WO2005099696A1 - アセチルコリンエステラーゼ阻害薬と５－置換－３－オキサジアゾリル－１，６－ナフチリジン－２（１ｈ）－オン誘導体とを組み合わせてなる医薬 - Google Patents

アセチルコリンエステラーゼ阻害薬と５－置換－３－オキサジアゾリル－１，６－ナフチリジン－２（１ｈ）－オン誘導体とを組み合わせてなる医薬 Download PDF

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Satoshi Kurumiya
Takashi Hashimoto
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Definitions

  • the present invention relates to a combination of an acetylcholinesterase inhibitor and a 5-substituted-3-oxaziazolyl 1,6-naphthyridin-2 (1H) -one derivative or a physiologically acceptable acid addition salt thereof.
  • the present invention relates to a medicament, a method for treating memory disorders and other cognitive disorders associated with neuropsychiatric disorders, and uses thereof.
  • Alzheimer's dementia is occupied by Alzheimer's dementia or cerebrovascular dementia based on cerebrovascular disorders. Symptoms of dementia are observed as short-term and long-term memory deficits are basic and common core symptoms. Patients with dementia have remarkably reduced functions of various neurotransmitter systems, especially in the cerebral cortex and limbic system, and also have reduced cerebral energy metabolism. In particular, Alzheimer's disease is a neurodegenerative disease whose progressive symptom is diminished memory. Patients have acetylcholine, glutamate, ⁇ -aminobutyric acid (hereinafter abbreviated as “GABA”), Since several neurotransmitter functions, such as neuropeptides and monoamines, have been impaired, impairment of these neurotransmitters is presumed to be the main cause of cognitive impairment! And 2).
  • GABA ⁇ -aminobutyric acid
  • acetylcholinesterase an enzyme that decomposes acetylcholine, to produce acetylcholine in the brain. Activates the phosphorus nervous system.
  • Donedil one of the representative drugs, is known to reduce cognitive impairment associated with Alzheimer's disease (for example, see Non-Patent Document 3). It has been reported that it is also effective for cognitive impairment in cerebrovascular dementia (for example, see Non-Patent Document 4).
  • acetylcholinesterase inhibitors are associated with side effects such as convulsions, nausea and vomiting, diarrhea, excessive salivation, sweating, anxiety and insomnia, and the difference between efficacy and side effects may be improved. It is known.
  • Non-Patent Document 5 describes the efficacy and side effects of various acetylcholinesterase inhibitors.
  • tacrine is ADAS-cog. (Alzheimer's disease assessment scale-cognitive suoscaie), MMSii, Improvements have been observed in mmi mental state examination), but side effects include hepatotoxicity and gastrointestinal disorders.
  • Donezil is ADA3 ⁇ 4-cog., MM3 ⁇ 4 £ 3 ⁇ 4, and IBIC (clinician's interview-based impression of change scale) and the ability to improve the global clinical state. Nausea, vomiting, and diarrhea occur as side effects.
  • rivastigmine has ADAS-cog.
  • Galantamine is ADAS-cog., Global impression and evaluation of daily life. Although an improving effect was observed, it was stated that side effects include nausea, diarrhea and acute loss of appetite.
  • BZP benzodiazepine
  • BZP receptor inverse agonism has the opposite effect to agonism, and is known to enhance the activity of the acetylcholine nervous system which is deeply involved in cognitive functions. It is expected to exert a memory impairment effect (anti-amnestic effect) and a brain function activating effect.
  • Patent Document 1 discloses a 5-substituted-3-oxa represented by the following formula (1).
  • a diazolyl-1,6-naphthyridin-2 (1H) -one derivative (A) has been disclosed, and the compound exhibits a selective high affinity for the BZP receptor, and in particular, has a property as an inverse agonist. It is described as being useful as a therapeutic agent for brain disorders such as senile dementia, cerebrovascular diseases and memory disorders such as Aluno and Ima-type dementia and as a brain function activating agent.
  • Het means an oxaziazolyl group
  • R 1 is a hydrogen atom, lower alkyl group, cyclo lower alkyl group, trifluoromethyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, lower alkoxy group, lower alkoxy lower alkyl group, hydroxy lower alkyl group, substituted or unsubstituted Aryl group or substituted or unsubstituted heteroaryl group,
  • R 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, a cyclo lower alkylmethyl group, a lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted A substituted heteroaryl group is meant.
  • N-methyl D-aspartic acid N-methyl D-aspartic acid
  • glutamate nerve and glutamate N-methyl D-aspartic acid
  • Patent Document 2 discloses a 5-substituted-3-oxaziazolyl 1,6 naphthyridin 2 (1H) one derivative shown in Chemical formula 2, wherein the compound is an NMDA receptor. It exhibits a very strong progression-deterrent or progression-inhibitory effect on neuronal degeneration due to impaired function, and thus has neurodegenerative effects such as Alzheimer's disease in mammals (including humans), which are associated with impaired NMDA receptor function. It is described as being useful for the prevention and / or treatment of neurological and psychiatric disorders such as diseases and schizophrenia (schizophrenia).
  • Patent document 1 International Publication No. 99Z003857 pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication No. 01Z98300 pamphlet
  • Non-Patent Document l Coyle, JT et al., "Science”, USA) 1983, vol. 219, p. 1184-1190
  • Non-Patent Document 2 Gottfries, CG et al., "Psychopharmacology", (Germany) 1985, vol. 86, p.245-252
  • Non-Patent Document 3 "PDR Generics", (USA) MEDICAL ECONOMICS COMPANY 1998, ⁇ .960-964
  • Non-Patent Document 4 Wilkinson, D. et al., “Neurology”, (USA), 2003, 61, 4, p.479-486
  • Non-Patent Document 5 Palmer, AM, Reference rends in Pharmacological Science “, (Netherlands) 2002, Vol. 23, No. 9, p. 426-433
  • the present inventors have developed an acetylcholinesterase inhibitor and a benzodiazepine receptor inverse agonist, a 5-substituted 3-oxdiazolyl 1,6 naphthyridin-2 (1H) -one derivative represented by the following general formula (I): It has been found that an unexpectedly excellent therapeutic effect can be obtained when used in combination, and the present invention has been completed based on this finding. That is, the present invention relates to an acetylcholinesterase inhibitor, which is represented by the following general formula (I):
  • Het means an oxaziazolyl group
  • R 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, a trifluoromethyl group, Lower alkenyl group, lower alkynyl group, lower alkoxy group, lower alkoxy lower alkyl group, hydroxy lower alkyl group, substituted or unsubstituted aryl group or substituted or unsubstituted heteroaryl group,
  • R 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, a cyclo lower alkyl methyl group, a lower alkenyl group, a cyclo lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a substituted or unsubstituted arylyl group or a substituted or unsubstituted heteroaryl group
  • a pharmaceutical comprising a combination of at least one selected from the group consisting of 5-substituted 3-oxaziazolyl 1,6 naphthyridin 2 (1H) one derivative or a physiologically acceptable acid addition salt thereof. .
  • R 2 is a hydrogen atom, a C-C alkyl group, a C-C cycloalkyl group,
  • R 1 is C
  • the present invention relates to a method for treating a patient suffering from memory impairment and other cognitive impairment associated with a neuropsychiatric disorder, by using an acetylcholinesterase inhibitor and a 5-substituted 3-thiophene represented by the general formula (I).
