4-クロ口フエニル)ォキサゾール（ 378 mg, 1.0 mmol)の DMF (2 mL)溶液に EDC (230 mg, 1.2 mmol), HOBt (162 mg ， 1.2 mmol),テトラヒドロピラン 4_カルボン酸 (143 mg, 1.1 mmol)を順次加えた。反 応混合物を室温下、 15時間撹拌後、酢酸ェチル-重曹水に分配した。酢酸ェチル 層を 4回飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、酢酸ェチルで溶出した。 目的の画分を濃縮し、得られた結晶 をエーテルで洗浄することにより 420 mg (87%)のテトラヒドロピラン 4_カルボン酸 5_[5 -(4-クロ口フエニル)ォキサゾール -2-ィル] -2-シクロへキシルァミノフエニルアミドを得 た。 NMR (d -DMSO) δ： 1.19-1.30(2H, m)， 1.34- 1·45(3Η， m)， 1·60_1·80(5Η， m), 1.76-
1.95(2H, m)， 2.65- 2·75(1Η， m)， 3.25- 3·45(5Η， m)， 3.92_3·95(2Η， m), 5.08(1H, d, J =7.8Hz)， 6.81(1H, d, J=9.0Hz), 7.54— 7·56(2Η， m)， 7.73— 7·81(3Η， m)， 7.88(1H, s)， 9 .24(1H, s).
[0143] 2)上記化合物（200 mg, 0.42 mmol)をエチレングリコール（2 mL)に溶解し、 200。C まで 3時間かけて加熱、撹拌した。反応液を酢酸ェチル-重曹水に分配した。酢酸 ェチル層を 4回水洗、乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、酢酸ェチルで溶出した。 目的の画分を濃縮し、得られた油状物を エーテルで結晶化することにより、 63 mg (32%)の標題化合物を得た。
融点： 230_237°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C27H28C1N302として
計算値 (%): C, 70.19; H, 6.11; N, 9.10; Cl， 7.67.
分析値（％)： C, 70.23; H, 6.05; N, 9.15; C1, 7.31.
NMR(CDCl ) 5： 1.21-1.58(5H, m), 1.87-2.07(6H, m), 2.18- 2.33(3H, m), 3.11—3.20
(1H， m)， 3.60-3.67(2H, m)， 4.14_4.30(3H， m), 7.40_7.43(3H, m), 7.61_7.67(1H, m)， 8.00(1H, dd， J=8.7, 1.5Hz), 8.50(1H, s).
FABMS: mん 462 [M+H]+
[0144] 実施例 79の方法に準じて実施例 80〜86の化合物を合成した。
[0145] 実施例 80
1-ベンジル -5-[5-(4-クロ口フエニル)ォキサゾール -2-ィル] -2-シクロへキシル -1H- ベンズイミダゾール
融点： 233_235°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C29H26C1N30 0.3 H20として
計算値 (%): C, 73.58; H, 5.66; N, 8.88; C1, 7.49.
分析値 (%): C, 73.74; H, 5.51; N, 9.01; C1, 7.21.
NMR(CDCl ) δ： 1.25-1.45 (3H， m)， 1.70— 1.98(7H， m), 2.74— 2.91(1H， m), 5.41(2H, s)， 7.01-7.10(2H, m)， 7.21—7.38(4H， m), 7·38_7·47(3Η, m), 7.63(2H, d, J=8.6Hz), 7.98(1H, d， J=8.9Hz), 8.52(1H, s). [0146] 実施例 81
1-ベンジル -5-[5-(4-クロ口フエニル)ォキサゾール -2-ィル] -2- (テトラヒドロピラン- 4- ィル) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 221_222°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C28H24C1N302として
計算値 (%): C, 71.56; H, 5.15; N, 8.94; Cl， 7.54.
分析値 (%): C, 71.49; H, 5.18; N, 8.90; C1, 7.34.
NMR(d -DMSO) δ 1.66(2H, d, J=12.6Hz), 1·84_1·99(2Η, m), 3.44(2H, t， J=11.7H z)， 3.92(2H, d， J=ll. lHz)， 5.63(2H, s)， 7.12(2H, d, J=7.8Hz), 7.25— 7.37(3H， m)， 7.5 5-7.63(3H, m), 7.85— 7.96(4H， m)， 8.37(1H, s).
FABMS: m/e 470 [M+H]+
[0147] 実施例 82
(l) 5-[5-(4-クロ口フエニル)ォキサゾール -2-ィル] -1-シクロへキシル -2-(4-フルォロ ベンジル) -1H-ベンズイミダゾール塩酸塩
融点： 174-180°C 再結晶溶媒 ：エタノール
元素分析： C29H25C1FN30 HC1として
計算値 (%)： C, 66.67; H, 5.02; N, 8.04; C1, 13.57; F, 3.64.
分析値 (%): C, 66.39; H, 4.98; N, 8.08; C1, 13.17; F, 3.48.
NMR(CDCl ) 5： 1.20- 1·30(3Η， m), 1.57— 1·62(2Η， m), 1.75- 1.90(3Η, m), 2.05-2.13
(2Η， m)， 4.10-4.20(1Η, m)， 4.35(2Η, s)， 6·98_7·04(2Η， m)， 7.21-7.26(2Η, m), 7.42- 7.44(3Η, m)， 7.58(1Η, d, J=8.7Hz), 7·64_7.68(2Η, m)， 7.98(1H, dd, J=6.7, 1.5Hz), 8.48(1H, s).
FABMS: m/e 486 [M+H]+
[0148] (2) 5-[5_(4_クロ口フエニル)ォキサゾール _2 -ィル ]_1 -シクロへキシル _2_(4-フルォロ ベンゾィノレ) -1H-ベンズイミダゾーノレ
(1)で得た化合物をジォキサン中、 3当量の二酸化セレンを用いて還流することに より標題化合物（75%)を得た。
融点： 166_170°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル 元素分析： C29H23C1FN302として
計算値 (%)： C, 69.67; H, 4.64; N, 8.40; C1, 7.09; F, 3.80.
分析値 (%): C, 69.69; H, 4.61; N, 8.51; C1, 6.78; F, 3.59.
NMR(CDCl ) δ： 1.36- 1.60(3H， m), 1.84(1H, d， J=12Hz), 1.99(2H, d， J=15Hz), 2.11
3
(2H, d, J=8.7Hz), 2.24-2.32(2H, m), 4.90-5.20(1H, m)， 7.21(1H, d, J=8.7Hz), 7.25- 7.26(1H, m), 7.42-7.46(3H, m)， 7.65— 7.68(2H， m)， 7.82(1H, d， J=8.7Hz)， 8.16(1H， d， J=10.2Hz), 8.31—8.36(2H， m), 8.61(1H, s).
FABMS: m/e 500 [M+H]+
[0149] 実施例 83
5-[5_(4_クロ口フエニル)ォキサゾール -2-ィル ]_1 -シクロへキシル _2 -(3-メトキシプロ ピル) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 124_125°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C26H28C1N30 2として
計算値 (%)： C, 69.40; H, 6.27; N, 9.34; C1, 7.88.
分析値（％)： C, 69.38; H, 6.28; N, 9.33; C1, 7.79.
NMR(CDCl ) 5： 1·30-1·60(3Η， m), 1.80-1.90 (1H， m), 1.90-2.10(4H, m), 2.14—2.3
3
8(4H, m)， 3.03(2H, dd, J=7.7, 7.4Hz), 3.38(3H, s)， 3.55(2H, dd, J=5.9, 5.8Hz), 4.20 -4.32(1H, m)， 7.38-7.45(3H, m)， 7.58-7.70(3H, m)， 7.98 (1H， dd, J=8.6, 1.7Hz), 8. 44(1H, d, J=1.7Hz).
FABMS: mん 450 [M+H]+
[0150] 実施例 84
1-ベンジル -5-[5_(4-クロロフヱニル)ォキサゾール _2_ィル] -2-(3_メトキシプロピル )_1 H-ベンズイミダゾール
融点： 174_176°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-エタノール
元素分析： C27H24C1N30 2として
計算値 (%): C, 70.81; H, 5.28; N, 9.18; Cl， 7.74.
分析値 (%): C, 70.82; H, 5.25; N, 9.18; C1, 7.36.
NMR(CDC1 ) δ： 2.13— 2.25(2H， m), 2.98(2H, dd, J=7.7, 7.4Hz), 3.31(3H, s), 3.49(2 H, dd, J=5.9, 5.8Hz), 5.40(2H, s)， 7.04-7.09(2H, m)， 7.25- 7·38(4Η， m), 7.38- 7.47( 3H， m), 7.65 (2H, d, J=8.6Hz), 7.91(1H, dd, J=8.6, 1.6Hz), 8.50(1H, d, J=1.3Hz). FABMS: mん 458 [M+H]+
[0151] 実施例 85
5-[5_(4 -クロロフヱニル)ォキサゾール -2-ィル ]_1 -フエネチル _2 -(ピペリジン- 4_ィル） -1H-ベンズイミダゾール
融点： 181_184°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-メタノール
元素分析： C29H27C1N40 0.85 H20として
計算値 (%): C, 69.90; H, 5.81; N, 11.24; C1, 7.11.
分析値 (%): C, 70.23; H, 5.75; N, 11.30; C1, 6.83.
NMR(CDCl ) δ： 1.35-1.49(2H, m), 1.50 ,-1.70(2H, m), 2.35—2.65(3H， m), 2.85-2.9
9(2H, m)， 3.06(2H， t， J=6.5Hz), 4.51(2H, t, J=6.5Hz), 7.00-7.09(2H, m)， 7.14— 7.30( 3H， m), 7.58(2H, d, J=8.4Hz), 7.70(1H, d, J=8.1Hz), 7.85— 8·00(4Η， m)， 8.28(1H, d, J=1.5Hz).
FABMS: mん 483 [M+H]+
[0152] 実施例 86
1-ベンジル -5-[5-(4-クロロフヱニル)ォキサゾール -2-ィル] -2- (ピペリジン- 4-ィル) -
1H-ベンズイミダゾール
融点： 238-240°C 再結晶溶媒 ：エタノール
元素分析： C28H25C1N40 0.5 H20として
計算値 (%)： C, 70.36; H, 5.48; N, 11.72; C1, 7.42.
分析値 (%): C, 70.54; H, 5.74; N, 11.80; Cl， 7.24.
NMR(d -DMSO) δ 1.60_1·85(4Η, m)， 2.52— 2.65(2Η， m)， 3.04— 3.18(3Η， m), 5.60(2
Η， s), 7.08-7.16(2Η, m), 7.24- 7.40(3Η， m)， 7.58(2Η, d， J=8.7Hz), 7.54- 7.66(1H， m) ， 7.86(1H, s)， 7.89(2H, d, J=8.7Hz), 7.87_7.98(1H, m)， 8.35(1H， d, J=1.2Hz).
FABMS: m/e 469 [M+H]+
[0153] 実施例 87
1-シクロへキシル -5-[5_(4_フルォロベンゾィル )-[l,3，4] -ォキサジァゾール -2-ィル]- 2-(E)_スチリル- 1H-ベンズイミダゾール
実施例 100で得た 1-シクロへキシル -5-[5-(4-フルォロベンジル) -[1，3，4]-ォキサジ ァゾール -2-ィル] -2-(E)_スチリル- 1H-ベンズイミダゾール（150 mg, 0.31 mmol)を D MSO (3.1 mL)に溶解し、ヨウ素 (40 mg, 0.31 mmol)を加えて 110°Cで 1時間、次い で 150°Cで 2時間撹拌した。反応混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液に加え、酢酸ェチ ルで抽出した。酢酸ェチル層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル -n-へキサン（l :3,v/ V)で溶出した。 目的の画分を濃縮し、得られた結晶を n-へキサン-クロ口ホルムで再 結晶することにより 40 mg (26%)の標題化合物を得た。
融点： 214_216°C 再結晶溶媒 ： n -へキサン-クロ口ホルム
元素分析： C30H25FN4O2として
計算値 (%): C, 73.16; H, 5.12; N, 11.37; F, 3.86.
分析値 (%): C, 72.96; H, 5.00; N, 11.22; F, 3.77.
NMR(CDCl ) 5： 1.32-1.67(3H, m), 1.82_1·96(1Η， m), 1.96- 2.15(4Η, m), 2.15-2.38
3
(2Η， m)， 4.37-4.58(1Η, m)， 7.17- 7·30(3Η， m), 7.35- 7.50(3Η, m), 7.60_7.77(3Η, m)， 8.03(1Η, d, J=15.6Hz), 8.09(1H, dd， J=8.8, 1.5Hz), 8.61(1H, d, J=1.5Hz), 8.67(2H, dd， J=8.9， 5.5Hz).
実施例 88
1-シクロへキシル -5-[5-(4-フルォロベンジル) -[1，3,4]-ォキサジァゾール -2-ィル] -2 - (ピリジン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール
[化 24]
Figure imgf000083_0001
1) 2_(4_クロ口- 3_ニトロフエニル) _5_(4_フルォ口べンジル )_[1，3,4]ォキサジァゾール (1.0 g， 3.0 mmol)とシクロへキシルァミン (0.52 mL， 4.5 mmol)を MeCN (3 mL)に溶 解し、トリェチルァミン（0.6 mL, 4.5 mmol)を加え、 20時間還流した。混合物を濃縮 し、得られた結晶を酢酸ェチルに溶解し、水洗、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒 を留去後、残留物を酢酸ェチル-エーテルから結晶化することにより、 785 mg (66%) の 2_(4_シクロへキシルァミノ_3_ニトロフェニル)-5-(4-フルォロべンジル)-[1,3,4]_ォ キサジァゾーノレを得た。
NMR (CDC1 ) δ ： 1.20— 1.50(5H， m), 1.60—1.75(1H， m), 1·75_1·90(2Η, m), 2.10-2.13
(2H, m)， 3.50— 3.65(1H， m)， 4.24(2H, s)， 8.73(1H, s)， 8.43(1H, d, J=6.9Hz), 8.07(1H ， dd, J=8.7, 2.1Hz), 7.32—7.36(2H， m), 6.96-7.08(3H, m).
[0155] 2)上記化合物 (14.4 g, 36.3 mmol)を酢酸ェチル (300 mL)とメタノール (100 mL)に 溶解し、パラジウム-炭素（10%, 1.44 g)を加え、水素気流下、接触還元した。触媒を 濾過後、濾液を濃縮した。残留物を n-へキサンで結晶化することにより、 12.9 g (97% )の 2-(3-ァミノ- 4-シクロへキシルアミノフヱニル) -5-(4-フルォロベンジル) -[1,3，4]- ォキサジァゾールを得た。
NMR (CDC1 ) 5 ： 1.17-1.46(5H, m)， 1·60_1·70(1Η， m), 1.70_1·85(2Η， m), 2.00—2.1
5(2H， m)， 3.20-3.40(lH, m)， 4.20(2H, s)， 6.64(1H, d, J=8.5Hz)， 7.03(2H, t, J=8.7Hz )， 7.28-7.38(3H, m)， 7.43(1H, dd, J=8.1， 1.5Hz).
[0156] 3)上記化合物 (366 mg, 1.0 mmol)を DMF (1 mL)と水 (0.1 mL)に溶解し、ニコチン アルデヒド (107 mg, 1.0 mmol) 、 OXONE (369 mg, 0.6 mmol)を順次加えた。室温 下、 1時間撹拌後、反応液を酢酸ェチル-重曹水に分配した。酢酸ェチル層を水洗 、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、酢酸ェチルで溶出した。 目的の画分を濃縮し、残留物を酢酸ェチル -エーテルから結晶化することにより、 253 mg (56%)の標題化合物を得た。
融点： 187_189°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-エーテル
元素分析： C27H24FN50として
計算値 (%): C, 71.51; H, 5.33; N, 15.44; F, 4.19.
分析値 (%): C, 71.49; H, 5.34; N, 15.35; F, 4.08.
NMR(CDCl ) δ ： 1.28— 1.48(3H， m), 1.75—1.88(1H， m), 1.88-2.10(4H, m), 2.23-2.44 (2H， m)， 4.25-4.39(lH, m)， 4.28(2H, s)， 7.06(2H, dd, J=8.8, 8.5Hz), 7.37(2H, dd, J =8.8， 5.2Hz), 7.52(1H, dd, J=4.3, 2.4Hz), 7.77(1H, d, J=8.9Hz), 7.98_8.08(2H, m), 8.38(1H, d, J=1.2Hz), 8.80(1H, dd, J=4.9, 1.8Hz), 8.89(1H, d, J=1.5Hz).
[0157] 実施例 88の方法に準じて、実施例 89〜： 105の化合物を合成した。
[0158] 実施例 89
1-シクロへキシル -5-[5_(4_フルォ口べンジル )_[1，3,4]-ォキサジァゾール- 2_ィル] -2
- (フラン- 3-ィノレ)- 1H-ベンズイミダゾール
融点： 184_185°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-エーテル
元素分析： C26H23FN402として
計算値 (%): C, 70.57; H, 5.24; N, 12.66; F, 4.29.
分析値（％)： C, 70.22; H, 5.25; N, 12.49; F, 4.18.
NMR(CDCl ) δ： 1.34— 1.52(3H， m), 1.80—1.84(1H， m), 1.98-2.04(4H, m), 2.23-2.37
(2H， m)， 4.27(2H, s)， 4·45— 4·53(1Η， m)， 6.79(1H, s)， 7.05(2H, t, J=6.3Hz), 7.34—7.5 0(2H， m)， 7.61(1H, s)， 7.69(1H, d, J=8.7Hz), 7.89(1H, s), 7.96(1H, dd, J=8.7Hz, 1.5 Hz), 8.92(1H, s).
FABMS: mん 443 [M+H]+
[0159] 実施例 90
1-シクロへキシル -5-[5-(4-フルオロフェニル )-[1，3，4]-ォキサジァゾール -2-ィル] -2
- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 187-188°C 再結晶溶媒 ：エーテル
元素分析： C25H21FN402として
計算値 (%): C, 70.08; H, 4.94; N, 13.08; F, 4.43.
分析値 (%): C, 70.20; H, 4.86; N, 13.14; F, 4.38.
NMR(CDCl ) δ： 1.35— 1.52(3H， m), 1.82— 1.86(1H， m), 2.01-2.05(4H, m), 2.30-2.40
(2H, m)， 4.48— 4.57(1H， m)， 6.81(1H， s)， 7.21— 7.25(2H， m)， 7.63(1H, s)， 7.75(1H, d ， J=9Hz), 7.92(1H, s), 8.08(1H, dd, J=8.4Hz, 1.8Hz), 8.14- 8.19(2H， m)， 8.47(1H, s) [0160] 実施例 91
1-シクロへキシル -2- (フラン- 3 -ィル )_5_(5-メチル -[1,3, 4] -ォキサジァゾール _2 -ィル )-1Η-ベンズイミダゾール
融点： 134-136°C 再結晶溶媒 ：エーテル
元素分析： C20H20N4O2として
計算値 (%): C, 68.95; H, 5.79; N, 16.08.
分析値 (%): C, 68.93; H, 5.66; N, 15.97.
NMR(CDCl ) δ： 1.32— 1.54(3H， m), 1.82— 1.85(1H， m), 1·99_2·02(4Η, m), 2.25-2.40
3
(2H, m)， 2.64(3H, s)， 4.45— 4.52(1H， m)， 6.79(1H, s)， 7.62(1H, s), 7.72(1H, d, J=9H z)， 7.90(1H, s)， 8.00(1H， dd, J=8.7Hz, 1.8Hz), 8.36(1H， s).
FABMS: m/e 349 [M+H]+
[0161] 実施例 92
1-シクロへキシル -5-[5_(4_フルォ口べンジル )_[1，3,4]-ォキサジァゾール- 2_ィル] -2
-フエニル -1H-ベンズイミダゾール
融点： 179-181°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C28H25FN40として
計算値（％)： C, 74.32; H, 5.57; N, 12.38; F, 4.20.
分析値 (%): C, 74.69; H, 5.48; N, 12.45; F, 4.02.
NMR(CDCl ) 5： 1.33- 1·43(3Η， m), 1.70_1·88(1Η， m), 1.89_2.08(4Η, m), 2.20-2.40
3
(2Η， m)， 4.28(2Η, s)， 4·32— 4·46(1Η， m)， 7.05(2Η, dd, J=8.8, 8·6Ηζ), 7.37(2Η, dd, J =8.8， 5·4Ηζ), 7.52-7.60(3Η, m), 7.60- 7.70(2Η, m), 7.74(1Η, d, J=8.5Hz), 8.00(1Η, dd, J=8.5, 1.5Hz), 8.36(1H, d, J=1.5Hz).
[0162] 実施例 93
1-シクロへキシル -5-[5_(4_フルォ口べンジル )_[1，3,4]-ォキサジァゾール- 2_ィル] -2 -メチル -1H-ベンズイミダゾール
アモルファス状粉末
元素分析： C23H23FN40 0.5 H20 0.05 CHC13として
計算値 (%): C, 68.28; H, 5.98; N, 13.82; C1, 1.31; F, 4.69.
分析値 (%): C, 67.97; H, 5.92; N, 13.51; C1, 1.00; F, 4.43.
NMR(CDC13) δ： 1·25_1·58(3Η, m), 1.78_2·09(5Η, m), 2.10— 2.28(2Η， m)， 2.65(3Η， s)， 4.13- 4· 18(1Η， m)， 4.26(2H, s)， 7.05(2H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.36(2H, dd， J=8.5, 5.5Hz)， 7.58(1H, d, J=8.9Hz), 7.90(1H, dd, J=8.9, 1.5Hz), 8.23(1H, d, J=1.5Hz).
[0163] 実施例 94
1-シクロへキシル -5-[5_(4_フルォ口べンジル )_[1，3,4]-ォキサジァゾール- 2_ィル] -2
- (フラン- 2-ィノレ)- 1H-ベンズイミダゾール
融点： 178_180°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C26H23FN402として
計算値 (%): C, 70.57; H, 5.24; N, 12.66; F, 4.29.
分析値 (%): C, 70.74; H, 5.08; N, 12.65; F, 4.13.
NMR(CDCl ) δ： 1.30— 1.60(3H， m), 1.78— 1.90(1H， m), 1.94-2.13(4H, m), 2.18-2.38
(2H, m)， 4.27(2H, s)， 4.79— 4.92(1H， m)， 6.64(1H, dd, J=1.8， 1.8Hz), 7.05(2H, dd, J =8.5, 8.5Hz), 7.12(1H, d， J=3.4Hz), 7.36(2H, dd, J=8.8， 3.4Hz), 7.67(1H, d, J=1.8H z)， 7.71(1H, d, J=8.5Hz), 7.97(1H, d, J=8.5, 1.5Hz), 8.33(1H, d, J=1.5Hz).
[0164] 実施例 95
1-シクロへキシル -5-[5-(4-フルォロベンジル) -[1，3,4]-ォキサジァゾール -2-ィル] -2 - (ナフタレン- 2-ィル) -1H-ベンズイミダゾール
アモルファス状粉末
元素分析： C32H27FN40として
計算値 (%)： C, 76.47; H, 5.41; N, 11.15; F, 3.78.
分析値 (%): C, 76.62; H, 5.38; N, 11.10; F, 3.73.
NMR(CDC13) δ： 1.20-1.45(2H, m)， 1·60_1·84(2Η， m)， 1.85-2.14(4Η, m), 2.22-2.4 5(2Η, m)， 4.28(2Η, s)， 4.35— 4.55(1Η， m)， 7.05(2Η, dd, J=8.9, 8.5Hz), 7·37(2Η, dd, J=8.5, 5.4Hz), 7.55-7.67(2H, m)， 7.67— 7.82(2H， m), 7.90-8.10(4H, m), 8.19(1H, s), 8.40(1H, d， J=1.5Hz).
[0165] 実施例 96
2- tert-ブチル _1 -シクロへキシル _5_[5-(4-フルォロベンジル) -[1,3，4]_ォキサジァゾ ール -2-ィル] -1H -ベンズイミダゾール
融点： 158_159°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル 元素分析： C26H29FN40として
計算値 (%)： C, 72.20; H, 6.76; N, 12.95; F, 4.39.
分析値 (%): C, 72.13; H, 6.67; N, 12.80; F, 4.21.
NMR(CDCl ) δ： 1.34— 1.70(3H， m), 1·56(9Η, s)， 1.77-2.10(5Η, m), 2.23— 2.41(2Η， m), 4.53-4.67(1Η, m)， 4.25(2Η, s)， 7.04(2Η, dd, J=8.8, 8·5Ηζ)， 7.35(2H, dd, J=8.8, 5.2Hz), 7.62(1H, d, J=8.5Hz), 7.92(1H, dd, J=8.5, 1.5Hz)， 8.30(1H, d， J=1.5Hz).
[0166] 実施例 97
1-シクロへキシル -5-[5_(4_フルォ口べンジル )_[1，3,4]-ォキサジァゾール- 2_ィル] -2 -プロぺニル- 1H-ベンズイミダゾール
融点： 162_164°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C25H25FN40として
計算値 (%): C, 72.09; H, 6.05; N, 13.45; F, 4.56.
分析値 (%): C, 71.96; H, 5.91; N, 13.17; F, 4.26.
NMR(CDCl ) 5： 1.25- 1·60(3Η， m), 1.80— 2·33(10Η， m), 4.20— 4.44(1Η, m), 4·26(2Η， s)， 6·53(1Η， dd, J=13.4, 1·7Ηζ), 6.98-7.20(3H, m), 7.36(2H, dd, J=8.9, 5.2Hz), 7.5 8(1H， d, J=8.5Hz), 7.91(1H, dd, J=8.5, 1.5Hz)， 8.25(1H, d, J=1.5Hz).
[0167] 実施例 98
1-シクロへキシル -5-[5-(4-フルォロベンジル) -[1，3,4]-ォキサジァゾール -2-ィル] -1 H-ベンズイミダゾール
融点： 118-120°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C22H21FN40として
計算値 (%): C, 70.20; H, 5.62; N, 14.88; F, 5.05.
分析値 (%): C, 70.33; H, 5.46; N, 14.84; F, 4.85.
NMR(CDCl ) δ： 1.44-1.63(2H, m), 1.30— 1.44(1H， m), 1·50_1·92(3Η, m), 1.93-2.08
(2H, m)， 2.16— 2.31(2H， m)， 4.16— 4.30(1H， m), 4.27(2H, s)， 7.06(2H, dd, J=8.8， 8.7 Hz), 7.36(2H, dd, J=8.8, 5.5Hz), 7.52(1H, d， J=8.5Hz), 8.02(1H, dd, J=8.5， 1.2Hz), 8.08(1H, s), 8.38(1H, d， J=1.2Hz).
[0168] 実施例 99 1-シクロへキシル -5-[5-(4-フルォロベンジル) -[1，3,4]-ォキサジァゾール -2-ィル] -2 - (チォフェン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 195-197°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル元素分析： C2 6H23FN40Sとして
計算値 (%): C, 68.10; H, 5.06; N, 12.22; F, 4.14; S, 6.99.
分析値 (%): C, 68.30; H, 4.97; N, 12.10; F, 3.95; S, 6.94.
NMR(CDCl ) δ： 1.26— 1.52(3H， m), 1.75—1.88(1H， m), 1·90_2·08(4Η, m), 2.20-2.43
(2H, m)， 4.27(2H, s)， 4.43— 4.57(1H， m)， 7.05(2H, dd, J=8.8, 8.5Hz), 7.32-7.46(3H, m), 7.52(1H, dd, J=5.8, 2.9Hz), 7.67— 7.79(2H， m)， 7.98(1H, dd, J=8.5， 1.2Hz), 8.34 (1H， d, J=1.5Hz).
[0169] 実施例 100
1-シクロへキシル -5-[5_(4_フルォ口べンジル )_[1，3,4]-ォキサジァゾール- 2_ィル] -2 -(E)-スチリル- 1H-ベンズイミダゾール
融点： 214-216°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル -n-へキサン
元素分析： C30H27FN4Oとして
計算値 (%)： C, 75.29; H, 5.69; N, 11.71; F, 3.97.
分析値 (%): C, 75.12; H, 5.65; N, 11.67; F, 3.82.
NMR(CDCl ) 5： 1.31-1.68(3H, m), 1.80_1·95(1Η， m), 1.95—2.14(4Η, m), 2.14-2.38
(2Η， m)， 4.27(2Η, s)， 4·34— 4·53(1Η， m)， 7.05(2Η, dd, J=8.7, 8·6Ηζ), 7.15(1Η, d, J= 6.9Ηζ)， 7.30-7.50(5Η, m)， 7.56- 7·70(3Η， m), 7.90— 8·07(2Η， m), 8.31(1Η, d, J=1.6H ζ).
[0170] 実施例 101
2- (2-カルボキシフエ二ル)- 1 -シクロへキシル _5_[5-(4_フルォロベンジル) -[1,3，4] -ォ キサジァゾール -2-ィノレ]- 1H -ベンズイミダゾール
融点： 142_146°C 再結晶溶媒 ： n -へキサン-イソプロピルエーテル-クロ口ホルム 元素分析： C29H25FN403 H20として
計算値 (%): C, 67.69; H, 5.29; N, 10.89; F, 3.69.
分析値 (%): C, 67.55; H, 5.08; N, 10.78; F, 3.60. NMR(d -DMSO) δ： 1.00—1.42(3H, m)， 1.50- 1·68(1Η， m)， 1.68— 2·00(4Η， m), 2.02-
6
2.25(2H, m)， 3.75_3.90(1H， m)， 4.39(2H, s)， 7.22(2H, dd, J=8.9, 8.9Hz), 7.42-7.59( 3H， m), 7.62-7.80(2H, m), 7.80_7.90(1H, m), 7.97—8.10(2H, m)， 8.15(1H, s).
[0171] 実施例 102
2-(3-カルボキシフエ二ル)- 1 -シクロへキシル _5_[5-(4_フルォロベンジル) -[1,3，4] -ォ キサジァゾール -2-ィノレ]- 1H -ベンズイミダゾール
融点： 165_170°C 再結晶溶媒 ：メタノール -酢酸ェチル
元素分析： C29H25FN403 H20として
計算値 (%): C, 67.69; H, 5.29; N, 10.89; F, 3.69.
分析値 (%): C, 68.76; H, 5.30; N, 10.51; F, 3.49.
NMR(d -DMSO) δ 1.15_1.51(3H, m)， 1.60—1.74(1H， m)， 1.78— 2.08(4H， m), 2.18-
6
2.40(2H, m), 4.23— 4.40(1H， m)， 4.40(2H, s)， 7.22(2H, dd, J=8.9, 8.7Hz)， 7.49(2H, d d, J=8.7, 5.7Hz), 7.76(1H, dd, J=7.9, 7.6Hz)， 7.89(1H, d, J=8.5Hz), 7.95(1H, d, J=7 .6Hz)， 8.12(1H, d, J=1.5Hz), 8.16(1H, d, J=7.6Hz), 8.21—8.28(2H, m).
[0172] 実施例 103
2-(4-カルボキシフエニル) -1-シクロへキシル -5-[5-(4-フルォロベンジル) -[1,3，4]-ォ キサジァゾール -2-ィル] -1H-ベンズイミダゾール
融点： 287-290°C 再結晶溶媒 ：メタノール-酢酸ェチル
元素分析： C29H25FN403として
計算値 (%)： C, 70.15; H, 5.07; N, 11.28; F, 3.83.
分析値 (%): C, 69.97; H, 5.08; N, 11.34; F, 3.75.
NMR(d -DMSO) δ 1.20-1.51(3H, m)， 1.58— 1.73(1H， m)， 1.77— 2.05(4H， m), 2.17-
6
2.40(2H, m), 4.20— 4.40(1H， m)， 4.39(2H, s)， 7.22(2H, dd, J=9.1, 8.8Hz)， 7.48(2H, d d， J=8.8， 5.5Hz), 7.82(2H, d, J=8.2Hz), 7.88(1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 8.07— 8.20(3H， m), 8.24(1H, d, J=1.5Hz).
[0173] 実施例 104
1-シクロへキシル -5-[5_(4_フルォ口べンジル )_[1，3,4]-ォキサジァゾール- 2_ィル] -2 - (イミダゾール -2-ィノレ)- 1H-ベンズイミダゾール 融点： 218-219°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル -n-へキサン
元素分析： C25H23FN60として
計算値 (%)： C, 67.86; H, 5.24; N, 18.99; F, 4.29.
分析値 (%): C, 68.01; H, 5.14; N, 18.91; F, 4.27.
NMR(CDCl ) δ ： 1.30- 1.48(1H， m), 1.56- 1.77(2H， m), 1.80-2.40(7H, m), 4.26(2H,
3
s)， 6.26— 6.43(1H， m)， 7.05(2H, dd, J=8.8, 8.5Hz), 7.19(1H, s), 7.28— 7.40(3H， m), 7 • 81(1H, d， J=8.9Hz), 7.93(1H, dd, J=8.9， 1.2Hz), 8.26(1H, d, J=1.2Hz), 12.96(1H, s )·
FABMS: m/e 443 [M+H]+
[0174] 実施例 105
1-シクロへキシル -5-[5_(4_フルォ口べンジル )_[1，3,4]-ォキサジァゾール- 2_ィル] -2 - (ピリジン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 196-198°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
計算値 (%)： C, 71.51; H, 5.33; N, 15.44; F, 4.19.
分析値 (%): C, 71.39; H, 5.25; N, 15.35; F, 4.06.
NMR(CDCl ) 5 ： 1.30- 1·56(3Η， m), 1.75_1·86(1Η， m), 1.90- 2.19(4Η, m), 2.19-2.39
3
(2Η， m)， 4.28(2Η, s)， 5.43- 5·56(1Η， m)， 7.06(2Η, dd, J=8.8, 8·5Ηζ), 7.32- 7.45(3H, m), 7.80(1H, d, J=8.9Hz), 7.88(1H， ddd, J=7.8, 7.6， 1.5Hz), 8.00(1H, dd, 8.9, 1.5H z)， 8.23(1H, d, J=7.8Hz), 8.38(lH,d, J=1.2Hz), 8.70— 8·77(1Η， m).
[0175] 実施例 106
1-シクロへキシル -5-[(5-エトキシカルボニル -4-メチル)チアゾール -2-ィル] -2- (フラ ン -3-ィノレ) -1H-ベンズイミダゾール
[化 25]
Figure imgf000091_0001
1) 1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール 5-カルボン酸（3.1 g, 10 mmol)の DMF (20 mL)溶液に EDC (2.11 g， 11 mmol), HOBt (1.49 g， 11 mmo 1)、塩化アンモニゥム（1.07 g， 20 mmol), Ν,Ν-ジイソピルェチルァミン（5.2 g, 40 mmo 1)を順次加えた。室温で 12時間撹拌後、反応液を酢酸ェチル-重曹水に分配した。 酢酸ェチル層を 4回飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去後、得られた結晶を エーテル、少量の酢酸ェチルで洗浄することにより 3.0 g (99%)の 1 -シクロへキシル- 2- (フラン _3_ィル) -1H-ベンズイミダゾール 5_カルボン酸アミドを得た。
NMR (d -DMSO) δ 1.15_1·30(3Η, m)， 1.45— 1.55(1H， m)， 1.60— 1.75(4H， m), 2.00-
2.15(2H, m), 4.15— 4.30(1H， m)， 6.72(1H, s)， 7.07(1H, s), 7.56(1H, d, J=8.7Hz), 7.6 4-7.72(2H, m), 7.78(1H, s), 7.98(1H, s), 8.06(1H, s).
[0176] 2)上記化合物 (1.52 g, 5 mmol)を THF (15 mL)に溶解し、 Lawesson試薬 (2.43 g，
6 mmol)を加えた。反応混合物を 15分間還流後、酢酸ェチル-重曹水に分配した 。酢酸ェチル層を 4回飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n-へキサン-酢酸ェチル（l :2,v/v)で溶出した 。 目的の画分を濃縮し、得られた結晶をエーテルで洗浄することにより 870 mg (53%) の 1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィノレ) -1H-ベンズイミダゾール 5-カルボチォイツク 酸アミドを得た。
NMR(CDCl ) 5 ： 1.35- 1·55(3Η， m), 1.80_1·90(1Η， m), 1.94_2.05(4Η, m), 2.20-2.35
(2Η， m)， 4.43- 4·53(1Η， m)， 6.78(1Η, s)， 7.60(2Η, brs), 7.61_7.65(2Η, m), 7.88(1Η, s)， 8.07(1Η, dd， J=8.4, 1·8Ηζ), 8.18(1H, d, J=1.5Hz).
[0177] 3)上記化合物（800 mg, 2.46 mmol)と 2_クロロアセト酢酸ェチルエステル（1.21 g, 7 .37 mmol)の混合物を 110°Cで 1時間撹拌した。反応混合物をクロ口ホルム-水に分 配した。クロ口ホルム層を飽和食塩塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去後、残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n-へキサン-酢酸ェチル（l : l，v/v)で溶出 した。 目的の画分を濃縮し、残留物をエーテルで結晶化することにより、 850 mg (79% )の標題化合物を得た。
融点： 139-142 °C 再結晶溶媒 ：エーテル
元素分析： C24H25N303S として 計算値 (%)： C, 66.18; H, 5.79; N， 9.65; S, 7.36.
分析値 (%): C, 66.07; H, 5.75; N， 9.68; S, 7.40.
NMR(CDC1 ) 5 ： 1.40( 3H， t, J=6.9Hz), 1.55— 1·70(3Η， m), 1.82_1.85(1H, m), 1.98-
3
2.02(4H, m), 2.22— 2.38(2H， m)， 2.80(3H， s)， 4.35(2H, q, J=6.9Hz), 4.42-4.55(lH, m )， 6.79— 6.80(1H， m)， 7.61— 7.68(2H， m), 7.91— 7.96(2H， m), 8.32(1H, d， J=1.8Hz) ESIMS: m/e 436 [M+H]+
[0178] 実施例 106の方法に準じて、実施例 107— 110の化合物を合成した。
[0179] 実施例 107
1-シクロへキシル -5-[4_(4_フルォロベンジル)チアゾール -2-ィノレ ]_2_ (フラン- 3-ィル )-1Η-ベンズイミダゾール塩酸塩
融点： 244_246°C 再結晶溶媒 ：エタノール
元素分析： C27H24FN30S HC1として
計算値 (%)： C, 65.64; H, 5.10; N, 8.51; C1, 7.18; F, 3.85; S, 6.49.
分析値 (%): C, 65.41; H, 5.04; N, 8.44; C1, 7.06; F, 3.66; S, 6.37.
NMR(CDC1 ,フリー塩基として) 5 ： 1.32- 1·50(3Η， m)， 1·80_1·85(1Η， m)， 1.98—2.02
3
(4H, m)， 2.22-2.38(2H, m)， 4.16(2H, s)， 4·42— 4·52(1Η， m)， 6.71(1H, s)， 6.80(1H. s), 7.01(2H, t, J=8.7Hz), 7.29_7.34(2H, m)， 7.59—7.65(2H, m)， 7.88-7.92(2H, m)， 8.28 (1H， s).
FABMS: mん 458 [M+H]+
[0180] 実施例 108
2- [[l-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) ]-1Η-ベンズイミダゾール -5-ィル] -チアゾー ル -4-カルボン酸ェチルエステル
融点： 135-138 °C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-エーテル
元素分析： C23H23N303S として
計算値 (%): C, 65.54; H, 5.50; N, 9.97; S, 7.61.
分析値 (%): C, 65.59; H, 5.41; N, 9.81; S, 7.47.
NMR(CDCl ) δ ： 1.39— 1.47(3H， m), 1.45(3H, t, J=7.5Hz), 1.81_1.86(1H, m), 1.99-2
3
.02(4H, m), 2.25— 2.38(2H， m)， 4.46(2H, q, J=7.5Hz)， 4.42— 4.53(1H， m)， 6.80(1H， s) ， 7.61(1H, s)， 7.66(1H, d, J=8.4Hz), 7.90(1H, s), 8.07(1H, dd, J=6.6Hz, 1.8Hz), 8.13 (1H， s), 8.29(1H, s).
FABMS: mん 422 [M+H]+
[0181] 実施例 109
1-シクロへキシル -5-[4_(4_フルオロフヱニル)チアゾール _2_ィル] -2- (フラン- 3-ィル)
-1H-ベンズイミダゾール塩酸塩
融点： 200_208°C 再結晶溶媒 ：エタノール
元素分析： C26H22FN30S 0.95 HC1 0.8 H20として
計算値 (%): C, 63.40; H, 5.02; N, 8.53; C1, 6.84; F, 3.86; S, 6.51.
分析値 (%): C, 63.54; H, 5.36; N, 8.11; Cl， 6.51; F， 3.59; S， 6.16.
NMR(CDC1 ,フリー塩基として) δ： 1.34— 1.50(3H， m)， 1.82—1.84(1H， m), 1·99_2·05(
4H, m), 2.25-2.40(2H, m), 4.45-4.55(lH, m), 6.81(1H, s), 7.14(2H, t, J=8.7Hz), 7.3 9(1H， s), 7.61(1H, s), 7.68(1H, d, J=9Hz), 7.90(1H, s)， 7.97-8.03(3H, m), 8.38(1H, s).
FABMS: mん 444 [M+H]+
[0182] 実施例 110
1-ベンジル -5-[(5-エトキシカルボニル -4-メチル)チアゾール -2-ィル] -2- (フラン- 3- ィル) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 165-170 °C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C25H21N303S として
計算値 (%)： C, 67.70; H, 4.77; N, 9.47; S, 7.23.
分析値 (%): C, 67.84; H, 4.73; N, 9.45; S, 7.19.
NMR(CDC1 ) δ : 1.40(3H, t, J=7.2Hz), 2.79(3H， s), 4.36(2H, q, J=7.2Hz), 5.53(2H, s)， 6.87(1H, s)， 7.09(2H, d, J=7.5Hz)， 7.26— 7.40(4H， m)， 7.53(1H, s)， 7.77(1H, s), 7 •95(1H, d， J=8.7Hz), 8.38(1H, s).
FABMS: m/e 444 [M+H]+
[0183] 実施例 111
1-シクロへキシル -5-[(5_力ルバモイル- 4 -メチル)チアゾール -2-ィル] _2_ (フラン- 3- ィル) -1H-ベンズイミダゾール
[化 26]
Figure imgf000095_0001
1)実施例 106で得た 1-シクロへキシル -5-[(5-エトキシカルボニル -4-メチノレ)チアゾ ール -2-ィル] -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール（750 mg, 1.72 mmol)のェ タノ一ノレ （8 mL)溶液に 1N水酸化リチウム（7 mL, 7 mmol)をカロえ、室温下、 5時間 撹拌した。反応液を濃縮後、残留物を酢酸ェチル-水に分配した。水層を分離し、 1N 塩酸、 1Nクェン酸を加え pH 4に調整した。析出結晶を水洗、乾燥することにより 6 10 mg(87%)の 5-[(5-カルボキシ -4-メチル)チアゾール -2-ィル] 1-シクロへキシル -2- (フラン _3_ィル) -1H-ベンズイミダゾールを得た。
[0184] 2)上記化合物 (200 mg, 0.5 mmol)の DMF (3 mL)溶液に EDC (150 mg, 0.6 mmol) 、 HOBt (81 mg, 0.6 mmol)を加えて、室温下、 30分間撹拌した。次いで塩化アン モニゥム（54 mg, 1.0 mmol), N，N-ジイソピルェチルァミン（5.2 g， 40 mmol)を加えた 。反応混合物を 5時間撹拌後、 酢酸ェチル-重曹水に分配した。酢酸ェチル層を 5 回飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去後、残留油状物を酢酸ェチルで結晶 化することにより、 150 mg (74%)の標題化合物を得た。
融点： 222-224 °C 再結晶溶媒 ：エタノール
元素分析： C22H22N402S 0.2 H20として
計算値 (%)： C, 64.43; H, 5.51; N, 13.66; S, 7.82.
分析値 (%): C, 64.31; H, 5.65; N, 13.40; S, 7.52.
NMR(d -DMSO) δ 1.41_1.45(3H, m)， 1.65- 1·75(1Η， m)， 1·87_1·96(4Η， m), 2.20—
6
2.30(2Η, m)， 2.64(3Η, s), 4.40- 4.50(1Η, s), 6.95(1Η, s)， 7.61(2Η, brs), 7.80(1Η, dd ， 9.0,1.5Hz), 7.94-7.98(2H, m), 8· 15(1Η, s)， 8·26(1Η, s).
FABMS: m/e 407 [M+H]+
[0185] 実施例 111の方法に準じて、実施例 112〜： 116の化合物を合成した。
[0186] 実施例 112 1-シクロへキシル -5-[(5-N，N-ジメチルカルバモイル -4-メチノレ)チアゾール -2-ィル] -
2- (フラン- 3-ィル) -1H -ベンズイミダゾール塩酸塩ェタノレート
融点： 199-205 °C 再結晶溶媒 ：エタノール
元素分析： C24H26N402S HC1 C2H60 0.2 H20として
計算値 (%): C, 59.97; H, 6.47; N, 10.76; C1, 6.81; S, 6.16.
分析値 (%): C, 59.72; H, 6.22; N, 10.73; Cl， 6.56; S, 6.11.
NMR(CDC1 ,フリー塩基として) δ： 1.35— 1.50(3H， m)， 1.80— 1.85(1H， m)， 1.99—2.02
(4H, m)， 2.22— 2.36(2H， m)， 2.51(3H, s)， 3.12(6H， s ), 4.45-4.55(lH, m), 6.80(1H， s) ， 7.63-7.67(2H, m), 7.88— 7.92(2H， m), 8.52(1H, s)
ESIMS: m/e 435 [M+H]+
[0187] 実施例 113
1-ベンジル -5-K5-力ルバモイル- 4 -メチル)チアゾール -2-ィル] _2_ (フラン- 3-ィル )_1 H-ベンズイミダゾール
融点： 204-207 °C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C23H18N402S として
計算値 ( %)： C, 66.65; H, 4.38; N, 13.52; S, 7.74.
分析値（％)： C, 66.57; H, 4.45; N, 13.35; S, 7.81.
NMR(d -DMSO) δ： 2.63(3H,s), 5.75(2H,s), 7.01— 7.06(3H,m)， 7.25— 7.34(3H，m), 7.
70(lH，d,J=8.7Hz)， 7.83— 7.88(2H，m), 8.20(lH,s), 8.28(lH,s).
FABMS: mん 415 [M+H]+
[0188] 実施例 114
1-ベンジル -2- (フラン- 3-ィル) -5-[(5 -メチルカルバモイル -4-メチル)チアゾール -2- ィノレ]- 1H -ベンズイミダゾール
融点： 173-175 °C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C24H20N4O2S として
計算値 (%): C, 67.27; H, 4.70; N, 13.07; S, 7.48.
分析値 (%): C, 67.05; H, 4.81; N, 12.76; S, 7.15.
NMR(CDC1 ) δ： 2.76(3H, s)， 3.01(3H， d, J=18.3Hz), 5.31(2H, s), 5.85_5.87(1H, m) HI- ( _ε-ベ 厶)- [ - 2- —、 ^ ( -ェ : cin^- - / 、ベ -ΐ
ii [1610]
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1) 2- (4-クロ口- 3-ニトロフエ二ル)- 5- (4-クロ口フエ二ノレ)チアゾール（1 g， 2.8 mmol)を MeCN (100 mL)に懸濁し、ベンジルァミン（3 mL)を加え、 70時間還流した。反応 混合物を濃縮後、得られた結晶をメタノールで洗浄することにより 1.09 g (91%)の 85 °Cで 1時間撹拌した。反応液を酢酸ェチル-水に分配後、酢酸ェチル層を水洗、飽 和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去後、残留物を n -へキサンで結晶化すること により、 570 mg (93%)の 2_(4_ベンジルァミノ- 3_ニトロフエニル) -5_(4_クロ口フエニル )-チアゾールを得た。
NMR(d -DMSO) δ 4 .71(2H, d, J=6.0Hz), 7.05(1H, d, J=9.3Hz), 7.27— 7·419(5Η，
6
m), 7.50(2H, d, J=8.7Hz), 7.70(2H， d, J=8.7Hz), 7.96(1H, dd， J=9.0, 1.8Hz)， 8.27(1 H, s), 8.60(1H, s), 8.99(1H, brs).
[0192] 2)上記化合物（500 mg, 1.2 mmol)をメタノーノレ （10 mL)に懸濁し、次いで濃塩酸（5 mL)、金属スズ（707 mg, 6.0 mmol)を加え、 70°Cで 1時間撹拌した。冷却後、反応 混合物に水酸化ナトリウム溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽 和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去後、残留物酢酸ェチル-イソプロピルエーテ ルで結晶化させることにより 410 mg (88%)の 2-(3 -ァミノ- 4_ベンジルァミノフエニル) - 5_(4-クロロフヱニル) -チアゾールを得た。
NMR (d -DMSO) δ 4.39(2H, d, J=5.7Hz), 4.93(2H, s), 5.79(1H, t, J=5.7Hz), 6.39(
6
1H， d, J=8.4Hz), 7.23-7.40(7H, m)， 7.49(2H, d, J=8.7Hz), 7.67(2H, d, J=8.7Hz), 8. 14(1H, s).
[0193] 3)上記化合物 (200 mg, 0.51 mmol)を DMF (12 mL)と水 (2 mL)に溶解し、 0_5。C に冷却し、 OXONE (345 mg, 0.56 mmol), 3-フルアルデヒド (100 mg, 1.1 mmol)を順 次加えた。反応液を室温に戻し、 3時間撹拌した。次いで実施例 59と同様の方法に 従レ、、標題化合物を 61 mg (26%)を得た。
融点： 221-223°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C27H18C1N30Sとして
計算値 (%): C, 69.30; H, 3.88; N, 8.98; C1, 7.58; S, 6.89.
分析値 (%): C, 69.32; H, 3.84; N, 8.96; C1, 7.27; S, 6.90.
NMR(d -DMSO) δ 5.76(2H, s), 7·03_7·08(3Η, m), 7.26-7.33(3H, m)， 7.54(2H, d,
J=8.7Hz), 7.71-7.78(3H, m), 7.88— 7.91(2H， m)， 8.26— 8.29(2H， m)， 8.34(1H, s).
[0194] 実施例 117の方法に準じて、 以下の化合物を合成した。
[0195] 実施例 118
1-ベンジル -5-[5_(4-クロロフヱニル)チアゾール -2-ィル ]_2 -(テトラヒドロピラン- 4 -ィ ノレ) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 214_218°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C28H24C1N30Sとして
計算値 (%)： C, 69.19; H, 4.98; N, 8.65; C1, 7.29; S, 6.60.
分析値 (%): C, 69.26; H, 4.98; N, 8.63; C1, 6.95; S, 6.66.
NMR(CDC1 ) δ： 1.73(2H, d, J=11.7Hz), 2.15- 2·25(2Η， m)， 3.05— 3· 15(1Η， m), 3.48(
2H， t, J=11.7Hz), 4.08(2H, dd, J=11.7, 2.4Hz), 5.42(2H, s), 7.04(2H, d, J=7.8Hz), 7 .26- 7.40(6H, m), 7.52—7.55(2H, m)， 7.94(2H, d, J=18.3Hz), 8.34(1H, s).
FABMS: m/e 486 [M +H]+
[0196] 実施例 119
1-ベンジル -5-[5-(4-クロ口フエニル)チアゾール -2-ィル] -2-シクロへキシル -1H-ベ ンズイミダゾール
融点： 203_206°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C29H26C1N3Sとして
計算値 (%): C, 71.96; H, 5.41; N, 8.68; C1, 7.32; S, 6.62.
分析値 (%): C, 71.97; H, 5.36; N, 8.72; C1, 7.11; S, 6.76.
NMR(CDCl ) δ： 1.30— 1.40(3H， m), 1.75— 1.9(7H， m), 2·75_2·85(1Η, m), 5.40(2H, s)
， 7.04-7.07(2H, m), 7.23— 7.40(6H， m), 7.55(2H, d， J=8.7Hz), 7.91(1H, d， J=8.7Hz), 7.96(1H, s)， 8.31(1H, s).
FABMS: mん 484 [M+H]+
[0197] 実施例 120
5-[5_(4 -クロロフヱニル)チアゾール -2-ィル ]_1 -シクロへキシル _2_ (フラン- 3-ィル) -1 H-ベンズイミダゾール
[化 28]
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1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール 5-カルボン酸 [2-(4- クロロフヱニル) -2-ォキソェチル]アミド（197 mg， 0.43 mmol)をピリジン（4.3 mL)に溶 解し、 Lawesson試薬（345 mg, 0.85 mmol)をカロえ、 110。Cで 2時間撹拌した。反応 液を酢酸ェチル /水に分配した。酢酸ェチル層を 0.6N塩酸、重曹水、水、飽和食塩 水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに 付し、 n-へキサン-酢酸ェチル（l : l，v/v)で溶出した。 目的の画分を濃縮し、残留物 を酢酸ェチル-クロ口ホルムから結晶化することにより、 48 mg(24%)の標題化合物を 得た。
融点： 228-231°C 再結晶溶媒 ： EtOAc/CHC13
元素分析： C26H22C1N30 S 0.1 H20 0.01 CHC として
計算値 (%): C, 67.47; H, 4.84; N, 9.08; C1, 7.89.
分析値 (%): C, 67.30; H, 4.72; N, 9.00; C1, 8.03.
NMR(CDCl ) 5： 1.30- 1·56(3Η， m), 1.80_1·90(1Η， m), 1.94- 2.10(4Η, m), 2.22-2.45
(2Η， m)， 4.41-4.57(1Η, m)， 6.81(1Η, d, J=1.9Hz), 7.39(2H, d, J=8.5Hz)， 7.55(2H, d ， J=8.5Hz), 7.62(1H, dd, J=1.7, 1.6Hz), 7.69(1H, d, J=8.6Hz), 7.92(1H, s), 7.96(1H ， dd, J=8.6, 1.7Hz), 7.99(1H, s)， 8.31(1H, d, J=1.7Hz).
[0198] 実施例 120の方法に準じて、実施例 121〜実施例 148の化合物を合成した。
[0199] 実施例 121
1-シクロへキシル -5-[5-(4-フルォロベンジル)チアゾール -2-ィノレ] -2- (フラン- 3-ィル WZ-ZZ'Z '(ω 'H ) 0Γ2-98·ΐ '(ω 'Ηΐ)98Ί— 0 ·ΐ '(^ 'm)LVl-9Z'l： 9 (OQ3)}in •0 ·9 'S -£8'£ 'd 'Ό -Z9'll Ή '9£' 'H： 8·0 '3 :(%) -Ά^ •9 ·9 'S :00· 'd -ZVl '13 :ΐ8·Π 'N ·Ζ£' Ή :66·0 '3 :(%)掛鴛1
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8l7S0l0/S00Zdf/X3d 66 m/sooz OAV (2H， m)， 4.17(2H, s)， 4.20— 4·38(1Η， m)， 7.03(2H, dd, J=8.7, 8.5Hz), 7.18- 7.32(3H, m), 7.45-7.56(1H, m)， 7.56(1H, s)， 7.75(1H, d, J=8.7Hz), 7.93(1H， d, J=8.2Hz), 8.0
0- 8.08(1H, m)， 8.75-8.84(lH, m)， 8.91(1H, s).
[0202] 実施例 124
1 -シクロへキシル -5-[5_(4-フルオロフヱニル)チアゾール -2-ィル ]_2- (ピリジン _3 -ィ ノレ) -1H-ベンズイミダゾール塩酸塩
融点： 190_195°C 再結晶溶媒 ： EtOH_Et2〇
元素分析； C27H23FN4S 1.5 HC1 1.5 H20として
計算値 (%): C, 60.47; H, 5.17; N, 10.45; C1, 9.92; F, 3.54; S, 5.98.
分析値 (%): C, 60.42; H, 5.08; N, 10.42; C1, 9.44; F, 3.43; S, 5.93.
NMR(CDCl ) δ： 1.25— 1.55(3H， m), 1.60—1.74(1H， m), 1·78_1·94(2Η, m), 2.03-2.18
(2H, m)， 2.20— 2.39(2H， m)， 4.23— 4.38(1H， m), 7.35(2H, dd, J=8.9, 8.8Hz), 7.77-7.9 0(3H， m)， 8.05(1H, dd, J=8.7, 1.8Hz), 8.26(1H, d, J=8.7Hz), 8.31— 8·41(3Η， m), 8.9 5(1H， dd, J=5.0, 1.8Hz)， 9.05(1H, d, J=1.8Hz).
[0203] 実施例 125
1-シクロへキシル -5-(5-シクロへキシルチアゾール -2-ィル) -2- (フラン- 3-ィル) -1H- ベンズイミダゾール
融点： 199-200°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C26H29N30Sとして
計算値 (%)： C, 72.35; H, 6.77; N, 9.74; S, 7.43.
分析値 (%): C, 72.23; H, 6.76; N, 9.48; S, 7.31.
NMR(CDCl ) δ： 1.26— 1.56(8H， m), 1.73— 2.38(12H， m), 2·80_2·95(1Η, m), 4.43-4.5
2(1H, m)， 6.80(1H， d， J=2.7Hz), 7.52(1H, s)， 7.60_7.66(2H, m)， 7.89— 7.93(2H， m)， 8.23(lH,s,).
[0204] 実施例 126
5-[5_(4_クロ口ベンジル)チアゾール _2_ィル] -1-シクロへキシル -2- (フラン _3_ィル） - 1H-ベンズイミダゾール
融点： 177_178°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル -イソプロピルエーテル 元素分析： C27H24C1N30Sとして
計算値 (%)： C, 68.41; H, 5.10; N, 8.86; C1, 7.48; S, 6.76.
分析値 (%): C, 68.10; H, 4.75; N, 8.82; C1, 7.10; S, 6.43.
