WO2005063237A1 - Verwendung von rotigotin zur behandlung oder zur prävention des dopaminergen neuronenverlustes - Google Patents

Verwendung von rotigotin zur behandlung oder zur prävention des dopaminergen neuronenverlustes Download PDF

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WO2005063237A1
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Definitions

  • Parkinson's disease is the result of chronic progressive degeneration of neurons whose cause has not yet been fully elucidated. It becomes clinically manifest in the form of cardinal symptoms of resting tremor, rigor, bradykinesia, and postural instability.
  • dopamine agonists such as, e.g. Rotigotine, pramipexole, bromocriptine, ropinirole, cabergoline, pergolide, apomorphine and lisuride, anticholinergics, NMDA antagonists, ß-blockers and the MAO-B inhibitor selegelin and the COMT inhibitor entacapone used.
  • Most of these drugs interfere with the dopaminergic and / or cholinergic signaling cascade, thereby symptomatically influencing Parkinson's-type movement disorders.
  • Parkinson's disease begins when cardinal symptoms occur. Parkinson's disease is generally clinically proven to be present if at least two of the four cardinal symptoms (bradykinesia, resting tremor, rigor and postural instability) are found and respond to L-dopa (Hughes, J Neurol Neurosurg Psychiatry 55, 1992, 81). Unfortunately, the motor disorders in Parkinson's disease patients do not occur until approximately 70-80% of the dopaminergic neurons in the substance Nigra (SN) are irreversibly damaged (Becker et al, J Neurol 249, 2002 SuppI 3: 111). 40, Hornykiewicz, Encyclopedia of Life Science 2001, 1). The chance of sustainable therapy at this time is low. Therefore, it is desirable to use the therapy as early as possible.
  • diagnostic markers can be used, for example:
  • Biochemical markers such as neuromelanin (Gerlach, Neurotox Res 5,2003, 35, WO 02/31499), S-100 beta (Muramatsu, Glia 42, 2003, 307), the alpha-synuclein (WO 03/069332, WO 00 / 02053) or the parkin protein (Sharma, Neurol Clin N Am 20,
  • Genetic markers e.g. Park genes 1-8 (Guttman, CMAJ 4, 2003, 168, WO 03/76658); CYP2D6-B (WO 03/012137), chromosome 2q 36-37 (Pankratz, Am J Hum Gen 72, 2003, e-pub), a-Synuclein (Polymeropoulos, Science 276, 1997, 2045) or mutations in CYP2D6- B and GSTM1 deletion (WO 03/012137).
  • - Imaging procedures such as the ultrasound examination of SN size, optionally in combination with other methods (Becker et al, J Neurol 249, 2002, SuppI 3: III, 40) or MRI (Hutchinson M, Raff U., J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999 Dec; 67 (6): 815-8).
  • - Imaging methods such as PET or SPECT (Prunier C. Bezard E, et al., Neuroimage 2003 Jul; 19 (3): 810-6).
  • Sensory disorders or behavioral disorders such as sleep and olfactory disturbances, in particular sleep disorders of the REM sleep behavior disorder type (Henderson, J Neurol Neurosurg Psychiatry 74, 2003, 956) or cognitive abnormalities (Rammsayer, Int J Neurosci., 91, 1997 , 45).
  • Short-term movement anomalies such as Chorea or orthostatic abnormalities
  • Rotigotine [(-) - 5,6,7,8-tetrahydro-6- [propyl [2- (2-thienyl) ethyl] amino] -1-naphthol] is known in the art as a dopamine agonist and is a purely symptomatic Parkinson's disease Therapeutic known.
  • WO 02/089777 describes the transdermal administration of rotigotine in Parkinson's patients and improvement of the UPDRS (Unified Pärkinson's "Disease Rating Scale) credit scores associated with it.
  • UPDRS Unified Pärkinson's "Disease Rating Scale
  • the UPDRS score is an important instrument for diagnosing and monitoring the progression or Parkinson's disease therapy (Fahn S, Elton RL, Members of the UPDRS Development Committee (1987) Unified Pärkinson's Disease Rating Scale In: Fahn, S, CD Marsden, DB Calne, M Goldstein (eds) Recent Devlopments in Parmkinson's Disease, Vol II Macmillan Healthcare Information, Florham Park (NJ), pp 153-163, 293-304), however, the UPDRS score merely records the effect of an active ingredient on Parkinson's symptoms and does not allow statements to be made whether an active substance affects the symptomatology underlying dopaminergic cell death.