  • a method of treatment comprising:
  • the present invention provides an acetylcholinesterase inhibitor and a 5-substituted 3-oxoxadiazolyl 1,6 naphthyridin-2 (represented by the general formula (I)) in the treatment of Alzheimer's disease. It is intended to provide a therapeutic method comprising administering to a patient an effective amount of a pharmaceutical comprising at least one selected from 1H) -one derivatives or physiologically acceptable acid addition salts thereof.
  • physiologically acceptable acid addition salts of the compound represented by the general formula (I) include, for example, salts Inorganic or oxalate, maleate, fumarate, malonate, lactate, malate, such as acid, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, etc.
  • Organic acid salts such as citrate, tartrate, benzoate, methanesulfonate, and tosylate are exemplified.
  • the "lower alkyl group” and the “lower alkyl” portion mean a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group. Groups, butyl, isobutyl, tertbutyl, pentyl and hexyl groups.
  • Cyclo-lower alkyl group means a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, for example, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group and cyclohexyl group.
  • these rings may be substituted with a C 1 -C 4 alkyl group or a halogen atom.
  • “Lower alkenyl group” and “lower alkynyl group” have a straight or branched carbon chain having 2 to 6 carbon atoms, and include, for example, an aryl group, a 1-propenyl group, a propargyl group and a 2-alkyl group. And a methyl-1-ethynyl group.
  • Cyclo lower alkyl group means a cycloalkyl group having 5 to 6 carbon atoms, for example, a cyclohexenyl group.
  • the "lower alkoxy group” and the “lower alkoxy” moiety mean a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropyloxy group, a butyloxy group, Examples include an isobutyloxy group, a tert-butyloxy group, a pentyloxy group and a hexyloxy group.
  • aryl group and the “aryl group” mean a phenyl group or a naphthyl group, and the ring is a halogen atom, a C 1 -C alkyl group, a trifluoromethyl group, a hydroxy group, a C 1 -C alcohol group.
  • 1313 xy group, trifluoromethoxy group, cyano group, amino group and -toro group may have 1 to 3 substituents selected.
  • Heteroaryl group means a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 to 2 hetero atoms selected from the same or different nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom, for example, furyl, chenyl , Pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyridazyl and pyrimidyl, and these heterocyclic groups are a halogen atom, a C-C alkyl group, a hydroxy group.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • acetylcholinesterase inhibitors are said to activate acetylcholinergic nerves in the brain by inhibiting acetylcholinesterase, an enzyme that decomposes acetylcholine, and reduce cognitive impairment associated with Alzheimer's disease.
  • the acetylcholinesterase inhibitors that can be used in the present invention include those known to those skilled in the art, and are preferably commercial products. For example, donezil, tacrine, rivastigmine, and galantamine are exemplified, and preferred is donezil.
  • Drugs containing a (1H) -one derivative or a physiologically acceptable acid addition salt as an active ingredient are not effective for acetylcholinesterase inhibitors, but are used for the treatment of memory impairment due to reduced glutamate nerve function. Also exhibit a very strong improvement effect.
  • the acetylcholinesterase inhibitor and the 5-substituted-3-oxadiazolyl 1,6 naphthyridin 2 (1H) one derivative represented by the general formula (I) or a physiologically acceptable derivative thereof
  • the combined use of the resulting acid addition salt is synergistically or complementarily exerted on memory impairment due to attenuation of acetylcholine nerve function or glutamate nerve function, and is extremely effective.
  • the combination of the therapeutically effective amounts of both drugs synergistically or complementarily enhances the therapeutic efficacy of the acetylcholinesterase inhibitor, so that the use amount can be reduced.
  • 6 Naphthyridin-2 (1H) -one derivative or a physiologically acceptable acid addition salt thereof can be administered to a patient.
  • the combination of the present invention is not particularly limited, and the acetylcholinesterase inhibitor and the 5-substituted-3-oxaziazolyl 1,6 naphthyridin 2 (1H) one derivative represented by the general formula (I) or What is necessary is that it is combined with a drug containing the physiologically acceptable acid addition salt as an active ingredient.
  • Examples of the administration form of such a combination include: 1) an acetylcholinesterase inhibitor and a 5-substituted 3-oxaziazolyl 1,6 naphthyridin-2 (1H) -one derivative represented by the general formula (I) or a physiological derivative thereof 2) an acetylcholinesterase inhibitor and a 5-substituted 3-year-old oxadiazolyl 1,6 naphthyridin-2 (1H) one derivative represented by the general formula (I) or Co-administration of the two preparations with the physiologically acceptable acid addition salt by the same route, 3) acetylcholinesterase inhibitor and 5-substituted 3-oxaziazolyl 1,6 naphthyridine represented by the general formula (I) 2 Administration of the two preparations with the (1H) -one derivative or a physiologically acceptable acid addition salt thereof at the same route with a time lag (however, the administration order of both preparations does not matter), 4 )acetylcholine Differences between two
  • route refers to oral, intravenous, intramuscular, transdermal, and the like. More specifically, an acetylcholinesterase inhibitor and a 5-substituted 3-oxadazolyl-1,6 naphthyridin-2 (1H) one derivative represented by the general formula (I) or a physiologically acceptable acid It is preferable to separately add the salt and an oral preparation such as a tablet, and to administer the oral preparation simultaneously or with a time lag.
  • the dose should be selected appropriately based on the dose used clinically, taking into account the administration subject, age and weight of the administration subject, symptoms, administration time, dosage form, administration method, effects of drug combination, etc. Can be.
  • the appropriate dose of each drug (active ingredient) is about 0.005 to 2 mgZ body weight kgZ day, and each drug is 1 It can be administered once or in several divided doses.
  • acetylcholinesterase inhibitor of the present invention and a 5-substituted 3-oxaxazolyl 1,6 naphthyridin 2 (1H) one derivative represented by the general formula (I) or a physiologically acceptable acid thereof
  • Pharmaceuticals in combination with addition salts can be used for neuropsychiatric disorders such as dementia and schizophrenia, which cause memory disorders and other cognitive disorders.
  • the dementia disease is a disease characterized by a decrease in acetylcholine nerve function or a decrease in glutamate nerve function, and includes a neurodegenerative disease such as Alzheimer's disease or a disease due to cerebrovascular disorder.
  • neurodegenerative disease examples include, for example, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, Pick's disease, progressive supranuclear palsy, basal ganglia degeneration, amyotrophic lateral sclerosis, diffuse Examples include Lewy body disease, traumatic neurological disease, spinocerebellar degeneration and Down syndrome.
  • Dementia diseases caused by cerebrovascular disorders include, for example, cerebral infarction, cerebral hemorrhage, cerebral embolism, subarachnoid hemorrhage and chronic subdural hematoma.
  • Scopolamine hydrobromide (hereinafter simply referred to as "scopolamine"): described in, for example, Merk Index, 13th edition, 8481 (2001), and commercially available products (for example, Sigma-Aldrich Japan Co., Ltd.) ) Is also available.
  • MK-801 (dizosilvin maleate): described in, for example, Merk Index, 13th edition, 3422 (2001), and can also be used as a commercial product (for example, Sigma-Aldrich Japan KK). Monkey
  • Donedil hydrochloride For example, listed as E-2020 in the Merk Index, 13th edition, 3453 (2001), and also available as a commercial product (ALICEBUT (registered trademark) tablets, Eisai Co., Ltd.) be able to.
