WO2005068415A1 - フェニルアラニン誘導体 - Google Patents

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WO2005068415A1
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Junichiro Uda
Yasushi Okamoto
Takeyuki Iwabuchi
Tsutomu Inoue
Hiroyuki Nakano
Tomohiko Ishikawa
Nobuhide Kawasaki
Masumi Katoh
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Fujiyakuhin Co., Ltd.
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  • VLA-4 an adhesion molecule expressed on the cell surface
  • VCAM-1 Vascular cell adhesion molecule-1
  • fibronectin CS-1 domain MAdCAM-1 (Mucosal addressin cell adhesion molecule-1) expressed by inflammatory stimulation.
  • This phenomenon of cell adhesion between leukocytes and endothelial cells or extracellular matrix is an important process in the inflammatory response and immune system.Then, extravasation of inflammatory cells and immunocompetent cells to extracellular cells continues. Accompanying accumulation. Therefore, VLA-4 or ⁇ and VCAM-1 or CS-1 domain
  • a compound that inhibits adhesion to MAdCAM-1 can be a prophylactic or therapeutic agent for those diseases to which they adhere.
  • Non-patent literature l Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 10 (2000), 7 25-727
  • Non-patent document 2 Drugs of the Future 2001, 26 (10): 985-998
  • Non-Patent Document 3 Medicinal Research Reviews, Vol. 23, No. 3, 369-392, 20 03
  • Patent Document 1 U.S. Pat.No.
  • Patent document 2 International publication 01Z12183 pamphlet
  • the activity of the conventional a integrin inhibitor is not yet sufficient and it is not necessarily oral administration.
  • an object of the present invention is to provide an excellent ⁇ -integrin inhibitory activity.
  • the present inventors have synthesized a large number of compounds using a integrin inhibitory activity as an index.
  • a phenylalanine derivative having an iminoether structure, a hydroxyimine structure or a methylidene structure represented by the following general formula (1) or a salt thereof is excellent in a
  • the present inventors have found that the compound has inhibitory activity and that oral administration is possible, and thus completed the present invention.
  • R 1 is a lower alkyl group optionally substituted by 13 halogen atoms; a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylsulfur group or a carboxyl group is substituted.
  • substitution it may also represent an aromatic hydrocarbon group having 6-10 carbon atoms:
  • Z is a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxyalkyl group which may be substituted with a halogen atom, a lower alkylsulfuralkyl group, a lower alkoxyalkyloxyalkyl group, a cycloalkyl (3-5 carbon atoms) oxyalkyl group, A halogenoxy-substituted aryloxyalkyl group, a halogen atom-substituted butoxyalkyl group, a lower alkoxyalkyl group substituted by a cycloalkyl (3-5 carbon atoms) group, a hydroxyalkyl group A cyclic amino (having 4 to 6 carbon atoms) methyl group, a lower alkoxy group or a lower alkylsulfur group; a selected one of 13 halogen atoms which may be substituted; May be substituted with a benzoylamino group or a pyridinecarbo-amin
  • R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group:
  • n a number of 0 or 1:
  • Y is NOR 3 (R 3 represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or a phenyl group),
  • A represents a phenyl group
  • B represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • a and B may combine to form a cyclopentane ring, a cyclohexane ring or an oxane ring
  • R 1 may combine to form a cyclopentane ring or a cyclohexane ring.
  • the present invention also provides a medicament comprising the phenylalanine derivative (1) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising the phenylalanine derivative (1) or a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also provides the use of the above phenylalanine derivative (1) or a salt thereof for the production of a medicament.
  • the present invention provides a method for treating a disease caused by cell adhesion, which comprises administering an effective amount of the above-mentioned phenylalanine derivative (1) or a salt thereof.
  • the compound of the present invention has excellent a integrin inhibitory activity
  • inflammations including eczema, psoriasis, contact dermatitis and atopic dermatitis as skin inflammation
  • rheumatoid arthritis arthritis
  • bronchial asthma allergic diseases including allergic rhinitis, inflammatory bowel disease (Crohn's disease, ulcerative colitis), multiple sclerosis, collagen disease (such as systemic lupus erythematosus), transplant rejection, and atherosclerosis are useful as preventive or therapeutic drugs.
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the lower alkyl group a linear or branched alkyl group having 16 carbon atoms, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, isopropyl group, isobutyl group, t-butyl group, n- Examples include a pentyl group and an n- hexyl group.
  • Examples of the lower alkoxy group include straight-chain or branched-chain alkoxy groups having 16 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, t-butoxy, and 2-methyl-2-butoxy. And the like.
  • Examples of the lower acyl group include an acyl group having 1 to 16 carbon atoms, such as a formyl group, an acetyl group, and a propionyl group.
  • Examples of the lower alkylsulfur group include a straight-chain or branched-chain alkylsulfur group having 116 carbon atoms, such as a methylsulfur group and an ethylsulfur group.
  • Examples of the lower alkylsulfinyl group include a straight-chain or branched-chain alkylsulfyl group having 16 carbon atoms, such as a methylsulfyl group and an ethylsulfyl group.
  • As the lower alkylsulfol group a straight-chain or branched alkyl having 16 carbon atoms is used.
  • a rusulfonyl group such as a methylsulfol group and an ethylsulfol group.
  • the lower alkoxyalkyl group which may be substituted by halogen include a C alkoxy C alkyl group which may be substituted by 13 to 13 halogen atoms, for example, methoxymethyl group and ethoxymethyl group.
  • Lower alkylsulfuralkyl groups include C alkylsulfur-alkyl
  • 1-6 1-6 alkyl group for example, methylsulfurmethyl group, ethylsulfurmethyl group and the like.
  • Lower alkoxyalkyloxyalkyl groups include C alkoxy C
  • Alkoxy C alkyl group such as methoxyethoxymethyl group, ethoxyethoxy
  • Examples of the lower alkoxyalkyl group substituted by a cycloalkyl (3-5 carbon atoms) group include a cyclopropylmethoxymethyl group and a cyclopentylmethoxymethyl group.
  • Examples of the cyclic amino (C4-16) methyl group include a 1-pyrrolidinylmethyl group and a 1-piperidinylmethyl group.
  • Examples of the cycloalkyl (C 3-5) oxyalkyl group include a cyclopropoxymethyl group and a cyclobutoxymethyl group.
  • Examples of the aryloxyalkyl group which may be substituted with a halogen atom include an aryloxymethyl group.
  • the butenyloxyalkyl group which may be substituted by a halogen atom includes a butenyloxyalkyl group.
  • the hydroxyalkyl group include a hydroxymethyl group.
  • the halogeno-lower alkyl group include a halogen atom—a substituted or unsubstituted straight-chain or branched-chain alkyl group having 16 carbon atoms, such as a trifluoromethyl group and a chloroethyl group.
  • Examples of the lower alkylamino group include a straight-chain or branched-chain alkylamino group having 1 16 carbon atoms, such as a methylamino group and an ethylamino group.
  • Examples of the di-lower alkylamino group include a di-C alkylamino group, such as a dimethylamino group and a di-amino group.
  • Examples of the aralkyloxy group include a fluor-C alkyloxy group.
  • alkylenedioxy group include a methylenedioxy group and an ethylenedioxy group.
  • cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, an adamantyl group and the like.
  • heterocyclic group examples include a 4-membered and 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic group containing one or two selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom as a hetero atom, These may be saturated or unsaturated.
  • the saturated heterocyclic group includes, for example, a tetrahydrofuryl group, a tetrahydrophenyl group, a pyrrolidinyl group, an oxal group, a thianyl group, a piberidyl group, a thiaruyl S-oxide group, a thiaruyl S group — A dioxide group and the like.
  • Examples of the unsaturated heterocyclic group include a furyl group, a chael group, a thiazolyl group, a pyridylthiazolyl group, a pyrrolyl group, a pyridyl group, an imidazolyl group, an indolyl group, a quinolyl group, an isoquinolyl group, and a benzodioxolyl group. And the like.
  • Examples of the aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms include a phenyl group and a naphthyl group.
  • lower alkyl group which may be substituted by one to three halogen atoms represented by R 1
  • a C alkyl group and a trifluoromethyl group are preferable.
  • Examples of the cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms which may be substituted by a lower alkoxy group, a lower alkylsulfur group or a carboxyl group include a C alkyl group,
  • a propyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or adamantyl group is preferred.
  • the heterocyclic group which may be substituted by a lower alkyl group or a lower acryl group represented by R 1 includes a heterocyclic group which may be substituted by a C alkyl group or a lower acryl group.
  • R 1 -toro hydroxy, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulfinyl, lower alkylsulfur, halogeno lower alkyl, aralkyloxy, lower
  • An alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a cyano group, a carboxyl group and an alkylenedioxy group are also selected.
  • the oxy group power is also selected.
  • One to three groups may be substituted, and a phenyl group is preferred.
  • a halogen atom, a lower alkyl group, or a halogen atom represented by Z may be substituted with a lower alkoxyalkyl group, a lower alkylsulfuralkyl group, a lower alkoxyalkyloxyalkyl group, a cycloalkyl (carbon number 3-5)
  • the butoxy-alkyl group and the cycloalkyl group (having 3 to 5 carbon atoms) may be substituted with an oxyalkyl group or a halogen atom, or may be substituted with an aryloxyalkyl group or a halogen atom.
  • Substituted lower alkoxyalkyl group, hydroxyalkyl group, cyclic amino (C4-16) methyl group, lower alkoxy group and lower alkylsulfur group examples include a halogen atom, a C alkyl group, and a C alkylsulfur-
  • a phenyl group which may be substituted by one to three is preferred. Of these, two or three C
  • C alkyl group, C alkylsulfanyl group, halogen atom may be substituted! /, C
  • -R groups are more preferred.
  • a benzoylamino group or a pyridinecarbolamino group substituted with 13/13 halogen atoms a dichlorobenzoylamino group and a dichloropyridinecarbolamino group are preferable.
  • a halogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group are also selected.
  • the aralkyloxy group which may be substituted by one to three may be substituted by one to three halogen atoms! /, Or! /, Benzoxy groups are preferred!
  • Salts of the phenylalanine derivative of the present invention include acid addition salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate and acetate, or sodium, potassium, calcium, medalmine, tris and diethanolamine salts. Alkaline salts such as ammonium salt.
  • the compound of the present invention has a syn-form and an anti-isomer.
  • the present invention also includes isomers based on asymmetric carbon atoms, and includes both optically active isomers and optically inactive isomers.
  • the syn-type and anti-type referred to herein are syn-type when the OR 3 group of NOR 3 is on the same side as amide or ester, and anti-type when the opposite is true.
  • the compound of the present invention or a salt thereof may also exist in the form of a hydrate or a solvate.
  • the furanalanine derivative (1) or a salt thereof of the present invention can be produced, for example, according to the following reaction formula.
  • M represents hydrogen or an alkali metal
  • R 2a represents a lower alkyl group
  • Y, ⁇ , ⁇ , ⁇ , and ⁇ are the same as described above.
  • the compound of the present invention (la) is obtained by reacting the compound (2) or a reactive derivative thereof with the phenylalanine ester (3), and hydrolyzing the compound of the present invention (lb). ) Is obtained.
  • the compound in which Z is a phenyl group having a substituent It can be obtained by reacting phenylboronic acid with an N-protected 4-trifluoromethanesulfo-loxyphen-lalanine ester and then removing the N-protecting group.
  • the condensation reaction of the compound (2) with the phenylalanine ester (3) is carried out by a condensing agent such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, N, N-dicyclohexylcarbodiimide and the like.
  • a condensing agent such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, N, N-dicyclohexylcarbodiimide and the like.
  • the reaction is carried out in the presence of 1-hydroxybenzotriazole and the like, if necessary, in the presence or absence of a base such as diisopropylpyrutylamine, dimethylaminopyridine and triethylamine.
  • the reaction solvent is preferably a polar solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone.
  • the reaction may be performed at ⁇ 10 ° C. to 100 ° C.,
  • Examples of the reactive derivative of the compound (2) include an acid chloride such as an acid chloride and a ride.
  • the condensation reaction of the reactive derivative with the phenylalanine ester (3) is preferably performed in the presence of a base such as diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine, and triethylamine.
  • the reaction solvent is preferably a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane and chloroform. The reaction may be performed at —10 ° C—room temperature for 30 minutes and 10 hours.
  • the hydrolysis reaction of the compound (la) can be performed in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.
  • Compound (2) as a raw material can be produced by various methods depending on the structure of the Y portion.
  • a compound having an iminoether or hydroxyimine structure can be obtained as follows.
  • R 4 represents an alkyl group, and M, R 1 and R 3 are the same as described above.
  • R 4 represents a lower alkyl group or a substituted benzyl group, M and R 1 are the same as described above.
  • R 3 represents a group excluding the above-mentioned phenol group.
  • Y is CC1 2, CHC1, CHCF 3, C (CH 3) OCH 3, CHCH 3, CHPh
  • CCl and CHC1 were obtained by the Wittig reaction of the keto acid ester (5) with the corresponding ylide.
  • the compound (2-2) is obtained from the methylidene derivative (10) obtained above by subjecting it to alkali hydrolysis or acid treatment.
  • CHCF reacts with Heck reaction of 3-trifluoromethyl acrylate with bromobenzene.
  • the compound (2) having ⁇ of 1 can be produced according to the method for producing the compound (2-1) having the iminoether structure. Further, depending on the type of the substituent Z, it can be produced according to the following reaction formula.
  • Tf represents a trifluoromethanesulfol group
  • R 5 , R 6 , and R 7 represent a halogen atom, an alkoxy group, and the like;
  • Y, A, B, n and R 2a are the same as above
  • the compound (2) and the compound (3-1) are condensed to obtain a compound (11), and the compound (4) is reacted with the compound (4) in the presence of a metal catalyst such as palladium to convert the compound (lc).
  • a metal catalyst such as palladium to convert the compound (lc).
  • the compound (Id) can be obtained by obtaining and then hydrolyzing caro.
  • the target substance can be isolated from the reaction mixture by a conventional method, for example, recrystallization, washing and the like.
  • the compound of the present invention is expressed on eosinophils, monocytes, lymphocytes, etc.! /, A cell adhesion molecule a integrin and VCAM-1 expressed on vascular endothelial cells by inflammatory stimulation, MAdCAM
  • Such diseases include various inflammations (including eczema, psoriasis, contact dermatitis, and arthritic dermatitis as skin inflammations), allergic diseases including rheumatoid arthritis, arthritis, bronchial asthma, allergic rhinitis, and inflammatory Intestinal diseases (Crohn's disease, ulcerative colitis), multiple sclerosis, collagen diseases (systemic lupus erythematosus, etc.), transplant rejection, atherosclerosis and the like.
  • inflammations including eczema, psoriasis, contact dermatitis, and arthritic dermatitis as skin inflammations
  • allergic diseases including rheumatoid arthritis, arthritis, bronchial asthma, allergic rhinitis, and inflammatory Intestinal diseases (Crohn's disease, ulcerative colitis), multiple sclerosis, collagen diseases (systemic lupus erythematosus, etc.), transplant rejection, atherosclerosis and the like.
  • the medicament of the present invention is to be used for intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, intrathecal administration, or external use such as suppositories, tablets, ointments, patches, inhalants, eye drops, and nasal drops. Oral administration is preferred.
  • preparation for oral administration examples include tablets, powders, granules, capsules, solutions, syrups, elixirs and the like.
  • various pharmaceutically acceptable carriers, excipients, and the like can be used.
  • the dose of the drug containing the compound of the present invention may vary depending on the route of administration, the age of the patient, the 'body weight' condition and the disease to be treated. Preferably, 0.1 mg to 100 mg is administered once to several times.
  • TMS tetramethylsilane
  • MS indicates mass spectrometry, and a measuring instrument with an ionization method of SI (electrospray ionization method) was used.
  • N (2-methoxyiminopropiol) 4 -— (2,6-dichlorobenzylamino) L-Norelanine (anti)
  • N [2-Methoxyimino—2— (4-trophenyl) acetyl] 4— (2,6-dichlorobenzoylamino) L Phuelananine (mixed with syn and anti)
  • N [2-Methoxyimino—2— (2,4,6-trimethylphenyl) acetyl] 4— (2,6-dichlorobenzenebenzoylamino) L Hue-lualanine (anti)
  • Example 23 The title conjugate was obtained in the same manner as in Example 2 using the title ridge obtained in Example 23.
  • methyl 4- (4-methyltetrahydropyran-4-yl) oxoacetate was prepared by using 4-methyltetrahydropyran 4-ethyl rubonate as a raw material according to the method described in JP-A-2001-247569. The title compound was obtained.
  • n-BuLi 49.8 ml, hexane solution
  • a solution of 5.9 g (39.3 mmol) of adamantanone in THF (40 ml) was added dropwise to the mixed solution at ⁇ 80 ° C., and the temperature was raised to ice-cooling.
  • a 5% aqueous solution of cunic acid was added to the reaction solution to terminate the reaction, followed by extraction with ethyl acetate.
  • N (2 ethoxyimino—2 phenylacetyl) 4— (2,6-dicyclobenzylamino) —L—ferylalanine (syn)
  • N [2-Methoxyimino—2- (4-tolyl) acetyl] 4— (2,6-dimethoxyphenyl)
  • L Human (syn)
  • N [2 -— (3-chlorophenol) —2-methoxyiminoacetyl] 4- (2,6-dicyclobenzoylamino) L phen-alanine (anti)

Description

フエ二ルァラニン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、優れた αインテグリン {VLA— 4 (Very Late Antigen— 4)、及び α
4 4 β }阻害作用を有し、 aインテグリンを介した細胞接着に起因する種々の疾患の治
7 4
療薬として有用なフ -ルァラニン誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬に関 する。
背景技術
[0002] 細胞接着が各種疾患の発症や進行に強く関与していることが明らかにされたことか ら、細胞接着を阻害することにより疾病を予防又は治療しょうとする試みがなされてい る。この細胞接着には多くの分子が関与している力 その中でも α
4インテグリンは最 も重要とされており、細胞接着を阻害することによる医薬の開発を目的として多くの α インテグリン阻害薬が報告されている (非特許文献 1一 3、特許文献 1
4 、 2)。
[0003] つまり、種々の炎症性疾患にお!、て重要な役割を果たして 、る好酸球、単球、リン パ球など力 その細胞表面に発現している接着分子である VLA— 4 (Very late an tigen— 4、インテグリン α β ヘテロダイマー）または α β を介して、血管内皮細胞
4 1 4 7
に炎症刺激で発現した VCAM—l (Vascular cell adhesion molecule—l)また はフイブロネクチンの CS— 1ドメインあるいは MAdCAM— 1 (Mucosal addressin cell adhesion molecule—l)と結合することが知られている。この白血球と内皮細 胞あるいは細胞外マトリックスへの細胞接着現象が炎症反応や免疫機構における重 要な過程であり、引き続き炎症細胞や免疫担当細胞の細胞外への遊出 '浸潤、炎症 部位への集積を伴う。従って、 VLA— 4または α β と VCAM—lまたは CS—lドメイ
4 7
ンあるいは MAdCAM— 1との接着を阻害する化合物はそれらの接着する疾患の予 防または治療薬となり得る。
非特許文献 l : Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 10 (2000) , 7 25-727
非特許文献 2 : Drugs of the Future 2001, 26 (10)： 985-998 非特許文献 3 : Medicinal Research Reviews, Vol. 23, No. 3, 369-392, 20 03
特許文献 1 :米国特許第 6229011号明細書
特許文献 2 :国際公開 01Z12183号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] しかし従来の a インテグリン阻害薬の活性は未だ十分でなぐまた必ずしも経口投
4
与で有効とはいえない。従って本発明の目的は、優れた α インテグリン阻害活性を
4
有し、かつ経口投与可能な化合物を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0005] そこで本発明者は、 a インテグリン阻害活性を指標として数多くの化合物を合成し
4
てきたところ、下記一般式（1)で表されるイミノエ一テル構造、ヒドロキシィミン構造又 はメチリデン構造を有するフエ-ルァラニン誘導体又はその塩が優れた a インテグリ
4 ン阻害活性を有し、かつ経口投与も可能であることを見出し、本発明を完成した。
[0006] すなわち、本発明は、次の一般式（1)
[0007] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0008] (式中、 R1は 1一 3個のハロゲン原子が置換していてもよい低級アルキル基;低級ァ ルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルスルファ-ル基もしくはカルボキシル基 が置換して 、てもよ 、炭素数 3— 10のシクロアルキル基；低級アルキル基もしくは低 級ァシル基が置換していてもよい複素環式基;又は-トロ基、ヒドロキシ基、ハロゲン 原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルスルファニル基、低級アル キルスルフィエル基、低級アルキルスルホニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ァラル キルォキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、シァノ基、カルボキ シル基及びアルキレンジォキシ基力 選ばれる 1一 3個が置換して 、てもよ 、炭素数 6— 10の芳香族炭化水素基を示し：
Zはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子が置換しても良い低級アルコキ シアルキル基、低級アルキルスルファ-ルアルキル基、低級アルコキシアルキルォキ シアルキル基、シクロアルキル (炭素数 3— 5)ォキシアルキル基、ハロゲン原子が置 換してもょ ヽァリルォキシアルキル基、ハロゲン原子が置換してもよ ヽブテュルォキシ アルキル基、シクロアルキル (炭素数 3— 5)基が置換した低級アルコキシアルキル基 、ヒドロキシアルキル基、環状アミノ (炭素数 4一 6)メチル基、低級アルコキシ基及び 低級アルキルスルファ-ル基力 選ばれる 1一 3個が置換していてもよいフ -ル基； 1一 3個のハロゲン原子が置換していてもよいべンゾィルァミノ基又はピリジンカルボ -ルァミノ基;ノヽロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基カゝら選ばれる 1 一 3個が置換して!/、てもよ!/、ァラルキルォキシ基；モルホリン N カルボキシ基又は フタルイミドー N ィル基を示し：
R2は水素原子又は低級アルキル基を示し：
nは 0又は 1の数を示し：
[0009] [化 2] nが 0のとき、 Yは NOR3(R3 は水素原子、 メチル基、 ェチル基又はフエ二ル基を示す）、
CC12、 CHC1、 CHCF3 、 C(CH3)OC¾、 CHCH3、 CHPh を示し：
Figure imgf000005_0001
[0010] nが 1のとき、 Yは NOR3 (Rは前記と同じ）を示し：
Aはフエ二ル基を示し、 Bは水素原子又は低級アルキル基を示すか、 A及び Bが結 合してシクロペンタン環、シクロへキサン環又はォキサン環を形成してもよぐまた Aと R1が結合してシクロペンタン環又はシクロへキサン環を形成してもよ 、。 )
で表されるフエ-ルァラニン誘導体又はその塩を提供するものである。
また、本発明は、前記のフエ二ルァラニン誘導体（1)又はその塩を有効成分とする 医薬を提供するものである。 また、本発明は、前記のフエ二ルァラニン誘導体（1)又はその塩、及び薬学的に許 容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、前記のフエ二ルァラニン誘導体（1)又はその塩の、医薬製造のた めの使用を提供するものである。
また、本発明は、前記フエ-ルァラニン誘導体（1)又はその塩の有効量を投与する ことを特徴とする細胞接着に起因する疾患の処置方法を提供するものである。
発明の効果
[0011] 本発明化合物は、優れた a インテグリン阻害活性を有するので、細胞接着に起因
4
する疾患、例えば各種炎症 (皮膚炎症として湿疹、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮 膚炎を含む)、慢性関節リウマチ、関節炎、気管支喘息、アレルギー性鼻炎を含むァ レルギ一疾患、炎症性腸疾患 (クローン病、潰瘍性大腸炎）、多発性硬化症、膠原病 (全身性エリテマトーデス等）、移植拒絶、ァテローム性動脈硬化症等の予防又は治 療薬として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0012] 一般式（1)の各種置換基において、ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、 臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。低級アルキル基としては、炭素数 1一 6の直鎖 又は分岐鎖のアルキル基、例えばメチル基、ェチル基、 n -プロピル基、 n -ブチル基 、イソプロピル基、イソブチル基、 t ブチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基等が挙 げられる。低級アルコキシ基としては、炭素数 1一 6の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ 基、例えばメトキシ基、エトキシ基、 n プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n ブトキシ基 、 t ブトキシ基、 2—メチルー 2—ブトキシ基等が挙げられる。低級ァシル基としては、炭 素数 1一 6のァシル基、例えばホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基等が挙げら れる。
[0013] 低級アルキルスルファ-ル基としては、炭素数 1一 6の直鎖又は分岐鎖のアルキル スルファ-ル基、例えばメチルスルファ-ル基、ェチルスルファ -ル基等が挙げられ る。低級アルキルスルフィニル基としては、炭素数 1一 6の直鎖又は分岐鎖のアルキ ルスルフィ-ル基、例えばメチルスルフィエル基、ェチルスルフィ -ル基等が挙げら れる。低級アルキルスルホ-ル基としては、炭素数 1一 6の直鎖又は分岐鎖のアルキ ルスルホニル基、例えばメチルスルホ -ル基、ェチルスルホ -ル基等が挙げられる。 ハロゲンが置換しても良い低級アルコキシアルキル基としては、 1一 3個のハロゲンが 置換しても良い C アルコキシ C アルキル基、例えばメトキシメチル基、エトキシメ
1-6 1-6
チル基、プロポキシメチル基、エトキシェチル基、イソプロポキシェチル基、 tーブトキ シェチル基、 2—メチルー 2—ブトキシェチル基、 2—フルォロエトキシメチル基、 2, 2- ジフルォロエトキシメチル基、 2, 2, 2—トリフルォロエトキシメチル基等が挙げられる。 低級アルキルスルファ-ルアルキル基としては、 C アルキルスルファ-ルー C ァ
1-6 1-6 ルキル基、例えばメチルスルファ-ルメチル基、ェチルスルファ -ルメチル基等が挙 げられる。低級アルコキシアルキルォキシアルキル基としては、 C アルコキシ C
1-6 1-6 アルキルォキシ C アルキル基、例えばメトキシェトキシメチル基、エトキシエトキシ
1-6
メチル基等が挙げられる。シクロアルキル (炭素数 3— 5)基が置換した低級アルコキ シアルキル基としては、シクロプロピルメトキシメチル基、シクロペンチルメトキシメチル 基等が挙げられる。環状アミノ (炭素数 4一 6)メチル基としては、 1 ピロリジニルメチ ル基、 1ーピペリジニルメチル基等が挙げられる。シクロアルキル (炭素数 3— 5)ォキ シアルキル基としては、シクロプロポキシメチル基、シクロブトキシメチル基等が挙げら れる。ハロゲン原子が置換してもよいァリルォキシアルキル基としては、ァリルォキシ メチル基等が挙げられる。ハロゲン原子が置換してもよ 、ブテニルォキシアルキル基 としては、ブテニルォキシアルキル基等が挙げられる。ヒドロキシアルキル基としては ヒドロキシメチル基等が挙げられる。ハロゲノ低級アルキル基としては、ハロゲン原子 力 — 3個置換した炭素数 1一 6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、例えば トリフルォロメチル基、クロ口ェチル基等が挙げられる。
[0014] 低級アルキルアミノ基としては、炭素数 1一 6の直鎖又は分岐鎖のアルキルアミノ基 が挙げられ、例えばメチルァミノ基、ェチルァミノ基等が挙げられる。ジ低級アルキル アミノ基としては、ジー C アルキルアミノ基が挙げられ、例えばジメチルァミノ基、ジ
1-6
ェチルァミノ基等が挙げられる。
[0015] ァラルキルォキシ基としては、フエ-ルー C アルキルォキシ基が挙げられ、例えば
1-6
ベンジルォキシ基、フエ-ルェチルォキシ基等が挙げられる。アルキレンジォキシ基 としては、例えばメチレンジォキシ基、エチレンジォキシ基等が挙げられる。 [0016] 炭素数 3— 10のシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル 基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、ァダマンチル基等が挙 げられる。
[0017] 複素環式基としては、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選 ばれる 1又は 2個を含む 4員一 10員の単環又は 2環の複素環式基が挙げられ、これ らは飽和でも不飽和でもよい。ここで、飽和複素環式基としては、例えばテトラヒドロフ リル基、テトラヒドロチェニル基、ピロリジニル基、ォキサ-ル基、チアニル基、ピベリジ -ル基、チア二ルー S—ォキシド基、チア二ルー S—ジォキシド基等が挙げられる。不飽 和複素環式基としては、例えばフリル基、チェ-ル基、チアゾリル基、ピリジルチアゾ リル基、ピロリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル 基、ベンゾジォキソリル基等が挙げられる。
[0018] 炭素数 6— 10の芳香族炭化水素基としては、例えばフ ニル基、ナフチル基等が 挙げられる。
[0019] R1で示される 1一 3個のハロゲン原子が置換していてもよい低級アルキル基として は、 C アルキル基、トリフルォロメチル基が好まし 、。 R1で示される低級アルキル基
1-6
、低級アルコキシ基、低級アルキルスルファ-ル基又はカルボキシル基が置換してい てもよい炭素数 3— 10のシクロアルキル基としては、 C アルキル基、 C アルコキ
1-6 1-6 シ基、 C アルキルスルファ-ル基又はカルボキシル基が置換していてもよいシクロ
1-6
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル又はァダ マンチル基が好まし ヽ。 R1で示される低級アルキル基又は低級ァシル基が置換して いてもよい複素環式基としては、 C アルキル基又は C ァシル基が置換していても
1-6 1-6
よいテトラヒドロフリル、ォキサ -ル、チア-ル、チア-ルー S—ォキシド、チア-ルー S— ジォキシド、チェニル、フリル、ピリジル、チアゾリル又はピリジルチアゾリル基が好ま しい。 R1で示される-トロ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ァ ルコキシ基、低級アルキルスルファニル基、低級アルキルスルフィニル基、低級アル キルスルホ-ル基、ハロゲノ低級アルキル基、ァラルキルォキシ基、低級アルキルァ ミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、シァノ基、カルボキシル基及びアルキレンジォキシ 基力も選ばれる 1一 3個が置換していてもよい炭素数 6— 10の芳香族炭化水素基と しては、ニトロ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、 C アルキル基、 C アルコキシ基、
1-6 1-6
C アルキルスルファ-ル基、 c アルキルスルホ-ル基、ハロゲノ c アルキル基
1-6 1-6 1-6
、ベンジルォキシ基、 C アルキルアミノ基、ジ C アルキルアミノ基及びメチレンジ
1-6 1-6
ォキシ基力も選ばれる 1一 3個が置換して 、てもよ 、フエ-ル基が好まし 、。
[0020] Zで示されるハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子が置換してもよ 、低級 アルコキシアルキル基、低級アルキルスルファ-ルアルキル基、低級アルコキシアル キルォキシアルキル基、シクロアルキル（炭素数 3— 5)ォキシアルキル基、ハロゲン 原子が置換してもよ 、ァリルォキシアルキル基、ハロゲン原子が置換してもよ 、ブテ -ルォキシアルキル基、シクロアルキル基 (炭素数 3— 5)基が置換した低級アルコキ シアルキル基、ヒドロキシアルキル基、環状アミノ (炭素数 4一 6)メチル基、低級アル コキシ基及び低級アルキルスルファ-ル基力 選ばれる 1一 3個が置換していてもよ いフエ-ル基としては、ハロゲン原子、 C アルキル基、 C アルキルスルファ-ルー
1—6 1—6
C アルキル基、ハロゲン原子が置換してもよい C アルコキシ C アルキル基、
1—6 1-6 1-6
ハロゲン原子が置換してもよい C アルコキシ C アルキルォキシ C アルキル
1-6 1-6 1-6 基、 C アルコキシ基、 C アルキルスルファニル基、 C シクロアルキル C アル
1-6 1-6 3-5 1-6 コキシ C アルキル基、ヒドロキシメチル基及び C 環状アミノメチル基力 選ばれ
1-6 4-5
る 1一 3個が置換していてもよいフエニル基が好ましい。このうち、 2又は 3個の C ァ
1-6 ルコキシ基が置換したフエニル基；あるいは 2個の C アルコキシ基と、ハロゲン原子
1-6
、 C アルキル基、 C アルキルスルファニル基、ハロゲン原子が置換してもよ！/、C
1-6 1-6 1一 アルコキシ C アルキル基、シクロプロピルメチルォキシメチル基、 C アルキルス
6 1-6 1-6 ルファ二ルー C アルキル基及び C アルコキシ C アルキルォキシ C アルキ
1-6 1-6 1-6 1-6 ル基、 c 環状アミノメチル基、ヒドロキシメチル基力 選ばれた基とが置換したフエ
4-5
-ル基がより好まし 、。 1一 3個のハロゲン原子が置換して!/、てもよ!/、ベンゾィルァミノ 基又はピリジンカルボ-ルァミノ基としては、ジクロロべンゾィルァミノ基及びジクロロ ピリジンカルボ-ルァミノ基が好ましい。ハロゲン原子、低級アルキル基及び低級ァ ルコキシ基カも選ばれる 1一 3個が置換していてもよいァラルキルォキシ基としては、 ハロゲン原子が 1一 3個置換して!/、てもよ!/、ベンジルォキシ基が好まし!/、。
[0021] R2としては水素原子が好まし 、。 R3としては水素原子又はメチル基が好まし!/、。 [0022] 本発明のフエ二ルァラニン誘導体の塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩 等の酸付加塩、又はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、メダルミン塩、トリス塩、 ジエタノールアミン塩、アンモ-ゥム塩等のアルカリ塩が挙げられる。
[0023] 本発明化合物は、前記の如ぐヒドロキシィミン構造、イミノエ一テル構造又はメチリ デン構造を有する点に特徴がある力 このうち Y=NOR3、 CC1
2、 CHC1が好ましい。
Y=NOR3、 CHC1である場合、本発明化合物には syn型と anti型の異性体が存在 するが、 n=0のとき syn型が好ましい。 n=0と n= 1では n=0が好ましい。また、本発 明には、不斉炭素原子に基づく異性体も存在し、光学活性体、光学不活性体のいず れも含まれる。なお、ここでいう syn型と anti型とは、 NOR3の OR3基がアミド又はエス テルと同じ側にある場合を syn型、その反対の場合を anti型とする。
[0024] また本発明化合物又はその塩は、水和物、溶媒和物の形態でも存在し得る。
[0025] 本発明のフ 二ルァラニン誘導体（1)又はその塩は例えば次の反応式に従って製 造できる。
[0026] [化 3]
Figure imgf000010_0001
( 1 b )
[0027] (式中、 Mは水素又はアルカリ金属を、 R2aは低級アルキル基を示し、 Y、 Α、 Β、 η及 び Ζは前記と同じ）
[0028] すなわち、化合物（2)又はその反応性誘導体にフエ二ルァラニンエステル（3)を反 応させれば本発明化合物（la)が得られ、これを加水分解すれば本発明化合物（lb )が得られる。なお式（3)において、 Zが置換基を有するフエニル基である化合物は、 N—保護された 4—トリフルォロメタンスルホ-ルォキシフエ-ルァラニンエステルにフ ェニルボロン酸を反応させた後 N—保護基を脱離させることにより得られる。
[0029] 化合物（2)とフエ-ルァラニンエステル (3)との縮合反応は、 1ーェチルー 3— (3—ジ メチルァミノプロピル) カルボジイミド、 N, N—ジシクロへキシルカルボジイミド等の縮 合剤を用い、必要に応じて 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール等の存在下で、ジイソプロ ピル工チルァミン、ジメチルァミノピリジン、トリェチルァミン等の塩基の存在下又は非 存在下に行うのが好ましい。反応溶媒はジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン等の極性溶媒が好ましい。反応は- 10°C— 100°C、好ましくは- 1 0°C—室温で、 30分一 10時間行えばよい。
[0030] 化合物（2)の反応性誘導体としては、酸クロリド等の酸ノ、ライド等が挙げられる。そ の反応性誘導体とフエ-ルァラニンエステル（3)との縮合反応は、ジイソプロピルェ チルァミン、ジメチルァミノピリジン、トリェチルァミン等の塩基の存在下に行うのが好 ましい。反応溶媒はジクロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲン系炭化水素溶媒が好ま しい。反応は— 10°C—室温で、 30分一 10時間行えばよい。
[0031] 化合物（la)の加水分解反応は、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕 カリウム等の塩基の存在下に行うことができる。
[0032] 原料である化合物（2)は、 Y部分の構造に応じて種々の方法で製造できる。例えば 、イミノエーテル又はヒドロキシィミン構造を有する化合物は次の如くして得られる。
[0033] [化 4]
Figure imgf000012_0001
( 2 - 1 )
[0034] (式中、 R4はアルキル基を示し、 M、 R1及び R3は前記と同じ）
[0035] [化 5]
Figure imgf000012_0002
( 9 )
Figure imgf000012_0003
v 一 1 )
[0036] (式中、 R4は低級アルキル基又は置換ベンジル基を示し、 M、 R1は前記と同じ。 R3は 前記力 フエ-ル基を除いた基を示す。 )
[0037] すなわち、ケト酸エステル（5)にヒドロキシァミン類 (6)を反応させるか、またはエス テル（8)に t ブトキシカリウム及びイソァミル-トライトを反応させ、さらにアルコキシィ ミノ誘導体とする場合は、 O アルキルィ匕し（7)を得た後、次いで加水分解すること〖こ よりィ匕合物（2— 1)が得られる。また、ヒドロキシィミノ誘導体とする場合は（9)を加水分 解することにより化合物（2-1： R3=H)が得られる。 [0038] [ィ匕 6]
また、 Yが CC12、CHC1、 CHCF3、C(CH3)OCH3、CHCH3、 CHPh
S ~ \
又はく 〉 などであるメチリデン構造を有する場合、 原料 (2)の合成法として、 s ~ '
[0039] 特に CCl、 CHC1は、ケト酸エステル（5)と相当するイリドとの Wittig反応により得ら
2
れる化合物をエステル加水分解することにより得られる。
[0040] [化 7]
0
γ Y
C00R4
" "COOR4 R" て OOH
8 )
( 2 - 2 )
( 10)
[0041] (R、 Rは前述の通り、 Y1は CC1または CHC1を示す）
1 4 2
[0042] CC1の場合は、例えば Synthetic Communications, 32 (18) , 2821 (2002)記
2
載の四塩化炭素の存在化、トリフエニルホスフィンを作用させる方法等により、また C HC1の場合は、例えば Bull. Chem. Soc. Jpn. , 52, 1197 (1979)等に記載の 方法に準じて行うことができる。
上記より得られたメチリデン誘導体（10)から、アルカリ加水分解又は酸処理するこ とにより化合物（2— 2)が得られる。
[0043] CHCFは、 3—トリフルォロメチルアクリル酸エステルとブロモベンゼンとの Heck反
3
応（例え «J. Fluorine Chem. , 105, 169 (2000)等に記載の方法に準じて）およ びエステル加水分解により得られる。
[0044] [化 8] また は、 トリメチルシリル- 1， 3-ジチアンとベンゾィルギ酸メチルとの
Figure imgf000013_0001
[0045] 反応（例え «J. Org. Chem. , 4087— 4090, 68 (2003)等に記載の方法に準じて )およびエステル加水分解により得られる。
また、 ηが 1である化合物（2)についても、前記イミノエ一テル構造を有する化合物（ 2-1)の製法に準じて製造することができる。 [0046] また、置換基 Zの種類によっては、次の反応式に従って製造することもできる。
[0047] [化 9]
Figure imgf000014_0001
( i d .)
[0048] (式中、 Tfはトリフルォロメタンスルホ -ル基を示し、 R5、 R6、 R7はハロゲン原子、アル コキシ基等を示し、
Figure imgf000014_0002
Y、 A、 B、 n及び R2aは前記と同じ）
すなわち、化合物（2)と化合物（3—1)を縮合させて化合物（11)を得、これにパラジ ゥム等の金属触媒の存在下に化合物 (4)を反応させて化合物（lc)を得、次いでカロ 水分解すれば化合物（Id)が得られる。
[0049] 化合物（2)と化合物（3— 1)の縮合、及びィ匕合物（lc)の加水分解は前記と同様に して行なわれる。化合物（11)と化合物 (4)のカップリング反応は、炭酸カリウム、トリ ェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等の塩基及びパラジウム等の触媒の存在 下に行なわれる。 [0050] 本発明化合物の syn型と anti型の異性体の分離は、化合物（7)のような原料の段 階で行ってもよぐまた化合物（la)、 （11)のような縮合反応後の段階で行ってもよい
[0051] 反応終了後、反応混合物から目的物を単離するには、常法、例えば再結晶、洗浄
、クロマトグラフィー等により行うことができる。
[0052] 本発明化合物は、好酸球、単球、リンパ球などに発現して!/、る細胞接着分子である aインテグリンと血管内皮細胞に炎症刺激などで発現する VCAM— 1、 MAdCAM
4
—1またはフイブロネクチンの CS—1ドメインが結合するのを阻害する。この白血球と内 皮細胞あるいは細胞外マトリックスへの細胞接着は炎症反応や免疫機構における重 要な過程であり、従って、これらの接着する疾患の予防または治療薬として有用であ る。そのような疾患としては、各種炎症 (皮膚炎症として湿疹、乾癬、接触皮膚炎、ァ トビー性皮膚炎を含む)、慢性関節リウマチ、関節炎、気管支喘息、アレルギー性鼻 炎を含むアレルギー疾患、炎症性腸疾患 (クローン病、潰瘍性大腸炎）、多発性硬化 症、膠原病 (全身性エリテマトーデス等)、移植拒絶、ァテローム性動脈硬化症等が 挙げられる。
[0053] 本発明の医薬は、静脈注射、皮下注射、筋肉内注射、髄腔内投与や坐剤、タリー ム、軟膏、貼付剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤等の外用とすることもできるが、経口投 与するのが好ましい。
[0054] 経口投与製剤としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロッ プ剤、エリキシル剤等が挙げられる。これらの医薬製剤を調製するにあたっては、各 種の薬学的に許容される担体、賦形剤等を用いることができる。
[0055] 本発明化合物を含有する医薬の投与量は、投与経路や患者の年齢 '体重'病状や 対象とする疾患によって変わり得る力 化合物（1)として成人 1人 1日当り 0. lmg— 1 OOOmg、好ましくは 0. lmg— lOOOmgを 1回から数回投与するのが好ましい。
実施例
[0056] 次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
略語は、次のとおりである。
DMF ;N, N—ジメチルホルムアミド、 THF ;テトラヒドロフラン、 HOBt ; l—ヒドロキシ ベンゾトリアゾール 1水和物、 EDC； 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カル ボジイミド塩酸塩、 DMSO;ジメチルスルホキシド、 DME;1, 2—ジメトキシェタン、 P MB ;p—メトキシベンジル、 CDC1；重クロ口ホルム、 DMSO— d；重ジメチルスルホキ
3 6
シド、 CD OD;重メタノール。 NMRは、 270MHz核磁気共鳴スペクトルを示し、内
3
部標準物質として TMS (テトラメチルシラン)を用いた。 MSは質量分析を示し、ィォ ン化法力 ¾SI (エレクトロスプレーイオンィ匕法)である測定機器を用いた。
[0057] 参考例 1
メトキシィミノフ -ル酢酸メチルの合成
ベンゾィルギ酸メチル 5g(0.03mol)をメタノール 30mLに溶解し、 O—メチルヒドロ キシルァミン塩酸塩 3.3g(0.039mol)及びピリジン 6.6mL(0.09mol)を力卩ぇ混 合物を終夜還流させた。反応終了後、 5%クェン酸水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽 出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、 Na SOで脱水し、濾過し、溶媒を減圧留去し
2 4
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 30)で精製 し、 目的物 syn型 4.15g(0.021mol)anti型 1.23g(0.0
06mol)を得た。
[0058] [化 10]
Figure imgf000016_0001
[0059] H— NMR(CDC1 ) δ ;3.93 (3Η, s), 4.02 (3H, s), 7.33—7.41 (3H, m), 7
3
.52-7.58 (2H, m) .
[0060] [化 11]
Figure imgf000016_0002
[0061] H— NMR(CDC1 ) δ ;3.87 (3H, s), 4.05 (3H, s), 7.36—7.45 (5H, m) .
3
[0062] 実施例 1 N— (2—メトキシィミノ— 2 フエ-ルァセチル) 4一（2, 6—ジクロロべンゾィルァミノ) L フエ-ルァラニンェチルエステル（syn)の合成
a)メトキシィミノフエ-ル酢酸メチル（syn) 3.00g(0.016mol)をメタノール 20mL 及び水 2mLの混合溶液に溶解し、水酸化リチウム一水和物 0.973g(0.023mol) を加え室温下終夜攪拌した。反応終了後、 5%クェン酸水溶液を加え酸性とし、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 Na SOで脱水し、濾過し、溶媒
2 4
を減圧留去後、メトキシィミノフエ-ル酢酸（syn) 2. llgを得た。
b)メトキシィミノフエ-ル酢酸（syn) 0.856g(5.25mmol)を DMF30mLに溶解し 、EDC1.056g(5.51mmol)、 HOBtl.61g(10.5mmol)を加え氷冷下 0.5時 間攪拌した後 4一（2, 6—ジクロロべンゾィルァミノ) L フエ-ルァラニンェチルエステ ル 2.00g(5.25mmol)を加え室温下終夜攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸 ェチルで抽出し、有機層を 10%Na CO水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 Na SO
2 3 2 で脱水し、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
4
酢酸ェチル：へキサン =1:1)で精製し標題ィ匕合物 2.85gを得た。
[0063] [化 12]
Figure imgf000017_0001
[0064] — NMR(CDCl) δ ;1.31 (3Η, t, J = 7. OHz), 3.16 (1H, dd, J=14.0, 6.
3
5Hz), 3.31 (1H, dd, J=14.0, 5.4Hz), 4.01 (3H, s), 4.23 (2H, q, J = 7 . OHz), 5.07—5.15 (1H, m), 6.49 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.13—7.61(13H , m).
[0065] 実施例 2
N— (2—メトキシィミノ— 2 フエ-ルァセチル) 4一（2, 6—ジクロロべンゾィルァミノ) L フ 二ルァラニン（syn)の合成
N—（2—メトキシィミノ— 2 フエ-ルァセチル) 4一（2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ） L—フエ-ルァラニンェチルエステル（syn) 2.85g (4.53mmol)を THF30mL、水 3 mL、メタノール 3mL混合液に溶解し、水酸化リチウム一水和物 0.567g(13.6mm ol)を加え室温下 5時間攪拌した。反応終了後、 5%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェ チルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、 Na SOで乾燥し、溶媒を減圧留去
2 4
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール:クロ口ホルム = 1 :1)で精製し標題ィ匕合物 2.25gを得た。
[0066] [化 13]
Figure imgf000018_0001
[0067] H— NMR(DMSO— d ) δ ;2.88 (1Η, dd, J=13.8, 10.3Hz), 3.19 (1H, dd
6
, J=13.8, 4.1Hz), 3.83 (3H, s), 4.49—4.60(1H, m), 7.31—7.65(12 H, m), 8.75(1H, d, J = 8.1Hz), 10.7(1H, s) .
MS m/z:512[M— H]— .
[0068] 実施例 3
N— (2—メトキシィミノ— 2 フエ-ルァセチル) 4 2, 6—ジクロロべンゾィルァミノ) L フエ-ルァラニンェチルエステル（anti)の合成
メトキシィミノフエ-ル酢酸 (anti)を用い実施例 1と同様にして標題ィ匕合物を得た。
[0069] [化 14]
Figure imgf000018_0002
[0070] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.29 (3Η, t, J = 7. OHz), 3.12—3.28 (2H, m), 4.00 (3H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.0Hz) , 4.88—4.96(1H, m), 7.16—7.44(12 H, m), 7.59 (2H, d, J = 6.5Hz) .
[0071] 実施例 4
N— (2—メトキシィミノ— 2 フエ-ルァセチル) 4一（2, 6—ジクロロべンゾィルァミノ) L —フエ-ルァラニン（anti)の合成
N—（2—メトキシィミノ— 2 フエ-ルァセチル) 4一（2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ） - L フエ-ルァラニンェチルエステル (anti)を用い実施例 2と同様にして標題ィ匕合物 を得た。
[0072] [化 15]
Figure imgf000019_0001
[0073] H— NMR(DMSO— d ) δ ;3.00 (1Η, dd, J=13.8, 8.9Hz), 3.13 (1H, dd,
6
J=13.8, 4.9Hz), 3.92 (3H, s), 4.40—4.53 (1H, m), 7.20—7.66(12H , m), 8.38—8.49 (1H, m), 10.70(1H, s) .
MS m/z:512[M— H]— .
[0074] 実施例 5
N— (2—メトキシィミノ— 2 フエ-ルァセチル) 4一（2, 6—ジメトキシフエ-ル) L フエ 二ルァラニンメチルエステル（syn)の合成
メトキシィミノフエ-ル酢酸（syn)及び 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル) L フエ-ルァ ラニンメチルエステルを用い実施例 1と同様にして標題ィ匕合物を得た。 [0075] [化 16]
Figure imgf000020_0001
[0076] H— NMR(CDCl) δ ;3.20 (IH, dd, J=14.0, 6.5Hz), 3.33 (IH, dd, J=l
3
4.0, 5.2Hz), 3.70 (6H, s), 3.80 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.09—5.19(1 H, m), 6.59(1H, d, J = 7.6Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.16—7.41(8 H, m), 7.52-7.64 (2H, m) .
[0077] 実施例 6
N— (2—メトキシィミノ— 2 フエ-ルァセチル) 4 2, 6—ジメトキシフエ-ル) L フエ 二ルァラニン（Syn)の合成
N—（2—メトキシィミノ— 2 フエ-ルァセチル) 4一（2, 6—ジメトキシフエ-ル) Lーフ ェニルァラニンメチルエステル (syn)を用い実施例 2と同様にして標題ィ匕合物を得た
[0078] [化 17]
Figure imgf000020_0002
[0079] H— NMR(DMSO— d ) δ ;2.97(1H, dd, J=14.0, 10. OHz), 3.20 (IH, dd
6
, J=14.0, 4.1Hz), 3.65 (6H, s), 3.83 (3H, s), 4.50—4.64 (IH, m), 6. 74 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.09—7.58(10H, m), 8.90—9.07(1H, m) .
MS m/z:461[M— H]— . [0080] 実施例 7
N— (2—メトキシィミノ— 2 フエ-ルァセチル) 4一（2, 6—ジメトキシフエ-ル) L フエ -ルァラ-ン（anti)の合成
メトキシィミノフエ-ル酢酸（anti)及び 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル) L—フエ-ル ァラニンメチルエステルを用い実施例 1および実施例 2と同様にして標題ィ匕合物を得 た。
[0081] [化 18]
Figure imgf000021_0001
[0082] H— NMR(CDC1 ) δ ;3. 16—3.30 (2Η, m), 3.72 (6H, s), 3.76 (3H, s), 3
3
.99 (3H, s), 4.91—5.02 (1H, m), 6.65 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.17—7.47 (11H, m).
[0083] [化 19]
Figure imgf000021_0002
[0084] H— NMR(DMSO— d ) δ ;3.06—3.26 (2H, m), 3.64 (6H, s), 3.94 (3H, s
6
), 4.50—4.66 (1H, m), 6.74 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.13—7.47(10H, m), 8.57(1H, d, J = 8.1Hz). MS
m/z:461[M— H]— .
[0085] 参考例 1と同様にして対応するダリオキシル酸より以下のォキシム誘導体を得た。 •(ZHS ·6 = ΓΡ 'UZ) Z ·8 '(ZHS ·6 = ΓΡ 'HS)9Z ' L '(ΖΗ0 Ί = ί ' ¾ 'HS)9 '（s 'HS)60 ' '(ΖΗ0 ·Ζ = Γ ¾ε)0 Ί' 9 UOOO) H N-HX [1600]
Figure imgf000022_0001
[ ] [0600]
•(ZHS ·Ζ = Γ '
¾ 'uz)z ' '(s 'Ηε)ε9 Έ '(ZHS ·ζ=Γ ¾ε) ε Ί' 9 UOaO)H N-HX [6800]
Figure imgf000022_0002
[ [8800]
•(ZHO · = Γ'¾ 'HS)SS 'S 'HS)90 '（s ¾ε) 0 'Ζ '(ΖΗ0 ·Ζ = Γ 'HS)9S 'Ι' 9 UOQO)HPVN-HT 800]
Figure imgf000022_0003
[。 ] [9800]
03
999000/S00Zdf/X3d S 890/S00Z OAV •(s 'HS)68 ·9 '(ΖΗ0 · = Γ'¾ ΉΖ)^£ ' '(s ¾ε) 0 ' 's Ή£)6Ζ 'Ζ '(s 'Η9)ΙΙ 'Ζ '(ΖΗ0 ·Ζ = Γ Ή£)Ζ£ Ί' 9 UOQO) H N-H, 600]
Figure imgf000023_0001
[S2^ ] [9600]
•(s 'HS)88 ·9 '(ζΗΟ · = Γ'¾ 'HS) S '（s 'HS)66 Έ 's 'Η9) ε 'Ζ '(s 'U£)LZ 'Z '(zHO ·Ζ = Γ 'HS)6S Ί' 9 UOQO) H N-H, [S600]
Figure imgf000023_0002
600]
•(ZH6 ·8 = ΓΡ 'UZ)LZ ·8 '(ΖΗ6 ·8 = ΓΡ 'HS)89 ' L '(ζΗΟ 'Ζ = Γ '
¾ 'HS)8S '（s ¾ε)60 ' '(ΖΗΟ · =Γ'^ 'Ηε)ζε ·χ· 9 uoao)H N-Hx [S600]
Figure imgf000023_0003
[ε ] [2600]
999000/S00Zdf/X3d S 890/S00Z OAV •(ZHO 'l = ['i> 'UZ)l£ ' '(s 'HS)98 Έ '(ζΗΟ ·Ζ = Γ職 as 'ΗΙ)Ζ9 · z '(ΖΗΟ ·ζ=Γ ¾ε)εε ·χ '(ζΗΟ ·Ζ=Γ'Ρ 'Η9)9Ι Ί' 9 uoao)H N-Hx [εοιο]
Figure imgf000024_0001
[20 ΐθ]
•(ΖΗΙ Ί Ί · =ΓΡΡ 'ΗΙ)98 ' L '(ΖΗ
'9 =Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)99 ' L '(ΖΗ8 Έ '6 · =ΓΡΡ 'ΗΙ)ΙΙ ' L '(ζΗΟ Ί = ί ' ¾ ΉΖ)£^ ' '(s 'HS)OS ' '(ζΗΟ ·Ζ = Γ 'HS)I^ Ί' 9 Πθαθ) H N-H, [ΐθΐθ]
Θ
Figure imgf000024_0002
[00 ΐθ]
•(ΖΗΙ Ί Ί ·9 = Γ'ΡΡ 'HI)9S ' L '(ΖΗ
=Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)2Ι ' L '(ΖΗ8 Έ Ί ·9 = ΓΡΡ 'ΗΙ)20 ' L '(ZHS 'Ζ = Γ '
'（s ¾ε)66 ·ε '(ζΗε ·ζ=Γ ¾ε)6ε ·χ· 9 Uoao)H N-Hx [6600]
Figure imgf000024_0003
[92^ ] [8600]
33
999000/S00Zdf/X3d S 890/soOZ OAV [0104] [化 29]
Figure imgf000025_0001
[0105] H— NMR(CDCl) δ ;1. 19 (6H, d, J = 7. OHz), 1.35 (3H, t, J = 7. OHz), 3
3
.38 (IH, sevent, J = 7.1Hz), 4.00 (3H, s), 4.30 (2H, q, J = 7. OHz).
[0106] 実施例 1、 2と同様にして相当するォキシム誘導体 (参考例 2— 11)及び 4 (2, 6— ジクロロべンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステル又は 4— (2, 6—ジメト キシフエ-ル) L フエ-ルァラニンメチルエステルを用い実施例 8— 22の化合物を 得た。
[0107] 実施例 8
N— (2—メトキシィミノプロピオ-ル)一 4一（2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ）一 L一フエ- ルァラニンェチルエステル（anti)
— NMR(CDCl) δ ;1.27 (3Η, t, J = 7. OHz), 1.99 (3H, s), 3.06—3.23
3
(2H, m), 3.98 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 7. OHz), 4.81—4.92(1H, m), 7
. 12-7.44 (7H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.4Hz) .
[0108] N— (2—メトキシィミノプロピオ-ル) 4— (2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ） L フエ- ノレァラニン（anti)
[0109] [化 30]
Figure imgf000025_0002
[0110] H— NMR(DMSO— d ) δ ;1.87 (3Η, s), 2.96—3.15 (2H, m), 3.94 (3H, s
6
), 4.37—4.51 (IH, m), 7.18 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.46—7.64 (5H, m), 7 .87(1H, d, J = 7.8Hz), 10.67(1H, s) . MS m/z:450[M— H]— .
[0111] 実施例 9
N— (2—メトキシィミノプロピオ-ル) 4 2, 6—ジメトキシフエ-ル) L フエ-ルァラ ニンメチルエステル (anti)
— NMR(CDCl) δ ;2.00 (3Η, s), 3.18 (2H, d, J = 6.5Hz), 3.72 (6H, s
3
), 3.97 (3H, s), 4.86—4.98 (IH, m), 6.65 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.15—7 .34 (6H, m).
[0112] N— (2—メトキシィミノプロピオ-ル) 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル) L フエ-ルァラ ニン（anti)
[0113] [化 31]
Figure imgf000026_0001
[0114] H— NMR(DMSO— d ) δ ;1.88 (3Η, s), 3.10—3.19 (2H, m), 3.64 (6H, s
6
), 3.95 (3H, s), 4.44—4.59(1H, m), 6.72 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.11(2 H, d, J=8.4Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.28 (IH, t, J = 8.2Hz), 8.0 1(1H, d, J = 7.8Hz).
MS m/z:399[M— H]— .
[0115] 実施例 10
N—（3, 3, 3—トリフルォロ— 2—メトキシィミノプロピオ-ル) 4— (2, 6—ジメトキシフエ -ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（anti)
— NMR(CDC1 ) δ ;3.23—3.25 (2Η, m), 3.72 (6H, s), 3.78 (3H, s), 4
3
.06 (3H, s), 4.95—5.02 (IH, m), 6.65 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.13 (2H, d , J = 8.4Hz), 7.16—7.31 (3H, m), 7.43 (IH, d, J = 7.8Hz) .
[0116] N—（3, 3, 3—トリフルォロ— 2—メトキシィミノプロピオ-ル) 4— (2, 6—ジメトキシフエ 二ノレ） L フエニノレアラニン
[0117] [化 32]
Figure imgf000027_0001
[0118] — NMR(DMSO— d ) ;2.97(1H, dd, J=14.0, 9.2Hz), 3.16 (1H, dd, J
6
= 14.0, 4.6Hz), 3.64 (6H, s), 3.93 (3H, s), 4.46—4.55 (1H, m), 6.7 2(2H, d, J = 8.4Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.23(1H, t, J = 8. 1Hz), 9.26 (1H, d, J = 7.0Hz) .
MS m/z:453[M— H]— .
[0119] 実施例 11
N— (3, 3, 3—トリフルォロ— 2—メトキシィミノプロピオ-ル) 4— (2, 6—ジクロ口ベン ゾィルァミノ） L—フエ-ルァラニンェチルエステル
— NMR(CDCl) δ ;1.30 (3Η, t, J = 7.3Hz), 3.20—3.35 (2H, m), 4.11
3
(3H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.3Hz) , 4.89—4.95(1H, m), 7.13 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.29-7.40 (5H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.1Hz) .
[0120] N— (3, 3, 3—トリフルォロ— 2—メトキシィミノプロピオ-ル) 4— (2, 6—ジクロ口ベン ゾィルァミノ） L—フエ-ルァラニン
Figure imgf000028_0001
[0122] H— NMR(DMSO— d ) δ ;2.92 (IH, dd, J=13.8, 9.5Hz), 3.12 (IH, dd,
6
J=13.8, 4.6Hz), 3.94 (3H, s), 4.49—4.60 (IH, m), 7.23 (2H, d, J=8 .6Hz), 7.45-7.62 (5H, m), 9.29 (IH, d, J = 8.4Hz), 10.69 (IH, s) . MS m/z:504[M— H]— .
[0123] 実施例 12
N— [2—メトキシィミノ— 2— (4—-トロフエ-ル）ァセチル] 4— (2, 6—ジクロ口べンゾィ ルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステル（syn, anti混合物）（syn:anti=8:2 )
— NMR(CDC1 ) δ ;1.27-1.37 (3Η, m), 3.08—3.35 (2Η, m), 4.04 a
3
nd 4.07 (3H, 2s), 4.20—4.31 (2H, m), 4.86—5. 14 (IH, m), 7.12—7. 44 (6H, m), 7.55—7.64 (4H, m), 7.73 and 7.91 (IH, 2d, J = 9.2 and 8.3Hz), 8.16-8.32 (2H, m) .
[0124] N— [2—メトキシィミノ— 2— (4—-トロフエ-ル）ァセチル] 4— (2, 6—ジクロ口べンゾィ ルァミノ） L フエ-ルァラニン（syn, anti混合）
[0125] [化 34]
Figure imgf000029_0001
[0126] (syn:anti=3:7)
— NMR(DMSO— d ) δ ;2.81—3. 26 (2H, m), 3. 91 and 3. 98 (3H, 2s)
6
, 4.45-4. 71 (IH, m), 7. 13—7.65 (9H, m), 8. 12—8. 26 (2H, m), 8. 53 and 9. 15 (IH, 2d, J = 8. land 8. 1Hz), 10. 71 and 10. 72(1H, 2s). MS m/z:557[M-H]".
[0127] 実施例 13
N— [2—メトキシィミノ— 2— (2, 4, 6—トリメチルフエ-ル）ァセチル] 4— (2, 6—ジクロ 口べンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステル（syn)
— NMR(CDCl ) δ ;1. 28 (3Η, t, J = 7. 3Hz), 2. 17(6H, s), 2. 26 (3H, s)
3
, 3.09—3. 30 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4. 21 (2H, q, J = 7. 3Hz), 4.89—5.
00 (IH, m), 6.84 (2H, s), 7. 17(2H, d, J = 8.4Hz), 7. 27—7.44 (4H, m)
, 7. 57 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.86(1H, d, J = 7.0Hz) .
[0128] N— [2—メトキシィミノ— 2— (2, 4, 6—トリメチルフエ-ル）ァセチル] 4— (2, 6—ジクロ 口べンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニン（syn)
[0129] [化 35]
Figure imgf000029_0002
[0130] H— NMR(DMSO— d ) δ ;2. 12(6H, s), 2. 22 (3Η, s), 2. 93—3. 19 (2H, m ), 3.86 (3H, s), 4.42-4.58 (IH, m), 6.82 (2H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.46-7.64 (5H, m), 8.50(1H, d, J = 7.8Hz), 10.69(1H, s), 12. 83 (IH, bs).
MS m/z:554[M— H]— .
[0131] 実施例 14
N— [2—メトキシィミノ— 2— (2, 4, 6—トリメチルフエ-ル）ァセチル] 4— (2, 6—ジクロ 口べンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニン ェチルエステル（anti)
— NMR(CDCl) δ ;1.29 (3Η, t, J = 7. OHz), 2.04 (3H, s), 2.06 (3H, s)
3
, 2.27 (3H, s), 3.11(1H, dd, J=14.0, 6.5Hz), 3.24(1H, dd, J=14.0 , 5.7Hz), 3.97(3H, s), 4.22 (2H, q, J = 7. OHz), 4.87—4.98 (IH, m), 6.86 (2H, s), 7.09—7.21 (3H, m), 7.26—7.43 (4H, m), 7.56 (2H, d, J =8.6Hz).
[0132] N— [2—メトキシィミノ— 2— (2, 4, 6—トリメチルフエ-ル）ァセチル] 4— (2, 6—ジクロ 口べンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニン（anti)
[0133] [化 36]
Figure imgf000030_0001
[0134] H— NMR(DMSO— d ) δ ;1.78 (3Η, s), 1.97 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.99
6
—3.20 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.51—4.65 (IH, m), 6.75(1H, s), 6.82 ( IH, s), 7.21 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.46—7.65 (5H, m), 8.20 (IH, d, J = 8 . OHz), 10.67(1H, s), 12.90(1H, bs) .
MS m/z:554[M— H]— .
[0135] 実施例 15
N— [2—メトキシィミノ— 2— (2, 4, 6—トリメチルフエ-ル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキ シフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn) H-NMR(DMSO-d ) δ ;2.16 (6H, s), 2.21 (3H, s), 3.18—3.31 (2H, m
6
), 3.64 (3H, s), 3.65 (6H, s), 3.86 (3H, s), 4.58—4.78(1H, m), 6.73
(2H, d, J = 8.4Hz), 6.83 (2H, s), 7. 14 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.22—7.33 (
3H, m), 8.81 (IH, d, J = 7.6Hz) .
[0136] N— [2—メトキシィミノ— 2— (2, 4, 6—トリメチルフエ-ル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキ シフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn)
[0137] [化 37]
Figure imgf000031_0001
[0138] H— NMR(DMSO— d ) δ ;2.15 (6Η, s), 2.21 (3H, s), 3.08—3.18 (2H, m
6
), 3.65 (6H, s), 3.85 (3H, s), 4.44—4.60 (IH, m), 6.73 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.83 (2H, s), 7.13 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.22—7.32 (3H, m), 8.57( IH, d, J = 7.6Hz).
MS m/z:505[M+H] + .
[0139] 実施例 16
N— [2—メトキシィミノ— 2— (2, 4, 6—トリメチルフエ-ル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキ シフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（anti)
— NMR(DMSO— d ) δ ;1.86 (3Η, s), 2.00 (3Η, s), 2.21 (3H, s), 3. 17
6
(2H, d, J = 7.3Hz), 3.65 (6H, s), 3.66 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.58—4. 69 (IH, m), 6.73 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.80(1H, s), 6.83(1H, s), 7.11 ( 2H, d, J = 8.1Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.28 (IH, t, J = 8.4Hz), 8. 60 (IH, d, J = 8.1Hz).
[0140] N— [2—メトキシィミノ— 2— (2, 4, 6—トリメチルフエ-ル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキ シフエ-ル） L フエ-ルァラニン（anti) (u s)ベ / ェ — 1— (
'Ζ)- -{Λ^^ ^^-^-Ζ)-Ζ- ^^ -Ζ)-Κ [^ΐθ]
•(ΖΗ
I ·8 = ΓΡ 'Η2)Ζ9 ' L '(sq 'ΗΙ)9^ ' L ' 'ΗΖ)0 Ί-91 ' L '(ΖΗ9 Έ Ί '9
= Γ'ΡΡ 'ΗΙ)00 ' L '(ΖΗ8 'Ζ = Γ 'Ρ 'ΗΙ)9Ζ ·9 'ΗΙ)60 '9-00 '9 '(ΖΗ0 · ζ=Γ 'HS)SS '（s ¾ε)86 ·ε '(ζΗΖ '9 Ό · Ϊ=ΓΡΡ 'Ηΐ)οε ·ε '(ζηζ •9 'ο · Ϊ=ΓΡΡ 'ΗΙ)9Ι ·ε '(ζΗΟ · =Γ'^ 'Ηε)χε ·χ· 9 ( ioao)H N-HX
(u s) / エ /^エベ- / ェ — l— (
• + [H+PV]909:Z/RA SPV
.(z
HZ ·6 = ΓΡ 'ΗΙ)θε ·8(ΖΗ ·8 = Γ 'ΗΙ)82 ' L '(ΖΗΙ ·8 = ΓΡ 'HS)IS ' L '
(ΖΗΙ ·8 = ΓΡ 'Η2)ΙΙ ' L '(s 'ΗΙ)ε8 ·9 '(s 'ΗΙ)08 ·9 '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'ΗΖ
)£L ·9 ' ^ 'Ηΐ) 9 ' '(s 'HS)06 Έ '(s 'Η9)99 Έ ΉΖ)ΖΖ Έ— εχ ·ε '(s Ή£)ιζ 'ζ '(s ¾ε)οο 'ζ '(s ¾ε)98 ·χ· 9 (9P-OSPVQ)HPVN-HT [ζηο
Figure imgf000032_0001
οε
999000/S00Zdf/X3d S 890/S00Z OAV
Figure imgf000033_0001
[Of^ [6 ]
( UB)ベ- -ェ ー1一 ( —[ ^^ （ ェ ー S)— 、^ H ー S]— N [8W0] •(ZHI 'I '8 Έ = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)9Ι ·8 '(^ 'HS)09 Ί-£ ' L '(s 'Η ΐ)9 ' L '( 'H ）8S Ί- Ζ ' L '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'Η2)6Ι ' L '(ΖΗΙ Ί '9 =
Γ'ΡΡ 'ΗΙ)2Ι ' L ' ^ ΉΙ)Ζ0 '9-16 ' '(ΖΗ0 ·Ζ = Γ¾ ΉΖ)ΖΖ ' '(s 'HS)
91 ' '(m 'HS)OS '£-ΖΙ Έ '(ΖΗ0 · = Γ'ΐ Ή£)6Ζ 'Ι' 9 ( lOQO) H N-H,
( UB) / エ / ^エベ- / ェ — 1— {
81圏第 [ 10]
• [H-PV]8I9:z/ra SPV
•(s 'ΗΙ)ΟΖ ΌΙ '(ΖΗ8 ·Ζ = Γ'Ρ 'ΗΙ)ΙΟ ·6 '(^ 'H9)S9 ' L '
(ΖΗ9 ·8 = ΓΡ ΉΖ)9Ζ ' L '(ΖΗ8 Έ Ί '9 = Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)20 ' L '(ΖΗ ·ΐ '8 Έ =
Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)8Ζ ·9 ' ^ 'ΗΙ)Ι9 ー S ' ' (s 'HS) 8Z Έ ' (ZHI ^ '8 ΈΙ=Γ ' PP 'HI)ZI Έ '(ΖΗ9 ΌΙ '8 Έΐ=ΓΡΡ 'ΗΙ)Ζ8 9 ( P-OSPVQ) H N-H,
Figure imgf000033_0002
[6S ] [SWO]
999000/S00Zdf/X3d S 890/S00Z OAV [0150] H— NMR(DMSO— d ) δ ;2.94 (IH, dd, J=13.5, 10.3Hz), 3.16 (IH, dd
6
, J=13.5, 4.9Hz), 4.05 (3H, s), 4.55—4.69 (IH, m), 7.07(1H, dd, J =5. 1, 4.1Hz), 7. 14(1H, dd, J=4.1, 1.1Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6Hz) , 7.46-7.62 (5H, m), 7.84(1H, dd, J=4.9, 1.1Hz), 8.86 (IH, d, J = 8 .4Hz), 10.71 (IH, s).
MS m/z:518[M— H]— .
[0151] 実施例 19
N— [2—メトキシィミノ— 2— (2 チェ-ル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル)— L—フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(DMSO— d ) δ ;2.97(1Η, dd, J=14.0, 11. 1Hz), 3.17(1H, dd
6
, J=14.0, 3.8Hz), 3.64 (6H, s), 3.71 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.61—4. 74 (IH, m), 6.74 (2H, d, J = 8.1Hz), 6.95—7.05 (2H, m), 7.13 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.22-7.33 (3H, m), 7.63(1H, d, J=4.3), 9.33(1H, d, J = 7.8Hz) .
[0152] N— [2—メトキシィミノ— 2— (2 チェ-ル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル)—
L—フエ-ルァラニン（syn)
[0153] [化 41]
Figure imgf000034_0001
H— NMR(DMSO— d ) δ ;2.95 (IH, dd, J=13.8, 10. OHz), 3.19 (IH, dd
6
, J=13.8, 4.1Hz), 3.64 (6H, s), 3.78 (3H, s), 4.47—4.61 (IH, m), 6. 73 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.99—7.05 (2H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.1Hz), 7. 23-7.33 (3H, m), 7.61 (IH, dd, J=4.9, 1.4Hz), 9.01—9.14(1H, m) . MS m/z:467[M-H]".
[0154] 実施例 20
N— [2—メトキシィミノ— 2— (2 チェ-ル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル)— L—フエ-ルァラニンメチルエステル（anti)
— NMR(DMSO— d ) δ ;3.04 (IH, dd, J=14.0, 10.3Hz), 3.17(1H, dd
6
, J=14.0, 5.1Hz), 3.63 (6H, s), 3.69 (3H, s), 4.06 (3H, s), 4.63—4. 75 (IH, m), 6.73 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.05—7.16 (3H, m), 7.22—7.32 ( 3H, m), 7.40(1H, d, J = 3.8Hz), 7.85(1H, d, J=4.9Hz), 9.11(1H, d , J = 7.8Hz).
[0155] N— [2—メトキシィミノ— 2— (2 チェ-ル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル)—
L—フエ二ルァラニン（anti)
[0156] [化 42]
Figure imgf000035_0001
[0157] H— NMR(DMSO— d ) δ ;3.02 (IH, dd, J=14.0, 9.5Hz), 3.19 (IH, dd,
6
J=14.0, 4.9Hz), 3.63 (6H, s), 4.06 (3H, s), 4.54—4.67(1H, m), 6.7 3(2H, d, J = 8.4Hz), 7.06 (IH, dd, J=4.9, 3.8Hz), 7. 12(2H, d, J = 7. 8Hz), 7.21-7.32 (3H, m), 7.45 (IH, d, J=4.1Hz), 7.84 (IH, dd, J=4 .9, 1.1Hz), 8.79-8.89 (IH, m) .
MS m/z:467[M-H]".
[0158] 実施例 21
N— (2—メトキシィミノ— 3—メチルブチリル) 4一（2, 6—ジクロロべンゾィルァミノ） -L- フエ-ルァラニンェチルエステル（anti)
— NMR(CDCl) δ ;1.20 (6Η, dd, J=6.8, 1.1Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.07-3.25 (2H, m), 3.28—3.47(1H, m), 3.93 (3H, s), 4.19 (2H , q, J = 7. OHz), 4.79-4.90(1H, m) , 7.08 (IH, d, J = 7.8Hz), 7. 17(2H , d, J = 8.4Hz), 7.28-7.44 (4H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.4Hz) .
[0159] N— (2—メトキシィミノ— 3—メチルブチリル) 4— (2, 6—ジクロロべンゾィルァミノ） L— フエ-ルァラニン（anti)
[0160] [化 43]
Figure imgf000036_0001
[0161] H— NMR(DMSO— d ) δ ;0.97 (3Η, d, J = 7. OHz), 1.05 (3H, d, J = 7. OH
6
z), 2.90—3. 19 (3H, m), 3.87 (3H, s), 4.37—4.50 (IH, m), 7.19 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.42-7.61 (5H, m), 8.08 (IH, d, J = 8.1Hz), 10.65 (IH , s).
MS m/z:478[M-H]".
[0162] 実施例 22
N— (2—メトキシィミノ— 3—メチルブチリル) 4一（2, 6—ジクロロべンゾィルァミノ） -L- フエ-ルァラニンェチルエステル（syn： anti=3： 7)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.08—1.32 (9Η, m), 2.85—3.41 (3H, m), 3.06—3
3
.23 (2H, m), 3.87 and 3.93 (3H, 2s), 4.15—4.27 (2H, m), 4.79—4. 90 (IH, m), 7.02-7.40 (6H, m), 7.45—7.62 (3H, m) .
[0163] N— (2—メトキシィミノ— 3—メチルブチリル) 4— (2, 6—ジクロロべンゾィルァミノ） L— フエ-ルァラニン（syn： anti=3： 7) [0164] [化 44]
Figure imgf000037_0001
[0165] H— NMR(DMSO— d ) δ ;0. 91—3. 10 (6H, m) , 2. 81—3. 23 (3H, m) , 3. 6
6
7 and 3. 87 (3H, 2s) , 4. 39—4. 55 (1H, m) , 7. 16—7. 29 (2H, m) , 7. 45 -7. 65 (5H, m) , 8. 09 and 8. 52 (1H, 2d, J = 8. 1 and 7. 7Hz) , 10. 65 ( 1H, s) .
MS m/z :478 [M-H]".
[0166] 参考例 12
ォキソ (テトラヒドロチォピラン 4 ィル)酢酸ェチルの合成
[0167] [化 45]
Figure imgf000037_0002
[0168] メトキシメトキシ（ホスホノ）酢酸トリメチル 1. 22g (4. 3mmol)の THF溶液（5mL)に 氷冷下、水素化ナトリウム 200mg (60% inoil; 5mmol)を力卩ぇ同温にて 30分間攪 拌後、テトラヒドロチォピラン 4 オン 500mg (4. 30mmol)の THF溶液（2mL)を 加え、徐々に室温とし一夜攪拌した。氷水中に反応液を注ぎ希クェン酸溶液にて中 和し、酢酸ェチル抽出した。減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 10： 1)にて精製し、メトキシメトキシ (テトラヒドロチ ォピラン- 4-イリデン）酢酸ェチル 874mgを得た。
メトキシメトキシ（テトラヒドロチォピラン 4 イリデン）酢酸ェチル 870mgをエタノー ル 10mLに溶解し、 p—トルエンスルホン酸 1水和物を触媒量カ卩え、 6時間加熱還流さ せた後、室温とし、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸ェチルを加え、炭酸水素ナト リウム水溶液、水、飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウム乾燥し、減圧濃縮し、ォ キソ (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）酢酸ェチルを得た。収量 643mg
— NMR(CDCl) δ ;1.37 (3Η, t, J = 7. OHz), 1.65—1.90 (2H, m), 2.15
3
-2.35 (2H, m), 2.63—2.90 (4H, m), 3.05—3.25 (1H, m), 4.33 (2H, q
, J = 7. OHz).
[0169] 参考例 13
メトキシィミノ (テトラヒドロチォピラン- 4-ィル)酢酸ェチルの合成
参考例 1と同様にして以下の化合物を得た。
[0170] [化 46]
Figure imgf000038_0001
[0171] H— NMR(CDCl) δ ;1.34 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.68—1.88 (2H, m), 2.10
3
-2.20 (2H, m), 2.40—2.52 (1H, m), 2.63—2.74 (4H, m), 3.86 (3H, s) , 4.32 (2H, q, J = 7.3Hz) .
[0172] [化 47]
Figure imgf000038_0002
[0173] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.35 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.80—2.00 (2H, m), 2.10
3
-2.30 (2H, m), 2.54—2.65 (2H, m), 2.69—2.82 (2H, m), 3.07—3.19 ( 1H, m), 4.01 (3H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.3Hz) .
[0174] 実施例 23
N— [メトキシィミノ（テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキシフ ェ -ル） L フ -ルァラニンメチルエステル（syn)の合成
メトキシィミノ（テトラヒドロチォピラン 4 ィル）酢酸ェチル (syn) 198mg (0.616m mol)を THF(2mL)に溶解し、氷冷下、水酸化リチウム 1水和物（27. Omg)水溶液（ lmL)およびメタノール (0.5mL)を滴下し 1時間攪拌した。減圧下濃縮した後、トル ェンを加え再度濃縮後、得られたリチウム塩を DMF2mLに溶解し EDC 177mg (0. 923mmol)及び HOBt250mg(l.85mmol)をカ卩ぇ 30分間室温攪拌後、 4— (2, 6 —ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル 194mg (0.615mmol)を 加えた。 1夜室温攪拌後、反応液を水中に注ぎ酢酸ェチル抽出した。得られた有機 層は水及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮した。得 られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =4: 1)に て精製した。
— NMR(CDC1 ) δ ;1.58—1.77 (2Η, m), 2.03—2. 16 (2H, m), 2.55—2
3
.85 (5H, m), 3.10—3.27 (2H, m), 3.72 (6H, s), 3.78 (3H, s), 3.85(3 H, s), 4.83—5.00 (1H, m), 6.65 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.12—7.35 (5H, m), 7.54(1H, d, J = 7.3Hz) .
[0175] 実施例 24
N— [メトキシィミノ（テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキシフ ヱニル） L フ 二ルァラニン（syn)の合成
実施例 23で得たィ匕合物を実施例 2と同様にして標題ィ匕合物を得た。
[0176] [化 48]
Figure imgf000039_0001
[0177] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.60—1.75 (2Η, m), 2.02—2. 16 (2H, m), 2.54—2
3
.85 (5H, m), 3.19(1H, dd, J = 7.0 and 14.3Hz), 3.31 (1H, dd, J=5. 4 andl4.3Hz), 3.72 (6H, s), 3.83 (3H, s), 4.89—4.97(1H, m), 6.65 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.20—7.40 (5H, m), 7.63 (1H, d, J = 6.5Hz) .
MS m/z:485[M— H]— . [0178] 参考例 14
ォキソ（ 1 , 1ージォキソテトラヒドロチォピラン 4 ィル)酢酸ェチルの合成
[0179] [化 49]
Figure imgf000040_0001
[0180] ォキソ（テトラヒドロチォピラン 4 ィル）酢酸ェチル 550mg (2.72mmol)をクロ口 ホルム（20mL)に溶解し、氷冷下 m クロ口過安息香酸 1.56g(>60%純度）を加 えた後、徐々に室温とし攪拌した。一夜後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗 浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン：酢酸ェチル =3:1— 1:2)にて精製した。収量 170mg収率 27% — NMR(CDC1 ) δ ;1.39 (3Η, t, J = 7. OHz), 2.24—2.49 (4H, m), 2.96
3
-3.23 (4H, m), 3.23—3.43 (1H, m), 4.35 (2H, q, J = 7. OHz).
[0181] 参考例 15
メトキシィミノ（ 1 , 1ージォキソテトラヒドロチォピラン 4 ィル)酢酸ェチルの合成
[0182] [化 50]
Figure imgf000040_0002
[0183] 参考例 14で得られた化合物を用いて、参考例 1と同様にして、標題ィ匕合物とした。
メトキシィミノ（ 1 , 1ージォキソテトラヒドロチォピラン 4 ィル)酢酸ェチル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.34 (3Η, t, J = 7.3Hz), 2.20—2.42 (4H, m), 2.70
3
-2.80 (1H, m), 2.90—3.05 (2H, m), 3.15—3.30 (2H, m), 3.90 (3H, s) , 4.32 (2H, q, J = 7.3Hz) .
