WO2005085852A1 - Verfahren und vorrichtung zum messen einer physikalischen und/oder chemischen eigenschaft eines biologischen partikels in einem mikrosystem - Google Patents

Verfahren und vorrichtung zum messen einer physikalischen und/oder chemischen eigenschaft eines biologischen partikels in einem mikrosystem Download PDF

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WO2005085852A1
WO2005085852A1 PCT/DE2005/000375 DE2005000375W WO2005085852A1 WO 2005085852 A1 WO2005085852 A1 WO 2005085852A1 DE 2005000375 W DE2005000375 W DE 2005000375W WO 2005085852 A1 WO2005085852 A1 WO 2005085852A1
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WO
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electrode
biological particle
surface section
microsystem
receiving space
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PCT/DE2005/000375
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Rolf Hagedorn
Torsten Müller
Thomas Schnelle
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Humboldt-Universität Zu Berlin
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    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
    • G01N15/10—Investigating individual particles
    • G01N15/1031—Investigating individual particles by measuring electrical or magnetic effects
    • G—PHYSICS
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    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
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    • G01N15/01—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials specially adapted for biological cells, e.g. blood cells
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    • G01N15/10—Investigating individual particles
    • G01N2015/1027—Determining speed or velocity of a particle

Definitions

  • the invention lies in the field of methods and devices for measuring a physical and / or chemical property of a biological particle, in particular a cell, in a microsystem with an electrode, which is at least partially arranged in a receiving space, and connection means for forming on the electrode Tapping a measured variable for an electrical property of the electrode.
  • measurements of the movement / mobility of biological particles, in particular cells is a non-invasive physical possibility for assessing the current state of the cells in a surrounding medium.
  • metastatic tumor cells differ significantly from healthy cells in terms of their mobility.
  • Cell movements can be visualized and analyzed using a microscope.
  • this usually requires complex image processing which, depending on the desired temporal and spatial resolution, places high demands on the optics used.
  • This measuring method is therefore difficult to parallelize. The latter is desirable, for example, when screening for active pharmaceutical ingredients.
  • the cells grow directly on the electrodes or an agarose layer (cf., for example, US 2002/86280 A, US 6,437,551, US 6,051,422).
  • the disadvantage here is that several pores or their growth were read out via an electrode configuration.
  • a high spatial resolution and the tracking of individual cells are not possible.
  • With a combination nation from pore arrangements and individually addressed electrode pairs would result in a high technical outlay.
  • the object of the invention is to provide an improved method and an improved device for measuring a physical and / or chemical property of a biological particle, in particular a cell, in a microsystem, in which the microsystem is structurally as simple as possible and for characterizing the biological particle a specific and highly sensitive detection of a measured variable is made possible.
  • the invention encompasses the idea of measuring a physical and / or chemical property of a biological particle, in particular a cell, a microsystem with an electrode, which is at least partially arranged in a receiving space for receiving an ambient fluid, and connection means formed on the electrode Tapping a measured variable for an electrical property of the electrode.
  • the method of measurement comprises the following steps: introducing the surrounding fluid comprising the biological particles into the recording space so that a surface portion of the electrode is brought into contact with the surrounding fluid; Placing the biological particle adjacent to the surface portion so that the biological particle interacts with a material of the surface portion and an outer surface shape of the surface portion changes due to the interaction between the biological particle and the material; and measuring a change in the measurement quantity for the electrical property of the electrode, which changes due to the change in the outer surface shape of the surface section, via the connection means.
  • the measuring method is implemented with the aid of the electrode, which is formed in the area of the receiving space.
  • the receiving space can be any space for receiving the surrounding fluid, for example a space through which the surrounding fluid flows or in which the surrounding fluid at least temporarily not flowing.
  • the receiving space can be formed in a microchannel through which the surrounding fluid flows. However, it can also be formed in a vessel in which the ambient fluid is located.
  • the microsystem can be constructed as a type of planar component to which the surrounding fluid is applied, for example by means of drops, which are then stored on the planar component.
  • a planar component can also be arranged for measurement in the area of a wall of a vessel or a microchannel. It can also be provided that the receiving space is formed above a shell-shaped gel-shaped bottom section, to which the surrounding fluid is applied.
  • the measurement conditions can be set individually in the recording room for different cases, for example by adding other substances to the ambient fluid or by influencing physical / chemical conditions in the recording room from the outside, for example by applying temperature or pressure.
  • the interaction of the biological particle with the material of the surface section on the electrode and the thus induced change in the outer surface shape of the surface section on the electrode represents a reliable and sensitive measure for the characterization of the biological particle in the ambient fluid in the receiving space.
  • the microsystem can be adapted for measurements of different biological particles, in particular cells.
  • An expedient embodiment of the method for measuring a physical and / or chemical property of a biological particle provides that an activity of the biological particle in the ambient fluid in the receiving space is measured by measuring the change in the measured variable for the electrical property of the electrode. Such a measurement is possible if the change in the outer surface shape of the surface section as a result of the interaction between the biological particle and the material of the surface section is directly or indirectly related to the activity, in particular the metabolic activity, of the biological particle in the ambient fluid in the receiving space.
  • a further embodiment of the invention can provide that, by measuring the change in the measured variable for the electrical property of the electrode, a location and / or movement parameter for a movement of the biological particle in the ambient fluid in the Recording space is measured.