  • Test compound A 3- (5-methyl-1,2,4-oxaziazol-1-yl) 5- (3-methoxyphenyl) -1,6-naphthyridin-2 (1H) -one (described in Patent Document 1 Example Compound No. 86)
  • Test compound B 3— (3 cyclopropyl 1,2,4 oxaziazoluyl 5-yl) 5- (3-Ch)-1,6-naphthyridin-2 (1H) -one (Compound of Example No. 247 described in Patent Document 1)
  • the spatial memory test using a Y-shaped maze device adopted in the pharmacological test is a test method that uses the behavioral characteristics (alternating behavior) of animals entering a new arm while avoiding the arm that has just entered. It is commonly used to examine spatial working memory ability.
  • Test Example 1 Improvement effect on scopolamine-induced spatial memory impairment
  • mice Male ddY mice weighing 28-34 g (10-12 mice per group) were used in the experiment. Scopolamine was dissolved in physiological saline to a concentration of 0.06 mgZml and subcutaneously administered at a rate of 0.1 ml per 10 g of mouse body weight, ie, a dose of 0.6 mgZkg. Test compound A, test compound B or donezil suspended in 0.5% tragacanth solution for the test compound alone group, and 0.5% tragacanth solution for the test compound / donedil combination group.
  • Test compound A suspended, test compound B and donezil lmgZkg [1/10 of the minimum dose (minimum effective dose, MED) with a significant improvement in alternation rate at a significant level of 5% And a dose that does not have a significant effect on the alternation rate), a 0.5% tragacanth solution for the amnesic control group and the vehicle control group, and a ratio of 0.1 ml per 10 g of mouse body weight.
  • MED minimum effective dose
  • the mouse was placed in a Y-shaped maze device [black acrylic trapezoidal arm (floor width: 3 cm, side wall height: 12 cm, open ceiling width: 10 cm, length: 40 cm).
  • the three arms were separately marked by the names of A, B, and C, respectively, and were placed on the end of arm A, and were allowed to search freely for 8 minutes. 10c from the arm entrance
  • the entry arm name any of A, B, or C
  • the ratio of the number of alternation actions to the number of entry times less the total arm entry frequency power 2 was calculated as the alternation action rate.
  • test compound A significantly improved scopolamine-induced spatial memory impairment from 0.3 mg Zkg and test compound B from 0.1 mg / kg.
  • donezil significantly improved scopolamine-induced spatial memory impairment from 10 mg Zkg.
  • Test Example 2 Improvement effect on MK-801-induced spatial memory disorder
  • mice weighing 26 to 36 g (10 to 12 mice per group) were used in the experiment.
  • MK-801 was dissolved in physiological saline to a concentration of 0.1 OlmgZml, and a dose of 0.1 ml per 10 g of mouse body weight, ie, a dose of 0.1 mgZkg was subcutaneously administered.
  • test compound group test compound A, test compound B or donezil suspended in 0.5% tragacanth solution was used.
  • 0.5% tragacanth solution was used.
  • Oral administration was performed 1 hour before administration of 0.1 ml of MK-801. However, physiological saline was administered to the solvent control group instead of MK-801.
  • the mouse was placed in a Y-shaped maze device (black acrylic trapezoidal arm (floor width: 3 cm, side wall height: 12 cm, open ceiling width: 10 cm, length: 40 cm)).
  • a device connected in a Y-shape and shielded at the other end the three arms were placed at the ends of arms A, respectively, which are distinguished by the names A, B, and C], and allowed to freely search for 8 minutes.
  • the number of actions was determined. The ratio of the number of alternation actions to the number of entry times less the total number of arm entry times 2 was calculated as the alternation action rate.
  • the alternation behavior rate of the solvent control group was 65 to 73%, whereas the MK-801 amnesia control group showed a significant decrease of 45 to 47%, indicating a decrease in the function of the glutamate nervous system. It has been found to cause spatial memory impairment.
  • test compound A from 0.3 mgZkg and test compound B from 0.1 mgZkg alone significantly improved MK-801-induced spatial memory impairment.
  • donezil did not improve MK-801-induced spatial memory impairment.