[0184] メトキシィミノ（1, 1ージォキソテトラヒドロチォピラン 4 ィル）酢酸ェチル（anti) — NMR(CDCl) δ ;1.36 (3Η, t, J = 7. OHz), 1.90—2. 12(2H, m), 2.65
3
-2.88 (2H, m), 2.95—3.23 (4H, m), 3.25—3.40 (1H, m), 4.06 (3H, s) , 4.21 (2H, q, J = 7. OHz). [0185] 実施例 25
N— [2—メトキシィミノー 2—（1, 1ージォキソテトラヒドロチォピラン 4 ィル)ァセチル] 4- (2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn)の合成
参考例 15で得たィ匕合物（syn)を用い、実施例 23および実施例 2と同様にして標題 化合物を得た。
[0186] N— [2—メトキシィミノ— 2—（1, 1—ジォキソテトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル]― 4一（2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンェチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;2.05—2.30 (4Η, m), 2.90—3.30 (7H, m), 3.73(6
3
H, s), 3.80 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.85—5.00 (1H, m), 6.65 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.10—7.40 (5H, m), 7.78(1H, d, J = 7.6Hz) .
[0187] N— [2—メトキシィミノ— 2—（1, 1—ジォキソテトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル]― 4一（2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn)
[0188] [化 51]
Figure imgf000041_0001
[0189] H— NMR(CDC1 ) δ ;2.05—2.30 (4Η, m), 2.90—3.22 (6H, m), 3.33(1
3
H, dd, J=4.9 and 14.3Hz), 3.72 (6H, s), 3.87 (3H, s), 4.87—5.00 ( 1H, m), 6.66 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.16—7.35 (5H, m), 7.85 (1H, d, J = 6.6Hz).
MS m/z;517[M— H]— .
[0190] 参考例 16
cis— 2— (4—メトキシシクロへキシル)—2—ォキソ酢酸ェチルおよび trans— 2— (4—メト キシシクロへキシル）ー2—ォキソ酢酸ェチルの合成 [0191] [化 52]
Figure imgf000042_0001
[0192] 4ーメトキシシクロへキサノンを用い参考例 12と同様にして標記化合物を得た。 cis— 2- (4ーメトキシシクロへキシル)ー2 ォキソ酢酸ェチル
— NMR(CDC1 ) δ ;1.36 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.45—2.00 (8H, m), 3.06
3
(IH, tt, J = 9.9, 4.1Hz), 3.29 (3H, s), 3.42(1H, tt, J=4.5, 2.8Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.3Hz) .
[0193] trans— 2— (4—メトキシシクロへキシル)—2 ォキソ酢酸ェチル
— NMR(CDC1 ) δ ;1. 19-1.49 (7Η, m), 1.96—2.07 (2H, m), 2.07—2
3
. 19 (2H, m), 3.02(1H, tt, J=ll.2, 3.5Hz), 3.13(1H, tt, J=10.1, 4.
OHz), 3.36 (3H, s), 4.35 (2H, q, J = 7. OHz).
[0194] 参考例 17
cis— 2— (4—メトキシシクロへキシル)—2—メトキシィミノ酢酸ェチルの合成
[0195] [化 53]
Figure imgf000042_0002
参考例 1と同様にして cis— 2— (4ーメトキシシクロへキシル)ー2 ォキソ酢酸ェチルを 用い synおよび antiの cis— 2— (4—メトキシシクロへキシル) 2—メトキシィミノ酢酸ェ チルを合成した。 cis— 2— (4—メトキシシクロへキシル)—2—メトキシィミノ酢酸ェチル（s yn)
— NMR(CDCl) δ ;1.33 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.38—1.54 (2H, m), 1.57
3
— 1.83 (4H, m), 1.88—2.01 (2H, m), 2.44 (IH, tt, J=10.5, 4.1Hz), 3 .29 (3H, s), 3.37-3.45(1H, m), 3.84 (3H, s), 4.30 (2H, q, J = 7.3Hz) [0197] cis— 2— (4—メトキシシクロへキシル )—2—メトキシィミノ酢酸ェチル（anti) — NMR(CDC1 ) δ ;1.30-1.48 (7Η, m), 1.95—2. 15 (4H, m), 3.02—3
3
. 17(1H, m), 3.30 (3H, s), 3.43—3.29(1H, m), 3.99 (3H, s), 4.29(2 H, q, J = 7.0Hz).
[0198] 参考例 18
trans— 2— (4—メトキシシクロへキシル)—2—メトキシィミノ酢酸ェチルの合成
[0199] [化 54]
Figure imgf000043_0001
[0200] 参考例 1と同様にして trans— 2— (4—メトキシシクロへキシル)—2—ォキソ酢酸ェチ ルを用い synおよび antiの trans— 2— (4—メトキシシクロへキシル）一2—メトキシィミノ 酢酸ェチルを合成した。 trans— 2— (4—メトキシシクロへキシル)—2—メトキシィミノ酢 酸ェチル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1. 15-1.48 (7Η, m), 1.90—2.02 (2H, m), 2.05—2
3
. 18 (2H, m), 2.29—2.43 (IH, m), 3.04—3.18 (IH, m), 3.35 (3H, s), 3 .85 (3H, s), 4.30 (2H, q, J = 7.0Hz) .
[0201] trans— 2— (4—メトキシシクロへキシル)—2—メトキシィミノ酢酸ェチル（anti)
— NMR(CDC1 ) δ ;1. 15-1.40 (5Η, m), 1.65—1.90 (4H, m), 2.05—2
3
.22 (2H, m), 2.95—3.23 (2H, m), 3.35 (IH, s), 4.00 (3H, s), 4.29(2 H, q, J = 7.0Hz).
[0202] 実施例 26
cis— N— [2— (4—メトキシシクロへキシル )—2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジメ トキシフヱ-ル） L フエ-ルァラニン（syn)の合成
cis— 2— (4—メトキシシクロへキシル )—2—メトキシィミノ酢酸ェチル（syn)を用い実施 例 23および実施例 2と同様にして標題ィ匕合物を得た。
[0203] cis— N— [2— (4—メトキシシクロへキシル )—2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジメ トキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn) H— NMR(CDC1 ) δ ;1.36—1.75 (6H, m), 1.86—1.98 (2H, m), 2.67—2
3
.80 (IH, m), 3.15-3.22 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.37—3.47(1H, m), 3 .72 (6H, s), 3.76 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.88—4.99 (IH, m), 6.65 (2H , d, J = 8.4Hz), 7.11-7.30 (5H, m), 7.37(1H, d, J = 6.8Hz) .
[0204] cis— N— [2— (4—メトキシシクロへキシル )—2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジメ トキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn)
[0205] [化 55]
Figure imgf000044_0001
[0206] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.40—1.70 (6Η, m), 1.86—1.99 (2H, m), 2.68—2
3
.80 (IH, m), 3.15—3.35 (5H, m), 3.38—3.47(1H, m), 3.71 (6H, s), 3 .80 (3H, s), 4.87—5.00 (IH, m), 6.64 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.20—7.35 (5H, m), 7.45 (IH, d, J = 6.5Hz) .
MS m/z:497[M— H]— .
[0207] 実施例 27
trans— N— [2— (4—メトキシシクロへキシル )—2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6— ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn)の合成
trans— 2— (4—メトキシシクロへキシル )—2—メトキシィミノ酢酸ェチル（syn)を用い 実施例 23および実施例 2と同様にして標題ィ匕合物を得た。
[0208] trans— N— [2— (4—メトキシシクロへキシル )—2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6— ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDC1 ) δ ;1.20—1.50 (4Η, m), 1.85—1.97 (2H, m), 2.03—2
3
. 15 (2H, m), 2.57—2.70(1H, m), 3.03—3.23 (3H, m), 3.33 (3H, s), 3 .72 (6H, s), 3.77 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.88—4.99 (IH, m), 6.65 (2H , d, J = 8.1Hz), 7.12-7.40 (6H, m) .
[0209] trans— N— [2— (4—メトキシシクロへキシル )—2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6— ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン
[化 56]
Figure imgf000045_0001
[0210] H— NMR(CDC1 ) δ ;1. 15—1.43 (4Η, m), 1.85—1.97 (2H, m), 2.03—2
3
. 15 (2H, m), 2.58—2.72(1H, m), 3.04—3.30 (3H, m), 3.33 (3H, s), 3
.71 (6H, s), 3.81 (3H, s), 4.90—5.00 (IH, m), 6.64 (2H, d, J = 8.4Hz)
, 7.20-7.35 (5H, m), 7.44 (IH, d, J = 7.0Hz) .
MS m/z:497[M-H]".
[0211] 参考例 19
メトキシィミノ（1ーメチルシクロへキシル）酢酸ェチル（syn)の合成
(1ーメチルシクロへキシル)ォキソ酢酸ェチル（特開 2001— 247569号記載）より参 考例 1と同様にして標題ィ匕合物を得た。
[0212] [化 57]
Figure imgf000045_0002
[0213] H— NMR(CDC1 ) :1. 18 (3H, s), 1.35 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.40—1.90(1
3
OH, m), 3.85 (3H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.3Hz) .
メトキシィミノ（ 1ーメチルシクロへキシル）酢酸（syn) [0214] [化 58]
Figure imgf000046_0001
[0215] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.21 (3H, s), 1.30—1.60 (8H, m), 1.80—1.95 (2H
3
, m), 3.90 (3H, s) .
[0216] 実施例 28
N— [2—メトキシィミノ— 2— (1—メチルシクロへキシル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキシ フエ-ル） L フ -ルァラニン（syn)の合成
参考例 19で得た化合物および 4 （2, 6—ジメトキシフエ-ル) L フエ-ルァラニン メチルエステルを用いて実施例 23および実施例 2と同様にして標題ィ匕合物を得た。
[0217] N— [2—メトキシィミノ— 2— (1—メチルシクロへキシル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキシ フエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1. 18 (3Η, s), 1.23—1.49 (8H, m), 1.75—1.90 (2H
3
, m), 3.17(1H, dd, J=14.0, 6.2Hz), 3.26 (1H, dd, J=14.0, 5.4Hz), 3.72 (6H, s), 3.76 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.99—5.07(1H, m), 6.08(1 H, d, J=7.6Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.17—7.30 (5H, m) .
[0218] N— [2—メトキシィミノ— 2— (1—メチルシクロへキシル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキシ フエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn)
[0219] [化 59]
Figure imgf000046_0002
N、
OMe
[0220] — NMR(DMSO— d ) δ ;1.08 (3H, s), 1.20—1.80(10H, m), 2.98 (1H,
6
dd, J=14.3, 9.7Hz), 3.12 (1H, dd, J=14.3, 4.3Hz), 3.64 (6H, s), 3. 66 (3H, s), 4.44—4.53 (1H, m), 6.72 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.09 (2H, d, J =8. 1Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.27(1H, t, J = 8.1Hz), 8.37(1H, d, J = 6.5Hz).
MS m/z:481[M— H]— .
[0221] 参考例 20
(4ーメチルテトラヒドロピラン 4 ィル）ォキソ酢酸メチルの合成
[0222] [化 60]
Figure imgf000047_0001
[0223] 参考例 19と同様に、 4ーメチルテトラヒドロピラン 4一力ルボン酸ェチルを原料とし、 特開 2001— 247569号記載方法にて (4-メチルテトラヒドロピラン- 4ーィル)ォキソ酢 酸メチルを標題化合物を得た。
— NMR(CDC1 ) δ ;1.34 (3Η, s), 1.53—1.69 (2H, m), 2.07—2.19 (2H
3
, m), 3.48-3.60 (2H, m), 3.73—3.84 (2H, m), 3.87(3H, s) .
[0224] 参考例 21
メトキシィミノ (4ーメチルテトラヒドロピラン 4 ィル）酢酸メチル（syn)の合成
[0225] [化 61]
Figure imgf000047_0002
[0226] 参考例 20で得たィ匕合物を用い参考例 1と同様にして標題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 ) δ ;1.24 (3Η, s), 1.46—1.59 (2H, m), 1.87—1.98 (2H
3
, m), 3.64-3.76 (4H, m), 3.83 (3H, s), 3.87 (3H, s) .
[0227] 実施例 29
N— [2—メトキシィミノ— 2— (4—メチルテトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (2, 6 —ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn)の合成
参考例 21で得た化合物および 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル) L フエ-ルァラニン メチルエステルを用い実施例 23および実施例 2と同様にして標題ィ匕合物を得た。
[0228] N— [2—メトキシィミノ— 2— (4—メチルテトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (2, 6 —ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.24 (3Η, s), 1.40—1.55 (2H, m), 1.87—2.06 (2H
3
, m), 3.14(1H, dd, J = 7.0, 14.0Hz), 3.28 (1H, dd, J = 5.1, 14. OHz), 3.50—3.85(16H, m, including 3s at 3.72, 3.76, 3.82ppm) , 4.97—5 .07(1H, m), 6.17(1H, d, J = 7.6Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.11—7 .36 (5H, m).
[0229] N— [2—メトキシィミノ— 2— (4—メチルテトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (2, 6
—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn)
[0230] [化 62]
Figure imgf000048_0001
[0231] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.21 (3Η, s), 1.40—1.54 (2H, m), 1.87—2.07 (2H
3
, m), 3.17(1H, dd, J = 7.6, 14.3Hz), 3.36(1H, dd, J=4.9, 14.3Hz), 3.50—3.78(10H, m, including Is at 3.72ppm) , 3.81 (3H, s), 4.99— 5.09(1H, m), 6.18(1H, d, J = 7.3Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.20— 7.35 (5H, m).
MS m/z:483[M— H]— .
[0232] 参考例 22
(4ーェチルテトラヒドロピラン 4 ィル）ォキソ酢酸メチルの合成
参考例 19と同様に、 4ーェチルテトラヒドロピラン 4一力ルボン酸ェチルを原料とし、 特開 2001-247569号記載方法にて標題ィ匕合物を得た。 [0233] [化 63]
Figure imgf000049_0001
[0234] H— NMR(CDCl) δ ;0.82 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.53—1.68 (2H, m), 1.79
3
(2H, q, J = 7.6Hz), 2.08—2.23 (2H, m) , 3.41—3.53 (2H, m), 3.76—3. 92 (5H, m).
[0235] 参考例 23
(4ーェチルテトラヒドロピラン 4 ィル)メトキシィミノ酢酸ェチル（syn)の合成 参考例 22で得たィ匕合物を用い参考例 1と同様にして標題ィ匕合物を得た。
[0236] [化 64]
Figure imgf000049_0002
[0237] H— NMR(CDCl) δ ;0.86 (3Η, t, J = 7.6Hz), 1.46—1.61 (4H, m), 1.84
3
— 1.95 (2H, m), 3.66 (2H, ddd, J = 2.2, 10.5, 11.6Hz), 3.76 (2H, ddd , J = 3.8, 4.3, 11.6Hz), 3.81 (3H, s), 3.88 (3H, s) .
[0238] 実施例 30
N— [2— (4—ェチルテトラヒドロピラン 4 ィル)—2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6 —ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn)の合成
参考例 23で得た化合物および 4 （2, 6—ジメトキシフエ-ル) L フエ-ルァラニン メチルエステルを用い実施例 23および実施例 2と同様にして標題ィ匕合物を得た。
[0239] N— [2— (4—ェチルテトラヒドロピラン 4 ィル)—2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6 —ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;0.78 (3Η, t, J = 7.6Hz), 1.36—1.70 (4H, m), 1.79
3
— 1.91 (1H, m), 1.94—2.06 (1H, m), 3.12(1H, dd, J = 7.0, 14.3Hz), 3 .28 (1H, dd, J = 5.1, 14.3Hz), 3.43—3.90(16H, m, including 3s at 3 .72, 3.78, 3.83ppm) , 4.95—5.05(1H, m), 6.10(1H, d, J = 7.8Hz), 6 .64 (2H, d, J = 8.4Hz), 7. 13—7.20 (2H, m), 7.23—7.33 (3H, m) .
[0240] N— [2— (4—ェチルテトラヒドロピラン 4 ィル)—2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6 —ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn)
[0241] [化 65]
Figure imgf000050_0001
[0242] H— NMR(CDC1 ) δ ;0.77 (3Η, t, J = 7.6Hz), 1.36—1.69 (4H, m), 1.81
3
—1.92(1H, m), 1.93—2.05 (1H, m), 3.15(1H, dd, J = 7.6, 14.3Hz), 3 .36(1H, dd, J = 5.1, 14.3Hz), 3.43—3.79(10H, m, including Is at 3 .71ppm), 3.82(3H, s), 4.97—5.07(1H, m), 6.16(1H, d, J = 7.6Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.4Hz), 7. 18—7.34 (5H, m) .
MS m/z:497[M— H]— .
[0243] 参考例 24
ァダマンチルメトキシィミノ酢酸ェチルの合成
p—トルエンスルホン酸 2、 2、 2—トリフルォロェチル 10g (39. Ommol)の THF(100 ml)溶液に 80°C下 n— BuLi(49.8ml、へキサン溶液）をゆっくりと滴下した。混合 溶液に—80°C下ァダマンタノン 5.9g(39.3mmol)の THF(40ml)溶液を滴下し、 そのまま氷冷下まで昇温した。反応溶液に 5%クェン酸水溶液を加え反応終了させ た後、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無 水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣に水（5. Oml)及びメタ ンスルホン酸（50ml)をカ卩ぇ 50°C下一晩攪拌した。室温にまで冷却した後、水をカロ え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸 ナトリウムにて乾燥得し、減圧下濃縮した。得られた残渣にジェチルエーテルを加え 、析出物を濾取し、カルボン酸 7. 62gを得た。
カルボン酸 7. 62g (21mmol)に 2. ON水酸化ナトリウム水溶液（80ml)と THFを 加え、 2日間加熱還流した。反応液を室温にまで冷却し、 10%塩酸水溶液にて酸性 とした後、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水 硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を DMF (60ml)に溶解し 、炭酸カリウム 4. 18g、ョードエタン 2. 43mlを加え、室温下一晩攪拌した。反応終 了後 5. 0%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を水、飽和食 塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮しァダマンチ ルォキソ酢酸ェチル 9. 59gを得た。
[0244] [化 66]
Figure imgf000051_0001
[0245] H-NMR(CDC1 ) ; 1. 36 (3H, t, J = 6. 8Hz) , 1. 58—2. 38 (14H, m) , 3. 18
3
-3. 22 (1H, m) , 4. 31 (2H, q, J = 6. 8Hz) .
上記で得られた化合物を用い、参考例 1と同様にして標題ィ匕合物を得た。
[0246] [化 67]
Figure imgf000051_0002
[0247] H— NMR(CDC1 ) ; 1. 32 (3H, t, J = 7. OHz) , 1. 50—2. 17 (14H, m) , 2. 78
3
(1H, bs) , 3. 87 (3H, s) , 4. 29 (2H, q, J = 7. OHz) .
[0248] 実施例 31
N— (2—ァダマンチルー 2—メトキシイミノアセチル) 4一（2, 6—ジメトキシフエ-ル) L —フエ-ルァラニン（syn)
参考例 24で得た化合物および 4 （2, 6—ジメトキシフエ-ル) L フエ-ルァラニン メチルエステルを用い、実施例 23および 2と同様にして下記化合物を得た。 [0249] N— (2—ァダマンチルー 2—メトキシイミノアセチル) 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル) L —フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.44—2.19(14H, m), 2.98 (1Η, br s), 3.10—3.3
3
0(2H, m), 3.72 (6H, s), 3.76 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.91—5.03 (1H, m ), 6.65 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.74 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.10—7.34 (5H, m ).
[0250] N— (2—ァダマンチルー 2—メトキシイミノアセチル) 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル) L
—フエ-ルァラニン（syn)
[0251] [化 68]
Figure imgf000052_0001
[0252] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.47—2.16(14H, m), 2.98 (1H, br s), 3.22(1H,
3
dd, J=14.3, 6.5Hz), 3.32 (1H, dd, J=14.3, 4.9Hz), 3.71 (6H, s), 3. 82 (3H, s), 4.92—5.05 (1H, m), 6.64 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.76—6.87 ( 1H, m), 7.15-7.38 (5H, m) .
MS m/z:519[M— H]— .
[0253] 参考例 25
ヒドロキシイミノフヱ-ル酢酸メチルの合成
ヒドロキシルァミン塩酸塩を用い参考例 1と同様にしてヒドロキシィミノフエ-ル酢酸メ チルを合成した。 [0254] [化 69]
Figure imgf000053_0001
[0255] H— NMR(CDC1 ) δ ;3.97 (3H, s), 7.33—7.47 (3H, m), 7.51—7.61 (2H
3
, m), 8.69 (1H, s) .
[0256] [化 70]
Figure imgf000053_0002
[0257] H— NMR(CDC1 ) δ ;3.88 (3H, s), 7.41—7.59 (5H, m), 9.24 (1H, bs) .
3
[0258] 実施例 32
N— (2—ヒドロキシィミノ— 2 フエ-ルァセチル) 4— (2, 6—ジクロ口べンゾ
ィルァミノ） L フ -ルァラニン（syn)
ヒドロキシィミノフエ-ル酢酸メチル (syn)を用い実施例 1および実施例 2と同様にし て標題化合物を得た。
[0259] N— (2—ヒドロキシィミノ— 2 フエ-ルァセチル) 4— (2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ）
L フエ-ルァラニンェチルエステル（syn)
— NMR(CDCl) δ ;1.31 (3Η, t, J = 6.8Hz), 3.12 (1H, dd, J=14.0, 7.
3
OHz), 3.30(1H, dd, J=14.0, 5.4Hz), 4.24 (2H, q, J = 7. 1Hz), 5.03— 5. 15(1H, m), 6.68(1H, d, J = 8.1Hz), 7.09—7.59(13H, m), 9.84(1H , s).
[0260] N— (2—ヒドロキシィミノ— 2 フエ-ルァセチル) 4— (2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ）
L フエ-ルァラニン（syn) [0261] [化 71]
Figure imgf000054_0001
[0262] (syn:anti=6:4)
— NMR(DMSO— d ) δ ;2.80—3.25 (2H, m), 4.59—4.87(1H, m), 7.2
6
8-7.72(12H, m), 8.29 and 8.92(1H, 2d, J = 8.4 and J = 8. 1Hz), 1
0.72 andlO.75(1H, 2s), 11.60 and 11.92(1H, 2s).
MS m/z:500[M+H] + .
[0263] 参考例 26
エトキシィミノフ -ル酢酸メチルの合成
参考例 1と同様にして O—ェチルヒドロキシァミン塩酸塩を用い synおよび antiのエト キシィミノフエ-ル酢酸メチルを合成した。
[0264] [化 72]
.OEt
Figure imgf000054_0002
[0265] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.33 (3Η, t, J = 7. OHz), 3.93 (3H, s), 4.27 (2H, q
3
, J = 7. OHz), 7.34—7.43 (3H, m), 7.53—7.61 (2H, m) .
[0266] [化 73]
Figure imgf000054_0003
[0267] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.30 (3H, t, J = 7. OHz), 3.88 (3H, s), 4.33 (2H, q , J = 7. OHz), 7. 36-7. 50 (5H, m) .
[0268] 実施例 33
N— (2 エトキシィミノ— 2 フエ-ルァセチル) 4一（2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ） -
L フ 二ルァラニン（syn)の合成
エトキシィミノフエ-ル酢酸メチル（syn)および 4一（2, 6—ジクロロべンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステルを用い、実施例 1および実施例 2と同様にして 以下の化合物を合成した。
[0269] N— (2 エトキシィミノ— 2 フエ-ルァセチル) 4— (2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ）—
L—フエ-ルァラニンェチルエステル（syn)
[0270] — NMR(CDC1 ) δ ;1. 27—1. 36 (6Η, m), 3. 17(1H, dd, J=14.0, 6. 5H
3
z), 3. 31 (IH, dd, J=14.0, 5. 1Hz), 4. 18—4. 32 (4H, m), 5.07—5. 16(1 H, m), 6.61 (IH, d, J = 7.6Hz), 7. 17—7. 63(13H, m) .
[0271] N— (2 エトキシィミノ— 2 フエ-ルァセチル) 4— (2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ）— L—フエ-ルァラニン（syn)
[0272] [化 74]
Figure imgf000055_0001
[0273] H— NMR(DMSO— d ) δ ;1. 18 (3Η, t, .1=7. OHz), 2.87(1H, dd, J=13. 5
6
, 10.8Hz), 3. 17(1H, dd, J=14.0, 3.8Hz), 4.08 (2H, q, J = 7. OHz), 4 . 57—4. 71 (IH, m), 7. 19—7.67(12H, m), 8. 95(1H, d, J = 8. 1Hz), 10. 73 (IH, s).
MS m/z:526[M— H]— .
[0274] 実施例 34
N— (2 エトキシィミノ— 2 フエ-ルァセチル) 4一（2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ） - L—フエ二ルァラニン（anti)
エトキシィミノフエ-ル酢酸メチル (anti)を用い実施例 33と同様にして以下の化合 物を合成した。
[0275] N— (2 エトキシィミノ— 2 フエ-ルァセチル) 4一（2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ） - L—フエ-ルァラニンェチルエステル（anti)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.25—1.34 (6Η, m), 3.12—3.29 (2H, m), 4.16—4
3
.31 (4H, m), 4.87—4.97(1H, m), 7. 17—7.50(12H, m), 7.58 (2H, dd , J = 6.8, 1.9Hz).
[0276] N— (2 エトキシィミノ— 2 フエ-ルァセチル) 4一（2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ） - L—フエ二ルァラニン（anti)
[0277] [化 75]
Figure imgf000056_0001
[0278] H-NMR(DMSO-d ) δ ;1.25 (3Η, t, J=7. OHz), 3.03 (1H, dd, J=13.8
6
, 10. OHz), 3.16(1H, dd, J=13.8, 4.9Hz), 4.20 (2H, q, J = 7. OHz), 4 .48-4.64 (1H, m), 7.21—7.69(12H, m), 8.49 (1H, d, J = 8.1Hz), 10. 72(1H, s).
MS m/z:526[M— H]— .
[0279] 参考例 27
フエノキシイミノフヱ-ル酢酸メチルの合成
参考例 1と同様にして O フエ-ルヒドロキシルァミン塩酸塩を用 、フエノキシイミノフ ェ-ル酢酸メチルを合成した。 [0280] [化 76]
.OP
Figure imgf000057_0001
[0281] H— NMR(CDC1 ) δ ;4.01 (3H, s), 7.03—7. 12(1H, m), 7.21—7.53 (7H
3
, m) , 7.65-7.77 (2H, m) .
[0282] [化 77]
Figure imgf000057_0002
[0283] H— NMR(CDC1 ) δ ;3.93 (3H, s), 7.03—7. 13 (IH, m), 7.22—7.39 (4H
3
, m) , 7.45-7.51 (3H, m), 7.55—7.63 (2H, m) .
[0284] 実施例 35
N— (2—フエノキシイミノー 2—フエ-ルァセチル) 4— (2, 6—ジクロロべンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニン（syn)
フエノキシィミノフエ-ル酢酸メチルを用い実施例 1および 2と同様にして以下の化 合物を得た。
[0285] N— (2 フエノキシイミノー 2 フエ-ルァセチル) 4— (2, 6—ジクロロべンゾィルァミノ）
L フエ-ルァラニンェチルエステル（syn)
— NMR(CDCl) δ ;1.31 (3Η, t, J = 7. OHz), 3.19 (IH, dd, J=14.0, 7.
3
OHz), 3.35 (IH, dd, J=14.0, 5.4Hz), 4.26 (2H, q, J = 7. OHz), 5.16— 5.26 (IH, m), 6.54(1H, d, J = 8.1Hz), 7.02—7.71(18H, m) .
[0286] N— (2 フエノキシイミノー 2 フエ-ルァセチル) 4— (2, 6—ジクロロべンゾィルァミノ）
L フエ-ルァラニン（syn) [0287] [化 78]
Figure imgf000058_0001
[0288] H— NMR(DMSO— d ) δ ;2.90(1H, dd, J=14.3, 11.3Hz), 3.25(1H, dd
6
, J=14.3, 3.5Hz), 4.73—4.86 (1H, m), 7.00—7.18 (3H, m), 7.27—7. 69(14H, m), 9.32(1H, d, J = 8. 1Hz), 10.77(1H, s) .
MS m/z:576[M+H] + .
[0289] 参考例 28
メトキシィミノ (p—トリル)酢酸ェチルの合成
P—トリル酢酸ェチル 10g (0.056mol)をべンゾトリフルオライド 120mLに溶解し、 水 0.6mLN—ヒドロキシフタルイミド 0.915g(0.0056mol)n—テトラブチルアンモ- ゥムブロマイド 0.362g(l.12mmol)をカ卩え、酸素置換下 80°C24時間攪拌した。反 応終了後、 5%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 Na SOで脱水し、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム
2 4
クロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 5)で精製し、ォキソ (p—トリル)酢酸ェ チル 0.96gを得た。
得られたォキソ（ρ—トリル）酢酸ェチル 0.96g (5mmol)をメタノール 10mLに溶解 し、 O—メチルヒドロキシルァミン塩酸塩 0.54g(6.49mmol)及びピリジン 1. lmL(l 5. Ommol)を加え混合物を終夜 60°Cで攪拌した。反応終了後、 5%クェン酸水溶 液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、 Na SOで脱水し、
2 4 濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル ：へキサン =1:10)で精製し、 目的物 syn型 0.76g及び anti型 0.
16gを得た。
[0290] メトキシィミノ (p—トリル）酢酸ェチル (syn) [0291] [化 79]
Figure imgf000059_0001
[0292] — NMR(CDC1 ) δ ;1.38 (3H, t, J = 7. OHz), 2.37 (3H, s), 4.00 (3H, s)
3
, 4.42 (2H, q, J = 7. OHz), 7.19 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[0293] メトキシィミノ (p—トリル）酢酸ェチル (anti)
[0294] [化 80]
Figure imgf000059_0002
[0295] — NMR(CDC1 ) δ ;1.35 (3Η, t, J = 7. OHz), 2.38 (3H, s), 4.05 (3H, s)
3
, 4.36 (2H, q, J = 7. OHz), 7.22 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[0296] 参考例 28と同様にして適するフエニル酢酸誘導体より以下のメトキシィミノ酢酸エス テル化合物を得た。
参考例 29— 32
参考例 29
3—クロロフヱ-ル（メトキシィミノ）酢酸ェチル（syn)
[0297] [化 81]
Figure imgf000059_0003
[0298] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.39 (3Η, t, J = 7. OHz), 4.03 (3H, s), 4.43 (2H, q
3
, J = 7. OHz), 7.25-7.47 (3H, m), 7.57—7.64 (1H, m) . 3—クロロフヱ-ル（メトキシイミ）酢酸ェチル（anti)
[0299] [化 82]
Figure imgf000060_0001
[0300] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.36 (3Η, t, J = 7. OHz), 4.07 (3H, s), 4.36 (2H, q
3
, J = 7.1Hz), 7.25-7.47 (4H, m) .
[0301] 参考例 30
3, 4ージクロロフヱ-ル（メトキシィミノ）酢酸メチル（syn)
[0302] [化 83]
Figure imgf000060_0002
[0303] H— NMR(CDC1 ) δ ;3.95 (3Η, s), 4.03 (3H, s), 7.34—7.50 (2H, m), 7
3
.67(1H, d, J=l.9Hz).
3, 4ージクロロフヱ-ル (メトキシィミノ）酢酸メチル（anti)
[0304] [化 84]
Figure imgf000060_0003
[0305] H— NMR(CDC1 ) δ ;3.90 (3Η, s), 4.08 (3H, s), 7.22—7.29 (1H, m), 7
3
.46-7.56 (2H, m) .
[0306] 参考例 31
メトキシィミノ (4ーメトキシフエ-ル）酢酸ェチル (syn) (μιΐΒ) (r^ ^ ^) / ェ 、^EHエー
HS)99 'L- ' L '(m 'HS)S6 ·9一 8 ·9 '(ΖΗΙ ·Ζ = Γ¾ 'UZ)Z ' '(ΖΗ0 ' L
= Γ'¾ 'Η2)90 ' '(s ¾ε)66 ·ε ' ^ 'Η9)09 Ί' 9 UOQO) H N-H, [ειεο]
Figure imgf000061_0001
[ 8^ ] βτεο]
(U ） ( ^ ^i^) -ェ エー
[πεο]
•(ra ΉΖ)Ζ Ί-I ' L '(m 'Η2)00 ' L-L ·9 '(ΖΗ0 ·Ζ = Γ¾ 'HS)9S ' '
(S 'HS)90 '（s ¾ε)ε8 ·ε '(ζΗΟ ·Ζ=Γ ¾ε)9ε ·χ· 9 uoao)H N-HX [οτεο]
ΟθΙΛΙ
Figure imgf000061_0002
[9 ] [6οεο]
( UB) / ェ邈 ( -ェ 、^ H ー ） ^ ^i^ •(ra ΉΖ)9 Ί-Z ' L '(m 'HS)96 '9-98 ·9 '(ZHS ·Ζ = Γ¾ 'UZ)Z ' '
(s ¾ε)66 ·ε '(s 'u£)zs Έ '(ZHS · =Γ'^ ¾ε)8ε ·χ· 9 uoao)H N-HX [8οεο]
Figure imgf000061_0003
69
999000/S00Zdf/X3d S 890/S00Z OAV [0314] [化 88]
Figure imgf000062_0001
[0315] — NMR(CDC1 ) δ ;1. 34—1.49 (6H, m), 4. 00—4. 12(5H, m), 4. 36(2
3
H, q, J=7. OHz), 6. 84—6. 96 (2H, m) , 7. 40—7. 50 (2H, m) .
[0316] 上記参考例 28— 32で得た化合物および 4一（2, 6—ジクロロべンゾィルァミノ) L— フエ-ルァラニンェチルエステルあるいは 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ二 ルァラニンメチルエステルを用い実施例 1、 2と同様にして以下の化合物を得た。実 施例 36— 48
[0317] 実施例 36
N— [2—メトキシィミノ— 2— (4—トリル）ァセチル] 4— (2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステル（syn)
— NMR(DMSO— d ) δ ;1. 23 (3Η, t, J=7. OHz), 2. 30 (3H, s), 2. 88(1
6
H, dd, J=13. 8, 11. 3Hz), 3. 15(1H, dd, J=13. 8, 4. 3Hz), 3. 82 (3H, s ), 4. 09—4. 26 (2H, m), 4. 65—4. 78 (IH, m), 7. 12—7. 35 (6H, m), 7.47 -7. 70 (5H, m), 9. 13(1H, d, J = 8.4Hz), 10. 74 (IH, s) .
[0318] N— [2—メトキシィミノ— 2— (4—トリル）ァセチル] 4— (2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ）
L フエ-ルァラニン（syn)
[0319] [化 89]
Figure imgf000062_0002
[0320] H— NMR(DMSO— d ) δ ;2. 29 (3Η, s), 2. 87(1H, dd, J=14. 0, 10. 5Hz)
6
, 3. 16 (IH, dd, J=14. 0, 3. 8Hz), 3. 81 (3H, s), 4. 50—4. 66 (IH, m), 7 . 12-7.37 (6H, m), 7.49—7.71 (5H, m), 8.74—8.92(1H, m), 10.72(1 H, s).
MS m/z:526[M— H]— .
[0321] 実施例 37
N— [2—メトキシィミノ— 2— (4—トリル）ァセチル] 4— (2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステル（anti)
— NMR(DMSO— d ) δ ;1.20 (3Η, t, J=7. OHz), 2.30 (3H, s), 3.01(1
6
H, dd, J=13.5, 9.7Hz), 3. 13 (IH, dd, J=13.5, 4.9Hz), 3.93 (3H, s) , 4.15 (2H, q, J = 7. OHz), 4.54—4.69 (IH, m) , 7.11—7.23 (4H, m), 7. 27 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.47—7.71 (5H, m), 8.75(1H, d, J = 8.1Hz), 10 .73(1H, s).
[0322] [化 90]
Figure imgf000063_0001
[0323] N— [2—メトキシィミノ— 2— (4—トリル）ァセチル] 4— (2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ）
L フエ-ルァラニン（anti)
— NMR(DMSO— d ) δ ;2.30 (3Η, s), 2.98 (IH, dd, J=13.5, 9.7Hz),
6
3. 15(1H, dd, J=13.5, 4.9Hz), 3.92 (3H, s), 4.50—4.67(1H, m), 7. 07-7.20 (4H, m)7.26 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.46—7.69 (5H, m), 8.56(1 H, d, J=8.1Hz), 10.73(1H, s) .
MS m/z:526[M— H]— .
[0324] 実施例 38
N— [2—メトキシィミノ— 2— (4—トリル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル) L— フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDCl) δ ;2.33 (3Η, s), 3.20 (IH, dd, J=14.0, 6.5Hz), 3.3 2(1H, dd, J=14.0, 5.4Hz), 3.70 (6H, s), 3.79 (3H, s), 4.11 (3H, s), 5.09-5.19(1H, m), 6.52(1H, d, J = 7.8Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.09-7.32 (7H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.4Hz) .
[0325] N— [2—メトキシィミノ— 2— (4—トリル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル) L— フエ-ルァラニン（syn)
[0326] [化 91]
Figure imgf000064_0001
[0327] H— NMR(DMSO— d ) δ ;2.30 (3Η, s), 2.96 (IH, dd, J=14.0, 10. OHz)
6
, 3.17(1H, dd, J=14.0, 3.9Hz), 3.65 (6H, s), 3.81 (3H, s), 4.55—4. 68 (IH, m), 6.74 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.10—7.20 (4H, m), 7.24—7.33 ( 3H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.1Hz), 9.10(1H, d, J = 7.6Hz) .
MS m/z:477[M+H] + .
[0328] 実施例 39
N— [2—メトキシィミノ— 2— (4—トリル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル) L— フエ-ルァラニンメチルエステル（anti)
— NMR(CDC1 ) ;2.35 (3H, s), 3.22 (2H, d, J = 6.2Hz), 3.72 (6H, s),
3
3.75 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.91—5.04 (IH, m), 6.65 (2H, d, J = 8.4H z), 7.17-7.40(10H, m) .
[0329] N— [2—メトキシィミノ— 2— (4—トリル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル) L— フエ-ルァラニン（anti) [0330] [化 92]
Figure imgf000065_0001
[0331] H— NMR(DMSO— d ) δ ;2.30 (3H, s), 3.06—3.21 (2H, m), 3.64 (6H, s
6
), 3.91 (3H, s), 4.42-4.57(1H, m), 6.73 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.10—7 .33 (9H, m), 8.37—8.48 (IH, m) .
MS m/z:477[M+H] + .
[0332] 実施例 40
N— [2— (3—クロ口フエ-ル)— 2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジクロ口べンゾィ ルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステル（anti)
— NMR(CDCl) δ ;1.30 (3Η, t, J = 7. OHz), 3.11—3.29 (2H, m), 4.01
3
(3H, s), 4.23 (2H, q, J = 7. OHz), 4.87—4.98 (IH, m) , 7.21 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.25-7.45 (9H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.4Hz) .
[0333] N— [2— (3—クロ口フエ-ル)— 2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジクロ口べンゾィ ルァミノ） L フエ-ルァラニン（anti)
[0334] [化 93]
Figure imgf000065_0002
[0335] — NMR(DMSO— d ) δ ;2.96—3.24 (2Η, m), 3.96 (3Η, s), 4.49—4.60
6
(IH, m), 7.14—7. 19 (IH, m), 7.25 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.37—7.64(8 H, m), 8.56(1H, d, J = 8.1Hz), 10.70(1H, s) . MS m/z:548[M+H] + .
[0336] 実施例 41
N— [2—（3, 4—ジクロロフエ-ル)— 2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジクロ口べ ンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステル（syn)
— NMR(DMSO— d ) δ ;1.22 (3Η, t, J=7. OHz), 2.90(1H, dd, J=13.8
6
, 10.5Hz), 3.16 (IH, dd, J=13.8, 4.9Hz), 3.88 (3H, s), 4.10—4.24 (
2H, m), 4.64—4.75(1H, m), 7.18—7.31 (3H, m), 7.47—7.72 (7H, m)
, 9.27(1H, d, J = 8.1Hz), 10.73(1H, s) .
[0337] N— [2—（3, 4—ジクロロフエ-ル)一 2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジクロ口べ ンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニン（syn)
[0338] [化 94]
Figure imgf000066_0001
[0339] H— NMR(DMSO— d ) δ ;2.87(1H, dd, J=13.8, 10.8Hz), 3.17(1H, dd
6
, J=13.8, 4.3Hz), 3.86 (3H, s), 4.55—4.71 (IH, m), 7.25—7.38 (3H , m) , 7.48—7.80 (7H, m), 9.16 (IH, d, J = 8. 1Hz), 10.72(1H, s) . MS m/z:580[M— H]— .
[0340] 実施例 42
N— [2—（3, 4—ジクロロフエ-ル)— 2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジクロ口べ ンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステル（anti)
— NMR(DMSO— d ) δ ;1.19 (3Η, t, J=7. OHz), 2.97—3.18 (2H, m), 3
6
.98 (3H, s), 4.13 (2H, q, J = 7. OHz), 4.55—4.66 (IH, m), 7.18 (IH, d d, J = 8.4, 1.9Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.47—7.68 (7H, m), 8.78 (IH, d, J = 8.1Hz), 10.72(1H, s) . [0341] N— [2—（3, 4—ジクロロフエ-ル)— 2—メトキシイミノアセチル]
ンゾィルァミノ） L フ -ルァラニン（anti)
[0342] [化 95]
Figure imgf000067_0001
[0343] H— NMR(DMSO— d ) δ ;2.92—3.20 (2Η, m), 3.97 (3H, s), 4.47—4.63
6
(IH, m), 7.08—7.33 (3H, m), 7.42—7.71 (7H, m), 8.59 (IH, d, J = 8. 6Hz), 10.71 (IH, s).
MS m/z:580[M— H]— .
[0344]
N— [2—メトキシィミノ— 2— (4—メトキシフエ-ル）ァセチル] 4— (2, 6—ジクロ口べンゾ ィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.31 (3Η, t, J = 7. OHz), 3.15 (IH, dd, J=14.0, 6.
3
5Hz), 3.31 (IH, dd, J=14.0, 5.4Hz), 3.81 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.2 3(2H, q, J = 7. OHz), 5.04—5.16(1H, m) , 6.44 (IH, d, J = 7.8Hz), 6.8 3—6.90 (2H, m), 7. 13—7.42 (6H, m), 7.44—7.51 (2H, m), 7.54—7.6 1 (2H, m) .
[0345] N— [2—メトキシィミノ— 2— (4—メトキシフエ-ル）ァセチル] 4— (2, 6—ジクロ口べンゾ ィルァミノ） L フ -ルァラニン（syn) PP 'ΗΙ)9Ι ·ε '(ΖΗΖ ·6 '8 ·εΐ=Γ'ΡΡ 'ΗΙ)86 'Ζ· 9 ( P-OSPVO) HPVN-H [ΐδεο]
Figure imgf000068_0001
[oeso]
( UB)ベ- ェ ー 1 （ ^ /
[6^εο] •(ΖΗ9 ·8 = ΓΡ 'Η2)89 ·
L '(ΖΗ6 ·8 = ΓΡ 'HS)9 ' L '(m 'ΗΖ)0 'Z-8I ' L '(ΖΗ6 ·8 = ΓΡ 'Η2)Ι6 · 9 ' ^ 'ΗΙ)66 ' '(ΖΗΙ ·Ζ = Γ¾ ΉΖ)ΖΖ ' '(s 'HS)II ' '(s 'HS)
86 ·ε '( 'HS)8S Έ-80 Έ '(ΖΗ0 ·Ζ = Γ 'HS)6S Ί' 9 Πθαθ) H N-HX
( UB) / エ /^エベ- / — 1— (,^ / 痛 ¾ϊ第 0]
•_[H- ]s^g:z/ra SPV
•(s 'Ul)ZL ΌΙ '(ΖΗΙ ·8 = ΓΡ 'ΗΙ
)16 ·8 ' ^ 'Η9)εΖ Ί-0 Ί ' ^ 'Η ） ε Ί- Ζ ' L '(ΖΗ6 ·8 = ΓΡ 'Η2)68
•9 ' ^ 'Ηΐ)εζ '^-99 ' '(s 'Ηε)6ζ ·ε '(s Ή£)ιι ·ε '(ζΗε '9 ΈΙ=Γ '
ΡΡ 'ΗΙ)8Ι ·ε '(ΖΗΙ -II '9
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[96^ ] [9^εο]
99
999000/S00Zdf/X3d S 890/S00Z OAV • + [H+ ]S6^:z/ra SPV
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•6-26 ·8 '(ΖΗ9 ·8 = ΓΡ 'UZ)Z ' L '(^ 'U£)££ ' L-VZ ' L '(ΖΗΙ ·8 = ΓΡ ' ΗΙ)εΐ ' L '(ΖΗ6 ·8 = ΓΡ 'HS)06 ·9 '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'UZ) L ·9 '(^ 'ΗΙ)99
' '(s ¾ε)08 ·ε '(s ¾ε) ζ ·ε '(s ¾9)99 ·ε '(ζΗ8 ·ε 'ε · τ=Γ
ΡΡ 'ΗΙ)8Ι Έ '(ΖΗΙ -II 'ε · "[=ΓΡΡ 'ΗΙ)96 '2· 9 ( P-OSPVa)HPVN-HT [99£0]
Figure imgf000069_0001
[86^ ] [ εο] (u s)ベ- / ェ — 1—
ェ ー 9 ^- -i^^i-i^—^ ^A^-^-z- ^y^A^-z -^ [seso]
•(ZH9 ·Ζ = Γ'Ρ 'HI)SS ·6 '(ΖΗ
6 ·8=Γρ 'HS) ' L '(m ¾ε)εε ' L—ZZ ' L '(ΖΗ ·8=ΓΡ 'HS)^I ' L '(ZH
6 ·8 = ΓΡ 'HS)S6 ·9 '(ΖΗ9 ·8 = ΓΡ 'UZ) L ·9 '(^ 'Ul) L Ή9 ' '（s '
HS)08 ·ε '(s ¾ε) ζ ·ε '(s Ή£)ζι ·ε '(s 9)99 ·ε '(ζΗε Ό · τ=Γ
ΡΡ 'ΗΙ)ΖΙ Έ '(ΖΗ8 ΌΙ Ό · ΐ=ΓΡΡ 'ΗΙ)86 'Ζ'- 9 (V- OS VCI)丽 Ν- Ητ
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ェ ー 9 'Z)- -[_^^J. ( -ェ ー )— 、^ H ー S]— N
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1)89 ·8 '( 'Η9)89 ' L ' Ή^)Ζ£ Ί-£Ζ ' L '(ΖΗ9 ·8 = ΓΡ 'Η2)0
6 ·9 '(m 'ΗΙ)99 ー OS ' '(s 'HS)S6 Έ '(s 'U£)LL Έ '(ΖΗ6 ' '8 ΈΙ=Γ
Ζ9
999000/S00Zdf/X3d S 890/S00Z OAV •(ZH9 ·8 = ΓΡ 'UZ)L ' L ' 'Η8)29 Ί-91 ' L ' ^ 'ΗΖ)
68 ·9 08 ·9 '(ΖΗ9 Ί = ΓΡ 'ΗΙ)9^ ·9 'ΗΙ)9Ι '9-S0 '9 '(ΖΗ0 Ί = ί ' ¾ ΉΖ)£Ζ ' '(ΖΗ0 · = Γ'¾ 'Η2)εθ ' '(S 'HS)Z6 Έ '(^ 'HS)9S Έ 60 · ε '(ζΗΟ ·ζ=Γ ¾ε)ο ·χ '(ζΗΟ ·Ζ=Γ ¾ε)τε ·χ· 9 uoao)H N-Hx
(u s) / エ /^エベ- / ー 1 （,^ / 、ベ:^ cm^^— 9 'S)— —[ ^^ ,^ 、^ — S—( ェ 、^EHェ— )— S]— N
[。9εο]
• + [H+ ]S6^:Z/RA SPV
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9 ·8 '(ΖΗ6 ·8 = ΓΡ 'HS)6S ' L '(^ 'HS)SS ' -IS ' L '(ΖΗΙ ·Ζ = ΓΡ
'Ηΐ) ΐ ' L '(ΖΗ6 ·8 = ΓΡ 'HS)I6 ·9 '(ΖΗ9 ·8 = ΓΡ 'UZ)£L ·9 'ΗΙ)Ι
9 ' -L ' '(S 'HS)S6 Έ '(S 'HS)9Z Έ '(S 'Η9) 9 Έ '(ZHS '8 ΈΙ=Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)8Ι ·ε '(ΖΗ ·8 '8 Έΐ=ΓΡΡ 'ΗΙ)Ζ0 Έ· 9 ( P-OSPVQ) H N-H, [6SS0]
Figure imgf000070_0001
[66^ ] [8SS0] ( UB)ベ- -ェ — l— ( - ェ ー 9 一 [ ^^ （ -ェ ー )— ^^ H ー S]— N [ SSO]
•(ZH9 ·Ζ = Γ 'Ρ 'HI)S8 ·8 '(ΖΗ6 ·8 = ΓΡ 'HS)0 ' L '(^ ' HS)SS 'L—ZZ ' L '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'HS)9I ' L '(ΖΗ6 ·8 = ΓΡ 'HS)S6 ·9 '(ΖΗ
9 ·8 = ΓΡ 'UZ) L ·9 ' ^ 'ΗΙ)0 09 ' '(s ¾ε) 6 Έ '(S 'HS)9Z Έ '( s ¾ε)89 Έ '(s 'Η9) 9 Έ ΉΖ)9Τ Έ 60 Έ' 9 ( ρ— os va)丽 Ν— Ητ
(JW^) / エ ^ べ -ェ —Ί—
ェ ー 9
Figure imgf000070_0002
89
999000/S00Zdf/X3d S 890/S00Z OAV
( UB)ベ- ェ — 1— (, /
'S)— —[ ^^ ,^ 、^ — S—( ェ 、^EHェ— )— S]— N [S9S0] •(ΖΗ9 ·8 = ΓΡ 'Η2)89 ' L '(^ 'ΗΖ)Ι9 Ί- Ζ ' L '(ΖΗ9 ·8 = ΓΡ 'ΗΖ)
IZ ' L '(ΖΗΖ 'Ζ Ό 'Ζ = Γ 'ΡΡ 'Η2)68 ·9 'ΗΙ)66 · — 06 ' '(ΖΗΙ 'Ζ = Γ ' ¾ 'HS)SS - '(ΖΗ0 · = Γ'¾ 'Η2)90 '（s 'HS)00 ' '(^ 'HS)0S Έ-ΙΙ · ε '(ζΗΟ ·ζ=Γ ¾ε)τ ·χ '(ζΗΟ ·ζ=Γ ¾ε)6ζ ·χ· 9 uoao)H N-HX
( UB) / エ /^エベ- / — 1— (,^ / 、ベ:^ cm^^— 9 'S)— —[ ^^ ,^ 、^ — S—( ェ 、^EHェ— )— S]— N
8 圏第 [ 9S0] ·— [H— V]9SS:ZZRA SPV
•(s 'HI)SZ ΌΙ '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)66 ·8 '(^ 'Η9)99 ' L-LV ' L '(^ 'Η
)0S Ί-ΖΖ ' L '(ΖΗ6 ·8 = ΓΡ 'Η2)98 ·9 'ΗΙ)69 · — 8S ' '(ΖΗ0 'Ζ = Γ
'Η2)εο ' '(s 'Ηε)8ζ ·ε '(ζΗΙ 'ο · τ=Γρρ 'ΗΙ)9Ι ·ε '(ζΗ8 ΌΙ '
0 · ΐ=ΓΡΡ 'ΗΙ)98 'Ζ '(ΖΗ0 ' L=i "\ 'HS)IS Ί' 9 ( P-OSPVQ) H N-H, [S9S0]
Figure imgf000071_0001
[00ΐ^ ] [29S0] (u ）ベ- ェ ー1 （, /
'S)— —[ ^^ ,^ 、^ — S—( ェ 、^EHェ— )— S]— N [I9S0]
69
999000/S00Zdf/X3d S 890/S00Z OAV [0366] [化 101]
Figure imgf000072_0001
[0367] H— NMR(DMSO— d ) δ ;1.32 (3H, t, J=7.0Hz), 2.97(1H, dd, J=14.0
6
, 9.5Hz), 3.16 (1H, dd, J=14.0, 4.9Hz), 3.92 (3H, s), 4.04 (2H, q, J =7. OHz), 4.51-4.63(1H, m), 6.87 (2H, d, J = 9.2Hz), 7.20—7.33(4 H, m), 7.46-7.65 (5H, m), 8.51 (1H, d, J = 8.4Hz), 10.71 (1H, s) . MS m/z:556[M— H]— .
[0368] 参考例 33
メトキシィミノ（3, 4—ジメトキシフヱ-ル）酢酸ェチルの合成
3, 4ージメトキシフヱ-ル酢酸ェチル 11.2g(0. O5mol)を酢酸 50mLに溶解し、 N —ヒドロキシフタルイミド 0.816g(5mmol)酢酸コバルト四水和物 62mg(0.25mmol )を加え、酸素置換下 40°C24時間攪拌した。反応終了後、酢酸を減圧留去し、 10% 炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、 Na SOで脱水し、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
2 4
ラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1:3)で精製し、 (3, 4ージメトキシフエ-ル)ォキソ 酢酸ェチル 2.27g(9.53mmol)を得た。
得られた（3, 4—ジメトキシフエ-ル）ォキソ酢酸ェチル 2.27g(9.53mmol)をメタ ノール 20mLに溶解し、 O—メチルヒドロキシルァミン塩酸塩 1.3g(0.012mol)及び ピリジン 2. lmL(0.029mol)を加え混合物を終夜 50°Cで攪拌した。反応終了後、 5%クェン酸水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、 N a SOで脱水し、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ
2 4
フィー (酢酸ェチル：へキサン =1:3)で精製し、異性体を分離し、標題化合物を得た 。 syn型 1.84g(6.88mmol)anti型 0.26g(0.97mmol)
[0369] メトキシィミノ（3, 4—ジメトキシフエ-ル）酢酸ェチル（svn) [0370] [化 102]
Figure imgf000073_0001
[0371] — NMR(CDCl) δ ;1.39 (3H, t, J = 7. OHz), 3.90 (3H, s), 3.92 (3H, s)
3
, 4.00 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7. OHz), 6.84(1H, d, J = =8.4Hz), 6.98 ( 1H, dd, J = 8.4, 2.2Hz), 7.24 (1H, d, J=l.9Hz) .
[0372] 3, 4ージメトキシフヱ-ル (メトキシィミノ）酢酸ェチル (anti)
[0373] [化 103]
Figure imgf000073_0002
[0374] — NMR(CDCl) δ ;1.37 (3H, t, J = 7. OHz), 3.88 (3H, s), 3.91 (3H, s)
3
, 4.07 (3H, s), 4.37 (2H, q, J = 7. OHz), 6.90(1H, d, J = =8. 1Hz), 7.04 -7.11 (2H, m).
[0375] 参考例 34
メトキシィミノ（3, 4, 5—トリメトキシフエ-ル）酢酸ェチルの合成
参考例 33と同様にして標題ィ匕合物を得た。
[0376] メトキシィミノ（3, 4, 5—トリメトキシフエ-ル）酢酸ェチル（syn)
[0377] [化 104]
Figure imgf000073_0003
[0378] H— NMR(CDCl) δ ;1.39 (3H, t, J = 7. OHz), 3.867 (3H, s), 3.872 (6H
3
s), 4.02 (3H, s), 4.43 (2H, q, J = 7. OHz), 6.80 (2H, s) . [0379] メトキシィミノ（3, 4, 5—トリメトキシフエ-ル）酢酸ェチル（anti)
[0380] [化 105]
Figure imgf000074_0001
[0381] — NMR(CDCl) δ ;1.38 (3H, t, J = 7. OHz), 3.85 (6H, s), 3.89 (3H, s)
3
, 4.07 (3H, s), 4.37 (2H, q, J = 7. OHz), 6.67 (2H, s) .
[0382] 参考例 33— 34で得た、適するメトキシィミノ酢酸ェチル誘導体を用い、実施例 2 と同様にして以下の化合物を得た。実施例 49一 52
[0383] 実施例 49
N— [2—メトキシィミノ— 2— (3, 4—ジメトキシフエ-ル）ァセチル] 4— (2, 6—ジクロ口べ ンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステル（syn)
— NMR(DMSO— d ) δ ;1.21 (3Η, t, J=7. OHz), 2.85—2.97(1H, m), 3
6
.07—3.17(1H, m), 3.75 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4. 10—4. 22(2Hm), 4.59—4.69(1H, m), 6.92(1H, dd, J = 8.4, 1.9Hz), 6.92(1 H, d, J=8.6Hz), 7.17(1H, d, J=l.9Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.4 7-7.66 (5H, m), 9. 12(1H, d, J = 8.1Hz), 10.71 (IH, s) .
[0384] N— [2—メトキシィミノ— 2— (3, 4—ジメトキシフエ-ル）ァセチル] 4— (2, 6—ジクロ口べ ンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニン（syn)
[0385] [化 106]
Figure imgf000074_0002
[0386] H— NMR(DMSO— d ) δ ;2.81—2.99 (IH, m), 3.10—3.22(1H, m), 3.7 4(3H, s), 3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.49—4.64 (IH, m), 6.91 (2H, s ), 7.18 (IH, s), 7.28 (2H, d, J = 7.6Hz), 7.45—7.69 (5H, m), 9.01(1 H, d, J=8.4Hz) , 10.71 (IH, s) .
MS m/z:574[M+H] + .
[0387] 実施例 50
N— [2—メトキシィミノ— 2— (3、 4—ジメトキシフエ-ル）ァセチル] 4— (2, 6—ジクロ口べ ンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステル（anti)
— NMR(DMSO— d ) δ ;1.18 (3Η, t, J=7. OHz), 2.98—3.16 (2H, m), 3
6
.69 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.12(2H, q, J = 7. OHz), 4.51 —4.63(1H, m), 6.95 (2H, s), 7.11(1H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.6Hz), 7 .49—7.71 (5H, m), 8.74 (IH, d, J = 7.6Hz), 10.71 (IH, s) .
[0388] N— [2—メトキシィミノ— 2— (3, 4—ジメトキシフエ-ル）ァセチル] 4— (2, 6—ジクロ口べ ンゾィルァミノ） L フ -ルァラニン（anti)
[0389] [化 107]
Figure imgf000075_0001
[0390] H— NMR(DMSO— d ) δ ;2.96—3.07(1H, m), 3.09—3.20 (IH, m), 3.6
6
8(3H, s), 3.78 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.46—4.60 (IH, m), 6.80—6.98 (2H, m), 7.09 (IH, s), 7.27 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.45—7.69 (5H, m), 8 .56(1H, d, J = 8.1Hz), 10.70(1H, s) .
MS m/z:574[M+H] + .
[0391] 実施例 51
N— [2—メトキシィミノ— 2— (3, 4, 5—トリメトキシフエ-ル）ァセチル] 4— (2, 6—ジクロ 口べンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステル（syn)
— NMR(DMSO— d ) δ ;1.18 (3Η, t, J=7. OHz), 2.88—3.02(1H, m), 3 .05-3.16 (IH, m), 3.69 (3H, s), 3.76 (6H, s), 3.81 (3H, s), 4. 13 (2H , q, J = 7. OHz), 4.52-4.65(1H, m) , 6.86 (2H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46-7.63 (5H, m), 9.18 (IH, d, J = 7.6Hz), 10.69 (IH, s) .
[0392] N— [2—メトキシィミノ— 2— (3, 4, 5—トリメトキシフエ-ル）ァセチル] 4— (2, 6—ジクロ 口べンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニン（syn)
[0393] [化 108]
Figure imgf000076_0001
[0394] H— NMR(DMSO— d ) δ ;2.87—2.97(1H, m), 3.10—3.20 (IH, m), 3.6
6
8(3H, s), 3.76 (6H, s), 3.78 (3H, s), 4.35—4.58 (IH, m), 6.94 (2H, s ), 7.28 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.42—7.68 (5H, m), 9.06 (IH, d, J = 7.6Hz ), 10.68(1H, s).
MS m/z:604[M+H] + .
[0395] 実施例 52
N— [2—メトキシィミノ— 2— (3, 4, 5—トリメトキシフエ-ル）ァセチル] 4— (2, 6—ジクロ 口べンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステル（anti)
— NMR(DMSO— d ) δ ;1.17(3Η, t, J=7.3Hz), 3.04—3.12(2Η, m), 3
6
.69 (3Η, s), 3.72 (6Η, s), 3.95 (3H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.50 —4.61 (IH, m), 6.71 (2H, s), 7.26 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.46—7.64 (5H , m), 8.71 (IH, d, J = 7.6Hz), 10.70(1H, s) .
[0396] N— [2—メトキシィミノ— 2— (3, 4, 5—トリメトキシフエ-ル）ァセチル] 4— (2, 6—ジクロ 口べンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニン（anti) [0397] [化 109]
Figure imgf000077_0001
[0398] H-NMR(DMSO-d ) δ ;2.95—3. 19 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.71 (6H, s
6
), 3.94 (3H, s), 4.39-4.58 (1H, m), 6.73 (2H, s), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45-7.68 (5H, m), 8.54(1H, d, J = 7.8Hz), 10.69(1H, s) . MS m/z:604[M+H] + .
[0399] 参考例 35
2- (4 クロ口フエ-ル)—2—メトキシィミノ酢酸ェチル
a) 4ークロロフヱ-ル酢酸ェチル 39. Og(196mmol)のエタノール（500mL)溶液 【こ t—ブトキシカリウム 33.7g(300mmol)次!ヽで亜確酸イソアミノレ 23.4g(200mmo 1)をカ卩ぇ混合物を 60°Cで 6時間攪拌した。エタノールを減圧留去し、残渣を 10%ク ェン酸水溶液で中和した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗 浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 100/1)にて精製を行ない 2— (4—クロ口 フエ-ル）— 2—ヒドロキシィミノ酢酸ェチル 15. Og(65.9mmol)を得た。
b) 水素化ナトリウム 2.64g(66mmol)の DMF(lOOmL)溶液に、氷冷下上記で得 た生成物 15. Og(65.9mmol)の DMF(30mL)溶液を滴下した後 30分攪拌した。 混合液に氷冷下ヨウ化メチル 10.6g(74.8mmol)を滴下し、室温で終夜攪拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄後、硫酸 ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン Z酢酸ェチル =9Zl)にて分離精製を行ない、 2— (4ークロロフヱ-ル） — 2—メトキシィミノ酢酸ェチル（syn)l.20g(5.62mmol)及び 2— (4 クロ口フエ-ル )ー2—メトキシィミノ酢酸ェチル（anti)l.20g(5.62mmol)の 2種の異性体を得た。 0]
•(ZH8 Ί '9 ·Ζ = Γ'ΡΡ 'HI)S9 ' L '(^ 'HI
) Ί→£ ' L '(ΖΗ6 Ό '9 ·Ζ = Γ Ρ 'HI)SO ' L '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'HI)S6 ·9 '( ^ 'Η9)02 ' '(s 'HS)6Z Έ '(ΖΗ2 ·Ζ = Γ 'HS)IS Ί' 9 UOQO) H N-H, [湯 0]
B
Figure imgf000078_0001
[90 0]
(μιΐΒ) ェ邈 § ( -ェ 、^^ — s)— , ^ 、^^ — s [eo^o] ε ' L ' ·8=Γ'ΡΡΡ 'Ηΐ)6ε ' L '(ΖΗ ·χ 'ε ·ζ=Γ'ρρ 'Ηΐ)οε ' L '(ZHS Ό 'ε
·Ζ = Γ Ρ 'ΗΙ)00 ' L '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'Ηΐ) 6 ·9 '(ΖΗ0 ·Ζ = Γ¾ ΉΖ)££ ' '
(s ¾ε) ο ' '(s 'Ηε)6ζ ·ε '(ζΗΟ ·Ζ=Γ Ή£)Ζ£ Ί' 9 (\οαο)ΉΜκ-ητ [ 0]
Figure imgf000078_0002
[ΟΠ^] [εο^ο]
[ 0] ^！ ェ θ)止 «、 ¾f¾#¾纏濯 / ェ 2 ·^目 ェっ^翁^; 拳 [I0W)]
•(ra 'H ）9S ' L '(ΖΗ0 'Ζ = Γ '
¾ 'HS)9S ' '(s ¾ε)90 ' '(ΖΗΟ ·ζ=Γ ¾ε)9ε ·χ· 9 ( αつ）丽 Ν- ΗΤ
( UB) ( / ェ crn^— )—z
•(ra 'HS)I9 ' L '(m 'HS)9S ' L '(ΖΗ0 Ί = ί ' ¾ 'UZ)Z ' '(s 'HS)S0 ' '(ΖΗ0 ·Ζ = Γ 'HS)8S Ί' 9 ( ΐθαθ) H N-HX
(u ） ( / ェ crn^— ) -z [00^0]
9Z
999000/S00Zdf/X3d S 890/S00Z OAV ベンゾ〔1, 3〕ジォキソールー 5—ィルーメトキシィミノ酢酸ェチル（syn)
[0409] [化 112]
,O e
N
〇- Et
〇
[0410] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.36 (3H, t, J = 7. OHz), 4.06 (3H, s), 4.36 (2H, q
3
, J = 7. OHz), 6.00 (2H, s), 6.84(1H, d, J = 8.1Hz), 6.94—7.01 (2H, m
).
[0411] ベンゾ〔1, 3〕ジォキソールー 5—ィルーメトキシィミノ酢酸ェチル（anti)
[0412] [化 113]
MeO、
Figure imgf000079_0001
[0413] H— NMR(CDCl) δ ;1.35 (3H, t, J = 7.2Hz), 4.03 (3H, s), 4.37 (2H, q
3
, J = 7.2Hz), 6.01 (2H, s), 6.84(1H, d, J = 8.1Hz), 7.23(1H, dd, J=8 . 1, 1.8Hz), 7.52(1H, d, J=l.8Hz) .
[0414] 参考例 38
2—メトキシィミノー 2— (4ージメチルァミノフエ-ル）酢酸ェチル（syn)
[0415] [化 114]
Figure imgf000079_0002
[0416] — NMR(CDCl) δ ;1.36 (3H, t, J = 7. OHz), 3.00 (6H, s), 4.04 (3H, s)
3
, 4.36 (2H, q, J = 7. OHz), 6.68 (2H, d, J = 9.2Hz), 7.48 (2H, d, J = 9.2 Hz).
2—メトキシィミノー 2— (4ージメチルァミノフエ-ル）酢酸ェチル（anti) [0417] [化 115]
Figure imgf000080_0001
[0418] — NMR(CDCl) δ ;1.38 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.02 (6H, s), 3.91 (3H, s)
3
, 4.40 (2H, q, J = 7.2Hz) , 6.68 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.9
Hz).
[0419] 参考例 39
2- (4—トリフルォロメチルフエ-ル)—2—メトキシィミノ酢酸メチル（syn)
[0420] [化 116]
Figure imgf000080_0002
[0421] H— NMR(CDC1 ) δ ;3.96 (3Η, s), 4.06 (3H, s), 7.59—7.73 (4H, m) .
3
2- (4—トリフルォロメチルフエ-ル)—2—メトキシィミノ酢酸メチル（anti)
[0422] [化 117]
Figure imgf000080_0003
[0423] H— NMR(CDC1 ) δ ;3.90 (3Η, s), 4.08 (3H, s), 7.52 (2H, dd, J = 5.4
3
8.6Hz), 7.68 (2H, dd, J = 5.4, 8.6Hz) .
[0424] 参考例 40
2- (4 メタンスルホ -ルフヱ-ル）ー2—メトキシィミノ酢酸ェチル（syn) [0425] [化 118]
Figure imgf000081_0001
[0426] — NMR(CDC1 ) δ ;1.40 (3H, t, J = 7.0Hz), 3.06 (3H, s), 4.07 (3H, s)
3
, 4.45 (2H, q, J = 7.0Hz) , 7.74—7.82 (2H, m), 7.92—8.00 (2H, m) . 2- (4 メタンスルホユルフェ-ル）ー2—メトキシィミノ酢酸ェチル（anti)
[0427] [化 119]
Figure imgf000081_0002
[0428] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.37 (3Η, t, J = 7. OHz), 3.08 (3H, s), 4.05 (3H, s)
3
, 4.38 (2H, q, J = 7. OHz), 7.57—7.65 (2H, m), 7.95—8.03 (2H, m) .
[0429] 参考例 41
2—メトキシィミノー 2— (4 ピリジル）酢酸ェチルの合成
J. Heterocyclic. Chem. , 28, 1715 (1991)記載の方法にて 2—ヒドロキシィミノ 2— (4 ピリジル)酢酸ェチルを得た後、参考例 35b)と同様にして 2—メトキシィミノー
2- (4 ピリジル）酢酸ェチルを得た。
2—メトキシィミノー 2— (4 ピリジル）酢酸ェチル (syn)
[0430] [化 120]
Figure imgf000081_0003
[0431] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.40 (3Η, t, J = 7. OHz), 4.07 (3H, s), 4.44 (2H, q
3
, J = 7. OHz), 7.44 (2H, dd, J=l.6, 4.6Hz), 8.65 (2H, dd, J=l.6, 4.6 Hz). 2—メトキシィミノ— 2— (4—ピリジル）酢酸ェチル (anti)
[0432] [化 121]
Figure imgf000082_0001
[0433] — NMR(CDC1 ) δ ;1.36 (3Η, t, J = 7. OHz), 4.08 (3H, s), 4.37 (2H, q
3
, J = 7. OHz), 7.30 (2H, dd, J=l.6, 4.6Hz), 8.69 (2H, dd, J=l.6, 4.6 Hz).
[0434] 上記参考例 35— 41で得たメトキシィミノ酢酸エステル誘導体および 4-(2, 6—ジク ロロべンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステルあるいは 4— (2, 6—ジメト キシフエ-ル) L フエ-ルァラニンメチルエステルを用い実施例 1および 2と同様に して以下の化合物を得た。実施例 53— 74
[0435] 実施例 53
N— [2— (4—クロ口フエ-ル)— 2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジクロ口べンゾィ ルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステル（syn)
— NMR(CDCl) δ ;1.31 (3Η, t, J = 7.3Hz), 3.13 (IH, dd, J = 6.5, 14.
3
OHz), 3.31 (IH, dd, J = 5.4, 14. OHz), 4.00 (3H, s), 4.24 (2H, q, J = 7 .3Hz), 5.07—5.14(1H, m), 6.56 (IH, d, J = 7.6Hz), 7.20 (2H, d, J = 8 .6Hz), 7.26-7.51 (8H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.6Hz) .
[0436] N— [2— (4—クロ口フエ-ル)— 2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジクロ口べンゾィ ルァミノ）—L—フエ-ルァラニン（syn)
( UB)ベ- ェ ー 1 （ ^ . >^ ^-9 —[ ^^ ,^ ^^ H — S—( / -ェ crn^— )— S]— N [0^0]
•(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'Η2)89 ' L '(^
'Η6)ε Ί-SZ ' L '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'Η2)6Ι ' L '(^ 'ΗΙ)96 · — 8 ' '(ΖΗΟ · Ζ = Γ ΉΖ)ΖΖ ' '(s 'HS)00 ' '(ΖΗ8 ΈΙ Ί ·9 = Γ'ΡΡ ΉΙ)£Ζ Έ '(ΖΗ8
ΈΙ 'Ζ ·9 = Γ'ΡΡ 'Ηΐ) ΐ Έ '(ζΗΟ ·Ζ = Γ 'HS)6S 'Ι' 9 ( αつ）丽 Ν- Ητ
( μΐΒ) エ / ^エベ- / ェ — 1— (,^
. >^ ^-9 —[ ^^ ,^ 、^ H — S—( / -ェ crn^— )— S]— N
·— [H— ]9 S:zZra SPV
'(sq 'HI)6 'Zl '(s 'HI)Z Ό
I '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)0Ι ·6 '(m 'Η9)Ζ9 ' ' L '(ΖΗ8 ·9 = ΓΡ 'HS)6S · L '( 'U )LZ ' L '(m 'HI)9Z ' '(s ε) 8 Έ '(ΖΗ8 ΈΙ '£ · =Γ
PP 'HI)8I Έ '(ΖΗ8 ΈΙ '8 ΌΙ=Γ'ΡΡ 'ΗΙ)98 9 ( P-OSPVa) H N-HX [SZfO
Figure imgf000083_0001
1-8
999000/S00Zdf/X3d S 890/S00Z OAV
Figure imgf000084_0001
[0442] H— NMR(DMSO— d ) δ ;2.92—3.22(1H, m), 3.14 (IH, dd, J=13.2, 4
6
.3Hz), 3.95 (3H, s), 4.56—4.69 (IH, m), 7.22 (2H, d, J = 6.8Hz), 7. 27 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.42 (2H, d, J = 6.8Hz), 7.46—7.67 (5H, m), 8. 62(1H, d, J = 8.6Hz), 10.7(1H, s), 12.9(1H, bs) .
MS m/z:546[M— H]— .
[0443] 実施例 55
N— [2— (4—クロ口フエ-ル)— 2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジメトキシフエ- ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(DMSO— d ) δ ;2.97(1Η, dd, J=ll.1, 14. OHz), 3.20(1H, dd
6
, J=4.1, 14. OHz), 3.65 (6H, s), 3.73 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.66—4. 79 (IH, m), 6.75 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.20—7. 50 (7H, m), 9.32(1H, d, J = 7.8Hz) .
[0444] N— [2— (4—クロ口フエ-ル)— 2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジメトキシフエ- ル） L フ -ルァラニン（syn)
( UB)ベ- -ェ ー1 (
-^^^ ^-9 —[ ^^ ,^ 、^ H — S—( / -ェ crn^— )— S]— N [8^0]
•(ΖΗ9 'Ζ = Γ '
Ρ 'ΗΙ)98 ·8 '(ΖΗ8 ·9 'Ζ 'Ζ = ί 'ΡΡ 'UZ) ' L '(ΖΗ8 ·9 'Ζ 'Z = i'VV 'Η2)9
S ' L '(ΖΗ ·8 = Γ 'ΗΙ)62 ' L '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'UZ) Z ' L '(ΖΗ ·8=ΓΡ 'Η
2)91 ' L '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'UZ) L ·9 '(^ 'HI)SZ ' '(s 'HS)96 Έ '( s ¾ε)89 ·ε '(s 'Η9) 9 ·ε Ήζ)εζ ·ε— ο Έ' 9 ( ρ— os a)丽 Ν— ΗΤ
( ^) / エ ^ べ -ェ — Ί— (
9Sfi ¾?第 [IffO] ·— [H— ]S6 ：zZra SPV
'(sq 'HI) 6 'Zl '(ZHI ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)6Ι •6 '(m 'ΗΖ)ε Ί-£Ζ ' L '(ΖΗΙ ·8 = ΓΡ 'Η2)9Ι ' L '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'Η2)9Ζ •9 ' ^ ΉΙ)ΖΙ ー 09 ' '(s ¾ε) 8 Έ '(s 'Η9)99 Έ '(ΖΗ0 ' I '8 ·ε = Γ
ΡΡ 'ΗΙ)02 Έ '(ΖΗ0 ' I '8 ΌΙ=Γ'ΡΡ 'Ηΐ) 6 'Ζ'- 9 ( P-OSPVa) H N-HX [9^0]
Figure imgf000085_0001
[e^o]
88
999000/S00Zdf/X3d S 890/S00Z OAV (u ）ベ- ェ ー1 （, / •(s 'ΗΙ)ΙΖ ΌΙ '(ΖΗ
8 ·Ζ = Γ'Ρ 'ΗΙ)62 ·8 ' ^ 'Η9)99 ' ' L ' Ήΐ)6£ Ί~Ζ£ ' L '(ΖΗ ·8
= Γ'Ρ 'UZ) Z ' L '(m 'Η2)90 ·Ζ— 66 ·9 '(ZHS Ί=ί 'Ηΐ) 6 ·9 'ΗΙ
)69 —6， ' '(ζΗΟ 'Ζ = Γ 'Η2)ΙΙ '(s 'HS)I6 Έ '(s ¾ε) 9 Έ '(ΖΗ
ε ·ζ=Γ'ρ 'Η2)οχ ·ε '(ζΗΟ ·Ζ=Γ 'Ηε)8ΐ ·χ· 9 (9p-os a)H N-Hx
(u s) / エ /^エベ- / ー 1 （,^ / 、ベ:^ ΰΰ^^— 9 'Z)- -{^^J. {Λ^^^^ -Ζ)-Ζ- ^^ -Ζ -Κ
1 \ Μ [TS^O] ·— [Η— ]S6 ：zZra SPV
'(sq 'ΗΙ)6 'ΖΙ '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)99 ·8 '(ΖΗ9 ·9 'Ζ 'Ζ =
Γ'ΡΡ ΉΖ)£^ ' L '(ΖΗ9 ·9 'Ζ 'Z = i'VV 'HS)9S ' L '(ΖΗ ·8 = Γ 'ΗΙ)62 ' L
'(ΖΗΙ '8 = Γ 'Ρ 'HS)9S ' L '(ΖΗΙ '8 = Γ 'Ρ 'Η2)9Ι ' L '(ΖΗ '8 = Γ 'Ρ 'UZ)
Ζ '9 '(^ 'ΗΙ)89 '^-99 ' '(s 'HS)96 Έ '(s 'Η9) 9 Έ '(ΖΗ0 · ΐ 'ε =ί
'ΡΡ 'ΗΙ)6Ι ·ε '(ΖΗ0 ' I '9 ·6 = ΓΡΡ 'Η2)80 Έ· 9 (V-OSPVa) H N-H, [OSW)]
Figure imgf000086_0001
[6^0]
ャ8
999000/S00Zdf/X3d S 890/S00Z OAV [0453] [化 126]
Figure imgf000087_0001
[0454] H-NMR (DMSO-d ) δ ;2.99—3.22 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.90 (3H, s
6
), 4.45-4.59 (IH, m), 6.90—6.97(1H, m), 6.99—7.07 (2H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.31—7.49 (IH, m), 7.46—7.65 (5H, m), 8.07(1 H, d, J=8.1Hz), 10.70(1H, s) .
MS m/z:544[M+H] + .
[0455] 実施例 58
N—〔2—メトキシィミノ— 2— (2—メトキシフエ-ル）ァセチル〕 4一（2, 6—ジメトキシフエ -ル） L—フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
'H-NMR (DMSO-d ) δ ;3.13—3.19 (2Η, m), 3.62(3Η, s), 3.65 (6Η,
6
s), 3.66 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.54—4.66 (IH, m), 6.73 (2H, d, J = 8.
6Hz), 6.90-7.42 (9H, m), 8.45 (IH, d, J = 7.6Hz) .
[0456] N—〔2—メトキシィミノ— 2— (2—メトキシフエ-ル）ァセチル〕 4— (2, 6—ジメトキシフエ
-ル） L—フエ-ルァラニン（syn)
[0457] [化 127]
Figure imgf000087_0002
[0458] Ή-NMR (DMSO-d ) δ ;3.16 (2Η, d, J = 5.9Hz), 3.62 (3H, s), 3.65(6 H, s), 3.90 (3H, s), 4.44—4.60 (IH, m), 6.73 (2H, d, J = 8.6Hz), 6.9 1-7.42 (9H, m), 8. 16(1H, d, J = 7.6Hz) .
MS m/z:493[M+H] + .
[0459] 実施例 59
N— [2 (ベンゾ〔1, 3〕ジォキソールー 5 ィル)—2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6
—ジクロ口べンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステル（syn)
— NMR(DMSO— d ) δ ;1.19 (3Η, t, J=7.2Hz), 3.00(1H, dd, J=13.8
6
, 9.7Hz), 3.13 (IH, dd, J=13.8, 5.3Hz), 3.93 (3H, s), 4.13 (2H, q, J =7.2Hz), 4.55—4.67(1H, m), 6.06 (2H, s), 6.64(1H, dd, J = 8.1, 1. 6Hz), 6.88(1H, d, J = 8.1Hz), 7.10(1H, d, J=l.6Hz), 7.26 (2H, d, J =8.4Hz), 7.46—7.66 (5H, m), 8.77(1H, d, J = 8.1Hz), 10.72(1H, s)
[0460] N— [2 (ベンゾ〔1, 3〕ジォキソールー 5 ィル)—2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6
—ジクロ口べンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニン（syn)
[0461] [化 128]
Figure imgf000088_0001
[0462] H— NMR(DMSO— d ) δ ;2.98 (IH, dd, J=14.0, 10. OHz), 3.15 (IH, dd
6
, J=14.0, 3.8Hz), 3.93 (3H, s), 4.52—4.65 (IH, m), 6.05 (2H, s), 6. 54—6.60(1H, m), 6.85(1H, d, J = 8.1Hz), 7.05(1H, d, J=l.1Hz), 7. 26 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.46—7.65 (5H, m), 8.60 (IH, d, J = 8.4Hz), 10 .73(1H, s).
MS m/z:558[M+H] + .
[0463] 実施例 60 N— [2 (ベンゾ〔1, 3〕ジォキソールー 5 ィル)—2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6
—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(DMSO— d ) δ ;3.05—3. 18 (2Η, m), 3.64 (6Η, s), 3.67 (3H, s
6
), 3.94 (3H, s), 4.54—4.71 (IH, m), 6.05 (2H, s), 6.73 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.84—6.93 (2H, m), 7.06—7.13 (6H, m), 8.83 (IH, d, J = 8.1Hz)
[0464] N— [2 (ベンゾ〔1, 3〕ジォキソールー 5 ィル)—2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6 —ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn)
[0465] [化 129]
Figure imgf000089_0001
[0466] H— NMR(DMSO— d ) δ ;3.00—3.23 (2Η, m), 3.64 (6H, s), 3.93 (3H, s
6
), 4.49—4.64 (IH, m), 6.05 (2H, s), 6.73 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.86—6 .89 (2H, m), 7.05—7.33 (6H, m), 8.62(1H, d, J = 7.8Hz) .
