WO2005077895A1 - チオアミド系化合物又はその塩、並びにそれらを含有するサイトカイン産生抑制剤 - Google Patents

チオアミド系化合物又はその塩、並びにそれらを含有するサイトカイン産生抑制剤 Download PDF

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Fuminori Kato
Hirohiko Kimura
Kiyoshi Tamai
Kazuhiro Yamamoto
Mitsuo Sano
Shinya Mori
Takashi Okada
Toshihiko Ueki
Kumiko Azuma
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Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd.
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    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Definitions

  • the present invention relates to a thioamide compound or a salt thereof, which is useful as a therapeutic or prophylactic agent for a disease associated with abnormally enhanced immune function.
  • Thl-type cells are known to mainly produce interleukin 2 (IL-2), interferon gamma (IFN- ⁇ ), and the like, and are involved in cellular immunity such as protection against infection with viruses, bacteria, and the like.
  • IL-2 interleukin 2
  • IFN- ⁇ interferon gamma
  • Th2-type cells are mainly interleukin 4 (IL-4), interleukin 5 (IL-5), interleukin 6 (IL-6), interleukin 10 (IL-10), and interleukin 13 (IL- 13) and is known to be involved in humoral immunity such as protection against infection against parasites and production of antibodies from B cells.
  • IL-4 interleukin 4
  • IL-5 interleukin 5
  • IL-6 interleukin 6
  • IL-10 interleukin 10
  • IL- 13 interleukin 13
  • Th2-type immune responses are caused by allergic inflammation such as an immediate allergic reaction mainly involving IgE antibodies and mast cells, and a delayed allergic reaction mainly involving eosinophils due to the abnormal enhancement.
  • the reaction is induced and activated, and it is deeply involved in the induction and exacerbation of various allergic diseases such as juniper measles, food allergy, anaphylactic shock, eosinophilia syndrome, asthma, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, and atopic dermatitis.
  • various allergic diseases such as juniper measles, food allergy, anaphylactic shock, eosinophilia syndrome, asthma, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, and atopic dermatitis.
  • systemic autoimmune diseases such as those in which antibody production or humoral immunity such as systemic lupus erythematosus is abnormally enhanced, are also closely related to abnormally enhanced Th2-type immune responses.
  • Th2-type immune response Control is thought to be important.
  • the Thl-type immune response induces and activates a cell-mediated immune response due to its abnormal enhancement, resulting in rheumatoid arthritis and type I diabetes.
  • organ-specific autoimmune diseases such as Hashimoto's thyroiditis, myasthenia gravis, and multiple sclerosis.
  • the rejection associated with organ transplantation is also closely related to a Thl-type cellular immune response. In order to treat or prevent these autoimmune diseases and rejection after transplantation, it is considered important to control Thl-type immune responses.
  • Patent Document 1 describes an amide compound that is effective as a cytoforce-in production inhibitor, but does not include a thioamide compound.
  • Patent Document 1 International Publication WO02Z51397
  • the present inventors have found that a specific thioamide compound has an inhibitory effect on production of cytodynamic force, and have completed the present invention.
  • A is a nitrogen atom, N-oxide, CNO or CCN;
  • Hal is a halogen atom
  • M 1 is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group;
  • M 2 is optionally substituted.
  • R 1 is a halogen atom, a cyano group, a-group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkoxy group, an optionally substituted V
  • R 2 , R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group which may be substituted, a cyano group, an alkylthio group, an optionally substituted, an amino group or an optionally substituted heterocyclic group
  • R 6 is a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkyl group;
  • An optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, Cy is a cycloalkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group or a heterocyclic group; k, p and q are each Independently represents an integer of 0 to 3; r represents an integer of 0 to 5], or a salt thereof, and an inhibitor of cytoforce in production containing them as an active ingredient.
  • the compound of the formula (I) suppresses the production of Th2-type site-force-in, so as to prevent cough, food allergy, anaphylactic shock, eosinophilia syndrome, asthma, and allergic nose. It is useful as a therapeutic or prophylactic agent for various allergic diseases such as inflammation, allergic conjunctivitis, and atopic dermatitis; and for systemic autoimmune diseases in which antibody production such as systemic lupus erythematosus or humoral immunity is abnormally enhanced.
  • organ-specific autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, type I diabetes, Hashimoto's thyroiditis, myasthenia gravis, and multiple sclerosis; It is useful as a therapeutic or prophylactic agent for rejection.
  • the salt of the compound of the formula (I) may be a pharmaceutically acceptable salt.
  • mineral salts such as hydrochloride, sulfate and nitrate
  • organic acid salts such as p-toluenesulfonate, propanesulfonate and methanesulfonate
  • alkali metal salts such as potassium salt and sodium salt
  • Alkaline earth metal salts such as calcium salts
  • organic amine salts such as triethanolamine salts and tris (hydroxymethyl) aminomethane salts.
  • Examples of the halogen atom included in the formula (I) include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • alkyl moiety contained in each substituent in the formula (I), and the alkyl moiety in the secondary substituent and the tertiary substituent described below generally have 1 to 20 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, Propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, decyl, nonadecyl and the like. They include those having structural isomers of linear or branched fatty chains.
  • alkenyl moiety contained in each substituent in the formula (I) and the alkenyl moiety in the secondary and tertiary substituents described later generally have 2 to 20 carbon atoms, such as butyl, Belts, butyrs, pentels, hexels, desserts, nonadeserts, etc. are listed. They also include those having structural isomers of linear or branched fatty chains.
  • alkynyl moiety contained in each substituent in the formula (I) and the alkynyl moiety in the secondary substituent and the tertiary substituent described later generally have 2 to 20 carbon atoms, for example, ethynyl and propyl. , Butynyl, pentyl, hexyl, decyl, nonadecyl and the like. They also include those having structural isomers of linear or branched fatty chains.
  • the cycloalkyl moiety in the tertiary substituent generally has 3 to 10 carbon atoms, for example, monocyclic groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cyclooctyl; condensed polycyclic groups; Examples thereof include crosslinked polycyclic groups such as adamantyl, noradamantyl, norbornal, and norbornanol.
  • the cycloalkenyl moiety contained in each substituent in the formula (I) and the cycloalkenyl moiety in the secondary substituent and the tertiary substituent described below generally have 3 to 10 carbon atoms, for example, And monocyclic groups such as cyclopentyl, cyclohexenyl and cyclootatyl, as well as condensed polycyclic groups and bridged polycyclic groups.
  • aryl moiety contained in each substituent in the formula (I) and the aryl moiety in the secondary substituent and the tertiary substituent described below include not only phenol but also a condensed polycyclic ring such as naphthyl. Formula groups are mentioned.
  • heterocyclic moiety contained in each substituent in the formula (I) and the heterocyclic moiety in the secondary substituent and the tertiary substituent described below include pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidyl, furalyl, Dihydrofuranyl, tetrahydrofuranyl, phenyl, dihydrodienyl, tetrahydrophenyl, pyrazolyl, virazolyl, virazolidyl, imidazolyl, imidazolyl, imidazolidyl, oxazolyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, isoxazolyl, isoxazolinyl Xazolidinyl, thiazolyl, thiazolinyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolinyl, isothiazolidinyl, oxadiazolyl, oxadiazoliny
  • Examples of the above-mentioned secondary substituent of the optionally substituted alkyl group, the optionally substituted alkyl group and the optionally substituted alkyl group include halogen, hydroxy, mercapto, alkoxy, alkylthio and the like.
  • the optionally substituted cycloalkyl group, the optionally substituted cycloalkyl group, and the secondary substituent of the substituted or unsubstituted aryl group and the substituted or unsubstituted heterocyclic group include halogen, hydroxy, mercapto, alkyl, alkenyl, alkyl, alkoxy, alkylthio, and alkenyloxy.
  • each substituent in the formula (I) may be substituted included in each substituent in the formula (I).
  • Examples of the secondary substituent of the amino group include hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkenyloxy, alkoxy-, and cycloalkyl.
  • each of the substituents other than halogen, hydroxy, mercapto, nitro with cyano, and canoleboxyl represents halogen, hydroxy, mercapto, nitro with sia, carboxyl, alkyl with amido, alkyl, alkyl, and alkyl-.
  • the number of the tertiary substituents may be one or two or more. When the number is two or more, the substituents may be the same or different. Further, when the secondary substituent is an amino group substituted by two tertiary substituents, the tertiary substituents may be taken together to form a ring without including a hetero atom-containing force.
  • the compound of the formula (I) or a salt thereof may have a stereoisomer such as a geometric isomer or an optical isomer, and the present invention also includes each of the isomers and a mixture thereof.
  • the compound of the formula (I) or a salt thereof can be produced by the following method.
  • examples of the leaving group represented by L include a halogen atom and an alkoxy group.
  • the reaction of Production Method 1 can be carried out in the presence of a suitable solvent.
  • a suitable solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, petroleum ether, lignin, petroleum benzine; Tyl ether, dipropyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran, dio Ethers such as xane; -tolyls such as acetonitrile and propio-tolyl; acid amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; sulfoxides such as dimethylsulfoxide; sulfones such as sulfolane; hexamethylphosphoramide And halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction of Production method 1 it may be desirable to carry out the reaction in the presence of a base.
  • a base include organic bases such as triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-indene, N, N-dimethyla-phosphorus; and lithium and sodium.
  • Alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate
  • Alkali metal hydrogen carbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate
  • lithium hydride hydrogen Hydrides of alkali metals such as sodium hydride and potassium hydride
  • n-butyllithium lithium diisopropylamide, and sodium amide.
  • the reaction of Production Method 1 is generally carried out at a reaction temperature of -70 to 150 ° C, preferably at a reaction temperature of -10 to 100 ° C.
  • the reaction time is generally between 0.1 and 48 hours.
  • the compound of the formula (III) can be used in a ratio of 0.8 to 2 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, per 1 mol of the compound of the formula (II). .
  • reaction conditions in the reaction of Production Method 1 can be appropriately combined with each other.
