WO2005079785A1 - 高尿酸血症および／または痛風治療剤 - Google Patents

高尿酸血症および／または痛風治療剤 Download PDF

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WO2005079785A1
WO2005079785A1 PCT/JP2005/002604 JP2005002604W WO2005079785A1 WO 2005079785 A1 WO2005079785 A1 WO 2005079785A1 JP 2005002604 W JP2005002604 W JP 2005002604W WO 2005079785 A1 WO2005079785 A1 WO 2005079785A1
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WO
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substituted
lower alkyl
alkyl group
dibenzo
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Application number
PCT/JP2005/002604
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English (en)
French (fr)
Inventor
Shinya Yamashita
Original Assignee
Nippon Suisan Kaisha, Ltd.
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Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Suisan Kaisha, Ltd. filed Critical Nippon Suisan Kaisha, Ltd.
Publication of WO2005079785A1 publication Critical patent/WO2005079785A1/ja

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D337/14—[b,f]-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents

Definitions

  • the present invention relates to hyperuricemia and Z or pain containing a dibenzo [b, f] chepinzi conjugate or dibenzo [b, f] oxepin conjugate having an antioxidant substituent as an active ingredient.
  • Therapeutic agents for the treatment or prevention of gout, their use in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of hyperuricemia and Z or gout, or their pharmacologically effective doses are increased.
  • the present invention relates to a method for treating or preventing hyperuricemia and Z or gout administered to blood animals.
  • Hyperuricemia is a disease in which uric acid in plasma is abnormally high, and refers to a case in which uric acid is abnormally metabolized in blood and the uric acid level is 7. OmgZdl or more. Hyperuricemia precipitates as sodium urate when the blood uric acid concentration exceeds a certain level, deposits in the joint space and kidney, causing gout, renal damage, and vascular damage.
  • causes of hyperuricemia include decreased excretion of uric acid, overproduction of uric acid, abnormalities in purine metabolism, other diseases such as blood vessel disorders, renal impairment, and administration of drugs such as virazinamide and thiazide. There are things.
  • Hyperuricemia includes, for example, gout (acute gout arthritis, chronic tough arthritis, etc.), urolithiasis, hyperuricemia nephropathy (chronic gout nephropathy, acute hyperuricemia nephropathy) ), Lesch-Nyhan syndrome and the like.
  • Treatment of hyperuricemia by drug administration, especially gout includes analgesic drugs such as colchicine, analgesic anti-inflammatory drugs such as indomethacin, probenecid, sulfinpyrazone, ketofe-rubutazone, bucolome, benzbromarone.
  • analgesic drugs such as colchicine
  • analgesic anti-inflammatory drugs such as indomethacin, probenecid, sulfinpyrazone, ketofe-rubutazone, bucolome, benzbromarone.
  • Uric acid excretion agents, such as uric acid synthesis inhibitors, such as aropurinol, etc. are used. Of these, both aropurinol and benzbromarone, which are currently used most frequently, have reported deaths due to liver damage. It is.
  • Patent Document 2 discloses that these compounds have a tracheal smooth muscle relaxing action, and Patent Document 2 further describes that they have an antiasthmatic action (smooth muscle relaxing action, anti-inflammatory drug action, and airway hypersensitivity inhibitory action). It is described in Patent Document 3. However, there are no reports that these compounds are useful for hyperuricemia.
  • Patent Document 4 describes that dibenzo [b, f] cepin and dibenzo [b, f] oxepin conjugate having a substituted aminoalkoxy group have a therapeutic effect on hyperuricemia.
  • Patent Document 1 International Publication No. 96Z10021 pamphlet (family patent: US Pat. No. 5,734,067, European Patent Application 0805155)
  • Patent Document 2 International Publication No. 97Z25985 pamphlet (family patent: US Pat. No. 6,180,659, US Pat. No. 6,495,592, European Patent Application Publication No. 0885610)
  • Patent Document 3 International Publication No. 00Z75127 pamphlet (family patent) : U.S. Patent Application Publication No. 2003-0220360, U.S. Patent No. 6602898, European Patent Application Publication No. 1182200)
  • Patent document 4 JP-A-3-41022
  • the present inventors have conducted intensive studies on the pharmacological action of dibenzo [b, f] chepinzi conjugate and dibenzo [b, f] oxepine conjugate having an antioxidant substituent. The compounds were found to reduce uric acid levels in blood.
  • the present invention relates to hyperuricemia and z or pain which contain a dibenzo [b, f] chepinzi conjugate or a dibenzo [b, f] oxepine conjugate having an antioxidant substituent as an active ingredient.
  • hyperuricemia and Z or gout Is a method for treating or preventing hyperuricemia and Z or gout, including administering their use for the manufacture of a medicament for prevention, administering a pharmacologically effective amount thereof to a warm-blooded animal, and treating
  • a kit for the treatment or prevention of uric acidemia and Z or gout is required.
  • the present invention relates to a dibenzo [b, f] cepin compound having an antioxidant substituent, a dibenzo [b, f] oxepin conjugate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a prophylactic or therapeutic agent for hyperuricemia and Z or gout which comprises two or more active ingredients.
  • the present invention also relates to a dibenzo [b, f] chepinzi conjugate or dibenzo [b, f] oxepine conjugate having an effective amount of an antioxidant substituent or a pharmaceutically acceptable product thereof.
  • a method for preventing or treating hyperuricemia and Z or gout which comprises administering one or more salts to a warm-blooded animal in need of prevention or treatment.
  • the present invention provides a dibenzo [b, having one or more antioxidant substituents for producing a preventive or therapeutic agent for hyperuricemia and Z or gout.
  • the present invention provides a dibenzo [b, f] chepinzi conjugate, an antioxidant substituent, a dibenzo [b, f] oxepine conjugate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a kit for preventing or treating hyperuricemia and Z or gout comprising a preparation comprising one or more of the above, and an adjuvant, diluent or carrier, and instructions for use.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for treating or preventing hyperuricemia and Z or gout, a pharmaceutical composition for treating or preventing gout, hyperuricemia and Z or gout.
  • a pharmaceutical composition for treating or preventing gout, hyperuricemia and Z or gout Use thereof for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of hypertension, and a method for treating or preventing hyperuricemia and Z or gout by administering a pharmacologically effective amount thereof to a warm-blooded animal, and the like.
  • dibenzo [b, f] cepiny conjugate or dibenzo [b, f] oxepine conjugate with antioxidant substituent for use in kits for treating or preventing hyperuricemia and Z or gout Equation (1) [0010] [Formula 1]
  • X and Y are each independently (same or different) CW (W is a hydrogen atom, a halogen, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a substituted lower alkyl group, a lower
  • W is a hydrogen atom, a lower alkyl group
  • At least one of R to R is a hydroxyl group.
  • optical isomer a conjugate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound used in the present invention described in the above (1)-(4) is a compound represented by the formula 1 described in (5), wherein at least any two of R to R Hydroxy acid
  • the compound is a group. Two hydroxyl groups are on the same ring as R and R
  • At least one of 2 is a lower alkyl group, a substituted lower alkyl group, a cycloalkyl group, or a cycloalkyl group, which is any one selected from the group consisting of: Lower alkyl group, substituted lower alkyl group, cycloalkyl group, or cycloalkenyl group).
  • a compound is provided that is CO.
  • the lower alkyl group is a methyl group , An ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an s-butyl group, an i-butyl group and a t-butyl group.
  • R or R is a heterocyclic ring , Permutation complex
  • a compound which is any one of a ring, an aromatic ring and a substituted aromatic ring.
  • the lower alkyl group may be a methyl group, an ethyl group, Compounds of n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl, and t-butyl are provided.
  • the dibenzo [b, f] chepinzi conjugate or dibenzo [b , f] oxepin compound is converted to 7,8-dihydroxy-11-ethyl-10,11-dihydrodibenzo [b, f] chipin 10one, 11-getyl-7,8-dihydroxy-10,11-dihydrodiamine Benzo [b, f] cepin 10-on, 7,9-dihydroxy-2-methylthio 10,11-dihydrodibenzo [b, f] cepin 10-on
  • a combination or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for treating or preventing hyperuricemia, diseases caused by hyperuricemia, and Z or gout, which contains f] oxepindi conjugate as an active ingredient.
  • any one of the above (1) to (13) for producing a medicament for treating or preventing hyperuricemia and Z or gout any one of the above (1) to (13) for producing a medicament for treating or preventing hyperuricemia and Z or gout.
  • a dibenzo [b, f] cepinzi conjugate or a dibenzo [b, f] oxepin conjugate having an antioxidative substituent is provided.
  • a dibenzo [b, f] chepinzi conjugate or a dibenzo [b, f) having an antioxidative substituent according to any one of the above (1) to (13)
  • a method for treating or preventing hyperuricemia and Z or gout which comprises administering a pharmacologically effective amount of f] oxepinyi conjugate to a warm-blooded animal.
  • a kit for treating or preventing hyperuricemia and Z or gout, including an oxepindi conjugate is provided.
  • Dibenzo [b, f] Chepiny conjugate or dibenzo having such an antioxidant substituent [b, f] oxepindi conjugates include, for example, the following compounds.
  • R—R is hydrogen atom, hydroxyl group, halogen group, lower alkyl group, lower alkoxyl
  • X and Y are each independently CH or CHW (W is a halogen atom, a hydroxyl group or a lower alkoxyl group.
  • O is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a lower acyl group.
  • bond X—Y is a single bond
  • X and Y are each independently (identical or different)
  • CW W W and W are each independently (identical or different)
  • hydrogen atom halogen, water
  • X and Y are each independently (identical or different) CW (W is a hydrogen atom, a halogen, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a substituted lower alkyl group, a lower
  • U is C or N
  • 4 is each independently (same or different) hydrogen atom, lower alkyl group, substituted lower alkyl group, cycloalkyl group, substituted cycloalkyl group, lower alkenyl group, substituted lower alkenyl group, lower alkynyl group, substituted lower alkynyl group , Halogen group, Lower alkylcarbonyl group, substituted lower alkylcarbonyl group, trihalomethyl group, V
  • the alkyl group, the substituted lower alkyl group, the lower alkylcarbonyl group, the substituted lower alkyl group, the reporter group, the acyloxy group and the trihalomethyl group are also optional.
  • R to R are each independently (same or different), a hydrogen atom, a lower alkyl group,
  • W is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a substituted lower alkyl group,
  • X is a hydroxyl group (however, when X—Y is CH (C H) CO, R is not a hydroxyl group alone);
  • At least one of R or R is water
  • An acid group, and at least one of the other R or R is an OR group (where R is
  • R to R is an aromatic ring, a substituted aromatic ring, a heterocyclic ring, a substituted heterocyclic ring (
  • R and R are hydroxyl groups
  • none of R or R is a phenyl group.
  • At least one of R or R is SW (W is a lower alkyl group or a substituted lower alkyl
  • R is either a lower alkyl group or a substituted lower alkyl group, and R is water
  • At least one of R and R is a lower alkylcarbonyl (provided that the lower alkyl group is
  • At least one of R or R is a cyano group
  • R and R are hydroxyl groups, and Z is S,
  • X— Y is a single bond, and X is CW W (at least one of W and W is a lower alkyl group,
  • X-Y is a double bond
  • X is cw (w is a lower alkyl group, a substituted lower alkyl group), which is a substituted lower alkyl group, a cycloalkyl group, or a cycloalkyl group.
  • w is a lower alkyl group, a substituted lower alkyl group
  • a cycloalkyl group or a cycloalkyl group (1) The compound according to any one of (1) to (5).
  • the lower alkyl group is any of methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, s-butyl group, i-butyl group and t-butyl group (6) or (7) A compound according to claim 1.
  • R or R is a heterocyclic ring, a substituted heterocyclic ring, an aromatic ring, or a substituted aromatic ring.
  • R or R force W (W is a lower alkyl group or a substituted lower alkyl group) or
  • the lower alkyl group is any one of methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, s-butyl group, i-butyl group and t-butyl group (11 ) Described compounds
  • examples of particularly preferred compounds include the following compounds or optical isomers, conjugates or salts thereof.
  • antioxidant substituent refers to a hydroxyl group, a thiol group, or the like.
  • dibenzo [b, f] chepinzi conjugate and dibenzo [b, f] oxepine conjugate having an antioxidative substituent is defined as a substituent on the benzene ring of the skeleton. It is a compound having a hydroxyl group or a thiol group.
  • halogen group means any one of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • trino, romethyl group used in the present specification means a group in which three hydrogen atoms of a methyl group are replaced by halogen atoms, and all three halogen atoms are the same.
  • two or more different types of halogen nuclear power may be constituted.
  • lower alkyl group means, for example, a linear or branched C alkyl group.
  • C alkyl groups include, for example, methyl, ethyl,
  • i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, n-pentyl or n-xyl are used.
  • substituent which the “lower alkyl group” may have include, for example, hydroxy, amido carboxyl, nitro, aryl group, substituted aryl group, mono- or di-lower alkylamino (for example, methylaminoethylamino, propylamido) Dimethinoles Mono- or acetyl C-amino, such as acetyl-amino acetylamino)
  • Lower alkyl carboxy for example, C alkyl carboxy such as acethoxy, ethyl carboxy, etc.
  • halogen atom for example, acethoxy, ethyl carboxy, etc.
  • the lower alkyl part in the “lower alkoxy group” has the meaning described for the “lower alkyl group”.
  • cycloalkyl group refers to, for example, a C 3 cyclic alkyl group.
  • cycloalkyl group for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group
  • Cyclopentyl, cyclohexyl, cyclooctyl and the like examples include, for example, hydroxy, carboxyl, nitro, mono- or di-lower alkylamino with amino (for example, methylamino, ethylami with propylami with dimethylami, etc.
  • Mono or G-C alkyl Amino Mono or G-C alkyl Amino
  • lower alkoxy eg, C alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, hexyloxy, etc.
  • lower alkylcarbonyloxy eg, acetoxy
  • Atomic force One or more selected atoms are used.
  • cycloalkyl group means a cycloalkyl group in which at least one double bond is present in a cyclic portion.
  • lower alkenyl group refers to, for example, a linear or branched
  • C means a alkenyl group.
  • C alkyl groups include, for example, butyl, aryl, 2
  • i-methylaryl, i-probe, 2-butul, 3-butul, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-hexyl, 3-hexyl and the like are used.
  • substituent which the "lower alkenyl group” may have include, for example, carboxyl, nitro, mono- or di-lower alkylamino such as hydroxy, amide, etc. G-C alkylamino), low grade
  • Alkoxy for example, C alcohols such as methoxy, ethoxy, propoxy, hexyloxy, etc.