MS m/z:507[M+H] + .
[0467] 実施例 61
N—〔2—メトキシィミノ— 2— (4—ジメチルァミノフエ-ル）ァセチル〕 4— (2, 6—ジクロ口 ベンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステル（syn, anti混合物）（syn: an ti=3:7)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.23—1.33 (3H, m), 2.98 and 3.04 (3H, 2s), 3.
3
10—3.30 (2H, m), 3.96 and 3.99 (3H, 2s), 4.16—4.26 (2H, m), 4.8 9—5.15 (IH, m), 6.61—6.71 (2H, m), 7.19—7.61(10H, m) .
[0468] N—〔2—メトキシィミノ— 2— (4—ジメチルァミノフエ-ル）ァセチル〕 4— (2, 6—ジクロ口 ベンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニン（syn, anti混合物） /v:/ O 999000sooifcl£ SS890S0SAV
00
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〔〕^ (u s)ベ- ェ — 1—
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•(ΖΗ9 '8 = Γ 'Ρ ΉΖ
)19 ' L ' ^ 'H ）S9 'Z-99 ' L '(s 'HI)S ' L '(^ ¾ε) Ί-6Ζ ' L '(ΖΗ · = Γ 'Ρ 'HS)IS ' L '(ΖΗ9 Ί = ί 'Ρ 'ΗΙ)Ζ9 ·9 '(^ 'ΗΙ)εΐ '9-90 '9 '(ZHS · Ζ = Γ 'HS)9S ' '(s ¾ε) 0 ' '(ΖΗ0 ' I Ί ·9 = ΓΡΡ Ήΐ)Ζ£ Έ '(ΖΗ0
· ΐ '9 ·9 = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)ΖΙ Έ '(ζΗε ·Ζ = Γ Ή£)Ζ£ 'Ι' 9 ( αつ）丽 Ν- Ητ
(u s) / エ / ^エベ- -ェ — 1— (,^ / :ベ：^ cm 一 [ ^^ ,^ ^^ H ー S—( / -ェ ^ d / (H— )— S]— N
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(ra 'UZ)ZZ Έ一 0 Έ '(SZ 'Η9)Ι6 'Ζ PUB 06 9 ( Ρ— OS a)丽 Ν— ΗΤ [fLfO
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68
999000/S00Zdf/X3d S 890/S00Z OAV (u s)ベ- ェ — l— Λ ^^ ^ — 9 'Ζ)- - Λ(^Ι.^^Λ^-Ζ-{Λ(—^^Λ(^ ^Λ^(Λ- )-Ζ -^ [08W)]
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Γ'Ρ 'Η2)99 ' L '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'Η2)Ζ9 ' L ' 'U£)l£ 'L- Z ' L '(ΖΗΙ ·8 =
Γ'Ρ 'Η2)02 Ί '(ΖΗΙ ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)69 ·9 '(ΖΗ9 ·8 = ΓΡ 'Η2)99 ·9 'Η
1)81 '9-01 '9 '(s 'HS)IO ' '(s 'HS)S8 Έ '(s 'Η9)0Ζ Έ '(ΖΗ0 ' I '6 · =ΓΡΡ 'ΗΙ)9ε Έ '(ΖΗ0 · ΐ Ό Ί=ί 'ΡΡ 'ΗΙ)8Ι Έ' 9 ( αつ）丽 Ν- ΗΤ
(u s) エ ^ べ- / ェ — 1— ( / ェ 、^^ — 9 'Ζ)- - Λ(^Ι.^^Λ^-Ζ-{Λ(—^^Λ(^ ^Λ^(Λ- )-Ζ -^
9\ Μ [6Ζ^0] ·— [H— V]08S:zZra SPV
'(sq 'ΗΙ)6 'SI '(s 'HI)Z ΌΙ '(ΖΗ9 ·8
= Γ'Ρ 'Ηΐ) ΐ ·6 '(ΖΗ9 ·8 = ΓΡ ΉΖ)11 ' L ' 'ΗΖ)Ζ9 ' L '(ΖΗ ·8
= Γ'Ρ ΉΖ)ΙΖ ' L ' ^ 'ΗΙ)^Ζ ' '(s 'HS)88 Έ '(ZHS ' '8 ΈΙ=Γ '
ΡΡ 'ΗΙ)2Ι ·ε '(ζΗε 'ΙΙ '8 ·εΐ=Γ'ΡΡ 'ΗΙ)Ζ8 'Ζ'- 9 (9P-0SPVQ)HPVN-HT [8Ζ^0]
Figure imgf000092_0001
06
999000/S00Zdf/X3d S 890/S00Z OAV
Figure imgf000093_0001
^-9 一 [ ^^ ,^ ^^ H ー ( / ェ ^ ci / fH— )— S]— N
•(ZHI ·
8 = Γ'Ρ 'HS)89 ' L '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'HS)09 ' L '(ΖΗΙ ·8 = ΓΡ 'HS)S9 ' L '(^
'HS) ' -θε ' L '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'HS)IS ' L '(m 'HI)Z6 88 ' '(ZHS · Ζ = Γ 'UZ) Z ' '(s 'HS)SO '（ΖΗ8 ΈΙ '6 ·9 = ΓΡΡ 'ΗΙ)92 Έ '(ΖΗ8
ΈΙ '2 ·9 = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)9Ι Έ '(ZHS ·Ζ = Γ 'HS)OS Ί' 9 ( αつ）丽 Ν- Ητ
Figure imgf000093_0002
S9fi ¾?第 8W)] ·— [H— ]6SS:zZra SPV
'(sq 'HI)0 ΈΙ '(ZHI ·8 = ΓΡ 'HI)SS ·6 '(ΖΗ
·8 = ΓΡ 'HS)OZ ' L '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'HS)I9 ' L '(ΖΗ ·8 = Γ 'HI)OS ' L ' (ZHI '8 = Γ 'Ρ 'UZ)LZ ' L '(ΖΗΙ '8 = Γ 'Ρ 'Η2)9Ι ' L '(ΖΗ '8 = Γ 'Ρ 'UZ) L •9 '(m 'Ul) L ' '(s ¾ε)68 Έ '(s 'Η9) 9 Έ '(ZHS · ΐ '9 Έ = Γ '
ΡΡ 'ΗΙ)Ι2 ·ε '(ZHS ' l '8 ΌΙ=Γ'ΡΡ 'Ηΐ) 6 '2· 9 ( P-OSPVQ) H N-H, [28^0]
Figure imgf000093_0003
[I8W)]
1-6
999000/S00Zdf/X3d S 890/S00Z OAV [0485] [化 134]
Figure imgf000094_0001
[0486] H— NMR(DMSO— d ) δ ;3.02(1H, dd, J = 9.7, 13.5Hz), 3.17(1H, dd,
6
J=4.6, 13.5Hz), 3.97 (3H, s), 4.55—4.66(1H, m), 7.27 (2H, d, J=8 .4Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.46—7.65 (5H, m), 7.74 (2H, d, J = 8 .4Hz), 8.61 (IH, d, J = 8.4Hz), 10.7(1H, s), 13.0(1H, bs) .
MS m/z:580[M— H]— .
[0487] 実施例 66
N— [2— (4—トリフルォロメチルフエ-ル)— 2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジメ トキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（anti)
— NMR(CDC1 ) δ ;3. 15—3.31 (2Η, m), 3.72 (6H, s), 3.77 (3H, s), 4
3
.01 (3H, s), 4.93—5.02 (IH, m), 6.66 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.21 (2H, d , J = 8.4Hz), 7.24-7.35 (4H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.64 (2H, d , J = 8.1Hz).
[0488] N— [2— (4—トリフルォロメチルフエ-ル)— 2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジメ トキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（anti) (u s)ベ- ェ — 1— ( ^ .^ / >^ ^^一 9 'S)—一 [ ^^ （ -ェ - ^ 一 )— S—,^ ^^ H ー [26^0]
•(ΖΗ8 ·9
'Z 'Z = i'VV 'Η2)68 ' L '(ΖΗ8 ·9 'Ζ 'Ζ = ί 'ΡΡ 'UZ)IL ' L ' Ήΐ)£9 Ί- I ' L '(ΖΗ8 ·Ζ = Γ'Ρ 'ΗΙ)εΖ ·9 'ΗΙ)2Ι ·9 SO '9 '(ZHS Ί = ί 'Η2)9
Ζ ' '(s 'HS)90 ' '(ΖΗ0 · ΐ Ί '9 = Γ 'ΡΡ 'HI)SS Έ '(ΖΗ0 · ΐ '8 ·9 = ΓΡ ρ 'Ηΐ)εχ ·ε '(s ¾ε) ο ·ε '(ζΗε ·ζ=Γ ¾ε)εε ·χ· 9 ( αつ）丽 Ν- ΗΤ
(u s) / エ /
Figure imgf000095_0001
^^一 9 'Z)- -[_^^J. ( /—^Δ /—^ ^ /^-^)-Ζ- ^^^-Ζ^-ί<ί
Figure imgf000095_0002
·— [H— ]6SS:zZra SPV
'(sq 'HI)0 ΈΙ '(ZHI ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)99 ·8 '(ζ
HI ·8 = ΓΡ 'UZ) L ' L '(ΖΗΙ ·8 = ΓΡ 'Η2)Ι9 ' L '(ΖΗ ·8 = Γ 'ΗΙ)62 ' L
'(ΖΗΙ '8 = Γ 'Ρ 'HS)9S ' L '(ΖΗΙ '8 = Γ 'Ρ 'Η2)9Ι ' L '(ΖΗ '8 = Γ 'Ρ 'UZ)
Ζ '9 '(^ 'ΗΙ)89 ' '(s 'HS)Z6 Έ '(s 'H9)S9 Έ '(ΖΗ6 Ό Ι=Γ
'ΡΡ 'ΗΙ)02 ·ε '(ΖΗΖ ·6 Ό · ΐ=ΓΡΡ 'ΗΙ)0Ι Έ· 9 (V-OSPVQ) H N-H, [06W)]
Figure imgf000095_0003
[68^0]
86
999000/S00Zdf/X3d S 890/S00Z OAV
Figure imgf000096_0001
[0494] H— NMR(DMSO— d ) δ ;2.84—3.21 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.86 (3H, s
6
), 4.56-4.68 (IH, m), 7.22—7.31 (2H, m), 7.46—7.65 (5H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.4Hz), 9.12(1H, d, J=8.1Hz), 1 0.7(1H, s).
MS m/z:590[M— H]— .
[0495] 実施例 68
N— [2—メトキシィミノ— 2— (4—メチルスルホユルフェ-ル）ァセチル] 4— (2, 6 ジメト キシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDCl) δ ;3.00 (3Η, s), 3.18 (IH, dd, J=14.0, 7. OHz), 3.3
3
5(1H, dd, J=14.0, 5.4Hz), 3.71 (6H, s), 3.83 (3H, s), 4.02 (3H, s), 5.08—5.17(1H, m), 6.66 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.81 (IH, d, J = 7.8Hz), 7. 17-7.32(5H, m), 7.75 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.6Hz) .
[0496] N— [2—メトキシィミノ— 2— (4—メチルスルホユルフェ-ル）ァセチル] 4— (2, 6 ジメト キシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn) [0497] [化 137]
Figure imgf000097_0001
[0498] H— NMR(DMSO— d ) δ ;2.95 (IH, dd, J=14.3, 10.8Hz), 3.35—3.36 (
6
IH, m), 3.19 (3H, s), 3.65 (6H, s), 3.90 (3H, s), 4.56—4.72(1H, m) , 6.74 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.11—7.33 (5H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.6Hz) , 7.90 (2H, d, J = 8.6Hz), 9.24 (IH, d, J = 7.8Hz), 13.0(1H, bs) .
MS m/z:539[M— H]— .
[0499] 実施例 69
N— [2—メトキシィミノ— 2— (4—メチルスルホユルフェ-ル）ァセチル] 4— (2, 6—ジク ロロべンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニン（anti)
[0500] N— [2—メトキシィミノ— 2— (4—メチルスルホユルフェ-ル）ァセチル] 4— (2, 6—ジク ロロべンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステル（anti)
— NMR(CDCl) δ ;1.30 (3Η, t, J = 7.3Hz), 3.05 (3H, s), 3.11—3.30
3
(2H, m), 4.03 (3H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.87—4.97(1H, m), 7 .21 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.31—7.41 (5H, m), 7.47—7.63 (4H, m), 7.97 (2H, d, J = 8.6Hz).
[0501] N— [2—メトキシィミノ— 2— (4—メチルスルホユルフェ-ル）ァセチル] 4— (2, 6—ジク ロロべンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニン（anti) [0502] [化 138]
Figure imgf000098_0001
[0503] H— NMR(DMSO— d ) δ ;3.04 (IH, dd, J=13.8, 9.5Hz), 3.16 (IH, dd,
6
J=13.8, 5.1Hz), 3.24 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.51—4.62(1H, m), 7.2 6(2H, d, J = 8.6Hz), 7.46—7.65 (7H, m), 7.94 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.5 6(1H, d, J = 8.1Hz), 10.7(1H, s), 13.0(1H, bs) .
MS m/z:590[M— H]— .
[0504] 実施例 70
N— [2—メトキシィミノ— 2— (4—メチルスルホユルフェ-ル）ァセチル] 4— (2, 6 ジメト キシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（anti)
— NMR(CDC1 ) δ ;3.04 (3Η, s), 3.15—3.31 (2H, m), 3.72 (6H, s), 3
3
.76 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.92—5.02 (IH, m), 6.66 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7.18—7.40 (6H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.4Hz)
[0505] N— [2—メトキシィミノ— 2— (4—メチルスルホユルフェ-ル）ァセチル] 4— (2, 6 ジメト キシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（anti) (u s)ベ / ェ — 1— (
Figure imgf000099_0001
•(ZH9 ' '9 ·Ι=Γ'ΡΡ 'HS)89 ·8 '(s 'ΗΙ)Ζ9 ' L '(ΖΗ ·8 = ΓΡ
'HS)69 ' L '(ΖΗ9 ' '9 ·ΐ=ΓΡΡ 'HS) ' L '(^ ¾ε) Ί-6Ζ ' L '(ΖΗ · 8 = Γ 'Ρ 'HS)OS ' L '(ΖΗ0 'Ζ = Γ 'Ρ 'ΗΙ)9Ζ ·9 '(^ 'HI)SI '9-S0 '9 '(ΖΗ0 · Ζ = Γ 'HS)9S ' '(s 'HS)90 ' '(ΖΗ0 ' I Ί ·9 = ΓΡΡ Ήΐ)Ζ£ Έ '(ΖΗ0
· ΐ '8 ·9 = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)9Ι Έ '(ΖΗ0 ·Ζ = Γ 'HS)SS Ί' 9 ( αつ）丽 Ν- Ητ
(u s) / エ /^エベ- / ェ — 1— (
I pM [80S0] •_[H-PV]6S9:z/ra SPV
'(sq 'HI)0 ΈΙ '(ΖΗ8 ·Ζ = Γ'Ρ 'ΗΙ)99 ·8 '(ΖΗΙ ·8=ΓΡ 'Η
Ζ)£6 ' L '(ΖΗΙ ·8 = ΓΡ 'Η2)^9 ' L ' ¾ε) ε Ί- Ζ ' L '(ΖΗΙ ·8=ΓΡ 'Η
2)91 ' L '(ΖΗΙ ·8 = ΓΡ 'Η2)^ ·9 'ΗΙ)69 · — 9S '（s 'HS)86 Έ '( s 'Η9) 9 Έ '(s Ή£)£Ζ Έ ' ^ ΉΖ)ΙΖ Έ-90 Έ' 9 ( P-OSPVQ) H N-H, [ZOSO]
Figure imgf000099_0002
[6ST^ ] [90S0]
Ζ6
999000/S00Zdf/X3d S 890/S00Z OAV [0510] [化 140]
Figure imgf000100_0001
[0511] H— NMR(DMSO— d ) δ ;2. 84(1H, dd, J=ll. 6, 14. OHz), 3. 19(1H, dd
6
, J=4. 3, 14. OHz), 3. 90 (3H, s), 4. 64—4. 76 (IH, m), 7. 15 (2H, dd, J =1. 6, 4. 6Hz), 7. 27 (2H, d, J = 8.4Hz), 7. 47—7. 67 (5H, m), 8. 54(2 H, dd, J=l. 6, 4. 6Hz), 9. 17(1H, d, J = 8.4Hz), 10. 8(1H, s) .
MS m/z:513[M— H]— .
[0512] 実施例 72
N— [2—メトキシィミノ— 2— (4 ピリジル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル) L —フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDCl ) δ ;3. 17(1H, dd, J=13. 8, 6. 8Hz), 3. 35 (IH, dd, J=l
3
3. 8, 5. 1Hz), 3. 71 (6H, s), 3. 83 (3H, s), 4. 02 (3H, s), 5. 08—5. 13(1 H, m), 6. 65 (2H, d, J = 8. 6Hz), 6. 74 (IH, d, J = 7. 6Hz), 7. 19 (2H, d, J =8. 1Hz), 7. 22-7. 34 (3H, m), 7.43 (2H, dd, J=l. 6, 4. 3Hz), 8. 57(2 H, dd, J=l. 6, 4. 3Hz).
[0513] N— [2—メトキシィミノ—（2— 4 ピリジル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル) L —フエ-ルァラニン（syn) [0514] [化 141]
Figure imgf000101_0001
[0515] H— NMR(DMSO— d ) δ ;2.93(1H, dd, J=ll.3, 14.3Hz), 3.21 (IH, dd
6
, J=4.1, 14.3Hz), 3.64 (6H, s), 3.90 (3H, s), 4.62—4.72(1H, m), 6. 75 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7.30 (IH, t, J = 8.4Hz), 7.36 (2H, dd, J=l.6, 4.3Hz), 8.55 (2H, dd , J=l.6, 4.3Hz), 9.26 (IH, d, J = 8.1Hz), 13.0(1H, bs) .
MS m/z:462[M— H]— .
[0516] 実施例 73
N— [2—メトキシィミノ— 2— (4 ピリジル）ァセチル] 4— (2, 6—ジクロ口ベンゾィルアミ ノ） L フエ-ルァラニンェチルエステル（anti)
— NMR(CDCl) δ ;1.30 (3Η, t, J = 7.3Hz), 3.15(1H, dd, J = 6.2, 14.
3
OHz), 3.24 (IH, dd, J = 5.9, 14. OHz), 4.03 (3H, s), 4.24 (2H, q, J = 7 .3Hz), 4.86—4.96 (IH, m), 7.20 (2H, dd, J=l.9, 6.5Hz), 7.28—7.3 9(6H, m), 7.60 (2H, dd, J=l.9, 6.5Hz), 7.70(1H, bs), 8.64 (2H, dd , J=l.6, 4.3Hz).
[0517] N— [2—メトキシィミノ— 2— (4 ピリジル）ァセチル] 4— (2, 6—ジクロ口ベンゾィルアミ ノ） L フエ-ルァラニン（anti)
( UB)ベ- -ェ —
(ZHS ' '9 ·Ι=Γ'ΡΡ 'Η2)99 ·8 '(^ 'H9)9S Ί-VZ ' L '(ΖΗ9 ·9 '2 ·Ζ = ΓΡ
Ρ 'HS)IS ' L '(ΖΗΙ ·8 = ΓΡ 'Η2)99 ·9 'ΗΙ)ΙΟ '9-26 ' '(s 'HS)SO ·
'(s 'U£)LL Έ '(s 'U9)ZL Έ '(m ΉΖ)0£ Έ-εΐ Έ' 9 ( !OaO)H N-Hx
( UB) エ ^ べ- / ェ —
i m [oseo]
•_[H-PV]SI9:z/ra SPV
•(s q 'HI)0 ΈΙ '(s 'HI)Z ΌΙ '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)99 ·8 '(ΖΗ9 ' '9 ·ΐ=ΓΡΡ
'Η2)09 ·8 ' ^ 'Η9)99 ·Ζ—Ζ ' L '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'HS)9S ' L '(ΖΗ9 ' '9 Ί
= Γ'ΡΡ 'Η2)9Ι ' L ' ^ 'ΗΙ)99 '（s 'HS)Z6 Έ '(ΖΗ8 ΈΙ '9 =ί
'ΡΡ 'ΗΙ)ΖΙ ·ε '(ΖΗ8 ΈΙ Ί ·6 = ΓΡΡ 'ΗΙ)ΙΟ Έ· 9 (V-OSPVa) H N-HX [6 ISO]
Figure imgf000102_0001
[Zfl^ [8 ISO]
001·
999000/S00Zdf/X3d S 890/soOZ OAV [0522] [化 143]
Figure imgf000103_0001
[0523] Η— NMR(DMSO— d ) δ ;3.10 (1Η, dd, J=14.0, 9.5Hz), 3.20 (1Η, dd,
6
J=14.0, 4.6Hz), 3.64 (6H, s), 3.98 (3H, s), 4.56—4.68 (1H, m), 6.7 4(2H, d, J = 8.4Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.21—7.33 (5H, m), 8.6 1(2H, dd, J=l.6, 4.3Hz), 8.67(1H, d, J = 8.1Hz) .
MS m/z:462[M— H]— .
[0524] 参考例 42
2- (4 イソプロピルフエ-ル)ー2—メトキシィミノ酢酸ェチルの合成
4 イソプロピルフエ-ル酢酸ェチル 6.47g(0. O31mol)をエタノール 60mLに溶 解し、カリウム tert ブトキシド 5.28g(0.047mol)及び亜硝酸イソアミル 4.18mL (0. O31mol)を加え、 60°C、 5時間攪拌した。反応終了後、 5%クェン酸水溶液をカロ え酸性とし、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、 Na SOで脱水し
2 4
、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチ ル：へキサン =1:5)で精製し、 2- (4 イソプロピルフエ-ル)—2—ヒドロキシィミノ酢 酸ェチルの syn型 2.00g(8.50mmol)及び anti型 2.20g(9.35mmol)を得た。 得られた 2— (4 イソプロピルフエ-ル )ー2—ヒドロキシィミノ酢酸ェチル（syn型） 2.00 g(8.50mmol)を DMF30mLに溶解し、ヨウ化メチル 0.58mL(9.35mmol)及び 炭酸カリウム 1.29g(9.35mmol)を加え室温下終夜攪拌した。反応終了後、 5%ク ェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、 Na S
2
Oで脱水し、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
4
一（酢酸ェチル：へキサン =1:5)で精製し、 目的物 syn型 1· 99g(7.98mmol)を得 た。 anti型についても同様に合成した
[0525] [化 144]
Figure imgf000104_0001
[0526] 2- (4 イソプロピルフエ-ル)—2—メトキシィミノ酢酸ェチル（syn)
— NMR(CDCl) δ ;1.24 (6Η, d, J = 7.0Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.2Hz), 2
3
.82—3.00 (IH, m), 4.00 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.2Hz), 7.24 (2H, d , J = 8.6Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.6Hz) .
[0527] [化 145] 3
Figure imgf000104_0002
[0528] 2— (4 イソプロピルフエ-ル)ー2—メトキシィミノ酢酸ェチル（anti)
— NMR(CDCl) δ ;1.26 (6Η, d, J = 6.8Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.2Hz), 2
3
.83—3.00 (IH, m), 4.06 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.2Hz), 7.27 (2H, d , J = 8.4Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.4Hz) .
同様にして適するフヱ-ル酢酸誘導体より以下のメトキシィミノ酢酸エステルイヒ合物 を得た。参考例 43— 46
[0529] 参考例 43
2—（2—クロロフヱ-ル）ー2—メトキシィミノ酢酸ェチル（syn) [0530] [化 146]
Figure imgf000105_0001
[0531] H— NMR(CDCl) δ ;1.33 (3H, t, J = 7. OHz), 4.07 (3H, s), 4.35 (2H, q
3
, J = 7. OHz), 7.20-7.47 (4H, m) .
[0532] 参考例 44
2—メトキシィミノー 2—（4ーメチルスルファユルフェ-ル）酢酸メチル（syn)
[0533] [化 147]
Figure imgf000105_0002
[0534] H— NMR(CDC1 ) δ ;2.49 (3Η, s), 3.91 (3H, s), 4.00 (3H, s), 7.18—7.
3
26 (2H, m), 7.42—7.50 (2H, m) .
[0535] 2—メトキシィミノー 2—（4ーメチルスルファユルフェ-ル）酢酸メチル（anti)
[0536] [化 148]
Figure imgf000105_0003
[0537] H— NMR(CDC1 ) δ ;2.50 (3Η, s) , 3.91 (3Η, s), 4.06 (3Η, s), 7.22—7.
3
30 (2H, m), 7.35—7.43 (2H, m) .
[0538] 参考例 45
2—メトキシィミノ— 2— (4—プロポキシフエ-ル）酢酸ェチル（syn) [ so]
• 'ΗΖ) 19 'Ζ-ΐε ' L ' (ZH9 '8 = Γ 'Ρ ' HZ) 00 ' L '(S 'HS)60 '9 '(S 'HS)90 ' '(S 'HS)68 Έ· 9 UOOO) H N-HX [9½0]
Figure imgf000106_0001
[s o]
[^eo]
•(ZH6 ·8=ΓΡ 'UZ) Ί '(ΖΗ6 ·8 = ΓΡ 'HS)I6 ·9 ' (ZUZ Ί = ί 'HZ
)9S ' '(S 'HS)90 ' '(ΖΗ ·Ζ = Γ 'HS)96 Έ '(ΖΗ - = r'W *HS)I8 ·
I '(ZHS ·ζ=Γ ¾ε)9ε ·χ '(ΖΗ ·ζ=Γ ¾ε)εο ·χ· 9 uoao)H N-HT [ε ο]
Figure imgf000106_0002
[oei ]
( UB) ^エ邈
Figure imgf000106_0003
[i o]
•(ZH6 ·8=ΓΡ 'HS)6^ Ί '(ΖΗ6 ·8 = ΓΡ 'Η2)88 ·9 '(ZHS Ί = ί 'Η2
)s '（s ¾ε)66 ·ε '(ΖΗ ·ζ=Γ 'HS) 6 ·ε '(ΖΗ - =r'w *HS)I8 · I '(ZHS ·ζ=Γ ¾ε)8ε ·χ '(ΖΗ ·ζ=Γ ¾ε)εο ·χ· 9 uoao)H N-HX [o½o]
Figure imgf000106_0004
[6fl^ [6SS0]
999000/S00Zdf/X3d S 890/soOZ OAV
(u s)ベ- -ェ — l— ( / -ェ 、^ ー 9 'z)- -
Figure imgf000107_0001
[seeo]
8 = Γ 'Ρ ΉΖ)Ζ ' L ' ^ 'ΗΖ)εε Ί-91 ' L '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'HS) 9 ·9 '(ζΗε · Ζ = Γ 'Ρ 'HI)S9 ·9 ' ^ 'ΗΙ)8Ι '9-80 '9 '(s 'HS)96 Έ '(s 'HS)6Z Έ '(s ' Η9)0Ζ Έ '(ΖΗ '9 '8 ΈΙ=Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)ΐε Έ '(ΖΗ6 ·9 '8 Έΐ=ΓΡΡ 'ΗΙ)0
Ζ '£ ' ^ 'Ηΐ) 6 'Z-Z 'Ζ '(ΖΗ8 ·9 = ΓΡ 'U9)ZZ Ί' 9 Πθαθ) H N-HX
(u s) エ ^ べ- -ェ ー1 （ / -ェ
'ζ)- - [A(^i. ^y^A^-z- ( / -ェ ΰ ^一 ) -ζ)-κ
i m [leeoj ss- i m 。 呦^ 止！^ェっ
^翁^; ¾^^¾?第、 ¾^ エ ^ べ - -ェ ー Ί ( / -ェ 、^
Figure imgf000107_0002
•(m 'ΗΖ)^9 ' -θε ' L '(ZUZ ·6
HS)Z6 ·9 '(s 'HS)60 '9 '(s 'HS)66 Έ '(s 'HS)S6 Έ· 9 ( !OQO) H N-H, [6 0]
Figure imgf000107_0003
[8½0]
901-
999000/S00Zdf/X3d S 890/S00Z OAV
(u s)ベ- ベ- ェ ー 1 （ ^ . >^ ^-9 —[ ^^ ,^ 、^ H — S—( / -ェ crn^— S)— S]— N [9SS0]
•(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'Η2)89 ' L '(^ 'Η
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0 ' '(m 'UZ)L£ '£-ΖΙ Έ '(ΖΗ0 ·Ζ = Γ Ή£)6Ζ Ί' 9 ( IDCID)丽 Ν— Ητ
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. >^ ^-9 —[ ^^ ,^ 、^ H — S—( / -ェ crn^— S)— S]— N
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•_[H-PV]S09:z/ra SPV
•(ra 'HI)0
'6-06 ·8 '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'UZ)Z ' L '(^ 'H9)SS 'Z-8I ' L '(ΖΗ ·8 = ΓΡ
'HS)SI ' L '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'UZ) L ·9 '(^ 'Ηΐ) 9 -£ ' '(s 'HS)I8 Έ
'(s 'Η9)99 Έ '(ΖΗ9 Έ 'Z · ΐ=ΓΡΡ 'ΗΙ)8Ι Έ '(^ 'Η2)20 Έ 08 'Ζ '(ζ uz
Figure imgf000108_0002
[sei^] [seeo]
901·
999000/S00Zdf/X3d S 890/S00Z OAV [0557] [化 154]
Figure imgf000109_0001
[0558] H— NMR(DMSO— d ) δ ;3.02—3.20 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.50—4.61
6
(IH, m), 7.13 (IH, dd, J = 7.3, 1.9Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.31 -7.63 (8H, m), 8.31 (IH, d, J = 8.4Hz), 10.7(1H, s) .
MS m/z:546[M-H]"- [0559] 実施例 77
N— [2— (2—クロ口フエ-ル)— 2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジメトキシフエ- ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDCl) δ ;3.24 (2Η, d, J = 6.2Hz), 3.73 (6H, s), 3.75 (3H, s
3
), 4.00 (3H, s), 4.92—5.04 (IH, m), 6.65 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.17—7 .44(10H, m).
[0560] N— [2— (2—クロ口フエ-ル)— 2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジメトキシフエ- ル） L フ -ルァラニン（syn)
[0561] [化 155]
Figure imgf000110_0001
[0562] H— NMR(DMSO— d ) δ ;3.14—3.21 (2H, m), 3.65 (6H, s), 3.95 (3H, s
6
), 4.55-4.65 (IH, m), 6.73 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.4Hz ), 7.16-7.52 (9H, m), 8.38(1H, d, J = 8. 1Hz), 12.9(1H, bs) .
MS m/z:495[M— H]— .
[0563] 実施例 78
N— [2—メトキシィミノ— 2— (4—メチルスルファユルフェ-ル）ァセチル] 4— (2, 6—ジ クロ口べンゾィルァミノ） L—フエ-ルァラニンェチルエステル（syn)
— NMR(CDCl) δ ;1.31 (3Η, t, J = 7.3Hz), 2.48 (3H, s), 3.15 (IH, d
3
d, J = 6.5, 14. OHz), 3.31 (IH, dd, J = 5.4, 14. OHz), 3.99 (3H, s), 4.2 4(2H, q, J = 7.3Hz), 5.10—5.14(1H, m) , 6.48 (IH, d, J = 7.8Hz), 7. 1 9(2H, d, J = 8.4Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.29—7.40 (4H, m), 7.4 5(2H, d, J = 8.4Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.6Hz) .
[0564] N— [2—メトキシィミノ— 2— (4—メチルスルファユルフェ-ル）ァセチル] 4— (2, 6—ジ クロ口べンゾィルァミノ） L—フエ-ルァラニン（syn) [0565] [化 156]
Figure imgf000111_0001
[0566] H— NMR(DMSO— d ) δ ;2.48 (3H, s), 2.86(1H, dd, J=ll.1, 13.8Hz)
6
, 3.15(1H, dd, J=4.1, 13.8Hz), 3.81 (3H, s), 4.61—4.70(1H, m), 7 . 19 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.27 (4H, m), 7.47—7.66 (5H, m), 9.04 (IH, d , J = 7.8Hz), 10.7(1H, s), 12.9(1H, bs) .
MS m/z:558[M— H]— .
[0567] 実施例 79
N— [2—メトキシィミノ— 2— (4—メチルスルファユルフェ-ル）ァセチル] 4— (2, 6—ジ メトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDCl) δ ;2.44 (3Η, s), 3.18(1H, dd, J = 7.0, 14.3Hz), 3.3
3
3(1H, dd, J = 5.4, 14.3Hz), 3.71 (6H, s), 3.80 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5. 10—5.19(1H, m), 6.52(1H, d, J = 7.6Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.4Hz), 7. 17(2H, d, J = 8.4Hz), 7. 19 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.23—7.32(3H, m), 7.47 (2H, dd, J=l.9, 8.4Hz) .
[0568] N— [2—メトキシィミノ— 2— (4—メチルスルファユルフェ-ル）ァセチル] 4— (2, 6—ジ メトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn) [0569] [化 157]
Figure imgf000112_0001
[0570] H— NMR(DMSO— d ) δ ;2.43 (3H, s), 2.94 (IH, dd, J=ll.3, 14.3Hz)
6
, 3.19 (IH, dd, J = 3.8, 14.3Hz), 3.65 (6H, s), 3.81 (3H, s), 4.58—4. 69 (IH, m), 6.74 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.12—7.32 (7H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.4Hz), 9.12(1H, d, J = 7.8Hz) .
MS m/z:507[M-H]".
[0571] 実施例 80
N— [2—メトキシィミノ— 2— (4—メチルスルファユルフェ-ル）ァセチル] 4— (2, 6—ジ クロ口べンゾィルァミノ） L—フエ-ルァラニンェチルエステル（anti)
— NMR(CDCl) δ ;1.29 (3Η, t, J = 7.3Hz), 2.48 (3H, s), 3.16 (IH, d
3
d, J = 6.2, 13.8Hz), 3.24 (IH, dd, J = 5.9, 13.8Hz), 4.00 (3H, s), 4.2 2(2H, q, 7.3Hz), 4.88—4.97(1H, m) , 7. 16—7.42(11H, m), 7.59 (2H , d, J = 8.6Hz).
[0572] N— [2—メトキシィミノ— 2— (4—メチルスルファユルフェ-ル）ァセチル] 4— (2, 6—ジ クロ口べンゾィルァミノ） L—フエ-ルァラニン（anti) [0573] [化 158]
Figure imgf000113_0001
[0574] H— NMR(DMSO— d ) δ ;2.48 (3H, s), 2.98 (IH, dd, J=10.3, 13.5Hz)
6
, 3.16(1H, dd, J=4.3, 13.5Hz), 3.94 (3H, s), 4.55—4.66(1H, m), 7 . 19-7.23 (4H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.44—7.65 (5H, m), 8.60 (IH, d, J = 8.4Hz), 10.7(1H, s), 12.9(1H, bs) .
MS m/z:558[M— H]— .
[0575] 実施例 81
N— [2—メトキシィミノ— 2— (4—メチルスルファユルフェ-ル）ァセチル] 4— (2, 6—ジ メトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（anti)
— NMR(CDC1 ) δ ;2.47 (3Η, s), 3.19—3.25 (2H, m), 3.72 (6H, s), 3
3
.76 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.93—5.02 (IH, m), 6.65 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7.19—7.34 (8H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.6Hz) .
[0576] N— [2—メトキシィミノ— 2— (4—メチルスルファユルフェ-ル）ァセチル] 4— (2, 6—ジ メトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（anti)
[0577] [化 159]
Figure imgf000114_0001
[0578] H— NMR(DMSO— d ) δ ;2.45 (3H, s), 3.07(1H, dd, J=14.3, 9.7Hz),
6
3. 19 (IH, dd, J=14.3, 4.6Hz), 3.64 (6H, s), 3.94 (3H, s), 4.56—4.6 6(1H, m), 6.74 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.29—7.3 5(7H, m), 8.63 (IH, d, J = 8.1Hz) .
MS m/z:507[M-H]".
[0579] 実施例 82
N— [2—メトキシィミノ— 2— (4 プロポキシフエ-ル）ァセチル] 4一（2, 6
—ジクロ口べンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステル（syn)
— NMR(DMSO— d ) δ ;0.95 (3Η, t, J=7.3Hz), 1.22 (3H, t, J = 7. OHz
6
), 1.63—1.80 (2H, m), 2.88(1H, dd, J=13.8, 11.3Hz), 3. 14(1H, dd , J=13.8, 4.5Hz), 3.80 (3H, s), 3.91—4.00 (2H, m), 4.13—4.26 (2H , m) , 4.63—4.76 (IH, m), 6.88 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.19—7.33 (4H, m ), 7.46—7.70 (5H, m), 9.10(1H, d, J = 8. 1Hz), 10.73(1H, s) .
[0580] N— [2—メトキシィミノ— 2— (4 プロポキシフエ-ル）ァセチル〕 4— (2, 6—ジクロ口べ ンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニン（syn) [0581] [化 160]
Figure imgf000115_0001
[0582] — NMR(DMSO— d ) δ ;0.95 (3H, t, J=7.4Hz), 1.62—1.78 (2H, m), 2
6
.86(1H, dd, J=13.5, 11.1Hz), 3.14(1H, dd, J=13.5, 4.9Hz), 3.79 ( 3H, s), 3.88-4.00 (2H, m), 4.57—4.72(1H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.18-7.32 (4H, m), 7.47—7.68 (5H, m), 9.00 (IH, d, J = 8.4Hz) , 10.73(1H, s).
MS m/z:570[M-H]".
[0583] 実施例 83
N— [2—メトキシィミノ— 2— (4 プロポキシフエ-ル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキシフ ェ -ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(DMSO— d ) δ ;0.95 (3Η, t, J=7.3Hz), 1.61—1.78 (2H, m), 2
6
.99(1H, dd, J=14.3, 10.5Hz), 3.17(1H, dd, J=14.3, 4.3Hz), 3.65( 6H, s), 3.72 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.63—4.75(1H, m), 6.74 (2H, d, J =8.4Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.14 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.21—7.4 2(5H, m), 9.19(1H, d, J = 7.8Hz) .
[0584] N— [2—メトキシィミノ— 2— (4 プロポキシフエ-ル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキシフ ェ -ル） L フエ-ルァラニン（syn) (PUB)ベ- ェ — 1— (, / :ベ
'Ζ)-^-[ /^^( /—^Δ^^ -^)-Ζ- ^^^-Ζ^-ί<ί [88S0] •(s 'Ul)ZL ΌΙ '(ΖΗ8 ·Ζ = Γ'Ρ 'ΗΙ)ΖΖ ·8 'Η9)0Ζ Ί-9
·Ζ '(ui 'H^)9S Ί-ΖΖ ' L '(ΖΗ6 ·8 = ΓΡ 'Η2)68 ·9 'ΗΙ)2Ζ · — 6S '
'(ΖΗΖ · = Γ'¾ ΉΖ)^1 ' ' ^ 'Η9)00 ー 16 Έ '(ΖΗ6 Ό ·εΐ=ΓΡΡ 'Η
χ)εχ ·ε '(ζΗ6 ·6 Ό ·εχ=Γ'ρρ 'ΗΙ)ΟΟ ·ε '(ζΗε - =r'w ΉΖ)ΖΙ Ί '(
ZHS Ί = ί"\ 'HS)OS Ί '(ΖΗε Ί = ί '- 'HS)96 Ό· 9 (V-OSPVO) H N-HX
( UB) エ /^エベ- -ェ — i—[ ^ ^M 8S0]
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' L '(ΖΗ8 'Ζ=Γ 'Ρ 'Η2)εΐ ' L '(ΖΗ6 ·8 = ΓΡ 'Η2)Ζ8 ·9 '(ΖΗ9 ·8 = ΓΡ 'ΗΖ
)VL ·9 ' ^ 'ΗΙ)99 ' ' ΉΖ) 6 Έ一 8 Έ '(s 'HS)6Z Έ '(s 'Η9
)99 Έ '(ΖΗ6 Έ Ό · ΐ=ΓΡΡ 'ΗΙ)6Ι Έ '(ΖΗ9 ΌΙ Ό · ΐ=ΓΡΡ 'ΗΙ)96 · Ζ ' ^ ΉΖ)61 Ί-£9 Ί '(ZHS ' L=i "\ ¾ε) 6 Ό· 9 (V-OSPVa) H N-HX [98S0]
0」d
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[ΐ9ΐ¾] [S8S0]
999000/S00Zdf/X3d S 890/S00Z OAV [0589] [化 162]
Figure imgf000117_0001
[0590] — NMR(DMSO— d ) δ ;0.96 (3H, t, J=7.3Hz), 1.72 (2H, sixt, J = 7.3
6
Hz), 2.97(1H, dd, J=13.8, 9.7Hz), 3.15(1H, dd, J=13.8, 5. OHz), 3.89-3.98 (5H, m), 4.33—4.65 (IH, m), 6.88 (2H, d, J = 9.2Hz), 7.2 0-7.29 (4H, m), 7.46—7.64 (5H, m), 8.47—8.55 (IH, m), 10.71(1H , s).
MS m/z:570[M— 1]— .
[0591] 実施例 85
N— [2—メトキシィミノ— 2— (4 プロポキシフエ-ル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキシフ ェ -ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（anti)
— NMR(DMSO— d ) δ ;0.95 (3Η, t, J=7.3Hz), 1.71 (2H, sixt, J = 7.3
6
Hz), 3.03—3.22 (2H, m), 3.64 (6H, s), 3.68 (3H, s), 3.87—4.00 (5H, m), 4.60—4.76 (IH, m), 6.74 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.89 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.22—7.50 (5H, m)8.84(1H, d, J = 7.8 Hz).
[0592] N— [2—メトキシィミノ— 2— (4 プロポキシフエ-ル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキシフ ェニル） L フエ二ルァラニン（anti) (u s)ベ / ェ — l— { ^J.^y^ ^ 'Ζ)-^-[ /^^ ^^^-Ζ-( /—^Δ^^ / ^-^)-^-ί<ί [96S0]
•(ZH9 ·8 = ΓΡ 'Η2)99 ' L ' (ZUZ ·6 =
Γ'Ρ 'HS)8 ' L '(m 'Η6)ε Ί- Ζ ' L '(ΖΗ9 ·8 = ΓΡ 'HS)IS ' L ' (ZUZ ·6 =
Γ'Ρ ΉΖ)£6 ·9 '(ΖΗ8 ·Ζ = Γ'Ρ 'Ηΐ) ·9 '(^ 'HS)9I '9-90 '9 '(ΖΗ2 Ί =
Γ'¾ Ήζ)£ζ ' '(s ¾ε)86 ·ε '(ζΗ ·9 'ε · Ϊ=ΓΡΡ 'Ηΐ)χε ·ε '(ζΗ6 '9 ' ε · τ=Γρρ 'ΗΙ)9Ι ·ε '(ζηζ Ί=ί "\ ε)οε ·χ· 9 (V- osva)丽 Ν- ΗΤ
(u s) エ /^エベ- -ェ — 1— (/ / :ベ:^ ΰ
92\ Μ [S6S0] • + [H+PV]ISg:z/ra SPV •(ra 'ΗΙ)09 '8-S9 ·8 '(ΖΗ8 Ί = ΓΡ 'UZ)S£ ' L '(^ 'HS)S
S 'Ζ-ΐε ' L '(ΖΗ8 ·Ζ = Γ'Ρ ¾S) I ' L '(ΖΗ9 ·8 = ΓΡ 'Η2)68 ·9 '(ΖΗ9 ·8 =
Γ'Ρ 'UZ) L ·9 ' ^ 'HI)S9 OS ' '( 'Η9)Ζ6 Έ 88 Έ '(s 'Η9) 9 Έ
'(ZHS ' '8 ·εχ=Γ'ρρ 'ΗΙ)8Ι ·ε '(ΖΗ6 ·8 '8 ·εχ=Γ'ρρ 'ΗΙ)90 ·ε '(ζΗ
Ί = ί ' s 'Η2)ΙΖ Ί '(ΖΗ Ί = ί 'Ί- 'HS)96 Ό· 9 (V-OSPVO) H N-HX
〇Jd
Figure imgf000118_0001
Κ9ΐ^] [S6S0]
9
999000/S00Zdf/X3d S 890/S00Z OAV [0597] [化 164]
Figure imgf000119_0001
[0598] H— NMR(CDCl) δ ;2.86(1H, dd, J=14.0, 11.1Hz), 3.15(1H, dd, J =
3
14.0, 3.8Hz), 3.79 (3H, s), 4.57—4.69 (IH, m), 5.13 (2H, s), 6.97( 2H, d, J = 8.9Hz), 7.24—7.66(14H, m), 9.00 (IH, d, J = 8.4Hz), 10.7 3(1H, s), 12.4(1H, bs) .
MS m/z:618[M— H]— .
[0599] 実施例 87
N— [2— (4—ベンジルォキシフエ-ル)— 2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジクロ 口べンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステル（anti)
— NMR(DMSO— d ) δ ;1.29 (3Η, t, J=7.3Hz), 3.11—3.27 (2H, m), 4
6
.00 (3H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.3Hz) , 4.88—4.97(1H, m), 5.08 (2H, s) , 6.98 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.25—7.49(12H, m ), 7.58 (2H, d, J = 8.6Hz) .
[0600] N— [2— (4—ベンジルォキシフエ-ル)— 2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジクロ 口べンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニン（anti)
(u s)ベ- ェ — 1— ( / ェ
Figure imgf000120_0001
•(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'HS)09 ' L '(m 'Η8)ε ' L-VZ ' L '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'HS)6I · L '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'HS)99 ·9 '(ΖΗ8 ·Ζ = ΓΡ 'Ηΐ)6 ·9 '(^ 'ΗΙ)8Ι '9-60 · 9 '(s 'HS) 0 '9 '(s 'HS)96 Έ '(s 'HS)6Z Έ '(s 'Η9)0Ζ Έ '(ΖΗΖ '9 Ό '
Ι=Γ'ΡΡ 'HI)SS Έ '(ΖΗ0 ' L Ό ^Ι=Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)8Ι Έ' 9 ( αつ）丽 Ν- ΗΤ
(u s) エ ^ べ- -ェ — 1— ( / -ェ 、
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べ:^— )— S]— Ν
22\ Μ Κ090] • + [H+PV]0S9:z/ra SPV
•(s ΉΙ)Ζ
L ΌΙ '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)69 ·8 '(^ 'Η^Ι)99 Ί-£Ζ ' L ' (ΖΗΖ ·6 = ΓΡ 'ΗΖ
)86 ·9 '(s ΉΖ)£1 '9 'ΗΙ)99 ' '(s 'HS)S6 Έ '(ΖΗ9 '8 ΈΙ
= Γ'ΡΡ 'ΗΙ)9Ι Έ '(ΖΗ0 ΌΙ '8 ΈΙ=Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)86 'Ζ'- 9 ( lOQO) H N-H, [2090]
Figure imgf000120_0003
[39ΐ^ ] [Ϊ090]
8
999000/S00Zdf/X3d S 890/S00Z OAV [0605] [化 166]
Figure imgf000121_0001
[0606] H— NMR(DMSO— d ) δ ;2.90—3.01 (1H, m), 3.13—3.24 (1H, m), 3.6
6
4(6H, s), 3.79 (3H, s), 4.43—4.57(1H, m), 5.08 (2H, s), 6.74 (2H, d , J = 8.1Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.09 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.21—7 .56(10H, m), 8.67—8.81 (1H, m) .
[0607] 実施例 89
N— [2— (4—ヒドロキシフエ-ル)— 2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジクロ口ベン ゾィルァミノ） L—フ -ルァラニン（syn)の合成
N— [2— (4—ベンジルォキシフエ-ル）— 2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジク ロロべンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニン（syn) (410mg、 0.661mmol)をェタノ ール（10ml)に溶解し、 5%PdZC(82mg)を加え、水素置換下室温で 10時間攪拌 した。反応終了後、セライト濾過し、濾液を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（メタノール：クロ口ホルム = 1:2)で精製し、 目的物（70mg、0.132m mol)を得た。
[0608] [化 167]
Figure imgf000121_0002
[0609] H-NMR(CD OD) δ ;2.93—3.06 (1H, m), 3.24—3.34 (1H, m), 3.83 ( 3H, s), 4.66-4.74 (IH, m), 6.71—6.77 (2H, m), 7.24—7.66 (8H, m) , 7.90-7.95 (IH, m) .
MS m/z:528[M— H]— .
[0610] 実施例 90
N— [2— (4—ヒドロキシフエ-ル)— 2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジクロ口ベン ゾィルァミノ） L フ 二ルァラニン（anti)の合成
N— [2— (4—ベンジルォキシフエ-ル）— 2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジク ロロべンゾィルァミノ) L フエ-ルァラニン（anti)を用い実施例 89と同様にして以下 の化合物を得た。
[0611] [化 168]
Figure imgf000122_0001
[0612] H-NMR(CD OD) δ ;3.03—3.15 (IH, m), 3.25—3.39 (IH, m), 3.96 (
3
3H, s), 4.70-4.77(1H, m), 6.71—6.79 (2H, m), 7.24—7.67 (8H, m) , 7.91-7.96 (IH, m) .
MS m/z:528[M— H]— .
[0613] 実施例 91
N— [2— (4—ヒドロキシフエ-ル)— 2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジメトキシフ ェ -ル） L フエ-ルァラニン（syn)
N— [2— (4一べンジルォキシフエ-ル)—2—メトキシイミノアセチル] 4— (2、 6 ジメト キシフエ-ル) L フエ-ルァラニン（syn)を用いて実施例 89と同様にして以下の化 合物を得た。 [0614] [化 169]
Figure imgf000123_0001
[0615] H— NMR(DMSO— d ) δ ;2.90—3.03 (1H, m), 3.15—3.25 (1H, m), 3.6
6
4(6H, s), 3.77 (3H, s), 4.45—4.58 (1H, m), 6.71—6.76 (4H, m), 7.1
1(2H, d, J = 8.1Hz), 7.24—7.44 (5H, m), 8.68—8.80 (1H, m) .
MS m/z:477[M-H]".
[0616] 参考例 47
2- (4ーメチルシクロへキシル） 2 ォキソ酢酸ェチルの合成
4ーメチルシクロへキサンを用いて参考例 24と同様に行な 、標題化合物を得た。
[0617] [化 170]
Figure imgf000123_0002
[0618] H— NMR(CDC1 ) δ ;0.91 (3Η, d, J = 6.5Hz), 0.95—1.08 (2H, m), 1.2
3
0-1.40 (2H, m), 1.39 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.55—1.65(1H, m), 1.78—1 .83 (2H, m), 1.90—1.98 (2H, m), 2.96 (1H, tt, J=12.2, 3.2Hz), 4.3 2(2H, q, J = 7.3Hz).
[0619] 参考例 48
2- (4ーェチルシクロへキシル）ー2 ォキソ酢酸ェチルの合成
4ーェチルシクロへキサノンより参考例 24に従って合成した。 [0620] [化 m]
Figure imgf000124_0001
[0621] H— NMR(CDC1 ) δ ;0.88 (3H, t, J = 7.6Hz), 0.91—1.08 (2H, m), 1.10
3
-1.20(1H, m), 1.20-1.28 (4H, m), 1.37 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.80—2.
00 (4H, m), 2.98(1H, tt, J=12.2, 3.5Hz), 4.32 (2H, q, J = 7. OHz) .
[0622] 参考例 49
ォキソ（テトラヒドロピラン 4 ィル）酢酸ェチルの合成
テトラヒドロピラン- 4-オンより参考例 24に従って合成した。
[0623] [化 172]
Figure imgf000124_0002
[0624] ォキソ（テトラヒドロピラン 4 ィル）酢酸ェチル
— NMR(CDC1 ) δ ;1.38 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.60—1.90 (4H, m), 3.28
3
(1H, tt, J=ll.1, 4.1Hz), 3.49 (2H, ddd, J = 2.7, 11.1, 11.6Hz), 3.9 6—4.96 (2H, m), 4.34 (2H, q, J = 7.3Hz) .
[0625] 参考例 50
2—シクロプロピル 2—ォキソ 酢酸ェチルの合成
80°C下臭化銅 3.8g(26.4mmol)の無水 THF(20mL)懸濁液に臭化リチウム 4.6g(52.8mmol)の無水 THF(50mL)溶液を滴下し、同温下 20分攪拌した。こ の混合溶液に—80°C下シクロプロピルマグネシウムブロマイド 52mL (26. Ommol, 0 .5M THF溶液）、続いてクロログリオキシル酸ェチル 3.0g(22. Ommol)をゆつく りと滴下した後、同温下 1.0時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモ-ゥム水溶 液を加え、反応終了とした後、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水 にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。得られ た残渣をカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =10Zl)にて精製し、 2- シクロプロピル 2 ォキソ酢酸ェチル 370mgを得た。
[0626] [化 173]
Figure imgf000125_0001
[0627] H— NMR(CDC1 ) δ ;1. 13—1.19 (2Η, m), 1.21—1.28 (2H, m), 1.39(3
3
H, t, J = 7.3Hz), 2.75(1H, m), 4.35 (2H, q, J = 7.3Hz) .
[0628] 参考例 51
2—シクロブチルー 2—ォキソ酢酸ェチルの合成
氷冷下水素化ナトリウム 1.2g(29.9mmol)の無水 THF(20mL)懸濁液にメトキ シメトキシ（ホスホノ）酢酸トリェチル 8. lg(29.9mmol)の無水 THF(lOmL)溶液を 滴下し、同温下 30分攪拌後、更に室温で 1.0時間攪拌した。再度氷冷した後、シク ロブタノン 2.0g(28.5mmol)の無水 THF(lOmL)溶液を滴下し、室温下ー晚攪 拌した。反応溶液に水を加えて、反応終了とし、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を 水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮し た。得られた残渣をエタノール（30mL)に溶解し、 p トルエンスルホン酸一水和物 5 OOmg(3. Ommol)を加えた後、ー晚加熱還流した。室温にまで冷却した後、水をカロ え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸 マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ へキサン Z酢酸ェチル =10Zl)にて精製し、 2—シクロブチルー 2—ォキソ 酢酸ェチ ノレ 3. Ogを得た。
[0629] [化 174]
Figure imgf000125_0002
[0630] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.36 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.80—2. 15 (2H, m), 2.20
3
-2.40 (4H, m), 3.84(1H, quint, J = 8.4Hz), 4.31 (2H, q, J = 7.3Hz) .
[0631] 参考例 52 シクロへプチルーォキソ酢酸ェチルの合成
参考例 51と同様にしてシクロへプタノンよりシクロへプチルォキソ酢酸ェチルを得た
[化 175]
Figure imgf000126_0001
[0633] H— NMR(CDC1 ) δ ; 1. 37 (3Η, t, J = 7. 3Hz) , 1. 44—2. 00 (12H, m) , 3. 1
3
5-3. 28 (1H, m) , 4. 32 (2H, q, J = 7. 3Hz) .
[0634] 参考例 53
( 1ーメチルビペリジン 4 ィル）ォキソ酢酸ェチルの合成
参考例 51と同様にして 1ーメチルビペリドンより（1ーメチルビペリジン 4 ィル)ォキ ソ酢酸ェチルを得た。
[0635] [化 176]
Figure imgf000126_0002
[0636] H— NMR(CDC1 ) δ ; 1. 37 (3Η, t, J = 7. 3Hz) , 1. 62—2. 13 (6H, m) , 2. 28
3
(3H, s) , 2. 81-3. 08 (3H, m) , 4. 32 (2H, q, J = 7. 3Hz) .
[0637] 実施例 92
N— [2—メトキシィミノ一 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (2, 6—ジクロロ ベンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステルの合成
ォキソ（テトラヒドロピラン 4 ィル）酢酸ェチノレ 200mg ( 1. 07mmol)のエタノーノレ 溶液にピリジン 0. 3mL及び O—メチルヒドロキシルァミン塩酸塩 95. Omg (l. 14mm ol)を加え 50— 60°Cにて 1夜攪拌した。減圧濃縮後、酢酸ェチルー水にて抽出した。 得られた有機層は飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮し 、 ¾ ^トキシィミノ (テトラヒドロピラン- 4ーィル)酢酸ェチル 229mgを得た。得られたメト キシィミノ (テトラヒドロピラン- 4-ィル)酢酸ェチルを THF3mLに溶解し、水酸化リチ ゥム 1水和物 44mgの水溶液 lmL及びメタノール 0. 5mLを氷冷下滴下し 1時間攪拌 した。減圧濃縮した後、トルエンを加え再度濃縮後、得られたリチウム塩を N, N—ジメ チルホルムアミド（DMF) 5mLに溶解し EDC300mg(l. 56mmol)及び HOBt424 mg(3. 14mmol)をカ卩ぇ 10分間攪拌後、 4— (2, 6—ジクロロべンゾィルァミノ） Lーフ ェ-ルァラニンェチルエステル 399mg(l. 05mmol)を加えた。 1夜攪拌後、反応液 を水中に注ぎ酢酸ェチル抽出した。得られた有機層は水及び飽和食塩水にて洗浄 し、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣は、シリカゲルカラムク 口マトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 10:1)にて精製し、異性体を分離精製した
[0638] N— [2—メトキシィミノ一 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (2, 6—ジクロロ ベンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステル（syn)
— NMR(CDCl ) δ ;1. 29 (3Η, t, J = 7. 3Hz), 1. 55—1. 75 (4H, m), 2. 82
3
-2. 99(1H, m), 3. 12(1H, dd, J = 6. 5, 14. OHz), 3. 22(1H, dd, J = 5. 7, 14. OHz), 3. 36—3. 50 (2H, m), 3. 90 (3H, s), 3. 90—4. 05 (2H, m), 4. 2 2(2H, q, J = 7. 3Hz), 4. 87—4. 98(1H, m) , 7. 18 (2H, d, J = 8.4Hz), 7. 2 6—7. 50 (5H, m), 7. 57 (2H, d, J = 8. 6Hz) .
[0639] N— [2—メトキシィミノ一 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (2, 6—ジクロロ ベンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステル（anti)
— NMR(CDC1 ) δ ;1. 28 (3Η, t, J = 7. 3Hz), 1. 30—1. 50 (2H, m), 2. 20
3
-2.40 (2H, m), 3. 02—3. 24 (2H, m), 3. 24—3.49 (3H, m), 3. 92—4. 03 ( 5H, m, including Is at 3. 95ppm) , 4. 20 (2H, q, J = 7. 3Hz), 4. 80—4. 90 (1H, m), 7. 08—7. 22 (3H, m), 7. 28—7.44 (4H, m), 7. 57 (2H, d, J = 8. 6Hz).
[0640] 実施例 93
N— [2—メトキシィミノ一 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (2, 6—ジクロロ ベンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニン（syn)
実施例 92で得た生成物 (syn)を用い実施例 2と同様にして標題ィ匕合物を得た。
[0641] N— [2—メトキシィミノ一 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (2, 6—ジクロロ ベンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニン（syn)
[0642] [化 177]
Figure imgf000128_0001
[0643] H— NMR(CDC1 +CD OD additive) ;1.50—1.75 (4H, m), 2.75—2.94 (
3 3
1H, m), 3.10(1H, dd, J = 6.5, 14. OHz), 3.26 (1H, dd, J = 5.4, 14. OHz ), 3.29—3.50 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.90—4.05 (2H, m), 4.85—4.95 (1H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.27—7.42 (3H, m), 7.58 (2H, d, J =8. 1Hz).
MS m/z:520[M— H]— .
[0644] 実施例 94
N— [2—メトキシィミノ— 2 (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (2, 4—ジメトキ シフエ-ル） L フエ-ルァラニンェチルエステル（syn)の合成
4一（2, 6—ジメトキシフエ-ル) L フエ-ルァラニンメチルエステルを用い実施例 9 2と同様にして標題ィ匕合物を得た。
[0645] [化 178]
Figure imgf000128_0002
[0646] N— [2—メトキシィミノ— 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキ シフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn) H— NMR(CDC1 ) δ ;1.58—1.75 (4H, m), 2.88—2.99 (1H, m), 3.10—3
3
.27 (2H, m), 3.37—3.48 (2H, m), 3.72 (6H, s), 3.78 (3H, s), 3.85(3 H, s), 3.90-4.00 (2H, m), 4.89—4.98 (1H, m), 6.65 (2H, d, J = 8.4H z), 7.16 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.22—7.32 (3H, m), 7.52(1H, d, J = 7.3H z).
[0647] 実施例 95
N— [2—メトキシィミノ— 2 (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキ シフエ-ル） L フ -ルァラニンの合成
実施例 94で得た化合物 (syn)を用い実施例 2と同様にして標題ィ匕合物とした。
[0648] N— [2—メトキシィミノ— 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキ シフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn)
[0649] [化 179]
Figure imgf000129_0001
[0650] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.55—1.80 (4Η, m), 2.87—3.00 (1H, m), 3.19(1
3
H, dd, J = 7.0, 14. OHz), 3.31 (1H, dd, J = 5.1, 14. OHz), 3.37—3.50 ( 2H, m), 3.72 (6H, s), 3.84 (3H, s), 3.90—4.05 (2H, m), 4.85—5.00 ( 1H, m), 6.65 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.20—7.40 (5H, m), 7.59 (1H, d, J = 6.8Hz).
MS m/z:469[M— H]— .
[0651] 実施例 96— 108
アミノ酸エステル誘導体として 4 （2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ） L フエ-ルァラ ニンェチルエステルあるいは 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチ ルエステルと、対応するォキソ酢酸誘導体を用い実施例 92と同様にして以下の化合 物を得た。
[0652] 実施例 96
N— (2—シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル) 4一（2, 6—ジメトキシフエ-ル)― L—フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) :1. 17—1.38 (5H, m), 1.58—1.90 (5H, m), 2.59—2.7
3
0(1H, m), 3.10—3.30 (2H, m), 3.71 (6H, s), 3.75 (3H, s), 3.82 (3H, s ), 4.91—4.98(1H, m), 6.65 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.17(2H, d, J = 8. 1Hz ), 7.23-7.30 (4H, m) .
[0653] N— (2—シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル) 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル)— L—フエ-ルァラニンメチルエステル（anti)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.20—1.35 (2Η, m), 1.50—2.00 (8H, m), 3.00—3
3
. 10 (IH, m), 3.12—3.20 (2H, m), 3.71 (6H, s), 3.73 (3H, s), 3.92(3 H, s), 4.84—4.91 (IH, m), 6.64 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.10(1H, d, J = 8. 1Hz), 7.17(2H, d, J = 8.1Hz), 7.24—7.30 (3H, m) .
[0654] 実施例 97
N— (2—シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル) 4一（2, 6—ジクロ口べンゾィルァ ミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ :1.23—1.34 (3Η, m), 1.50—2.00(10H, m), 2.49—
3
2.60 (IH, m), 3.12—3.20 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.15—4.27 (2H, m), 4.90—5.00 (IH, m), 7.08—7.58 (9H, m) .
[0655] N— (2—シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル) 4— (2, 6—ジクロ口べンゾィルァ ミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステル（anti)
— NMR(CDCl) δ ;1. 18—1.29 (4Η, m), 1.24 (3H, t, J=7. OHz), 1.50
3
—1.95 (6H, m), 3.00—3.10 (IH, m), 3.10—3.25 (2H, m), 3.93 (3H, s) , 4.12(2H, q, J = 7. OHz), 4.23—4.85(1H, m) , 7.07(1H, d, J = 8. 1Hz) , 7.16 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.29—7.38 (3H, m), 7.47(1H, bs), 7.56(2 H, d, J=8.4Hz).
[0656] 実施例 98 N— [2—メトキシィミノ— 2— (4—メチルシクロへキシル）ァセチル] 4— (2, 6—ジクロ口 ベンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステル（syn)
(cis, trans混合物)
— NMR(CDCl) δ ;0.87 (3Η, d, J = 6.5Hz), 0.86—1.01 (2H, m), 1.2
3
3—1.37 (2H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.53—1.58(1H, m), 1.70—1 .83 (4H, m), 2.45—2.60 (IH, m), 3. 14 (IH, dd, J=14.0, 8.4Hz), 3.1 9(1H, dd, J=14.0, 5.4Hz), 3.86 (3H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.3Hz), 4. 90—4.97(1H, m), 7.12(1H, d, J = 7.0Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.1Hz), 7. 28-7.39 (4H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.1Hz) .
[0657] N— [2—メトキシィミノ— 2— (4—メチルシクロへキシル）ァセチル] 4— (2, 6—ジクロ口 ベンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステル（anti) (cis, trans混合物） — NMR(CDC1 ) δ ;0.87 (3Η, d, J = 6.5Hz), 0.86—1.04 (2H, m), 1.2
3
6(3H, t, J = 7.3Hz), 1.45—1.61 (3H, m), 163—1.88 (2H, m), 1.82—2. 02 (2H, m), 2.99 (IH, tt, J=12.2, 3.2Hz), 3.13 (IH, dd, , J=13.8, 5 .9Hz), 3.16(1H, dd, , J=13.8, 5.9Hz), 3.92 (3H, s), 4.17(2H, q, , J =7.3Hz), 4.78—4.86(1H, m), 7.07(1H, d, , J = 8.1Hz), 7. 16 (2H, d , , J = 8.6Hz), 7.28 (IH, d, , J = 5.9Hz), 7.32(1H, d, J = 5.9Hz), 7.36 (IH, t, , J = 5.9Hz), 7.39 (IH, s), 7.56 (2H, d, , J = 8.1Hz) .
[0658] 実施例 99
N— [2—メトキシィミノ— 2— (4—メチルシクロへキシル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキシ フエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn) (cis, trans 混合物）
— NMR(CDC1 ) δ ;0.87 (3Η, d, J = 6.5Hz), 0.88—1.04 (2H, m), 1.2
3
3—1.34 (3H, m), 1.70—1.74 (2H, m), 1.81—1.85 (2H, m), 2.53—2.6 2(1H, m), 3.18—3.25 (2H, m), 3.71 (6H, s), 3.76 (3H, s), 3.83 (3H, s ), 4.91—4.98 (IH, m), 6.65 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.12—7.30 (6H, m) .
[0659] N— [2—メトキシィミノ— 2— (4—メチルシクロへキシル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキシ フエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（anti) (cis, trans 混合物）
— NMR(CDC1 ) δ ;0.86 (3Η, d, J = 6.8Hz), 0.85—1.02 (2H, m), 1.2 0-1.40 (IH, m), 1.42—1.60 (2H, m), 1.62—1.78 (2H, m), 1.80—2.0 0(2H, m), 2.95-3.05 (IH, m), 3.10—3.25 (2H, m), 3.71 (6H, s), 3.7 4(3H, s), 3.93 (3H, s), 4.83—4.91 (IH, m), 6.64 (2H, d, J = 8.4Hz), 7 . 10 (IH, d, J=10.0Hz), 7. 18—7.30 (5H, m) .
[0660] 実施例 100
N— [2— (4—ェチルシクロへキシル )—2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジクロロ ベンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステル（syn) (cis, trans混合物） — NMR(CDCl) δ ;0.83—2.04(11Η, m), 0.86 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.2
3
8(3H, t, J = 7.0Hz), 2.53—2.60(1H, m), 3.13(1H, dd, J=13.8, 5.9H z), 3.21 (IH, dd, J=13.8, 5.9Hz), 3.86 (3H, s), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.85—4.97(1H, m), 7.05—7.20 (3H, m), 7.26—7.39 (4H, m), 7 .56 (2H, d, J = 8.6Hz).
[0661] N— [2— (4—ェチルシクロへキシル )—2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジクロロ ベンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステル（anti) (cis, trans 混合物） — NMR(CDC1 ) δ ;0.86 (3Η, t, J = 7. OHz), 0.83—0.91 (2H, m), 1.18
3
—1.26 (4H, m), 1.24 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.50—1.60 (3H, m), 1.76—2. 00 (2H, m), 2.95—3.12(1H, m), 3.05—3.23 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4. 19 (2H, q, J = 7.3Hz) , 4.79—4.86(1H, m), 7.07(1H, d, J = 7.8Hz), 7. 16 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.23—7.39 (4H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.4Hz) .
[0662] 実施例 101
N— [2—メトキシィミノ— 2— (4—ェチルシクロへキシル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキ シフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（anti) (cis, trans 混合物） — NMR(CDC1 ) δ ;0.83—0.91 (2Η, m), 0.86 (3Η, d, J = 6.6Hz), 1.5
3
0—1.62 (3H, m), 1.72—2.05 (2H, m), 2.95—3.10 (IH, m), 3.15—3.2 3(2H, m), 3.71 (6H, s), 3.73 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.84—4.91 (IH, m ), 6.64 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.10(1H, d, J = 8.1Hz), 7.15—7.30 (5H, m ).
[0663] N— [2—メトキシィミノ— 2— (4—ェチルシクロへキシル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキ シフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn) (cis, trans混合物） — NMR(CDC1 ) δ ;0.82—1.00 (2Η, m), 0.85 (3Η, t, J=7.3Hz), 1.18
3
—1.38 (6H, m), 1.75—1.90 (3H, m), 2.57—2.63 (1H, m), 3.15—3.30 ( 2H, m), 3.71 (6H, s), 3.76 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.91—4.98 (1H, m) , 6.65 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.15—7.30 (6H, m) .
[0664] 実施例 102
N— [2—メトキシィミノ— 2— (1—メチルビペリジン 4 ィル）ァセチル] 4— (2, 6 ジメト キシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.51-1.72 (2Η, m), 1.75—1.86 (2H, m), 1.90—2
3
.05 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.56—2.69 (1H, m), 2.81—2.92 (2H, m), 3 . 10-3.27 (2H, m), 3.71 (6H, s), 3.76 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.89—4. 96 (1H, m), 6.65 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.23—7. 33 (3H, m), 7.45 (1H, d, J = 6.2Hz) .
[0665] N— [2—メトキシィミノ— 2— (1—メチルビペリジン 4 ィル）ァセチル] 4— (2, 6 ジメト キシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（anti)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.45—1.58 (2Η, m), 1.84—1.97 (2H, m), 2.25(3
3
H, s), 2. 19—2.39 (2H, m), 2.79—3.08 (3H, m), 3.10—3.19 (2H, m), 3.71 (6H, s), 3.73 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.81—4.92(1H, m), 6.64(2 H, d, J=8.4Hz), 7.09—7.31 (6H, m) .
[0666] 実施例 103
N— (2—シクロへプチルー 2—メトキシイミノアセチル) 4一（2, 6—ジメトキシフエ-ル)― L—フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.33—1.91(12H, m), 2.71—2.87(1Η, m), 3.09—
3
3.26 (2Η, m), 3.71 (6H, s), 3.76 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.90—5.00(1 H, m), 6.64 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.18—7.39(4 H, m).
[0667] N— (2—シクロへプチルー 2—メトキシイミノアセチル) 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル)— L—フエ-ルァラニンメチルエステル（anti) H— NMR(CDC1 ) δ ;1.36—1.96(12H, m), 3.09—3.21 (3H, m), 3.71(
3
6H, s), 3.72 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.81—4.92(1H, m), 6.64 (2H, d, J =8.4Hz), 7.08-7.35 (6H, m) .
[0668] 実施例 104
N— (2—メトキシィミノ— 3—メチルブチリル) 4 2, 6ジメトキシフエ-ル) L—フエ-ル ァラニンメチルエステル（anti)
— NMR(CDCl) δ ;1.20 (3Η, d, J = 7.0Hz), 1.21 (3H, d, J = 7.0Hz), 3
3
. 17(2H, d, J = 6.2Hz), 3.29—3.42(1H, m), 3.72 (6H, s), 3.73 (3H, s) , 3.93 (3H, s), 4.85—4.96 (IH, m), 6.65 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.10 (IH , d, J = 8.4Hz), 7.18 (2H, d, J=8.1Hz), 7.23—7.34 (3H, m) .
[0669] N— (2—メトキシィミノ— 3—メチルブチリル) 4— (2, 6ジメトキシフエ-ル) L—フエ-ル ァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDCl) δ ;1. 10 (6Η, d, J = 7.0Hz), 2.90—3.03(1H, m), 3.1
3
2—3.29 (2H, m), 3.72 (6H, s), 3.77 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.91—5.03 (IH, m), 6.65 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.17(2H, d, J = 8.4Hz), 7.25—7.38 (4H, m) .
[0670] 実施例 105
N— (2—シクロプロピル— 2—メトキシイミノアセチル) 4一（2, 6—ジメトキシフエ-ル)― L—フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;0.78—0.82 (4Η, m), 1.85—1.99 (IH, m), 3.12—3
3
.25 (2H, m), 3.71 (6H, s), 3.77 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.92—4.99 (IH , m), 6.65 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.16 (2H, d, J = 6.5Hz), 7.18—7.30 (3H , m) , 7.45 (IH, d, J = 7.8Hz) .
[0671] N— (2—シクロプロピル— 2—メトキシイミノアセチル) 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル)— L—フエ-ルァラニンメチルエステル（anti)
— NMR(CDC1 ) δ ;0.79—0.87 (2Η, m), 1.41—1.46 (2H, m), 2.08—2
3
. 18 (IH, m, ), 3.05—3.20 (2H, m), 3.72 (6H, s), 3.73 (3H, s), 3.93(3 H, s), 4.79—4.87(1H, m), 6.65 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.10—7.20 (3H, m), 7. 24-7. 30 (3H, m) .
[0672] 実施例 106
N— (2—シクロブチルー 2—メトキシイミノアセチル) 4一（2, 6—ジメトキシフエ-ル) L —フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1. 77-2. 02 (2Η, m), 2. 10—2. 30 (4H, m), 3. 10—3
3
. 23 (2H, m), 3.45 (IH, quint, J=8.4Hz), 3. 72 (6H, s), 3. 76 (3H, s), 3 . 87 (3H, s), 4. 90-4. 97(1H, m), 6. 65 (2H, d, J = 8. 4Hz), 7. 14—7. 31 (5H, m), 7. 58 (IH, d, J = 6. 8Hz) .
[0673] N— (2—シクロブチルー 2—メトキシイミノアセチル) 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル) L —フエ-ルァラニンメチルエステル（anti)
— NMR(CDC1 ) δ ;1. 80—1. 95 (2Η, m), 2. 10—2. 25 (2H, m), 2.41—2
3
. 49 (2H, m), 3. 10—3. 21 (2H, m), 3. 60—3. 76 (IH, m), 3. 70 (6H, s), 3 . 73 (3H, s), 3. 92 (3H, s), 4. 88—4. 91 (IH, m), 6. 65 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7. 06 (IH, d, J = 8.4Hz), 7. 17—7. 30 (5H, m) .
[0674] 実施例 107
N— (2—シクロブチルー 2—メトキシイミノアセチル)一 4一（2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ
)—L フエ二ルァラニンェチルエステル（syn) (syn:anti=2:l)
— NMR(CDC1 ) δ ;1. 27 (3Η, t, J = 7. 3Hz), 1. 65—2. 20 (6H, m), 3. 05
3
—3. 22 (2H, m), 3. 44 (IH, quint, J = 8.4Hz), 3. 91 (3H, s), 4. 19 (2H, q , J = 7. 3Hz), 4. 86—4. 91 (IH, m), 7. 14—7. 58 (9H, m) .
[0675] N— (2—シクロブチルー 2—メトキシイミノアセチル) 4— (2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ )一 L一フエ-ルァラニンェチルエステル（anti)
— NMR(CDCl ) δ ;1. 27 (3Η, t, J = 7. 0Hz), 1. 82—1. 97 (2H, m), 2. 14
3
-2. 24 (2H, m), 2. 39—2.48 (2H, m), 3. 00—3. 15 (2H, m), 3. 66 (IH, q uint. J = 8. 6Hz), 3. 91 (3H, s), 4. 17(2H, q, J = 7. 0Hz), 4. 81—4. 89(1 H, m), 7. 04 (IH, d, J = 7. 8Hz), 7. 17(2H, d, J = 8.4Hz), 7. 27—7. 39(4 H, m), 7. 57 (2H, d, J = 8.4Hz) .
[0676] 実施例 108 N— (2—シクロペンチルー 2—メトキシイミノアセチル) 4一（2, 6—ジメトキシフエ-ル)― L—フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.50—1.91 (8Η, m), 2.95—3.06 (IH, m), 3.14—3
3
.23 (2H, m), 3.72 (6H, s), 3.77 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.90—5.00 (IH , m), 6.65 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.14—7.33 (6H, m) .
[0677] N— (2—シクロペンチルー 2—メトキシイミノアセチル) 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル)— L—フエ-ルァラニンメチルエステル（anti)
— NMR(CDCl) δ ;1.47-1.96 (8Η, m), 3.17(2H, d, J = 6.2Hz), 3.3
3
4-3.49 (IH, m), 3.72 (6H, s), 3.73 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.85—4.96 (IH, m), 6.65 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.13—7.35 (6H, m) .
[0678] 実施例 96— 108で得たィ匕合物を実施例 2と同様にして以下の化合物を得た。実施 例 109— 134
[0679] 実施例 109
N— (2—シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル) 4一（2, 6—ジメトキシフエ-ル)― L—フエ-ルァラニン（syn)
[0680] [化 180]
Figure imgf000136_0001
[0681] H— NMR(DMSO— d ) δ ;1.05—1.25 (5Η, m), 1.50—1.82 (5H, m), 2.2
6
0—2.40 (IH, m), 2.75—3.20 (2H, m), 3.62 (6H, s), 3.65 (3H, s), 4.4 0—4.56(1H, m), 6.72 (2H, d, J = 8.4Hz), 7. 11 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.2 2-7.31 (3H, m), 8.61 (IH, d, J = 8.1Hz) .
MS m/z:467[M-H]".
[0682] 実施例 110 N— (2—シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル) 4一（2, 6—ジメトキシフ
L—フエ二ルァラニン（anti)
[0683] [化 181]
Figure imgf000137_0001
[0684] H-NMR(DMSO-d ) δ ;1.00—1.30 (3Η, m), 1.40—1.75 (7H, m), 2.8
6
3-2.95(1H, m), 3.02(1H, dd, J=14.0, 8.4Hz), 3.12(1H, dd, J=14. 0, 4.9Hz), 3.63 (6H, s), 3.86 (3H, s), 4.40—4.52 (1H, m), 6.72 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.09 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.19 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.27 ( 1H, t, J = 8.4Hz), 8. 18 (1H, d, J = 7.8Hz) .
MS m/z:467[M-H]".
[0685] 実施例 111
N— (2—シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル) 4一（2, 6—ジクロ口べンゾィルァ ミノ） L フエ-ルァラニン（anti)
[0686] [化 182]
Figure imgf000137_0002
[0687] H— NMR(DMSO— d ) δ ;0.93—1.38 (5Η, m), 1.40—1.75 (5H, m), 2.7
6
5—2.85 (1H, m), 2.89 (1H, dd, J=13.8, 10.0Hz), 3.09 (1H, dd, J=13 .8, 4.6Hz), 3.85 (3H, s), 4.48—4.52 (1H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.4Hz ), 7.46-7.59 (5H, m), 8.24 (1H, d, J = 8.6Hz), 10.66 (1H, s) .
MS m/z:518[M— H]— .
[0688] 実施例 112
N— (2—シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル) 4一（2, 6—ジクロ口べンゾィルァ ミノ） L—フエ-ルァラニン（syn： anti= 1:1)
[0689] [化 183]
Figure imgf000138_0001
[0690] — NMR(DMSO— d ) δ ;0.93—1.35 and 1.43—1.70 and 2.08—2.2
6
6(11H, m), 2.73—3.18 (2H, m), 3.66 and 3.84 (3H, 2s), 4.37—4.5 5(1H, m), 7.11—7.27 and 7.42—7.65 (7H, m), 8.11—8.20 and 8. 37—8.50 (1H, m), 10.65 (1H, s) .
MS m/z:518[M— H]— .
[0691] 実施例 113
N— [2—メトキシィミノ— 2— (4—メチルシクロへキシル）ァセチル] 4— (2, 6—ジクロ口 ベンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニン（syn) (cis, trans 混合物）
[0692] [化 184]
Figure imgf000138_0002
[0693] H— NMR(DMSO— d ) δ ;0.75—0.88 (2Η, m), 0.81 (3Η, d, J = 6.5Hz) 1.01-1.50 (3H, m), 1.50—1.70 (4H, m), 2.00—2.20 (IH, m), 2.86(1 H, dd, J=14.0, 10. OHz), 3. 10 (IH, dd, J=14.0, 10. OHz), 3.66 (3H, s), 4.45-4.53 (IH, m), 7.21 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.45—7.61 (5H, m), 8.41 (IH, d, J = 7. OHz), 10.64(1H, s), 12.7(1H, bs) .
MS m/z:532[M— H]— .
[0694] 実施例 114
N— [2—メトキシィミノ— 2— (4—メチルシクロへキシル）ァセチル] 4— (2, 6—ジクロ口 ベンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニン（anti) (cis, trans混合物）
[0695] [化 185]
Figure imgf000139_0001
[0696] — NMR(DMSO— d ) δ ;080—0.88 (2H, m), 0.81 (3H, d, J = 6.2Hz), 1
6
. 10—1.48 (3H, m), 1.50—1.70 (4H, m), 2.70—2.80(1H, m), 2.91(1 H, dd, J=14.0, 10. OHz), 3.09 (IH, dd, J=14.0, 4.3Hz), 3.85 (3H, s ), 4.46—4.54 (IH, m), 7.20 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.45—7.59 (5H, m), 8 .24 (IH, d, J = 8.6Hz), 10.68(1H, s), 12.80(1H, bs) .