NMR(CDCl ) δ： 1.30— 1.55(3H， m), 1.80— 2.10(5H， m), 2.26-2.40(2H,m), 4.15(2H, s)， 4.40-4.50(lH, m), 6.79(1H, s)， 7.20— 7.32(4H， m), 7.55(1H, s)， 7.60— 7.65(2H， m) ， 7.85-7.89(2H, m), 8.21(1H, s).
[0205] 実施例 127
5_(5-ベンジルチアゾール -2-ィル) -1-シクロへキシル -2- (フラン _3_ィル) _1H -ベンズ イミダゾール
融点： 201_205°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C27H25N30Sとして
計算値 (% )： C, 73.77; H, 5.73; N, 9.56; S, 7.29.
分析値 (%): C, 73.49; H, 5.85; N, 9.47; S, 7.08.
NMR(CDCl ) 5： 1.30- 1·50(3Η， m), 1.80— 1·97(5Η， m), 2.20- 2.36(2Η, m), 4· 18(2Η， s)， 4.40- 4·52(1Η， m), 6.77- 6.78(1Η, m), 7.26- 7.34(5Η, m), 7·55_7.64(3Η, m)， 7.89 -7.90(2Η, m)， 8.20(1Η, s).
FABMS: mん 440 [M+H]+
[0206] 実施例 128
1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -5-(5-フエ二ルチアゾール -2-ィノレ) -1H-ベンズ イミダゾール
融点： 200-203°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C26H23N30S 0.2 H20として
計算値 (%): C, 72.77; H, 5.50; N, 9.79; S, 7.47.
分析値 (%): C, 72.70; H, 5.58; N, 9.64; S, 7.03.
NMR(CDCl ) δ： 1.32— 1.50(3H， m), 1.80— 1.85(1H， m), 1·99_2·03(4Η, m), 2.25-2.40
(2H, m)， 4.45-4.52(lH. m)， 6.81(1H, s)， 7.33— 7.45(3H， m)， 7.61— 7.79(4H， m), 7.91- 8.01(3H, m), 8.32(1H， s).
FABMS: m/e 426 [M+H]+ [0207] 実施例 129
1-シクロへキシル -5-[5-(3-フルォロベンジル)チアゾール- 2-ィル] -2- (フラン- 3-ィ ノレ) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 176_178°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C27H24FN30Sとして
計算値 (%): C, 70.87; H, 5.29; N, 9.18; F, 4.15; S, 7.01.
分析値 (%): C, 70.65; H, 5.19; N, 9.10; F, 3.95; S, 6.84.
NMR(CDCl ) δ : 1.30— 1.50(3H, m), 1.50-2.10(5H, m), 2.26-2.40(2H, m), 4.18(2H, s
)， 4.40-4.5K1H, m)， 6.79(1H, s)， 6.93— 7.08(3H， m)， 7.29— 7.34(1H， m)， 7.57— 7.65( 3H， m), 7.86- 7.90(2H， m), 8.22(1H, s).
[0208] 実施例 130
1-シクロへキシル -5-[5_(2_フルォロベンジル)チアゾール -2-ィル] _2_ (フラン- 3-ィル )-1Η-ベンズイミダゾール
融点： 167-169°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C27H24FN30Sとして
計算値 (%)： C, 70.87; H, 5.29; N, 9.18; F, 4.15; S, 7.01.
分析値 (%): C, 70.68; H, 5.34; N, 9.04; F, 3.83; S, 6.80.
NMR(CDCl ) δ： 1.33- 1·50(3Η， m), 1.81—2.05 (5H, m)， 2.25- 2·37(2Η， m)， 4.21(2H, s)， 4.42-4.52 (1H, m) , 6.79(1H, s)， 7.05-7.14(2H,m), 7.24— 7.29(2H, m)， 7.57-7.6 5(3H， m)， 7.86-7.89(2H, m)， 8.22(1H, s).
[0209] 実施例 131
1-シクロへキシル -5-[5_(2 -メトキシカルボニルェチル)チアゾール _2_ィル] -2- (フラン -3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 136_138°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-エーテル
元素分析： C24H25N303Sとして
計算値 (%): C, 66.18; H, 5.79; N, 9.65; S, 7.36.
分析値（％)： C, 66.30; H, 5.77; N, 9.59; S, 7.33.
NMR(CDCl ) δ： 1.32— 1.55(3H， m), 1.76— 1.90(1H， m), 1.93-2.10(4H, m), 2.21-2.43 (2H， m)， 2.74(2H, t, J=7.5Hz), 3.21(2H, t, J=7.5Hz), 3.72(3H, s), 4.40- 4.56(1H, m), 6.80(1H, dd, J=1.9, 0.8Hz), 7.55(1H, d, J=0.8Hz), 7.61(1H, dd, J=1.7, 1.6Hz)， 7.65 (1H， d, J=8.4Hz), 7.86-7.94(2H, m)， 8.23(1H, d, J=1.4Hz).
[0210] 実施例 132
5-[5_(3_クロ口ベンジル)チアゾール _2_ィル] -1-シクロへキシル -2- (フラン- 3 -ィル )_1 H-ベンズイミダゾール
融点： 164_166°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C27H24C1N30Sとして
計算値 (%): C, 68.41; H, 5.10; N, 8.86; C1, 7.48; S, 6.76.
分析値 (%): C, 68.33; H, 5.12; N, 8.91; C1, 7.42; S, 6.69.
NMR(CDCl ) δ : 1.30— 1.50 (3Η, m) , 1.80— 2.10(5Η， m)， 2.20— 2.40(2Η， m)， 4.16 (2Η
， s)， 4.40— 4.60(1Η， m)， 6·80(1Η, s)， 7.16- 7.30 (4H， m) , 7·56_7·65(3Η, m), 7.86-7. 90(2H， m)， 8.22(1H, s).
[0211] 実施例 133
5-[5-(2-クロ口ベンジル)チアゾール -2-ィル] -1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1 H-ベンズイミダゾール
融点： 168-169°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C27H24C1N30Sとして
計算値 (%)： C, 68.41; H, 5.10; N, 8.86; C1, 7.48; S, 6.76.
分析値 (%): C, 68.04; H, 5.18; N, 8.93; C1, 7.18; S, 6.69.
NMR(CDCl ) 5： 1.35- 1·50(3Η， m), 1.80-2.10(5H， m), 2.24-2.40 (2H, m) , 4.30 (2H
， s)， 4.40-4.50(lH, m) , 6.79(1H, s)， 7.23— 7.40(4H， m), 7·56_7·64(3Η, m), 7.85-7.9 0(2H, m)， 8.22(1H， s).
[0212] 実施例 134
1-シクロへキシル -2- (フラン- 3 -ィル )_5_[5_(4 -メトキシベンジル)チアゾール -2-ィル]
-1H-ベンズイミダゾール
融点： 131_133°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C28H27N302S 0.4H2Oとして 計算値 (%)： C, 70.53; H, 5.88; N， 8.81; S, 6.73.
分析値 (%): C, 70.57; H, 5.84; N， 8.66; S, 6.86.
NMR(CDCl ) 5： 1·34-1·48(3Η， m), 1.65_1·80(1Η， m), 1.92_2.04(4H, m), 2.23-2.38
3
(2H, m)， 3.80(3H， s)， 4.12(2H, s), 4.42-4.52(lH, m), 6.78(1H, s), 6.85_6.88(2H, m), 7.20(2H, d， J=8.4Hz), 7.53(1H, s)， 7.59- 7.64(2H， m)， 7.86- 7.89(2H， m), 8.21(1H, s )·
FABMS: m/e 470 [M+H]+
[0213] 実施例 135
1-シクロへキシル -2- (フラン- 3 -ィル )_5_[5_(2 -フヱニルェチル)チアゾール -2-ィル] - 1H-ベンズイミダゾール
融点： 153_156°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-エーテル
元素分析： C28H27N30S 0.1 H20として
計算値 (%)： C, 73.85; H, 6.02; N, 9.23; S, 7.04.
分析値 (%): C, 73.68; H, 6.16; N, 9.05; S, 7.05.
NMR(CDCl ) 5： 1.26- 1·55(3Η， m), 1.76_1·90(1Η， m), 1.92- 2.12(4Η, m), 2.20-2.44
3
(2Η， m)， 3.02(2Η, t, J=8.0Hz), 3.18(2H, t, J=8.0Hz), 4.40- 4.58(1H, m)， 6.79-6.85(1 H, m), 7.17-7.37(5H, m), 7.48(1H, s), 7.57- 7·70(2Η， m), 7.86_7.98(2H, m), 8.23(1 H, d, J=1.4Hz).
[0214] 実施例 136
1-シクロへキシル -5-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)チアゾール -2-ィル] -2- (フラン- 3-ィ ノレ) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 157_158°C 再結晶溶媒 ： 酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C27H23C12N30Sとして
計算値 (%): C, 63.78; H, 4.56; N, 8.26; C1, 13.95; S, 6.31.
分析値 (%): C, 63.69; H, 4.73; N, 8.25; C1, 13.40; S, 6.36.
NMR(CDCl ) δ： 1.10— 1.50(3H， m), 1.80— 2.10(5H， m), 2.26-2.40(2H, m), 4.27(2H,
3
s)， 4.40-4.50(lH, m), 6.80(1H, s)， 7.23— 7.27(2H， m), 7.43(1H, s)， 7.56—7.66(3H， m) ， 7.87-7.9K2H, m), 8.23(1H, s) [0215] 実施例 137
1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -5-[5-(4-トリフルォロメチルベンジル)チアゾー ノレ- 2-ィル] -1H-ベンズイミダゾール
融点： 153_154°C 再結晶溶媒 ：エーテル
元素分析： C28H24F3N30Sとして
計算値 (%): C, 66.26; H, 4.77; N, 8.28; F, 11.23; S, 6.32.
分析値 (%): C, 66.20; H, 4.97; N, 8.15; F, 10.34; S, 6.28.
NMR(CDCl ) δ ： 1.35— 1.50(3H， m) 1·81_1·85(1Η, m), 1.98-2.04(4H.m), 2.26— 2.33(
2H, m), 4.25(2H, m), 4.43-4.52(lH, m), 6.80(1H， s), 7.41(1H, d, J=8.1Hz), 7.57-7. 61(5H， m)， 7.66(1H, s)， 7.87— 7.91(2H， m)， 8.23(1H， s).
FABMS: m/e 508 [M+H]+
[0216] 実施例 138
5-[5_(4-フルォロベンジル)チアゾール -2-ィル] -1-イソプロピル- 1H-ベンズイミダゾ 一ノレ
融点： 138-139°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C20H18FN3S 0.5H2Oとして
計算値 (%)： C, 66.64; H, 5.31; N, 11.66; F, 5.27; S, 8.90.
分析値 (%): C, 66.65; H, 4.96; N, 11.38; F, 4.73; S, 9.46.
NMR(CDC1 ) δ ： 1·65(6Η, d, J=6.6Hz), 4· 16(2Η， s)， 4·66(1Η， sept), 7.00_7.06(2H, m), 7.22-7.29(2H, m)， 7.45(1H, d, J=8.4Hz), 7.55(1H, s), 7.93(1H， dd, J=8.4, 1.5Hz) ， 8.13(1H, s)， 8.26(1H, s).
[0217] 実施例 139
5-[5_(4_フルォロベンジル)チアゾール -2-ィル] _2_ (フラン- 3-ィル) -1-イソプロピル _1 H-ベンズイミダゾール
融点： 150_151°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C24H20FN3OSとして
計算値 (%): C, 69.04; H, 4.83; N, 10.06; F, 4.55; S, 7.68.
分析値 (%): C, 69.23; H, 4.77; N, 10.03; F, 4.45; S, 7.61. NMR(CDC1 ) 5 : 1.70(6H, d, J=6.9Hz)， 4.16(2H, s)， 4.94(1H, sept), 6.81_6.82(1H,
3
m), 7.00-7.05(2H, m)， 7.23- 7·27(2Η， m)， 7.54_7.63(3H， m), 7.87-7.92(2H, m), 8.23 (1H， s).
[0218] 実施例 140
5-[5_(4_フルォロベンジル)チアゾール -2-ィル] _1_イソプロピル _2_(pyridin-4-ィル) -
1H-ベンズイミダゾール
融点： 189_191°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C25H21FN4Sとして
計算値 (%): C, 70.07; H, 4.94; N, 13.07; F, 4.43; S, 7.48.
分析値 (%): C, 69.93; H, 4.82; N, 13.07; F, 4.31; S, 7.47.
NMR(CDC1 ) δ : 1.70(6H, d， J=6.9Hz)， 4.17(2H, s)， 4.82(1H, sept), 7.01_7.06(2H,
3
m), 7.24-7.28(2H, m)， 7.56— 7.69(4H， m)， 7.95(1H, d， J=8.7Hz), 8.29(1H， s)， 8.82(2 H, s).
[0219] 実施例 141
1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -5-[5- (チォフェン- 2-ィル)チアゾール -2-ィル] -
1H-ベンズイミダゾール
融点： 208-209°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C24H21N30S2として
計算値 (%)： C, 66.79; H, 4.90; N, 9.74; S, 14.86.
分析値 (%): C, 66.61; H, 4.81; N, 9.54; S, 14.65.
NMR(CDCl ) 5： 1.30- 1·50(3Η， m), 1.80-2.10(5H， m), 2.25- 2.40(2H, m), 4.44-4.53
3
(1H， m)， 6.81(1H, s)， 7.05— 7.08(1H， m)， 7.23— 7.30(2H， m)， 7.61— 7.69(2H， m), 7.90- 7.95(3H, m), 8.28(1H， s).
[0220] 実施例 142
1-シクロへキシル -2- (フラン- 3 -ィル )_5_(5-メチルチアゾール _2_ィル) _1H -ベンズィ ミダゾ一ノレ
融点： 77_79°C 再結晶溶媒 ：イソプロピルエーテル
元素分析： C21H21N30S 0.8 H20 0.07 CHC として - HI- /-エ^ -卜 [ - 2- —、 ^( / 、ベ cl /^- )- / 、^ 、 -2
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8l7S0l0/S00Zdf/X3d /01- m/sooz OAV ベンズイミダゾール
融点： 128-129°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル -n-へキサン
元素分析： C29H26FN3Sとして
計算値 (%): C, 74.49; H, 5.60; N, 8.99; F, 4.06; S, 6.86.
分析値 (%): C, 74.46; H, 5.61; N, 8.93; F, 3.94; S, 6.79.
NMR(CDCl ) δ ： 1.20- 1.40(3H， m), 1.60- 2.00(7H， m), 2·65_2·80(1Η, m), 4.15(2H,
3
s)， 6.99-7.09(3H, m), 7.22-7.25(2H, m), 7.36_7.51(2H,m)， 7.51(1H, s)， 7.54-7.65(3 H， m), 7.83(1H, d， J=8.4Hz), 8.24(1H, s).
[0224] 実施例 146
5-[5_(4_フルォロベンジル)チアゾール -2-ィル] _2_ (フラン- 3-ィル) -1H -ベンズイミダ ゾール
融点： 186_188°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C21H14FN30Sとして
計算値 (%)： C, 67.18; H, 3.76; N, 11.19; F, 5.06; S, 8.54.
分析値 (%): C, 67.09; H, 3.71; N, 11.09; F, 4.94; S, 8.42.
NMR(d -DMSO) δ 4·23(2Η， s), 7.10(1H, s), 7.17(2H, t, J=8.7Hz), 7.35- 7.39(2H,
6
m), 7.65(2H, brs), 7.69(1H, s)， 7.89(1H, s)， 7.95-8.10(1H, m)， 8.43(1H, s)， 12.9(1H ， brs).
FABMS: mん 376 [M+H]+
[0225] 実施例 147
5-[5-(4-フルォロベンジル)チアゾール -2-ィル] -2- (フラン- 3-ィル) -l-(2-メトキシェ チノレ)- 1H -ベンズイミダゾール
融点： 145_148°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C24H20FN3O2S として
計算値 (%): C, 66.50; H, 4.65; N, 9.69; F, 4.38; S, 7.40.
分析値 (%): C, 66.55; H, 4.68; N, 9.70; F, 4.25; S, 7.43.
NMR(d -DMSO) δ 3.14(3H, s), 4.25(2H, s), 3.71(2H, t, J=5.1Hz), 4.53(2H, t， J=5.
6
1Hz), 6.86(1H, s)， 6.95(2H, t， J=9Hz), 7· 13_7· 17(2Η, m), 7.49(2H, m)， 7.58(1H, d， J=7.2Hz), 7.67(1H, s), 7.86(1H, s), 8.18(1H, s).
ESIMS: mん 434 [M+H]+
[0226] 実施例 148
5-[5_(5_クロロチォフェン- 2-ィル)チアゾール _2_ィル] -1-シクロへキシル -2- (フラン-
3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 204_206°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C24H20C1N3OS2として
計算値 (%): C, 61.86; H, 4.33; N, 9.02; C1, 7.61, S, 13.76.
分析値 (%): C, 61.75; H, 4.35; N, 9.00; C1, 7.20, S, 13.92.
NMR(CDCl ) δ： 1.30— 1.50(3H， m), 1.80— 2.10(5H， m), 2.20-2.40(2H, m), 4.40-4.55
(1H， m)， 6.81(1H, s)， 6.88(1H， dd, J=3.9, 1.2Hz), 7.00(1H, dd, 』=3.9， 1.2Hz), 7.61- 7.62(1H, m), 7.67(1H, d, J=8.4Hz), 7.80(1H, d, J=1.2Hz), 7·90_7·94(2Η, m), 8.27(1 H, s).
[0227] 実施例 149
1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -5-(3-フエニル -[1,2,4]ォキサジァゾール -5-ィ ノレ) -1H-ベンズイミダゾール
[化 29]
Figure imgf000111_0001
1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール 5-カルボン酸（500 m g, 1.6 mmol)を DMF (12.5 mL)に溶解し、 CDI (320 mg, 1.9 mmol)を加え、室温下 、 30分間撹拌した。次いでべンズアミドキシム（270 mg, 2.0 mmol)を加え、室温下、 4時間撹拌した。さらに CDI (320 mg, 2.0 mmol)をカロえ、 115°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸ェチル-重曹水に分配した。酢酸ェチル層を水 洗、乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n- へキサン-酢酸ェチル（l: l，v/v)で溶出した。 目的の画分を濃縮し、得られた結晶を 酢酸ェチル-イソプロピルエーテルから再結晶することにより、 188 mg (28%)の標題 化合物を得た。
融点： 193-195°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C25H22N402として
計算値 (%): C, 73.15; H, 5.40; N, 13.65.
分析値 (%): C, 73.16; H, 5.42; N, 13.66.
NMR(CDCl ) δ： 1.35— 1.60(3H， m), 1.80— 2.10(5H， m), 2.25-2.40(2H, m), 4.48-4.
56(1H， m)， 6.82(1H， s)， 7.51— 7.54(3H， m)， 7.63(1H, s)， 7.77(1H, d, J=8.4Hz,), 7.93( 1H， s), 8.14(1H, d, J=8.7Hz), 8· 19_8·23(2Η, m), 8.64(1H, s) ·
[0228] 実施例 149に準じて以下の化合物を合成した。
[0229] 実施例 150
1-tert-ブチル - 2- (フラン- 3-ィル) -5_(3 -フエニル [1，2，4]ォキサジァゾール -5-ィル) -1 H-ベンズイミダゾール
融点： 192-193°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル -n-へキサン
元素分析： C23H20N4O2として
計算値 (%)： C, 71.86; H, 5.24; N, 14.57.
分析値（％)： C, 71.73; H, 5.29; N, 14.46.
NMR(CDCl ) δ : 1.77(9H, s), 6.64(1H, s), 7.52-7.56(4H, m), 7.74(1H, s), 7.87(1H, d, J=8.7Hz), 8.16(1H, d, J=9.0Hz), 8.21— 8·23(2Η， m), 8.61(1H, s).
[0230] 実施例 151
1-シクロへキシル -5-[5-(4-フルォロベンジル) -[1，3,4]-チアジアゾール -2-ィル] -2-( フラン- 3-ィノレ)- 1H-ベンズイミダゾール
[化 30]
Figure imgf000112_0001
1) 1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-カルボン酸ェチ ルエステル（1.29 g, 3.8 mmol)とヒドラジンヒドラート（5 mL)の混合物を 100°Cで 1 時間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチル-水に分配した。酢酸ェチル層を飽和食塩 水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去後、得られた油状物をエーテルで結晶化させること により 940 mg (76%)の 1-シクロへキシル -2- (フラン _3_ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-カルボン酸ヒドラジドを得た。
NMR(d -DMSO) δ 1.30_1·45(3Η, m)， 1.80- 2.00(5H， m)， 2.20- 2.40(2H， m), 4.40-
6
4.50(1H, m), 4.48(2H, s), 6.95(1H， s), 7.73_7.93(3H, m), 8.13(1H， s), 8.27(1H, s), 9.77(1H, s).
[0231] 2) 4—フルオロフェニル酢酸 (170 mg, 1.1 mmol)を DMF (3 mL)に溶解し、室温下、 EDC (230 mg, 1.2 mmol), HOBt (184 mg, 1.2 mmol),上記化合物 (324 mg, 1.2 mm ol)を順次加え、 75分間撹拌後、反応混合物を酢酸ェチル-水に分配した。酢酸ェチ ル層を重曹水、水、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去後、得られた油状物 をエーテルで結晶化させることにより 364 mg (79%)の 1-シクロへキシル -2- (フラン- 3 -ィノレ) -1H-ベンズイミダゾール -5-カルボン酸 N，-[2-(4-フルオロフェニル)ァセチル ]_ヒドラジドを得た。
NMR(d -DMSO) δ 1.40- 1.50(3H, m)， 1.60—2.00(5H， m)， 2.20- 2·35(2Η， m), 3.55(2
6
H, s), 4.44-4.45(lH, m)， 6.95(1H, s), 7.14- 7.20(2H, m)， 7.30- 7·45(2Η， m)， 7.76-7. 79(1H， m)， 7.99-7.95(2H, m)， 8.20(1H, s)， 8.29(1H, s)， 10.2(1H, s), 10.4(1H, s).
[0232] 3)上記化合物 (254 mg, 0.55 mmol)をトルエン (12 mL)に溶解し、 L awesson試薬 (670 mg, 1.65 mmol)を加え、 30分環還流した。反応液を濃縮後、得られた残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n-へキサン-酢酸ェチル（1 : 1， v/v)で溶 出した。 目的の画分を濃縮し、 得られた結晶をエーテルで洗浄することにより 85 mg (33%)の標題化合物を得た。
融点： 240_243°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C26H23FN40Sとして
計算値 (%): C, 68.10; H, 5.06; N, 12.22; F, 4.14; S, 6.99.
分析値 (%): C, 68.13; H, 5.02; N, 12.08; F, 4.00; S, 6.94. NMR(CDCl ) 5： 1·35-1·50(3Η， m), 1.80_1·85(1Η， m), 1.98_2.02(4Η, m), 2.23—2.37
(2H，m), 4.43(2H, s)， 4.43- 4·53(1Η， m), 6.78(1H, s)， 7.05(2H, t, J=9Hz), 7.31_7.36( 2H， m), 7.61(1H, s)， 7.68(1H, d, J=8.4Hz), 7.88(1H, s)， 7.96(1H, dd, J=8.7, 1.8Hz)， 8.17(1H, s).
FABMS: m/e 459 [M+H]+
[0233] 実施例 152
2- [[l-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル)] _1H -ベンズイミダゾール- 5_ィル] -チアゾー ル -4-カルボン酸
実施例 108で得た 2-[[1-シクロへキシル -2- (フラン- 3 -ィル)] -1H -ベンズイミダゾー ノレ- 5-ィル] -チアゾール -4-カルボン酸ェチルエステル（150 mg, 0.36 mmol)を THF (2 mL)とエタノール (2 mL)に溶解し、 1N水酸化リチウム水溶液 (1.4 mL, 1.4 mmo 1)を加え、室温下、 12時間撹拌した。反応液を濃縮後、残留物を水に溶解し、 1Nク ェン酸水溶液を加え、 pHを 3-4に調整した。析出結晶を濾取、水洗、乾燥すること により 130 mg (91%)の標題化合物を得た。
融点： >260°C 再結晶溶媒 ：メタノール
元素分析： C21H19N303Sとして
計算値 (%)： C, 64.10; H, 4.87; N, 10.68; S, 8.15.
分析値 (%): C, 63.75; H, 4.72; N, 10.55; S, 7.98.
NMR(d -DMSO) δ 1.42-1.71(3H, m)， 1.65- 1·75(1Η， m)， 1·87_1·96(4Η， m), 2.27-
2.31(2H, m)， 4.40_4.52(1H， m)， 6.95(1H, s), 7.84(1H, d, J=1.5Hz), 7.94- 8.01(2H, m )， 8.20(1H, s), 8.30(1H, s), 8.46(1H, s), 13.1(1H, brs).
FABMS: m/e 394 [M+H]+
[0234] 実施例 153
1-シクロへキシル -5-[5_(4_フルォロベンジル) _1H -イミダゾール -2-ィル] _2_ (フラン-
3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール
[化 31]
Figure imgf000115_0001
1) 1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-カルボチォイツク 酸アミド (882 mg, 2.7 mmol)を THF (10 mL)に溶解し、室温下、 N,N_ジイソピルェチ ノレアミン（350 mg, 2.7 mmol)と沃化メチル（766 mg, 5.4 mmol)を順次加えた。混合物 を 60°Cで 1時間撹拌後、濃縮した。残留物を酢酸ェチル-重曹水に分配した。酢酸 ェチル層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去後、得られた油状物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n-へキサン-酢酸ェチル（l:2,v/v)で溶出した 。 目的の画分を濃縮すると 1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H -ベンズイミダゾ ール -5-カルボックスイミドチオイック酸メチルエステルを油状物として得た。
NMR(CDCl ) δ ： 1.30— 1.50(3H， m), 1.80— 2.00(5H， m), 2.20-2.40(2H, m), 2.47(3H,
3
s)， 4.40-4.50(lH, m), 6.79(1H, s)， 7.60—7.75(3H， m), 7.89(1H, s)， 8.21(1H, s). 2)上記化合物 (125 mg, 0.37 mmol)を酢酸 (1.5 mL)に溶解し、酢酸ナトリウム (61 mg, 0.74 mmol)と 1-ァミノ- 3- (4-フルオロフェニル) -プロパン- 2-オン塩酸塩（97 mg ， 0.48 mmol)を加えた。反応混合物を 70分間還流後、酢酸ェチル-重曹水に分配し た。酢酸ェチル層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n -へキサン-酢酸ェチル（l:4,v/v)で溶出した 。 目的の画分を濃縮し、残留物ををエーテルで結晶化することにより 63 mg (38%)の 標題化合物を得た。
融点： 200-204°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C27H25FN40 0.2 H20として
計算値 (%)： C, 73.02; H, 5.76; N, 12.62; F, 4.28.
分析値 (%): C, 72.97; H, 5.60; N, 12.41; F, 4.17.
NMR(CDCl ) 5 ： 1.36- 1·43(3Η， m), 1.65_1·80(1Η， m), 1.92_2.04(4Η, m), 2.27-2.31
3
(2Η， m)， 3.92(1Η, s)， 4.35- 4·48(1Η， m)， 6.20(1Η, br), 6.69(1Η, s)， 6.96(2Η, t, J=8.4 Hz), 7.19-7.23(3H, m), 7.53(1H, s)， 7.63(1H, d, J=8.4Hz), 7.79(1H, s)， 7.97-8.00(1 H, m), 8.26(1H, brs).
FABMS: mん 441 [M+H]+
実施例 1 54
1-シクロへキシル -2- (フラン _3_ィル) _5_[5_ (フエノキシメチル)ォキサゾール -2-ィル] - 1H-ベンズイミダゾール塩酸塩
[化 32]
Figure imgf000116_0001
実施例 15で得た 1 -シクロへキシル -2- (フラン _3_ィル) _5_(5_メチルォキサゾール _2 -ィル) - 1H-ベンズイミダゾール（230 mg, 0.66 mmol)の四塩化炭素（10 mL)溶液に NBS (177 mg, 0.99 mmol)と AIBN (1 1 mg, 0.07 mmol)を加えて、 1時間還流した。 溶媒を留去後、残留物を酢酸ェチル-重曹水に分配した。酢酸ェチル層を重曹水、 水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥した。溶媒を留去すると 200 mgの粗製のブロミ ド油状物を得た。本化合物の DMF (5 mL)溶液を、あら力じめ調製したフエノール（8 9 mg, 0.94 mmol)と炭酸セシウム (614 mg, 1.88 mmol)からなる DMF (5 mL)溶液に 0-5°Cで加えた。反応混合物を室温下、 3時間撹拌後、酢酸ェチル-水に分配した。 酢酸ェチル層を重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥した。溶媒を留去後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n-へキサン-酢酸ェチル（l :2,v/ V)で溶出した。 目的の画分を濃縮し、 61 mgの油状物を酢酸ェチル（1 mL)に溶解 し、 4N HC1酢酸ェチル溶液（1 mL)をカロえ、室温下、 1時間撹拌した。酢酸ェチル を留去し、得られた結晶をエタノールから再結晶することにより、 30 mg (10%)の標題 化合物を得た。
融点： 158_161°C 再結晶溶媒 ：エタノール
元素分析： C27H25N303 HC1 0.5 H20 0.5 C2H60として
計算値 (%): C, 66.20; H, 5.95; N, 8.27; C1, 6.98.
分析値 (%): C, 66.46; H, 6.07; N, 8.32; C1, 6.72.
NMR(d -DMSO) δ： 1.35- 1.58 (3Η, m), 1.62- 1.77(1H, m), 1.80—1.97 (2H, m), 1.97 -2.13 (2H, m), 2.17- 2.42(2H, m)， 4.40_4.62(1H， m)， 5.29(2H,s), 6.95-7.05(2H, m)， 7.05-7.14(2H, m), 7.28- 7.40(2H, m)， 7.49(1H, s), 7.96(1H, dd, J=9.0, 1.7Hz)， 8.01( 1H， dd, J=1.7, 1.7Hz), 8.14(1H, d, J=9.0Hz), 8.22(1H, d, J=1.7Hz), 8.40(1H, s).
[0237] 実施例 154の方法に準じて、以下の化合物を合成した。
[0238] 実施例 155
1-[2_[1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル] -ォキサ ゾール _5_ィルメチル] -ピロリジン- 2， 5 -ジオン塩酸塩
融点： 185_188°C 再結晶溶媒 ：エタノール-エーテル
元素分析： C25H24N404 0.95 HC1 0.7 H20として
計算値 (%): C, 61.06; H, 5.40; N, 11.39; C1, 6.85.
分析値 (%): C, 61.22; H, 5.16; N, 11.26; Cl， 6.88.
NMR(d -DMSO) δ 1.40-1.58 (3Η, m), 1.64_1·75(1Η, m)， 1.80—1.98 (2H, m), 1.98
6
-2.10 (2H, m), 2.20-2.40(2H, m)， 2.71(4H, s), 4.46- 4.59(1H, m)， 4.74(2H,s), 7.09(1
H, s), 7.27(1H, s), 7.97(1H, d, J=8.9Hz), 8.07(1H, dd, J=1.8, 1.5Hz), 8.20(1H, d, J=
I.2Hz)， 8.26(1H, d, J=8.9Hz), 8.52(1H, s).
[0239] 実施例 156
1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -5-[5- (フエニルアミノメチル)ォキサゾール -2-ィ ノレ] -1H-ベンズイミダゾール塩酸塩
融点： 175°C (分解） 再結晶溶媒 ： EtOAc-EtOH
元素分析： C27H26N402 1.5 HC1 1.5H20として
計算値 (%)： C, 62.34; H, 5.91; N, 10.77; C1, 10.22.
分析値 (%): C, 62.58; H, 5.49; N, 10.76; Cl， 11.10.
NMR(d -DMSO) δ 1.36—1.60 (3Η, m), 1.62_1·76(1Η, m)， 1.80—1.97 (2H, m), 1.99
6
-2.13 (2H, m), 2.18-2.42(2H, m), 4.40— 4.65(1H， m)， 4.48(2H,s), 6.66(1H， dd, J=7.5 ， 7.3Hz), 6.79(2H, d, J=7.9Hz), 7·08_7·20(3Η, m), 7.26(1H, s), 8.03(1H, s)， 8.10 (1 H， s), 8.25(1H, s), 8.32(1H, d， J=8,5Hz), 8.57(1H, s) ·
[0240] 実施例 157
l-[4_[2-[l -シクロへキシル _2_ (フラン _3_ィル) _1H -ベンズイミダゾール- 5_ィル] -ォ キサゾール -5-ィル] -フエニル] -ピロリジン- 2-オン
[化 33]
Figure imgf000118_0001
5-[5-(4-ブロモフエニル)ォキサゾール -2-ィル] -1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィ ノレ) -1H-ベンズイミダゾール（250 mg, 0.52 mmol)をジォキサン（1.7 mL)に溶解し、 炭酸セシウム（238 mg, 0.73 mmol),トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（19 m g, 0.02 mmol), 4，5_ビス (ジフエニルホスフイノ) -9,9-ジメチルキサンテン（36 mg, 0.06 mmol), 2-ピロリドン（53 mg, 0.63 mmol)を順次加えた。 反応混合物を 100°Cで 14 時間撹拌後、酢酸ェチル-水に分配した。酢酸ェチル層を水洗、飽和食塩水で洗浄 、乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n-へ キサン-酢酸ェチル（l: 10，v/v)で溶出し、次いで酢酸ェチルで溶出した。 目的の画 分を濃縮し、得られた結晶を酢酸ェチル -エタノール力 再結晶することにより 92 mg (36%)の標題化合物を得た。
融点： 196_198°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-エタノール
元素分析： C30H28N4O3として
計算値 (%): C, 73.15; H, 5.73; N, 11.37.
分析値 (%): C, 73.00; H, 5.61; N, 11.36.
NMR(CDCl ) δ： 1.30— 1.56(3H， m), 1.78— 1.90(1H， m), 1.96-2.10(4H, m), 2.15-2.45
(4H, m)， 2.65(2H, t, J=8.4Hz), 3.92(2H, t, J=7.2Hz), 4.45- 4.55(1H, m)， 6.83(1H, s), 7.41(1H, s)， 7.62(1H, t, J=1.7Hz), 7.65_7.80(5H, m), 7.93(1H， s), 8.04(1H, dd, J=8 .5， 1.5Hz), 8.51(1H, d, J=1.5Hz).
FABMS: mん 493 [M+H]+
実施例 158
1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -5-[5-(4-トリフロロメチルフエ二ノレ)ォキサゾール -2-ィル] -1H-ベンズイミダゾール
[化 34]
Figure imgf000119_0001
1) 2-(4-クロ口- 3-ニトロフエニル) -5-(4-トリフロロメチルフエニル)ォキサゾール（500 m g, 1.4 mmol)とシクロへキシルァミン（2.5 mL)、ァセトニトリル（5 mL)の混合物を 100 °Cで 2時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣に水を加え、析出結晶を濾取し、メタ ノールで洗浄することにより、 520 mg (89%)の 2_(4_シクロへキシルァミノ- 3_ニトロフ ェニル )-5-(4-トリフロロメチルフエニル) -ォキサゾールを得た。
NMR (d -DMSO) δ： 1.30—1.80(8H, m)， 1.90-2.10(2H, m)， 3·65— 3·80(1Η， m), 7.28(1
6
H, d, J=9.3Hz), 7.82(2H, d, J=8.4Hz), 7.96(1H, s), 8.00(2H, d, J=8.1Hz), 8.10(1H, dd， J=9.3, 1.8Hz), 8.25(1H, d, J=7.8Hz), 8.65(1H, d, J=2.1Hz).
[0242] 2)上記化合物（500 mg, 1.2 mmol)をエタノール（100 mL)溶液にパラジウム -炭素（ 10%, 100 mg)を加え、水素気流下、接触還元した。触媒を濾過後、濾液を濃縮した。 得られた結晶を n -へキサン-イソプロピルエーテルから再結晶化することにより、 310 mg (67%)の 2-(3 -ァミノ- 4-シクロへキシルァミノフエニル) -5-(4_トリフロロメチルフエ ニル)ォキサゾールを得た。
NMR (d -DMSO) δ 1.10_1·45(5Η, m)， 1.60— 1.80(3H， m)， 1.90— 2.10(2H， m), 3.30-
6
3.40(1H, m), 4.80— 4.90(3H， m)， 6.55(1H， d， J=8.7Hz), 7.29— 7.31(2H， m)， 7.82—7.90 (5H， m).
[0243] 3)上記化合物 (150 mg, 0.4 mmol)を DMF (6 mL)と水 (2 mL)に溶解し、 3_フルァ ノレデヒド (80 mg, 0.8 mmol)を加え、 10°Cに冷却した。次いで OXONE (260 mg, 0.4 mmol),室温下、 2時間撹拌した。反応液を酢酸ェチル-重曹水に分配した。酢酸ェ チル層を水洗、乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、 n-へキサン-酢酸ェチル（l : l,V/v)で溶出した。 目的の画分を濃縮し、得 られた結晶を酢酸ェチル-イソプロピルエーテルから再結晶することにより、 92 mg (5 2%)の標題化合物を得た。 融点： 162-163°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C27H22F3N302として
計算値 (%)： C, 67.92; H, 4.64; N, 8.80; F, 11.94.
分析値 (%): C, 67.77; H, 4.80; N, 8.81; F, 11.69.
NMR(CDCl ) δ : 1.30— 1.50(3H,m), 1.80-2.10(5H, m), 2.30— 2.45(2H， m)， 4.45— 4.60(
1H， m), 6.82(1H, s)， 7.56(1H, s)， 7.63(1H, t， J=1.8Hz)， 7.70— 7.74(3H， m), 7.84(2H, d， J=8.4Hz), 7.93(1H, s)， 8.05(1H， dd， J=8.7, 1.5Hz), 8.52(1H, d， J=1.5Hz).
実施例 159
1-シクロへキシル -2- (フラン- 3 -ィル )_5_[5_(4 -ヒドロキシベンジル)ォキサゾール _2_ ィノレ]- 1H -ベンズイミダゾール
[化 35]
Figure imgf000120_0001
実施例 10で得た 1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -5-[5-(4-メトキシベンジル)ォ キサゾール -2-ィル] -1H-ベンズイミダゾール（250 mg， 0.55 mmol)とピリジン塩酸塩 (1.3 g， 11 mmol)を 60°Cで 1時間撹拌後、反応混合物を酢酸ェチル-重曹水に分配 した。酢酸ェチル層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去後、得られた残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n-へキサン-酢酸ェチル（l : l,v/v) で溶出した。 目的の画分を濃縮し、残留物を酢酸ェチルで結晶化することにより、 11 3 mg (47%)の標題化合物を得た。
融点： >250°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C27H25N303 0.2 H20として
計算値 (%): C, 73.18; H, 5.78; N, 9.48.
分析値 (%): C, 73.08; H, 5.86; N, 9.36.
NMR(d -DMSO) δ 1.15_1·24(3Η, m)， 1.64— 1.72(1H， m)， 1.85— 1.94(4H， m), s2.20-
2.32(2H, m), 3.78(2H, s), 4.20-4.30(lH. d， J=7.5Hz), 6.51(2H, d， J=9Hz), 6.72(2H, s)， 6.92(2H, d， J=5.7Hz), 7.57(1H. d， J=7.5Hz)， 7.72— 7.76(2H， m)， 7.89(1H, s)， 8,06 (1H， s), 9.14(1H, brs).
FABMS: mん 440 [M+H]+
[0245] 実施例 159の方法に準じて、以下の化合物を合成した。
[0246] 実施例 160
1-シクロへキシル -2- (フラン- 3 -ィル )_5_[5_(4 -ヒドロキシベンジル)チアゾール -2-ィ ノレ]- 1H -ベンズイミダゾール
融点： 233_236°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C27H25N302Sとして
計算値 (%): C, 71.18; H, 5.53; N, 9.22; S, 7.04.
分析値 (%): C, 71.01; H, 5.66; N, 9.22; S, 6.78.
NMR(d -DMSO) δ 1.40_1·45(3Η, m)， 1.65— 1.94(5H， m)， 2.20— 2.34(2H， m), 4.09(2
H， s), 4.40-4.50(lH, m), 6.70— 6.73(2H， m) 6.94(1H, s)， 7.10(2H, d， J=8.4Hz), 7.64( 1H， s), 7.72(1H, dd, J=7.2, 1.5Hz)， 7.90-7.93(2H, m)， 8.06(1H, s)， 8.28(1H, s)， 9.3 5(1H， brs).
FABMS: mん 456 [M+H]+
[0247] 実施例 161
1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -5-[5-(4-ヒドロキシフエニル)ォキサゾール -2-ィ ノレ] -1H-ベンズイミダゾール
実施例 10で得られた化合物を脱保護して合成した。
融点： 253°C 再結晶溶媒 ： DMF-酢酸ェチル
元素分析： C26H23N303 0.5 H20として
計算値 (%): C, 71.87; H, 5.57; N, 9.67.
分析値 (%): C, 72.04; H, 5.30; N, 9.71.
NMR(CDCl ) δ： 1.40-1.50(3H, m), 1.60—1.75(1H， m), 1·85_2·00(4Η, m), 2.25-2.40
(2H, m)， 4.40-4.50(lH, m)， 6.90(2H, d， J=8.7Hz), 6.97(1H, s)， 7.57(1H, s)， 7.68(2H ， d, J=8.4Hz), 7.92-8.02(3H, m)， 8.29— 8.30(2H， m)， 8.83(1H, s).
[0248] 実施例 162
1-ベンジル -5-[5_(4-クロロフヱニル)ォキサゾール _2_ィル] -2- (フラン _3_ィル) _1H- インド
[化 36]
Figure imgf000122_0001
1) 5-ブロモ -2- (フラン- 3-ィル) -1H-インドール (500 mg, 1.9 mmol)の DMF (10 mし) 溶液に、室温下、水素化ナトリウム (150 mg, 3.75 mmol, 60%ミネラルオイル)を加え 、 15分間撹拌した。次いで臭化べンジル（490 mg, 2.9 mmol)を加え、室温下、 1時 間撹拌した。反応液を酢酸ェチル-氷水に分配した。酢酸ェチル層を水洗、乾燥し た。溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢 酸ェチル _n-へキサン (1 :4, v/v)で溶出した。 目的の画分を濃縮することにより、 670 mg (100%)の 1-ベンジル -5-ブロモ -2- (フラン- 3-ィル) -1H-インドールを油状物とし て得た。
NMR (CDC1 ) δ： 5.38(2H, s)， 6.49(1H, s), 6·58(1Η, s), 6.90-7.50(9H, m), 7.75(1H, d， J=1.8Hz).
2)上記化合物 (700 mg, 2.0 mmol),酢酸パラジウム (II) (90 mg, 0.4 mmol), 1 ,3-ビス ( ジフエニルホスフイノ)プロパン（205 mg, 0.5 mmol),トリェチルァミン（2.0 g, 20 mmol) をジメチルスルホキシド（7 mL)-7X (1.8 mL)に順次、加え、一酸化炭素気流下、 70 。Cで 22時間撹拌した。反応混合物に水を加え、不溶物を濾過、除去した。濾液を 酢酸ェチルで抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、酢酸ェチルで溶出した。 目的の画分を濃縮し、残渣をイソプ 口ピルエーテルで洗浄、濾取することにより 158 mg (25%)の 1-ベンジル _2_ (フラン- 3 -ィル) -1H-インドール- 5-カルボン酸を得た。
NMR (d -DMSO) δ ： 5.62(2H, s), 6.81(1H, s)， 6.90—6.94(3H， m), 7.20- 7.27(3H, m),
7.52(1H, d, J=9.0Hz), 7.72(1H, d, J=8.7Hz), 7.79(1H, s)， 7.95(1H, s), 8.24(1H, s), 12.5(1H, brs).
[0250] 3)上記化合物 (150 mg, 0.5 mmol)をジクロロメタン (10 mL)に溶解し、室温下、 HO Bt (131 mg, 1.0 mmol), EDC (183 mg, 1.0 mmol), トリエチノレアミン (196 mg, 2.0 m mol)、 2 -ァミノ _4，-クロロアセトフヱノン塩酸塩（100 mg, 0.5 mmol)を順次加え、室温 下、 89時間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチル-重曹水に分配した。酢酸ェチル 層を水洗、乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに 付し、酢酸ェチル -n-へキサン (1 : 1, v/v)で溶出した。 目的の画分を濃縮し、残渣を 酢酸ェチル-イソプロピルエーテルで再結晶することにより、 96 mg (42%)の 1_ベン ジル -2- (フラン _3_ィル) -1H-インドール- 5-カルボン酸 [2-(4 -クロロフヱニル) -2-ォキ ソェチル]アミドを得た。
NMR (CDC1 ) δ： 4.98(2H, d, J=4.2Hz), 5.46(2H, s), 6.52(1H, s), 6.75(1H, s), 7.00(
2H, d, J=6.0Hz), 7.25-7.3K6H, m)， 7.46-7.53(3H, m)， 7.70(1H, dd， J=8.7， 1.8Hz), 8.00(2H, d, J=8.4Hz), 8.22(1H, d, J=1.5Hz).
[0251] 4)上記化合物（96 mg, 0.2 mmol)をォキシ塩化リン（5 mL)に溶解し、 110°Cで 1時 間撹拌した。過剰のォキシ塩化リンを留去し、残留物を酢酸ェチル-重曹水に分配し た。酢酸ェチル層を水洗、乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、酢酸ェチル _n-へキサン (1 :2， v/v)で溶出した。 目的の画分を 濃縮し、残渣をイソプロピルエーテルで、洗浄、濾取した。酢酸ェチル -n-へキサンか ら再結晶することにより、 45 mg (49%)の標題化合物を得た。
融点： 185-187°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル -n-へキサン
元素分析： C28H19C1N202として
計算値 (%): C, 74.58; H, 4.25; N, 6.21; C1, 7.86.
分析値 (%): C, 74.80; H, 4.31; N, 6.16; C1, 7.55.
NMR(CDC1 ) δ： 5.47(2H, s)， 6.53(1H， s)， 6.75(1H， s), 7.02(2H, d, J=7.5Hz), 7.26-
7.32(4H, m), 7.40-7.48(5H, m)， 7.67(2H, d， J=7.8Hz)， 7.93(1H, d, J=8.7Hz), 8.41(1 H， s).
[0252] 前記実施例の方法に準じて、以下の化合物が合成される。
[表 1]
Figure imgf000124_0001
[表 2]
Figure imgf000125_0001
実施例 163〜170の化合物は、実施例 42に準じて合成された。
[0253] 実施例 163(表 1の No. l)
1-[1-ベンジル -5-[5-(4-クロ口フエニル)ォキサゾール -2-ィル] -1H-ベンズイミダゾー ノレ- 2-ィル] -ピロリジン- 2-オン
融点： 265-266°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C27H21C1N402として
計算値 (%): C, 69.15; H, 4.51; N, 1 1.95; C1, 7.56.
分析値 (%): C, 69.08; H, 4.39; N, 11.90; C1, 7.20.
NMR(d -DMSO) δ 2.00-2.10(2H, m)， 2.50— 2.60(2H， m)， 3.76(2H, t, J=6.6Hz), 5.4
6
7(2H, s), 7.14(2H, d， J=7.2Hz), 7·28_7·34(3Η, m), 7.57(2H, d, J=8.4Hz), 7.68(1H, d ， J=8.4Hz), 7.87-7.92(3H, m), 7.99(1H, d， J=8.4Hz), 8.33(1H, s).
FABMS: m/e 469 [M+H]+
[0254] 実施例164(表1の^^0.14)
1-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -5-[5_(4_トリフルォロメチルフエニル)ォキ サゾール -2-ィル] -1H-ベンズイミダゾール
融点： 186-187 °C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C27H27F3N402として
計算値（％)： C, 65.31; H, 5.48; N, 11.28; F, 11.48.
分析値 (%): C, 64.91; H, 5.55; N, 11.16; F, 11.38.
NMR(CDCl ) δ： 1.30— 1.60(3H， m), 1.80— 2.10(5H， m), 2.20-2.35(2H, m), 3.29(4H,
3
t, J=4.5Hz), 3.93(4H, t, J=4.5Hz), 4.10— 4.30(1H， m)， 7.53(1H, d， J=8.4Hz), 7.54(1H ， s)， 7.69(2H, d, J=8.4Hz), 7.81(2H, d, J=8.4Hz), 7.95(1H, dd, J=8.4, 1.5Hz), 8.38(1 H， d, J=1.5Hz)
[0255] 実施例 165(表 2の No.19)
1-シクロへキシル -5-[5-(4_フルオロフェニノレ)ォキサゾール -2-ィノレ]- 2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 227-228°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C26H27FN402として
計算値 (%)： C, 69.94; H, 6.09; N, 12.55; F, 4.25.
分析値 (%): C, 69.87; H, 6.13; N, 12.49; F, 4.12.
NMR(CDCl ) 5： 1·30-1·60(3Η， m), 1.80-2.10(5H, m), 2.20- 2.30(2H, m), 3.29(4H,
3
t, J=4.5Hz), 3.92(4H, t, J=4.5Hz), 4.10- 4·30((1Η， m)， 7.14(2H, t, J=8.4Hz), 7.37(1 H, s), 7.52(1H, d, J=8.4Hz), 7.66- 7.71(2H, m)， 7.93(1H, d, J=8.7Hz), 8.35(lH,s).
[0256] 実施例 166(表 2の No.21)
1-シクロへキシル -5-[5-(4-フルオロフェニノレ)ォキサゾール -2-ィノレ] -2- (チオモルホ リン- 4-ィノレ)- 1H -ベンズイミダゾール
融点： 232°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C26H27FN40Sとして
計算値 (%): C, 67.51; H, 5.88; N, 12.11; F, 4.11; S, 6.93.
分析値 (% )： C，67.60; H， 5.88; N，11.98; F,3.96; S, 6.78 .
NMR(CDCl ) δ： 1.30— 1.50(3H， m), 1.80— 2.10(5H， m), 2· 15_2·30(2Η, m), 2.88(4H,
3
t, J=5.1Hz), 3.55(4H, t， J=5.1Hz), 4.10— 4.20(1H， m)， 7.14(2H, t, J=8.7Hz), 7.37(1H ， s)， 7.50(1H, d, J=8.7Hz), 7.66— 7.71(2H, m)， 7.92(1H, dd, J=8.4, 1.5Hz), 8.34(1H, d, J=1.8Hz).
[0257] 実施例 167
1-シクロへキシル -2- (チオモルホリン- 4-ィル) -5-[5_(4-トリフルォロメチルフヱニル） ォキサゾール -2-ィノレ] -1H-ベンズイミダゾール
融点： 191_192°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C27H27F3N40Sとして
計算値 (%): C, 63.26; H, 5.31; N, 10.93; F, 11.12; S, 6.26.
分析値 (%): C, 63.32; H, 5.46; N, 10.90; F, 10.97; S, 6.37.
NMR(CDCl ) δ： 1.30— 1.50(3H， m), 1.80— 2.10(5H， m), 2· 15_2·30(2Η, m), 2.88(4H, t, J=5.1Hz), 3.56(4H, t， J=5.4Hz), 4.10— 4.20(1H， m)， 7.52(1H, d， J=8.4Hz), 7.54(1H ， s)， 7.69(2H, d, J=8.1Hz), 7.80(2H, d, J=8.4Hz), 7.94(1H, dd, J=8.4Hz, 1.5Hz), 8.3 6(1H， d, J=1.5HZ).
[0258] 実施例 168
1-シクロへキシル -2-(l，l-ジォキシド -[1，2]チアジン- 2-ィル) -5-[5-(4-フルオロフェ ニル)ォキサゾール -2-ィル] -1H-ベンズイミダゾール
融点： 180°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C26H27FN403Sとして
計算値 (%)： C, 63.14; H, 5.50; N, 11.33; F, 3.84; S, 6.48.
分析値 (%): C, 62.73; H, 5.52; N, 11.16; F, 3.65; S, 6.41.
NMR(d -DMSO) δ 1.30- 1.50(3H, m)， 1.60—2.00(7H， m)， 2.10- 2·40(4Η， m), 3.40—
4.00(4H, m), 4.40-4.55(lH, m)， 7.34(2H, t， J=8.1Hz), 7.79(1H, s)， 7.91— 7.98(4H， m )， 8.40(1H, s).
FABMS: m/e 495 [M+H]+
[0259] 実施例 169
5-[5_(4_ブロモフエニル)ォキサゾール -2-ィル ]_1 -シクロへキシル _2 -(ピペリジン- 1_ ィノレ) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 202°C 再結晶溶媒 ：アセトン-エーテル 元素分析： C27H29BrN40として
計算値 (%)： C, 64.16; H, 5.78; N, 11.08; Br, 15.81.
分析値 (%): C, 63.97; H, 5.84; N, 11.09; Br, 15.42.
NMR (CDCl ) δ： 1.33— 1.53(4Η， m)， 1.68— 2.03(10Η， m), 2.17— 2.28(2Η， m), 3.25(4Η
， t, J=5.7 Hz), 4.11— 4.19(1H， m), 7.44(1H, s)， 7.50(1H, d， J=8.4 Hz), 7.58 (4H, s), 7.91(1H. d， J=8.4Hz), 8.35(1H, s).
[0260] 実施例 170
5-[5_(4_ブロモフエニル)ォキサゾール -2-ィル ]_1 -シクロへキシル _2_ (ピロリジン _1_ ィノレ) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 172_175°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C26H27BrN40として
計算値 (%): C, 63.55; H, 5.54; N, 11.40; Br, 16.26.
分析値 (%): C, 62.85; H, 5.52; N, 11.27; Br, 16.16.
NMR (CDCl ) 5： 1.32—1.52(4Η， m)， 1·81— 2·05(8Η， m), 2.17— 2·31(2Η， m), 3.61(4Η, t, J=6.6 Hz), 4.2 0-4.28(1Η, m), 7.43(1H, d, J=8.7 Hz), 7.44(1H, s)， 7.57 (4H, s),
7.84(1H. dd, J=1.5, 8.7Hz), 8.25(1H, d, J=1.5 Hz).
[0261] 実施例 171〜173の化合物は、実施例 1に準じて合成された。
[0262] 実施例171(表1の^ 0.2)
5-[5-(4-クロ口フエニル)ォキサゾール -2-ィル] -1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル）
-1H-ベンズイミダゾール
再結晶溶媒 ： n-へキサン-酢酸ェチル
元素分析： C26H22C1N302として
計算値 (%): C, 70.34； H, 5.00; N, 9.47; C1, 7.21.
分析値 (%): C, 70.26; H, 4.85; N, 9.52; C1, 7.76.
NMR(d -DMSO) δ 1.42_1·51(3Η, m)， 1.65— 1.75(1H， m)， 1.83— 2.00(4H， m), 2.20-
2.40(2H, m), 4.40— 4.55(1H， m)， 6.97(1H, d， J=0.8Hz)， 7.58(2H, d, J=8.3Hz), 7.88(2 H， d, J=8.3Hz), 7.88-8.05(4H, m)， 8.30(1H， d, J=1.0Hz), 8.36(1H， s).
FABMS: m/e 444 [M+H]+ [0263] 実施例 172(表 1の No.5)
5-[5-(4-クロ口フエニル)ォキサゾール -2-ィル] -2- (フラン- 3-ィル) -1- (ピリジン- 4-ィ ノレ)メチル -1H-ベンズイミダゾール
融点： >250°C 再結晶溶媒 ：エタノール-クロ口ホルム
元素分析： C26H17C1N402として
計算値 (%): C, 68.41; H, 3.84; N, 12.27; C1, 7.77.
分析値 (%): C, 68.02; H, 3.92; N, 12.03; C1, 7.93.
NMR(d -DMSO) δ 5.84(2H, s), 7·01(3Η, s), 7·57(2Η, d， J=8.7Hz), 7.75(1H, d， J=9
Hz), 7.87-7.93(4H, m), 8.03(1H, d， J=9Hz), 8.28(1H, s)， 8.44(1H, s)， 8.49(3H, d， J= 7Hz).
FABMS: m/e 453 [M+H]+
[0264] 実施例 173
5-[5_(4-クロ口フエニル)ォキサゾール -2-ィル] -1- (ピリジン- 2-ィル)メチル -2- (テトラヒ ドロビラン -4-ィル) - 1 H-ベンズイミダゾール
融点： 249-252°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C27H23C1N402として
計算値 (%)： C, 68.86; H, 4.92; N, 11.90; C1, 7.53.
分析値 (%): C, 68.70; H, 4.90; N, 11.83; C1, 7.28.
NMR(CDCl ) 5： 1.60(2H,brs), 1.77-1.82(2H, m)， 2.10- 2·50(2Η， m)， 3.10— 3·20(1Η， m), 3.48- 3.56(2H, m), 4·00_4.10(2Η, m)， 5.52(2H, s), 6.77(1H, d, J=8.1Hz) 7.20-7
.26(1H, m)， 7.32(1H, d, J=8.7Hz), 7.40- 7.43(3H, m) 7.50- 7.63(3H，m), 8.02(1H, d, J
= 8.7Hz), 8.55(1H， s), 8.62(1H, d, J=5.1Hz).
FABMS: m/e 471 [M+H]+
[0265] 実施例 174、 175の化合物は、実施例 59に準じて合成された。
[0266] 実施例174(表1の^^0.3)
1-シクロへキシル -2- (フラン _3_ィル) _5_[5_ (ピリジン- 3_ィル)ォキサゾール -2-ィル] -
1H-ベンズイミダゾール
融点： 185_188°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル 元素分析： C25H22N402として
計算値 (%)： C, 73.15; H, 5.40; N, 13.65.
分析値 (%): C, 73.05; H, 5.51; N, 13.55.