  • Metman et al (Clin Neuropharmacol 24, 2001, 163) also describe the effect of rotigotine on Parkinson-associated movement disorders.
  • the treated patients already had pronounced dyskinesia, which were improved by administration of rotigotine.
  • Rotigotine is thus known from the prior art as a dopamine agonist for the symptomatic treatment of Parkinson's disease.
  • purely symptomatic Parkinson's drugs promise no advantage in the preventive treatment of Parkinson's disease, since they have no influence on the dopaminergic cell death and on the progression or manifestation of the disease.
  • Figure 1 shows representative examples of the neuroprotective effect of rotigotine as measured by the density of dopamine transporters as an indication of the density of remaining nerve endings in the striatum
  • Groups 1-7 were treated as follows: Group 1: untreated control; Group 2: Control treated with vehicle solution for rotigotine and MPTP; Group 3: MPTP treatment; Group 4: MPTP treatment plus rotigotine 0.3 mg / kg; Group 5: MPTP treatment plus rotigotine 1.0 mg / kg; Group 6: MPTP treatment plus rotigotine 3.0 mg / kg; Group 7: treatment with rotigotine only (3.0 mg / kg)
  • Figure 2 shows the dopamine transporter (DAT) binding in the dorsal and ventral part of the striatum in different groups by quantifying the DAT density after an experiment as illustrated in Figure 1.
  • Bar charts 1-7 correspond to groups 1-7 shown in Figure 1.
  • the groups marked with * showed a significant decrease in the DAT binding compared to the control group 2.
  • the groups marked with # showed a significant retention of the DAT binding in comparison with the MPTP-treated group 3.
  • Apoptotic processes are said to play an important role in the destruction of dopaminergic neurons in Parkinson's pathogenesis (Barzilai, Cell Mol Neurobiol 21, 2001, 215). Therefore neuroprotective substances are desired which can stop or even reverse dopaminergic cell death.
  • the MPTP model (Dawson, Nature Neuroscience Supplement 5, 2002, 1058) is predictive of the required neuroprotective properties. Rotigotine surprisingly shows the desired pharmacological profile in both an acute and a subacute MPTP model. The study results suggest that rotigotine prevents apoptotic processes.
  • Rotigotine shows neuroprotective activity in a mouse Parkinson's model: After acute administration of MPTP, which causes Parkinson's syndrome in both humans and monkeys, the number of neurons degenerating in the acute phase was measured (Table 1) and the other functional integrity of the striatum in the sub-actin phase is detected by determining the density of the dopamine transporter in the terminal nerve endings ( Figures 1 and 2). In both cases it was shown that rotigotine was neuroprotective: on the one hand the number of degenerating neurons in the mesencephalon was reduced after the administration of rotigotine and on the other hand the dopaminergic innervation of the striatum was almost completely preserved or restored.
  • Table 1 Number of degenerative neurons in the mouse, displayed with FluoroJade staining
  • Indicator of intact cross-linking in the indirect pathway of the basal ganglia showed a tendency to normalization after treatment and after washout.
  • Rotigotine was thus used to provide the therapy with an active substance which is ideally suited for the preparation of a medicament or prophylactic for the prevention of dopaminergic neuronal loss in neurodegenerative diseases.
  • An object of the present application is therefore the use of rotigotine for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of dopaminergic neuronal loss in patients suffering from a neurodegenerative disease associated with increased dopaminergic cell death or who are at increased risk of increased dopaminergic cell death ,
  • Increased dopaminergic neuronal loss occurs regularly in Parkinson's disease patients, but is also common in other neurodegenerative diseases, e.g. observed in alpha-synucleopathies or Huntington's disease as well as in REM sleep disorders and disorders of olfaction.
  • An object of the invention is therefore the use of rotigotine or its salts and prodrugs as medicaments for the preventive treatment of dopaminergic cell loss of individuals in which, prior to the occurrence of preventive treatment, at least three of the four Parkinson's disease cardinal symptoms include bradykinesia, rigor, resting tremor and postural instability not yet, only rudimentary or partially present.
  • Individuals may also be healthy-looking individuals whose genetic or epidemic predisposition does not indicate an increased risk of Parkinson's disease.