  • the changes in the surface shape of the surface section on the electrode indicate a location and / or a course of movement for the biological particle. This enables the measurement of an individual cell movement in the surrounding fluid in the receiving space.
  • a preferred development of the invention provides that, with the aid of the electrode and at least one further electrode, a parameter gradient for the biological particle in the ambient fluid for triggering a movement for a displacement of the biological Particle is generated in the recording room.
  • the further electrode also has a surface section made of the material, which interacts with the biological particle in the ambient fluid, so that a change in the outer surface shape also leads to a change in the electrical properties on the further electrode.
  • the course of changes in the external surface shape on the electrodes in particular in terms of time and place, can be detected on the basis of the change in the measured variable for the electrical property and is used to analyze the induced movement of the biological particle through the receiving space.
  • a temperature gradient, an electrical field gradient or a chemical gradient can be generated as a parameter gradient.
  • the most sensitive measurement of the change in the electrical property of the electrode and / or the further electrode is achieved in an advantageous embodiment of the invention in that an electrical resistance and / or an impedance is measured as the electrical property.
  • the measurement of the electrical property of the electrode can be carried out in relation to a counter electrode, which is also at least partially arranged in the receiving space.
  • the detection of a metabolic activity of the biological particle is facilitated in that the material for the surface is Chen section a nitrogenous material is used.
  • Biological particles, especially cells, interact preferentially with nitrogen-containing compounds as part of their metabolic activity.
  • An advantageous development of the invention can provide that magnetic particles are attached to the biological particles so that the movement of the biological particle in the ambient fluid in the inhalation space can be controlled with the aid of external magnetic forces, for example by using permanent magnets or electromagnets.
  • FIG. 1 shows a schematic perspective illustration of a microchannel with an arrangement of electrodes, a receiving space for receiving an ambient fluid being formed in the microchannel;
  • FIG. 2 shows a schematic representation of an arrangement of a plurality of electrodes in the region of a microchannel with a receiving space
  • 3A, 3B are schematic diagrams showing a change in the outer surface shape for electrodes formed from a material interacting with the biological particle;
  • 4A, 4B show a schematic representation of electrodes which have an at least partial coating of a material interacting with the biological particle on their surface;
  • FIG. 5 shows a schematic illustration of a section of an electrode with a coating of an inhomogeneous material of a defined composition.
  • Fig. 1 is a schematic perspective view of a microchannel 2, in which a receiving space 2a is formed, with an arrangement of electrodes la-le. Due to the Room 2a can flow a fluid in which there are biological particles.
  • the electrodes la-le are arranged in the region of a side wall. In principle, however, the electrodes la-le can be arranged in any wall section, ie on any side of the Aufnal meraums 2a, in particular in the bottom section.
  • FIG. 2 shows a schematic representation of the arrangement of the several electrodes la-le in the area of the microchannel 2, the microchannel 2 being cut open.
  • the arrangement can be designed such that the plurality of electrodes la-le protrude in partial sections directly into the receiving space 2a or surface sections of the plurality of electrodes la-are arranged in the region of a side wall of the microchannel 2.
  • An ambient fluid 4 which can be a liquid or a gas, flows in the receiving space 2a along a preferred flow direction 3.
  • a cell 5 with a cell nucleus 6 is located in the ambient fluid 4.
  • connection means 7a-7e are formed on the electrodes la-le, which are shown schematically in FIG. 1 and serve to tap a measurement variable for an electrical property for a single or more of the electrodes la-le.
  • the connection means 7a-7e are formed as an electrical contact surface or as a contact socket.
  • the cell 5 When the cell 5 moves along the electrode arrangement, the cell 5 interacts with a material from which the electrodes la-le itself or a coating / passivation of the electrodes la-le are formed. Due to the interaction of the biological particle 5 with the material, the outer surface shape of the material changes in a surface section of the electrodes la-le, for example by a part of the material being detached in the surface section. The extracted material can then go into solution or be suspended in the ambient fluid 4 and can also be at least partially degraded in the process.
  • FIGS. 3A, 3B and 4A, 4B The change in the outer surface shape is shown schematically in FIGS. 3A, 3B and 4A, 4B for different embodiments.
  • 3A, 3B each show an arrangement with a plurality of electrodes 20, 30, in the vicinity of which the cell 5 with the cell nucleus 6 is located. While the electrodes 20 themselves are formed from the material interacting with the cell 5 in the embodiment according to FIGS. 3A, 3B, 4A, 4B provided that the electrodes 30 have a partial coating or passivation 31 made of the material interacting with the cell 5.
  • the change in the outer surface of the material interacting with the cell 5 is shown schematically in FIGS. 3A, 3B and 4A in that some of the electrodes 20 (see FIGS. 3A, 3B) or coating sections 32 (see FIG. 4A) are not hatched in the area of cell 5.
  • the change in the outer surface shape leads to a change in the electrical properties of the respective electrode, for example the electrical resistance or the impedance, which is about the connection means 7a-7e can be tapped as a measured variable.
  • the measured variables allow an analysis of properties of the cell 5.
  • These measured properties can relate, for example, to the metabolic activity of the cell 5, since the change in the outer surface shape is a measure can be for the metabolism of the cell 5 with the material.
  • motion parameters can also be measured for the cell 5 by measuring the change in the electrical properties of the electrodes 20, 30 along a path of the cell 5 through the microchannel.
  • electrode material is TiN, which can be used as a direct electrode material or in the form of the surface coating, for example as a nanostructured film in the form of rods, pores or a closed layer on a metal electrode, for example a gold electrode.