NMR(CDCl ) δ ： 1.40-1.50(2H, m), 1.75— 1.87(2H， m), 2.0-2.02(4H, m), 2.30-2.40(
3
2H, m), 4.45-4.55(lH, m), 6.82(1H, s), 7.38— 7.42(1H， m), 7.55(1H, s), 7.62(1H, m), 7.24(1H, d， J=8 .4Hz), 7.92(1H, s)， 8.02-8.06(2H, m)， 8.51(1H， s)， 8.57(1H， dd, J= 1.5, 4.8Hz), 9.01(1H, m).
FABMS: m/e 411 [M+H]+
[0267] 実施例 175(表 1の N0.4)
1-シクロへキシル -2- (フラン _3_ィル) _5_[5_ (ピリジン- 2_ィル)ォキサゾール -2-ィル] - 1H-ベンズイミダゾール
融点： 154_157°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C25H22N402として
計算値 (%)： C, 73.15; H, 5.40; N, 13.65.
分析値（％)： C, 73.17; H, 5.38; N, 13.64.
NMR(CDCl ) 5 ： 1.30- 1·55(2Η， m), 1.73_1·85(2Η， m), 2.00_2.04(4Η, m), 2.28-2.40
3
(2Η， m)， 4.46- 4·54(1Η， m)， 6.81(1Η, s)， 7.21-7.25(1Η, m)， 7.62(1Η, m), 7.70-7.80
(4Η, m)， 7.92(1H, s)， 8.54(1H, s), 8.65(1H, d, J=2.4Hz).
FABMS: mん 411 [M+H]+
[0268] 実施例 176、 177の化合物は、実施例 162に準じて合成された。
[0269] 実施例 176(表 1の No.8)
5-[5- (4-クロ口フエニル)ォキサゾール -2-ィル] -2 -(フラン- 3-ィル) -1H -インドール 実施例 162のべンジノレ基を保護基である 2,2- (トリメチルシリル)エトキシメチル基に 代えた後、実施例 162の合成法に従い、最後に脱保護することにより標題化合物を 得た。
融点： 263-264 °C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C21H13C1N202として
計算値 (%): C, 69.91; H, 3.63; N, 7.76; C1, 9.83. 分析値 (%): C, 69.44; H, 3.77; N， 7.67; CI, 9.43.
NMR(d -DMSO) δ 6.81(1H, s), 7.02(1H, s)， 7.50(1H, d, J=8.4Hz), 7.57(2H, d, J=
6
8.7Hz)， 7.80-7.89(5H, m)， 8.21(1H, s)， 8.28(1H, s)， 11.7(1H, s).
[0270] 実施例 177(表 1の N0.9)
1-ベンゼンスルホニル -5-[5-(4-クロ口フエ二ノレ)ォキサゾール _2-ィノレ] -2- (フラン- 3- ィノレ) -1H-インドール
実施例 176で合成した 5_[5-(4 -クロロフヱニル)ォキサゾール -2-ィル] _2_ (フラン- 3 -ィル) -1H-インドールをベンゼンスルホニル化して、標題化合物を合成した。
融点： 189-190 °C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C27H17C1N204Sとして
計算値 (%): C, 64.73; H, 3.42; N, 5.59; C1, 7.08; S, 6.40.
分析値 (%): C, 64.62; H, 3.43; N, 5.53; C1, 6.99; S, 6.37.
NMR(CDC1 ) δ 6.63(1H, s)， 6.69(1H, s)， 7.31(2H, t, J=7.2Hz), 7.41— 7·52(7Η， m),
3
7.57— 7.58(1H, m), 7.67(2H, d, J=8.7Hz), 8.10(1H, dd, J=9.0, 1.8Hz), 8.19(1H, d, J= 1.8Hz)， 8.43(1H, d, J=8.7Hz)
[0271] 実施例 178
5-[5-(4-tert-ブチルフエ二ノレ)ォキサゾール -2-ィル] -1-シクロへキシル -2- (モルホリ ン -4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール
[化 37]
Figure imgf000131_0001
1)参考例 5で得られた 1-シクロへキシル -2-モルホリン- 4-ィル -1H-ベンズイミダゾ ール -5-カルボン酸 (3.00g, 9.11 mmol)の DMF (30 mL)溶液に、 HOBt (1.48 g， 10. 95 mmol)および EDC (2.62 g， 13.67 mmol)を加え、室温で 30分間攪拌した。次いで、 s Ή )οε·ε '(ω Ήζ)6ζ -ινζ '(ω
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[0274] 4)上記化合物（150 mg, 0.347 mmol)の 1,2-ジメトキシェタン（1.8 mL)_EtOH (0.9 m L)溶液に、 4-tert-ブチルフエニルボロン酸（74 mg, 0.42 mmol),テトラキス (トリフエ二 ルホスフィン)-パラジウム (0) (20 mg, 0.017 mmol)および 2M炭酸ナトリウム水溶液（1.8 mL)を加え、マイクロウエーブ照射下、 150°Cで 10分間反応した。冷却後、反応液を クロ口ホルム-水に分配した。クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄した後、乾燥した。 溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n -へキサン-酢 酸ェチル (2:1, v/v)で溶出した。 目的の画分を濃縮し、残留物をアセトン -エーテルか ら結晶化することにより、 89.0 mg (52.9%)の標題化合物を得た。
融点： 175_176°C 再結晶溶媒 ：アセトン-エーテル
元素分析： C30H36N4O2として
計算値 (%)： C, 74.35; H, 7.49; N, 11.56.
分析値（％)： C, 74.12; H, 7.59; N, 11.35.
NMR(CDC1 ) δ 1.26— 1·49(13Η, m), 1.83- 2.03(4H, m), 2.18- 2.29(2H, m)， 3.30(4H,
3
t, J=4.6 Hz), 3.93 (4H, t, J=4.6 Hz), 4.15-4.23 (1H， m), 7.39(1H, s), 7.47 (2H, d, J
=8.7 Hz), 7.52 (IH, d, J=8.7 Hz), 7.65 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.94 (IH, dd, J=1.5, 8.7
Hz), 8.37 (1H， d, J=1.5 Hz).
FABMS: mん 485 [M+H]+
[0275] 実施例 178の方法に準じて、実施例 179〜： 194の化合物を合成した。
[0276] 実施例 179
5-[5_(4 -ァセチルフエニル)ォキサゾール _2_ィル] -1-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 178_180°C 再結晶溶媒 ： n -へキサン-エーテル
元素分析： C28H30N4O3として
計算値 (%): C, 71.47； H, 6.43； N, 11.91.
分析値 (%): C, 70.96； H, 6.40； N, 11.58.
NMR(CDCl ) δ： 1.42-1.58(4H, m), 1.83— 2.04(4H， m), 2.17-2.31(2H， m), 2.65(3 H， s), 3.31(4H, s), 3.93 (4H, t, J=4.6 Hz), 4.15— 4.24 (IH, m)， 7.54 (IH, d, J=8.4 Hz), 7.57(1H, s)， 7.80(2H, d, J=8.4Hz), 7.96 (1H， d, J=8.4 Hz), 8.04 (2H, d, J=8. 4 Hz), 8.40 (IH, s).
FABMS: m/e 471 [M+H]+
[0277] 実施例 180
5-[5_(2,4-ジフルオロフェニル)ォキサゾール -2-ィル ]_1 -シクロへキシル _2_ (モルホリ ン -4-ィノレ) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 180_182°C 再結晶溶媒 ：アセトン-エーテル
元素分析： C26H26F2N402として
計算値 (%): C, 67.23； H, 5.64； N, 12.06； F, 8.18.
分析値 (%): C, 66.79； H, 5.60； N, 12.01； F, 7.95.
NMR(CDCl ) δ： 1.38— 1.49(4H， m), 1.59— 2.04(4H， m), 2· 18_2·31(2Η, m), 3.30(4H, t, J=4.6 Hz), 3.91 (4H, t, J=4.6 Hz), 4.14-4.23 (1H， m), 6.91-7.06 (2H, m), 7.51-7. 54(2H, m)， 7.79-7.87(lH, m)， 7.95 (1H， dd, J=1.5， 8.7 Hz), 8.37 (1H， d, J=1.5 Hz). FABMS: mん 465 [M+H]+
[0278] 実施例 181
1-シクロへキシル -5-[5-(3-エトキシフエニル)ォキサゾール -2-ィル] -2- (モルホリン- 4 -ィル) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 86-89°C 再結晶溶媒 ： n-へキサン-イソプロピルエーテル
元素分析： C28H32N403 0.1H2Oとして
計算値 (%)： C, 70.89; H, 6.84; N, 11.81.
分析値 (%): C, 71.23; H, 7.29; N, 10.78.
NMR(CDC1 ) δ： 1.41-1.58(7H, m), 1.83— 2.04(4H， m), 2.17-2.3K 2H， m), 3.30(4H, s)， 3.93 (4H， t, J=4.6 Hz), 4.09-4.24 (3H, m)， 6.87 (1H， d, J=7.5 Hz), 7.29-7.37(3 H， m), 7.42(1H, s)， 7.52(1H, d， J=8.4Hz), 7.95 (1H， d, J=8.4 Hz), 8.38 (IH, s). FABMS: m/e 473 [M+H]+
[0279] 実施例 182
1-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -5-[5_(4_トリフルォロメトキシフエニル)ォキ サゾール -2-ィル] -IH-ベンズイミダゾール
融点： 142-143°C 再結晶溶媒 ： n-へキサン-イソプロピルエーテル
元素分析： C27H27F3N403として
計算値 (%): C, 63.27; H, 5.31; N, 10.93; F, 11.12.
分析値 (%): C, 63.32; H, 5.44; N, 10.76; F, 11.12.
NMR(CDC1 ) δ： 1.38- 1.59(4H， m), 1.84- 2.03(4H， m), 2· 17_2·30( 2H， m), 3.30(4H,
3
t, J=4.6 Hz), 3.93 (4H, t, J=4.6 Hz), 4.15—4.24 (1H， m)， 7.30(2H, d， J=8.4 Hz), 7.4 4(1H, s), 7.53(1H, d， J=8.7Hz), 7.73 (2H, d， J=8.4 Hz), 7.94 (1H， dd, J=1.5, 8.7 Hz) ， 8.37 (1H， d, J=1.5 Hz).
FABMS: m/e 513 [M+H]+
[0280] 実施例 183
1-シクロへキシル- 5-[5_(2-ヒドロキシメチルフエニル)ォキサゾール _2_ィル] -2- (モ ノレホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 185-186°C 再結晶溶媒 ：アセトン-エーテル
元素分析： C27H30N4O3 0.1H2Oとして
計算値 (%)： C, 70.44; H, 6.61; N, 12.17.
分析値 (%): C, 70.43; H, 6.71; N, 11.89.
NMR(CDC1 ) 5： 1.38-1.54(4H, m), 1.83_2·03(4Η， m), 2.19 -2.31(2Η, m), 3.32(4Η,
3
t, J=4.6 Hz), 3.91 (4H， t, J=4.6 Hz), 4.15-4.23 (1H， m)， 4.93(2H, s), 7.39-7.45 (2 H, m), 7.48(1H, s)， 7.51-7.62(2H, m), 7.78 (1H， dd, J=1.5， 8.7 Hz), 7.96 (1H， d, J= 8.7 Hz), 8.37 (IH, d, J=1.5 Hz).
FABMS: m/e 459 [M+H]+
[0281] 実施例 184
1-シクロへキシル -5-[5- (4-メタンスルホユルフェ二ノレ)ォキサゾール -2-ィノレ]- 2- (モ ノレホリン- 4-ィノレ)- 1H-ベンズイミダゾール
融点： 247_249°C 再結晶溶媒 ：アセトン-エーテル
NMR(CDCl ) δ： 1.41-1.60(4H, m), 1.84— 2.04(4H， m), 2· 17_2·30(2Η, m), 3.10(3H，
3
s)， 3.30(4H, t, J=4.6 Hz), 3.93 (4H, t, J=4.6 Hz), 4.14-4.24 (1H， m), 7.54 (1H， d， J =8.7 Hz), 7.61(1H, s), 7.88(2H, d, J=8.4Hz), 7.94 (1H, dd, J=1.5, 8.7 Hz), 8.02 (2H ， d, J=8.4 Hz), 8.39 (1H, d, J=1.5 Hz).
FABMS: mん 507 [M+H]+
[0282] 実施例 185
1-シクロへキシル -5-[5_(4_メチルフエニル)ォキサゾール _2_ィル] -2- (モルホリン- 4- ィノレ) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 178_180°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C27H30N4O2として
計算値 (%): C, 73.28; H, 6.83; N, 12.66.
分析値 (%): C, 73.19; H, 6.79; N, 12.66.
NMR(CDCl ) δ ： 1.34— 1.53(4H， m), 1.80— 2.05(4H， m), 2· 18_2·30(2Η, m), 2.40(3H, s)， 3.29(4H, t, J=4.8Hz), 3.92(4H, t, J=4.8Hz), 4.13— 4.23(1H， m)， 7.23(2H, d， J=8.1 Hz), 7.37(1H, s)， 7.51(1H, d, J=8.4Hz), 7.61(2H, d, J=8.1Hz), 7.94(1H, dd, J=8.4, 1 .5Hz)， 8.36(1H, d, J=1.5Hz).
FABMS: mん 443 [M+H]+
[0283] 実施例 186
1-シクロへキシル -5-[5-(3, 4-ジクロロフエニル)ォキサゾール -2-ィル] -2- (モルホリン
-4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 206-209°C 再結晶溶媒 ： アセトン-エーテル
元素分析： C26H26C12N402 0.4C4H10Oとして
計算値 (%)： C, 62.89; H, 5.74; N, 10.63; C1, 13.45.
分析値 (%): C, 63.02; H, 5.54; N, 10.91; C1, 13.11.
NMR(CDCl ) δ ： 1.38— 1.57(4H， m), 1.84— 2.04(4H， m), 2· 17_2·31(2Η, m), 3.30(4H, t, J=4.6 Hz), 3.93 (4H, t, J=4.6 Hz), 4.15-4.24 (1H， m), 7.45(1H, s), 7.52-7.54 (3H ， m), 7.80(1H, s)， 7.93 (1H， d, J=8.7 Hz), 8.36 (1H, s).
FABMS: m/e 497 [M+H]+
[0284] 実施例 187
1-シクロへキシル -5-[5_(4_イソプロピルフエニル)ォキサゾール _2_ィル] -2- (モルホリ ン -4-ィル) -IH-ベンズイミダゾール
融点： 166-167°C 再結晶溶媒 ：アセトン-エーテル
元素分析： C29H34N402として
計算値 (%): C, 74.01; H, 7.28; N, 11.91.
分析値 (%): C, 73.35; H, 7.30; N, 11.87.
NMR(CDC1 ) δ ： 1.28(6H, d， J=6.9 Hz), 1.38_1·59(4Η, m)， 1.85— 2.03(4H， m)， 2.17-
3
2.30(2H, m), 2.95(1H， sep, J=6.9 Hz), 3.29(4H, t, J=4.6 Hz), 3.93 (4H, t, J=4.6 Hz) ， 4.15- 4.23 (IH, m), 7.30 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.38(1H, s)， 7.52 (1H， d, J=8.7 Hz), 7 .64 (2H, d， J=8.7 Hz), 7.93 (1H， dd, J=1.5, 8.7 Hz), 8.36 (1H， d, J=1.5 Hz).
FABMS: m/e 471 [M+H]+
[0285] 実施例 188
5-[5_(3,4-ジフルオロフェニル)ォキサゾール -2-ィル ]_1 -シクロへキシル _2_ (モルホリ ン -4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 182-184°C 再結晶溶媒 ：アセトン-エーテル
元素分析： C26H26F2N402 0.4H2Oとして
計算値 (%)： C, 66.20; H, 5.73; N, 11.88; F, 8.06.
分析値（％)： C, 66.29; H, 5.83; N, 11.90; F, 7.47.
NMR(CDCl ) 5 ： 1.38-1.60(4H, m), 1.83_2·04(4Η， m), 2.18- 2.30(2Η, m), 3.30(4Η,
3
t, J=4.6 Hz), 3.93 (4H, t, J=4.6 Hz), 4.15-4.23 (1H， m), 7.20-7.29 (1H， m), 7.39(1 H, s), 7.41-7.54(3H, m)， 7.92 (1H， dd, J=1.5, 8.7 Hz), 8.35 (IH, d, J=1.5 Hz). FABMS: mん 465 [M+H]+
[0286] 実施例 189
5-[5_(5_ァセチルチオフェン _2_ィル)ォキサゾール _2_ィル] -1-シクロへキシル -2- (フ ラン- 3-ィノレ)- 1H -ベンズイミダゾール
融点： 222_224°C 再結晶溶媒 ：アセトン-エーテル
NMR(CDCl ) δ ： 1.42-1.58(4H, m), 1.83— 2.04(4H， m), 2· 18_2·26(2Η, m), 2.59(3H，
3
s)， 3.30(4H, t, J=4.6 Hz), 3.93 (4H, t, J=4.6 Hz), 4.14-4.24 (1H， m), 7.34 (1H， d， J =3.6 Hz), 7.45(1H, s), 7.53(1H, d, J=8.7Hz), 7.66 (IH, d， J=3. 6 Hz), 7.92 (IH, d, J =8.7 Hz), 8.36 (1H, s).
FABMS: mん 477 [M+H]+
[0287] 実施例 190
1-シクロへキシル -5-[5-(4_フルォ口- 3-メチルフエ二ノレ)ォキサゾール -2-ィル] -2- (モ ノレホリン- 4-ィノレ)- 1H-ベンズイミダゾール
融点： 184_187°C 再結晶溶媒 ：アセトン-イソプロピルエーテル
元素分析： C27H29FN402として
計算値 (%): C, 70.41; H, 6.35; N, 12.17; F, 4.13.
分析値 (%): C, 70.29; H, 6.38; N, 11.93; F, 3.97.
NMR(CDCl ) δ： 1.34— 1.53(4H， m), 1.83— 2.03(4H， m), 2· 18_2·29(2Η, m), 2.35(3H， s)， 3.30(4H, t, J=4.6 Hz), 3.93 (4H, t, J=4.6 Hz), 4.15—4.23 (1H， m), 7.08(1H, t, J= 9.0 Hz), 7.35 (1H, s), 7.47-7.54 (3H， m)， 7.94 (1H， dd, J=1.5， 8.7 Hz), 8.37 (1H， d ， J=1.5 Hz).
FABMS: mん 461 [M+H]+
[0288] 実施例 191
5-[5-(4-クロ口- 3-メチルフエニル)ォキサゾール -2-ィル] -1-シクロへキシル -2- (モル ホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 185-187°C 再結晶溶媒 ：イソプロピルエーテル
元素分析： C27H29C1N402 0.3C6H14Oとして
計算値 (%)： C, 68.14; H, 6.59; N, 11.04； C1, 6.98.
分析値（％)： C, 68.55; H, 6.25; N, 11.53; C1, 6.12.
NMR(CDCl ) δ： 1.34— 1.53(4H， m), 1.83— 2.03(4H， m), 2· 18_2·29(2Η, m), 2.45(3H, s)， 3.30(4H, t, J=4.6 Hz), 3.93 (4H, t, J=4.6 Hz), 4.15—4.23 (1H， m), 7.39—7.59 (5H ， m), 7.95 (1H, dd, J =1.5, 8.7 Hz), 8.37 (1H， d, J=1.5 Hz).
FABMS: m/e 477 [M+H]+
[0289] 実施例 192
1-シクロへキシル -5-[5- (4_イソブチルフエ二ノレ)ォキサゾール _2-ィノレ] -2- (モルホリン -4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール 融点： 195°C 再結晶溶媒 ：アセトン-イソプロピルエーテル
元素分析： C30H36N4O2 0.2H2O 0.1C6H14Oとして
計算値 (%)： C, 73.73; H, 7.64; N, 11.24 .
分析値 (%): C, 73.76; H, 7.51; N, 11.29.
NMR(CDC1 ) δ： 0.93(6H, d， J=6.3 Hz), 1.34-1.53(4H, m)， 1.83— 2.05(5H， m)， 2.20-
3
2.31(2H, m), 2.51(2H, d, J=7.2 Hz), 3.30(4H, t, J=4.6 Hz), 3.93(4H, t， J=4.6 Hz), 4. 14-4.23(1H, m), 7.22(2H, d, J=8.4Hz), 7.39(1H, s), 7 .52(1H, d， J-8.4 Hz), 7.63 (2 H， d, J-8.4 Hz), 7.95 (IH, dd, J=1.5， 8.7 Hz), 8.37 (IH, d， J=1.5 Hz).
FABMS: m/e 485 [M+H]+
[0290] 実施例 193
5-[5- (4_クロ口 _2-メチルフエ二ノレ)ォキサゾール -2-ィル] - 1-シクロへキシル - 2- (モル ホリン- 4-ィノレ)- 1H -ベンズイミダゾール
融点： 203-206°C 再結晶溶媒 ： n-へキサン-イソプロピルエーテル
元素分析： C27H29C1N402 0.3C6H14Oとして
計算値 (%)： C, 68.14; H, 6.59; N,11.04； C1, 6.98.
分析値（％)： C, 68.41; H, 6.34; N, 11.23; C1, 6.39.
NMR(CDCl ) 5： 1.34-1.53(4H, m), 1.83_2·03(4Η， m), 2.18- 2.29(2Η, m), 2.53(3Η,
3
s)， 3.29(4Η, t, J=4.6 Hz), 3.92 (4H, t, J=4.6 Hz), 4.15-4.23 (1H， m), 7.27— 7·34(3Η， m), 7.52 (IH, d, J-8.4 Hz), 7.70 (1H， d, J-8.4 Hz), 7.94 (IH, dd, J=1.5, 8.7 Hz), 8. 34 (IH, d, J=1.5 Hz).
FABMS: mん 477 [M+H]+
[0291] 実施例 194
1-シクロへキシル -5-[5_(l, l-ジォキシド -[1,2]チアジン- 2-ィル)ォキサゾール -2-ィ ノレ]- 2- (モルホリン- 4-ィノレ)- 1H -ベンズイミダゾール
融点： 183_184°C 再結晶溶媒 ：アセトン-エーテル
元素分析： C24H31N504S 0.3C4H10Oとして
計算値 (%): C，59.60; H, 6.75; N， 13.79; S， 6.31.
分析値 (%): C，59.66; H, 6.52; N， 14.03; S， 5.92. NMR(CDCl ) 5： 1.33-1.52(4H, m), 1.82_2·03(10Η， m), 2.18- 2.29(2H, m), 2.35-2.4
3
1(2H， m)， 3.30(4H, t, J=4.6 Hz), 3.91(4H, t, J=4.6 Hz), 4.14— 4.22(1H, m), 7.04(1H, s)， 7.50(1H, d, J=8.4 Hz), 7.87 (1H, dd， J=1.5, 8.7 Hz), 8.18 (1H, d, J=1.5 Hz).
FABMS: m/e 486 [M+H]+
[0292] 実施例 195
4-[2_[l-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5_ィル]ォキサ ゾール -5-ィル] -Ν,Ν -ジメチル -ベンゼンスルホンアミド
[化 38]
Figure imgf000140_0001
1)参考例 1の方法に準じて得られた 2-(4-クロ口- 3-ニトロフエニル) -5-フエ二ルォキ サゾール (5 g, 16.6 mmol)をクロ口ホルム（100 mL)に溶解し、クロロスルホン酸（12 g, 103 mmol)を加え、 70°Cで 1.5時間撹拌した。冷却後、反応液に氷水を加え、ク ロロホルムで抽出した。抽出液を水洗、乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をィ ソプロピルエーテルで水洗、濾取することにより 3.9 g (59%)の 4-[2-(4-クロ口- 3-ニト 口フエ二ノレ)ォキサゾール -5-ィル] -ベンゼンスルホニルクロリドを得た。
NMR(d -DMSO) δ： 7.70(2H, d, .1=8.4Hz), 7.86(2H, d, J=8.4Hz), 7.88(1H, d, J=8.4H
6
z)， 7.94(1H, s)， 8.31(1H， dd， J=8.4, 1.8Hz), 8.68(1H, d， J=1.8Hz).
[0293] 2)上記化合物（1.0 g, 2.5 mmol)を 0_5°Cに冷却した 50%ジメチルァミン水溶液（10 mL)に加えた。反応液を室温下に 1時間撹拌後、氷水をカ卩え、析出した結晶を濾取、 乾燥することにより 970 mg (95%)の Ν,Ν-ジメチル _4_[2- (4-クロ口 -3-ニトロフエニル） ォキサゾール _5_ィル] -ベンゼンスルホンアミドを得た。
NMR(d -DMSO) δ 2.65(6H， s), 7.87(2H, d, J=8.4Hz), 7.98(1H, d， J=8.4Hz), 8.16(
6
2H, d, J=8.4Hz), 8.17(1H， s), 8.36(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 8.74(1H, d, J=1.8Hz).
[0294] 3)上記化合物を用い、実施例 59に準じた方法により標題化合物を得た。収率 18%。 融点： 219-220°C 再結晶溶媒：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C28H28N404Sとして
計算値 (%)： C, 65.10; H, 5.46; N, 10.85; S, 6.21.
分析値 (%): C, 64.76; H, 5.48; N, 10.79; S, 6.08.
NMR(d -DMSO) δ 1.40_1·55(3Η, m)， 1.60— 1.75(1H， m)， 1.85— 2.00(4H， m), 2.25-
6
2.40(2H, m), 2.65(6H， s), 4.40-4.55(lH, m), 6.97(1H, s), 7.86(2H, d, J =8.4Hz), 7.9
5-8.15(6H, m), 8.32(1H， s), 8.40(1H, s).
FABMS: m/e 517 [M+H]+
[0295] 実施例 195の方法に準じて実施例 196、 197の化合物を合成した。
[0296] 実施例 196
4-[2_[1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォキサ ゾール -5-ィル] -N -メチル-ベンゼンスルホンアミド
融点： 249°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C27H26N404Sとして
計算値（％)： C, 64.52; H, 5.21; N, 11.15; S, 6.38.
分析値 (%): C, 63.75; H, 5.19; N, 11.03; S, 6.35.
NMR(d -DMSO) δ： 1.40—1.55(3H,m)， 1·70— 1·75(1Η， brs), 1.85— 2.05(4Η, m), 2.25—
6
2.40(2Η, m)， 2.45(3Η, d, J=4.8Hz), 4.40- 4.55(1Η, m)， 6·98(1Η， s)， 7.54(1Η, d, J=4. 8Hz)， 7.89(2H, d, J=8.1Hz), 7.97-8.12(6H, m)， 8.33(1H, s)， 8.40(lH,s).
FABMS: mん 503 [M+H]+
[0297] 実施例 197
4-[2_[l-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5_ィル]ォキサ ゾール -5-ィル] -ベンゼンスルホンアミド
融点： 190_200°C 再結晶溶媒 ：エタノール
元素分析： C26H24N404Sとして
計算値 (%): C, 63.92; H, 4.95; N, 11.47; S, 6.56.
分析値 (%): C, 63.69; H, 4.97; N, 11.47; S, 6.58.
NMR(d -DMSO) δ : 1.40— 1.50(3H， m)， 1.70(1Η, brs), 1·85_2·00(4Η, m), 2.25-2.40( 2H， m), 4.40-4.50(lH, m), 6.97(1H, s), 7.46(2H, s)， 7·93_8·09(8Η， m), 8.32(1H, s), 8.41(1H, s).
FABMS: mん 489 [M+H]+
[0298] 実施例 198
1-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -5_(5-フエニルォキサゾール- 2_ィル) _1H- ベンズイミダゾール
参考例 5の Int Eから実施例 1の方法に準じて標題化合物を得た。
融点： 181_182°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C26H28N402として
計算値 (%): C, 72.87; H, 6.59; N, 13.07.
分析値 (%): C, 72.68; H, 6.42; N, 13.02.
NMR(CDCl ) δ： 1.30— 1.60(3H， m), 1.80— 2.10(5H， m), 2.20-2.30(2H, m), 3.29(4H, t, J=4.8Hz), 3.92(4H, t, J=4.8Hz), 4· 10_4·30(1Η， m)， 7.30- 7·53(5Η， m), 7.70_7.73(
2H， m), 7.94(1H, dd， J=8.1, 1.5Hz), 8.37(1H, s).
[0299] 実施例 198で得られた化合物を用いて、実施例 195の合成法に準じて実施例 199
〜202の化合物を合成した。
[0300] 実施例 199
4-[2-[1-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォ キサゾール -5-ィル] -N，N-ジメチル-ベンゼンスルホンアミド
融点： 210-211°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C28H33N504Sとして
計算値 (%): C, 62.78; H, 6.21; N, 13.07; S, 5.99.
分析値 (%): C, 62.67; H, 6.14; N, 12.83; S, 5.86.
NMR(CDCl ) δ： 1.40-1.50(3H, m), 1.70(1H, brs), 1.80_2·05(4Η, m)， 2.20- 2.30(2H
， m), 2.75(6H, s)， 3.30(4H, t, J=4.5Hz), 3.93(4H, t, J=4.5Hz), 4.15— 4.25(1H， m)， 7. 54(1H, d, J=8.7Hz), 7.59(1H, s), 7.85(4H, s)， 7.95(1H, dd， J=8.7, 1.5Hz), 8.38(1H， d ， J=1.5Hz).
[0301] 実施例 200 4-[2-(2-モルホリン- 4-ィル -IH-ベンズイミダゾール -5-ィノレ)ォキサゾール -5-ィル] - ベンゼンスノレホンアミド
融点： >300°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C20H19N5O4S 0.2H2Oとして
計算値 (%): C, 55.99; H, 4.56; N, 16.32.
分析値 (%): C, 55.62; H, 4.40; N, 16.08.
NMR(d -DMSO) δ 3.52(4H, t， J=4.5Hz), 3.73(4H, t， J=4.5Hz), 7.33(1H, d， J=8.4H
6
z)， 7.43(2H, s)， 7.75(1H, brs), 7.90_8.01(7H, m), 11.8(1H， brs).
FABMS: m/e 426 [M+H]+
[0302] 実施例 201
4-[2-[l-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィノレ) -IH-ベンズイミダゾール -5-ィノレ]ォ キサゾール- 5_ィル] -N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
融点： 252-254°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C27H31N504Sとして
計算値 (%)： C, 62.17; H, 5.99; N, 13.43; S, 6.15.
分析値 (%): C, 61.58; H, 5.96; N, 13.21; S, 6.20.
NMR(d -DMSO) δ 1.40—1.60(3H, m)， 1.72(1H, brs), 1.82— 2.00(4H, m), 2.20— 2.30(
6
2H， m), 2.45(3H, s)， 3.19(4H, s)， 3.82(4H, s), 4.10— 4.25(1H, m)， 7.54(1H, brs), 7.7 9- 7.89(5H, m)， 7.99(1H, d, J=1.8Hz), 8.09(2H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 8.22(1H, s).
[0303] 実施例 202
4-[2-[l-シクロへキシル -2 - (モルホリン- 4-ィル) -IH-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォ キサゾール- 5_ィル] -ベンゼンスルホンアミド
融点： >300°C 再結晶溶媒 ：メタノール
元素分析： C26H29N504S 0.55CHC13 0.75H2Oとして
計算値 (%): C, 54.35; H, 5.33; N, 11.94; S, 5.46; C1, 9.97.
分析値 (%): C, 54.86; H, 5.28; N, 11.53; S, 5.33; C1, 10.42.
NMR(d -DMSO) δ 1·40_1·60(3Η, m), 1.71(1H， brs), 1.80— 2.00(4H， m), 2.10-2.30
6
(2H, m)， 3.17(4H, t， J=4.8Hz), 3.90(4H, t, J=4.8Hz), 4.10-4.20(1H, m)， 7.43(2H, s), 7.77-7.95(5H, m), 8.03(2H, d, J=8.4Hz), 8.20(1H, s).
FABMS: mん 508 [M+H]+
[0304] 実施例203(表1の^ 0. 13)
4-[l-ベンジル- 5 -[5- (4-クロ口フエニル)ォキサゾール _2-ィル] -1H- ミンズイミダゾ ール -2-ィル] -ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
[化 39]
Figure imgf000144_0001
実施例 86で得られた 1-ベンジル -5-[5-(4-クロロフヱニル)ォキサゾール -2-ィル] -2 - (ピペリジン- 4-ィル) - 1H-ベンズイミダゾール（79 mg, 0. 17 mmol)を DMF (2 mL)に 溶解し、ジ -tert-ブチルジカーボネート（110 mg, 0.50 mmol)を加え、 85°Cで 30分間 攪拌した。反応液を酢酸ェチル-水に分配した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄 、乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n-へ キサン-酢酸ェチル（l : 3,v/v)で溶出した。 目的の画分を濃縮し、残留物を n-へキサ ンで結晶化させることにより、 75 mg (78%) の標題化合物を得た。
融点： 225-227°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C33H33C1N403として
計算値 (%): C, 69.65; H, 5.84; N, 9.84; C1, 6.23.
分析値 (%): C, 69.37; H, 5.89; N, 9.80; C1, 6.02.
NMR(CDCl ) δ： 1.47(9H, s)， 1.79— 1.83(2H， m)， 1.90— 2.05(2H， m), 2.75— 2.85(2H， m), 2.90-3.00(lH, m)， 4.15— 4.30(2H， m)， 5.42(2H, s)， 7.03— 7.05(2H， m)， 7.28— 7.43( 7H， m), 8.52(1H, s)， 7.64(2H, d， H=8.7Hz)， 8.01(1H, d， J=9.6Hz).
FABMS: m/e 569 [M+H]+
[0305] 実施例 204
5-[5- (4-クロ口フエ二ノレ)ォキサゾール -2-ィル] -2-メタンスルホニル- 1-フエネチル - 1 H-ベンズイミダゾール
[化 40]
Figure imgf000145_0001
1)実施例 42と同様の方法で得られた 5-[5_(4-クロロフヱニル)ォキサゾール _2 -ィル ]-1-フエネチル -1，3-ジヒドロ-ベンズイミダゾール- 2-オン（850 mg, 2.04 mmol)を 1,4 -ジォキサン（50 mL)-トノレエン（40 mL)溶液に Lawesson試薬（940 mg, 2.32 mmol) を加え、 11時間還流した。反応液を減圧下に濃縮した。得られた残渣を酢酸ェチル -重曹水に分配した。析出する結晶を濾取し、酢酸ェチル、水、メタノールで順次洗 浄すると 800 mg (90%)の 5-[5_(4-クロロフヱニル)ォキサゾール _2_yl]-l-フエネチル -1，3-ジヒドロ-ベンズイミダゾール _2 -チオン体が得られた。チオン体（460 mg, 1.06 mmol)を THF (40 mL)に懸濁し、室温下、 tert-ブトキシカリウム (130 mg, 1.16 mmol )を加え、次いでョードメタン（170 mg, 1.20 mmol)を加えた。反応液を 2時間撹拌後 、濃縮した。得られた残渣を酢酸ェチル-水に分配した。酢酸ェチル層を水洗、乾燥 した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n-へキサン -酢酸ェチル（l : l,v/v)で溶出した。 目的の画分を濃縮し、得られた結晶を n-へキサ ンで洗浄し、 350 mg (74%)の 5-[5_(4_クロ口フエニル)ォキサゾール _2-yl]-2_メチル スルファニル -1-フエネチル -1H-ベンズイミダゾールを得た。
NMR(CDC1 ) δ： 2.01(3H, s)， 3· 10(2Η， t, J=7.5Hz), 4.32(2H, t, J=7.5Hz), 7.11—7.15
3
(3H， m)， 7.24-7.35(3H, m)， 7.40_7.43(3H， m), 7.65(2H, d, J=8.7Hz), 7.93(1H, dd, J =8.4, 1.5Hz), 8.40(1H, s).
2)上記化合物 (350 mg, 0.78 mmol)を DMF (5 mL)、水 (2 mL)、 THF (2 mL)に溶 解し、 OXONE (780 mg, 1.23 mmol)を加え、 50°Cで 4.5時間攪拌した。反応混合物 を酢酸ェチル-水に分配した。酢酸ェチル層を水洗、飽和食塩塩水で洗浄後、乾燥 した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n-へキサン -酢酸ェチル（l : l,v/v)で溶出した。 目的の画分を濃縮し、得られた結晶を酢酸ェチ ルで再結晶することにより、 180 mg (48%)の標題化合物を得た。
融点： 206_208°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル 元素分析： C27H20C1N3O3Sとして
計算値 (%)： C, 62.82; H, 4.22; N, 8.79; C1, 7.42; S, 6.71.
分析値 (%): C, 62.01 ; H, 4.22; N, 8.71 ; C1, 7.01 ; S, 6.64.
NMR(CDC1 ) δ： 3.25(2H, t, J=7.5Hz), 3.52(3H, s), 4.80(2H, t, J=7.5Hz), 7.15-7.31
3
(6H， m)， 7.42-7.46(3H, m)， 7.67(2H, d， J=8.4Hz), 8.13(1H， dd， J=8.7, 1.5Hz), 8.54( 1H， s).
FABMS: m/e 478 [M+H]+
[0307] 実施例205(表1の^^0.12)
4-[2_[l-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5_ィル]ォキサ ゾール -5-ィル] -安息香酸
[化 41]
Figure imgf000146_0001
1) 5_[5-(4-ブロモフエニル)ォキサゾール _2_ィル] -1-シクロへキシル -2- (フラン- 3 -ィ ノレ) -1H-ベンズイミダゾール（10.4 g, 21.2 mmol)の DMF (200 mL)溶液に酢酸パラ ジゥム (II) (950 mg， 4.24 mmol), 1 ,3-ビス (ジフエニルホスフイノ)プロパン（2.19 g， 5.30 mmol),トリェチルァミン (21.6 g, 212 mmol),メタノーノレ (14 g， 42 mmol)を順次加え 、一酸化炭素気流下、 80°Cで 18時間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチル-飽和重 曹水に分配した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去後、残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n-へキサン-酢酸ェチル（1 : 1 , v/v) で溶出した。 目的の画分を濃縮し、得られた結晶をエーテルで洗浄し、 5.7 g (63%) の 4-[2-[1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォキ サゾール -5-ィル] -安息香酸メチルエステルを得た。
NMR(CDCl ) δ： 1.35— 1.52(3H， m), 1.83— 1.86(1H， m), 2.00-2.04(4H, m), 2.28-2.40
3
(2H, m)， 3.95(3H， s)， 4.46— 4.55(1H， m)， 6.82 (1H， s), 7.58_7.81(5H, m), 7.93(1H, s) ， 8.06(1H， d， J=10.2Hz), 8.12(2H, d, J=6.9Hz), 8.53(1H， s).
[0308] 2)上記化合物 (5.7 g, 12.2 mmol)の THF (50 mL)-メタノール (80 mL)溶液に IN 水酸化リチウム（50 mL, 50 mmol)を力 0え、室温下、 1.5時間、次いで 50°Cで 30分 間撹拌した。反応液を濃縮後、残留物に水（100 mL)を加え、次いで 1Nクェン酸水 溶液をカ卩え、 pH 3-4に調整した。析出結晶を濾取し、水洗、乾燥することにより、 5.3 g (95%)の標題化合物を得た。
再結晶溶媒 ：クロ口ホルム-メタノール
元素分析： C27H23N304として
計算値（％)： C, 71.51; H, 5.11; N, 9.27.
分析値 (%): C, 71.29; H, 5.16; N, 9.39.
NMR(d -DMSO) δ 1.35_1·56(3Η, m)， 1.64— 1.75(1H， m)， 1.82— 2.04(4H， m), 2.20-
6
2.42(2H, m), 4.41— 4.54(1H， m)， 6.99(1H， s)， 7.97— 8.10(8H， m)， 8.31(1H， s)， 8.39(1 H， s), 13. K1H, brs).
FABMS: m/e 452 [M+H]+
実施例206(表1の^ 0.11)
4-[2-[l- (シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォキサ ゾール -5-ィル] -ベンズアミド
[化 42]
Figure imgf000147_0001
実施例 205で得られた 4-[2-[1- (シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミ ダゾール -5-ィル]ォキサゾール -5-ィル] -安息香酸（907 mg， 2.00 mmol)とトリェチル ァミン（1.52 g, 15 mmol)を DMF (40 mL)に加え溶液になるまで加温した。室温に戻 し、 EDC (460 mg, 2.44 mmol), HOBt (324 mg, 2.44 mmol),塩ィ匕アンモニゥム (535 mg, 10 mmol)を加えた。反応混合物を室温下、 16時間撹拌後、さらに 50°Cで 3時 間攪拌した。 DMFを減圧下に留去後、残渣を酢酸ェチル-重曹水に分配した。得ら れた結晶を濾取し、クロ口ホルム-メタノールから再結晶することにより 550 mg (60%) の標題化合物を得た。
再結晶溶媒 ：クロ口ホルム-メタノール 元素分析： C27H24N403として
計算値 (%)： C, 71.67; H, 5.35; N, 12.38, .
分析値（％)： C, 71.40; H, 5.32; N, 12.40, .
NMR(d -DMSO) δ 1.3 5_1·56(3Η, m), 1.64_1·77(1Η, m)， 1.82— 2.04(4H， m)， 2.20—
2.40(2H, m), 4.41— 4.54(1H， m)， 6.97(1H, s)， 7.47(1H, s), 7.98_8.09(9H, m), 8.34(1
H， s), 8.42(1H, s).
FABMS: m/e 453 [M+H]+
[0310] 実施例 206の方法に準じて、実施例 207〜215の化合物を合成した。
[0311] 実施例 207(表 2の No.17)
1-シクロへキシル -2- (フラン- 3 -ィル )_5_[5_(4 -メチルカルバモイルフエニル)ォキサゾ ール -2-ィル] -1H -ベンズイミダゾール
融点： 141_145°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-メタノール
元素分析： C28H26N403 0.5H2Oとして
計算値 (%)： C, 70.72; H, 5.72; N, 11.78, .
分析値（％)： C, 70.73; H, 5.44; N, 11.87, .
NMR(CDCl ) 5： 1.40-1.60(3H, m), 1.70_1·95(1Η， m), 1.95—2.10(4Η, m), 2.25-2.45
(2Η， m)， 3.07(3Η, d, J=4.8Hz), 4.50- 4·60(1Η， m)， 6·30(1Η， d, J=4.5Hz), 6.85(1H, t, J=0.9Hz), 7.56(1H, s), 7.65(1H, t, J=1.6Hz), 7.71-7.85(3H, m)， 7.88(2H, d, J=8.6H z)， 7.97(1H, s)， 8.07(1H, dd， J=8.6, 1.6Hz), 8.54(1H, d, J=1.4 Hz).
FABMS: mん 467 [M+H]+
[0312] 実施例 208(表 2の No.20)
1-シクロへキシル -5-[5 -(ジメチルカルバモイルフエ二ノレ)ォキサゾール -2-ィル] _2_( フラン- 3-ィノレ)- 1H-ベンズイミダゾール
融点： 119_121°C 再結晶溶媒 ： n -へキサン-酢酸ェチル
元素分析： C29H28N403 H20として
計算値 (%): C, 69.99; H, 6.06; N, 11.26.
分析値 (%): C, 70.29; H, 5.96; N, 11.04.
NMR(CDCl ) δ： 1.35— 1.55(3H， m), 1.80— 1.90(1H， m), 1.96-2.10(4H, m), 2.25-2.45 (2H， m)， 3.05(3H, s)， 3.12(3H, s), 4.48- 4.60(1H, m)， 6.83(1H, s), 7.50— 7.56(3H, m)， 7.63(1H, t, J=1.7Hz), 7.73(1H, d, J=8.6Hz), 7.77(2H, d, J=8.4Hz), 7.99(1H, s)， 8.0 8(1H， dd, J=8.7, 1.5Hz)， 8.56(1H, s).
FABMS: m/e 481 [M+H]+
[0313] 実施例 209
4-[2_[l-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5_ィル] -ォキサ ゾール -5-ィル] -Ν,Ν -ビス (2 -ヒドロキシェチル) -ベンズアミド
融点： 240_243°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-メタノール
元素分析： C31H32N405として
計算値 (%): C, 68.87; H, 5.97; N, 10.36.
分析値 (%): C, 68.49; H, 6.02; N, 10.14.
NMR(d -DMSO) δ 1.38_1·55(3Η, m)， 1.65— 1.75(1H， m)， 1.82— 2.04(4H， m), 2.20-
6
2.40(2H, m)， 3.30- 3·66(8Η， m)， 4.40— 4·56(1Η， m)， 4.85(2H, s)， 7.00(1H, s)， 7.56(2 H, d, J=8.3Hz), 7.92-8.07(6H, m)， 8.34(1H, s)， 8.40(1H, s).
FABMS: mん 541 [M+H]+
[0314] 実施例 210
[[4-[2-[1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル] -ォキ サゾール -5-ィル] -フヱニル] -モルホリン- 4-ィル] -メタノン
融点： 177-180°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C31H30N4O4として
計算値 (%)： C, 71.25; H, 5.79; N, 10.72.
分析値 (%): C, 71,03; H, 5.87; N, 10.60.
NMR(d -DMSO) δ 1.38_1·58(3Η, m)， 1.66— 1.76(1H， m)， 2.02— 2.20(4H， m), 2.20-
6
2.40(2H, m), 3.30— 3.75(8H， m)， 4.10— 4.55(1H， m)， 6.97(1H, s)， 7.55(2H, d， J=8.1Hz )， 7.91— 8.06(6H， m)， 8.31(1H， s)， 8.37(1H, s).
FABMS: m/e 523 [M+H]+
[0315] 実施例 211
[[4-[2_[1 -シクロへキシル _2_ (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル] -ォキ サゾール -5-ィル] -フエニル] -ピペラジン- 1-ィル] -メタノン
融点： 230°C 再結晶溶媒 ：エタノール
元素分析： C31H31N503 2HC1 3H20として
計算値 (%): C, 57.41; H, 6.06; N, 10.80; C1, 10.93.
分析値 (%): C, 57.16; H, 5.87; N, 10.83; C1, 10.55.
NMR(d -DMSO) δ 1.40_1·60(3Η, m)， 1.65— 1.75(1H， m)， 1.85— 1.97(2H， m), 1.97-
2.09(2H, m), 2.20— 2.43(2H， m)， 3.12— 3.22(8H， m)， 4.43— 4.60(1H， m), 7.08(1H, s)， 7 • 62(2H, d， J=8.3Hz), 7.94_8.01(3H, m), 8.05(1H, d, J=1.6Hz), 8.11(1H, d， J=8.8Hz) ， 8.22(1H， d， J=8.8Hz)， 8.42(1H, d, J=1.4Hz), 8.48(1H, s), 9.38(1H， s).
FABMS: m/e 522 [M+H]+
[0316] 実施例 212
[[4-[2_[1 -シクロへキシル _2_ (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル] -ォキ サゾール -5-ィル] -フエニル] -(4-メチルビペラジン- 1-ィノレ)] -メタノン
融点： 210-214 °C 再結晶溶媒 ：メタノール-エーテル
元素分析： C32H33N503 2HC1 H20として
計算値 (%)： C, 61.34; H, 5.95; N, 11.18; C1, 11.32.
分析値 (%): C, 61.52; H, 6.05; N, 11.13; C1, 10.93.
NMR(CD C1 ) 5 ： 1.30- 1·50(3Η， m)， 1·83(1Η， brs), 1.95- 2.10(4Η, m)， 2.28-2.60(6
Η, m), 2.33(3Η, s)， 3.50- 3·90(4Η， m), 4.40_4·60(1Η， m), 6.81(1Η, s), 7.50- 8·06(9Η ， m), 8.50(1H, s).
[0317] 実施例 213
[4_[2-[l -シクロへキシル _2_ (フラン _3_ィル) _1H -ベンズイミダゾール- 5_ィル] -ォキ サゾール- 5_ィル] -ベンゾィルァミノ]酢酸メチルエステル
融点： 200_202°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-エタノール
元素分析： C30H28N4O5 0.5EtOHとして
計算値 (%): C, 67.99; H, 5.71; N, 10.23.
分析値 (%): C, 67.31; H, 5.77; N, 10.05.
NMR(CDCl ) δ ： 1.28— 1.56(3H， m), 1.78— 1.90(1H， m), 1.95-2.10(4H, m), 2.20-2.45 (2H， m)， 3.81(3H, s)， 4.28(2H, d, J=5.0Hz), 4.44- 4.58(1H, m)， 6.75_6.85(2H， m)， 7. 77(1H， s), 7.62(1H, s), 7.72(1H, d, J=8.6Hz), 7.80(2H, d, J=8.4Hz), 7.87-7.96(3H, m), 8.05(1H, dd, J=8.8, 1.6Hz)， 8.52(1H, s).
FABMS: m/e 525 [M+H]+
[0318] 実施例 214
[[3-[2_[1 -シクロへキシル _2_ (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル] -ォキ サゾール- 5_ィル] -フヱニル] -モルホリン- 4-ィル] -メタノン
融点： 228_231°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C31H30N4O4として
計算値 (%): C, 71.25; H, 5.79; N, 10.72.
分析値 (%): C, 70.92; H, 5.92; N, 10.51.
NMR(CDCl ) δ： 1.40-1.50(3H, m), 1.80— 1.90(1H， m), 2.00-2.05(4H, m), 2.30-2.40
(2H， m)， 3.40-3.90(8H, m)， 4.50_4·55(1Η， m)， 6.82(1H, s)， 7.35(1H, d, J=7.8Hz), 7 .48- 7.54(2H, m), 7.62(1H, s), 7.72(1H, d, J=8.7Hz), 7.77- 7.80(2H, m), 7.94(1H, s), 8.04(1H, dd, J=1.8, 8.7Hz), 8.51(1H, s).
FABMS: m/e 523 [M+H]+
[0319] 実施例 215
1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -5-[5-(3-メチルカルバモイルフエ二ノレ)ォキサ ゾール -2-ィル] -1H-ベンズイミダゾール
融点： 180-200°C 再結晶溶媒 ：エタノール
元素分析： C28H26N403 HC1 C2H60 H20として
計算値 (%): C, 63.54; H, 6.22; N, 9.88; C1, 6.25.
分析値 (%): C, 63.38; H, 6.13; N, 9.98; Cl， 6.11.
NMR(CDCl ) δ ： 1.35— 1.50(3H，m), 2.00-2.02(4H,m), 2.30— 2.40(2H， m)， 3.08(3H， d，
J=4.4.8Hz), 4.45-4.55(lH, m), 6.44(1H, s), 6.82(1H, s)， 7.48-7.53(2H, m), 7.61(1H ， s)， 7.62-7.75(2H, m)， 7.81(1H, d J=8.1Hz), 7.94(1H, s), 8.04(1H, dd, J=1.2, 8.4H z).
FABMS: m/e 467 [M+H]+ [0320] 実施例 216
4-[2-[l-シクロへキシル -2 - (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォ キサゾール -5-ィル] -安息香酸メチルエステル
[化 43]
Figure imgf000152_0001
1)実施例 42に準じて得られた 5-[5_(4-ブロモフヱニル)ォキサゾール -2-ィル] _1_ シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール（850 mg, 1.68 mmol) を DMF (8.5 mL)に懸濁し、酢酸パラジウム (II) (75 mg, 0.33 mmol), 1，3_ビス (ジフ ェニルホスフイノ)プロパン (230 mg, 0.42 mmol),トリェチルァミン (1.7 g, 16.8 mmol), メタノーノレ （1.07 g， 33.4 mmol)を順次カ卩えた。混合物を一酸化炭素気流下、 80°Cで 17時間撹拌した。冷却後、反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を水洗、乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一に付し、酢酸ェチルで溶出した。 目的の画分を濃縮し、残留物を酢酸ェチル- イソプロピルエーテルから再結晶することにより、 650 mg (43%)の標題化合物を得た。 融点： 197-198°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C28H30N4O4として
計算値（％)： C, 69.12; H, 6.21; N, 11.51.
分析値 (%): C, 69.01; H, 6.16; N, 11.46.
NMR(d -DMSO) δ ： 1.30— 1.55(3H, m)， 1·75— 1·95(5Η， m)， 2·10— 2·30(2Η， m), 3.16(4
6
Η, t, J=4.5Hz), 3.79(4Η, t, J=4.5Hz), 3.86(3Η, s), 4.10— 4.23(1Η, m), 7.45- 7.51(1Η, m), 7.76- 7.96(2Η, m), 7·96_8.05(4Η, m)， 8.18(lH,s).
[0321] 実施例 216の方法に準じて、実施例 217の化合物を合成した。
[0322] 実施例 217
4-[2_[1-ベンジル- 2_ (モルホリン _4_ィル) _1H_メンズイミダゾール -5-ィル]ォキサゾ ール -5-ィル] -安息香酸メチルエステル
融点： 216_218°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-メタノール 元素分析： C2 9H26N404として
計算値 (%)： C, 70.43; H, 5.30; N, 11.33.
分析値（％)： C, 70.29; H, 5.23; N, 11.19.
NMR(CDC1 ) δ ： 3.27-3.34(4H, m), 3.80— 3.85(4H， m), 3·95(3Η, s), 5·29(2Η, s)， 7.1
1(1H， d, J=8.2Hz), 7.15-7.19(2H, m), 7.28-7.42(3H, m)， 7.55(1H, s)， 7.78(2H, t， J= 6.4Hz), 7.93(1H, dd, J=8.5, 1.6Hz), 8.11(2H, d， J=6.4Hz), 8.41(1H, d， J=l. lHz). FABMS: m/e 496 [M+H]+
[0323] 実施例 218
4-[2-[l-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィノレ) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィノレ]ォ キサゾール -5-ィル] -安息香酸
[化 44]
Figure imgf000153_0001
実施例 216で得られた 4-[2_[1-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H -ベンズ イミダゾール _5_ィル]ォキサゾール _5_ィル] -安息香酸メチルエステル（500 mg, 1.0 mmol)とメタノール（6.2 mL)の混合物に 1N水酸化リチウム（3.1 mL)を加え、 50°C で 1時間撹拌した。冷却後、反応液に 2N HCK1.55 mL)を加えた。析出する結晶を 濾取し、メタノールから再結晶すると 350 mg (72%)の標題化合物を得た。
融点： >300°C 再結晶溶媒 ：メタノール
元素分析： C27H28N404として
計算値 (%)： C, 68.63; H, 5.97; N, 11.86.
分析値 (%): C, 68.42; H, 6.10; N, 11.80.
NMR(d -DMSO) δ ： 1.30—1.50(3H, m)， 1·75— 1·90(5Η， m)， 2·10— 2·30(2Η， m), 3.16(4
Η， t, J=4.5Hz), 3.79(4Η, t, J=4.5Hz), 4· 10_4·25(1Η, m), 7.76_7·86(2Η, m)， 7.94-8. 02(5H, m)， 8.18(1H， s)， 13.1(1H， brs).
[0324] 実施例 219
4-[ 2- [1-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィノレ)- 1H -ベンズイミダゾール -5-ィノレ]ォ キサゾール -5-ィル] -N-メチル-ベンズアミド
[化 45]
Figure imgf000154_0001
実施例 218で得られた 4-[2-[1-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズ イミダゾール -5-ィル]ォキサゾール -5-ィル] -安息香酸（250 mg, 0.53 mmol)の DMF (15 mL)溶液に、メチノレアミン塩酸塩 (180 mg, 2.7 mmol), HOBt (110 mg, 0.8 mmol )および EDC (150 mg, 0.78 mmol),トリエチノレアミン (370 mg, 3.77 mmol)を順次カロ え、 50°Cで 1時間攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸ェチル-重曹水に分配した 。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲ ルクロマトグラフィーに付し、メタノール -酢酸ェチル (1:20， v/v)で溶出後、次にメタノ ール-酢酸ェチル (1:10, v/v)で溶出した。 目的の画分を濃縮し、残留物を酢酸ェチ ノレ-イソプロピルエーテルから再結晶することにより、 193 mg (77%) の標題化合物を 得た。
融点： 241_242°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C28H31N503として
計算値 (%): C, 69.26; H, 6.43; N, 14.42.
分析値 (%): C, 68.79; H, 6.63; N, 14.17.
NMR(CDCl ) δ： 1.30— 1.50(3H， m), 1.80— 2.10(5H， m), 2· 15_2·30(2Η. m), 3.04(3H, d, J=4.8Hz), 3.29(4H, t, J=4.8Hz), 3.93(4H, t, J=4.8Hz), 4.10- 4·30(1Η， m)， 6.29(1H ， d, J=4.2Hz), 7.51(1H, s), 7.53(1H, d, J=9.0Hz), 7.75(2H, d, J=8.7Hz), 7.86(2H, d, J=8.7Hz), 7.95(1H, dd, J=8.4,1.5Hz), 8.37(1H, d, J =1.2Hz).
[0325] 実施例 219の方法に準じて、実施例 220〜232の化合物を合成した。
[0326] 実施例 220
4-[2-[1-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォ キサゾール -5-ィル] -ベンズアミド 融点： 290-292 °C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル 元素分析： C27H28N503 0.7H2Oとして
計算値（％)： C, 67.12; H, 6.13; N, 14.50.
分析値 (%): C, 67.02; H, 6.32; N, 14.44.
NMR(d -DMSO) δ 1.40_1·56(3Η, m)， 1.62—1.78(1H， m)， 1.80— 1.90(4H， m), 2.20-
6
2.30(2H, m), 3.18(4H, t， J=4.5Hz), 3.81(4H, t, J=4.2Hz), 4.05-4.22(lH, m), 7.43(1 H， s), 7.80(1H, d, J=9.0Hz), 7.87(1H, d, J=6.6Hz), 7.92-8.06(4H, m), 8.21(1H, d, J = 1.5Hz).
FABMS: m/e 472 [M+H]+
[0327] 実施例 221
[[4-[2_[1 -シクロへキシル _2_ (モルホリン- 4-ィル) _1H -ベンズイミダゾール -5-ィル] - ォキサゾール _5_ィル] -フエ二ル]- (4 -メチルビペラジン _1 -ィル)] -メタノン
融点： 198-199 °C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C32H38N603として
計算値 (%)： C, 69.29; H, 6.91; N, 15.15.