  • lower alkyl carboxy eg, C alkyl carboxy such as acetoxy and ethyl carboxy
  • halogen atom e.g., acetoxy and ethyl carboxy
  • One or two or more are used.
  • lower alkynyl group means, for example, a linear or branched C alkyl group.
  • C alkyl groups include ethynyl, 2-pro
  • the “lower alkynyl group” may have! / As a substituent.
  • substituents include hydroxy, amide-containing carboxyl, nitro, mono- or di-lower alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, propylamidodimethylamine).
  • Mono- or di-C alkylamino, such as lumino, lower alkoxy eg,
  • Rucarbonyloxy for example, C-alkoxy such as acethoxy and ethylcarbonyloxy
  • lower alkyl moiety in the "lower alkylcarbonyl group” is the same as the above "lower alkyl group”! It has the meaning described above.
  • examples of the substituent in the “substituted amino group” include hydroxy, carboxyl, mono- or di-lower alkyl (for example, mono-alkyl such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, dimethyl, getyl and the like). Or G-C alkyl), lower alcohol
  • Xy for example, methoxy, ethoxy, propoxy, hexyloxy, etc.
  • Lower alkyl carboxy for example, C alkyl carboxy such as acetoxy and ethyl carboxy
  • lower alkyl carbonyl for example,
  • One or two selected powers such as cetyl) or a halogen atom are used.
  • acyl group refers to-COR (R is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a monocyclic ring, Or a group such as a polycyclic aromatic ring or a heterocyclic ring).
  • R is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a monocyclic ring, Or a group such as a polycyclic aromatic ring or a heterocyclic ring.
  • acyl moiety in the terms “acyloxy group” and “acylamino group” used in the present specification has the same meaning as the above-mentioned acyl group.
  • acyl group and “acylamino group” may have mean a substituent on R, for example, hydroxy, carboxyl, nitro, mono- or di-lower alkylamino (eg, Mono- or di-C-alkylamino, such as methylamino, ethylamino, propylamido, dimethylami, etc., and lower alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.)
  • mono- or di-lower alkylamino eg, Mono- or di-C-alkylamino, such as methylamino, ethylamino, propylamido, dimethylami, etc.
  • lower alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.
  • C-alkoxy such as xyloxy
  • lower alkylcarbonyloxy for example,
  • One or two or more selected powers such as halogen atoms are used.
  • aromatic ring means an atomic group other than an aromatic hydrocarbon except for one hydrogen atom, that is, an aryl group.
  • an aryl group of C is preferred.
  • Examples of the C aryl group include phenyl, naphthyl, tolyl, xylyl, biphenyl,
  • substituents which the "aromatic ring” may have include, for example, lower alkyl, Carboxy, nitro, mono- or di-lower alkylamino with xy, amido (e.g., mono- or di-C-alkylamino such as methylamino, ethylamino, propylamido with dimethylami, etc.), lower alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, propoxy)
  • C alkoxy such as xy, hexyloxy, etc.
  • lower alkylcarbonyloxy
  • C alkyl carboxy such as acetoxy and ethyl carboxy
  • Trihalomethane Trihalomethoxy, halogen atom or aryl, etc., selected from one or more.
  • heterocycle includes, for example, one or four hetero atoms, such as a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, in addition to a carbon atom.
  • heterocycle includes, for example, one or four hetero atoms, such as a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, in addition to a carbon atom.
  • a 3- or 7-membered heterocyclic force also means the remaining atomic groups except for one hydrogen atom.
  • the heterocycle may be condensed.
  • heterocyclic ring examples include, for example, oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, tetrahydropyran, pyrrole, azetidine, pyrrolidine, piberidine, piperazine, thifenphen, homopiperidine, monoreforin, furan, pyridine, benzofuran. Alternatively, benzothiophene and the like can be mentioned.
  • the “heterocycle” may have!
  • hydroxy, carboxyl, nitro, mono- or di-lower alkylamino with amino such as methylamino, ethylamino, propylami with dimethylamino with propylamido.
  • mono- or di-C-alkylamino lower alkoxy
  • alkylcarboxy for example, alkylcarboxy
  • alkylcarboxy such as acetoxy, ethylcarboxy, etc. or halogen atom.
  • a pharmaceutically or physiologically acceptable acid addition salt is particularly preferable.
  • examples of such salts include salts with inorganic acids (eg, hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid), and organic acids (eg, acetic acid, formic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid) , Tartaric acid, lactic acid, citric acid, malic acid, oxalic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, ⁇ -toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid) or alkali (eg, sodium, potassium, magnesium, calcium, ammonium)
  • salts with dimethyl, pyridine, and triethylamine are used.
  • the conjugate refers to the dibenzo [b, f] chepinzi conjugate, the dibenzo [b, f] oxepin compound, the glucuronic acid conjugate of the optical isomer thereof, or the sulfate of the present invention. Conjugate.
  • the tricyclic fused heterocyclic compound of the compound of the present invention includes A, B, and C
  • the skeleton of this compound can be produced by combining the bond between the A ring and the C ring by the Ullmann reaction and the bond between the A ring and the C ring by the Friedel-Crafts reaction or photoreaction. It is necessary to add a carbon increasing reaction depending on a raw material and a target compound. If necessary, the target compound can be obtained by performing a substituent introduction reaction or a substituent conversion reaction.
  • the A ring and the C ring are bonded by an Ullmann reaction.
  • the number of carbon atoms in W is increased to make the B ring a 7-membered ring (carbon increase reaction).
  • a B ring is formed by the Friedel-Crafts reaction.
  • necessary substituents such as a halogen group and a lower alkyl group are introduced into the tricyclic conjugate thus formed (substituent introduction reaction).
  • the substituent may be introduced into the raw material of the first step or may be introduced during the carbon increase reaction of the second step, and it is necessary to consider the type of the target compound and the like. Can be selected according to Further, if necessary, the carbonyl group at the 10-position is reduced, or the substituent OR (for example, OCH) is converted to OH by a deprotection reaction.
  • the substituent OR for example, OCH
  • ⁇ is a carbon atom
  • Q is' 4 substituents corresponding to the compound of the present application
  • W is a substituent
  • U is a carbon atom
  • Q is 14 substituents corresponding to the present compound
  • W is a substituent
  • S is 1 to 4 substituents corresponding to the present compound.
  • U is a carbon atom
  • Q is 1 to 4 substituents corresponding to the present compound
  • W is a substituent
  • W is a substituent having an increased number of carbon atoms of W
  • S is 1 to 4 substituents corresponding to the compound of the present invention.
  • R is a substituent corresponding to the compound of the present application
  • Substituted benzenes corresponding to the A-ring and C-ring having the necessary functional groups are converted into a coupling product by Ullmann reaction.
  • the leaving group in the Ullmann reaction include halogen (eg, chlorine, bromine, iodine, etc.), arylsulfoxy-oxy having 6 to 10 carbon atoms (eg, benzenesulfo-oxy, p-toluenesulfo-oxy, etc.), carbon Alkyl sulfo-loxy (eg, methanesulfo-loxy) of Formulas 1 to 4 are used, and among them, halogen (eg, chlorine, bromine, iodine, etc.) is preferable.
  • halogen eg, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • a precursor having a functional group containing oxygen and zeo can be used.
  • a substituted phenol, a substituted thiophenol, a substituted disulfide and the like are preferable.
  • a method generally performed as a Friedel-Crafts reaction can be used for the reaction for bonding the A ring and the C ring.
  • a method generally performed as a Friedel-Crafts reaction can be used for example, the method of "Comprehensive Organic Synthesis: The Intramolecular Aromatic Friede Crafts Reaction, Vol. 2, pp. 753 (1991), J. Org.Chem., 52, 849 (1987), Synthesis, 1257 (1995) or
  • the substituted acetophenone physical cyclization can be directly performed by using the method of the photocyclization reaction described in JP-A-10-204079 or the method based thereon. It can also lead to the body.
  • the Ullmann reaction and these reactions can be performed even if the order is reversed.
  • the substituted benzoic acid derivative can be led to a substituted phenylacetic acid via a substituted benzyl alcohol compound, a substituted benzylnodrogen compound and a substituted benzyl-tolyl compound.
  • the substituted benzyl halide can be directly led to the substituted phenylacetic acid with carbon dioxide.
  • the substituted acetophenone form can be converted into a substituted morpholine form by a Wilgerott reaction and then led to a substituted phenylacetic acid.
  • An alkyl group such as an ethyl group can be introduced into the cyclized product by using a phase transfer catalyst and a halogenated alkyl agent in the presence of a base, in a anhydrous solvent, in a halogenated alkyl agent or in the presence of an alkali.
  • the alkyl group can be introduced into the intermediate for the carbon increase reaction before ring closure or the raw material before the Ullmann reaction.
  • Alkyl force The introduction of a luponyl group can be performed using the Friedel-Crafts reaction.
  • the cyclized form can be converted to an olefin form by a dehydration reaction after reducing the carboxyl group to an alcohol form, and can be led to a decarboxylated form by catalytic reduction.
  • alcohol body can be converted to an olefin form by a dehydration reaction after reducing the carboxyl group to an alcohol form, and can be led to a decarboxylated form by catalytic reduction.
  • the deprotection reaction of 7 By carrying out the deprotection reaction of 7), it can be converted to an olefinic form and reduced to a decarbonylated form.
  • the cyclized product can be directly converted to a decarbonylated product by Volukishna reduction.
  • Such a solvent which is preferably produced in a solvent, includes, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; acetyl ether; tetrahydrofuran; and dioxane.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • acetyl ether tetrahydrofuran
  • dioxane dioxane.
  • Ethers, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide
  • sulfoxides such as dimethylsulfoxide
  • -tolyls such as acetonitrile, N-methyl-2-pyrrolidone and the like
  • the reaction temperature is preferably from 78 ° C to 200 ° C, the reaction time is from 30 minutes to several days, and the reaction is advantageously carried out under a stream of nitrogen and argon.
  • the reaction product can be isolated and purified by known means, for example, solvent extraction, liquid conversion, phase transfer, salting out, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
  • the protecting group preferably protecting the amino group may be a protecting group generally used in the field of peptidylamide and the like.
  • a protecting group generally used in the field of peptidylamide and the like.
  • formyl, acetyl, benzoyl, etc . amide-forming type protecting groups; for example, tert-butoxycarbol, benzyloxycarbol, etc.-forming group forming protective groups; dimethylaminomethylene, benzylidene, P
  • An imino-type protecting group such as -methoxybenzylidene and diphenylmethylene is used.
  • Preferred protective groups include, for example, formyl, acetyl, dimethylaminomethylene and the like.
  • an optical isomer can be obtained by using various conventionally known optical resolution methods, for example, an optical isomer separation column or the like.
  • the compound of the present invention can be prepared by the method described in any one of the above-mentioned Patent I-1.
  • the kit of the present invention comprises a dibenzo [b, f] chepinzi conjugate, a dibenzo [b, f] oxepine conjugate having an antioxidant substituent, or a pharmaceutically acceptable thereof.
  • One or more of the salts for example, one or more of the compounds of Formula 1 or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the dibenzo [b, f] chepinzi conjugate or dibenzo [b, f] oxepine conjugate having an antioxidant substituent of the present invention has an action of lowering uric acid level in blood, and With little effort on central effects, few side effects are observed. It is considered that this high level of safety is due to the fact that the hydroxyl group of the compound of the present invention is rapidly conjugated to the glucuronic acid conjugate in the body.
  • the compound of the present invention is rapidly absorbed by oral administration, but only the glucuronide is detected in the blood, and the unchanged form is not detected.
  • glucuronide is deconjugated locally by the ⁇ -darc lipase, which is locally present, and its unchanged form acts. It is thought that it is.
  • Activity with ⁇ -Dark mouth-dase synthetic substrate using histological techniques Staining tests confirmed that tubular epithelium has ⁇ -Dark mouth-dase activity. Therefore, the compound is extremely useful for preventing or treating diseases caused by hyperuricemia such as hyperuricemia and gout.
  • the dibenzo [b, f] chepiny conjugate or dibenzo [b, f] oxepine conjugate having an antioxidant substituent used in the present invention is administered in various forms.
  • the administration form is not particularly limited, and it is determined according to the patient's age, gender and other conditions, the degree of disease, and the like. For example, in the case of pills, pills, powders, granules, syrups, solutions, suspensions, emulsions, granules and capsules, they are orally administered.
  • injections In the case of injections, they are administered intravenously, alone or in admixture with normal replenishers such as glucose and amino acids, and, if necessary, intramuscularly, intradermally, subcutaneously, or intraperitoneally. You. In the case of suppositories, they are administered rectally. Preferably it is oral administration.
  • Formulated with known auxiliaries commonly used in the field of pharmaceutical preparations, such as preservatives can do.
  • those conventionally known in the art can be widely used as carriers, for example, lactose, saccharose, sodium salt, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, and calcium.
  • Excipients such as acids, water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, binder for polybutylpyrrolidone sugar, dried starch, Sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, monoglyceride stearate, starch, lactose, etc., sucrose, stearin, cacao batata, hydrogen Disintegration inhibitors for added oils, etc.
  • acids such as acids, water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, binder for polybutylpyrrolidone sugar, dried starch, Sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbon
  • Absorption promoters such as ammonium base and sodium lauryl sulfate; humectants such as glycerin and starch; adsorbents such as starch, lactose, kaolin, bentonite, and colloidal keic acid; purified talc, stearates, boric acid powder, and polyethylene glycol And the like, such as lubricants.
  • tablets are tablets coated with normal skin if necessary
  • sugar-coated tablets for example, sugar-coated tablets, gelatin-coated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets, double tablets, and multilayer tablets can be used.
  • a wide variety of carriers conventionally known in the art can be used widely, for example, excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, and talc. And gum arabic powder, tragacanth powder, binders such as gelatin and ethanol, and disintegrants such as laminaran tincture.
  • suppositories those conventionally known in the art can be widely used as carriers, for example, polyethylene glycol, cacao butter, higher alcohols, higher alcohol esters, gelatin, semi-synthetic Glyceride and the like can be mentioned.
  • the liquid preparations and suspensions are sterilized and preferably formulated in the form of liquid preparations, emulsions and suspensions which are preferably isotonic with blood.
  • All diluents commonly used in this field can be used, for example, water, ethyl alcohol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyisostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and the like.
  • a sufficient amount of salt, glucose, or glycerin to prepare an isotonic solution may be included in the pharmaceutical preparation, and a normal solubilizing agent may be used.