  • rotigotine can be used as a neuroprotective even if the diagnosis is ambiguous, but can be expected to develop a symptom towards Parkinson-like neurodegeneration.
  • Parkinson's disease and “Parkinson's disease” are used in this patent application as synonyms and include idiopathic and genetic Parkinson's. It should be distinguished from the so-called Parkinson-Plus syndrome and secondary Parkinsonism.
  • Such risk factors may be genetic mutations (Nussbaum NEJM 348,2003, 25).
  • the Parkin gene is associated with chromosomes 6q25.2-27 (PARK2) associated with juvenile Parkinsonism and is more prevalent in families with autosomal recessive Parkinsonian inheritance (Matsumine, Am.J. Hum Genet, 60, 1997, 588, Kitada , Nature 392, 1998, 605; Abbas, Hum Mol. Genet., 8, 1999, 567; Tassin, Am. J. Hum. Genet., 63, 1998, 88 and Lucking, N. Engl. J. Med. 342 , 2000, 1560-7).
  • Other gene loci e.g. PARK6 and PARK7 have also been increasingly found in families with juvenile, recessively inherited Parkinson's disease (Valente, Am. J. Hum. Genet.
  • PARK8 gene is associated with the late onset of Parkinson's disease (WO 03/076658). Mutations in the alpha-synuclein gene (PARK1) have been detected in families with juvenile, autosomal dominant inherited Parkinson's disease (Polymeropoulos, Science 276, 1997, 2045).
  • Clinical biochemical markers may be alterations of the alpha-synuclein or neuromelanin pattern (WO 02/31499). Such changes can be based, for example, on the expression of genetic variants, for example of the alpha synuclein. the formation of aggregates or filaments, such as the alpha-synuclein or increased release from cellular stores, eg from the cytoplasm of decaying cells, as in neuromelanin.
  • Clinical-physical early symptoms may be structural or functional changes in the brain, such as those seen physically by PET and SPECT studies or by transcranial sonography (Becker, J Neurol 249, SuppI 3, 2002, 111/40, Prunier C, et al. , Neuroimage, 2003 Jul; 19 (3): 810-6).
  • Clinical early symptoms may include olfactory disturbances, depression, constipation, disorders of visual and cognitive functions, or certain forms of sleep disorders, in particular of the type of "REM Sleep Behavior Disorders"
  • prophylactic treatment of the patients is preferably at a stage where patients have less loss of substantive nigra (SN) dopaminergic cells. Preference is therefore given to treating individuals with rotigotine who have only one or none of the cardinal symptoms of Parkinson's disease in a clearly pronounced form.
  • SN substantive nigra
  • individuals are treated having a dopaminergic cell loss in the SN of less than 70%, 60%, 50%, and more preferably less than 40%, 30%, 20% or 10%.
  • the propotactically treated with rotigotine patient collective has a modified Hoehn and Yahr score of 0 to 2, more preferably from 0 to 1, and most preferably from 0 to.
  • Table 2 Modified staging according to Hoehn, The natural history of Pärkinson's disease in the pre-levodopa and post-levodopa eras. Neurologic Clinics 10, 1992, 331
  • Stage 1.5 Unilateral and axial involvement.
  • Stage 2 Bilateral disease without balance disorder.
  • Stage 2.5 Mild bilateral disease with balancing on the tensile test.
  • Stage 3 Mild to moderate bilateral disease: mild posture instability; physically independent.
  • Stage 4 severe disability; can still walk or stand without help.
  • Stage 5 Handcuffed or bedridden without assistance.
  • prevention and “preventative treatment” are used synonymously in this patent application to include the administration of a drug to individuals who are expected or have already experienced a dopaminergic cell loss, particularly patients in whom at least three of the four cardinal symptoms of Parkinson's disease (rigor, resting tremor, bradykinesia, postural instability) are not yet rudimentary or partially present to the onset or to prevent or delay the significant manifestation of the motor symptoms of Parkinson's disease and / or further dopaminergic neuronal loss, especially in the substantia nigra.
  • the individuals to be treated prophylactically do not yet have any of the cardinal symptoms in a clearly pronounced form.
  • the individuals to be treated prophylactically preferably have an UPDRS score of less than 10, less than 9, 8, 7 or 6 and more preferably less than 5, 4, 3, 2 or 1.
  • prodrugs of rotigotine are understood in particular to mean compounds which are cleaved, converted or metabolized in the human body, in particular in the plasma or when passing through the skin or mucous membrane in a therapeutically effective amount to rotigotine.