分析値 (%): C, 69.05; H, 6.81; N, 14.88.
NMR(d -DMSO) δ 1.38_1.58(3H, m)， 1·61_1·90(5Η， m)， 2· 10— 2·40(8Η， m), 3.17(4
6
Η, t, J=4.2Hz), 3.28(3H, s)， 3.50-3.70(2H, m)， 3.60(4H, t, J=4.8Hz), 4.05— 4.20(1H, m), 7.47(1H, s), 7.50(1H, s)， 7.77(1H, d, J=8.4Hz), 7.82-7.90(4H, m), 8.16(1H, d, J=1.5Hz).
FABMS: mん 555 [M+H]+
[0328] 実施例 222
4- [2- [1-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィノレ)- 1H -ベンズイミダゾール -5-ィル] -ォ キサゾール- 5_ィル] -N，N -ビス (2 -ヒドロキシェチル) -ベンズアミド
融点： 189-191 °C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C31H37N505として
計算値 (%): C, 66.53; H, 6.66; N, 12.51.
分析値 (%): C, 66.43; H, 6.64; N, 12.36. NMR(d -DMSO ) δ： 1.20— 1.38(3H, m), 1.50— 1.78(5H, m)， 2.00-2.19(2H, m)， 2.99-
6
3.62(5H, m)， 3.30- 3·45(5Η， m)， 3.63(4H, t, J=4.5Hz), 3.88_4.04(1H, m), 4.61- 4.70( 2H， m), 7.33(1H, s)， 7.36(1H, s)， 7.62(1H, d, J=8.4Hz), 7.67- 7.73(4H, m)， 8.01(1H, d， J=1.2Hz).
FABMS: m/e 560 [M+H]+
[0329] 実施例 223
4-[2-[l-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィノレ) -IH-ベンズイミダゾール -5-ィル] -ォ キサゾール- 5_ィル] -N-(2, 2 -ジメチルプロピル)-ベンズアミド
融点： 150-153 °C 再結晶溶媒 ： n-へキサン-酢酸ェチル
元素分析： C32H39N503 0.9H2O 0.2C6H14として
計算値 (%): C, 69.33; H, 7.64; N, 12.18.
分析値 (%): C, 69.36; H, 7.60; N, 12.04.
NMR(d -DMSO) δ 0.94(9H, s), 1.20— 1.50(3H, m), 1.75- 2.00(5H, m)， 2.20-2.35(2
6
H, m), 3.16(2H, d, J=6.3Hz), 3.20(4H, t, J=4.5Hz), 3.84(4H, t, J=4.5Hz), 4.15-4.25 (1H， m)， 7.80(1H, d, J=8.7Hz), 7.83(1H, d, J=8.7Hz), 7.94—8.03(5H， m)， 8.23(1H, s) ， 8.46(1H, t, J=6.9Hz).
FABMS: mん 542 [M+H]+
[0330] 実施例 224
4-[2-[l-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -IH-ベンズイミダゾール -5-ィル] -ォ キサゾール -5-ィル] -N-(3-ヒドロキシ -2,2-ジメチルプロピル) -ベンズアミド
融点： 235-236 °C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C32H39N504 0.4H2O として
計算値 (%): C, 68.04; H, 7.10; N, 12.40.
分析値 (%): C, 68.06; H, 7.13; N, 12.12.
NMR(d -DMSO) δ 0.85(6H， s), 1·40_1·50(3Η, m), 1.65_1·95(5Η, m)， 2.18—2.25(2
6
H， m), 3.13— 3.21(6H， m), 3·27_3·28(2Η, m), 3.81(4H, t， J=4.8Hz), 4.10— 4.22(1H， m )， 4.63(1H, t， J=6.0Hz)， 7.80(1H, d， J=8.7Hz)， 7.87(1H, d， J=8.4Hz), 7.92_7.99(5H， m), 8.20(1H, s), 8.48(1H, t, J=6.3Hz). FABMS: mん 558 [M+H]
[0331] 実施例 225
4-[2-[l-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル] -ォ キサゾール _5_ィル] _Ν-(ι,ι—ジメチルプロピル)—ベンズアミド
融点： 160 °C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C32H39N503 0.6H2Oとして
計算値 (%): C, 69.57; H, 7.33; N, 12.68.
分析値 (%): C, 69.51; H, 7.26; N, 12.46.
NMR(d -DMSO) δ 0.82(3H, t， J=7.2Hz), 1,34(6H, s)， 1.40— 1.50(3H， m)， 1.65—1.9
6
5(7H， m)， 2.15— 2.30(2H， m)， 3.18(4H, t, J=4.5Hz), 3.81(4H, t， J=4.8Hz), 4.10— 4.22( 1H， m), 7.68(1H, s)， 7.80(1H, d， J=8.7Hz), 7.87(1H, dd, J=1.8， 8.4Hz), 7.90—7.94(5 H， m), 8.20(1H, d， J=1.5Hz).
FABMS: mん 542 [M+H]+
[0332] 実施例 226
4-[2-[l-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル] -ォ キサゾール -5-ィル] -N-(l,l,3，3，-テトラメチルブチル) -ベンズアミド
融点： 130 °C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C35H45N503 0.7H2O として
計算値 (%)： C, 70.49; H, 7.84; N, 11.74.
分析値 (%): C, 70.50; H, 7.61; N, 12.00.
NMR(d -DMSO) δ： 0.98(9H, s), 1.40— 1.58(9H, m), 1.70— 1.95(5H, m)， 2.19—2.30(2
6
H， m), 3.18(4H, t, J=4.5Hz), 3.30(2H, s), 3.81(4H, t, J=4.8Hz), 4.10-4.22(1H, m)， 7 • 71(1H, s), 7.80(1H, d， J=8.4Hz), 7.86(1H, dd, J=1.2, 8.7Hz), 7·89_7·90(5Η, m), 8. 20(1H, s).
FABMS: m/e 584 [M+H]+
[0333] 実施例 227
4-[2-[l-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィノレ) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル] -ォ キサゾール- 5_ィル] -N-(2 -ヒドロキシ -1，1 -ジメチルェチル) -ベンズアミド 融点： 208-209 °C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C31H37N504 0.3H2O として
計算値 (%)： C, 67.81; H, 6.90; N, 12.76.
分析値 (%): C, 67.83; H, 6.84; N, 12.66.
NMR(d -DMSO) δ 1.33(6H， s), 1·40_1·58(3Η, m), 1.65_1·95(5Η, m)， 2.15—2.30(2
6
H， m), 3.16— 3.19(4H， m), 3.53(2H, d， J=5.7Hz), 3.79— 3.82(4H, m), 4· 10_4·21(1Η, m )， 4.92(1H, t， J=6.6Hz)， 7.63(1H, s)， 7.80(1H, d， J=8.7Hz), 7.87(1H, d, J=9.9Hz), 7. 89-7.92(5H, m), 8.20(1H， s).
FABMS: m/e 544 [M+H]+
[0334] 実施例 228
N-tert-ブチル _4- [2-[l-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィノレ) -IH-ベンズイミダゾ ール -5-ィル]-ォキサゾール -5-ィル] _N_(2-ヒドロキシェチル) -ベンズアミド 融点： 165-168 °C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-エーテル
元素分析： C33H41N504 0.6H2O として
計算値 (%)： C, 68.04; H, 7.30; N, 12.02.
分析値 (%): C, 68.06; H, 7.13; N, 12.14.
NMR(d -DMSO) δ： 1·06(9Η， s), 1.39_1.50(3H, m), 1.65— 1.95(5H, m)， 2.19—2.30(2
6
H, m), 2.87(2H, t, J=5.7Hz), 3.18(4H, t, J=4.8Hz), 3.81(4H, t, J=5.1Hz), 4.10- 4·20( 1H， m), 4.29(1H, t, J=6.3Hz), 7.80(1H, d, J=8.4Hz), 7.87(1H, dd, J=1.8, 8.7Hz), 7. 98- 8.10(5H, m)， 8.21(1H, d, J=1.5Hz).
FABMS: mん 572 [M+H]+
[0335] 実施例 229
4-[2-[l-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィノレ) -IH-ベンズイミダゾール -5-ィル] -ォ キサゾール- 5_ィル] -N，N -(ジイソプロピル) -ベンズアミド
融点： 1 56-158 °C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル -イソプロピルエーテル
元素分析： C33H41N503 0.3H2O として
計算値 (%): C, 70.64; H, 7.47; N, 12.48.
分析値 (%): C, 70.81; H, 7.46; N, 12.05. NMR(CDCl ) 5 ： 1.26(12H, d, J=6.3Hz), 1.30- 1·48(3Η， m)， 1.83_2.04(5H， m), 2.19
-2.37(2H, m)， 3.30(4H, t, J=4.5Hz), 3.50- 3·80(2Η， m), 3.92(4H, t, J=4.5Hz), 4.12- 4.22(1H, m)， 7.38(2H, d, J=8.7Hz), 7.46(1H, s), 7.52(1H, d, J=8.7Hz), 7.72(2H, d, J =8.4Hz), 7.95(1H, dd, J=1.5， 8.4Hz), 8.37(1H, d， J=1.5Hz).
FABMS: m/e 556 [M+H]+
[0336] 実施例 230
4-[2-[l-ベンジル- 2- (モルホリン- 4-ィノレ)- 1H -ベンズイミダゾール -5-ィノレ]ォキサゾ ール -5-ィル] -N-メチル -ベンズアミド
再結晶溶媒 ：エタノール
元素分析： C29H27N503として
計算値 (%): C, 70.57; H, 5.51; N, 14.19.
分析値（％)： C, 70.77; H, 5.51; N, 14.17.
NMR(d -DMSO) δ ： 2.81(3H, d, J=4.4Hz), 3.20_3.26(4H, m)， 3.70—3.76(4H, m)， 5.
43(2H, s), 7.20(2H, d, J=6.7Hz), 7.28_7.39(4H, m), 7.86(1H, dd, J=8.4, 1.6Hz)， 7.8 6- 8.00(5H, m)， 8.23(1H, d, J=l. lHz), 8.55(1H, d, J=4.8Hz).
FABMS: mん 495 [M+H]+
[0337] 実施例 231
3-[2-[l-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォ キサゾール -5-ィル] -N-メチル-ベンズアミド
融点： 295°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-エタノール
元素分析： C28H31N503として
計算値 (%): C, 69.26; H, 6.43; N, 14.42.
分析値 (%): C, 68.83; H, 6.53; N, 14.11.
NMR(CDCl ) δ ： 1.34— 1.53(3H， m), 1.84— 2.04(5H， m), 2· 16_2·32(2Η, m), 3.09(3H， d， J=4.8Hz), 3.25— 3.33(4H， m), 3·89_3·96(4Η, m), 4.11-4.25(1H, m), 6.35(1H， brd, J=3.6Hz), 7.45-7.55(3H, m), 7.73(1H, d, J=8.1Hz), 7.81(1H, d, J=7.8Hz), 7.95(1H, dd, J=8.6， 1.6Hz), 8.08(1H， s), 8.38(1H, d， J=1.3Hz).
[0338] 実施例 232 3-[2-[l-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォ キサゾール -5-ィル] -ベンズアミド
融点： 292°C 再結晶溶媒 ：エタノール
元素分析： C27H2 9N503 0.5C2H6Oとして
計算値（％)： C, 67.48; H, 6.29; N, 14.57.
分析値 (%): C, 67.39; H, 6.07; N, 14.57.
NMR(CDCl ) δ： 1.34— 1.53(3H， m), 1.83— 2.05(5H， m), 2· 15_2·32(2Η, m), 3.27-3.34
(4H, m)， 3.89— 3.95(4H， m)， 4.10— 4.25(1H， m), 5.73(1H, brs), 6.28(1H， brs), 7.49-7. 56(3H， m)， 7.76(1H, d， J=8.1Hz), 7.86(1H, d, J=7.7Hz), 7.96(1H, dd, J=8.5, 1.6Hz)， 8.17(1H, s)， 8.39(1H， d， J=1.6Hz).
FABMS: m/e 472 [M+H]+
実施例233(表1の^^0.15)
5-[5-(4-シァノフエニル)ォキサゾール -2-ィル] -1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル） -1H-ベンズイミダゾール
[化 46]
Figure imgf000160_0001
実施例 206で得られた 4-[2-[1- (シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミ ダゾール -5-ィル]ォキサゾール -5-ィル] -ベンズアミド（273 mg, 0.56 mmol)の DMF (6 mL)溶液に、室温下、塩化チォニル（290 mg, 2.41 mmol)をカロえ、 50°Cで 1時間 攪拌した。冷却後、反応液を酢酸ェチル-重曹水に分配した。抽出液を水洗、飽和 食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付 し、酢酸ェチル-クロ口ホルム（l:2,v/v)で溶出した。 目的の画分を濃縮し、得られた 結晶を酢酸ェチル-メタノールから再結晶することにより 113 mg (43%)の標題化合物 を得た。
融点： 214_216°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-メタノール
元素分析： C27H22N402として 計算値 (%)： C, 74.64; H, 5.10; N， 12.89, .
分析値（％)： C, 74.34; H, 5.18; N， 12.90, .
NMR(CDCl ) 5： 1.34- 1·56(3Η， m), 1.78_1·90(1Η， m), 1.96- 2.10(4H, m), 2.24-2.42
(2H, m)， 4.50— 4.60(1H， m)， 6.86(1H, s)， 7.58— 7.68(2H， m)， 7.69— 7.79(3H， m), 7.85( 2H, d, J=8.3Hz), 7.97(1H, s), 8.07(1H, dd, J=8.6, 1.6Hz), 8.55(1H， s).
FABMS: m/e 435 [M+H]+
実施例 234
N-[4_[2_[l-シクロへキシル -2- (フラン _3_ィル) _1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル]ォキ サゾール- 5_ィル] -ベンゾィル _N_メチル -メタンスルホンアミド
[化 47]
Figure imgf000161_0001
実施例 205で得られた 4-[2_[1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミ ダゾール -5-ィル]ォキサゾール -5-ィル] -安息香酸（453 mg, 1.0 mmol)の THF (7 m L)懸濁液に CDI (162 mg, 1.0 mmol)を加え、 30分間還流した。次いで室温下、メ タンスルホンアミド（95 mg, 1.0 mmol)と DBU (152 mg, 1.0 mmol)の THF (3 mL)溶 液を加え、 4時間撹拌した。反応液を酢酸ェチル- 10%クェン酸水溶液に分配した 。酢酸ェチル層を水洗、乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルクロマト グラフィ一に付し、クロ口ホルム-メタノール（1:9， v/v)で溶出した。 目的の画分を濃縮 し、得られた残渣をクロ口ホルム-メタノールから再結晶することにより、 74 mg (14%)の 標題化合物を得た。
再結晶溶媒 ：クロ口ホルム-メタノール
元素分析： C28H26N405S 0.5CH4Oとして
計算値 (%): C, 62.62; H, 5.16; N, 10.25; S, 5.87.
分析値 (%): C, 62.60; H, 4.92; N, 10.39; S, 5.56.
NMR(d -DMSO) δ 1.42-1.50(3H, m)， 1.70— 1.73(1H， m)， 1.86— 2.00(4H， m), 2.27-
2.34(2H, m), 3.40(3H, s), 4.44-4.52(lH, m), 6.98(1H， s), 7.93-8.12(8H, m), 8.32(1 H, s), 8.42(1H, s).
FABMS: mん 531 [M+H]+
実施例235(表1の^ 0.10)
5-[5_(4_アミノフヱニル)ォキサゾール _2_ィル] -1-シクロへキシル -2- (フラン _3_ィル) - 1H-ベンズイミダゾール
[化 48]
Figure imgf000162_0001
1)実施例 205で得られた 4-[2-[1 -シクロへキシル _2_ (フラン- 3-ィル) -1H -ベンズイミ ダゾール -5-ィノレ]ォキサゾール -5-ィル] -安息香酸（900 mg, 2.00 mmol)の DMF (1 0 mL)溶液にジフエニルホスホリルアジド（550 mg, 2.00 mmol),トリェチルァミン（410 mg, 4.00 mmol)を加え、室温下、 2時間撹拌した。次いでべンジルアルコール（1.0 8 g, 10 mmol)を加え、 85°Cで 2時間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチル-重曹水 に分配した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去後、残留物 をエーテル力 結晶化することにより、 1.4 g (83%)の 4-[2-[1-シクロへキシル -2- (モ ルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォキサゾール -5 -ィル] -フエニル] -力ルバミン酸べンジルエステルを得た。
NMR(CDCl ) 5： 1.30- 1 ·50(3Η， m), 1.80_1 ·90(1Η， m), 1.90_2.05(4Η, m), 2.15-2.40
3
(2Η， m)， 4.45- 4·55(1Η， m)， 5.23 (2Η, s)， 6·82_6·88(2Η， m)， 7.34- 7·51(6Η， m)， 7.61 -7.62(2H, m)， 7.65-7.69(4H, m)， 7.95(1H, s), 8.03(1H, d, J=8.7Hz), 8.49(1H, s).
2)上記化合物（840 mg, 1.50 mmol)のメタノール（5 mL)溶液を、 パラジウム-炭素（ 10%, 100 mg)のメタノーノレ（15 mL)懸濁液に加え、水素気流下、接触還元した。触 媒を濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸ェチル-水に分配した。酢酸ェチ ル層を水洗、乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一に付し、酢酸ェチルで溶出した。 目的の画分を濃縮し、得られた残留物をエー テルから結晶化することにより、 3 80 mg (59%)の標題化合物を得た。
融点： 252_255°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル 元素分析： C26H24N402として
計算値 (%)： C, 73.56; H, 5.70; N, 13.20.
分析値 (%): C, 73.60; H, 5.68; N, 13.13.
NMR (CDC1 ) δ： 1.36— 1.50(2H， m)， 1.80— 1.90(2H， m), 1.90— 2.10(4H， m), 2.300-2.
3
40(2H, m)， 4.40-4.50(lH, m)， 6.75(2H, d， J=8.7Hz)， 6.82(1H， m), 7.54(2H, d， J=8.4 Hz), 7.62(1H, s)， 7.68(1H, d, J=8.7Hz), 7.94(1H, s), 8.03(1H， d, J=8.7Hz), 8.48(1H, s).
FABMS: m/e 425 [M+H]+
[0343] 実施例 235の方法に準じて、実施例 236〜239の化合物を合成した。
[0344] 実施例 236
5-[5_(3_アミノフヱニル)ォキサゾール _2_ィル] -1-シクロへキシル -2- (フラン _3_ィル) - 1H-ベンズイミダゾール
融点：181-184°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-エーテル
元素分析： C26H24N402として
計算値 (%)： C, 73.56; H, 5.70; N, 13.20.
分析値（％)： C, 73.11; H, 5.62; N, 13.10.
NMR (CDC1 ) δ： 1.35- 1·55(3Η， m)， 1·83— 1·85(1Η， m), 4.50— 4·55(1Η， m), 6.65—6.6
3
8(1Η， m)， 6.82(1Η, m), 7.07_7.26(4Η, m), 7.40(1Η, s), 7.62(1Η, s), 7.70(1Η, d, J=8. 4Hz), 7.92(1H, s)， 8.03(1H, dd, J=1.8， 8.7Hz), 8.50(1H, s).
FABMS: mん 425 [M+H]+
[0345] 実施例 237
5-[5_(4 -ァミノフエニル)ォキサゾール _2_ィル] -1-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4 -ィ ノレ) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 222-223 °C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C26H29N502として
計算値 (%): C, 70.41; H, 6.59; N, 15.79.
分析値 (%): C, 70.16; H, 6.68; N, 15.39.
NMR (d -DMSO) δ： 1·30_1·55(3Η, m), 1.60_1·95(5Η, m)， 2.10— 2.25(2H， m)， 3.15( ^ /ゝ χベ -HI_(4/ _S— 厶) -2- 、^ cl^ 、 -ΐ]_ — ] -Ν
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実施例 235で得られた 5-[5-(4-ァミノフエ二ル)ォキサゾール -2-ィル] -1-シクロへ キシル _2_ (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール（424mg，lmmol)のピリジン（2 mL) 溶液に、 0_5°Cでメタンスルホユルクロリド（138 mg， 1.2 mmol)を加え、室温で 3時間 攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、酢酸ェチル-重曹水に分配した。酢酸ェチル 層を飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマ トフィーに付し酢酸ェチルで溶出した。 目的の画分を濃縮し、エーテルから結晶化 することにより、 450mg (90%)の標題化合物を得た。
融点： >250°C 再結晶溶媒 ：エタノール
元素分析： C27H26N404Sとして，
計算値 (%): C, 62.29; H, 5.42; N, 10.76; S, 6.16.
分析値 ( %): C, 62.72; H, 5.41; N, 10.63; S, 6.00.
NMR(d -DMSO) δ 1.40-1.50(2H, m)， 1.71(1H, brs), 1.97- 1.99(4H, m), 2.28- 1.32(
6
2H， m), 4.40-4.50(lH, m), 6.96(1H, s), 7.33(2H, d, J=9Hz), 7.73(1H, s)， 7.84(1H, d ， J=8.7Hz), 7.93— 8·03(2Η， m), 8.30- 8.33(2H, m), 9.99(1H, s).
FABMS: mん 503 [M+H]+
[0349] 実施例 240の方法に準じて、実施例 241〜252の化合物を合成した。
[0350] 実施例 241
N-[4-[2-[l-ベンジル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォキ サゾール -5-ィノレ]フエニル] -メタンスルホンアミド
融点： >250°C 再結晶溶媒 ：クロ口ホルム-メタノール
元素分析： C28H27N504Sとして
計算値 (%): C, 63.26; H, 5.50; N, 13.17; S. 6.03.
分析値 (%): C, 62.86; H, 5.06; N, 13.06; S, 5.94.
NMR(d -DMSO ) δ ： 3·20_3·33(4Η, m), 3.70_3·75(4Η, m)， 5.40(2H, s), 7.18(2H, d, J=3.9Hz), 7.20- 7.35(4H, m), 7.68(1H， s), 7.79(3H, d, J=8.1Hz), 8.15(1H, s)， 9.96( 1H， s).
FABMS: mん 530 [M+H]+
[0351] 実施例 242
N-[4_[2_[l-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル] ォキサゾール -5-ィノレ]フエニル] -メタンスルホンアミド
融点： 266_268°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C27H31N504Sとして
計算値 (%): C, 62.17; H, 5.99; N, 13.43; S, 6.15.
分析値 (%): C, 61.95; H, 6.13; N, 13.02; S, 5.78.
NMR(d -DMSO) δ 1.40_1·55(3Η, m)， 1.70— 1.95(5H， m)， 2.10— 2.30(2H， m), 3.06(3
H， s), 3.43(4H, t， J=4.8Hz), 3.81(4H, t， J=4.8Hz), 4· 10_4·25(1Η, m), 7.32(2H, d, J= 8.4Hz), 7.70(1H, s)， 7.80— 7.83(4H, m)， 8.15(1H, s)， 9.98(1H, s).
[0352] 実施例 243
N-[3-[2-[l-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォキ サゾール -5-ィノレ]フエニル] -メタンスルホンアミド
融点： 234-237°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C27H26N404Sとして
計算値（％)： C,64. 52; H, 5.21; N, 11.15; S, 6.38.
分析値 (%): C, 64.45; H, 5.20; N, 11/12; S, 6.06.
NMR(CDCl ) 5： 1.40-1.50(3H, m), 2.0_2·05(4Η， m), 2.3- 2.4(2Η, m), 3·09(3Η， s),
4.45-4.55(1Η, m), 6.83(1Η， s), 7·03(1Η, s), 7.27— 7.24(1Η， m), 7·40_7·63(5Η, m), 7. 72(1Η, d, J=8.7Hz), 7·96(1Η, s), 8·04(1Η, dd， J=1.5， 8.8Hz), 8.50(1H， s).
FABMS: m/e 503 [M+H]+
[0353] 実施例 244
N-[3_[2_[l-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル ]ォキサゾール -5-ィル]フエニル] -メタンスルホンアミド
融点： 250_252°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル 元素分析： C27H31N504Sとして
計算値 (%)： C, 62.17; H, 5.99; N, 13.43; S, 6.15.
分析値 (%): C, 61.97; H, 5.88; N, 13.30; S, 6.06.
NMR(CDCl ) δ： 1.32— 1.56(3H， m), 1.83— 2.06(5H， m), 2.16-2.34(2H, m), 3.08(3H，
3
s)， 3.27-3.33(4H, m), 3·90_3·95(4Η, m), 4.12-4.25(1H, m), 6.93(1H， s), 7.20-7.25( 1H， m), 7.42(1H, dd,』=7.9， 7.9Hz), 7.45(1H, s), 7.51_7.61(3H, m), 7.94(1H, dd, J= 8.5, 1.6Hz), 8.36(1H, d， J=1.7Hz).
FABMS: m/e 522 [M+H]+
[0354] 実施例 245
2-メチルプロパン- 2 -スルホン酸 [4 _[2-[1 -シクロへキシル _2_ (モルホリン- 4 -ィル )_1
H-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォキサゾール -5-ィノレ]フエニル] -アミド
融点： 273°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C30H37N5O4S 0.3C4H8O2として
計算値 (%)： C, 63.50; H, 6.73; N, 11.87; S, 5.43.
分析値 (%): C, 63.54; H, 6.70; N, 11.74; S, 5.37.
NMR(CDCl ) 5： 1.44(12H, brs), 1.80— 2.10(5H, m)， 2.20— 2.38(2H, m)， 3.29-3.33(4
3
H, m), 3.93(4H, t, J=4.5Hz), 4.10— 4.25(1H, m)， 6.42(1H, bs), 7.26— 7.37(4H, m)， 7.5 2(1H， d, J=8.4Hz), 7.63(2H, d, J=8.4Hz), 7.93(1H, d, J=7.5Hz), 8.34(1H, s).
FABMS: mん 564 [M+H]+
[0355] 実施例 246
プロパン- 1-スルホン酸 [4-[2-[1-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズ イミダゾール -5-ィノレ]ォキサゾール -5-ィノレ]フエニル] -アミド
融点： 261_262°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C29H35N504Sとして
計算値 (%): C, 63.37; H, 6.42; N, 12.74; S, 5.83.
分析値 (%): C, 63.15; H, 6.36; N, 12.37; S, 5.63.
NMR(CDCl ) δ： 1.03(3H, t, J=7.5Hz), 1·38_1·58(3Η, m), 1.80-2.10(7H, m), 2.20-2
3
• 38(2H, m), 3.08-3.13(2H, m)， 3.30(4H, t， J=4.5Hz), 3.93(4H, t, J=4.2Hz), 4.10-4.2 5(1H， m)， 7.05(1H, brs), 7.30(2H, d, J=8.7Hz), 7.38(1H, s)， 7.53(1H, d, J=8.4Hz), 7 .67(2H, d, J=8.4Hz), 7.93(1H, dd, J=1.5, 8.7Hz), 8.32(1H, d, J=1.5Hz).
FABMS: mん 550 [M+H]+
[0356] 実施例 247
2，2，2_トリフルォロエタンスルホン酸 [4-[2_[1 -シクロへキシル _2_ (モルホリン- 4-ィル）
-1H-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォキサゾール -5-ィノレ]フエニル] -アミド
融点： 268_270°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C28H30F3N5O4S 0.3H2Oとして
計算値 (%): C, 56.52; H, 5.18; N, 11.77; F, 9.58; S, 5.39.
分析値 (%): C, 56.82; H, 5.22; N, 11.35; F, 9.75; S, 5.21.
NMR(CDCl ) δ ： 1.38— 1.58(3H， m), 1.80— 2.10(5H， m), 2.20-2.38(2H, m), 3.31(4H, t, J=4.5Hz), 3.37-3.39(2H, m), 3.94(4H, t， J=4.8Hz), 4.15— 4.25(1H， m), 7.34(1H, s) ， 7.39(2H, d, J=8.4Hz), 7.59(1H, d, J=8.7Hz), 7.73(2H, d, J=8.4Hz), 7.94(1H, dd, J = 1.5， 8.7Hz), 8.30(1H, d, J=1.5Hz).
FABMS: mん 590 [M+H]+
[0357] 実施例 248
N-[4-[2-[l-シクロへプチル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォキ サゾール -5-ィノレ]フエニル] -メタンスルホンアミド
融点： 193-196°C 再結晶溶媒 ：メタノール-イソプロピルエーテル
元素分析： C28H28N404S 1.7H20として
計算値 (%)： C, 61.45; H, 5 .78; N, 10.24; S, 5.86.
分析値 (%): C, 61.40; H, 5.40; N, 10.07; S, 6.07.
NMR(CDCl ) δ ： 1.50— 1.78(6H， m), 1.80— 2.00(2H， m), 2.00-2.18(2H, m), 2.40-2.58
(2H, m)， 3.02(3H， s)， 4.62— 4.78(1H， m)， 6.89(1H， s)， 7.41(1H, s), 7.23_7.31(3H, m), 7.37(1H, s)， 7.64-7.67(4H, m), 8.04— 8.07(2H， m), 8.43(1H, s).
FABMS: m/e 517 [M+H]+
[0358] 実施例 249
N-[4_[2_[l-シクロへキシル -2- (ピロリジン- 1-ィル) -1H -ベンズイミダゾール -5-ィル] ォキサゾール -5-ィル]フエニル] -メタンスルホンアミド
融点： 223-224°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C27H31N503Sとして
計算値 (%): C, 64.14; H, 6.18; N, 13.85; S, 6.34.
分析値 (%): C, 63.61; H, 6.21; N, 13.53; S, 6.35.
NMR(d -DMSO) δ 1.36-1.51(3H, m)， 1.69— 1.71(1H， m)， 1.78— 1.99(8H， m), 2.18-
6
2.30(2H, m), 3.05(3H， s), 3.54(4H, s), 4.22-4.27(lH, m), 7.32(2H, d, J=8.4 Hz), 7.6 4-7.73 (3H, m), 7.80(2H. d, J=8.4Hz), 7.99(1H, s), 9.95(1H, s).
FABMS: m/e 506 [M+H]+
[0359] 実施例 250
N-[4_[2_[l-シクロへキシル -2- (ピペリジン- 1-ィル) -IH-ベンズイミダゾール -5-ィル] ォキサゾール -5-ィノレ]フエニル] -メタンスルホンアミド
融点： 233-234°C 再結晶溶媒 ：エーテル
元素分析： C28H33N503S 0.2C4H10Oとして
計算値 (%)： C, 64.72; H, 6.60; N, 13.10; S, 6.00.
分析値 (%): C, 64. 16; H, 6.41; N, 13.05; S, 5.88.
NMR(d -DMSO) δ： 1.34—1.90(14H, m)， 2·20— 2·33(2Η， m)， 3·05(3Η， s)， 3.29(4Η, s)
6
， 4.02- 4· 14(1Η， m), 7.32(2H, d, J=8.4 Hz), 7.68(1H, s)， 7.74-7.82 (4H, m)， 8.12(1H ， s)， 9.95(1H, s).
[0360] 実施例 251
N-[4-[2-[l-シクロへプチル -2- (モルホリン- 4-ィル) -IH-ベンズイミダゾール -5-ィル] ォキサゾール -5-ィノレ]フエニル] -メタンスルホンアミド
融点： 264_266°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C28H33N504S H20として
計算値 (%): C, 60.64; H, 6.42; N, 12.45; S, 5.70.
分析値 (%): C, 60.70; H, 6.14; N, 12.23; S, 6.00.
NMR(CDC1 ) δ： 1.50— 2.00(10H， m), 2.30— 2.42(2H， m), 3.04(3H, s), 3.30(4H, t, J=
3
4.5Hz), 3.92(4H, t， J=4.5Hz), 4.30— 4.42(1H， m), 6.74(1H, bs), 7.30(2H, d， J=8.7Hz) ， 7.39(1H, s)， 7.45(1H, d, J=8.4Hz), 7.68(2H, d, J=8.7Hz), 7.93(1H, dd, J=1.5, 8.4H z)， 8.32(1H, d, J=1.2Hz).
FABMS: mん 536 [M+H]+
[0361] 実施例 252
N-[4_[2_[l-シクロォクチル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル]ォキ サゾール -5-ィノレ]フエニル] -メタンスルホンアミド
融点： 143_144°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C29H30N4O4S 0.5H2O 0.9HC1として
計算値 (%): C, 60.84; H, 5.62; N, 9.79; S, 5.60; C1, 5.57.
分析値 (%): C, 60.84; H, 5.32; N, 9.64; S, 5.53; C1, 5.26.
NMR(CDCl ) δ： 1.50— 2.08(12H， m), 2.40— 2.55(2H， m), 3·05(3Η, s), 4.80— 4.90(1H， m), 6.71(1H， s), 6.86(1H, s), 7.31(2H, d， J=8.7Hz), 7.41(1H, s)， 7.57(1H, d， J=8.7H z)， 7.63(1H, s)， 7.70(2H, d, J=8.7Hz), 7.97(1H, s)， 8.02(1H, dd, J=1.5, 8.7Hz)， 8.46 (1H， d, J=1.2Hz).
FABMS: mん 531 [M+H]+
[0362] 実施例 253
N-[4-[2-[l-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォキ サゾール -5-ィノレ]フエニル] -N-メチル-メタンスルホンアミド
[化 50]
Figure imgf000170_0001
実施例 240で得られた N-[4-[2-[l-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズ イミダゾール -5-ィノレ]ォキサゾール -5-ィノレ]フエニル] -メタンスルホンアミド（81mg, 0. 16mmol)の DMF (2mL)溶液に水素化ナトリウム (8.0 mg, 0.2 mmol、 60% ミネラルォ ィル)を 0-5°Cで加え、室温で 20分間攪拌後、 0-5°Cに冷却した。次いでョードメタン（ 27mg, 0.19mmol)をカ卩え、室温で 2.5時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸ェ チル-重曹水に分配した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留 去後、残留物をエーテルから結晶化することにより、 75mg (90%)の標題化合物を得た 融点： 206-208°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C28H28N404Sとして
計算値 (%): C, 65.10; H, 5.46; N, 10.85; S, 6.21.
分析値 (%): C, 64.86; H, 5.50; N, 10.78; S, 6.17.
NMR(CDCl ) δ： 1.35— 1.50(3H， m), 1.85— 1.90(1H， m), 2.30-2.40(4H, m), 2.88(3H， s)， 3.38(3H, s)， 4.5-4.55(4H, m)， 6.83(1H, s)， 7.48(2H, d, J=7.8hz), 7.63(1H, s)， 7.7
1-7.77(3H, m), 7.96(1H, s), 8.05(1H， d, J=7.2Hz).
FABMS: m/e 517 [M+H]+
[0363] 実施例 253の方法に準じて、実施例 254〜259の化合物を合成した。
[0364] 実施例 254
N-[4-[2-[l-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル] ォキサゾール -5-ィノレ]フエニル] -N-メチル-メタンスルホンアミド
融点： 250-252°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C28H33N504Sとして
計算値 (%)： C, 62.78; H, 6.21; N, 13.07; S, 5.99.
分析値（％)： C, 62.33; H, 6.25; N, 12.83; S, 5.78.
NMR(d -DMSO) δ 1.30—1.55(3H, m)， 1.40- 2·00(5Η， m)， 2· 10— 2·30(2Η， m), 2.96(3
Η, s), 3.16(4Η, t, J=4.2Hz), 3.26(3H, s)， 3.78(4H, m)， 4.10— 4·25(1Η， m), 7.52(2H, d ， J=8.4Hz), 7.75-7.88(5H, m), 8.16(1H, s).
[0365] 実施例 255
N-[3_[2_[l-シクロへキシル -2- (フラン _3_ィル) _1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル]ォキ サゾール -5-ィノレ]フエニル] -N-メチル -メタンスルホンアミド
融点： 198_200°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C28H28N404Sとして
計算値 (%): C, 64.99; H, 5.40; N, 10.77; S, 6.14.
分析値 (%): C, 65.10; H, 5.46; N, 10.85; S, 6.21. NMR(CDCl ) 5 : 1.40- 1·55(3Η, m), 1.80_1.90(1H, m), 2.00—2.04(4H, m)， 2.32- 2·38(
2H， m), 2.92(3H, s)， 3.41(3H, s)， 4.50— 4·55(1Η， m)， 6.82(1H, s)， 7.36- 7·39(1Η， m)， 7.45-7.50(3H, m), 7.02- 7.74(4H, m)， 7.94(1H, s), 8.04(1H, dd, J =1.5, 8.7Hz), 8.52 (1H， s).
FABMS: m/e 517 [M+H]+
[0366] 実施例 256
N-[4_[2_[l-シクロへプチル -2- (フラン _3_ィル) _1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル]ォキ サゾール -5-ィノレ]フエニル] -N-メチル -メタンスルホンアミド
融点： 184_187°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C29H30N4O4S 0.4C4H8O2として
計算値 (%): C, 64.33; H, 5.96; N, 9.81; S, 5.61.
分析値 (%): C, 64.26; H, 5.78; N, 9.71; S, 5.49.
NMR(CDCl ) 5： 1.50- 1·80(6Η， m), 1.80_2·00(2Η， m), 2.00—2.18(2Η, m), 2.40-2.58
(2Η， m)， 2.88(3Η, s)， 3.37(3Η, s), 4.60- 4.78(1Η, m)， 6.87(1Η, s), 7.46- 7.51(3Η, m)， 7.65-7.76(4Η, m), 7.99(1Η, s), 8.06(1Η, d, J=8.7Hz), 8.52(1H, s).
FABMS: mん 531 [M+H]+
[0367] 実施例 257
N-[4-[2-[l-シクロへキシル -2- (ピペリジン- 1-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル] ォキサゾール -5-ィノレ]フエニル] -N-メチル-メタンスルホンアミド
融点： 212-213°C 再結晶溶媒 ：エーテル-イソプロピルエーテル
元素分析： C29H35N503S 0.2C4H10Oとして
計算値 (%): C, 65.25; H, 6.80; N, 12.77; S, 5.85.
分析値 (%): C, 64.99; H, 6.63; N, 12.74; S, 5.69.
NMR(d -DMSO) δ 1.24-1.90(14H, m)， 2.20— 2.30(2H， m)， 2.99(3H， s)， 3.15(4H, s)
， 3.31(3H, s)， 4.08-4.14(lH, m)， 7.53(2H, d， J=8.4 Hz), 7.74-7.84(3H, m)， 7.88(2H, d， J=8.4 Hz), 8.14(1H, s).
FABMS: m/e 534 [M+H]+
[0368] 実施例 258 N-[4-[2-[l-シクロへプチル -2- (モルホリン- 4-ィル) -IH-ベンズイミダゾール -5-ィル] ォキサゾール -5-ィノレ]フエニル] -N-メチル-メタンスルホンアミド
融点： 232-235°C 再結晶溶媒 ：エーテル-イソプロピルエーテル
元素分析： C29H35N504S 1.2H20として
計算値 (%): C, 6 0.97; H, 6.60; N, 12.26; S, 5.61.
分析値 (%): C, 60.95; H, 6.30; N, 12.03; S, 5.98.
NMR(CDCl ) δ： 1.50— 2.00(10H， m), 2.30— 2.42(2H， m), 2.88(3H, s), 3.36— 3.40(7H， m), 3.94(4H, t， J=4.5Hz), 4.30— 4.40(1H， m), 7.44-7.48(4H, m), 7.73(2H, d， J=8.7Hz )， 7.98(1H, dd, J=1.2, 7.8Hz), 8.41(1H, s).
FABMS: m/e 550 [M+H]+
[0369] 実施例 259
N-[4_[2_[l-シクロォクチル -2- (フラン- 3-ィル) -IH-ベンズイミダゾール- 5_ィル]ォキ サゾール -5-ィノレ]フエニル] -N-メチル-メタンスルホンアミド
融点： 186-188°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C30H32N4O4S 0.4H2Oとして
計算値 (%)： C, 65.29; H, 5.99; N, 10.15; S, 5.81.
分析値（％)： C, 65.29; H, 5.99; N, 9.91; S, 5.71.
NMR(CDC1 ) δ： 1.50- 2·05(12Η， m), 2.38_2·50(2Η， m), 2.88(3Η, s), 3.37(3Η, s)， 4.
78-4.9K1H, m)， 6·86(1Η， s), 7.45- 7.48(3H, m)， 7.58(1H, d, J=8.4Hz), 7.63(1H, s), 7.74(2H, d, J=7.8Hz), 7.95(1H, s)， 8.03(1H, d, J=8.4Hz), 8.49(1H, s).
FABMS: mん 545 [M+H]+
[0370] 実施例 260
2-[4_[2-[l -シクロへキシル _2_ (モルホリン _4_ィル) _1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル] ォキサゾール _5_ィル]フエニルァミノ]- N-メチル -ァセタミド
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[0372] 3)上記化合物（300 mg, 0.4 mmol)の DMF (9 mL)溶液にメチルァミン塩酸塩（160 mg, 2.4 mmol), HOBt (96 mg, 0.7 mmol), EDC (136 mg, 0.7 mmol),トリェチノレアミ ン（340 mg, 3.4 mmol)を順次カ卩えた。反応混合物を室温下 4時間撹拌し、次いで 5 0°Cで 2時間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチル-重曹水に分配した。酢酸ェチル 層を水洗、乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに 付し、はじめにメタノール-酢酸ェチル（1 :20， v/v)で溶出し、次いでメタノール-酢酸 ェチル（1 : 10, v/v)で溶出した。 目的の画分を濃縮することにより、油状物として 191 mg (73%)の [4_[2_[1-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾー ノレ- 5-ィル]ォキサゾール -5-ィル] -フエニル] -メチルカルバモイルメチル -力ルバミン
NMR(CDCl ) 5： 1.30- 1·50(3Η， m), 1.80-2.10(5H， m), 2.20- 2.30(2H, m), 2.84(3H, d, J=4.8Hz), 3.30(4H, t, J =4.5Hz), 3.93(4H, t, J=4.5Hz), 4.10— 4.25(1H, m)， 4.30(2 H, s), 5.22(2H, s), 6.04(1H, brs), 7.29-7.40(8H, m)， 7.53(1H, d, J=8.4Hz), 7.67(2H, d, J=8.7Hz), 7.93(1H, dd， J=8.7, 1.5Hz), 8.36(1H, d, J=1.5Hz).
[0373] 3)上記化合物 (191 mg, 0.3 mmol)を EtOH (19 mL)に溶解し、パラジウム-炭素 (10 %， 191 mg)を加え、水素気流下、接触還元した。触媒を濾過後、濾液を減圧下濃縮 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール-酢酸ェチル（1 : 10， v/v)で溶出した。 目的の画分を濃縮し、得られた残留物を酢酸ェチル-イソプロピル エーテルから再結晶することにより、 125 mg (83%)の標題化合物を得た。
融点： 212-215 °C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C29H34N603 0.33H2Oとして
計算値 (%): C, 66.98; H, 6.71; N, 16.16.
分析値 (%): C, 66.82; H, 6.63; N, 15.74.
NMR(d -DMSO) δ 1.40_1·55(3Η, m)， 1.72(1H, brs), 1.80-2.00(4H, m), 2.10-2.30(
2H, m), 2.62(3H, d， J=4.5Hz), 3.17(4H, t, J =4.5Hz), 3.68(2H, d， J=5.4Hz), 3.79(4H 脊 — 、¾辛愚 ¾爾¾
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8l7S0l0/S00Zdf/X3d m/sooz OAV ィ匕することにより、 0.5 g (93%)の標題化合物を得た。
融点： 232-235°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C30H28N4O5として
計算値 (%): C, 68.69; H, 5.38; N, 10.68.
分析値 (%): C, 68.65; H, 5.48; N, 10.65.
NMR(CDCl ) δ： 1.45(3H, t, J=6.9Hz), 1.40-1.55(3H,m), 1.80— 1.90(1H， m)， 2.00—2.
05(4H, m)， 2.30-2.40(2H, m)， 4.44(2H, q, J=6.9Hz)， 4.40- 4.55(1H， m), 6.83(1H, s)， 7.44(1H, s)， 7.62(1H, s)， 7.70— 7.75(5H，m), 7.93(1H, s)， 8.03(1H, dd， J=1.5， 8.4Hz) ， 8.50(1H， s)， 8.97(1H, s).
FABMS: m/e 525 [M+H]+
[0377] 実施例 262の方法に準じて、実施例 263〜281の化合物を合成した。
[0378] 実施例 263
N-[4-[2-[l-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル] ォキサゾール -5-ィノレ]フエニル] -ァセタミド
融点： 233°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C28H31N503 0.5H2Oとして
計算値 (%)： C, 68.00; H, 6.52; N, 14.16.
分析値 (%): C, 68.13; H, 6.43; N, 14.02.
NMR(d -DMSO) δ： 1.38—1.50(3H, m)， 1·65— 1·95(5Η， m)， 2.05(3Η, s), 2.10—2.30(2
Η, m), 3.16(4Η, t, J=4.8Hz), 3.79(4H, t, J=4.8Hz), 4.10- 4·25(1Η， m)， 7.64-7.80(7H ， m), 8.13(1H, s)， 10.1(1H, s).
[0379] 実施例 264
N-[4_[2_[l-シクロへキシル -2- (フラン _3_ィル) _1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル]ォキ サゾール- 5_ィル]フエニル]ァセタミド
融点： 249_253°C 再結晶溶媒 ：エタノール
元素分析： C28H26N403として
計算値 (%): C, 72.09; H, 5.62; N, 12.01.
分析値 (%): C, 71.67; H, 5.78; N, 11.71. NMR(d -DMSO) δ： 1.40- 1.50(3H, m)， 1.80_1.90(1H， m)， 1.88-1.99(4H,m), 2.20-2
6
.30(2H, m)， 4.40-4.50(lH, m)， 6.97(1H, m),7.70— 7.80(5H, m)， 7.96- 8.33(3H, m)， 8. 32(2H， d, J=0.9Hz), 10.1(1H, s).
FABMS: m/e 467 [M+H]+)
[0380] 実施例 265
N-[4_[2_[l-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル] ォキサゾール _5_ィル]フエ二ル]-ホルムアミド
融点： >300 °C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C27H29N503 1.5H20 として
計算値 (%): C, 65.04; H, 6.47; N, 14.05.
分析値 (%): C, 65.07; H, 6.02; N, 13.67.
NMR(d -DMSO) δ 1.36_1·60(3Η, m)， 1.70— 1.95(5H， m)， 2.15— 2.30(2H， m), 3.18(4
6
H, t, J=3.9Hz), 3.81(4H, t, J=3.9Hz), 4.10- 4.25(1H, m), 7.33(1H, d, J=8.7Hz), 7.69 - 7.85(5H, m)， 8.16(1H, s), 8.32(1H, m)， 8·88_8·92(1Η， m)， 10.4(1H, s).
FABMS: mん 472 [M+H]+
[0381] 実施例 266
N-[4-[2-[l-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォキ サゾール -5-ィノレ]フエニル] -ホルムアミド
融点： 228-231°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C27H24N403として
計算値 (%)： C, 71.67; H, 5.35; N, 12.38.
分析値 (%): C, 71.59; H, 5.28; N, 12.29.
NMR(d -DMSO) δ 1.40_1·50(3Η, m)， 1.80— 1.90(1H， m)， 1.88— 1.99(4H， m), 2.20-
6
2.30(2H, m), 4.40— 4.50(1H， m)， 6.97(1H, s)， 7.73— 8.03(8H， m)， 8.30— 8.33(3H， m)， 1 0.4(1H, s).
FABMS: m/e 453 [M+H]+
[0382] 実施例 267
N-[3_[2_[l-シクロへキシル -2- (フラン _3_ィル) _1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル]ォキ サゾール -5-ィノレ]フエニル] -ホルムアミド
融点： 136-138°C 再結晶溶媒 ： n-へキサン-酢酸ェチル-エーテル
元素分析： C27H24N403 H20として
計算値 (%): C, 68.92; H, 5.57; N, 11.91.
分析値 (%): C, 68.66; H, 5.55; N, 11.77.
NMR(CDCl ) δ ： 1.40-1.55(3H, m), 1.85— 1.90(1H， m), 2.02-2.05(4H, m), 2.30-2.40
3
(2H, m), 4.45-4.55(lH, m), 6.82(1H， s), 7.05(1H, m)， 7.38— 7.75(6H， m)， 7.91-8.0 1(2H, m)， 8.03(1H， d， J=8.7Hz), 8.45-8.50(1.5H, m)， 8.78(0.5H, d, J=11.4Hz).
FABMS: m/e 453 [M+H]+
[0383] 実施例 268
N-[3_[2_[l-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル] ォキサゾール _5_ィル]フエニル] -ァセタミド
融点： 219-221°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-メタノール
元素分析： C28H31N503として
計算値 (%)： C, 69.26; H, 6.43; N, 14.42.
分析値 (%): C, 69.03; H, 6.42; N, 14.33.
NMR(CDCl ) 5： 1.38- 1·52(3Η， m), 1.82_2·06(5Η， m), 2.24(3Η, s), 2.15- 2·35(2Η，
3
m), 3.27-3.33(4Η, m)， 3·90_3·95(4Η， m)， 4.12- 4·25(1Η， m), 7.34- 7·47(3Η， m), 7.47 - 7.62(3Η, m)， 7.84(1Η, s), 7.94(1Η, dd, J=8.4, 1.6Hz)， 8.35(1H, d, J=1.4Hz). FABMS: mん 486 [M+H]+
[0384] 実施例 269
N-[4_[2_[l-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル] ォキサゾール _5_ィル]フエ二ル]- 2 -メトキシ-ァセタミド
融点： 196_198°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C29H33N504 0.9H2Oとして
計算値 (%): C, 65.49; H, 6.60; N, 13.17.
分析値 (%): C, 65.45; H, 6.30; N, 12.94.
NMR(CDCl ) δ ： 1.38— 1.58(3H， m), 1.80— 2.10(5H， m), 2.20-2.38(2H, m), 3.28(4H, t, J=4.8Hz), 3.53(3H, s), 3.92(4H, t, J=4.5Hz), 4.04(2H, s), 4.10- 4.25(1H, m)， 7.38( 1H， s), 7.51(1H, d, J=8.4Hz), 7.67_7.69(4H, m)， 7.93(1H, d, J=8.4Hz), 8.34-8.37(2 H, m).
FABMS: m/e 516 [M+H]+
[0385] 実施例 270
N-[4_[2_[l-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -IH-ベンズイミダゾール- 5_ィル] ォキサゾール _5_ィル]フエ二ル]-イソブチリルアミド
融点： 188_190°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C30H35N5O3 0.1H2O 0.3C6H14Oとして
計算値 (%): C, 69.94; H, 7.27; N, 12.82.
分析値 (%): C, 70.02; H, 7.24; N, 12.86.
NMR(CDCl ) δ： 1.28(6H, d， J=6.9Hz)， 1.38- 1.58(3H， m)， 1.80— 2.10(5H， m), 2.18-
2.38(2H, m)， 2.48-2.60(1H, m)， 3.29(4H, t, J=4.5Hz), 3.92(4H, t, J=4.5Hz), 4.10-4. 25(1H， m)， 7.36(1H, s)， 7.51(1H, d, J=8.4Hz), 7.61—7.68(5H, m)， 7.93(1H, dd, J=1.8 ， 8.7Hz), 8.35(1H, d, J=1.2Hz).
FABMS: mん 514 [M+H]+
[0386] 実施例 271
N-[4-[2-[l-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -IH-ベンズイミダゾール -5-ィル] ォキサゾール -5-ィル]フエニル] -3, 3-ジメチルブチリルアミド
融点： 1 74-176°C 再結晶溶媒 ： n-へキサン-酢酸ェチル
元素分析： C32H39N503 0.7H2Oとして
計算値 (%): C, 69.34; H, 7.35; N, 12.63.
分析値 (%): C, 69.37; H, 7.22; N, 12.56.
NMR(CDCl ) δ： 1.13(9H, s)， 1.38— 1.58(3H， m)， 1.80— 2.10(5H， m), 2.20— 2.38(4H， m), 3.28(4H, t， J=4.5Hz), 3.92(4H, t, J=4.5Hz), 4· 10_4·25(1Η, m), 7.12(1H, s), 7.36 (1H， s), 7.50(1H, d， J=8.7Hz), 7.59_7.67(4H, m), 7.93(1H, dd, J=1.5, 8.4Hz), 8.35( 1H， d, J=1.2Hz).
FABMS: m/e 542 [M+H]+ ： ¾¾¾a¾a a oz-9oz： 鞭
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st'soio/soozdf/xad 611 元素分析： C30H36N6O3として
計算値 (%)： C, 68.16; H, 6.86; N, 15.90.
分析値 (%): C, 67.81; H, 6.80; N, 15.80.
NMR(CDCl ) δ： 1.38— 1.58(3H， m), 1.80— 2.05(5H， m), 2.20-2.38(2H, m), 2.46(6H,
3
s)， 3.10(2H, s)， 3.28(4H, t， J=4.5Hz), 3.93(4H, t, J=4.5Hz), 4.15-4.25(1H, m), 7.37( 1H， s), 7.51(1H, d, J=8.4Hz), 7.65_7.71(4H, m), 7.93(1H, dd, J=1.5, 8.4Hz), 8.35(1 H， d, J=1.2Hz), 9.22(1H, brs).
FABMS: m/e 529 [M+H]+
[0390] 実施例 275
N-[4_[2_[l-シクロへプチル -2- (フラン _3_ィル) _1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル]ォキ サゾール- 5_ィル]フエニル] -2-メトキシ-ァセタミド
融点： 182_185°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C30H30N4O4として
計算値 (%)： C, 70.57; H, 5.92; N, 10.97.
分析値 (%): C, 70.23; H, 5.93; N, 10.76.
NMR(CDCl ) 5： 1.50-1.78(6H, m), 1.82_2·00(2Η， m), 2.00—2.18(2Η, m), 2.40-2.58
3
(2Η， m)， 3·53(3Η， s)， 4·05(2Η， s), 4·61_4.78(1Η, m)， 6.87(1Η, d, J=1.2Hz), 7.41(1H ， s)， 7.63-7.73(6H, m)， 7.99(1H, s)， 8.05(1H, dd, J=1.8, 8.7Hz)， 8.35(1H, s)， 8.51(1 H, s).
FABMS: mん 511 [M+H]+
[0391] 実施例 276
N-[4_[2_[l-シクロへプチル -2- (フラン _3_ィル) _1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル]ォキ サゾール- 5_ィル]フエニル] -2-ジメチルァミノ-ァセタミド
融点： 193_196°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C31H33N503 0.3C4H8O2として
計算値 (%): C, 70.31; H, 6.49; N, 12.73.
分析値 (%): C, 70.41; H, 6.37; N, 12.68.
NMR(CDCl ) δ： 1.50— 1.80(6H， m), 1.80— 2.00(2H， m), 2.00-2.18(2H, m), 2.40-2.50 (8H， m)， 3.17(2H, s)， 4·60_4·65(1Η， m)， 6.84(1H, s), 7.39(1H, s), 7.60—7.73(6H, m)， 7.92(1H, s)， 8.02(1H, dd, J=1.2， 8.7Hz), 8.48(1H, s)， 9.34(1H, s).
FABMS: mん 524 [M+H]+
[0392] 実施例 277
N-[4_[2_[l-シクロへキシル -2- (フラン _3_ィル) _1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル]ォキ サゾール- 5_ィル]フエニル] -2-メトキシ-ァセタミド
融点： 185_187°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C29H28N404 0.3H2Oとして
計算値 (%): C, 69.39; H, 5.74; N, 11.16.
分析値 (%): C, 60.42; H, 5.75; N, 11.02.
NMR(CDCl ) δ： 1.38— 1.58(3H， m), 1.80— 2.10(5H， m), 2.25-2.40(2H, m), 3.53(3H， s)， 4.05(2H, s)， 4.40-4.58(lH, m)， 6.83(1H, s)， 7.41(1H, s)， 7.62(1H, s), 7.70-7.72( 5H， m), 7.94(1H, s)， 8.04(1H, d, J=7.8Hz)， 8.35(1H, s)， 8.51(1H, s).
FABMS: mん 497 [M+H]+
[0393] 実施例 278
N-[4-[2-[l-シクロへキシル -2- (ピペリジン- 1-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル] ォキサゾール -5-ィル]フエニル] -2-メトキシ -ァセタミド
融点： 1 83-184°C 再結晶溶媒 ：エーテル-イソプロピルエーテル
元素分析： C30H35N5O3 0.1H2Oとして
計算値 (%)： C, 69.91; H, 6.88; N, 13.59.
分析値 (%): C, 69.90; H, 7.01; N, 13.31.
NMR(d -DMSO) δ 1.24-1.90(14H, m)， 2.19— 2.33(2H， m)， 3.14(4H, s)， 3.40(3H, s)
， 4.03(2H, s)， 4.08-4.14(lH, m)， 7.67(1H, s)， 7.73—7.80 (6H, m), 8.12(1H， s), 9.92( 1H， s).
FABMS: m/e 514 [M+H]+
[0394] 実施例 279
N-[4_[2_[l-シクロへプチル -2- (フラン _3_ィル) _1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル]ォキ サゾール- 5_ィル]フヱニル] -ホルムアミド 融点： 220-223°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-エーテル
元素分析： C28H26N403 0.3H2Oとして
計算値 (%)： C, 71.26; H, 5.68; N, 11.87.
分析値 (%): C, 71.22; H, 5.76; N, 11.39.
NMR(CDCl ) δ： 1.50— 2.00(8H， m), 2.00-2.17(2H, m), 2.20-2.52(2H, m), 4.60-4.80
3
(1H， m)， 6.86(1H， s)， 7.16(1H, d, J=8.7Hz), 7.40_7.73(7H, m)， 7.97(1H, s)， 8.04(1H ， dd, J=1.5， 8.4Hz), 8.41(1H, s)， 8.49(1H, s).