  • acetylcholinesterase inhibitor of the present invention and a 5-substituted 3-oxadazolyl 1,6 naphthyridin 2 (1H) one derivative represented by the general formula (I) or a physiologically acceptable acid thereof
  • Pharmaceuticals combined with addition salts may cause memory impairment and other cognitive impairments characterized by impaired acetylcholine or glutamate neuronal function. It is useful for treating mental disorders, especially dementia disorders.

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Description

アセチルコリンエステラーゼ阻害薬と 5_置換 _ 3_ォキサジァゾリル— 1 ， 6_ナフチリジン— 2 (1H)—オン誘導体とを組み合わせてなる医薬
技術分野
[0001] 本発明はアセチルコリンエステラーゼ阻害薬と、 5—置換ー3—ォキサジァゾリルー 1, 6—ナフチリジン— 2 (1H)—オン誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩 を組み合わせてなる医薬、及び該医薬による神経精神疾患に伴う記憶障害及びそ の他の認知障害の治療方法ならびにその使用に関する。
背景技術
[0002] 高齢ィ匕社会の到来とともに、老人性痴呆患者数が増加し社会問題ィ匕してきている。
老人性痴呆はその 90%近くがアルツハイマー型痴呆や脳血管障害に基づく脳血管 性痴呆によって占められている。痴呆の症状は短期と長期の記憶障害が基本的か つ共通の中核症状として観察される。痴呆患者は、大脳皮質及び大脳辺縁系を中 心に諸種神経伝達物質系の機能が著しく低下しており、さらに脳エネルギー代謝機 能も低下している。特に、アルツハイマー病は、進行性の記憶の減弱 '減退を主症状 とする神経変性疾患であり、患者のアセチルコリン系、グルタミン酸系、 γ —アミノ酪 酸 (以下、「GABA」と略称する）系、神経ペプチド系、モノアミン系など複数の神経伝 達機能に低下が認められることから、これらの神経伝達系の機能障害が認知障害の 主な成因であると推定されて!ヽる（非特許文献 1及び 2参照)。
[0003] 上記に示す推定において、特に、アセチルコリン系に関連する神経伝達機能の顕 著な低下が認知障害の原因であるとの知見に基づき、アセチルコリン系を賦活するこ とによって痴呆症状を改善する治療薬の開発が行われており、現在ドネぺジル（ Donepezil)塩酸塩（以下、単に「ドネべジル」と略称する）、タクリン（Tacrine)塩酸塩（ 以下、単に「タクリン」と略称する）、リバスティグミン (Rivastigmine)酒石酸塩 (以下、単 に「リバスティグミン」と略称する）、ガランタミン (Galantamine)臭化水素酸塩 (以下、 単に「ガランタミン」と略称する）等が臨床で使用されている。これらは、アセチルコリン の分解酵素であるアセチルコリンエステラーゼを阻害することにより脳内のァセチルコ リン作動性神経を賦活する。その中の代表的な薬剤の一つであるドネぺジルは、ァ ルツハイマー病に関連する認知障害を軽減することが知られており（例えば、非特許 文献 3参照）、さらに最近の知見では脳血管性痴呆における認知障害にも有効であ ることが報告されている (例えば、非特許文献 4参照)。
[0004] し力しながら、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬には痙攣、悪心 ·嘔吐、下痢、唾 液分泌過多、発汗、不安又は不眠などの副作用を伴い、有効性と副作用の乖離が 良くな 、ことが知られて 、る。
[0005] 実際、非特許文献 5には種々のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の有効性と副作 用が記載されており、例えば、タクリンは ADAS— cog. (Alzheimer's disease assessment scale-cognitive suoscaie)と MMSii、mmi mental state examination)に改 善効果が認められるが、副作用として肝毒性と胃腸障害がある。また、ドネぺジルは ADA¾— cog.、 MM¾£^し IBIC (clinician s interview-based impression of change scale)及び Global clinical stateに改善効果が認められる力 副作用として悪心ゃ嘔 吐、下痢がおこること、また、リバスティグミンは ADAS— cog.及び Global clinical stateに改善効果が認められる力 副作用として悪心や下痢、食欲減退がおこること、 また、ガランタミンは ADAS— cog.、 Global impression及び日常生活の評価に改善 効果が認められるが、副作用として悪心、下痢及び急性の食欲減退がおこることが記 載されている。
[0006] また、痴呆症状の改善を目的として、ベンゾジァゼピン (以下、「BZP」と略称するこ ともある)受容体インバースァゴニストを治療薬として開発することも試みられて 、る。 これまでに、 BZP受容体への結合様式と薬理作用との関係についての多くの研究が なされており、 BZP受容体ァゴ-ストは GABA— A受容体機能を修飾することから抗 不安薬、抗うつ薬、睡眠障害治療薬やてん力ん治療薬等として開発されてきたが、 副作用として記憶障害 (健忘)をもたらすことが知られている。一方、 BZP受容体イン バースァゴ-ストはァゴ-ストとは逆の作用を有し、認知機能に深く関与しているァセ チルコリン神経系の活動を高めることが知られていることから、抗記憶障害作用（抗健 忘作用）や脳機能賦活作用を発揮することが期待される。
[0007] そのような例として、特許文献 1には、下記式（1)で示される 5—置換ー3—ォキサ ジァゾリル— 1, 6 ナフチリジン— 2 (1H)—オン誘導体 (A)が開示されており、当該 化合物が BZP受容体に対して選択的な高い親和性を示し、特に、インバースァゴ- ストとしての性質を有し、老人性痴呆、脳血管性及びアルッノ、イマ一型痴呆などの記 憶障害に対する治療薬や脳機能賦活薬として有用であることが記載されている。
[0008] [化 1]
Figure imgf000005_0001
(式中、 Hetはォキサジァゾリル基を意味し、
R1は水素原子、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、トリフルォロメチル基、低 級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキ ル基、ヒドロキシ低級アルキル基、置換若しくは非置換ァリール基又は置換若しくは 非置換へテロアリール基を意味し、
R2は水素原子、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、シクロ低級アルキルメチル 基、低級ァルケ-ル基、シクロ低級ァルケ-ル基、低級アルキ-ル基、置換若しくは 非置換ァリール基又は置換若しくは非置換へテロアリール基を意味する。）
また、痴呆症状の改善を目的として、グルタミン酸神経やグルタミン酸の受容体の 一つである N—メチル D ァスパラギン酸（N- methy卜 D- aspartic acid) (以下、「N MDA」と略称する）受容体の減少に注目した、 NMDA受容体機能減退を阻止又は 改善する治療薬の開発も試みられている。
[0009] そのような例として、特許文献 2には、化 2に示される 5 置換ー3—ォキサジァゾリ ルー 1, 6 ナフチリジン 2 (1H) オン誘導体が開示されており、当該化合物が N MDA受容体機能の減退に由来する神経細胞変性に対して極めて強い進行遅延あ るいは進行阻止作用を示すことから、哺乳動物（ヒトを含む）における NMDA受容体 機能減退が関連するアルツハイマー病のような神経変性疾患及び統合失調症 (精神 分裂病）などの神経精神疾患の予防及び Z又は治療に有用であることが記載されて いる。 [0010] 特許文献 1：国際公開第 99Z003857号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 01Z98300号パンフレット
非特許文献 l : Coyle, J. T.ら， "Science"ズ米国） 1983年， 219卷， p.1184- 1190 非特許文献 2 : Gottfries, C. G.ら," Psychopharmacology", (ドイツ） 1985年， 86卷， p.245-252
非特許文献 3 : "PDR Generics", (米国） MEDICAL ECONOMICS COMPANY1998年 , ρ.960-964
非特許文献 4 : Wilkinson, D.ら， "Neurology", (米国） 2003年， 61卷， 4号， p.479- 486 非特許文献 5 : Palmer, A. M.,典 rends in Pharmacological Science", (オランダ） 2002 年， 23卷， 9号， p.426-433
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0011] アルツハイマー病等の神経変性疾患や脳血管性障害等に伴う記憶障害及びその 他の認知障害の治療効果に優れており、かつ副作用が極めて弱いなど医薬として十 分に優れた性質を有する薬剤の開発が望まれて！/、る。