  • TiN which can be used as a direct electrode material or in the form of the surface coating, for example as a nanostructured film in the form of rods, pores or a closed layer on a metal electrode, for example a gold electrode.
  • SiN or SiON which are standard materials in semiconductor technology, can be used as the passivation material.
  • polymers, polysaccharides, laminates or inhomogeneous materials of defined composition cf. FIG. 5
  • These materials can also serve as electrode material, for example conductive polymers.
  • the material interacting with the cell 5 is used in a state which is close to or above the percolation threshold for this material.
  • This has the advantage that a very high sensitivity of the measurement is achieved, since in the case of a conductivity measurement the resistance of the electrodes changes significantly even with a small amount of material removed.
  • 5 shows an exemplary embodiment of a coating with an inhomogeneous material of defined composition, in which an electrode base 50 has a coating 51 in which stable electrode posts 52, for example made of gold or platinum, and areas 53 made of the material interacting with the cell 5 are formed.
  • the embodiments for electrodes 20, 30 shown in FIGS. 3A, 3B and 4A, 4B can be used in the form of the electrode arrangement according to FIGS. 1 and 2.
  • a parameter gradient in the ambient fluid 4 for the cell 5 can be generated in the microchannel 2, for example a temperature gradient, an electrical field gradient or a chemical gradient, for example a pH value gradient.
  • the electrodes la-le can then be controlled jointly or at different times, for example an electric current can be applied to them, so that they serve as heating elements and / or sources for an electric field.
  • a chemical gradient can also be easily generated using the electrodes la-le.

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Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Messen einer physikalischen und/oder chemischen Eigenschaft eines biologischen Partikels (5), insbesondere einer Zelle, sowie ein Mikrosystem zum Ausführen des Verfahrens. Das Mikrosystem weist eine Elektrode (la), die zumindest teilweise in einem Aufnahmeraum zum Aufnehmen eines Umgebungsfluids angeordnet ist, und an der Elektrode (la) gebildete Anschlussmittel (7a) zum Abgreifen einer Messgrösse für eine elektrische Eigenschaft der Elektrode (la) auf. Bei der Messung wird das den biologischen Partikel (5) umfassende Umgebungsfluid (4) in den Aufnahmeraum eingeführt, so dass ein Oberflächenabschnitt der Elektrode (la) mit dem Umgebungsfluid (4) in Kontakt gebracht wird. Anschliessend wird der biologische Partikel (5) benachbart zu dem Oberflächenabschnitt angeordnet, so dass der biologische Partikel (5) mit einem Material des Oberflächenabschnitts wechselwirkt und sich eine äussere Oberflächenform des Oberflächenabschnitts aufgrund der Wechselwirkung zwischen dem biologischen Partikel (5) und dem Material verändert. Eine Änderung der Messgrösse für die elektrische Eigenschaft der Elektrode (la) wird gemessen, die sich aufgrund der Veränderung der äusseren Oberflächenform des Oberflächenabschnitts ändert. Mit Hilfe des Verfahrens und des Mikrosystems ist es möglich, Eigenschaften biologischer Partikel individuell und sensitiv zu analysieren.

Description

Verfahren und Vorrichtung zum Messen einer physikalischen und/oder chemischen Eigenschaft eines biologischen Partikels in einem Mikrosystem
Die Erfindung liegt auf dem Gebiet von Verfahren und Vorrichtungen zum Messen einer physikalischen und/oder chemischen Eigenschaft eines biologischen Partikels, insbesondere einer Zelle, in einem Mikrosystem mit einer Elektrode, die zumindest teilweise in einem Aufnahmeraum angeordnet ist, und an der Elektrode gebildeten Anschlußmitteln zum Abgreifen einer Meßgröße für eine elektrischen Eigenschaft der Elektrode.
Messungen der Bewegung/Beweglichkeit von biologischen Partikeln, insbesondere Zellen, ist neben der Vermessung ihrer viskoelastischen Eigenschaften eine nicht invasive physikalische Möglichkeit zur Beurteilung des momentanen Zustands der Zellen in einem Umgebungsmedium. So unterscheiden sich beispielsweise metastasierende Tumorzellen deutlich von gesunden Zellen hinsichtlich ihrer Mobilität. Zellbewegungen können mit Hilfe eines Mikroskops sichtbar gemacht und analysiert werden. Diese erfordert üblicherweise jedoch eine aufwendige Bildverarbeitung, die je nach gewünschter zeitlicher und räumlicher Auflösung hohe Anforderungen an die verwendete Optik stellt. Dieses Meßverfahren läßt sich daher schwer par- allelisieren. Letzteres ist aber beispielsweise beim Screening nach pharmazeutischen Wirkstoffen erwünscht.