FA BMS: m/e 467 [M+H]+
[0395] 実施例 280
N-[4_[2_[l-シクロへプチル -2- (モルホリン- 4-ィル) -IH-ベンズイミダゾール -5-ィル] ォキサゾール _5_ィル]フエ二ル]- 2 -メトキシ-ァセタミド
融点： 173_175°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-エーテル
元素分析： C30H35N5O4 0.1H2Oとして
計算値 (%)： C, 65.79; H, 6.81; N, 12.79.
分析値 (%): C, 65.69; H, 6.66; N, 12.57.
NMR(CDCl ) 5： 1.60-2.20(6H, m), 2.30— 2·45(2Η， m), 3.27— 3.31(4Η, m), 3·53(3Η，
3
s)， 3.92(4Η, t, J=4.5Hz), 4.04(2H, s), 4.30— 4.45(1H, m), 7.38(1H, s), 7.43(1H, d, J= 8.4Hz), 7.67-7.69(4H, m)， 7.93(1H, d, J=8.1Hz), 8.32(1H, s)， 8.35(1H, s).
FABMS: mん 530 [M+H]+
[0396] 実施例 281
N-[4-[2-[l-シクロォクチル -2- (フラン- 3-ィル) -IH-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォキ サゾール- 5_ィル]フエニル] -2-メトキシ-ァセタミド
融点： 176_179°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-エーテル
元素分析： C31H32N404 0.5H2Oとして
計算値 (%): C, 69.77; H, 6.23; N, 10.50.
分析値 (%): C, 69.90; H, 6.02; N, 10.16.
NMR(CDC1 ) δ： 1.4 0- 2.10(12H， m)， 2.40— 2.58(2H， m), 3·53(3Η, s)， 4.05(2H, s)， 4
3
·80-4·90(1Η, m), 6.86(1H， s), 7.40(1H, s), 7.55— 7.70(6H， m), 7.96(1H, s), 8.03(1H, d, J=8.4Hz), 8.34(1H, s)， 8.49(1H, s).
FABMS: mん 524 [M+H]+
[0397] 実施例 282
N-[4_[2_[l-シクロへキシル -2- (フラン _3_ィル) _1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル]ォキ サゾール- 5_ィル]フエニル] -ォキザラミック酸
[化 53]
Figure imgf000185_0001
実施例 262で得られた N-[4_[2-[l -シクロへキシル _2_ (フラン _3_ィル) -1H -ベン ズイミダゾール -5-ィノレ]ォキサゾール -5-ィノレ]フエ二ル]-ォキザラミック酸ェチルエス テル (500 mg, 0.38 mmol)の THF (4 mL)-メタノーノレ (8 mL)溶液に 1N水酸化リチ ゥム（1.5 mL)を加え、室温下、 30分間撹拌した。反応液を濃縮後、残留物に水を 加え、次いで 10%クェン酸水溶液をカ卩え、 pH 4に調整した。析出結晶を濾取し、水 洗、乾燥することにより、 126 mg (66%)の標題化合物を得た。
融点： >300 °C 再結晶溶媒 ：メタノール-エーテル
元素分析： C28H24N405として
計算値 (%)： C, 67.73; H, 4.87; N, 11.28.
分析値（％)： C, 67.46; H, 4.77; N, 11.50.
NMR(d -DMSO) δ 1.38_1.58(3H, m)， 1.62_2.00(5H， m)， 2.20-2.40(2H, m), 4.40—
6
4.58(1H, m), 6.96(1H， s), 7.70(1H, s), 7.79(2H, d， J=8.7Hz), 7·90_8·25(5Η, m), 8.3 0(1H， s), 8.33(1H, d， J=1.2Hz).
FABMS: m/e 497 [M+H]+
[0398] 実施例 283
N-[4_[2_[l-シクロへキシル -2- (フラン _3_ィル) _1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル]ォキ サゾール- 5_ィル]フエニル] -N，，N， -ジメチル-ォキザルアミド
[化 54]
Figure imgf000186_0001
実施例 282で得られた N-[4-[2-[l-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズ イミダゾール -5-ィル]ォキサゾール -5-ィル]フエニル] -ォキザラミック酸（2.63 mg， 5.3 0 mmol)のジクロロメタン (50 mL)の懸濁液にォキザリルクロリド（10 g， 79 mmol)と 数滴の DMFを加え、室温下、 3.5時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮後、残 留物をクロ口ホルム（50 mL)に懸濁し、 _40°Cに冷却した。次いで 2Mジメチルァミン のテトラヒドロフラン溶液（25 mL)を加え、徐々に室温に戻した。反応混合物を酢酸 ェチル-水に分配した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去 後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルで溶出した。 目 的の画分を濃縮し、得られた結晶を酢酸ェチルで洗浄することにより、 2.4 g (86%)の 標題化合物を得た。
融点： 182_185°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C30H29N5O4 0.5C4H8O2として
計算値 (%): C, 67 .71 ; H, 5.86; N, 12.34.
分析値（％)： C, 67.76; H, 5.63; N, 12.40.
NMR(CDCl ) 5 ： 1.40-1.50(3H, m), 1.80_1 ·90(1Η， m), 2.20- 2.30(4Η, m), 2.30-2.50
(2Η， m)， 3.11(3Η, m), 3.55(3H, s,)， 4.45— 4·55(1Η， m)， 6.83(1H, s)， 7.42(1H, s)， 7.6
2-7.73(7H, m)， 7.95(1H, s), 8.05(1H, d, J=8.1Hz).
FABMS: mん 524 [M+H]+
[0399] 実施例 283の方法に準じて、実施例 284〜296の化合物を合成した。
[0400] 実施例 284
N-[4-[2-[l-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォキ サゾール -5-ィノレ]フエニル] -N ' -メチル-ォキザルアミド
融点： >250°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C29H27N504 0.5H2Oとして
計算値 (%): C, 66.94; H, 5.46; N, 13.46. 分析値 (%): C, 66.68; H, 5.60; N， 13.01.
NMR(CDCl ) 5： 1.40-1.50(3H, m), 1.80_1.90(1H， m), 2.0_2.05(4H, m), 2.20—2.40(
3
2H， m), 4.00-4.60(lH, m), 6.84(1H, s), 7.44(1H, s)， 7.56-7.75(7H, m), 7.96(1H, s)， 8.04(1H, d， J=8.7Hz), 9.35(1H, s).
FABMS: m/e 510 [M+H]+
[0401] 実施例 285
N-[4_[2_[l-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル] ォキサゾール -5-ィル]フエニル] -N，-メチル -ォキザルアミド
融点： 298_299°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C29H32N604 0.5H2Oとして
計算値 (%): C, 64.79; H, 6.19; N, 15.63.
分析値 (%): C, 64.82; H, 6.12; N, 15.12.
NMR(d -DMSO) δ 1.40—1.55(3H, m)， 1.72(1H, brs), 1.80— 2.00(4H, m), 2.20— 2.30(
6
2H， m), 2.75(3H, d, J=5.1Hz), 3.19(4H, t, J=4.2Hz), 3.81(4H, t, J=4.2Hz), 4.10—4.3 0(1H， m)， 7.72(1H, s)， 7.77-7.85(4H, m)， 7.98(2H, d, J=9.0Hz)， 8.16(1H, d, J=1.5H z)， 8.96(1H, d, J=4.5Hz), 10.8(1H, s).
[0402] 実施例 286
N-[4-[2-[l-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル] ォキサゾール -5-ィル]フエニル] -N，，N， -ジメチル-ォキザルアミド
融点： 250-251°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C30H34N6O4 0.2H2Oとして
計算値 (%): C, 65.96; H, 6.35; N, 15.39.
分析値 (%): C, 65.86; H, 6.30; N, 14.93.
NMR(d -DMSO) δ 1.40_1·60(3Η, m)， 1.73(1H, brs), 1.80-2.00(4H, m), 2.20-2.30(
6
2H, m), 2.94(3H, s)， 3.06(3H， s)， 3.19(4H, t， J=3.9Hz)， 3.82(4H, t, J=3.9Hz), 4.10- 4.25(1H, m), 7.71(1H, s), 7.77_7.85(6H, m), 8.16(1H， s), 10.9(1H， s).
[0403] 実施例 287
N-[3_[2_[l-シクロへキシル -2- (フラン _3_ィル) _1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル]ォキ サゾール -5-ィル]フエニル] -N，，N， -ジメチル-ォキザルアミド
融点：186-190°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C30H29N5O4 として
計算値 (%): C, 68.82; H, 5.58; N, 13.38.
分析値 (%): C, 68.83; H, 5.45; N, 13.30.
NMR(CDCl ) δ： 1.40-1.55(3H, m), 1.83— 1.86(1H， m), 2.00-2.05(4H, m), 2.30-2.40
3
(2H, m)， 3.13(3H， s)， 3.57(3H, s), 4.50_4.55(1H, m), 6.85(1H， s), 7.40_7.50(6H, m), 7.98(1H, s)， 8.06— 8.09(2H， m), 8.55(1H, s)， 9.38(1H， s).
FABMS: m/e 524 [M+H]+
[0404] 実施例 288
N-[3_[2_[l-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -IH-ベンズイミダゾール- 5_ィル] ォキサゾール _5_ィル]フエニル] _N，，N， -ジメチル-ォキザルアミド
融点： 222-225°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C30H34N6O4 0.5H2Oとして
計算値 (%)： C,65.32; H,6.40; N, 15.23.
分析値 (%): C65.13; H,6.16; N, 14.99. .
NMR(CDCl ) δ： 1.35- 1·55(3Η， m), 1.80-2.10(5H， m), 2.20- 2.30(2H, m), 3.12(3H,
3
s)， 3.28-3.30(4H, m), 3.57(3H, s)， 3.91- 3·94(4Η， m), 4.15- 4.25(1H, m), 7.42- 7.54( 5H， m), 7.95(1H, dd, J=1.5, 8.4Hz), 8.08(1H, s), 8.38(1H, s)， 9.39(1H, s).
FABMS: mん 543 [M+H]+
[0405] 実施例 289
N-[4_[2_[l-シクロォクチル -2- (フラン- 3-ィル) -IH-ベンズイミダゾール- 5_ィル]ォキ サゾール- 5_ィル]フエニル] -N，，N， -ジメチル-ォキザルアミド
融点： 165_167°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C32H33N504 0.4H2O 0.3C4H8O2として
計算値 (%): C, 68.13; H, 6.23; N, 11.97.
分析値 (%): C, 68.03; H, 6.05; N, 11.85.
NMR(CDCl ) δ： 1.40-2.10(12H, m), 2.40- 2.58(2H， m), 3· 11(3Η, s), 3.54(3H, s)， 4. 80- 4.95(1H, m)， 6.90(1H, s), 7.42(1H, s), 7.58_7.72(6H, m), 8.04—8.07(2H, m)， 8.5 3(1H， s), 9.38(1H, s).
FABMS: mん 552 [M+H]+
[0406] 実施例 290
N-[4_[2_[l-シクロへプチル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル] ォキサゾール _5_ィル]フエニル] _N，，N， -ジメチル-ォキザルアミド
融点： 247°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C31H36N604 0.5H2Oとして
計算値 (%): C, 65.82; H, 6.59; N, 14.86.
分析値 (%): C, 65.94; H, 6.42; N, 14.59.
NMR(CDCl ) δ： 1.50— 1.80(6H， m), 1.80— 2.05(4H， m), 2.30-2.42(2H, m), 3.11(3H， s)， 3.28— 3.32(4H， m), 3.54(3H, s)， 3.92(4H, t, J=4.5Hz), 4.30-4.45(lH, m), 7.39(1H ， s)， 7.44(1H, d, J=8.4Hz), 7.62- 7.75(4H, m)， 7.93(1H, d, J=7.8Hz), 8.35(1H, s), 9. 36(1H， s).
FABMS: mん 557 [M+H]+
[0407] 実施例 291
N-[4-[2-[l-シクロォクチル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル] ォキサゾール -5-ィル]フエニル] -N，，N， -ジメチル-ォキザルアミド
融点： 240°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C32H38N604 1.7H20として
計算値 (%)： C, 63.92; H, 6.94; N, 13.98.
分析値 (%): C, 63.85; H, 6.53; N, 13.87.
NMR(CDC1 ) δ： 1.60— 2.00(12H， m), 2.30— 2.45(2H， m), 3· 11(3Η, s), 3.30(4H, t, J=
4.5Hz), 3.54(3H, s)， 3.93(4H, t， J=4.5Hz), 4.56— 4.63(1H， m), 7.38— 7.44(2H， m), 7.6 8-7.70(4H, m), 7.93(1H, d, J=8.4Hz), 8.35(1H， s), 9.36(1H, s).
FABMS: m/e 571 [M+H]+
[0408] 実施例 292
N-[4_[2_(2_フラン- 3-ィル -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル)ォキサゾール- 5-ィル]フエニル] -N，，N， -ジメチル-ォキザルアミド
融点： 280°C 再結晶溶媒 ：メタノール-エーテル
元素分析： C25H21N504 1.8H20として
計算値 (%): C, 61.54; H, 5.08; N, 14.35.
分析値（％)： C, 61.41; H, 4.49; N, 14.24.
NMR(d -DMSO) δ 2.92(3H, s), 3·04(3Η, s), 4.04(3H, s)， 7.22(1H, s)， 7.77-7.87(5
H， m), 7.95(1H, d， J=8.7Hz)， 8.00(1H, s)， 8.13(1H， d, J=8.7Hz), 8.34(1H, s), 8.66(1 H， s), 10.88(1H, s).
FABMS: m/e 456 [M+H]+
[0409] 実施例 293
N-[4_[2_[l-ベンジル -2- (フラン- 3-ィル) -IH-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォキサゾ ール -5-ィル]フエニル] -N，，N，-ジメチル -ォキザルアミド
融点： 222-224°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C31H25N504 0.4H2Oとして
計算値 (%)： C, 69.11; H, 4.83; N, 13.00.
分析値 (%): C, 69.15; H, 4.70; N, 12.77.
NMR(CDC1 ) δ： 3.11(3H, s)， 3·55(3Η， s)， 5.64(2H, s), 6.92(1H, s), 7.10(2H, d, J=8
.4Hz), 7.25-7.42(6H, m)， 7.54(1H, s)， 7.72-7.82(4H, m)， 8.07(1H, d, J=8.4Hz), 8.5 8(1H， s), 9.37(1H, s).
FABMS: mん 532 [M+H]+
[0410] 実施例 294
N-[4_[2_(2_フラン- 3-ィル -IH-ベンズイミダゾール- 5_ィル)ォキサゾール _5_ィル]フ ェニル] -N，，N，-ジメチル-ォキザルアミド
融点： >300°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C24H19N504 0.5H2Oとして
計算値 (%): C, 63.99; H, 4.48; N, 15.55.
分析値 (%): C, 64.08; H, 4.28; N, 15.31.
NMR(d -DMSO) δ： 2.95(3H， s), 3.12(3H, s), 7.12(1H, s)， 7.65— 8.00(7H， m), 8.31(1 H, s), 8.45(1H, s), 10.88(1H, s), 13.02(1H, s).
FABMS: mん 442 [M+H]+
[0411] 実施例 295
N-[4_[2_[2-フラン _3_ィル- 1_(2_ォキソ -ァゼパン- 3_ィル) _1H -ベンズイミダゾール-
5-ィル)ォキサゾール _5_ィル]フエニル] _N，，N， -ジメチル-ォキザルアミド
融点： 278_280°C 再結晶溶媒 ：アセトン-エーテル
元素分析： C30H28N6O5として
計算値 (%): C, 65.21; H, 5.11; N, 15.21.
分析値 (%): C, 65.38; H, 5.03; N, 15.21.
NMR(d -DMSO) δ 1.39_1·50(1Η, m)， 1.76— 1.87(2H， m)， 1.99— 2.16(2H， m), 2.44-
6
2.61(1H, m), 2.94(3H, s), 3.07(3H， s), 3· 17_3·30(2Η, m), 5.40_5.45(1H, m), 6.85(1 H， s), 7.74-7.93(8H, m), 8.08— 8.15(2H， m)， 8.33(1H， s)， 10.88(1H， s).
FABMS: mん 553 [M+H]+
[0412] 実施例 296
N-[4-[2-[2-フラン- 3-ィル -1- (トランス- 4-ヒドロキシシクロへキシル) -1H-ベンズイミダ ゾール -5-ィル)ォキサゾール -5-ィル]フエニル] -N' ,Ν' -ジメチル-ォキザルアミド 融点： 242-243°C 再結晶溶媒 ：アセトン-エーテル
元素分析： C30H29N5O5 0.4H2Oとして
計算値 (%)： C, 65.90; H, 5.49; N, 12.81.
分析値（％)： C, 66.15; H, 5.33; N, 12.53.
NMR(d -DMSO) δ 1.33- 1.45(2H, m)， 1.90_2.00(4H， m)， 2.35- 2·45(2Η， m), 2.95(
6
3H， s), 3.08(3H， s), 3.72-3.75(lH, m), 4.44-4.50(lH, m), 4.70(1H, d, J=4.4Hz), 6.9 7(1H， s), 7.74(1H, s), 7.80(2H, d， J=8.8Hz)， 7.85(2H, d， J=8.8Hz)， 7.94— 8.01(3H， m )， 8.33(2H, d, J=6.0Hz), 10.88(1H， s).
FABMS: m/e 540 [M+H]+
[0413] 実施例 297
N-[4_[2_[l-シクロへプチル -2- (フラン _3_ィル) _1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル]ォキ サゾール -5-ィル]フエニル] -N，，N，-ジメチル-ォキザルアミド [化 55]
Figure imgf000192_0001
実施例 59に準じて合成した 5-[5-(4-ブロモフエニル) -ォキサゾール -2-ィル] -1-シ クロへプチル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール（6.3g, 12.5 mmol)の 1,4-ジ ォキサン（126 mL)溶液に、 Ν,Ν-ジメチルォキザルアミド（1.75g, 15.0 mmol),酢酸パ ラジウム (11) (281 mg, 1.25 mmol), 4，5_ビス (ジフエニルホスフイノ) -9,9-ジメチル-ザン テン (1.09g, 1.88 mmol),炭酸セシウム (5.7 g， 17.5 mmol)を加え、 120°Cで 20分間攪 拌した。反応液に、水、酢酸ェチルを加え、不溶物をセライト濾過により除去し、濾液 を酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を、水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルで溶出した。 目的の画分を濃縮することにより、得られた結晶性の残渣をエタノールから再結晶す ることにより、 4.38g (65.2%)の標題化合物を得た。
融点： 163-165 °C 再結晶溶媒 ：エタノール
元素分析： C31H31N504として
計算値 (%): C, 69.26; H, 5.81; N, 13.03.
分析値 (%): C, 69.24; H, 5.76; N, 13.02.
NMR(CDCl ) δ： 1.50— 1.78(6H， m), 1.82— 2.00(2H， m), 2.00-2.18(2H, m), 2.40-2.58
(2H, m)， 3.11(3H, s)， 3.55(3H， s), 4.60_4.78(1H, m), 6.90(1H， s), 7.43(1H, s), 7.64 -7.76(6H, m), 8.07-8.10(2H, m)， 8.54(1H, s)， 9.38(1H， s).
FABMS: m/e 538 [M+H]+
実施例 298
N-[4-[2-[l-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォキ サゾール -5-ィル]フエニル] -N-N，，N， -トリメチル-ォキザルアミド
[化 56]
Figure imgf000193_0001
実施例 283で得られた N-[4-[2-[l-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズ イミダゾール -5-ィル]ォキサゾール -5-ィル]フエニル] -N' ,N， -ジメチル-ォキザルアミ ド（105 mg, 0.4 mmol)の DMF (2 mL)溶液に、室温下、水素化ナトリウム（60%ミネラ ノレオイル、 20 mg, 0.5 mmol)を加え、 15分撹拌した。次いでョードメタン（57 mg, 0.4 mmol)を加えて、 1時間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチル-飽和重曹水に分配し た。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルで溶出した。 目的の画分を濃縮し、残 留物をエーテルから結晶化することにより、 60 mg (28%)の標題化合物を得た。
融点： 125_130°C 再結晶溶媒 ： n -へキサン-酢酸ェチル-エーテル
元素分析： C31H31N504 0.5C4H8O2として
計算値 (%): C, 68.14; H, 6.07; N, 12.04.
分析値 (%): C, 68.14; H, 5.93; N, 12.38.
NMR(CDCl ) δ :1.35— 1.55(3H, m), 1·80_1·90(1Η, m), 2.00_2·05(4Η, m), 2.3-2.4(2
H, m), 2.75(3H, s), 2.99(3H, s), 3.41(3H, s), 4.45- 4.55(1H, m)， 6.82(1H, s), 7.35(2 H, d, J=9Hz), 7.48(1H, s)， 7.63(1H, s), 7.10- 7.80(3H, m)， 7.94(1H, s), 8.04(1H, dd, J=1.5, 8.4Hz), 8.50(lH,s).
FABMS: mん 538 [M+H]+
[0415] 実施例 298の方法に準じて、実施例 299の化合物を合成した。
[0416] 実施例 299
N-[4-[2-[l-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル] ォキサゾール -5-ィル]フエニル] -Ν,Ν'，Ν ' -トリメチル-ォキザルアミド
融点： 217-218°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C31H36N604として
計算値 (%): C, 66.89; H, 6.52; N, 15.10.
分析値 (%): C, 66.55; H, 6.55; N, 14.93. NMR(d -DMSO) δ 1.40—1.60(3H, m)， 1.73(1H, brs), 1.80— 2.00(4H, m), 2.20— 2.30(
2H， m), 2.62(3H, s)， 2.89(3H, s)， 3.19(4H, t, J=4.2Hz), 3.31(3H, s)， 3.81(4H, t, J=4 .2Hz)， 4.10- 4·25(1Η， m)， 7.43(2H, d, J=8.1Hz), 7.77-7.93(5H, m)， 8.19(1H, s).
[0417] 実施例 300(表 1の No.6)
[4_[2-[l -シクロへキシル _2 -(フラン- 3 -ィル)- 1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル]ォキサ ゾール _5 -ィノレ]フエ二ル]-力ルバミン酸 tert-ブチルエステル
[化 57]
Figure imgf000194_0001
1)実施例 205で得られた 4-[2-[1 -シクロへキシル _2_ (フラン- 3-ィル) -1H -ベンズイミ ダゾール -5-ィノレ]ォキサゾール -5-ィル] -安息香酸（455 mg, 1.00 mmol)の DMF (5 mL)溶液にジフエニルホスホリルアジド（280 mg, 1.02 mmol),トリェチルァミン（102 m g, 1.00 mmol)をカロえ、室温下、 1.5時間撹拌した。次いで tert-ブタノール (370 mg,
5 mmol)を加え、 80°Cで 30分間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチル-重曹水に分 配した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n-へキサン-酢酸ェチル（1:1, v/v)で溶出し た。 目的の画分を濃縮し、残留物をエーテルから結晶化することにより、 70 mg (13%) の標題化合物を得た。
融点： 227-229°C 再結晶溶媒 ： n-へキサン-エタノール
元素分析： C31H32N404として
計算値 (%)： C, 70.97; H, 6.15; N, 10.68.
分析値 (%): C, 70.73; H, 6.06; N, 10.61.
NMR(CDCl ) 5： 1.30- 1·50(2Η， m), 1.70- 1·80(2Η， m), 1.97_2.05(4Η, m), 2.30-2.40
3
(2Η, m)， 4.45-4.55(1Η, m)， 6.81(1H, brs), 6.81(1H， s), 7.37(1H, s), 7.46(2H, d， J=8 • 4Hz)， 7.61-7.64(4H, m)， 7.91(1H, s)， 8.03(1H， d, J=8.4Hz), 8.49(lH,s).
FABMS: m/e 525 [M+H]+
[0418] 実施例 300に準じて、実施例 30：!〜 303の化合物を合成した。 [0419] 実施例 301(表 1の No.7)
[4-[2-[1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォキサ ゾール -5-ィル]フエニル] -カルバミン酸メチルエステル
融点： 240_242(d)°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C28H26N402として
計算値 (%): C, 69.70; H, 5.43; N, 11.61.
分析値 (%): C, 69.47; H, 5.46; N, 11.42.
NMR(CDCl ) δ： 1.37-1.47(2H, m), 1.77.-1.85(2H, m), 1.99- 2.05(4H， m), 2.30-2.4
0(2H, m)， 4.45-4.55(lH, m)， 6.83(2H, dd, J=0.9， 13,5Hz), 7.38(1H, s), 7.48(1H, d， J=8.7Hz), 7.61-7.7K4H, m), 7.91(1H, s), 8.03(1H， dd, J=1.5, 8.7Hz)， 8.49(1H, s). FABMS: m/e 483 [M+H]+
[0420] 実施例 302
[4-[2-[l-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォ キサゾール -5-ィル]フエニル] -カルバミン酸 tert-ブチルエステル
融点： 236-238°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-エーテル
元素分析： C31H37N504 0.3H2Oとして
計算値 (%)： C, 67.81; H, 6.90; N, 12.76.
分析値 (%): C, 67.82; H, 6.86; N, 12.61.
NMR(CDCl ) 5： 1.38— 1·65(3Η， m), 1.54(9H, s), 1.80— 2·05(5Η， m), 2.20— 2·38(2Η， m), 3.29-3.33(4H, m)， 3.92(4H, t, J=4.5Hz), 4.10— 4·25(1Η， m), 6.55(1H, s), 7.34(1 H, s), 7.45(2H, d, J=8.4Hz), 7.51(1H, d, J=8.4Hz), 7.63(2H, d, J=8.7Hz), 7.93(1H, d， J=8.4Hz), 8.36(1H, s).
FABMS: m/e 544 [M+H]+
[0421] 実施例 303
[4_[2-[l -シクロへプチル -2- (フラン _3_ィル) _1H -ベンズイミダゾール- 5_ィル]ォキサ ゾール _5 -ィノレ]フエ二ル]-力ルバミン酸 tert-ブチルエステル
融点： 160_163°C 再結晶溶媒 ： n -へキサン-酢酸ェチル
元素分析： C32H34N404として 計算値（％)： C, 71.35; H, 6.36; N, 10.40.
分析値（％)： C, 71.14; H, 6.49; N, 10.14.
NMR(CDCl ) 5： 1.40-1.80(6H, m), 1.54(9H, s)， 1.82— 2·00(2Η， m), 2.00— 2· 15(2Η， m), 2.40-2.58(2H, m)， 4.60— 4.78(1H， m)， 6.59(1H， s)， 6.85(1H， s)， 7.37(1H, s), 7.46 (2H, d, J=8.7Hz), 7.61-7.67(4H, m), 7.95(1H, s), 8.03(1H, dd, J=1.5, 8.7Hz), 8.49( 1H， d, J=1.5Hz).
FABMS: m/e 539 [M+H]+
実施例 304
[4_[2-[l -シクロへキシル _2_ (フラン _3_ィル) _1H -ベンズイミダゾール- 5_ィル]ォキサ ゾール -5-ィノレ]フエニル] -ゥレア
[化 58]
Figure imgf000196_0001
実施例 235で得られた 5_[5-(4-アミノフヱニル)ォキサゾール -2-ィル ]_1 -シクロへ キシル -2- (フラン- 3-ィノレ) -1H-ベンズイミダゾール （424 mg, 1.0 mmol)の THF (6mL )溶液にトリクロロアセチルイソシアナート（283 mg, 1.5 mmol)を _50°Cで加えた。 反 応液を 30分間かけて 0°Cまで昇温、撹拌した。次いで、 _50°Cに再冷却し、トリェチ ルァミン（120 mg, 1.2mmol)を加えてから、反応液を室温まで上昇させた。さらに反 応混合物を 45°Cで 4時間攪拌後、濃縮した。残留物を酢酸ェチル-重曹水に分配 した。析出結晶を濾取、酢酸ェチルで洗浄することにより、 261 mg (54%)の標題化合 物を得た。
融点： 235-240(d)°C 再結晶溶媒 ：クロ口ホルム-メタノール
元素分析： C27H25N503として
計算値 (%): C, 69.36; H, 5.39; N, 14.98.
分析値 (%): C, 69.15; H, 5.45; N, 14.89.
NMR(d -DMSO) δ 1.40_1·50(3Η, m)， 1.70— 1.90(1H， m)， 1.90— 1.97(4H， m), 2.20-
2.40(2H, m), 4.40— 4.50(1H， m)， 5.97(2H, s)， 6.96(1H， s), 7.54(2H, d, J=9Hz), 7.64( lH，s)， 7.72(2H, d, J=8.4Hz), 7.9—8.0(3H, m)， 8.31(1H, s)， 8.83(1H, s).
FABMS: mん 468 [M+H]+
[0423] 実施例 304の合成法に準じて、実施例 305〜311の化合物を合成した。
[0424] 実施例 305
1-[4_[2-[1_ベンジル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル]ォキサ ゾール -5-ィノレ]フエ二ル]- 3-イソプロピル-ウレァ
融点： 218_222°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C31H32N603として
計算値 (%): C, 67.13; H, 6.18; N, 15.15.
分析値 (%): C, 66.91; H, 6.04; N, 15.11.
NMR(CDC1 ) δ： 1.95(3H, t, J=6.6Hz), 3·30_3·33(4Η, m), 3.98_4·05(1Η, m), 4.86(1
H， m), 5.28(2H, s)， 6.81(1H， s)， 7.08(1H, d, J=8.1Hz), 7.16(1H, d, J=6Hz), 7.3-7.58 (5H， m)， 7,60(2H, d, J=8.4Hz).
FABMS: mん 537 [M+H]+
[0425] 実施例 306
[4-[2-[l-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -IH-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォ キサゾール -5-ィル]フエニル] -ゥレア
融点： 195-196 °C 再結晶溶媒 ：メタノーノレ
元素分析： C27H30N6O3 H20として
計算値 (%)： C, 64.27; H, 6.39; N, 16.66.
分析値（％)： C, 64.35; H, 6.60; N, 16.87.
NMR(d -DMSO) δ 1.40_1·50(3Η, m)， 1.70(1H, brs), 1.80-2.00(4H, m), 2.15-2.30(
2H, m), 3.18(4H, t, J=5.1Hz), 3.82(4H, t, J=5.1Hz), 4.10— 4.20(1H， m)， 5.94(2H, s)， 7.54(2H, d， J=8.7Hz), 7.60(1H, s)， 7.69— 7.84(4H， m), 8.14(1H, s)， 8.75(1H, s). FABMS: m/e 487 [M+H]+
[0426] 実施例 307
l-[3_[2-[l -シクロへキシル _2_ (フラン _3_ィル) _1H -ベンズイミダゾール- 5_ィル]ォキ サゾール -5-ィノレ]フエニル] -3-プロピル-ウレァ 融点： 138-146°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C30H31N5O3 1.1H20として
計算値 (%)： C, 68.06; H, 6.32; N, 13.23.
分析値 (%): C, 67.92; H, 6.18; N, 13.08.
NMR(d -DMSO) δ 1.40_1.50(5H,m)， 1.70— 1.75(1H， m), 1.80— 1.97(4H， m), 2.20-2
6
• 35(2H, m), 3.10(2H, m)， 4.45— 4.55(1H， m), 6.22(1H, t, J=5.4Hz), 6.98(1H， s), 7.39 -7.4(2H, m), 7.72(1H, s), 7.91_8.05(3H, m), 8.28(1H， dd, J=1.5, 8.1Hz), 8.63(1H, s )·
FABMS: m/e 510 [M+H]+
[0427] 実施例 308
l-[3_[2-[l -シクロへキシル _2_ (フラン _3_ィル) _1H -ベンズイミダゾール- 5_ィル]ォキ サゾール -5-ィノレ]フエニル] -ゥレア
融点： 180-183°C 再結晶溶媒 ：クロ口ホルム-メタノール
元素分析： C27H25N503 1.5H20として
計算値 (%)： C, 65.57; H, 5.71; N, 14.16.
分析値（％)： C, 65.77; H, 5.77; N, 13.74.
NMR(d -DMSO) δ 1.40- 1.50(3H, m)， 1.70- 1·75(1Η， m)， 1·87_1·99(4Η， m), 2.30—
6
2.40(2H, m)， 4.45- 4·55(1Η， m)， 5.93(1H, s)， 7.30- 7·40(3Η， m)， 7.71(1H, s)， 7.89-8. 04(4H, m)， 8.3(2H, d, J=7.2Hz), 8.73(1H, s).
FABMS: mん 468 [M+H]+
[0428] 実施例 309
l-[3_[2-[l -シクロへキシル _2_ (モルホリン _4_ィル) _1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル] ォキサゾール -5-ィノレ]フエ二ル]- 3-ェチル -ウレァ
融点： 240_243°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C29H34N603として
計算値 (%): C, 67.68; H, 6.66; N, 16.33.
分析値 (%): C, 67.86; H, 6.53; N, 16.31.
NMR(CDCl ) δ： 1.19(3H, t, J=6Hz), 1.35_1·55(3Η, m), 1.82— 2.25(5H， m)， 2.20—2.3 0(2H， m)， 3.27-3.37(6H, m)， 3.91— 3·94(4Η， m), 4.15— 4.25(1H, m), 5.42(1H, s), 7.26 - 7.33(3H, m)， 7.43-7.60(4H, m)， 7.91(1H, dd, J=1.5， 8.7Hz), 8.32(1H, m).
FABMS: mん 515 [M+H]+
[0429] 実施例 310
l-[4_[2-[l -シクロへキシル _2_ (モルホリン _4_ィル) _1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル] ォキサゾール -5-ィノレ]フエ二ル]- 3-ェチル -ウレァ
融点： 267-269 °C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-エーテル
元素分析： C29H34N603 0.5H2Oとして
計算値 (%): C, 66.52; H, 6.74; N, 16.05.
分析値 (%): C, 66.61; H, 6.85; N, 16.16.
NMR(CDCl ) δ ： 1.16(3H, t, J=7.5Hz), 1·38_1·58(3Η, m), 1.80-2.10(5H, m), 2.20-2
• 38(2H, m), 3.19— 3.34(6H， m)， 3.92(4H, t， J=4.5Hz), 4· 10_4·25(1Η, m), 5.00(1H, bs )， 6.83(1H, bs), 7.32(1H, s), 7.41(2H, d, J=8.7Hz), 7.51(1H, d, J=8.4Hz), 7.61(2H, d, J=8.7Hz), 7.93(1H, d, J=8.4Hz), 8.32(1H, s).
FABMS: mん 515 [M+H]+
[0430] 実施例 311
l-[4-[2-[l-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -IH-ベンズイミダゾール -5-ィル] ォキサゾール -5-ィル]フエニル] -3-イソプロピル-ウレァ
融点： 252-254 °C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C30H36N6O3 0.3H2Oとして
計算値 (%)： C, 67.47; H, 6.91; N, 15.74.
分析値 (%): C, 67.41; H, 6.85; N, 15.56.
NMR(CDCl ) δ ： 1.19(6H, d， J=6.6Hz)， 1.38- 1.58(3H， m)， 1.80— 2.10(5H， m), 2.20-
2.38(2H, m), 3.29(4H, t， J=4.2Hz), 3.90— 4.00(5H， m), 4· 10_4·25(1Η, m), 5.00(1H, b s)， 7.01(1H, bs), 7.31(1H, s)， 7.41(2H, d, J=8.7Hz), 7.50(1H, d, J=8.4Hz), 7.59(2H, d， J=8.1Hz), 7.92(1H, d， J=8.4Hz), 8.31(1H, s).
FABMS: m/e 529 [M+H]+
[0431] 実施例 312 N-[4-[2-[l-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォキ サゾール -5-ィノレ]フエニル] -グァ二ジン
[化 59]
Figure imgf000200_0001
1)実施例 235で得られた 5-[5-(4-ァミノフエ二ル)ォキサゾール -2-ィル] -1-シクロ へキシル -2- (フラン- 3-ィノレ) - 1H-ベンズイミダゾール（640 mg, 1.50 mmol)の DMF ( 5 mL)溶液に 1 , 3- (ジ -tert-ブトキシカルボニル)チォゥレア（500 mg, 18.0 mmol)と E DC (430 mg, 2.25 mmol)を加え、室温で 4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し 、残留物を酢酸ェチル-重曹水に分配した。酢酸ェチルを水、飽和食塩水で洗浄、 乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトフィーに付し酢酸ェチ ノレで溶出した。 目的の画分を濃縮し、エーテルから結晶化することにより、 650 mg (6 5%)の N-[4_[2-[l -シクロへキシル -2- (フラン _3_ィル) _1H -ベンズイミダゾール _5 -ィ ノレ]ォキサゾール -5-ィノレ]フエニル] -N， -N， ' -ジ- (tert-ブトキシカルボ二ル)-グァニジ ンを得た。
NMR(CDCl ) 5： 1.40-1.65(21H, m), 1.85_1 ·90(1Η， m), 2.00_2.05(4Η, m), 2.30-2.4
0(2Η， m)， 4.45- 4· 55(1Η， m)， 6.83(1Η, s)， 7.40(1Η, s)， 7·62— 7· 71 (7Η， m)， 7.96(1Η, s )， 8·03(2Η， dd, J= 1.2, 8.4Hz), 8.51(1Η, s)， 10· 5(1Η， s)， 11 · 6(1Η， s).
2)トリメチルシリルクロリド (1.23 g, 1.25 mmol)の MeCN (30 mL)溶液に沃化ナトリウ ム（1.69 g, 1.25 mmol)を加え、室温で 20分間攪拌した。これに上記化合物（700 mg ， 1.25 mmol)を加え、 50°Cで 4時間攪拌した。濾取した析出物 500 mgをメタノール (20 mL)に溶解し、 4N塩酸ガス-酢酸ェチル溶液（2 mL, 8 mmol)をカロえ、室温下、 30分間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水に加え、析出した結晶濾取、水、 EtOH で洗浄することにより、 60 mg (12%)の標題化合物を得た。
融点： 173_185°C 再結晶溶媒 ：エタノール
元素分析： C27H26N602 C4H802 0.5H2Oとして
計算値 (%): C, 66.06; H, 6.26; N, 14.91. 分析値（％): C, 66.26; H, 6.29; N, 14.63.
NMR(d -DMSO) δ 1.40- 1.50(3H, m)， 1.80_1.90(1H， m)， 2.20-2.10(4H, m), 2.30-
6
2.50(2H, m)， 4.40- 4·50(1Η， m)， 6.96(1H, s)， 7.10- 7· 15(2Η， m)， 7.66(1H, s)， 7.70-7. 80(2H, m)， 7.90— 8.00(3H， m)， 8.30(2H, s).
FABMS: m/e 467 [M+H]+
[0433] 実施例 313
N-[4_[2_[l-シクロへキシル -(2-フラン _3_ィル) _1H-イミダゾール- 5_ィル]ォキサゾー ノレ- 5-ィル]フエニル] -スルフアミド
[化 60]
Figure imgf000201_0001
1)あらかじめクロロスルホニルイソシアナート（106 mg， 0.75 mmol)のジクロロメタン (3 mL)溶液を -40°Cに冷却し、 tert -ブタノール（61 mg， 0.83 mmol)をカロえ、 0°Cまで加 温した。次いで実施例 235で得た 5_[5-(4 -ァミノフエニル)ォキサゾール -2-ィル] _1_ シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィノレ)- 1H-ベンズイミダゾール（212 mg, 0.5 mmol)のジ クロロメタン (5 mL)溶液に、先の調製液を -2--10°Cで加え、同温度で 30分間撹拌 した。反応混合物を酢酸ェチル-重曹水に分配した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で 洗浄、乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルで溶出した。 目的の画分を濃縮し、エーテルから結晶化することにより、 180 mg (60%)の N-[4-[2-[l-シクロへキシル -(2-フラン- 3-ィル) -1H-イミダゾール -5- ィル]ォキサゾール -5-ィル]フエニル] -N' -tert-ブトキシカルボニル-スルフアミドを得
NMR(d -DMSO) δ 1·36(9Η， s), 1.40- 1.50(3H, m), 1.75-1.80(1H, m)， 1.90-2.00(4
6
H， m), 2.30-2.40(2H, m), 4.45-4.50(lH, m), 6.951H, s), 7.32(2H, d, J=8.7Hz), 7.70 (1H， s), 7.82(2H, d， J=9Hz), 7.92(1H, s), 7.99(2H, s)， 8.26(1H, s)， 8.34(1H, s).
[0434] 2)上記化合物（180 mg, 0.3 mmol)のメタノーノレ（15 mL)-THF (10 mL)溶液に 4N塩 酸-酢酸ェチル溶液（6 mL, 24 mmol)を加え、室温下、 48時間撹拌した。反応混合 物を濃縮後、残留物を酢酸ェチル-クロ口ホルム （1 : 1， v/v) に溶解し、重曹水で洗 浄した。有機層を乾燥後、溶媒を留去し、得られた結晶を酢酸ェチルで洗浄すること により、 70 mg (46%)の標題化合物を得た。
融点： 198_208(d)°C 再結晶溶媒 ：クロ口ホルム-メタノール
元素分析： C26H25N504S H20として
計算値 (%): C, 59.87; H, 5.22; N, 13.43; S, 6.15.
分析値 (%): C, 59.59; H, 5.04; N, 13.32; S, 6.10.
NMR(d -DMSO) δ 1.40_1·50(3Η, m)， 1.60— 1.80(1H， m)， 1.80— 1.20(4H， m), 2.20-
6
2.35(2H, m), 4.40— 4.45(1H， m)， 6.96(1H， s)， 7.30(2H, d, J=9Hz)， 7.65(1H, m), 7.76( 2H, d, J=8.7Hz), 7.92(1H, s), 7.99(2H, s), 8.26(1H, s)， 8.32(1H, s).
FABMS: m/e 504 [M+H]+
実施例314(表2の^^0.18)
1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -5-[5-(4-メチルァミノフエニル)ォキサゾール -2- ィル] -1H-ベンズイミダゾール
[化 61]
Figure imgf000202_0001
1)実施例 235の 1)で得られた [4-[2-[1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベ ンズイミダゾール -5-ィル] -ォキサゾール -5-ィル] -フエニル] -カルバミン酸べンジル エステノレ（540 mg, 1.0 mmol)の DMF(4 mL)溶液を 0_5°Cに冷却し、水素化ナトリウ ム（44mg， 1.1 mmol、 60%ミネラルオイル）をカロえ、室温で 30分間攪拌した。再び 0_ 5°Cに冷却し、ョードメタン (156mg, 1.1 mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応 混合物を酢酸ェチル-重曹水に分配した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥 した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチルで溶出し た。 目的の画分を濃縮し、残留物をエーテルから結晶化することにより、 340 mg (62%) の [4_[2-[1 -シクロへキシル _2_ (フラン _3_ィル) -1H -ベンズイミダゾール -5-ィル] -ォ キサゾール- 5_ィル] -フエ二ル]-メチル -力ルバミン酸べンジルエステルを得た。 NMR(CDC1 ) δ： 1.35- 1·50(3Η, m ), 1.80_1·90(1Η， m), 1.80_2.04(4Η, m), 2.30-2.40
(2Η， m)， 3.37(3Η, s)， 4.45- 4·50(1Η， m)， 5.20(2Η, s)， 6·83(1Η， s), 7.34- 7.36(6Η, m)， 7.43(1Η, s)， 7.62(1Η, s)， 7.70-7.73(3Η, m)， 7.94(1Η, s)， 8·04(2Η， d, J=8.4Hz) ,8.5 1(1H, s).
[0436] 2)上記化合物（340mg, 1.0 mmol)のメタノーノレ（10 mL)溶液にパラジウム -炭素（10% ， 40 mg)を加え、水素気流下、接触還元した。触媒を濾過後、濾液を減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し酢酸ェチルで溶出した。 目的の 画分を濃縮し、エーテルから結晶化することにより、 210 mg (81%)の標題化合物を得 た。
融点： 212_216°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C27H26N402として
計算値 (%): C, 73.94; H, 5.98; N, 12.78.
分析値 ( %): C, 73.74; H, 5.95; N, 12.62.
NMR(CDCl ) 5： 1·30-1·60(2Η， m), 1.82-1.87(2H, m), 1.99-2.03(4H, m), 2.28-2.40
(2H， m)， 4.40-4.60(lH, m)， 6.67(2H, d, J =8.7hz), 6.82(1H, s)， 7.25(2H, d, J=4.8Hz )， 7.55-7.62(4H, m)， 7.68(1H, d, J=8.4Hz), 7.93(1H, s)， 8.02(1H, d, J=8.4Hz), 8.48( 1H， s).
FABMS: mん 438 [M+H]+
[0437] 実施例 315
2-[3-[2-[l-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル] ォキサゾール -5-ィル]フエニル] -N-メチル -ァセタミド
[化 62]
Figure imgf000203_0001
1)実施例 218に準じて得られた 3-[2-[1-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1 H-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォキサゾール -5-ィル] -安息香酸（1.8 g, 3.8 mmol) のジクロロメタン (10 mL)懸濁液にォキザリルクロリド（2.4 g， 19 mmol)を加え、室温 下、 5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を n -へキサンで洗浄することに より酸クロリドを得た。本化合物を MeCN (50 mL)に溶解し、トリメチルシリルジァゾメ タン (7.6 mL, 15.2 mmol)と N -ェチルジイソプロピルアミン (1.96 g, 15.2 mmol)をカロ えた。反応混合物を -5 - 6°Cの温度を保ちながら 2時間撹拌後、減圧濃縮した。残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルで溶出した。 目的の画 分を濃縮し、油状物として 1.7 g (78%)のジァゾケトン体を得た。
[0438] 2)上記化合物（1.7 g, 3.0 mmol)のべンジルアルコーノレ（15 mL)液にコリジン（8 mL )を加え、 185°Cで 10分間撹拌した。反応混合物を濃縮後、残留物を酢酸ェチル- 1Nクェン酸水溶液に分配した。酢酸ェチル層を重曹水、飽和食塩水で洗浄、乾燥 した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチ ノレで溶出した。 目的の画分を濃縮し、油状物として 1.72 g (99.5%)の [3-[2-[1-シク 口へキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィノレ]ォキサゾール -5 -ィル]フエニル] -酢酸べンジルエステルを得た。
NMR(CDCl ) δ： 1.35- 1·50(3Η， m), 1.85_2·05(4Η， m), 2.20- 2.35(2Η, m), 3.28-3.31
(4Η, m)， 3.74(2H, s)， 3.91— 3·94(4Η， m)， 4.15- 4·25(1Η， m)， 5.17(2H, s)， 7.26(2H, s), 7.33-7.4K6H, m), 7.52(1H, d, J=8.4Hz), 7.61_7.74(2H, m), 7.92(1H, d, J=8.1Hz), 8.38(1H, s).
[0439] 3)上記化合物 (1.72 g, 3.0 mmol)のメタノール (25 mL)- THF (15 mL)溶液に IN水 酸化リチウム（11 mL, 11 mmol)を加え、室温下、 1時間撹拌下した。反応混合物を 濃縮後、水（30 mL)に溶解し、 1Nクェン酸水溶液を加え、 pH 4に調整した。析出 結晶を濾取、水洗、乾燥することにより、 1.15 g (79%)の [3_[2-[1 -シクロへキシル _2 - (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィノレ]ォキサゾール -5-ィル]フエ二 ノレ]-酢酸を得た。
NMR(d -DMSO) δ 1.40_1·55(3Η, m)， 1.68— 1.74(1H， m)， 1.80— 1.91(4H， m), 2.10-
2.30(2H, m), 3.16— 3.19(4H， m)， 3.67(2H, s)， 3.79— 3.83(4H， m)， 4.10— 4.25(1H， m)， 7 .25-7.32(1Η, m), 7.45(1H, t, J=7.8Hz)， 7.71-7.86(5H,m )， 8.18(1H, s).
[0440] 4)上記化合物 (250 mg, 0.51 mmol)の DMF(3 mL)溶液に EDC (118 mg, 0.61mmol )、メチルァミン塩酸塩 (38 mg, 0.56 mmol),トリェチルァミン (152 mg, 1.5 mmol)をカロ え、室温下、 5時間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチル-重曹水に分配した。酢酸 ェチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル-メタノール（9: 1, v/v)で溶出した。 目的の画分 を濃縮し、残渣を酢酸ェチルで洗浄することにより、 156 mg (61%)の標題化合物を得 た。
融点： 193_196°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C29H33N503として
計算値 (%): C, 69.72; H, 6.66; N, 14.02.
分析値 (%): C, 69.51; H, 6.74; N, 13.75.
NMR(CDCl ) δ ： 1.35- 1·55(3Η， m), 1.75_2·05(5Η， m), 2.20- 2.35(2Η, m), 2.80(3Η, d, J=4.8Hz), 3.28-3.3K4H, m), 3.64(2H, s), 3.91— 3·94(4Η， m), 4.15— 4.25(1H, m), 5 .49(1H, s), 7.22-7.26(lH, m), 7.40- 7.45(1H, dd， J=1.8, 8.8Hz), 7.52(1H, d, J=8.7H z)， 7.60-7.65(2H, m), 7.94(1H, dd， J=1.8, 8.7Hz), 8.37(1H, s).
FABMS: mん 500 [M+H]+
[0441] 実施例 315の方法に準じて、実施例 316、 317の化合物を合成した。
[0442] 実施例 316
2_[3-[2-[1-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル] ォキサゾール -5-ィル]フエ二ノレ] -1- (モルホリン- 4-ィル) -エタノン
融点： 17 9-182°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C32H37N504として
計算値 (%): C, 69.17; H, 6.71; N, 12.60.
分析値 (%): C, 69.17; H, 6.67; N，12.52.
NMR(CDCl ) δ ： 1.35— 1.55(3H， m), 1.85— 2.10(5H， m), 2.20-2.35(2H, m), 3.28-3.31
(4H, m)， 3.50— 3.52(4H， m)， 3.52— 3.56(4H， m), 3.68(4H, s)， 3.79(2H, s)， 3.91-3.94(4 H， m), 4.1— 4.25(1H， m), 7·21_7·23(1Η, m), 7·39_7·44(2Η, m), 7.52(1H, d, J=8.4Hz) ， 7.59-7.62(2H, m), 7.94(1H, dd， J=1.5, 8.7Hz), 8.37(1H, s).
FABMS: mん 556 [M+H]+
[0443] 実施例 317
2-[3_[2-[l -シクロへキシル _2_ (モルホリン _4_ィル) _1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル] ォキサゾール _5_ィル]フエニル] -ァセタミド
融点： 214_217°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C280H31N5O3として
計算値 (%): C, 69.26; H, 6.43; N, 14.42.
分析値 (%): C, 69.09; H, 6.32; N, 14.33.
NMR(CDCl ) δ : 1.30— 1.50(3H, m), 1·80_2·05(5Η, m), 2.20_2·30(2Η, m), 3.28— 3.10(
4H, m), 7.66(2H, s)， 3.91— 3.94(4H， m), 4.10— 4.25(1H， m), 5·20_5·50(2Η, m), 7.20- 7.26(1H, m), 7.40-7.46(2H, m)， 7.54(1H, d， J=8.7Hz), 7.54— 7.65(2H， m)， 7.94(1H, dd， J=1.8, 8.4Hz), 8.36(1H, s).
FABMS: mん 486 [M+H]+
[0444] 実施例 318
1-シクロへキシル -5-[5-(4-ヒドロキシメチルフエニル)ォキサゾール -2-ィノレ] -2- (モル ホリン- 4-ィル) - 1H-ベンズイミダゾール
[化 63]
Figure imgf000206_0001
実施例 216で得られた 4-[2-[1 -シクロへキシル _2_ (モルホリン _4_ィル) -1H -ベンズ イミダゾール- 5_ィル]ォキサゾール _5_ィル] -安息香酸メチルエステル（3.5 g, 7.19 m mol)の THF (55 mL)溶液を、 0。Cに冷却したリチウムアルミニウムハイドライド (594 mg, 14.4 mmol)の THF (6 mL)懸濁液に滴下した。 0°Cで 20分間攪拌後、反応液に 0°C で順次、水 (0.6 mL)、 2N NaOH (0.6 mL)、水 (1.8 mL)を滴下した。室温で 1時間攪 拌後、反応液をセライト濾過し、酢酸ェチル、 THFで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、 得られた結晶性の残渣をアセトン -酢酸ェチルより再結晶することにより、 3.20 g (97.1 %)の標題化合物を得た。
融点： 240-242°C 再結晶溶媒 ：アセトン-酢酸ェチル
元素分析： C27H30N4O3として
計算値 (%): C, 70.72; H, 6.59; N, 12.22.
分析値 (%): C, 70.69; H, 6.58; N, 12.03.
N MR(CDC1 ) δ： 1.30— 1.50(3H， m)， 1.83— 2.04(5H， m), 2.20—2.38(2H， m), 3.30(4H t, J=4.5Hz), 3.74(1H, t, J=6.3Hz), 3.92(4H, t， J=4.8Hz), 4.13— 4.25(1H， m), 4.74(2 H， bs), 7.42(2H, d, J=6.0Hz), 7.46(1H, s), 7.52(1H, d， J=8.4Hz), 7.70(2H, d， J=8.4 Hz), 7.94(1H, dd， J=1.5， 8.4Hz), 8.35(1H, d， J=1.2Hz).
FABMS: m/e 459 [M+H]+
実施例 319
5-[5_(4 -ァミノメチルフエニル)ォキサゾール _2 -ィル ]_1 -シクロへキシル _2_ (モルホリ ン -4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール
[化 64]
Figure imgf000207_0001
1)実施例 318で合成された 1 -シクロへキシル _5_[5-(4 -ヒドロキシメチルフヱニル)ォ キサゾール -2-ィノレ] -2- (モルホリン- 4-ィノレ) -1H-ベンズイミダゾール（2.0 g， 4.36 mm ol)のジクロロメタン (40 mL)溶液に、 0°Cで塩化チォニル（1.38 g， 11.6 mmol)を加え 、室温で 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル-重曹水に分配し、酢酸ェチル層を水 で洗浄、乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をイソプロピルエーテルから結晶化 し、 2.08 g (91.4%)の 5_[5-(4-クロロメチルフエニル)ォキサゾール _2_ィル] -1-シクロ へキシル _2_ (モルホリン- 4-ィル) -1H -ベンズイミダゾールを得た。
NMR(CDCl ) 5： 1.38- 1·50(3Η， m), 1.8 3— 2·05(5Η， m), 2.20— 2·38(2Η， m), 3.31(4Η, t, J=4.5Hz), 3.92(4H, t, J=4.5Hz), 4.13- 4·25(1Η， m)， 4.62(2H, s)， 7.45-7.54(4H, m )， 7.71(2H, d, J=8.7Hz), 7.95(1H, dd, J=1.5, 8.4Hz), 8.38(1H, d, J=1.2Hz).
[0446] 2)上記化合物（1.54g, 3.23 mmol)の DMF(30 ml)溶液に、アジ化ナトリウム（315 mg, 4.84 mmol)をカ卩え、 50°Cで 2時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル-飽和重曹水中に 分配した。酢酸ェチル層を乾燥後、溶媒を留去することにより、 1.56 g (95.6%)の 5-[5 -(4-アジドメチル-フエニル) -ォキサゾール- 2_ィル] -1-シクロへキシル -2- (モルホリン -4-ィル) -1H-ベンズイミダゾールを得た。
NMR(CDCl ) δ： 1.38— 1.50(3H， m), 1.83— 2.05(5H， m), 2.20-2.38(2H, m), 3.30(4H, t, J=4.5Hz), 3.92(4H, t， J=4.5Hz), 4.13— 4.25(1H， m)， 4.38(2H, s)， 7.40(2H, d， J=8.4 Hz), 7.45(1H, s)， 7.52(1H, d, J=8.4Hz), 7.73(2H, dd, J=1.8, 6.6Hz)， 7.95(1H, dd, J= 1.8， 8.7Hz), 8.37(1H, d， J=1.5Hz).
[0447] 3)上記化合物（200 mg, 0.413 mmol)の酢酸ェチル（6 mL)_メタノール (6 mL)溶液に パラジウム-炭素（10%, 20 mg)を加え、水素気流下 1時間攪拌した。反応液をセライト 濾過し、酢酸ェチル、 THFで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣を n-へキサンから 結晶化し、 95.9 mg (50.8%)の標題化合物を得た。
融点： 140-143°C 再結晶溶媒 ： n-へキサン-酢酸ェチル
元素分析： C27H31N502 0.3H2O 0.2C6H14として
計算値（％)： C, 70.53; H, 7.22; N, 14.58.
分析値 (%): C, 70.57; H, 6.93; N, 14.28.
NMR(CDCl ) 5： 1.32- 1·58(3Η， m), 1.80-2.10(7H, m), 2.19- 2.38(2H, m), 3.27(4H, t, J=4.5Hz), 3.91(4H, t, J=4.8Hz), 4.12- 4·25(1Η， m)， 7.37— 7·42(3Η， m), 7.50(1H, d, J=8.7Hz), 7.65(2H, d, J=8.4Hz), 7.92(1H, dd, J=1.5, 8.7Hz), 8.33(1H, d, J=l. 2Hz)
FABMS: m/e 458 [M+H]+
[0448] 実施例 320
N-[4_[2_[l-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル] ォキサゾール _5_ィル]ベンジル ]_2_メトキシァセタミド
[化 65]
Figure imgf000209_0001
実施例 319で得られた 5-[5_(4-アミノメチルフエニル)ォキサゾール _2_ィル] -1-シク 口へキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール（150 mg, 0.328 mmol)の ジクロロメタン (6 mL)溶液にトリェチルァミン（98 mg, 0.98 mmol),メトキシァセチルク 口ライド（71 mg, 0.66 mmol)をカロえ、室温で 1時間攪拌した。反応液に IN HC1を加え 、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を シリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルで溶出した。 目的の画分を濃縮し、 得られた残渣をイソプロピルエーテルから結晶化することにより、 105.6 mg (60.8%)の 標題化合物を得た。
融点： 188-189°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C30H35N5O4として
計算値 (%): C, 68.03; H, 6.66; N, 13.22.