  • a buffer, a soothing agent and the like may be added.
  • a coloring agent, a preservative, a flavor, a flavoring agent, a sweetening agent, and other pharmaceuticals may be added.
  • the amount of the active ingredient compound contained in the pharmaceutical preparation is not particularly limited and is selected from a wide range of powers. Usually, it is contained in an amount of 1 to 70% by weight, preferably 1 to 30% by weight in the total composition. It is appropriate to set the amount.
  • the dose of the dibenzo [b, f] chepiny conjugate or dibenzo [b, f] oxepin compound having an antioxidant substituent varies depending on symptoms, age, administration method, and the like. In such a case, it is desirable to administer 11 to 1200 mg, preferably 50 to 100 mg per day to an adult once or several times depending on the symptoms. In the case of intravenous administration, it is preferable to administer 0.01 to 5 OOmg, preferably 0.1 to 200mg to adult once or several times a day depending on the symptoms .
  • Example 1 7,8-dihydroxy-11-ethyl-10,11-dihydrodibenzo [b, f] chepin 10-one (hereinafter referred to as "Example 1”) Has shown that the compounds of the present invention have an effect of lowering uric acid levels.
  • This compound is described in, for example, Patent Document 3 (International Publication No. 00Z75127 pamphlet (family patent: US Patent Application Publication No. 2003-0220360, US Patent No. 6602898, European Patent Application Publication No. 1182200) described in the Background Art section. And the physical properties thereof are as follows.
  • Example 1 The tablets of Example 1 were used to produce the tablets described in Example 2, and the placebo was a tablet containing lactose and cellulose as main components and having the same appearance as the tablets of Example 2. 1.Single dose test
  • Example 1 danigo or placebo Example 1 compound 6 and placebo 2
  • the dose of the compound of Example 1 was escalated in the order of 200, 400, 600, 800, 1200 and 1600 mg.
  • Blood uric acid level was measured as one of the clinical laboratory measurement items to confirm safety. Blood uric acid levels were measured at the time of screening, immediately before administration, 48 hours after administration, and 96 hours after administration. The results are shown in Table 1.
  • the placebo group the data for each of the two subjects were combined into 12 subjects. Uric acid levels were measured by the Uricase method.
  • the uric acid level 48 hours after the administration showed a tendency to decrease in all the compounds administered with Example 1 in comparison with the placebo group. A statistically significant difference was observed between the 800 mg and 1600 mg dose groups. In addition, a recovery was observed in the blood uric acid level 96 hours after administration. In addition, there was no effect of the compound of Example 1 on clinical laboratory values other than uric acid level, and no remarkable side effects were observed.
  • Example 1 Eight healthy male males were orally administered the compound of Example 1 or placebo once a day for six consecutive days (six compounds of Example 1 and two placebos), and a double-blind study was conducted.
  • Example 1 The dose of the conjugate was increased stepwise in the order of 200, 400 and 600 mg.
  • Blood uric acid level was measured as one of the clinical laboratory measurement items to confirm safety. Blood uric acid levels are Measurements were taken at the time of ending, immediately before administration, on day 3 of administration, on day 6 of administration, on day 9 of administration, and on day 15 of administration. Table 2 shows the results. For the placebo group, the data for each two subjects were combined to provide data for six subjects.
  • Values in force are calculated values when the value immediately before administration is 100,
  • Example 1 Twenty-four volunteers were orally administered 600 mg of the compound of Example 1 or placebo once a day for 28 days continuously (35 in Example 1 and 39 in placebo), and a double-blind study was conducted. Blood uric acid level was measured as one of the clinical laboratory measurement items to confirm safety. Blood uric acid levels were measured at screening, immediately before administration, on day 14 of administration, on day 28 of administration, and on day 7 after completion of administration. Table 3 shows the results.
  • Example 1 In the group administered with the compound, the blood uric acid level on the 14th and 28th days of administration showed a statistically significant decrease as compared with the group receiving the placebo. On the 7th day after the end of the administration, the uric acid level in the blood had recovered, suggesting that the uric acid level, which had decreased due to the disappearance of the drug effect, had increased. In addition, there was no effect of the compound of Example 1 on laboratory test values other than uric acid level, and no notable side effects were observed.
  • the pharmaceutical composition of the present invention containing the dibenzo [b, f] chepiny conjugate or dibenzo [b, f] oxepin compound having an antioxidant substituent or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is for example, it can be manufactured by the following method.
  • Example 1 A 200 mg capsule was prepared by filling 200 mg of the powder of the conjugated product into a dried gelatin capsule No. 3.
  • Example 1 was dissolved in NaOH and diluted with saline to 0, 84, 100, 120, 144, and 172 mg / kg iv in 4 groups of Crj: CD (SD) IGS rats, 5 each for males and females. Oral administration The suspension was suspended in 0.5% w / v CMC-Na solution at 0, 500, 1000, and 2000 mg / kg and orally administered, and observed for 14 days after administration. Was. The results are shown in Table 5.
  • Example 1 Compound dose (mg / kg) Fatal case
  • CD (SD) IGS rats were prepared by suspending the compound of Example 1 at 0, 80, 400, and 2000 mgZkgZday in 0.5% wZvCMC-Na solution. Oral administration was performed, and observation and examination were performed up to 14 days after the administration. At the end of the observation period, the animals were sacrificed, and the organs and tissues were visually examined.
  • Example 1 In any of the compound administration groups of Example 1, no death was observed. General symptoms, body weight, food consumption, ophthalmic examination, urinalysis, hematology, blood biochemistry, necropsy, organ weight and histopathology showed no changes related to the administration of Example 1. I could't.
  • CD (SD) IGS rats were treated with 0, 40, 200, and 1000 mg / kg / day of 0.5 mg / kg / day in four groups of 12 males and 6 males (+6 mice for observation after administration). Oral administration once daily for 26 weeks after suspension in% w / v CMC-Na solution, observation and examination up to 5 weeks after administration. The tissues were examined visually.
  • a prophylactic or therapeutic drug for hyperuricemia or diseases caused by hyperuricemia, such as gout, can be provided.

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Description

明 細 書
高尿酸血症および Zまたは痛風治療剤
技術分野
[0001] 本発明は、抗酸化性置換基を有するジベンゾ [b, f]チェピンィ匕合物またはジベン ゾ [b, f]ォキセピンィ匕合物を有効成分として含有する高尿酸血症および Zまたは痛 風の治療または予防のための糸且成物、高尿酸血症および Zまたは痛風の治療また は予防のための医薬を製造するためのそれらの使用、あるいはそれらの薬理的な有 効量を温血動物に投与する高尿酸血症および Zまたは痛風の治療方法または予防 方法に関する。
背景技術
[0002] 高尿酸血症とは、血漿中の尿酸が異常に高くなる疾病であり、血液中の尿酸の代 謝異常で尿酸値が 7. OmgZdl以上の場合をいう。高尿酸血症は血中尿酸濃度が 一定値以上になると尿酸ナトリウムとして析出し、関節腔ゃ腎に沈着し、痛風、腎障 害、血管障害を引き起こす。高尿酸血症の原因には、尿酸の排泄低下、尿酸の過剰 生産、プリン代謝の酵素異常、増血器疾患、腎障害などの他の疾患に伴うものやビラ ジナミド、サイァザイドなどの薬剤投与によるものなどがある。
[0003] 高尿酸血症としては、例えば痛風 (急性痛風関節炎、慢性トーフス性関節炎など）、 尿路結石、高尿酸血症性腎症 (慢性痛風性腎症、急性高尿酸血症性腎症)、 Lesch- Nyhan症候群などが含まれる。
[0004] 従来、治療法としてはアルコール制限、カロリー摂取量の制限などによる食事療法 を行!ヽ、それでも不十分な場合は尿酸排泄促進剤または尿酸合成阻害剤を投与す る方法が知られている。薬剤投与による高尿酸血症、特に痛風、の治療法としては、 コルヒチンなどの鎮痛発作治療薬、インドメタシンなどの鎮痛抗炎症剤、プロべネシド 、スルフィンピラゾン、ケトフエ-ルブタゾン、ブコローム、ベンズブロマロンなどの尿酸 排泄剤、ァロプリノールなどの尿酸合成阻害剤などが使用されている。これらのうち、 現在、最も多く使用されているァロプリノール、ベンズブロマロンにはいずれも肝障害 による死者が報告されており、副作用が少なく安心して使用できる薬剤の出現が望ま れている。
[0005] 本発明者らは、抗酸化性置換基を有するジベンゾ [b, f]チェピンィ匕合物またはジ ベンゾ [b, f]ォキセピンィ匕合物に抗酸ィ匕作用があることを特許文献 1に、また、それ ら化合物に気管平滑筋弛緩作用があることを特許文献 2に、さらに、抗喘息作用（平 滑筋弛緩作用、抗炎症薬作用、気道過敏性抑制作用）を有することを特許文献 3に 記載している。し力しながら、これらの化合物が高尿酸血症に有用であるとの報告は ない。
[0006] 特許文献 4には、置換アミノアルコキシ基を有するジベンゾ [b, f]チェピンおよびジ ベンゾ [b, f]ォキセピンィ匕合物に高尿酸血症治療作用があることが記載されている。 特許文献 1 :国際公開第 96Z10021号パンフレット (ファミリーパテント:米国特許第 5734067号明細書、欧州特許出願公開 0805155号明細書）