Darüber hinaus ist bekannt, die Messung von Impedanzeigenschaften von Goldelektroden, auf die Zellen aufgewachsen sind, zur Untersuchung der Zellen zu nutzen (vgl. I. Giaever et al.: A morphological biosensor for mammalian cells, Nature 366, 591, 1993). Hierbei wird jedoch nur die Motilität (Membranfluktuationen) von auf der Elektrode festsitzenden Zellen untersucht. Alternativ werden auch die Impedanzeigenschaften von Zellen unter verschiedenen Bedingungen in Porenanordnungen analysiert (vgl. Hagedorn, R. et al.: Characterisation of cell movement by impedance measurement on fibroblasts grown on perforated Si-membranes, BBA 1269, 221-232, 1995). Die Messungen von Zellbewegungen und Zellwachstum werden über Impedanzmessungen ausgeführt. Bei den bekannten Verfahren bewachsen die Zellen direkt die Elektroden oder eine Agaroseschicht (vgl. beispielsweise US 2002/86280 A, US 6,437,551, US 6,051,422). Nachteilig ist hierbei, daß mehrere Poren bzw. deren Bewuchs über eine Elektrodenkonfiguration ausgelesen wurden. Mit Hilfe dieses Verfahrens sind eine hohe Ortsauflösung und die Verfolgung individueller Zellen nicht möglich. Bei einer Kombi- nation aus Porenanordnungen und individuell anzusprechenden Elektrodenpaare würde ein hoher technischer Aufwand entstehen.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein verbessertes Verfahren und eine verbesserte Vorrichtung zum Messen einer physikalischen und/oder chemischen Eigenschaft eines biologischen Partikels, insbesondere einer Zelle, in einem Mikrosystem anzugeben, bei denen das Mikrosystem konstrulctiv möglichst einfach ausgestaltet ist und zur Charakterisierung des biologischen Partikels eine spezifische und hoch sensitive Erfassung einer Meßgröße ermöglicht ist.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren nach dem unabhängigen Anspruch 1 und ein Mikrosystem nach dem unabhängigen Anspruch 14 gelöst.
Die Erfindung umfaßt den Gedanken, zum Messen einer physikalischen und/oder chemischen Eigenschaft eines biologischen Partikels, insbesondere einer Zelle, ein Mikrosystem mit einer Elektrode, die zumindest teilweise in einem Auf ahmeraum zum Aufnehmen eines Umgebungsfluids angeordnet ist, und an der Elektrode gebildeten Anschlußmitteln zum Abgreifen einer Meßgröße für eine elektrische Eigenschaft der Elektrode zu nutzen. Das Verfahren zur Messung umfaßt die folgenden Schritte: Einführen des den biologischen Partikel umfassenden Umgebungsfluids in den Aufnaluneraum, so daß ein Oberflächenabschnitt der Elektrode mit dem Umgebungsfluid in Kontakt gebracht wird; Anordnen des biologischen Partikels benachbart zu dem Oberflächenabschnitt, so daß der biologische Partikel mit einem Material des Oberflächenabschnitts wechselwirkt und sich eine äußere Oberflächenform des Oberflächenabschnitts aufgrund der Wechselwirkung zwischen dem biologischen Partikel und dem Material verändert; und Messen einer Änderung der Meßgröße für die elektrische Eigenschaft der Elektrode, die sich aufgrund der Veränderung der äußeren Oberflächenform des Oberflächenabschnitts ändert, über die Anschlußmittel.
Mit Hilfe des Verfahrens und des Mikrosystems ist die Möglichkeit geschaffen, biologische Partikel, insbesondere Zellen, in einem Umgebungsfluid mit hoher Genauigkeit hinsichtlich ihrer physikalischen und/oder chemischen Eigenschaften zu untersuchen, insbesondere Bewegungsparameter, wobei das Mikrosystem konstruktiv einfach, aber flexibel an unterschiedliche Meßaufgaben anpaßbar gebildet ist. Das Meßverfahren wird mit Hilfe der Elektrode realisiert, die im Bereich des Aufnahmeraums gebildet ist. Der Aufnahmeraum kann ein beliebiger Raum zum Aufnehmen des Umgebungsfluids sein, beispielsweise ein Raum, welcher von dem Umgebungsfluid durchströmt wird oder in dem das Umgebungsfluid zumindest zeitweise nicht strömend verbleibt. Der Aufnahmeraum kann in einem Mikrokanal gebildet sein, welcher von dem Umgebungsfluid durchströmt wird. Er kann aber auch in einem Gefäß gebildet sein, in welchem sich das Umgebungsfluid befindet. Das Mikrosystem kann als eine Art planares Bauteil konstruiert sein, auf welches das Umgebungsfluid aufgebracht wird, beispielsweise mittels Tropfen, die dann auf dem planaren Bauteil lagern. Ein planares Bauteil kann aber auch zum Messen im Bereich einer Wandung eines Gefäßes oder eines Mikroka- nals angeordnet werden. Es kann auch vorgesehen sein, daß der Aufnahmeraum oberhalb eines schalenförmig gel rümmten Bodenabschnitts gebildet ist, auf welchen das Umgebungsfluid aufgebracht wird.
In dem Aufnahmeraum können die Meßbedingungen für verschiedene Fälle individuell eingestellt werden, beispielsweise indem dem Umgebungsfluid andere Substanzen zugegeben werden oder von außen physikalische/chemische Bedingungen in dem Aufnahmeraum beeinflußt werden, zum Beispiel mittels Temperatur- oder Druckbeaufschlagung.
Die Wechselwirkung des biologischen Partikels mit dem Material des Oberflächenabsclinitts an der Elektrode und die hierdurch induzierte Änderung der äußeren Oberflächenform des Oberflächenabschnitts an der Elektrode stellt ein zuverlässiges und sensitives Maß f r die Charakterisierung des biologischen Partikels in dem Umgebungsfluid im Aufhahmeraum dar. Durch geeignete Wahl des Materials und des Umgebungsfluids ist das Mikrosystem für Messungen unterschiedlicher biologischer Partikel, insbesondere von Zellen, anpaßbar.