  • reaction conditions there are those having a reaction range within a normal range and a reaction range within a desirable range. These can be appropriately selected and combined with each other.
  • the reaction of Production Method 2 can be carried out in the presence of a suitable solvent.
  • a suitable solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, petroleum ether, lignin, petroleum benzine; Ethers such as tyl ether, dipropyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; disulfide carbon, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction of Production Method 2 is generally carried out at a reaction temperature of -20 to 150 ° C, preferably at a reaction temperature of 0 to 110 ° C.
  • the reaction time is generally between 0.1 and 48 hours.
  • the thiocarbolating agent can be used in a ratio of 0.4 to 12 equivalents to 1 mol of the compound of the formula (IV).
  • reaction conditions in the reaction of Production Method 2 can be appropriately combined with each other.
  • reaction conditions there are those having a reaction range within a normal range and a reaction range within a desirable range. These can be appropriately selected and combined with each other.
  • the compound of the formula (I) obtained by the above-mentioned production method 1 and production method 2 and the accompanying method can be obtained by a known method, for example, concentration, concentration under reduced pressure, distillation, fractional distillation, phase transfer, solvent extraction, crystallization. It can be isolated and purified by crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
  • a salt can be formed by an ordinary method.
  • the compound of the formula (I) or a salt thereof, and a stereoisomer thereof may be used alone or in a single form! , Shows an inhibitory effect on production of cytoforce in the mixture.
  • the present invention provides a cytoin production inhibitor useful as a therapeutic or prophylactic agent for a disease associated with abnormally enhanced immune function.
  • A is located at a nitrogen atom, C NO or C CN; Hal is a halogen atom; M 1 is a substituted
  • alkyl group which may be, optionally substituted Aruke - group, an optionally substituted alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group or an optionally substituted Ariru group;
  • R 1 is halogen An atom or -toro;
  • R 2 , R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group;
  • R 6 is a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted A good amino group or a BQ group (B is an oxygen atom or a sulfur atom;
  • Q is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted cycloalkyl group);
  • X is SO or CO;
  • A is a nitrogen atom, N-oxide, CNO or CCN
  • Hal is a halogen atom
  • M 1 is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, An optionally substituted cycloalkenyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted amino group, an oxygen atom, a sulfur atom, SO or SO;
  • M 2 is an optionally substituted amino group, oxygen atom, sulfur atom or single bond
  • R 1 is a halogen atom, cyano group, nitro group, optionally substituted alkyl group, optionally substituted alkoxy group
  • R 2 an optionally substituted alkylthio group, an optionally substituted amino group or an optionally substituted heterocyclic group
  • R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, a cyano group or an alkyloxycarbol group
  • R 6 is a halogen atom, a cyano group, a nitro group, Good alkyl group, optionally substituted alkyl group, optionally substituted alkyl group, optionally substituted cycloalkyl group, optionally substituted cycloalkyl group, optionally substituted aryl Group, heterocyclic group which may be substituted, amino group which may be substituted or BQ group (B is a carboxy group, carboxy group, oxycarbon
  • Optionally substituted alkyl group, optionally substituted alkyl group, optionally substituted alkyl group, optionally substituted alkyl group, optionally substituted cycloalkyl group, optionally substituted cycloalkyl group, optionally substituted Cy is a cycloalkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group or a heterocyclic group; k is an aryl group, an aryl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group or an aryl group; , P and q are each independently an integer from 0 to 3; r is an integer from 0 to 5; provided that (1) when 8 is ⁇ 0 or C-CN and p is 0 And M 1 is an optionally substituted al
  • Kill group optionally substituted alkyl group, optionally substituted alkyl group, optionally substituted cycloalkyl group, optionally substituted cycloalkyl group, optionally substituted amino group ,
  • X is located at the SO; A is located at C NO; Hal is a halogen atom; be M 1 is substituted
  • R 1 is a halogen atom, Xia
  • Cy is a cycloalkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group or a heterocyclic group; k is an integer of 0 to 3 (provided that when Hal is a chlorine atom, (R 1 ) is Ortho position k
  • M 1 is an alkyl group, and Cy is a cycloalkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group or a heterocyclic group (provided that an indolyl group, an adamantyl group, a 3-pyridyl group, a 4-pyridyl group, a tetrahydro-2-fura
  • k is 0, or a salt thereof, excluding -yl, 2-furyl and 1,3-benzodioxolyl-5-yl.
  • X is SO and A is a nitrogen atom (provided that 4-chloro-N-ethyl-2-pyrroli
  • the compounds of the formulas (I) and (VI) or salts thereof are compounds showing an inhibitory effect on production of cytodynamic force, and are, for example, therapeutic drugs or diseases listed below that are accompanied by abnormally enhanced immune functions. Useful as a prophylactic.
  • At least one kind of allergic disease selected from juniper, food allergy, anaphylactic shock, eosinophilia syndrome, asthma, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis and atopic dermatitis.
  • Rheumatoid arthritis type I diabetes, Hashimoto's thyroiditis, myasthenia gravis and multiple sclerosis power At least one organ-specific autoimmune disease selected.
  • the compound of the formula (I) is generally used in the form of a general pharmaceutical preparation (for example, a method prescribed in the 12th revised Japanese Pharmacopoeia).
  • This pharmaceutical preparation is prepared using a commonly used diluent or excipient such as a filler, a bulking agent, a binder, a humectant, a disintegrant, a surfactant, a lubricant and the like.
  • Various forms of pharmaceutical preparations can be selected according to the purpose of treatment, such as tablets, pills, powders, powders, granules, capsules, suppositories, solutions, suspensions, emulsions, injections (solutions, suspensions). And the like, sprays, aerosols, creams, ointments, lotions, transdermal agents (patches, matrixes, tapes) and the like.
  • excipients such as lactose, sucrose, sodium salt, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, and caicic acid; water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin Binders such as solution, carboxymethylcellulose, ceramic, methylcellulose, potassium phosphate, polypyrrolidone; dry starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid Esters, sodium lauryl sulfate, Disintegrators such as monoglyceride, starch, lactose, etc .; disintegrators such as sucrose, stearin, cocoa butter, hydrogenated oil, etc .; Absorption promoters, such as quaternary ammonium base, sodium lauryl sulfate; moisturizing g
  • adsorbents such as starch, lactose, kaolin, bentonite, and colloidal citric acid
  • lubricants such as purified talc, stearates, boric acid powder, polyethylene glycol, and the like.
  • the tablets can be made into tablets coated with a usual coating, if necessary, such as sugar-coated tablets, gelatin-encapsulated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets, double tablets, and multilayer tablets.
  • a carrier conventionally known in this field can be widely used.
  • excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, and talc
  • binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, and ethanol
  • disintegrants such as lamina lankanten; .
  • polyethylene glycol cocoa butter, higher alcohol, esters of higher alcohol, gelatin, semi-synthetic glyceride and the like can be mentioned.
  • the solutions, emulsions and suspensions are preferably sterilized and isotonic with blood and blood.
  • any diluent commonly used in this field can be used.
  • water, lactic acid aqueous solution, ethyl alcohol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and the like can be mentioned.
  • a sufficient amount of salt, glucose or glycerin to prepare an isotonic solution may be included in the pharmaceutical preparation.
  • Ordinary solubilizers, buffers, soothing agents and the like may be added.
  • coloring agents, preservatives, flavors, flavoring agents, sweeteners and the like and other pharmaceuticals may be included in the pharmaceutical preparations as necessary.
  • the amount of the compound of the formula (I) is not particularly limited and may be appropriately selected over a wide range, but it is usually preferably from 170 to 70% by weight, preferably from 5 to 50% by weight in the whole composition. It is an aspect.
  • the method of administering the compound of formula (I) is orally or parenterally administered according to various formulation forms, patient age, gender and other conditions, degree of disease, etc., which are not particularly limited.
  • tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules and the like are mentioned as desirable embodiments.
  • Parenterally it can be administered in the form of topical administration, injection, transdermal, nasal, pulmonary, suppository and the like.
  • injections they are administered intravenously, alone or mixed with normal replenishers such as glucose and amino acids, and, if necessary, intramuscularly, intradermally, subcutaneously, or intraperitoneally. This is a desirable mode.
  • suppositories it is a desirable embodiment to administer rectally.
  • the dose of the compound of the formula (I) is appropriately selected depending on the usage, the age of the patient, gender and other conditions, the degree of the disease, and the like.
  • the dose can be about 0.05 to 50 mg per kg of body weight per day. It can be administered once or in several divided doses.
  • the active ingredient is contained in the dosage unit form in an amount of 110 mg.
  • No.lO N- (3- (6-Isopropoxy-4-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) propyl) -2-chloro-5-trothiobenzamide (oil)
  • Test Example 1 Evaluation test of inhibitory effect on IL 5 production
  • Mouse spleen cells were treated with anti-mouse CD3 antibody and IL-2 to induce cytoforce in production.
  • a test conjugate was added to this site force-in production system, and its inhibitory effect was evaluated. That is, anti-mouse CD3 antibody prepared to 10-20 gZml with borate buffered saline solution (pH 8.5) was dispensed into a 96-well cell culture plate in 50 1Z holes and left at 4 ° C for 18 hours. . The unreacted solution was removed, washed once with Hank's buffer, and IL-2 adjusted to 10 ng / ml with 10% fetal calf serum (FCS) -containing RPMI solution was dispensed in 50 1Z holes.
  • FCS fetal calf serum
  • Interleukin 5 (IL-5) was used as a site force-in according to the following ELIS A method.
  • a rat anti-mouse IL-5 antibody (Endogen, Code No. MM-550C) was diluted with a carbonate buffer ( ⁇ 9.5) to: L-plate (IWAKI, CodeNo. 3860-096) [ Komasa, ⁇ (16-14: 00 f3 ⁇ 4) 4. C [I dropped the iron. Thereafter, the plate was blocked with 10% FCS-containing phosphate buffered saline (pH 7.2) (blocking buffer) at 37 ° C for 2 hours (250 1 / well). The plate is washed four times with PBS (washing buffer) containing 0.05% Tween20 (Nacalai Tester, Code No.