特許文献 2：国際公開第 97Z25985号パンフレット (ファミリーパテント：米国特許第 6180659号明細書、米国特許第 6495592号、欧州特許出願公開 0885610号明細書） 特許文献 3 :国際公開第 00Z75127号パンフレット (ファミリーパテント:米国特許出 願公開第 2003-0220360号明細書、米国特許第 6602898号、欧州特許出願公開 1182200号明細書）
特許文献 4:特開平 3-41022号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 副作用が少なぐ安心して使用できる有用な高尿酸血症および Zまたは痛風の治 療薬を提供することを課題とする。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者らは、抗酸化性置換基を有するジベンゾ [b, f]チェピンィ匕合物またはジ ベンゾ [b, f]ォキセピンィ匕合物の薬理作用について鋭意研究を行った結果、該化合 物が血中の尿酸値を低下させることを見出した。
[0009] 本発明は、抗酸化性置換基を有するジベンゾ [b, f]チェピンィ匕合物またはジベン ゾ [b, f]ォキセピンィ匕合物を有効成分として含有する高尿酸血症および zまたは痛 風の治療または予防のための糸且成物、高尿酸血症および Zまたは痛風の治療また は予防のための医薬を製造するためのそれらの使用、それらの薬理的な有効量を温 血動物に投与する高尿酸血症および Zまたは痛風の治療方法または予防方法、並 びにそれらを含む高尿酸血症および Zまたは痛風の治療用または予防用キットを要 旨とする。
(1)すなわち、本発明は、抗酸化性置換基を有するジベンゾ [b, f]チェピン化合物、 ジベンゾ [b, f]ォキセピンィ匕合物またはこれらの薬剤学的に許容される塩の 1種また は 2種以上を有効成分として含有する高尿酸血症および Zまたは痛風の予防剤また は治療剤を提供する。
(2)また、本発明は、有効量の抗酸化性置換基を有するジベンゾ [b, f]チェピンィ匕 合物またはジベンゾ [b, f]ォキセピンィ匕合物またはこれらの薬剤学的に許容される 塩の 1種または 2種以上を予防または治療を必要とする温血動物に投与することを含 む高尿酸血症および Zまたは痛風の予防方法または治療方法を提供する。
(3)さらに、本発明は、高尿酸血症および Zまたは痛風の予防剤または治療剤を製 造するための、 1種または 2種以上の抗酸ィ匕性置換基を有するジベンゾ [b, f]チェピ ン化合物、ジベンゾ [b, f]ォキセピンィ匕合物またはこれらの薬剤学的に許容される塩 の使用を提供する。
(4)加えて、本発明は、抗酸化性置換基を有するジベンゾ [b, f]チェピンィ匕合物、ジ ベンゾ [b, f]ォキセピンィ匕合物またはこれらの薬剤学的に許容される塩の 1種または 2種以上、及びアジュバント、希釈剤または担体を含む製剤、並びに使用説明書を 含む高尿酸血症および Zまたは痛風の予防用または治療用キットを提供する。
(5)本発明は、高尿酸血症および Zまたは痛風の治療または予防のための薬剤組 成物、痛風の治療または予防のための薬剤糸且成物、高尿酸血症および Zまたは痛 風の治療または予防のための医薬を製造するためのそれらの使用、それらの薬理的 な有効量を温血動物に投与する高尿酸血症および Zまたは痛風の治療方法または 予防方法、並びにそれらを含む高尿酸血症および Zまたは痛風の治療用または予 防用キットに使用する抗酸化性置換基を有するジベンゾ [b, f]チェピンィ匕合物また はジベンゾ [b, f]ォキセピンィ匕合物として一般式（1) [0010] [化 1]
Figure imgf000006_0001
(式 1 )
[0011] [式中
X、 Yは、
X— Υの結合が単結合である場合は、 X、 Υそれぞれ独立に（同一または異なって）、 CW W (W、 Wはそれぞれ独立に（同一または異なって）、水素原子、ハロゲン、水
1 2 1 2
酸基、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基
、シクロアルケ-ル基のいずれかである）、 C = 0、 C=NOW (Wは水素原子または
3 3
低級アルキル基)力 選ばれる任意のものであり、
X-Yの結合が二重結合の場合は、 X、 Yそれぞれ独立に（同一または異なって) CW (Wは水素原子、ハロゲン、水酸基、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級
4 4
アルコキシ基、置換低級アルコキシ基、ァシルォキシ基のいずれかである）であり、 zは、
o, s, s=o, so力 選ばれる任意のものであり、
2
Rないし Rは、
1 8
それぞれ独立に（同一または異なって）、水素原子、低級アルキル基、置換低級アル キル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、低級アルケニル基、置換低級ァ ルケニル基、低級アルキニル基、置換低級アルキニル基、ハロゲン基、低級アルキ ルカルボニル基、置換低級アルキルカルボ-ル基、トリハロメチル基、 V W (Vは
1 5 1 o
, s、 s=o、 SO力 選ばれる任意のものであり、 Wは水素原子、低級アルキル基、
2 5
置換低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基、置換低級アルキルカルボニル基 、ァシルォキシ基、トリハロメチル基力 選ばれる任意のものである。 )、ニトロ基、アミ ノ基、置換アミノ基、シァノ基、ァシル基、ァシルァミノ基、置換ァシル基、置換ァシル アミノ基、芳香環、置換芳香環、複素環、置換複素環力 選ばれる任意のものであり
Rないし Rの少なくともいずれか 1つは水酸基である。 ]
1 8
で表される化合物、その光学異性体、その抱合体またはそれらの薬剤学的に許容さ れる塩を提供する。
(6)本発明の一側面によれば、上記（1)一 (4)に記載した本発明において使用する 化合物は、（5)に記載の式 1において、 Rないし Rの少なくともいずれか 2つが水酸
1 8
基である化合物である。 2つの水酸基は、 Rと R のように同じ環上に
6 7、 Rと R
6 8、 Rと R
5 6
置換して 、るものが好まし!/、。
(7)本発明の別の一側面によれば、上記（1)一 (4)に記載した本発明において使用 する化合物として、（5)または（6)において、 X— Yが単結合で、 Xが CW W (W
1 2 1、 W
2 の少なくとも一方が低級アルキル基、置換低級アルキル基、シクロアルキル基、シク ロアルケ-ル基力 選ばれる任意のものである）である力、 X— γが二重結合で、 が cw(wは低級アルキル基、置換低級アルキル基、シクロアルキル基またはシクロア ルケニル基力 選ばれる任意のものである）である化合物である。
(8)本発明の更なる一側面によれば、上記（1)一 (4)に記載した本発明において使 用する化合物として、上記（5)ないし（7)のいずれ力 1項において、 Yが COである化 合物が提供される。
(9)本発明の更なる一側面によれば、上記（1)一 (4)に記載した本発明において使 用する化合物として、上記（7)または（8)において、低級アルキル基がメチル基、ェ チル基、 n -プロピル基、 i プロピル基、 n -ブチル基、 s—ブチル基、 i ブチル基、 t ブチル基の 、ずれかである化合物が提供される。
(10)本発明の更なる一側面によれば、上記（1)一（4)に記載した本発明において使 用する化合物として、上記（5)または (6)において、 Rまたは Rが複素環、置換複素
2 3
環、芳香環、置換芳香環のいずれかである化合物が提供される。
(11)本発明の更なる一側面によれば、上記（1)一 (4)に記載した本発明において使 用する化合物として、上記（5)または（6)において、 Rまたは R力 W (Wは低級ァ
2 3 8 8 ルキル基または置換低級アルキル基)または、 s(o)w (Wは低級アルキル基また は置換アルキル基)である化合物が提供される。
(12)本発明の更なる一側面によれば、上記（1)一 (4)に記載した本発明において使 用する化合物として、上記（11)において、低級アルキル基がメチル基、ェチル基、 n -プロピル基、 i -プロピル基、 n -ブチル基、 s -ブチル基、 i -ブチル基、 t -ブチル基 の!、ずれかである化合物が提供される。
(13)本発明の更なる一側面によれば、上記（1)一（4)に記載した本発明において、 抗酸化性置換基を有するジベンゾ [b, f]チェピンィ匕合物またはジベンゾ [b, f]ォキ セピン化合物が、 7, 8—ジヒドロキシー 11—ェチルー 10, 11—ジヒドロジべンゾ [b, f]チ ェピン 10 オン、 11—ジェチルー 7, 8—ジヒドロキシー 10, 11—ジヒドロジべンゾ [b, f ]チェピン 10 オン、 7, 9ージヒドロキシー 2—メチルチオ 10, 11—ジヒドロジベンゾ[ b, f]チェピン 10—オン力 選択されたィ匕合物、その光学異性体、その抱合体また はそれらの薬剤学的に許容される塩が提供される。
(14)本発明の更なる一側面によれば、上記（1)ないし（13)のいずれかの抗酸ィ匕性 置換基を有するジベンゾ [b, f]チェピンィ匕合物またはジベンゾ [b, f]ォキセピンィ匕合 物を有効成分として含有する高尿酸血症、高尿酸血症に起因する疾病および Zまた は痛風の治療または予防のための薬剤組成物が提供される。
(15)本発明の更なる一側面によれば、高尿酸血症および Zまたは痛風の治療また は予防のための医薬を製造するための、上記（ 1)ないし（ 13)の 、ずれかの抗酸ィ匕 性置換基を有するジベンゾ [b, f]チェピンィ匕合物またはジベンゾ [b, f]ォキセピンィ匕 合物の使用が提供される。
(16)本発明の更なる一側面によれば、上記（1)ないし（13)のいずれかの抗酸ィ匕性 置換基を有するジベンゾ [b, f]チェピンィ匕合物またはジベンゾ [b, f]ォキセピンィ匕合 物の薬理的な有効量を温血動物に投与する高尿酸血症および Zまたは痛風の治療 方法または予防方法が提供される。
( 17)本発明の更なる一側面によれば、上記（ 1)ないし（ 13)の 、ずれかの抗酸化性 置換基を有するジベンゾ [b, f]チェピンィ匕合物またはジベンゾ [b, f]ォキセピンィ匕合 物含む高尿酸血症および Zまたは痛風の治療用または予防用キットが提供される。 このような抗酸化性置換基を有するジベンゾ [b, f]チェピンィ匕合物またはジベンゾ [b, f]ォキセピンィ匕合物としては、例えば以下の化合物を挙げることができる。
(I)国際公開第 96Z10021号パンフレット（ファミリーパテント:米国特許第 5734067 号明細書、欧州特許出願公開 0805155号明細書）に記載されている、一般式 (2) [化 2]
Figure imgf000009_0001
(式 2 )
[0014] [式中の X— Yは CH— C = 0、 CH— CHまたは CH = CHであり、 Zは 0、 S、 S = 0で
2 2 2
あり、 R— Rは水素原子、水酸基、ハロゲン基、低級アルキル基、低級アルコキシル
1 8
基、低級アルキルケトンおよび CF力 選ばれ、且つ R— Rのうち少なくとも二個は
3 5 8
水酸基である。 ]で表される抗酸化性新規三環性縮合複素環化合物及びその塩。
[0015] 上記一般式 2を有する化合物において、好ましい化合物は以下に示される。
[0016] 6,9-ジヒドロキシ -7-メトキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、
6,7,9-トリヒドロキシ -10,11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、 6,9-ジヒドロキ シ -7-メトキシ -4-メチル -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、 4-メチル -6,7,9-トリヒドロキシ -10,11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、 6,9-ジヒドロキ シ- 4,7-ジメトキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、 4,6,7,9-テトラヒド ロキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、 6,9-ジヒドロキシ -10, 11-ジヒ ドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、 6,7-ジヒドロキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f] ォキセピン- 10-オン、 7,8,9-トリヒドロキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 10- オン、 6,7,8-トリヒドロキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、 7,9-ジヒド ロキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、 10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f] ォキセピン- 1,3-ジオール、 7,8-ジヒドロキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン -10-オン、 10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 2,3-ジオール、 3-クロ口- 7,9-ジヒド ロキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、 7-クロ口- 10, 11-ジヒドロジべ ンゾ [b,f]ォキセピン- 1,3-ジオール、 3-クロ口- 7,8-ジヒドロキシ -10, 11-ジヒドロジベン ゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、 7-クロ口- 10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 2,3-ジ オール、 2-クロ口- 7,9-ジヒドロキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、 8-クロ口- 10,11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 1,3-ジオール、 2-クロ口- 7,8-ジヒドロ キシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、 8-クロ口- 10, 11-ジヒドロジベン ゾ [b,f]ォキセピン- 2,3-ジオール、 3-フルォロ- 7,9-ジヒドロキシ -10, 11-ジヒドロジベン ゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、 7-フルォロ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 1,3- ジオール、 3-フルォロ- 7,8-ジヒドロキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 10- オン、 7-フルォロ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 2,3-ジオール、 3,4-ジクロ 口- 7,9-ジヒドロキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、 6,7-ジクロロ -10,11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 1,3-ジオール、 2-フルォロ- 7,9-ジヒドロキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、 8-フルオロ- 10, 11-ジヒドロジベン ゾ [b,f]ォキセピン- 1,3-ジオール、 2-フルォロ- 7,8-ジヒドロキシ -10, 11-ジヒドロジベン ゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、 8-フルォロジベンゾ [b,f]ォキセピン- 2,3-ジオール、 8-フ ルォ口- 10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 2,3-ジオール、 2,4-ジクロロ- 7,9-ジヒ ドロキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、 6,8-ジクロロ- 10, 11-ジヒド ロジベンゾ [b,f]ォキセピン- 1,3-ジオール、 4-クロ口- 7,9-ジヒドロキシ- 10,11-ジヒドロ ジベンゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、 6-クロ口- 10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン -1,3-ジオール、 7,9-ジヒドロキシ- 2-トリフルォロメチル- 10,11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォ キセピン- 10-オン、 8-トリフルォロメチル -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 1,3- ジオール、 2,3, 7,9-テトラヒドロキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、 4-プロピル- 10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 1 ,3-ジオール、 2-プロピル -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 1,3-ジオール、 7,8-ジヒドロキシ -10, 11-ジヒ ドロジべンゾ [b,f]チェピン- 10-オン、 10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]チェピン- 2,3-ジォー ル、（±)-2,3-ジヒドロキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]チェピン- 5-オキサイド、 2-ァセ チル -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 1,3-ジオール、 4-ァセチル -10, 11-ジヒ ドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 1,3-ジオール、 4,8-ジァセチル -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 1,3-ジオール、 1-フルォロ- 7,9-ジヒドロキシ- 10,11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、 9-フルォロ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 1,3-ジ オール、 1-フルォロ- 7,8-ジヒドロキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 10-ォ ン、 9-フルォロ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 2,3-ジオール。