Eine zweckmäßige Ausgestaltung des Verfahrens zum Messen einer physikalischen und/oder chemischen Eigenschaft eines biologischen Partikels sieht vor, daß mittels Messen der Änderung der Meßgröße für die elektrische Eigenschaft der Elektrode eine Aktivität des biologischen Partikels in dem Umgebungsfluid im Aufhahmeraum gemessen wird. Eine solche Messung ist ermöglicht, wenn die Veränderung der äußeren Oberflächenform des Oberflächenabschnitts infolge der Wechselwirkung zwischen dem biologischen Partikel und dem Material des Oberflächenabschnitts direkt oder indirekt mit der Aktivität, insbesondere der Stoffwechselaktivität, des biologischen Partikels in dem Umgebungsfluid im Aufnahmeraum zusammenhängt.
Eine weitere Ausfuhrungsform der Erfindung kann vorsehen, daß mittels Messen der Änderung der Meßgröße für die elektrische Eigenschaft der Elektrode ein Orts- und/oder Bewegungsparameter für eine Bewegung des biologischen Partikels in dem Umgebungsfluid im Aufnahmeraum gemessen wird. In diesem Meßverfahren zeigen die Veränderungen der Ober- flächenform des Oberflächenabschnitts an der Elektrode eine Ortslage und/oder einen Bewegungsverlauf für den biologischen Partikel an. Hierdurch ist die Messung einer individuellen Zellbewegung in dem Umgebungsfluid im Aufnahmeraum ermöglicht.
Zur Erweiterung der Meßmöglichkeiten, die mit Hilfe des Verfahrens ausführbar sind, ist bei einer bevorzugten Weiterbildung der Erfindung vorgesehen, daß mit Hilfe der Elektrode und wenigstens einer weiteren Elektrode ein Parametergradient für den biologischen Partikel in dem Umgebungsfluid zum Auslösen einer Bewegung für eine Verlagerung des biologischen Partikels im Aufnahmeraum erzeugt wird. Hierdurch ist es ermöglicht, eine Bewegung des biologischen Partikels in dem Aufnahmeraum zu induzieren und anhand der Messungen für die Meßgröße die induzierte Bewegung zu analysieren. In diesem Zusammenhang kann vorgesehen sein, daß auch die weitere Elektrode einen Oberflächenabschnitt aus dem Material aufweist, welches mit dem biologischen Partikel in dem Umgebungsfluid wechselwirkt, so daß eine Änderung der äußeren Oberflächenform auch an der weiteren Elektrode zu einer Änderung der elektrischen Eigenschaften führt. Der Verlauf von Veränderungen an der äußeren Oberflächenform an den Elektroden, insbesondere in zeitlicher und örtlicher Hinsicht, ist anhand der Änderung der Meßgröße für die elektrische Eigenschaft nachweisbar und dient zur Analyse der induzierten Bewegung des biologischen Partikels durch den Aufhahmeraum.
Mit Hilfe der Elektrode und der wenigstens einen weiteren Elektrode kann als Parametergradient ein Temperaturgradient, ein elektrischer Feldgradient oder ein chemischer Gradient erzeugt werden.
Eine möglichst sensitive Messung der Änderung der elektrischen Eigenschaft der Elektrode und/oder der weiteren Elektrode wird bei einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung dadurch erreicht, daß als elektrische Eigenschaft ein elektrischer Widerstand und/oder eine Impedanz gemessen werden.
Die Messung der elektrischen Eigenschaft der Elektrode kann gegenüber einer Gegenelektrode ausgeführt werden, die ebenfalls zumindest teilweise in dem Aufnahmeraum angeordnet ist.
Die Erfassung einer Stoffwechselaktivität des biologischen Partikels wird bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung dadurch erleichtert, daß als Material für den Oberflä- chenabschnitt ein stickstoffhaltiges Material verwendet wird. Biologische Partikel, insbesondere Zellen, wechselwirken im Rahmen der Stoffwechselaktivität bevorzugt mit stickstoffhaltigen Verbindungen.
Eine vorteilhafte Weiterbildung der Erfindung kann vorsehen, daß an den biologischen Partikeln Magnetteilchen angelagert werden, so daß die Bewegimg des biologischen Partikels in dem Umgebungsfluid im Aufhalimeraum mit Hilfe äußerer Magnetkräfte gesteuert werden kann, beispielsweise mittels der Nutzung von Dauer- oder Elektromagneten.
Die Merkmale von Fortbildungen des Mikrosystems zum Messen einer physikalischen und/oder chemischen Eigenschaft eines biologischen Partikels in den abhängigen Unteransprüchen weisen die in Verbindung mit zugehörigen abhängigen Verfahrensansprüchen genannten Vorteile entsprechend auf.
Die Erfindung wird im folgenden anliand von Ausführungsbeispielen unter Bezugnahme auf eine Zeichnung näher erläutert. Hierbei zeigen:
Fig. 1 eine schematische perspektivische Darstellung eines Mikrokanals mit einer Anordnung von Elektroden, wobei in dem Mikrokanal ein Aufhahmeraum zum Aufnehmen eines Umgebungsfluids gebildet ist;
Fig. 2 eine schematische Darstellung einer Anordnung von mehreren Elektroden im Bereich eines Mikrokanals mit einem Aufhahmeraum;
Fig. 3A, 3B schematische Darstellungen, welche eine Änderung der äußeren Oberflächenform für Elektroden zeigt, die aus einem mit dem biologischen Partikel wechselwirkenden Material gebildet sind;
Fig. 4A, 4B eine schematische Darstellung von Elektroden, die auf ihrer Oberfläche eine zumindest teilweise Beschichtung aus einem mit dem biologischen Partikel wechselwirkenden Material aufweisen; und
Fig. 5 eine schematische Darstellung eines Abschnitts einer Elektrode mit einer Beschichtung aus einem inhomogenen Material definierter Zusammensetzung.