MS m/z:532[M— H]— .
[0697] 実施例 115
N— [2—メトキシィミノ— 2— (4—メチルシクロへキシル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキシ フエ-ル） L フエ-ルァラニン（svn) (cis, trans混合物） [0698] [化 186]
Figure imgf000140_0001
[0699] H— NMR(DMSO— d ) δ ;0.81 (3H, d, J = 6.5Hz), 0.82—0.92 (2H, m),
6
1. 10-1.50 (3H, m), 1.60—1.80 (4H, m), 2.10—2.30 (IH, m), 2.94(1 H, dd, J=14.0, 10. OHz), 3. 11(1H, dd, 14.0, 4.6Hz), 3.64 (6H, s), 3.66 (3H, s), 4.45-4.55(1H, m), 6.72 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.11 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.23 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.26 (IH, t, J = 8.4Hz), 8.66(1 H, J = 8.1Hz).
MS m/z:481[M— H]— .
[0700] 実施例 116
N— [2—メトキシィミノ— 2— (4—メチルシクロへキシル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキシ フエ-ル） L フエ-ルァラニン（anti) (cis, trans混合物）
[0701] [化 187]
Figure imgf000140_0002
H— NMR(CDC1 ) δ ;0.85—1.02 (2Η, m), 0.86 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.3
3
0—1.42 (IH, m), 1.45—1.60 (2H, m), 1.62—1.80 (2H, m), 1.85—2.0 2(2H, m), 2.99(1H, tt, J=12.2, 3.2Hz), 3.19(1H, dd, J=14.3, 6.7 Hz), 3.28 (IH, dd, J=14.3, 5.4Hz), 3.71 (6H, s), 3.91 (3H, s), 4.82 —4.90(1H, m), 6.64 (2H, d, J = 8.4Hz), 7. 10(1H, d, J = 7.6Hz), 7.21
-7.32 (5H, m).
MS m/z:481[M— H]— .
[0703] 実施例 117
N— [2— (4—ェチルシクロへキシル )—2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジクロロ ベンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニン（syn) (cis, trans混合物）
[0704] [化 188]
Figure imgf000141_0001
[0705] H— NMR(DMSO— d ) δ ;0.82 (3Η, t, J=7.3Hz), 0.80—0.85 (2H, m), 0
6
.90—1.40 (5H, m), 1.60—1.70 (4H, m), 2.05—2.20 (IH, m), 2.70—3 .20 (2H, m), 3.67 (3H, s), 4.45—4.52 (IH, m), 7.22 (2H, d, J = 8.6Hz ), 7.46—7.59 (5H, m), 8.47(1H, d, J = 5.4Hz), 10.45(1H, s) .
MS m/z:495[M— H]— .
[0706] 実施例 118
N— [2— (4—ェチルシクロへキシル )—2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジクロロ ベンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニン（anti) (cis, trans混合物）
[0707] [化 189]
Figure imgf000142_0001
[0708] — NMR(DMSO— d ) δ ;0.82 (3H, t, J=7.3H), 0.79—0.84 (2H, m), 0
6
.97-1.03 (IH, m), 1.32—1.35 (2H, m), 1.46—1.54 (2H, m), 1.50—1 .60 (2H, m)， 1.66-1.70 (2H, m), 2.70—2.80(1H， m)， 2.93 (IH, dd, J = 13.8， 9.7Hz), 3.08(1H, dd, J=13.8, 4.6Hz)， 3.86 (3H, s) , 4.48— 4.52(1H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.46—7.59 (5H, m), 8.21(1H , d, J = 8.1Hz), 10.65(1H, s), 12.83(1H, bs) .
MS m/z ： 456 [M— H]— .
[0709] 実施例 119
N— [2— (4—ェチルシクロへキシル )—2—メトキシイミノアセチル]一 4— (2， 6—ジメトキ シフエ二ル）一 L一フエ-ルァラニン（anti) (cis, trans混合物）
[0710] [化 190]
Figure imgf000142_0002
[0711] — NMR(DMSO— d ) δ ;0.80 (3Η, t, J=7. OHz), 0.75—0.90 (2H, m), 0
6
.90—1.17(3H, m), 1.49—1.69 (6H, m), 2.75—2.90(1H， m), 3.02(1 H, dd, J=14.0, 7.8Hz), 3. 12(1H， dd, J=14.0, 5.3Hz), 3.63 (6H, s) , 3.85 (3H, s), 4.35—4.46(1H， m), 6.71 (2H, d， J = 8.6Hz), 7.07 (2H , d, J = 8.1Hz), 7.16 (2H, d, J=8.1Hz), 7.30(1H, t, J = 8.6Hz), 7.99( IH, d, J = 7. OHz).
MS m/z:495[M— H]— .
[0712] 実施例 120
N— [2— (4—ェチルシクロへキシル )—2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジメトキ シフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn) (cis, trans混合物）
[0713] [化 191]
Figure imgf000143_0001
[0714] H— NMR(DMSO— d ) δ ;0.79 (3Η, t, J=7.3Hz), 0.76—0.88 (2H, m), 0
6
.90—1.35 (5H, m), 1.68—1.79 (4H, m), 2.20—2.35 (IH, m), 2.98(1 H, dd, J=13.8, 8.4Hz), 3. 11 (IH, dd, J=13.8, 4.5Hz), 3.63 (6H, s) , 3.67 (3H, s), 4.35—4.46 (IH, m), 6.71 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.07 (2H , d, J = 8.1Hz), 7.19 (2H, d, J=8.1Hz), 7.27(1H, t, J = 8.4Hz), 8. 19( IH, bs), 12.6(1H, bs) .
MS m/z:495[M— H]— .
[0715] 実施例 121
N— [2—メトキシィミノ— 2— (1—メチルビペリジン 4 ィル）ァセチル] 4— (2, 6 ジメト キシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn) [0716] [化 192]
Figure imgf000144_0001
[0717] H— NMR(DMSO— d ) δ ;1.61—1.93 (4H, m), 2.65 (3H, s), 2.80—3.20
6
(7H, m), 3.65 (6H, s), 3.72 (3H, s), 4.48—4.60 (1H, m), 6.73 (2H, d , J = 8.1Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.28(1 H, t, J = 8.1Hz), 8.82(1H, d, J = 7.8Hz) .
MS m/z:482[M— H]— .
[0718] 実施例 122
N— [2—メトキシィミノ— 2— (1—メチルビペリジン 4 ィル）ァセチル] 4— (2, 6 ジメト キシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（anti)
[0719] [化 193]
Figure imgf000144_0002
0
I
[0720] H— NMR(DMSO— d ) δ ;1.49—1.62(1H, m), 1.65—1.79(1Η, m), 1.9
6
6—2.27 (2Η, m), 2.66 (3H, s), 2.82—3.20 (7H, m), 3.64 (6H, s), 3.9 3(3H, s), 4.49—4.61 (1H, m), 6.73 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.12(2H, d, J =8.4Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.4Hz), 8.40(1H, d, J = 8. 1Hz).
MS m/z:482[M— H]— .
[0721] 実施例 123
N— (2—シクロへプチルー 2—メトキシイミノアセチル) 4一（2, 6—ジメトキシフエ-ル)― L—フエ-ルァラニン（syn)
[0722] [化 194]
Figure imgf000145_0001
[0723] H— NMR(DMSO— d ) δ ;1.20—1.86(12H, m), 2.38—2.48 (1Η, m), 2.
6
96 (1H, dd, J=14.0, 9.7Hz), 3. 11(1H, dd, J=14.0, 4.1Hz), 3.64(6 H, s), 3.66 (3H, s), 4.44—4.55 (1H, m), 6.72 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.1 1(2H, d, J = 7.8Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.27(1H, t, J = 8.4Hz), 8.59(1H, d, J = 7.6Hz), 12.7(1H, bs) .
MS m/z:481[M— H]— .
[0724] 実施例 124
N— (2—シクロへプチルー 2—メトキシイミノアセチル) 4一（2, 6—ジメトキシフエ-ル)― L—フエ二ルァラニン（anti) •_[H- ] S^:Z/RA SPV
•(ZHI '8=Γ 'Ρ ΉΙ)ΖΖ ·8 '(ΖΗ '8 = Γ ' 'Ul)LZ ' L '(ΖΗ
·8 = ΓΡ 'HS)OS ' L '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'Η2)0Ι ' L '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'Η2)ΙΖ ·9 '( ^ 'ΗΙ)69 9， ' '(s ¾ε)88 Έ '(s 'H9)S9 Έ '(^ 'HS)SS Έ—9 'Ζ '(ζ
ΗΟ ·Ζ = Γ'Ρ ¾ε)90 Ί '(ZHO ·Ζ = Γ'Ρ 'HS)Z6 Ό· 9 ( Ρ— OS a)丽 Ν— ΗΤ [62Ζ0]
Figure imgf000146_0001
[96 ] [82Ζ0]
(ΐ^ΙΒ)ベ-
-ェ Ί— ( ェ 9 'Z)- -
Figure imgf000146_0002
SSI圏第 [Ζ2Ζ0] •_[H-PV]I8^:z/ra SPV
'(sq 'ΗΙ)8 'ΖΙ '(ΖΗΙ ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)9Ι ·8 '(ζ
Η ·8 = Γ 'Ul)LZ ' L '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'Η2)6Ι ' L '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'Η2)ΙΙ ' L
'(ΖΗ ·8 = ΓΡ ΉΖ)ΖΙ ·9 ' ^ 'ΗΙ)Ζ9 9， ' '(s 'HS)88 Έ '(s 'Η9) 9
Έ '(m 'HS)8I Έ-06 'Ζ ' ^ ΉΖΙ)61 Ί-ΙΖ 'Ι' 9 ( P-OSPVa)HPVN-HT [92Ζ0]
Figure imgf000146_0003
[36ΐ^ ] [eszo]
999000/S00Zdf/X3d S 890/soOZ OAV [0730] 実施例 126
N— (2—メトキシィミノ— 3—メチルブチリル)一 4一（2, 6—ジメトキシフエ-ル)一 L一フエ- ノレァラニン (syn)
[0731] [化 197]
Figure imgf000147_0001
[0732] H— NMR(DMSO— d ) δ ;0.97 (3Η, d, J = 6.8Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.8H
6
z), 2.47-2.61 (IH, m), 2.94(1H, dd, J=14.2, 10.1Hz), 3. 13(1H, d d, J=14.2, 4.2Hz), 3.64 (6H, s), 3.67 (3H, s), 4.44—4.57(1H, m), 6 .72 (2H, d, J = 8.1Hz), 7. 10 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.1Hz ), 7.28 (IH, t, J = 8.1Hz), 8.59(1H, d, J = 8.1Hz) .
MS m/z:427[M-H]".
[0733] 実施例 127
N— (2—シクロプロピル— 2—メトキシイミノアセチル) 4一（2, 6—ジメトキシフエ-ル)― L—フエ-ルァラニン（syn)
[0734] [化 198]
Figure imgf000147_0002
N、、
OMe
[0735] H— NMR(CDC1 ) δ ;0.79—0.82 (4H, m), 1.89—1.99 (IH, m), 3.22(1
3
H, dd, J=14.6, 6.2Hz), 3.31 (IH, d, J=14.6, 5.4Hz), 3.71 (6H, s), 3.78 (3H, s), 4.90-5.00 (1H, m), 6.64 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.19—7.3 6(5H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.0Hz) .
MS m/z:425[M— H]— .
[0736] 実施例 128
N— (2—シクロプロピル— 2—メトキシイミノアセチル) 4一（2, 6—ジメトキシフエ-ル)― L—フエ二ルァラニン（anti)
[0737] [化 199]
Figure imgf000148_0001
[0738] H— NMR(CDC1 ) δ ;0.78—0.95 (2Η, m), 1.37—1.50 (2H, m), 2.02—2
3
.20(1H, m), 3.16(1H, dd, J=14.3, 6.5Hz), 3.26 (1H, dd, J=14.3, 4 .9Hz), 3.71 (6H, s), 3.92 (3H, s), 4.78—4.95 (1H, m), 6.64 (2H, d, J =8.4Hz), 7.16(1H, d, J = 7.8Hz), 7.21—7.27 (3H, m), 7.31 (2H, d, J =8.4Hz).
MS m/z:425[M— H]— .
[0739] 実施例 129
N— (2—シクロブチルー 2—メトキシイミノアセチル) 4一（2, 6—ジメトキシフエ-ル) L フエ二ルァラニン（syn) (syn:anti=2:l) [0740] [化 200]
Figure imgf000149_0001
[0741] — NMR(DMSO— d ) δ ;1.50—2.20 (6H, m), 2.90—3.05 (IH, m), 3.0
6
0-3.25 (2H, m), 3.63 (6H, s), 3.69 (3H, s), 4.48—4.55 (IH, m), 6.7 2(2H, d, J = 8.4Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.27(1H, t, J = 8.4Hz), 8.66(1H, d, J = 7.8Hz), 12.78 (IH, bs) .
MS m/z:439[M— H]— .
[0742] 実施例 130
N— (2—シクロブチルー 2—メトキシイミノアセチル) 4一（2, 6—ジメトキシフエ-ル) L フエ二ルァラニン（anti)
[0743] [化 201]
Figure imgf000149_0002
[0744] H— NMR(DMSO— d ) δ ;1.55—1.70(1H, m), 1.72—1.89(1H, m), 1.9
6
9—2.20 (4H, m), 3.01 (IH, dd, J=13.8, 9.5Hz), 3.14(1H, dd, J=13. 8, 4.3Hz), 3.51 (IH, quint, J = 8.9Hz), 3.63 (6H, s), 3.84 (3H, s), 4. 50—4.58 (IH, m), 6.71 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1Hz), 7. 22 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.27(1H, t, J = 8.4Hz), 8.39 (IH, d, J = 8.4Hz) MS m/z:439[M— H]— .
[0745] 実施例 131
N— (2—シクロブチルー 2—メトキシイミノアセチル) 4一（2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ )—L—フエ二ルァラニン（syn) (syn： anti=3： 2)
[0746] [化 202]
Figure imgf000150_0001
[0747] H-NMR(DMSO-d ) δ ;1.67—2.08 (6Η, m), 2.87—2.98 (1H, m), 3.0
6
5-3.08 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.48—4.55 (1H, m), 7.23 (2H, d, J = 5. 9Hz), 7.46-7.60 (5H, m), 8.55(1H, d, J = 8.1Hz), 10.65(1H, s), 12 .55 (1H, bs).
MS m/z:490[M— H]— .
[0748] 実施例 132
N— (2—シクロブチルー 2—メトキシイミノアセチル) 4一（2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ )一 L フ 二ルァラニン（anti)
[0749] [化 203]
Figure imgf000150_0002
[0750] — NMR(DMSO— d ) δ ;1.55—1.90 (2Η, m), 1.90—2.20 (4Η, m), 2.9
6
4(1H, dd, J=13.2, 9.5Hz), 3. 10(1H, dd, J=13.2, 4.3Hz), 3.45(1H , quint, J = 9.2Hz), 3.83 (3H, s), 4.46—4.53 (1H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.46-7.60 (5H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.4Hz), 10.64 (1H, s), 12.81 (1H, bs).
MS m/z:490[M— H]— .
[0751] 実施例 133
N— (2—シクロペンチルー 2—メトキシイミノアセチル) 4一（2, 6—ジメトキシフエ-ル)― L—フエ-ルァラニン（syn)
[0752] [化 204]
Figure imgf000151_0001
[0753] H— NMR(DMSO— d ) δ ;1.37—1.72 (8Η, m), 2.87—3.20 (3H, m), 3.6
6
4(6H, s), 3.67 (3H, s), 4.43—4.57(1H, m), 6.72 (2H, d, J = 8.6Hz), 7 . 11 (2H, d, J = 8.1Hz), 7. 16—7.33 (3H, m), 8.65 (1H, d, J = 7.8Hz) . MS m/z:453[M— H]— .
[0754] 実施例 134
N— (2—シクロペンチルー 2—メトキシイミノアセチル) 4一（2, 6—ジメトキシフエ-ル)― L—フエ二ルァラニン（anti)
[0755] [化 205]
Figure imgf000152_0001
[0756] H-NMR(DMSO-d ) δ ;1.38—1.77 (8H, m), 2.96—3.27 (3H, m), 3.6
6
4(6H, s), 3.88 (3H, s), 4.44—4.57(1H, m), 6.72 (2H, d, J = 8.4Hz), 7 . 11 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.4Hz ), 8.26 (1H, d, J = 7.8Hz).
MS m/z:453[M— H]— .
[0757] 実施例 135
N— [2— (1—ァセチルビペリジン 4 ィル）—2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジ メトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
[0758] [化 206]
Figure imgf000152_0002
[0759] 2— [1— (tert ブトキシカルボ-ル）ピぺリジン 4 ィル]—2 ォキソ酢酸ェチルを用 い、異性体を分離する以外は実施例 92と同様にして得た N— {2— [1 (tert—ブトキ シカルボニル）ピぺリジン 4 ィル]—2—メトキシイミノアセチル } 4— (2, 6—ジメトキシ フエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル 0.83g(l.42mmol)の酢酸ェチル（ 3mL)溶液に 4N塩酸 酢酸ェチル溶液 lmLを加え、室温で 6時間攪拌した。反応 液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層 を水及び食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られ た粗生成物 380mg(0.786mmol)のトリェチルァミン 100mg(0.980mmol)を含 有したクロ口ホルム（3mL)溶液に氷冷下で無水酢酸 lOOmg (0.980mmol)を攪拌 しながら加えた。混合物を室温まで昇温させ、室温で終夜攪拌した。反応液に水を 加えクロ口ホルムで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて 乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル )にて精製を行ない、 N— [2—（1 ァセチルビペリジン 4 ィル) 2—メトキシイミノアセ チル] 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル） L—フエ-ルァラニンメチルエステル（syn) 70 mg (0.133mmol)及び N— [2— ( 1—ァセチルビペリジン 4 ィル)—2—メトキシィミノ ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル） L—フエ-ルァラニンメチルエステル（anti ) 190mg(0.361mmol)の 2種の異性体を得た。
[0760] N— [2— (1—ァセチルビペリジン 4 ィル）—2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジ メトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.20—1.55 (2Η, m), 1.72—1.90 (2H, m), 2.00—2
3
. 12(3H, m), 2.54—2.69 (IH, m), 2.86—3.29 (4H, m), 3.65—3.82(10 H, m), 3.84 (3H, s), 4.52—4.67(1H, m), 4.85—5.00 (IH, m), 6.65(2 H, d, J=8.4Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.22—7.31 (3H, m), 7.63(1 H, d, J=6.2Hz).
[0761] N— [2— (1—ァセチルビペリジン 4 ィル）—2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジ メトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（anti)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.48—1.68 (2Η, m), 1.96—2.29 (5H, m), 2.41—2
3
.57(1H, m), 2.95—3.40 (4H, m), 3.72 (6H, s), 3.73 (3H, s), 3.73—3 .90 (IH, m), 3.94 (3H, s), 4.64—4.74 (IH, m), 4.81—4.94 (IH, m), 6 .65 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.05—7.37 (6H, m) .
[0762] 実施例 136
N— [2— (1—ァセチルビペリジン 4 ィル）—2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジ メトキシフヱ-ル） L フ -ルァラニン（syn)の合成
N— [2— (1—ァセチルビペリジン 4 ィル)—2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6— ジメトキシフエ-ル) L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)を用い実施例 2と同 様にして標題ィ匕合物を得た。
[0763] [化 207]
Figure imgf000154_0001
[0764] H— NMR(DMSO— d ) δ ;1.20—1.47 (2Η, m), 1.56—1.77 (2H, m), 1.8
6
9—1.97 (3H, m), 2.48—2.62(1H, m), 2.86—3.19 (4H, m), 3.60—3.8 0(10H, m), 4.16—4.30 (IH, m), 4.45—4.57(1H, m), 6.72 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.12(2H, d, J = 8. 1Hz), 7.19—7.32 (3H, m), 8.70(1H, d, J = 7.8Hz) .
MS m/z:510[M— H]— .
[0765] 実施例 137
N— [2— (1—ァセチルビペリジン 4 ィル）—2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジ メトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（anti)の合成
N— [2— (1—ァセチルビペリジン 4 ィル)—2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6— ジメトキシフエ-ル) L フエ-ルァラニンメチルエステル（anti)を用い実施例 2と同 様にして標題ィ匕合物を得た。 [0766] [化 208]
Figure imgf000155_0001
[0767] H— NMR(DMSO— d ) δ ;1.35—1.81 (4H, m), 1.88—1.97 (3H, m), 2.3
6
5-2.48 (IH, m), 2.86—3.22 (4H, m), 3.64, (6H, s), 3.65—3.84 (IH, m), 3.89 (3H, s), 4.30—4.57 (2H, m), 6.72 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.09— 7.31 (5H, m), 8.34(1H, d, J = 8.1Hz), 12.9(1H, bs) .
MS m/z:510[M— H]— .
[0768] 参考例 54
[ (4 エトキシカルボ-ル）シクロへキシル]ォキソ酢酸ベンジルの合成
ジェチルホスホノ (メトキシメトキシ)酢酸ベンジルを用い参考例 51と同様にして合 成した。
[0769] [化 209]
Figure imgf000155_0002
[0770] —trans/ cis mixture—
— NMR(CDC1 ) δ ;1.24 (3H, t, J = 8.1Hz), 1.34—2. 18 (8H, m), 2.42
3
—2.55 (IH, m), 2.95—3.15 (IH, m), 4.13 (2H, q, J = 8.1Hz), 5.28(2 H, s), 7.39 (5H, m).
[0771] 参考例 55
[ (4 エトキシカルボ-ル）シクロへキシル]メトキシィミノ酢酸の合成
[ (4 エトキシカルボ-ル）シクロへキシル]ォキソ酢酸ベンジルを用い、異性体を分 離する以外は参考例 1と同様にして [ (4 エトキシカルボニル)シクロへキシル]メトキ シィミノ酢酸ベンジルを得た。得られた生成物 1. 0g (2. 88mmol)のメタノール溶液 に Pd-BaSO (lOOmg)を加えた後、室温攪拌下接触水素化を行った。反応終了後
4
セライト濾過にて不溶物を取り除き、濾液を減圧下濃縮し標題ィ匕合物を得た。
[0772] 2- (4 エトキシカルボ-ル）シクロへキシルー 2—メトキシィミノ酢酸（syn、 anti混合物 ) cis、 trans混合物)
— NMR(CDC1 ) δ ; 1. 19—1. 32 (3Η, m) , 1. 40—1. 80 (6Η, m) , 1. 94—2
3
. 19 (2H, m) , 2. 19—2. 34 and 2. 47—2. 75 and 3. 02—3. 18 (2H, m) , 3. 96—4. 05 (3H, m) , 4. 08—4. 24 (2H, m) .
[0773] 実施例 138
N— [2— (4—エトキシカルボ-ル）シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)および（anti)
[ (4 エトキシカルボ-ル）シクロへキシル]メトキシィミノ酢酸 410mg (1. 59mmol) を N, N—ジメチルホルムアミド（DMF) 5mLに溶解し EDC400mg (2. 07mmol)及 び HOBt280mg (2. 07mmol)をカ卩ぇ 30分間攪拌後、 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル )—L フエ-ルァラニンメチルエステル 500mg (l. 59mmol)をカ卩えた。終夜攪拌後 、反応液を水中に注ぎ酢酸ェチルにて抽出した。得られた有機層は水、次いで飽和 食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を、シ リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2： 1)にて異性体を分離精 製し、 N— [2— (4—エトキシカルボ-ル）シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル] 4 — (2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)を 160mg、 N— [2— (4—エトキシカルボ-ル）シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（anti)を 400mg得た。
[0774] N— [2— (4 エトキシカルボ-ル）シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル] 4ー（2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn) (cis、 trans混合 物）
— NMR(CDC1 ) δ ; 1. 21-1. 31 (3Η, m) , 1. 31—1. 76 (6H, m) , 1. 88—2
3
. 29 and 2. 50—2. 88 (4H, m) , 3. 09—3. 27 (2H, m) , 3. 72 (6H, s) , 3. 7 6 and 3.77 (3H, 2s), 3.82 and 3.83 (3H, 2s), 4.07—4.17(2H, m), 4.90-4.97(1H, m), 6.65 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1Hz), 7. 15-7.38 (4H, m) .
[0775] N— [2— (4 エトキシカルボ-ル）シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル] 4ー（2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（anti) (cis、 trans 混合 物）
— NMR(CDC1 ) δ ;1. 18—1.30 (3Η, m), 1.40—2.35 and 2.50—2.80
3
and 3.00—3.13(10H, m), 3.16 (2H, d, J = 6.2Hz), 3.71—3.85 (9H, m), 3.90 and 3.93 (3H, 2s), 4.07—4.26 (2H, m), 4.80—4.95 (1H, m ), 6.65 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.10—7.29 (6H, m) .
[0776] 実施例 139
N— [2— (4 カルボキシ）シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6 ジメト キシフヱ-ル） L フエ-ルァラニン（syn)の合成
N— [2— (4—エトキシカルボ-ル）シクロへキシル—2—メトキシイミノアセチル] 4— (2
, 6—ジメトキシフエ-ル) L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)を用い実施例 2と 同様にして標題ィ匕合物を得た。
[0777] N— [2— (4 カルボキシ）シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6 ジメト キシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn) (cis, trans混合物）
[0778] [化 210]
Figure imgf000157_0001
[0779] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.20—1.80 and 1.90—2.40 and 2.60—2.80(10
3
H, m), 3.10—3.40 (2H, m), 3.70 and 3.71 (6H, 2s), 3.78 and 3.8 0(3H, 2s), 4.79—4.98 (1H, m), 6.64 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.19—7.46 ( 6H, m) .
MS m/z : 511 [M— 1]— .
[0780] 実施例 140
N— [2— (4 カルボキシ）シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6 ジメト キシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（anti)の合成
N— [2— (4—エトキシカルボ-ル）シクロへキシル—2—メトキシイミノアセチル] 4— (2
, 6—ジメトキシフエ-ル) L フエ-ルァラニンメチルエステル（anti)を用い実施例 2 と同様にして標題ィ匕合物を得た。
[0781] N— [2— (4 カルボキシ）シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6 ジメト キシフヱ-ル） L フエ-ルァラニン（anti) (cis, trans 混合物）
[0782] [化 211]
Figure imgf000158_0001
[0783] H— NMR(CDC1 ) δ ; 1. 40—1. 70 and 1. 95—2. 42 and 3. 05—3. 30 (12
3
H, m) , 3. 64 and 3. 70 (6H, 2s) , 3. 88 and 3. 91 (3H, 2s) , 4. 70—4. 9 5 (1H, m) , 6. 64 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 12 (1H, d, J = 7. 6Hz) , 7. 20—7. 3 1 (5H, m) .
MS m/z : 511 [M— H]— .
[0784] 以下の化合物は、既知の適するダリオキシル酸エステルおよび 4一（2, 6—ジメトキシ フエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステルあるいは 4— (2, 6—ジクロロベンゾィル ァミノ) L フエ-ルァラニンェチルエステルを用い実施例 92と同様にして目的化合 物を得た。実施例 141一 143
[0785] 実施例 141
N— [2— (1H インドールー 3 ィル)—2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジクロ口 ベンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステル（syn anti 混合物） 原料として 4— (2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステ ルおよび（1H インドールー 3 ィル)ォキソ酢酸ェチルを用いた。
MS m/z:581[M+H] + .
[0786] 実施例 142
N— [2— (2—フリル)— 2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル) L— フエ-ルァラニンメチルエステル
原料として 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル) L フエ-ルァラニンメチルエステルおよ び（2—フリル)ォキソ酢酸ェチルを用いた。
[0787] N— [2— (2—フリル)— 2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル) L— フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDCl) δ ;3. 19 (IH, dd, J=14.0, 6.7Hz), 3.31 (IH, dd, J=l
3
4.0, 5.1Hz), 3.71 (6H, s), 3.80 (3H, s), 4.00 (3H, s), 5.04—5.11(1 H, m), 6.41 (IH, dd, J = 3.5, 1.9Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.74(1 H, d, J=3.5Hz), 6.88 (IH, d, J = 7.6Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.2 5—7.31 (3H, m), 7.47(1H, d, J=l.9Hz) .
[0788] N— [2— (2—フリル)— 2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル) L —フエ-ルァラニンメチルエステル（anti)
— NMR(CDC1 ) δ ;3.23—3.28 (2Η, m), 3.71 (6H, s), 3.76 (3H, s), 4
3
. 10 (3H, s), 4.99—5.06 (IH, m), 6.50(1H, dd, J = 3.5, 1.9Hz), 6.64 ( 2H, d, J = 8.1Hz), 7.15(1H, d, J = 7.8Hz), 7.19—7.30 (5H, m), 7.32( IH, d, J = 3.5Hz), 7.55 (IH, d, J=l.9Hz) .
[0789] 実施例 143
N— [2— (2—フリル)— 2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステル（syn)および（anti)
原料として 4— (2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステ ルおよび（2—フリル)ォキソ酢酸ェチルを用いた。
[0790] N— [2— (2—フリル)— 2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステル（anti)
— NMR(CDCl) δ ;1.29 (3Η, t, J = 7. OHz), 3.18—3.37 (2H, m), 4.11
3
(3H, s), 4.22 (2H, q, J = 7. OHz), 4.94—5.01 (IH, m) , 6.52(1H, dd, J =3.5, 1.9Hz), 7. 11 (IH, d, J = 7.8Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.24 -7.39 (5H, m), 7.55—7.58 (3H, m) .
[0791] N— [2— (2—フリル)— 2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ）
L フエ-ルァラニンェチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.31 (3Η, t, J = 7.3Hz), 3.17(1H, dd, J=13.8, 5.
3
9Hz), 3.30(1H, dd, J=13.8, 5.9Hz), 4.03 (3H, s), 4.24 (2H, q, J = 7 .3Hz), 5.02—5.05 (IH, m), 6.45 (IH, dd, J = 3.8, 1.9Hz), 6.73(1H, dd, J = 3.5, 0.5Hz), 6.83(1H, d, J = 7.6Hz), 7.20 (2H, d, J=8.4Hz), 7.28-7.39 (4H, m), 7.49 (IH, dd, J=l.9, 0.5Hz), 7.57 (2H, dd, J = 8 .4, 1.9Hz).
[0792] 実施例 141一 143の化合物を用い、実施例 2と同様にして以下の化合物を得た。
実施例 144一 148
[0793] 実施例 144
N— [2— (1H インドールー 3 ィル)—2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジクロ口 ベンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニン（anti) ( syn: anti = 1： 10)
[0794] [化 212]
Figure imgf000160_0001
[0795] H— NMR(DMSO— d ) δ ;3.04 (IH, dd, J=13.8, 10. OHz), 3.16 (IH, dd
6
, J=13.8, 4.9Hz), 3.99 (3H, s), 4.58—4.70(1H, m), 6.83—6.92 (IH ( UB)ベ- / エ
Figure imgf000161_0001
）—一 [ ^^ ^ ^^ ー s—( — )— S]— N
9 ΐ圏第 [66 0]
•_[H-PV]I9^:z/ra SPV
.(sq '
HI)S6 'ΖΙ '(ΖΗ9 ·Ζ = Γ'Ρ 'ΗΙ)9Ι ·6 '(ΖΗ9 ·ΐ=ΓΡ 'ΗΙ)8Ζ ' L '(ΖΗ ·8 =
Γ 'ΗΙ)62 ' L '(ΖΗΙ ·8 = ΓΡ 'HS)9S ' L '(ΖΗΙ ·8 = ΓΡ 'Η2)εΐ ' L '(ΖΗ · 8 = Γ'Ρ ΉΖ)£1 ·9 '(ΖΗ9 Ί '9 Έ = Γ'ΡΡ 'HI)S9 ·9 '(ΖΗ9 Έ = Γ 'Ρ 'ΗΙ)9^ •9 ' ^ ΉΙ)Ζ9 -£ ' '(HS <s)08 Έ '(s 'Η9) 9 Έ '(ZHS ' 'ε · ΐ=Γ
ΡΡ 'ΗΙ)ΖΙ ·ε '(ΖΗ8 ΌΙ 'ε · ΐ=ΓΡΡ 'ΗΙ)Ι6 '2· 9 (V-OSPVQ) H N-H, [86Ζ0]
Figure imgf000161_0002
[ε [Ζ6Ζ0]
(u s)ベ- / ェ
Figure imgf000161_0003
）—一 [ ^^ ^ ^^ ー s—( — )— S]— N
[96 0]
•_[H-PV]igg:z/ra SPV
•(sq 'ΗΙ)8 'SI '(sq 'HI)Z ΊΙ '(s 'HI)Z ΌΙ '(ZHP · 8 = Γ'Ρ 'ΗΙ)69 ·8 '(ΖΗΖ 'Ζ = ΓΡ 'ΗΙ)Ι0 ·8 'Η0Ι)89 'Ζ-ΟΟ ' ' '
691-
999000/S00Zdf/X3d S 890/S00Z OAV [0800] 化 214]
Figure imgf000162_0001
MeO
[0801] H— NMR(DMSO— d ) δ ;3.03 (IH, dd, J=14.0, 9.2Hz), 3.16 (IH, dd,
6
J=14.0, 5.4Hz), 3.64 (6H, s), 4.01 (3H, s), 4.50—4.62(1H, m), 6.6 4(1H, dd, J = 3.5, 1.9Hz), 6.73 (2H, d, J = 8.4Hz), 7. 13 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.17(1H, d, J = 3.5Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.28 (IH, t, J =8.4Hz), 7.76 (IH, d, J=l.9Hz), 8.88 (IH, d, J = 7.6Hz), 12.86 (IH , bs).
MS m/z:451[M— H]— .
[0802] 実施例 147
N— [2— (2—フリル)— 2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニン（anti)
[0803] [化 215]
Figure imgf000162_0002
MeO
[0804] H— NMR(DMSO— d ) δ ;2.95(1H, dd, J=13.5, 9.2Hz), 3.11(1H, dd,
6
J=13.5, 5.1Hz), 4.01 (3H, s), 4.50—4.58 (IH, m), 6.65 (IH, dd, J = 3.5, 1.6Hz), 7. 15 (IH, dd, J = 3.5, 0.5Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.47-7.60 (5H, m), 7.75(1H, dd, J=l.9, 0.5Hz), 8.81 (IH, d, J = 8. 1Hz), 10.69 (1H, s).
MS m/z:502[M— H]— .
[0805] 実施例 148
N— [2— (2—フリル)— 2—メトキシイミノアセチル] 4— (2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ) L フエ-ルァラニン（syn)
[0806] [化 216]
Figure imgf000163_0001
[0807] H— NMR(DMSO— d ) δ ;2.82—3. 15 (2Η, m), 3.79 (3H, s), 4.50—4.60
6
(1H, m), 6.34(1H, d, J = 3.5Hz), 6.54(1H, dd, J = 3.5, 1.9Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.47—7.61 (5H, m), 7.78 (1H, d, J=l.9Hz), 9.05 (1H, d, J = 8.4Hz), 10.69 (1H, s), 12.6(1H, bs) .
MS m/z:502[M— H]— .
[0808] 参考例 56
a) 3 クロロー 2 フエ-ルアクリル酸メチルの合成
氷冷下クロロメチルトリフエ-ルホスホ -ゥムクロリド 13.2g(38. lmmol)の無水 T HF(70mL)懸濁液に 1. OOMナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド THF溶液 38.1 mL(38. lmmol)をゆっくりと滴下し、同温下 1.0時間攪拌した後、ベンゾィルぎ酸 メチル 5. Og(30.5mmol)をカ卩えた。氷冷下 30分攪拌後、室温で一晩攪拌した。反 応溶液に水を加え、反応終了とし、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を水、次いで 飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮し た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =10Zl)にて 精製し、 3 クロ口— 2—フエ-ルーアクリル酸メチル 2.2gを得た。 [0809] [化 217]
Figure imgf000164_0001
[0810] H— NMR(CDC1 ) δ ; 3. 80 (3H, s) , 7. 29—7. 40 (6H, m) .
3
[0811] b) 3—クロ口— 2 フエ-ルアクリル酸の合成
3 クロ口— 2—フエ-ルアクリル酸メチル 2. 0g (10. 2mmol)のエタノール溶液に水 酸化リチウム '一水和物 470mg (l l. 2mmol)の水溶液をカ卩え、室温下ー晚攪拌し た。反応溶液を減圧下濃縮し、 20%クェン酸水溶液を加え、酸性とした後、酢酸ェ チルにて抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥した後、減圧下濃縮し、 3 クロ口— 2 フエ-ルアクリル酸を得た。
— NMR(CDC1 ) δ ; 7. 33—7. 44 (6Η, m) .
3
[0812] 実施例 149
N— (3—クロ口— 2—フエ-ルァクリロイル） 4一（2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ル ァラニンメチルエステルの合成
3 クロ口— 2—フエ-ルアクリル酸 400mg (2. 20mmol)のクロ口ホルム溶液に室温 下塩化チォ -ル 480 1 (6. 60mmol)を加え、次!ヽでジメチルホルムアミド数滴を滴 下した後、 50°C下 3. 0時間攪拌した。反応溶液を室温にまで冷却し、溶媒を減圧下 濃縮した後、ジクロロメタンにて溶解した。 4 (2, 6—ジメトキシフエ-ル) L フエ- ルァラニンメチルエステル 473mg (l. 5011111101)とトリェチルァミン919 1 (6. 60m mol)のジクロロメタン溶液に氷冷下先ほど調製した酸クロライドのジクロロメタン溶液 を滴下し、 30分攪拌した後、室温下一晩攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸ェチ ルにて抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 10Zl)にて精製し、 Ν- (3—クロ口— 2—フエ-ル アタリロイルァミノ） 4一（2, 6—ジメトキシフエ-ル) L フエ-ルァラニンメチルエステ ノレ 640mgを得た。 [0813] H— NMR(CDCl) δ ;3.08 (IH, dd, J=14.0, 6.8Hz), 3.22(1H, dd, J=l
3
4.0, 5.4Hz), 3.72 (6H, s), 3.76 (3H, s), 4.94—5.01 (IH, m), 6.11(1 H, d, J=7.8Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.00 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.2 0(2H, d, J = 8.4Hz), 7.26 (IH, s), 7.28 (IH, t, J = 8.1Hz), 7.36 (5H, b r).
[0814] 実施例 150
N— (3—クロ口— 2—フエ-ルァクリロイル） 4一（2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ル ァラニンの合成
実施例 149で得たィ匕合物を実施例 2と同様にして標題ィ匕合物を得た。
[0815] — NMR(DMSO— d ) δ ;2.87—3.00 (IH, m), 3.19 (IH, dd, J=14.3, 4
6
. 1Hz), 3.64 (6H, s), 4.53—4.62(1H, m), 6.73 (2H, d, J = 8.4Hz), 7. 07 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.29(1H, t, J = 7.8Hz) , 7.36—7.43 (6H, m), 9.16 (IH, d, J = 8. 1Hz) .
MS m/z:498[M + Cl]— .
[0816] 実施例 151
N— (3—クロ口— 2—フエ-ルァクリロイル） 4一（2, 6—ジクロロべンゾィルァミノ） Lーフ ヱ-ルァラニンの合成
3 クロ口— 2—フエ-ルアクリル酸および 4— (2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ） Lーフ ェニルァラニンェチルエステルを用い、実施例 149および実施例 2と同様にして標題 化合物を得た。
[0817] N— (3 クロ口— 2—フエ-ルァクリロイル) 4— (2, 6—ジクロロべンゾィルァミノ） Lーフ ェニノレアラニンェチノレエステノレ
— NMR(CDCl) δ ;1.30 (3Η, t, J = 7.3Hz), 3.08 (IH, dd, J=14.6, 5.
3
9Hz), 3.17(1H, dd, J=14.6, 5.7Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.88— 4.95(1H, m), 6.10(1H, d, J = 8.1Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.18— 7.47(12H, m).
[0818] N— (3 クロ口— 2—フエ-ルァクリロイル) 4— (2, 6—ジクロローベンゾィルァミノ） L— フエ-ルァラニン H— NMR(DMSO— d ) δ ;2.86(1H, dd, J=14.0, 11.3Hz), 3.11(1H, dd
6
, J=14.0, 4.3Hz), 4.44—4.57(1H, m), 7.05-733 (7H, m), 7.46—7.5 9(6H, m), 9.08 (1H, d, J = 8.4Hz), 10.67(1H, s) .
MS m/z:551[M + Cl]— .
[0819] 参考例 57
3, 3—ジクロロー 2—フエ-ルアクリル酸の合成
[0820] [化 218]
Figure imgf000166_0001
[0821] a)フエ-ルグリオキシル酸メチル 5. Ogをテトラヒドロフラン 80mLに溶解し、四塩化 炭素 80g及びトリフエニルホスフィン 32. Ogを加えた。 6時間還流させた後、反応液を 水洗し MgSO乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
4
一（クロ口ホルム）にて精製し 2.81g3, 3—ジクロ口— 2—フエ-ルアクリル酸メチルを得 た。
3, 3—ジクロ口— 2—フエニルアクリル酸メチル
— NMR(CDC1 ) δ ;3.80 (3Η, s), 7.26—7.56 (5H, m) .
3
b)得られた 3, 3—ジクロロ— 2—フエ-ルアクリル酸メチルをテトラヒドロフラン 50 mL に溶解し、氷冷下水酸化リチウム 1水和物の水溶液 (40mL)をカ卩ぇメタノール 5mLを 加え徐々に室温とし、 5時間攪拌した。減圧濃縮後、希塩酸にて酸性とし酢酸ェチル 抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウム乾燥し減圧濃縮 し 3, 3—ジクロ口— 2—フエ-ルアクリル酸 2.4gを微黄色結晶として得た。
[0822] 3, 3—ジクロ口— 2—フエ-ルアクリル酸 [0823] [化 219]
Figure imgf000167_0001
[0824] H— NMR(CDC1 ) δ ;7.26—7.55 (5H, m) .
3
[0825] 実施例 152
N—（3, 3—ジクロ口— 2 フエ-ルァクリロイル) 4— (2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ）— L フエニノレアラニンの合成
4一（2, 6—ジクロロべンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステルおよび 3 , 3ージクロ口 フエ-ルアクリル酸を用い、実施例 149及び実施例 2と同様にして 合成した。
[0826] N—（3, 3—ジクロ口— 2 フエ-ルァクリロイル) 4— (2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ）— L—フエ-ルァラニンェチルエステル
— NMR(CDC1 ) δ ;1.26 (3Η, t, J = 7. OHz), 3.02—3.24 (2H, m), 4.19
3
(2H, q, J = 7. OHz), 4.86—4.98 (1H, m) , 6. 13 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.22—7.52(11H, m) .
[0827] N—（3, 3—ジクロ口— 2 フエ-ルァクリロイル) 4— (2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ）— L—フエ-ルァラニン
— NMR(CDC1 ) δ ;2.87(1H, dd, J=10.5 and 14. OHz), 3.12(1H, d
3
d, J=4.3 and 14. OHz), 4.48—4.60 (1H, m), 7.10—7.70(13H, m), 9 . 10(1H, d, J = 8.4Hz), 10.67(1H, s) .
MS m/z:551[M+H] + .
[0828] 実施例 153
N—（3, 3—ジクロ口— 2 フエ-ルァクリロイル) 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル) Lーフ ヱ-ルァラニンの合成
4一（2, 6—ジメトキシフエニル)一 L一フエ二ルァラニンメチルエステルおよび 3, 3—ジ クロ口— 2 フエニルアクリル酸を用い、実施例 149及び実施例 2と同様にして合成し [0829] [化 220]
Figure imgf000168_0001
[0830] N—（3, 3—ジクロ口— 2 フエ-ルァクリロイル) 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル) Lーフ ェニルァラニンメチルエステル
— NMR(CDC1 ) δ ;3.08 (IH, dd, J=6.6 and 14. OHz), 3.22(1H, dd
3
, J = 5.4 and 14. OHz), 3.72 (6H, s), 3.75 (3H, s), 4.90—5.00(1H, m ), 6.12(1H, d, J = 7.6Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.00 (2H, d, J = 8. 4Hz), 7.15—7.50 (8H, m) .
[0831] [化 221]
Figure imgf000168_0002
[0832] N—（3, 3—ジクロ口— 2 フエ-ルァクリロイル) 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル) Lーフ ェニノレアラニン
— NMR(CDC1 ) δ ;3. 10(1H, dd, J=7.6 and 14.6Hz), 3.29(1H, dd
3
, J = 5.1 and 14.6Hz), 3.72 (6H, s), 4.92—5.04 (IH, m), 6. 14(1H, d, J = 7.6Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.05 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.19—
7.41 (8H, m).
MS m/z:498[M— H]— .
[0833] 参考例 58 3, 3—ジクロロー 2—シクロへキシルアクリル酸ェチルの合成
参考例 57a)と同様にして対応する 2—シクロへキシルー 2—ォキソ酢酸ェチルより 3 , 3—ジクロロー 2—シクロへキシルアクリル酸ェチルを得た。
[0834] [化 222]
Figure imgf000169_0001
[0835] H— NMR(CDC1 ) δ ; 1. 10—1. 37 (8Η, m) , 1. 55—1. 90 (5H, m) , 2. 53—2
3
. 74 (1H, m) , 4. 28 (2H, q, J = 7. 0Hz) .
[0836] 参考例 59
3, 3—ジクロロー 2—シクロへキシルアクリル酸の合成
3, 3—ジクロ口— 2—シクロへキシルアクリル酸ェチル 360mg (l. 43mmol)の塩化メ チレン溶液 (4mL)に、—5°Cにて 1M三臭化ホウ素塩化メチレン溶液 2mLを滴下した 。徐々に室温とし 2時間攪拌した後、氷および炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアル カリ性とし塩化メチレン洗浄した。水層を 6M塩酸にて酸性とし、酢酸ェチル抽出した 。得られた有機層を飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウム乾燥し減圧濃縮した。収 量 199mg
[0837] [化 223]
Figure imgf000169_0002
[0838] H— NMR(CDC1 ) δ ; 1. 10—1. 50 (5Η, m) , 1. 65—1. 95 (5H, m) , 2. 60—2
3
. 80 (1H, m) .
[0839] 参考例 60
3, 3—ジクロロー 2—（2—チェ-ル）アクリル酸ェチルの合成
ォキソ（2—チェニル)酢酸ェチルを用い参考例 57と同様にして標題ィ匕合物を得た [0840] [化 224]
Figure imgf000170_0001
[0841] H— NMR(CDC13) ;1.38 (3H, t, J = 7.0Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.0Hz), 7.
05 (1H, dd, J=4.9, 3.8Hz), 7. 16(1H, dd, J = 3.5, 0.8Hz), 7.44 (1H, dd, J = 5.4, 0.8Hz).
[0842] 3, 3—ジクロ 2— (2—チェ-ル）アクリル酸
[0843] [化 225]
Figure imgf000170_0002
[0844] H-NMR(CDC1 ) ;7.07(1H, dd, J=5.1, 3.8Hz), 7.23(1H, dd, J = 3.8
3
, 1.1Hz), 7.47(1H, dd, J = 5. 1 1.1Hz) .
[0845] 参考例 61
3, 3—ジクロ 2—イソプロピルアクリル酸の合成
3—メチルー 2—ォキソブタン酸ェチルを用い、参考例 57a)および参考例 59と同様 にして標題ィ匕合物を得た。
[0846] 3, 3—ジクロ 2—イソプロピルアクリル酸ェチル
[0847] [化 226]
Cに CI
0
[0848] H— NMR(CDC1 ) ;1. 13 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.0Hz), 3.
3
00 (1H, sevent, J = 6.8Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.0Hz) .
[0849] 3, 3—ジクロ 2—イソプロピルアタリノレ酸 [0850] [化 227]
Figure imgf000171_0001
[0851] H-NMR(CDC1 ) ; 1. 19 (6H, d, J = 7. 0Hz) , 3. 06 (1H, sevent, J = 7. OHz
3
) ·
[0852] 参考例 62
3, 3—ジクロロー 2 メチルアクリル酸ェチル
参考例 57a)および参考例 59と同様にして標題ィ匕合物を得た。
[0853] [化 228]
Figure imgf000171_0002
[0854] — NMR (DMSO— d ) ; 1. 33 (3H, t, J= 7. 3Hz) , 2. 02 (3H, s) , 4. 27 (2H,
6
q, J = 7. 3Hz) .
[0855] 3, 3—ジクロロー 2 メチルアクリル酸
[0856] [化 229]
Cに XI Meノし。 H
O
[0857] 'H-NMR (DMSO-d ) ; 2. 02 (3H, s) .
6
[0858] 実施例 154
N—（3, 3—ジクロ口— 2—シクロへキシルアタリロイル) 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル)― L フエニノレアラニンの合成
3, 3—ジクロ口— 2—シクロへキシルアクリル酸および 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル)— L フエ-ルァラニンメチルエステルを用い実施例 149及び実施例 2と同様にして合 成した。 [0859] N—（3, 3—ジクロ口— 2—シクロへキシルアタリロイル) 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル)― L—フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDC1 ) δ ;1. 10—1.80(10H, m), 2.50—2.64 (1H, m), 3.13 (
3
1H, dd, J = 7.6 and 14.0Hz), 3.26 (1H, dd, J = 5.4 and 14.0Hz), 3.
72 (6H, s), 3.78 (3H, s), 4.95—5.04 (1H, m), 5.95 (1H, d, J = 8. 1Hz),
6.64 (2H, d, J = 8.4Hz), 7. 15—7.33 (5H, m) .
[0860] N—（3, 3—ジクロ口— 2—シクロへキシルアタリロイル) 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル)—
L—フエ-ルァラニン
[0861] [化 230]
Figure imgf000172_0001
[0862] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.00—1.40 (5Η, m), 1.55—1.80 (5H, m), 2.50—2
3
.65(1H, m), 3.17(1H, dd, J = 7.3 and 14.3Hz), 3.33(1H, dd, J=5. 4 andl4.3Hz), 3.72 (6H, s), 4.97—5.06 (1H, m), 6.10(1H, d, J = 7.6 Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.19—7.35 (5H, m) .
[0863] 参考例 63
ォキソ（テトラヒドロピラン 4 ィル）酢酸 4ーメトキシベンジルエステルの合成
ォキソ（テトラヒドロピラン 4 ィル）酢酸ェチル 1.00g(5.37mmol)のメタノール（ 5.4mL)溶液に 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 5.4mLを加え 2時間室温攪拌し後、減 圧乾固した。得られた残渣に DMSO(5mL)をカ卩え、 4ーメトキシベンジルクロリド 925 mgを加え 60°Cにて一夜攪拌した。反応終了後、反応液を水中に注ぎ、酢酸ェチル 抽出した。有機層を水及び飽和食塩水洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後、減圧濃縮し た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =5: 1) に付し精製し、標題化合物を得た。 [0864] [化 231]
Figure imgf000173_0001
[0865] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.60—1.75 (4H, m), 3.15—3.35 (1H, m), 3.46(2
3
H, ddd, J=ll.6, 11.1, 2.7Hz), 3.81 (3H, s), 3.98 (2H, ddd, J = 3.2, 4. 1, 11.1Hz), 5.23 (2H, s), 6.85—6.95 (2H, m), 7.30—7.40 (2H, m)
[0866] 参考例 64
3, 3—ジクロ口一 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）アクリル酸 4ーメトキシベンジルエステ ルの合成
ォキソ（テトラヒドロピラン 4 ィル）酢酸 4ーメトキシベンジルエステル 1.38g(4.96 mmol)をテトラヒドロフラン 80mLに溶解し、四塩化炭素 5mL及びトリフエ-ルホスフ イン 5.20gをカ卩えた。 6時間加熱還流させた後、反応液を水洗し硫酸マグネシウム乾 燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢 酸ェチル = 10:1)にて精製し標題ィ匕合物を 1.13g得た。
[0867] [化 232]
Figure imgf000173_0002
[0868] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.56—1.75 (4Η, m), 2.80—2.96 (1H, m), 3.33—3
3
.46 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.91—4.01 (2H, m), 5.19 (2H, s), 6.85—6 .95 (2H, m), 7.28—7.40 (2H, m) .
[0869] 参考例 65
3, 3—ジクロ口— 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）アクリル酸の合成
3, 3—ジクロ口一 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）アクリル酸 4ーメトキシベンジルエス テル（500mg)をトリフルォロ酢酸に溶解し、室温で 1時間攪拌した後、減圧濃縮した 。得られた残渣に水をカ卩ぇ炭酸水素ナトリウム水でアルカリ性とした後クロ口ホルムで 洗浄後、水層を 6M塩酸にて酸性とし酢酸ェチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシ ゥム乾燥し、減圧下濃縮した。収量 322mg。
[0870] [化 233]
Figure imgf000174_0001
[0871] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.67—1.95 (4Η, m), 2.91—3.07(1H, m), 3.45—3
3
.62 (2H, m), 4.07—4.20 (2H, m)
[0872] 実施例 155
N— [3, 3—ジクロ口一 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）アタリロイル] 4— (2, 6—ジメトキ シフエ-ル） L フ -ルァラニンの合成
3, 3—ジクロ口一 2 (テトラヒドロピラン 4 ィル）アクリル酸を用い、実施例 149およ び実施例 2と同様にして標題ィ匕合物を得た。
[0873] N— [3, 3—ジクロ口一 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）アタリロイル] 4— (2, 6—ジメトキ シフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
[0874] — NMR(CDC1 ) δ ;1.50—1.85 (4Η, m), 2.75—2.92(1H, m), 3.13(1
3
H, dd, J = 7.6, 14.3Hz), 3.22—3.45 (3H, m), 3.72 (6H, s), 3.79 (3H, s), 3.90—4.03 (2H, m), 4.95—5.10 (1H, m), 5.99 (1H, d, J = 7.8Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.4Hz), 7. 15—7.45 (5H, m) .
[0875] N— [3, 3—ジクロ口一 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）アタリロイル] 4— (2, 6—ジメトキ シフエ-ル） L フエ-ルァラニン [0876] [化 234]
Figure imgf000175_0001
[0877] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.50—1.88 (4H, m), 2.78—2.90 (IH, m), 3.13(1
3
H, dd, J = 8.1, 14. OHz), 3.30—3.50 (3H, m), 3.71 (6H, s), 3.89—4.0 9(2H, m), 4.98-5. 11(1H, m), 6.06 (IH, d, J = 7.6Hz), 6.64 (2H, d, J =8.6Hz), 7.20-7.40 (5H, m) .
MS m/z:506[M— H]— .
[0878] 参考例 66
ォキソ（テトラヒドロチォピラン 4 ィル）酢酸 4ーメトキシベンジルエステルの合成 参考例 12で得たォキソ (テトラヒドロチォピラン 4 ィル)酢酸ェチルを用いて参考 例 63と同様にして標題ィ匕合物を得た。
[0879] [化 235]
Figure imgf000175_0002
[0880] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.65—1.85 (2Η, m), 2.10—2.25 (2H, m), 2.60—2
3
.80 (4H, m), 3.03—3.20 (IH, m), 3.81 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.85—6 .98 (2H, m), 7.26—7.42 (2H, m) .
[0881] 参考例 67
3, 3—ジクロ口— 2— (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）アクリル酸の合成
参考例 66で得た化合物を用い参考例 57a)および参考例 65と同様にして標題ィ匕 合物を得た。 [0882] [化 236]
Figure imgf000176_0001
[0883] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.77—2.00 (2H, m), 2.05—2. 18 (2H, m), 2.59—2
3
.87 (5H, m).
[0884] 実施例 156
N— [3, 3—ジクロ口一 2— (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）アタリロイル] 4— (2, 6—ジ メトキシフエニル） L フエ二ルァラニンの合成
3, 3—ジクロ口一 2 (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）アクリル酸を用い、実施例 149 および実施例 2と同様にして標題ィ匕合物を得た。
[0885] N— [3, 3—ジクロ口一 2— (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）アタリロイル] 4— (2, 6—ジ メトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
[0886] — NMR(CDC1 ) δ ;1.67—2.08 (4Η, m), 2.50—2.80 (5H, m), 3.13(1
3
H, dd, J = 7.3, 14.0Hz), 3.28 (1H, dd, J = 5.4, 14. OHz), 3.72 (6H, s) , 3.79 (3H, s), 4.94—5.07(1H, m), 6.00(1H, d, J = 7.8Hz), 6.64 (2H , d, J = 8.4Hz), 7.15—7.37 (5H, m) .
[0887] N— [3, 3—ジクロ口一 2— (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）アタリロイル] 4— (2, 6—ジ メトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン
[化 237]
Figure imgf000176_0002
[0888] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.65—2.05 (4Η, m), 2.55—2.76 (5H, m), 3.16(1
3
H, dd, J = 7.6, 14.3Hz), 3.37(1H, dd, J = 5.1, 14.3Hz), 3.72 (6H, s) , 4.95-5. 10(1H, m), 6.04 (IH, d, J = 7.6Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7.20-7.35 (5H, m) .
MS m/z;522[M-H]".
[0889] 実施例 157
(Z)— N—（2 フエ-ルー 4, 4, 4—トリフルォロ— 2 フエ-ルブタ—2 エノィル） 4— (2 , 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン
J. Fluorine. Chem. , 105, 169(2000)に記載の方法で合成した（ΕΖΖ)— 4, 4 , 4 トリフルオロー 2 フエニルブター 2 ェン酸ェチルおよび 4 （2, 6—ジメトキシフエ -ル) -L-フエ-ルァラニンメチルエステルを用い実施例 23および実施例 2と同様に して標題ィ匕合物を得た。
[0890] Ν— (4, 4, 4—トリフルォロ— 2 フエ-ルブタ—2 エノィル) 4— (2, 6—ジメトキシフエ -ル） L—フエ-ルァラニンメチルエステル（EZZ mixture)
— NMR(CDC1 ) ;2.89-2.99 (IH, m), 3.18—3.28 (IH, m), 3.69—3.7
3
8(9H, m), 4.78-4.89 and 5.11—5.22(1H, m), 5.89—5.96 and 6.
20-6.26 (IH, m, ), 5.98—6.08 and 6.62—6.72(1H, m), 6.62—6.72
(2H, m), 6.83-7.47(10H, m) .
[0891] N— (4, 4, 4—トリフルォロ— 2 フエ-ルブタ—2 エノィル) 4— (2, 6—ジメトキシフエ
-ル） L—フエ-ルァラニン（EZZ mixture)
[0892] [化 238]
Figure imgf000177_0001
[0893] H— NMR(CDC1 ) δ ;2.88—3.34 (2Η, m), 3.68 and 3.70 (6H, s), 4.7
3
3—4.89 and 5.14—5.23(1H, m), 5.93—5.98 and 6.41—6.46 (IH, m), 5.98—6.06 and 6.74—6.78 (IH, m)6.61—6.78 (2H, m), 6.88—7 . 43 (10H, m) .
MS m/z ;498 [M-H]".
[0894] 参考例 68
( 1 , 3—ジチアン 2 イリデン）フ -ル酢酸メチルエステルの合成
2—トリメチルシリル 1, 3—ジチアン 2. Og (10. 4mmol)の THF溶液に— 80°C攪拌 下 n— BuLi 8. lml(12. 5mmol)を滴下し、同温下 30分間攪拌した後、 0°Cまでゆ つくりと昇温した。再度 80°Cに冷却した後、ベンゾィルギ酸メチル 2. Oml (13. 2m mol)を滴下し、同温下 30分攪拌した。その後ゆっくりと室温まで昇温し、一晩攪拌し た。反応溶液に水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩 水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。得られ た残渣をカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =5Zl)にて精製し、（1, 3—ジチアン- 2—イリデン）フエ-ル酢酸メチル 1. 5gを得た。
[0895] [化 239]
Figure imgf000178_0001
[0896] H— NMR(CDC1 ) δ ; 2. 15 (2Η, quint, J = 6. 8Hz) , 2. 87 (2H, t, J = 6. 8Hz
3
) , 3. 01 (2H, t, J = 6. 8Hz) , 3. 67 (3H, s) , 7. 16—7. 40 (5H, m) .
[0897] 実施例 158
N— [2—（1, 3—ジチアン 2 イリデン)—2 フエ-ルァセチル] 4— (2, 6—ジメトキシ フエ二ノレ） L フエ-ノレァラニンの合成
(1, 3—ジチアン 2 イリデン）フエ-ル酢酸メチルおよび 4— (2, 6—ジメトキシフエ- ル) L フエ-ルァラニンメチルエステルを用い実施例 1および実施例 2と同様にして 標題化合物を得た。
[0898] N— [2—（1, 3—ジチアン 2 イリデン)—2 フエ-ルァセチル] 4— (2, 6—ジメトキシ フエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDC1 ) δ ; 2. 12 (2H, quint. , J = 6. 8Hz) , 2. 77—3. 16 (6H, m) , 3.25(1H, dd, J=14.3, 5. 1Hz), 3.69 (3H, s), 3.72 (6H, s), 4.81—4.
89 (1H, m), 5.46 (1H, d, J = 6.2Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.92 (2H
, d, J = 8.1Hz), 7.08 (2H, dd, J = 8.1, 3.5Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.1Hz)
, 7.25-7.40 (4H, m) .
[0899] N— [2—（1, 3—ジチアン 2 イリデン)—2 フエ-ルァセチル] 4— (2, 6—ジメトキシ フエ-ル） L フエ-ルァラニン
[0900] [化 240]
Figure imgf000179_0001
[0901] H— NMR(CDC1 ) δ ;2. 13 (2Η, quint. , J = 6.8Hz), 2.80—3.05 (5Η, m)
3
, 3.25 (1Η, dd, J=14.0, 5.7Hz), 3.74 (6H, s), 4.60—4.70(1H, m), 5 .37(1H, d, J = 7.6Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.90—7.35(10H, m) . MS m/z:536[M+H]+, 558[M+Na] + .
[0902] 参考例 69
メトキシィミノ [2— (4 ピリジル）チアゾールー 4 ィル]酢酸ェチルの合成
— 50°C下ジケテン 14.7mL(186mmol)のジクロロメタン溶液に臭素 9.2mL(179 mmol)のジクロロメタン溶液を滴下した後、氷冷温度にまで昇温し、同温下 30分攪 拌した。再度 50°Cにまで冷却し、エタノールをカ卩えて反応終了とし、室温にまで昇 温した後、水、そして飽和重曹水をカ卩ぇアルカリ性とし、酢酸ェチルにて抽出した。有 機層を水、次いで飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、 減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢 酸ェチル =4Zl)にて精製し、ブロモ体 5.4gを得た。 [0903] [化 241]
Figure imgf000180_0001
[0904] H— NMR (CDC1 ) δ ; 1. 30 (3H, t, J = 7. OHz) , 3. 71 (2H, s) , 4. 06 (2H, s)
3
, 4. 23 (2H, q, J = 7. OHz) .
[0905] ブロモ体 3. 0g ( 14. 4mmol)を酢酸（30ml)とジクロロメタン（60ml)に溶解し、氷 冷下亜硝酸ナトリウム 1. 2g水溶液を滴下し、 90分間攪拌した。反応溶液を水と TH Fの混合溶媒に加え、抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水にて洗浄し、無水 硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =3Zl)にて精製し、ヒドロキシィミノ体 1 . 4gを得た。
[0906] 得られたヒドロキシィミノ体のジェチルエーテル溶液にトリメチルシリルジァゾメタン を滴下し室温下攪拌後、 2日間冷蔵庫に保存。反応液を減圧下濃縮後、得られた残 渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、メトキシィミノ体とした。
得られたメトキシィミノ体 510mg (2. 02mmol)とチォイソニコチンアミド 279mg (2. 02mmol)をエタノールに溶解し、ー晚加熱還流した。反応液に水を加え、クロ口ホル ムにて抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（クロ口ホルム Zメタノール =30Zl)にて精製し、チアゾール体 420mgを得た。
[0907] 実施例 159
N— {メトキシィミノ [2— (4—ピリジル）チアゾールー 4 ィル]ァセチル} 4— (2, 6—ジク ロロべンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステルの合成
メトキシィミノ [2— (4 ピリジル）チアゾールー 4 ィル]酢酸ェチルと 4 （2, 6—ジクロ 口べンゾィルァミノ) L フエ-ルァラニンェチルエステルを用い実施例 1および実施 例 2と同様にして標題ィ匕合物を得た。
[0908] N— {メトキシィミノ [2— (4—ピリジル）チアゾールー 4 ィル]ァセチル} 4— (2, 6—ジク ロロべンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステル
— NMR (CDCl ) δ ; 1. 30 (3Η, t, J = 7. OHz) , 3. 20 ( 1H, dd, J = 13. 8, 5. 4Hz), 3.31 (1H, dd, J=13.8, 5.9Hz), 4.13 (3H, s), 4.23 (2H, q, J = 7 . OHz), 5.04-5.10(1H, m), 7.09 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.24 (2H, d, J = 8 .6Hz), 7.29-7.39 (5H, m), 7.51 (1H, s), 7.53 (2H, d, J = 8.6Hz), 7. 82 (2H, d, J = 5.9Hz), 8.69 (2H, d, J = 5.9Hz) .
[0909] N— {メトキシィミノ [2— (4—ピリジル）チアゾールー 4 ィル]ァセチル} 4— (2, 6—ジク ロロべンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニン
[0910]
Figure imgf000181_0001
[0911] H— NMR(DMSO— d ) δ ;2.86 (1Η, dd, J=14.3, 9.7Hz), 3.09 (1H, dd,
6
J=14.3, 4.3Hz), 3.88 (3H, s), 4.50—4.60 (1H, m), 7.23 (2H, d, J=8 .6Hz), 7.48-7.56 (6H, m), 7.81 (2H, d, J = 5.9Hz), 8.68 (2H, d, J = 5 .9Hz), 8.88-8.98 (1H, m), 10.64 (1H, s) .
[0912] 参考例 70
シクロへキシルメトキシィミノ酢酸ェチルの合成
シクロへキシルォキソ酢酸ェチル 3.4g(18.5mmol)とピリジン 4.40mL(55.5m mol)のメタノール（20mL)溶液に O—メチルヒドロキシルァミン塩酸塩 2.0g(24. lm mol)を加え、一晩加熱還流した。室温にまで冷却した後、水を加え、酢酸ェチルに て抽出した。有機層を 20%クェン酸水溶液、水、飽和重曹水、そして飽和食塩水に て順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残 渣の幾何異性体をカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 10/1)にて分 離精製し、 syn型 2. Ogと anti型 2.34gを得た。
[0913] シクロへキシルメトキシィミノ酢酸ェチル（syn) [0914] [化 243]
Figure imgf000182_0001
[0915] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.88—1.40 (5H, m), 1.33 (3H, t, J=7.3Hz), 1.60
3
-1.95 (5H, m), 2.35—2.45 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.30 (2H, q, J = 7.3 Hz).
[0916] シクロへキシルメトキシィミノ酢酸ェチル（anti)
[0917] [化 244]
Figure imgf000182_0002
[0918] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.20—1.40 (2Η, m), 1.34 (3H, t, J=7.3Hz), 1.60
3
-1.82 (8H, m), 3.00—3.18(1H, m), 3.99 (3H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.3 Hz).
[0919] 実施例 160
N— (2—シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル) 4—トリフルォロメタンスルホ-ル ォキシ L—フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)の合成
上記で得られたシクロへキシルメトキシィミノ酢酸ェチル（syn) 2.63g(12.3mmol )のエタノール（20ml)溶液に水酸化リチウム一水和物 569mg (13.6mmol)を加え 、室温下一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮しシクロへキシルメトキシィミノ酢酸リチ ゥム塩（syn)を得た。得られたリチウム塩 1.56g(8.16mmol)、 HOBtl.66g(12. 2mmol)の DMF溶液に EDC2.34g(12.2mmol)を加え、室温下 1.0時間攪拌し た後、 4 トリフルォロメタンスルホニルォキシー L フエ二ルァラニンメチルエステル 1. 56g(8.16mmol)の DMF溶液を滴下した。室温下ー晚攪拌した後、水を加え、酢 酸ェチルにて抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸 マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =3Zl)にて精製し、 N （2—シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル) 4—トリフルォロメタンスルホ -ルォキシー L—フエ-ルァラ ニンメチルエステル（syn) 4. Ogを得た。
[0920] [化 245]
Figure imgf000183_0001
[0921] H— NMR(CDC1 ) δ ;1. 10—1.40 (5Η, m), 1.62—1.85 (5H, m), 2.57—2
3
.70(1H, m), 3.15(1H, dd, J=14.0, 6.2Hz), 3.26 (1H, dd, J=14.0, 5 .9Hz), 3.74 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.92—4.99 (1H, m), 7.18—7.27(5 H, m).
[0922] 実施例 161
N— (2—シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル) 4一（2, 6—ジフルオロフェ -ル） L フ -ルァラニンメチルエステル（syn)の合成
N—（2—シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル) 4—トリフルォロメタンスルホ- ルォキシー L—フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)500mg(l. 12mmol)、2, 6— ジフルオロフェ-ルホウ酸 223mg(l.41mmol)、及び炭酸カリウム 405mg(2.93 mmol)の DMF (2. OmL)とトルエン（15mL)の混合溶液にテトラキストリフエ-ルホ スフインパラジウム 233mg(0.202mmol)をカ卩ぇ 80°C下ー晚攪拌した。反応溶液を 室温にまで冷却し水をカ卩えた後、セライトを通して濾過した。濾液を酢酸ェチルにて 抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム にて乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン Z酢酸ェチル = 10/1)にて精製し、標題ィ匕合物 300mgを得た。
[0923] — NMR(CDC1 ) δ ;1. 10—1.29 (5Η, m), 1.60—1.90 (5H, m), 2.57—2
3
.70(1H, m), 3.26 (1H, dd, J=14.0, 5.7Hz), 3.15(1H, dd, J=14.0, 5 .4Hz), 3.72 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.95—5.02 (1H, m), 6.90—7.50(8 H, m).
[0924] 実施例 162
N— (2—シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル) 4一（2, 6—ジフルオロフェ -ル) L フ 二ルァラニン（syn)の合成
実施例 161で得られた化合物を用い実施例 2と同様にして標題ィ匕合物を得た。
[0925] [化 246]
Figure imgf000184_0001
[0926] H— NMR(CDC1 ) δ ;1. 10—1.40 (5Η, m), 1.60—1.85 (5H, m), 2.57—2
3
.70(1H, m), 3.22(1H, dd, J=14.0, 6.8Hz), 3.35 (IH, dd, J=14.0, 5
.4Hz), 3.80 (3H, s), 4.96—5.03(1H, m), 6.96(1H, d, J = 7.8Hz), 6.
99 (IH, d, J = 7.8Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.22—7.32 (2H, m), 7.
43 (2H, d, J = 8.1Hz).
MS m/z:443[M— H]— .
[0927] 適切なフ -ルホウ酸を用い実施例 161および実施例 2と同様にして以下の化合 物を得た。実施例 163— 169
[0928] 実施例 163
N— (2—シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル) 4— (2—メトキシフエ-ル) Lーフ ェ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1. 10—1.40 (5Η, m), 1.60—1.90 (5H, m), 2.57—2
3
.68 (IH, m), 3.16 (IH, dd, J=14.0, 6.2Hz), 3.24 (IH, dd, J=14.0, 5 .7Hz), 3.77 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.94—5.01 (IH, m), 6.98(1H, d, J = 8.1Hz), 7.03(1H, dd, J = 8.1, 1.1Hz), 7.17(2H, d, J =8. 1Hz), 7.18—7.21 (IH, m), 7.35—7.27 (3H, m), 7.46 (2H, d, J = 8 . 1Hz).
[0929] N— (2—シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル) 4— (2—メトキシフエ-ル) Lーフ ェニノレアラニン (syn)
[0930] [化 247]
Figure imgf000185_0001
[0931] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.05—1.45 (5Η, m), 1.50—1.95 (5H, m), 2.55—2
3
.70(1H, m), 3.20(1H, dd, J=13.5, 6.9Hz), 3.32(1H, dd, J=13.5, 5 .4Hz), 3.78 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.97—5.02 (IH, m), 6.97(1H, d, J =7.8Hz), 7.02 (IH, d, J = 7.8Hz), 7.26—7.35 (4H, m), 7.48 (2H, d, J =8. 1Hz).
MS m/z:437[M— H]— .
[0932] 実施例 164
N— (2—シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル） 4— (2—メチルスルファユルフェ -ル） L—フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1. 10—1.40 (5Η, m), 1.60—1.90 (5H, m), 2.35(3
3
H, s), 2.58—2.70(1H, m), 3.18(1H, dd, J=13.8, 6.5Hz), 3.25(1H, dd, J=13.8, 5.4Hz), 3.76 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.96—5.02 (IH, m), 7. 18-7.32 (7H, m), 7.35(1H, d, J = 8.1Hz).
[0933] N— (2—シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル) 4— (2—メチルスルファユルフェ -ル） L—フエ-ルァラニン（syn) [0934] [化 248]
Figure imgf000186_0001
[0935] H— NMR(CDC1 ) δ ;1. 15—1.35 (5H, m), 1.57—1.82 (5H, m), 2.33(3
3
H, s), 2.44-2.60 (IH, m), 3.20 (IH, dd, J=13.8, 6.2Hz), 3.35 (IH, dd, J=13.8, 5.4Hz), 3.79 (3H, s), 4.81—4.88 (IH, m), 7.12—7.20(2 H, m), 7.22-7.35 (6H, m), 7.41 (IH, d, J = 8.6Hz) .
MS m/z:453[M— H]— .
[0936] 実施例 165
N— (2—シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル) 4— (2—クロ口フエ-ル) L フエ -ルァラ-ンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1. 10—1.40 (5Η, m), 1.60—1.90 (5H, m), 2.57—2
3
.70(1H, m), 3.18(1H, dd, J=14.0, 6.2Hz), 3.26 (IH, dd, J=14.0, 5 .7Hz), 3.76 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.96—5.03 (IH, m), 7.21 (2H, d, J =8.4Hz), 7.20-7.33 (3H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.46 (IH, d, J =5.9Hz).
[0937] N— (2—シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル) 4— (2—クロ口フエ-ル) L フエ ニノレアラニン (syn) [0938] [化 249]
Figure imgf000187_0001
OMe
[0939] — NMR(CDC1 ) δ ;1.05—1.45 (5H, m), 1.60—1.85 (5H, m), 2.55—2
3
.70(1H, m), 3.21 (IH, dd, J=14.0, 6.8Hz), 3.34 (IH, dd, J=14.0, 5 . 1Hz), 3.82 (3H, s), 4.96—5.03 (IH, m), 7.23—7.32 (5H, m), 7.39 ( 2H, d, J = 8.1Hz), 7.43—7.47(1H, m) .
MS m/z:441[M— H]— .
[0940] 実施例 166
N— (2—シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル) 4— (2—フルオロフェ -ル) L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1. 10—1.35 (5Η, m), 1.62—1.90 (5H, m), 2.58—2
3
.68 (IH, m, ), 3.17(1H, dd, J=14.0, 6.2Hz), 3.26 (IH, dd, J=14.0, 5.7Hz), 3.77 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.96—5.00 (IH, m), 7.10—7.36 ( 7H, m), 7.41 (IH, td, J = 8.1, 1.4Hz), 7.48 (2H, dd, J = 8. 1, 2.2Hz) .
[0941] N— (2—シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル) 4— (2—フルオロフェ -ル) L フエ-ルァラニン（syn)
[0942] [化 250]
Figure imgf000188_0001
[0943] H— NMR(CDC1 ) δ ;1. 12—1.3(5H, m), 1.60—1.90 (5H, m), 2.57—2.
3
68 (IH, m), 3.21 (IH, dd, J=14.3, 6.5Hz), 3.34(1H, dd, J=14.3, 5. 4Hz), 3.81 (3H, s), 4.96—5.03(1H, m), 7.12(1H, dd, J = 8. 1, 1.4Hz ), 7.10-7.45 (7H, m), 7.41 (IH, td, J = 8.1, 1.6Hz), 7.51 (2H, dd, J =8. 1, 1.6Hz).
MS m/z:425[M— H]— .
[0944] 実施例 167
N— (2—シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル) 4— (5 イソプロピル 2—メトキシ フエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.05—1.40(11H, m), 1.60—1.90 (5Η, m), 2.57—
3
2.70(1H, m), 2.90(1H, m), 3.15(1H, dd, J=13.8, 6.5Hz), 3.22(1H , dd, J=13.8, 5.4Hz), 3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.94 —5.01 (IH, m), 6.91 (IH, d, J = 8.4Hz), 7. 17(5H, m), 7.46 (2H, d, J =6.5Hz).
[0945] N— (2—シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル) 4— (5 イソプロピル 2—メトキシ フエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn) [0946] [化 251]
Figure imgf000189_0001
OMe
[0947] H— NMR(CDC1 ) δ ;1. 10—1.60(11H, m), 1.60—1.90 (5H, m), 2.58—
3
2.68(1H, m), 2.90(1H, m), 3.20(1H, dd, J=13.5, 6.8Hz), 3.32(1H , dd, J=13.5, 5.4Hz), 3.77 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.94—5.02 (IH, m) , 6.94(1H, d, J = 8.1Hz), 7.12—7.28 (6H, m), 7.49 (2H, d, J = 8. 1Hz)
MS m/z:479[M-H]".
[0948] 実施例 168
N— (2—シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル) 4一（2, 5—ジメトキシフエ-ル)― L—フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDC1 ) δ ;1. 10—1.40 (5Η, m), 1.60—1.85 (5H, m), 2.58—2
3
.70(1H, m), 3.16(1H, dd, J=13.8, 6.2Hz), 3.24 (IH, dd, J=13.8, 5 .4Hz), 3.74—3.83(12H, 4s), 4.94—5.01 (IH, m), 6.80—6.93 (3H, m ), 7.15—7.20 (3H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.4Hz) .
[0949] N— (2—シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル) 4— (2, 5—ジメトキシフエ-ル)— L—フエ-ルァラニン（syn) [0950] [化 252]
Figure imgf000190_0001
[0951] H— NMR(CDC1 ) δ ;1. 10—1.40 (5H, m), 1.60—1.90 (5H, m), 2.58—2
3
.70(1H, m), 3.21 (IH, dd, J=13.8, 7.3Hz), 3.32(1H, dd, J=13.8, 5 . 1Hz), 3.73 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.93—5.00 (IH, m), 6.82-6.92(3H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.4Hz) . MS m/z:467[M-H]".
[0952] 実施例 169
N— (2—シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル) 4一（2, 4—ジメトキシフエ-ル)― L—フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1. 10—1.40 (5Η, m), 1.60—1.90 (5H, m), 2.56—2
3
.70(1H, m), 3.14(1H, dd, J=14.0, 6.2Hz), 3.23 (IH, dd, J=14.0, 5 .4Hz), 3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.93—5 .00 (IH, m), 6.55—6.58 (2H, m), 7. 15 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.20—7.23 (2H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.1Hz) .
[0953] N— (2—シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル) 4— (2, 4—ジメトキシフエ-ル)— L—フエ-ルァラニン（syn) [0954] [化 253]
Figure imgf000191_0001
OMe
[0955] — NMR(CDC1 ) δ ;1. 10—1.35 (5H, m), 1.60—1.90 (5H, m), 2.52—2
3
.70(1H, m), 3.19(1H, dd, J=13.8, 7. OHz), 3.30(1H， dd, J=13.8, 5 .7Hz), 3.78 (3H, s), 3.81 (3H, s)， 3.85 (3H, s), 4.92—4.99 (1H, m), 6.55-6.58 (2H, m) , 7.19—7.26 (4H, m) , 7.45 (2H, d, J = 8.1Hz). MS m/z:467[M-H]".
[0956] 実施例 170
N— [2—メトキシィミノ一 2— (テトラヒドロピラン一 4一ィル）ァセチル]一 4—トリフルォロメタ ンスルホニルォキシ一 L一フエ-ルァラニンメチルエステルの合成
参考例 49で得たォキソ (テトラヒドロピラン- 4ーィル)酢酸ェチルカ 参考例 1と同様 の操作にて得られるメトキシィミノ (テトラヒドロピラン一 4一ィル)酢酸ェチル (syn型、 an ti型混合物）を実施例 160と同様にして目的物 syn型、 anti型を得た。
[0957] [化 254]
Figure imgf000191_0002
N— [2—メトキシィミノ一 2— (テトラヒドロピラン一 4一ィル）ァセチル]一 4—トリフルォロメタ ンスルホニルォキシ一 L一フエ-ルァラニンメチルエステル（anti)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.35—1.47 (2Η, m), 2.19—2.39 (2H, m)， 3.12(1
3
H, dd, J=14.0, 6.2Hz), 3.21 (1H, dd, J=14.0， 6.1Hz), 3.24—3.46 ( 3H, m), 3.73 (3H, s), 3.90—4.04 (5H, m), 4.81—4.93 (IH, m), 7.08 ( IH, d, J = 8.4Hz), 7.15—7.28 (4H, m) .
[0959] [化 255]
Figure imgf000192_0001
[0960] N— [2—メトキシィミノ— 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル] 4—トリフルォロメタ ンスルホ-ルォキシ L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.58—1.76 (4Η, m), 2.83—2.97(1H, m), 3.15(1
3
H, dd, J=14.0, 6.2Hz), 3.25 (IH, dd, J=14.0, 5.4Hz), 3.36—3.50 ( 2H, m), 3.75 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.93—4.03 (2H, m), 4.89—5.00 ( IH, m), 7.16—7.29 (4H, m), 7.50 (IH, d, J = 7.0Hz) .