分析値 (%): C, 67.63; H, 6.80; N, 12.82.
NMR(CDCl ) δ： 1.38— 1.58(3H， m), 1.80— 2.10(5H， m), 2· 19_2·35(2Η, m), 3.29(4H,
3
t, J=4.5Hz), 3.43(3H, s), 3.92(4H, t, J=4.5Hz), 3.98(2H, s), 4.10-4.25(1H, m), 4.53(
2H, d, J=6.0Hz), 6.87(1H， brs), 7.37(2H, d， J=8.4Hz), 7.42(1H, s)， 7.52(1H, d, J=8.
1Hz), 7.68(2H, d， J=8.1Hz), 7.94(1H, dd， J=1.5， 8.4Hz), 8.36(1H, d， J=1.5Hz).
FABMS: m/e 530 [M+H]+
[0449] 実施例 320の方法に準じて、実施例 32：!〜 329の化合物を合成した。
[0450] 実施例 321
N-[4-[2-[l-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル] ォキサゾール -5-ィル]ベンジル] -2-メタンスルホンアミド
融点： 255-257°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C28H33N504S 0.1H2O 0.3HC1として
計算値 (%)： C, 61.32; H, 6.16; N, 12.77; S, 5.85; C1, 1.94.
分析値 (%): C, 61.33; H, 6.13; N, 12.55; S, 5.76; C1, 1.86. NMR(CDCl ) 5： 1.38- 1·58(3Η， m), 1.80_2·04(5Η， m), 2.22- 2.38(2Η, m), 2.91(3Η, s)， 3.30(4Η, t, J=4.5Hz), 3.92(4H, t, J=4.5Hz), 4.12- 4·25(1Η， m)， 4.36(2H, d, J=6.3 Hz), 4.77(1H, brs), 7.41-7.44(3H, m)， 7.53(1H, d, J=8.4Hz), 7.70(2H, d, J=8.4Hz), 7.94(1H, dd, J=1.5, 8.4Hz), 8.36(1H， d, J=1.2Hz).
FABMS: m/e 536 [M+H]+
[0451] 実施例 322
N-[4_[2_[l-シクロへキシル -2- (フラン _3_ィル) _1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル]ォキ サゾール- 5_ィル]ベンジル] _N，，N， -ジメチル-ォキザルアミド
融点： 130_133°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-エーテル
元素分析： C31H36N604 0.3C4H8O2として
計算値 (%): C, 66. 33; H, 6.64; N, 14.41.
分析値 (%): C, 66.28; H, 6.76; N, 14.33.
NMR(CDCl ) 5： 1.38- 1·58(3Η， m), 1.80_2·04(5Η， m), 2.18- 2.38(2Η, m), 3.04(3Η, s)， 3.30(4Η, t, J=4.8Hz), 3.16(3H, s), 3.92(4H, t, J=4.8Hz), 4.10- 4.25(1H, m)， 4.50( 2H， d, J=6.3Hz), 7.36(2H, d, J=8.4Hz), 7.41(1H, s), 7.52(1H, d, J=8.7Hz), 7.66-7.6 9(3H， m)， 7.94(1H, dd, J=1.5， 8.4Hz), 8.36(1H, s).
FABMS: mん 557 [M+H]+
[0452] 実施例 323
N-[4-[2-[l-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル] ォキサゾール -5-ィル]ベンジル] -3,3-ジメチルブチリルアミド
融点： 238-240°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-エーテル
元素分析： C33H41N503 0.3H2Oとして
計算値 (%): C, 70.64; H, 7.47; N, 12.48.
分析値 (%): C, 70.71; H, 7.45; N, 12.43.
NMR(CDCl ) δ： 1.06(9H, s)， 1.38— 1.58(3H， m)， 1.80— 2.08(5H， m), 2.12(2H, s)， 2.2
0-2.35(2H, m), 3.29(4H, t, J=4.5Hz), 3.92(4H, t, J=4.5Hz), 4.12-4.24(1H , m), 4.47 (2H, d, J=5.7Hz), 5.73(1H, brs), 7.36(2H, d， J=8.4Hz), 7.40(1H, s)， 7.52(1H, d, J=8 • 4Hz)， 7.67(2H, d, J=8.4Hz), 7.93(1H, dd, J=1.8, 8.4Hz), 8.35(1H, d， J=1.2Hz). //:/ O 81ssoi2Tl£miiAV 60S7
Figure imgf000211_0001
〔 sS9寸 融点： 218-219°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-エーテル
元素分析： C29H33N503 0.3H2Oとして
計算値 (%)： C, 68.97; H, 6.71; N, 13.87.
分析値 (%): C, 69.07; H, 6.77; N, 13.53.
NMR(CDCl ) δ： 1.38— 1.58(3H， m), 1.80— 2.10(8H， m), 2.20-2.38(2H, m), 3.30(4H,
3
t, J=4.5Hz), 3.92(4H, t， J=4.8Hz), 4.10— 4.28(1H， m)， 4.46(2H, d， J=5.4Hz), 5.84(1H ， brs), 7.34(2H, d， J=8.4Hz), 7.40(1H, s)， 7.52(1H, d， J=8.4Hz), 7.67(2H, d， J=8.4H z)， 7.94(1H, dd， J=1.8， 8.4Hz), 8.36(1H , d， J=1.2Hz).
FABMS: m/e 500 [M+H]+
[0456] 実施例 327
N-[4_[2_[l-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル] ォキサゾール -5-ィノレ]ベンジル] -ホルムアミド
融点： 230-233°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C28H31N503 0.3H2Oとして
計算値 (%)： C, 68.50; H, 6.49; N, 14.26.
分析値（％)： C, 68.55; H, 6.54; N, 13.90.
NMR(CDC1 ) 5： 1.38 - 1·58(3Η， m)， 1·80— 2·05(5Η， m), 2.20— 2·38(2Η， m), 3.29(4Η,
3
t, J=4.5Hz), 3.92(4Η, t, J=4.2Hz), 4.10— 4·25(1Η， m)， 4·53(2Η， d, J=5.7Hz), 5.95(1 H, brs), 7.36(2H, d, J=8.4Hz), 7.40(1H, s)， 7.52(1H, d, J=8.7Hz), 7.68(2H, d, J=8.4 Hz), 7.93(1H, d, J=8.4Hz), 8.32(1H, s)， 8.36(1H, s).
FABMS: mん 486 [M+H]+
[0457] 実施例 328
[4_[2-[l -シクロへキシル _2_ (モルホリン _4_ィル) _1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル]ォ キサゾール _5 -ィノレ]ベンジル] -カルバミン酸 tert-ブチルエステル
融点： 150°C 再結晶溶媒 ： n -へキサン-酢酸ェチル
元素分析： C32H39N504 0.2H2Oとして
計算値 (%): C, 68.48; H, 7.08; N, 12.48.
分析値 (%): C, 68.45; H, 7.00; N, 12.38. NMR(CDCl ) 5： 1·38— 1·58(3Η， m), 1.48(9Η, s)， 1·80— 2·05(5Η， m), 2.20— 2·38(2Η， m), 3.30(4Η, t, J=4.5Hz), 3.92(4Η, t, J=4.5Hz), 4.15— 4.25(1Η, m), 4.35(2Η, d, J=5. 7Hz)， 4.87(1H, brs), 7.35(2H, d, J=8.4Hz), 7.41(1H, s), 7.52(1H, d, J=8.7Hz), 7.67( 2H, d, J=8.4Hz), 7.94(1H, dd, J=1.2, 8.7Hz)， 8.37(1H, s).
FABMS: m/e 558 [M+H]+
[0458] 実施例 329
3-[4_[2-[l -シクロへキシル _2_ (モルホリン _4_ィル) _1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル] ォキサゾール -5-ィノレ]ベンジル] -1，1-ジメチル-ゥレア
融点： 193_195°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-エーテル
元素分析： C30H36N6O3 0.3H2Oとして
計算値 (%): C, 67.47; H, 6.91; N, 15.74.
分析値 (%): C, 67.70; H, 6.89; N, 15.46.
NMR(CDC1 ) 5： 1.3 8- 1·58(3Η， m)， 1.80-2.10(5H, m), 2.20_2·38(2Η， m), 2.95(6H, s)， 3.30-3.34(4H, m)， 3.93(4H, t, J=4.5Hz), 4.10— 4.25(1H, m), 4.56(2H, d, J=5.4Hz )， 4.71(1H, brs), 7.38- 7.40(3H, m), 7.52(1H, d, J=8.7Hz), 7.67(2H, d, J=8.1Hz), 7.9 5(1H， dd, J=1.5, 8.7Hz)， 8.38(1H， s).
FABMS: mん 529 [M+H]+
[0459] 実施例 330
[4-[2-[l-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル] - ォキサゾール -5-ィル]ベンジル] -イソプロピル-アミン
[化 66]
Figure imgf000213_0001
1)実施例 319で合成した 5-[5-(4-アミノメチルフエニル)ォキサゾール -2-ィル] -1-シ クロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H -ベンズイミダゾール（150 mg, 0.328 mmol) のジクロロメタン (3 mL)溶液に、 0°Cでアセトン（190 mg, 3.28 mmol),酢酸（235 mg, 3. 91 mmol),トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム (695 mg, 3.28 mmol)加え、 1時間攪 拌した。反応液に、飽和重曹水を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を水 で洗浄し、乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を n-へキサンにより結晶化し、 10 2 mg (62.2%)の標題化合物を得た。
融点： 135_138°C 再結晶溶媒 ： n -へキサン-酢酸ェチル
元素分析： C30H37N5O2 0.6H2Oとして
計算値 (%): C, 70.59; H, 7.54; N, 13.72.
分析値 (%): C, 70.51; H, 7.30; N, 13.40.
NMR(CDCl ) δ： 1.13(6H, d， J=6.3Hz), 1.40— 1.58(3H， m)， 1.80— 2.15(5H， m), 2.20-
2.38(2H, m), 2.82— 2.95(1H， m)， 3.27(4H, t， J=4.5Hz), 3.83(2H, s)， 3.92(4H, t, J=4.5 Hz), 4.15— 4.28(1H， m), 7.38— 7.41(3H, m), 7.51(1H, d， J=8.4Hz), 7.67(2H, d， J=8.1 Hz), 7.93(1H, dd， J=1.2, 8.7Hz), 8.36(1H, s).
FABMS: m/e 500 [M+H]+
実施例 331
[4-[2-[l-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル] - ォキサゾール -5-ィル]ベンジル] -メチル-ァミン
[化 67]
Figure imgf000214_0001
1)実施例 318で得られた 1-シクロへキシル -5-[5-(4-ヒドロキシメチルフエニル)ォキ サゾール- 2-ィル] -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール（1.5 g， 3.28 mmo 1)のクロ口ホルム (60 mL)溶液に、二酸化マンガン (4.27 g, 49.1 mmol)を加え、 80°Cで 3 0分間攪拌した。反応液をセライト濾過し、クロ口ホルムで洗浄した。溶媒を留去し、得 られた結晶性の残渣をへキサンで洗浄することにより、 1.49 g (99.5%)の 4-[2-[1-シク 口へキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル] -ォキサゾール- 5-ィル] -ベンズアルデヒドを得た。
NMR(CDCl ) δ： 1.38— 1.55(3H， m), 1.80— 2.05(5H， m), 2· 18_2·35(2Η, m), 3.31(4H, t, J=4.5Hz), 3.93(4H, t, J=4.5Hz), 4.13— 4.25(1H， m)， 7.53(1H, d， J=8.7Hz), 7.60(1H ， s)， 7.84-7.97(5H, m)， 8.39(1H, d, J=1.8Hz), 10.02(1H, s).
[0461] 2)上記化合物（l.Og, 2.19 mmol)の THF (60 mL)溶液にメチルァミン (2M in THF, 22 mL, 44 mmol),酢酸（3 mL, 44mmol)を加え、更にトリァセトキシ水素化ほう素ナトリウ ム（2.32g， 10.9 mmol)を加えて室温で 1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣を ジイソプロピルエーテルで結晶化し、 709 mg (68.6%)の標題化合物を得た。
融点： 159°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C28H33N502 0.1H2O 0.2C4H8O2として
計算値 (%): C, 70.45; H, 7.14; N, 14.26.
分析値 (%): C, 70.45; H, 7.02; N, 14.18.
NMR(CDCl ) δ： 1.38— 1.58(3H， m), 1.80— 2.08(6H， m), 2.20-2.38(2H, m), 2.26(3H, s)， 3.28(4H, t, J=4.8Hz), 3.80(2H, s), 3.92(4H, t, J=4.8Hz), 4.13-4.21(1H, m), 7.40
-7.42(3H, m)， 7.50(1H, d, J=8.4Hz), 7.67(2H, d, J=8.4Hz), 7.93(1H， dd, J=1.5, 8.4
Hz), 8.35(1H, d, J=1.5Hz).
FABMS: mん 472 [M+H]+
[0462] 実施例 332の方法に準じて、実施例 333〜335の化合物を合成した。
[0463] 実施例 333
[4-[2-[1-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォ キサゾール -5-ィル]ベンジル] -ェチル -メチル-ァミン
融点： 136-139°C 再結晶溶媒 ： n-へキサン-酢酸ェチル
元素分析： C30H37N5O2 0.2H2Oとして
計算値 (%): C, 71.60; H, 7.49; N, 13.92.
分析値 (%): C, 71.64; H, 7.24; N, 13.83.
NMR(CDCl ) δ： 1.16(3H, t, J=6.9Hz), 1·38_1·56(3Η, m), 1.80-2.10(5H, m), 2.20-2
• 38(5H, m), 2.50— 2.60(2H， m)， 3.28(4H, t， J=4.8Hz), 3.58(2H, s)， 3.92(4H, t, J=4.5 Hz), 4.10— 4.25(1H， m), 7.41— 7.44(3H, m), 7.52(1H, d， J=8.7Hz), 7.67(2H, d， J=8.1 Hz), 7.93(1H, dd, J=1.8， 8.4Hz), 8.36(1H, d， J=1.8Hz).
FABMS: m/e 500 [M+H]+ [0464] 実施例 334
1-シクロへキシル -5-[5-[4-(4-メチルピペラジン- 1-ィルメチル)フエニル]ォキサゾー ノレ- 2-ィル] -2- (モルホリン- 4-ィノレ) -1H-ベンズイミダゾール
融点： 166_168°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-エーテル
元素分析： C32H40N6O2として
計算値 (%): C, 71.08; H, 7.46; N, 15.54.
分析値 (%): C, 70.77; H, 7.60; N, 15.20.
NMR(CDCl ) δ： 1.38— 1.58(3H， m), 1.80— 2.10(7H， m), 2.20-2.38(2H, m), 2.46(3H, s)， 2.60— 2.80(6H， m), 3.28(4H, t, J=4.5Hz), 3.58(2H, s), 3.92(4H, t, J=4.5Hz), 4.10 -4.25(1H, m), 7.38— 7.42(3H， m)， 7.52(1H, d， J=8.4Hz), 7.67(2H, d, J=8.4Hz), 7.94( 1H， dd, J=1.5, 8.7Hz)， 8.36(1H, d， J=1.5Hz).
FABMS: m/e 541 [M+H]+
[0465] 実施例 335
1-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -5-[5-(4-モルホリン- 4-ィルメチルフエニル
)ォキサゾール -2-ィル] -1H-ベンズイミダゾール
融点： 175-177°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-エーテル
元素分析： C31H37N503 0.3H2Oとして
計算値 (%)： C, 69.85; H, 7.11; N, 13.14.
分析値 (%): C, 69.81; H, 7.24; N, 12.92.
NMR(CDCl ) 5： 1.38- 1·58(3Η， m), 1.80-2.10(5H， m), 2.20- 2.38(2H, m), 2.48-2.52
(4H, m)， 3.28(4H, t, J=4.5Hz), 3.56(2H, s)， 3.73— 3·77(4Η， m), 3.92(4H, t, J=4.5Hz), 4.10— 4.25(1H， m), 7.42-7.44(3H, m), 7.52(1H, d, J=8.7Hz), 7.67(2H, d, J=8.1Hz), 7.94(1H, dd, J=1.5, 8.4Hz), 8.36(1H， d, J=1.5Hz).
FABMS: m/e 528 [M+H]+
[0466] 実施例 336
1-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -5-[5_[4-(2_モルホリン- 4-ィルエトキシ)フ ェニノレ]ォキサゾール -2-ィノレ]- 1H -ベンズイミダゾール
[化 68]
Figure imgf000217_0001
参考例 5の Int E力 得られた 1 -シクロへキシル _5_[5-(4 -メトキシフエニル)ォキサ ゾール -2-ィノレ] -2- (モルホリン- 4-ィノレ) -1H-ベンズイミダゾール（1.50 g, 3.27 mmol) にピリジン塩酸塩 (15.0 g, 130 mmol)を加え、 180°Cで 2時間攪拌した。反応液を冷 却し、クロ口ホルム-水に分配した。クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄した後、乾燥 した。溶媒を留去後、
Figure imgf000217_0002
クロロホノレ ム-メタノーノレ（10:l,v/v)で溶出した。 目的の画分を濃縮し、残留物を酢酸ェチル- エーテルから結晶化することにより、 691 mg (47.5%)の 1_シクロへキシル _5-[5-(4_ヒ ドロキシフエニル)ォキサゾール -2-ィル] -2- (モルホリン- 4-ィノレ) -1Η-ベンズイミダゾ ールを得た。
NMR(CDCl ) 5： 1.33- 1.51(4H, m)， 1·83— 2·05(4Η， m), 2.17— 2·31(2Η， m), 3.31(4Η,
3
t, J=4.5 Hz), 3.92 (4H， t, J=4.5 Hz), 4.14-4.24 (1H， m)， 6.98(2H, d, J=8.7Hz), 7.00 (1H， s), 7.51 (IH, d, J=8.4 Hz), 7.78(2H, d, J=8.7Hz), 7.93(1H, dd, J=1.5, 8.4Hz), 8 .28 (IH, d， J=1.5 Hz).
上記化合物（370 mg, 0.83 mmol)の THF (18.5 mL)溶液に、室温で、 4_(2 -ヒドロキ シェチル)モルホリン（330 mg, 2.51 mmol), 40%ァゾジカルボン酸ジイソプロビルトノレ ェン溶液（1.26 mL)およびトリフエニルホスフィン（654 mg, 2.49 mmol)を加え、その まま 5時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を ODSカラムに付し、水 -ァセトニトリ ル系で溶出した。 目的の画分を濃縮し、残留物をアセトン-エーテルから結晶化する ことにより、 128 mg (27.6%)の標題化合物を得た。
融点： 181_182°C 再結晶溶媒 ：アセトン-エーテル
元素分析： C32H39N504 0.3H2Oとして
計算値 (%)： C, 68.26; H, 7.09; N, 12.44.
分析値（％)： C, 68.36; H, 7.13; N, 12.21. NMR(d -DMSO) δ： 1.44—1.58(3H, m)， 1.72— 1·90(5Η， m)， 2.17- 2·23(2Η， m), 2.72(2
H, s), 3.18(4H, s), 3.60(4H, s), 3.81(4H, s)， 4.26(3H, brs), 7.07(2H， d, J=8.8 Hz), 7
.63(1H, s), 7.76-7.84(4H, m), 8.14(1H, s).
FABMS: m/e 558 [M+H]+
[0468] 実施例 336の 1)で得られた 1 -シクロへキシル _5_[5_(4-ヒドロキシフヱニル)ォキサ ゾール _2_ィル] -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾールを用いて、実施例 33
7〜339を合成した。
[0469] 実施例 337
メタンスルホン酸 4_[2-[1 -シクロへキシル _2_ (モルホリン _4_ィル) -1H -ベンズイミダゾ ール -5-ィル]ォキサゾール -5-ィノレ]フエニルエステル
融点： 189°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-エーテル
元素分析： C27H30N4O5Sとして
計算値 (%)： C, 62.05; H, 5.79; N, 10.72; S, 6.14.
分析値 (%): C, 61.46; H, 5.75; N, 10.46; S, 6.25.
NMR (CDC1 ) 5： 1.35-1.49(4H, m)， 1·85— 2·05(4Η， m), 2.19— 2·31(2Η， m), 3.19(3Η, s)， 3.36(4Η, brs), 3.92(4Η, t, J=4.6 Hz), 4.13- 4.22(1H, m)， 7.38(2H, d, J=8.4Hz), 7 .46(1H, s), 7.56(1H, d, J=8.7 Hz), 7.76 (2H， d, J=8.4 Hz), 7.97(1H. d, J=8.7Hz), 8.4 1 (1H, s).
FABMS: mん 523 [M+H]+
[0470] 実施例 338
ジメチルカルバミン酸 4-[2-[1-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズィ ミダゾール -5-ィノレ]ォキサゾール -5-ィノレ]フエニルエステル
融点： 137_139°C 再結晶溶媒 ：メタノール -イソプロピルエーテル
元素分析： C29H33N504として
計算値 (%): C, 67.55; H, 6.45; N, 13.58.
分析値 (%): C, 67.21; H, 6.48; N, 13.39.
NMR (CDC1 ) δ： 1.38— 1.49(4H， m)， 1.83— 2.04(4H， m), 2.19— 2.31(2H， m), 3.04(3H, s)， 3.13(3H， s)， 3.34(4H, brs), 3.92(4H, t, J=4.6 Hz), 4· 13_4·21(1Η, m), 7.21(2H, d ， J=8.4Hz), 7.39(1H, s)， 7.52(1H, d, J=8.7 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.97(1H. d, J=8.7Hz), 8.40 (1H, s).
FABMS: mん 516 [M+H]+
[0471] 実施例 339
力ルバミン酸 4_[2-[1 -シクロへキシル _2_ (モルホリン _4_ィル) _1H -ベンズイミダゾー ノレ- 5-ィル]ォキサゾール -5-ィノレ]フエニルエステル
融点： 184_186°C 再結晶溶媒 ：アセトン -エーテル
元素分析： C27H29N504 0.6H2Oとして
計算値 (%): C, 65.07; H, 6.11; N, 14.05.
分析値 (%): C, 65.22; H, 6.07; N, 13.53.
NMR(d -DMSO) δ 1.44_1·99(8Η, m)， 2.17— 2.26(2H， m)， 3.18(4H, s)， 3.81(4H, s),
6
4.15-4.21(1H, m), 6.80(2H, brs), 7.43(2H, d， J=8.0 Hz), 7.75(1H, s), 7.77-7.86(4H m), 8.17(1H, s).
FABMS: mん 488 [M+H]+
[0472] 実施例 340
2-[4-[2-[l-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル] ォキサゾール -5-ィル]フエノキシ] -N-メチル -ァセタミド
[化 69]
Figure imgf000219_0001
1)実施例 336の 1)で得られた 1-シクロへキシル -5-[5-(4-ヒドロキシフエニル)ォキ サゾール -2-ィル] -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール（313 mg， 0.70 mm ol)の DMF (9 mL)溶液に、室温で、ブロモ酢酸 tert-ブチルエステル（0.136 mL, 0.8 42 mmol)および炭酸カリウム（117 mg， 0.847 mmol)を加え、 1時間攪拌した。反応 液を酢酸ェチル -10%クェン酸水溶液に分配した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗 浄、乾燥した。溶媒を留去後、残留物にトリフルォロ酢酸（3 mL)を加え、室温で 30 分間攪拌した。反応液を酢酸ェチル-重曹水に分配した。酢酸ェチル層を飽和食塩 水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去することにより、 [4-[2_[1 -シクロへキシル _2_ (モルホ リン- 4_ィル) -1H -ベンズイミダゾール- 5_ィル]ォキサゾール _5_ィル] -フエノキシ] -酢 酸の粗生成物（1.38 g)を得た。
[0473] 2)上記化合物の粗生成物（0.69 g)の DMF (5 mL)溶液に、室温で、 HOBt (100 mg,
0.740 mmol), EDC (200 mg, 1.04 mmol)および 2Mメチルァミンのテトラヒドロフラン 溶液（2 mL)を加え、 24時間攪拌した。反応液を留去後、残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル-メタノール（5: 1, v/v)で溶出した。 目的の画分 を濃縮し、残留物をアセトン-エーテルから結晶化することにより、 102 mg (56.2%)の 標題化合物を得た。
融点： 235-237°C 再結晶溶媒 ：アセトン-エーテル
元素分析： C29H33N504 2H20として
計算値 (%)： C, 63.14; H, 6.76; N, 12.70.
分析値 (%): C, 62.20; H, 6.01; N, 12.73.
NMR (CDC1 ) 5： 1.41-1.51(4H, m)， 1·92— 2·05(4Η， m), 2.17— 2·27(2Η， m), 2.94(3Η, d, J=4.8 Hz), 3.34(4H, t, J=4.6 Hz), 3.93 (4H, t, J=4.6 Hz), 4.13-4.23 (IH, m)， 4.5
5(2H， s), 6.61(1H, brs), 7.00(2H, d, J=8.7 Hz), 7.34(1H, s), 7.53 (IH, d, J=8.7Hz),
7.68(2H, d, J=8.7Hz), 7.96 (IH, d, J=8.7Hz), 8.37 (1H， s).
FABMS: mん 516 [M+H]+
[0474] 実施例 340に準じて、実施例 341の化合物を合成した。
[0475] 実施例 341
2-[4_[2-[1 -シクロへキシル _2 - (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル] ォキサゾール _5_ィル]フエノキシ]- Ν,Ν-ジメチル -ァセタミド
NMR (CDC1 ) δ： 1.41-1.51(4H, m)， 1.92— 2.05(4H， m), 2.17— 2.27(2H， m), 3.01(3H, s)， 3.12(3H， s)， 3.40(4H, s), 3.94 (4H, t, J=4.6 Hz), 4.13-4.23 (IH, m), 4.75(2H, s) ， 7.04(2H, d， J=8.7 Hz), 7.3 2(1H, s), 7.53 (IH, d， J=8.7Hz), 7.66(2H, d， J=8.7Hz), 7.98 (1H, d, J=8.7Hz), 8.36 (1H， s).
FABMS: mん 530 [M+H]+
[0476] 実施例 342
4，6-ジブロモ- 5- [5- (4 -クロロフヱ二ノレ)ォキサゾール -2-ィル] -1-シクロへキシル -2- ( モルホリン -4-ィノレ)- 1H-ベンズイミダゾール
[化 70]
Figure imgf000221_0001
実施例 42で得られた 5_[5-(4 -クロロフヱニル)ォキサゾール -2-ィル] -1-シクロへ キシル -2- (モルホリン- 4-ィノレ)- 1H -ベンズイミダゾール（150 mg, 0.324 mmol)の TH F (6 mL)溶液に、室温で、 NBS (126 mg, 0.71 mmol)を加え、 15分間加熱還流した 。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n-へキサン-酢 酸ェチル（1 :2, v/v)で溶出した。 目的の画分を濃縮し、残留物をアセトン-エーテル 力 結晶化することにより、 53 mg (26%)の標題化合物を得た。
融点： 201-202°C 再結晶溶媒 ：アセトン-エーテル
NMR (CDC1 ) 5： 1.41-1.60(4H, m)， 1·84— 2·04(4Η， m), 2.17— 2·30(2Η， m), 3.33(4Η, t, J=4.6 Hz), 3.91 (4H， t, J=4.6 Hz), 4.09-4.19 (1H， m)， 7.41(2H, d, J=8.7 Hz), 7.5 4(1H, s), 7.64(2H, d, J=8.7Hz), 7.68 (1H, s).
FABMS: mん 619 [M+H]+
[0477] 実施例 343
6-ブロモ -5-[5-(4-クロ口フエ二ノレ)ォキサゾール -2-ィル] -1-シクロへキシル -2- (モル ホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール
[化 71]
Figure imgf000221_0002
実施例 42で得られた 5-[5-(4-クロロフヱニル)ォキサゾール -2-ィル] -1-シクロへ キシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール（150 mg, 0.324 mmol)ジクロ ロメタン（6 mL)溶液に、室温で、 NBS (63 mg, 0.35 mmol)とシリカゲル (750 mg)を 加え、そのまま 1時間攪拌した。シリカゲルを濾過することにより除去し、母液を濃縮し た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルで溶出した。 目 的の画分を濃縮し、残留物をアセトン -エーテルから結晶化することにより、 130 mg (7 4%)の標題化合物を得た。
融点： 219°C 再結晶溶媒 ：アセトン-エーテル
元素分析： C26H26BrClN402 0.3H2O 0.2C4H10Oとして
計算値 (%): C, 57.27; H, 5.13; N, 9.97; Br, 14.22; C1, 6.31.
分析値 (%): C, 57.29; H, 4.86; N, 10.21; Br, 13.98; C1, 6.25.
NMR (CDC1 ) δ： 1.41-1.60(4H, m)， 1.84— 2.04(4H， m), 2.17— 2.30(2H， m), 3.30(4H, t, J=4.6 Hz), 3.92 (4H， t, J=4.6 Hz), 4.09-4.19 (1H， m)， 7.41(2H, d, J=8.7 Hz), 7.5 1(1H， s), 7.67(2H, d, J=8.7Hz), 7.77 (1H, s)， 8.26 (1H， s).
FABMS: mん 541 [M+H]+
実施例 344
6-クロ口- 5-[5-(4-クロ口フエ二ノレ)ォキサゾール -2-ィル] -1-シクロへキシル -2- (モル ホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール
[化 72]
Figure imgf000222_0001
実施例 42で得られた 5-[5-(4-クロロフヱニル)ォキサゾール -2-ィル] -1-シクロへ キシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H-ベンズイミダゾール（115 mg, 0.248 mmol)の TH F (6 mL)溶液に、室温で、 N-クロ口こはく酸イミド (50 mg, 0.37 mmol)とシリカゲル (1 g)を加え、そのまま 3日間攪拌した。シリカゲルを濾過することにより除去し、母液を 濃縮した。残留物をメタノールから再結晶することにより、 31 mg (25%)の標題化合物 を得た。 融点： 208-209°C 再結晶溶媒 ：メタノール
NMR (CDC1 ) 5： 1.41-1.51(4H, m)， 1·92— 2·05(4Η， m), 2.17— 2·27(2Η， m), 3.31(4Η,
3
t, J=4.6 Hz), 3.92 (4H， t, J=4.6 Hz), 4.13-4.23 (1H， m)， 7.41(2H, d, J=8.7 Hz), 7.5 0(1H， s), 7.57 (IH, s)， 7.65(2H, d， J=8.7Hz), 8.29 (1H， s).
FABMS: m/e 497 [M+H]+
[0479] 実施例 345
N_[2-クロ口 _4_[2_[1-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -IH-ベンズイミダゾー ノレ- 5-ィル]ォキサゾール -5-ィノレ]フエニル] -メタンスルホンアミド
[化 73]
Figure imgf000223_0001
実施例 242で得られた N_[4-[2_[l-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1H -ベ ンズイミダゾール -5-ィノレ]ォキサゾール -5-ィル]フエニル] -メタンスルホンアミド（150 mg, 0.288 mmol)の THF (15 mL)溶液に、室温で、 N-クロロスクシンイミド（58 mg, 0. 43 mmol)およびシリカゲル（1 g)を加え、そのまま 2時間攪拌した。シリカゲルを濾 過、除去し、母液を濃縮した。残留物を ODSカラムに付し、水-ァセトニトリル系で溶出 した。 目的の画分を濃縮し、 31 mg (20%)の標題化合物を得た。、
NMR(CDCl ) 5： 1.35-1.49(4H, m), 1.84_2·05(4Η， m), 2.17- 2.31(2Η, m), 3·06(3Η，
3
s)， 3.36(4Η, brs), 3.94 (4Η, t, J=4.6 Hz), 4.14-4.23 (IH, m), 6.86(1H, s), 7.49(1H, s)， 7.53-7.79(3H, m), 7.96(2H, d, J=8.4Hz), 8.29 (1 H, s).
FABMS: mん 556 [M+H]+
[0480] 実施例 346
N-[4-[4-クロ口- 2-[l-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -IH-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォキサゾール -5-ィノレ]フエニル] -メタンスルホンアミド
実施例 345の合成において、副生成物として 11 mg (7%)の標題化合物を得た。 NMR(CDCl ) δ： 1.35— 1.49(4H， m), 1.85— 2.02(4H， m), 2· 19_2·31(2Η, m), 3.01(3H，
3
s)， 3.47(4H, brs), 3.96 (4H, s), 4.12-4.21 (1H， m), 6.91(1H, s)， 7.31(2H, d， J=8.7Hz )， 7.54(1H, d, J=8.4Hz), 7.85— 7.97(3H, m)， 8.25(1H, s).
FABMS: mん 556 [M+H]+
[0481] 実施例 347
2-[4_[2-[l -シクロへキシル _2_ (モルホリン _4_ィル) _1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル] ォキサゾール _5_ィル]フエ二ル]- Ν,Ν-ジメチル -2-ォキソ -ァセタミド
[化 74]
Figure imgf000224_0001
実施例 42に準じて得られた 5-[5_(4-ブロモフエニル)ォキサゾール -2-ィル ]_1 -シ クロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィル) -1Η-ベンズイミダゾール (240 mg, 0.473 mmol)の THF (8 mL)溶液を _78°Cに冷却し、 n_ブチルリチウムへキサン溶液（1.54 M, 0.56 ml, 1.17 mmol)をカロえ、そのまま 30分間攪拌した。次いで、テトラメチルォキザルアミ ド（342 mg, 2.37 mmol)を加え、徐々に昇温し、室温で 30分間攪拌した。反応液を酢 酸ェチル-クェン酸水溶液に分配した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄した後、 乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ口 ホノレム-メタノーノレ（20: 1, v/v)で溶出した。 目的の画分を濃縮し、残留物をエーテル -ジイソプロピルエーテルから結晶化することにより、 58 mg (23%)の標題化合物を得 た。
融点： 160-161°C 再結晶溶媒 ： エーテル-イソプロピルエーテル
元素分析： C30H33N5O4 0.7H2Oとして
計算値 (%)： C, 66.70; H, 6.42; N, 12.96.
分析値 (%): C, 66.81; H, 6.33; N, 12.88.
NMR(d -DMSO) δ 1.45-1.91(8H, m)， 2.18- 2·26(2Η， m)， 2.92(3Η, s)， 3·06(3Η， s),
6
3.19(4Η, s), 3.82(4Η, s)， 4.15— 4.21(1Η， m), 7·80(1Η, d， J=8.4 Hz), 7.89(1H, d, J=8. 4 Hz), 7.97(2H, d, J=8.0 Hz), 8.06(1H， s), 8.07(2H, d， J=8.0 Hz), 8.23(1H, s). FABMS: m/e 528 [M+H] +
[0482] 実施例 348 ジベンジル -[4-[2-[1-シクロへキシル -2- (ピロリジン- 1-ィル) -1H-ベンズイミダゾ -5-ィル]ォキサゾール -5-ィノレ]フエニル] -ァミン
[化 75]
Figure imgf000225_0001
実施例 235の 1)に準じて得られた [4_[2-[1 -シクロへキシル _2_ (ピロリジン- 1-ィ ノレ) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィノレ]ォキサゾール -5-ィノレ]フエニル] -カルバミン酸べ ンジノレエステルの粗生成物（2 g)のァセトニトリル（30 mL)溶液に、室温で、よう化ナ トリウム（6 g， 40 mmol)および塩化トリメチルシラン（5 mL, 39 mmol)を加えた後、 2 時間加熱還流した。冷却後、反応液を酢酸ェチル -10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液 に分配した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄した後、乾燥した。溶媒を留去後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n-へキサン-酢酸ェチル（1 :2, v/ v)で溶出した。 目的の画分を濃縮し、残留物をアセトン-エーテルから結晶化するこ とにより、 182 mg (通算収率 10.0%)の標題化合物を得た。
融点： 212°C 再結晶溶媒 ：アセトン-エーテル
元素分析： C40H41N5O 0.4H2Oとして
計算値 (%)： C, 78.12; H, 6.85; N, 11.39.
分析値 (%): C, 78.05; H, 6.86; N, 11.22.
NMR (CDC1 ) 5： 1.32—1.52(4H， m)， 1·80— 2·05(8Η， m)， 2.17- 2·30(2Η， m), 3.60(4H
3
， s)， 4.18- 4.26(1H, m)， 4.71(4H, s)， 6.79(2H, d, J=8.7 Hz), 7.19(1H, s), 7.27-7.42 ( 11H, m), 7.51(2H. d, J=8.7Hz), 7.82(1H, dd， J=1.5， 8.7 Hz), 8.22(1H, d, J=1.5 Hz).
FABMS: mん 630 [M+Na]+
実施例 349
1-シクロへキシル -2- (フラン- 3 -ィル )_5_[5_[4-(5-メチル -[1,2，4]ォキサジァゾール -3 -ィノレ)フエ二ノレ]ォキサゾール -2-ィノレ]- 1H -ベンズイミダゾール
[化 76]
Figure imgf000226_0001
1)ヒドロキシノレアミン（240 mg, 3.5 mmol)と tert-ブトキシカリウム（390 mg, 3.5 mmol) をジメチルスルホキシド（7.5 mL)に加え、 0°Cで撹拌した。次いで実施例 233で得 られた 5-[5-(4-シァノフエニル)ォキサゾール -2-ィル] -1-シクロへキシル -2- (フラン- 3 -ィル) -1H-ベンズイミダゾール（150 mg, 0.35 mmol)をカロえ、室温下、 19時間撹拌 した。反応混合物に氷水をカ卩え、析出結晶を濾取、乾燥し、 130 mg (80%) の 4-[2-[ 1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォキサゾール- 5-ィル] -N-ヒドロキシ-ベンズアミジンを得た。
NMR(d -DMSO) δ 1.40- 1.60(3H, m)， 1·70_2·05(5Η， m)， 2·20_2·40(2Η， m), 4.40—
6
4.55(1Η, m)， 6·00(2Η， brs), 6.97(1Η, s)， 7.80-8.10(8Η, m), 8.32- 8.40(2Η, m), 9.81( 1Η， s).
2)上記化合物 (120 mg, 0.26 mmol)を酢酸 (5 mL)に溶解し、無水酢酸 (105 mg, 1. 0 mmol)を加え、室温下、 7 日間撹拌した。反応液を酢酸ェチル-重曹水に分配し た。酢酸ェチル層を水洗、乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、はじめに n -へキサン-酢酸ェチル（1 : 1, v/v)で溶出し、次いで 酢酸ェチルで溶出した。 目的の画分を濃縮することにより、残渣を酢酸ェチル-イソ プロピルエーテルから再結晶することにより、 47 mg (37%)の標題化合物を得た。 融点： 233-235 °C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C29H25N503として
計算値 (%)： C, 70.86; H, 5.13; N, 14.25.
分析値 (%): C, 70.41; H, 5.16; N, 13.77.
NMR(d -DMSO) δ 1.40- 1.50(3H, m)， 1.70(1H, brs), 1.90_2.00(4H, m), 2.25- 2.40(
6
2H， m), 2.69(3H, s)， 4·44— 4·51(1Η， m), 6.97(1H, s)， 7.96-8.13(8H, m), 8.32(1H, s), 8.38(1H, s).
FABMS: mん 492 [M+H]+
[0485] 実施例 350
5-[5-(4_クロ口フエ二ノレ)ォキサゾール -2-ィル] -1-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4- ィル) -7-ニトロ- 1H-ベンズイミダゾール
[化 77]
Figure imgf000227_0001
1) 4-クロ口- 3,5-ジニトロ安息香酸 (25.1 g， 100 mmol)を EtOH (200 mL)に溶解し、 濃硫酸（25 mL)を加え、 2時間還流した。冷却後、反応液に過剰の水を加え、析出 結晶を濾取、水洗、乾燥することにより、 10.1 g (36%)の 4-クロ口- 3,5-ジニトロ安息 香酸ェチルエステルを得た。
[0486] 2)上記化合物 (10.6 g, 38.6 mmol)とトリェチルァミン (4.08 g， 40.3 mmol)の MeCN (40 mL)溶液を 0-5°C冷却し、シクロへキシルァミン（4.00 g, 40.3 mmol)を加え、 15 分間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチル /重曹水に分配した。酢酸ェチル層を水洗 、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去後、得られた結晶を濾取し、 n-へキサ ンで洗浄することにより、 11.8 g (91%)の 4-シクロへキシルァミノ- 3，5-ジニトロ安息香 酸ェチルエステルを得た。
NMR(CDCl ) δ： 1.20— 1.42(5H， m), 1.40(3H, t, J=7.2Hz), 1.54_1.68(1H, m), 1.68-1
• 79(2H, m), 1.90-2.00(2H, m)， 3.16- 3.29(1H， m)， 4.39(2H, q, J=7.2Hz), 8.69(1H， br t, J=8.1Hz), 8.74(2H, s).
[0487] 3)上記化合物 (11.8 g, 35.0 mmol)を MeCN (9 mL)に溶解し、トリェチルァミン (15. 9 g, 156 mmol),パラジウム-炭素 (10%, 385 mg)を加えた。反応混合物を 15°Cに保 ちながら、ギ酸（6.93 g, 151 mmol)の MeCN (9 mL)溶液を 20分間にわたり滴下し た。反応混合物を室温下、 2時間撹拌後、セライトパッドにより濾過し、濾液を濃縮し た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n -へキサン-酢酸ェチル（3:1 ， v/v)で溶出した。 目的の画分を濃縮することにより、油状物として 7.09 (66%)の 3- ァミノ- 4-シクロへキシルァミノ- 5_ニトロ安息香酸ェチルエステルを得た。
[0488] 4)上記化合物 (7.09 g, 23.1 mmol)を THF (50 mL)に溶解し、 CDI (5.63 g, 34.7 m mol)を加え、 60°Cで 1時間撹拌した。さらに CDI (5.63 g， 34.7 mmol)を加え、 5時 間還流した。反応液を減圧濃縮後、残渣を酢酸ェチル-氷水に分配した。酢酸ェチ ル層を水洗、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、得られた結晶をイソプロ ピルエーテルで洗浄することにより、 5.77 g (75%)の 1-シクロへキシル -7-ニトロ- 2- ォキソ -2，3-ジヒドロ -1H -ベンズイミダゾール- 5_カルボン酸ェチルエステルを得た。 NMR(CDCl ) 5： 1.24-1.42(3H, m), 1.43(3H, t, J=7.0Hz), 1.65—1.76(1H, m)， 1.84-1
.98(4H, m)， 2.37-2.53(2H, m)， 3·74_3·86(1Η， m)， 4.42(2H, q, J=7.0Hz), 7.94(1H, d, J=1.6Hz), 8.24(1H, d, J=1.6Hz).
[0489] 5)上記化合物 (5.77 g, 17.3 mmol)をォキシ塩化リン (50 mL)に溶解し、 100°Cで 7 0時間、次いで 110でで 5時間撹拌した。過剰のォキシ塩化リンを減圧留去し、残 渣を重曹水で中和した。析出した固体を濾過により除去した。濾液を酢酸ェチルで 抽出した。抽出液を水洗、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、得られた結 晶をイソプロピルエーテルから再結晶することにより、 1.65 g (27%)の 2-クロ口- 1-シ クロへキシル -7-ニトロ- 1H-ベンズイミダゾール -5-カルボン酸ェチルエステルを得た
[0490] 6)上記化合物 (1.61 g, 4.58 mmol)とモルホリン (20 mL)を 130°Cで 1.5時間撹拌し た。反応混合物を酢酸ェチル-重曹水に分配した。酢酸ェチル層を水洗、飽和食塩 水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、得られた結晶をイソプロピルエーテルで洗浄す ることにより、 1.21 g (66%)の 1-シクロへキシル -2-モルホリン _4_ィル- 7_ニトロ -1H- ベンズイミダゾール- 5_カルボン酸ェチルエステルを得た。
NMR(CDCl ) δ： 1.18- 1.46(3H， m), 1.42(3H, t, J=7.2Hz), 1.68_1.80(1H, m), 1.83-1 .97(4H, m)， 2.10-2.27(2H, m)， 3.31(4H, t, J=4.7Hz), 3.92(4H, t, J=4.7Hz), 3.98-4.1 0(1H， m)， 4.42(2H, q, J=7.0Hz)， 8.45(1H, d, J=1.5Hz), 8.51(1H, d, J=1.5Hz).
[0491] 7)上記化合物 (1.15 g, 2.86 mmol)の EtOH (25 mL)に懸濁液に 2N水酸化ナトリウ ム（7.1 mL, 14.2 mmol)をカロえた。室温下、 12時間撹拌後、 10%クェン酸水溶液で pH 4-5に調整した。析出結晶を濾取し、水洗、イソプロピルエーテルで洗浄した。 次いで結晶を酢酸ェチル-メタノールに溶解、乾燥した。溶媒を留去し、得られた結 晶をメタノール -イソプロピルエーテルで洗浄することにより、 782 mg (83%)の 1 -シク 口へキシル _2_モルホリン _4 -ィル -7-ニトロ -1H -ベンズイミダゾール -5-カルボンを得 た。
NMR(CDCl ) δ： 1.20— 1.46(3H， m), 1.70— 1.82(1H， m), 1·85_2·00(4Η, m), 2.10-2.30
(2H, m)， 3.35(4H, t， J=4.7Hz), 3.94(4H, t, J=4.7Hz), 3.95_4.09(1H, m)， 8.53(1H， d, J=1.5Hz), 8.61(1H, d， J=1.5Hz).
[0492] 8)上記化合物から実施例 1の方法に準じて、標題化合物を得た。
融点： 264-266°C 再結晶溶媒 ：クロ口ホルム-メタノール
元素分析： C26H26C1N504として
計算値 (%)： C, 61.48; H, 5.16; N, 13.79; C1, 6.98.
分析値 (%): C, 61.25; H, 5.06; N, 13.77; C1, 6.93.
NMR(CDCl ) 5： 1.20- 1·48(3Η， m), 1.72—1.81(1H， m), 1.85_2.00(4H, m), 2.10-2.29
(2H， m)， 3.31-3.36(4H, m)， 3.90_3·96(4Η， m), 3.96_4.10(1H, m), 7.42- 7.46(3H, m)， 7.65(2H, dd， J=8.8, 2.1Hz), 8.51(2H, s)
FABMS: mん 508 [M+H]+
[0493] 実施例 351
5-[5- (4_クロ口フエ二ノレ)ォキサゾール -2-ィル] - 1-シクロへキシル _6-フルォ口- 2- (フ ラン- 3-ィノレ)- 1H -ベンズイミダゾール
[化 78] ^.^ ^ Ο, Me02Cs_4i _N02 Me°=C ^S^N¾
Figure imgf000230_0001
1) 2,4 -ジフルォロ -5-ニトロ安息香酸（1.02 g, 5 mmol)をメタノーノレ（5 mL)に溶解し 、濃硫酸（0.5 mL)を加え、 1.5時間還流した。反応液を酢酸ェチル /重曹水に分配 した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去することにより、 0.9 5 g (88%)の 2，4-ジフルォロ _5_ニトロ安息香酸メチルエステルを得た。
[0494] 2)上記化合物 (0.94 g, 3.17 mmol)とトリエチノレアミン (420 mg, 4.13 mmol)の MeCN
(10 mL)溶液にシクロへキシルァミン（470 mg, 4.72 mmol)の MeCN (7 mL)溶液を 加え、室温下、 6時間撹拌した。反応混合物を 2N HC1で pH 3に調整した析出結 晶を濾取し、水洗、乾燥することにより 1.19 g (100%)の 4-シクロへキシルァミノ- 2-フ ルォ口- 5-ニトロ-安息香酸メチルエステルを得た。
NMR(CDCl ) 5： 1.25- 1·54(5Η， m), 1.60_1·74(1Η， m), 1.74_1.90(2Η, m), 1.95-2.12
3
(2Η， m)， 3·30— 3·50(1Η， m)， 3.90(3Η, s)， 6·51(1Η， d, J=13.6Hz), 8·34— 8·45(1Η， m)， 8.90(1Η, d, J=7.8Hz).
[0495] 3)上記化合物 (1.02 g, 3.44 mmol)を EtOH (2.5 mL)- H20 (2.5 mL)_l，4-ジォキサ ン (25 mL)に溶解し、塩化アンモニゥム (1.85 g, 34 mmol),鉄粉 (2.88 g, 52 mmol) を加えて、 3時間還流した。反応今後物をセライトパッドを用いて濾過し、濾液を減 圧濃縮し、酢酸ェチル /重曹水に分配した。酢酸ェチル層を水洗、飽和食塩水で洗 浄、乾燥した。溶媒を留去することにより、 613 mg (69%)の 5_ァミノ- 4-シクロへキシ ルァミノ- 2-フルォロ安息香酸メチルエステルを結晶として得た。
[0496] 4)上記化合物（613 mg, 2.3 mmol)を DMF (20 mL)-H20 (2 mL)に溶解し、 0_5。C に冷却後、 OXONE (990 mg, 1.61 mmol)と 3_フルアルデヒド (230 mg, 2.3 mmol)を 順次加えた。反応混合物を室温下、 4時間撹拌後、飽和重曹水に加え、酢酸ェチ ルで抽出した。酢酸ェチル層を水洗、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n-へキサン-酢酸ェチル（3: 1, v/ V)で溶出した。 目的の画分を濃縮することにより、 528 mg (67%)のし、 1 -シクロへキ シル -6-フルォロ -2-フラン- 3-ィル -1H-ベンズイミダゾール -5-カルボン酸メチルエス テルを結晶として得た。
NMR(CDCl ) δ： 1.30— 1.53(3H， m), 1.76—1.88(1H， m), 1.92-2.07(4H, m), 2.14-2.32
3
(2H, m)， 3.95(3H， s)， 4.45(1H, dd, J=12.5, 3.9Hz)， 6.77(1H, dd, J=1.9， 0.8Hz), 7.35 (1H， d, J=11.4Hz), 7.61(1H, dd, J=1.7, 1.6Hz), 7.89(1H, s), 8.35(1H， d, J=6.7Hz).
[0497] 5)上記化合物（528 mg, 1.54 mmol)のメタノーノレ （15 mL)溶液に 2N水酸化ナトリウ ム（3.85 mL, 7.70 mmol)をカロえ、室温下、 4.5時間撹拌した。反応液に 2N HC1で 中和し、析出結晶を濾取、乾燥することにより、 482 mgの 1-シクロへキシル -6-フル ォロ -2-フラン- 3-ィル -1H-ベンズイミダゾール -5-カルボン酸を得た。
NMR(d -DMSO) δ 1.31_1.58(3H, m)， 1.60—1.72(1H， m)， 1·78_1·96(4Η， m), 2.14-
6
2.36(2H, m)， 4.34- 4·50(1Η， m)， 6.93(1H, dd, J=1.9， 0.8Hz), 7.82(1H, d, J=11.9Hz), 7.93(1H, dd, J=1.7, 1.7Hz), 8.09(1H, d, J=6.9Hz), 8.28(1H, s).
[0498] 6)上記化合物から、実施例 1の方法に準じて、標題化合物を得た。
融点： 197-200°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C26H21C1FN302として
計算値 (%)： C, 67.61; H, 4.58; N, 9.10; C1, 7.68; F, 4.11.
分析値（％)： C, 67.55; H, 4.59; N, 9.17; C1, 7.36; F, 3.90.
NMR(CDCl ) δ： 1.32— 1.54(3H， m), 1.75— 1.90(1H， m), 1.94-2.10(4H, m), 2.15-2.35
3
(2H, m)， 4.40-4.56(lH, m)， 6.80(1H, d， J=1.7Hz)， 7.39— 7.50(3H， m)， 7.51(1H, s)， 7 • 62(1H, dd, J=1.5, 1.4Hz), 7.65(2H, d, J=8.6Hz), 7.92(1H, s), 8.46(1H, d， J=6.7Hz). FABMS: m/e 462 [M+H]+
[0499] 実施例 352
5-[5_(4_クロ口フエニル)ォキサゾール -2-ィル ]_1 -シクロへキシル _2_ (フラン _3_ィル） -4-メトキシ- 1H-ベンズイミダゾール [化 79]
Figure imgf000232_0001
1) 4-ァミノ- 5-クロ口- 2-メトキシ安息香酸（25.0 g， 124 mmol)の DMF (100 mL)溶液 に、ジメチル硫酸 (23.5 g， 186 mmol)と炭酸カリウム (51.3 g, 371 mmol)を加え、 100 でで 15時間撹拌した。冷却後、反応液に過剰の水を加え、析出結晶を濾取、水洗 、イソプロピルエーテルで洗浄、乾燥することにより、 11.0 g (41%)の 4-ァミノ- 5-クロ 口- 2-メトキシ安息香酸メチルエステルを得た。さらに母液を酢酸ェチルで抽出、水洗 、飽和食塩水で、洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、得られた結晶をイソプロピルエー テルで洗浄、乾燥することにより、 5.11 g (19%)の 4-ァミノ- 5-クロ口- 2-メトキシ安息香 酸メチルエステルを得た。
2)上記化合物 (17.4 g, 80.6 mmol)のジクロロメタン (120 mL)溶液に、室温下、シク 口へキサノン (11.9 g, 121 mmol),酢酸 (14.5 g, 242 mmol),トリァセトキシ水素化ほう 素ナトリウム（25.6 g， 121 mmol)を順次加えた。反応液を 50時間撹拌後、 2N HC1 で酸性にしてから、重曹水で中和した。次いで酢酸ェチルで抽出し、水洗、乾燥した 。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n-へキサン-酢 酸ェチル（2: 1, v/v)で溶出した。 目的の画分を濃縮することにより、油状物として 12. 9 g (54%)の 5-クロ口- 4-シクロへキシルァミノ- 2-メトキシ安息香酸メチルエステルを 得た。
NMR(CDCl ) 5： 1.20- 1·95(8Η， m), 2.00-2.12(2H, m), 3.30_3.44(1H, m), 3.82(3H,
3
s)， 3.89(3H, s)， 6.15(1H, s)， 7.83(1H, s). [0501] 3)上記化合物 (11.9 g, 40.0 mmol)の THF (120 mL)溶液に、無水トリフルォロ酢酸 (25.2 g， 120 mmol)と 4_ジメチルァミノピリジン (0.1 g， 0.82 mmol)を加えた。反応液 を室温下、 2時間撹拌後、飽和重曹水（100 mL)とメタノーノレ （20 mL)を加えた。酢 酸ェチルで抽出し、水洗、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、得られた結 晶を n-へキサン-イソプロピルエーテルで洗浄することにより、 9.61g (60%)の 5-クロ 口- 4- [シクロへキシル -(2，2，2_トリフルォロアセチノレ)ァミノ] _2 -メトキシ安息香酸メチル エステルを得た。
[0502] 4)上記化合物（9.60 g, 24.4 mmol)を _40°Cに冷却した発煙硝酸（d=1.52, 100 mL) に少量ずつ加え、徐々に反応混合物を 2時間かけて _20°Cに上げた。 次いで過 剰の氷水に加え、 2N水酸化ナトリウムで中和し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 乾燥後、濃縮することにより、油状物として 10.7 g (100%)の 5-クロ口- 4- [シクロへキ シル -(2，2,2_トリフルォロァセチル)ァミノ]_2_メトキシ_3_ニトロ安息香酸メチルェステ ルを得た。
NMR(CDCl ) δ： 1 · 15— 1·45(5Η， m)， 1·57— 1·85(4Η， m), 2.08— 2·20(1Η， m), 3.99(3Η, s)， 4·00(3Η， s)， 8.11(1Η, s).
[0503] 5)上記化合物 (10.7 g, 24.4 mmol)の 1，4_ジォキサン (100 mL)溶液に、 1N水酸 化リチウム（73 mL, 73 mmol)を加え、室温下、 2時間撹拌した。反応液に 2N HC1 を加え、 pH 3-4に調整し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗、飽和食塩水で 洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、得られた結晶を n-へキサン-イソプロピルエーテル で洗浄することにより、 6.37 g (80%)の 5-クロ口- 4-シクロへキシルァミノ- 2-メトキシ -3 -ニトロ安息香酸を得た。
NMR(CDCl ) δ： 1.12— 1.45(5H， m), 1.54— 1.67(1H， m), 1·67_1·80(2Η, m), 1.89-2.03
(2H, m)， 3.18— 3.32(1H， m)， 3.97(3H, s)， 4.86(1H, d， J=10.1Hz), 8.06(1H， s).
[0504] 6)上記化合物 (1.69 g, 5.14 mmol)を DMF (25 mL)-H20 (2.5 mL)に溶解し、 3-フ ルアルデヒド (543 mg, 5.65 mmol)とハイドロサルファイトナトリウム (2.68 g, 15.4 mmo 1)を加えて、 90°Cで 3時間撹拌下した。反応混合物を酢酸ェチル-水に分配した。 酢酸ェチル層を水洗、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール-クロ口ホルム（1 : 10， v/v)で溶出した 。 目的の画分を濃縮することにより、 1.25 gの油状物を得た。本化合物のメタノール (30 mL)溶液にトリェチルァミン（3 mL)とパラジウム-炭素（10%, 250 mg)をカロえ、水 素気流下、接触還元した。触媒をセライトパッドで濾過、除去し、 濾液を 10%クェン酸 で pH 6に調整した。析出物を濾取することにより 583 mgの粗生成物を得た。本化 合物を DMF (5 mL)-H20 (0.5 mL)に溶解し、 OXONE (440 mg, 0.72 mmol)と 3 - フルアルデヒド（110 mg, 1.15 mmol)を加え、室温下、 2時間撹拌した。反応混合物 を酢酸ェチル-氷水に分配した。酢酸ェチル層を水洗、乾燥した。溶媒を留去し、得 られた結晶を酢酸ェチルから再結晶することにより、 295 mg (17%)の 1-シクロへキシ ル -2-フラン- 3 -ィル _4 -メトキシ -1H-ベンジイミダゾール- 5_カルボン酸を得た。
NMR(CDCl ) δ： 1.30— 1.53(3H， m), 1.77— 1.87(1H， m), 1.91-2.08(4H, m), 2.20-2.37
(2H, m)， 4.46(1H, tt, J=12.3, 4.3Hz), 4.67(3H, s)， 6.77(1H, dd， J=1.9， 0.8Hz), 7.40( 1H， d, J=8.9Hz), 7.62(1H, dd, J=1.7, 1.7Hz)， 7.90(1H, s)， 8.04(1H, d, J=8.9Hz).