Fig. 1 eine schematische perspektivische Darstellung eines Mikrokanals 2, in dem ein Aufnahmeraum 2a gebildet ist, mit einer Anordnung von Elektroden la-le. Durch den Aufnah- meraum 2a kann ein Fluid strömen, in welchem sich biologische Partikel befinden. Bei der Ausführungsform nach Fig. 1 sind die Elektroden la-le im Bereich einer seitlichen Wandung angeordnet. Grundsätzlich können die Elektroden la-le jedoch in einem beliebigen Wandungsabschnitt angeordnet sein, d.h. auf einer beliebigen Seite des Aufnal meraums 2a, insbesondere im Bodenabschnitt.
Fig. 2 zeigt eine schematische Darstellung der Anordnung der mehreren Elektroden la-le, im Bereich des Mikrokanals 2, wobei der Mikrokanal 2 aufgeschnitten ist. Hierbei kann die Anordnung so ausgeführt sein, daß die mehreren Elektroden la-le in Teilabschnitten direkt in den Aufnahmeraum 2a hineinragen oder Oberflächenabschnitte der mehreren Elektroden la- le im Bereich einer seitlichen Wand des Mikrokanals 2 angeordnet sind. In dem Aufhahmeraum 2a strömt entlang einer bevorzugten Strömungsrichtung 3 ein Umgebungsfluid 4, bei dem es sich um eine Flüssigkeit oder ein Gas handeln kann. In dem Umgebungsfluid 4 befindet sich eine Zelle 5 mit einem Zellkern 6.
Die Elektroden la-le sind als stromdurchflossene Metalleitungen ausgeführt. An den Elektroden la-le sind Anschlußmittel 7a-7e gebildet, die in Fig. 1 schematisch dargestellt sind und dazu dienen, eine Meßgröße für eine elektrische Eigenschaft für eine einzelne oder mehrere der Elektroden la-le abzugreifen. Die Anschlußmittel 7a-7e sind im einfachsten Fall als eine elektrische Kontaktfläche oder als Kontaktbuchse gebildet.
Bei der Bewegung der Zelle 5 entlang der Elektrodenanordnung wechselwirkt die Zelle 5 mit einem Material, aus dem die Elektroden la-le selbst oder eine Beschichtung/Passivierung der Elektroden la-le gebildet sind. Aufgrund der Wechselwirkung des biologischen Partikels 5 mit dem Material verändert sich die äußere Oberflächenform des Materials in einem Oberflächenabschnitt der Elektroden la-le, beispielsweise dadurch, daß ein Teil des Materials in dem Oberflächenabschnitt herausgelöst wird. Das herausgelöste Material kann anschließend in dem Umgebungsfluid 4 in Lösung gehen oder suspendiert werden und hierbei auch zumindest teilweise abgebaut werden.
Die Veränderung der äußeren Oberflächenform ist in den Fig. 3A, 3B und 4A, 4B für verschiedene Ausführungsformen schematisch dargestellt. Die Fig. 3A, 3B zeigen jeweils eine Anordnung mit mehreren Elektroden 20, 30, in deren Nähe sich die Zelle 5 mit dem Zellkern 6 befindet. Während bei der Ausführungsform nach den Fig. 3A, 3B die Elektroden 20 selbst aus dem mit der Zelle 5 wechselwirkenden Material gebildet sind, ist bei den Ausfuhrungs- formen nach den Fig. 4A, 4B vorgesehen, daß die Elektroden 30 eine Teilbeschichtung bzw. Passivierung 31 aus dem mit der Zelle 5 wechselwirkenden Material aufweisen.
Die Veränderung der äußeren Oberfläche des mit der Zelle 5 wechselwirkenden Materials ist in den Fig. 3A, 3B und 4A dadurch schematisch dargestellt, daß einige der Elektroden 20 (vgl. Fig. 3A, 3B) oder Beschichtungsabschnitte 32 (vgl. Fig. 4A) im Bereich der Zelle 5 nicht schraffiert sind. Dieses zeigt eine Änderung der äußeren Oberflächenform an, beispielsweise durch Abbau des wechselwirkenden Materials an der Elektrode 20, 30. Die Änderung der äußeren Oberflächenform führt zu einer Veränderung der elektrischen Eigenschaften der jeweiligen Elektrode, beispielsweise des elektrischen Widerstands oder der Impedanz, was über die Anschlußmittel 7a-7e als Meßgröße abgegriffen werden kann.
Da die Änderung der äußeren Oberflächenform durch die Wechselwirkung des Materials mit der Zelle 5 induziert ist, erlauben die gemessenen Meßgrößen eine Analyse von Eigenschaften der Zelle 5. Diese gemessenen Eigenschaften können beispielsweise die Stoffwechselaktivität der Zelle 5 betreffen, da die Änderung der äußeren Oberflächenform ein Maß für die Stoffwechselwirkung der Zelle 5 mit dem Material sein kann. Aber auch Bewegungsparameter können für die Zelle 5 gemessen werden, indem die Änderung der elektrischen Eigenschaften der Elektroden 20, 30 entlang eines Wegs der Zelle 5 durch den Mikrokanal gemessen wird.