  • streptavidin-labeled peroxidase (Prozyme, Code No. CJ30H001) was diluted 800-fold with a blocking buffer containing 0.05% Tween20, and then washed with 50 ⁇ l / well. The reaction was performed at room temperature for 15 minutes. The plate was washed four times with a washing buffer, and ⁇ substrate solution (Sigma, Code No. T-8665) 100 1Z hole was added and color was developed for 10-20 minutes. After stopping the reaction by adding a 1M sulfuric acid solution to a 100 1Z hole, the absorbance was measured (wavelength 450 nm) using a microplate reader (Spectra Mattus, Wako Pure Chemical Industries). The experiment was performed in duplicate, the average value of the site force-in production was calculated, and the inhibition rate (%) was calculated by the following formula. 100
  • T the average value of the test compound treated group
  • N the average value of the negative control group
  • P the average value of the positive control group
  • Test Example 3 (Efficacy evaluation test on antigen (OVA) -induced cytotoxicity production in mice)
  • Ovalbumin prepared with 2 mg of alum adjuvant (aluminium-eudium potassium sulfate, No. 017-27, manufactured by Nacalai Tester) intraperitoneally (or subcutaneously) of BALBZc mice (purchased from Japan SLC, male, 5-8 weeks old) (OVA) (SIGMA No. A-5503) 2 gZ Immunize the animals. 10-14 days later, immunize intraperitoneally (or subcutaneously) with 2 mg of OVAl / zgZam again. Four days after the second immunization, 0.2 ml of 5 gZml of OVA saline is administered intraperitoneally to the mice to induce cytoforce in production and eosinophil infiltration.
  • alum adjuvant aluminium-eudium potassium sulfate, No. 017-27, manufactured by Nacalai Tester
  • mice were euthanized with carbon dioxide, 2 ml of 0.01 M phosphate buffered saline (PBS), pH 7.2, was injected into the abdominal cavity, and the abdominal fluid was thoroughly rubbed. to recover.
  • the collected solution is centrifuged at 10,000 rpm, 4 ° C for 10 minutes, and the supernatant is collected and stored frozen at -80 ° C until measurement.
  • IL5 and INF- ⁇ concentrations are measured by the same ELISA method as in Test Examples 1 and 2.
  • the test compound is administered subcutaneously or orally 1 hour before intraperitoneal administration of OVA for the last induction.
  • the efficacy evaluation is expressed as the inhibition rate (%) compared with the solvent control. As a result, it is found that the compound of the present invention has a medicinal effect.
  • Test Example 4 (Efficacy evaluation test on antigen (OVA) -induced eosinophil infiltration in mice) According to the same method as in Test Example 3, after intraperitoneal fluid was collected 24 hours after the final induction with OVA, it was measured until the time of measurement. Store frozen at ° C. Evaluation of the number of eosinophils in the intraperitoneal collection fluid was partially modified with reference to the method of Strath et al., Journal of Immunological Methods, Vol. 83, pp. 209-215, 1985, and Eosinophil
  • EPO peroxidase
  • test compound is administered subcutaneously or orally 1 hour before the final induction of OVA intraperitoneally.
  • the efficacy evaluation is represented by the inhibition rate (%) compared with the solvent control.
  • the compound of the present invention may have a medicinal effect.

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Abstract

　免疫機能の異常亢進を伴う疾患の予防又は治療薬として有用なサイトカイン産生抑制剤を提供する。 　式（Ｉ）： [式中、ＡはＮ、ＮＯ、Ｃ−ＮＯ２又はＣ−ＣＮであり；Halはハロゲンであり；Ｍ1はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、複素環、アミノ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり；Ｍ2はアミノ、Ｏ、Ｓ又は単結合であり；Ｒ1はハロゲン、アルキル等であり；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立にＨ、アルキル等であり；Ｒ6はハロゲン、アルキル等であり；Ｃｙはシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール又は複素環であり；ｋ、ｐ及びｑはそれぞれ独立に０～３の整数であり；ｒは０～５の整数である]で表されるチオアミド系化合物又はその塩を有効成分として含有するサイトカイン産生抑制剤。

Description

明 細 書
チォアミド系化合物又はその塩、並びにそれらを含有するサイト力イン産 生抑制剤
技術分野
[0001] 本発明は、免疫機能の異常亢進を伴う疾患の治療薬又は予防薬として有用なチォ アミド系化合物又はその塩に関する。
背景技術
[0002] 生体の免疫反応において、種々の免疫担当細胞力 産生されるサイト力インは免 疫応答の方向性を制御している。この免疫応答制御において中心的な役割を担って いるのが、ヘルパー T細胞であり、産生するサイト力インの種類によって、 Thlと Th2 のサブセットに分類されている。 Thlタイプ細胞は、主にインターロイキン 2 (IL— 2)、 インターフェロン γ (IFN— γ )等を産生し、ウィルス、バクテリア等に対する感染防御 などの細胞性免疫に関与することが知られている。 Th2タイプ細胞は、主にインター ロイキン 4 (IL-4)、インターロイキン 5 (IL-5)、インターロイキン 6 (IL— 6)、インター口 ィキン 10 (IL-10)、インターロイキン 13 (IL-13)等を産生し、寄生虫に対する感染 防御や B細胞からの抗体産生などの液性免疫に関与することが知られている。しかし ながら、これらの生体防御機構の制御が何らかの原因で不能となったり、或いは低下 した場合、免疫機能の異常亢進やバランス異常が起こり様々な疾患を誘発、増悪す ることが明ら力となってきた。
[0003] Th2タイプの免疫応答は、その異常亢進に起因して、 IgE抗体や肥満細胞が主に 関与する即時型アレルギー反応、好酸球が主に関与する遅延型アレルギー反応な どアレルギー性炎症反応が誘導、活性化され、蓴麻疹、食物アレルギー、ァナフイラ キシーショック、好酸球増加症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎 、アトピー性皮膚炎等種々のアレルギー性疾患の誘発、増悪に深く関与している。ま た、全身性エリテマトーデス等の抗体産生或いは液性免疫が異常に亢進した病態に ある全身性自己免疫疾患もやはり Th2タイプの免疫応答の異常亢進が深く関わって いる。これらのアレルギー性疾患を治療、予防するためには Th2タイプの免疫応答を 制御することが重要であると考えられる。一方、 Thlタイプの免疫応答は、その異常 亢進に起因して、細胞性免疫反応を誘導、活性化し、慢性関節リウマチ、 I型糖尿病
、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、多発性硬化症等の臓器特異的自己免疫疾患の誘 発、増悪に深く関与している。また、臓器移植に伴う拒絶反応は、やはり Thlタイプの 細胞性免疫反応が深く関わっている。これらの自己免疫疾患や移植後の拒絶反応 を治療又は予防するためには Thlタイプの免疫応答を制御することが重要であると 考えられる。
[0004] 特許文献 1にはサイト力イン産生抑制剤として有効なアミド系化合物が記載されて いるが、チオアミド系化合物は包含されていない。
[0005] 特許文献 1 :国際公開公報 WO02Z51397号
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 現在までのところ、重症化した免疫 'アレルギー性疾患を Thl或いは、 Th2タイプの 免疫応答を特異的に制御し、治療することは困難であり、ステロイド剤の他、シクロス ポリンゃ FK506など Thl及び Th2タイプのサイト力イン産生を両者共に強力に抑制 する免疫抑制剤が、これら疾患の治療体系の主体を成しているのが現状である。し 力 ながら、ステロイド剤では副腎皮質機能不全、糖尿病、消化性潰瘍、緑内障など 種々の副作用が、シクロスポリンゃ FK506では腎障害、中枢神経障害などの重篤な 副作用が問題となり、これらとは異なった新しいタイプのサイト力イン産生抑制剤の開 発が待望されている。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、より優れたサイト力イン産生抑制剤を見出すべく種々検討した結果