[0961] synあるいは antiの N— [2—メトキシィミノ— 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチ ル] 4 トリフルォロメタンスルホニルォキシー L フエ二ルァラニンメチルエステルおよ び適切なフエニルホウ酸を用い実施例 161および実施例 2と同様にして以下の化合 物を得た。実施例 171— 180
[0962] 実施例 171
N—〔2—メトキシィミノ一 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル〕 4— (2—メトキシフエ -ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（anti)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.35—1.48 (2Η, m), 2.20—2.43 (2H, m), 3.12—3
3
.21 (2H, m), 3.29—3.47 (3H, m), 3.75 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.91—4 .03 (5H, m), 4.83—4.96 (IH, m), 6.94—7.36 (7H, m), 7.46 (2H, d, J =8. 1Hz).
[0963] N—〔2—メトキシィミノ— 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル〕 4— (2—メトキシフ ェニル） L—フエ二ルァラニン（anti) [0964] [化 256]
Figure imgf000193_0001
[0965] 'H-NMRCCDCl ) δ ;1.31—1.48 (2H, m), 2.17—2.40 (2H, m), 3.10—3
3
.47 (5H, m), 3.78 (3H, s), 3.83—4.05 (5H, m), 4.83—4.97(1H, m), 6 .91-7.05 (2H, m), 7.11—7.35 (4H, m), 7.47 (2H, d, J=7.8Hz) .
MS m/z:439[M— H]— .
[0966] 実施例 172
N—〔2—メトキシィミノ一 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル〕 4— (2—メトキシフエ -ル） L—フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.52—1.78 (4Η, m), 2.85—3.00 (IH, m), 3.15(1
3
H, dd, J=14.0, 6.5Hz), 3.25 (IH, dd, J=14.0, 5.4Hz), 3.36—3.50 ( 2H, m), 3.78 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.91—4.02 (2H, m) , 4.90—5.01 (IH, m), 6.94—7.08 (2H, m), 7. 17(2H, d, J = 8.1Hz), 7. 24-7.36 (2H, m), 7.43—7.54 (3H, m) .
[0967] N—〔2—メトキシィミノ— 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル〕 4— (2—メトキシフエ -ル） L—フエ-ルァラニン（syn)
[0968] [化 257]
Figure imgf000194_0001
[0969] 'H-NMRCCDCl ) δ ;1.52—1.77 (4H, m), 2.83—3.00 (IH, m), 3.17(1
3
H, dd, J=14.0, 6.8Hz), 3.26—3.52 (3H, m), 3.78 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.90-4.03 (2H, m), 4.89—5.02 (IH, m), 6.93—7.06 (2H, m), 7.1 8-7.38 (4H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.57(1H, d, J = 7.0Hz) . MS m/z:439[M— H]— .
[0970] 実施例 173
N—〔2—メトキシィミノ— 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル〕 -4- (2, 6—ジフルォ 口フエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.57—1.76 (4Η, m), 2.85—3.00 (IH, m), 3.16(1
3
H, dd, J=13.8, 6.5Hz), 3.27(1H, dd, J=13.8, 5.7Hz), 3.16—3.49 ( 2H, m), 3.78 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.91—4.02 (2H, m) , 4.94—5.01 (IH, m), 6.92—7.05 (2H, m), 7.20—7.32 (3H, m), 7.38 7.54 (3H, m).
[0971] N—〔2—メトキシィミノ— 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル〕 4— (2, 6—ジフルォ 口フエニル） L—フエ二ルァラニン（svn) [0972] [化 258]
Figure imgf000195_0001
[0973] — NMR(CDC1 ) δ ;1.51—1.76 (4H, m), 2.85—3.00 (1H, m), 3.21(1
3
H, dd, J=14.0, 7.3Hz), 3.30—3.51 (3H, m), 3.83 (3H, s), 3.92—4.0 2(2H, m), 4.94-5.05 (1H, m), 6.91—7.06 (2H, m), 7.22—7.36 (3H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.3Hz) .
MS m/z:445[M— H]— .
[0974] 実施例 174
N—〔2—メトキシィミノ一 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル〕 4— (2 クロ口フエ- ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.56—1.78 (4Η, m), 2.86—2.99 (1H, m), 3.17(1
3
H, dd, J=14.0, 6.5Hz), 3.26 (1H, dd, J=14.0, 5.7Hz), 3.36—3.48 ( 2H, m), 3.77 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.92—4.00 (2H, m), 4.93—5.02 ( 1H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.27—7.34 (3H, m), 7.38 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.44—7.54 (2H, m) .
[0975] N—〔2—メトキシィミノ一 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル〕 4— (2 クロ口フエ- ル） L フ -ルァラニン（syn) [0976] [化 259]
Figure imgf000196_0001
[0977] 'H-NMRCCDCl ) δ ;1.53—1.78 (4H, m), 2.85—3.03 (IH, m), 3.21(1
3
H, dd, J=14.0, 7. OHz), 3.28—3.51 (3H, m), 3.85 (3H, s), 3.91—4.0 2(2H, m), 4.90-5.05 (IH, m), 7.21—7.34 (5H, m), 7.39—7.51 (3H, m), 7.57(1H, d, J = 7.3Hz) .
MS m/z443:[M— H]— .
[0978] 実施例 175
N—〔2—メトキシィミノ一 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル〕 4— (2 フルオロフ ェ -ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.56—1.75 (4Η, m), 2.85—2.98 (IH, m), 3.15(1
3
H, dd, J=14.0, 6.2Hz), 3.27(1H, dd, J=14.0, 5.4Hz), 3.36—3.48 ( 2H, m), 3.78 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.90—4.00 (2H, m), 4.93—5.01 ( IH, m), 7.10—7.36 (5H, m), 7.38—7.52 (4H, m) .
[0979] N—〔2—メトキシィミノ一 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル〕 4— (2 フルオロフ ェ -ル） L フエ-ルァラニン（svn)
[0980] [化 260]
Figure imgf000197_0001
[0981] — NMR(CDC1 ) δ ;1.53—1.75 (4H, m), 2.84—3.00 (IH, m), 3.20(1
3
H, dd, J=14.3, 7.3Hz), 3.28—3.50 (3H, m), 3.84 (3H, s), 3.91—4.0 4(2H, m), 4.92-5.02(1H, m), 7.10—7.36 (5H, m), 7.41 (IH, td, J = 7 .7, 1.8Hz), 7.48-7.57 (3H, m) .
MS m/z:427[M-H]".
[0982] 実施例 176
N—〔2—メトキシィミノ一 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル〕 -4- (2, 5—ジメトキ シフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.57—1.78 (4Η, m), 2.87—2.99 (IH, m), 3.14(1
3
H, dd, J=14.0, 6.5Hz), 3.24 (IH, dd, J=14.0, 5.7Hz), 3.37—3.48 ( 2H, m), 3.74 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.90— 4.01 (2H, m), 4.91—5.00 (IH, m), 6.81—6.94 (3H, m), 7.17(2H, d, J =8.4Hz), 7.43—7.52 (3H, m) .
[0983] N—〔2—メトキシィミノ— 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル〕 4— (2, 5—ジメトキ シフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn) [0984] [化 261]
Figure imgf000198_0001
[0985] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.53—1.77 (4H, m), 2.86—3.00 (IH, m), 3.19(1
3
H, dd, J=14.2, 6.5Hz), 3.31 (IH, dd, J=14.2, 5.3Hz), 3.38—3.49 ( 2H, m), 3.74 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.92—4.01 (2H, m) , 4.91-5.01 (IH, m), 6.82—6.94 (3H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.6Hz), 7. 49 (2H, d, J = 6.8Hz), 7.54 (IH, d, J = 6.8Hz) .
MS m/s:469[M— H]— .
[0986] 実施例 177
N—〔2—メトキシィミノ— 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル〕 4— (2—メチルスル ファ-ルフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.58—1.78 (4Η, m), 2.36 (3H, s), 2.87—3.00 (IH
3
, m), 3.16 (IH, dd, J=14.0, 6.5Hz), 3.25 (IH, dd, J=14.0, 5.4Hz), 3.43 (2H, td, J=ll.2, 3.2Hz), 3.77 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.92—4.0 1(2H, m), 4.92—5.01 (IH, m), 7.16—7.22 (4H, m), 7.24—7.40 (4H, m), 7.51 (IH, d, J = 7.8Hz) .
[0987] N—〔2—メトキシィミノ— 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル〕 4— (2—メチルスル ファニノレフエ二ノレ） L フエ二ルァラニン（syn) [0988] [化 262]
Figure imgf000199_0001
[0989] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.54—1.78 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.88—3.01 (IH
3
, m), 3.20 (IH, dd, J=14.3, 7.3Hz), 3.33 (IH, dd, J=14.3, 5.1Hz), 3.43 (2H, td, J=ll.3, 3. OHz), 3.87 (3H, s), 3.92—4.01 (2H, m), 4.9 3-5.02 (IH, m), 7. 16—7.21 (2H, m), 7.23—7.41 (6H, m), 7.58 (IH, d, J = 7.6Hz).
MS m/z:455[M— H]— .
[0990] 実施例 178
N—〔2—メトキシィミノ一 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル〕 4— (5—イソプロピ ルー 2—メトキシフエ-ル） L—フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
[0991] — NMR(CDC1 ) δ ;1.26 (6Η, d, J = 7. OHz), 1.56—1.78 (4H, m) , 2.8
3
2-2.91 (2H, m), 3. 14 (IH, dd, J=14.0, 6.7Hz), 3.24 (IH, dd, J=14. 0, 5.7Hz), 3.36-3.49 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.90-4.01 (2H, m), 4.91—5.00 (IH, m), 6.91 (IH, d, J = 8.4Hz), 7. 13-7.20 (4H, m), 7.43—7.50 (3H, m) .
[0992] N—〔2—メトキシィミノ一 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル〕 4— (5—イソプロピ ルー 2—メトキシフエ-ル） L—フエ-ルァラニン（svn) (u s)ベ- ェ — 1— ( / ェ 'Z)-V- {Λί^Ι. (^ - - ^ ^i^) -z- ^ ^^-z)-N. [9660]
S)09 Ί- ' L '(m 'U£) Z ' L-ll ' L '(^ 'HS)09 '9-S9 ·9 '(^ 'HS)SO '
-06 Έ '(S ¾ε)98 ·ε '(s ¾ε)98 ·ε '(S 'HS)6Z ·ε '(S 'HS)8Z ·ε '(^ 'uz
)6 ·ε— 9ε ·ε '(ΖΗΖ '9 '8 ·εχ=Γ'ρρ Ήτ)£ζ ·ε '(ΖΗ9 ·9 '8 ·εχ=Γ'ρρ 'Η
Ι)εΐ ·ε ' ^ 'ΗΙ)66 'Z- S 'Ζ ' ^ 'Η^)9Ζ Ί-Ζ Ί' 9 UOaO)H N-HX
(u s) エ ^ べ- -ェ — 1— ( / -ェ 、
eii m [S660]
·— [H— lV] ： z/ui SPV
•(ZHO 'L =
Γ'Ρ 'ΗΙ)99 ' L '(ΖΗΙ ·8 = ΓΡ 'HS)09 ' L '(ΖΗΙ ·8 = ΓΡ 'HS) S ' L '(^ 'H
2)02 ' -εΐ ' L '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)Ι6 ·9 '(^ 'ΗΙ)Ι0 '9-16 '(^ 'Η2)Ι ο ^-16 ·ε '(s ¾ε) 8 ·ε '(S 'HS)ZZ ·ε '(^ ¾s)6 Έ-ζε ·ε '(ΖΗΙ ·9 Ό •^χ=Γ'ρρ 'Hi)ss ·ε '(ΖΗ8 ·9 Ό ^χ=Γ 'ρρ 'ΗΙ)6Ι ·ε '(^ 'HS)OO Έ-Ι
S 'Z ' ^ 'Η ）9Ζ Ί-ε9 Ί '(ΖΗΟ ·Ζ = Γ'Ρ 'Η9)92 Ί' 9 UOQO) H N-H, [，660]
Figure imgf000200_0001
[S660]
861·
999000/S00Zdf/X3d S 890/S00Z OAV [0997] [化 264]
Figure imgf000201_0001
[0998] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.55—1.75 (4H, m), 2.85—3.00 (IH, m), 3.18(1
3
H, dd, J=14.0, 7.0Hz), 3.30 (IH, dd, J=14.0, 5.4Hz), 3.36—3.50 ( 2H, m), 3.78 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.91—4.02 (2H, m) , 4.90-5.00 (IH, m), 6.52—6.60 (2H, m), 7. 17—7.25 (3H, m), 7.46 ( 2H, d, J = 8.4Hz), 7.53 (IH, d, J = 7.3Hz) .
MS m/z:469[M— H]— .
[0999] 実施例 180
N— [2—メトキシィミノ一 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (2 シァノフエ -ル） L—フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.54—1.75 (4Η, m), 2.85—3.00 (IH, m), 3.14—3
3
.31 (2H, m), 3.33—3.51 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.87—4.02 (5H, m), 4 .42—4.54 (IH, m), 7.28 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.41—7.69 (6H, m), 7.77 (IH, dd, J=l. 1, 7.6Hz).
[1000] N— [2—メトキシィミノ一 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (2 シァノフエ -ル） L—フエ-ルァラニン（syn) [1001] [化 265]
Figure imgf000202_0001
[1002] H— NMR(DMSO— d ) δ ;1.27—1.57 (4H, m), 2.40—2.48 (IH, m), 2.9
6
9(1H, dd, J=10.8, 14. OHz), 3. 16—3.29 (3H, m), 3.65—3.83 (5H, m) , 4.53-4.65 (IH, m), 7.43 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.52 (2H, d, J = 8. 1Hz) , 7.59 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.74—7.85(1H, m), 7.94(1H, d, J = 7.8Hz) , 8.73(1H, d, J = 8.1Hz).
MS m/z:434[M— H]— .
[1003] 実施例 181
N— [2—メトキシィミノ— 2 (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル] 4—トリフルォロ メタンスルホ -ルォキシー L フエ-ルァラニン メチルエステル（syn)の合成
参考例 13で得た 2—メトキシィミノ- 2— (テトラヒドロチォピラン- 4-ィル)酢酸ェチル (syn)を用い実施例 160と同様にして標題ィ匕合物を得た。
[1004] [化 266]
Figure imgf000202_0002
[1005] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.60—1.77 (2Η, m), 2.00—2. 14 (2H, m), 2.56—2
3
.81 (5H, m), 3.14(1H, dd, J = 6.2, 14. OHz), 3.25 (IH, dd, J = 5.9, 14 . OHz), 3.74 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.88—4.98 (IH, m), 7.20—7.24(4 H, m), 7.52(1H, d, J = 7.3Hz) .
[1006] N— [2—メトキシィミノ— 2 (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル] 4—トリフルォロ メタンスルホ -ルォキシー L フエ-ルァラニン メチルエステル（syn)および適切なフ ェニルホウ酸誘導体を用い実施例 161および実施例 2と同様にして以下の化合物を 得た。実施例 182— 190
[1007] 実施例 182
N— [2—メトキシィミノ— 2 (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (2—クロ口 フエ-ル） L フエ-ルァラニン メチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.56—1.77 (2Η, m), 2.01—2. 15 (2H, m), 2.55—2
3
.83 (5H, m), 3.17(1H, dd, J = 6.5, 14. OHz), 3.26 (1H, dd, J = 5.7, 14 . OHz), 3.77 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.93—5.01 (1H, m), 7.20 (2H, dd, J = 2.2, 6.5Hz), 7.27-7.34 (3H, m), 7.39 (2H, dd, J = 2.2, 6.5Hz), 7 .43-7.50 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 7. OHz).
[1008] N— [2—メトキシィミノ一 2— (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (2—クロ口 フエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn)
[1009] [化 267]
Figure imgf000203_0001
H— NMR(DMSO— d ) δ ;1.36—1.59 (2Η, m), 1.88—2.02 (2H, m), 2.2
6
7-2.41 (1H, m), 2.53—2.62 (4H, m), 2.96 (1H, dd, J=10.3, 14. OHz) , 3.18(1H, dd, J=4.3, 14. OHz), 3.68 (3H, s), 4.50—4.62(1H, m), 7 .32-7.44 (7H, m), 7.53—7.59 (1H, m), 8.71 (1H, d, J=8.1Hz), 12.9 (1H, bs). MS m/z:459[M— H]— .
[1011] 実施例 183
N— [2—メトキシィミノー 2 (テトラヒドロチォピラン 4 ィル)ァセチル] 4 (2—メトキシ フエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.56—1.77 (2Η, m), 2.01—2. 15 (2H, m), 2.55—2
3
.83 (5H, m), 3.09—3.29 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.86(3
H, s), 4.90—4.99 (1H, m), 6.96—7.06 (2H, m), 7.17(2H, d, J = 8.4H z), 7.27-7.36 (2H, m), 7.44—7.53 (3H, m) .
[1012] N— [2—メトキシィミノ— 2 (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (2—メトキシ フエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn)
[1013] [化 268]
Figure imgf000204_0001
[1014] H— NMR(DMSO— d ) δ ;1.36—1.59 (2Η, m), 1.88—2.00 (2H, m), 2.2
6
6—2.40 (1H, m), 2.53—2.62 (4H, m), 2.93 (1H, dd, J=10.3, 13.8Hz) , 3.14(1H, dd, J=4.1, 13.8Hz), 3.69 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.48—4. 60 (1H, m), 6.97-7.13 (2H, m), 7.22—7.44 (6H, m), 8.64 (1H, d, J = 8. 1Hz), 12.8(1H, bs) .
MS m/z:455[M— H]— .
[1015] 実施例 184
N— [2—メトキシィミノ— 2 (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル] 4一（2, 4—ジメ トキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.56—1.77 (2Η, m), 2.01—2. 15 (2H, m), 2.55—2 .83 (5H, m), 3.07—3.28 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.85(6 H, s), 4.88-4.98 (IH, m), 6.53—6.60 (2H, m), 7.14 (2H, d, J = 8. IH z), 7.21 (IH, dd, J = 2.7, 6.5Hz), 7.43 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.50(1H, d , J = 7.3Hz).
[1016] N— [2—メトキシィミノ— 2— (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (2, 4—ジメ トキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn)
[1017] [化 269]
Figure imgf000205_0001
[1018] H— NMR(DMSO— d ) δ ;1.36—1.59 (2Η, m), 1.88—2.02 (2H, m), 2.2
6
6—2.39 (IH, m), 2.53—2.58 (4H, m), 2.91 (IH, dd, J=10.5, 13.8Hz) , 3.13(1H, dd, J=4.1, 13.8Hz), 3.68 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.79 (3H , s), 4.47—4.60 (IH, m), 6.56—6.68 (2H, m), 7.18 (IH, d, J = 8.4Hz) , 7.25 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.1Hz), 8.65(1H, d, J = 8.1 Hz), 12.8(1H, bs).
MS m/z:485[M— H]— .
[1019] 実施例 185
N— [2—メトキシィミノ— 2 (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル] 4一（2, 5—ジメ トキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.56—1.77 (2Η, m), 2.01—2. 15 (2H, m), 2.55—2
3
.83 (5H, m), 3.09—3.29 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.80(3 H, s), 3.86 (3H, s), 4.90—4.99(1H, m), 6.81—6.95 (3H, m), 7.17(2 H, d, J=8.4Hz), 7.43—7.56 (3H, m) . [1020] N— [2—メトキシィミノ— 2— (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (2, 5—ジメ トキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn)
[1021] [化 270]
Figure imgf000206_0001
[1022] H— NMR(DMSO— d ) δ ;1.36—1.59 (2Η, m), 1.88—2.02 (2H, m), 2.2
6
6—2.39 (IH, m), 2.53—2.59 (4H, m), 2.92(1H, dd, J=10.3, 14. OHz) , 3.14 (IH, dd, J=4.1, 14. OHz), 3.69 (6H, s), 3.73 (3H, s), 4.49—4. 60 (IH, m), 6.81 (IH, d, J = 3. OHz), 6.88(1H, dd, J = 3.0, 8.9Hz), 7. 02 (IH, d, J = 8.9Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.4Hz) , 8.67(1H, d, J = 8.1Hz), 12.8(1H, bs)
MS m/z:485[M— H]— .
[1023] 実施例 186
N— [2—メトキシィミノ— 2 (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (2—フルォ 口フエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.56—1.77 (2Η, m), 2.01—2. 15 (2H, m), 2.55—2
3
.83 (5H, m), 3.15 (IH, dd, J=14.2, 6.5Hz), 3.26 (IH, dd, J=14.2, 5 .7Hz), 3.78 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.92—5.01 (IH, m), 7.10—7.54(9 H, m).
[1024] N— [2—メトキシィミノ— 2— (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (2—フルォ 口フエニル） L—フエ二ルァラニン（svn) [1025] [化 271]
Figure imgf000207_0001
[1026] — NMR(DMSO— d ) δ ;1.34—1.59 (2H, m), 1.86—1.99 (2H, m), 2.2
6
5-2.38 (IH, m), 2.53—2.57 (4H, m), 2.95 (IH, dd, J=10.5, 14.0), 3 . 18(1H, dd, J=4.1, 14. OHz), 3.68 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.51—4.63 (IH, m), 7.25-7.56 (8H, m), 8.68 (IH, d, J = 8.4Hz), 12.83 (IH, bs)
MS m/z:443[M— H]— .
[1027] 実施例 187
N— [2—メトキシィミノ— 2 (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (2—メチ ルスルファ -ルフヱ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.56—1.77 (2Η, m), 2.03—2. 14 (2H, m), 2.36(3
3
H, s), 2.55—2.83 (5H, m), 3.16 (IH, dd, J = 6.5, 14. OHz), 3.25 (IH, dd, J = 5.4, 14. OHz), 3.77 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.91—5.00(1H, m), 7. 15—7.40 (8H, m), 7.55(1H, d, J = 7.3Hz) .
[1028] N— [2—メトキシィミノー 2—(テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル] 4ー（ 2 メチル スルファニルフエニル） L フエ二ルァラニン（svn) [1029] [化 272]
Figure imgf000208_0001
[1030] H— NMR(DMSO— d ) δ ;1.36—1.59 (2H, m), 1.90—2.02 (2H, m), 2.2
6
3-2.42 (IH, m), 2.36 (3H, s), 2.53—2.59 (4H, m), 2.95 (IH, dd, J=l 0.5, 14. OHz), 3.16 (IH, dd, J=4.1, 14. OHz), 3.69 (3H, s), 4.49一 4 .60(1H, m), 7.12-7.41 (8H, m), 8.71 (IH, d, J = 8.1Hz), 12.82(1H , bs).
MS m/z:471[M-H]".
[1031] 実施例 188
N— [2—メトキシィミノ— 2 (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル] 4一（2, 6—ジフ ルォロフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.56—1.77 (2Η, m), 2.01—2. 15 (2H, m), 2.55—2
3
.83 (5H, m), 3.16 (IH, dd, J = 6.8, 14. OHz), 3.27(1H, dd, J = 5.7, 14 . OHz), 3.78 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.92—5.01 (IH, m), 6.94—7.04(2 H, m), 7.19—7.36 (3H, m), 7.41 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.53 (IH, d, J = 7 .6Hz) .
[1032] N— [2—メトキシィミノ一 2— (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (2, 6—ジフ ルォロフエ-ル） L—フエ-ルァラニン（svn) [1033] [化 273]
Figure imgf000209_0001
[1034] H— NMR(DMSO— d ) δ ;1.38—1.59 (2H, m), 1.88—2.02 (2H, m), 2.2
6
7-2.39 (IH, m), 2.53—2.59 (4H, m), 2.96 (IH, dd, J=10.5, 14. OHz) , 3.19 (IH, dd, J=4.3, 14. OHz), 3.67 (3H, s), 4.50—4.63 (IH, m), 7 . 15-7.28 (2H, m), 7.32—7.53 (5H, m), 8.70(1H, d, J=8.1Hz), 12.8 4(1H, bs).
MS m/z:461[M— H]— .
[1035] 実施例 189
N— [2—メトキシィミノー 2 (テトラヒドロチォピラン 4 ィル)ァセチル] 4 (5 イソプ 口ピル 2—メトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDCl) δ ;1.26 (6Η, d, J = 6.8Hz), 1.56—1.75 (2H, m) , 2.0
3
1—2.15 (2H, m), 2.55—2.83 (5H, m), 2.90 (IH, quint. , J = 6.8Hz), 3 . 14 (IH, dd, J=14.0, 6.5Hz), 3.24 (IH, dd, J=14.0, 5.7Hz), 3.78(3 H, s), 3.79 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.89—5.00(1H, m), 6.91 (IH, d, J = 8. 1Hz), 7.13—7.21 (4H, m), 7.44—7.54 (3H, m) .
[1036] N— [2—メトキシィミノ— 2— (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (5 イソプ 口ピル 2—メトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn) [1037] [化 274]
Figure imgf000210_0001
[1038] H— NMR(DMSO— d ) δ ;1.20 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.36—1.56 (2H, m),
6
1.86-1.98 (2H, m), 2.23—2.38 (IH, m), 2.53—2.58 (4H, m), 2.82— 2.98 (2H, m), 3.14(1H, dd, J=4.3, 13.8Hz), 3.69 (3H, s), 3.72 (3H , s), 4.50-4.61 (IH, m), 7.00(1H, d, J = 8.4Hz), 7.09(1H, d, J = 2.2 Hz), 7.18(1H, dd, J = 2.2, 8.4Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.38 (2H , d, J = 8.4Hz), 8.67(1H, d, J=8.1Hz), 12.81 (IH, bs) .
MS m/z:497[M-H]".
[1039] 実施例 190
N— [2—メトキシィミノー 2 (テトラヒドロチォピラン 4 ィル)ァセチル] 4 (2 シァノ フエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.56—1.77 (2Η, m), 2.01—2. 15 (2H, m), 2.55—2
3
.83 (5H, m), 3.11—3.30 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.92—5 .02 (IH, m), 7.24-7.33 (2H, m), 7.42—7.71 (6H, m), 7.77(1H, dd, J =1. 1, 7.8Hz).
[1040] N— [2—メトキシィミノ— 2— (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (2—シァノ フエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn) [1041] [化 275]
Figure imgf000211_0001
[1042] H— NMR(DMSO— d ) δ ;1.37—1.61 (2H, m), 1.90—2.05 (2H, m), 2.3
6
0-2.45 (IH, m), 2.53—2.73 (4H, m), 3.00 (IH, dd, J=10.5, 14.3Hz) , 3.21 (IH, dd, J=4.1, 14.3Hz), 3.67 (3H, s), 4.51—4.65(1H, m), 7 .42 (IH, d, J = 8.4Hz), 7.49—7.64 (5H, m), 7.74—7.84 (IH, m), 7.91 -8.00(1H, m), 8.69(1H, d, J = 8.1Hz) .
MS m/z:450[M— H]— .
[1043] 実施例 161と同様にして N— (t ブトキシカルボ-ル) 4—トリフルォロメタンスルホ -ルォキシー Lーフヱ-ルァラニンメチルエステルおよび適するフヱ-ルホウ酸誘導体 を反応させ以下の化合物を得た。実施例 191一 197
[1044] 実施例 191
N— (t ブトキシカルボ-ル） 4— (2—クロ口フエ-ル） L—フエ-ルァラ -ンメチルェ ステル
[1045] [化 276]
HN
Figure imgf000211_0002
[1046] — NMR(CDCl) δ ;1.43 (9Η, s), 3.09 (IH, dd, J=13.8, 5.9Hz), 3.
3
8(1H, dd, J=13.8, 5.7Hz), 3.74 (3H, s), 4.59—4.73(1H, m), 4.99- 5. 14 (IH, m), 7.14—7.56 (8H, m) .
[1047] 実施例 192 N— (t ブトキシカルボ-ル） 4— (2, 6—ジフルオロフェ -ル） L フエ-ルァラ -ンメ チルエステル
[1048] [化 277]
Boc ,
Figure imgf000212_0001
[1049] — NMR(CDC1 ) δ ;1.42 (9Η, s), 2.94—3.28 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4
3
.57—4.74 (IH, m), 4.97—5.11 (IH, m), 6.96 (2H, d, J=8.4Hz), 7.17 —7.34 (3H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.4Hz) .
[1050] 実施例 193
N— (t ブトキシカルボ-ル） 4— (2—フルオロフェ -ル） L フエ-ルァラニンメチル エステル
[1051] [化 278]
Figure imgf000212_0002
[1052] — NMR(CDCl) δ ;1.41 (9H, s), 3.04 (IH, dd, J=13.8, 6.5Hz), 3.1
3
8(1H, dd, J=13.8, 5.7Hz), 3.75 (3H, s), 4.54—4.70(1H, m), 4.97— 5. 11 (IH, m), 7.09—7.57 (8H, m) .
[1053] 実施例 194
N— (t ブトキシカルボ-ル） 4— (2—メトキシフエ-ル） L—フエ-ルァラ -ンメチルェ ステルの合成 [1054] [化 279]
Bo
HN
Figure imgf000213_0001
[1055] 'H-NMRiCDCl ) δ ;1.41 (9H, s) , 2.98—3.24 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3
3
.81 (3H, s), 4.53-4.69 (IH, m), 4.95—5.09 (IH, m), 6.94—7.09 (2H , m) , 7.16-7.39 (4H, m), 7.47 (2H, d, J = 6.5Hz) .
[1056] 実施例 195
N— (t ブトキシカルボ-ル) 4一（2, 5—ジメトキシフエニル) L フエ-ルァラニンメ チノレエステノレ
[1057] [化 280]
Boc,
HN
Figure imgf000213_0002
[1058] 'H-NMRiCDCl ) δ ;1.42 (9Η, s), 2.99—3.24 (2H, m), 3.72 (6H, s), 3
3
.79 (3H, s), 4.55-4.69 (IH, m), 4.98—5.10 (IH, m), 6.78—6.95 (3H , m) , 7.16 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.4Hz) .
[1059] 実施例 196
N— (t ブトキシカルボ-ル） 4— (2—メチルスルファユルフェ-ル） L フエ二ルァラ ニンメチルエステル
[1060] [化 281]
Boc,
Figure imgf000213_0003
[1061] NMR(CDC1 ) δ ;1.42 (9Η, s), 2.36 (3H, s), 2.99—3.24 (2H, m), 3 .73 (3H, s), 4.54-4.69(1H, m), 4.99—5.14(1H, m), 7. 11—7.41 (8H , m).
[1062] 実施例 197
N— (t ブトキシカルボ-ル） 4— (5 イソプロピル 2—メトキシフエ-ル） L フエ- ルァラニンメチルエステル
[1063] [化 282]
Boc .
H
Figure imgf000214_0001
[1064] — NMR(CDC1 ) δ ;1.26 (6Η, d, J = 7.0Hz), 1.43 (9H, s), 2.77—3.24
3
(3H, m), 3.74 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.57—4.71 (1H, m), 4.99—5.11 ( 1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.09—7.27 (4H, m), 7.47 (2H, d, J = 8. 1Hz).
[1065] 実施例 198
N—（3, 3—ジクロ口— 2 フエ-ルァクリロイル） 4— (2—クロ口フエ-ル） L フエ-ル ァラニンの合成
実施例 191で得た N— (tert ブトキシカルボ-ル) 4 （2 クロ口フエ-ル) Lーフ ェ-ルァラニンメチルエステル（270mg, 0.69mmol)の塩化メチレン溶液（8ml)に トリフルォロ酢酸（787mg, 6.90mmol)をゆっくり滴下し、 12時間撹拌した。反応終 了後、トリフルォロ酢酸及び塩化メチレンを減圧下留去し、 10%K CO水溶液を加
2 3
え塩基性とし、酢酸ェチルで 3回抽出し、有機層を順次、水及び飽和食塩水で洗浄 した。硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸ェチルを減圧留去し褐色粘性物を得た。得ら れた褐色粘性物（310mg)の塩化メチレン溶液（16ml)に 3, 3—ジクロロ— 2—フエ- ルァクリロイルクロリド（278mg, 0. 117mmol)、N, N—ジイソプロピルェチルアミン（ 414mg, 3.21mmol)を 0°Cでカ卩え、室温で 12時間撹拌した。反応終了後、 5%ク ェン酸水溶液を加え酢酸ェチルで 3回抽出し、飽和食塩水で 1回洗浄後、硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。その後、有機溶媒を減圧留去し、得られた褐色粘性物を NH力 ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 3)で精製し黄白色の粉末 N— (3, 3—ジクロロ— 2—フエ-ルァクリロイル） 4— (2 クロ口フエ-ル） L フエ-ルァラニン メチルエステル (280mg, 55%)を得た。
得られた化合物（280mg、 0. 589mmol)のメタノール一水溶液（10ml— 2ml)に水 酸化リチウム 1水和物（26mg, 0. 62mmol)を加え、 12時間撹拌した。反応終了後 、 5%クェン酸水溶液をカ卩ぇ酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を順次、水及び飽和 食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し酢酸ェチルを減圧留去した。得られた 混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:へキサン = 2 : 1)で精製し、標 題化合物を得た。黄白色の粉末 (68mg, 25%)
[1066] [化 283]
Figure imgf000215_0001
[1067] H— NMR(CDCl ) δ ; 3. 14 (1Η, dd, J= 14. 0, 6. 5Hz) , 3. 29 (1H, dd, J= l
3
4. 0, 5. 4Hz) , 4. 94—5. 09 (1H, m) , 6. 17 (1H, d, J = 7. 6Hz) , 7. 64 (2H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 22-7. 59 (11H, m) .
MS m/z :474[M— H]— .
[1068] 以下実施例 198と同様にして、実施例 192— 197で得られたアミノ酸誘導体より以 下の化合物を得た。実施例 199一 204
[1069] 実施例 199
N—（3, 3—ジクロ口— 2 フエ-ルァクリロイル） 4— (2—メトキシフエ-ル） L フエ-ル ァラニン [1070] [化 284]
Figure imgf000216_0001
[1071] H— NMR(CDCl) δ ;3. 10 (IH, dd, J=14.2, 6.5Hz), 3.27(1H, dd, J=l
3
4.2, 5.4Hz), 3.80 (3H, s), 4.89—5.09(1H, m), 6.15(1H, d, J = 7.6H z), 6.94-7.53(13H, m) .
MS m/z:470[M+H] + .
[1072] 実施例 200
N—（3, 3—ジクロ口— 2 フエ-ルァクリロイル） 4— (2, 6—ジフルオロフェ -ル） Lーフ ェニノレアラニン
[1073] [化 285]
Figure imgf000216_0002
[1074] H— NMR(CDC1 ) δ ;3. 10—3.35 (2Η, m), 4.95—5.05 (IH, m), 6.02(1
3
H, d, J=7.3Hz), 6.91—7.10 (5H, m), 7.21—7.45(11H, m) .
MS m/z:474[M— H]— .
[1075] 実施例 201
N—（3, 3—ジクロ口— 2 フエ-ルァクリロイル) 4— (2—メトキシ— 5 イソプロピルフエ 二ノレ） L フエニノレアラニン [1076] [化 286]
Figure imgf000217_0001
[1077] H— NMR(CDCl ) δ ;1. 01 (6H, d, J = 7. 6Hz), 2. 89 (IH, sevent. , J = 7.
3
3Hz), 3. 02-3. 16 (IH, m), 3. 20—3. 32 (IH, m), 3. 75 (3H, s), 4. 86—5 . 00 (IH, m), 6. 15-6. 24 (IH, m), 6. 90 (IH, d, J = 8.4Hz), 7. 00—7.45 (11H, m).
MS m/z;510[M— H]— .
[1078] 実施例 202
N—（3, 3—ジクロ口— 2 フエ-ルァクリロイル） 4— (2—メチルスルファユルフェ-ル） L—フエ-ルァラニン
[1079] [化 287]
Figure imgf000217_0002
[1080] H— NMR(CDCl ) δ ;2. 34 (3Η, s), 3. 11(1H, dd, J=13. 8, 6. 5Hz), 3. 2
3
8(1H, dd, J=13. 8, 4. 9Hz), 4. 88—5. 02 (IH, m), 6. 06—6. 23 (IH, m), 6. 96—7.44(13H, m) .
[1081] 実施例 203
N—（3, 3—ジクロ口— 2 フエ-ルァクリロイル) 4— (2, 5—ジメトキシフエ-ル) Lーフ ェニノレアラニン [1082] [化 288]
Figure imgf000218_0001
[1083] H— NMR(CDC1 ) δ ;3.07—3.33 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4
3
.95-5.05 (IH, m), 6.06 (IH, d, J = 6.2Hz), 6.81—6.96 (3H, m), 7.03 (2H, d, J = 8.1Hz), 730-7.50 (7H, m) .
MS m/z;498[M-H]".
[1084] 実施例 204
N—（3, 3—ジクロ口— 2 フエ-ルァクリロイル） 4— (2—フルオロフェ -ル） L フエ- ノレァラニン
[1085] [化 289]
Figure imgf000218_0002
[1086] H— NMR(CDCl) δ ;3. 14 (IH, dd, J=14.0, 6.2Hz), 3.27(1H, dd, J=l
3
4.0, 5.9Hz), 4.94—5.05 (IH, m), 6.03 (IH, d, J = 7.8Hz), 7.05 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.10—7.46(11H, m) .
MS m/z;458[M+H] + .
[1087] 参考例 71
N— (tert ブトキシカルボ-ル） 4— (4ーヒドロキシメチルー 2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル [1088] [化 290]
Figure imgf000219_0001
[1089] 4 [ (tert—ブチルジフエ-ルシリル）ォキシメチル ]—2, 6—ジメトキシフエ-ルボロン 酸 26.3g(53.8mmol)及び無水炭酸カリウム 22.3g(161.3mmol)の DMEZH
2
O (500mL/10mL)の混合物にアルゴン下で N—(tert ブトキシカルボ-ル) O— トリフルォロメタンスルホ-ルー Lーチロシンメチルエステル 23g (53.8mmol)をカロえ た。 Pd(PPh) 6.2g(5.37mmol)をカ卩ぇ混合物を 80°Cで
3 4 一終夜攪拌した。反応 液を冷却後、セライトろ過し、ろ液を減圧留去し、残渣を酢酸ェチルで抽出した。有 機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =4Zl)にて 分離精製を行な 、、 N— (tert ブトキシカルボ-ル) 4— [4— (tert—ブチルジフエ- ルシリル）ォキシメチルー 2, 6—ジメトキシフエ-ル] L フエ-ルァラニンメチルエステ ル 29.5g(43. Immol)を得た。上記で得た生成物 29.5g(43. Immol)を THF3 OOmLに溶解し、氷冷下でテトラプチルアンモ -ゥムフルオリド（1. OMTHF溶液) 4 3. lmL(43. Immol)を加え、室温まで昇温し終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン z酢酸ェチル = 1/1)にて分離 精製を行ない、 N—(tert ブトキシカルボ-ル) 4— (4ーヒドロキシメチルー 2, 6—ジメ トキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル 12.7g(28.5mmol)を得た。 — NMR(CDCl) δ ;1.43 (9Η, s), 1.76 (1H, t, J = 5.9Hz), 3.00—3.20
3
(2H, m), 3.74 (9H, s), 4.55—4.70(1H, m), 4.73 (2H, d, J = 5.9Hz), 4 .95—5.15(1H, m), 6.67 (2H, s), 7.16 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.27 (2H, d , J = 8.1).
[1090] 参考例 72 4- (2, 6—ジメトキシー 4ーメトキシメチルフエ-ル) L—フエ-ルァラニンメチルエステ ルの合成
[1091] [化 291]
Figure imgf000220_0001
[1092] a)トリェチルァミン（4mL)を N— (tert ブトキシカルボ-ル) 4— (4—ヒドロキシメチル —2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル 10g (22. 4mmol )の CHC1 (50mL)に攪拌しながら加えた。メタンスルホユルクロリド（2mL, 25. 8m
3
mol)を- 10°Cで攪拌しながらゆっくり加え、 -5°C一— 10°Cで混合物を 1. 5時間攪拌 した。反応液に水をカ卩ぇクロ口ホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗 浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物に酢酸ェ チル及びへキサンをカ卩ぇ析出した沈殿をろ過後、減圧乾燥し、 N— (tert ブトキシカ ルポ-ル） 4— (4 メタンスルホ-ルォキシメチルー 2, 6—ジメトキシフエ-ル） Lーフ ェ-ルァラニンメチルエステル 8. 7g (28. 5mmol)を得た。
[1093] b)得られた生成物 4g (7. 64mmol)をメタノール (30mL)に溶解し 0. 5時間加熱還 流した。反応終了後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸ェチル (20mL )に溶解し、 p—トルエンスルホン酸 1水和物 1. 45g (7. 64mmol)をカ卩え、 80°Cで 8 時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥 し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）に て分離精製を行ない、標題化合物 1. 36g (3. 78mmol)を得た。
[1094] — NMR(CDCl ) δ ; 2. 85 (1Η, dd, J=8. 6, 13. 5Hz) , 3. 16 (1H, dd, J=4
3
. 9, 13. 5Hz) , 3. 46 (2H, s) , 3. 71—3. 85 (10H, m) , 4. 48 (2H, s) , 6. 63 ( 2H, s) , 7. 22 (2H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 29 (2H, d, J = 8. 1Hz) . [1095] 参考例 73
4— (4ーェトキシメチルー 2, 6—ジメトキシフエ-ル) L フエ-ルァラニンメチルエステ
[1096] [化 292]
Figure imgf000221_0001
[1097] 参考例 72においてメタノールをエタノールに変更する以外は同様の方法を行なうこ とにより標題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDCl) δ ;1.29 (3Η, t, J = 7. OHz), 2.85 (1H, dd, J = 8.6, 13.
3
5Hz), 3.16 (1H, dd, J = 6.2, 13.5Hz), 3.46 (2H, q, J = 7. OHz), 3.64— 3.78(10H, m), 4.53 (2H, s), 6.64 (2H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.4Hz), 7. 28 (2H, d, J = 8.4Hz).
[1098] 参考例 74
4一（2, 6—ジメトキシー 4 プロポキシメチルフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエス テノレ
[1099] [化 293]
Figure imgf000221_0002
[1100] 参考例 72においてメタノールを n プロピルアルコールに変更する以外は同様の方 法を行なうことにより標題ィ匕合物を得た。
[1101] — NMR(CDCl) δ ;0.98 (3Η, t, J = 7. OHz), 1.62—1.75 (2H, m), 2.85 (1H, dd, J = 8.6, 13.5Hz), 3. 15(1H, dd, J=4.6, 13.5Hz), 3.50 (2H, t, J = 7. OHz), 3.69-3.83(10H, m), 4.53 (2H, s), 6.64 (2H, s), 7.20— 7.30 (4H, m).
[1102] 参考例 75
4- (2, 6—ジメトキシー 4ーメトキシエトキシメチルフエ-ル) L—フエ-ルァラニン メチ ノレエステノレ
[1103] [化 294]
Figure imgf000222_0001
[1104] 参考例 72においてメタノールを 2—メトキシエタノールに変更する以外は同様の方 法を行なうことにより標題ィ匕合物を得た。
[1105] — NMR(CDCl) δ ;2.85 (1Η, dd, J=8.6, 13.5Hz), 3.16 (1H, dd, J=4
3
.9, 13.5Hz), 3.42 (3H, s), 3.58—3.84(14H, m), 4.60 (2H, s), 6.66 ( 2H, s), 7.20-7.30 (4H, m) .
[1106] 参考例 76
4— (ヒドロキシメチルー 2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル 参考例 72により得られた N— (tert ブトキシカルボ-ル) 4 (4ーヒドロキシメチルー 2, 6—ジメトキシフエ-ル) L—フエ-ルァラニンメチルエステルをテトラヒドロフラン（ 1 OmL)に溶解し、 p—トルエンスルホン酸 1水和物 1.45g(7.62mmol)を加え、 70°C で 3時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて 乾燥し、溶媒を減圧留去し標題ィ匕合物 530mgを得た。 [1107] [化 295]
Figure imgf000223_0001
[1108] H— NMR(CDCl ) δ ; 2. 85 (1H, dd, J=8. 6, 13. 5Hz) , 3. 16 (1H, dd, J=4
3
. 9, 13. 5Hz) , 3. 69-3. 84 (10H, m) , 4. 73 (2H, s) , 6. 67 (2H, s) , 7. 22 ( 2H, d, J = 8. OHz) , 7. 29 (2H, d, J = 8. OHz) .
[1109] 参考例 77
4- (2, 6—ジメトキシー 4ーメチルスルファ-ルメチルフエ-ル） L フエ-ルァラ -ンメ チルエステル
[1110] [化 296]
Figure imgf000223_0002
[1111] 参考例 72a)で得られた N— (tert ブトキシカルボ-ル) 4 (4 メタンスルホ-ル ォキシメチルー 2, 6—ジメトキシフエ-ル） L—フエ-ルァラニンメチルエステル 2. Og ( 3. 82mmol)をDMF (10mL)に溶解し、ナトリウムチオメトキシド 0. 40g (5. 71mm ol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層 を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =3Z2)にて分離精 製を行ない、 N— (tert ブトキシカルボ-ル） 4— (2, 6—ジメトキシー 4ーメチルスルフ ァ-ルメチルフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル 0. 95g (28. 5mmol)を 得た。得られた生成物を参考例 76と同様に脱保護を行ない、標題化合物 0. 73g (l . 94mmol)を得た。
— NMR(CDCl ) δ ;2. 10 (3H, s), 2. 85(1H, dd, J = 5. 7, 13. 5Hz), 3. 1
3
6(1H, dd, J=4. 6, 13. 5Hz), 3. 42 (3H, s), 3. 70—3. 84(12H, m), 6. 61( 2H, s), 7. 22 (2H, d, J = 8.4Hz), 7. 29 (2H, d, J = 8.4Hz) .
[1112] 参考例 78
4— (4ーェチルスルファ-ルメチルー 2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラ -ンメ チル
[1113] [化 297]
Figure imgf000224_0001
[1114] 参考例 77においてナトリウムチォメトキシドの代わりにナトリウムチォェトキシドに変 更する以外は同様の方法を行なうことにより標題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDCl ) δ ;1. 29 (3Η, t, J = 7. 3Hz), 2. 55 (2H, q, J = 7. 3Hz), 2
3
. 86 (1H, dd, J=13. 5, 8.4Hz), 3. 16 (1H, dd, J=13. 5, 4. 6Hz), 3. 73(6 H, s), 3. 75 (3H, s), 3. 76 (2H, s), 3. 77—3. 84(1H, m), 6. 62 (2H, s), 7 . 22 (2H, d, J = 8.4Hz), 7. 29 (2H, d, J = 8.4Hz) .
[1115] 参考例 79
4一（2, 6—ジメトキシー 4 ピロリジ -ルメチルフエ-ル) L フエ-ルァラニンメチルェ ステル [1116] [化 298]
Figure imgf000225_0001
[1117] 参考例 72a)で得られた N— (tert ブトキシカルボ-ル) 4 (4 メタンスルホ-ル ォキシ 2, 6—ジメトキシメチルフエ-ル） L—フエ-ルァラニンメチルエステル 2. Og( 3.82mmol)をDMF(10mL)に溶解し、ピロリジン 0.55g(7.73mmol)をカロえ、室 温で 4時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び食 塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物 を参考例 76と同様に脱保護を行ない、標題ィ匕合物 0.49g(l.23mmol)を得た。
[1118] — NMR(CDC1 ) δ ;1.77—1.92 (4Η, m), 2.52—2.67 (4H, m), 2.84(1
3
H, dd, J = 8.6, 13.5Hz), 3. 16 (1H, dd, J=4.6, 13.5Hz), 3.65 (2H, s)
, 3.68—3.88(10H, m), 6.64 (2H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.29(2
H, d, J=8.1Hz).
[1119] 参考例 80
4ーェチルー 2, 6—ジメトキシフエ-ルボロン酸
[1120] [化 299]
Figure imgf000225_0002
[1121] — 78°C攪拌下 3, 5—ジメトキシェチルベンゼン 11.4g(68.6mmol)の無水 THF( 75ml)溶液に n— BuLiの 1.50Mへキサン溶液 81ml(122mmol)を滴下し、同温で 1.0時間攪拌した。反応液を室温までゆっくりと昇温し、室温下 2.0時間攪拌した。 再度 78°Cに冷却後、ホウ酸トリメチル 18.2g(175mmol)をカ卩え、反応液を室温ま でゆっくりと昇温し、一晩攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。有機層を水、そして飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫 酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =3Zl)にて精製し、 4ーェチルー 2, 6—ジメ トキシフエ-ルボロン酸 8. 7gを得た。
— NMR(CDCl ) δ : 1. 26 (3Η, t, J = 7. 6Hz) , 2. 66 (2H, d, J = 7. 6Hz) , 3
3
. 91 (6H, s) , 6. 48 (2H, s) , 7. 19 (2H, s) .
[1122] 参考例 81
4— (4ーェチルー 2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
[1123] [化 300]
H2N
Figure imgf000226_0001
[1124] 上記で得られた 4ーェチルー 2, 6—ジメトキシフエ-ルボロン酸 4. 9g (23. 4mmol) 、 N—（tert ブトキシカルボ-ル） 4—トリフルォロメタンスルホ -ルォキシー L フエ- ルァラニンメチルエステル 4. 0g (9. 36mmol)、テトラキストリフエ-ルホスフィンパラ ジゥム 1. 088 (936 /ζ πιο1)、及び炭酸カリウム 6. 5g (46. 8mmol)の DMF (50ml) と水（5. Oml)の混合溶液をアルゴン充填下 80°C8. 0時間攪拌した。反応液をセラ イトにより濾過した後、濾液に水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を水、そし て飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮 した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、へキサン Z酢酸ェチ ル =3Zl)にて精製し、 N— (tert ブトキシカルボ-ル) 4— (4ーェチルー 2, 6—ジメ トキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル 4. 7gを得た。
得られた N—（tert ブトキシカルボ-ル） 4— (4ーェチルー 2, 6—ジメトキシフエ-ル )—L フエ-ルァラニンメチルエステル 4. 7g (10. 6mmol)のジクロロメタン（30ml) 溶液に、トリフルォロ酢酸 4. lml(53. lmmol)を加え、室温下ー晚攪拌した。溶媒 を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウムを加え塩基性とし、酢酸ェチルにて抽出した 。有機層を水、そして飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥 した後、減圧下濃縮し、 4 (4ーェチルー 2, 6—ジメトキシフエ-ル) L フエ-ルァラ ニンメチルエステル 3. Ogを得た。
— NMR(CDCl) δ :1.30 (3Η, t, J = 7.6Hz), 2.69 (2H, q, J = 7.6Hz), 2
3
.84(1H, dd, J=13.5, 8.4Hz), 3.16(1H, dd, J=13.5, 5.4Hz), 3.73(6
H, s), 3.75 (3H, s), 3.76—3.82 (1H, m), 6.50 (2H, s), 7.21 (2H, d, J =
8.4Hz), 7.29(1H, d, J = 8.4Hz) .
[1125] 参考例 82
4 イソプロピル 2, 6—ジメトキシフエ-ルボロン酸
[1126] [化 301]
Figure imgf000227_0001
[1127] 参考例 80に従って 3, 5—ジメトキシイソプロピルベンゼンより 4 イソプロピル 2, 6— ジメトキシフエ-ルボロン酸を得た。
— NMR(CDCl) δ :1.27 (6Η, d, J = 7. OHz), 2.91 (1H, sevent. , J = 7.
3
OHz), 3.91 (6H, s), 6.50 (2H, s), 7.18 (2H, s) .
[1128] 参考例 83
4— (4 イソプロピル 2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル [1129] [化 302]
Figure imgf000227_0002
[1130] 参考例 82で得られた 4 イソプロピル 2, 6—ジメトキシフエ-ルボロン酸より、参考 例 81に従って 4 (4 イソプロピル 2, 6—ジメトキシーフエ-ル) L フエ-ルァラ- ンメチルエステルを得た。
— NMR(CDCl) δ :1.31 (6Η, d, J = 7. OHz), 2.78—2.98 (2H, m), 3.1
3
5(1H, dd, J=13.5, 4.6Hz), 3.73 (6H, s), 3.75 (3H, s), 3.76—3.81(1 H, m), 6.52 (2H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.4Hz) .
[1131] 参考例 84
4- (2, 6—ジメトキシー 4 メチルフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル 参考例 80に従って 3.5—ジメトキシトルエンより 2, 6—ジメトキシー 4 メチルフエ-ル ボロン酸を得て、得られたボロン酸を用いて参考例 81に従って 4一（2, 6—ジメトキシー 4 メチルフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステルを得た。
[1132] [化 303]
H2N
Figure imgf000228_0001
[1133] — NMR(CDCl) δ :2.40 (3H, s), 2.85 (1H, dd, J=13.8, 8.6Hz), 3.1
3
6(1H, dd, J=13.8, 4.6Hz), 3.71 (6H, s), 3.72—3.83 (4H, m, includin g Is at 3.75ppm) , 6.47 (2H, s), 7.17—7.25 (2H, m), 7.25—7.34(2 H, m)
[1134] 参考例 85
4一（2, 6—ジメトキシー 4 プロピルフエ-ル） L—フエ-ルァラニンメチルエステルの 合成
参考例 80に従って 3, 5—ジメトキシプロピルベンゼンより 2, 6—ジメトキシー 4 プロピ ルフエ-ルボロン酸を得て、得られたボロン酸を用いて参考例 81に従って 4一（2, 6— ジメトキシー 4 プロピルフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステルを得た。
[1135] [化 304]
Figure imgf000229_0001
[1136] H— NMR(CDCl) δ :1.01 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.64—1.78 (2H, m), 2.56
3
-2.68 (2H, m), 2.84(1H, dd, J = 8.4, 13.5Hz), 3.15(1H, dd, J=4.6,
13.5Hz), 3.66-3.79(10H, m), 6.48 (2H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.1Hz)
, 7.29 (2H, d, J = 8.1Hz) .
[1137] 参考例 86
4- (2, 4, 6—トリメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
参考例 80に従って 1, 3, 5—トリメトキシベンゼンより 2, 4, 6—トリメトキシフエ-ルポ ロン酸を得て、得られたボロン酸を用いて参考例 81に従って標題ィ匕合物を得た。
[1138] [化 305]
Figure imgf000229_0002
[1139] H— NMR(CDCl) δ :2.84 (1Η, dd, J=8.4, 13.5Hz), 3.15 (1H, dd, J=4
3
.9, 13.5Hz), 3.72 (6H, s), 3.75 (3H, s), 3.76—3.82(1H, m), 3.86(3
H, s), 6.22 (2H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.4Hz) .
[1140] 参考例 72— 74、 76— 78、 81、 83— 85で得られた化合物および参考例 49で得た
、ォキソ (テトラヒドロピラン- 4ーィル)酢酸ェチルを用い実施例 92と同様にして以下 の化合物を得た。実施例 205— 214
[1141] 実施例 205
, J,() ((:HNMRCDC11.293H 7. OHZ 1.I.73 H m 2.87 =I I
〔〕1143
Figure imgf000230_0001
〔〕1142
-3.00 (IH, m), 3. 10—3.27 (2H, m), 3.37—3.49 (2H, m), 3.61 (2H, q , J = 7.0Hz), 3.73 (6H, s), 3.78 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.91—4.02 (2H , m) , 4.52 (2H, s), 4.87—4.97(1H, m), 6.64 (2H, s), 7. 16 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.27 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.51 (IH, d, J = 7. OHz).
[1145] 実施例 208
N— [2—メトキシィミノ— 2 (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキ シー 4 プロポキシメチルフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn) — NMR(CDC1 ) δ ;0.98 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.54—1.76 (6H, m), 2.86
3
—3.00 (IH, m), 3. 10—3.27 (2H, m), 3.36—3.49 (2H, m), 3.50 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.72 (6H, s), 3.78 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.91—4.01 (2H, m), 4.53 (2H, s), 4.88—4.97(1H, m), 6.64 (2H, s), 7.16 (2H, d, J = 8 . 1Hz), 7.28 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.51 (IH, d, J = 7. OHz).
[1146] 実施例 209
N— [2—メトキシィミノ— 2 (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキ シー 4ーメチルスルファ-ルメチルフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn )
— NMR(CDC1 ) δ ;1.62—1.84 (4Η, m), 2.10 (3H, s), 2.85—3.01 (IH
3
, m), 3.08—3.28 (2H, m), 3.36—3.51 (2H, m), 3.71 (2H, s), 3.72 (6H , s), 3.78 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.91—4.04 (2H, m), 4.87—4.98 (IH, m), 6.61 (2H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.1Hz), 7. 51 (IH, d, J = 7. OHz).
[1147] 実施例 210
N— [2—メトキシィミノ— 2 (テトラヒドロピラン 4 ィル]ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキ シー 4 プロピルフエ-ル） L—フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDCl) δ ;1.00 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.53—1.82 (6H, m), 2.55
3
—2.67 (2H, m), 2.80—3.01 (IH, m), 3.09—3.27 (2H, m), 3.36—3.50 ( 2H, m), 3.71 (6H, s), 3.78 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.91—4.02 (2H, m) , 4.88—4.98 (IH, m), 6.47 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.29 (2H , d, J = 8.1Hz), 7.51 (IH, d, J=7.0Hz) .
[1148] 実施例 211
N— [2—メトキシィミノ— 2 (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル) 4— (2, 6—ジメトキ シー 4 メチルフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.52—1.76 (4Η, m), 2.40 (3H, s), 2.86—3.00 (IH
3
, m), 3.10—3.27 (2H, m), 3.36—3.50 (2H, m), 3.70 (6H, s), 3.78 (3H , s), 3.84 (3H, s), 3.91—4.03 (2H, m), 4.88—4.98 (IH, m), 6.47 (2H , s), 7. 15 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.51 (IH, d, J = 7.0Hz) .
[1149] 実施例 212
N— [2—メトキシィミノ— 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (4ーヒドロキシメ チルー 2, 6—ジメチルフエ-ル） L—フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.52—1.76 (4Η, m), 1.83 (IH, brs), 2.86—3.00 (
3
IH, m), 3.10—3.28 (2H, m), 3.36—3.50 (2H, m), 3.73 (6H, s), 3.78 ( 3H, s), 3.85 (3H, s), 3.90—4.03 (2H, m), 4.68—4.80 (2H, m), 4.88— 4.98(1H, m), 6.67 (2H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.28 (2H, d, J = 8 . 1Hz), 7.51 (IH, d, J = 7.0Hz) .
[1150] 実施例 213
N— [2—メトキシィミノ— 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (4ーェチルー 2,
6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDCl) δ :1.30 (3Η, t, J = 7.6Hz), 1.60—1.75 (4H, m), 2.69
3
(2H, q, J = 7.6Hz), 2.85—3.00 (IH, m) , 3.09—3.27 (2H, m), 3.37—3. 49 (2H, m), 3.71 (6H, s), 3.78 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.92—4.02 (2H, m), 4.8—4.98 (IH, m), 6.50 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.29(2 H, d, J=8.1Hz), 7.51 (IH, d, J = 7.3Hz) .
[1151] N— [2—メトキシィミノ— 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (4ーェチルー 2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（anti)
— NMR(CDCl) δ :1.30 (3Η, t, J = 7.6Hz), 1.37—1.47 (2H, m), 2.23 '(s 'HS) 9 ·9 '(ΖΗ6 Ί '8 Έ = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)09 ·9 'ΗΙ)90 '9-66 ' '(S '
HS)S9 ' '(s 'Ηε)οχ ' '(S 'HS)9Z ·ε '(s 'H9)s ·ε '(ΖΗΟ Ί=ί Ήζ)
19 ·ε ' ^ 'uz)sz 'ζ-ζζ ·ε '(ΖΗΟ ·Ζ=Γ 'HS)6S Ί- 9 (\οαο)ΉΜκ-ητ
( μΐΒ) エ ^ べ- / ェ —1
— ^ 、^ Hェ— )— [ ^^ ,^ 、^ H ー s—( / fi — s)— s]— N [sen]
•(ΖΗ9 ·Ι=Γ'Ρ 'ΗΙ) ^ ' L '( ΖΗΙ ·8 = ΓΡ 'HS)9S ' L '(ΖΗΙ ·8 = ΓΡ 'Η2)ΖΙ ' L '(ΖΗ9 ·Ζ = ΓΡ 'ΗΙ)98 · 9 '(ΖΗ9 Έ = Γ'Ρ 'ΗΙ)εΖ ·9 '(s 'HS) 9 ·9 '(ΖΗ9 Ί '9 Έ = Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) · 9 '(m 'ΗΙ)ΙΙ '9-εθ '9 '(s 'HS)S9 ' '(s 'HS)66 Έ '(s 'HS)08 Έ '(s 'Η
9)ζι ·ε '(ζΗε · =Γ'¾ Ήζ)ΐ9 ·ε '(ζΗ ·9 'ε · Ϊ=ΓΡΡ 'Ηΐ)χε ·ε '(ΖΗ8
•9 'ε · ΐ=ΓΡΡ 'ΗΙ)8Ι Έ '(ζΗε · = Γ'ΐ Ή£)6Ζ ·ΐ: 9 ( !OaO)H N-Hx
(u s) エ ^ べ- -ェ ー1
— ^ 、^ Hェ— )— [ ^^ ,^ 、^ H ー S—( / fi — S)— S]— N
SIS圏第 [½Π] 9IS-9ISp}¾i 。 呦 止！^ェっ^翁^;
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•(ZHS ·ζ=Γ 'ρ 'ΗΙ
)19 ' L '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'HS)6S ' L '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'Η2)9Ι ' L '(S 'HS)S9 ·9 ' (ra 'ΗΙ)86 ー 88 ' '(m 'HS)SO ー 16 Έ '(s ¾ε) 8 Έ '(s 'U£)LL Έ '
(S 'H9)s ·ε '( Ήζ)0 Έ-εε ·ε
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S 'Z' ^ 'Η ）9Ζ ·Ι-^9 Ί '(ΖΗ8 ·9 = ΓΡ 'H9)IS ·ΐ: 9 ( ΐθαθ) H N-HX
(u s) エ ^ べ- -ェ — 1— ( ェ 9 ΙΖ-Λ( 圏第 [sen]
•(ΖΗ '8 = Γ 'Ρ ΉΖ
)82 ' L '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'Η2)9Ι ' L '(s 'HS)6 ·9 '(^ 'ΗΙ)86 88 ' '(^
'HS)SO · — 96 ·ε '(s ¾ε) 6 ·ε '(s ¾ε) ζ ·ε '(s 'Η9)ιζ ·ε ¾ε)ζ
Έ '(m 'Η2)6Ι Έ-εΐ Έ '(ΖΗ9 ·Ζ = ΓΡ 'Η2)69 'Ζ 'UZ) 'Ζ-
999000/S00Zdf/X3d S 890/soOZ OAV 7. 15(1H, d, J = 7.8Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.27 (2H, d, J = 8. IH z), 7.32(1H, dd, J = 3.8, 0.5Hz), 7.55(1H, dd, J=l.9, 0.5Hz) .
[1156] 実施例 216
N— [2— (2—フリル)— 2—メトキシイミノアセチル] 4— (4—ェチルー 2, 6—ジメトキシフエ -ル） L—フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDCl) δ :1.30 (3Η, t, J = 7.6Hz), 2.66 (2H, q, J = 7.6Hz), 3
3
. 18(1H, dd, J=14.0, 6.5Hz), 3.30(1H, dd, J=14.0, 5. 1Hz), 3.71(6 H, s), 3.80 (3H, s), 3.99 (3H, s), 5.03—5.10 (IH, m), 6.41 (IH, dd, J =3.5, 1.9Hz), 6.49 (2H, s), 6.73(1H, dd, J = 3.2, 0.8Hz), 6.86 (IH , d, J = 7.6Hz), 7.17(2H, d, J=8.1Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.47 (IH, dd, J=l.9, 0.8Hz).
[1157] N— [2— (2—フリル)— 2—メトキシイミノアセチル] 4— (4—ェチルー 2, 6—ジメトキシフエ -ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（anti)
— NMR(CDCl) δ :1.30 (3Η, t, J = 7.6Hz), 2.68 (2H, q, J = 7.6Hz), 3
3
.24 (2H, m), 3.71 (6H, s), 3.75 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.98—5.06 (IH , m), 6.49 (2H, s), 6.50(1H, dd, J = 3.8, 1.9Hz), 7.12—7.23 (3H, m) , 7.28 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.32(1H, dd, J = 3.5, 0.8Hz), 7.55(1H, dd , J=l.9, 0.8Hz).
[1158] 実施例 217
N— (2—シクロブチルー 2—メトキシイミノアセチル) 4一（2, 6—ジメトキシー 4ーメチルス ルファ-ルメチルフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（synおよび anti) 参考例 51で得たシクロブチル (ォキソ)酢酸ェチルおよび参考例 77で得た化合物 を用い実施例 92と同様にして標題ィ匕合物を得た。
N— (2—シクロブチルー 2—メトキシイミノアセチル)一 4一（2, 6—ジメトキシー 4ーメチルス ルファ-ルメチルフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ :1.70-2.00 (2Η, m), 2.10 (3H, s), 2.11—2.22 (4H
3
, m), 3.15-3.22 (2H, m), 3.40—3.50 (IH, m), 3.71 (2H, s), 3.72 (6H , s), 3.76 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.89—4.98 (IH, m), 6.61 (2H, s), 7. 15 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.57(1H, d, J = 7.6Hz)
[1159] N— (2—シクロブチルー 2—メトキシイミノアセチル)一 4一（2, 6—ジメトキシー 4ーメチルス ルファ-ルメチルフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（anti)
— NMR(CDC1 ) δ :1.80—2.00 (2Η, m), 2.10 (3H, s), 2.12—2.26 (2H
3
, m) , 2.36-2.53 (2H, m), 3.60—3.78 (1H, m), 3.71 (2H, s), 3.72 (6H , s), 3.73 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.86—4.96 (1H, m), 6.60 (2H, s), 7. 06 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.1Hz)
[1160] 実施例 205— 217で得たィ匕合物を実施例 2と同様にして加水分解し以下の化合物 を得た。実施例 218— 235
[1161] 実施例 218
N— [2—メトキシィミノ— 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (4ーェチルスル ファ-ルメチルー 2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（anti)
[1162] [化 306]
Figure imgf000235_0001
[1163] H— NMR(DMSO— d ) δ ;1.21 (3Η, t, J=7.3Hz), 1.22—1.45 (2H, m),
6
.70—1.93 (2H, m), 2.44—2.55 (2H, m), 2.95—3.27 (5H, m), 3.63(6 H, s), 3.69—3.84 (4H, m), 3.89 (3H, s), 4.48—4.59 (1H, m), 6.69(2 H, s), 7. 11 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.1Hz), 8.36 (1H, d, J =8. 1Hz).
MS m/z:543[M— H]— .
[1164] 実施例 219 N— [2—メトキシィミノ— 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (4ーェチルスル ファ-ルメチルー 2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn)
[1165] [化 307]
Figure imgf000236_0001
[1166] — NMR(DMSO— d ) δ ;1.21 (3Η, t, J=7.3Hz), 1.34—1.62 (4H, m), 2
6
.45—2.57 (3H, m), 2.92(1H, dd, J=14.0, 10.5Hz), 3.13 (1H, dd, J = 14.0, 3.8Hz), 3.19—3.30 (3H, m), 3.64 (6H, s), 3.69 (3H, s), 3.72— 3.84 (4H, m), 4.45—4.58(1H, m), 6.69 (2H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.1H z), 7.23 (2H, d, J = 8.1Hz), 8.71 (1H, d, J = 7.8Hz) .
MS m/z:543[M— H]— .
[1167] 実施例 220
N— [2—メトキシィミノ— 2 (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキ シー 4ーメトキシメチルフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn)
[1168] [化 308]
Figure imgf000236_0002
[1169] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.54—1.78 (4Η, m), 2.87—3.02 (1H, m), 3.19(1
3
H, dd, J = 7.0, 14.3Hz), 3.30(1H, dd, J = 6.8, 14.3Hz), 3.36—3.56 ( 5H, m), 3.72 (6H, s), 3.83 (3H, s), 3.90—4.02 (2H, m), 4.48 (2H, s) , 4.84-4.98 (IH, m), 6.63 (2H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.29 (2H , d, J = 8.1Hz), 7.58 (IH, d, J=7. OHz).
MS m/z:513[M— H]— .
[1170] 実施例 221
N— [2—メトキシィミノ— 2 (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (4ーェトキシメチ ルー 2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn)
[1171] [化 309]
Figure imgf000237_0001
[1172] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.29 (3Η, t, J = 7. OHz), 1.54—1.80 (4H, m), 2.87
3
—3.02 (IH, m), 3. 14—3.34 (2H, m), 3.36—3.49 (2H, m), 3.61 (2H, q , J = 7. OHz), 3.72 (6H, s), 3.83 (3H, s), 3.92—4.02 (2H, m), 4.48(2 H, s), 4.87—5.00 (IH, m), 6.64 (2H, s), 7.22 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.2 8(2H, d, J = 8.1Hz), 7.58 (IH, d, J = 7. OHz).
MS m/z:527[M— H]— .
[1173] 実施例 222
N— [2—メトキシィミノ— 2 (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキ シー 4 プロポキシメチルフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn) [1174] [化 310]
Figure imgf000238_0001
[1175] H— NMR(CDC1 ) δ ;0.98 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.56—1.80 (6H, m), 2.86
3
-3.02(1H, m), 3. 18(1H, dd, J = 6.8, 14. OHz), 3.29(1H, dd, J = 5.1, 14. OHz), 3.37-3.58 (4H, m), 3.72 (6H, s), 3.83 (3H, s), 3.92—4.04 (2H, m), 4.53 (2H, s), 4.87—5.00 (IH, m), 6.64 (2H, s), 7.21 (2H, d , J = 8.1Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.59 (IH, d, J = 7. OHz).
MS m/z:541[M— H]— .
[1176] 実施例 223
N— [2—メトキシィミノ— 2 (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキ シー 4ーメチルスルファ-ルメチルフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn)
[1177] [化 311]
Figure imgf000238_0002
[1178] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.54—1.80 (4Η, m), 2.10 (3H, s), 2.87—3.00 (IH
3
, m), 3.19(1H, dd, J = 6.8, 14. OHz), 3.30(1H, dd, J = 5.1, 14. OHz), 3.48-3.52 (2H, m), 3.71 (2H, s), 3.72 (6H, s), 3.84 (3H, s), 3.93—4 .04 (2H, m), 4.88—5.00 (IH, m), 6.61 (2H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.1Hz ), 7.30 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.59(1H, d, J = 7. OHz).
MS m/z:529[M— H]— .
[1179] 実施例 224
N— [2—メトキシィミノ— 2 (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキ シー 4 プロピルフエ-ル） L—フエ-ルァラニン（syn)
[1180] [化 312]
Figure imgf000239_0001
[1181] — NMR(CDCl) δ ;1.00 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.53—1.80 (6H, m), 2.56
3
—2.67 (2H, m), 2.85—3.02(1H, m), 3.19(1H, dd, J = 6.8, 14. OHz), 3 .29(1H, dd, J = 5.1, 14. OHz), 3.36—3.51 (2H, m), 3.71 (6H, s), 3.8 3(3H, s), 3.92—4.04 (2H, m), 4.86—5.00 (IH, m), 6.47 (2H, s), 7.2 1(2H, d, J = 8.1Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.59(1H, d, J = 7. OHz). MS m/z:511[M— H]— .
[1182] 実施例 225
N— [2—メトキシィミノ— 2 (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキ シー 4 メチルフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn) [1183] [化 313]
Figure imgf000240_0001
[1184] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.53—1.79 (4H, m), 2.40 (3H, s), 2.87—3.73(1H
3
, m), 3.19 (IH, dd, J = 7.0, 14. OHz), 3.29(1H, dd, J = 5.1, 14. OHz),
3.37-3.56 (2H, m), 3.70 (6H, s), 3.83 (3H, s), 3.92—4.04 (2H, m),
4.85-5.00 (IH, m), 6.45 (2H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.29 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.68 (IH, d, J = 7. OHz).
MS m/z:483[M— H]— .
[1185] 実施例 226
N— [ (2—メトキシィミノ一 2—テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (4ーヒドロキシメ チルー 2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn)
[1186] [化 314]
Figure imgf000240_0002
[1187] H— NMR(DMSO— d ) δ ;1.31—1.62 (4Η, m), 2.45—2.57(1H, m), 2.9
6
2(1H, dd, J=10.5, 14. OHz), 3.07—3.31 (3H, m), 3.64 (6H, s), 3.69 ( 3H, s), 3.71—3.83 (2H, m), 4.45—4.57 (3H, m), 5.23(1H, t, J = 5.7 Hz), 6.69 (2H, s), 7.10 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.23 (2H, d, J = 8. 1Hz), 8 .71 (1H, d, J = 8.1Hz), 12.8(1H, bs) .
MS m/z:499[M— H]— .
[1188] 実施例 227
N— [2—メトキシィミノ— 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (4ーェチルー 2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn)
[1189] [化 315]
Figure imgf000241_0001
[1190] H— NMR(DMSO— d ) δ ;1.30 (3Η, t, J=7.6Hz), 1.35—1.60 (4H, m), 2
6
.45—2.52(1H, m), 2.62 (2H, q, J = 7.6Hz), 2.92(1H, dd, J=14.0, 10 .3Hz), 3.12(1H, dd, J=14.0, 4.1Hz), 3.25—3.45 (2H, m), 3.63 (6H , s), 3.69 (3H, s), 3.75—3.80 (2H, m), 4.46—4.54 (1H, m), 6.57 (2H , s), 7.09 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.67(1H, d, J = 7.8Hz) .
MS m/z:499[M+H]+, 521[M+Na] + .
[1191] 実施例 228
N—{ 2—メトキシィミノ— 2 (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル} 4— (2, 6—ジメトキ シフエ-ルー 4ーェチル） L フエ-ルァラニン（anti) •(ΖΗ9 ·9 = ΓΡ 'ΗΙ)69 ' L '(ΖΗΙ ·8 = ΓΡ 'HS)IS ' L
'(ΖΗΙ ·8 = ΓΡ 'HS)IS ' L '(S 'HS)S9 ·9 '(^ 'ΗΙ)96 68 '(^ 'UZ) o ー ·ε '(s ¾ε)ε8 ·ε '(s 'H9)s ·ε '(^ ¾s)6 ·ε— 6ε ·ε '(ΖΗ ·9 'ε •^χ=Γ'ρρ 'Ηΐ)οε ·ε '(ΖΗ9 ' L 'ε ^χ=Γ 'ρρ 'ΗΙ)ΖΙ ·ε '(^ 'HS)OO ·ε— ε
S 'Z ' ^ 'Η^)9Ζ ·Ι-^9 Ί '(ΖΗ0 Ί = ΓΡ 'H9)IS Ί' 9 Πθαθ) H N-H, [96Π]
Figure imgf000242_0001
W
[36Π]
(u ）ベ- ェ — 1— 'Ζ- ^
6 圏第 [ ΐ]
• + [^N+PV]IS9 '+[H+ V]66 ：z/ra SPV
•(ZHI
·8 = ΓΡ 'ΗΙ)εε ·8 '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'Η2)8Ι ' L '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'Η2)60 ' L '( S 'Η2)Ζ9 ·9 ' ^ 'ΗΙ)99 8， ' '(S 'HS)68 Έ '(^ 'Η2)98 Έ-ΟΖ Έ '(S
9)ε9 ·ε ' ^ ¾ε)ο Έ-ΟΙ ·ε '(ΖΗΙ '8 ·εχ=Γ'ρρ 'Ηΐ)εχ ·ε '(ΖΗ9
•6 '8 ·εΐ=Γ'ΡΡ 'ΗΙ)00 ·ε '(ΖΗ9 · = Γ'¾ ΉΖ)Ζ9 'Ζ ' ^ 'Η2)86 Ί-99 · I '( ΉΖ)9^ ·Ι-9ε Ί '(ΖΗ9 'Ζ = Γ 'HS)SS 'Ι' 9 (V-OSPVQ) HPVN-HT Κ6Π]
Figure imgf000242_0002
[9TS^ ] [Ζ6Π
999000/S00Zdf/X3d S 890/S00Z OAV •9 'ε · ΐ=ΓΡΡ 'ΗΙ)82 Έ '(ζΗε ·Ζ = Γ Ή£)6Ζ Ί' 9 ( ΐ。αつ）丽 Ν— ΗΤ ΐ]
Figure imgf000243_0001
[6ΐε^ ] [ΐ02ΐ]
( tre)ベ- / ェ — l—
— ^ 、^ Hェ— )— [ ^^ ,^ 、^ H ー S—( / fi — S)— S]— N
ιεζ圏第 [002ΐ]
·— [H— V]60S:zZra SPV •(ZH8 Ό '9 ·Ι=Γ'ΡΡ 'ΗΙ)
Ζ 'ί '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'Η2)82 'ί '(ΖΗ '8=Γ 'Ρ ΉΖ)£Ζ ' L '(ΖΗ9 Ί = ί 'Ρ ' ΗΙ)26 ·9 '(ΖΗ8 Ό '9 Έ = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)9Ζ ·9 '(S 'HS) 9 ·9 '(ΖΗ9 Ί 'Ζ Έ =
Γ'ΡΡ 'Ηΐ) ·9 ' ^ 'ΗΙ)8Ι '9- -εο '9 '(S 'HS)S9 ' '(s 'Ηε)ζ6 ·ε '(s 'Η
)ΙΖ Έ '(ΖΗ0 · = Γ'¾ 'Η2)Ι9 Έ '(ΖΗ '9 'ε · ΐ=ΓΡΡ 'HI)8S Έ '(ΖΗ0
' L 'ε · ΐ=ΓΡΡ 'ΗΙ)22 Έ '(ΖΗ0 ·Ζ = Γ 'HS)6S ·χ· 9 ( ιοαつ）丽 Ν— ΗΤ [66Π]
Figure imgf000243_0002
[86Π]
(u s)ベ- / ェ — 1—
— ^ 、^ Hェ— )— [ ^^ ,^ 、^ H ー S—( / fi — S)— S]— N
OSS圏第 [Ζ6Π]
s
999000/S00Zdf/X3d S 890/S00Z OAV 9Hz), 3.35 (IH, dd, J=14.3, 5.7Hz), 3.61 (2H, q, J = 7.3Hz), 3.71(6 H, s), 4.09 (3H, s), 4.53 (2H, s), 5.00—5.07(1H, m), 6.50 (IH, dd, J =3.5, 1.6Hz), 6.63 (2H, s), 7.16 (IH, d, J = 7.8Hz), 7.23—7.26 (4H , m), 7.32(1H, dd, J = 3.5, 1.4Hz), 7.55(1H, dd, J=l.6, 1.4Hz) . MS m/z:509[M— H]— .
[1203] 実施例 232
N— [2— (2—フリル)— 2—メトキシイミノアセチル] 4— (4—ェチルー 2, 6—ジメトキシフエ -ル） L—フエ-ルァラニン（syn)
[1204] [化 320]
Figure imgf000244_0001
[1205] H— NMR(CDCl) δ ;1.30 (3Η, t, J = 7.6Hz), 2.69 (2H, d, J = 7.6Hz), 3
3
.22(1H, dd, J=14.0, 6.8Hz), 3.40 (IH, dd, J=14.0, 5.4Hz), 3.70(6 H, s), 3.98 (3H, s), 5.06—5. 12(1H, m), 6.42(1H, dd, J = 3.5, 1.9Hz ), 6.49 (2H, s), 6.76 (IH, d, J = 3.5Hz), 6.92(1H, d, J = 7.8Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.47(1H, d, J=l.9Hz) . MS m/z:479[M— H]— .
[1206] 実施例 233
N— [2— (2—フリル)— 2—メトキシイミノアセチル] 4— (4—ェチルー 2, 6—ジメトキシフエ -ル） L—フエ-ルァラニン（anti) ( UB)ベ- / ェ — 1— ( / ェ ^ 圏第 [2ΐ2ΐ]
•(ΖΗΟ 'Ζ = Γ 'Ρ 'ΗΙ)99 ' L '(ΖΗ '8 = Γ 'Ρ 'ΗΖ
)IS ' L '(ΖΗ ·8 = ΓΡ ΉΖ)ΖΖ ' L '(s 'Η2)09 ·9 'ΗΙ)00 '9-96 '（s '
HS)98 ·ε '(s 'Η9)χζ ·ε 'ΗΙ)09 ·ε— 8ε ·ε '(^ ¾s)o ·ε— so Έ ' u )zz '2-90 'ζ '(s ¾ε)60 'ζ ' ^ Ήζ)οο 'ζ- ΐ Ί' 9 Ποαο) H N-H, ίΠΖΏ
Figure imgf000245_0001
(u s)ベ- / ェ ー l （ / ェ ^ / εζ圏第 [602ΐ]
·— [H— ]6Z ：zZra SPV •(ZH9 Ό '6 ·Ι=Γ'ΡΡ 'ΗΙ)99 ' L '(^ 'H9)ZS ·Ζ— S · L '(ΖΗ8 ·Ζ = Γ'Ρ 'ΗΙ)9Ι ' L '(ΖΗ6 Ί '8 Έ = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)09 ·9 '(s 'HS)6 · 9 '(m 'ΗΙ)90 '9-86 '9 '(s 'HS)0I ' '(s 'Η9)0Ζ Έ '(^ 'HS)6S 'Ζ-ΖΖ · S '(ΖΗ9 ·Ζ = Γ'Ρ 'Η2)89 '2 '(ΖΗ9 ·Ζ = Γ 'HS)0S Ί' 9 Πθαθ) H N-H, [802ΐ]
Figure imgf000245_0002
999000/S00Zdf/X3d S 890/S00Z OAV [1213] [化 323]
Figure imgf000246_0001
[1214] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.80—2.00 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.10—2.23 (2H
3
, m) , 2.38-2.50 (2H, m), 3.16 (1H, dd, J=14.3, 6.8Hz), 3.27(1H, d d, J=14.3, 5.4Hz), 3.58—3.70 (1H, m), 3.71 (6H, s), 3.91 (3H, s), 4 .88-4.95 (1H, m), 6.60 (2H, s), 7.09(1H, d, J = 7.8Hz), 7.23 (2H, d , J = 8.4Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.4Hz) .