課題を解決するための手段
[0012] 本発明者らは、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬とベンゾジァゼピン受容体インバ ースァゴ-ストである下記一般式 (I)で表される 5 置換 3 ォキサジァゾリル 1 , 6 ナフチリジン—2 (1H)—オン誘導体を併用することにより予想外に優れた治療 効果が得られることを見出し、この知見に基づいて本発明を完成した。すなわち、本 発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬と、下記一般式 (I)
[化 2]
Figure imgf000006_0001
(式中、 Hetはォキサジァゾリル基を意味し、
R1は水素原子、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、トリフルォロメチル基、低 級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキ ル基、ヒドロキシ低級アルキル基、置換若しくは非置換ァリール基又は置換若しくは 非置換へテロアリール基を意味し、
R2は水素原子、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、シクロ低級アルキルメチ ル基、低級アルケニル基、シクロ低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換若しく は非置換ァリール基又は置換若しくは非置換へテロアリール基を意味する） で表される 5 置換 3 ォキサジァゾリル 1, 6 ナフチリジン 2 (1H) オン誘 導体又はその生理的に許容される酸付加塩から選択される少なくとも一種とを組み 合わせてなる医薬を提供する。
[0013] 本発明に使用する 5 置換— 3—ォキサジァゾリル— 1, 6 ナフチリジン— 2 (1H) オン誘導体は一般式 (I)で表されるが、好ましいィ匕合物としては一般式 (I)におい て、 R1が C
1〜Cアルキル基、 C
3 3〜Cシクロアルキル基又は C
4 2〜Cァルケ-ル基で
3
あり、 R2が水素原子、 C〜Cアルキル基、 C〜Cシクロアルキル基、置換若しくは
1 4 3 6
非置換ァリール基又は置換若しくは非置換へテロアリール基である化合物が挙げら れる。より好ましい化合物としては一般式 (I)において、 R1が C は
1〜Cアルキル基又 3
C〜Cシクロアルキル基であり、 R2が水素原子、 C〜Cアルキル基、 C〜Cシクロ
3 4 1 3 3 4 アルキル基、置換若しくは非置換フエニル基又は置換若しくは非置換へテロアリール 基である化合物が挙げられる。さらに好ましい化合物としては下記の化合物が挙げら れる。
[0014] 3—（5 ェチルー 1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3 ィル）ー5—（2—メチルシクロプ 口ピル）ー1, 6 ナフチリジン 2 (1H)—オン、
3—（5—メチルー1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）ー5—（2 メチルフエ-ル )ー1, 6 ナフチリジン 2 (1H)—オン、
3—（5—メチルー1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）ー5—（3—メトキシフエ- ル）— 1, 6 ナフチリジン— 2 (1H)—オン、
3—（5—メチルー1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）ー5—（4ーメトキシフエ- ル）— 1, 6 ナフチリジン— 2 (1H)—オン、
3—（5—ェチルー1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）ー5—（2 チェ-ル） 1 , 6 ナフチリジン 2 (1H)—オン、
3—（5—メチルー1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）ー5—（4 ピリジル） 1, 6 ナフチリジン 2 (1H) オン、
3—（3—ェチルー1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 5—ィル）ー5—メチルー 1, 6 ナ フチリジン 2 (1H)—オン、
3—（3—ェチルー1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 5—ィル）ー5—（3 フルオロフェ- ル）— 1, 6 ナフチリジン— 2 (1H)—オン、
3—（3—メチルー1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 5—ィル）ー5—（3 メチルフエ- ル）— 1, 6 ナフチリジン— 2 (1H)—オン、
3— (3—メチル 1, 2, 4—ォキサジァゾール一 5—ィル） 5— (3—メトキシフエ- ル）— 1, 6 ナフチリジン— 2 (1H)—オン、
3—（3—ェチルー1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 5—ィル）ー5—（4ーメトキシフエ 二ノレ） 1, 6 ナフチリジン 2 (1H)—オン、
3—（3—ェチルー1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 5—ィル）ー5—（4 ピリジル） 1, 6 ナフチリジン 2 (1H) オン及び
3—（3 シクロプロピル 1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 5—ィル）ー5—（3 チェ 二ノレ） 1, 6 ナフチリジン 2 (1H)—オン
[0015] また、本発明は、神経精神疾患に伴う記憶障害及びその他の認知障害に苦しむ患 者の治療において、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬と、一般式 (I)で表される 5— 置換 3—ォキサジァゾリルー 1, 6 ナフチリジン 2 (1H) オン誘導体又はその 生理的に許容される酸付加塩カゝら選択される少なくとも一種とを組み合わせてなる医 薬の有効量を患者に投与することを含む治療方法を提供する。
[0016] また、本発明は、アルッノヽイマ一病の治療においてアセチルコリンエステラーゼ阻 害薬と、一般式 (I)で表わされる 5 置換 3—ォキサジァゾリルー 1, 6 ナフチリジ ン— 2 (1H)—オン誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩カゝら選択される少 なくとも一種とを組み合せてなる医薬の有効量を患者に投与することを含む治療方 法を提供する。
[0017] 一般式 (I)で表される化合物の生理的に許容される酸付加塩としては、例えば、塩 酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩又はシユウ 酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クェン酸塩、酒 石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
[0018] 本明細書中において、「低級アルキル基」及び「低級アルキル」部分は炭素数 1〜6 個の直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味し、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、 イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 tert ブチル基、ペンチル基及びへキシ ル基が挙げられる。
[0019] 「シクロ低級アルキル基」は炭素数 3〜6個のシクロアルキル基を意味し、例えばシ クロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロへキシル基が挙げられ
、これらの環は C 〜Cアルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。
1 3
[0020] 「低級アルケニル基」及び「低級アルキニル基」は炭素数 2〜6個の直鎖状又は分 岐状の炭素鎖を持ち、例えばァリル基、 1 プロぺニル基、プロパルギル基及び 2— メチルー 1ーェチニル基が挙げられる。
[0021] 「シクロ低級ァルケ-ル基」は炭素数 5〜6個のシクロアルケ-ル基を意味し、例え ばシクロへキセニル基が挙げられる。
[0022] 「低級アルコキシ基」及び「低級アルコキシ」部分は炭素数 1〜6個の直鎖又は分岐 鎖アルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピル ォキシ基、ブチルォキシ基、イソブチルォキシ基、 tert ブチルォキシ基、ペンチル ォキシ基及びへキシルォキシ基が挙げられる。
[0023] 「ァリール基」及び「ァリール」部分はフエニル基、ナフチル基を意味し、その環はハ ロゲン原子、 C 〜Cアルキル基、トリフルォロメチル基、ヒドロキシ基、 C 〜Cアルコ
1 3 1 3 キシ基、トリフルォロメトキシ基、シァノ基、アミノ基及び-トロ基力 選ばれる 1〜3個 の置換基を有して ヽてもよ 、。
[0024] 「ヘテロァリール基」は窒素原子、酸素原子、硫黄原子力 選ばれる同一又は異な つて 1〜2個のへテロ原子を含んでなる 5〜6員芳香族複素環を意味し、例えばフリル 、チェニル、ピロリル、ォキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピリダジ -ル及びピリミ ジ-ルが挙げられ、これらの複素環基はハロゲン原子、 C 〜Cアルキル基、ヒドロキ