(II)国際公開第 97Z25985号パンフレット、（ファミリーパテント:米国特許第 6180659号明細書、米国特許第 6495592号、欧州特許出願公開 0885610号明細書） に記載されている、一般式（3)
[0017] [化 3]
Figure imgf000011_0001
(式 3 )
[0018] [式中 X、 Yは、 X、 Yの結合が単結合である場合は、 Xおよび Yはそれぞれ独立に C H、 CHW (ただし Wは、ハロゲン原子、水酸基あるいは低級アルコキシル基である
2 1 1
。；)、および c=oの群力 選ばれる任意のものであり、また、 X、 Yの結合が二重結合 である場合は、 Xおよび Yはそれぞれ独立に、 CH、 COW (ただし Wは低級アルキ
2 2
ル基、低級アルキルカルボ-ル基）の群から選ばれる任意のものであり、 zは o、 s、 s
=0、または SOであり、 R一 Rは各々、水素原子、 VR (Vは 0、 S、 S = 0、または S
2 1 8 9
Oであり、 Rは水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級ァシル
2 9
基、トリハロメチル基、またはカルボキシル低級アルキル基である。 )、カルボキシル低 級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級ァルケ-ル基、ヒドロキシ低 級アルキニル基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルキルケトン、トリハロメチ ル基、トリメチルシリルェチュル、ニトロ基、アミノ基、 N—カルボニル低級アルキル基、 低級アルキルフエ-ル基およびフエ-ル基の群から選ばれるものである。 ]で表され る化合物またはその薬理上許容される塩。
[0019] 上記一般式 3を有する化合物において、好ましい化合物は以下に示される。
[0020] 7-ヒドロキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、 9-ヒドロキシ -7-メトキ シ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、 10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキ セピン- 1,3-ジグリコール酸、 1,3-ビス (2-ヒドロキシエトキシ) -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン、 6,7,9-トリメトキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、 7-メトキシ -6,9, 10-トリァセトキシジベンゾ [b,f]ォキセピン、 6-ァセトキシ -9-ヒドロキシ -7-メトキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、 6,7,9, 10-テトラメトキシ ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン、 2-フルォロ- 8-ヒドロキシ -7-メトキシ -10, 11-ジヒドロ ジベンゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、 1-フルォロ- 7,8-ジメトキシ -10, 11-ジヒドロジベン ゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、 1,7,8-トリフルォロ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピ ン -10-オン、 7,8-ジメトキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]チェピン- 10-オン、 8-ヒドロキ シ -7-メトキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]チェピン- 10-オン、 7,8-ジヒドロキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン- 5,5-ジオキサイド、 11-ブロモ -7,8- ジヒドロキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、 2-フルォ口- 7-メトキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン- 8-ィルトリメタンスルフオナート、 2- フルオロ- 7-メトキシ- 8-トリメチルシリルェチュル- 10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセ ピン- 10-オン、 2-ニトロ- 7,9-ジヒドロキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 10- オン、 2-ァミノ- 7,9-ジヒドロキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、 1,7,9-トリフルォロ- 10,11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、 1,7,9-トリフルォ 口- 10, 11-ジヒドロ- 10-ヒドロキシジベンゾ [b,f]ォキセピン、 1,3,9-トリフルォロジベンゾ [b,f]ォキセピン、 1,3,9-トリフルォロ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン、 2-プロピ ォ-ル -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 1 ,3-ジオール、 8-ァミノ- 1 ,3-ジヒドロ キシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン、 7,8-ジヒドロキシ- 2-ニトロ- 10, 11-ジヒド ロジベンゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、 9-ヒドロキシ -7-メトキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]チェピン- 10-オン、 7,9-ジヒドロキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]チェピン- 10-ォ ン、 10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]チェピン- 1,3-ジオール、 2-ァセチル -10, 11-ジヒドロ ジベンゾ [b,f]チェピン- 1,3-ジオール、 7,9, 10-トリァセトキシジベンゾ [b,f]チェピン、 2,4-ジァセチル -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]チェピン- 1,3-ジオール、 4-ァセチル -10,11-ジヒドロジべンゾ [b,f]チェピン- 1,3-ジオール、 8-ァセチル- 10,11-ジヒドロジ ベンゾ [b,f]チェピン- 1,3-ジオール、 2-プロピオ-ル -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]チェ ピン- 1,3-ジオール、 4-プロピオ-ル- 1-プロピオキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]チ ェピン- 3-オール、 2,4-ジプロピオ-ル -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]チェピン- 1,3-ジ オール、 4-プロピオ-ル- 10,11-ジヒドロジべンゾ [b,f]チェピン- 1,3-ジオール、 8-プロ ピオ-ル- 10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]チェピン- 1 ,3-ジオール、 8-ァセチルジベンゾ [b,f]チェピン- 2,3-ジオール、 N-ァセチル- 7-ァセトキシ- 2-ァミノ- 9-ヒドロキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、 N-ァセチル- 2-ァミノ- 7,9-ジヒドロ キシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、 8-ァセチル -10, 11-ジヒドロジ ベンゾ [b,f]ォキセピン- 1,3-ジオール、 8-(1-ヒドロキシェチル) -10, 11-ジヒドロジベン ゾ [b,f]ォキセピン- 1,3-ジオール、 7,9-ジヒドロキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセ ピン- 2-酢酸、 7,8-ジヒドロキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、 7,8- ジヒドロキシ -2-メチル -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、 2-シクロへキ シル- 7,8-ジヒドロキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、 2-(1-ブチル )-7,8-ジメトキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、 2-(t-ブチル )-7,8- ジメトキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、 7,8-ジヒドロキシ -1,3-ジ メチル -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、 7,8-ジヒドロキシ- 2-フエ-ル -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、 7,8-ジヒドロキシ -10, 11-ジヒドロジ ベンゾ [b,f]チェピン- 10-オン、 7,8-ジヒドロキシ -2-メチル -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f ]チェピン- 10-オン、 2-ェチル -7,8-ジヒドロキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]チェピン -10-オン、 7,8-ジヒドロキシ -2-(2-プロピル) -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]チェピン -10-オン、 2-チオメチル- 9-ヒドロキシ -7-メトキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセ ピン- 10-オン、 2-チオメチル- 7,9-ジヒドロキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピ ン -10-オン、 2-チオメチル- 7,9-ジヒドロキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン -10-オン S-ォキシド、 2-ブロモ -7,9-ジヒドロキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセ ピン- 10-オン、 2-ェチル -9-ヒドロキシ -7-メトキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセ ピン- 10-オン、 2-ェチル -7,9-ジヒドロキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン -10-オン、 2- (1-フエ-ル- 2-ェチュル)- 7,9-ジヒドロキシ- 10,11-ジヒドロジべンゾ [b,f] ォキセピン- 10-オン、 2-(3-ヒドロキシ- 1-プロピル)- 7,9-ジヒドロキシ -10, 11-ジヒドロジ ベンゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、 2-(4-ヒドロキシ- 1-ブチュル)- 7,9-ジヒドロキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン、 2-(5-ヒドロキシ- 1-ペンチ-ル
)-7,9-ジヒドロキシ -10, 11-ジヒドロジべンゾ [b,f]ォキセピン- 10-オン。
(III)国際公開第 00Z75127号パンフレット、 （ファミリーパテント:米国特許出願公 開第 2003-0220360号明細書、米国特許第 6602898号、欧州特許出願公開 1182200 号明細書）に記載されている、
(1)一般式 (4)
[化 4]
Figure imgf000014_0001
(式 4 ) [式中
X、 Yは、
X— Yの結合が単結合である場合は、 X、 Yそれぞれ独立に（同一または異なって）、 CW W (W、 Wはそれぞれ独立に（同一または異なって）、水素原子、ハロゲン、水
1 2 1 2
酸基、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基
、シクロアルケ-ル基のいずれかである）、 C = 0、 C=NOW (Wは水素原子または
3 3
低級アルキル基)力 選ばれる任意のものであり、
X—Yの結合が二重結合の場合は、 X、 Yそれぞれ独立に（同一または異なって) CW (Wは水素原子、ハロゲン、水酸基、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級
4 4
アルコキシ基、ァシルォキシ基の 、ずれかである）であり、
zは o, s, s=o, so力 選ばれる任意のものであり、
2
Uは Cまたは Nであり、
R
1ないし R
4はそれぞれ独立に（同一または異なって）、水素原子、低級アルキル基、 置換低級アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、低級アルケニル基 、置換低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換低級アルキニル基、ハロゲン基、 低級アルキルカルボニル基、置換低級アルキルカルボニル基、トリハロメチル基、 V
1
W (Vは o, s、 s = o、 SO力 選ばれる任意のものであり、 Wは水素原子、低級ァ
5 1 2 5
ルキル基、置換低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基、置換低級アルキル力 ルポ-ル基、ァシルォキシ基、トリハロメチル基力も選ばれる任意のものである。 )、二 トロ基、アミノ基、置換アミノ基、シァノ基、ァシル基、ァシルァミノ基、置換ァシル基、 置換ァシルァミノ基、芳香環、置換芳香環、複素環、置換複素環力も選ばれる任意 のものであり（Uが Nの場合、 Rは存在しない場合もある）、
4
Rないし Rはそれぞれ独立に（同一または異なって）、水素原子、低級アルキル基、
5 8
置換低級アルキル基、低級アルケニル基、置換低級アルケニル基、低級アルキニル 基、置換低級アルキニル基、ハロゲン基、低級アルキルカルボニル基、置換低級ァ ルキルカルボ-ル基、トリハロメチル基、 V W (Vは o, s、 s = o、 soから選ばれる
2 7 2 2
任意のものであり、 Wは水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級ァ
7
ルキルカルボ-ル基、置換低級アルキルカルボニル基、トリハロメチル基から選ばれ る任意のものである。 )、ニトロ基、アミノ基、置換アミノ基、ァシルァミノ基、芳香環、置 換芳香環、複素環、置換複素環力 選ばれる任意のものである。
但し、 Xが CHW、 CW Wまたは CW (式中、 Wは低級アルキル基、置換低級アル
0 0 0 0 0
キル基力も選ばれる任意のものである）の場合は、 Rないし Rのうち少なくとも一つが
5 8
水酸基であり（但し、 X— Yが CH (C H ) COのときは Rが単独で水酸基ではない）、 X
2 5 6
が CHW、 CW Wまたは CW (式中、 Wは低級アルキル基、置換低級アルキル基
0 0 0 0 0
力も選ばれる任意のものである）以外の場合は、 Rないし Rのうち少なくとも 1つは水
5 8
酸基であり、またそれ以外の Rないし Rのうち少なくとも 1つの基は OR基 (式中、 Rは
5 8
水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基およ び置換低級アルキルシリルカ 選ばれる任意のものである）である。
さらに、 X— Yが CH CH、 CHBrCH、 CH CO、 CHBrCO、 CH = CH、 CH = CO
2 2 2 2
COCH、 CH = COCHの場合は
3 3
Rないし Rの少なくとも一つが芳香環、置換芳香環、複素環、置換複素環であるか（
1 4
但し、 Rおよび Rの両方が水酸基の場合は Rないし Rのいずれもフエニル基ではな
6 7 1 4
い)、 Rないし Rの少なくとも一つが SW (Wは低級アルキル基または置換低級アルキル
1 4 8 8
基）または、 s(o)w (Wは低級アルキル基または置換低級アルキル基）のいずれか
9 9
である力、（但し、 Zが Oのときは Rは水素原子でない）、
7
Rが低級アルキル基、または置換低級アルキル基のいずれかであり、かつ、 Rは水
2 8 酸基であるか（但し、 zが Oのときは低級アルキル基の炭素数は 3以上である）、
Rな 、し Rの少なくとも一つが低級アルキルカルボニル （但し、低級アルキル基の
1 4
炭素数は 3以上である）、シクロアルキルカルボ-ルまたはシクロアルケ-ルカルポ- ルであり、かつ Rが水酸基であるか、
8
Rないし Rの少なくとも一つがシァノ基であるか、
1 4