  • derivatives of the phenolic hydroxy group are suitable as prodrug, e.g. Esters, eg. Arylcarbonylester, Alkylcarbonylester or Cycloalkylcarbonylester, in particular Alkylcarbonylester and Cycloalkylcarbonylester with up to 6 carbon atoms; carbonates; carbamates; acetals; ketals; acyloxyalkyl ethers; Phosphate; phosphonates; Sulfate; sulfonates; Thiocarbonylester; Oxythiocarbonylester; thiocarbamates; Ethers and Siiylether.
  • Esters eg. Arylcarbonylester, Alkylcarbonylester or Cycloalkylcarbonylester, in particular Alkylcarbonylester and Cycloalkylcarbonylester with up to 6 carbon atoms; carbonates; carbamates; acetals; ketals; acyloxyalkyl ethers; P
  • alkylcarbonyl ester includes compounds wherein each of the oxygen atoms of the rotigotine is bonded to the group -C (O) -alkyl.
  • cycloalkylcarbonyl ester includes compounds wherein each of the oxygen atoms of the rotigotine is bonded to the group -C (O) -cycloalkyl.
  • arylcarbonyl ester encompasses compounds in which the oxygen atom of the rotigotine is bonded to the group -C (O) -aryl.
  • carbonates includes compounds in which each of the oxygen atoms of the rotigotine is bonded to the group -C (O) -O-R.
  • carboxylate includes compounds in which in each case the oxygen atom of the rotigotine to the group -C (O) -NRR1, -C (O) -NH-R1, or -C (O) -NH is bound. 2
  • acetal includes compounds in which the oxygen atom of the rotigotine is bonded to the group -CH (OR) R1.
  • ketal includes compounds in which the oxygen atom of the rotigotine is bonded to the group -C (OR) R1 R2.
  • acyloxyalkyl ether includes compounds wherein each of the oxygen atoms of the rotigotine is bonded to the group -CHR-OC (O) -R1 or CH 2 -OC (O) -R1.
  • phosphine includes compounds in which each of the oxygen atoms of the rotigotine is bonded to the group -P (O 2 H) OR.
  • phosphonate encompasses compounds in which the oxygen atom of the rotigotine in each case is bonded to the group -P (O 2 H) R.
  • sulfate includes compounds in which the oxygen atom of the rotigotine is bonded to the group -S (O) 2 OR.
  • sulfonate includes compounds wherein each of the oxygen atoms of the rotigotine is bonded to the group -S (O) 2 R.
  • ether includes compounds wherein each of the oxygen atom of the rotigotine is bonded to the group -R.
  • R, R 1, R 2 are each independently selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl or aryl, and preferably from the group C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, and phenyl.
  • R3 is alkyl, especially C1 -6 alkyl.
  • Alkyl may be a branched or unbranched alkyl group which preferably has 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms. Alkyl groups may additionally be substituted with one or more substituents, for example with halogen.
  • Cycloalkyl is an alkyl group which may consist only of pure ring-forming C atoms or may optionally carry further branching C atoms Preferred chain lengths are 3-10, more preferably 4-8 or 4-6 C atoms.
  • Aryl is preferably phenyl. Phenyl may optionally be additionally substituted in one or more positions, e.g. with alkoxy, alkyl, halogen or nitro.
  • prodrugs by reaction of rotigotine with corresponding reactive precursors such as acid chlorides, acid anhydrides, carbamoyl chlorides, sulfonyl chlorides, etc. is known in the art of clinical chemistry and can be found in the relevant literature. Examples of references are Bundgaard: Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985; Higuchi and Stella: Pro-drugs as novel drug delivery system in American Chemical Society, Washington DC, 1975; Sloan: Prodrugs - Topical and Ocular Drug Delivery, Ed: M. Dekker, 1992; Roche: Design of biopharmaceutical properties through prodrugs and analogs, Washington, DC, 1977.
  • reactive precursors such as acid chlorides, acid anhydrides, carbamoyl chlorides, sulfonyl chlorides, etc.
  • the basic suitability of a rotigotine derivative as a prodrug can be determined by incubating the respective compound under defined conditions with an enzyme cocktail, a cell homogenate or an enzyme-containing cell fraction and measuring the resulting rotigotine.