1 3
シ基、 C 〜Cアルコキシ基及びアミノ基力 選ばれる 1〜3個の置換基を有していて ちょい。
[0025] また、「ハロゲン原子」はフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味す る。
[0026] 一般式 (I)で表される 5 置換ー3—ォキサジァゾリルー 1, 6 ナフチリジン—2 (1 H) オン誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩及びそれらを有効成分とす る薬剤は特許文献 1又は 2に記載されており、該特許文献の方法に従って製造する ことができる。
[0027] 一方、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬は、アセチルコリンの分解酵素であるァセ チルコリンエステラーゼを阻害することにより脳内のアセチルコリン作動性神経を賦活 し、アルツハイマー病に伴う認知障害を軽減するとされている。本発明で使用するこ とのできるアセチルコリンエステラーゼ阻害薬は、当業者に公知なものであればいず れも含まれる力 好ましくは市販品である。例えばドネぺジル、タクリン、リバスティグミ ン及びガランタミンが挙げられ、好ましくはドネぺジルである。
発明の効果
[0028] アセチルコリンエステラーゼ阻害薬と、一般式 (I)で表される 5 置換 3 ォキサ ジァゾリルー 1, 6 ナフチリジン—2 (1H) オン誘導体又はその生理的に許容され る酸付加塩とを組み合わせてなる併用投与は、両薬剤を単独投与したときに期待し 得る以上の改善をもたらす。すなわち、両薬剤の組み合わせは、アセチルコリン神経 の機能低下による記憶障害に対して極めて強い相乗的改善効果を示す。
[0029] また、一般式 (I)で表される 5 置換ー3—ォキサジァゾリルー 1, 6 ナフチリジン
2 (1H)—オン誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩を有効成分とする薬 剤は、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬では改善作用の認められな 、グルタミン酸 神経の機能低下による記憶障害に対しても極めて強い改善効果を示す。
これらのことから、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬と、一般式 (I)で表される 5—置 換ー3—ォキサジァゾリルー 1, 6 ナフチリジン 2 (1H) オン誘導体又はその生 理的に許容される酸付加塩とを組み合わせてなる併用は、アセチルコリン神経機能 の減弱又はグルタミン酸神経機能の減弱による記憶障害に対して相乗的に或いは 補完的に作用を発揮し、極めて有効である。 [0030] また、両薬剤の治療的有効量の組み合わせは、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬 の治療的有効性を相乗的に又は補完的に高めることから、その使用量を低減するこ とができ、その結果、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬に伴う副作用を減じることが でき、さらに、長期投与時の個々の薬剤の効果の低減を抑制することが可能である。 発明を実施するための最良の形態
[0031] 本発明によれば、神経精神疾患、特に痴呆性疾患、例えばアルツハイマー病及び 脳血管障害等に伴う記憶障害及びその他の認知障害の治療にあって、ァセチルコリ ンエステラーゼ阻害薬と、一般式 )で表される 5 置換 3ーォキサジァゾリルー 1
, 6 ナフチリジン— 2 (1H)—オン誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩と を組み合わせてなる医薬を患者に投与することができる。本発明の組み合わせは、 特に限定されず、投与時にアセチルコリンエステラーゼ阻害薬と、一般式 (I)で表さ れる 5 置換ー3—ォキサジァゾリルー 1, 6 ナフチリジン 2 (1H) オン誘導体 又はその生理的に許容される酸付加塩を有効成分とする薬剤とが組み合わされてい ればよい。
[0032] このような組み合わせの投与形態としては、例えば、 1)アセチルコリンエステラーゼ 阻害薬と一般式 (I)で表される 5 置換 3 ォキサジァゾリル 1 , 6 ナフチリジン — 2 (1H)—オン誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩とを含有する製剤の 投与、 2)アセチルコリンエステラーゼ阻害薬と一般式 (I)で表される 5 置換 3—才 キサジァゾリルー 1, 6 ナフチリジン—2 (1H) オン誘導体又はその生理的に許容 される酸付加塩との二種の製剤の同一経路での同時投与、 3)アセチルコリンエステ ラーゼ阻害薬と一般式 (I)で表される 5 置換 3 ォキサジァゾリル 1 , 6 ナフ チリジン 2 (1H)—オン誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩との二種の 製剤の同一経路での時間差をおいての投与 (ただし、両製剤の投与順序は問わな い）、 4)アセチルコリンエステラーゼ阻害薬と一般式 (I)で表される 5—置換 3—才 キサジァゾリルー 1, 6 ナフチリジン—2 (1H) オン誘導体又はその生理的に許容 される酸付加塩との二種の製剤の異なる経路での同時投与、 5)アセチルコリンエス テラーゼ阻害薬と一般式 (I)で表される 5 置換 3 ォキサジァゾリル 1 , 6 ナ フチリジン 2 ( 1H)—オン誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩との二種 の製剤の異なる経路での時間差をお 、ての投与 (ただし、両製剤の投与順序は問わ ない)等が挙げられる。その中で、上記 2)又は 3)の投与形態が好ましい。
[0033] ここで、 [経路]とは経口、静脈内、筋肉内、経皮などである。さらに具体的には、ァ セチルコリンエステラーゼ阻害薬と一般式 (I)で表される 5—置換 3—ォキサジァゾ リル—1, 6 ナフチリジン—2 (1H) オン誘導体又はその生理的に許容される酸付 加塩とを別々に錠剤などの経口剤とし、当該経口剤を同時に又は時間差をおいて投 与するのが好ましい。
[0034] 本発明に使用する個々の薬剤 (製剤）は毒性も低く患者に対し、経口的又は非経 口的に安全に使用される。本発明のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬と一般式 (I) で表される 5 置換 3 ォキサジァゾリル 1, 6 ナフチリジン 2 (1H) オン誘 導体又はその生理的に許容される酸付加塩との組み合わせにおける各薬剤の投与 量は臨床上用いられる用量を基準として、投与対象、投与対象の年齢及び体重、症 状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせの効果などを考慮して、適宜選 択することができる。例えば、痴呆性疾患に伴う記憶障害及びその他の認知障害の 治療用として、各薬剤 (活性成分)の適当な投与量は約 0. 005〜2mgZ体重 kgZ 日であり、各薬剤は 1日に 1回又は数回に分けて投与することができる。
[0035] 本発明のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬と一般式 (I)で表される 5 置換 3— ォキサジァゾリルー 1, 6 ナフチリジン 2 (1H) オン誘導体又はその生理的に許 容される酸付加塩とを組み合わせてなる医薬は、痴呆性疾患や統合失調症などの 記憶障害及びその他の認知障害をきたす神経精神疾患に対して使用することができ る。
[0036] 痴呆性疾患としては、アセチルコリン神経機能の減弱又はグルタミン酸神経機能の 減弱を特徴とする疾患であり、アルツハイマー病等の神経変性疾患又は脳血管障害 による疾患が挙げられる。
[0037] 神経変性疾患としては、例えばアルッノヽイマ一病、パーキンソン病、ハンチントン病 、ピック病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、筋萎縮性側索硬化症、び まん性 Lewy小体病、外傷性神経性疾患、脊髄小脳変性症及びダウン症候群が挙 げられる。 [0038] 脳血管障害に起因する痴呆性疾患としては、例えば脳梗塞、脳出血、脳塞栓、くも 膜下出血及び慢性硬膜下血腫が挙げられる。
実施例
[0039] 以下に、本発明のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬と一般式 (I)で表わされる代 表化合物との組み合わせにつ 、ての薬理試験方法及びその結果にっ 、て説明する 力 S、本発明はこれらの試験化合物に限定されるものではない。
[0040] (薬理試験）
薬理試験は、アセチルコリン受容体の競合的アンタゴ-ストであるスコポラミンで誘 発される空間記憶障害の改善作用に関する薬理試験及びグルタミン酸受容体サブ タイプの NMDA受容体の非競合的アンタゴ-ストである MK— 801で誘発される空 間記憶障害の改善作用に関する薬理試験について行った。これらの薬理試験は記 憶障害及びその他の認知障害をきたす神経精神疾患に対する治療効果を確認する 試験方法として有用である。
[0041] 薬理試験には、試薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬及び一般式 (I)で表わさ れる代表試験化合物として以下の化合物を用いた。