Rないし Rの少なくとも一つがハロゲンであり、かつ、 Z力 S = 0または SOのいず
1 4 2 れかである力、
Rおよび Rが水酸基であり、かつ、 Zが Sであるか、
5 6
Rないし Rの少なくとも一つが— C (=NOR) CH (Rは水素原子または低級アルキル
1 4 3
基である）
のいずれかである。 ]
で表される化合物、その光学異性体、その抱合体またはそれらの薬剤学的に許容さ れる塩。
上記一般式 4を有する化合物において好ましいィ匕合物は以下に示される。
(2) Rが水酸基である（1)記載の化合物。
6
(3) Rおよび Rが水酸基である（1)記載の化合物。
6 7
(4) Rおよび Rが水酸基である（1)記載の化合物。
6 8
(5) Rおよび Rが水酸基である（1)記載の化合物。
5 6
(6) X— Yが単結合で、 Xが CW W (W、 Wの少なくとも一方が低級アルキル基、置
1 2 1 2
換低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル基から選ばれる任意のもの である）である力、 X— Yが二重結合で、 Xが cw(wは低級アルキル基、置換低級ァ ルキル基、シクロアルキル基またはシクロアルケ-ル基から選ばれる任意のものであ る）である（1)な 、し (5)の 、ずれか 1項記載の化合物。
(7) Yが COである（1)な!、し (6)の!、ずれか 1項記載の化合物。 (8)低級アルキル基がメチル基、ェチル基、 n プロピル基、 i プロピル基、 n—ブチ ル基、 s ブチル基、 i ブチル基、 t ブチル基のいずれかである（6)または（7)記載 の化合物。
(9) Rまたは Rが複素環、置換複素環、芳香環、置換芳香環のいずれかであるであ
2 3
る（1)な 、し (5)の 、ずれか 1項記載の化合物。
(10)複素環が芳香性の複素環である（1)な 、し (5)の 、ずれか 1項記載の化合物。
(11) Rまたは R力 W (Wは低級アルキル基または置換低級アルキル基)または、
2 3 8 8
S (0)W (Wは低級アルキル基または置換アルキル基）である（1)ないし（5)のいず
9 9
れか 1項記載の化合物。
(12)低級アルキル基がメチル基、ェチル基、 n -プロピル基、 i -プロピル基、 n -ブチ ル基、 s -ブチル基、 i -ブチル基、 t -ブチル基のいずれかである（11)記載の化合物
(13) Zが Sである（ 1)ないし（ 12)の!、ずれか 1項記載の化合物。
上記の化合物中、特に好ましい化合物の例としては、次の化合物またはその光学 異性体、抱合体または塩が挙げられる。
1)じ環 一 R )に 2個の水酸基が存在し、 11位( の位置）に低級アルキル基が存
5 8
在する化合物、具体的には、 7, 8—ジヒドロキシー 11ーェチルー 10, 11—ジヒドロジべ ンゾ [b, f]チェピン 10 オン、 11 ジェチルー 7, 8—ジヒドロキシー 10, 11—ジヒドロ ジベンゾ [b, f]チェピン 10 オン、 11ーメチノレー 7, 8—ジヒドロキシー 10, 11—ジヒド ロジベンゾ [b, f]チェピン 10—オンなどが例示される。
2) C環 (R— R )に 2個の水酸基が存在し、 A環 (R一 R )にチォ低級アルキル基が
5 8 1 4
存在する化合物、具体的には、 7, 9ージヒドロキシー 2—メチルチオ 10, 11—ジヒドロ ジベンゾ [b, f]チェピン 10 オン、 8—メチルチオ 10, 11—ジヒドロジべンゾ [b, f] チェピン 1, 3—ジオールなどが例示される。
3)じ環(尺一 R )に 2個の水酸基が存在し、 A環 (R— R )に複素環が結合する化合
5 8 1 4
物、具体的には、 7, 9ージヒドロキシー 3— (2—フリル)— 10, 11—ジヒドロジべンゾ [b, f ]チェピン—10 オン、 7— (2—チェ-ル)— 10, 11—ジヒドロジべンゾ [b, f]チェピン 1, 3—ジオール、 7— (2 フリル)— 10, 11—ジヒドロジべンゾ [b, f]チェピン 1, 3—ジ オールなどが例示される。
[0025] 本願明細書にぉ 、て、「抗酸化性置換基」とは水酸基、チオール基などである。本 願明細書において「抗酸ィ匕性置換基を有するジベンゾ [b, f]チェピンィ匕合物、ジべ ンゾ [b, f]ォキセピンィ匕合物」とは骨格のベンゼン環に置換基として水酸基またはチ オール基を有する化合物である。
[0026] 本願明細書にぉ 、て、「ハロゲン基」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の 、ずれかの 基を意味する。また、本願明細書中で用いられる用語「トリノ、ロメチル基」とは、メチル 基の 3個の水素原子がハロゲン原子によって置換された形の基を意味し、この 3個の ハロゲン原子はすべて同一であっても、 2個以上の異なるハロゲン原子力 構成され ていてもよい。
[0027] 本願明細書において、「低級アルキル基」とは、例えば、直鎖状もしくは分枝状の C アルキル基を意味する。 C アルキル基としては、例えば、メチル、ェチル、 n プロ
1-6 1-6
ピル、 i プロピル、 n—ブチル、 iーブチル、 tーブチル、 n ペンチルまたは n キシル などが用いられる。該「低級アルキル基」が有していてもよい置換基としては、例えば 、ヒドロキシ、アミ入カルボキシル、ニトロ、ァリール基、置換ァリール基、モノーまたは ジー低級アルキルアミノ（例えば、メチルアミ入ェチノレアミノ、プロピルアミ入ジメチノレ アミ入ジェチルァミノなどのモノーまたはジー C アルキルァミノなど） 低級アルコキ
1-6
シ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、へキシルォキシなどの C アルコキシなど
1-6
)、低級アルキルカルボ-ルォキシ（例えば、ァセトキシ、ェチルカルボ-ルォキシな どの C アルキル カルボ-ルォキシなど）またはハロゲン原子などから選ばれた 1個
1-6
もしくは 2個以上が用いられる。なお、「低級アルコキシ基」における、低級アルキル部 分は上記「低級アルキル基」につ ヽて記載された意味を有する。
[0028] 本願明細書において、「シクロアルキル基」とは、例えば、 C の環状アルキル基を
3-8
意味する。 c シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基
3-8
、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロォクチル基などが用いられる。該「シク 口アルキル基」が有していてもよい置換基としては、例えば、ヒドロキシ、アミ入カルボ キシル、ニトロ、モノーまたはジー低級アルキルアミノ（例えば、メチルァミノ、ェチルアミ 入プロピルアミ入ジメチルアミ入ジェチルァミノなどのモノーまたはジー C アルキル ァミノなど）、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、へキシルォキシ などの C アルコキシなど）、低級アルキルカルボニルォキシ（例えば、ァセトキシ、ェ
1-6
チルカルボ-ルォキシなどの c アルキル カルボ-ルォキシなど）またはハロゲン
1-6
原子など力 選ばれた 1個もしくは 2個以上が用いられる。
[0029] 本願明細書にぉ 、て、「シクロアルケ-ル基」とは、シクロアルキル基の環状部分に 二重結合がーつ以上存在するものを意味する。
[0030] 本願明細書において、「低級アルケニル基」とは、例えば、直鎖状もしくは分枝状の
C ァルケ-ル基を意味する。 C ァルケ-ル基としては、例えば、ビュル、ァリル、 2
2-6 2-6
ーメチルァリル、 i プロべ-ル、 2—ブテュル、 3—ブテュル、 2 ペンテ-ル、 3 ペンテ -ル、 2—へキセ -ル、 3—へキセ-ルなどが用いられる。該「低級アルケニル基」が有 していてもよい置換基としては、例えば、ヒドロキシ、アミ入カルボキシル、ニトロ、モノ またはジー低級アルキルアミノ（例えば、メチルアミ入ェチルァミノ、プロピルァミノ、 ジメチルアミ入ジェチルァミノなどのモノーまたはジー C アルキルァミノなど）、低級
1-6
アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、へキシルォキシなどの C アルコ
1-6 キシなど）、低級アルキルカルボ-ルォキシ（例えば、ァセトキシ、ェチルカルボ-ル ォキシなどの C アルキル カルボ-ルォキシなど）またはハロゲン原子などから選ば
1-6
れた 1個もしくは 2個以上が用いられる。
[0031] 本願明細書において、「低級アルキニル基」とは、例えば、直鎖状もしくは分枝状の C アルキ-ル基を意味する。 C アルキ-ル基としては、例えば、ェチニル、 2—プロ
2-6 2-6
ピエル、 2—ブチュル、 3—ブチュル、 2 ペンチ-ル、 3 ペンチ-ル、 2—へキシュル、 3—へキシュルなどが用いられる。該「低級アルキニル基」が有して!/ヽてもよ 、置換基 としては、例えば、ヒドロキシ、アミ入カルボキシル、ニトロ、モノーまたはジー低級アル キルアミノ（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミ入ジメチルアミ入ジェチ ルァミノなどのモノーまたはジー C アルキルァミノなど）、低級アルコキシ（例えば、メト
1-6
キシ、エトキシ、プロポキシ、へキシルォキシなどの C アルコキシなど）、低級アルキ
1-6
ルカルボニルォキシ（例えば、ァセトキシ、ェチルカルボニルォキシなどの C アルキ
1-6 ルーカルボニルォキシなど）、またはハロゲン原子など力も選ばれた 1個もしくは 2個以 上が用いられる。 [0032] 本願明細書において、「低級アルキルカルボニル基」における低級アルキル部分は 上記「低級アルキル基」につ！ヽて記載された意味を有する。
[0033] 本願明細書において、「置換アミノ基」における置換基としては、例えば、ヒドロキシ 、カルボキシル、モノ—またはジー低級アルキル（例えば、メチル、ェチル、 n プロピル 、 i プロピル、ジメチル、ジェチルなどのモノーまたはジー C アルキル）、低級アルコ
1-6
キシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、へキシルォキシなどの C ァノレコキシな
1-6
ど）、低級アルキルカルボ-ルォキシ（例えば、ァセトキシ、ェチルカルボ-ルォキシ などの C アルキル カルボ-ルォキシなど）、低級アルキルカルボニル（例えば、ァ
1-6
セチルなど)またはハロゲン原子など力も選ばれた 1個もしくは 2個が用いられる。
[0034] 本願明細書にぉ 、て、「ァシル基」とは— COR (Rは、水素原子、低級アルキル基、 低級アルケニル基、低級アルキニル基、炭素数 3— 8のシクロアルキル基、単環もしく は多環の芳香環または複素環等の 、ずれかを意味する）で表される基を意味する。 本願明細書中で用いられる用語「ァシルォキシ基」および「ァシルァミノ基」における ァシル部分も上記ァシル基と同じ意味を表す。該「ァシル基」および「ァシルァミノ基」 が有していてもよい置換基とは R上における置換基を意味し、例えば、ヒドロキシ、ァ ミ入カルボキシル、ニトロ、モノ—またはジー低級アルキルアミノ（例えば、メチルァミノ 、ェチルァミノ、プロピルアミ入ジメチルアミ入ジェチルァミノなどのモノーまたはジー C アルキルァミノなど）、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、へ
1-6
キシルォキシなどの C アルコキシなど）、低級アルキルカルボニルォキシ（例えば、
1-6
ァセトキシ、ェチルカルボニルォキシなどの C アルキル カルボニルォキシなど）ま
1-6
たはハロゲン原子など力も選ばれた 1個もしくは 2個以上が用いられる。
[0035] 本願明細書において、「芳香環」とは芳香族炭化水素力も水素原子 1個を除いた残 りの原子団、すなわち、ァリール基を意味する。特に、 C のァリール基が好ましい。
6-14
C ァリール基としては、例えば、フエ-ル、ナフチル、トリル、キシリル、ビフエ-ル、
6-14
1—ナフチル、 2—ナフチル、 1 アントリル、 2—アントリル、 9 アントリル、 1 フエナント リル、 2—フエナントリル、 3 フエナントリル、 4 フエナントリル、 9 フエナントリル、 1ーァ ズレニノレ、 2 ァズレ -ル、 4—ァズレ -ル、 5 ァズレ -ル、 6—ァズレ-ルなどが用いら れる。該「芳香環」が有していてもよい置換基としては、例えば、低級アルキル、ヒドロ キシ、アミ入カルボキシル、ニトロ、モノーまたはジー低級アルキルアミノ（例えば、メチ ルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミ入ジメチルアミ入ジェチルァミノなどのモノーま たはジー C アルキルァミノなど）、低級アルコキシ (例えば、メトキシ、エトキシ、プロボ
1-6
キシ、へキシルォキシなどの C アルコキシなど）、低級アルキルカルボニルォキシ（
1-6
例えば、ァセトキシ、ェチルカルボ-ルォキシなどの C アルキル カルボ-ルォキシ
1-6
など）、トリハロメタン、トリハロメトキシ、ハロゲン原子またはフエ-ルなどのァリールな ど力も選ばれた 1個もしくは 2個以上が用いられる。
[0036] 本願明細書において、「複素環」とは、例えば、炭素原子以外に、窒素原子、酸素 原子、硫黄原子など力 選ばれた 1な 、し 4個のへテロ原子を含んで 、てもよ 、3な いし 7員の複素環力も水素原子 1個を除いた残りの原子団を意味する。複素環は縮 合していてもよい。複素環の具体例としては、例えば、ォキセタン、テトラヒドロフラン、 テトラヒドロチォフェン、テトラヒドロピラン、ピロール、ァゼチジン、ピロリジン、ピベリジ ン、ピぺラジン、チ才フェン、ホモピぺリジン、モノレホリン、フラン、ピリジン、ベンゾフラ ンあるいはベンゾチォフェンなどが挙げられる。該「複素環」が有して!/、てもよ 、置換 基としては、例えば、ヒドロキシ、アミ入カルボキシル、ニトロ、モノーまたはジー低級ァ ルキルアミノ（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミ入ジメチルアミ入ジ ェチルァミノなどのモノーまたはジー C アルキルァミノなど）、低級アルコキシ
1-6
(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、へキシルォキシなどの C アルコキシなど）
1-6
、低級アルキルカルボ-ルォキシ（例えば、ァセトキシ、ェチルカルボ-ルォキシなど のじ アルキル カルボ-ルォキシなど）またはハロゲン原子などから選ばれた 1個も
1-6
しくは 2個以上が用いられる。
[0037] 本願明細書において、塩としては、とりわけ医薬上あるいは生理学的に許容される 酸付加塩が好ましい。この様な塩としては、例えば無機酸 (例えば、塩酸、リン酸、臭 化水素酸、硫酸）との塩、有機酸 (例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マ レイン酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、クェン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスル ホン酸、 ρ—トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩、あるいはアルカリ（例え ば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アンモ-ゥム、ピリジン、トリェチル ァミン）との塩などが用いられる。 [0038] 本願明細書において、抱合体とは、本発明のジベンゾ [b, f]チェピンィ匕合物、ジべ ンゾ [b, f]ォキセピン化合物、その光学異性体のグルクロン酸抱合体、硫酸抱合体 などである。
[0039] 次に、本発明化合物またはその塩の製造法を述べる。
[0040] 本発明化合物の三環性縮合複素環化合物は、下記 (式 5)に示すように、 A、 B、 C
3つの環力もなる 6— 7-6三環性ィ匕合物である。
[0041] [化 5]
Figure imgf000022_0001
(式 5 )
Zは O， S , S = O， S〇2のいずれか 1つ
[0042] この化合物の骨格は、ウルマン反応による A環と C環の結合およびフリーデルークラ フッ反応または光反応による A環と C環の結合を組み合わせることにより製造できる。 原料や目的化合物によっては炭素増加反応を加える必要がある。さらに必要であれ ば、置換基導入反応、置換基変換反応を行うことによって目的化合物を得ることがで きる。
[0043] 例えば、第 1工程として、ウルマン反応によって A環と C環とを結合させる。次いで、 第 2工程として、 B環を 7員環にするために、 Wの炭素数を増加させる (炭素増加反応 )。さらに、第 3工程として、フリーデルークラフツ反応により B環を形成する。第 4工程 として、このようにして形成された三環性ィ匕合物にハロゲン基、低級アルキル基等の 必要な置換基を導入する (置換基導入反応)。
[0044] 置換基導入は、第 1工程の原料に導入しておくことも、第 2工程の増炭反応途中に 導入することも可能であり、目的とする化合物の種類等を考慮して必要に応じて選択 することができる。さらに、必要に応じて、 10位のカルボ二ル基を還元したり、置換基 である OR (例えば、 OCH等）を脱保護反応により OHに変換する。
3
[0045] 以下に各工程の反応スキームの 1例を示す。 1)ウルマン反応
[0046] [化 6]
Figure imgf000023_0001
X、 Yのうち - -方が脱離基、 他方が求核基
ϋは炭素原子、 Qは本願化合物に対応する ' 4個の置換基、 Wは置換基、
Sは本願化合物に対応する：!〜 4個の置換基
[0047] 2— 1)フリーデルークラフツ反応
2 - 2)光反応
[0048] [化 7]
Figure imgf000023_0002
Uは炭素原子、 Qは本願化合物に対応する 1 4個の置換基、 Wは置換基、 Sは本願ィ匕合物に対応する 1 ~ 4個の置換基
[0049] 3)炭素増加反応
[0050] [化 8]
Figure imgf000023_0003
Uは炭素原子、 Qは本願化合物に対応する 1 ~ 4個の置換基、
Wは置換基、 W は Wの置換基の炭素数が増加した置換基、 Sは本願化合物に対応する 1 ~ 4個の置換基
[0051] 4)ハロゲンの他の官能基への変換反応 5)アルキル基、アルキルカルボニル基の導入反応
6) 10位変換反応
[0052] [化 9]
Figure imgf000024_0001
Rは本願化合物に対応する置換基
[0053] 7)脱保護反応
上記各工程の反応スキームについて以下に説明する。
1)ウルマン反応