  • a suitable enzyme mixture is contained, for example, in the S 9 liver preparation from Gentest, Woburn, Ma, USA.
  • an incubation with fresh blood or plasma or a homogenate of the subcutaneous tissue can be carried out in order to demonstrate a liver-independent metabolization of the prodrugs to the active component.
  • an in vitro examination of the permeation of excised skin is necessary. The final proof of suitability and potential efficacy in the disease models is made by determining in plasma the 2-N-propylamino-5-hydroxytetralin formed from the prodrug.
  • a prodrug should release as much rotigotine that a therapeutically / prophylactically effective steady-state concentration of rotigotine in the plasma is achieved.
  • Rotigotine concentrations between 0.01 and 50 ng / mL, preferably between 0.05 ng and 20 ng / mL and particularly preferably between 0.1 and 10 ng / mL plasma, are generally regarded as effective concentrations.
  • Rotigotine is the S (-) - enantiomer of 5,6,7,8-tetrahydro-6- [propyl [2- (2-thienyl) ethyl] amino] -1-naphthol.
  • the (R) -enantiomer is preferably present in the drug in a proportion of ⁇ 10 mol%, more preferably in a proportion of ⁇ 2 mol%, and most preferably in a molar fraction of ⁇ 1%, based on the total amount of rotigotine.
  • Rotigotine and its prodrugs can be present as free bases or in the form of the physiologically acceptable salts, for example in the form of the hydrochloride in the drug.
  • Physiologically acceptable salts include non-toxic addition salts of rotigotine with organic or inorganic acids
  • a preferred example of a suitable salt is the HCl salt.
  • a preferred mode of administration of rotigotine is transdermal administration.
  • the dosage form may in principle be selected from e.g. Ointment, paste, spray, foil, plaster or an iontophoretic device.
  • Rotigotine is preferably applied to the skin of the patient in plaster form, the active substance preferably being present in a matrix of adhesive polymer, e.g. a self-adhesive, adhesive polysiloxane.
  • adhesive polymer e.g. a self-adhesive, adhesive polysiloxane.
  • suitable transdermal formulations can be found in WO 99/49852, WO 02/89777, WO 02/89778,
  • Such a dosage form makes it possible to set a largely constant plasma level and thus a constant dopaminergic stimulation over the entire application interval (WO 02/89778; Metman, Clinical Neuropharmacol., 24, 2001, 163 ).
  • the rotigotine may be used, for example, as a salt crystal, e.g. as crystalline hydrochloride, suspended in a hydrophobic, anhydrous medium and injected as described in WO 02/15903 and Example 2.
  • a salt crystal e.g. as crystalline hydrochloride
  • rotigotine can also be administered in the form of microcapsules, microparticles or implants based on biodegradable polymers, as described, for example, in WO 02/38646.
  • Other conceivable forms of administration of rotigotine and its prodrugs are transmucosal formulations, for example sublingual sprays, rectal formulations or aerosols for pulmonary administration.
  • Suitable doses of rotigotine are between 0.05 and about 50 mg / day, preferably daily doses between 0.1 and 40 mg and in particular between 0.2 and 20 mg / day are administered.
  • the dosage can be gradual, that is, the treatment may optionally begin with low dosages, which are then increased to the maintenance dose.
  • the dosing interval can vary depending on the amount applied, the type of administration and the daily requirement of the patient.
  • a transdermal form of administration may be designed for once-daily, three-day, or seven-day administration, while a subcutaneous or intramuscular depot may allow for injections, for example, once, twice or four weeks.
  • anti-apoptotic substances e.g. anti-apoptotic substances (minocycline, FK-506, cyclosporin A, zVAD) as well as neurotrophins, e.g. Glial-cell-derived neurotrophic factor (GDNF).
  • GDNF Glial-cell-derived neurotrophic factor
  • sequential administration can be achieved by using a dosage form, e.g. an oral tablet having two distinct layers with differing release profiles for the various pharmaceutically active ingredients.
  • a dosage form e.g. an oral tablet having two distinct layers with differing release profiles for the various pharmaceutically active ingredients.
  • kits for the early diagnosis and treatment of Parkinson's disease contains (a) a diagnostic that allows the diagnosis of Parkinson's disease or the predisposition to Parkinson's disease at an early or asymptomatic stage, and (b) a pharmaceutical A formulation comprising rotigotine, its salts or prodrugs for the treatment or prophylaxis of dopaminergic cell loss.