スコポラミン臭化水素酸塩 (以下、単に「スコポラミン」と略称する）：例えば、 Merk Index,第 13版， 8481 (2001)に掲載されており、また、市販品（例えば、シグマアル ドリツチジャパン株式会社)としても入手することができる。
MK— 801 (ジゾシルビン.マレイン酸塩）：例えば Merk Index,第 13版， 3422 (2001 )に掲載されており、また、市販品（例えば、シグマアルドリッチジャパン株式会社)とし てち人手することがでさる。
ドネぺジル塩酸塩：例えば、 Merk Index 第 13版 3453 (2001)に E— 2020として掲 載されており、また、市販品（ァリセブト (登録商標)錠、エーザィ株式会社)としても入 手することができる。
試験化合物 A: 3—（5—メチルー 1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3 ィル） 5—（3— メトキシフエ-ル）— 1, 6 ナフチリジン— 2 (1H)—オン (特許文献 1記載の実施例 番号 86の化合物）
試験化合物 B : 3—（3 シクロプロピル 1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 5 ィル） 5- (3—チェ-ル）— 1, 6—ナフチリジン— 2 (1H)—オン (特許文献 1記載の実施 例番号 247の化合物）
[0042] (試験方法）
スコポラミン誘発空間記憶障害の改善作用に関する薬理試験はスコポラミンを用い て、後記 Itoh, T.らの方法に準じて動物への全身投与により行った。また、 MK— 8 01誘発空間記憶障害の改善作用に関する薬理試験は MK— 801を用いて、後記 M aurice, T.らの方法に準じて動物への全身投与により行った。
なお、薬理試験で採用した、 Y字型迷路装置を用いた空間記憶試験は、動物が直 前に進入したアームを避けて新 、アームに進入する行動特性 (交替行動）を利用し た試験法で、空間作業記憶（spatial working memory)能力を調べるために繁用され ている。
[0043] 試験例 1：スコポラミン誘発空間記憶障害に対する改善作用
本試験は Itoh, J.らの方法に準じて行った（Itoh, J. et al.， Eur. J. Pharmacol, 236, pp. 341-345 (1993))。
実験には体重 28〜34gの ddY系雄性マウス（一群 10〜12匹）を用いた。スコポラミ ンを生理食塩液に 0. 06mgZml濃度に溶解し、マウス体重 10g当たり 0. 1mlの割 合、すなわち 0. 6mgZkgの用量を皮下投与した。試験化合物単独群には 0. 5%ト ラガント液に懸濁した試験化合物 A,試験化合物 Bあるいはドネぺジルを、試験化合 物とドネぺジル併用群には 0. 5%トラガント液に懸濁した試験化合物 Aある 、は試験 化合物 Bとドネぺジル lmgZkg [交替行動率に有意水準 5%で有意な改善が認めら れた最小用量 (最小有効用量、 MED)の 10分の 1の用量であり、交替行動率に有意 な影響が認められない用量]との混合液を、健忘対照群及び溶媒対照群には 0. 5% トラガント液を、マウス体重 10g当たり 0. 1mlの割合でスコポラミン投与 1時間前に経 口投与した。但し、溶媒対照群にはスコポラミンに代えて生理食塩液を投与した。ス コポラミン投与 30分後に、マウスを Y字型迷路装置 [黒色アクリル製の台形アーム (床 幅： 3cm、側壁高さ： 12cm、解放天井幅： 10cm、長さ： 40cm) 3個の一端を Y字型 に連結し、もう一端を遮蔽した装置で、 3つのアームをそれぞれ A, B, Cの名称で区 別表記する]のアーム Aの端に置き 8分間自由に探索させた。アームの入り口より 10c m以上の進入が確認された時に進入アーム名 (A, B, Cのいずれか）を記録し、異な る 3つのアームを連続して選択した時に正選択とする交替行動の回数を求めた。全 アーム進入回数力 2を減じた進入回数に対する交替行動回数の割合を交替行動 率として算出した。
[0044] 統計学的解析は、まず Wilcoxon型順位和検定法によって溶媒対照群と健忘対照 群の交替行動率を比較し、有意に健忘が誘発されたかを確認した。次に、ノンパラメ トリック Dunnett型多重比較法によって、健忘対照群と試験化合物 A,試験化合物 B もしくはドネぺジルの単独群との比較、あるいは試験化合物 Aもしくは試験化合物 Bと ドネぺジルとの併用群との比較を行 ヽ、試験化合物単独とドネぺジル併用での薬効 を評価した。統計解析ソフトは S AS (登録商標） System (Release 8.02, SAS Institute Inc.)及び前臨床パッケージ Version 5.0 (SAS Institute Japan Ltd.)を用いた。試験 化合物のスコポラミン誘発空間記憶障害に対する改善作用について、最小有効用量 (MED)を表 1に示した。
[0045] なお、溶媒対照群の交替行動率が 63〜70%であるのに対して、スコポラミン健忘 対照群では 39〜46%と有意な低下が認められ、アセチルコリン神経系の機能低下 が空間記憶の障害を引き起こすことが確認された。
[0046] [表 1] スコポラミン誘発空問記憶障害に対する改善作用の効力
Figure imgf000015_0001
# ： ドネぺジル 1 m gノ k gとの併用
単独投与試験では、試験化合物 Aは 0. 3mgZkgから、試験化合物 Bは 0. lmg/ kgからスコポラミン誘発空間記憶障害を有意に改善した。一方、ドネぺジルは 10mg Zkgからスコポラミン誘発空間記憶障害を有意に改善した。
また、併用投与では、単独経口投与においてスコポラミン誘発空間記憶障害の改善 作用が認められな 、 lmgZkg用量のドネぺジルとの併用処置により、試験化合物 A 及び試験化合物 Bの最小有効用量 (MED)は、試験化合物 Aでは単独投与での 0. 3mgZkg力も併用投与での 0. 03mgZkgに、試験化合物 Bでは単独投与での 0. 1 mgZkg力も併用投与での 0. OlmgZkgにシフトし、併用投与により効力は 10倍強 められた。すなわち、併用投与はスコポラミン誘発空間記憶障害改善作用に相乗効 果をちたらした。
[0047] 試験例 2 : MK— 801誘発空間記憶障害に対する改善作用
本試験は Maurice, T.らの方法に準じて行った（Maurice,T. et al, Brain Res.,647,pp.44-56(1994))。
実験には体重 26〜36gの ddY系雄性マウス（一群 10〜12匹）を用いた。 MK— 80 1を生理食塩液に 0. OlmgZml濃度に溶解し、マウス体重 10g当たり 0. 1mlの割合 、すなわち 0. lmgZkgの用量を皮下投与した。試験化合物群は 0. 5%トラガント液 に懸濁した試験化合物 A,試験化合物 Bあるいはドネぺジルを、健忘対照群及び溶 媒対照群には 0. 5%トラガント液を、マウス体重 10g当たり 0. 1mlの割合で MK— 8 01投与 1時間前に経口投与した。但し、溶媒対照群には MK— 801に代えて生理食 塩液を投与した。 MK— 801投与 20分後に、マウスを Y字型迷路装置 [黒色アクリル 製の台形アーム（床幅： 3cm、側壁高さ： 12cm、解放天井幅： 10cm、長さ： 40cm) 3 個の一端を Y字型に連結し、もう一端を遮蔽した装置で、 3つのアームをそれぞれ A , B, Cの名称で区別表記する]のアーム Aの端に置き 8分間自由に探索させた。ァ ームの入り口より 10cm以上の進入が確認された時に進入アーム名（A, B, Cのいず れ力 )を記録し、異なる 3つのアームを連続して選択した時に正選択とする交替行動 の回数を求めた。全アーム進入回数カゝら 2を減じた進入回数に対する交替行動回数 の割合を交替行動率として算出した。
[0048] 統計学的解析は、まず Wilcoxon型順位和検定法によって溶媒対照群と健忘対照 群の交替行動率を比較し、有意に健忘が誘発されたかを確認した。次に、ノンパラメ トリック Dunnett型多重比較法によって、健忘対照群と試験化合物 A群，試験化合 物 B群もしくはドネぺジル群との比較を行い薬効を評価した。統計解析ソフトは SAS ( 登録商標） System (Release 8.02.SAS Institute In ）及び前臨床パッケージ Version 5.0 (SAS Institute Japan Ltd.)を用いた。試験化合物の MK— 801誘発空間 記憶障害に対する改善作用について、最小有効用量 (MED)を表 2に示した。
[0049] なお、溶媒対照群の交替行動率が 65〜73%であるのに対して、 MK— 801健忘 対照群では 45〜47%と有意な低下が認められ、グルタミン酸神経系の機能低下が 空間記憶の障害を引き起こすことが確認された。
[0050] [表 2] マウスにおける MK— 8 0 1誘発記憶障害改善作用
Figure imgf000017_0001
試験化合物 Aは 0. 3mgZkgから、試験化合物 Bは 0. lmgZkgからの単独経口 投与において MK— 801誘発空間記憶障害を有意に改善した。一方、ドネぺジルに は MK— 801誘発空間記憶障害の改善作用は認められな力つた。
[0051] 試験例 1及び 2の結果から明らかなように、一般式 (I)で表される 5 置換 3—ォ キサジァゾリルー 1, 6 ナフチリジン一 2 (1H) オン誘導体 (代表試験化合物 A及 び B)は、スコポラミンの動物への全身投与により誘発される記憶障害に対してァセチ ルコリンエステラーゼ阻害薬との併用投与により極めて強い相乗的な改善作用を示 した。さらに、単独投与では、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬 (例えばドネぺジル） が改善作用を示さない MK— 801の動物への全身投与により誘発される記憶障害に 対して、極めて強い改善作用を示した。