[1215] 参考例 72— 79、 81、 83、 85、 86で得られたアミノ酸誘導体および適するメトキシ ィミノ酢酸エステルを用い実施例 23および実施例 2と同様にして以下の化合物を得 た。実施例 236— 261
[1216] 実施例 236
N— [2—メトキシィミノ— 2 (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (4—ェチル スルファ-ルメチルー 2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン
メチルエステル（syn)
— NMR(DMSO— d ) δ ;1.21 (3Η, t, J=7.3Hz), 1.43—1.62 (2H, m), 1
6
.92-2.04 (2H, m), 2.31—2.43 (1H, m), 2.45—2.62 (6H, m), 2.96(1 H, dd, J=14.4, 10.7Hz), 3. 11(1H, dd, J=14.4, 4.2Hz), 3.64 (6H, s ), 3.66 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.76 (2H, s), 4.51—4.63 (1H, m), 6.69 (2H, s), 7. 12(2H, d, J = 8.1Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.1Hz), 8.81 (1H, d , J = 7.6Hz).
[1217] N— [2—メトキシィミノ一 2— (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル] 4 (4 ェチル スルファ-ルメチルー 2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn) [1218] [化 324]
Figure imgf000247_0001
[1219] — NMR(DMSO— d ) δ ;1.21 (3H, t, J=7.3Hz), 1.40—1.62 (2H, m), 1
6
.93-2.05 (2H, m), 2.31—2.43 (1H, m), 2.45—2.60 (6H, m), 2.93(1 H, dd, J=14.2, 10.4Hz), 3. 12(1H, dd, J=14.2, 3.5Hz), 3.64 (6H, s ), 3.69 (3H, s), 3.76 (2H, s), 4.47—4.58 (1H, m), 6.69 (2H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.69(1H, d, J=8.1Hz) . MS m/z:559[M— H]— .
[1220] 実施例 237
N— [2—メトキシィミノ一 2 (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (4—ヒドロキ シメチルー 2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn) — NMR(CDC1 ) δ ;1.63—1.77 (2Η, m), 2.02—2. 17(2H, m), 2.54—2
3
.84 (5H, m), 3.09—3.26 (2H, m), 3.73 (6H, s), 3.78 (3H, s), 3.85(3 H, s), 4.74 (2H, s), 4.86—4.99 (1H, m), 6.67 (2H, s), 7.16 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.28 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.54(1H, d, J = 7.3Hz) .
[1221] N— [2—メトキシィミノ一 2— (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (4—ヒドロキ シメチルー 2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（svn)
[1222] [化 325]
Figure imgf000248_0001
[1223] H— NMR(DMSO— d ) δ ;1.52—1.76 (2H, m), 1.91—2.09 (2H, m), 2.2
6
5-2.43 (IH, m), 2.54—2.69 (4H, m), 2.93 (IH, dd, J=10.3, 13.8Hz) , 3.12(1H, dd, J=4.1, 13.8Hz), 3.64 (6H, s), 3.69 (3H, s), 4.44—4. 61 (3H, m), 5.23 (IH, t, J = 5.7Hz), 6.69 (2H, s), 7. 11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.1Hz), 8.69(1H, d, J = 8.1Hz), 12.8(1H, brs) . MS m/z:515[M— H]— .
[1224] 実施例 238
N— [2—メトキシィミノ— 2 (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル] 4一（2, 6—ジメ トキシー 4ーメトキシメチルフエ-ル） L—フエ-ルァラニンメチルエステル（syn) — NMR(CDC1 ) δ ;1.63—1.77 (2Η, m), 2.02—2. 17(2H, m), 2.54—2
3
.84 (5H, m), 3.11—3.26 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.69 (6H, s), 3.73(3 H, s), 3.84 (3H, s), 4.48 (2H, s), 4.84—4.97(1H, m), 6.63 (2H, s), 7 . 15 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.54(1H, d, J = 7. OHz ).
[1225] N— [2—メトキシィミノ一 2— (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメ トキシー 4ーメトキシメチルフエ-ル） L—フエ-ルァラニン（syn) [1226] [化 326]
Figure imgf000249_0001
[1227] H— NMR(DMSO— d ) δ ;1.43—1.68 (2H, m), 1.94—2.05 (2H, m), 2.3
6
1-2.46 (IH, m), 2.54—2.69 (4H, m), 2.93 (IH, dd, J=10.0, 14. OHz) , 3.13 (IH, dd, J=4.1, 14. OHz), 3.65 (6H, s), 3.69 (3H, s), 4.43 (2H , s), 4.46—4.57(1H, m), 6.68 (2H, s), 7.12(2H, d, J = 8. 1Hz), 7.23 ( 2H, d, J = 8.1Hz), 8.69 (IH, d, J = 7.8Hz) .
MS m/z:529[M— H]— .
[1228] 実施例 239
N— [2—メトキシィミノ— 2 (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル] 4一（2, 6—ジメ トキシー 4 プロポキシメチルフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn) — NMR(CDC1 ) δ ;0.98 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.60—1.79 (4H, m), 2.02
3
—2.16 (2H, m), 2.54—2.83 (5H, m), 3.09—3.27 (2H, m), 3.50 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.72 (6H, s), 3.78 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.53 (2H, s), 4.8 4—4.97(1H, m), 6.64 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.27 (2H, d, J =8. 1Hz), 7.54(1H, d, J = 6.8Hz) .
[1229] N— [2—メトキシィミノ— 2— (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメ トキシー 4 プロポキシメチルフエ-ル） L フエ-ルァラニン（svn)
[1230] [化 327]
N、 O
、0
[1231] H— NMR(DMSO— d ) δ ;0.92 (3H, t, J=7.3Hz), 1.43—1.68 (4H, m), 1
6
.94-2.05 (2H, m), 2.31—2.46 (1H, m), 2.54—2.69 (4H, m), 2.94(1 H, dd, J=10.5, 14. OHz), 3. 13 (1H, dd, J = 3.5, 14. OHz), 3.43 (2H, t , J = 6.5Hz), 3.64 (6H, s), 3.69 (3H, s), 4.42—4.57 (3H, m), 6.68(2 H, s), 7. 12(2H, d, J = 7.8Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.8Hz), 8.69 (1H, d, J =8. 1Hz).
MS m/z:557[M-H]".
[1232] 実施例 240
N— [2—メトキシィミノ— 2 (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル] 4 [2, 6—ジメ トキシー 4— (2—メトキシエトキシメチル）フエ-ル] L フエ-ルァラニンメチルエステル (syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.59—1.79 (2Η, m), 2.04—2. 16 (2H, m), 2.54—2
3
.85 (5H, m), 3.09—3.27 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.59—3.76(10H, m), 3.78 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.60 (2H, s), 4.85—4.97(1H, m), 6.66(2 H, s), 7. 15 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.54 (1H, d, J =6.8Hz).
[1233] N— [2—メトキシィミノ一 2 (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル] 4 [2, 6—ジメ トキシー 4— (2—メトキシエトキシメチル）フエ-ル] L フエ-ルァラニン（syn) [1234] [化 328]
Figure imgf000251_0001
[1235] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.58—1.76 (2H, m), 2.02—2. 15 (2H, m), 2.52—2
3
.85 (5H, m), 3.13—3.35 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.59—3.78(10H, m), 3.83 (3H, s), 4.60 (2H, s), 4.85—4.98 (1H, m), 6.65 (2H, s), 7.21(2 H, d, J=8.1Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.62(1H, d, J = 6.8Hz) . MS m/z:573[M-H]".
[1236] 実施例 241
N— [2—メトキシィミノ— 2 (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (4—ェチル
-2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDCl) δ ;1.30 (3Η, t, J = 7.6Hz), 1.60—1.78 (2H, m), 2.03
3
—2.15 (2H, m), 2.59—2.81 (7H, m), 3.08—3.28 (2H, m), 3.71 (6H, s) , 3.78 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.88—4.95 (1H, m), 6.50 (2H, s), 7.14 ( 2H, d, J = 8.4Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.54(1H, d, J=7.6Hz) .
[1237] N— [2—メトキシィミノ一 2— (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル] 4 (4 ェチル —2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn) [1238] [化 329]
Figure imgf000252_0001
[1239] H— NMR(CDCl) δ ;1.30 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.59—1.78 (2H, m), 2.03
3
-2.15 (2H, m), 2.58—2.82 (7H, m), 3.18 (IH, dd, J=14.3, 7.2Hz), 3
.29(1H, dd, J=14.3, 5.3Hz), 3.71 (6H, s), 3.82 (3H, s), 486—4.93 (
IH, m), 6.49 (2H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.4Hz)
, 7.64(1H, d, J = 6.8Hz).
MS m/z:514[M+H]+, 537[M+Na] + .
[1240] 実施例 242
N— [2—メトキシィミノー 2 (テトラヒドロチォピラン 4 ィル)ァセチル] 4 (4 イソプ 口ピル 2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn) — NMR(CDCl) δ ;1.31 (6Η, d, J = 7. OHz), 1.61—1.74 (2H, m) , 2.0
3
5—2.18 (2H, m), 2.58—2.81 (5H, m), 2.86—3.01 (IH, m), 3.09—3.2 6(2H, m), 3.72 (6H, s), 3.77 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.87—4.94 (IH, m ), 6.52 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.29 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.54 (IH, d, J = 7.3Hz).
[1241] N— [2—メトキシィミノー 2 (テトラヒドロチォピラン 4 ィル)ァセチル] 4 (4 イソプ 口ピル 2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn) [1242] [化 330]
Figure imgf000253_0001
[1243] H— NMR(CDCl) δ ;1.31 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.61—1.74 (2H, m) , 2.0
3
3-2.18 (2H, m), 2.55—2.82(5H, m), 2.86—3.01 (IH, m), 3.18 (IH, dd, J=14.3, 7.4Hz), 3.30 (IH, dd, J=14.3, 5.3Hz), 3.71 (6H, s), 3. 82 (3H, s), 4.89-4.60 (IH, m), 6.51 (2H, s), 7.21 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.62(1H, J = 6.8Hz) .
MSm/z:527[M-H]".
[1244] 実施例 243
N— [2—メトキシィミノ— 2 (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル] 4一（2, 6—ジメ トキシー 4ーメチルスルファ-ルメチルフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（ syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.55—1.75 (2Η, m), 2.00—2. 15 (5H, m), 2.55—2
3
.80 (5H, m), 3.08—3.26 (2H, m), 3.71 (2H, s), 3.72 (6H, s), 3.78(3 H, s), 3.84 (3H, s), 4.88—4.96 (IH, m), 6.61 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.28 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.54(1H, d, J = 7.0Hz) .
[1245] N— [2—メトキシィミノ一 2— (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメ トキシー 4ーメチルスルファ-ルメチルフエ-ル） L フエ-ルァラニン（svn) [1246] [化 331]
Figure imgf000254_0001
[1247] H— NMR(DMSO— d ) δ ;1.48—1.60 (2H, m), 1.98—2.10 (5H, m), 2.3
6
8-2.50 (1H, m), 2.50—2.65 (4H, m), 2.93 (1H, dd, J=14.3, 10.3Hz) , 3.12(1H, dd, J=14.3, 4.3Hz), 3.60 (6H, s), 3.64 (3H, s), 3.72 (2H , s), 4.48-4.55(1H, m), 6.69 (2H, s), 7.12(2H, d, J = 7.8Hz), 7.23 ( 2H, d, J = 7.8Hz), 8.32(1H, d, J = 8.1Hz), 12.7(1H, brs) .
MS m/z:545[M— H]— .
[1248] 実施例 244
N— [2—メトキシィミノ— 2 (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (4—ェトキ シメチルー 2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn) — NMR(CDCl) δ ;1.29 (3Η, t, J = 7. OHz), 1.60—1.78 (2H, m), 2.03
3
—2.20 (2H, m), 2.52—2.80 (5H, m), 3.09—3.27 (2H, m), 3.61 (2H, q , J = 7. OHz), 3.73 (6H, s), 3.78 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.52 (2H, s), 4. 88—4.95 (1H, m), 6.64 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.27 (2H, d, J =8. 1Hz), 7.54(1H, d, J = 6.6Hz) .
[1249] N— [2—メトキシィミノ— 2— (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (4—ェトキ シメチルー 2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（svn) [1250] [化 332]
Figure imgf000255_0001
[1251] H— NMR(DMSO— d ) δ ;1.18 (3H, t, J=7. OHz), 1.48—1.62 (2H, m), 1
6
.96-2.03 (2H, m), 2.35—2.47(1H, m), 2.49—2.62 (4H, m), 2.93(1 H, dd, J=14.3, 10. OHz), 3. 12(1H, dd, J=14.3, 3.8Hz), 3.52 (2H, q , J = 7. OHz), 3.64 (6H, s), 3.68 (3H, s), 4.47 (2H, s), 4.48—4.55(1H , m), 6.68 (2H, s), 7.11 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.23 (2H, d, J = 8. 1Hz), 8 .73(1H, d, J = 7.8Hz).
MS m/z:543[M— H]— .
[1252] 実施例 245
N— [2—メトキシィミノ— 2 (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル] 4 2, 4, 6— トリメトキシフエ-ル） L—フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.59—1.79 (2Η, m), 2.04—2. 16 (2H, m), 2.54—2
3
.85 (5H, m), 3.09—3.27 (2H, m), 3.71 (6H, s), 3.78 (3H, s), 3.84(3 H, s), 3.86 (3H, s), 4.85—4.97(1H, m), 6.22 (2H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.54(1H, d, J = 7.3Hz) .
[1253] N— [2—メトキシィミノ一 2— (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (2, 4, 6— トリメトキシフエ-ル） L—フエ-ルァラニン（syn) [1254] [化 333]
Figure imgf000256_0001
[1255] H— NMR(DMSO— d ) δ ;1.43—1.68 (2H, m), 1.94—2.05 (2H, m), 2.3
6
1-2.46 (1H, m), 2.54—2.69 (4H, m), 2.92(1H, dd, J=10.5, 14.3Hz) , 3.11(1H, dd, J = 3.8, 14.3Hz), 3.64 (6H, s), 3.69 (3H, s), 3.81 (3H , s), 4.43-4.57(1H, m), 6.30 (2H, s), 7.09 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.20 ( 2H, d, J = 8.1Hz), 8.67(1H, d, J = 7.8Hz), 12.8(1H, bs) .
MS m/z:515[M— H]— .
[1256] 実施例 246
N— [2—メトキシィミノ— 2 (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル] 4 2, 6—ジメ トキシー 4 プロピルフエ-ル） L—フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDCl) δ ;1.01 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.63—1.77 (4H, m), 2.03
3
—2.15 (2H, m), 2.55—2.82 (7H, m), 3.09—3.26 (2H, m), 3.71 (6H, s) , 3.77 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.87—4.96 (1H, m), 6.47 (2H, s), 7.14 ( 2H, d, J = 8.1Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.54(1H, d, J=7.8Hz) .
[1257] N— [2—メトキシィミノ一 2 (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル] 4一（2, 6—ジメ トキシー 4 プロピルフエ-ル） L—フエ-ルァラニン（syn) [1258] [化 334]
Figure imgf000257_0001
[1259] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.00 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.59—1.76 (4H, m), 2.02
3
-2.15 (2H, m), 2.51—2.83 (7H, m), 3.18 (1H, dd, J = 7.0, 14.3Hz), 3 .29(1H, dd, J = 5.4, 14.3Hz), 3.70 (6H, s), 3.83 (3H, s), 4.87—5.00 (1H, m), 6.47 (2H, s), 7.21 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.31 (2H, d, J = 8. 1Hz ), 7.62(1H, d, J = 6.8Hz).
MS m/z:527[M-H]".
[1260] 実施例 247
N— [2—メトキシィミノ— 2 (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル] 4 [2, 6—ジメ トキシー 4— (ピロリジン 1 ィル）メチルフエ-ル] L フエ-ルァラニンメチルエステル (syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.64—1.89 (6Η, m), 2.03—2. 15 (2H, m), 2.52—2
3
.83 (9H, m), 3.09—3.26 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.72 (6H, s), 3.77(3 H, s), 3.84 (3H, s), 4.87—4.99 (1H, m), 6.64 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.28 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.3Hz) .
[1261] N— [2—メトキシィミノ— 2 (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル] 4 [2, 6—ジメ トキシー 4— (ピロリジン 1 ィル)メチルフエ-ル] L フエ-ルァラニン（syn) [1262] [化 335]
Figure imgf000258_0001
[1263] H— NMR(DMSO— d ) δ ;1.42—1.61 (2H, m), 1.75—2.05 (6H, m), 2.3
6
3-2.45 (1H, m), 2.50—2.63 (4H, m), 2.78—3.20 (6H, m), 3.66 (6H, s ), 3.69 (3H, s), 4.01 (2H, s), 4.45—4.57 (4H, m), 6.86 (2H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.1Hz), 8.62(1H, d, J=7.6Hz) . MS m/z:568[M— H]— .
[1264] 実施例 248
N— (2—メトキシィミノー 3—メチルブチリル） 4一（4ーェチルスルファ-ルメチル
-2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（anti)
— NMR(DMSO— d ) δ ;0.96 (3Η, d, J = 7. OHz), 1.05 (3H, d, J = 7. OH
6
z), 1.21 (3H, t, J = 7.4Hz), 2.44—2.58 (2H, m), 2.98—3.22 (3H, m), 3.63 (6H, s), 3.65 (3H, s), 3.76 (2H, s), 3.88 (3H, s), 4.50—4.65 (1H , m), 6.69 (2H, s), 7.10 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.4Hz), 8 .47(1H, d, J = 7.8Hz).
[1265] N— (2—メトキシィミノー 3—メチルブチリル) 4— (4ーェチルスルファ二ルメチルー 2, 6— ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン （anti)
(u s)ベ- / ェ — 1— ( ^^Δ^^^
Figure imgf000259_0001
•(ΖΗ8 'Ζ=Γ 'Ρ 'ΗΙ)8Ζ ·8 '(ΖΗ '8 = Γ 'Ρ ΉΖ)ΖΖ ' L '(ΖΗ '8 = Γ 'Ρ 'ΗΖ)
II ' L '(s 'Η2)69 ·9 'Ηΐ) 9 6， ' '(s 'Η2)9Ζ Έ '(s 'HS)OZ Έ '( s Ήε)99 ·ε '(s 9)ε9 ·ε '(ζΗ9 'Ρ 'Ζ Ι=Γ'ΡΡ 'ΗΙ)ΙΙ ·ε '(ζΗ ΌΙ 'Ζ
1=ί 'ΡΡ 'ΗΙ)96 'Ζ ' ^ ¾ε)09 'Z-Z 'Ζ '(ζΗε 'Ζ = Γ 'HS)IS Ί '(ζ
ΗΟ ·Ζ = Γ'Ρ ¾ε)66 Ό '(ζΗΟ ·Ζ = ΓΡ 'HS)Z6 Ό· 9 (V-OSPVO) H N-HX
(u s) エ ^ べ- -ェ ー1 （ /-ェ
-9 ^ - ^ェー ) -V-
Figure imgf000259_0002
-N
6 Z m [892ΐ] •_[H-PV]I09:z/ra SPV •(ra ¾ ） ε Ί- Ζ ' L '(ΖΗ8 ·Ζ = ΓΡ 'HI)SI ' '(s ' HS)I9 ·9 '( 'HI) 16 08 ' '(s 'HS)S6 Έ '(s 'HS)9Z Έ '(s 'H9)SZ · ε '(m ε) ·ε— ΐ ·ε '(zHS · =Γ'¾ 'HS) S 'Ζ '(ZHS ·Ζ=Γ 'HS)6S ·
I '(ΖΗ0 ·Ζ = Γ'Ρ 'HS)IS Ί '(ΖΗ0 ·Ζ = ΓΡ 'HS)0S Ί' 9 Πθαθ) H N-HX [Ζ92ΐ]
Figure imgf000259_0003
[9εε^ ] [992ΐ]
Ζ93
999000/S00Zdf/X3d S 890/S00Z OAV [1270] [化 337]
Figure imgf000260_0001
[1271] H— NMR(CDCl) δ ;1.097 (3H, d, J = 7. OHz), 1. 101 (3H, d, J = 7. OHz)
3
, 1.29 (3H, t, J = 7.4Hz), 2.54 (2H, q, J = 7.4Hz) , 2.90—3.03(1H, m) , 3.20(1H, dd, J=14.2, 6.9Hz), 3.31 (IH, dd, J=14.2, 5.1Hz), 3.7 2(6H, s), 3.76 (2H, s), 3.81 (3H, s), 4.92—5.00 (IH, m), 6.62 (2H, s ), 7.20-7.34 (4H, m), 7.38 (IH, d, J = 7. OHz).
MS m/z:501[M— H]— .
[1272] 実施例 250
N— (2—メトキシィミノ— 3—メチルブチリル) 4— (4ーェトキシメチルー 2, 6—ジメトキシフ ェ -ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（anti)
— NMR(CD OD) δ ;1.10 (3Η, d, J = 7. OHz), 1.14 (3H, d, J = 7. OHz),
3
1.25 (3H, t, J = 7. 1Hz), 3.08 (IH, dd, J=13.8, 8.1Hz), 3.15—3.36(2 H, m), 3.58 (2H, q, J = 7.1Hz) , 3.66 (6H, s), 3.72 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.51 (2H, s), 4.70—4.79(1H, m), 6.68 (2H, s), 7.12—7.24 (4H, m ).
[1273] N— (2—メトキシィミノ— 3—メチルブチリル) 4— (4ーェトキシメチルー 2, 6—ジメトキシフ ェニル） L—フエ二ルァラニン（anti) [1274] [化 338]
Figure imgf000261_0001
[1275] — NMR(CDCl) δ ;1.20 (3H, d, J = 7. OHz), 1.21 (3H, d, J = 7. OHz), 1
3
.29 (3H, t, J = 7. OHz), 3.13—3.41 (3H, m), 3.61 (2H, q, J = 7. OHz), 3 .72 (6H, s), 3.92 (3H, s), 4.53 (2H, s), 4.79—4.91 (IH, m), 6.64 (2H , s), 7. 11 (IH, d, J = 7.6Hz), 7.20—7.34 (4H, m) .
MS m/z:485[M— H]— .
[1276] 実施例 251
N— (2—メトキシィミノ— 3—メチルブチリル) 4— (4ーェトキシメチルー 2, 6—ジメトキシフ ェ -ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CD OD) δ ;1.057 (3Η, d, J = 7. OHz), 1.062 (3H, d, J = 7. OH
3
z), 1.25 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.56—2.73(1H, m), 3.04 (IH, dd, J=14. 0, 9.2Hz), 3.22(1H, dd, J=14.0, 5.1Hz), 3.59 (2H, q, J = 7. OHz), 3 .66 (6H, s), 3.73 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.52 (2H, s), 4.78—4.83 (IH, m), 6.69 (2H, s), 7.12—7.24 (4H, m) .
[1277] N— (2—メトキシィミノ— 3—メチルブチリル) 4— (4ーェトキシメチルー 2, 6—ジメトキシフ ェ -ル） L フエ-ルァラニン（svn) [1278] [化 339]
Figure imgf000262_0001
[1279] H— NMR(CDCl) δ ;1.097 (3H, d, J = 7. OHz), 1. 101 (3H, d, J = 7. OHz)
3
, 1.29 (3H, t, J = 7. OHz), 2.88—3.04 (IH, m), 3.20(1H, dd, J=14.3, 7. OHz), 3.31 (IH, dd, J=14.3, 5.5Hz), 3.61 (2H, q, J = 7. OHz), 3.7 2(6H, s), 3.81 (3H, s), 4.53 (2H, s), 4.89—5.02 (IH, m), 6.64 (2H, s ), 7.18-7.33 (4H, m), 7.38 (IH, d, J = 7. OHz).
MS m/z:485[M— H]— .
[1280] 実施例 252
N— (2—メトキシィミノ— 3—メチルブチリル) 4一（2, 6—ジメトキシー 4ーメチルスルファ二 ルメチルフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDCl) δ ;1. 100 (3Η, d, J = 7. OHz), 1. 104 (3H, d, J = 7. OHz)
3
, 2.10 (3H, s), 2.89—3.02 (IH, m), 3.11—3.28 (2H, m), 3.71 (2H, s) , 3.72 (6H, s), 3.77 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.93—5.01 (IH, m), 6.60 ( 2H, s), 7. 16 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.1Hz) .
[1281] N— (2—メトキシィミノ— 3—メチルブチリル) 4— (2, 6—ジメトキシー 4ーメチルスルファ二 ルメチルフヱ-ル） L フエ-ルァラニン（syn) [1282] [化 340]
Figure imgf000263_0001
[1283] H— NMR(CDCl) δ ;1.096 (3H, d, J = 7.0Hz), 1. 100 (3H, d, J = 7.0Hz)
3
, 2.10 (3H, s), 2.89-3.02(1H, m), 3.20(1H, dd, J = 7.0, 14.3Hz), 3 .31 (IH, dd, J = 5.1, 14.3Hz), 3.72 (8H, s), 3.81 (3H, s), 4.92—5.01 (IH, m), 6.60 (2H, s), 7.23 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.30 (2H, d, J = 8. 1Hz ), 7.37(1H, d, J = 6.5Hz).
MS m/z:487[M-H]".
[1284] 実施例 253
N— (2—メトキシィミノ— 3—メチルブチリル) 4一（2, 6—ジメトキシー 4 プロピルフエ- ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDCl) δ ;1.00 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.099 (3H, d, J = 7.0Hz),
3
1. 103 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.63—1.79 (2H, m), 2.62 (2H, t, J = 7.3Hz) , 2.89—3.03 (IH, m), 3.12—3.24 (2H, m), 3.70 (6H, s), 3.77 (3H, s) , 3.82 (3H, s), 4.90—5.00(1H, m), 6.47 (2H, s), 7. 15 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.1Hz) .
[1285] N— (2—メトキシィミノ— 3—メチルブチリル) 4— (2, 6—ジメトキシー 4 プロピルフエ- ル） L フ -ルァラニン（syn) /v: O 999000sosfcl£ sooiAV
Figure imgf000264_0001
∞s∞寸寸H - .
〔S6S
[1290] [化 342]
Figure imgf000265_0001
[1291] — NMR(CDCl) δ ;1.097 (3H, d, J = 7. OHz), 1. 101 (3H, d, J = 7. OHz)
3
, 2.88-3.04 (IH, m), 3.20 (IH, dd, J=14.6, 7.2Hz), 3.31 (IH, dd, J = 14.6, 5.3Hz), 3.46 (3H, s), 3.72 (6H, s), 3.81 (3H, s), 4.49 (2H, s ), 4.91-5.00 (IH, m), 6.63 (2H, s), 7.20—7.34 (4H, m), 7.38 (IH, d , J = 7.3Hz).
MS m/z:471[M-H]".
[1292] 実施例 255
N— (2—メトキシィミノ— 3—メチルブチリル) 4— (2,6—ジメトキシー 4 プロポキシメチル フエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDCl) δ ;0.98 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.100 (3H, d, J = 7. OHz),
3
1. 104 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.62—1.78 (2H, m), 2.88—3.04 (IH, m), 3. 11—3.3.29 (2H, m), 3.50 (3H, t, J = 6.8Hz), 3.72 (6H, s), 3.77 (3H, s ), 3.82 (3H, s), 4.53 (2H, s), 4.92—5.03 (IH, m), 6.64 (2H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.20—7.34 (3H, m) .
[1293] N— (2—メトキシィミノ— 3—メチルブチリル) 4— (2,6—ジメトキシー 4 プロポキシメチル フエ-ル） L フエ-ルァラニン [1294] [化 343]
Figure imgf000266_0001
[1295] H— NMR(CDCl) δ ;0.98 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.10 (6H, d, J = 7.3Hz), 1
3
.60-1.79 (2H, m), 2.87—3.04 (IH, m), 3.20 (IH, dd, J=14.3, 7. OH z), 3.31 (IH, dd, J=14.3, 5.4Hz), 3.50 (3H, t, J = 6.8Hz), 3.72 (6H, s), 3.81 (3H, s), 4.53 (2H, s), 4.91—5.01 (IH, m), 6.64 (2H, s), 7.2 0-7.34 (4H, m), 7.37(1H, d, J = 6.8Hz) .
MS m/z:499[M— H]— .
[1296] 実施例 256
N— (2—シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル) 4— (4—エトキシメチルー 2, 6—ジ メトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（anti)
— NMR(CDC1 ) δ ;1. 17—1.37 (7Η, m), 1.51—2.00 (6H, m), 2.99—3
3
.24 (3H, m), 3.61 (2H, q, J = 7. OHz), 3.72 (6H, s), 3.73 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.52 (2H, s), 4.83—4.93 (IH, m), 6.64 (2H, s), 7.10 (IH, d, J = 7.8Hz), 7.16 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.26 (IH, d, J = 8. 1Hz) .
[1297] N— (2—シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル) 4— (4—エトキシメチルー 2, 6—ジ メトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（anti) [1298] [化 344]
Figure imgf000267_0001
[1299] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.20—1.37 (7H, m), 1.52—2.34 (6H, m), 2.91—3
3
.37 (3H, m), 3.61 (2H, q, J = 7. OHz), 3.72 (6H, s), 3.91 (3H, s), 4.53 (2H, s), 4.79-4.91 (IH, m), 6.64 (2H, s), 7.12(1H, d, J = 7.3Hz), 7 .20-7.33 (4H, m) .
MS m/z:525[M— H]— .
[1300] 実施例 257
N— (2—シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル) 4— (4—エトキシメチルー 2, 6—ジ メトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1. 19—1.36 (7Η, m), 1.50—1.88 (6H, m), 2.56—2
3
.73(1H, m), 3.16—3.24 (2H, m), 3.61 (2H, q, J = 7. OHz), 3.72 (6H, s ), 3.77 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.52 (2H, s), 4.91—5.00 (IH, m), 6.64 (2H, s), 7. 16 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.21—7.31 (3H, m) .
[1301] N— (2—シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル) 4— (4—エトキシメチルー 2, 6—ジ メトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn)
[1302] [化 345]
Figure imgf000268_0001
[1303] H— NMR(CDC1 ) δ ;1. 18—1.40 (7H, m), 1.60—1.89 (6H, m), 2.59—2
3
.72(1H, m), 3.20(1H, dd, J=14.3, 6.5Hz), 3.30 (IH, dd, J=14.3, 5 .7Hz), 3.61 (2H, q, J = 7. OHz), 3.72 (6H, s) , 3.80 (3H, s) , 4.53 (2H, s), 4.90-5.00 (IH, m), 6.64 (2H, s), 7.20—7.40 (5H, m) .
MS m/z:525[M— H]— .
[1304] 実施例 258
N— (2—シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル） 4— (4—ェチルスルファ-ルメチ ルー 2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.20—1.37 (7Η, m), 1.60—1.89 (6H, m), 2.55(2
3
H, q, J=7.3Hz), 2.59—2.71 (IH, m) , 3. 17—3.24 (2H, m), 3.72 (6H, s), 3.76 (5H, s), 3.82 (3H, s), 4.90—5.00 (IH, m), 6.62 (2H, s), 7.2 2-7.33 (3H, m).
[1305] N— (2—シクロへキシルー 2—メトキシイミノアセチル) 4— (4—ェチルスルファ二ルメチ ルー 2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn)
[1306] [化 346]
Figure imgf000269_0001
[1307] H— NMR(CDC1 ) δ ;1. 18—1.37 (6H, m), 1.62—2.37 (7H, m), 2.55(2
3
H, q, J=7.3Hz), 2.60—2.73(1H, m) , 3. 16 (IH, dd, J=14.3, 7.3Hz), 3.30 (IH, dd, J=14.3, 5.4Hz), 3.72 (6H, s), 3.76 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.90-5.00 (IH, m), 6.62 (2H, s), 7.20—7.40 (5H, m) .
MS m/z:541[M— H]— .
[1308] 実施例 259
N— [2—メトキシィミノ— 2— (2 チェ-ル）ァセチル] 4— (4—エトキシメチルー 2, 6—ジ メトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDCl) δ ;1.29 (3Η, t, J = 7. OHz), 3.18 (IH, dd, J=14.3, 6.
3
6Hz), 3.31 (IH, dd, J=14.3, 5. 1Hz), 3.61 (2H, q, J = 7. OHz), 3.71(6 H, s), 3.80 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.52 (2H, s), 5.06—5.14 (IH, m), 6 .64 (2H, s), 6.78 (IH, d, J = 7.6Hz), 6.96(1H, dd, J = 3.8, 1.4Hz), 7 . 18 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.22—7.33 (4H, m) .
[1309] N— [2—メトキシィミノ— 2— (2 チェ-ル）ァセチル] 4— (4—エトキシメチルー 2, 6—ジ メトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn) ε
['VV 'HI)6S Έ '(ΖΗ8 ·9 '9 · ΐ=ΓΡΡ ΉΙ)ΙΖ Έ' 9 ( ΐοαο)丽 Ν— Η [3ΐετ]
Figure imgf000270_0001
(u s)ベ- -ェ — 1— ( / ェ
'Z)- -[_^^J. ( -ェ ^^ H ー S]— N [ειει]
• (ra 'Η
)9S Ί- Z ' L '(ΖΗΙ ·8 = ΓΡ 'Η2)8Ι ' L '(ΖΗ8 Έ '9 · =ΓΡΡ 'ΗΙ)96 ·9 ' (ΖΗ9 'Ζ = Γ 'Ρ 'ΗΙ)6Ζ ·9 '(s 'HS)S9 ·9 '(^ 'Ηΐ) ΐ '9-90 '9 '(s 'HS)8 ·
'(S 'HS)96 ·ε '(s ¾ε)08 ·ε '(s 'H9)s ·ε '(s ¾ε)9 ·ε '(ζΗ ·9 'ε
χ=Γ'ρρ 'Ηΐ)χε ·ε '(ΖΗ8 ·9 'ε ^χ=Γ 'ρρ 'ΗΙ)8Ι Έ' 9 ( αつ）丽 Ν- ΗΤ
(u s) エ ^ べ- -ェ ー1 （ /-ェ /
09S圏第
·— [H— ]9SS:zZra SPV •(ra 'H9)9S ' L '(ZHS ' Ί '9 = Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)96 ·9 '(ΖΗ9 Ί = ΓΡ 'Ηΐ) 8 · 9 '(S 'HS) 9 ·9 ' ^ 'ΗΙ)8Ι '9-01 '9 '(S ΉΖ)£ ' '(S 'HS)S6 Έ · (S 'Η
)0Ζ Έ '(ΖΗ0 · = Γ'¾ 'Η2)29 Έ '(ΖΗΙ '9 'ε · ΐ=ΓΡΡ 'HI)8S Έ '(ΖΗ0
' L 'ε · ΐ=ΓΡΡ 'ΗΙ)Ι2 Έ '(ΖΗ0 ·Ζ = Γ 'HS)6S Ί' 9 (ιοαつ）丽 Ν— ΗΤ [πει]
Figure imgf000270_0002
893
999000/S00Zdf/X3d S 890/S00Z OAV 4. 6, 5. 1Hz), 3. 46 (3H, s), 3. 71 (6H, s), 3. 93 (3H, s), 4.49 (2H, s), 5 . 09-5. 16 (IH, m), 6. 63 (2H, s), 6. 83 (IH, d, J = 7. 3Hz), 6. 96 (IH, d d, J=4. 5, 3. 8Hz), 7. 22—7. 31 (6H, m) .
MS m/z:511[M— H]— .
[1316] 実施例 261
N— [2—メトキシィミノ— 2— (1—メチルシクロへキシル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキシ 4 プロピルフエ-ル） L—フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDCl ) δ ;1. 00 (3Η, t, J = 7. 3Hz), 1. 18 (3H, s), 1. 20—1. 58
3
(8H, m), 1. 70 (2H, sixt, J = 7. 3Hz), 1. 78—1. 90 (2H, m), 2. 61 (2H, t, J = 7. 3Hz), 3. 19 (IH, dd, J=14. 3, 6. 8Hz), 3. 33 (IH, dd, J=14. 3, 6. 8Hz), 3. 70 (6H, s), 3. 76 (3H, s), 3. 80 (3H, s), 4. 99—5. 06 (IH, m), 6 . 14(1H, d, J = 7. 3Hz), 6. 47 (2H, s), 7. 23 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7. 28(2 H, d, J=8. 1Hz)
[1317] N— [2—メトキシィミノ— 2— (1—メチルシクロへキシル）ァセチル] 4— (2, 6—ジメトキシ
4 プロピルフエ-ル） L—フエ-ルァラニン（syn)
[1318] [化 349]
Figure imgf000271_0001
[1319] H— NMR(CDCl ) δ ;1. 00 (3Η, t, J = 7. 3Hz), 1. 17(3H, s), 1. 23—1. 50
3
(8H, m), 1. 71 (2H, sixt, J = 7. 3Hz), 1. 75—1. 95 (2H, m), 2. 62 (2H, t, J = 7. 3Hz), 3. 19 (IH, dd, J=14. 3, 6. 5Hz), 3. 33 (IH, dd, J=14. 3, 5. 1Hz), 3. 70 (6H, s), 3. 79 (3H, s), 4. 98—5. 05 (IH, m), 6. 14 (IH, d, J = 7. 3Hz), 6.47 (2H, s), 7. 20—7. 34 (4H, m) .
MS m/z:523[M— H]— .
[1320] 参考例 87 2—シクロブチルー 2—メトキシィミノ酢酸ェチルの合成
参考例 51で得た 2—シクロブチルー 2 ォキソ酢酸ェチルカゝら参考例 1と同様にして s ynおよび antiの 2—シクロブチルー 2—メトキシィミノ酢酸ェチルを合成した。
[1321] 2—シクロブチルー 2—メトキシィミノ酢酸ェチル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.33 (3Η, t, J = 7. OHz), 1.77—2.06 (2H, m), 2.09
3
-2.33 (4H, m), 3. 18—3.32(1H, m), 3.87 (3H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.0 Hz).
2—シクロプチルー 2—メトキシィミノ酢酸ェチル（anti)
— NMR(CDCl) δ ;1.35 (3Η, t, J = 7. OHz), 1.75—2.05 (2H, m), 2.16
3
-2.38 (4H, m), 3.56—3.72(1H, m), 3.98 (3H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.0 Hz).
[1322] 実施例 262
N— (2—シクロブチルー 2—メトキシイミノアセチル) 4— (4—エトキシメチルー 2, 6—ジメ トキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn)
参考例 87で得た 2—シクロプチルー 2—メトキシィミノ酢酸ェチル (syn)および参考例 73で得たィ匕合物を用い実施例 23および実施例 2と同様に行い標題ィ匕合物を得た。
[1323] N— (2—シクロブチルー 2—メトキシイミノアセチル) 4— (4—エトキシメチルー 2, 6—ジメ トキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.29 (3Η, t, J = 7. OHz), 1.70—2.03 (2H, m), 2.10
3
—2.23 (4H, m), 3. 16—3.22 (2H, m), 3.61 (2H, q, J = 6.8Hz), 3.72(6 H, s), 3.76 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.53 (2H, s), 4.87—4.98 (1H, m), 6 .07(1H, d, J = 7.6Hz), 6.64 (2H, s), 7.17(2H, d, J = 8.1Hz), 7.25(2 H, d, J=8.1Hz)
[1324] N— (2—シクロブチルー 2—メトキシイミノアセチル) 4— (4—エトキシメチルー 2, 6—ジメ トキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn) [1325] [化 350]
Figure imgf000273_0001
[1326] H-NMR(DMSO-d ) δ ;1.18—1.22 (3H, m), 1.59—2.21 (6H, m), 1.6
6
2-1.79 (2H, m), 2.87—3.20 (3H, m), 3.47—3.58 (2H, m), 3.64 (6H, s ), 3.69 (3H, s), 4.44—4.58 (3H, m), 6.68 (2H, s), 7. 11 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.8Hz), 8.67(1H, d, J = 8.1Hz), 12.8(1H, brs) . MS m/z:497[M-H]".
[1327] 4一（2, 6—ジメトキシフエ-ル) L フエ-ルァラニンメチルエステル、参考例 73、 7 8で得られたアミノ酸誘導体および参考例 61で得た 3, 3—ジクロ口— 2 イソプロピル アクリル酸を用い実施例 149および実施例 2と同様にして以下の化合物を得た。実 施例 263— 265
[1328] 実施例 263
N—（3, 3—ジクロ口— 2 イソプロピルアタリロイル） 4— (4ーェチルスルファ-ルメチル
—2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDCl) δ ;1.07 (3Η, d, J = 7. OHz), 1. 10 (3H, d, J = 7.0Hz), 1
3
.29 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.54 (2H, q, J = 7.3Hz) , 2.87—3.01 (1H, m), 3 . 10(1H, dd, J=14.3, 8.1Hz), 3.28 (1H, dd, J=14.3, 5.4Hz), 3.72(6 H, s), 3.76 (2H, s), 3.78 (3H, s), 4.99—5.08 (1H, m), 5.92(1H, d, J = 8.4Hz), 7.16—7.32 (5H, m) .
[1329] N—（3, 3—ジクロ口— 2 イソプロピルアタリロイル) 4— (4ーェチルスルファ-ルメチル —2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン [1330] [化 351]
Figure imgf000274_0001
[1331] — NMR(CDCl) δ ;1.06 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.08 (3H, d, J = 7.0Hz), 1
3
.29 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.54 (2H, q, J = 7.3Hz) , 2.87—3.02(1H, m), 3 . 12(1H, dd, J=14.3, 8.4Hz), 3.38(1H, dd, J=14.3, 5.7Hz), 3.72(6 H, s), 3.76 (2H, s), 4.98—5.09 (IH, m), 5.93 (IH, d, J = 7. OHz), 6.6 1(2H, s), 7.21-7.36 (4H, m) .
MS m/z:538[M— H]— .
[1332] 実施例 264
N—（3, 3—ジクロ口一 2 イソプロピルアタリロイル) 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル) L —フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDCl) δ ;1.07 (3Η, d, J = 7. OHz), 1. 10 (3H, d, J = 7. OHz), 2
3
.87—3.01 (IH, m), 3.10(1H, dd, J=14.3, 8.1Hz), 3.28 (IH, dd, J=l 4.3, 5.7Hz), 3.72 (6H, s), 3.78 (3H, s), 4.98—5.10 (IH, m), 5.93(1 H, d, J=8.1Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.17—7.34 (5H, m) .
[1333] N—（3, 3—ジクロ口一 2 イソプロピルアタリロイル) 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル) L —フエ-ルァラニン [1334] [化 352]
Figure imgf000275_0001
[1335] H— NMR(CDCl) δ ;1.06 (3H, d, J = 6.8Hz), 1. 10 (3H, d, J = 6.8Hz), 2
3
.86-3.02 (IH, m), 3.07—3.20 (IH, m), 3.33—3.44 (IH, m), 3.71(6 H, s), 4.98-5.10(1H, m), 5.97(1H, d, J = 7.3Hz), 6.64 (2H, d, J = 8. 4Hz), 7.21-7.36 (5H, m) .
MS m/z:464[M— H]— .
[1336] 実施例 265
N—（3, 3—ジクロ口— 2 イソプロピルアタリロイル) 4— (4ーェトキシメチルー 2, 6—ジメ トキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDCl) δ ;1.05 (3Η, d, J = 7. OHz), 1.09 (3H, d, J = 7. OHz), 1
3
.29 (3H, t, J = 7. OHz), 2.87—3.01 (IH, m), 3.10(1H, dd, J=13.8, 8. 1Hz), 3.28 (IH, dd, J=13.8, 5.4Hz), 3.61 (2H, q, J = 7. OHz), 3.72(6 H, s), 3.78 (3H, s), 4.52 (2H, s), 4.98—5.11(1H, m), 5.93(1H, d, J = 7.8Hz), 6.63 (2H, s), 7.16—7.32 (4H, m) .
[1337] N—（3, 3—ジクロ口一 2 イソプロピルアタリロイル) 4— (4ーェトキシメチルー 2, 6—ジメ トキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン [1338] [化 353]
Figure imgf000276_0001
[1339] H— NMR(CDCl) δ ;1.05 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.09 (3H, d, J = 7.0Hz), 1
3
.29 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.87—3.03 (IH, m), 3.13 (IH, dd, J=14.6, 8.
4Hz), 3.37(1H, dd, J=14.6, 5.7Hz), 3.61 (2H, q, J = 7. OHz), 3.72(6
H, s), 4.53 (2H, s), 4.99—5. 11 (IH, m), 5.93 (IH, d, J = 7.6Hz), 6.6
3(2H, s), 7.20-7.33 (4H, m) .
MS m/z:522[M-H]".
[1340] 参考例 72、 76で得た化合物および参考例 57で得た 3, 3—ジクロロー 2 フエニルァ クリル酸を用い、実施例 149および実施例 2と同様にして以下の化合物を得た。実施 例 266— 267
[1341] 実施例 266
N—（3, 3—ジクロ口— 2 フエ-ルァクロィル) 4— (4ーヒドロキシメチルー 2, 6—ジメトキ シフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDCl) δ ;1.76 (IH, t, J = 5.9Hz), 3.08 (IH, dd, J = 6.8, 14.
3
3Hz), 3.22(1H, dd, J = 5.7, 14.3Hz), 3.74 (6H, s), 3.76 (3H, s), 4.7 4(2H, d, J = 5.9Hz), 4.94—5.03(1H, m), 6. 16(1H, d, J = 7.8Hz), 6.6 6(2H, s), 6.99 (2H, d, J = 8.1Hz), 7. 18 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.33—7.4 0(5H, m).
[1342] N—（3, 3—ジクロ口一 2 フエ-ルァクロィル) 4— (4ーヒドロキシメチルー 2, 6—ジメトキ シフエ-ル） L フエ-ルァラニン [1343] [化 354]
Figure imgf000277_0001
[1344] H— NMR(DMSO— d ) δ ;2.92(1H, dd, J=10.5, 14. OHz), 3.18 (IH, dd
6
, J=4.3, 14. OHz), 3.64 (6H, s), 4.50—4.62 (3H, m), 5.24 (IH, t, J = 4.9Hz), 6.70 (2H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.1Hz ), 7.33-7.45 (5H, m), 9.14(1H, d, J = 8. 1Hz), 12.8(1H, bs) .
MS m/z:528[M— H]— .
[1345] 実施例 267
N—（3, 3—ジクロ口— 2 フエ-ルァクロィル) 4— (4ーメトキシメチルー 2, 6—ジメトキシ フエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDCl) δ ;3.08 (IH, dd, J=6.8, 14.3Hz), 3.22(1H, dd, J = 5
3
.7, 14.3Hz), 3.46 (3H, s), 3.73 (6H, s), 3.75 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4 .49 (2H, s), 4.94—5.03 (IH, m), 6.16 (IH, d, J = 8. 1Hz), 6.64 (2H, s) , 6.99 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.29—7.46 (5H, m) [1346] N—（3, 3—ジクロ口— 2 フエ-ルァクロィル) 4— (4ーメトキシメチルー 2, 6—ジメトキシ フエ-ル） L フエ-ルァラニン [1347] [化 355]
Figure imgf000278_0001
[1348] H— NMR(CDCl) δ ;3. 11(1H, dd, J=6.5, 14. OHz), 3.28 (1H, dd, J = 7
3
.8, 14. OHz), 3.47 (3H, s), 3.73 (6H, s), 4.49 (3H, s), 4.92—5.05(1
H, m), 6.15(1H, d, J = 7.3Hz), 6.64 (2H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.1Hz),
7. 19 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.29—7.44 (5H, m) .
MS m/z:542[M— H]— .
[1349] 参考例 72、 73で得た化合物および参考例 60で得た 3, 3—ジクロロー 2—（2 チェ二 ル)アクリル酸を用い、実施例 149および実施例 2と同様にして以下の化合物を得た o実施例 268— 269
[1350] 実施例 268
N— [3, 3—ジクロ口— 2— (2—チェ-ル）アタリロイル] 4— (4ーェトキシメチルー 2, 6—ジ メトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDCl) δ ;1.29 (3Η, t, J = 7. OHz), 3.08 (1H, dd, J=14.3, 8.
3
4Hz), 3.34(1H, dd, J=14.3, 5.4Hz), 3.61 (2H, q, J = 7. OHz), 3.72(6 H, s), 3.81 (3H, s), 4.53 (2H, s), 5.07—5.19(1H, m), 6.20(1H, d, J = 8.4Hz), 6.64 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J=4.9, 3.8Hz), 7. 11 (1H, dd, J = 4.9, 1.1Hz), 7. 17(2H, d, J = 8.1Hz), 7.22—7.28 (2H, m), 7.38(1H, dd, J = 5.1, 1.1Hz).
[1351] N— [3, 3—ジクロ口— 2— (2—チェ-ル）アタリロイル] 4— (4ーェトキシメチルー 2, 6—ジ メトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン [1352] [化 356]
Figure imgf000279_0001
[1353] — NMR(CDCl) δ ;1.29 (3H, t, J = 7. OHz), 3.09 (IH, dd, J=14.6, 8.
3
4Hz), 3.40(1H, dd, J=14.6, 5.4Hz), 3.61 (2H, q, J = 7. OHz), 3.71(6 H, s), 4.53 (2H, s), 5.07—5.20(1H, m), 6.31 (IH, d, J = 7.3Hz), 6.6 3(2H, s), 6.87-7.00(1H, m), 7.09(1H, d, J = 3.2Hz), 7.16—7.31(4 H, m), 7.36 (IH, d, J = 5.1Hz) .
MS m/z:562[M— 1]— .
[1354] 実施例 269
N— [3, 3—ジクロ口— 2— (2—チェ-ル）アタリロイル] 4— (2, 6—ジメトキシー 4ーメトキ シメチルフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエスチル
— NMR(CDCl) δ ;3.08 (IH, dd, J=14.3, 8.4Hz), 3.34 (IH, dd, J=l
3
4.3, 5.2Hz), 3.46 (3H, s), 3.72 (6H, s), 3.81 (3H, s), 4.48 (2H, s), 5 .08—5.18(1H, m), 6.20(1H, d, J = 8.4Hz), 6.63 (2H, s), 6.98(1H, d d, J = 5. 1, 3.8Hz), 7. 11(1H, dd, J = 3.8, 1.4Hz), 7.17(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.23-7.28 (2H, m), 7.38 (IH, dd, J = 5.1, 1.1Hz) .
[1355] N—（3, 3—ジクロ口一 2 チェ-ルァクリロイル) 4— (2, 6—ジメトキシー 4ーメトキシメチ ルフエ-ル） L フエ-ルァラニン [1356] [化 357]
Figure imgf000280_0001
[1357] H— NMR(CDCl) δ ;3.08 (1H, dd, J=14.3, 8.6Hz), 3.40 (1H, dd, J=l
3
4.3, 4.3Hz), 3.46 (3H, s), 3.70 (6H, s), 4.49 (2H, s), 5.04—5.20(1 H, m), 6.40(1H, d, J = 7.8Hz), 6.62 (2H, s), 6.91—7.00(1H, m), 7.0 9(1H, d, J = 3. OHz), 7.20—7.31 (4H, m), 7.35 (1H, d, J=4.6Hz) . MS m/z:562[M— H]— .
[1358] 参考例 72、 73で得たィ匕合物および参考例 62で得た 3, 3—ジクロロー 2—メチルァク リル酸を用い、実施例 149および実施例 2と同様にして以下の化合物を得た。実施 例 270— 271
[1359] 実施例 270
N—（3, 3—ジクロ口— 2 メチルアタリロイル) 4— (4ーェトキシメチルー 2, 6—ジメトキシ フエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDCl) δ ;1.29 (3Η, t, J = 7. OHz), 2.01 (3H, s), 3.14(1H, d
3
d, J=13.8, 8.1Hz), 3.29(1H, dd, J=13.8, 5.4Hz), 3.61 (2H, q, J = 7 . OHz), 3.73 (6H, s), 3.79 (3H, s), 4.53 (2H, s), 4.91—5.00 (1H, m), 6.23(1H, d, J = 7.6Hz), 6.64 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.26(2 H, d, J=7.8Hz).
[1360] N—（3, 3—ジクロ口— 2 メチルアタリロイル) 4— (4ーェトキシメチルー 2, 6—ジメトキシ フエ-ル） L フエ-ルァラニン [1361] [化 358]
Figure imgf000281_0001
[1362] H— NMR(CDCl) δ ;1.29 (3H, t, J = 7. OHz), 2.00 (3H, s), 3.17(1H, d
3
d, J=14.6, 8.4Hz), 3.38 (IH, dd, J=13.9, 5.7Hz), 3.61 (2H, q, J = 7 . OHz), 3.72 (6H, s), 4.53 (2H, s), 4.90—5.02 (IH, m), 6.24—6.34(1 H, m), 6.63 (2H, s), 7.20—7.32 (4H, m) .
MS m/z:494[M— H]— .
[1363] 実施例 271
N—（3, 3—ジクロ口— 2 メチルアタリロイル) 4— (2, 6—ジメトキシー 4ーメトキシメチル フエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDCl) δ ;2.00 (3Η, s), 3.14 (IH, dd, J=14.3, 7.3Hz), 3.2
3
9(1H, dd, J=14.3, 5.9Hz), 3.45 (3H, s), 3.73 (6H, s), 3.79 (3H, s), 4.48 (2H, s), 4.91—5.00(1H, m), 6.23(1H, d, J = 7.3Hz), 6.63 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.3Hz) .
[1364] N—（3, 3—ジクロ口— 2 メチルアタリロイル) 4— (2, 6—ジメトキシー 4ーメトキシメチル フエ-ル） L フエ-ルァラニン
[1365] [化 359]
Figure imgf000282_0001
[1366] H— NMR(CDCl) δ ;1.99 (3H, s), 3.16 (1H, dd, J=14.0, 7.6Hz), 3.3
3
7(1H, dd, J=14.0, 5.4Hz), 3.45 (3H, s), 3.71 (6H, s), 4.49 (2H, s),
4.90-5.00 (1H, m), 6.41 (2H, s), 7.18—7.32 (4H, m) .
MS m/z:480[M— H]— .
[1367] 参考例 88
シクロブチルォキソ酢酸 4ーメトキシベンジルエステルの合成
参考例 51で得たシクロブチルォキソ酢酸ェチルより参考例 63と同様にして標題ィ匕 合物を得た。
[1368] [化 360]
Figure imgf000282_0002
[1369] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.78—1.95 (IH, m), 1.96—2. 11 (1H, m), 2.15—2
3
.36 (4H, m), 3.73—3.90 (4H, m, including Is at 3.81ppm), 5.20(2 H, s), 6.86-6.96 (2H, m), 7.29—7.38 (2H, m) .
[1370] 参考例 89
3, 3—ジクロロー 2—シクロブチルアクリル酸の合成
参考例 88で得た化合物より参考例 57a)、 65と同様にして標題ィ匕合物を得た。 [1371] [化 361]
Figure imgf000283_0001
[1372] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.73—2.01 (2H, m), 2.06—2.33 (4H, m), 3.44—3
3
.59 (1H, m).
[1373] 実施例 272
N—（3, 3—ジクロ口— 2—シクロブチルアタリロイル) 4— (4ーェトキシメチルー 2, 6—ジメ トキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンの合成
参考例 89で得た 3, 3—ジクロロー 2—シクロブチルアクリル酸および参考例 73の化 合物を用い実施例 149および実施例 2と同様にして合成した。
[1374] N—（3, 3—ジクロ口— 2—シクロブチルアタリロイル) 4— (4ーェトキシメチルー 2, 6—ジメ トキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDCl) δ ;1.29 (3Η, t, J = 7. OHz), 1.62—1.92 (2H, m), 1.97
3
—2.20 (4H, m), 3. 13 (1H, dd, J=14.9, 7. OHz), 3.29(1H, dd, J=14.9 , 5.4Hz), 3.34—3.50(1H, m), 3.61 (2H, q, J = 7. OHz), 3.72 (6H, s), 3.79 (3H, s), 4.52 (2H, s), 5.00—5.11(1H, m), 6.02(1H, d, J = 8.4H z), 6.63 (2H, s), 7.19 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.26 (2H, d, J = 8. 1Hz) .
[1375] N—（3, 3—ジクロ口— 2—シクロブチルアタリロイル) 4— (4ーェトキシメチルー 2, 6—ジメ トキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン [1376] [化 362]
Figure imgf000284_0001
[1377] H— NMR(CDCl) δ ;1.29 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.63—1.92 (2H, m), 1.95
3
-2.20 (4H, m), 3. 15 (1H, dd, J=14.3, 8.4Hz), 3.33—3.48 (2H, m), 3 .61 (2H, q, J = 7.3Hz) , 3.72 (6H, s) , 4.53 (2H, s), 5.02—5.11(1H, m) , 5.99(1H, d, J = 7.6Hz), 6.63 (2H, s), 7.21—7.32 (4H, m) .
MS m/z:534[M— H]— .
[1378] 実施例 273
N—〔2—メトキシィミノ一 2— (テトラヒドロチォピラン 4 ィル）ァセチル〕 4—〔（3, 5—ジ クロ口ピリジン 4 カルボ-ル）ァミノ〕 L フエ-ルァラニンェチルエステル（syn及 び anti)の合成
4—〔（3, 5—ジクロロピリジン 4 カルボ-ル）ァミノ〕 L—フエ-ルァラニンェチルェ ステルおよび 2—メトキシィミノー 2 (テトラヒドロピラン 4 ィル)酢酸ェチルを用い実 施例 92と同様にして標題ィ匕合物を得た。
[1379] N—〔2—メトキシィミノ一 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル〕 4—〔（3, 5—ジクロ 口ピリジン 4 カルボ-ル）ァミノ〕 L—フエ-ルァラニンェチルエステル（syn) — NMR(CDCl) δ ;1.29 (3Η, t, J = 7. OHz), 1.53—1.76 (4H, m), 2.84
3
—3.00(1H, m), 3. 12(1H, dd, J=13.8, 6.2Hz), 3.23(1H, dd, J=13.8 , 5.4Hz), 3.38—3.50 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.94—4.04 (2H, m), 4.2 2(2H, q, J = 7. OHz), 4.89—4.99(1H, m) , 7. 19 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.4 1—7.50 (2H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.59 (2H, s) .
[1380] N—〔2—メトキシィミノ一 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル〕 4—〔（3, 5—ジクロ 口ピリジン 4 カルボ-ル）ァミノ〕 L—フエ-ルァラニンェチルエステル（anti) H— NMR(CDCl) δ ;1.28 (3H, t, J = 7. OHz), 1.36—1.48 (2H, m), 2.21
3
-2.41 (2H, m), 3. 11(1H, dd, J=13.5, 5.7Hz), 3.20(1H, dd, J=13.5 , 4.9Hz), 3.27-3.48 (3H, m), 3.96 (3H, s), 3.97—4.04 (2H, m), 4.2 1(2H, q, J = 7. OHz), 4.80—4.91 (IH, m) , 7. 12(1H, d, J = 8.1Hz), 7. 1 9(2H, d, J = 8.4Hz), 7.37(1H, s), 7.55 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.60 (2H, s ).
[1381] 実施例 274
N—〔2—メトキシィミノ一 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル〕 4—〔（3, 5—ジクロ 口ピリジン 4 カルボ-ル）ァミノ〕 L—フエ-ルァラニン（syn)
N—〔2—メトキシィミノ一 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル〕 4—〔（3, 5—ジクロ 口ピリジン 4 カルボ-ル）ァミノ〕 L—フエ-ルァラニンェチルエステル（syn)を用い 実施例 2と同様にして標題ィ匕合物を得た。
[1382] [化 363]
Figure imgf000285_0001
[1383] H— NMR(DMSO— d ) δ ;1.21—1.48 (4Η, m), 2.32—2.47(1H, m), 2.9
6
3(1H, dd, J=14.0, 10.5Hz), 3.05—3.26 (3H, m), 3, 69 (3H, s), 3.69 —3.84 (2H, m), 4.48—4.63 (IH, m), 7.26 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.56(2 H, d, J=8.6Hz), 8.64(1H, d, J = 8.4Hz), 8.79 (2H, s), 10.87(1H, s)
MS m/z:521[M— H]— .
[1384] 実施例 275
N—〔2—メトキシィミノ一 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル〕 4—〔（3, 5—ジクロ 口ピリジン 4 カルボ-ル）ァミノ〕 L—フエ-ルァラニン（anti)の合成 N—〔2—メトキシィミノ一 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル〕 4—〔（3, 5—ジクロ 口ピリジン 4 カルボ-ル）ァミノ〕 L—フエ-ルァラニン（anti)を用い実施例 2と同様 にして標題ィ匕合物を得た。
[化 364]
Figure imgf000286_0001
[1386] Ή-NMR (DMSO— d ) δ ； 1.09—1.19 (1H, m), 1.33—1.43 (1
6
H, m), 1.47-1.63 (1H, m), 1.73—1.90 (1H, m), 2.93 (1H, dd, J = 13.5, 10.1 Hz), 3.01— 3.38 (4H, m), 3.71—3.84 (
2H, m), 3.88 (3H, s), 4.47—4.59 (1H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (2H, d, J= 8.6 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.79 (2H, s), 10.86 (1H, s) . MS m/z ： 521 [M
- H]— .
[1387] 実施例 276
N— (メトキシィミノフエ-ルァセチル） O— (2, 6—ジクロ口ベンジル） Lーチロシンの 合成
メトキシィミノフエ-ル酢酸メチル（syn)および O— (2, 6—ジクロロベンジル） Lーチ 口シンメチルエステルを用い実施例 1および実施例 2と同様にして標題ィ匕合物を得た エ ^ べ- -n 一
Figure imgf000287_0001
-V
·— [H—V]66 ：zZra SPV
•(ra 'HS)99 ' L
-LV ' L '(m 'Η8)ε 'Ζ-εΐ ' L '(ΖΗ9 ·8 = ΓΡ 'HS)96 ·9 '(ΖΗΙ ·8=ΓΡ 'Η ΐ)8 ·9 '(s ΉΖ)£Ζ '9 ' ^ 'ΗΙ)ΖΙ '9-80 '9 '(s 'HS)Z6 Έ '(ΖΗ6 ' '9
χ=Γ'ρρ ΐ) ε ·ε '(ζΗε ' L '9 ^χ=Γ 'ρρ 'ΗΙ)9Ι Έ' 9 ( αつ）丽 Ν- ΗΤ
/^ ^-Ί.- 'Ζ)- - ( ^^ -ェ , ^ ^^ -Ν [ΐβετ]
Figure imgf000287_0002
[99S^>] [06ετ]
•(ra 'HS)69 'Z-09 ' L '(m 'Η9)ε ' L- Z ' L '(ΖΗ9 ·8 =
Γ 'Ρ 'HS)SI ' L '(ΖΗ9 ·8 = ΓΡ 'HS) 6 ·9 '(ΖΗ8 ·Ζ = ΓΡ 'ΗΙ) ^ ·9 '(s 'Η
Z)VZ '9 ' ^ 'ΗΙ)ΖΙ '9-90 '9 '(s 'HS)66 Έ '(s 'HS)8Z Έ '(ΖΗΙ '9 Ό '
Ι=Γ'ΡΡ 'ΗΙ)Ζ2 Έ '(ΖΗ9 ·9 Ό ^Ι=Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)2Ι Έ· 9 ( αつ）丽 Ν- Ητ
^ " エ /
^ ベ/^ ΰ^— Ί— 'Ζ)- - ( ^^ -ェ , ^ 、^ -Ν [68ετ]
Figure imgf000287_0003
[39ε^ ] [88ετ]
983
999000/S00Zdf/X3d S 890/S00Z OAV N— Boc— Lーチロシンメチルエステル（5. 00g、 16. 9mmol)を DMF (50ml)に溶 解し、塩基として炭酸カリウム（2. 57g、 18. 6mmol)をカ卩え、 4 モルホリニルカルボ ユルクロリド（2. 13ml、 18. 6mmol)を加えて室温下終夜攪拌した。反応終了後、水 を加え、酢酸ェチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、 Na SOで
2 4 乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル
：へキサン = 1 : 1)で精製し N— Boc— 4— (4 モルホリ -ルカルボ-ルォキシ） Lーフ ェ-ルァラニンメチルエステル 10. 23gを得た。得られた生成物をジクロロメタン（50 mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸（2. 6mL、 33. 8mmol)をカ卩ぇ室温下終夜攪拌し、 さらにトリフルォロ酢酸（2. 6mL、 33. 8mmol)を追カ卩し 35°Cで終夜攪拌した。反応 終了後溶媒を減圧留去し、 10%Na CO水溶液を加えクロ口ホルムで抽出し、得ら
2 3
れた有機層を飽和食塩水で洗浄後、 Na SOで乾燥し、溶媒を減圧下留去し目的
2 4
物（3. 41g、 11. lmmol)を得た。
[1393] [化 367]
Figure imgf000288_0001
[1394] — NMR(CDCl ) δ ; 2. 85 (1Η, dd, J= 13. 8, 8. 0Hz) , 3. 08 (1H, dd, J= l
3
3. 8, 5. 1Hz) , 3. 51—3. 91 (12H, m) , 7. 06 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 19 (2H , d, J = 8. 6Hz) .
[1395] 実施例 277
N— (2—メトキシィミノ— 2 フエ-ルァセチル) 4— (4—モルホリニルカルボ-ルォキシ )一 L—フ 二ルァラニン（syn)
4— (4—モルホリ -ルカルボ-ルォキシ） L フエ-ルァラニンメチルエステル及び 2 ーメトキシィミノー 2—フエ-ル酢酸メチルを用い実施例 1および実施例 2と同様にして 標題化合物を得た。 [1396] [化 368]
Figure imgf000289_0001
[1397] N— (2—メトキシィミノ— 2 フエ-ルァセチル) 4— (4—モルホリニルカルボ-ルォキシ )一 L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDCl) δ ;3. 18 (IH, dd, J=14.0, 5.9Hz), 3.28 (IH, dd, J=l
3
4.0, 5.7Hz), 3.52—3.80(11H, m), 4.00 (3H, s), 5.06—5.14(1H, m) , 6.53(1H, d, J = 7.6Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.17(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.33—7.40 (3H, m), 7.54—7.60 (2H, m) .
[1398] [化 369]
Figure imgf000289_0002
[1399] N— (2—メトキシィミノ— 2 フエ-ルァセチル) 4— (4—モルホリニルカルボ-ルォキシ )一 L—フ 二ルァラニン（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;3. 12—3.84(10H, m), 3.99 (3Η, s), 5.08—5.18(1
3
H, m), 6.63(1H, d, J = 7.8Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.4Hz) 7. 18—7.44(5 H, m), 7.52-7.62 (2H, m) .
MS m/z:454[M— H]— .
[1400] 参考例 91
1- ( 1ーメトキシイミノエチル）シクロペンタンカルボン酸メチル 特開 2001— 172218に記載の方法に準じて合成した 1ーァセチルシクロペンタン力 ルボン酸メチルを参考例 1と同様の製法によりォキシム化を行ない単一の化合物であ る 1一（ 1ーメトキシイミノエチル）シクロペンタンカルボン酸メチルを得た。
— NMR(CDC1 ) δ ;1.60-1.70 (4Η, m), 1.78 (3H, s), 2.02—2.14 (4H
3
, m), 3.69 (3H, s), 3.86 (3H, s) .
[1401] 実施例 278
N— [1— (1—メトキシイミノエチル）シクロペンタンカルボ-ル] 4— (2, 6—ジクロ口ベン ゾィルァミノ） L—フエ-ルァラニン
参考例 91で得た 1— ( 1ーメトキシイミノエチル）シクロペンタンカルボン酸メチル及び 4一（2, 6—ジクロロべンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステルを用い実 施例 1及び実施例 2と同様にして標題ィ匕合物を得た。
[1402] N—[l—(l—メトキシイミノエチル）シクロペンタンカルボ-ル] 4— (2, 6—ジクロ口ベン ゾィルァミノ） L—フエ-ルァラニンェチルエステル
— NMR(CDCl) δ ;1.26 (3Η, t, J = 7. OHz), 1.52—1.74 (7H, m), 1.89
3
—2.13 (4H, m), 3.02—3.17 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.17(2H, q, J = 7.0 Hz), 4.75—4.85(1H, m), 6.09(1H, d, J = 8. 1Hz), 7.12(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.27-7.42 (3H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.4Hz) .
[1403] N—[l—(l—メトキシイミノエチル）シクロペンタンカルボ-ル] 4— (2, 6—ジクロ口ベン ゾィルァミノ） L—フエ-ルァラニン
— NMR(DMSO— d ) δ ;1.35—1.58 (7Η, m), 1.75—2.03 (4H, m), 2.8
6
8—3.12(2H, m), 3.77 (3H, s), 4.38—4.52 (1H, m), 7.16 (2H, d, J = 8. 4Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.45—7.63 (5H, m) .
MS m/z:518[M— H]— .
[1404] 実施例 279
N— [1— (1—メトキシイミノエチル）シクロペンタンカルボ-ル] 4— (2, 6—ジメトキシフ ェ -ル） L フエ-ルァラニン
参考例 91で得た 1— ( 1ーメトキシイミノエチル）シクロペンタンカルボン酸メチル及び 4一（2, 6—ジメトキシフエ-ル) L フエ-ルァラニンェチルエステルを用い実施例 1 及び実施例 2と同様にして標題ィ匕合物を得た。
[1405] N—[l—(l—メトキシイミノエチル）シクロペンタンカルボ-ル] 4— (2, 6—ジメトキシフ ェ -ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDC1 ) δ ;1.50—1.70 (7Η, m), 1.78—2. 16 (4H, m), 3.00(1
3
H, dd, J = 7.8, 14. OHz), 3.21 (IH, dd, J = 5.4, 14. OHz), 3.71 (6H, s) , 3.74 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.76—4.86(1H, m), 6.06 (IH, d, J = 7.6 Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.20—7.34 (3H , m).
[1406] N—[l—(l—メトキシイミノエチル）シクロペンタンカルボ-ル] 4— (2, 6—ジメトキシフ ェ -ル） L フエ-ルァラニン
— NMR(CDC1 ) δ ;1.50—1.74 (7Η, m), 1.78—1.92(1H, m)2.08—2.
3
14 (3H, m), 3.04 (IH, dd, J = 8.9, 14. OHz), 3.30(1H, dd, J = 5.1, 14. OHz), 3.71 (6H, s), 3.84 (3H, s), 4.72—4.83 (IH, m), 6.10 (IH, d, J = 7.6Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.17(2H, d, J = 8. 1Hz), 7.23—7.32 (3H, m) .
MS m/z:467[M— H]— .
[1407] 参考例 92
4— ( 1ーメトキシイミノエチル）テトラヒドロピラン 4一力ルボン酸メチルの合成
特開 2001— 172274に記載の方法に準じて合成した 4 ァセチルー 4ーメトキシカル ボニルテトラヒドロピランを参考例 1と同様の製法によりォキシム化を行ない単一の化 合物である 4 ( 1ーメトキシイミノエチル)テトラヒドロピラン 4一力ルボン酸メチルを得 た。
— NMR(CDC1 ) δ ;1.77 (3Η, s), 1.85—2.05 (2H, m), 2.10—2.20 (2H
3
, m), 3.49-3.61 (2H, m), 3.67—3.91 (8H, m) .
[1408] 実施例 280
N— [4— (1—メトキシイミノエチル）テトラヒドロピラン 4 カルボ-ル] 4— (2, 6—ジク ロロべンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニン
参考例 92で得た 4 ( 1ーメトキシイミノエチル)テトラヒドロピラン 4一力ルボン酸メチ ルおよび 4— (2, 6—ジクロロべンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステルを 用い実施例 1および実施例 2と同様にして得た。
[1409] N— [4— (1—メトキシイミノエチル）テトラヒドロピラン 4 カルボ-ル] 4— (2, 6—ジク ロロべンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステル
— NMR(CDCl ) δ ;1. 28 (3Η, t, J = 7. 3Hz), 1. 69 (3H, s), 1. 85—2. 11
3
(4H, m), 3. 01—3. 18 (2H, m), 3. 60—3. 72 (4H, m), 3. 88 (3H, s), 4. 19 (2H, q, J = 7. 3Hz), 4. 78—4. 88 (IH, m) , 6. 11 (IH, d, J = 8. 1Hz), 7. 10 (2H, d, J = 8.4Hz), 7. 28—7.41 (3H, m), 7. 57 (2H, d, J = 8.4Hz) .
[1410] N— [4— (1—メトキシイミノエチル）テトラヒドロピラン 4 カルボ-ル] 4— (2, 6—ジク ロロべンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニン
— NMR(CDCl ) δ ;1. 69 (3Η, s), 1. 84—2. 12 (4H, m), 3. 07(1H, dd, J
3
= 14. 0, 6. 5Hz), 3. 17(1H, dd, J=14. 0, 5. 4Hz), 3. 54—3. 73 (4H, m) , 3. 87 (3H, s), 4. 74—4. 85(1H, m), 6. 25(1H, d, J = 8. 1Hz), 7. 12 (2H , d, J = 8.4Hz), 7. 27-7.43 (3H, m), 7. 58 (2H, d, J = 8.4Hz) .
MS m/z:534[M— H]— .
[1411] 実施例 281
N— [4— (1—メトキシイミノエチル）テトラヒドロピラン 4 カルボ-ル] 4— (2, 6—ジメト キシフエ-ル） L フエ-ルァラニン
参考例 92で得た 4 ( 1ーメトキシイミノエチル)テトラヒドロピラン 4一力ルボン酸メチ ルおよび 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンェチルエステルを用い 実施例 1および実施例 2と同様にして得た。
[1412] N— [4— (1—メトキシイミノエチル）テトラヒドロピラン 4 カルボ-ル] 4— (2, 6—ジメト キシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDC1 ) δ ;1. 62 (3Η, s), 1. 78—2. 14 (4H, m), 2. 98 (IH, dd, J
3
=8. 4, 14. 0Hz), 3. 23 (IH, dd, J=4. 9, 14. 0Hz), 3. 55—3. 74(10H, m) , 3. 76 (3H, s), 3. 87 (3H, s), 4. 59—4. 80(1H, m), 6. 06 (IH, d, J = 8. 1 Hz), 6. 64 (2H, d, J = 8.4Hz), 7. 10 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7. 23—7. 31 (3H , m). [1413] N— [4— (1—メトキシイミノエチル）テトラヒドロピラン 4 カルボ-ル] 4— (2, 6—ジメト キシフエ-ル） L フエ-ルァラニン
— NMR(CDCl) δ ;1.62 (3Η, s), 1.82—2. 12 (4H, m), 3.03 (1H, dd, J
3
=9.2, 14.3Hz),
3.34 (1H, dd, J=4.9, 14.3Hz), 3.42—3.70 (4H, m), 3.71 (6H, s), 3. 87 (3H, s), 4.77-4.87(1H, m), 6.05(1H, d, J = 7.3Hz), 6.64 (2H, d, J =8.4Hz), 7.16 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.21—7.33 (3H, m) .
MS m/z:483[M— H]— .
[1414] 参考例 93
1 [ (4 クロ口フエ-ル）メトキシィミノメチル]シクロペンタンカルボン酸ェチルの合成 水素ィ匕ナトリウム 3g( 124.5mmol)の DMF(50mL)溶液に、氷冷下で 3— (4 クロ 口フエ-ル）— 3 ォキソプロピオン酸ェチル 9.4g (41.5mmol)の DMF(30mL)を 滴下後 30分攪拌した。混合液に氷冷下で 1, 4 ジブロモブタン 10g (46.3mmol) の DMF(30mL)溶液を滴下し、混合物を 80°Cまでゆっくりと昇温させ、 80°Cで終夜 攪拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗 浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =20Zl)にて分離精製を行ない、 1ー(4 クロ 口べンゾィル）シクロペンタンカルボン酸ェチル 4.7g(16.7mmol)を得た。上記で 得た生成物を参考例 1と同様の製法によりォキシム化を行なった後、シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =20Zl)にて分離精製を行ない、 1一 [ (4 クロ口フエ-ル）メトキシィミノメチル]シクロペンタンカルボン酸ェチルの異性体 A (より低極性） 1.0g及び異性体 B (より高極性） 1.3gを単離した。
[1415] 異性体 A
— NMR(CDCl) δ ;1.28 (3Η, t, J = 7.0Hz), 1.40—1.77 (6H, m), 2.27
3
—2.42 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.0Hz), 7.26—7.40 (4H , m).
異性体 B
— NMR(CDC1 ) δ ;1.23 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.62—1.74 (4H, m), 2.02 -2.24 (4H, m), 3.81 (3H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.3Hz), 7.05—7. 13 (2H , m) , 7.28-7.36 (2H, m) .
[1416] 実施例 282
N— { 1— [ (4—クロ口フエ-ル）メトキシィミノメチル]シクロペンタンカルボ-ル} 4— (2 , 6—ジクロ口べンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニン（異性体 A)
参考例 93で得た異性体 Al.0g(3.35mmol)のエタノール溶液に 2N水酸ィ匕ナト リウム水溶液 4mLカ卩ぇ 70°Cで終夜攪拌した。更に 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 3mL 加え 70°Cで 1日攪拌した。エタノールを減圧留去した後、クロ口ホルムで抽出した。 水層を 10%クェン酸水溶液で酸性ィ匕し、再度クロ口モルムで抽出した。有機層を水 及び食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。上記で得た 粗生成物 160mgを実施例 lb)と同様の製法により、 N-{1— [(4—クロ口フエニル)メト キシイミノメチル]シクロペンタンカルボ-ル} 4— (2, 6—ジクロロべンゾィルァミノ） L —フエ-ルァラニンェチルエステル 200mgを得た。
[1417] — NMR(CDC1 ) δ ;1.27 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.60—1.78 (6H, m), 2.33
3
-2.54 (2H, m), 3.06—3.22 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.83—4.95(1H, m), 6.97(1H, d, J = 7.6Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.18—7.41 (7H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.6Hz) .
[1418] 上記で得た生成物 200mgを実施例 2と同様に加水分解を行な ヽ標記化合物 120 mg¾ ^守に。
[1419] — NMR(DMSO— d ) δ ;1.22—1.65 (6Η, m), 2.10—2.28 (2H, m), 2.9
6
5—3.15 (2H, m), 3.63 (3H, s), 4.47—4.59 (1H, m), 7.21 (2H, d, J = 8. 4Hz), 7.26-7.35 (3H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.47—7.62 (5H, m), 10.7(1H, s), 12.7(1H, bs) .
MS m/z;614[M— H]— .
[1420] 実施例 283
N— { 1— [ (4—クロ口フエ-ル）メトキシィミノメチル]シクロペンタンカルボ-ル} 4— (2 , 6—ジクロ口べンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニン（異性体 B)
参考例 93で得た異性体 Bを用い実施例 282と同様の方法により合成した。 [1421] Ν—{1—[ (4 クロ口フエ-ル)メトキシィミノメチル]シクロペンタンカルボ-ル} 4 （2 , 6—ジクロ口べンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステル（異性体 B) — NMR(CDCl ) δ ;1. 27 (3Η, t, J = 7. OHz), 1.42—1. 71 (4H, m), 1. 79
3
-2. 18 (4H, m), 3. 07(1H, dd, J = 7. 0, 14. OHz), 3. 16(1H, dd, J = 5. 7, 14. OHz), 3. 83 (3H, s), 4. 19 (2H, q, J = 7. OHz), 4. 80—4. 91 (IH, m),
6. 60 (IH, d, J = 8.4Hz), 6. 94—7. 01 (2H, m), 7. 13 (2H, d, J = 8.4Hz),
7. 23-7.40 (5H, m), 7.46 (IH, s), 7. 54 (2H, d, J = 8.4Hz)
[1422] N-{ 1— [ (4—クロ口フエ-ル）メトキシィミノメチル]シクロペンタンカルボ-ル} 4— ( 2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニン（異性体 B)
— NMR(DMSO— d ) δ ;1. 33—1. 59 (4Η, m), 1. 67—2. 01 (4H, m), 2. 9
6
5—3. 17(2H, m), 3. 74 (3H, s), 4.44—4. 55 (IH, m), 6. 81 (2H, d, J = 8. 4Hz), 7. 19—7. 29 (4H, m), 7.45—7. 65 (6H, m), 10. 67(1H, s) .
MS m/z:614[M— H]— .
[1423] 実施例 284
N— { 1— [ (4—クロ口フエ-ル）メトキシィミノメチル]シクロペンタンカルボ-ル} 4— (2 , 6—ジメトキシフエ-ル）フエ-ルァラニン（異性体 A)
参考例 93で得た異性体 Aおよび 4一（2, 6—ジメトキシフエ-ル) L フエ-ルァラ- ンメチルエステルを用い実施例 282と同様の方法により合成した。
[1424] N—{ 1— [ (4 クロ口フエ-ル)メトキシィミノメチル]シクロペンタンカルボ-ル} 4 （2 , 6—ジメトキシフエ-ル）フエ-ルァラニンメチルエステル（異性体 A)
— NMR(CDC1 ) δ ;1. 40—1. 73 (6Η, m), 2. 33—2. 52 (2H, m), 3. 08—3
3
. 26 (2H, m), 3. 69 (6H, s), 3. 77 (3H, s), 3. 79 (3H, s), 4. 89—5. 00 (IH , m), 6. 64 (2H, d, J = 8.4Hz), 6. 93(1H, d, J = 7. 8Hz), 7. 14 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7. 20-7. 32 (7H, m)
[1425] N-{ 1 [ (4 クロ口フエ-ル)メトキシィミノメチル]シクロペンタンカルボ-ル} 4— (2 , 6—ジメトキシフエ-ル）フエ-ルァラニン（異性体 A)
— NMR(DMSO— d ) δ ;1. 27—1. 60 (6Η, m), 2. 12—2. 30 (2H, m), 3. 0
6
1—3. 20 (2H, m), 3. 74 (9H, s), 4. 52—4. 64 (IH, m), 6. 71 (2H, d, J = 8. 4Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.19—7.48 (8H, m), 12.74 (1H, bs) . MS m/z:563[M— H]— .