、特定のチオアミド系化合物がサイト力イン産生抑制作用を有することを見出し、本発 明を完成した。
[0008] すなわち本発明は、式 (I)： [0009] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[0010] 〔式中、 Aは窒素原子、 N—ォキシド、 C NO又は C CNであり； Halはハロゲン原子
2
であり； M1は置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、置換され てもよいアルキ-ル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロ ァルケ-ル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよい複素環基、置換され てもよぃァミノ基、酸素原子、硫黄原子、 SO又は SOであり； M2は置換されてもよい
2
アミノ基、酸素原子、硫黄原子又は単結合であり; R1はハロゲン原子、シァノ基、 -ト 口基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよ V、アルキルチオ基、置換されてもょ 、ァミノ基又は置換されてもよ!、複素環基であり； R2、 R4及び R5はそれぞれ独立に水素原子、置換されてもよいアルキル基、シァノ 基又はアルキルォキシカルボ-ル基であり； R6はハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、 置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいァ ルキ-ル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケ-ル 基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよい複素環基、置換されてもよいアミ ノ基又は B— Q基（Bはカルボ-ル基、カルボ-ルォキシ基、ォキシカルボ-ル基、酸 素原子、硫黄原子、 SO又は SOであり； Qは水素原子、置換されてもよいアルキル基
2
、置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換されてもよい シクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケ-ル基、置換されてもよいァリール 基、置換されてもょ 、複素環基又は置換されてもょ 、ァミノ基である）であり； Cyはシ クロアルキル基、シクロアルケ-ル基、ァリール基又は複素環基であり； k、 p及び qは それぞれ独立に 0— 3の整数であり； rは 0— 5の整数である〕で表されるチオアミド系 化合物又はその塩、並びにそれらを有効成分として含有するサイト力イン産生抑制 剤に関する。
[0011] 式 (I)の化合物は、 Th2タイプのサイト力イン産生を抑制することにより、蓴麻疹、食 物アレルギー、アナフィラキシーショック、好酸球増加症候群、喘息、アレルギー性鼻 炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎等の種々のアレルギー性疾患;全身性 エリテマトーデス等の抗体産生或いは液性免疫が異常に亢進した全身性自己免疫 疾患に対する治療又は予防薬として有用である。また、 Thlタイプのサイト力イン産 生を抑制することにより、慢性関節リウマチ、 I型糖尿病、橋本甲状腺炎、重症筋無力 症、多発性硬化症等の臓器特異的自己免疫疾患;臓器移植に伴う拒絶反応に対す る治療又は予防薬として有用である。
[0012] 前記式 (I)の化合物の塩は、薬学的に許容される塩であればよい。例えば、塩酸塩 、硫酸塩、硝酸塩などの鉱酸塩； p—トルエンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、メ タンスルホン酸塩などの有機酸塩;カリウム塩、ナトリウム塩などのようなアルカリ金属 塩；カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキ シメチル)ァミノメタン塩のような有機アミン塩などが挙げられる。
[0013] 式 (I)の化合物又はその塩の中には結晶水をもつものもある。また、式 (I)の化合物 又はその塩の中には結晶多形をもつものもある。
[0014] 式 (I)に含まれるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素 原子などが挙げられる。
[0015] 式 (I)中の各置換基に含まれるアルキル部分、並びに後記二次置換基及び三次置 換基中のアルキル部分としては、一般に炭素数 1一 20のもの、例えばメチル、ェチル 、プロピル、ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、デシル、ノナデシル などが挙げられる。それらは直鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。
[0016] 式 (I)中の各置換基に含まれるァルケ-ル部分、並びに後記二次置換基及び三次 置換基中のアルケニル部分としては、一般に炭素数 2— 20のもの、例えばビュル、 プロべ-ル、ブテュル、ペンテ-ル、へキセ -ル、デセ -ル、ノナデセ-ルなどが挙 げられる。また、それらは直鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。
[0017] 式 (I)中の各置換基に含まれるアルキ-ル部分、並びに後記二次置換基及び三次 置換基中のアルキニル部分としては、一般に炭素数 2— 20のもの、例えばェチニル 、プロピエル、ブチニル、ペンチ-ル、へキシュル、デシ-ル、ノナデシ-ルなどが挙 げられる。また、それらは直鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。
[0018] 式 (I)中の各置換基に含まれるシクロアルキル部分、並びに後記二次置換基及び 三次置換基中のシクロアルキル部分としては、一般に炭素数 3— 10のもの、例えば、 シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロォクチルなど の単環式基の他；縮合型多環式基；ァダマンチル、ノルァダマンチル、ノルボルナ- ル、ノルボルナノ-ルのような架橋型多環式基などが挙げられる。
[0019] 式 (I)中の各置換基に含まれるシクロアルケニル部分、並びに後記二次置換基及 び三次置換基中のシクロアルケ-ル部分としては、一般に炭素数 3— 10のもの、例 えば、シクロペンテ-ル、シクロへキセニル、シクロオタテュルなどの単環式基の他、 縮合型多環式基、架橋型多環式基などが挙げられる。
[0020] 式 (I)中の各置換基に含まれるァリール部分、並びに後記二次置換基及び三次置 換基中のァリール部分としては、フエ-ルの他、ナフチルのような縮合型多環式基が 挙げられる。
[0021] 式 (I)中の各置換基に含まれる複素環部分、並びに後記二次置換基及び三次置 換基中の複素環部分としては、ピロリル、ピロリニル、ピロリジ -ル、フラ -ル、ジヒドロ フラニル、テトラヒドロフラニル、チェニル、ジヒドロジチェニル、テトラヒドロチェニル、 ピラゾリル、ビラゾリ-ル、ビラゾリジ -ル、イミダゾリル、イミダゾリ-ル、イミダゾリジ- ル、ォキサゾリル、ォキサゾリニル、ォキサゾリジニル、イソォキサゾリル、イソォキサゾ リニル、イソォキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリ ル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、ォキサジァゾリル、ォキサジァゾリニル、ォ キサジァゾリジニル、チアジアゾリル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、トリァゾ リル、トリアゾリニル、トリアゾリジニル、テトラゾリル、テトラゾリニル、テトラゾリジニル、 ジォキソリル、ジォキソラニル、ジチォリル、ジチオラ-ルなどの 5員単環式複素環基； ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピベリジニル、ピリミジル、ジヒドロピリ ミジル、テトラヒドロピリミジル、へキサヒドロピリミジル、ピリダジ -ル、ジヒドロピリダジ- ル、テトラヒドロピリダジ -ル、へキサヒドロピリダジ -ル、ピラジ -ル、ジヒドロピラジュ ル、テトラヒドロピラジュル、ピぺラジュル、トリアジニル、ジヒドロトリアジニル、テトラヒド 口トリアジニル、へキサヒドロトリアジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロビラ -ル、ジォキシニル、ジォキセニル、ジォキサ -ル、ジチア-ル、モルホリニルなどの 6員単環式複素環基；チエノチェ-ル、ジヒドロシクロペンタチェ-ル、インドリル、テト ラヒドロインドリル、イソインドリル、テトラヒドロイソインドリル、ベンゾチェニル、テトラヒ ドロべンゾチェニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、ベンゾォキサゾリル 、テトラヒドロべンゾォキサゾリル、ベンゾイソォキサゾリル、テトラヒドロべンゾイソォキ サゾリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロべンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、テト ラヒドロべンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロべンゾイミダゾリル、ベン ゾジォキソリル、ベンゾジチォリル、ベンゾジォキサニル、ベンゾジチアニル、キノリニ ル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジュル、ナフチリジニル、プリ -ルなどのような縮合型多環式複素環基;キヌタリジ-ルなどのような架橋型多環式 複素環基などが挙げられる。
[0022] 前述の置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基及び置換され てもよいアルキ-ル基の二次置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アル コキシ、アルキルチオ、アルケニルォキシ、アルケニルチオ、アルキニルォキシ、アル キ-ルチオ、シクロアルキル、シクロアルケ-ル、シクロアルコキシ、シクロアルキルチ ォ、シクロアルケニルォキシ、シクロアルケ二ルチオ、アルコキシカルボニル、アルキ ルカルボニル、アルキルカルボニルォキシ、アルケニルォキシカルボニル、アルケニ ルカルボニル、アルケニルカルボニルォキシ、アルキニルォキシカルボニル、アルキ 二ノレカノレボニノレ、ァノレキニノレカノレボニノレオキシ、シクロアノレコキシカノレボニノレ、シクロ アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルォキシ、シクロアルケニルォキシカ ルボニル、シクロアルケニルカルボニル、シクロアルケニルカルボニルォキシ、ァリー ル、ァリールォキシ、ァリールチオ、ァリールォキシカルボニル、ァリールカルボニル、 ァリールカルボニルォキシ、複素環基、複素環ォキシ、複素環チォ、複素環ォキシ力 ルポ-ル、複素環カルボ-ル、複素環カルボ-ルォキシ、アミ入シァ入ニトロ、カル ボキシノレ、ァミノカルボニル、アルキルスルホニル、ァルケニルスルホニル、ァノレキニ ノレスノレホニノレ、シクロアノレキノレスノレホニノレ、シクロアノレケニノレスノレホニノレ、ァリーノレス ルホニル、複素環スルホ -ル、アミノスルホ -ルなどが挙げられる。それら二次置換 基の数は 1個であっても 2個以上であってもよぐそれら二次置換基は同一であっても 異なっていてもよい。