必要な官能基を有する A環および C環に相当する置換ベンゼンをウルマン反応に よりカップリング体とする。ウルマン反応の脱離基としては、例えば、ハロゲン (例えば 、塩素、臭素、ヨウ素など）、炭素数 6から 10のァリールスルホ-ルォキシ (例えば、ベ ンゼンスルホ -ルォキシ、 p—トルエンスルホ-ルォキシなど）、炭素数 1から 4のアル キルスルホ-ルォキシ（例えば、メタンスルホ-ルォキシなど）などが用いられ、なかで もハロゲン (例えば、塩素、臭素、ヨウ素など)などが好ましい。求核側としては、例え ば、酸素、ィォゥを含む官能基を有する前駆体を用いることができ、なかでも置換フエ ノール、置換チォフエノール、置換ジスルフイドなどが好ましい。
2)フリーデルークラフツ反応または光反応
さらに A環と C環を結合させる反応は、フリーデルークラフツ反応として一般に行わ れている方法を用いることができる。例えば、 "Comprehensive Organic Synthesis: The Intramolecular Aromatic Friedeト Crafts Reaction, Vol. 2, pp. 753 (1991), J. Org. Chem., 52, 849 (1987), Synthesis, 1257 (1995)の方法またはそれに準じた方法 などを用いることができる。また、特開平 10-204079に示される光環化反応の方法ま たはそれに準じた方法などを用いることにより、直接、置換ァセトフエノン体力 環化 体に導くこともできる。また、ウルマン反応とこれらの反応は順序を入れ替えても可能 である。
3)炭素増加反応
ウルマン反応において、置換フエ-ル酢酸誘導体を用いた場合は、直接環化体に 導くことができるが、置換安息香酸誘導体の場合は B環に相当する部分の炭素増加 反応を行う。
その際、置換安息香酸誘導体からは置換べンジルアルコール体、置換べンジルノヽロ ゲン体、置換ベンジル-トリル体を経て置換フエニル酢酸に導くことができる。また、 置換べンジルハロゲン体からは二酸化炭素で、直接、置換フエニル酢酸に導くことも できる。置換ァセトフエノン体からはウィルゲロット反応により置換モルホリン体とした 後、置換フエ-ル酢酸に導くことができる。
4)ハロゲン基の他の官能基への変換反応
複素環、置換フエ-ル環、低級アルキル基の導入反応は、パラジウムを用いて、例 えば、 Chem. Rev., 95, 2457 (1995),"Organic Reactions," Vol. 50, (1997)の方法ま たはそれに準じた方法などを用いることができる。
5)アルキル基、アルキルカルボニル基の導入反応
ェチル基等のアルキル基の導入は、環化体に対して塩基存在下、無水溶媒中ハロ ゲンィ匕アルキル剤あるいはアルカリ存在下、相関移動触媒とハロゲンィ匕アルキル剤 を用いることにより行うことができる。また、アルキル基は、閉環前の炭素増加反応中 間体あるいはウルマン反応を行う前の原料にも導入しておくことができる。アルキル力 ルポニル基の導入はフリーデルークラフツ反応を用いて行うことができる。
6) 10位変換反応
環化体は、カルボ-ル基をアルコール体に還元した後、脱水反応でォレフィン体と し、接触還元により脱カルボ-ル体に導くことができる。また、アルコール体について
7)の脱保護反応を行うことにより、ォレフィン体とし、還元により脱カルボニル体に導 くことができる。あるいは、環化体を直接ヴォルーキッシュナ還元により脱カルボニル 体に導くこともできる。
7) 脱保護反応は、ピリジン塩酸塩あるいはハロゲンィ匕ホウ素により行うことができる [0054] 本発明化合物の製造は溶媒中で行うのが好ましぐこの様な溶媒としては、例えば 、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジェチルエーテル、テトラヒ ドロフラン、ジォキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド等 のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ァセトニトリル等の-トリル類、 N—メチルー 2 ピロリドンなど、およびこれらの無水溶媒が用いられる。反応温度は 7 8°Cないし 200°C、反応時間は、 30分ないし数日間、反応は窒素、アルゴン気流下 で行なうのが有利である。反応生成物は、公知の手段、たとえば溶媒抽出、液性変 換、転溶、塩析、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製することがで きる。
[0055] 本発明の方法では、置換基がアミノ基の場合には、アミノ基を保護することが好まし ぐ保護基としてはペプチドィ匕学等の分野で一般に用いられる保護基を用いることが でき、例えばホルミル、ァセチル、ベンゾィルなどアミドを形成するタイプの保護基;例 えば tert ブトキシカルボ-ル、ベンジルォキシカルボ-ルなどの力ルバメートを形成 するタイプの保護基;ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、 P-メトキシベンジリデン、 ジフエニルメチレンなどのイミノタイプの保護基が用いられる。好まし ヽ保護基として は例えばホルミル、ァセチルあるいはジメチルアミノメチレン等が用られる。なお、上 記反応において得られた生成物が保護基を有する場合には、常法に基づいて保護 基を除去することができ、例えば酸あるいは塩基による加水分解あるいは接触還元 等の脱保護操作により保護基を除去することができる。
[0056] なお、得られた本発明化合物が不斉炭素を有する場合、従来公知の種々の光学 分割法、例えば光学異性体分離カラム等を用いることにより光学異性体を得ることが できる。
[0057] 具体的には、本発明の化合物は前掲の特許 I一 ΠΙのいずれか記載の方法で製造 人手することができる。
[0058] 本発明のキットは、抗酸化性置換基を有するジベンゾ [b, f]チェピンィ匕合物、ジべ ンゾ [b, f]ォキセピンィ匕合物またはこれらの薬剤学的に許容される塩の 1種または 2 種以上、例えば、上記式 1の化合物またはこれらの薬剤学的に許容される塩の 1種ま たは 2種以上、および薬学的に許容される補助剤を含む任意の剤形の製剤、並びに 使用説明書を含む高尿酸血症および Zまたは痛風の予防用または治療用キットで ある。
発明の効果
[0059] 本発明の抗酸化性置換基を有するジベンゾ [b, f]チェピンィ匕合物またはジベンゾ[ b, f]ォキセピンィ匕合物は、血中の尿酸値を低下させる作用を有し、しかも、中枢への 作用に力ぎらず、副作用はほとんど認められない。この安全性の高さは、本発明化合 物の水酸基が体内で速やかにグルクロン酸抱合体に抱合ィ匕されることによると考えら れる。本発明化合物は経口投与により速やかに吸収されるが、血中に検出されるの はグルクロン酸抱合体のみであり、未変化体は検出されない。ほぼ 100%抱合ィ匕さ れているにもかかわらず薬効を示すのは、グルクロン酸抱合体が局所に存在する β ダルク口-ダーゼにより、局所において脱抱合化され、その未変化体が作用してい ると考えられる。組織学的な手法を用いた β ダルク口-ダーゼ合成基質による活性 染色試験において尿細管上皮には β ダルク口-ダーゼ活性があることを確認して いる。したがって、当該化合物は高尿酸血症および痛風のような高尿酸血症に起因 する疾病の予防または治療に極めて有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0060] 本発明において使用される抗酸化性置換基を有するジベンゾ [b, f]チェピンィ匕合 物またはジベンゾ [b, f]ォキセピンィ匕合物は、種々の形態で投与される。その投与 形態としては特に限定はなぐ各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾 患の程度等に応じて決定される。例えば、淀剤、丸剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、 液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。また注 射剤の場合には、単独で或はぶどう糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内 投与され、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下若しくは腹腔内投与され る。坐剤の場合には直腸内投与される。好適には経口投与である。
[0061] これらの各種製剤は、常法に従って主薬に、賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、溶 解剤、矯味剤、矯臭剤、コーティング剤、甘味剤、着色剤、滑沢剤、安定剤、防腐剤
、保存剤等の医薬製剤分野において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化 することができる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公 知のものを広く使用でき、例えば、乳糖、白糖、塩ィ匕ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉 、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケィ酸等の賦形剤、水、エタノール、プ ロパノール、単シロップ、ぶどう糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル ロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビュルピロリドン糖の結合剤、 乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭 酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウ ム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバタ 一、水素添加油等の崩壊抑制剤、第 4級アンモニゥム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等 の吸収促進剤、グリセリン、澱粉等の保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コ ロイド状ケィ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコ ール等の滑沢剤等が例示できる。更に、錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤
、例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠或は二重錠、 多層錠とすることができる。
[0062] 丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使 用でき、例えば、ぶどう糖、乳糖、澱粉、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の 賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン力 ンテン等の崩壊剤等が例示できる。
[0063] 坐剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使 用でき、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコー ルのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。
[0064] 注射剤として調製される場合には、液剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張 であるのが好ましぐこれら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形するに際しては、希 釈剤としてこの分野において慣用されているものを全て使用でき、例えば、水、ェチ ルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ シ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を 挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するに十分な量の食塩、 ぶどう糖、或はグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよぐまた通常の溶解補助剤 、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、 風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有せしめてもよい。
[0065] 上記医薬製剤中に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適 宜選択される力 通常全組成物中 1一 70重量％、好適には、 1一 30重量％含まれる 量とするのが適当である。本発明において、抗酸化性置換基を有するジベンゾ [b, f ]チェピンィ匕合物またはジベンゾ [b, f]ォキセピン化合物の投与量は症状、年齢、投 与方法等によって異なるが、例えば経口投与の場合には、成人に対して 1日あたり 1 一 1200mg、好ましくは 50— lOOOmgを 1回または数回に分けて、症状に応じて投 与することが望ましい。静脈内投与の場合には、成人に対して 1日当たり、 0. 01— 5 OOmg、好ましくは、 0. 1— 200mgを 1回または数回に分けて、症状に応じて投与す ることが望ましい。
[0066] 以下に本発明の実施例を記載する力 本発明はこれらに何ら限定されるものでは ない。
実施例 1
[0067] 本発明化合物の 1つである 7, 8—ジヒドロキシー 11—ェチルー 10, 11—ジヒドロジべ ンゾ [b, f]チェピン 10—オン (以下、実施例 1ィ匕合物と称す)の臨床試験によって、 本発明の化合物が尿酸値を低下させる作用があることが示された。この化合物は、 例えば、背景技術の欄に記載の特許文献 3 (国際公開第 00Z75127号パンフレット (ファミリーパテント：米国特許出願公開第 2003-0220360号明細書、米国特許第 6602898号、欧州特許出願公開 1182200号明細書）に記載されている方法により製造 することができ、その物性は以下の通りである。
融点： 237.8-239.4°C (分解温度）
NMR: 0.90 (3H, t, J=7.2Hz, CH3), 1.91—1.99 (IH, m, J=7.7Hz, CH2), 2.35-2.68 (IH, m, J=7.7Hz, CH2), 4.61 (IH, t, J=7.1Hz, CH), 6.96 (IH, s, Ar-H), 7.23 (IH, t, J=7.6Hz, Ar-H), 7.35 (IH, d, J=7.6Hz, Ar-H), 7.47 (IH, t, J=7.7Hz, Ar-H), 7.49 (IH, s, Ar-H), 7.70 (IH, d, J=7.6Hz, Ar-H)
なお、実施例 1ィ匕合物は実施例 2に記載の錠剤を製造して用い、プラセボは乳糖と セルロースを主成分として実施例 2の錠剤と同じ外観の錠剤を製造して用いた。 1.単回投与試験
健康な成人男子 8名に実施例 1ィ匕合物またはプラセボを経口投与し (実施例 1化合 物 6名、プラセボ 2名）、二重盲検試験を実施した。実施例 1化合物の用量は、 200、 400、 600、 800、 1200、 1600mgの順に段階的に増量した。安全性を確認するた めの臨床検査測定項目の 1つとして血中の尿酸値を測定した。血中尿酸値は、スクリ 一二ング時、投与直前、投与 48時間後、投与 96時間後に測定した。結果を表 1に示 す。プラセボ投与群に関しては、各 2名ずつのデータを一括して 12名のデータとした 。尿酸値は Uricase法にて測定した。
[0068] [表 1] 血中尿酸値 （単位： mg/dl)
Figure imgf000030_0001
カツコ内は投与直前値を 100¾とした場合の計算値、
**D<0.01, *pく 0.05 (Student t test)
[0069] 投与 48時間後の尿酸値はプラセボ投与群と比較して、全実施例 1化合物投与群 で低下傾向が認められた。 800mgと 1600mg投与群では、統計的に有意な差が認 められた。また、投与 96時間後の血中尿酸値には回復が認められた。また、尿酸値 以外の臨床検査値には実施例 1化合物による影響は認められず、特記すべき副作 用も認められな力つた。
2. 6 0間連続投与試験
健康な成人男子 8名に実施例 1化合物またはプラセボを 1 1回 6日間連続、経口 投与し (実施例 1化合物 6名、プラセボ 2名）、二重盲検試験を実施した。実施例 1ィ匕 合物の用量は 200、 400、 600mgの順に段階的に増量した。安全性を確認するた めの臨床検査測定項目の 1つとして血中の尿酸値を測定した。血中尿酸値は、スクリ 一二ング時、投与開始直前、投与 3日目、投与 6日目、投与 9日目、投与 15日目に 測定した。結果を表 2に示す。プラセボ投与群に関しては、各 2名ずつのデータを一 括して 6名のデータとした。
[表 2] 血中尿酸値 （単位： ffig/dl)
Figure imgf000031_0001
力ッコ内は投与直前値を 100 とした場合の計算値、
く 0.01， *p<0. 05 (Student t tes t)
[0071] 投与 3日目及び 6日目にプラセボ投与群と比較して、全投与群で血中尿酸値の低 下傾向が認められた。 400mg投与群の 6日目と 600mg投与群の 3日目及び 6日目 では、統計的に有意差が認められた。また、投与後 9及び 15日目には、血中尿酸値 の回復が認められた。また、尿酸値以外の臨床検査値には実施例 1化合物による影 響は認められず、特記すべき副作用も認められな力つた。
3. 28日間連続投与試験
ボランティア 74名に実施例 1化合物 600mgまたはプラセボを 1日 1回 28日間連 続経口投与し (実施例 1ィ匕合物 35名、プラセボ 39名）、二重盲検試験を実施した。 安全性を確認するための臨床検査測定項目の 1つとして血中の尿酸値を測定した。 血中尿酸値は、スクリーニング時、投与開始直前、投与 14日目、投与 28日目、投与 終了後 7日目に測定した。結果を表 3に示す。
[0072] [表 3] 血中尿酸値 （単位： mg dl)
Figure imgf000032_0001
カツコ内は投与直前値を 100¾とした場合の計算値、
**pく 0.01, *ρ<0. 05 (Student t test)
35曰目のデ一夕一のみ実施例 1化合物 (N=9) プラセボ (N=13)