Als Elektrodenmaterial kommt insbesondere TiN in Betracht, welches als direktes Elektrodenmaterial oder in Form der Oberflächenbeschichtung verwendet werden kann, beispielsweise als nanostrukturierter Film in Form von Stäbchen, Poren oder einer geschlossenen Schicht auf einer Metallelektrode, beispielsweise einer Goldelektrode. Als Passivierungsmate- rial kann zum Beispiel SiN oder SiON verwendet werden, was Standardmaterialien in der Halbleitertechnologie sind. Alternativ können als Beschichtungsmaterial, das mit der Zelle 5 wechselwirkt, beispielsweise Polymere, Polysaccharide, Laminien oder inhomogene Materialien definierter Zusammensetzung (vgl. Fig. 5) verwendet werden. Diese Materialien können auch als Elektrodenmaterial dienen, zum Beispiel leitfähige Polymere. Bei der Widerstandsmessung ist es vorteilhaft, wenn das mit der Zelle 5 wechselwirkende Material in einem Zustand verwendet wird, der nahe oder oberhalb der Perkolationsschwelle für dieses Material liegt. Dieses hat den Vorteil, daß eine sehr hohe Empfindlichkeit der Messung erreicht wird, da sich bei einer Leitfähigkeitsmessung der Widerstand der Elektroden schon bei geringem Materialabtrag stark ändert. Fig. 5 zeigt ein Ausführungsbeispiel für eine Beschichtung mit einem inhomogenen Material definierter Zusammensetzung, bei dem eine Elektrodenbasis 50 eine Beschichtung 51 aufweist, in welcher stabile Elektrodenposten 52, zum Beispiel aus Gold oder Platin, und Bereiche 53 aus dem mit der Zelle 5 wechselwirkenden Material gebildet sind.
Die in den Fig. 3A, 3B sowie 4A, 4B gezeigten Ausfuhrungsformen für Elektroden 20, 30 können in Form der Elektrodenanordnung gemäß den Fig. 1 und 2 verwendet werden. Mit Hilfe dieser Elektrodenanordnung kann in dem Mikrokanal 2 ein Parametergradient in dem Umgebungsfluid 4 für die Zelle 5 erzeugt werden, beispielsweise ein Temperaturgradient, ein elektrischer Feldgradient oder ein chemischer Gradient, zum Beispiel ein ph- Wert-Gradient. Auf diese Weise ist es möglich, eine gezielt induzierte Wanderung der Zelle 5 in dem Mikrokanal 2 auszulösen. Zu diesem Zweck können die Elektroden la-le dann gemeinsam oder zeitlich versetzt angesteuert werden, beispielsweise mit einem elektrischen Strom beaufschlagt werden, so daß sie als Heizelemente und/oder Quellen für ein elektrisches Feld dienen. Auch ein chemischer Gradient läßt sich mit Hilfe der Elektroden la-le leicht erzeugen.
Mit Hilfe des beschriebenen Verfahrens und der Vorrichtung ist eine Möglichkeit für Messungen der Bewegung/Beweglichkeit von einzelnen biologischen Partikeln, insbesondere Zellen, geschaffen zur Beurteilung des momentanen Zustande der Partikel in einem Umgebungsmedium
Die in der vorstehenden Beschreibung, den Ansprüchen und der Zeichnung offenbarten Merkmale der Erfindung können sowohl einzeln als auch in beliebiger Kombination für die Verwirklichung der Erfindung in ihren verschiedenen Ausführungsformen von Bedeutung sein.

Claims

Ansprüche
1. Verfahren zum Messen einer physikalischen und/oder chemischen Eigenschaft eines biologischen Partikels (5), insbesondere einer Zelle, in einem Mikrosystem mit einer Elektrode (la), die zumindest teilweise in einem Aufhahmeraum (2a) zum Aufnehmen eines Umgebungsfluids (4) angeordnet ist, und an der Elektrode (la) gebildeten Anschlußmitteln (7a) zum Abgreifen einer Meßgröße für eine elektrische Eigenschaft der Elektrode (la), wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt: - Einfuhren des den biologischen Partikel (5) umfassenden Umgebungsfluids (4) in den Aufnahmeraum (2a), so daß ein Oberflächenabschnitt der Elektrode (la) mit dem Umgebungsfluid (4) in Kontakt gebracht wird; - Anordnen des biologischen Partikels (5) benachbart zu dem Oberflächenabschnitt, so daß der biologische Partikel (5) mit einem Material des Oberflächenabschnitts wechselwirkt und sich eine äußere Oberflächenform des Oberflächenabschnitts aufgrund der Wechselwirkung zwischen dem biologischen Partikel (5) und dem Material verändert; und - Messen einer Änderung der Meßgröße für die elektrische Eigenschaft der Elektrode (la), die sich aufgrund der Veränderung der äußeren Oberflächenform des Oberflächenabschnitts ändert, über die Anschlußmittel (7a).