[1426] 実施例 285
N— { 1— [ (4—クロ口フエ-ル）メトキシィミノメチル]シクロペンタンカルボ-ル} 4— (2 , 6—ジメトキシフエ-ル) L フエ-ルァラニン（異性体 B)
参考例 93で得た異性体 Bおよび 4一（2, 6—ジメトキシフエ-ル) L フエ-ルァラ- ンメチルエステルを用い実施例 282と同様の方法により合成した。
[1427] N—{ 1— [ (4 クロ口フエ-ル)メトキシィミノメチル]シクロペンタンカルボ-ル} 4 （2 , 6—ジメトキシフエ-ル) L フエ-ルァラニンメチルエステル（異性体 B)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.50—1.70 (4Η, m), 1.82—2. 16 (4H, m), 3.05(1
3
H, dd, J = 8.1, 14.0Hz), 3.23 (1H, dd, J = 5.1, 14.0Hz), 3.68 (6H, s) , 3.75 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.81—4.91 (1H, m), 6.58(1H, d, J = 7.8 Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.21-7.32 (5H, m) .
[1428] N-{ 1 [ (4 クロ口フエ-ル)メトキシィミノメチル]シクロペンタンカルボ-ル} 4— (2 , 6—ジメトキシフエ-ル) L フエ-ルァラニンメチルエステル（異性体 B)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.33—1.58 (4Η, m), 1.73—2.03 (4H, m), 3.00—3
3
. 19 (2H, m), 3.61 (6H, s), 3.74 (3H, s), 4.45—4.57(1H, m), 6.71(2 H, d, J=8.4Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.11 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.1 8—7.33 (5H, m), 7.67(1H, d, J = 8.4Hz) .
MS m/z:563[M— H]— .
[1429] 参考例 94
1 [2—フリル (メトキシィミノ）メチル]シクロペンタンカルボン酸ェチルの合成
3— (2 フリル) 3—ォキソプロピオン酸ェチルを用い、参考例 93と同様にして標題ィ匕 合物を得た。
[1430] 1 [2—フリル (メトキシィミノ）メチル]シクロペンタンカルボン酸ェチル（より低極性の 異性体:異性体 A)
— NMR(CDCl) δ ;1.04 (3Η, t, J = 7. OHz), 1.65—1.85 (4H, m), 2.15 -2.33 (4H, m), 4.03 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.45 (1H, dd, J =1.9, 3.5Hz), 7.30(1H, dd, J = 0.8, 3.5Hz), 7.48 (1H, dd, J = 0.8, 1 .9Hz).
[1431] 1— [2 フリル (メトキシィミノ）メチル]シクロペンタンカルボン酸ェチル（より高極性の 異性体:異性体 B)
— NMR(CDCl) δ ;1.23 (3Η, t, J = 7. OHz), 1.54—1.79 (4H, m), 1.84
3
-2.00 (2H, m), 2.27—2.41 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.42(1H, dd, J=l.9, 3.2Hz), 6.56(1H, dd, J = 0.8, 3.2Hz), 7. 48 (1H, dd, J = 0.8, 1.9Hz) .
[1432] 実施例 286
N—{1— [2 フリル (メトキシィミノ）メチル]シクロペンタンカルボ-ル} 4— (2, 6—ジク ロロべンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニン（異性体 A)
参考例 94で得たィ匕合物 (異性体 を用い、実施例 282と同様にして合成した。
[1433] N—{1— [2 フリル (メトキシィミノ）メチル]シクロペンタンカルボ-ル} 4 （2, 6—ジク ロロべンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステル
— NMR(CDCl) δ ;1.22 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.57—1.79 (4H, m), 1.88
3
—2.13 (2H, m), 2.29—2.53 (2H, m), 2.87—3.05 (2H, m), 4.02 (3H, s) , 4.11 (2H, q, J = 7.3Hz) , 4.78—4.88(1H, m), 5.92(1H, d, J = 8.4Hz) , 6.47(1H, dd, J=l.9, 3.5Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.28—7.47 ( 8H, m) .
[1434] N—{1— [2 フリル (メトキシィミノ）メチル]シクロペンタンカルボ-ル} 4— (2, 6—ジク ロロべンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニン
— NMR(DMSO— d ) δ ;1.46—1.67 (4Η, m), 1.82—2.27 (4H, m), 2.9
6
3(2H, d, J = 6.5Hz), 3.95 (3H, s), 4.33—4.44 (1H, m), 6.52 (1H, dd, J =1.9, 3.5Hz), 6.92-7.05 (3H, m), 7.21 (1H, dd, J = 0.8, 3.5Hz), 7 .44-7.65 (6H, m), 10.63 (1H, s), 12.69 (1H, bs) .
MS m/z:570[M-H]".
[1435] 実施例 287 N—{1— [2 フリル (メトキシィミノ）メチル]シクロペンタンカルボ-ル} 4 （2, 6—ジメ トキシフエ-ル) L フエ-ルァラニン（異性体 A)
参考例 94で得た異性体 Aを用い、実施例 282と同様にして合成した。
[1436] N—{1— [2 フリル (メトキシィミノ）メチル]シクロペンタンカルボ-ル} 4 （2, 6—ジメ トキシフエ-ル) L フエ-ルァラニンメチルエステル（異性体 A)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.59—1.80 (4Η, m), 1.95—2.42 (4H, m), 2.90—3
3
.06 (2H, m), 3.64 (3H, s), 3.71 (6H, s), 4.01 (3H, s), 4.82—4.92 (IH , m), 5.95(1H, d, J = 8.1Hz), 6.42(1H, dd, J=l.9, 3.5Hz), 6.64 (2H , d, J = 8.4Hz), 6.93 (2H, d, J=8.4Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.27 (IH, t, J = 8.4Hz), 7.30(1H, dd, J = 0.8, 3.5Hz), 7.36(1H, dd, J = 0. 81, 1.6Hz)
[1437] N—{1— [2 フリル (メトキシィミノ）メチル]シクロペンタンカルボ-ル} 4— (2, 6—ジメ トキシフエ-ル) L フエ-ルァラニン（異性体 A)
— NMR(DMSO— d ) δ ;1.48—1.68 (4Η, m), 1.90—2.27 (4H, m), 3.0
6
1(2H, d, J = 6.8Hz), 3.64 (6H, s), 3.94 (3H, s), 4.39—4.50 (IH, m), 6 .52 (IH, dd, J=l.6, 3.5Hz), 6.72 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.96—7.06 (4H , m) , 7.17-7.24 (2H, m), 7.28 (IH, t, J = 8.4Hz), 7.50 (IH, dd, J = 0. 8, 1.6Hz), 12.65 (IH, bs) .
MS m/z:519[M— H]— .
[1438] 参考例 95
3—メトキシィミノ— 2—フエ-ル酪酸ェチル
US— 5547954に記載の方法に準じて合成した 3 ォキソ 2 フエニル酪酸ェチル を参考例 1と同様の製法によりォキシム化を行ない 2種の異性体の混合物である 3—メ トキシィミノー 2—フエ-ル酪酸ェチルを得た。
— NMR(CDC1 ) δ ;1. 19—1.33 (3Η, m), 1.80 (3H, s), 3.87and3.89 (
3
3H, 2s), 4. 16—4.29 (2H, m), 4.56 and 5.21 (IH, 2s), 7.19—7.41(5 H, m).
[1439] 実施例 288 N— (3—メトキシィミノ— 2 フエ-ルブチリル) 4一（2, 6—ジメトキシフエ-ル) L フエ ニノレアラニンの合成
参考例 95で得た 3—メトキシィミノ- 2—フエニル酪酸ェチルを用い実施例 1と同様に して標題ィ匕合物を得た。
[1440] N— (3—メトキシィミノ— 2 フエ-ルブチリル) 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル) L フエ 二ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDC1 ) δ ;1.76—1.84 (3Η, m), 3.01—3.25 (2H, m), 3.65—3
3
.89(12H, m), 4.36—4.42 (IH, m), 4.85—5.00 (IH, m), 6.62—7.38(1 3H, m)
[1441] N— (3—メトキシィミノ— 2 フエ-ルブチリル) 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル) L フエ ニノレアラニン
[1442] [化 370]
Figure imgf000299_0001
[1443] IH— NMR(DMSO— d ) δ ;1.60—1.73 (3Η, m), 2.82—3.15 (2H, m), 3.6
6
0—3.79 (9H, m), 4.44—4.64 (2H, m), 6.73 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.99—7 .38(10H, m), 8.53—8.67(1H, m), 12.77(1H, bs) .
Mass m/z:489[M-H]".
[1444] 参考例 96
2—メトキシィミノシクロペンタンカルボン酸ェチルの合成
2—才キソシクロペンタンカルボン酸ェチル 10g (0.064mol)をメタノール 50mLに 溶解し、 O—メチルヒドロキシルァミン塩酸塩 6.95g(0.083mol)及びピリジン 13.9 mL (0. 192mol)を加え混合物を 40°C終夜攪拌させた。反応終了後、 5%クェン酸 水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 Na SOで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、粗生成物（syn及び anti混合物） 12. 3gを
2 4
得た。
[1445] — NMR(CDC1 ) δ ; 1. 21—1. 32 (3Η, m) , 1. 62—2. 23 (4H, m) , 2. 39—2
3
. 61 (2H, m) , 3. 38—3. 55 (1H, m) , 3. 82 and 3. 87 (3H, 2s) , 4. 10—4. 25 (2H, m) .
[1446] 実施例 289
N— (2—メトキシィミノシクロペンタンカルボ-ル) 4一（2, 6—ジクロロべンゾィルァミノ) L フエ-ルァラニン（syn及び anti混合物）の合成
参考例 96で得た 2—メトキシィミノシクロペンタンカルボン酸ェチル（syn及び anti混 合物） 2. 29g (0. 012mol)をエタノール 20mL—水 2mL混合溶媒に溶解し水酸化リ チウム 1水和物 0. 774g (0. 018mol)をカ卩ぇ室温下終夜攪拌した。反応終了後、 5 %クェン酸水溶液を加え酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 Na SOで乾燥後、溶媒を減圧留去し 1. 41g残渣を得た。得られ
2 4
た粗生成物 247mg (l. 57mmol)を DMF60mLに溶解し、 EDC499mg (l. 65m mol)、HOBt482mg (3. 15mmol)を力卩ぇ氷冷下 0. 5時間攪拌した後、 4— (2, 6— ジクロロべンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステル 600mg (1. 57mmol )を加え室温下終夜攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。得ら れた有機層を 10%Na CO水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 Na SOで乾燥後、
2 3 2 4
溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル;へキサ ン = 1 ; 1)で精製し、 N— (2—メトキシィミノシクロペンタンカルボ-ル) 4— (2, 6—ジク ロロべンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステル（syn、 anti混合物） 550 mg¾ ^守に。
[1447] N— (2—メトキシィミノシクロペンタンカルボ-ル) 4— (2, 6—ジクロロべンゾィルァミノ)
L フエ-ルァラニンェチルエステル（syn、 anti混合物）
— NMR(DMSO— d ) δ . 11— 1. 21 (3Η, m) , 1. 48—1. 93 (4H, m) , 2. 2
6
2-2. 37 (2H, m) , 2. 81—3. 09 (2H, m) , 3. 43—3. 55 (1H, m) , 3. 56 and 3.64 and3.72 and 3.74 (3H, 4s), 4.03—4.15 (2H, m), 4.34—4.51 ( 1H, m), 7.15-7.25 (2H, m), 7.46—7.64 (5H, m), 8.20—8.33 (1H, m) , 10.68(1H, s).
[1448] N— (2—メトキシィミノシクロペンタンカルボ-ル) 4一（2, 6—ジクロロべンゾィルァミノ)
L フエ-ルァラニンェチルエステル（syn及び anti混合物） 60mg (0.115mmol) をエタノール 5mL—水 0.5mL— THFlmLの混合溶液に溶解し、水酸化リチウム一 水和物 7mg(0.173mmol)をカ卩ぇカ卩ぇ室温下終夜攪拌した。反応終了後、 5%タエ ン酸水溶液を加え酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 Na SOで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
2 4
グラフィー (メタノール：クロ口ホルム = 1:2)で精製し標題化合物（syn及び anti混合 物） 40mgを得た。
[1449]
Figure imgf000301_0001
[1450] N— (2—メトキシィミノシクロペンタンカルボ-ル) 4一（2, 6—ジクロロべンゾィルァミノ）
L フエ-ルァラニン（syn, anti混合物）
— NMR(DMSO— d ) δ ;1.45—1.94 (4Η, m), 2.22—2.48 (2Η, m), 2.8
6
3—3.10 (2H, m), 3.41—3.54 (1H, m), 3.55 and 3.63 and 3.72 and 3.73 (3H, 4s), 4.33—4.51 (1H, m), 7.14—7.27 (2H, m), 7.45—7.64 (5H, m), 8.04—8. 18 (1H, m), 10.67(1H, s) .
MS m/z:490[M— H]— .
[1451] 参考例 97
2—メトキシィミノー 1ーメチルシクロペンタンカルボン酸ェチルの合成
2—才キソシクロペンタンカルボン酸ェチル 14.04g(0.09mol)を THF40mL— D MF40mLの混合溶液に溶解し、水素化カリウム（35%inoil) 3. 97g(0. 99mol)及 びヨウ化メチル 6. 16mL(0. 99mol)をカ卩ぇ室温下終夜攪拌した。反応終了後、 5% クェン酸水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 Na SOで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ
2 4
フィー（酢酸ェチル：へキサン =1:3)で精製し 1 メチル 2—ォキソシクロペンタンカル ボン酸ェチル 8. 28g(0. 049mol)を得た。得られた生成物 8. 28g(0. 049mol)を メタノール lOOmLに溶解し、 O—メチルヒドロキシルァミン塩酸塩 5. 3g(0. 064mol) 及びピリジン 10. 5mL(0. 147mol)をカ卩ぇ混合物を 50°C終夜攪拌させた。反応終 了後、メタノールを減圧下留去し、 5%クェン酸水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出し た。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 Na SOで乾燥後、溶媒を減圧留去し
2 4
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 3)で精製 し、標題ィ匕合物の異性体 A (より低極性） 7. 31g及び異性体 B (より高極性） 1. 57gを 得た。
[1452] 2—メトキシィミノー 1ーメチルシクロペンタンカルボン酸ェチル（異性体 A)
— NMR(CDCl ) δ ;1. 25 (3Η, t, J = 7. 3Hz), 1.40 (3H, s), 1. 57—1. 91
3
(3H, m), 2. 23-2. 34 (1H, m), 2.48—2. 55 (2H, m), 3. 86 (3H, s), 4. 07 —4. 19 (2H, m).
[1453] 2—メトキシィミノー 1ーメチルシクロペンタンカルボン酸ェチル（異性体 B)
— NMR(CDCl ) δ ;1. 24 (3Η, t, J = 7. 3Hz), 1. 39 (3H, s), 1. 67—2. 17
3
(4H, m), 2.47-2. 58 (2H, m), 3. 75 (3H, s), 4. 08—4. 25 (2H, m) .
[1454] 参考例 98
2—メトキシィミノー 1ーメチルシクロへキサンカルボン酸ェチルの合成
2—才キソシクロへキサンカルボン酸ェチルを用い、参考例 97と同様にして標題ィ匕 合物を得た。 2—メトキシィミノー 1ーメチルシクロへキサンカルボン酸ェチル (異性体 A) — NMR(CDCl ) δ ;1. 26 (3Η, t, J = 7. OHz), 1. 31—1. 93 (9H, m), 2. 31
3
-2.42(1H, m), 3. 08—3. 20 (1H, m), 3. 85 (3H, s), 4. 11—4. 25 (2H, m) [1455] 2—メトキシィミノー 1ーメチルシクロへキサンカルボン酸ェチル（異性体 B) H— NMR(CDCl) δ ;1.25 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.36 (3H, s), 1.46—2.00
3
(6H, m), 2.13-2.28 (1H, m), 2.43—2.53 (1H, m), 3.73 (3H, s), 4.08 —4.22 (2H, m).
[1456] 実施例 290
N— (2—メトキシィミノ— 1ーメチルーシクロペンタンカルボ-ル） 4— (2, 6—ジクロロベン ゾィルァミノ) L フエ-ルァラニン (異性体 A)の合成
参考例 98で得た 2—メトキシィミノー 1ーメチルシクロペンタンカルボン酸ェチル (異性 体 A)2g(0. Olmol)をエタノール 20mL—水 2mL混合溶液に溶解し、水酸化リチウ ム 1水和物 0.629g(0.015mol)を加え、室温下終夜攪拌した。反応終了後、溶媒 を減圧下留去し、 2—メトキシィミノー 1ーメチルシクロペンタンカルボン酸リチウム塩 (異 性体 A)2.08gを得た。得られた粗生成物を DMF60mLに溶解し、 EDC453mg(2 .361mmol)、HOBt642mg(4.72mmol)を力卩ぇ氷冷下 0.5時間攪拌した後、 4— (2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステル 600mg(l.5 7mmol)を加え室温下終夜攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸ェチルで抽出し た。得られた有機層を 10%Na CO水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 Na SOで乾
2 3 2 4 燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル； へキサン = 1： 1)で精製し、 N— (2—メトキシィミノ— 1ーメチルシクロペンタンカルボ-ル )一 4一（2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ） L フエ-ルァラニンェチルエステル（異性体 A)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ ;1. 11—1.33 (3Η, m), 1.37 and 1.39 (3H, 2s), 1.
3
47-1.76 (3H, m), 2.35—2.52 (3H, m), 2.99—3.19 (2H, m), 3.73 and 3.80 (3H, 2s), 4.06—4.25 (2H, m), 4.74—4.85 (1H, m), 7.05—7.21 (2H, m), 7.27-7.45 (5H, m), 7.52—7.61 (2H, m) .
[1457] 得られた生成物 710mg(l.33mmol)をエタノール 60mL—水 6mLに溶解し、水 酸化リチウム 1水和物 84mg(2. Olmmol)を加え室温下終夜攪拌した。反応終了後 、 5%クェン酸水溶液を加え酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 Na SOで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラ
2 4
ムクロマトグラフィー (メタノール;クロ口ホルム = 1； 1)で精製し標題ィ匕合物を得た。 53 8mgを得た。
N— (2—メトキシィミノ— 1ーメチルシクロペンタンカルボ-ル） 4— (2, 6—ジクロ口ベン ゾィルァミノ) L フエ-ルァラニン (異性体 A)
[化 372]
Figure imgf000304_0001
[1459] H— NMR(DMSO— d ) δ ;1.24 and 1.25 (3H, 2s), 1.33—1.69 (3H, m)
6
, 2.15—2.41 (3H, m), 2.94—3.12(2H, m), 3.73 and 3.74 (3H, 2s), 4.41—4.51 (1H, m), 7.08—7.19 (2H, m), 7.32—7.63 (5H, m), 10.68 ( 1H, s).
MS m/z:506[M+H] + .
[1460] 実施例 291
N— (2—メトキシィミノ— 1ーメチルシクロペンタンカルボ-ル) 4一（2, 6—ジメトキシフエ -ル) L—フエ-ルァラニン（異性体 A)
4一（2, 6—ジメトキシフエ-ル) L フエ-ルァラニンメチルエステルを用い、実施例 290と同様にして合成した。
[1461] N— (2—メトキシィミノ— 1ーメチルシクロペンタンカルボ-ル) 4— (2, 6—ジメトキシフエ -ル) L—フエ-ルァラニンメチルエステル（異性体 A)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.32 and 1.41 (3H, 2s), 1.45—1.73 (3H, m), 2.
3
32-2.51 (3H, m), 2.98—3.26 (2H, m), 3.70 (6H, s), 3.72 and 3.76 ( 3H, 2s), 3.82and 3.84 (3H, 2s), 4.78—4.88 (1H, m), 6.64 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.06-7.30 (5H, m), 7.38 and 7.55 (1H, 2d, J=7.6 and 7 .8Hz), 7.55(0.5H, d, J = 7.8Hz) .
[1462] N— (2—メトキシィミノ— 1ーメチルシクロペンタンカルボ-ル) 4— (2, 6—ジメトキシフエ -ル) L—フエ-ルァラニン（異性体 A)
[1463] [化 373]
Figure imgf000305_0001
[1464] H— NMR(DMSO— d ) δ ;1.23 and 1.26 (3Η, 2s), 1.36—1.67 (3H, m)
6
, 2.14—2.40 (3H, m), 2.94—3.18 (2H, m), 3.63 (6H, s), 3.76 (3H, s) , 4.45—4.58 (IH, m), 6.72 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.05—7.31 (5H, m), 7. 42 and 7.57(1H, 2d, J = 8. 1 and 7.8Hz), 7.57(0.5H, d, J = 7.8Hz)
MS m/z:455[M+H] + .
[1465] 実施例 292
N— (2—メトキシィミノ— 1ーメチルシクロペンタンカルボ-ル） 4— (2, 6—ジクロ口ベン ゾィルァミノ) L フエ-ルァラニン (異性体 B)
参考例 97で得た 2—メトキシィミノー 1ーメチルシクロペンタンカルボン酸ェチル (異性 体 B)を用い実施例 291と同様に反応を行なった。
[1466] N— (2—メトキシィミノ— 1ーメチルシクロペンタンカルボ-ル) 4— (2, 6—ジクロ口ベン ゾィルァミノ） L—フエ-ルァラニンェチルエステル（異性体 B)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.22-1.33 (3Η, m), 1.49 (3H, s), 1.59—1.81 (3H
3
, m) , 2.29-2.53 (3H, m), 3.05—3.19 (2H, m), 3.71 and 3.75 (3H, 2 s), 4.08-4.24 (2H, m), 4.79—4.81 (IH, m), 6.90—6.98 (IH, m), 7.1 1-7.19 (2H, m), 7.27—7.41 (4H, m), 7.54—7.61 (2H, m) .
[1467] N— (2—メトキシィミノ— 1ーメチルシクロペンタンカルボ-ル) 4— (2, 6—ジクロ口ベン ゾィルァミノ) L フエ-ルァラニン (異性体 B) ベ- έ -ェ ー Ί— ェ — 9 'Z)- -
Figure imgf000306_0001
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-\Ζ ' L '(m 'HS)9I 'Z-90 ' L '(ΖΗ8 ·Ζ = ΓΡ 'HI)SO ' L '(ΖΗ9 Ί ' ·8 = Γ
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8 'Ζ-ΙΖ 'Ζ '( 'HS)8Z Ί-L Ί '(s 'U£)LZ Ί' 9 (V-OSPVQ) H N-H, [69W]
Figure imgf000306_0003
[fLZ^ [89W] 0£
999000/S00Zdf/X3d S 890/S00Z OAV [1473] [化 375]
Figure imgf000307_0001
[1474] H— NMR(DMSO— d ) δ ;1.27 and 1.28 (3H, 2s), 1.44—2. 12 (4H, m)
6
, 2.29-2.48 (2H, m), 2.96—3.19 (2H, m), 3.46 and 3.56 (3H, 2s), 3.63 (6H, s), 4.43-4.57(1H, m), 6.72 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.06—7.2 2(4H, m), 7.27(1H, t, J = 8.6Hz), 7.38(1H, d, J=9.7Hz) .
MS m/z:455[M+H] + .
[1475] 実施例 294
N— (2—メトキシィミノ— 1ーメチルシクロへキサンカルボ-ル) 4— (2, 6—ジクロ口ベン ゾィルァミノ) L フエ-ルァラニン (異性体 A)
参考例 98で得た 2—メトキシィミノー 1ーメチルシクロへキサンカルボン酸ェチル (異性 体 A)を用い実施例 290と同様に反応を行な ヽ標題化合物を得た。
[1476] N— (2—メトキシィミノ— 1ーメチルシクロへキサンカルボ-ル) 4— (2, 6—ジクロ口ベン ゾィルァミノ） L—フエ-ルァラニンェチルエステル（異性体 A)
— NMR(CDC1 ) δ ;1. 15-1.83(12H, m), 2.35—2.51 (IH, m), 2.99—
3
3.23 (3H, m), 3.84 and 3.86 (3H, 2s), 4.11—4.25 (2H, m), 4.74—4 .87(1H, m), 6.16—6.28 (IH, m), 7.07—7.20 (2H, m), 7.25—7.47(4 H, m), 7.55-7.64 (2H, m) .
[1477] N— (2—メトキシィミノ— 1ーメチルシクロへキサンカルボ-ル) 4— (2, 6—ジクロ口ベン ゾィルァミノ) L フエ-ルァラニン (異性体 A) [1478] [化 376]
Figure imgf000308_0001
[1479] H— NMR(DMSO— d ) δ ;1.00—1.66 (9H, m), 2.20—2.40 (1H, m), 2.9
6
0-3.16 (3H, m), 3.74 and 3.75 (3H, 2s), 4.39—4.55 (1H, m), 7.10 -7.35 (3H, m), 7.44—7.62 (5H, m), 10.64 (1H, s) .
MS m/z:520[M+H] + .
[1480] 実施例 295
N— (2—メトキシィミノ— 1ーメチルシクロへキサンカルボ-ル) 4— (2, 6—ジメトキシフエ -ル) L—フエ-ルァラニン（異性体 A)
参考例 98で得た 2—メトキシィミノー 1ーメチルへキサンタンカルボン酸ェチル (異性 体 A)および 4一（2, 6—ジメトキシフエ-ル) L フエ-ルァラニンメチルエス テルを用い実施例 290と同様に反応を行な ヽ標題化合物を得た。
[1481] N— (2—メトキシィミノ— 1ーメチルシクロへキサンカルボ-ル) 4— (2, 6—ジメトキシフエ -ル) L—フエ-ルァラニンメチルエステル（異性体 A)
— NMR(CDC1 ) δ ;1. 11—1.83 (9Η, m), 2.38—2.50(1H, m), 2.93—3
3
.28 (3H, m), 3.70 (6H, s), 3.74 and 3.75 (3H, 2s), 3.84 and 3.86 (3H, 2s), 4.74—4.86 (1H, m), 6.14—6.25 (1H, m), 6.64 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.07-7. 16 (2H, m), 7.23—7.32 (3H, m) .
[1482] N— (2—メトキシィミノ— 1ーメチルシクロへキサンカルボ-ル) 4— (2, 6—ジメトキシフエ -ル) L—フエ-ルァラニン（異性体 A) [1483] [化 377]
Figure imgf000309_0001
[1484] H— NMR(DMSO— d ) δ ;1. 01—1. 66 (9H, m), 2. 19—2. 34 (IH, m), 2. 8
6
8-3. 18 (3H, m), 3. 63 (6H, s), 3. 75 (3H, s), 4. 37—4. 50 (IH, m), 6. 7 1(2H, d, J = 8. 6Hz), 7. 01—7. 32 (6H, m) .
MS m/z:469[M+H] + .
[1485] 実施例 296
N—（2, 3—ジフエ-ルァクリロイル) 4— (2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ） L フエ- ノレァラニンの合成
a フエ-ル桂皮酸 (東京化成 T 1300)および 4一（2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ )-L—フエ-ルァラニンェチルエステルを用い、実施例 lb)および実施例 2と同様の 操作を行ない合成した。
[1486] N—（2, 3—ジフエ-ルァクリロイル) 4— (2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ） L フエ- ルァラニンェチルエステル
— NMR(CDCl ) δ ;1. 25 (3Η, t, J = 7. OHz), 3. 04 (IH, dd, J = 5. 9, 13.
3
8Hz), 3. 13 (IH, dd, J = 5.4, 13. 8Hz), 4. 15 (2H, q, J = 7. OHz), 4. 85— 4. 94(1H, m), 5. 89(1H, d, J = 7. 6Hz), 6. 93—7. 04 (4H, m), 7. 09—7. 2 3(5H, m), 7. 28-7. 52 (8H, m), 7. 83 (IH, s) .
[1487] N—（2, 3—ジフエ-ルァクリロイル) 4— (2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ） L フエ- ノレァラニン
— NMR(DMSO— d ) δ ;2. 86—3. 14 (2Η, m), 4. 51—4. 63 (IH, m), 6. 9
6
7-7. 61(18H, m), 10. 71 (IH, s), 12. 86 (IH, bs) .
MS m/z:557[M-H]". [1488] 実施例 297
N—（2, 3—ジフエ-ルァクロィル） 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラ- ンの合成
α フエ-ル桂皮酸 (東京化成 T 1300)および 4一（2, 6—ジメトキシフヱ-ル) L— フエ-ルァラニンメチルエステルを用い、実施例 lb)および実施例 2と同様の操作を 行ない合成した。
[1489] N—（2, 3—ジフエ-ルァクロィル) 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル) L フエ-ルァラ- ンメチルエステル
— NMR(CDCl) δ ;2.95(1H, dd, J=7.6, 14. OHz), 3.21 (IH, dd, J = 5
3
.4, 14. OHz), 3.71 (6H, s), 3.74 (3H, s), 4.84—4.94 (IH, m), 5.89(1 H, d, J=7.6Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.92—7.03 (4H, m), 7.07— 7. 18 (5H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.28 (IH, t, J = 8.4Hz), 7.33— 7.40 (3H, m), 7.82 (IH, s) .
[1490] N—（2, 3—ジフエ-ルァクロィル) 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル) L フエ-ルァラ- ン
— NMR(CDCl) δ ;2.99 (IH, dd, J=8.4, 14.3Hz), 3.31 (IH, dd, J=4
3
.9, 14.3Hz), 3.72 (6H, s), 4.73—4.85 (IH, m), 5.90 (IH, d, J = 6.5H z), 6.66 (2H, d, J = 8.6Hz), 6.95—7.40(15H, m), 7.84 (IH, s) .
MS m/z:506[M— H]— .
[1491] 参考例 101
2— tert—ブチルー 3, 3—ジクロ口アクリル酸の合成
3, 3 ジメチルー 2 ォキソ酪酸ェチルを用い参考例 63、 64および 65と同様にして 標題化合物を得た。
3, 3 ジメチルー 2 ォキソ酪酸 4ーメトキシベンジルエステル
[1492] [化 378]
Figure imgf000310_0001
[1493] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.21 (9Η, s), 3.81 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.90 (2H
3
, d, J = 8.6Hz), 7.33 (2H, d, J=8.6Hz) . [1494] 2— tert—ブチルー 3, 3—ジクロ口アクリル酸 4ーメトキシベンジルエステル
[1495] [化 379]
Figure imgf000311_0001
[1496] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.26 (9Η, s), 3.81 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.88 (2H
3
, d, J = 8.9Hz), 7.33 (2H, d, J=8.9Hz) .
[1497] 2— tert—ブチルー 3, 3—ジクロ口アクリル酸
[1498] [化 380]
Figure imgf000311_0002
[1499] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.34 (9Η, s) .
3
[1500] 参考例 102
4 [2, 6—ジメトキシー 4— (2—メチルー 2—ブトキシメチル）フ
ニンメチルエステルの合成
[1501] [化 381]
Figure imgf000311_0003
[1502] 参考例 72においてメタノールを 2—メチルー 2—ブタノールに変更する以外は同様の方 法を行なうことにより標題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDCl) δ ;0.97 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.27 (6H, s), 1.64 (2H, q
3
, J = 7.3Hz), 2.84(1H, dd, J=13.5, 8.4Hz), 3. 16(1H, dd, J=13.5, 4 .9Hz), 3.69-3.82(10H, m), 4.44 (2H, s), 6.65 (2H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.4Hz) .
[1503] 参考例 103
4— (4 tert—ブトキシメチルー 2, 6—ジメトキシフエ-ル） L—フエ-ルァラニンメチル エステルの合成 [1504] [ 382]
Figure imgf000312_0001
[1505] 参考例 72においてメタノールを tert ブチルアルコールに変更する以外は同様の方 法を行なうことにより標題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDCl) δ ;1.33 (9Η, s), 2.84 (IH, dd, J=13.5, 8.6Hz), 3.1
3
6(1H, dd, J=13.5, 4.9Hz), 3.70—3.82(10H, m), 4.47 (2H, s), 6.65 ( 2H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.1Hz) .
[1506] 参考例 104
4 [4一（2, 2, 2—トリフルォロェトキシメチル)— 2, 6—ジメトキシフエ-ル] L フエ- ルァラニンメチルエステルの合成
[1507] [化 383]
Figure imgf000312_0002
[1508] 参考例 72においてメタノールを 2, 2, 2 トリフルォロエタノールに変更する以外は同 様の方法を行なうことにより標題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDCl) δ ;2.86 (IH, dd, J=13.5, 8.6Hz), 3.16 (IH, dd, J=l
3
3.5, 4.6Hz), 3.70—3.84(10H, m), 3.90 (2H, q, J = 8.6Hz), 4.70 (2H , s), 6.63 (2H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.4Hz) .
[1509] 参考例 105
4— [4— (2—フルォロェトキシメチル)— 2, 6—ジメトキシフエ-ル] L フエ-ルァラ- ンメチルエステルの合成 [1510] [化 384]
Figure imgf000313_0001
[1511] 参考例 72においてメタノールを 2 フルォロエタノールに変更する以外は同様の方法 を行なうことにより標題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDCl) δ ;2.85 (IH, dd, J=13.5, 8.6Hz), 3.16 (1H, dd, J=l
3
3.5, 4.6Hz), 3.71-3.88(12H, m), 4.53—4.75 (4H, m, including Is at 4.63ppm) , 6.65 (2H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.28 (2H, d, J = 8 . 1Hz).
[1512] 参考例 106
4 [4一（2, 2—ジフルォロェトキシメチル)— 2, 6—ジメトキシフエ-ル] L フエ-ルァ ラ-ンメチルエステルの合成
[1513] [化 385]
Figure imgf000313_0002
[1514] 参考例 72においてメタノールを 2, 2—ジフルォロエタノールに変更する以外は同様 の方法を行なうことにより標題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDCl) δ ;2.86 (IH, dd, J=13.5, 8.6Hz), 3.16 (IH, dd, J=l
3
3.5, 4.9Hz), 3.67—3.84(12H, m), 4.64 (2H, s), 5.95(1H, tt, J = 55.
4, 3.8Hz), 6.63 (2H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[1515] 参考例 107
4— [4— (3—フルォロプロポキシメチル）—2, 6—ジメトキシフエ-ル] L フエ-ルァラ ニンメチルエステルの合成 [1516] [化 386]
Figure imgf000314_0001
[1517] 参考例 72においてメタノールを 3 フルォロプロパノールに変更する以外は同様の方 法を行なうことにより標題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDCl) δ ;1.94-2.15 (2Η, m), 2.85 (1H, dd, J=13.5, 8.6H
3
z), 3.16(1H, dd, J=13.5, 4.9Hz), 3.67 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.71—3.8 3(10H, m), 4.55 (2H, s), 4.62 (2H, dt, J=47.3, 5.9Hz), 6.63 (2H, s) , 7.22 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.4Hz) .
[1518] 参考例 108
4— (4ーァリロキシメチルー 2, 6—ジメトキシフエ-ル) L—フエ-ルァラニンメチルエス テルの合成
[1519] [化 387]
Figure imgf000314_0002
[1520] 参考例 72においてメタノールをァリルアルコールに変更する以外は同様の方法を行 なうことにより標題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDCl) δ ;2.85 (IH, dd, J=13.5, 8.4Hz), 3.15 (1H, dd, J=l
3
3.5, 4.6Hz), 3.70—3.84(10H, m), 4.07—4.13 (2H, m), 4.55 (2H, s) , 5.21—5.41 (2H, m), 5.93—6.08 (IH, m), 6.64 (2H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.4Hz) .
[1521] 参考例 109
4— [4— (ブタ—2—ェ-ルォキシメチル )—2, 6—ジメトキシフエ-ル] L フエ-ルァラ ニンメチルエステルの合成 [1522] [化 388]
Figure imgf000315_0001
[1523] 参考例 72においてメタノールをブター 2 ェンー 1 オールに変更する以外は同様の 方法を行なうことにより標題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDCl) δ ;1.71-1.79 (3Η, m), 2.85 (1H, dd, J=13.5, 8.4H
3
z), 3.15 (1H, dd, J=13.5, 4.6Hz), 3.70—3.83(10H, m), 3.99—4.05 ( 2H, m), 4.52 (2H, s), 5.59—5.86 (2H, m), 6.64 (2H, s), 7.22 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.28 (2H, d, J = 8. 1Hz) .
[1524] 参考例 110
4— (4ーシクロプロピルメトキシメチルー 2, 6—ジメトキシフエ-ル) L フエ-ルァラニン メチルエステルの合成
[1525] [化 389]
Figure imgf000315_0002
[1526] 参考例 72においてメタノールをシクロプロピルメタノールに変更する以外は同様の方 法を行なうことにより標題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 ) δ ;0.21—0.29 (2Η, m), 0.54—0.62 (2H, m), 1.06—1
3
.21 (1H, m), 2.86(1H, dd, J=13.5, 8.4Hz), 3.16(1H, dd, J=13.5, 4 .9Hz), 3.37 (2H, d, J = 7. OHz), 3.69—3.85(10H, m), 4.56 (2H, s), 6 .65 (2H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.1Hz) .
[1527] 参考例 111
4— (4ーシクロブトキシメチルー 2, 6—ジメトキシフエ-ル) L フエ-ルァラニンメチル エステルの合成 [1528] [化 390]
Figure imgf000316_0001
[1529] 参考例 72においてメタノールをシクロブタノールに変更する以外は同様の方法を行 なうことにより標題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 ) δ ;1.43-1.63 (IH, m), 1.67—1.82 (IH, m), 1.94—2
3
. 12(2H, m), 2.18—2.33 (2H, m), 2.85(1H, dd, J=13.5, 8.4Hz), 3.1 5(1H, dd, J=13.5, 4.9Hz), 3.69—3.84(10H, m), 3.99—4.13 (IH, m) , 4.43 (2H, s), 6.63 (2H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.28 (2H, d, J = 8 .4Hz) .
[1530] 参考例 112
4— (4 イソプロポキシ 2, 6—ジメトキシフエ-ル) L フエ-ルァラニンメチルエステ ルの合成
[1531] [化 391]
Figure imgf000316_0002
[1532] 参考例 72においてメタノールをイソプロパノールに変更する以外は同様の方法を行 なうことにより標題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDCl) δ ;1.26 (6Η, d, J = 5.9Hz), 2.87(1H, dd, J=13.5, 8.
3
4Hz), 3.17(1H, dd, J=13.5, 5. 1Hz), 3.65—3.86(11H, m), 4.53 (2H , s), 6.64 (2H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.4Hz) .
[1533] 参考例 113
3, 3—ジクロロー 2 ェチルアクリル酸の合成
2 ォキソ酪酸ェチルを用い参考例 63、 64および 65と同様にして標題ィ匕合物を得 た。
2 ォキソ酪酸 4ーメトキシベンジルエステル [1534] [化 392]
o
COOPMB
[1535] H— NMR(CDCl) δ ;1. 11 (3H, d, J = 7.0Hz), 2.85 (2H, q, J = 7.0Hz) , 3
3
.81 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.9 Hz).
[1536] 3, 3—ジクロ口— 2 ェチルアクリル酸 4ーメトキシベンジルエステル
[1537] [化 393]
Figure imgf000317_0001
[1538] H— NMR(CDCl) δ ;1.05 (3Η, d, J = 7.6Hz), 2.49 (2H, q, J = 7.6Hz)
3
.81 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.32 (2H, d, J = 8 Hz).
[1539] 3, 3—ジクロロー 2 ェチルアクリル酸
[1540] [化 394]
Figure imgf000317_0002
[1541] H— NMR(CDCl) δ ;1. 14 (3Η, d, J = 7.6Hz), 2.57 (2H, q, J = 7.6Hz) .
3
[1542] 参考例 114
2—シクロプロピル 2 ォキソ酢酸 4ーメトキシベンジルエステルの合成
参考例 50で得た 2—シクロプロピル 2 ォキソ酢酸ェチルを用いて参考例 63と同 様にして標題ィ匕合物を得た。
[1543] [化 395]
Figure imgf000317_0003
[1544] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.04—1.36 (4H, m), 2.63—2.78 (1H, m), 3.81(3
3
H, s), 5.25 (2H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.6Hz) .
[1545] 参考例 115
3, 3—ジクロ口— 2—シクロプロピルアクリル酸 4ーメトキシベンジルエステルの合成 参考例 114で得た 2—シクロプロピル 2 ォキソ酢酸 4ーメトキシベンジルエステルを 用いて参考例 64と同様にして標題ィ匕合物を得た。
[1546] [化 396]
Figure imgf000318_0001
[1547] H— NMR(CDC1 ) δ ;0.50—0.69 (2Η, m), 0.77—0.92 (2H, m), 1.74—1
3
.87(1H, m), 3.81 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.31
(2H, d, 8.6Hz).
[1548] 参考例 116
3, 3—ジクロ口— 2—シクロプロピルアクリル酸の合成
参考例 115で得た 3, 3—ジクロロ— 2—シクロプロピルアクリル酸 4ーメトキシベンジル エステルを用いて参考例 65と同様にして標題ィ匕合物を得た。
[1549] [化 397]
Figure imgf000318_0002
[1550] H— NMR(CDC1 ) δ ;0.71—0.77 (2Η, m), 0.89—0.96 (2H, m), 1.78—1
3
.89 (1H, m).
[1551] 参考例 117
3—クロ口— 2 イソプロピルアクリル酸ェチルの合成
氷冷下クロロメチルトリフエ-ルホスホ -ゥムクロリド 12.3g(35.4mmol)の無水 T HF溶液懸濁液に 1.56M n-BuLi 24.9ml (38.9mmol)をゆっくりと滴下し、同 温下 30分攪拌した後、 80°Cまで冷却し、 3—メチルー 2—才キソ酪酸ェチル 5. lg(3 5.4mmol)の無水 THF溶液を滴下した。滴下後冷媒につけたまま自然昇温した後 、室温下一晩攪拌した。反応液に水を加え、反応終了とし、酢酸ェチルにて抽出した 。有機層水、次いで飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し た後、減圧下濃縮した。残渣にジェチルエーテルを加え、不溶物を除去した後、濾 液を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 20/1)にて精製し、標題化合物を得た。
[1552] [化 398]
Figure imgf000319_0001
[1553] H— NMR(CDCl) δ ;1. 11 (6Η, d, J = 6.8Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.3Hz), 2
3
.64-2.81 (1H, m), 4.30 (2H, q, J = 7.3Hz), 6.15(1H, d, J=l.4Hz) . — NMR(CDCl) δ ;1. 18 (6H, d, J = 7.0Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.0Hz), 2
3
.64-2.81 (1H, m), 4.13 (2H, q, J=J7.0Hz), 6.34 (1H, s) .
[1554] 参考例 118
3—クロ口— 2 イソプロピルアクリル酸の合成
参考例 117で得た 3—クロ口— 2 イソプロピルアクリル酸ェチルを用いて参考例 59と 同様にして標題ィ匕合物を得た。
[1555] [化 399]
Figure imgf000319_0002
[1556] H— NMR(CDC1 ) δ ;1. 16 (6Η, d, J = 6.8Hz), 2.72—2.89 (1H, m), 6.3
3
5(1H, d, J=l.1Hz). H— NMR(CDCl) δ ;1.23 (6H, d, J = 7.0Hz), 3. 17—3.30(1H, m), 7.3
3
4(1H, s).
[1557] 参考例 119
シクロブチルメトキシィミノ酢酸ェチルの合成
参考例 51で得たィ匕合物を用 、参考例 1と同様にして標題ィ匕合物を得た。
シクロブチルメトキシィミノ酢酸ェチル（syn)
[1558] [化 400]
Figure imgf000320_0001
[1559] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.33 (3Η, t, J = 7. OHz), 1.75—2.07 (2H, m), 2.09
3
-2.33 (4H, m), 3. 18—3.32(1H, m), 3.87 (3H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.0 Hz).
[1560] シクロブチルメトキシィミノ酢酸ェチル（anti)
[1561] [化 401]
Figure imgf000320_0002
[1562] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.35 (3Η, t, J = 7. OHz), 1.74—2.06 (2H, m), 2.15
3
-2.39 (4H, m), 3.56—3.73 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.0 Hz).
[1563] 参考例 120
3, 3—ジクロロー 2—プロピルアクリル酸の合成
2—才キソ吉草酸ェチルを用い、参考例 57a)および参考例 59と同様にして標題ィ匕合 物を得た。 3, 3—ジクロ口— 2 プロピルアクリル酸ェチル
[1564] [化 402]
Figure imgf000321_0001
[1565] H— NMR(CDCl ) δ ;0. 95 (3Η, t, J = 7. 3Hz) , 1. 33 (3H, t, J = 7. OHz)
3
. 42-1. 61 (2H, m) , 2. 38—2. 52 (2H, m) , 4. 27 (2H, q, J= 7. OHz) .
[1566] 3, 3—ジクロ口— 2 プロピルアクリル酸
[1567] [化 403]
Figure imgf000321_0002
[1568] H— NMR(CDC1 ) δ ;0. 97 (3Η, t, J = 7. 3Hz) , 1. 48—1. 62 (2H, m) , 2. 48
3
-2. 59 (2H, m) .
[1569] 参考例 121
(4—トリフルォロメチルー 2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステ ル
N—（tert ブトキシカルボ-ル） 4—トリフルォロメタンスルホ -ルォキシー L フエ- ルァラニンメチルエステルおよび適切なフエニルホウ酸を用い、実施例 161および参 考例 76と同様にして標題ィ匕合物を得た。 [1570] [化 404]
Figure imgf000322_0001
[1571] H— NMR(CDCl) δ ;2.88 (1H, dd, J=13.8, 8.4Hz), 3.16 (1H, dd, J=l
3
3.8, 4.9Hz), 3.72-3.85(10H, m), 6.87 (2H, s) .7.22—7.32 (4H, m)
[1572] 参考例 122
シクロペンチルォキソ酢酸 4ーメトキシベンジルエステルの合成
シクロペンチルォキソ酢酸を用い参考例 63と同様にして標題ィ匕合物を得た。
[1573] [化 405]
Figure imgf000322_0002
[1574] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.58—1.92 (8Η, m), 3.39—3.57(1H, m), 3.81(3
3
H, s), 5.22 (2H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.8Hz) .
[1575] 参考例 123
3, 3—ジクロ口— 2—シクロペンチルアクリル酸 4ーメトキシベンジルエステルの合成シ クロペンチルォキソ酢酸 4ーメトキシベンジルエステルを用い参考例 64と同様にして 標題化合物を得た。
[1576] [化 406]
Figure imgf000322_0003
[1577] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.34—1.69 (6Η, m), 1.81—2.00 (2H, m), 2.92—3
3
.07(1H, m), 3.81 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.8Hz).
[1578] 参考例 124
3, 3—ジクロロー 2—シクロペンチルアクリル酸の合成
3, 3—ジクロロー 2—シクロペンチルアクリル酸 4ーメトキシベンジルエステルを用い参 考例 65と同様にして標題ィ匕合物を得た。
[1579] [化 407]
Figure imgf000323_0001
[1580] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.45—1.80 (6Η, m), 1.89—2.07 (2H, m), 2.96—3
3
. 16 (1H, m).
[1581] 参考例 125
3, 3—ジクロロー 2—フリルアクリル酸ェチルの合成
参考例 57a)と同様にして、対応するフリルォキソ酢酸ェチルを用い標題ィ匕合物を得 た。
[1582] [化 408]
Figure imgf000323_0002
[1583] H— NMR(CDCl) δ ;1.38 (3Η, t, J = 7.1Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.1Hz) , 6
3
.49(1H, dd, J = 3.6, 1.8Hz), 6.86(1H, dd, J = 3.6, 0.5Hz), 7.46(1H , dd, J=l.8, 0.5Hz).
[1584] 参考例 126
3, 3—ジクロロー 2—フリルアクリル酸の合成
参考例 57b)と同様にして、 3, 3—ジクロ口— 2—フリルアクリル酸ェチルを用い標題ィ匕 合物を得た。 [1585] [化 409]
Figure imgf000324_0001
[1586] H— NMR(CDCl) δ ;6.51 (1H, dd, J=3.6, 1.8Hz), 6.88 (1H, dd, J = 3.
3
6, 0.8Hz), 7.49 (1H, dd, J=l.8, 0.8Hz) .
[1587] 参考例 127
シクロペンチルメトキシィミノ酢酸ェチルの合成
参考例 1と同様にしてシクロペンチルォキソ酢酸ェチルを用 Vヽ標題化合物を得た。 シクロペンチルメトキシィミノ酢酸ェチル（Syn)
[1588] [化 410]
Figure imgf000324_0002
[1589] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.33 (3Η, t, J = 7.1Hz), 1.54—1.93 (8H, m), 2.73
3
-2.86 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.1Hz) .
[1590] シクロペンチルメトキシィミノ酢酸ェチル（anti)
[1591] [化 411]
Figure imgf000324_0003
[1592] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.35 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.47—1.87 (8H, m), 3.35
3
-3.50(1H, m), 4.00 (3H, s), 4.30 (2H, q, J = 7.2Hz) .
[1593] 実施例 298— 305
参考例 104-111で得られたアミノ酸誘導体および参考例 10で得られた 2-メトキシィ ミノー 3 メチル酪酸ェチル (syn)を用い実施例 23および実施例 2と同様にして以下 の化合物を得た。
[1594] 実施例 298
N— (2—メトキシィミノ— 3—メチルブチリル) 4— [4— (2, 2, 2—トリフルォロェトキシメチ ル）—2, 6—ジメトキシフエ-ル] L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
Figure imgf000325_0001
^ ε— 、^ Η ー Ν
•(ΖΗ8 '9 = Γ 'Ρ '
HI)8S ' L '(ΖΗΙ ·8 = ΓΡ 'HS)9S ' L '(ΖΗΙ ·8 = ΓΡ 'Η2)9Ι ' L '(S 'HS)S9 •9 '(m 'ΗΙ)ΙΟ '9-16 ' '(s 'UZ)Z ' '(^ 'HI)SI '^-ΙΟ ' '(s 'HS)S8
Έ '(s 'U£)LL Έ '(s 'H9)SZ Έ '(ΖΗΖ '9 Ό · ΐ=ΓΡΡ Ήΐ)£Ζ Έ '(ΖΗ9 · 9 Ό · ΐ=ΓΡΡ 'ΗΙ)9Ι Έ '(ΖΗ8 ·9 = Γ '^ΘΛΘ8 *ΗΙ)96 'Ζ 'Ο^ ΉΖ)££ 'Ζ-
81 'Ζ ' ^ ΉΖ)ΖΙ Ί 'ΗΙ)Ι8 Ί- 9 Ί 'ΗΙ)Ι9 ·ΐ— 6S Ί '
(ΖΗ8 ·9 = ΓΡ ¾ε) (Η Ί '(ΖΗ8 ·9 = ΓΡ 'HS)OOI Ί' 9 UOQO) H N-H,
(u s) エ ^ べ- / ェ ー1
66S圏第 [86SI]
• [H-PV]6S9:z/ra SPV
•(ΖΗ8 ·9 = ΓΡ 'ΗΙ)8ε ' L '(ΖΗΙ ·8 = ΓΡ 'HS)6S ' L '(ΖΗΙ ·8 =
Γ'Ρ 'HS) S ' L '(s 'HS)S9 ·9 '( 'ΗΙ)ΙΟ '9-26 ' '(s 'Η2)0Ζ ' '(ΖΗ9 · = Γ'¾ 'Η2)06 Έ '(s 'HS)I8 Έ '(s 'Η9)2Ζ Έ '(ΖΗΙ '9 Ό · ΐ=ΓΡΡ 'ΗΙ
)Ζ£ Έ '(ΖΗΟ ' L Ό · ΐ=ΓΡΡ 'ΗΙ)2Ι Έ '(ΖΗ8 ·9 = Γ '^ΘΛΘ8 *ΗΙ)96 'Ζ ' (ΖΗ8 ·9 = ΓΡ 'Ηε)ΙΟΙ Ί '(ΖΗ8 ·9 = ΓΡ 'HS)960 Ί' 9 Πθαθ) H N-HX
Figure imgf000325_0002
β ] [96ST] (u s)ベ- / ェ ー 1 [ / ェ （ ^ /^^^ェ ΰ /
•(ra 'HS) IS Ί- Z ' L '(ΖΗΙ ·8 = ΓΡ 'Η2)ΖΙ ' L
'(s 'HS)S9 ·9 '(m 'ΗΙ)ΙΟ '9-26 ' '(s 'HS)OZ ' '(ΖΗ9 ·8 = Γ¾ 'HS)06
•ε '(s ¾ε)ε8 ·ε '(s 'HS)ZZ ·ε '(s 'H9)s ·ε '(ζΗ 'S 'Ο · Ϊ=ΓΡΡ 'HI
)VZ Έ '(ΖΗ8 ·9 Ό · ΐ=ΓΡΡ 'ΗΙ)9Ι Έ '(ΖΗ8 ·9 = Γ '^ΘΛΘ8 ¾1)96 'Ζ ' (ΖΗ8 ·9 = ΓΡ 'Ηε)90Ι Ί '(ΖΗ8 ·9 = ΓΡ 'HS)IOI Ί' 9 UOQO) H N-H,
999000/S00Zdf/X3d S 890/soOZ OAV キシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn)
[1600] [化 413]
Figure imgf000326_0001
[1601] H— NMR(CDCl ) δ ;1.096 (3Η, d, J = 6.8Hz), 1.099 (3H, d, J = 6.8Hz)
3
, 1.42—1. 62(1H, m), 1.67—1.81 (IH, m), 1. 94—2. 12(2H, m), 2. 18 —2. 32 (2H, m), 2. 96 (IH, sevent, J = 6.8Hz), 3. 20 (IH, dd, J=14. 3, 7 .0Hz), 3. 31 (IH, dd, J=14. 3, 5. 7Hz), 3. 72 (6H, s), 3. 91 (3H, s), 4. 01—4. 14 (IH, m), 4.43 (2H, s), 4. 91—5.01 (IH, m), 6.63 (2H, s), 7. 22 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7. 29 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7. 38 (IH, d, J = 6.8Hz)
MS m/z:511[M— H]— .
[1602] 実施例 300
N— (2—メトキシィミノー 3—メチルブチリル) 4 [4 （2 フルォロエトキシメチル)—2,
6—ジメトキシフエ-ル] L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDCl ) δ ;1. 100 (3Η, d, J = 6.8Hz), 1. 104 (3H, d, J = 6.8Hz)
3
, 2. 95 (IH, sevent, J = 6.8Hz), 3. 16 (IH, dd, J=14. 3, 6. 8Hz), 3. 23 ( IH, dd, J=14. 3, 5. 7Hz), 3. 70—3.89(14H, m), 4. 52—4. 75 (3H, m, in eluding Is at 4.62ppm) , 4. 91—5.01 (IH, m), 6.65 (2H, s), 7. 17(2H , d, J = 8.4Hz), 7. 24-7. 31 (3H, m) .
[1603] N— (2—メトキシィミノー 3—メチルブチリル) 4 [4 （2 フルォロエトキシメチル)—2, 6—ジメトキシフエ-ル] L フエ-ルァラニン（syn)
[1604] [化 414]
Figure imgf000326_0002
[1605] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.094 (3Η, d, J = 6.8Hz), 1. 104 (3H, d, J , 2.96 (IH, sevent, J = 6.8Hz), 3.18 (IH, dd, J=14.3, 7. OHz), 3.31 ( IH, dd, J=14.3, 5.1Hz), 3.68—3.76 (7H, m), 3.81 (3H, s), 3.83—3. 88 (IH, m), 4.52—4.75 (3H, m, including Is at 4.62ppm) , 4.91—5. 01 (IH, m), 6.65 (2H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.38 (IH, d, J = 7. OHz).
MS m/z:503[M— H]— .
[1606] 実施例 301
N— (2—メトキシィミノー 3—メチルブチリル) 4— [4— (2, 2—ジフルォロエトキシメチル）
-2, 6—ジメトキシフエ-ル] L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDCl) δ ;1.099 (3Η, d, J = 6.8Hz), 1. 104 (3H, d, J = 6.8Hz)
3
, 2.95 (IH, sevent, J = 6.8Hz), 3.10—3.28 (2H, m), 3.67—3.90(14H, m), 4.64 (2H, s), 4.91—5.02(1H, m), 5.94(1H, tt, J = 55.4, 4.1Hz), 6.63 (2H, s), 7.17(2H, d, J = 8.1Hz), 7.24—7.31 (3H, m) .
[1607] N— (2—メトキシィミノー 3—メチルブチリル) 4— [4— (2, 2—ジフルォロエトキシメチル） —2, 6—ジメトキシフエ-ル] L フエ-ルァラニン（syn)
[1608] [化 415]
Figure imgf000327_0001
[1609] H— NMR(CDCl) δ ;1.096 (3Η, d, J = 6.8Hz), 1. 100 (3H, d, J = 6.8Hz)
3
, 2.96 (IH, sevent, J = 6.8Hz), 3.20 (IH, dd, J=14.3, 7. OHz), 3.31 ( IH, dd, J=14.3, 5.4Hz), 3.66—3.87(11H, m), 4.64 (2H, s), 4.92—5 .02(1H, m), 5.94(1H, tt, J = 55.4, 4.1Hz), 6.62 (2H, s), 7.24 (2H, d , J = 8.4Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.38 (IH, d, J = 6.8Hz) .
MS m/z:521[M— H]— .
[1610] 実施例 302
N— (2—メトキシィミノ— 3—メチルブチリル) 4— (4ーァリロキシメチルー 2, 6—ジメトキシ フエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn) H— NMR(CDCl ) δ ;1. 100 (3H, d, J = 6.8Hz), 1. 104 (3H, d, J = 6.8Hz)
3
, 2. 95 (IH, sevent, J = 6.8Hz), 3. 15 (IH, dd, J=14. 3, 6. 8Hz), 3. 23 ( IH, dd, J=14. 3, 5. 7Hz), 3. 72 (6H, s), 3. 77 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4. 07-4. 15 (2H, m), 4. 90—5.02 (IH, m), 5. 21—5.41 (2H, m), 5. 92—6. 07(1H, m), 6.64 (2H, s), 7. 16 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7. 24—7. 31 (3H, m)
[1611] N— (2—メトキシィミノ— 3—メチルブチリル) 4— (4ーァリロキシメチルー 2, 6—ジメトキシ フエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn)
[1612] [化 416]
Figure imgf000328_0001
[1613] H— NMR(CDCl ) δ ;1.095 (3Η, d, J = 6.8Hz), 1.099 (3H, d, J = 6.8Hz)
3
, 2. 96 (IH, sevent, J = 6.8Hz), 3. 12—3. 37 (2H, m), 3. 71 (6H, s), 3.8 1(3H, s), 4.06—4. 15 (2H, m), 4. 55 (2H, s), 4. 90—5.03 (IH, m), 5. 1 8—5.43 (2H, m), 5. 90—6. 10 (IH, m), 6.64 (2H, s), 7. 23 (2H, d, J = 8. 4Hz), 7. 29 (2H, d, J = 8.4Hz), 7. 37(1H, d, J = 7. OHz) .
MS m/z:497[M— H]— .
[1614] 実施例 303
N— (2—メトキシィミノー 3—メチルブチリル) 4 [4— (3 フルォロプロポキシメチル)—2
, 6—ジメトキシフエ-ル] L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDCl ) δ ;1. 100 (3Η, d, J = 6.8Hz), 1. 104 (3H, d, J = 6.8Hz)
3
, 1. 94—2. 15 (2H, m), 2. 95 (IH, sevent, J = 6. 8Hz), 3. 11—3. 28 (2H, m), 3. 67 (2H, t, J = 6. 2Hz), 3. 72 (6H, s), 3. 77 (3H, s), 3.82(3H, s), 4. 55 (2H, s), 4.62 (2H, dt, J=47.0, 6. 2Hz), 4. 92—5.02 (IH, m), 6.6 3(2H, s), 7. 16 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7. 24—7. 31 (3H, m) . [1615] N— (2—メトキシィミノー 3—メチルブチリル) 4 [4— (3 フルォロプロポキシメチル)—2
, 6—ジメトキシフエ-ル] L フエ-ルァラニン（syn)
[1616] [化 417]
Figure imgf000329_0001
[1617] H— NMR(CDCl ) δ ;1.093 (3Η, d, J = 7. OHz), 1.098 (3H, d, J = 7.0Hz)
3
, 1. 94—2. 15 (2H, m), 2. 96 (IH, sevent, J = 7. OHz), 3. 19 (IH, dd, J=l 4. 3, 7. OHz), 3. 31 (IH, dd, J=14. 3, 5.4Hz), 3.67 (2H, t, J = 5. 9Hz) , 3. 71 (6H, s), 3.80 (3H, s), 4. 55 (2H, s), 4. 61 (2H, dt, J=47. 3, 5. 9 Hz), 4. 92—5.02 (IH, m), 6.62 (2H, s), 7. 23 (2H, d, J = 8.4Hz), 7. 29 ( 2H, d, J = 8.4Hz), 7. 36 (IH, d, J = 7. OHz).
MS m/z:517[M— H]— .
[1618] 実施例 304
N— (2—メトキシィミノ— 3—メチルブチリル) 4 [4 (ブタ—2—ェ -ルォキシメチル)—2
, 6—ジメトキシフエ-ル] L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDCl ) δ ;1. 100 (3Η, d, J = 6.8Hz), 1. 104 (3H, d, J = 6.8Hz)
3
, 1. 72-1. 78 (3H, m), 2. 95 (IH, sevent, J = 6. 8Hz), 3. 11—3. 28 (2H, m), 3. 72 (6H, s), 3. 76 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3. 99—4.07 (2H, m), 4. 5 1(2H, s), 4. 90-5.02 (IH, m), 5. 59—5. 86 (2H, m), 6.63 (2H, s), 7. 1 6(2H, d, J = 8.4Hz), 7. 24—7. 31 (3H, m) .
[1619] N— (2—メトキシィミノ— 3—メチルブチリル) 4 [4 (ブタ—2—ェ -ルォキシメチル)—2 , 6—ジメトキシフエ-ル] L フエ-ルァラニン（syn) [1620] [化 418]
Figure imgf000330_0001
[1621] H— NMR(CDCl) δ ;1.094 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.099 (3H, d, J = 6.8Hz)
3
, 1.72-1.78 (3H, m), 2.96 (1H, sevent, J = 6.8Hz), 3.20 (1H, dd, J=l 4.3, 7. OHz), 3.31 (1H, dd, J=14.3, 5.4Hz), 3.71 (6H, s), 3.80 (3H, s), 3.99-4.06 (2H, m), 4.51 (2H, s), 4.91—5.02 (1H, m), 5.59—5.8 6(2H, m), 6.63 (2H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.4H z), 7.37(1H, d, J = 6.8Hz) .
MS m/z:511[M— H]— .
[1622] 実施例 305
N— (2—メトキシィミノ— 3—メチルブチリル) 4— (4ーシクロプロピルメトキシメチルー 2,
6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;0.21—0.30 (2Η, m), 0.59—0.62 (2H, m), 1.05—1
3
.23 (7H, m), 2.95 (1H, sevent, J = 6.8Hz), 3.11—3.28 (2H, m), 3.37( 2H, d, J = 7. OHz), 3.72 (6H, s), 3.77 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.56 (2H, s), 4.92—5.01 (1H, m), 6.64 (2H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.24—7 .32 (3H, m).
[1623] N— (2—メトキシィミノー 3—メチルブチリル) 4 (4ーシクロプロピルメトキシメチルー 2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn) [1624] [化 419]
Figure imgf000331_0001
[1625] H— NMR(CDC1 ) δ ;0.20—0.29 (2H, m), 0.53—0.62 (2H, m), 1.05—1
3
.23 (7H, m), 2.96 (IH, sevent, J = 6.8Hz), 3.20 (IH, dd, J=14.3, 7.0 Hz), 3.31 (IH, dd, J=14.3, 5.4Hz), 3.37 (2H, d, J = 7. OHz), 3.71(6 H, s), 3.80 (3H, s), 4.56 (2H, s), 4.92—5.01 (IH, m), 6.64 (2H, s), 7 .22 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.36(1H, d, J = 6.8Hz ).
MS m/z:511[M— H]— .
[1626] 実施例 306— 313
参考例 102 - 104、 108 - 111、参考例 77で得た化合物および参考例 62で得た 3,
3—ジクロ口— 2 メチルアクリル酸を用い、実施例 149および実施例 2と同様にして以 下の化合物を得た。
[1627] 実施例 306
N— (2—メトキシィミノ— 3—メチルブチリル) 4— [4— (2, 2, 2—トリフルォロェトキシメチ ル）—2, 6—ジメトキシフエ-ル] L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDCl) δ ;2.01 (3Η, s), 3.14 (IH, dd, J=14.3, 7. OHz), 3.3
3
0(1H, dd, J=14.3, 5.7Hz), 3.73 (6H, s), 3.79 (3H, s), 3.89 (2H, q, J =8.6Hz), 4.70 (2H, s), 4.91—5.00(1H, m), 6.20(1H, d, J = 7.6Hz), 6.62 (2H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.1Hz) .
[1628] N—（3, 3—ジクロ口— 2 メチルアタリロイル) 4— [4— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシメ チル）—2, 6—ジメトキシフエ-ル] L フエ-ルァラニン [1629] [化 420]
Figure imgf000332_0001
[1630] H— NMR(CDCl) δ ;2.01 (3H, s), 3.17(1H, dd, J=14.3, 7.3Hz), 3.4
3
0(1H, dd, J=14.3, 5.4Hz), 3.72 (6H, s), 3.89 (2H, q, J = 8.6Hz), 4. 70 (2H, s), 4.93-5.03 (IH, m), 6.20(1H, d, J = 7. OHz), 6.62 (2H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.4Hz) .
MS m/z:548[M— H]— .
[1631] 実施例 307
N—（3, 3—ジクロ口— 2 メチルアタリロイル) 4— (4ーァリロキシメチルー 2, 6—ジメトキ シフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDCl) δ ;2.01 (3Η, s), 3.14 (IH, dd, J=14.0, 7. OHz), 3.2
3
9(1H, dd, J=14.0, 5.7Hz), 3.72 (6H, s), 3.79 (3H, s), 4.05—4.15(2 H, m), 4.54 (2H, s), 4.90—5.02 (IH, m), 5.20—5.42 (2H, m), 5.92— 6.07(1H, m), 6.40(1H, d, J = 7.8Hz), 6.64 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 8 . 1Hz), 7.26 (2H, d, J = 8. 1Hz) .
[1632] N—（3, 3—ジクロ口— 2 メチルアタリロイル) 4— (4ーァリロキシメチルー 2, 6—ジメトキ シフエ-ル） L フエ-ルァラニン
[1633] [化 421]
Figure imgf000332_0002
[1634] H— NMR(CDCl) δ ;2.01 (3Η, s), 3.17(1H, dd, J=14.3, 7.3Hz), 3.3
3
9(1H, dd, J=14.3, 5.4Hz), 3.72 (6H, s), 4.06—4. 15 (2H, m), 4.55(2 H, s), 4.93—5.03 (IH, m), 5.21—5.41 (2H, m), 5.92—6.07(1H, m), 6. 21 (IH, d, J = 7. 3Hz), 6. 64 (2H, s), 7. 21 (2H, d, J = 8.4Hz), 7. 28(2 H, d, J=8.4Hz).
MS m/z:506[M— H]— .
[1635] 実施例 308
N—（3, 3—ジクロ口— 2 メチルアタリロイル) 4— [4— (ブタ—2—ェ -ルォキシメチル）
2, 6—ジメトキシフエ-ル] L—フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDCl ) δ ;1. 72-1. 77 (3Η, m), 2. 01 (3H, s), 3. 14 (IH, dd, J
3
= 14. 3, 7. 0Hz), 3. 29(1H, dd, J=14. 3, 5. 7Hz), 3. 72 (6H, s), 3. 79 ( 3H, s), 3. 97-4. 07 (2H, m), 4. 51 (2H, s), 4. 90—5. 01 (IH, m), 5. 59— 5. 86 (2H, m), 6. 19 (IH, d, J = 7. 6Hz), 6. 63 (2H, s), 7. 14 (2H, d, J = 8 . 4Hz), 7. 25 (2H, d, J = 8. 4Hz) .
[1636] N—（3, 3—ジクロ口— 2 メチルアタリロイル) 4— [4— (ブタ—2—ェ-ルォキシメチル）— 2, 6—ジメトキシフエ-ル] L—フエ-ルァラニン
[1637] [化 422]
Figure imgf000333_0001
[1638] H— NMR(CDCl ) δ ;1. 71—1. 80 (3Η, m), 2. 01 (3H, s), 3. 17(1H, dd, J
3
= 14. 3, 7. 3Hz), 3. 38 (IH, dd, J=14. 3, 5. 4Hz), 3. 72 (6H, s), 3. 97— 4. 08 (2H, m), 4. 52 (2H, s), 4. 91—5. 03 (IH, m), 5. 60—5. 86 (2H, m), 6. 20(1H, d, J = 7. 3Hz), 6. 63 (2H, s), 7. 21 (2H, d, J = 8.4Hz), 7. 27(2 H, d, J=8.4Hz).
MS m/z:520[M— H]— .
[1639] 実施例 309
N—（3, 3—ジクロ口— 2 メチルアタリロイル) 4— (4ーシクロブトキシメチルー 2, 6—ジメ トキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル H— NMR(CDC1 ) δ :1.43—1.62(1H, m), 1.67—1.81 (IH, m), 1.94—2
3
. 13 (5H, m), 2.18—2.33 (2H, m), 3. 14 (IH, dd, J=14.0, 7. OHz), 3.2 9(1H, dd, J=14.0, 5.7Hz), 3.72 (6H, s), 3.79 (3H, s), 3.98—4.17(1 H, m), 4.43 (2H, s), 4.90—5.00(1H, m), 6.19(1H, d, J = 7.8Hz), 6.6 2(2H, s), 7. 14 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.1Hz) .
[1640] N—（3, 3—ジクロ口— 2 メチルアタリロイル) 4— (4ーシクロブトキシメチルー 2, 6—ジメ トキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン
[1641] [化 423]
Figure imgf000334_0001
[1642] H— NMR(CDC1 ) δ :1.43—1.62 (IH, m), 1.67—1.81 (IH, m), 1.93—2
3
. 13 (5H, m), 2.18—2.33 (2H, m), 3. 17(1H, dd, J=14.3, 7.3Hz), 3.3 8(1H, dd, J=14.3, 5.7Hz), 3.72 (6H, s), 4.00—4. 15 (IH, m), 4.43(2 H, s), 4.91—5.02(1H, m), 6.22(1H, d, J = 7.3Hz), 6.62 (2H, s), 7.2 1(2H, d, J = 8.1Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.1Hz) .
MS m/z:520[M— H]— .
[1643] 実施例 310
N—（3, 3—ジクロ口— 2 メチルアタリロイル) 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ルー 4 メチル スルファ -ルメチル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDCl) δ ;2.00 (3Η, s), 2.09 (3H, s), 3.13 (IH, dd, J=14.0
3
, 7. OHz), 3.29(1H, dd, J=14.0, 5.7Hz), 3.71 (2H, s), 3.72 (6H, s), 3.79 (3H, s), 4.90—5.00(1H, m), 6.20(1H, d, J = 7.6Hz), 6.60 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.4Hz) .
[1644] N—（3, 3—ジクロ口— 2 メチルアタリロイル) 4— (2, 6—ジメトキシフエ-ルー 4 メチル スルファ -ルメチル） L フエ-ルァラニン [1645] [化 424]
Figure imgf000335_0001
[1646] H— NMR(CDCl) δ ;2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 3.16 (IH, dd, J=14.3
3
, 7.3Hz), 3.39 (IH, dd, J=14.3, 5.4Hz), 3.71 (2H, s), 3.72 (6H, s), 4.92-5.03(1H, m), 6.21 (IH, d, J = 7.6Hz), 6.60 (2H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.4Hz) .
MS m/z:496[M— H]— .
[1647] 実施例 311
N-(3, 3—ジクロ口— 2 メチルアタリロイル) 4— (4 tert—ブトキシメチルー 2, 6—ジメ トキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDCl) δ ;1.33 (9Η, s), 2.01 (3H, s), 3.14 (IH, dd, J=14.0
3
, 6.8Hz), 3.28 (IH, dd, J=14.0, 5.7Hz), 3.72 (6H, s), 3.79 (3H, s), 4.47 (2H, s), 4.90—5.00(1H, m), 6.19(1H, d, J = 7.8Hz), 6.64 (2H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.4Hz) .
[1648] N—(3, 3—ジクロ口— 2 メチルアタリロイル) 4— (4 tert—ブトキシメチルー 2, 6—ジメ トキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン
[1649] [化 425]
Figure imgf000335_0002
[1650] H— NMR(CDCl) δ ;1.33 (9Η, s), 2.01 (3H, s), 3.25 (IH, dd, J=14.3
3
, 6.8Hz), 3.37(1H, dd, J=14.3, 5.7Hz), 3.72 (6H, s), 4.47 (2H, s), 4.91-5.01 (IH, m), 6.21 (IH, d, J = 7.3Hz), 6.64 (2H, s), 7.20 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.4Hz) .
MS m/z:522[M-H]".
[1651] 実施例 312
N—（3, 3—ジクロ口— 2 メチルアタリロイル) 4— (4ーシクロプロピルメトキシメチルー 2
, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDC1 ) δ ;0.20—0.30 (2Η, m), 0.53—0.63 (2H, m), 1.06—1
3
.23 (IH, m), 2.01 (3H, s), 3.14 (IH, dd, J=14.0, 7.0Hz), 3.29(1H, dd, J=14.0, 5.7Hz), 3.37 (2H, d, J = 7.0Hz), 3.73 (6H, s), 3.79 (3H , s), 4.56 (2H, s), 4.90—5.01 (IH, m), 6.21 (IH, d, J = 7.8Hz), 6.64 ( 2H, s), 7. 15 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.1Hz) .
[1652] N—（3, 3—ジクロ口— 2 メチルアタリロイル) 4— (4ーシクロプロピルメトキシメチルー 2 , 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン
[1653] [化 426]
Figure imgf000336_0001
[1654] H— NMR(CDC1 ) δ ;0.21—0.30 (2Η, m), 0.53—0.65 (2H, m), 1.06—1
3
.23 (IH, m), 2.01 (3H, s), 3.14 (IH, dd, J=14.3, 7.3Hz), 3.32—3.4 4(3H, m), 3.72 (6H, s), 4.57 (2H, s), 4.92—5.02 (IH, m), 6.19 (IH, d, J = 7.3Hz), 6.64 (2H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.27 (2H, d, J=8 .4Hz) .
MS m/z:520[M— H]— .
[1655] 実施例 313
N—（3, 3—ジクロ口— 2 メチルアタリロイル) 4— [2, 6—ジメトキシー 4— (2—メチルー 2— ブトキシメチル）フエ-ル] L フエ-ルァラニンメチルエステル H— NMR(CDCl) δ ;0.97 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.27 (6H, s), 1.64 (2H, q
3
, J = 7.6Hz), 2.01 (3H, s), 3. 14(1H, dd, J=14.3, 7. OHz), 3.28 (1H, dd, J=14.3, 5.7Hz), 3.72 (6H, s), 3.79 (3H, s), 4.44 (2H, s), 4.90— 5.00(1H, m), 6.19(1H, d, J = 7.6Hz), 6.65 (2H, s), 7.14 (2H, d, J = 8 .4Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.4Hz) .
[1656] N—（3, 3—ジクロ口— 2 メチルアタリロイル) 4— [2, 6—ジメトキシー 4— (2—メチルー 2— ブトキシメチル）フエ-ル] L フエ-ルァラニン
[1657] [化 427]
Figure imgf000337_0001
[1658] H— NMR(CDC1 ) δ ;0.97 (3Η, t, J = 7.6Hz), 1.27 (6H, s), 1.64 (2H, q
3
, J = 7.6Hz), 2.01 (3H, s), 3. 17(1H, dd, J=14.3, 7.3Hz), 3.37(1H, dd, J=14.3, 5.4Hz), 3.72 (6H, s), 4.44 (2H, s), 4.91—5.01 (1H, m), 6.20(1H, d, J = 7.3Hz), 6.65 (2H, s), 7.20 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.26(2 H, d, J=8.1Hz).
MS m/z:536[M— H]— .
[1659] 実施例 314— 316
参考例 108、 110、 112で得た化合物および参考例 116で得た 3, 3—ジクロロー 2—シ クロプロピルアクリル酸を用い、実施例 149および実施例 2と同様にして以下の化合 物を得た。
[1660] 実施例 314
N—（3, 3—ジクロ口— 2—シクロプロピルアタリロイル) 4— (4ーァリロキシメチルー 2, 6— ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDC1 ) δ ;0.59—0.89 (4Η, m), 1.75—1.87(1H, m), 3.07(1
3
H, dd, J=14.3, 7.8Hz), 3.26 (1H, dd, J=14.3, 5.4Hz), 3.73 (6H, s) , 3.78 (3H, s), 4.06-4.15 (2H, m), 4.55 (2H, s), 4.90—5.01 (IH, m)
, 5.22-5.41 (2H, m), 5.90—6.08 (2H, m), 6.64 (2H, s), 7.18 (2H, d,
J = 8.4Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.4Hz) .
[1661] N—（3, 3—ジクロ口— 2—シクロプロピルアタリロイル) 4— (4ーァリロキシメチルー 2, 6— ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン
[1662] [化 428]
Figure imgf000338_0001
[1663] H— NMR(CDC1 ) δ ;0.58—0.87 (4Η, m), 1.73—1.86 (IH, m), 3.10(1
3
H, dd, J=14.3, 8.4Hz), 3.36 (IH, dd, J=14.3, 5.1Hz), 3.72 (6H, s) , 4.07—4. 13 (2H, m), 4.55 (2H, s), 4.93—5.03 (IH, m), 5.22—5.40 ( 2H, m), 5.92—6.07 (2H, m), 6.64 (2H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.4Hz), 7. 29 (2H, d, J = 8.4Hz).
MS m/z:532[M— H]— .
[1664] 実施例 315
N—（3, 3—ジクロ口— 2—シクロプロピルアタリロイル) 4— (4ーシクロプロピルメトキシメ チルー 2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDC1 ) δ ;0.21—0.29 (2Η, m), 0.53—0.87 (6H, m), 1.08—1
3
.21 (IH, m), 1.74—1.87(1H, m), 3.07(1H, dd, J=14.3, 8.1Hz), 3.2 6(1H, dd, J=14.3, 5.1Hz), 3.37 (2H, d, J = 7.0Hz), 3.73 (6H, s), 3. 78 (3H, s), 4.56 (2H, s), 4.90—5.00 (IH, m), 5.95 (IH, d, J = 8. 1Hz), 6.64 (2H, s), 7.17(2H, d, J = 8.4Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.4Hz) .
[1665] N—（3, 3—ジクロ口— 2—シクロプロピルアタリロイル) 4— (4ーシクロプロピルメトキシメ チルー 2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン [1666] [化 429]
Figure imgf000339_0001
[1667] H— NMR(CDC1 ) δ ;0.20—0.29 (2H, m), 0.53—0.87 (6H, m), 1.08—1
3
.21 (IH, m), 1.72-1.89(1H, m), 3. 10(1H, dd, J=14.3, 8.1Hz), 3.3 0-3.42 (3H, m), 3.72 (6H, s), 4.57 (2H, s), 4.93—5.02 (IH, m), 5.9 7(1H, d, J = 7.6Hz), 6.64 (2H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.4Hz).
MS m/z:546[M— H]— .
[1668] 実施例 316
N—（3, 3—ジクロ口— 2—シクロプロピルアタリロイル) 4— (4 イソプロポキシメチルー 2
, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDC1 ) δ ;0.59—0.87 (4Η, m), 1.26 (6H, d, J = 5.9Hz), 1.7
3
4—1.87(1H, m), 3. 10(1H, dd, J=14.3, 8.1Hz), 3.26 (IH, dd, J=14. 3, 5.1Hz), 3.65—3.83(10H, m), 4.53 (2H, s), 4.90—5.00 (IH, m), 5 .95(1H, d, J = 8.1Hz), 6.64 (2H, s), 7.17(2H, d, J = 8.4Hz), 7.26(2 H, d, J=8.4Hz).
[1669] N—（3, 3—ジクロ口— 2—シクロプロピルアタリロイル) 4— (4 イソプロポキシメチルー 2 , 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン [1670] [化 430]
Figure imgf000340_0001
[1671] H— NMR(CDC1 ) δ ;0.59—0.87 (4H, m), 1.26 (6H, d, J = 5.9Hz), 1.7
3
2-1.90(1H, m), 3. 10(1H, dd, J=14.3, 8.1Hz), 3.34(1H, dd, J=14. 3, 5.1Hz), 3.60-3.83 (7H, m), 4.54 (2H, s), 4.92—5.04 (1H, m), 6. 00 (1H, d, J = 7.6Hz), 6.64 (2H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.28 (2H , d, J = 8.4Hz).
MS m/z:534[M— H]— .
[1672] 実施例 317—319
参考例 105—107で得た化合物および参考例 61で得た 3 , 3—ジクロ口— 2 イソプロ ピルアクリル酸を用い、実施例 149および実施例 2と同様にして以下の化合物を得た
[1673] 実施例 317
N—（3, 3—ジクロ口— 2 イソプロピルアタリロイル) 4— [4— (2—フルォロェトキシメチ ル）—2, 6—ジメトキシフエ-ル] L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDCl) δ ;1.07 (3Η, d, J = 6.8Hz), 1. 11 (3H, d, J = 6.8Hz), 2
3
.94 (1H, sevent, J = 6.8Hz), 3.08 (1H, dd, J=14.3, 6.2Hz), 3.28 (1H , dd, J=14.3, 5.1Hz), 3.70—3.87(11H, m), 4.52—4.76 (4H, m, inclu ding Is at 4.62ppm) , 4.98—5.09 (1H, m), 5.91 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.64 (2H, s), 7.18 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.4Hz) .