[0073] 実施例 1化合物投与群の投与 14日目及び 28日目の血中尿酸値には、プラセボ投 与群と比較して、統計的に有意な低下が認められた。また、投与終了後 7日目には、 血中尿酸値は回復しており、薬物の効果の消失に伴い低下していた尿酸値が上昇 したと考えられる。また、尿酸値以外の臨床検査値には実施例 1化合物による影響は 認められず、特記すべき副作用も認められなかった。
実施例 2
[0074] 本発明の抗酸化性置換基を有するジベンゾ [b, f]チェピンィ匕合物またはジベンゾ[ b, f]ォキセピン化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する製 剤は、例えば次の方法により製造することができる。
1.錠剤
表 4に示す成分を混合し、公知の方法により錠剤を調製した。
[0075] [表 4] 成分 mg/餘
実施例 1化合物 200
73. 3
ポピドン 7. 5
カルボキシメチルス夕一チナトリウ 12
ム
フマル酸ステアリルナトリウム 3
ラウリル硫酸ナトリウム 3
二酸化ケイ素 1. 2
[0076] 2.カプセノレ
実施例 1ィ匕合物の粉末 200mgを 3号の乾燥ゼラチンカプセルに充填し、 200mg力 プセルを調製した。
試験例 1
[0077] 1.単回静脈内投与，経口投与毒性試験
雌雄各 5匹ずつ 4群の Crj： CD (SD) IGSラットに実施例 1化合物を NaOHに溶解 し、生理食塩水で希釈して 0、 84、 100、 120、 144、 172mg/kgずつ静脈内投与、 あるいは、実施 ί列 1ィ匕合物を 0、 500、 1000、 2000mg/kgずつ 0. 5%w/vCMC - Na溶液に懸濁させて経口投与し、投与後 14日間の観察を行った。結果は表 5に 示した。
[0078] [表 5]
実施例 1化合物 投与量 (mg/kg) 死亡例
雄 雌
静脈内投与 0 0/5 0/5
84 0/5 0/5
100 0/5 0/5
120 0/5 0/5
144 1/5 0/5
172 5/5 5/5
経口投与 0 0/5 0/5
500 0/5 0/5
1000 0/5 0/5
2000 0/5 0/5
[0079] 2. 4週間反復経口投与毒性試験
雌雄各 10匹ずつ 4群の Crj : CD (SD) IGSラットに実施例 1化合物を 0、 80、 400、 2000mgZkgZdayを 0. 5%wZvCMC— Na溶液に懸濁させて 1曰 1回 28曰間経 口投与し、投与後 14日目まで観察、検査を行い、観察期間終了時に動物を屠殺し、 臓器及び組織を肉眼により検査した。
[0080] いずれの実施例 1化合物 投与群においても死亡はみられな力つた。一般症状、 体重、摂餌量、眼検査、尿検査、血液学的検査、血液生化学検査、剖検、臓器重量 及び病理組織学的検査において実施例 1化合物の投与と関連性のある変化は見ら れなかった。
3. 26週間反復経口投与毒性試験
雌雄各 12匹（+ 6匹;投与後観察用）ずつ 4群の Crj : CD (SD) IGSラットに実施例 1ィ匕合物を 0、 40、 200、 1000mg/kg/dayを 0. 5%w/vCMC— Na溶液に懸淘 させて 1日 1回 26週間経口投与し、投与後 5週間目まで観察、検査を行い、投与終 了時と観察期間終了時に動物を屠殺し、臓器及び組織を肉眼により検査した。
[0081] 実施例 1ィ匕合物の投与によると考えられる毒性変化は認められず、本試験における 実施例 1化合物の非毒性用量は雌雄ともに lOOOmgZkgZdayであった。
4.一般薬理試験 1群 6— 8匹の雄 Crj : CD (SD) ラットに実施 f列 1ィ匕合物を 250、 500、 1000 または 2000 mg/kg
の濃度で 10 ml/kg の 0. 5% CMC— Naに懸濁させ、胃管により経口投与した。
[0082] 一般行動： 被験物質を投与前及び投与 10、 30、 60、 120、 240 分及び 24 時 間後に Irwinによる方法 (Irwiru 1968)を用いて観察した。泌尿器系：被験物質を経 口投与後直ちに 2. 5 ml/100 gの生理食塩水を経口投与した。その後 6時間に わたり尿を採取し、尿量及び尿中の Na+、 K+、 CI—濃度を測定した。消ィ匕器系：約 24 時間絶食させた動物に被験物質を経口投与し、 60分後に活性炭の 5%懸濁液 0. 5 mlを経口投与した。 20分後に動物を屠殺、小腸を摘出し、活性炭の移動率を算出し た。
[0083] 一般症状及び行動に変化は無ぐ尿量または尿中電解質への影響も、ラットの小 腸内活性炭輸送に対する影響も認められな力 た。
産業上の利用可能性
[0084] 高尿酸血症あるいは高尿酸血症に起因する疾病、例えば痛風の予防薬または治 療薬を提供することができる。

Claims

請求の範囲
[1] 抗酸化性置換基を有するジベンゾ [b, f]チェピンィ匕合物、ジベンゾ [b, f]ォキセピ ン化合物またはこれらの薬剤学的に許容される塩の 1種または 2種以上を有効成分と して含有する高尿酸血症および Zまたは痛風の予防剤または治療剤。
[2] 抗酸化性置換基が水酸基である請求項 1の高尿酸血症および Zまたは痛風の予 防剤または治療剤。
[3] 抗酸化性置換基を有するジベンゾ [b, f]チェピンィ匕合物またはジベンゾ [b, f]ォキ セピンィ匕合物が一般式（1)
[化 1]
Figure imgf000036_0001
(式 1 ) 中
X、 Yは、
X— Yの結合が単結合である場合は、 X、 Yそれぞれ独立に（同一または異なって）、 CW W (W、 Wはそれぞれ独立に（同一または異なって）、水素原子、ハロゲン、水
1 2 1 2
酸基、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基
、シクロアルケ-ル基のいずれかである）、 C = 0、 C=NOW (Wは水素原子または
3 3
低級アルキル基)力 選ばれる任意のものであり、
X-Yの結合が二重結合の場合は、 X、 Yそれぞれ独立に（同一または異なって) CW (Wは水素原子、ハロゲン、水酸基、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級
4 4
アルコキシ基、置換低級アルコキシ基、ァシルォキシ基のいずれかである）であり、 zは、
o, s, s=o, so力 選ばれる任意のものであり、 Rないし Rは、
1 8
それぞれ独立に（同一または異なって）、水素原子、低級アルキル基、置換低級アル キル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、低級アルケニル基、置換低級ァ ルケニル基、低級アルキニル基、置換低級アルキニル基、ハロゲン基、低級アルキ ルカルボニル基、置換低級アルキルカルボ-ル基、トリハロメチル基、 V W (Vは
1 5 1 o
, s、 s=o、 SO力 選ばれる任意のものであり、 Wは水素原子、低級アルキル基、
2 5
置換低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基、置換低級アルキルカルボニル基 、ァシルォキシ基、トリハロメチル基力 選ばれる任意のものである。 )、ニトロ基、アミ ノ基、置換アミノ基、シァノ基、ァシル基、ァシルァミノ基、置換ァシル基、置換ァシル アミノ基、芳香環、置換芳香環、複素環、置換複素環力 選ばれる任意のものであり
Rないし Rの少なくともいずれか 1つは水酸基である。 ]
1 8
で表される化合物、その光学異性体、その抱合体またはそれらの薬剤学的に許容さ れる塩である請求項 1の高尿酸血症および Zまたは痛風の予防剤または治療剤。
[4] Rないし Rの少なくともいずれか 2つが水酸基である請求項 1, 2又は 3の高尿酸血
1 8
症および Zまたは痛風の予防剤または治療剤。
[5] Rおよび R、 Rおよび R8、又は、 Rおよび Rの!、ずれ力 1組が水酸基である請求
6 7 6 5 6
項 4の高尿酸血症および Zまたは痛風の予防剤または治療剤。
[6] X— Yが単結合で、 Xが CW W (W、 Wの少なくとも一方が低級アルキル基、置換
1 2 1 2
低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル基力 選ばれる任意のもので ある）である力、 X— Yが二重結合で、 Xが cw(wは低級アルキル基、置換低級アル キル基、シクロアルキル基またはシクロアルケ-ル基力 選ばれる任意のものである） である請求項 1な 、し 5 、ずれかの高尿酸血症および Zまたは痛風の予防剤または 治療剤。
[7] Y力 SCOである請求項 1な 、し 6の 、ずれかの高尿酸血症および Zまたは痛風の予 防剤または治療剤。
[8] 低級アルキル基がメチル基、ェチル基、 n プロピル基、 i プロピル基、 n ブチル 基、 s -ブチル基、 i -ブチル基、 t -ブチル基のいずれかである請求項 6または請求項 7の高尿酸血症および Zまたは痛風の予防剤または治療剤。
[9] Rまたは Rが複素環、置換複素環、芳香環、置換芳香環の 、ずれかであるである
2 3
請求項 1な!、し 5の 、ずれかの高尿酸血症および Zまたは痛風の予防剤または治療 剤。
[10] Rまたは R力 W (Wは低級アルキル基または置換低級アルキル基)または、 S (
2 3 8 8
0)W (Wは低級アルキル基または置換アルキル基）である請求項 1ないし 5のいず
9 9
れかの高尿酸血症および Zまたは痛風の予防剤または治療剤。
[11] 低級アルキル基がメチル基、ェチル基、 n プロピル基、 i プロピル基、 n ブチル 基、 s -ブチル基、 i -ブチル基、 t -ブチル基のいずれかである請求項 10の高尿酸血 症および Zまたは痛風の予防剤または治療剤。
[12] 抗酸化性置換基を有するジベンゾ [b, f]チェピンィ匕合物またはジベンゾ [b, f]ォキ セピン化合物が、 7, 8—ジヒドロキシー 11—ェチルー 10, 11—ジヒドロジべンゾ [b, f]チ ェピン 10 オン、 11—ジェチルー 7, 8—ジヒドロキシー 10, 11—ジヒドロジべンゾ [b, f ]チェピン 10 オン、 7, 9ージヒドロキシー 2—メチルチオ 10, 11—ジヒドロジベンゾ[ b, f]チェピン 10—オン力 選択されたィ匕合物、その光学異性体、その抱合体また はそれらの薬剤学的に許容される塩である請求項 1の高尿酸血症および Zまたは痛 風の予防剤または治療剤。
[13] 有効量の抗酸化性置換基を有するジベンゾ [b, f]チェピンィ匕合物またはジベンゾ[ b, f]ォキセピンィ匕合物またはこれらの薬剤学的に許容される塩の 1種または 2種以 上を予防または治療を必要とする温血動物に投与することを含む高尿酸血症および
Zまたは痛風の予防または治療方法。
[14] 抗酸化性置換基が水酸基である請求項 13の高尿酸血症および Zまたは痛風の予 防または治療方法。
[15] 抗酸化性置換基を有するジベンゾ [b, f]チェピンィ匕合物またはジベンゾ [b, f]ォキ セピンィ匕合物が一般式（1)
[化 2]
Figure imgf000039_0001
(式 1 ) 中
X、 Yは、
X— Yの結合が単結合である場合は、 X、 Yそれぞれ独立に（同一または異なって）、 CW W (W、 Wはそれぞれ独立に（同一または異なって）、水素原子、ハロゲン、水
1 2 1 2
酸基、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基
、シクロアルケ-ル基のいずれかである）、 C = 0、 C=NOW (Wは水素原子または
3 3
低級アルキル基)力 選ばれる任意のものであり、
X-Yの結合が二重結合の場合は、 X、 Yそれぞれ独立に（同一または異なって) CW (Wは水素原子、ハロゲン、水酸基、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級
4 4
アルコキシ基、置換低級アルコキシ基、ァシルォキシ基のいずれかである）であり、 zは、
o, s, s =o, so力 選ばれる任意のものであり、
2
Rないし Rは、
1 8
それぞれ独立に（同一または異なって）、水素原子、低級アルキル基、置換低級アル キル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、低級アルケニル基、置換低級ァ ルケニル基、低級アルキニル基、置換低級アルキニル基、ハロゲン基、低級アルキ ルカルボニル基、置換低級アルキルカルボ-ル基、トリハロメチル基、 V W (Vは o
1 5 1
, s、 s =o、 SO力 選ばれる任意のものであり、 Wは水素原子、低級アルキル基、
2 5
置換低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基、置換低級アルキルカルボニル基 、ァシルォキシ基、トリハロメチル基力 選ばれる任意のものである。 )、ニトロ基、アミ ノ基、置換アミノ基、シァノ基、ァシル基、ァシルァミノ基、置換ァシル基、置換ァシル アミノ基、芳香環、置換芳香環、複素環、置換複素環力 選ばれる任意のものであり
、 Rないし Rの少なくともいずれか 1つは水酸基である。 ]で表される化合物、その光
1 8
学異性体、その抱合体またはそれらの薬剤学的に許容される塩である請求項 13の 高尿酸血症および Zまたは痛風の予防または治療方法。
[16] 高尿酸血症および Zまたは痛風の予防剤または治療剤を製造するための、 1種ま たは 2種以上の抗酸ィ匕性置換基を有するジベンゾ [b, f]チェピンィ匕合物、ジベンゾ[ b, f]ォキセピンィ匕合物またはこれらの薬剤学的に許容される塩の使用。
[17] 抗酸化性置換基が水酸基である請求項 16の使用。
[18] 抗酸化性置換基を有するジベンゾ [b, f]チェピンィ匕合物またはジベンゾ [b, f]ォキ セピンィ匕合物が一般式（1)
[化 3]
Figure imgf000040_0001
(式 1 ) 中
X、 Yは、
X— Yの結合が単結合である場合は、 X、 Yそれぞれ独立に（同一または異なって）、 CW W (W、 Wはそれぞれ独立に（同一または異なって）、水素原子、ハロゲン、水
1 2 1 2
酸基、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基
、シクロアルケ-ル基のいずれかである）、 C = 0、 C=NOW (Wは水素原子または
3 3
低級アルキル基)力 選ばれる任意のものであり、
X-Yの結合が二重結合の場合は、 X、 Yそれぞれ独立に（同一または異なって) CW (Wは水素原子、ハロゲン、水酸基、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級
4 4
アルコキシ基、置換低級アルコキシ基、ァシルォキシ基のいずれかである）であり、 zは、
o, s, s=o, so力 選ばれる任意のものであり、
2
Rないし Rは、
1 8
それぞれ独立に（同一または異なって）、水素原子、低級アルキル基、置換低級アル キル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、低級アルケニル基、置換低級ァ ルケニル基、低級アルキニル基、置換低級アルキニル基、ハロゲン基、低級アルキ ルカルボニル基、置換低級アルキルカルボ-ル基、トリハロメチル基、 V W (Vは
1 5 1 o
, s、 s=o、 SO力 選ばれる任意のものであり、 Wは水素原子、低級アルキル基、
2 5
置換低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基、置換低級アルキルカルボニル基 、ァシルォキシ基、トリハロメチル基力 選ばれる任意のものである。 )、ニトロ基、アミ ノ基、置換アミノ基、シァノ基、ァシル基、ァシルァミノ基、置換ァシル基、置換ァシル アミノ基、芳香環、置換芳香環、複素環、置換複素環力 選ばれる任意のものであり
Rないし Rの少なくともいずれか 1つは水酸基である。 ]
1 8
で表される化合物、その光学異性体、その抱合体またはそれらの薬剤学的に許容さ れる塩である請求項 16の使用。
[19] 抗酸化性置換基を有するジベンゾ [b, f]チェピンィ匕合物、ジベンゾ [b, f]ォキセピ ン化合物またはこれらの薬剤学的に許容される塩の 1種または 2種以上、および薬学 的に許容される補助剤を含む製剤、並びに使用説明書を含む高尿酸血症および Z または痛風の予防用または治療用キット。
[20] 抗酸ィ匕性置換基が水酸基である請求項 19のキット。
[21] 抗酸化性置換基を有するジベンゾ [b, f]チェピンィ匕合物またはジベンゾ [b, f]ォキ セピンィ匕合物が一般式（1)
[化 4]
Figure imgf000042_0001
(式 1 ) 中
X、 Yは、
X— Yの結合が単結合である場合は、 X、 Yそれぞれ独立に（同一または異なって）、 CW W (W、 Wはそれぞれ独立に（同一または異なって）、水素原子、ハロゲン、水
1 2 1 2
酸基、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基
、シクロアルケ-ル基のいずれかである）、 C = 0、 C=NOW (Wは水素原子または
3 3
低級アルキル基)力 選ばれる任意のものであり、
X-Yの結合が二重結合の場合は、 X、 Yそれぞれ独立に（同一または異なって) CW (Wは水素原子、ハロゲン、水酸基、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級
4 4
アルコキシ基、置換低級アルコキシ基、ァシルォキシ基のいずれかである）であり、 zは、
o, s, s=o, so力 選ばれる任意のものであり、
2
Rないし Rは、
1 8
それぞれ独立に（同一または異なって）、水素原子、低級アルキル基、置換低級アル キル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、低級アルケニル基、置換低級ァ ルケニル基、低級アルキニル基、置換低級アルキニル基、ハロゲン基、低級アルキ ルカルボニル基、置換低級アルキルカルボ-ル基、トリハロメチル基、 V W (Vは
1 5 1 o
, s、 s=o、 SO力 選ばれる任意のものであり、 Wは水素原子、低級アルキル基、
2 5
置換低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基、置換低級アルキルカルボニル基 、ァシルォキシ基、トリハロメチル基力 選ばれる任意のものである。 )、ニトロ基、アミ ノ基、置換アミノ基、シァノ基、ァシル基、ァシルァミノ基、置換ァシル基、置換ァシル アミノ基、芳香環、置換芳香環、複素環、置換複素環から選ばれる任意のものであり
Rないし Rの少なくともいずれか 1つは水酸基である。 ]
1 8
で表される化合物、その光学異性体、その抱合体またはそれらの薬剤学的に許容さ れる塩である請求項 19のキット。
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