[0023] 前述の置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケ-ル基、 置換されてもょ ヽァリール基及び置換されてもょ ヽ複素環基の二次置換基としては、 ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル、ァルケ-ル、アルキ -ル、アルコキシ、ァ ルキルチオ、アルケニルォキシ、アルケニルチオ、アルキニルォキシ、アルキニルチ ォ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、シクロ アルケニルォキシ、シクロアルケ二ルチオ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボ二 ル、アルキルカルボニルォキシ、アルケニルォキシカルボニル、アルケニルカルボ二 ル、アルケニルカルボニルォキシ、アルキニルォキシカルボニル、アルキニルカルボ ニル、アルキニルカルボニルォキシ、シクロアルコキシカルボニル、シクロアルキル力 ルボニル、シクロアルキルカルボニルォキシ、シクロアルケニルォキシカルボニル、シ クロアルケニルカルボニル、シクロアルケニルカルボニルォキシ、ァリール、ァリール ォキシ、ァリールチオ、ァリールォキシカルボニル、ァリールカルボニル、ァリール力 ルポニルォキシ、複素環基、複素環ォキシ、複素環チォ、複素環ォキシカルボニル、 複素環カルボ-ル、複素環カルボ-ルォキシ、アミ入シァ入ニトロ、カルボキシル、 ァミノカノレボニノレ、ァノレキノレスノレホニノレ、ァノレケニノレスノレホニノレ、ァノレキニノレスノレホニ ノレ、シクロアノレキノレスノレホニノレ、シクロアノレケニノレスノレホニノレ、ァリーノレスノレホニノレ、 複素環スルホニル、アミノスルホ -ルなどが挙げられる。それら二次置換基の数は 1 個であっても 2個以上であってもよぐそれら二次置換基は同一であっても異なって いてもよい。
式 (I)中の各置換基に含まれる置換されてもよ!、ァミノ基の二次置換基としては、ヒ ドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルォキシ、アルキ -ルォキシ、シクロアルキル、シクロアルケ-ル、シクロアルコキシ、シクロアルケニル ォキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルォキシカルボニル、 アルケニルカルボニル、アルキニルォキシカルボニル、アルキニルカルボニル、シク 口アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルォキシカルボ ニル、シクロアルケニルカルボニル、ァリール、ァリールォキシ、ァリールォキシカル ボニル、ァリールカルボニル、複素環基、複素環ォキシ、複素環ォキシカルボニル、 複素環カルボ-ル、ァミノカルボ-ル、アルキルスルホ -ル、ァルケ-ルスルホ -ル、 ァノレキニノレスノレホニノレ、シクロアノレキノレスノレホニノレ、シクロアノレケニノレスノレホニノレ、ァ リールスルホニル、複素環スルホ -ル、アミノスルホ -ルなどが挙げられる。それら二 次置換基の数は 1個であっても 2個以上であってもよぐそれら二次置換基は同一で あっても異なっていてもよい。また、 2個の二次置換基が一緒になつてへテロ原子を 含むか含まずして環を形成してもよ!/ヽ。
上記二次置換基のうち、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シァ入ニトロ、カノレボキ シル以外の各置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シァ入ニトロ、カルボキシ ル、アミ入アルキル、ァルケ-ル、アルキ -ル、シクロアルキル、シクロアルケ-ル、 ァリール、複素環基、アルコキシ、ァルケ-ルォキシ、アルキ-ルォキシ、シクロアル キルォキシ、シクロアルケ-ルォキシ、ァリールォキシ、複素環ォキシ、アルキルチオ 、アルケニルチオ、アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケ二ルチオ、ァ リールチオ、複素環チォ、アルキルスルホ -ル、ァルケ-ルスルホ -ル、アルキ-ル スノレホニノレ、シクロアノレキノレスノレホニノレ、シクロアノレケニノレスノレホニノレ、ァリーノレスノレ ホ -ル、複素環スルホ -ル、アルキルカルボ-ル、ァルケ-ルカルポ-ル、アルキ- ルカルボニル、シクロアルキルカルボ-ル、シクロアルケ-ルカルポ-ル、ァリール力 ルポ-ル、複素環カルボ-ル、アルキルォキシカルボ-ル、ァルケ-ルォキシカルボ ニル、アルキニルォキシカルボニル、シクロアルキルォキシカルボニル、シクロアルケ -ルォキシカルボ-ル、ァリールォキシカルボ-ル、複素環ォキシカルボ-ル、ァミノ カルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミ ノカルボニル、アルキニルァミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、シクロ ァルケ-ルァミノカルボ-ル、ァリールァミノカルボ-ル、複素環ァミノカルボ-ル、ァ ミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルケニル アミノスルホニル、アルキニルアミノスルホニル、シクロアルキルアミノスルホニル、シク ロアルケ-ルアミノスルホ -ル、ァリールアミノスルホ -ル、複素環アミノスルホ -ル、 アルキルァミノ、ジアルキルァミノ、アルケニルァミノ、アルキニルァミノ、シクロアルキ ルァミノ、シクロアルケ-ルァミノ、ァリールァミノ、複素環アミ入アルキルカルボ-ル アミ入アルケニルカルボニルアミ入アルキニルカルボニルアミ入シクロアルキル力 ルポ-ルァミノ、シクロアルケ-ルカルポ-ルアミ入ァリールカルボ-ルァミノ、複素 環カルボ-ルアミ入アルキルスルホ-ルアミ入ァルケ-ルスルホ-ルアミ入アルキ ニルスルホニルァミノ、シクロアルキルスルホニルァミノ、シクロアルケニルスルホニル アミ入ァリールスルホ-ルアミ入複素環スルホ -ルァミノなどの三次置換基によって
、さらに置換されてもよい。それら三次置換基の数は 1個であっても 2個以上であって もよぐ 2個以上の場合、それら置換基は同一であっても異なっていてもよい。さらに、 二次置換基が 2個の三次置換基により置換されたァミノ基である場合、その三次置換 基が一緒になつてへテロ原子を含む力含まずして環を形成してもよい。
[0026] 式 (I)の化合物又はその塩には幾何異性体や光学異性体などの立体異性体が存 在する場合があり、本発明には異性体のそれぞれ及びそれらの混合物も含まれる。
[0027] 前記式 (I)の化合物又はその塩は、以下の方法によって製造することができる。
[0028] 〔製法 1〕
式 (Π) :
[0029] [化 2]
Figure imgf000011_0001
[0030] (式中、 A、 Hal、 R1及び kは前述の通りであり、 Lは脱離基である）で表される化合物と
、式（ΠΙ)：
[0031] [化 3]
Figure imgf000011_0002
[0032] (式中、
Figure imgf000011_0003
M2、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 Cy、 p、 q及び rは前述の通りである）で表される 化合物とを反応させる方法。なお、前記した Lで表される脱離基としては、ハロゲン原 子、アルコキシ基などが挙げられる。
[0033] 製法 1の反応は、適当な溶媒の存在下で行うことができる。具体的に使用される溶 媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;ペンタン，へキ サン，ヘプタン，石油エーテル，リグ口イン，石油ベンジンなどの脂肪族炭化水素類； ジェチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォ キサンなどのエーテル類；ァセトニトリル、プロピオ-トリルなどの-トリル類；ジメチル ホルムアミド、ジメチルァセトアミドなどの酸アミド類；ジメチルスルホキシドなどのスル ホキシド類;スルホランなどのスルホン類；へキサメチルホスホルアミドなどのリン酸アミ ド類；クロ口ホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタンなどのハロゲン 化炭化水素類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。
[0034] 製法 1の反応において、塩基の存在下で反応を行うのが望ましい場合もある。具体 的に使用される塩基としては、トリェチルァミン、ピリジン、 N-メチルモルホリン、 1, 8 —ジァザビシクロ〔5.4.0〕—7—ゥンデセン、 N, N—ジメチルァ-リンなどの有機塩基；リ チウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属;炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸力 リウムなどのアルカリ金属の炭酸塩;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水 素カリウムなどのアルカリ金属の炭酸水素塩;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水 素化カリウムなどのアルカリ金属の水素化物； n—ブチルリチウム、リチウムジイソプロピ ルアミド、ナトリウムアミドなどを挙げることができる。
[0035] 製法 1の反応は、一般に- 70— 150°Cの反応温度で行われ、望ましくは- 10— 10 0°Cの反応温度で行われる。反応時間は、一般に 0. 1— 48時間である。
[0036] 製法 1において、式 (III)の化合物は、式 (II)の化合物 1モルに対して 0. 8— 2当量望 ましくは 1一 1. 5当量の割合で使用することができる。
[0037] 製法 1の反応における反応諸条件は各々適宜相互に組み合わせることができる。
また、これら反応諸条件の中には、通常範囲の反応条件と望ましい範囲の反応条件 を有するものがある力 これらも適宜相互に選択し、組み合わせることができる。
[0038] 〔製法 2〕
式（IV)：
[0039] [化 4]
Figure imgf000012_0001
[0040] (式中、 A、 Hal、
Figure imgf000012_0002
Cy、 k、 p、 q及び rは前述の通りで ある）で表される化合物と、チォカルボニル化剤とを反応させる方法。 [0041] 製法 2の反応で使用するチォカルボ-ル化剤としては、ローソン試薬、五硫化ニリ ンなどが挙げられる。
[0042] 製法 2の反応は、適当な溶媒の存在下で行うことができる。具体的に使用される溶 媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;ペンタン，へキ サン，ヘプタン，石油エーテル，リグ口イン，石油ベンジンなどの脂肪族炭化水素類； ジェチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォ キサンなどのエーテル類;二硫ィ匕炭素、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる
[0043] 製法 2の反応は、一般に- 20— 150°Cの反応温度で行われ、望ましくは 0— 110°C の反応温度で行われる。反応時間は、一般に 0. 1— 48時間である。
[0044] 製法 2において、チォカルボ-ル化剤は、前記式 (IV)の化合物 1モルに対して 0. 4 一 2当量の割合で使用することができる。
[0045] 製法 2の反応における反応諸条件は各々適宜相互に組み合わせることができる。
また、これら反応諸条件の中には、通常範囲の反応条件と望ましい範囲の反応条件 を有するものがある力 これらも適宜相互に選択し、組み合わせることができる。
[0046] 前記式 (IV)の化合物又はその塩は、前記製法 1において、式 (II)の化合物に代え て式 (V) :
[0047] [化 5]
Figure imgf000013_0001
[0048] (式中、 A、 Hal、
Figure imgf000013_0002
k及び Lは前述の通りである）で表される化合物と、前記式 (III) の化合物とを反応させることによって製造することができる。
[0049] 上記製法 1及び製法 2並びにそれらに付随した方法で得られた式 (I)の化合物は、 公知の手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、蒸留、分留、転溶、溶媒抽出、結晶化、再結 晶、クロマトグラフィーなどにより単離、精製することができる。また、式 (I)の化合物が フリー体で得られた場合、通常の方法で塩を形成させることができる。