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch g ek ennz eichn et, daß mittels Messen der Änderung der Meßgröße für die elektrische Eigenschaft der Elektrode (la) eine Aktivität des biologischen Partikels (5) in dem Umgebungsfluid (4) im Aufnahmeraum (2a) gemessen wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzei c hnet, daß mittels Messen der Änderung der Meßgröße für die elektrische Eigenschaft der Elektrode (la) ein Ortsund/oder Bewegungsparamter für eine Bewegung des biologischen Partikels (5) in dem Umgebungsfluid (4) im Aufnahmeraum (2a) gemessen wird.
4. Verfahren nach einem der vorangehenden A-nsprüche, dadurch gekennz ei chnet, daß mit Hilfe der Elektrode (la) und wenigstens einer weiteren Elektrode (lb) ein Parametergradient für den biologischen Partikel (5) in dem Umgebungsfluid (4) zum Auslösen einer Bewegung für eine Verlagerung des biologischen Partikels (5) in dem Aufhahmeraum (2a) erzeugt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennz e ic hnet, daß als Parametergradient ein Temperaturgradient erzeugt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeic hnet, daß als Parametergradient ein elektrischer Feldgradient erzeugt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeic hnet, daß als Parametergradient ein chemischer Gradient erzeugt wird.
8. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Meßgröße für die elektrische Eigenschaft der Elektrode (la) ein elektrischer Widerstand gemessen wird.
9. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzei chnet, daß als Meßgröße für die elektrische Eigenschaft der Elektrode (la) eine Impedanz gemessen wird.
10. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gek ennz e ichnet, daß die elektrische Eigenschaft der Elektrode (la) gegenüber einer Gegenelektrode (lb) gemessen wird, die zumindest teilweise in dem Aufhahmeraum (2a) angeordnet ist.
11. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch g ek ennz eichnet, daß als Material für den Oberflächenabschnitt ein stickstoffhaltiges Material verwendet wird.
12. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennz e ichnet, daß an dem biologischen Partikel (5) Magnetteilchen angelagert werden.
13. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennze ichnet, daß der Aufnahmeraum (2a) in einem Mikrokanal (2) gebildet wird.
14. Mikrosystem zum Messen einer physikalischen und/oder chemischen Eigenschaft eines biologischen Partikels (5), insbesondere einer Zelle, bei dem ein Oberflächenabschnitt einer Elektrode (la), die zumindest teilweise in einem Aufhahmeraum (2a) angeordnet ist, von einem den biologischen Partikel (5) aufnehmenden Umgebungsfluid (4) bedeckt ist, wobei der Oberflächenabschnitt aus einem Material ist, welches bei der Anordnung des biologischen Partikels (5) im Aufnahmeraum (2a) benachbart zu dem Oberflächenabschnitt mit dem biologischen Partikel (5) wechselwirkt, so daß eine äußere Oberflächenform des Oberflächenabschnitts verändert wird, und wobei an der Elektrode (la) Anschlußmittel (7a) zum Abgreifen einer Änderung einer Meßgröße für eine elektrische Eigenschaft der Elektrode (la) gebildet sind, die sich aufgrund der Veränderung der äußeren Oberflächenform der Elektrode (1 a) in dem Oberflächenabschnitt ändert.
15. Mikrosystem nach Anspruch 14, dadurch gekennz ei chn et, daß die Elektrode (la) aus einem Elektrodenmaterial ist, welches dem Material des Oberflächenabschnitts entspricht.
16. Mikrosystem nach Anspruch 14, dadurch gekennz ei chn et, daß mit Hilfe des Materials des Oberflächenabschnitts eine Beschichtung (31) eines Elektrodenmaterials im Bereich des Oberflächenabschnitts der Elektrode (30) gebildet ist.
17. Mikrosystem nach Anspruch 16, dadurch gekennz ei chnet, daß die Beschichtung (31) im Bereich des Oberflächenabschnitts als nanostrukturierter Film gebildet ist.
18. Mikrosystem nach Anspruch 16 oder 17, dadurch ge kennze i chnet, daß die Beschichtung (31) im Bereich des Oberflächenabschnitts eine unterbrochene Beschichtung ist.
19. Mikrosystem nach einem der Ansprüche 14 bis 18, dadurch g ek ennz ei chnet, da® das Material des Oberflächenabschnitts eine Substanz umfaßt, die von dem biologischem Partikel (5) verstoffwechselt werden kann.
20. Mikrosystem nach einem der Ansprüche 14 bis 19, dadurch gekennz ei chnet, dafδ das Material in einem Zustand nahe und/oder oberhalb eines Perkolationszustands des Materials ist.
21. Mikrosystem nach einem der Ansprüche 14 bis 20, gekennz ei c hnet durch wenigstens eine weitere Elektrode (lb), die zumindest teilweise in dem Aufhahmeraum (2a) angeordnet ist.
22. Mikrosystem nach Anspruch 21 , dadurch gekennzei chnet, daß die wenigstens eine weitere Elektrode (lb) als eine Gegenelektrode zu der Elektrode (la) ausgeführt ist.
23. Mikrosystem nach Anspruch 21 oder 22, dadurch gekennz ei chnet, daß mit Hilfe der Elektrode (la) und der wenigstens einen weiteren Elektrode (lb) eine Elektrodenanordnung zum Erzeugen eines Parametergradienten für den biologischen Partikel (5) in dem Umgebungsfluid (4) im Aufhahmeraum (2a) gebildet ist.
24. Mikrosystem nach einem der Ansprüche 14 bis 23, dadurch gekennzeichn et, daß der Aufhahmeraum (2a) in einem Mikrokanal (2) gebildet ist.
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