[0505] 7)上記化合物を用いて、実施例 1の方法に準じて、標題化合物を得た。
融点： 209-212°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C27H24C1N303として
計算値 (%)： C, 68.42; H, 5.10; N, 8.87; C1, 7.48.
分析値 (%): C, 68.19; H, 5.10; N, 8.89; C1, 7.03.
NMR(CDCl ) 5： 1.30- 1·53(3Η， m), 1.76_1·87(1Η， m), 1.92_2.08(4Η, m), 2.22-2.41
(2Η， m)， 4.37-4.50(1Η, m)， 4.50(3Η, s)， 6.79(1Η, dd, J=1.9， 0·8Ηζ), 7.38(1H, d, J= 8.7Hz)， 7.41(2H, d, J=8.9Hz), 7.48(1H, s), 7.60(1H, dd, J=1.7, 1.7Hz)， 7.67(2H, d, J=8.7Hz), 7.88(1H, d, J=8.9Hz), 7.91(1H, s).
FABMS: m/e 474 [M+H]+
[0506] 実施例 353
1-シクロへキシル -2- (フラン- 3 -ィル )_5_(5-メチル -1-フエニル _1H-[1,2,4]トリァゾー ノレ- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール
[化 80]
Figure imgf000235_0001
1)実施例 153の 1)で得られた 1 -シクロへキシル _2_ (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミ ダゾール -5-カルボックスイミドチオイック酸メチルエステル（1.48 g, 4.36 mmol)を T HF (14 mL)に溶解し、フエニルヒドラジン (995 mg, 9.20 mmol)をカロえ、 3 日間撹拌 した。反応混合物を濃縮後、残渣を酢酸ェチル-水に分配した。酢酸ェチル層を水 洗、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、はじめに酢酸ェチルで溶出し、次いで酢酸ェチル-メタノール（20: 3, v/v)で溶出した。 目的の画分を濃縮し、得られた結晶をエーテルで洗浄すること により 1.00 g (57%)のアミドラゾン誘導体を得た。
[0507] 2)上記化合物 (0.4 g, 1.0 mmol)と 1, 1，1_トリメトキシェタン (6 mL)の混合物に一滴 の酢酸を加え、 100°Cで 1時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残渣を酢酸ェ チル-飽和重曹水に分配した。酢酸ェチル層を水洗、飽和食塩水で洗浄、乾燥した 。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルで 溶出した。 目的の画分を濃縮し、得られた結晶を n-へキサン-酢酸ェチルで洗浄す ることにより 0.37 g (88%)の標題化合物を得た。
融点： 182_184°C 再結晶溶媒：酢酸ェチル
元素分析： C26H25N50として
計算値 (%): C, 73.74; H, 5.95; N, 16.54.
分析値 (%): C, 73.74; H, 5.92; N, 16.39.
NMR(CDCl ) δ： 1.35— 1.55(3H， m), 1.84— 2.05(5H， m), 2.30-2.40(2H, m), 2.61(3H， s)， 4.43-4.5K1H, m), 6.80(1H, s)， 7.42— 7.51(1H， m), 7.54-7.58(4H, m), 7.60(1H, t, J=3.6Hz), 7.66(1H, dd， J=8.7Hz), 7.92(1H, s)， 8.07(1H, dd， J=8.7， 1.5Hz), 8.57(1H , s).
FABMS: m/e 424 [M+H]+
[0508] 実施例 353の方法に準じて、実施例 354,355の化合物を合成した。 [0509] 実施例 354
1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -5-(l-フエニル -1H-[1, 2, 4]トリァゾール -3-ィル)
-1H-ベンズイミダゾール
融点： 221_223°C 再結晶溶媒：酢酸ェチル
元素分析： C25H23N50として
計算値 (%): C, 73.33; H, 5.66; N, 17.10.
分析値 (%): C, 73.33; H, 5.62; N, 17.03.
NMR(CDCl ) δ： 1.40-1.47(3H, m), 1.70—2.05(5H， m), 2.25-2.45(2H, m), 4.40-4.55
(1H， m)， 6.82(1H， s)， 7.41(1H, t， J=9.0Hz)， 7.54(2H, t, J=7.5Hz), 7.61(1H, t, J=3.3 Hz), 7.70(1H, d， J=8.7Hz), 7.78(2H, dd,』=7.5， 1.5Hz), 7.93(1H, s)， 8.13(1H, dd, J= 8.7, 1.8Hz), 8.60(1H, s)， 8.63(1H, s).
FABMS: m/e 410 [M+H]+
[0510] 実施例 355
5-[l-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル] -2-フエ二 ル -2H-[1, 2,4]トリァゾール -3-カルボン酸ェチルエステル
融点： 179-180°C 再結晶溶媒：酢酸ェチル
元素分析： C28H27N503として
計算値 (%)： C, 69.84; H, 5.65; N, 14.54.
分析値（％)： C, 69.33; H, 5.81; N, 14.34.
NMR(CDCl ) 5： 1.30- 1·50(3Η， m), 1.34(3H, t, J=7.2Hz), 1.75—1.84(1H, m)， 1.99-2
.05(4H, m)， 2.25-2.40(2H, m)， 4.40- 4·55(1Η， m)， 4.41(2H, q, J=7.2Hz), 6.81(1H, s) ， 7.53(5H, s)， 7.59-7.6K1H, m)， 7.67(1H, d， J=9.0Hz), 7.94(1H, s)， 8.14(1H, dd, J= 8.7， 1.5Hz), 8.63(1H, s).
FABMS: m/e 482 [M+H]+
[0511] 実施例 356
5-[2_(4_クロ口フエニル)ォキサゾール -5-ィル ]_1 -シクロへキシル _2_ (フラン _3_ィル） -1H-ベンズイミダゾール
[化 81]
Figure imgf000237_0001
1) 4，-クロ口- 3，-ニトロァセトフヱノン（10.6 g, 53.1 mmol)の THF (150 mL)溶液にテ トラ- n-ブチルアンモニゥムトリブロミド（25.6 g， 53.1 mmol)を加えて、室温下、 24時 間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣を酢酸ェチル-水に分配した。酢酸ェチル層を 水洗、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去後、残渣を n-へキサン-酢酸ェチ ルから再結晶して、 9.04 g (61%)の 2-ブロモ -4，-クロ口- 3，-ニトロァセトフエノンを得 た。
[0512] 2)ジホルミノレアミドナトリウム（4.16 g, 43.8 mmol)の DMF (40 mL)懸濁液に、上記 化合物 (6.10 g, 21.9 mmol)の MeCN (40 mL)溶液を室温下、 1時間掛けて滴下し た。反応混合物に 2N HC1 (11 mL)をカ卩えた後、過剰の氷水で希釈した。析出結晶 を濾取後、酢酸ェチルに溶解した。酢酸ェチル層を水洗、飽和食塩水で洗浄、乾燥 した。溶媒を留去後、残渣を酢酸ェチルから再結晶して、 2.83 g (48%)の 1-(4-クロ口 -3-ニトロフエニル) -2-(N,N-ジホルミルァミノ) -エタノンを得た。
NMR(d -DMSO) δ： 5· 15(2Η， s), 7.99(1H, d, J=8.4Hz), 8.31(1H, dd， J=8.4, 2.1Hz),
6
8.66(1H, d, J=2.1Hz), 9.18(2H, s).
[0513] 3)上記化合物 (2.8 g, 10 mmol)の EtOH (25 mL)に懸濁液に 12N HCl (2.3 mL)を 加え、 80°Cで 30分間撹拌した。冷却後、析出結晶を濾取、エタノールで洗浄すること により 2.2 g (85%)の 2-ァミノ- 1-(4-クロ口- 3-ニトロフエニル) -エタノン塩酸塩を得た。 NMR(d -DMSO) δ： 4·65(2Η， s), 8.08(1H, d, J=8.7Hz), 8.28(1H, dd， J=8.7, 2.1Hz),
6
8.47(3H, brs), 8.66(1H, d, J=2.1Hz).
[0514] 4) 4-クロ口べンゾイルクロリド (250 mg, 1.43 mmol)をピリジン (5 mL)に懸濁し、 -30 °Cに冷却した。次いで上記化合物（320 mg, 1.27 mmol)を加え、反応混合物を徐々 に 15°Cに昇温後、室温で 2時間撹拌した。次いで反応液を過剰の水で希釈後、析 出沈殿物を濾取し、水、 EtOHで洗浄することにより 420 mg (93%)の 4_クロ口- N_[2_ (4-クロ口- 3-ニトロフエニル) -2-ォキソ-ェチル] -ベンズアミドを得た。
NMR(d -DMSO) δ： 4.81(2H, d, J=5.4Hz), 7.58(2H, d, J=8.7Hz), 7.91(2H, d， J=8.7
Hz), 7.99(1H, d， J=8.4Hz), 8.30(1H， dd, J=8.4, 2.1Hz), 8.64(1H, d， J=2.1Hz)， 9.06( 1H， t， J=5.4Hz).
[0515] 5)上記化合物（410 mg, 1.16 mmol)とォキシ塩化リン（6 mL)の混合物を 110°Cで 3 時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残渣を酢酸ェチル-飽和重曹水に分配 した。酢酸ェチル層を水洗、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去後、残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n-へキサン-酢酸ェチル（2: 1, v/v)で溶 出した。 目的の画分を濃縮し、得られた結晶を n-へキサン洗浄することにより 320 m g (82%)の 5_(4-クロ口- 3-ニトロフエニル) -2-(4_クロ口フエニル) -ォキサゾールを得た
NMR(CDC1 ) δ： 7.46-7.52(2H, m), 7.57(1H, s)， 7.64(1H, d, J=8.4Hz), 7.84(1H, dd,
J=8.4, 1.8Hz)， 8.03-8.08(2H, m)， 8.19(1H, d, J=1.8Hz).
[0516] 6)上記化合物（320 mg)から実施例 59の方法に準じて、 200 mg(47%)の標題化合物 を得た。
融点： 187-189°C 再結晶溶媒： n-へキサン-酢酸ェチル
元素分析： C26H22C1N302として
計算値 (%)： C, 70.34; H, 5.00; N, 9.47.
分析値（％)： C, 70.53; H, 5.03; N, 9.39.
NMR(CDCl ) δ： 1.35— 1.55(3H， m), 1.80— 1.95(1H， m), 2.00-2.10(4H, m), 2.25-2.40
(2H, m)， 4.49-4.57(lH, m)， 6.87(1H, s)， 7.45— 7.49(3H， m)， 7.60— 7.65(2H， m), 7.71( 1H， d, J=8.7Hz), 8.02-8.08(3H, m)， 8.19(1H， s).
FABMS: m/e 444 [M+H]+
[0517] 実施例 357
N-[4_[5_[l-シクロへキシル -2- (フラン _3_ィル) _1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル]ォキ サゾール- 2_ィル]フエニル] -N，，N， -ジメチル-ォキザルアミド 実施例 356の方法により合成された 5-[2-(4-ブロモフエニル)ォキサゾール -5-ィル ]-1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾールから、実施例 297に 準じた方法により標題化合物を合成した。
融点： 212_215°C 再結晶溶媒：酢酸ェチル
元素分析： C31H31N504 0.5C4H8O2として
計算値 (%): C, 68.14; H, 6.07; N, 12.04.
分析値 (%): C, 67.83; H, 6.09; N, 11.89.
NMR(CDCl ) δ： 1.60— 1.74(6H， m), 1.90— 1.95(2H， m), 2.04-2.15(2H, m), 2.40-2.50
(2H, m)， 3.12(3H， s)， 3.55(3H， s), 4.65_4.75(1H, m), 6.90(1H， s), 7.44(1H, s), 7.63 -7.64(3H, m), 7.76(2H, d, J=8.7Hz), 8.04(1H, s), 8.11(2H, d, J=8.4Hz), 8.18(1H, s), 9.44(1H, s).
FABMS: m/e 538 [M+H]+
実施例 358
N-[4-[2-[2- (フラン- 3-ィル) -1-メチルカルバモイルメチル -1H-ベンズイミダゾール -5 -ィル]ォキサゾール -5-ィル]フエニル] -N，，N， -ジメチル-ォキザルアミド
[化 82]
Figure imgf000239_0001
1)実施例 297に準じた方法で合成された [5-[2-[4- (ジメチルァミノォキザリルァミノ） フエニル-ォキサゾール _5 -ィノレ] -2- (フラン _3_ィル) -ベンズイミダゾール- 1_ィル] -酢 酸メチルエステル（142 mg, 0.28 mmol)のメタノール（3 mL)溶液に IN水酸化リチウ ム水溶液（1 mL)を加え、室温で 30分間撹拌した。反応液に、 10%クェン酸水溶液を 加え、析出結晶を濾取後、水、エーテルで洗浄することにより、 112 mg (81.1%)の [5_[ 2-[4 -(ジメチルアミノォキザリルァミノ)フエニル-ォキサゾール -5-ィル]- 2_ (フラン _3_ ィル) -ベンズイミダゾール -1-ィル] -酢酸を得た。
NMR(d -DMSO) δ 2.94(3H, s), 3.06(3H, s), 5.30(2H, s)， 7.03(1H, d, J=1.2Hz)， 7.
6
75-7.92(7H, m)， 8.01(1H, dd, J=1.5, 8.7Hz), 8.33(1H, s)， 8.35(1H, s)， 10.9(1H, s). 2)上記化合物 (112 mg, 0.224 mmol)の DMF (5.6 mL)溶液に、室温下、 HOBt (36 mg, 0.27 mmol), EDC (64 mg, 0.34 mmol)を加え、 10分間撹拌した。次いでメチルァ ミン- THF溶液（2M, 0.12 mL, 0.25 mmol)をカロえ、 30分間撹拌した。反応液を酢酸 ェチル-水に分配した。有機層を水洗、乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルム-メタノールで溶出した。 目 的の画分を濃縮することにより、得られた残渣を酢酸ェチル-イソプロピルエーテルか ら結晶化することにより、 26. 9 mg (23.4%)の標題化合物を得た。
融点： >300 °C 再結晶溶媒：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C27H24N605 1.2H20として
計算値 (%)： C, 60.71; H, 4.89; N, 15.73.
分析値 (%): C, 60.62; H, 4.59; N, 15.64.
NMR(d -DMSO) δ 2.66(3H, d, J=4.5Hz), 2.94(3H, s), 3.06(3H, s), 5.06(2H, s)， 7.
6
02(1H， d, J=1.2Hz), 7.08— 7.91(7H, m)， 8.01(1H, d, J=8.7Hz), 8.27(1H ,s), 8.35-8.3
6(2H， m)， 10.9(1H, s).
FABMS: mん 513 [M+H]+
[0519] 実施例 358の方法に準じた方法により、実施例 359、 360を合成した。
[0520] 実施例 359
N-[4-[2-[l-ジメチルカルバモイルメチル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール
-5-ィル]ォキサゾール -5-ィル]フエニル] -N，，N，-ジメチル -ォキザルアミド
融点： 269_272°C 再結晶溶媒：酢酸ェチル -イソプロピルエーテル
元素分析： C28H26N605 0.9H2Oとして
計算値 (%): C, 61.96; H, 5.16; N, 15.48.
分析値 (%): C, 61.97; H, 5.02; N, 15.10.
NMR(CDC1 ) δ： 3.08(3H, s)， 3.11(3H， s)， 3.19(3H， s), 3.55(3H, s), 5.05(2H, s)， 6.
3
89(1H， s), 7.33(1H, d， J=8.7Hz), 7.41(1H, s)， 7.58(1H, s)， 7.70— 7.72(4H， m)， 7.91(1 H, s), 8.08(1H, d, J=7.8Hz), 8.53(1H ,s), 9.37(1H, s).
FABMS: mん 527 [M+H]+
[0521] 実施例 360
N-[4_[2_[2- (フラン- 3 -ィル )_1_(2-モルホリン _4_ィル- 2_ォキソ -ェチル) -IH-ベンズ イミダゾール- 5_ィル]ォキサゾール _5_ィル]フエニル] _N，，N， -ジメチル-ォキザルアミ K
融点： 252_255°C 再結晶溶媒：酢酸ェチル -イソプロピルエーテル
元素分析： C30H28N6O6 0.8H2Oとして
計算値 (%): C, 61.81; H, 5.12; N, 14.42.
分析値 (%): C, 62.06; H, 4.91; N, 14.04.
NMR(CDC1 ) δ： 3.11(3H, s)， 3.55(3H， s)， 3.59_3·75(8Η, m)， 5.06(2H, s)， 6.89(1H， s)， 7.33(1H, d， J=8.4Hz), 7.41(1H, s)， 7.59(1H, s), 7.70-7.72(4H, m)， 7.92(1H, s), 8 .07(1H, d, J=8.4Hz), 8.52(1H ,s)， 9.38(1H, s).
FABMS: mん 569 [M+H]+
[0522] 実施例 361
N-[4-[2-[l-シクロへプチル -2- (フラン- 3-ィル) -IH-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォキ サゾール -5-ィノレ]フエニル] -ォキザルアミド
[化 83]
Figure imgf000241_0001
実施例 262に準じて合成された N-[4-[2_[l-シクロへプチル -2- (フラン- 3-ィル) -1 H-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォキサゾール -5-ィノレ]フエニル] -ォキザラミック酸ェチ ルエステル（120 mg, 0.22 mmol)の THF (2.4 mL)溶液に、室温下、 28%アンモニア 水（0.3 mL)を加えた。次いでマイクロウェーブ照射下、 140°Cで 10分間反応させた 。冷却後、析出した結晶を濾取し、酢酸ェチルから再結晶化することにより、 67 mg ( 59%)の標題化合物を得た。
融点： >300°C 再結晶溶媒：テトラヒドロフラン-酢酸ェチル NMR(d -DMSO) δ： 1·58(2Η， brs), 1.67(4H, s)， 1.83(2H, brs), 1.99(2H, brs), 2.38-
6
2.46(2H, m)， 4·60_4·65(1Η， m)， 6.97(1H, s)， 7.75(1H, s), 7.85—8.02(8H, m)， 8.30-8·
35(3H， m)， 10.8(1H, s).
FABMS: m/e 510 [M+H]+
[0523] 実施例 361の方法に準じた方法により、以下の実施例 362— 368を合成した。
[0524] 実施例 362
N-[4_[2_[l-シクロへプチル -2- (フラン _3_ィル) -1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル]ォキ サゾール- 5_ィル]フエニル] -N ' -メチル-ォキザルアミド
融点： 248_249°C 再結晶溶媒：酢酸ェチル
NMR(d -DMSO) δ 1.58(2H, brs), 1.66(4H, s)， 1.83(2H, brs), 1.99(2H, brs), 2.38—
6
2.46(2H, m), 2.76(3H, d, J=4.8 Hz), 4·59_4·65(1Η, m), 6.97(1H， s), 7.75(1H, s), 7.8 5-8.00(7H, m), 8.32(2H, d, J=16.0 Hz), 8.95(1H, d, J=4.8 Ηζ), 10·8(1Η, s).
FABMS: mん 524 [M+H]+
[0525] 実施例 363
N-[4-[2-[l-シクロへプチル -2- (フラン- 3-ィル) -IH-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォキ サゾール -5-ィノレ]フエニル] -N ' -ェチル-ォキザルアミド
融点： 221°C 再結晶溶媒：酢酸ェチル
NMR(d -DMSO) δ 1· 11(3Η， t, J=6.8 Hz), 1.58(2H, brs), 1.67(4H, s)， 1.82(2H, brs
6
)， 2.01(2H, brs), 2.38_2.46(2H, m), 3.25(2H, q, J=6.8 Hz), 4.59- 4·65(1Η， m), 6.97( 1H， s), 7.75(1H, s), 7.85—8.00 (7H, m), 8.32(2H, d, J=16.0 Hz), 9.02(1H, t, J=6.4 H z)，10.8(lH, s).
FABMS: m/e 538 [M+H]+
[0526] 実施例 364
N-[4_[2_[l-シクロへプチル -2- (フラン _3_ィル) _1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル]ォキ サゾール -5-ィル]フエニル] -N，-イソプロピル -ォキザルアミド
融点： 217_218°C 再結晶溶媒：酢酸ェチル -エタノール
NMR(d -DMSO) δ 1.17(6H， d, J=6.4 Hz), 1.59(2H, brs), 1.66(4H, s), 1.83(2H, brs
6
)， 2.01(2H, brs), 2.38-2.46(2H, m), 4.00(1H, sep, J=6.4 Hz), 4.59— 4.65(1H， m)， 6.9 7(1H， s), 7.75(1H, s), 7.85-7.99(7H, m), 8.32(2H, d, J=16.0 Hz), 8.79(1H, d, J=8.0 Hz)，10.8(lH, s).
FABMS: mん 552 [M+H]+
[0527] 実施例 365
N-[4_[2_[l-シクロへプチル -2- (フラン _3_ィル) _1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル]ォキ サゾール- 5_ィル]フエニル] -2- (モルホリン- 4-ィル) -2-ォキソ -ァセタミド
融点： 209_210°C 再結晶溶媒：アセトン-エーテル
NMR(d -DMSO) δ 1.58(2H, brs), 1.66(4H, s)， 1.82(2H, brs), 2.01(2H, brs), 2.38—
6
2.46(2H, m), 3.56— 3.58(4H， m)， 3.63— 3.68(4H， m)， 4.59— 4.65(1H， m), 7.00(1H, s)， 7 • 75(1H, s), 7.79-7.98(7H, m), 8.32(2H, d， J=16.0 Hz), 11.0(1H, s).
FABMS: m/e 580 [M+H]+
[0528] 実施例 366
N-[4-[2-[l-シクロへプチル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォキ サゾール -5-ィル]フエニル] -2-(4-メチルビペラジン- 1-ィル) -2-ォキソ -ァセタミド 融点： 251-253°C 再結晶溶媒：酢酸ェチル
NMR(d -DMSO) δ 1·58(2Η， brs), 1.67(4H, s)， 1.83(2H, brs), 2.01(2H, brs), 2.22(3
6
H, s), 2.38-2.46(2H, m)， 3.51(4H, brs), 3.56(4H, brs), 4·59_4.65(1Η， m)， 7.00(1H, s)， 7.75(1H, s)， 7.79-7.98(7H, m)， 8.32(2H, d, J=16.0 Hz), 10.9(1H, s).
FABMS: mん 593 [M+H]+
[0529] 実施例 367
N-[4-[2-[l-シクロへプチル -2- (フラン- 3 -ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォ キサゾール- 5_ィル]フエ二ル]- N ' -(2-メトキシェチル) -ォキザルアミド
融点： 186_187°C 再結晶溶媒：アセトン-エーテル
NMR(d -DMSO) δ 1.59(2H, brs), 1.66(4H, brs), 1.82(2H, brs), 1.98(2H, brs), 2.3
6
8-2.46(2H, m), 3.28(3H， s), 3.38_3.42(2H, m), 3.46_3.49(2H, m), 4.60— 4.65(1H， m )， 6.97(1H, s), 7.76(1H, s), 7.85_7.98(7H, m), 8.32(2H, d, J=16.0 Hz), 8.91(1H , t, J=6.0 Hz), 10.8(1H, s).
FABMS: m/e 568 [M+H]+ [0530] 実施例 368
N-[4-[2-[l-シクロへプチル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォキ サゾール -5-ィル]フエニル] -2-ォキソ -2- (ピペリジン- 1-ィル) -ァセタミド
融点： 226.5°C 再結晶溶媒：アセトン-エーテル
NMR(d -DMSO) δ 1.56(6H， brs), 1·66(6Η, brs), 1.82(2H, brs), 2.00(2H, brs), 2.3
8-2.46(2H, m), 3.43(2H, brs), 3.52(2H, brs), 4.59_4.65(1H, m)， 6.96(1H， s)， 7.75(1 H， s), 7.78-7.98(7H, m), 8.32(2H, d, J=16.0 Hz), 10.9(1H, s).
FABMS: m/e 578 [M+H]+
[0531] 実施例 369
1-シクロへキシル -2- (フラン- 3 -ィル )_5_[5 -(ピペラジン- 1-ィル) -チアゾール _2_ィル] -1H-ベンズイミダゾール
[化 84]
Figure imgf000244_0001
1)実施例 120に準じた方法で合成された 4-[2-[1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィ ノレ) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィノレ]チアゾール -5-ィル] -ピペラジン- 1-カルボン酸 t ert-ブチルエステル（0.94g， 1.76 mmol)の酢酸ェチル (10 mL)溶液に、 5N塩酸 (5 mL)を加え、 1時間撹拌した。反応液の酢酸ェチル層を分離後、水層を 2N水酸化ナ トリウム水溶液で中性にし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥した。溶媒を留去後、得られた結晶を酢酸ェチルで洗浄することにより、 563 mg (73.8%)の標題化合物を得た。
融点： 120_123°C 再結晶溶媒：エタノール -酢酸ェチル
元素分析： C24H27N50S H20 0.2C2H6Oとして
計算値 (%): C, 63.60; H, 6.61; N, 15.20; S, 6.96.
分析値 (%): C, 63.58; H, 6.45; N, 15.20; S, 7.08.
NMR(CDCl ) δ： 1.38— 1.49(3H， m), 1.75— 1.83(1H， m), 1.97-2.04(4H, m), 2.24-2.40
(2H, m)， 3.06— 3.09(4H， m)， 3.17— 3.29(4H， m), 4,41-4.56(1H, m), 6.79(1H, d, J=1.2 Hz), 7.00(1H, s)， 7.59-7.63(2H, m)， 7.83(1H, dd， J=1.2， 8.4Hz), 7.87(1H, s), 8.09(1 H, s).
FABMS: mん 434 [M+H]+
実施例 370
2-[4_[2-[l -シクロへキシル _2_ (フラン _3_ィル) _1H -ベンズイミダゾール- 5_ィル]チア ゾール _5_ィル] -ピペラジン- 1_ィル] -Ν,Ν -ジメチル -2-ォキソ -ァセタミド
[化 85]
Figure imgf000245_0001
1)実施例 369で得られた 1-シクロへキシル -2- (フラン- 3 -ィル )_5_[5- (ピペラジン- 1-ィル) -チアゾール -2-ィル] -1Η-ベンズイミダゾール（183 mg， 0.42 mmol)のジクロ ロメタン（7 mL)溶液に、 0°Cでトリエチルァミン（0.18 mL, 1.26 mmol)と過剰のジメチ ルアミノォキソァセチルクロリドを加えた。反応混合物を室温で 1時間攪拌後、 10%ク ェン酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を留去し、得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル-メタノールで溶 出した。 目的の画分を濃縮し、得られた残留物をイソプロピルエーテルから結晶化す ることにより、 145 mg (64.5%)の標題化合物を得た。
融点： 111-114°C 再結晶溶媒：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C28H32N603S 0.1H2O 0.5C4H8O2として
計算値 (%): C, 62.28; H, 6.31; N, 14.53; S, 5.54.
分析値（％)： C, 62.32; H, 6.44; N, 14.55; S, 5.54.
NMR(CDCl ) δ： 1.38— 1.49(3H， m), 1.75— 1.83(1H， m), 1.98-2.04(4H, m), 2.24-2.40
(2H, m)， 3.02(3H， s)， 3.04(3H, s), 3.20-3.25(4H, m), 3.58— 3.64(2H， m)， 3.83—3.85(2 H， m), 4,40-4.60(lH, m), 6.80(1H, d， J=1.2Hz), 7.05(1H, s)， 7.60— 7.65(2H， m), 7.8 4(1H, dd, J=1.8, 8.7Hz)， 7.90(1H, s)， 8.11(1H， d, J=1.5Hz).
FABMS: m/e 533 [M+H]+
実施例 370の方法に準じて、実施例 371— 375の化合物を合成した。 [0534] 実施例 371
N-[l-[2-[l-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル]チア ゾール -5-ィル] -ピペリジン- 4-ィル] -N，，N， -ジメチル-ォキザルアミド
融点： 112_115°C 再結晶溶媒：酢酸ェチル -イソプロピルエーテル
元素分析： C29H34N603S 0.4H2O 0.3C4H8O2として
計算値 (%): C, 62.50; H, 6 .46; N, 14.48; S, 5.53.
分析値 (%): C, 62.58; H, 6.60; N, 14.44; S, 5.49.
NMR(CDCl ) δ： 1.38- 1.45(3H， m), 1.67-1.83(3H， m), 1·98_2·09(6Η, m), 2.25-2.40
(2H, m)， 2.98— 3.06(5H， m)， 3.44(3H, s)， 3.49— 3.53(2H， m)， 3.85— 3.98(1H， m), 4,40- 4.58(1H, m), 6.80(1H， d, J=1.5Hz), 6.98(1H， s), 7.32(1H, d, J=8.4Hz), 7.59-7.64(2 H， m), 7.83(1H, dd, J=1.5， 8.4Hz), 7.90(1H, s), 8.09(1H, d， J=1.2Hz).
FABMS: m/e 547 [M+H]+
[0535] 実施例 372
N-[l-[2-[l-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル]チア ゾール -5-ィル]ピぺリジン- 4-ィル] -メタンスルホンアミド
融点： 222-224°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-エーテル
元素分析： C26H31N503S2 0.7H2O 0.1HC1として
計算値 (%)： C, 57.62; H, 6.04; N, 12.92; S, 11.83; C1, 0.65.
分析値 (%): C, 58.00; H, 5.92; N, 12.55; S, 11.80; C1, 0.58.
NMR(CDCl ) 5： 1.38- 1·45(3Η， m), 1.67_1·83(3Η， m), 1.80-2.18(6Η, m), 2.25-2.40
(2Η， m)， 2.96-3.27(5Η, m)， 3.46_3.53(2Η， m), 4，41_4.49(2Η, m), 6.84(1Η, s), 6.98( 1Η， s), 7.26(1Η, s), 7·62_7·67(2Η, m), 7.88(1Η, dd, J=1.5, 8·7Ηζ)， 8.01(1Η， s)， 8.1 3(1Η， d, J=1.5Hz).
FABMS: m/e 526 [M+H]+
[0536] 実施例 373
1-シクロへキシル -2- (フラン _3_ィル) _5_[5_(4_メタンスルホニルピペラジン- 1-ィル） チアゾール -2-ィノレ] -1H-ベンズイミダゾール
融点： 249°C 再結晶溶媒：酢酸ェチル 元素分析： C25H29N503S2 0.7H2Oとして
計算値 (%)： C, 57.27; H, 5.84; N, 13.36; S, 12,23.
分析値 (%): C, 57.28; H, 5.69; N, 13,32; S, 11.97.
NMR(CDCl ) δ： 1.38— 1.50(3H， m), 1.87— 2.04(5H， m), 2.25-2.40(2H, m), 2.85(3H，
3
s)， 3.30— 3.32(4H， m), 3.40-3.44(4H, m), 4，40_4.60(1H, m), 6.83(1H， d, J=0.9Hz), 7 • 06(1H, s), 7.62-7.67(2H, m), 7.88(1H, dd， J=1.5, 8.7Hz), 7.98(1H, s), 8.14(1H, d, J=1.2Hz).
FABMS: m/e 512 [M+H]+
[0537] 実施例 374
N-[l_[2_[l-シクロへキシル -2- (フラン _3_ィル) _1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル]チア ゾール _5_ィル]ピぺリジン- 4-ィル] _N，_メチル -ォキザルアミド
融点： 252°C 再結晶溶媒：酢酸ェチル
元素分析： C28H32N603S 0.2H2Oとして
計算値 (%)： C, 62.71; H, 6.09; N, 15.67; S, 5.98.
分析値 (%): C, 62.73; H, 6.20; N, 15.43; S, 5.65.
NMR(CDCl ) 5： 1·38-1·50(3Η， m), 1.70_1·85(3Η， m), 1.99-2.10(6Η, m), 2.25-2.40
3
(2Η， m)， 2.92(3Η, d, J=5.4Hz), 2·99_3·07(2Η， m)， 3·50_3·54(2Η， m), 3.85_3·98(1Η， m), 4,40-4.60(1Η, m), 6.84(1H, s), 6.99(1H, s), 7.40- 7.44(2H, m), 7.61_7.66(2H, m), 7.89(1H, d, J=8.4Hz), 8.00(1H， s), 8.13(1H, s).
FABMS: mん 533 [M+H]+
[0538] 実施例 375
2-[4_[2-[l -シクロへキシル _2_ (フラン _3_ィル) _1H -ベンズイミダゾール- 5_ィル]チア ゾール _5_ィル]ピぺラジン _1_ィル] -N-メチル _2_ォキソ -ァセタミド
融点： 215°C 再結晶溶媒：酢酸ェチル
元素分析： C27H30N6O3Sとして
計算値 (%): C, 62.53; H, 5.83; N, 16.20; S, 6.18.
分析値 (%): C, 62.62; H, 5.99; N, 15.87; S, 6.01.
NMR(CDCl ) δ： 1.38— 1.50(3H， m), 1.80— 2.02(5H， m), 2.24-2.40(2H, m), 2.90(3H， d, J=5.1Hz), 3.21-3.26(4H, m), 3.83_3.86(2H, m), 4，36- 4.60(3H, m)， 6.83(1H, s), 7 .04(1H, s), 7.61-7.66(2H, m), 7.88(1H, d, J=8.4Hz), 7.98(1H, s)， 8.14(1H, s).
FABMS: mん 519 [M+H]+
実施例 376
l-[4_[2-[l -シクロへキシル _2_ (フラン _3_ィル) _1H -ベンズイミダゾール- 5_ィル]ォキ サゾール -5-ィノレ]フエニル] -エタノン
[化 86]
Figure imgf000248_0001
実施例 30で合成した 5_[5_(4_ブロモフエニル)ォキサゾール -2-ィル] -1-シクロへ キシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール（1.46 g, 2.98 mmol)のトルエン（2 9 mL)懸濁液にテトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（104 mg, 0.09 mmol)とトリ ブチル (1-エトキシビニル)スズを加え、 1.5時間還流した。冷却後、 THF (16.5 mL)と
2N HC1 (8.3 mL)を加え、室温で 45分間撹拌した。反応液をクロ口ホルム/メタノー ル（95:5, v/v)-水に分配した。 クロ口ホルム層を分離、乾燥後、溶媒を留去して得ら れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルで溶出した。 目 的の画分を濃縮することにより、 1.28 g (95%)の標題化合物を得た。
融点： 199-203°C 再結晶溶媒：酢酸ェチル
NMR(d— D MSO) δ 1.45(3H, brs), 1.72(1H, brs), 1.85— 2.01(4H, m), 2.28— 2.36(2H
6
， m), 2.65(3H, s)， 4.45— 4.52(1H， m), 6.97(1H, s)， 7.95— 8.09(8H， m), 8.31(1H, s)， 8. 39(1H， s).
FABMS: m/e 452 [M+H]+
実施例 377
2-[4_[2-[l -シクロへキシル _2_ (フラン _3_ィル) _1H -ベンズイミダゾール- 5_ィル]ォキ サゾール _5 -ィル] -フエ二ル]- Ν,Ν-ジメチル -2-ォキソ -ァセタミド
[化 87]
Figure imgf000249_0001
1)実施例 376で合成した 1_[4-[2_[1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズ イミダゾール -5-ィノレ]ォキサゾール -5-ィノレ]フエニル] -エタノン（1.00 g， 2.22 mmol) のピリジン（8 mL)溶液に二酸化セレン（590 mg, 5.32 mmol)を加え、 1時間還流し た。反応液を濃縮後、 残留物に 5N HC1 (5 mL)、水（50 mL)と酢酸ェチル（20 mL) を加え、 10分間撹拌した。析出した結晶を濾取、酢酸ェチル次いで水で洗浄するこ とにより、 1.05 (98.7%)の [4_[2-[1-シクロへキシル -2- (フラン _3_ィル) -1H -ベンズィ ミダゾール- 5_ィル]ォキサゾール -5-ィル] -フエ二ル]-ォキソ -酢酸を得た。
[0541] 2)上記化合物 (475 mg, 0.99 mmol)の THF (20 mL)溶液に、室温下、 CDI (320 m g, 1.97 mmol)を加え、 30分間還流した。反応液を室温に戻し、 ジメチルァミンの T HF溶液（2M, 1.50 mL, 3.00 mmol)を加え、 10時間撹拌した。反応液を濃縮し、得 られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルで溶出した。 目的の画分を濃縮し、残留物をエーテル- n-へキサンで結晶化することにより、 267 mg (53%)の標題化合物を得た。
再結晶溶媒：エーテル- n-へキサン
NMR(d -DMSO) δ： 1.43—1.48(3H, m)， 1.71(1H, brs), 1.88— 1.97(4H, m), 2.26— 2.33(
6
2H， m), 2.91(3H，s)， 3.05(3H, s)， 4.45- 4·51(1Η， m)， 6.97(1H, s)， 7.95- 8· 11(8Η， m)， 8.31(1H, s), 8.40(1H, s).
FABMS: m/e 509 [M+H]+
[0542] 実施例 377の方法に準じて、実施例 378の化合物を合成した。
[0543] 実施例 378
2-[4_[2-[1 -シクロへキシル _2_ (フラン _3_ィル) -1H -ベンズイミダゾール- 5_ィル]ォキ サゾール- 5_ィル] -フエニル] -N-メチル _2_ォキソ -ァセタミド
融点： 231-234 °C 再結晶溶媒：酢酸ェチル
NMR(d -DMSO) δ 1.45(3H, brs), 1.71(1H, brs), 1.88_1.99(4H, m), 2.27— 2.34(2H，
6
m), 2.81(3H, d, J=4.4 Hz), 4.44— 4.51(1H， m), 6.98(1H, s)， 7.96(1H, s)， 7.99—8.07(7 H, m), 8.32(1H, s)， 8.41(1H, s)， 8.88(1H, d, J=4.4 Hz).
FABMS: mん 495 [M+H]+
[0544] 実施例 379
4-[2_[l-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5_ィル]ォキサ ゾール _5_ィル] -ベンズアルデヒド
標題化合物は実施例 377の 1)において、副生成物として得られた。
再結晶溶媒：酢酸ェチル -エーテル
NMR(d -DMSO) δ 1.45(3H, brs), 1.72(1H, brs), 1.89_1.97(4H, m), 2.28— 2.33(2H，
6
m), 4.44-4.50(lH, m), 6.97(1H， s), 7.95(1H, s), 8.01-8.12(7H, m), 8.31(1H, s), 8.4 1(1H， s), 10.0(1H, s).
FABMS: m/e 438 [M+H]+, 875 [2M+H]+
[0545] 実施例 380
2-[4-[2-[l-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォキ サゾール -5-ィル] -フエニル] -2-ヒドロキシィミノ- Ν,Ν-ジメチル -ァセタミド
[化 88]
Figure imgf000250_0001
実施例 377で合成した 2-[4-[2-[1-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1Η-ベンズ イミダゾール -5-ィル]ォキサゾール -5-ィル] -フエニル] -Ν,Ν-ジメチル -2-ォキソ -ァセ タミド（100 mg, 0.20 mmol)の EtOH (3 mL)溶液に、室温下、ヒドロキシルァミン塩酸 塩（84 mg, 1.2 mmol)を加え、 3時間還流した。冷却後、 28%アンモニア水 (1 mL) と水（12 mL)を加えた。析出した結晶を濾取した。次いでシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、酢酸ェチルで溶出した。 目的の画分を濃縮し、得られた残留物を酢 酸ェチル-エーテルから結晶化することにより、 45 mg (43%)の標題化合物を得た。 融点： 281_282°C 再結晶溶媒：酢酸ェチル -エーテル
NMR(d -DMSO) δ 1.45_1·48(3Η, m)， 1.69— 1.71(1H， m)， 1.89— 1.97(4H， m), 2.27-
6
2.32(2H, m), 2.87(3H, s), 3.01(3H， s), 4.44-4.51(lH, m), 6.97(1H， s), 7.62(2H, d， J =8.4 Hz), 7.89-8.04(6H, m)， 8.31(1H, s)， 8.36(1H, s), 11.8(1H, s).
FABMS: mん 524 [M+H]+
[0546] 実施例 380の方法に準じて、実施例 381、 382の化合物を合成した。
[0547] 実施例 381
1- [4_[2-[1 -シクロへキシル _2_ (フラン _3_ィル) -1H -ベンズイミダゾール- 5_ィル]ォキ サゾール -5-ィノレ]フエニル] -エタノンォキシム
融点： 256_257°C 再結晶溶媒：エタノール -エーテル
NMR(d -DMSO) δ 1.43_1·48(3Η, m)， 1.71(1H, brs), 1.88_1.97(4H, m), 2.20(3H, s
6
)， 2.24— 2.35(2H， m)， 4.44— 4.51(1H， m), 6.97(1H, s)， 7.79(2H, d， J=8.4 Hz), 7.86(1 H， s), 7.88(2H, d, J=8.4 Hz), 7.95_8.03(3H, m), 8.31(1H, s), 8.36(1H, s)， 11.3(1H, s).
FABMS: m/e 467 [M+H]+
[0548] 実施例 382
2- [4-[2-[l-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォキ サゾール -5-ィル] -フエニル] -2-メトキシィミノ- N，N-ジメチル -ァセタミド
再結晶溶媒 ： n-へキサン-エーテル
NMR(d -DMSO) δ： 1.43—1.48(3H, m)， 1.71(1H, brs), 1.88— 1.99(4H, m), 2.26— 2.33(
6
2H， m), 2.86(3H，s)， 3.01(3H, s)， 3.98(3H, s), 4.45- 4.51(1H, m)， 6.97(1H, s), 7.63( 2H， d, J=8.4 Hz), 7.92- 8.04(6H, m)， 8.31(1H, s), 8.36(1H, s).
FABMS: mん 538 [M+H]+
[0549] 実施例 383
N-[4_[2_[l-シクロへキシル -2- (フラン _3_ィル) _1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル]チア ゾール _4_ィル]フエニル] _N，，N， -ジメチル-ォキザルアミド
[化 89]
Figure imgf000252_0001
1) 4-クロ口- 3-ニトロ安息香酸（40.2 g, 0.2 mol)の塩化チォニル（40 mL)懸濁液に触 媒量の DMFを加え、 1時間加熱還流した。反応混合物を濃縮後、残留物を THF ( 100 mL)に溶解し、濃アンモニア水（200 mL)を加え、 1時間撹拌した。反応混合物 を濃縮後、残留物を酢酸ェチル-水に分配した。酢酸ェチル層を分離、飽和食塩水 で洗浄、乾燥した。溶媒を留去後、残留物をエーテルから結晶化することにより、 25 g (62%)の 4-クロ口- 3-ニトロべンズアミドを得た。
[0550] 2)上記化合物 (20 g, 0.1 mol)の THF (250 mL)溶液に Lawesson試薬 (44.5 g, 0.1 1 mol)を加え、 1時間加熱還流した。反応混合物を酢酸ェチル-重曹水に分配した 。酢酸ェチル層分離、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去後、得られた結晶 をエーテルで洗浄することにより、 11.5 g (53%)の 4_クロ口- 3_ニトロチォベンズアミド を得た。
[0551] 3)上記化合物 (20.3 g, 93.7 mmol)の Et〇H (250 mL)溶液に 2,4， -ジブ口モアセトフ ヱノン（27.5 g, 98.4 mmol)を加え、 0.5時間加熱還流した。反応混合物を酢酸ェチ ル-重曹水に分配した。酢酸ェチル層を分離、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒 を留去後、得られた結晶を Et〇Hで洗浄することにより、 28 g (75%)の 4-(4-ブロモフ ェニノレ) -2-(4-クロ口- 3-ニトロフエニル) -チアゾールを得た。
NMR(CDC13) δ： 7.26-7.66(4H, m)， 7.85(2H, dd， J=2.1 , 6.9Hz), 8.13(1H, dd， J=2.1， 8.7Hz), 8.53(1H, d, J=2.1Hz).
[0552] 4)上記化合物（8.0 g, 20 mmol)にシクロへキシルァミン（40 mL)を加え、 80°Cで 1 時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた結晶を水で洗浄することに より、 9.0 g (98%)の 4-(4-ブロモフエニル) -2-(4-シクロへキシルァミノ- 3-ニトロフエ二 ル) -チアゾールを得た。
[0553] 5)上記化合物 (9.00 g, 19.5 mmol)の D MF (55 mL)溶液に、水 (5.5 mL) 3_フノレ G8Sp U990]
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8l7S0l0/S00Zdf/X3d 1-92 m/sooz OAV ノレ- 4-カルボン酸ェチルエステル
融点： 135-138°C 再結晶溶媒：酢酸ェチル-エーテル
元素分析： C23H23N303Sとして
計算値 (%): C, 65.54; H, 5.50; N, 9.97; S, 7.61.
分析値 (%): C, 65.59; H, 5.41; N, 9.81; S, 7.47.
NMR(CDCl ) δ ： 1.45(3H, t, J=6.9Hz), 1·30_1·50(3Η, m), 1.80_1·85(1Η, m), 1.99-2
.02(4H, m), 2.20— 2.40(2H， m)， 4.46(2H, q, J=6.9Hz)， 4.40— 4.55(1H， m)， 6.80(1H， s) ， 7.61(1H, s)， 7.66(1H, d, J=8.4Hz), 7.90(1H, s), 8.06(d， J=8.4Hz), 8.13(1H， s)， 8.2 9(1H， d, J=1.5Hz).
FABMS: m/e 422 [M+H]+
[0558] 実施例 386
2-[ 1 -シクロへキシル _2_ (フラン _3_ィル) _1H -ベンズイミダゾール- 5_ィル]チアゾー ル- 4-カルボン酸
融点： >260°C 再結晶溶媒：メタノール
元素分析： C21H19N303Sとして
計算値 (%)： C, 64.10; H, 4.87; N, 10.68; S, 8.15.
分析値 (%): C, 63.75; H, 4.72; N, 10.55; S, 7.95.
NMR(d -DMSO) δ 1.40- 1.45(3H, m)， 1.70- 1·75(1Η， m)， 1·95_2·02(4Η， m), 2.27-
2.31(2Η, m)， 4.40- 4·50(1Η， m)， 6·96(1Η， s)， 7.85(1H, d, J=7.2Hz), 7.95—8.01(2H, m )， 8.20(1H, s), 8.46(1H, s).
FABMS: mん 394 [M+H]+
[0559] 実施例 387
1-シクロへキシル -5-[4_(4_フルオロフェニル)チアゾール _2_ィル] -2- (フラン- 3-ィル)
-1H-ベンズイミダゾール塩酸塩
融点： 200_208°C 再結晶溶媒：エタノール
元素分析： C26H22FN30S HC1として
計算値 (%): C, 63.40; H, 5.02; N, 8.53 ； S,6.51 ; CI, 6.84;.F, 3.86.
分析値 (%): C, 63.54; H, 5.36; N, 8.11 ； S,6.16; C1, 6.51 ; F， 3.59. NMR(CDCl ) 5： 1·35-1·50(3Η， m), 1.80_1·85(1Η， m), 1.99_2.05(4Η, m), 2.30-2.40
3
(2Η， m)， 4.45- 4·55(1Η， m)， 6.82(1Η, s)， 7.14(2Η, t, J=9Hz), 7.39(1H, s), 7.61(1H, d ， J=5.4Hz), 7.68(1H, d, J=9Hz), 7.97— 8.03(3H, m), 8.38(1H, s).
FABMS: m/e 444 [M+H]+
[0560] 実施例 388
[4_[2-[l -シクロへキシル _2_ (フラン _3_ィル) _1H -ベンズイミダゾール- 5_ィル]チアゾ ール -4-ィル]フエニル] -カルバミン酸 tert-ブチルエステル
融点： 221_224°C 再結晶溶媒：酢酸ェチル
元素分析： C31H32N403Sとして
計算値 (%): C, 68.86; H,5.97; N， 10.36; S， 5.93.
分析値 (%): C， 68.74; Η，5·91; Ν， 10.32; S， 5.99.
NMR(CDCl ) δ： 1.40-1.53(3H, m), 1.80— 1.90(1H， m), 2·00_2·05(2Η, m), 4.50-4.55
3
(1H， m)， 6.57(1H, s)， 6.84(1H, s), 7.37(1H, s), 7.44(2H, d, J=8.4Hz), 7.62(1H, t, J= 1.8Hz)， 7.68(1H, d, J=8.7Hz), 7.93-7.97(2H, m)， 8.04(1H, d, J=8.4Hz), 8.40(1H, s). FABMS: mん 541 [M+H]+
[0561] 実施例 389
N-[4-[2-[l-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -IH-ベンズイミダゾール -5-ィル]チア ゾール -4-ィル]フエニル] -ホルムアミド
融点： 189-192°C 再結晶溶媒：酢酸ェチル
元素分析： C27H24N402Sとして
計算値 (%)： C, 69.21; H, 5.16; N, 11.96; S, 6.84.
分析値 (%): C, 68.89; H, 5.13; N, 11.67; S, 6.80.
NMR(CDCl ) δ： 1.30— 1.50(3H， m), 1.85— 1.90(1H， m), 2.02-2.05(4H, m), 2.30-2.40
3
(2H, m)， 4.50— 4.55(1H， m)， 6.87— 6.88(1H， m), 7.15(1H, d， J =8.7Hz)， 7.42(1H, d， J =9.6Hz)， 7.53-7.73(4H, m)， 7.94— 8.08(1H， m), 8.75(1H, d， J=11.7Hz).
FABMS: m/e 469 [M+H]+
[0562] 実施例 390
N-[4_[2_[l-シクロへキシル -2- (フラン _3_ィル) _1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル]チア ゾール -4-ィノレ]フエニル] -メタンスルホンアミド
融点： 246-249°C 再結晶溶媒：酢酸ェチル
元素分析： C27H26N403S 2として
計算値 (%): C, 62.53; H, 5.05; N, 10.85; S, 12.36.
分析値 (%): C, 62.49; H, 5.04; N, 10.54; S, 12.03.
NMR(CDCl ) δ： 1.38— 1.55(3H， m), 1.80— 1.90(1H， m), 2.01-2.05(4H, m), 2.30-2.40
3
(2H, m)， 3.03(3H， s)， 4.50— 4.55(1H， m)， 6.65(1H， s)， 6.99(1H， s), 7.31(2H, d, J=8.4 Hz), 7.40(1H, s)， 7.63(1H, t， J=1.5Hz), 7.71(1H, d， J=8.7Hz), 7.96— 8.04(4H， m), 8. 38(1H， d, J=1.8Hz).
FABMS: m/e 519 [M+H]+
[0563] 実施例 391
N-[4_[2_[l-シクロへキシル -2- (フラン _3_ィル) _1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル]チア ゾール -4-ィル]フエニル] -N-メチル-メタンスルホンアミド
融点： 134-137°C 再結晶溶媒：酢酸ェチル
元素分析： C28H28N403S2として
計算値 (%)： C, 63.13; H, 5.30; N, 10.52; S, 12.04.
分析値（％)： C, 63.17; H, 5.22; N, 10.47; S, 11.92.
NMR(CDCl ) 5： 1·35-1·50(3Η， m), 1.85_1·90(1Η， m), 2.01-2.05(4Η, m), 2.30-2.40
3
(2Η， m)， 2.87(3Η, s)， 4.50- 4·55(1Η， m)， 6·84(1Η， s)， 7.46-7.48(3Η, m)， 7.63(1Η, s), 7.70(1Η, d, J=8.4Hz), 7.97— 8·05(4Η， m), 8.42(1H, s).
FABMS: mん 533 [M+H]+
[0564] 実施例 392
N-[4_[2_[l-シクロへプチル -2- (フラン _3_ィル) _1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル]チア ゾール _4_ィル]フエニル] _N，，N， -ジメチル-ォキザルアミド
融点： 146_151°C 再結晶溶媒：酢酸ェチル
元素分析： C31H31N503S 0.5C4H8O2として
計算値 (%): C, 66.31; H, 5.90; N, 11.72; S, 5.36.
分析値 (%): C, 66.30; H, 5.81; N, 11.67; S, 5.33. NMR(CDCl ) 5： 1.60-1.74(6H, m), 1.90_1·95(2Η， m), 2.05-2.12(2H, m), 2.40-2.50
(2H， m)， 3.11(3H, s)， 4.65- 4·75(1Η， m)， 6.89(1H, s)， 7.44(1H, s), 7.62—7.71(4H, m)， 7.99-8.09(lH, s)， 9.36(1H, s).
FABMS: m/e 554 [M+H]+
[0565] 実施例 393
N-[4_[2_[l-シクロへプチル -2- (フラン _3_ィル) _1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル]チア ゾール -4-ィノレ]フエニル] -メタンスルホンアミド
融点： >250°C 再結晶溶媒：酢酸ェチル
元素分析： C28H28N403S2として
計算値 (%): C, 63.13; H, 5.30; N, 10.52; S, 12.04.
分析値 (%): C, 63.10; H, 5.31; N, 10.32; S, 11.58.
NMR(CDCl ) δ： 1.60— 1.75(6H， m), 1.90— 1.95(2H， m), 2.07-2.12(2H, m), 2.41-2.50
(2H， m)， 4.60-4.75(lH, m)， 6.70-6.80(1H, m), 6.90(1H, s)， 7.32(2H, d, J=8.7Hz), 7. 41(1H, s), 7.62— 7.65(2H, m), 7.98(2H, d, J=8.4Hz), 8.04(2H, d, J=8.7Hz), 8.40(1H, s).
FABMS: mん 533 [M+H]+
[0566] 実施例 394
N-[4-[2-[l-シクロへプチル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォキ サゾール -4-ィル]フエニル] -N，，N， -ジメチル-ォキザルアミド
[化 90]
Figure imgf000257_0001
1) 4-クロ口- 3-ニトロ安息香酸 (10.5 g, 52.0 mmol)のアセトン (150 mL) 溶液に炭酸 カリウム (8.3g, 60 mmol)と 2,4， -ジブ口モアセトフエノン（8.7g， 60 mmol)をカロえ、 0.5 時間加熱還流した。反応混合物を濃縮後、残留物を酢酸ェチル-水に分配した。酢 酸ェチル層を分離、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去後、得られた結晶を エーテルで洗浄することにより、 11.6 g (63%)の 4-クロ口- 3-ニトロ安息香酸 2-(4-ブ ロモフエニル) -2-ォキソ-ェチルエステルを得た。
[0567] 2)上記化合物 (3.99 g, 10 mmol)のキシレン (100 mL)懸濁液に、ァセトアミド (3.0 g,
5 0 mmol)と 47%三フッ化ホウ素 -ジェチルエーテル錯体（0.7 mL)を加え、 5時間還 流した。反応混合物を濃縮後、残留物を酢酸ェチル-水に分配した。 酢酸ェチル層 を分離、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムク 口マトに付し、酢酸ェチル -n-へキサン（1 : 1, v/v)で溶出した。 Rf=0.4の画分を濃縮 し、得られた油状物をエーテルから結晶化することにより、 0.56 g (15%)の 4-(4-ブロ モフエ二ノレ) -2-(4-クロ口- 3-ニトロフエニル) -ォキサゾールを得た。
NMR(CDC1 ) δ ： 7.56-7.59(2H, m), 7.67— 8.03(3H， m), 8·03(1Η, s), 8.23(lH,dd， J=2
•1， 8.4Hz), 8.58(1H, d， J=1.8Hz).
また Rf Uの画分を濃縮し、得られた油状物をエーテルから結晶化することにより 、 550 mg (15%)の 4-(4-ブロモフエニル) -2-(4-クロ口- 3-ニトロフエニル) -1H-イミダゾ ールを得た。
NMR(d -DMSO) δ 7.58— 7.63(2H, m)， 7.81-7.91(4H, m)， 8.27(1H, dd， J=2.1, 8.7H z)， 8.63(1H, d, J=1.8Hz), 13.1(1H, brs).
[0568] 3)上記で得られた 4-(4-ブロモフエニル) -2-(4-クロ口- 3-ニトロフエニル) -ォキサゾー ルから、 実施例 383に示した方法により、 5-[4-(4-ブロモフエニル)ォキサゾール -2 -ィル ]-1-シクロへプチル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾールを得た。
[0569] 4)上記化合物から実施例 297の方法により、標題化合物を得た。
融点： 229_231°C 再結晶溶媒：酢酸ェチル
元素分析： C31H31N504として
計算値 (%): C, 68.80; H, 5.85; N, 12.94.
分析値 (%): C, 69.01; H, 5.94; N, 12.47.
NMR(CDCl ) δ ： 1.60— 1.74(6H， m), 1.90— 1.95(2H， m), 2.04-2.15(2H, m), 2.40-2.50
(2H, m)， 3.11(3H, s)， 3.54(3H, s), 4.65_4.75(1H, m), 6.87(1H, s), 7.62-7.70(4H, m), 7.83— 7.86(2H， m), 7.96(1H, s), 8.00(1H, s)， 8.09(1H， dd， J=1.5， 8.7Hz), 8.50(1H, s )， 9·34(1Η， s).
FABMS: mん 538 [M+H]+
[0570] 実施例 395
5-[4_(4_ブロモフエ二ル)- 1H -イミダゾール -2-ィル ]_1 -シクロへプチル _2_ (フラン- 3- ィノレ) -1H-ベンズイミダゾール
実施例 394の 2)で得られた 4_(4 -ブロモフヱニル) -2-(4_クロ口- 3-ニトロフヱニル） -1H-イミダゾールから、実施例 383の 4),5)に準じた方法により、標題化合物を得た 融点： >250°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C27H25BrN40として
計算値 (%): C, 64.67; H, 5.03; N, 11.17; Br, 15.94.