[0050] 前記式 (I)の化合物又はその塩並びにその立体異性体は、それぞれ単独で、或！、 は混合物でサイト力イン産生抑制作用を示す。
発明の効果
[0051] 本発明は、免疫機能の異常亢進を伴う疾患の治療又は予防薬として有用なサイト 力イン産生抑制剤を提供する。
発明を実施するための最良の形態
[0052] 前記式 (I)の化合物又はその塩の望ま 、実施形態を以下に記載する。
(1) Aが窒素原子、 C NO又は C CNであり； Halはハロゲン原子であり； M1が置換
2
されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ- ル基、置換されてもよいシクロアルキル基又は置換されてもよいァリール基であり； R1 がハロゲン原子又は-トロ基であり； R2、
Figure imgf000014_0001
R4及び R5がそれぞれ独立に水素原子又 は置換されてもよいアルキル基であり； R6がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル 基、置換されてもよい複素環基、置換されてもよいアミノ基又は B - Q基 (Bは酸素原 子又は硫黄原子であり； Qは水素原子、置換されてもよいアルキル基又は置換されて もよぃシクロアルキル基である）であり； Cyがシクロアルキル基、ァリール基又は複素 環基である前記式 (I)の化合物又はその塩。
(2) p及び qが 0である前記式 (I)の化合物又はその塩。
(3) Aが C NOである前記式 (I)の化合物又はその塩。
2
(4) Aが C NOである上記（1)の化合物又はその塩。
2
(5) M1が置換されてもょ 、アルキル基又は置換されてもょ 、ァリール基である上記（ 4)の化合物又はその塩。
(6) M2が置換されてもよ 、ァミノ基、酸素原子又硫黄原子である上記 (4)の化合物 又はその塩。
(7) Cyが複素環基である上記 (4)の化合物又はその塩。
[0053] その他、望ましいィ匕合物の具体例を以下の第 1表に記載する。
[0054] [表 1] II
C-NH (CR2R3)p. -M -(CR4R5)q—
Figure imgf000015_0001
2]
Figure imgf000016_0001
3] (第 1表つづき）
Figure imgf000017_0001
4]
Figure imgf000018_0002
[0058] また、前記式 (VI)
[0059] [化 6]
Figure imgf000018_0001
[0060] 〔式中、 Xは SO又は COであり； Aは窒素原子、 N—ォキシド、 C NO又は C CNで
2 2 あり； Halはハロゲン原子であり； M1は置換されてもよいアルキル基、置換されてもよい ァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよ い複素環基、置換されてもよいアミノ基、酸素原子、硫黄原子、 SO又は SOであり；
2
M2は置換されてもよいアミノ基、酸素原子、硫黄原子又は単結合であり； R1はハロゲ ン原子、シァノ基、ニトロ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルコキ シ基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアミノ基又は置換されても よい複素環基であり； R2、
Figure imgf000019_0001
R4及び R5はそれぞれ独立に水素原子、置換されてもよ いアルキル基、シァノ基又はアルキルォキシカルボ-ル基であり； R6はハロゲン原子 、シァノ基、ニトロ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、 置換されてもよいアルキ-ル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよ ぃシクロアルケ-ル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよい複素環基、置 換されてもよいアミノ基又は B— Q基（Bはカルボ-ル基、カルボ-ルォキシ基、ォキシ カルボニル基、酸素原子、硫黄原子、 SO又は SOであり； Qは水素原子、置換され
2
てもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル 基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケ-ル基、置換 されてもょ 、ァリール基、置換されてもょ 、複素環基又は置換されてもよ!、ァミノ基で ある）であり； Cyはシクロアルキル基、シクロアルケ-ル基、ァリール基又は複素環基 であり；k、 p及び qはそれぞれ独立に 0— 3の整数であり； rは 0— 5の整数である；但し (1)八がじー?^0又は C-CNでありかつ pが 0であるとき、 M1は置換されてもよいアル
2
キル基、置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換され てもよぃシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケ-ル基、置換されてもよい アミノ基、酸素原子、硫黄原子、 SO又は SOである。また、（2) N—（1ーァダマンチル
2
)メチルー 2 クロロー 5—二トロべンズアミドを除く〕で表される化合物又はその塩も、前 記式 (I)の化合物又はその塩と同様のサイト力イン産生抑制作用を有する。この化合 物の望ましい実施の形態を以下に記載する。
(1)Xが SOであり； Aが C NOであり； Halはハロゲン原子であり； M1が置換されても
2 2
よいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケ-ル基、置換され てもよぃァミノ基、酸素原子、硫黄原子、 SO又は SOであり； R1はハロゲン原子、シァ
2
ノ基、ニトロ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換さ れてもよ 、アルキルチオ基、置換されてもょ 、ァミノ基又は置換されてもよ!、複素環 基であり； Cyはシクロアルキル基、シクロアルケ-ル基、ァリール基又は複素環基で あり； kは 0— 3の整数である（但し、 Halが塩素原子のとき、 (R1)が Xに対してオルト位 k
で置換した塩素原子又はメタ位で置換したニトロ基である場合は除く）式 (VI)の化合 物又はその塩。
(2) M1がアルキル基であり、 kが 0である（但し、 2—クロ口— 5—-トロ- N- (2—フエノキ シェチル) ベンゼンスルホンアミドは除く）上記（1)の化合物又はその塩。
(3) M1がアルキル基であり、 Cyがシクロアルキル基、シクロアルケ-ル基、ァリール 基又は複素環基 (但し、インドリル基、ァダマンチル基、 3—ピリジル基、 4 ピリジル基 、テトラヒドロー 2—フラ-ル基、 2—フラ -ル基及び 1, 3—べンゾジォキソリル 5—ィル 基を除く）であり、 kが 0である上記（1)の化合物又はその塩。
(4) Xが SOであり、 Aが C CNである（但し、 N— (2—フラ -ルメチル) 4ーァミノ— 2—
2
クロロー 5—シァノーベンゼンスルホンアミドは除く）式 (VI)の化合物又はその塩。
(5) Xが SOであり、 Aが窒素原子である（但し、 4ークロ口- N— ェチルー2—ピロリ
2
ジ -ル)メチル ]ー3—ピリジンスルホンアミドは除く）式 (VI)の化合物又はその塩。 (6) Xが COであり、 Aが C NOであり、 M1が置換されてもよいアルキル基、置換され
2
てもよ 、ァルケ-ル基、置換されてもよ!、アルキ-ル基又は置換されてもよ!、シクロア ルキル基であり、 Cyがシクロアルキル基、ァリール基又は複素環基であり、 p及び qが 0である式 (VI)の化合物又はその塩。
(7) Cyがフエニル基又は 6員単環式複素環基である上記（6)の化合物又はその塩。
(8) Xが COであり、 Aが窒素原子であり、 p及び qが 0である式 (VI)の化合物又はそ の塩。
(9) X力 COであり、 Aが窒素原子であり、 M1が置換されてもよいアルキル基、置換さ れてもよ 、ァリール基又は置換されてもよ!、複素環基であり、 M2が置換されてもょ ヽ アミノ基、酸素原子又は単結合であり、 Cyがシクロアルキル基又は複素環基であり、 p及び qが 0である式 (VI)の化合物又はその塩。
(10) Cyがァダマンチル基又は 6員単環式複素環基である上記（9)の化合物又はそ の塩。
(11) Cyが 6員単環式複素環基である上記（9)の化合物又はその塩。
[0063] 前記式 (I)及び (VI)の化合物又はそれらの塩は、サイト力イン産生抑制作用を示す 化合物であり、例えば以下に列記した免疫機能の異常亢進を伴う疾患の治療薬又 は予防薬として有用である。
(1)蓴麻疹、食物アレルギー、アナフィラキシーショック、好酸球増加症候群、喘息、 アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎及びアトピー性皮膚炎から選ばれる少なくと も一種のアレルギー性疾患。
(2)抗体産生或いは液性免疫が異常に亢進した全身性自己免疫疾患。
(3)慢性関節リウマチ、 I型糖尿病、橋本甲状腺炎、重症筋無力症及び多発性硬化 症力 選ばれる少なくとも一種の臓器特異的自己免疫疾患。
(4)臓器移植に伴う拒絶反応。
[0064] 式 (I)の化合物は通常、一般的な医薬製剤の形態 (例えば、第 12改正日本薬局方 に規定する方法)で用いられる。この医薬製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結 合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤或いは賦形剤を用いて調 製される。医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、錠剤、丸剤、 散剤、粉剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、液剤、懸濁剤、乳剤、注射剤 (液剤、懸濁 剤等）、スプレー、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、経皮剤 (パッチ剤、マトリク ス剤、テープ)等が一例として挙げられる。
[0065] 錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で公知のものを広く使用で きる。例えば、乳糖、白糖、塩ィ匕ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシゥ ム、カオリン、結晶セルロース、ケィ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単 シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラ ック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビュルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプ ン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシ ゥム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステ アリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、 水素添加油等の崩壊抑制剤;第 4級アンモニゥム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸 収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、 コロイド状ケィ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレング リコール等の滑沢剤等が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠 剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠或いは二重 錠、多層錠とすることができる。