産業上の利用可能性
[0052] 本発明の、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬と一般式 (I)で表される 5 置換 3 ーォキサジァゾリルー 1, 6 ナフチリジン 2 (1H) オン誘導体又はその生理的に 許容される酸付加塩とを組み合わせた医薬はアセチルコリン神経機能の減弱又はグ ルタミン酸神経機能の減弱を特徴とする記憶障害及びその他の認知障害をきたす神 経精神疾患、特に痴呆性疾患の治療に有用である。

Claims

請求の範囲 アセチルコリンエステラーゼ阻害薬と、下記一般式 (I)で表される 5—置換 3—才 キサジァゾリルー 1, 6 ナフチリジン—2 (1H) オン誘導体又はその生理的に許容 される酸付加塩カゝら選択される少なくとも一種とを組み合わせてなる医薬。
[化 1]
Figure imgf000019_0001
(式中、 Hetはォキサジァゾリル基を意味し、
R1は水素原子、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、トリフルォロメチル基、低 級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキ ル基、ヒドロキシ低級アルキル基、置換若しくは非置換ァリール基又は置換若しくは 非置換へテロアリール基を意味し、
R2は水素原子、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、シクロ低級アルキルメチル 基、低級ァルケ-ル基、シクロ低級ァルケ-ル基、低級アルキ-ル基、置換若しくは 非置換ァリール基又は置換若しくは非置換へテロアリール基を意味する。）
[2] 一般式（I)において、 R1が C ルキル基、 C
1〜Cア シクロアルキル基又は C 3 3〜C
4 2〜
Cァルケ-ル基であり、 R2が水素原子、 C〜Cアルキル基、 C〜Cシクロアルキル
3 1 4 3 6
基、置換若しくは非置換ァリール基又は置換若しくは非置換へテロアリール基である 請求項 1記載の医薬。
[3] 一般式 (I)にお!/、て、 R1が C〜Cアルキル基又は C シクロアルキル基であり
1 3 3〜C
4
、 R2が水素原子、 C Cアルキル基、 C
1〜 3 3〜Cシクロアルキル基、置換若しくは非置
4
換フヱニル基又は置換若しくは非置換へテロアリール基である請求項 2記載の医薬。
[4] アセチルコリンエステラーゼ阻害薬と、
3—（5—ェチルー1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）ー5—（2—メチルシクロプ 口ピル）ー1, 6 ナフチリジン 2 (1H)—オン、
3—（5—メチルー1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）ー5—（2 メチルフエ-ル )ー1, 6 ナフチリジン 2 (1H)—オン、
3—（5—メチルー1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）ー5—（4ーメトキシフエ- ル）— 1, 6 ナフチリジン— 2 (1H)—オン、
3—（5—ェチルー1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）ー5—（2 チェ-ル） 1 , 6 ナフチリジン 2 (1H)—オン、
3—（5—メチルー1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）ー5—（4 ピリジル） 1, 6 ナフチリジン 2 (1H) オン、
3—（3—ェチルー1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 5—ィル）ー5—メチルー 1, 6 ナ フチリジン 2 (1H)—オン、
3—（3—ェチルー1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 5—ィル）ー5—（3 フルオロフェ- ル）— 1, 6 ナフチリジン— 2 (1H)—オン、
3—（3—メチルー1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 5—ィル）ー5—（3 メチルフエ-ル )ー1, 6 ナフチリジン 2 (1H)—オン、
3—（3—メチルー1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 5—ィル）ー5—（3—メトキシフエ- ル）— 1, 6 ナフチリジン— 2 (1H)—オン、
3—（3—ェチルー1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 5—ィル）ー5—（4ーメトキシフエ- ル） 1, 6 ナフチリジン 2 (1H) オン、及び
3—（3—ェチルー1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 5—ィル）ー5—（4 ピリジル） 1 , 6 ナフチリジン一 2 (1H)—オン力もなる 5 置換一 3—ォキサジァゾリル一 1, 6— ナフチリジン 2 (1H)—オン誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩力 選 択される少なくとも一種とを組み合わせてなる医薬。
[5] アセチルコリンエステラーゼ阻害薬と 3—（5—メチルー 1, 2, 4ーォキサジァゾール —3—ィル）—5— (3—メトキシフエ-ル）— 1, 6 ナフチリジン— 2 (1H)—オン又は その生理的に許容される酸付加塩とを組み合わせてなる医薬。
[6] アセチルコリンエステラーゼ阻害薬と 3—（3 シクロプロピル 1, 2, 4ーォキサジ ァゾールー 5 ィル） 5—（3 チェ-ル）—1, 6 ナフチリジン 2 (1H) オン又 はその生理的に許容される酸付加塩とを組み合わせてなる医薬。
[7] アセチルコリンエステラーゼ阻害薬がドネぺジル塩酸塩、タクリン塩酸塩、リバスティ グミン酒石酸塩及びガランタミン臭化水素酸塩カゝら選択される少なくとも一種である 請求項 1〜6のいずれか一項記載の医薬。
[8] アセチルコリンエステラーゼ阻害薬がドネぺジル塩酸塩である請求項 1〜6の!、ず れか一項記載の医薬。
[9] 神経精神疾患に伴う記憶障害及びその他の認知障害に苦しむ患者の治療方法で あって、請求項 1〜8のいずれか一項記載の医薬の有効量を患者に投与することを 含む治療方法。
[10] 神経精神疾患が痴呆性疾患又は統合失調症である請求項 9記載の治療方法。
[11] 痴呆性疾患がアセチルコリン神経機能の減弱又はグルタミン酸神経機能の減弱を 特徴とする疾患である請求項 10記載の治療方法。
[12] 痴呆性疾患が神経変性疾患又は脳血管障害に起因する疾患である請求項 10又 は 11記載の治療方法。
[13] 神経変性疾患がアルッノヽイマ一病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、進 行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、筋萎縮性側索硬化症、びまん性 Lewy 小体病、外傷性神経性疾患、脊髄小脳変性症又はダウン症候群である請求項 12記 載の治療方法。
[14] 脳血管障害に起因する疾患が脳梗塞、脳出血、脳塞栓、くも膜下出血又は慢性硬 膜下血腫である請求項 12記載の治療方法。
[15] アルツハイマー病の治療方法であって、請求項 1〜8のいずれか一項記載の医薬 の有効量を患者に投与することを含む治療方法。
[16] アセチルコリンエステラーゼ阻害薬及び 5 置換ー3—ォキサジァゾリルー 1, 6— ナフチリジン 2 (1H)—オン誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩を同時 に又は順次投与する請求項 9〜 15のいずれか一項記載の治療方法。
[17] 神経精神疾患に伴う記憶障害及びその他の認知障害の治療用薬剤を製造するた めの請求項 1〜6のいずれか一項記載のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬及び 5— 置換 3—ォキサジァゾリルー 1, 6 ナフチリジン 2 (1H) オン誘導体又はその 生理的に許容される酸付加塩との組み合わせの使用。
[18] 痴呆性疾患の治療用薬剤を製造するための請求項 1〜6の 、ずれか一項記載の ァセチルコリンエステラーゼ阻害薬及び 5 置換 3 ォキサジァゾリル 1 , 6 ナ フチリジン— 2 ( 1H)—オン誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩との組み 合わせの使用。
痴呆性疾患がアルツハイマー病又は脳血管障害に起因する疾患である請求項 18 記載の組み合わせの使用。
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JP2011522017A (ja) * 2008-06-02 2011-07-28 サノフイ−アベンテイス ニコチン受容体の部分アゴニストとアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組み合わせ、これらを含有する医薬組成物、および認知障害の処置におけるこれらの使用

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