分析値 (%): C, 64.88; H, 5.04; N, 11.01; Br, 15.67.
NMR(CD CI ) δ： 1.60-1.74(6Η, m)， 1·90_1·95(2Η， m), 2.04-2.15(2Η, m), 2.40-2.5
0(2Η， m)， 4.60-4.75(1Η, m)， 6.82(1Η, s)， 7.36- 7·79(8Η， m)， 7.96(1Η, s).
FABMS: mん 501 [M+H]+
[0571] これまでの実施例に準じた方法により、以下の実施例 396— 445の化合物を合成 した。
[0572] 実施例 396
N-[4-[2-[2- (フラン- 3-ィル) -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォキサゾール -5-ィル]フエニル] -N， -メチル-ォキザルアミド
融点： 320-323°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C24H19N504 0.3H2Oとして
計算値 (%): C, 64.51; H, 4.42; N, 15.67.
分析値 (%): C, 64.51; H, 4.39; N, 15.44.
NMR(d -DMSO) δ 2.76(3H， d, J=4.8Hz), 3·99(3Η, s), 7· 13(1Η, s), 7.74— 8.40(8H， m), 8.34(1H, s), 8.51(1H, s), 8.94(1H, bs)， 10.8(1H, s).
FABMS: m/e 442 [M+H]+
[0573] 実施例 397 N-[4-[2-[l-シクロへプチル -6-フルォロ -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォキサゾール -5-ィル]フエニル] -N，，N， -ジメチル-ォキザルアミド
融点： 177-174°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-エタノール
NMR(d -DMSO) δ： 1.25-1.52(6H, m)， 1.53— 1.67(2H， m)， 1.67— 1.82(2H， m), 2.10-
6
2.18(2H, m), 2.72(3H, s), 2.83(3H， s), 4.26-4.44(lH, m), 6.72(1H, d, J=l.lHz), 7.5 3-7.6K6H, m), 7.64(1H, d, J=11.6Hz), 7.73(1H, dd, J=1.7, 1.7Hz)， 8.60— 8.12(2H， m), 10.7(1H， s).
FABMS: m/e 556 [M+H]+
[0574] 実施例 398
N-[4- [2- [2-(2-クロ口フエニル) -1-シクロへキシル -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル] ォキサゾール _5_ィル]フエニル] _N，，N， -ジメチル-ォキザルアミド
再結晶溶媒 ：エタノール
NMR(d -DMSO) δ 1.17-1.35(3H, m)， 1.59- 1·63(1Η， m)， 1·83(3Η， brs), 1.90- 2.08(
6
2H， m), 2.22-2.27(lH, m), 2.95(3H, s), 3.07(3H, s)， 3.81_3.87(1H， m), 7.55-7.88(9 H, m), 8.01-8.07(2H, m), 8.39(1H, s), 10.9(1H, s).
FABMS: mん 568 [M+H]+
[0575] 実施例 399
N-[4-[2-[2-(3-クロ口フエニル) -1-シクロへキシル -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル] ォキサゾール -5-ィル]フエニル] -N，，N， -ジメチル-ォキザルアミド
再結晶溶媒 ：エタノール-エーテル
NMR(d -DMSO) δ 1.27- 1.46(3H, m)， 1.58- 1·64(1Η， m)， 1·85_2·04(4Η， m), 2.28-
6
2.31(2H, m), 2.95(3H， s), 3.01(3H， s), 4.22-4.29(lH, m), 7.66_7.88(9H, m), 8.02-8. 07(2H, m)， 8.39(1H， s)， 10.9(1H， s).
FABMS: m/e 568 [M+H]+
[0576] 実施例 400
N-[4_[2_(l -シクロへキシル _2_フエニル _1H -ベンズイミダゾール -5-ィル)ォキサゾー ル -5-ィル]フエニル] -N，，N，-ジメチル -ォキザルアミド
再結晶溶媒 ：エタノール NMR(d -DMSO) δ： 1.23- 1.45(3H, m)， 1·64_1·67(1Η， m)， 1.85-1.97(4H, m), 2.27-
6
2.35(2H, m)， 2.95(3H, s), 3.07(3H, s), 4.27_4.31(1H, m), 7.6ト 7.70(5H, m)， 7.76(1 H, s), 7.81-7.88(4H, m)， 7.99- 8·08(2Η， m)， 8.39(1H, s)， 10.9(1H, s).
FABMS: m/e 534 [M+H]+
[0577] 実施例 401
N-[4_[2_[l-シクロへキシル -2-(4-ェチルフエ二ル)- 1H -ベンズイミダゾール -5-ィル） ォキサゾール _5_ィル]フエニル] _N，，N， -ジメチル-ォキザルアミド
再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
NMR(d -DMSO) δ： 1.27(3H, t， J=7.6 Hz), 1.29— 1.42(3H， m)， 1.64— 1.67(1H， m)， 1.
6
85-1.99(4H, m), 2.27— 2.33(2H， m)， 2.73(2H, q, J=7.6 Hz), 2.95(3H， s), 3.07(3H, s), 4.27-4.35(lH, m), 7.45(2H, d， J=7.6 Hz), 7.61(2H, d， J=7.6 Hz), 7.76(1H, s), 7.81 -7.88(4H, m), 7.98— 8.07(2H， m)， 8.38(1H， s)， 10.89(1H， s).
FABMS: mん 562 [M+H]+
[0578] 実施例 402
N-[4-[2-[2-(4-ァセチルフエニル) -卜シクロへキシル -1H-ベンズイミダゾール -5-ィ ノレ]ォキサゾール -5-ィノレ]フエニル] -N，，N， -ジメチル-ォキザルアミド
再結晶溶媒 ：メタノール-酢酸ェチル
NMR(d -DMSO) δ 1.14-1.39(3H, m)， 1.64- 1·71(1Η， m)， 1·84_1·99(4Η， m), 2.24-
6
2.36(2H, m)， 2.68(3H, s), 2.95(3H, s), 3.07(3H, s), 4.27- 4·35(1Η, m), 7.61_7.88(7H ， m), 7.97-8.18(4H, m), 8.41(1H, s), 10.9(1H, s).
FABMS: mん 576 [M+H]+
[0579] 実施例 403
N-[4_[2_[l-シクロへキシル -2- (フラン _2_ィル) _1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル]ォキ サゾール- 5_ィル]フエニル] -N，，N， -ジメチル-ォキザルアミド
再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
NMR(d -DMSO) δ 1.45(3H, brs), 1.73(1H, s)， 1.90— 1.99(4H， m)， 2.25— 2.33(2H， m
6
)， 2.96(3H， s), 3.08(3H， s), 4.76-4.82(lH, m), 6.80(1H， s), 7.19(1H, d, J=3.2 Hz), 7 • 76(1H, s), 7.81-7.88(4H, m), 7·98_8·04(3Η, m), 8.36(1H， s), 10.9(1H, s). FABMS: mん 524 [M+H]
[0580] 実施例 404
N-[4-[2-[l-シクロへキシル -2-(5-メチルフラン- 2-ィル) -IH-ベンズイミダゾール -5- ィル]ォキサゾール -5-ィル]フエニル] -N，，N，-ジメチル -ォキザルアミド
再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
NMR(d -DMSO) δ 1.46(3H, brs), 1.73(1H, s)， 1.91—2.00(4H， m)， 2.25— 2.33(2H， m
6
)， 2.45(3H, s), 2.96(3H， s), 3.08(3H, s), 4.76-4.82(lH, m), 6.41(1H, s), 7.06(1H, d， J=3.2 Hz), 7.76(1H, s), 7.82— 7.88(4H， m), 7.96_8.01(2H, m), 8.34(1H, s), 10.90(1H, s).
FABMS: m/e 538 [M+H]+
[0581] 実施例 405
N-[4_[2_[l-シクロへキシル -2-(4，5 -ジメチルフラン- 2-ィル) -IH-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォキサゾール -5-ィル]フエニル] -N，，N， -ジメチル-ォキザルアミド
再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
NMR(d -DMSO) δ 1.45(3H, brs), 1.73(1H, s)， 1.91-1.99(4H, m)， 2.04(3H, s)， 2.25
6
-2.33(2H, m)， 2.35(3H, s), 2.95(3H, s), 3.08(3H, s), 4.76-4.82(lH, m), 6.97(1H, s), 7.74(1H, s)， 7.81-7.87(4H, m), 7.94_8.00(2H， m), 8.31(1H, s), 10.9(1H, s).
FABMS: mん 552 [M+H]+
[0582] 実施例 406
N-[4-[2-[2-(5-クロ口フラン- 2-ィル) -IH-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォキサゾール- 5-ィル]フエニル] -N，， N，-ジメチル-ォキザルアミド
再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
NMR(d -DMSO) δ 1.46(3H, brs), 1.73(1H, s)， 1.9ト 1.99(4H， m)， 2.23— 2.32(2H， m
6
)， 2.95(3H， s), 3.07(3H， s), 4.66-4.72(lH, m), 6.83(1H， d, J=3.2 Hz), 7.26(1H, d， J= 3.2 Hz), 7.76(1H, s), 7.80_7.87(4H, m), 7.99_8.05(2H, m)， 8.36(1H， s)， 10.9(1H， s).
FABMS: m/e 558 [M+H]+
[0583] 実施例 407
N-[4_[2_(2_ベンジル _1 -シクロへキシル _1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル)ォキサゾー ノレ- 5-ィル]フエニル] -N，，N， -ジメチル-ォキザルアミド
再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-エーテル
NMR(d -DMSO) δ 1·30(3Η， brs), 1.46(2H, brs), 1.62(1H, brs), 1.75(2H, brs), 2.0
6
6(2H, brs), 2.95(3H, s)， 3.07(3H, s)， 4.23-4.39(lH, m)， 4.41(2H, s)， 7.24-7.31(5H, m), 7.73(1H, s), 7·80_7·89(6Η, m), 8.31(1H， s), 10.9(1H, s).
FABMS: m/e 548 [M+H]+
[0584] 実施例 408
N-[4_[2_(l,2 -ジシクロへキシル -IH-ベンズイミダゾール- 5_ィル)ォキサゾール _5 -ィ ノレ]フエニル] -N，，N，-ジメチル -ォキザルアミド
再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
NMR(d -DMSO) δ： 1.28-1.34(2H, m)， 1.44-1.53(4H, m)， 1.63- 1.72(4H， m), 1.81-
6
1.90(8H, m), 2.20— 2.26(2H， m)， 2.95(3H， s)， 3.07(4H, s), 4.34-4.40(lH, m), 7.72(1 H, s), 7.80-7.88(6H, m)， 8.27(1H, s), 10.9(1H, s).
FABMS: mん 540 [M+H]+
[0585] 実施例 409
N-[4-[2-(l-シクロへキシル -2-シクロプロピル- 1H-ベンズイミダゾール -5-ィル)ォキ サゾール -5-ィル]フエニル] -N，，N， -ジメチル-ォキザルアミド
再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-エーテル
NMR(d -DMSO) δ： 1.08(4H, brs), 1.40— 1·55(3Η， m), 1.72_1.75(1H, m), 1.90— 1.93(
6
4H, m), 2.19— 2·36(3Η， m), 2.95(3H, s), 3.07(3H, s)， 4·62— 4·67(1Η， m), 7.71(1H, s), 7.79— 7.89(6H, m), 8.19(1H, s), 10.9(1H, s).
FABMS: m/e 498 [M+H]+
[0586] 実施例 410
N-[4- [2- (2- sec-ブチル _1-シクロへキシル -1H -ベンズイミダゾール _5-ィノレ)ォキサゾ ール -5-ィル]フエニル] -N，，N，-ジメチル -ォキザルアミド
再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
NMR(d -DMSO) δ 0.88(3H， t， J=7.2 Hz), 1.32(3H， d, J=6.4 Hz), 1.41-1.72(5H, m
6
)， 1.83— 1.91(5H， m)， 2.21— 2.27(2H， m), 2.96(3H, s)， 3.08(3H， s)， 3.19— 3.23(1H， m)， 4.37— 4·43(1Η， m), 7.73(1H, s), 7.80— 7·89(6Η， m), 8.29(1H, s), 10.9(1H, s).
FABMS: mん 514 [M+H]+
[0587] 実施例 411
N-[4_[2_[2- (ベンゾフラン- 2 -ィル )_1 -シクロへキシル _1H -ベンズイミダゾール _5 -ィ ノレ]ォキサゾール -5-ィル]フエニル] - N，，N，-ジメチル-ォキザルアミド
再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
NMR(d -DMSO) δ 1.46_1·56(3Η, m)， 1.72(1H, brs), 1.92-2.06(4H, m), 2.30-2.36(
6
2H, m), 2.96(3H, s)， 3.08(3H， s)， 3.19— 3.23(1H， m)， 4.90— 4.95(1H， m), 7.38—7.51(2 H， m), 7.65(1H, s)， 7.72— 7.89(6H， m), 8.03— 8.11(2H， m), 8.43(1H, s), 10.9(1H, s). FABMS: m/e 574 [M+H]+
[0588] 実施例 412
N-[4_[2_[l-シクロへキシル -2- (チォフェン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル] ォキサゾール -5-ィル]フエニル] -N，，N， -ジメチル-ォキザルアミド
再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-エーテル
NMR(d -DMSO) δ 1.32—1.44(3H, m)， 1·68(1Η， brs), 1.87— 1.99(4H, m), 2.25- 2.33(
6
2H， m), 2.95(3H, s)， 3.07(3H, s)， 4.43- 4·50(1Η， m)， 7.51(1H, d, J=4.8 Hz), 7.75(1H ， s)， 7.80-7.87(5H, m)， 7·97— 8·05(3Η， m)， 8.36(1H, s)， 10.9(1H, s).
FABMS: mん 540 [M+H]+
[0589] 実施例 413
N-[4-[2-[l-シクロへキシル -2-(l-メチル -1H-インドール- 3-ィル) -1H-ベンズイミダ ゾール -5-ィル]ォキサゾール -5-ィル]フエニル] -N，，N， -ジメチル-ォキザルアミド 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
NMR(d -DMSO) δ 1.39_1·45(3Η, m)， 1.69(1H， brs), 1·87_1·99(4Η, m), 2.32-2.42(
6
2H, m), 2.95(3H, s)， 3.07(3H, s)， 3.96(3H， s), 4.62-4.69(lH, m)， 7.21— 7.34(2H， m)， 7.59(1H, d， J=8.4 Hz), 7.75(1H, s)， 7.80— 7.88(5H， m)， 7.93— 8.06(3H， m), 8.37(1H, s )， 10.9(1H， s).
FABMS: m/e 587 [M+H]+
[0590] 実施例 414 N-[4-[2-[2- (ベンゾ [1,3]ジォキソール -5-ィル) -1-シクロへキシル -1H-ベンズイミダ ゾール -5-ィル]ォキサゾール -5-ィル]フエニル] -N，，N， -ジメチル-ォキザルアミド 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
NMR(d -DMSO) δ 1.28-1.42(3H, m)， 1.64— 1.68(1H， m)， 1.85— 1.99(4H， m), 2.24-
6
2.34(2H, m), 2.95(3H， s), 3.07(3H， s), 4.27-4.33(lH, m), 6.17(2H, s), 7· 12_7· 18(2Η ， m), 7.23(1H, s)， 7.75(1H, s)， 7.80— 7.88(4H， m)， 7.99— 8.03(2H， m), 8.35(1H, s)， 10 • 9(1H, s).
FABMS: m/e 578 [M+H]+
[0591] 実施例 415
N-[4_[2_[l-シクロへキシル -2- (テトラヒドロフラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール _5 -ィル]ォキサゾール -5-ィル]フエニル] -N，，N，-ジメチル -ォキザルアミド
再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
NMR(d -DMSO) δ 1.38_1.58(3H, m)， 1·71— 1·76(1Η， m)， 1.87(4Η, brs), 2.22- 2.37(
6
4Η, m), 2.95(3Η, s)， 3.07(3Η, s)， 3·86_4·01(4Η， m)， 4·16_4·20(1Η， m), 4.39-4.45(1 Η, m), 7.73(1Η, s)， 7.79- 7·90(6Η， m), 8.29(1Η, s)， 10·9(1Η， s).
FABMS: mん 528 [M+H]+
[0592] 実施例 416
N-[4-[2-[l-シクロへキシル -2-(2-メチル-プロべニル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィ ノレ]ォキサゾール -5-ィノレ]フエニル] -N，，N， -ジメチル-ォキザルアミド
再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-エーテル
NMR(d -DMSO) δ 1.36- 1.53(3H, m)， 1.70- 1·73(1Η， m)， 1·82_1·88(4Η， m), 2.05(3
6
H， s), 2.20(5H, brs), 2.95(3H, s)， 3.07(3H, s)， 4.43-4.50(lH, m)， 6.49(1H, s)， 7.73( 1H， s), 7.79-7.89(6H, m), 8.29(1H， s), 10.9(1H， s).
FABMS: m/e 512 [M+H]+
[0593] 実施例 417
N-[4_[2_[l-シクロへキシル -2-(4-メトキシフヱ二ル)- 1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル] ォキサゾール _5_ィル]フエニル] _N，，N， -ジメチル-ォキザルアミド
再結晶溶媒 ：酢酸ェチル NMR(d -DMSO) δ： 1.24-1.42(3H, m)， 1·64_1·68(1Η， m)， 1·85_1·99(4Η， m), 2.29-
6
2.33(2H, m)， 2.95(3H, s), 3.07(3H, s), 3.87(3H, s), 4.27- 4·33(1Η, m), 7.16(2H, d, J =8.4 Hz), 7.63(2H, d, J=8.4 Hz), 7.75(1H, s), 7.79-7.87(4H, m), 7.96- 8.03(2H, m), 8.35(1H, s), 10.9(1H, s).
FABMS: m/e 564 [M+H]+
[0594] 実施例 418
N-[4_[2_[l-シクロへキシル -2-(4-ジメチルァミノフエニル) -1H-ベンズイミダゾール -5 -ィル]ォキサゾール -5-ィル]フエニル] -N，，N，-ジメチル -ォキザルアミド
再結晶溶媒 ：アセトン-エーテル
NMR(d -DMSO) δ 1.33(3H， brs), 1·66(1Η, brs), 1.90(4H, brs), 2.18— 2.33(2H， m),
6
2.96(3H, s), 3.02(6H, s)， 3.06(3H, s)， 4.40(1H, brs), 6.88(2H, brs), 7.51(2H, brs), 7 .75-7.96(7H, m), 8.32(1H, s), 10.9(1H, s).
FABMS: mん 577 [M+H]+
[0595] 実施例 419
N-[4-[2-(2-ベンジルォキシメチル -1-シクロへキシル -1H-ベンズイミダゾール -5-ィ ノレ)ォキサゾール -5-ィル]フエニル] -N，，N， -ジメチル-ォキザルアミド
再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
NMR(d -DMSO) δ 1.41(3H, brs), 1.69(1H, brs), 1.86— 1.89(4H, m)， 2.18- 2·24(2Η，
6
m), 2.95(3H, s), 3.07(3H, s)， 4.41— 4·47(1Η， m), 4.59(2H, s), 4.86(2H, s)， 7.30-7.4 1(5H， m)， 7.74(1H, s)， 7.79-7.86(4H, m)， 7.95(2H, s)， 8.33(1H, s), 10.9(1H, s). FABMS: mん 578 [M+H]+
[0596] 実施例 420
N-[4_[2_(l -シクロへキシル _2_フエニルェチュル- 1H-ベンズイミダゾール -5-ィノレ)ォ キサゾール- 5_ィル]フエニル] _N，，N， -ジメチル-ォキザルアミド
再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-エーテル
NMR(d -DMSO) δ 1.36_1·44(1Η, m)， 1.54— 1.58(2H， m)， 1.75— 1.79(1H， m), 1.93-
6
2.01(4H, m), 2.28— 2.36(2H， m)， 2.95(3H， s)， 3.07(3H, s), 4.69_4.76(1H, m), 7.54-7. 57(3H， m)， 7.73-7.88(7H, m)， 7.99— 8.07(2H， m), 8.35(1H, s)， 10.9(1H, s). FABMS: mん 558 [M+H]
[0597] 実施例 421
N-[4-[2-[2-(4-ァセチルァミノフエニル) -1-シクロへキシル -1H-ベンズイミダゾール- 5-ィル]ォキサゾール -5-ィル]フエニル] -N，，N，-ジメチル -ォキザルアミド
再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
NMR(d -DMSO) δ 1.29_1·43(3Η, m)， 1.64— 1.68(1H， m)， 1.85— 1.99(4H， m), 2.12(3
6
H， s), 2.27-2.32(2H, m), 2.95(3H， s), 3.07(3H， s), 4.29-4.35(lH, m), 7.63(2H, d, J= 8.4 Hz), 7.76(1H, s), 7.80_7.87(6H, m), 7.96-8.03(2H, m)， 8.36(1H， s)， 10.23(1H, s )， 10.9(1H， s).
FABMS: m/e 591 [M+H]+
[0598] 実施例 422
N-[4_[2_[l-シクロへキシル -2-[4 -(ジメチルアミノォキザリルァミノ)フエニル] -1H-ベ ンズイミダゾール -5-ィル]ォキサゾール -5-ィル]フエニル] -N，，N， -ジメチル-ォキザ ノレ了ミド
再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
NMR(d -DMSO) δ 1.29-1.40(3H, m)， 1·65(1Η， brs), 1.84- 1.98(4H, m), 2.27- 2.32(
6
2H， m), 2.95(3H, s)， 2.96(3H, s)， 3.07(3H, s), 3.08(3H, s), 4.29- 4.35(1H, m), 7.69 -7.9K9H, m)， 7.97-8.07(2H, m)， 8.37(1H, s)， 10.9(1H, s), 11.0(1H, s).
FABMS: mん 648 [M+H]+
[0599] 実施例 423
[5-[5-(4-ブロモフエニル)ォキサゾール -2-ィル] -1-シクロへキシル -1H-ベンズイミダ ゾール _2_ィルメチル] -カルバミン酸 tert-ブチルエステル
再結晶溶媒 ：イソプロピルエーテル -n-へキサン
NMR(d -DMSO) δ： 1.23(1H, brs), 1.42(11H, brs), 1.70_1.73(1H, m), 1.88(4H, brs)
6
， 2.15— 2.23(2H， m), 4.45— 4.53(3H， m), 7.52(1H, brs), 7.70(2H, d, J=8.4 Hz), 7.82(2 H， d, J=8.4 Hz), 7.87(1H, s), 7·90_7·95(2Η, m), 8.30(1H, s).
FABMS: m/e 551 [M+H]+
[0600] 実施例 424 N-[4-[2-[l-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォキ サゾール -5-ィノレ]フエニル] -N ' -ェチル-ォキザルアミド
融点： 179.2°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
NMR(d -DMSO) δ 1.11(3H， t， J=7.2Hz), 1.45— 1.50(3H， m), 1.69— 1.71(1H， m), 1.8
8-1.97(4H, m), 2.29— 2.32(2H， m)， 3.21-3.26(3H, m)， 4.43— 4.47(1H， m), 6.70(1H, s) ， 7.72(1H, s)， 7.74(2H, d, J=12.4Hz), 7.95_8.02(5H, m)， 8.30(1H， s)， 8.35(1H， s), 9. 02(1H, t， J=6.0Hz).
FABMS: m/e 524 [M+H]+
[0601] 実施例 425
N-[4_[2_[l-シクロへキシル -2- (フラン _3_ィル) _1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル]ォキ サゾール -5-ィル]フエニル] -N，-イソプロピル -ォキザルアミド
融点： 220.7°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C31H31N504 0.1C4H8O2として
計算値 (%)： C, 69.02; H, 5.87; N, 12.82.
分析値 (%): C, 68.92; H, 5.80; N, 12.79.
NMR(CDCl ) 5： 1.28(4H, d, J=6.6Hz), 1.40-1.48(3H, m)， 1.82_1.87(1H， m), 2.02(4
H, d, J=11.7Hz), 2.29-2.38(2H, m)， 4.09- 4· 16(1Η， m)， 4.30_4.63(1H， m), 6.83(1H, s)， 7.38(1H, d, J=9.0Hz), 7.40(1H, s)， 7.62(1H, s), 7.69—7.72(5H, m)， 7.93(1H, s), 8 .04(1H, d, J=8.4Hz), 8.51(1H, s)， 9.36(1H, s).
FABMS: mん 538 [M+H]+
[0602] 実施例 426
N-[4_[2_[l-シクロへキシル -2- (フラン _3_ィル) _1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル]ォキ サゾール- 5_ィル]フエニル] -N ' _(2 -メトキシェチル) -ォキザルアミド
融点： 203.3°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C31H31N505として
計算値 (%): C, 67.26; H, 5.64; N, 12.65.
分析値 (%): C, 67.33; H, 5.74; N, 12.56.
NMR(CDCl ) δ： 1.40-1.47(2H, m), 1.84— 1.88(2H， m), 2.00-2.05(4H, m), 2.30-2.37 (2H， m)， 3.40(3H, s)， 3.53- 3·60(4Η， m)， 4.46- 4·53(1Η， m)， 6.82(1H, d, J=2.1Hz), 7. 44(1H, s), 7.63(1H, d, J=1.5Hz), 7，71(1H, d, J=8.7Hz), 7.75(4H, s)， 7.85(1H, t, J=6. 0Hz), 7.93(1H, s)， 8.04(1H, dd, J=1.5， 8.7Hz), 8.50(1H, s)， 9.35(1H, s).
FABMS: m/e 554 [M+H]+
[0603] 実施例 427
N- [4-[2_[l-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル]ォ キサゾール- 5_ィル]フエ二ル]- N ' -(2-ヒドロキシェチル) -ォキザルアミド
融点： 273.0°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
NMR(d -DMSO) δ 1.42-1.45(3H, m)， 1.76— 1.78(1H， m)， 1.88— 1.99(4H， m), 2.27-
6
2.32(2H, m), 3.29— 3.32(2H， m)， 3.50— 3.55(2H， m)， 4.45— 4.51(1H， m), 4，81(1H, t, J= 5.6Hz)， 6.97(1H, s)， 7.76(1H, s), 7.87(1H, d, J=8.8Hz), 7.96(1H, s), 7.98— 8.03(5H， m), 8.31(1H， s), 8.36(1H, s), 8.86(1H, t, J=6.0Hz), 10.8(1H， s).
FABMS: mん 540 [M+H]+
[0604] 実施例 428
N-[4-[2-[l-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォキ サゾール -5-ィル]フエニル] -N ' -(2-ジメチルアミノエチル) -ォキザルアミド
融点： 221.8°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-メタノール
元素分析： C32H34N604 0.1C4H8O2として
計算値 (%)： C, 67.62; H, 6.10; N, 14.60.
分析値 (%): C, 67.67; H, 6.06; N, 14.66.
NMR(d -DMSO) δ 1.42—1.48(3H, m)， 1.69- 1·73(1Η， m)， 1,7ト 1·97(2Η， m), 2, 18(6
6
Η， s), 2.26-2.2.42(4Η, m), 2.40(2Η, t， J=6.3Hz), 3.29— 3.35(2H， m)， 4.46— 4.49(1H， m), 6.97(1H， d, J=1.8Hz), 7.77(1H， s), 7.87(2H, d， J=8.7Hz), 7.95_8.03(5H, m), 8.3 2(1H, s), 8.35(1H, s), 8.82(1H, t, J=6.3Hz), 10.9(1H， s).
FABMS: m/e 567 [M+H]+
[0605] 実施例 429
N-(2 -ァセチルアミノエチル) -N，-[4_[2-[l -シクロへキシル -2- (フラン _3_ィル) _1H- ベンズイミダゾール _5 -ィノレ]ォキサゾール -5-ィル]フエニル] -ォキザルアミド 融点： 287.2°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C32H32N605 0.8H2Oとして
計算値 (%)： C, 64.59; H, 5.69; N, 14.12.
分析値（％)： C, 64.58; H, 5.53; N, 14.18.
NMR(d -DMSO) δ 1.43_1·57(3Η, m)， 1.69— 1.72(1H， m)， 1.81(3H， s)， 1.88—1.99(4
6
H， m), 2.27-2.32(2H, m), 3.20_3.31(4H, m), 4.46-4.49(lH, m), 6.97(1H， d, J=1.8Hz )， 7.76(1H, s), 7.87(2H, d, J=8.7Hz), 7·96_7·99(6Η, m), 8.31(1H， s), 8.35(1H, s), 9. 02(1H, t， J=6.3Hz).
FABMS: m/e 581 [M+H]+
[0606] 実施例 430
N-[4_[2_[l-シクロへキシル -2- (フラン _3_ィル) _1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル]ォキ サゾール -5-ィノレ]フエニル] -N ' -(2-メタンスルホ二ルェチル)-ォキザルアミド 融点： 257-259°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C31H31N506S 0.3H2O 0.3C4H8O2として
計算値 (%)： C, 61.05; H, 5.41; N, 11.05; S, 5.06.
分析値 (%): C, 60.96; H, 5.14; N , 10.92; S, 5.03.
NMR(d -DMSO) δ 1.42- 1.47(3H, m)， 1.66- 1·71(1Η， m)， 1·87— 1·99(4Η， m), 2.24-
6
2.28(2Η, m)， 3·06(3Η， s), 3.34- 3.41(2Η, m)， 3,62— 3·67(2Η， m)， 4.45- 4·49(1Η， m)， 6 .97(1Η, dd， J=0.9, 2.1Hz), 7.77(1H, s), 7.87(2H, d, J=8.7Hz), 7.94_8.03(5H, m), 8. 13(1H， d, J=2.1Hz), 8.35(1H, d, J=1.5Hz), 9.19(1H, t, J=6.3Hz), 10.9(1H, s).
FABMS: mん 602 [M+H]+
[0607] 実施例 431
N-[4_[2_[l-シクロへキシル -2- (フラン _3_ィル) _1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル]ォキ サゾール -5-ィル]フエニル] -N，，N， -ジェチル-ォキザルアミド
再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
NMR(d -DMSO) δ 1,01_1·35(6Η, m)， 1.43— 1.50(3H， m)， 1.65—1.70(1H， m), 1.87-
6
1.99(4H, m), 2.29— 2.33(2H， m)， 3.37— 3.47(4H， m)， 4.42— 4.50(1H， m), 6.97(1H, s)， 7 • 66(1H, s), 7.82(2H, d， J=8.8Hz)， 7.86(2H, d， J=8.8Hz)， 7.96_7.97(2H， m), 8.05(1H, d, J=13.2Hz)， 8.31(1H, s)， 8.41(1H, s), 10.89(1H, s).
FABMS: mん 552 [M+H]+
[0608] 実施例 432
N-[4_[2_[l-シクロへキシル -2- (モルホリン- 4-ィルメチル) -1H-ベンズイミダゾール _5 -ィル]ォキサゾール -5-ィル]フエニル] -N，，N，-ジメチル -ォキザルアミド
融点： 207.4°C 再結晶溶媒 ：メタノール-酢酸ェチル
NMR(CDCl ) δ： 1.41-1.46(4H, m), 1.82-1.87(1H， m), 1·97_2·00(3Η, m), 2.21-2.27
(2H, m)， 2.54(4H, t， J=4.2Hz), 3.11(3H, s)， 3.54(3H, s)， 3.70(4H, t， J=4.2Hz), 3.85( 2H, s), 4.55-4.6K1H, m), 7.41(1H, s), 7.64(1H, d, J=8.7Hz), 7.71(4H, s), 8.00(1H, dd， J=1.8， 8.7Hz), 8.43(1H, d, J=1.8Hz), 9.40(1H, s).
FABMS: m/e 557 [M+H]+
[0609] 実施例 433
N-[4-[2-[l-シクロへキシル -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル]ォキサゾール -5-ィル] フエニル] -N，，N，-ジメチル-ォキザルアミド
再結晶溶媒 ：メタノール-酢酸ェチル
NMR(d -DMSO) δ 1.17—1.38(2H, m)， 1.45—1.57(2H， m)， 1.72— 1·76(1Η， m), 1.84—
1.90(3H, m),2.07-2.09(2H, m)， 2.95(3H, s)， 3.06(3H, s)， 4.41— 4·45(1Η， s), 7.74(1H, s)， 7.80(2H, d, J=8.6Hz), 7.84(1H, d, J=8.4Hz), 7.86(2H, d, J=8.6Hz), 8.01(1H, d, J=8.4Hz), 8.36(1H, s), 8.48(1H, s), 10.9(1H, s).
FABMS: mん 458 [M+H]+
[0610] 実施例 434
N-[4_[2_[l-シクロへキシル -2- (フラン _3_ィル) _1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル]チア ゾール -5-ィル]フエニル] -N，，N， -ジメチル-ォキザルアミド
融点： 224_226°C 再結晶溶媒 ：エタノール
元素分析： C30H29N5O3Sとして
計算値 (%): C, 66.77; H, 5.42; N, 12.98; S, 5.94.
分析値 (%): C, 66.34; H, 5.53; N, 12.90; S, 5.97.
NMR(CDC1 ) δ： 1.35— 1.50(3H, m), 1.80-2.10(5H ,m), 2.30_2·40(2Η, m),3.11(3H, s) ， 3·53(3Η， s)， 4·40— 4·60(1Η， m)， 6·81(1Η， s)， 7·59— 7·70(6Η， m)， 7·93— 7·95(2Η， m), 7.98(1Η, s), 8.31(1Η, s)， 9·41(1Η, s).
[0611] 実施例 435
Ν-[4_[2_[1-シクロへプチル -2- (フラン _3_ィル) _1Η-ベンズイミダゾール- 5_ィル]チア ゾール -5-ィル]フエニル] -Ν，，Ν， -ジメチル-ォキザルアミド
融点： 209_210°C 再結晶溶媒 ：エタノール
元素分析： C31H31N503Sとして
計算値 (%): C, 66.81; H, 5.68; N, 12.57; S, 5.75.
分析値 (%): C, 66.65; H, 5.57; N, 12.37; S, 5.74.
NMR(CDCl ) δ： 1.50— 2.20(10H， m), 2.40— 2.50(2H， m), 3· 11(3Η, s), 3.54(3H, s)， 4.
60-4.70(lH, m), 6.88(1H， s), 7.59_7.70(6H, m), 7.97(1H, s), 7.97_8.03(2H, m), 8.3 4(1H, s), 9.39(1H, s).
[0612] 実施例 436
[4-[2-[l-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル]チアゾ ール -5-ィル]フエニル] -カルバミン酸 tert-ブチルエステル
融点： 196-197°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C31H32N403Sとして
計算値 (%)： C, 68.86; H, 5.97； N, 10.36； S, 5.93.
分析値 (%): C, 68.85; H, 5.98； N, 10.20； S, 5.95.
NMR(CDCl ) 5： 1.50— 1·53(3Η， m), 1.54(9H, s)， 1.80— 2· 10(5Η， m), 2.30— 2·40(2Η， m), 4.40-4.45(1Η, m)， 6.69(1H, s)， 6.81(1H, s), 7.42(2H, d, J=8.7Hz), 7.53(2H, d, J=8.7Hz), 7.61(1H, t， J=2.1Hz), 7.67(1H, d, J=8.7Hz), 7.93— 7.97(3H， m)， 8.30(1H， s).
[0613] 実施例 437
N-[4_[2_[l-シクロへキシル -2- (フラン _3_ィル) _1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル]チア ゾール -5-ィノレ]フエニル] -ホルムアミド
融点： 237_238°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル
元素分析： C27H24N402S 0.2H2Oとして 計算値 (%)： C, 68.68; H, 5.21; N， 11.87; S, 6.79.
分析値 (%): C, 68.30; H, 5.11; N， 11.70; S, 6.50.
NMR(d -DMSO) δ 1.40- 1.55(3H, m)， 1·70_2·00(5Η， m)， 2·20_2·40(2Η， m), 4.40—
6
4.50(1H, m), 6.96(1H， s), 7.70(4H, s), 7·83_7·86(1Η, m), 7.94-7.99(2H, m), 8.14-8. 32(4H, m)， 10.4(1H, s).
[0614] 実施例 438
N-[4_[2_[l-シクロへキシル -2- (フラン _3_ィル) _1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル]チア ゾール -5-ィノレ]フエニル] -メタンスルホンアミド
融点： 207_209°C 再結晶溶媒 ：エタノール
元素分析： C27H26N403S2 0.5H2Oとして
計算値 (%): C, 61.46; H, 5.16; N, 10.62; S, 12.15.
分析値 (%): C, 61.54; H, 4.91; N, 10.55; S, 12.34.
NMR(d -DMSO) δ 1.40- 1.50(3H, m)， 1·70_2·00(5Η， m)， 2·20_2·40(2Η， m), 3.03(3
6
H, s), 4.40-4.50(lH, m)， 6.94(1H, s), 7.28(2H, d, J=8.7Hz), 7.69(2H, d, J=8.4Hz), 7 .81-7.84(1H, m), 7.93—7.98(2H, m)， 8.15- 8· 16(1Η， m)， 8.20(1H, s)， 8.29(1H, s), 9.9 5(1H, s).
[0615] 実施例 439
N-[4-[2-[l-シクロへキシル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル]チア ゾール -5-ィノレ]フエニル] -N-メチル-メタンスルホンアミド
融点： 134-135°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C28H28N403S2 0.1H2O 0.4C6H14Oとして
計算値 (%): C, 63.46; H, 5.92; N, 9.74; S, 11.15.
分析値 (%): C, 63.05; H, 5.64; N, 9.78; S, 10.92.
NMR(CDCl ) δ： 1.40-1.50(3H, m), 1.80— 2.10(5H， m), 2.30-2.40(2H, m), 2.88(3H，
3
s)， 3.36(3H, s)， 4.40-4.55(lH, m)， 6.82(1H, s)， 7.43(2H, d, J=8.7Hz), 7.62— 7.71(4H ， m), 7.95-8.00(3H, m), 8.33(lH,s).
[0616] 実施例 440
[4_[2-[l -シクロへプチル -2- (フラン _3_ィル) _1H -ベンズイミダゾール- 5_ィル]チアゾ ール -5-ィル]フエニル] -カルバミン酸 tert-ブチルエステル
融点： 201°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C32H34N403Sとして
計算値 (%): C, 69.29; H, 6. 18; N, 10.10; S, 5.78.
分析値 (%): C, 68.87; H, 6.13; N, 9.85； S, 5.66.
NMR(CDCl ) δ： 1.54(9H, s)， 1.60— 1.80(6H， m)， 1.90— 2.00(2H， m), 2.05— 2.10(2H，
3
m), 2.40-2.50(2H, m)， 4.40— 4.70(1H， m)， 6.60(1H， s)， 6.87(1H, s)， 7.42(2H, d, J=8. 7Hz)， 7.54(2H, d， J=8.7Hz), 7.59— 7.63(2H， m)， 7.94(1H, s)， 7.96— 8.00(2H， s), 8.31( 1H， s).
[0617] 実施例 441
N-[4_[2_[l-シクロへプチル -2- (フラン _3_ィル) _1H-ベンズイミダゾール- 5_ィル]チア ゾール -5-ィノレ]フエニル] -ホルムアミド
融点： 242°C 再結晶溶媒 ：メタノール-酢酸ェチル
元素分析： C28H26N402S 0.2H2Oとして
計算値 (%)： C69.17； H,5.47； N, 11.52； S,6.60 .
分析値（％)： C，68.85； H,5.37； N, 11.17； S,6.54 .
NMR(CDCl ) 5： 1.50- 1·80(6Η， m), 1.90_2·00(2Η， m), 2.05—2.15(2H, m), 2.40-2.50
3
(2H， m)， 4.60-4.70(lH, m)， 6.85(1H, s)， 7.13(1H, d, J=8.7Hz), 7.55- 7·66(5Η， m)， 7. 95— 8.07(4H, m)， 8.28(1H. s), 8.36(1H, s).
[0618] 実施例 442
N-[4-[2-[l-シクロへプチル -2- (フラン- 3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール -5-ィル]チア ゾール -5-ィノレ]フエニル] -N-メチル -メタンスルホンアミド
融点： 162°C 再結晶溶媒 ：酢酸ェチル-イソプロピルエーテル
元素分析： C29H30N4O3S2として
計算値 (%): C, 63.71; H, 5.53; N, 10.25; S, 11.73.
分析値 (%): C, 63.62; H, 5.54; N, 10.02; S, 11.31.
NMR (CDC1 ) δ： 1.50— 1.80(6H， m)， 1.85— 2.00(2H， m), 2.05— 2.10(2H， m), 2.40-2.5
3
0(2H, m)， 2.88(3H， s)， 3.37(3H, s), 4.40-4.70(lH, m), 6.87(1H, s), 7.44(2H, d, J=9. ·09·9Ι 'Ν：19'9 'Η :06·99 '3 :(%)薦 1
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[6190]
•(s 'Ηΐ)εε·8 '(ω 'HS)00"8-Z6" '(冚 'H^)99"Z-I9" '(¾Η0
8l7S0l0/S00Zdf/X3d ZLZ m/sooz OAV 分析値（％)： C, 66.38; H, 5.59; N, 15.33.
NMR(CDCl ) δ： 1.50- 1·80(6Η， m), 1.85_2·00(2Η， m), 2.05—2.10(2H, m), 2.40-2.50
(2H， m)， 3.11(3H, s)， 3.54(3H, s), 4.60- 4.70(1H, m)， 6.85(1H, s), 7.62—7.69(2H, m)， 7.80(2H, d， J=8.4Hz), 7.95(1H, s)， 8.07— 8.16(3H， m)， 8.48(1H, s)， 9.56(1H， s). 試験例 1
本発明化合物について HCVのレプリコンアツセィを行った。
(方法）
レプリコン細胞は、ゥシ胎児血清 (10%)、 MEM非必須アミノ酸溶液 (lx、 GIBCO)およ び G418 (30 μ g/mL)を含むダルベッコ変法イーグル培地中で維持された。
化合物は、適当な濃度でジメチルスルホキシドに溶解され、そしてジメチルスルホキ シドの最終濃度が 1%になるようにゥシ胎児血清 (2%)および MEM非必須アミノ酸溶液 ( lx)を含むダルベッコ変法イーグル培地で希釈された。レプリコン細胞（2.5xl04 cells) は、 37°Cで CO (5%)存在下で 3日間、 96ゥエル細胞培養プレート中で、ゥシ胎児血清
(2%)、 MEM非必須アミノ酸溶液 (lx)およびジメチルスルホキシド（0.5%)を含むダルべ ッコ改変イーグル培地（200 L)中で化合物の処理を受けた。対照試料の為には、ジ メチルスルホキシド（0.5%)以外の化合物はその培地に添加されなかった。
その処理の後、培地は吸引装置を使用して除去された。細胞は、グァニジンチオシ ァネート（4 M)、トリス塩酸（10 mM、 pH 7.5)および -メルカプトエタノール（0.97%)を 含有する細胞溶解液（200 μ L)で溶解され、そしてその溶解物（150 μ L)は、 Wizard ( 登録商標） SV96 DNA Binding Plate (Promega)に移された。そのプレートは 1200卬 m で 5分間遠心分離され、そしてプレートを通過した溶解物は廃棄された。 ウエノレは、 酢酸カリウム（60 mM)、 トリス塩酸（10 mM、 ρΗ7·5)およびエタノーノレ（60%)を含む 洗浄液 (lmL)を使用して 3000rpmで 5分間の遠心分離により洗浄された。それからそ のプレートは、別の 96ゥエルプレートの上に移された。全ての RNAは、 RNaseフリーの 水 (100 z L)で溶出され、 1200rpmで 5分間の遠心分離により回収された。溶出した RN Aは、直ちに分析されるかまたは使用するまで- 80— Cで保存された。
リアノレタイム RT- PCRは、次に記載するように、 GeneAmp (登録商標） 5700 Sequence Detection System (Applied Biosystems)を使用して、ネオマイシン耐性遺伝子を標的 とした HCVサブジヱノミックレプリコン遺伝子のコピー数を計測するために実行された 。抽出した RNA (1 μ L)は、 MicroAmp Optical 96well Reaction Plate (Applied Biosyst ems)のウエノレの中で、 ThermoScript Reaction Mix (lx、 Invitrogen) 順方向プライ マー [ 5 し CCG CTT TTC TGG ATT CAT CG_3，] (0.3 μ Μ)、逆方向プライマー [ 5， -CCC ATT CGC CGC CAA-3'] (0.3 μ Μ)、プローブ [ 5し FAM-CTG TGG CCG G CT GGG TGT GG-TAMRA _3'] (0.2 μ Μ)および Thermo Script™ PLUS /Platinum ( 登録商標） Taq Mix (2%、 Invitrogen)を含有する RT-PCR混合液 (25 μ L)と混和された 対照試料から抽出された RNAは、連続的に希釈され、検量線として使用された。 Stage 1 : 50°C for 2 min.
Stage 2: 60。C for 30 min.
Stage 3: 95°C for 5 min.
Stage 4: 95°C for 15 sec.
Stage 5: 60°C for 60 sec.
Cycle repeat number of stages 4-5: 40.
Ct (スレッシュホールドにおけるサイクル）値は、 GeneAmp (登録商標） 5700 Sequenc e Detection System software vl ,0， 0, 1によって得られた。対照に対する相対的なレプ リコン RNAコピー数は検量線から推定され、そしてレプリコン RNA複製の阻害として表 された。
なお対照化合物として、先行技術に記載のポリメラーゼ阻害剤を使用した。これら の化合物は、各公報に同阻害作用の IC50値が比較的強い化合物として記載されて いる。
[化 91]
Figure imgf000277_0001
化合物 A 化合物 B
WO 01/47883 Ex.
WO 2002/004425 Entry 11001 [0623] (結果）
対照化合物の IC50値は、化合物 Α: 0.39 μ Μ、化合物 Β : 4.1 μ Μであった。一方、 本発明化合物は、レブリコンアツセィにおいて強い抗 HCV作用を示した。特に、実 施例 1、 8、 28、 30、 32、 36、 37、 38、 42、 51、 52、 59、 62、 64、 69、 70、 72、 74 、 75、 79、 80、 81、 120〜123、 130、 133、 157、 158等のィ匕合物は、 IC50力 · 1 μ
Μ以下であった。
[0624] 製剤例
「活性成分」なる用語は、本発明の化合物 (1)、その製薬上許容される塩、またはそ れらの溶媒和物を意味する。
(製剤例 1)
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
用量
(mgZカプセノレ）
活性成分 250
デンプン（乾燥） 200
ステアリン酸マグネシウム ia
合計 460mg
[0625] (製剤例 2)
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
用量
Figure imgf000278_0001
活性成分 250
セルロース（微結晶） 400
二酸化ケイ素（ヒューム） 10
ステアリン酸 5_
合計 665mg

Claims

請求の範囲 [1] 式： [化 1] (式中、 Aは Nまたは CH ; Hetは以下のレ、ずれかの基： [化 2] (e) (f) (g) R°は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル 、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、置換されて いてもよいァラルキル、置換されていてもよいへテロアラルキル、—C〇ORa (Raは水 素またはエステル残基）、または— CONRbRe (Rbおよび Reはそれぞれ独立して水素 、またはアミド残基）； Rは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換さ れていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよ ぃァラルキル、置換されていてもよいへテロアラルキル、 CO〇Ra(Raは水素または エステル残基）、または CONRbRe (Rbおよび はそれぞれ独立して水素、または アミド残基）； R1は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置 換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていて もよいへテロァリール、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよいへテ ロアラルキル、置換されていてもよいへテロサイクル、置換されていてもよいァリール カルボニル、置換されていてもよいへテロアリールカルボニル、置換されていてもよい ァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されていてもよいァリール スルホニルまたは NRdRe (Rdおよび Reはそれぞれ独立して水素またはァミノ残基）；R2は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置 換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていて もよいへテロァリール、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよいへテ ロアラルキル、置換されていてもよいへテロサイクル、置換されていてもよいァリール カルボニル、置換されていてもよいへテロアリールカルボニル、置換されていてもよい ァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されていてもよいァリール スルホニル、 NRdRe (Rdおよび Reはそれぞれ独立して水素またはァミノ残基）、ヒドロ キシ、アルキルチオまたはアルキルスルホニル；但し、 R2が水素の場合、 Hetが（a)ま たは（c)である； R3は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、ハロゲン、 ニトロ、アルコキシまたは置換されてレ、てもよレ、ァミノ； pは、 0〜3の整数である； 但し、以下の場合を除ぐ
(1) Hetが（a)で示される基、 R°が水素、 Rがアルキル、 R1がアルキル、かつ R2が置 換されてレ、てもよレ、ヘテロァラルキルである場合、
(2) H etが（b)で示される基、 R°が水素、 Rが Nの隣接位に存在してァリールまたは ヘテロァリール、 R1がァリール、かつ R2がアルキルである場合、および
(3) pが:!〜 3であり、 R3のうち少なくとも一つ力 Hetが置換しているベンゼン環上の 炭素原子と Aが置換しているベンゼン環上の炭素原子の隣接位に位置するベンゼン 環上の炭素原子に置換したアルコキシであり、かつ Rが置換されていてもよいべンジ ルである場合。 )
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[2] Aは、 Nである、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの 溶媒和物。
[3] Aは、 CHである、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの 溶媒和物。
[4] Hetは、 aまたは bの基である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、ま たはそれらの溶媒和物。
[5] Hetは、 cまたは dの基である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、ま たはそれらの溶媒和物。
[6] Aは Nであり、 Hetは aまたは bの基である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容 される塩、またはそれらの溶媒和物。
[7] Aは Nであり、 Hetは cまたは dの基である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容 される塩、またはそれらの溶媒和物。
[8] Aは CHであり、 Hetは aまたは bの基である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許 容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[9] R°は、水素、アルキル、置換されていてもよいァリール、または— C〇ORa (Raは水素 またはアルキル)である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、または それらの溶媒和物。
[10] R°は、水素である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれら の溶媒和物。
[11] Rは、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、置換さ れていてもよいァラルキル、または置換されていてもよいへテロアラルキルである、請 求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[12] Rは、置換されていてもよいァリールまたは置換されていてもよいァラルキルである、 請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[13] Rは、置換されていてもよいァリールまたは置換されていてもよいァラルキルであり、 該置換基は 1〜3個のハロゲン、ハロゲン化アルキル、または低級アルコキシである、 請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[14] Rは、置換されてレ、てもよレ、フヱニル、置換されてレ、てもよレ、ベンジルまたは置換され ていてもよいフエネチルであり、該置換基はハロゲン、ハロゲン化アルキル、または低 級アルコキシである、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれ らの溶媒和物。
[15] R1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換さ れていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよ ぃァラルキル、置換されていてもよいへテロアラルキル、または置換されていてもよい ヘテロサイクルである、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそ れらの溶媒和物。
[16] R1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、または 置換されていてもよいァラルキルである、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容さ れる塩、またはそれらの溶媒和物。
[17] R1は、 C3〜C10シクロアルキルである、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容さ れる塩、またはそれらの溶媒和物。
[18] R1は、 C5〜C8シクロアルキルである、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容され る塩、またはそれらの溶媒和物。
[19] R2は、置換されてレ、てもよレ、アルキル、置換されてレ、てもよレ、ァルケニル、置換され ていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよい ヘテロァリール、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよいへテロサイ クル、または NRdRe (Rdおよび Reはそれぞれ独立して水素またはァミノ残基）である、 請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[20] R2は、置換されてレ、てもよレ、シクロアルキル、置換されてレ、てもよレ、ァリール、置換さ れてレ、てもよレ、ヘテロァリール、または置換されてレ、てもよレ、ヘテロサイクルである、 請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[21] R2は、シクロアルキル、置換されてレ、てもよレ、ヘテロァリール、または置換されてレ、て もよいへテロサイクルである、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、また はそれらの溶媒和物。
[22] R2は、シクロへキシル、フリル、モノレホリノ、テトラヒドロビラニル、またはピリジルである 、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[23] Aは N ; Hetは aまたは bの基； R°は水素； Rは、置換されていてもよいァリールまたは置 換されていてもよいァラルキル; R1は、置換されていてもよいアルキル、置換されてい てもよぃシクロアルキル、または置換されていてもよいァラルキル; R2は、置換されて いてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいへテロアリール、または置換されて いてもよいへテロサイクルである、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩 、またはそれらの溶媒和物。
[24] Aは N ; Hetは aまたは bの基； は水素； Rは、置換されていてもよいァリールまたは置 換されていてもよいァラルキル（置換基：:!〜 3個のハロゲン、ハロゲン化アルキル、ま たは低級アルコキシ）； R1は、シクロアルキル、またはァラルキル； R2は、シクロアルキ ノレ、置換されていてもよいへテロアリール、または置換されていてもよいへテロサイク ルである、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和 物。
[25] Aは N ; Hetは aまたは bの基； は水素； Rは、置換されていてもよいァリールまたは置 換されていてもよいァラルキル（置換基：:!〜 3個のハロゲン、ハロゲン化アルキル、ま たは低級アルコキシ）； R1は、 C3〜C10シクロアルキル； R2は、シクロへキシル、フリ ノレ、モルホリノ、テトラヒドロピラエル、またはピリジルである、請求項 1記載の化合物、 その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[26] Aは CH ; Hetは aまたは bの基； R°は水素； Rは、置換されていてもよいァリールまたは 置換されていてもよいァラルキル; R1は、置換されていてもよいアルキル、置換されて いてもよいシクロアルキル、または置換されていてもよいァラルキル; R2は、置換され ていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいへテロアリール、または置換され ていてもよいへテロサイクルである、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される 塩、またはそれらの溶媒和物。
[27] 式： [化 3]
Figure imgf000284_0001
(式中、
R°は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシク 口アルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、 置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよいへテロアラルキル、 COO Ra (Raは水素またはエステル残基）、または _C〇NRbRe (Rbおよび はそれぞれ独 立して水素、またはアミド残基）；
R1は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置 換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていて もよいへテロァリール、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよいへテ ロアラルキル、置換されていてもよいへテロサイクル、置換されていてもよいァリール カルボニル、置換されていてもよいへテロアリールカルボニル、置換されていてもよい ァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されていてもよいァリール スルホニルまたは NRdRe (Rdおよび Reはそれぞれ独立して水素またはァミノ残基）；
R2は、水素、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいァリール 、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいァラルキル、置換され ていてもよいへテロアラルキル、置換されていてもよいへテロサイクル、ヒドロキシ、ァ ルキルチオまたはアルキルスルホニル；
R3は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、ハロゲン、 ニトロ、アルコキシまたは置換されてレ、てもよレ、ァミノ；
R4は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、 アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、 アルケニルォキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミ ノ、アジド、ァリール、ァラルキル、シァノ、イソシァノ、イソシアナト、チオシアナト、イソ チオシアナト、メルカプト、アルキルチオ、アルキルスルホニル、置換されていてもよい 力ルバモイル、置換されていてもよいスルファモイル、ァシル、ホルミノレオキシ、ハロホ ノレミノレ、ォキザ口、チォホルミル、チォカルボキシ、ジチォカルボキシ、チォカルバモ ィル、スノレフイノ、スルフォ、スノレホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、置換されていて もよいアミジノ、グァニジノ、フタルイミド、ォキソ、置換されていてもよいへテロアリー ル、置換されていてもよいへテロサイクル、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルキル 、置換されていてもよい力ルバモイルォキシアルキル、アルコキシアルキル、置換され ていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよい力ルバモイルアルキル、置換され ていてもよい力ルバモイルアルキルォキシ、アルキルスルホニルォキシ、置換されて いてもよい力ルバモイルォキシ、置換されていてもよい力ルバモイルカルボニル、置 換されていてもよいアミノアルキルォキシ、；
pは 0〜3の整数；および
qは 0〜5の整数である。 )
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
式：
[化 4]
Figure imgf000285_0001
(式中、
R1は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置 換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていて もよいへテロァリール、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよいへテ ロアラルキル、置換されていてもよいへテロサイクル、置換されていてもよいァリール カルボニル、置換されていてもよいへテロアリールカルボニル、置換されていてもよい ァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されていてもよいァリール スルホニルまたは NR¾e (Rdおよび はそれぞれ独立して水素またはァミノ残基）；
R2は、水素、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいァリール 、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいァラルキル、置換され ていてもよいへテロアラルキル、置換されていてもよいへテロサイクル、ヒドロキシ、ァ ルキルチオまたはアルキルスルホニル；
R3は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、ハロゲン、 ニトロ、アルコキシまたは置換されてレ、てもよレ、ァミノ；
R4は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、 ァノレキノレ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、 アルケニルォキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミ ノ、アジド、ァリール、ァラルキル、シァノ、イソシァノ、イソシアナト、チオシアナト、イソ チオシアナト、メルカプト、アルキルチオ、アルキルスルホニル、置換されていてもよい 力ルバモイル、置換されていてもよいスルファモイル、ァシル、ホルミノレオキシ、ハロホ ノレミル、ォキザ口、チォホルミル、チォカルボキシ、ジチォカルボキシ、チォカルバモ ィル、スノレフイノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、置換されていて もよいアミジ入グァニジノ、フタルイミド、ォキソ、置換されていてもよいへテロアリー ル、置換されていてもよいへテロサイクル、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルキル 、置換されていてもよい力ルバモイルォキシアルキル、アルコキシアルキル、置換され ていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよい力ルバモイルアルキル、置換され ていてもよい力ルバモイルアルキルォキシ、アルキルスルホニルォキシ、置換されて いてもよい力ルバモイルォキシ、置換されていてもよい力ルバモイルカルボニル、置 換されていてもよいアミノアルキルォキシ；
pは 0〜3の整数；および
qは 0〜5の整数である。 )
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
請求項 1〜28のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれら の溶媒和物を含有する医薬組成物。
抗 HCV薬である、請求項 29記載の医薬組成物。
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