[0066] 丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使 用できる。例えば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タル ク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナ ランカンテン等の崩壊剤等が例示できる。
[0067] 坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用できる。
例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエス テル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。
[0068] 注射剤として調製される場合には、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かっ血液と 等張であるのが好ましい。これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形するに際して は、希釈剤としてこの分野において慣用されているものを全て使用できる。例えば、 水、乳酸水溶液、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリル アルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂 肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合等張性の溶液を調製するに 充分な量の食塩、ブドウ糖或いはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよい。ま た通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着 色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有せしめ てもよい。
[0069] 式 (I)の化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成 物中 1一 70重量％、好ましくは 5— 50重量％とするのが望まし 、態様である。
[0070] 式 (I)の化合物の投与方法は特に制限はなぐ各種製剤形態、患者の年齢、性別 その他の条件、疾患の程度等に応じた方法で経口的又は非経口的に投与される。 例えば経口的に投与される場合には、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及 びカプセル剤等が望ましい態様として挙げられる。非経口的には、局所投与剤、注 射剤、経皮剤、経鼻剤、経肺剤、坐剤等の形で投与することができる。注射剤の場合 には単独で或いはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更 には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下若しくは腹腔内投与されるのが望まし い態様である。また、坐剤の場合には直腸内投与されるのが望ましい態様である。
[0071] 式 (I)の化合物の投与量は用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等 により適宜選択されるが、通常有効成分である前記式 (I)の化合物の量は 1日当り体 重 lkg当り約 0. 05— 50mgとするのがよぐ 1回又は数回に分けて投与することがで きる。また、投与単位形態中に有効成分を 1一 lOOOmg含有せしめるのが望ましい態 様である。
実施例
[0072] 次に本発明に係わる実施例 (合成例及び試験例）を記載するが、本発明はこれら に限定されるわけではない。
[0073] 合成例 1
N- (4- (3-クロ口- 5-トリフルォロメチル- 2-ピリジルォキシ)フエ-ル)- 2-クロ口- 5-ニトロ チォベンズアミド （化合物 No.1)の合成
N- (4- (3-クロ口- 5-トリフルォロメチル- 2-ピリジルォキシ)フエ-ル)- 2-クロ口- 5-ニトロ ベンズアミド 410mg及びローソン試薬 452mgのトルエン 10mL溶液を加熱還流下に一 夜攪拌した。反応終了後、放冷、減圧下に溶媒を留去した。残渣に酢酸ェチルを加 え、不溶物をろ過除去した後、ろ液を減圧下に濃縮し、得られた粗製物をカラムクロ マトグラフィ一で精製して融点 186-187°Cの N- (4-(3-クロ口- 5-トリフルォロメチル -2- ピリジルォキシ)フエ-ル)- 2-クロ口- 5-二トロチォベンズアミド（ィ匕合物 No.1) 312mgを 得た。
[0074] 合成例 1と同様の方法によって以下の化合物が合成できる。
'化合物 No.2 :N- (4- (6-クロ口- 4-トリフルォロメチル- 2-ピリジルォキシ)フエ-ル)- 2- クロ口- 5--トロチォベンズアミド （融点 186- 187°C)
'化合物 No.3 :N- (3- (6-ピペリジノ- 4-トリフルォロメチル- 2-ピリジルォキシ)プロピル )-2-クロ口- 5--トロチォベンズアミド （油状物）
•化合物 No.4： N-(3-(6-チオモルフォリノ- 4-トリフルォロメチル- 2-ピリジルォキシ)プ 口ピル) -2-クロ口- 5-二トロチォベンズアミド （融点 132- 133°C)
'化合物 No.5 :N- (4-(3-クロ口- 5-トリフノレオロメチル- 2-ピリジノレチォ)フエ二ル)- 2-クロ 口- 5-ニトロチォベンズアミド （融点 72- 73°C)
'化合物 No.6 :N- (4- (3-クロ口- 5-トリフルォロメチル- 2-ピリジルァミノ)フエ-ル)- 2-ク ロロ- 5-ニトロチォベンズアミド （融点 199- 200°C)
'化合物 Νο·7 :Ν- (4-(6-クロ口- 4-トリフルォロメチル- 2-ピリジノレチォ)フエ二ル)- 2-クロ 口- 5-ニトロチォベンズアミド （融点 183-186°C)
'ィ匕合物 No.8 :N- (3-(6-ジメチルァミノ- 4-トリフルォロメチル- 2-ピリジルォキシ)プロピ ル)- 2-クロ口- 5-二トロチォベンズアミド （融点 102- 103°C)
'化合物 Νο·9 :Ν- (4-(3-クロ口- 5-トリフルォロメチル- 2-ピリジノレオキシ)フエ-ル)- 2- フルォロ- 5--トロチォベンズアミド （融点 167- 168。C)
'ィ匕合物 No.lO :N- (3- (6-イソプロポキシ -4-トリフルォロメチル- 2-ピリジルォキシ)プロ ピル) -2-クロ口- 5--トロチォベンズアミド （油状物）
'ィ匕合物 No.l 1 :N- (4-(3-クロ口- 5-トリフルォロメチル- 2-ピリジノレオキシ) - 2-フルォロ フエ二ル)- 2-クロ口- 5-ニトロチォベンズアミド （融点 193°C)
•化合物 No.12： N- (4- (3-クロ口- 5-トリフルォロメチル- 2-ピリジルォキシ) -2-フルォロ フエ-ル)- 2-フルォロ- 5-ニトロチォベンズアミド （融点 146- 147。C)
'ィ匕合物 No.13 : N- (4- (3-クロ口- 5-トリフルォロメチル- 2-ピリジルォキシ)フエ-ル )-4，6-ジクロロチォニコチンアミド（融点 175-176°C)
'ィ匕合物 No.14 : N- (4- (3-クロ口- 5-トリフルォロメチル- 2-ピリジルォキシフエ-ル )-2,3,4-トリフルォロ- 5--トロチォベンズアミド （融点 124- 126。C)
'ィ匕合物 No.15 : N- (4- (3-クロ口- 5-トリフルォロメチル- 2-ピリジルォキシフエ-ル)- 2フ ルォ口- 4，5-ジニトロチォベンズアミド （融点 167- 169°C)
'ィ匕合物 Νο.16 :Ν- (3- (6-ジメチルァミノ- 4-トリフルォロメチル- 2-ピリジルォキシ)プロ ピル)- 2-フルォロ- 5--トロチォベンズアミド （融点 130- 133°C)
'ィ匕合物 No.17 : N- (4- (3-クロ口- 5-トリフルォロメチル- 2-ピリジルォキシ) -3- (1H-ピロ ール- 1-ィル)フエ-ル)- 2-クロ口- 5-シァノチォベンズアミド （融点 229- 230°C) '化合物 No.18 : N- (3- (4,6-ジメトキシ- 2-ピリミジ -ルォキシ)プロピル)- 2-クロ口- 5-- トロチォベンズアミド （融点 119-120°C)
•化合物 No.19： N- (4- (4,6-ジメトキシ- 2-ピリミジ -ルォキシ)フエ-ル)- 2-クロ口- 5-- トロチォベンズアミド （融点 220-222°C)
[0075] 参考合成例 1
N- (2- (3-クロ口- 5-トリフルォロメチル- 2-ピリジルォキシ)ェチル )-2-クロ口- 5--トロべ ンズアミドの合成
N-2-(3-クロ口- 5-トリフルォロメチル- 2-ピリジルォキシ)ェチルフタルイミド 600mg及 びヒドラジン一水和物 85mgの 8mLメタノール溶液を約 55— 60°Cで約 6時間攪拌した。 放冷後、 16mLのエーテルを加え攪拌、不溶物をろ過除去し、ろ液を減圧化に濃縮し た。濃縮物を 6mLァセトニトリルに溶解し、トリェチルァミン 190mg、次いで 2-クロ口- 5- ニトロべンゾイルクロリド 350mgを加え約 1時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢 酸ェチルで抽出、芒硝で乾燥後、減圧下に濃縮して粗製物を得た。粗製物をカラム クロマトグラフィーで精製し、融点 126— 127°Cの N- (2-(3-クロ口- 5-トリフルォロメチル -2-ピリジルォキシ)ェチル )-2-クロ口- 5-ニトロべンズアミド 350mgを得た。
[0076] 参考合成例 2
N- (4- (3-クロ口- 5-トリフルォロメチル- 2-ピリジルォキシ)フエ-ル)- 4-クロ口ニコチンァ ミドの合成
4- (3-クロ口- 5-トリフルォロメチル- 2-ピリジルォキシ)ァ-リン 150mg及びトリェチルァ ミン 116mgのテトラヒドロフラン 5mL溶液中に、 4-クロ口ニコチン酸クロリド塩酸塩 lOOmg を加え、約 50分攪拌後、水を加え析出した結晶をろ取した。ろ取した結晶はエーテル で洗浄した後乾燥して、融点 178— 180°C (分解）の N- (4-(3-クロ口- 5-トリフルォロメチ ル- 2-ピリジルォキシ)フエ二ル)- 4-クロ口ニコチンアミド 106mgを得た。
[0077] 前記式 (VI)の化合物の具体例を以下の第 2表に示す。これらは、参考合成例 1及 び 2並びに前記製法 1に準じて製造できる。
[0078] [表 5] 第 2表
Figure imgf000026_0001
6] (第 2表つづき）
Figure imgf000027_0001
7] (第 2表つづき)
Figure imgf000028_0001
8] (第 2表つづき）
Figure imgf000029_0001
9] (第 2表つづき）
Figure imgf000030_0001
10] (第 2表つづき)
Figure imgf000031_0001
11] (第 2表つづき）
Figure imgf000032_0001
12] (第 2表つづき）
Figure imgf000033_0001
13] (第 2表つづき
Figure imgf000034_0001
14] (第 2表つづき）
Figure imgf000035_0001
15] (第 2表つづき)
Figure imgf000036_0001
16] (第 2表つづき）
Figure imgf000037_0001
17] (第 2表つづき）
Figure imgf000038_0001
18] (第 2表つづき）
Figure imgf000039_0001
19] (第 2表つづき)
Figure imgf000040_0001
20] (第 2表つづき）
Figure imgf000041_0001
21] (第 2表つづき)
Figure imgf000042_0001
2] (第 2表つづき）
Figure imgf000043_0001
[0096] 試験例 1 (IL 5産生抑制作用の評価試験）