[1674] N—（3, 3—ジクロ口— 2 イソプロピルアタリロイル) 4— [4— (2—フルォロェトキシメチ ル）—2, 6—ジメトキシフエ-ル] L フエ-ルァラニン [1675] [ィ匕 431]
Figure imgf000341_0001
[1676] H— NMR(CDCl) δ ;1.05 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.8Hz), 2
3
.94 (IH, sevent, J = 6.8Hz), 3. 12(1H, dd, J=14.3, 8.1Hz), 3.38 (IH , dd, J=14.3, 5.1Hz), 3.68—3.87 (8H, m), 4.50—4.76 (4H, m, includ ing Is t 4.62ppm) , 4.98—5. 10(1H, m), 5.93(1H, d, J = 7.6Hz), 6. 64 (2H, s), 7.22-7.32 (4H, m) .
MS m/z:540[M— H]— .
[1677] 実施例 318
N—（3, 3—ジクロ口— 2 イソプロピルアタリロイル) 4— [4— (2, 2—ジフルォロエトキシ メチル） -2, 6—ジメトキシフエ-ル] L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDCl) δ ;1.06 (3Η, d, J = 6.8Hz), 1. 11 (3H, d, J = 6.8Hz), 2
3
.94 (IH, sevent, J = 6.8Hz), 3. 10 (IH, dd, J=14.3, 8.1Hz), 3.29 (IH , dd, J=14.3, 5.4Hz), 3.67—3.82(11H, m), 4.64 (2H, s), 4.98—5.0 8(1H, m), 5.92(1H, d, J = 7.5Hz), 5.94(1H, tt, J = 55.4, 6.8Hz), 6. 62 (2H, s), 7. 19 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.4Hz) .
[1678] N—（3, 3—ジクロ口— 2 イソプロピルアタリロイル) 4— [4— (2, 2—ジフルォロエトキシ メチル）—2, 6—ジメトキシフエニル] L フエ二ルァラニン [1679] [化 432]
Figure imgf000342_0001
[1680] H— NMR(CDCl) δ ;1.05 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.8Hz), 2
3
.94 (1H, sevent, J = 6.8Hz), 3. 12(1H, dd, J=14.3, 8.4Hz), 3.39 (1H , dd, J=14.3, 5.7Hz), 3.67—3.82 (8H, m), 4.64 (2H, s), 4.98—5.10 ( 1H, m), 5.93(1H, d, J = 8.1Hz), 5.94(1H, tt, J = 55.4, 6.8Hz), 6.62 (2H, s), 7.20-7.32 (4H, m) .
MS m/z:558[M— H]— .
[1681] 実施例 319
N—（3, 3—ジクロ口— 2 イソプロピルアタリロイル) 4— [4— (3—フルォロプロポキシメ チル）—2, 6—ジメトキシフエ-ル] L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDCl) δ ;1.06 (3Η, d, J = 7. OHz), 1. 11 (3H, d, J = 7.0Hz), 1
3
.94—2.15 (2H, m), 2.94 (1H, sevent, J = 7. OHz), 3.10 (1H, dd, J=14. 3, 8.1Hz), 3.28 (1H, dd, J=14.3, 5.4Hz), 3.67 (2H, t, J = 6.2Hz), 3 .72 (6H, s), 3.78 (3H, s), 4.54 (2H, s), 4.61 (2H, dt, J=47.3, 5.9Hz) , 4.97—5.08 (1H, m), 5.92(1H, d, J = 8. 1Hz), 6.62 (2H, s), 7.18 (2H , d, J = 8.4Hz), 7.26 (2H, d, J=8.4Hz) .
[1682] N—（3, 3—ジクロ口— 2 イソプロピルアタリロイル) 4— [4— (3—フルォロプロポキシメ チル）—2, 6—ジメトキシフエ-ル] L フエ-ルァラニン [1683] [化 433]
Figure imgf000343_0001
[1684] H— NMR(CDCl) δ ;1.05 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.8Hz), 1
3
.94-2.15 (2H, m), 2.94 (1H, sevent, J = 6.8Hz), 3.12(1H, dd, J=14. 3, 8.1Hz), 3.38 (1H, dd, J=14.3, 5.1Hz), 3.67 (2H, t, J = 6.2Hz), 3 .72 (6H, s), 4.55 (2H, s), 4.61 (2H, dt, J=47.3, 5.9Hz), 4.98—5. 10 (1H, m), 5.94(1H, d, J = 7.3Hz), 6.62 (2H, s), 7.21—7.32 (4H, m) . MS m/z:554[M— H]— .
[1685] 実施例 320— 324
参考例 104、 105、 107、 110、 112で得たィ匕合物および参考例 113で得た 3, 3—ジ クロ口— 2—ェチルアクリル酸を用い、実施例 149および実施例 2と同様にして以下の 化合物を得た。
[1686] 実施例 320
N—（3, 3—ジクロ口— 2 ェチルアタリロイル) 4— [4— (2—フルォロエトキシメチル)—2 , 6—ジメトキシフエ-ル] L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDCl) δ ;1.03 (3Η, t, J = 7.6Hz), 2.44 (2H, q, J = 7.6Hz) , 3
3
. 12(1H, dd, J=14.3, 7.6Hz), 3.30 (1H, dd, J=14.3, 5.4Hz), 3.67— 3.88(11H, m), 4.52—4.76 (4H, m, including Is at 4.62ppm), 4.93 —5.04 (1H, m), 6. 12(1H, d, J = 7.3Hz), 6.64 (2H, s), 7.17(2H, d, J = 8. 1Hz), 7.25 (2H, d, J = 8. 1Hz) .
[1687] N—（3, 3—ジクロ口— 2 ェチルアタリロイル) 4— [4— (2—フルォロェトキシメチル)— 2 , 6—ジメトキシフエ-ル] L フエ-ルァラニン ベ- έ -ェ — Ί— [ -ェ — 9 'Z- ( /^^^ ^ /Δ-£)-^-^-( ^ ^^. /^-Ζ- ^-£ 'ε)-Ν [ΐ69ΐ]
•(ΖΗΙ ·8 =
Γ 'Ρ ΉΖ)9Ζ ' L '(ΖΗΙ ·8 = ΓΡ 'Η2)ΖΙ ' L '(s 'HS)S9 ·9 '(ΖΗ8 Ί=ί 'Ρ 'Η
Χ)Ζ\ ·9 ' ^ 'Ηΐ) 0 '9-ε6 ' '(ΖΗ6 '9 'ε ·Ζ =Γ Ρ 'Η2)Ι9 ' '(s 'Η2)9
S · '（s 'HS)6Z Έ '(s 'Η9)2Ζ Έ '(ΖΗ2 ·9 = Γ 'Η2)Ζ9 Έ '(ΖΗ '9 Ό ' χ=Γ'ρρ 'Ηΐ)οε ·ε '(ζΗε ' L 'Ο · Ϊ=ΓΡΡ 'HI)SI ·ε '(ζΗ9 Ί=ί Ήζ)
'Ζ ' ^ ΉΖ) 1 Ί '(ΖΗ9 ·Ζ = Γ 'HS)SO Ί' 9 ( ΐΟΟΟ) H N-HX
エ ^ べ -ェ — Ί— [ / ェ 、^E — 9 'Z- ( /^^^ ^ /Δ-£)-^-^-( ^ ^^. /^-Ζ- ^-£ 'ε)-Ν
IzmM [0691] ·— [H— ]9SS:zZra SPV •(ZH ·8 = ΓΡ 'UZ)SZ ' L '(ZH · 8 = Γ 'Ρ 'UZ)£Z ' L '(s 'HS) 9 ·9 '(ZHS ·Ζ = ΓΡ 'HI)SI ·9 '(^ 'HI) 90 '9
-96 ' '(radc¾9 ' ^ si Suipnpui 'ui ¾ ）9Z ' ' 'Η8)88 Έ
-L9 Έ '(ZH '9 'ε · ΐ=ΓΡΡ 'Ηΐ)0 Έ '(ΖΗΙ ·8 'ε · ΐ=ΓΡΡ 'ΗΙ)9Ι · S '(ΖΗ9 · = Γ'¾ 'UZ) 'Ζ '(ΖΗ9 ·Ζ = Γ ¾ε)εθ 'Ι' 9 ( αつ）丽 Ν— Ητ [6891]
Figure imgf000344_0001
[8891]
999000/S00Zdf/X3d S 890/soOZ OAV [1692] [化 435]
Figure imgf000345_0001
[1693] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.03 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.94—2. 15 (2H, m), 2.44
3
(2H, q, J = 7.6Hz), 3.15(1H, dd, J=14.3, 8.1Hz), 3.40(1H, dd, J=l 4.3, 5.1Hz), 3.67 (2H, t, J = 6.2Hz), 3.72 (6H, s), 4.55 (2H, s), 4.6 1(2H, dt, J=47.3, 5.9Hz), 4.95—5.06 (IH, m), 6.13 (IH, d, J = 7.3H z), 6.62 (2H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.4Hz) . MS m/z:540[M— H]— .
[1694] 実施例 322
N—（3, 3—ジクロ口— 2 ェチルアタリロイル) 4— (4 イソプロポキシメチルー 2, 6—ジ メトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDCl) δ ;1.03 (3Η, t, J = 7.6Hz), 1.26 (6H, d, J = 6.2Hz), 2
3
.44 (2H, q, J = 7.6Hz) , 3. 12(1H, dd, J=14.3, 7.6Hz), 3.30(1H, dd, J = 14.3, 5.4Hz), 3.68—3.82(10H, m), 4.53 (2H, s), 4.93—5.03 (IH, m), 6. 12(1H, d, J = 8.1Hz), 6.64 (2H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.4Hz), 7. 24 (2H, d, J = 8.4Hz).
[1695] N—（3, 3—ジクロ口— 2 ェチルアタリロイル) 4— (4 イソプロポキシメチルー 2, 6—ジ メトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン ベ- έ -ェ — Ί— [ -ェ ^ ^EH — 9 'Z- Λ(^
Figure imgf000346_0001
'ε)-Ν [6691]
•(ZH ·8 = ΓΡ 'HS)9S ' L '(
ZH ·8 = ΓΡ 'HS)ZI ' L '(s 'HS)S9 ·9 '(ΖΗ8 ·Ζ = ΓΡ 'HI)SI ·9 '(^ 'ΗΙ)
0 '9-S6 ' '(s 'Η2)0Ζ ' '(ΖΗ9 ·8 = Γ¾ 'Η2)68 Έ '(s 'HS)6Z Έ '(s 'Η
9)εζ ·ε '(ζΗΖ '9 Ό ·Ϊ=ΓΡΡ 'Ηΐ)χε ·ε '(ΖΗ8 ·9 Ό ^χ=Γ 'ρρ 'HI)SI · ε '(ΖΗ9 · =Γ'¾ 'uz) 'ζ '(ΖΗ9 · =Γ'^ ¾ε)εο ·χ· 9 ( ioao)H N-Hx
エ ^ べ -ェ — Ί— [ -ェ 、^EH — 9 'Z- /^ ェ ΰ / fH— S '2 ]— —( / fi ^ェー ε 'ε)-Ν
£Ζ£\ Μ [8691] •_[H- ]SSg:z/ra SPV
•(ZH '8 = Γ 'Ρ 'UZ)LZ
' L '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'UZ)ZZ ' L '(s 'HS)9 ·9 '(ZHS ·Ζ = ΓΡ 'HI)SI ·9 '(^
'HI) 90 '9-96 ' '(s 'HS)S ' '(^ 'HZ)S8 Έ 89 Έ '(ΖΗΙ '9 'S · ΐ =
Γ'ρρ 'Ηΐ)6ε ·ε '(ζΗΙ ·8 'ε ^χ=Γ 'ρρ 'ΗΙ)9Ι ·ε '(ΖΗ9 · =Γ'¾ 'HS) ·
Ζ '(ΖΗΖ ·9 = ΓΡ 'Η9)92 Ί '(ζΗ9 ·Ζ = Γ 'HS)S0 Ί' 9 ( αつ）丽 Ν— ΗΤ [Ζ69ΐ]
Figure imgf000346_0002
[9Sffl [9691]
ρρε
999000/S00Zdf/X3d S 890/S00Z OAV [1700] [化 437]
Figure imgf000347_0001
[1701] H— NMR(CDCl) δ ;1.03 (3H, t, J = 7.6Hz), 2.44 (2H, q, J = 7.6Hz) , 3
3
. 15(1H, dd, J=14.3, 8.1Hz), 3.40(1H, dd, J=14.3, 5.4Hz), 3.73(6 H, s), 3.89 (2H, q, J = 8.6Hz) , 4.70 (2H, s) , 4.95—5.06 (IH, m), 6.1 5(1H, d, J = 7.6Hz), 6.62 (2H, s), 7.21—7.34 (4H, m) .
MS m/z:562[M— H]— .
[1702] 実施例 324
N—（3, 3—ジクロ口— 2 ェチルアタリロイル) 4— (4ーシクロプロピルメトキシメチルー 2
, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
IH— NMR(CDC1 ) δ ;0.21—0.29 (2Η, m), 0.54—0.62 (2H, m), 0.97—1
3
.21 (4H, m), 2.44 (2H, q, J = 7.6Hz), 3.12(1H, dd, J=14.0, 7.6Hz), 3.30(1H, dd, J=14.0, 5.7Hz), 3.37 (2H, d, J = 7.0Hz), 3.72 (6H, s) , 3.79 (3H, s), 4.60 (2H, s), 4.93—5.04 (IH, m), 6. 13(1H, d, J = 7.6 Hz), 6.64 (2H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.4Hz) .
[1703] N—（3, 3—ジクロ口— 2 ェチルアタリロイル) 4— (4ーシクロプロピルメトキシメチルー 2 , 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン [1704] [化 438]
Figure imgf000348_0001
[1705] H— NMR(CDC1 ) δ ;0.20—0.33 (2H, m), 0.53—0.65 (2H, m), 0.97—1
3
.21 (4H, m), 2.44 (2H, q, J = 7.6Hz), 3.16(1H, dd, J=14.3, 7.8Hz), 3.33-3.45 (3H, m), 3.72 (6H, s), 4.57 (2H, s), 4.95—5.05 (1H, m), 6. 14(1H, d, J = 7.3Hz), 6.64 (2H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.27(2 H, d, J=8.4Hz).
MS m/z:534[M— H]— .
[1706] 実施例 325— 328
参考例 104— 107で得た化合物および参考例 89で得た 3 , 3—ジクロロー 2—シクロブ チルアクリル酸を用い、実施例 149および実施例 2と同様にして以下の化合物を得た
[1707] 実施例 325
Ν—（3, 3—ジクロ口— 2—シクロブチルアタリロイル） 4— [4— (3—フルォロプロポキシメ チル）—2, 6—ジメトキシフエ-ル] L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDCl) δ ;1.63—2.23 (8Η, m), 3.12(1H, dd, J=14.0, 8. 1H
3
z), 3.24—3.50 (2H, m), 3.67 (2H, t, J = 6.2Hz), 3.72 (6H, s), 3.79(3 H, s), 4.54 (2H, s), 4.61 (2H, dt, J=47.0, 5.9Hz), 5.00—5.12 (1H, m), 6.01 (1H, d, J = 7.8Hz), 6.62 (2H, s), 7.19 (2H, d, J = 8.4Hz), 7. 27 (2H, d, J = 8.4Hz).
[1708] N—（3, 3—ジクロ口— 2—シクロブチルアタリロイル) 4— [4— (3—フルォロプロポキシメ チル）—2, 6—ジメトキシフエ-ル] L フエ-ルァラニン [1709] [化 439]
Figure imgf000349_0001
[1710] H— NMR(CDCl) δ ;1.61—2.21 (8H, m), 3.14 (IH, dd, J=14.6, 8. IH
3
z), 3.32-3.49 (2H, m), 3.68 (2H, t, J = 6.2Hz), 3.72 (6H, s), 4.54(2 H, s), 4.61 (2H, dt, J=47.0, 5.9Hz), 5.01—5.13(1H, m), 6.00(1H, d, J = 7.6Hz), 7.21-7.32 (4H, m) .
MS m/z:566[M— H]— .
[1711] 実施例 326
N—（3, 3—ジクロ口— 2—シクロブチルアタリロイル) 4— [4— (2—フルォロェトキシメチ ル）—2, 6—ジメトキシフエ-ル] L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDC1 ) δ ;1.62—1.93 (2Η, m), 1.96—2.20 (4H, m), 3.12(1
3
H, dd, J=14.3, 7.8Hz), 3.23—3.50 (2H, m), 3.65—3.90(11H, m), 4 .52—4.76 (4H, m, including Is at 4.62ppm) , 5.00—5.11 (IH, m), 5 .99(1H, d, J = 7.6Hz), 6.62 (2H, s), 7.19 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.27(2 H, d, J=8.4Hz).
[1712] N—（3, 3—ジクロ口— 2—シクロブチルアタリロイル) 4— [4— (2—フルォロェトキシメチ ル）—2, 6—ジメトキシフエ-ル] L フエ-ルァラニン
[1713] [化 440]
Figure imgf000349_0002
[1714] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.61—1.92 (2Η, m), 1.94—2.20 (4H, m), 3.14(1 H, dd, J=14.3, 8.1Hz), 3.33—3.50 (2H, m), 3.64—3.89 (8H, m), 4. 51-4.76 (4H, m, including Is at 4.62ppm) , 5.03—5.14 (IH, m), 6. 04 (IH, d, J = 7.8Hz), 6.64 (2H, s), 7.20—7.33 (4H, m) .
MS m/z:552[M— H]— .
[1715] 実施例 327
N—（3, 3—ジクロ口— 2—シクロブチルアタリロイル) 4— [4— (2, 2—ジフルォロエトキシ メチル） -2, 6—ジメトキシフエ-ル] L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDC1 ) δ ;1.63—1.93 (2Η, m), 1.96—2.22 (4H, m), 3.12(1
3
H, dd, J=14.0, 7.6Hz), 3.23—3.50 (2H, m), 3.65—3.85(11H, m), 4 .64 (2H, s), 4.97—5. 12(1H, m), 5.94(1H, tt, J = 55.4, 6.8Hz), 6.00 (IH, d, J = 8.1Hz), 6.62 (2H, s), 7.20 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.26 (2H, d , J = 8.1Hz).
[1716] N—（3, 3—ジクロ口— 2—シクロブチルアタリロイル) 4— [4— (2, 2—ジフルォロエトキシ メチル）—2, 6—ジメトキシフエニル] L フエ二ルァラニン
[1717] [化 441]
Figure imgf000350_0001
[1718] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.62—1.92 (2Η, m), 1.94—2.21 (4H, m), 3.14(1
3
H, dd, J=14.3, 8.4Hz), 3.33—3.50 (2H, m), 3.65—3.84 (8H, m), 4. 63 (2H, s), 5.03—5.15 (IH, m), 5.94(1H, tt, J = 55.4, 6.8Hz), 6.02 ( IH, d, J = 7.8Hz), 6.62 (2H, s), 7.23—7.33 (4H, m) .
MS m/z:570[M— H]— .
[1719] 実施例 328
N—（3, 3—ジクロ口— 2—シクロブチルアタリロイル) 4— [4— (2, 2, 2 トリフルォロエト キシメチル） -2, 6—ジメトキシフエニル] L フエ二ルァラニンメチルエステル — NMR(CDC1 ) δ ;1.62-1.93 (2Η, m), 1.96—2.21 (4H, m), 3.12(1
3
H, dd, J=14.0, 7.6Hz), 3.24—3.50 (2H, m), 3.72 (6H, s), 3.79 (3H, s), 3.89 (2H, q, J = 8.6Hz) , 4.70 (2H, s) , 5.00—5.11(1H, m), 5.99(1 H, d, J=7.8Hz), 6.62 (2H, s), 7.20(1H, d, J = 8.4Hz), 7.26 (1H, d, J =8.4Hz).
[1720] N—（3, 3—ジクロ口— 2—シクロブチルアタリロイル) 4— [4— (2, 2, 2 トリフルォロエト キシメチル） -2, 6—ジメトキシフエニル] L フエ二ルァラニン
[1721] [化 442]
Figure imgf000351_0001
[1722] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.62—1.92 (2Η, m), 1.95—2.20 (4H, m), 3.14(1
3
H, dd, J=14.3, 8.4Hz), 3.33—3.49 (2H, m), 3.72 (6H, s), 3.89 (2H, q, J = 8.6Hz), 4.70 (2H, s) , 5.03—5.15(1H, m) , 6.05(1H, d, J = 7.6H z), 6.62 (2H, s), 7.21—7.34 (4H, m) .
MS m/z:588[M— H]— .
[1723] 実施例 329— 331
参考例 116で得た 3, 3—ジクロロー 2—シクロプロピルアクリル酸および参考例 72、 73 、 74の化合物を用い実施例 149および実施例 2と同様にして以下の化合物を合成し た。
[1724] 実施例 329
N—（3, 3—ジクロ口— 2—シクロプロピルアタリロイル) 4— (2, 6—ジメトキシー 4ーメトキ シメチルフエ-ル） L フエ-ルァラニン
[1725] N—（3, 3—ジクロ口一 2—シクロプロピルアタリロイル) 4— (2, 6—ジメトキシー 4ーメトキ シメチルフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル H— NMR(CDC1 ) δ ;0.58—0.88 (4H, m), 1.75—1.87(1H, m), 3.12(1
3
H, dd, J=14.3, 8.1Hz), 3.26 (IH, dd, J=14.3, 5.1Hz), 3.46 (3H, s) , 3.73 (6H, s), 3.78 (3H, s), 4.48 (2H, s), 4.90—5.00 (IH, m), 5.97( IH, d, J = 3.4Hz), 6.63 (2H, s), 7. 18 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.27 (2H, d, J =8. 1Hz).
[1726] N—（3, 3—ジクロ口一 2—シクロプロピルアタリロイル) 4— (2, 6—ジメトキシー 4ーメトキ シメチルフエ-ル） L フエ-ルァラニン
[1727] [化 443]
Figure imgf000352_0001
[1728] H— NMR(CDC1 ) δ ;0.59—0.86 (4Η, m), 1.74—1.84(1H, m), 3.11(1
3
H, dd, J=14.3, 8.1Hz), 3.35 (IH, dd, J=14.3, 4.6Hz), 3.46 (3H, s) , 3.73 (6H, s), 4.49 (2H, s), 4.93—5.02(1H, m), 6.00(1H, d, J = 8.1 Hz), 6.63 (2H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.4Hz) . MS m/z:506[M— H]— .
[1729] 実施例 330
N—（3, 3—ジクロ口— 2—シクロプロピルアタリロイル) 4— (4ーェトキシメチルー 2, 6—ジ メトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン
[1730] N—（3, 3—ジクロ口— 2—シクロプロピルアタリロイル) 4— (4ーェトキシメチルー 2, 6—ジ メトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDC1 ) δ ;0.58—0.88 (4Η, m), 1.29 (3H, t, J=7. OHz), 1.76
3
—1.86 (IH, m), 3.45 (IH, dd, J=14.0, 7.8Hz), 3.26 (IH, dd, J=14.0 Hz, 5.4Hz), 3.61 (2H, q, J = 7. OHz), 3.73 (6H, s) , 3.78 (3H, s) , 4.52 (2H, s), 4.90—5.00 (IH, m), 5.96 (IH, d, J = 8.1Hz), 6.64 (2H, s), 7 . 17(2H, J = 8.4Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.4Hz) .
[1731] N—（3, 3—ジクロ口— 2—シクロプロピルアタリロイル) 4— (4ーェトキシメチルー 2, 6—ジ メトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン
[1732] [化 444]
Figure imgf000353_0001
[1733] H— NMR(CDC1 ) δ ;0.58—0.85 (4Η, m), 1.29 (3H, t, J=7. OHz), 1.76
3
—1.84(1H, m), 3.09(1H, dd, J=14.3, 8.6Hz), 3.35(1H, dd, J=14.3 , 4.9Hz), 3.60 (2H, q, J = 7. OHz), 3.71 (6H, s) , 4.52 (2H, s) , 4.87—4 .89 (IH, m), 6.02—6.15 (IH, m), 6.63 (2H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.1Hz ), 7.27 (2H, d, J = 8.1Hz) .
MS m/z:520[M— H]— .
[1734] 実施例 331
N—（3, 3—ジクロ口— 2—シクロプロピルアタリロイル) 4— (4 プロポキシメチルー 2, 6 —ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン
[1735] N—（3, 3—ジクロ口— 2—シクロプロピルアタリロイル) 4— (4 プロポキシメチルー 2, 6 —ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンチルエステル
— NMR(CDC1 ) δ ;0.60—0.85 (4Η, m), 0.98 (3H, t, J=7.6Hz), 1.61
3
—1.75 (2H, m), 1.77—1.86 (IH, m), 3.07(1H, dd, J=14.3, 7.8Hz), 3 .26 (IH, dd, J=14.3, 5.1Hz), 3.72 (6H, s), 3.78 (3H, s), 4.53 (2H, s ), 4.88—4.99(1H, m), 5.95(1H, d, J = 8. 1Hz), 6.64 (2H, s), 7.17(2 H, d, J=8.1Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.1Hz) .
[1736] N—（3, 3—ジクロ口— 2—シクロプロピルアタリロイル) 4— (4 プロポキシメチルー 2, 6 —ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン [1737] [化 445]
Figure imgf000354_0001
cr、α
[1738] H— NMR(CDC1 ) δ ;0.59—0.86 (4H, m), 0.98 (3H, t, J=7.3Hz), 1.61
3
-1.72 (2H, m), 1.73—1.86 (1H, m), 3.10(1H, dd, J=14.6, 8.6Hz), 3 .35 (1H, dd, J=14.6, 5.1Hz), 3.50 (2H, m), 3.72 (6H, s), 4.53 (2H, s), 4.92-5.02(1H, m), 5.96(1H, d, J = 8.1Hz), 6.64 (2H, s), 7.23(2 H, d, J=8.4Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.4Hz) .
MS m/z:534[M— H]— .
[1739] 実施例 332
N— (2—シクロプロピル— 2—メトキシイミノアセチル) 4一（2, 6—ジメトキシー 4ーメトキシ メチルフエ-ル） L フエ-ルァラニンの合成
参考例 50で得た 2—シクロプロピル 2 ォキソ酢酸ェチルおよび参考例 72の化合物 を用い実施例 92および実施例 2と同様にして標題ィ匕合物を得た。
[1740] N— (2—シクロプロピル— 2—メトキシイミノアセチル) 4一（2, 6—ジメトキシー 4ーメトキシ メチルフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;0.70—0.96 (4Η, m), 1.82—2.00 (1H, m), 3.10—3
3
.26 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.72 (6H, s), 3.77 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4 .48 (2H, s), 4.88—5.00(1H, m), 6.63 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 7.8Hz) , 7.27 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.45(1H, d, J = 7.3Hz) .
[1741] N— (2—シクロプロピル— 2—メトキシイミノアセチル) 4一（2, 6—ジメトキシー 4ーメトキシ メチルフヱ-ル） L フエ-ルァラニン（svn) [1742] [化 446]
Figure imgf000355_0001
[1743] H— NMR(CDC1 ) δ ;0.70—0.89 (4H, m), 1.84—1.99 (IH, m), 3.21(1
3
H, dd, J=13.8, 6.5Hz), 3.30(1H, dd, J=13.8, 5.7Hz), 3.46 (3H, s) , 3.72 (6H, s), 3.78 (3H, s), 4.49 (2H, s), 4.89—5.00 (IH, m), 6.63 ( 2H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.55(1H, d, J =7. OHz).
MS m/z:469[M— H]— .
[1744] N— (2—シクロプロピル— 2—メトキシイミノアセチル)一 4一（2, 6—ジメトキシー 4ーメトキシ メチルフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（anti)
— NMR(CDC1 ) δ ;0.75—0.92 (2Η, m), 1.35—1.49 (2H, m), 2.07—2
3
. 19 (IH, m), 3.05—3.23 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.73 (9H, s), 3.93(3 H, s), 4.48 (2H, s), 4.78—4.88 (IH, m), 6.63 (2H, s), 7.16 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.27 (2H, d, J = 8. 1Hz) .
[1745] N— (2—シクロプロピル— 2—メトキシイミノアセチル) 4一（2, 6—ジメトキシー 4ーメトキシ メチルフエ-ル）フエ-ルァラニン（anti)
[1746] [化 447]
N
Figure imgf000356_0001
MeO、
[1747] — NMR(CDC1 ) δ ;0.77—0.91 (2H, m), 1.35—1.50 (2H, m), 2.04—2
3
. 18 (1H, m), 3.15 (1H, dd, J=14.3, 6.6Hz), 3.25 (1H, dd, J=14.3, 5 .4Hz), 3.45 (3H, s), 3.72 (6H, s), 3.92 (3H, s), 4.48 (2H, s), 4.78—4 .88(1H, m), 6.63 (2H, s), 7.16(1H, d, J = 7.6Hz), 7.22 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.1Hz) .
MS m/z:469[M— H]— .
[1748] 実施例 333— 334
参考例 72、 73の化合物および参考例 124で得た 3, 3—ジクロロー 2—シクロペンチル アクリル酸を用い、実施例 149及び実施例 2と同様にして以下の化合物を得た。
[1749] 実施例 333
N—（3, 3—ジクロ口一 2—シクロペンチルーアタリロイル) 4— (2, 6—ジメトキシー 4ーメト キシメチルフエ-ル） L フエ-ルァラニン
[1750] N—（3, 3—ジクロ口— 2—シクロペンチルァクリロイル) 4— (2, 6—ジメトキシー 4ーメトキ シメチルフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDC1 ) δ ;1.40—1.74 (6Η, m), 1.80—1.96 (2H, m), 2.83—3
3
.03(1H, m), 3.12(1H, dd, J=14.0, 7.7Hz), 3.26 (1H, dd, J=14.0, 5 .5Hz), 3.45 (3H, s), 3.73 (6H, s), 3.77 (3H, s), 4.48 (2H, s), 4.95—5 .07(1H, m), 5.99(1H, d, J = 7.8Hz), 6.62 (2H, s), 7.18 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.1Hz) .
[1751] N—（3, 3—ジクロ口— 2—シクロペンチルァクリロイル) 4— (2, 6—ジメトキシー 4ーメトキ シメチルフエ-ル） L フエ-ルァラニン [1752] [化 448]
Figure imgf000357_0001
[1753] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.40—1.75 (6H, m), 1.80—1.95 (2H, m), 2.84—3
3
.04 (IH, m), 3.14(1H, dd, J=14.4, 8. OHz), 3.35 (IH, dd, J=14.4, 5 . 1Hz), 3.46 (3H, s), 3.72 (6H, s), 4.49 (2H, s), 4.96—5.08 (IH, m), 6.03 (IH, d, J = 7.6Hz), 6.62 (2H, s), 7.20—7.36 (4H, m) .
MS m/z:534[M— H]— .
[1754] 実施例 334
N—（3, 3—ジクロ口— 2—シクロペンチルァクリロイル) 4— (4ーェトキシメチルー 2, 6— ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン
[1755] N—（3, 3—ジクロ口— 2—シクロペンチルァクリロイル) 4— (4ーェトキシメチルー 2, 6— ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDCl) δ ;1.29 (3Η, t, J = 7. OHz), 1.42—1.73 (6H, m), 1.78
3
—1.93 (2H, m), 2.83—3.03 (IH, m), 3.11 (IH, dd, J=14.1, 7.6Hz), 3 .35(1H, dd, J=14.1, 5.5Hz), 3.61 (2H, q, J = 7. OHz), 3.72 (6H, s), 3.77 (3H, s), 4.53 (2H, s), 4.95—5.06 (IH, m), 5.99(1H, d, J = 8.4H z), 6.63 (2H, s), 7.17(2H, d, J = 8. 1Hz), 7.26 (2H, d, J = 8. 1Hz) .
[1756] N—（3, 3—ジクロ口— 2—シクロペンチルァクリロイル) 4— (4ーェトキシメチルー 2, 6— ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン
Figure imgf000358_0001
[1758] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.29 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.38—1.72 (6H, m), 1.88
3
-1.91 (2H, m), 2.82—3.00 (1H, m), 3.14 (1H, dd, J=14.4, 7.8Hz), 3 .35(1H, dd, J=14.4, 5.2Hz), 3.61 (2H, q, J = 7. OHz), 3.72 (6H, s), 4.53 (2H, s), 4.95-5.07(1H, m), 6.05(1H, d, J = 7.6Hz), 6.63 (2H, s), 7.19-7.32 (4H, m) .
MS m/z:548[M— H]— .
[1759] 実施例 335— 336
参考例 72、 73の化合物および参考例 127で合成したシクロペンチルメトキシィミノ酢 酸ェチルエステル (syn)を用い、実施例 23および実施例 2と同様にして以下の化合 物を得た。
[1760] 実施例 335
N— (2—シクロペンチルー 2—メトキシイミノアセチル) 4一（2, 6—ジメトキシー 4ーメトキシ メチルフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
[1761] N— (2—シクロペンチルー 2—メトキシイミノアセチル) 4— (2, 6—ジメトキシー 4ーメトキシ メチルフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CD OD) δ ;1.45—1.83 (8Η, m), 2.68—2.83 (1H, m), 3.03 (
3
1H, dd, J=14.0, 9.2Hz), 3.21 (1H, dd, J=14.0, 5. OHz), 3.40 (3H, s ), 3.65 (6H, s), 3.72 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.46 (2H, s), 4.74—4.83 ( 1H, m), 6.67 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.6Hz)
[1762] N— (2—シクロペンチルー 2—メトキシイミノアセチル) 4— (2, 6—ジメトキシー 4ーメトキシ メチルフエ-ル） L フエ-ルァラニン
[1763] [化 450]
Figure imgf000359_0001
[1764] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.50—1.73 (6Η, m), 1.78—1.92 (2H, m), 2.94—3
3
. 12(1H, m), 3.21 (IH, dd, J=14.0, 6.8Hz), 3.31 (IH, dd, J=14.0, 5 .4Hz), 3.46 (3H, s), 3.72 (6H, s), 3.80 (3H, s), 4.48 (2H, s), 4.89—5 .00(1H, m), 6.63 (2H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.29 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.40 (IH, d, J = 6.5Hz) .
MS m/z:497[M— H]— .
[1765] 実施例 336
N— (2—シクロペンチルー 2—メトキシイミノアセチル) 4— (4—エトキシメチルー 2, 6—ジ メトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
[1766] N— (2—シクロペンチルー 2—メトキシイミノアセチル) 4— (4—エトキシメチルー 2, 6—ジ メトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CD OD) δ ;1.25 (3Η, t, J = 7. OHz), 1.45—1.83 (8H, m) , 2.6
3
6—2.83(1H, m), 3.04 (IH, dd, J=14.0, 9.3Hz), 3.21 (IH, dd, J=14. 0, 5.1Hz), 3.59 (2H, q, J = 7. OHz), 3.67 (6H, s) , 3.73 (3H, s), 3.75 ( 3H, s), 4.52 (2H, s), 4.74—4.84 (IH, m), 6.69 (2H, s), 7.16 (2H, d, J =8.6Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.6Hz) .
[1767] N— (2—シクロペンチルー 2—メトキシイミノアセチル) 4— (4—エトキシメチルー 2, 6—ジ メトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn) [1768] [化 451]
Figure imgf000360_0001
[1769] H— NMR(CDCl) δ ;1.29 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.50—1.72 (6H, m), 1.78
3
— 1.91 (2H, m), 2.94—3.12(1H, m), 3.21 (IH, dd, J=14.4, 7. OHz), 3 .31 (IH, dd, J=14.4, 5.1Hz), 3.61 (2H, q, J = 7. OHz), 3.72 (6H, s), 3.80 (3H, s), 4.53 (2H, s), 4.90—5.00 (IH, m), 6.64 (2H, s), 7.23(2 H, d, J=8.4Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.40(1H, d, J = 7. OHz). MS m/z:511[M— H]— .
[1770] 実施例 337— 338
参考例 74、 78の化合物および、参考例 62で得た 3, 3—ジクロロー 2 メチルアクリル 酸を用い、実施例 149及び実施例 2と同様にして以下の化合物を得た。
[1771] 実施例 337
N—（3, 3—ジクロ口— 2 メチルアタリロイル) 4— (2, 6—ジメトキシー 4 プロポキシメチ ルフエ-ル） L フエ-ルァラニンの合成
[1772] N—（3, 3—ジクロ口— 2 メチルアタリロイル) 4— (2, 6—ジメトキシー 4 プロポキシメチ ルフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDC1 ) δ ;0.98 (3Η, t, J = 7. OHz), 1.69 (2H, sixt, J = 7. OHz)
3
, 2.01 (3H, s), 3.14(1H, dd, J=14.2, 6.9Hz), 3.29(1H, dd, J=14.2 , 5.8Hz), 3.50 (2H, t, J = 7. OHz), 3.72 (6H, s), 3.79 (3H, s), 4.53(2 H, s), 4.90—5.00 (IH, m), 6.20 (IH, d, J = 6.8Hz), 6.64 (2H, s), 7.1 5(2H, d, J = 8.4Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.4Hz) .
[1773] N—（3, 3—ジクロ口— 2 メチルアタリロイル) 4— (2, 6—ジメトキシー 4 プロポキシメチ ルフエ-ル） L フエ-ルァラニン [1774] [化 452]
Figure imgf000361_0001
[1775] H-NMR(CDC1 ) δ ;0.98 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.69 (2H, sixt, J = 7. 1Hz)
3
, 2.00 (3H, s), 3.17(1H, dd, J=14.2, 7.3Hz), 3.38(1H, dd, J=14.2 , 4.9Hz), 3.50 (2H, t, J = 7.1Hz), 3.71 (6H, s), 4.53 (2H, s), 4.88—5 .03(1H, m), 6.20-6.32(1H, m), 6.63 (2H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.1Hz ), 7.27 (2H, d, J = 8.1Hz) .
MS m/z:508[M— H]— .
[1776] 実施例 338
N—（3, 3—ジクロ口— 2 メチルアタリロイル） 4— (4ーェチルスルファ-ルメチルー 2, 6 —ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンの合成
[1777] N—（3, 3—ジクロ口— 2 メチルアタリロイル） 4— (4ーェチルスルファ-ルメチルー 2, 6 —ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDCl) δ ;1.29 (3Η, d, J = 7.3Hz), 2.01 (3H, s), 2.54 (2H, q
3
, J = 7.3Hz), 3.13 (IH, dd, J=14.3, 7.2Hz), 3.29(1H, dd, J=14.3, 5 .8Hz), 3.72 (6H, s), 3.76 (2H, s), 3.79 (3H, s), 4.89—5.00 (IH, m), 6. 19 (IH, d, J = 6.8Hz), 6.61 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.26(2 H, d, J=8.2Hz).
[1778] N—（3, 3—ジクロ口— 2 メチルアタリロイル） 4— (4ーェチルスルファ-ルメチルー 2, 6 —ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン [1779] [化 453]
Figure imgf000362_0001
[1780] H— NMR(CDCl) δ ;1.29 (3H, d, J = 7.3Hz), 2.01 (3H, s), 2.54 (2H, q
3
, J = 7.3Hz), 3.17(1H, dd, J=14.4, 7.4Hz), 3.39(1H, dd, J=14.4, 5 .4Hz), 3.72 (6H, s), 3.76 (2H, s), 4.91—5.04 (1H, m), 6.19 (1H, d, J =7.3Hz), 6.61 (2H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.2 Hz).
MS m/z:510[M— H]— .
[1781] 実施例 339—340
参考例 72、 74の化合物および、参考例 61で得た 3, 3—ジクロロー 2 イソプロピルァク リル酸を用い、実施例 149及び実施例 2と同様にして以下の化合物を得た。
[1782] 実施例 339
N—（3, 3—ジクロ口一 2 イソプロピルアタリロイル) 4— (2, 6—ジメトキシー 4ーメトキシメ チルフヱ-ル） L フ -ルァラニンの合成
[1783] N—（3, 3—ジクロ口一 2 イソプロピルアタリロイル) 4— (2, 6—ジメトキシー 4ーメトキシメ チルフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDCl) δ ;1.06 (3Η, d, J = 6.9Hz), 1. 11 (3H, d, J = 6.9Hz), 2
3
.84—3.04 (1H, m), 3.10 (1H, dd, J=14.4, 8.0Hz), 3.28 (1H, dd, J=l 4.4, 5.4Hz), 3.45 (3H, s), 3.72 (6H, s), 3.78 (3H, s), 4.48 (2H, s), 4 .98—5.10(1H, m), 5.93(1H, d, J = 7.8Hz), 6.62 (2H, s), 7.18 (2H, d , J = 8.2Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.2Hz) .
[1784] N—（3, 3—ジクロ口一 2 イソプロピルアタリロイル) 4— (2, 6—ジメトキシー 4ーメトキシメ チルフエ-ル） L フエ-ルァラニン [1785] [化 454]
Figure imgf000363_0001
[1786] H— NMR(CDCl) δ ;1.04 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.09 (3H, d, J = 7.0Hz), 2
3
.93-3.00 (1H, m), 3.13 (1H, dd, J=14.6, 8.2Hz), 3.38 (1H, dd, J=l 4.6, 5.5Hz), 3.45 (3H, s), 3.72 (6H, s), 4.48 (2H, s), 4.96—5.06(1 H, m), 5.91-6.04 (1H, m), 6.62 (2H, s), 7.20—7.35 (4H, m) .
MS m/z:508[M— H]— .
[1787] 実施例 340
N—（3, 3—ジクロ口一 2 イソプロピルアタリロイル) 4— (2, 6—ジメトキシー 4 プロポキ シメチルフヱ-ル） L フ -ルァラニンの合成
[1788] N—（3, 3—ジクロ口一 2 イソプロピルアタリロイル) 4— (2, 6—ジメトキシー 4 プロポキ シメチルフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDCl) δ ;0.98 (3Η, t, J = 7.1Hz), 1.06 (3H, d, J = 7.0Hz), 1
3
. 11 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.69 (2H, sixt, J = 7.1Hz), 2.86—3.02(1H, m) , 3.10(1H, dd, J=14.2, 8.0Hz), 3.28 (1H, dd, J=14.2, 5.7Hz), 3.5 0(2H, t, J = 7.1Hz), 3.72 (6H, s), 3.78 (3H, s), 4.53 (2H, s), 4.98—5 .07(1H, m), 5.93(1H, d, J = 7.8Hz), 6.63 (2H, s), 7.18 (2H, d, J = 8. 4Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.4Hz) .
[1789] N—（3, 3—ジクロ口一 2 イソプロピルアタリロイル) 4— (2, 6—ジメトキシー 4 プロポキ シメチルフエ-ル） L フエ-ルァラニン [1790] [化 455]
Figure imgf000364_0001
[1791] H— NMR(CDC1 ) δ ;0.94—1.15 (9H, m), 1.68 (2H, sixt, J = 6.9Hz), 2
3
.84-3.00 (IH, m), 3.12(1H, dd, J=14.4, 9.5Hz), 3.37(1H, dd, J=l 4.4, 4.7Hz), 3.49 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.71 (6H, s), 4.53 (2H, s), 4.9 5-5.08 (IH, m), 5.95—6.07(1H, m), 6.63 (2H, s), 7.20—7.36 (4H, m ).
MS m/z:536[M— H]—
[1792] 実施例 341
N— [3, 3—ジクロ口— 2— (2—フリル）アタリロイル] 4— (4ーェトキシメチルー 2, 6 ジメト キシフエニル） L フエ二ルァラニンの合成
参考例 73の化合物および、参考例 126で得た 3, 3—ジクロロー 2—（2 フリル）アタリ ル酸を用い、実施例 149及び実施例 2と同様にして合成した。
[1793] N— [3, 3—ジクロ口— 2— (2—フリル）アタリロイル] 4— (4ーェトキシメチルー 2, 6 ジメト キシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDCl) δ ;1.29 (3Η, t, J = 7. OHz), 3.15 (IH, dd, J=14.2, 7.
3
4Hz), 3.33(1H, dd, J=14.2, 5.4Hz), 3.61 (2H, q, J = 7. OHz), 3.72(6 H, s), 3.79 (3H, s), 4.52 (2H, s), 5.04—5.16 (IH, m), 6.25 (IH, d, J = 8. 1Hz), 6.43(1H, dd, J = 3.6, 1.8Hz), 6.64 (2H, s), 6.73(1H, dd, J = 3.6, 0.7Hz), 7. 18 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.44 ( IH, dd, J=l.8, 0.7Hz).
[1794] N— [3, 3—ジクロ口— 2— (2—フリル）アタリロイル] 4— (4ーェトキシメチルー 2, 6 ジメト キシフエ-ル） L フエ-ルァラニン
[1795] [化 456]
Figure imgf000365_0001
[1796] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.29 (3Η, t, J = 7. OHz), 3.07—3.23 (1H, m), 3.33
3
—3.49(1H, m), 3.60 (2H, q, J = 7. OHz), 3.69 (6H, s), 4.52 (2H, s), 5 .00—5.16 (1H, m), 6.33—6.47(1H, m), 6.62 (2H, s), 6.67—6.79(1H , m) , 7.20-7.31 (4H, m), 7.37—7.45 (1H, m) .
MS m/z:546[M— H]—
[1797] 実施例 342
N—（3, 3—ジクロ口— 2—シクロブチルアタリロイル) 4— (4ーシクロブトキシメチルー 2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンの合成
参考例 111で得たィ匕合物および参考例 89で得た 3, 3—ジクロ口— 2—シクロブチルァ クリル酸を用いて、実施例 149および実施例 2と同様にして標題ィ匕合物を得た。
[1798] N—（3, 3—ジクロ口— 2—シクロブチルアタリロイル) 4— (4ーシクロブトキシメチルー 2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDCl) δ ;1.47-2.31(12H, m), 3.12(1H, dd, J=14.0, 7.6
3
Hz), 3.29(1H, dd, J=14.0, 4.9Hz), 3.35—3.48 (1H, m), 3.72 (6H, s ), 3.79 (3H, s), 4.01-4.12(1H, m), 4.42 (2H, s), 5.01—5.09(1H, m) , 5.99(1H, d, J = 8.1Hz), 6.62 (2H, s), 7.19 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.26 ( 2H, d, J = 8.1Hz).
[1799] N—（3, 3—ジクロ口— 2—シクロブチルアタリロイル) 4— (4ーシクロブトキシメチルー 2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン [1800] [化 457]
Figure imgf000366_0001
[1801] H— NMR(CDCl ) δ ;1.47—2. 32(12H, m), 3. 14 (IH, dd, J=14. 3, 8. 1
3
Hz), 3. 33-3. 50 (2H, m), 3. 71 (6H, s), 4.01—4. 14 (IH, m), 4.43 (2H , s), 5.02-5. 14(1H, m), 6.03(1H, d, J = 7.6Hz), 6.62 (2H, s), 7. 19— 7. 35 (4H, m).
MS m/z:560[M— H]— .
[1802] 実施例 343— 344
参考例 72、 73の化合物および参考例 101で得た 2 tert—ブチルー 3, 3—ジクロロア クリル酸を用いて、実施例 149および実施例 2と同様にして以下の化合物を得た。
[1803] 実施例 343
N—( 2— tert—ブチルー 3, 3—ジクロロアクリロイル) 4— (2, 6—ジメトキシー 4ーメトキシ メチルフエ-ル） L フエ-ルァラニンの合成
[1804] N—( 2— tert—ブチルー 3, 3—ジクロロアクリロイル) 4— (2, 6—ジメトキシー 4ーメトキシ メチルフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDC1 ) δ ;1. 12—1. 38 (9Η, m), 3.03—3. 32 (2H, m), 3.45(3
3
H, s), 3. 73 (6H, s), 3. 76 (3H, s), 4.48 (2H, s), 4. 97—5.09 (IH, m), 5 . 84 (IH, d, J = 7.8Hz), 6. 62 (2H, s), 7. 14—7. 36 (4H, m) .
[1805] N—( 2— tert—ブチルー 3, 3—ジクロロアクリロイル) 4— (2, 6—ジメトキシー 4ーメトキシ メチルフエ-ル） L フエ-ルァラニン [1806] [化 458]
Figure imgf000367_0001
[1807] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.09—1.40 (9H, m), 3.12 (1H, dd, J=14.0, 8. 1H
3
z), 3.34 (1H, dd, J=14.0, 4.9Hz), 3.45 (3H, s), 3.72 (6H, s), 4.49(2 H, s), 4.75-5.13(1H, m), 5.89(1H, d, J = 7.8Hz), 6.62 (2H, s), 7.1 8-7.34 (4H, m).
MS m/z:522[M-H]".
[1808] 実施例 344
N— (2— tert—ブチルー 3, 3—ジクロロアクリロイル) 4— (4—エトキシメチルー 2, 6—ジメ トキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンの合成
[1809] N—( 2— tert—ブチルー 3, 3—ジクロロアクリロイル) 4— (4—エトキシメチルー 2, 6—ジメ トキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDC1 ) δ ;1. 12—1.35(12H, m), 3.03—3.30 (2H, m), 3.61 (
3
2H, q, J = 6.8Hz), 3.73 (6H, s) , 3.77 (3H, s) , 4.52 (2H, s), 4.97—5.0 9(1H, m), 5.86(1H, d, J = 7.8Hz), 6.64 (2H, s), 7.19 (2H, d, J = 8.4H z), 7.26 (2H, d, J = 8.4Hz) .
[1810] [化 459]
Β
Figure imgf000368_0001
CΐΥI人 CI
[1811] N— (2—tert—ブチルー 3, 3—ジクロロアクリロイル)—4— (4—エトキシメチルー 2, 6—ジメ トキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン
— NMR(CDCl) δ ;1.08—1.38(12H, m), 3.12(1H, dd, J=14.0, 8.6
3
Hz), 3.34(1H, dd, J=14.0, 5. 1Hz), 3.61 (2H, q, J = 7.0Hz), 3.72(6 H, s), 4.53 (2H, s), 4.93—5. 12(1H, m), 5.86(1H, d, J = 7.3Hz), 6.6 3(2H, s), 7.59—7.35 (4H, m) .
MS m/z:536[M— H]— .
[1812] 実施例 345
N— (2—シクロブチルー 2—メトキシイミノアセチル） 4— (4—ェチルスルファ-ルメチル —2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn)の合成
参考例 78の化合物および参考例 119で得たシクロブチルメトキシィミノ酢酸ェチルを 用いて、実施例 23および実施例 2と同様にして標題ィ匕合物を得た。
[1813] N— (2—シクロブチルー 2—メトキシイミノアセチル) 4— (4—ェチルスルファ-ルメチル —2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(DMSO— d ) δ ;1.21 (3Η, t, J=7.3Hz), 1.58—2.28 (6H, m), 2
6
.50 (2H, q, J = 7.3Hz) , 2.95(1H, dd, J=10.8, 14.0Hz), 3.04—3. 18( 2H, m), 3.63 (6H, s), 3.66 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.76 (2H, s), 4.51— 4.63(1H, m), 6.93 (2H, s), 7.11 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.22 (2H, d, J = 7 .8Hz), 8.83 (1H, d, J = 7.6Hz) .
[1814] N— (2—シクロブチルー 2—メトキシイミノアセチル) 4— (4—ェチルスルファ-ルメチル —2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn) [1815] [化 460]
Figure imgf000369_0001
[1816] H— NMR(DMSO— d ) δ ;1.22 (3H, t, J=7.3Hz), 1.60—2.20 (6H, m), 2
6
.50 (2H, q, J = 7.3Hz) , 2.93(1H, dd, J=10.3, 14. OHz), 3.04—3.20 ( 2H, m), 3.63 (6H, s), 3.69 (3H, s), 3.77 (2H, s), 4.45—4.57(1H, m) , 6.69 (2H, s), 7.11 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.8Hz), 8.66 ( 1H, d, J = 7.8Hz).
MS m/z:513[M— H]— .
[1817] 実施例 346— 347
参考例 72、 78の化合物および参考例 89で得た 3, 3—ジクロロー 2—シクロブチルァク リル酸を用いて実施例 149および実施例 2と同様にして以下の化合物を得た。
[1818] 実施例 346
N—（3, 3—ジクロ口— 2—シクロブチルアタリロイル) 4— (2, 6—ジメトキシー 4ーメトキシ メチルフエ-ル） L フエ-ルァラニンの合成
[1819] N—（3, 3—ジクロ口— 2—シクロブチルアタリロイル) 4— (2, 6—ジメトキシー 4ーメトキシ メチルフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDC1 ) δ ;1.65—1.92 (2Η, m), 1.96—2.22 (4H, m), 3.13(1
3
H, dd, J = 7.6, 14.3Hz), 3.29(1H, dd, J = 5.1, 14.3Hz), 3.34—3.52( 4H, m), 3.72 (6H, s), 3.79 (3H, s), 4.48 (2H, s), 5.00—5.12(1H, m) , 6.02(1H, d, J = 7.8Hz), 6.62 (2H, s), 7.19 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.27 ( 2H, d, J = 8.1Hz).
[1820] N—（3, 3—ジクロ口— 2—シクロブチルアタリロイル) 4— (2, 6—ジメトキシー 4ーメトキシ メチルフエ-ル） L フエ-ルァラニン [1821] [化 461]
Figure imgf000370_0001
[1822] H— NMR(DMSO— d ) δ ;1.47—1.61 (IH, m), 1.62—1.82(1H, m), 1.8
6
7-2.06 (4H, m), 2.88 (IH, dd, J=ll.1, 14. OHz), 3.19 (IH, dd, J=4. 3, 14. OHz), 3.25-3.43 (4H, m), 3.62 (6H, s), 4.43 (2H, s), 4.53—4. 67(1H, m), 6.66 (2H, s), 7.08 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.81 (IH, d, J = 8.1Hz) .
MS m/z:520[M— H]— .
[1823] 実施例 347
N—（3, 3—ジクロ口— 2—シクロブチルアタリロイル） 4— (4ーェチルスルファ-ルメチル -2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンの合成
[1824] N—（3, 3—ジクロ口— 2—シクロブチルアタリロイル） 4— (4ーェチルスルファ-ルメチル —2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDC1 ) δ ;1.29 (3Η, t, J = 7.6Hz), 1.64—2.20 (6H, m), 2.54
3
(2H, q, J = 7.6Hz), 3.12(1H, dd, J = 7.6, 14.3Hz), 3.29(1H, dd, J = 5 .4, 14.3Hz), 3.34—3.50 (IH, m), 3.72 (6H, s), 3.76 (2H, s), 3.79(3 H, s), 5.00—5.10(1H, m), 6.02(1H, d, J = 8.1Hz), 6.61 (2H, s), 7.1 9(2H, d, J = 8.1Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.1Hz) .
[1825] N—（3, 3—ジクロ口— 2—シクロブチルアタリロイル） 4— (4ーェチルスルファ-ルメチル —2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン [1826] [化 462]
Figure imgf000371_0001
[1827] H— NMR(CDCl) δ ;1.29 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.65—1.92 (2H, m), 1.95
3
-2.22 (4H, m), 2.54 (2H, q, J = 7.3Hz), 3. 15(1H, dd, J = 7.8, 14.6Hz ), 3.33-3.47 (2H, m), 3.71 (6H, s), 3.76 (2H, s), 5.02—5.12(1H, m) , 6.04 (1H, d, J = 7.6Hz), 6.61 (2H, s), 7.22—7.35 (4H, m) .
MS m/z:550[M— H]— .
[1828] 実施例 348
N—（3, 3—ジクロ口— 2 ェチルアタリロイル) 4— (4ーェトキシメチルー 2, 6—ジメトキシ フエ二ノレ） L フエ-ノレァラニンの合成
参考例 73の化合物および参考例 113で得た 3, 3—ジクロ口— 2 ェチルアクリル酸を 用いて、実施例 149および実施例 2と同様にして標題ィ匕合物を得た。
[1829] N—（3, 3—ジクロ口— 2 ェチルアタリロイル) 4— (4ーェトキシメチルー 2, 6—ジメトキシ フエ-ル） L フエ-ルァラニン
[1830] [化 463]
Figure imgf000371_0002
[1831] H— NMR(CDCl) δ ;1.02 (3Η, t, J = 7.6Hz), 1.29 (3H, t, J = 6.9Hz), 2
3
.43 (3H, q, J = 7.6Hz) , 3. 15 (1H, dd, J=14.3, 7.8Hz), 3.39 (1H, dd, J = 14.3, 5.1Hz), 3.61 (2H, q, J = 6.9Hz) , 3.72 (6H, s), 4.53 (2H, s), 4.93-5.06(1H, m), 6.17(1H, d, J = 7.3Hz), 6.63 (2H, s), 7.14—7.3 5 (4H, m) .
MS m/z:508[M— H]— .
[1832] 実施例 349— 350
参考例 72、 73の化合物および参考例 120で得た 3, 3—ジクロロー 2 プロピルアタリ ル酸を用いて、実施例 149および実施例 2と同様にして以下の化合物を得た。
[1833] 実施例 349
N—（3, 3—ジクロ口— 2 プロピルアタリロイル) 4— (2, 6—ジメトキシー 4ーメトキシメチ ルフエ-ル） L フエ-ルァラニン
[1834] N—（3, 3—ジクロ口— 2 プロピルアタリロイル) 4— (2, 6—ジメトキシー 4ーメトキシメチ ルフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDCl) δ ;0.91 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.39—1.54 (2H, m), 2.34
3
—2.45 (2H, m), 3. 13 (1H, dd, J = 7.6, 14.3Hz), 3.29(1H, dd, J = 5.7, 14.3Hz), 3.45 (3H, s), 3.73 (6H, s), 3.78 (3H, s), 4.48 (2H, s), 4.92 —5.02(1H, m), 6. 11 (1H, d, J = 7.6Hz), 6.62 (2H, s), 7.13—7.20 (2H , m) , 7.22-7.29 (2H, m) .
[1835] N—（3, 3—ジクロ口一 2 プロピルアタリロイル) 4— (2, 6—ジメトキシー 4ーメトキシメチ ルフエ-ル） L フエ-ルァラニン
[1836] [化 464]
Figure imgf000372_0001
[1837] H— NMR(CDC1 ) δ ;0.90 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.36—1.54 (2H, m), 2.32
3
—2.47 (2H, m), 3. 15(1H, dd, J = 7.8, 14.3Hz), 3.39(1H, dd, J=4.9, 14.3Hz), 3.45 (3H, s), 3.72 (6H, s), 4.49 (2H, s), 4.93—5.05 (1H, m ), 6.15(1H, d, J = 7.3Hz), 6.62 (2H, s), 7.17—7.32 (4H, m) .
MS m/z:508[M— H]— .
[1838] 実施例 350
N-(3, 3—ジクロ口— 2 プロピルアタリロイル)—4— (4—エトキシメチルー 2, 6—ジメトキ シフエ-ル） L フエ-ルァラニン
[1839] N—（3, 3—ジクロ口— 2 プロピルアタリロイル) 4— (4—エトキシメチルー 2, 6—ジメトキ シフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル
— NMR(CDCl) δ ;0.91 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.0Hz), 1
3
.38—1.54 (2H, m), 2.34—2.46 (2H, m), 3.12(1H, dd, J = 7.6, 14.3H z), 3.29(1H, dd, J = 5.7, 14.3Hz), 3.61 (2H, q, J = 7.0Hz), 3.72 (6H , s), 3.78 (3H, s), 4.52 (2H, s), 4.92—5.02(1H, m), 6.11(1H, d, J = 7 .8Hz), 6.63 (2H, s), 7.12—7.17(2H, m), 7.22—7.28 (2H, m) .
[1840] N—(3, 3—ジクロ口— 2 プロピルアタリロイル)—4— (4—エトキシメチルー 2, 6—ジメトキ シフエ-ル） L フエ-ルァラニン
[1841] [化 465]
Figure imgf000373_0001
[1842] H— NMR(CDCl) δ ;0.90 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.0Hz), 1
3
.36—1.55 (2H, m), 2.32—2.48 (2H, m), 3.15 (IH, dd, J = 7.8, 14.3H z), 3.38(1H, dd, J = 5.1, 14.3Hz), 3.61 (2H, q, J = 7.0Hz), 3.72 (6H , s), 4.53 (2H, s), 4.94—5.06 (IH, m), 6.17(1H, d, J = 7.3Hz), 6.63( 2H, s), 7. 18—7.32 (4H, m) .
MS m/z:522[M— H]— .
[1843] 実施例 351
N— [2—メトキシィミノ— 2 (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (4—トリフルォロ メチルー 2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn)の合成
参考例 49で得たォキソ (テトラヒドロピラン- 4ーィル)酢酸ェチルおよび参考例 121 で得た（4 トリフルォロメチルー 2, 6—ジメトキシフエ-ル) L フエ-ルァラニンメチル エステルを用いて、実施例 92および実施例 2と同様にして標題ィ匕合物を得た。
[1844] N— [2—メトキシィミノ— 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (4—トリフルォロ メチルー 2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDC1 ) δ ;1.53—1.79 (4Η, m), 2.86—3.01 (IH, m), 3.16(1
3
H, dd, J=14.0, 6.8Hz), 3.24 (IH, dd, J=14.0, 5.4Hz), 3.35—3.53 ( 2H, m), 3.76 (6H, s), 3.78 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.88—4.04 (2H, m) , 4.89—5.00 (IH, m), 6.87 (2H, s), 7.18 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.26 (2H , d, J = 8.4Hz), 7.51 (IH, d, J=7.3Hz) .
[1845] N— [2—メトキシィミノ— 2— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァセチル] 4— (4—トリフルォロ メチルー 2, 6—ジメトキシフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn)
[1846] [化 466]
Figure imgf000374_0001
[1847] H— NMR(CDC1 ) δ ;1.54—1.78 (4Η, m), 2.88—3.02 (IH, m), 3.20(1
3
H, dd, J=14.0, 6.8Hz), 3.32 (IH, dd, J=14.0, 5.4Hz), 3.38—3.51 ( 2H, m), 3.76 (6H, s), 3.84 (3H, s), 3.93—4.04 (2H, m), 4.90—5.00 ( IH, m), 6.87 (2H, s), 7.22—7.33 (4H, m), 7.58 (IH, d, J = 7.0Hz) . MS m/z:537[M— H]— .
[1848] 実施例 352— 354
参考例 118で得た 3 クロ口— 2 イソプロピルアクリル酸および参考例 72、 73、 74の 化合物を用い実施例 149および実施例 2と同様にして以下の化合物を合成した。 [1849] 実施例 352
N— (3 クロ口— 2 イソプロピルアタリロイル） -4- (2, 6—ジメトキシー 4ーメトキシメチノレ フエ-ル）フエ-ルァラニン
[1850] N— (3 クロ口一 2 イソプロピルアタリロイル） 4— (2, 6—ジメトキシー 4ーメトキシメチノレ フエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDCl) δ ;1.06 (3Η, d, J = 6.8Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.8Hz), 2
3
.67-2.78 (IH, m), 3.16 (IH, dd, J=14.3, 7.6Hz), 3.27(1H, dd, J=l 4.3, 5.7Hz), 3.45 (3H, s), 3.72 (6H, s), 3.77 (3H, s), 4.48 (2H, s), 4 .98-5.08 (IH, m), 6.02(1H, d, J=l.4Hz), 6.23(1H, d, J = 7.3Hz), 6 .62 (2H, s), 7.19 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.4Hz) .
[1851] N— (3 クロ口一 2 イソプロピルアタリロイル） 4— (2, 6—ジメトキシー 4ーメトキシメチノレ フエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn)
[1852] [化 467]
Figure imgf000375_0001
[1853] H— NMR(CDCl) δ ;1.05 (3Η, d, J = 7. OHz), 1.06 (3H, d, J = 7. OHz), 2
3
.67-2.79 (IH, m), 3.18 (IH, dd, J=14.3, 7.6Hz), 3.38 (IH, dd, J=l 4.3, 5.1Hz), 3.45 (3H, s), 3.72 (6H, s), 4.48 (2H, s), 4.99—5.08(1 H, m), 6.03(1H, d, J=l.4Hz), 6.25(1H, d, J = 7.3Hz), 6.62 (2H, s), 7.21-7.31 (4H, m) .
MS m/z:474[M— H]— .
[1854] N— (3 クロ口一 2 イソプロピルアタリロイル） 4— (2, 6—ジメトキシー 4ーメトキシメチノレ フエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（anti)
— NMR(CDCl) δ ;1. 15 (6Η, d, J = 7. OHz), 2.98—3.09 (IH, m), 3.1 2(1H, dd, =14.3, 6.8Hz), 3.27(1H, dd, J=14.3, 5.7Hz), 3.45 (3H, s), 3.73 (6H, s), 3.79 (3H, s), 4.48 (2H, s), 4.87—4.98 (IH, m), 6.0 0(1H, d, J = 8.4Hz), 6.33(1H, s), 6.63 (2H, s), 7.11 (2H, d, J = 7.8Hz ), 7.27 (2H, d, J = 7.8Hz) .
[1855] N— (3 クロ口一 2 イソプロピルアタリロイル） 4— (2, 6—ジメトキシー 4ーメトキシメチノレ フエ-ル） L フエ-ルァラニン（anti)
[1856] [化 468]
Figure imgf000376_0001
[1857] H— NMR(CDCl) δ ;1. 14 (3Η, d, J = 7.3Hz), 1. 15 (3H, d, J = 7.3Hz), 2
3
.98—3.11 (IH, m), 3.17(1H, dd, J=14.6, 7.6Hz), 3.36(1H, dd, J=l 4.6, 5.1Hz), 3.46 (3H, s), 3.73 (6H, s), 4.49 (2H, s), 4.87—4.97(1 H, m), 6.02(1H, d, J = 7.6Hz), 6.31 (IH, s), 6.63 (2H, s), 7.18 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.30 (2H, d, J = 8. 1Hz) .
MS m/z:474[M— H]— .
[1858] 実施例 353
N— (3 クロ口— 2 イソプロピルアタリロイル） 4— (4—エトキシメチルー 2, 6—ジメトキシ フエ-ル） L フエ-ルァラニン
[1859] N— (3 クロ口— 2 イソプロピルアタリロイル） 4— (4—エトキシメチルー 2, 6—ジメトキシ フエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDCl) δ ;1.06 (3Η, d, J = 6.8Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.8Hz), 1
3
.29 (3H, t, J = 7. OHz), 2.64—2.81 (IH, m), 3.16 (IH, dd, J=14.3, 7. 3Hz), 3.27(1H, dd, J=14.3, 5.7Hz), 3.62 (2H, q, J = 6.8Hz), 3.72(6
H, s), 3.77 (3H, s), 4.52 (2H, s), 4.98—5.08 (IH, m), 6.02 (IH, d, J =
I. 1Hz), 6.23 (IH, d, J = 7.8Hz), 6.63 (2H, s), 7.19 (2H, d, J = 8.1Hz ), 7.25 (2H, d, J = 8.1Hz) .
[1860] N— (3 クロ口— 2 イソプロピルアタリロイル） 4— (4—エトキシメチルー 2, 6—ジメトキシ フエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn)
[1861] [化 469]
Figure imgf000377_0001
[1862] H— NMR(CDCl) δ ;1.05 (3Η, d, J = 7. OHz), 1.06 (3H, d, J = 7. OHz), 1
3
.29 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.63—2.82(1H, m), 3.18(1H, dd, J=14.0, 7. 6Hz), 3.38(1H, dd, J=14.0, 5. 1Hz), 3.61 (2H, q, J = 7.3Hz), 3.72(6 H, s), 4.53 (2H, s), 4.97—5.08 (IH, m), 6.04 (IH, d, J=l.4Hz), 6.2 4(1H, d, J = 7.3Hz), 6.63 (2H, s), 7.23—7.29 (4H, m) .
MS m/z:488[M— H]— .
[1863] N— (3 クロ口— 2 イソプロピルアタリロイル） 4— (4—エトキシメチルー 2, 6—ジメトキシ フエ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（anti)
— NMR(CDCl) δ ;1. 15 (6Η, d, J = 7. OHz), 1.29 (3H, t, J = 7. OHz), 3
3
.01—3.16 (2H, m), 3.27(1H, dd, J=14.0, 5.7Hz), 3.61 (2H, d, J = 7. OHz), 3.73 (6H, s), 3.79 (3H, s), 4.52 (2H, s), 4.87—4.98 (IH, m), 6 .00(1H, d, J = 8.1Hz), 6.33(1H, s), 6.64 (2H, s), 7.11 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.27 (2H, d, J = 7.8Hz) .
[1864] N— (3—クロ口— 2—イソプロピルアタリロイル）一 4— (4—エトキシメチルー 2, 6—ジメトキシ フエ-ル）一 L一フエ-ルァラニン（anti)
[1865] [化 470]
Figure imgf000378_0001
[1866] H— NMR(CDCl) δ ;1. 14 (6Η, d, J = 6.8Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.6Hz), 2
3
.97—3.11 (IH, m), 3.16(1H, dd， J=14.3, 7. OHz), 3.34(1H, dd, J=l 4.3, 5.4Hz)， 3.61 (2H, q, J = 7.6Hz) , 3.72 (6H, s), 4.53 (2H, s), 4.8 8-4.98(1H, m)， 6.06 (IH, d, J=7.6Hz), 6.32(1H， s)， 6.64 (2H, s)， 7 . 18 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.8Hz) .
MS m/z:488[M-H]".
[1867] 実施例 354
N— (3—クロ口— 2—イソプロピルアタリロイル）一 4— (2, 6—ジメトキシー 4一プロポキシメチ ルフエ二ノレ）フエ二ルァラニン
[ 1868] N— ( 3—クロ口— 2—イソプロピルアタリロイル）一 4— (2, 6—ジメトキシー 4—プロポキシメチ ルフヱ-ル）一 L一フエ-ルァラニンメチルエステル（syn)
— NMR(CDCl) δ ;0.98 (3Η, t, J = 7.6Hz), 1.06 (3H, d, J = 7. OHz), 1
3
.07 (3H, d, J = 7. OHz), 1.57—1.75 (2H, m), 2.63—2.79(1H, m), 3.16 (IH, d, J=14.0, 7.3Hz), 3.27(1H, dd, J=14.0, 5.7Hz), 3.45 (2H, t , J = 6.5Hz), 3.72 (6H, s), 3.77(3H, s), 4.53 (2H, s), 4.99—5.08(1H , m), 6.02(1H, d, J=l.4Hz), 6.23(1H, d, J = 7.3Hz), 6.63 (2H, s), 7 . 19 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.4Hz) .
[1869] N— (3—クロ口— 2—イソプロピルアタリロイル）一 4— (2, 6—ジメトキシー 4一プロポキシメチ ルフエ-ル） L フエ-ルァラニン（syn)
[1870] [化 471]
Figure imgf000379_0001
[1871] H— NMR(CDCl) δ ;0.98 (3Η, t, J = 7.6Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.8Hz), 1
3
.06 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.61—1.76 (2H, m), 2.68—2.79(1H, m), 3.18 (IH, dd, J=14.0, 7.6Hz), 3.38 (IH, dd, J=14.0, 5.4Hz), 3.50 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.72 (6H, s), 4.53 (2H, s), 4.98—5.06 (IH, m), 6.04(1 H, d, J=l.6Hz), 6.23 (IH, d, J = 7.8Hz), 6.63 (2H, s), 7.21—7.31(4 H, m).
MS m/z:502[M— H]— .
[1872] N— (3 クロ口一 2 イソプロピルアタリロイル） 4— (2, 6—ジメトキシー 4 プロポキシメチ ルフヱ-ル） L フエ-ルァラニンメチルエステル（anti)
— NMR(CDCl) δ ;0.98 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.15 (6H, d, J = 7.0Hz), 1
3
.62—1.75 (2H, m), 2.99—3.09(1H, m), 3.12(1H, dd, J=14.3, 6.8H z), 3.27(1H, dd, J=14.3, 5.7Hz), 3.50 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.73 (6H, s), 3.79 (3H, s), 4.53 (2H, s), 4.88—4.98 (IH, m), 6.01 (IH, d, J = 7. 6Hz), 6.33(1H, s), 6.64 (2H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.28 (2H, d , J = 8.4Hz).
[1873] N— (3 クロ口一 2 イソプロピルアタリロイル） 4— (2, 6—ジメトキシー 4 プロポキシメチ ルフヱ-ル） L フエ-ルァラニン（anti) [1874] [化 472]
Figure imgf000380_0001
[1875] H— NMR(CDCl ) δ ;0. 98 (3H, t, J = 7. 3Hz), 1. 14 (3H, d, J = 7. 0Hz), 1
3
. 15 (3H, d, J = 7. 0Hz), 1. 61—1. 77 (2H, m), 2. 98—3. 11(1H, m), 3. 17 (1H, dd, J=14. 3, 7. 3Hz), 3. 36 (1H, dd, J=14. 3, 5.4Hz), 3. 50 (2H, t, J = 6. 5Hz), 3. 73 (6H, s), 4. 54 (2H, s), 4. 76—4. 96 (1H, m), 6. 01(1 H, d, J=7. 3Hz), 6. 31 (1H, s), 6. 64 (2H, s), 7. 18 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7. 30 (2H, d, J = 8. 1Hz).
MS m/z:502[M— H]— .
[1876] 試験例 1
a インテグリン阻害活性
4
(方法）
(1)細胞接着阻害アツセィ
Jurkat細胞（ATCC, TIB— 152)と VCAM— 1を強制発現させた CHO細胞（CHO -VCAM-1)を細胞接着アツセィに使用した。 96ウェルマイク口プレートに CHO— V CAM— 1細胞を播種し、 1昼夜培養した。アツセィ培地として RPMImedium 1640 、 25mM HEPES + 1%FBSを使用した。 BCECF— AMで蛍光標識し^ Jurkat細 胞（3 X 106cells/mL)に同量の試験化合物溶液を加え（最終 0. l%DMSO)、 37 °C5%CO環境下で 15分間培養した。この細胞懸濁液 0. 2mLを 96ウェルマイク口
2
プレートに添カ卩し（3X105cells/well)、 37°C5%CO環境下で 30分間培養し接着
2
反応を行った。アツセィ培地でゥエルを 3回洗浄と吸引することで非接着細胞を除去 した。 50mMTris— HC1、 0. l%SDS(pH8.4)溶液で細胞を溶解し、蛍光プレート リーダーで蛍光強度を測定した (励起波長 485nm、測定波長 535nm)。 VCAM— 1 を発現しな 、CHO細胞への接着細胞数をバックグラウンド（BKG)とし、 control (試 験化合物を含まないゥエルの接着細胞数）に対する接着阻害率を以下の式を用いて 求め、試験化合物の IC を算出した。
50
[1877] (数 1)
接着阻害率(％) = (1 (試験化合物を含むゥエルの接着細胞数 BKG)Z(contr oト BKG) ) X 100
[1878] [表 1]
Figure imgf000381_0001
[1879] [表 2] 実施例番号 50 阻害濃度（nM) 灾施例番号 50 阻害濃度 (nM)
234 95 259 1 9
236 51 260 16
237 47 262 39
238 19 263 34
239 38 264 82
240 34 265 28
241 30 266 40
243 56 267 63
244 43 268 30
245 84 269 27
246 88 270 1 7
247 45 271 17
249 44 272 17
251 43 274 7
252 36 275 34
254 36 278 35
255 54 282 76
257 29 283 18
258 24 292 39
実施例番号 50%阻害濃度（nM) 実施例番号 50%阻害濃度（nM)
298 45 326 30
299 68 327 18
300 48 328 39
301 53 329 74
302 48 330 51
303 30 331 40
304 49 333 21
305 46 334 12
306 39 335 26
307 55 336 23
308 42 337 33
309 34 338 48
310 20 339 18
311 88 340 45
312 40 341 58
314 12 342 34
315 36 343 32
316 39 344 28
317 24 345 22
318 36 346 34
319 29 347 14
320 18 348 19
321 26 349 18
322 31 350 17
323 64 352 (syn) 44
324 57 353 (syn) 35
325 11 354 (syn) 34
(2) DNFB誘発マウス耳介浮腫モデル
ddyマウス（雌性、 5週齢）の腹部に 100 μ Lの 0. 5%DNFBを 1日 1回 2日間塗布 して感作した。この初回感作の 5日後に 20 Lの 0. 4%DNFBをマウスの右耳介に 塗布して誘発した。左耳には溶媒 (アセトン 'オリーブオイル)のみを塗布した。誘発 の 48時間後、耳介をパンチ (直径約 3mm)で抜き取り重量を測定した。なお、試験 化合物は誘発の 24時間と 2時間前及び 6時間後の 3回経口投与した。耳介の腫脹 率及び浮腫抑制率は以下の式で計算した。
[1882] (数 2)
耳介の腫脹率（％) = (A-B) /B X 100
A=右耳介 (DNFB塗布)重量
B =左耳介 (溶媒塗布)重量
浮腫抑制率 (％) = (a-b) /a X lOO
a =溶媒対照群の腫脹率
b=試験化合物投与群の腫脹率
[1883] [表 4]
浮腫抑制率
Figure imgf000384_0001
[1884] 試験例 2
血漿中濃度測定
各試験化合物を lOOmgZkg経口投与し、投与後 0. 5, 1および 2時間にエーテル 麻酔下で腹部大動脈または静脈よりへノ^ン処理したシリンジを用いて全採血した。 得られた血液は遠心分離（3000rpm, lOmin, 4°C)して血漿を得た。血漿試料 100 μ Lにァセトニトリルを 100 Lカ卩ぇ撹拌した後、 4°Cで 1時間以上静置した後、遠心 分離（15, OOOrpm、 10min、 4°C)し、得た上清を 0. 25mLSAMPLING TUBE ( BIO-BIK)〖こ移し、再度遠心分離（15, 000rpm、 10min、 4°C)し、得た上清を HP LC用血漿試料とした。なお、マウスブランク血漿 100 /z Lにァセトニトリルをカ卩ぇ同様 の処理を行ったものをブランク血漿試料とし、マウスブランク血漿 100 Lに各試験化 合物を 0. 3、 1、 3、 10及び 30 gZmLになるように加え、同様の処理を行ったもの を検量線用血漿試料とした。検量線より各試料中未変化体濃度を算出した。
その結果、本発明化合物のうち、例えば実施例 24、 109、 153、 224の化合物は 投与後 30分で 10— 100 gZmLの高い血中濃度が得られ、経口吸収性が良好で あることが判明した。
表 1一 4から明らかなように本発明化合物は優れた aインテグリン阻害活性を有し
4
、また経口吸収性も良好であり、細胞接着に起因する疾患の治療薬として有用であ る。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式 (1)
[化 1]
Figure imgf000386_0001
(式中、 R1は 1一 3個のハロゲン原子が置換して 、てもよ 、低級アルキル基；低級ァ ルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルスルファ-ル基もしくはカルボキシル基 が置換して 、てもよ 、炭素数 3— 10のシクロアルキル基；低級アルキル基もしくは低 級ァシル基が置換していてもよい複素環式基;又は-トロ基、ヒドロキシ基、ハロゲン 原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルスルファニル基、低級アル キルスルフィエル基、低級アルキルスルホニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ァラル キルォキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、シァノ基、カルボキ シル基及びアルキレンジォキシ基力 選ばれる 1一 3個が置換して 、てもよ 、炭素数 6— 10の芳香族炭化水素基を示し：
Zはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子が置換しても良い低級アルコキ シアルキル基、低級アルキルスルファ-ルアルキル基、低級アルコキシアルキルォキ シアルキル基、シクロアルキル (炭素数 3— 5)ォキシアルキル基、ハロゲン原子が置 換してもょ ヽァリルォキシアルキル基、ハロゲン原子が置換してもよ ヽブテュルォキシ アルキル基、シクロアルキル (炭素数 3— 5)基が置換した低級アルコキシアルキル基 、ヒドロキシアルキル基、環状アミノ (炭素数 4一 6)メチル基、低級アルコキシ基及び 低級アルキルスルファ-ル基力 選ばれる 1一 3個が置換していてもよいフ -ル基； 1一 3個のハロゲン原子が置換していてもよいべンゾィルァミノ基又はピリジンカルボ -ルァミノ基;ノヽロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基カゝら選ばれる 1 一 3個が置換して!/、てもよ!/、ァラルキルォキシ基；モルホリン N カルボキシ基又は フタルイミドー N—ィル基を示し：
R2は水素原子又は低級アルキル基を示し:
nは 0又は 1の数を示し:
[化 2] nが 0のとき、 Yは NOR3(R3 は水素原子、 メチル基、 ェチル基又はフエ二ル基を示す）、
CC12、 CHC1、 CHCF3 、ひ CH3)OCH3、 CHCH3、 CHPh
Figure imgf000387_0001
nが 1のとき、 Yは NOR3 (R3は前記と同じ）を示し：
Aはフエ二ル基を示し、 Bは水素原子又は低級アルキル基を示すか、 A及び Bが結 合してシクロペンタン環、シクロへキサン環又はォキサン環を形成してもよぐまた Aと R1が結合してシクロペンタン環又はシクロへキサン環を形成してもよ 、。 ) で表されるフエ-ルァラニン誘導体又はその塩。
[2] 請求項 1記載のフエ二ルァラニン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
[3] 細胞接着に起因する疾患の予防又は治療薬である請求項 2記載の医薬。
[4] 請求項 1記載のフエ二ルァラニン誘導体又はその塩、及び薬学的に許容される担 体を含有する医薬組成物。
[5] 請求項 1記載のフ 二ルァラニン誘導体又はその塩の、医薬製造のための使用。
[6] 医薬が、細胞接着に起因する疾患の予防又は治療薬である請求項 5記載の使用。
[7] 請求項 1記載のフエ二ルァラニン誘導体又はその塩の有効量を投与することを特徴 とする細胞接着に起因する疾患の処置方法。
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