マウス脾臓細胞を抗マウス CD3抗体及び IL-2を処理することによりサイト力イン産生 を誘発した。このサイト力イン産生系に供試ィ匕合物を添加しその抑制作用を評価した 。即ち、ホウ酸緩衝生理食塩溶液 (pH8. 5)にて 10— 20 gZmlに調製した抗マウ ス CD3抗体を 96穴細胞培養プレートに 50 1Z穴ずつ分注し、 4°Cで 18時間放置 した。未反応液を除去し、ハンクス緩衝液で 1回洗浄後、 10%牛胎児血清 (FCS)含 有 RPMI液で lOngZmlに調製した IL-2を 50 1Z穴ずつ分注した。陰性対照群で は抗 CD3抗体及び IL 2を除いて溶液のみを処理した。続いて、供試化合物希釈液 (濃度 lOppm)を 50 /z lZ穴ずつ分注し、これに BalbZcマウス (雌、 7— 10週齢）の脾 臓力も調製した 1 X 107個 Zmlの細胞懸濁液を 100/z 1Z穴ずつ分注した。インキュ ベータ一内（37°C、 5%炭酸ガス）にて培養 40— 48時間後、培養上清を回収し、 EL ISA法にてサイト力イン産生量を測定した。
[0097] サイト力インとしてインターロイキン 5 (IL-5)を、以下に示す ELIS A法にて行った。
まず、 1次抗体として、ラット抗マウス IL-5抗体（エンドジェン、 CodeNo. MM— 550C )を炭酸緩衝液 (ρΗ9. 5)にて: g/mlに希釈し、 50 1/穴ずつ 96ゥエルプレート（ IWAKI, CodeNo. 3860— 096)【こまさ、ー晚（16一 24時 f¾) 4。C【こて 一卜した。そ の後、プレートは、 10%FCS含有リン酸緩衝生理食塩水 pH7. 2 (ブロッキングバッフ ァ）にて 37°Cで 2時間ブロッキングした（250 1/穴）。プレートを 0. 05%Tween20 (ナカライテスタ、 CodeNo. 281— 51)を含む PBS (洗浄用バッファ）を用いて 4回洗 浄し、培養上清希釈液を 50 1Z穴ずつまき、室温にて 1時間インキュベートした。検 量線作成のため、リコンビナントマウス IL 5(R&Dシステムズ、 CodeNo. 405— ML )を使用した。プレートを洗浄用バッファを用いて 4回洗浄し、二次抗体としてビォチ ン標識ラット抗マウス IL 5抗体（ファーミンジェン、 CodeNo. 18062D)を 0. 05%T ween20含有ブロッキングバッファにて 0. 5 μ g/mlに希釈したものを加え（50 μ \/ 穴）、室温にて 1時間インキュベートした。プレートを洗浄バッファにて 4回洗浄後、スト レプトアビジン標識ペルォキシダーゼ（プロザィム、 CodeNo. CJ30H001)を 0. 05 %Tween20含有ブロッキングバッファにて 800倍希釈したものをカ卩ぇ（50 μ 1/穴）、 室温、 15分間反応した。プレートを洗浄バッファにて 4回洗浄し、 ΤΝΒ基質溶液 (シ グマ、 CodeNo. T— 8665) 100 1Z穴を加えて 10— 20分間発色させた。 1M硫酸 溶液を 100 1Z穴をカ卩えて反応を停止後、マイクロプレートリーダー (スぺクトラマツ タス、和光純薬工業)を用いて（波長 450nm)吸光度を測定した。実験は、デュプリケ ートで行い、サイト力イン産生量の平均値を求め、以下の式にて抑制率（％)を求めた 抑制率（％) = { 1 (T-N) / (P-N) } X 100
ここで、 T:供試化合物処理群の平均値、 N :陰性対照群の平均値、 P :陽性対照群 の平均値を表す。
[0098] その結果、化合物 No. 1— 19並びに第 2表中の化合物は、各々 50%以上のサイト 力イン産生抑制活性が見られた。
[0099] 試験例 2 (IFN- y産生抑制作用の評価試験）
試験例 1と同様の方法でマウス脾臓細胞培養上清中の IFN- yの定量を 1次抗体と してラット抗マウス IFN—γ抗体（ファーミンジヱン、 CodeNo. 18181D)、二次抗体 としてピオチン標識ラット抗マウス IFN- γ抗体（ファーミンジェン、 CodeNo. 18112D )を用いて行う。検量線作成のため、リコンビナントマウス IFN— γ (ジェンザィム、 Code No. 3485)を使用する。その結果、得られる IFN— γ産生抑制率 (%)を見ると、本発明 化合物が IFN- y抑制作用をもつことが判る。
[0100] 試験例 3 (マウスでの抗原 (OVA)誘発サイト力イン産生における薬効評価試験）
BALBZcマウス（日本エスエルシーより購入、雄、 5— 8週齢)の腹腔内（又は皮下 )にァラムアジュバント（硫酸アルミ-ユウムカリウム、ナカライテスタ社製 No. 017-27 ) 2mgと共に調製したォブアルブミン（OVA) (SIGMA社製 No. A— 5503) 2 gZ 匹を免疫する。その 10— 14日後、再度同様に OVAl /z gZァラム 2mgを腹腔内（又 は皮下）に免疫する。 2回目の免疫の 4日後、 5 gZmlの OVA生理食塩液 0. 2ml をマウスの腹腔内に投与しサイト力イン産生および好酸球浸潤を惹起する。更に 6時 間後にマウスを炭酸ガスにて安楽死させ、 PH7. 2の 0. 01Mリン酸緩衝生理食塩水 (PBS) 2mlを腹腔内に注入し、腹部をよく揉んだ後、腹腔内液を回収する。回収液 を冷却小型遠心機 10, 000rpm、 4°C、 10分間遠心後、上清を回収し測定時まで- 80°Cにて冷凍保存する。 IL 5および INF— γ濃度は、試験例 1および試験例 2と同 様の ELISA法により測定する。供試化合物は、最終誘発の OVA腹腔内投与 1時間 前に皮下又は、経口投与する。薬効評価は、溶媒対照と比較した抑制率 (％)で表わ す。その結果、本発明化合物が薬効をもつことがわかる。
試験例 4 (マウスでの抗原 (OVA)誘発好酸球浸潤に対する薬効評価試験） 試験例 3と同様の方法に従い、 OVAによる最終誘発 24時間後の腹腔内液を回収 した後、測定時まで 80°Cにて冷凍保存する。腹腔内回収液中の好酸球数の評価 は、 Journal of Immunological Methods, Vol.83, 209- 215頁、 1985年の Strathらの方 法を参考に一部改変し、 Eosinophil
peroxidase (EPO)活性を測定することにより行う。即ち、 3mM—o- phenylenediamine 、 0. l%TritonX- 100、 8. 8mM— hydrogen
peroxide含有の 0. 05M—Tris- HCL (pH8. 0)の基質緩衝液 0. lmLに PBS希釈試 料液 0. 05mLを添カ卩し、室温にて 30分間反応後、 4M 硫酸溶液を 0. 05mL添カロ し酵素反応を停止する。 492nmの測定波長にてマイクロプレートリーダーにて吸光 度 A1を測定する。更に EPO阻害剤である 10mM— 3-amino-l,2,4-triazol (AMT)を 含む上記の基質緩衝液にて同様の操作を併行して行 ヽ吸光度 A2を測定し、好酸球 に由来する吸光度 (A1-A2)を求める。供試化合物は、最終誘発の OVA腹腔内投 与 1時間前に皮下又は、経口投与する。薬効評価は、溶媒対照と比較した抑制率（ %)で表わす。その結果、本発明化合物が薬効をもつことがゎカゝる。 なお、本出願の優先権主張の基礎となる日本特許願 2004— 040444号（2003年 2月 17日に日本特許庁に出願)の全明細書の内容をここに引用し、本発明の明細書 の開示として、取り入れるものである。

Claims

請求の範囲 [1] 式 (I) :
[化 1]
Figure imgf000047_0001
[式中、 Aは窒素原子、 N—ォキシド、 C NO又は C CNであり； Halはハロゲン原子
2
であり； M1は置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、置換され てもよいアルキ-ル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロ ァルケ-ル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよい複素環基、置換され てもよぃァミノ基、酸素原子、硫黄原子、 SO又は SOであり； M2は置換されてもよい
2
アミノ基、酸素原子、硫黄原子又は単結合であり; R1はハロゲン原子、シァノ基、 -ト 口基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよ V、アルキルチオ基、置換されてもょ 、ァミノ基又は置換されてもよ!、複素環基であり； R2、 R4及び R5はそれぞれ独立に水素原子、置換されてもよいアルキル基、シァノ 基又はアルキルォキシカルボ-ル基であり； R6はハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、 置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいァ ルキ-ル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケ-ル 基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよい複素環基、置換されてもよいアミ ノ基又は B— Q基（Bはカルボ-ル基、カルボ-ルォキシ基、ォキシカルボ-ル基、酸 素原子、硫黄原子、 SO又は SOであり； Qは水素原子、置換されてもよいアルキル基
2
、置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換されてもよい シクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケ-ル基、置換されてもよいァリール 基、置換されてもょ 、複素環基又は置換されてもょ 、ァミノ基である）であり； Cyはシ クロアルキル基、シクロアルケ-ル基、ァリール基又は複素環基であり； k、 p及び qは それぞれ独立に 0— 3の整数であり； rは 0— 5の整数である]で表されるチオアミド系 化合物又はその塩。
[2] 前記 p及び qが 0である請求項 1に記載の化合物又はその塩。
[3] 請求項 1に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有するサイト力イン産生抑 制剤。
[4] サイト力インが Thlタイプサイト力インである請求項 3に記載のサイト力イン産生抑制 剤。
[5] サイト力インがインターフェロン γである請求項 3に記載のサイト力イン産生抑制剤。
[6] サイト力インが Th2タイプサイト力インである請求項 3に記載のサイト力イン産生抑制 剤。
[7] サイト力インカインターロイキン 5である請求項 3に記載のサイト力イン産生抑制剤。
[8] 請求項 1に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する免疫機能の異常亢 進を伴う疾患に対する治療又は予防薬。
[9] 免疫機能の異常亢進を伴う疾患が、蓴麻疹、食物アレルギー、アナフィラキシーショ ック、好酸球増加症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎及びアトピ 一性皮膚炎から選ばれる少なくとも一種のアレルギー性疾患である請求項 8に記載 の治療又は予防薬。
[10] 免疫機能の異常亢進を伴う疾患が、全身性自己免疫疾患である請求項 8に記載の 治療又は予防薬。
[11] 免疫機能の異常亢進を伴う疾患が、慢性関節リウマチ、 I型糖尿病、橋本甲状腺炎、 重症筋無力症及び多発性硬化症力 選ばれる少なくとも一種の臓器特異的自己免 疫疾患である請求項 8に記載の治療又は予防薬。
[12] 請求項 1に記載の化合物又はその塩の製造方法であって、式 (II)：
[化 2]
Figure imgf000048_0001
(式中、 A、
Figure imgf000048_0002
Hal及び kは前記請求項 1の定義通りであり、 Lは脱離基である）で表 される化合物と、式 (III) :
[化 3] H2N-(CR2R3)n— M1— (CR R5)q— M2— Cy -)— (R6)r
(式中、
Figure imgf000049_0001
R5、 R6、 Cy、 p、 q及び rは前記請求項 1の定義通りであ る）で表される化合物とを反応させる方法。
[13] 請求項 1に記載の化合物又はその塩の製造方法であって、式 (IV)：
[化 4]
Figure imgf000049_0002
(式中、 A、
Figure imgf000049_0003
Cy、 p、 q及び rは前記請求項] の定義通りである）で表される化合物と、チォカルボ-ル化剤とを反応させる方法。
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