  • such a kit may include:
  • the kit may include:.
  • the kit may include:
  • the kit may contain:
  • a means or diagnostic kit for genetically detecting a mutation associated with the onset of Parkinson's disease and / or an alien associated with the onset of Parkinson's disease in particular from the group of PARK genes 1, 2,3,4 , 5,6,7, or 8 and the CYP2D6-B and GSTM1 gene loci
  • Embodiment 1 Rotigotine patch
  • mice For intoxication, mice are given 80 mg / kg of the neurotoxin 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) (in portions of 20 mg / kg at two-hourly intervals, group 3-6 in Figures 1 and 2), which causes approximately 50-60% of the neurons of the substantia nigra to degenerate (maximum degeneration in group 3 in
  • MPTP neurotoxin 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine
  • Rotigotine is administered daily at doses of 0.3, 1 or 3 mg / kg for 7 days as a so-called 'slow-release formulation' (see Example 2) (group 4-6 in Figures 1 and 2).
  • One group of MPTP-treated animals (group 3) receives rotigotine vehicle solution (see example 2 without rotigotine HCI) and serves as a reference.
  • Groups 1, 2 and 7 are used as controls, with group 1 receiving no treatment, group 2 being treated with the vehicle solutions for MPTP and rotigotine and group 7 receiving rotigotine exclusively.
  • the animals are killed, the brains are removed and frozen.
  • mice For intoxication, mice are given 80 mg / kg of the neurotoxin 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) (in increments of 20 mg / kg every 2 hours), which results in that about 50-60% of the neurons of the substantia nigra degenerate.
  • MPTP neurotoxin 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine
  • rotigotine is administered in doses of 0.3, 1 or 3 mg / kg as a so-called “slow-release formulation”. Diffusion and absorption latencies result in rotigotine being optimally available when MPTP is given.
  • the animals After 24 hours, the animals are killed and the brains are fixed. The brain sections are stained with FluoroJade to identify degenerating cells.
  • Immunohistochemical labeling of tyrosine hydroxylase serves to identify dopaminergic neurons.
  • the staining of the tyrosine hydroxylase gives no differences between treated and untreated animals; staining with FluoroJade shows a large number of degenerating neurons; however, the neurons are not completely removed yet; this suggests that cell death is apoptotic.
  • the number of degenerating neurons is about 50% lower after administration of rotigotine, which further demonstrates the neuroprotective property of the substance (Table 1).
  • Exemplary embodiment 5 Determination of the motor UPDRS score
  • the motor UPDRS score (part III of the UPDRS score) is determined by examining the patients according to criteria 18-31 given in the following Table 2, adding up the scores resulting from the respective criteria.
  • MOTOR TEST 18. Language: D O - Normal.
  • D 1 - Minimal facial expression could be a normal "poker face”.
  • D 3 Moderately reduced facial expressions; Lips open at times.
  • G 4 Masked or frozen face with severe or total missing expression; Lips are separated by 7 mm.
  • D D D D D D 2 Low amplitude persistent; or moderate amplitude, but occurring only intermittently.
  • ⁇ ⁇ ⁇ D G 3 Moderate amplitude, most of the time.
  • D D 0 missing.
  • D D 1 Lightweight; when moving, available.
  • D G 3 Moderate amplitude, maintaining posture and movement.
  • D G 4 Distinct amplitude; disturbing the food. 22.
  • N ROE LOE RUE LUE DD G ⁇ D ⁇ G ⁇ DD 0 - Missing.
  • ⁇ D D ⁇ D 1 Light or only detectable when activated by mirror-image or other movements.
  • D G 1 Slight deceleration and / or amplitude reduction.
  • G G 2 moderately restricted. Clear and early fatigue. Movement can occasionally be interrupted.
  • G D 3 severely limited. Delayed start of the movements or
  • G D 1 Slight deceleration and / or amplitude reduction.
  • G D 2 moderately restricted. Clear and early fatigue. Movement can occasionally be interrupted.
  • GD 4 - Can barely perform the task. 25. Rapidly changing movements of the hands: (Pronation- supination movements of the hands, vertical or horizontal, with the greatest possible amplitude, both hands simultaneously).
  • G G 1 Slight deceleration and / or amplitude reduction.
  • D 1 - Slow may need more than one try.
  • D 3 - tends to fall back and may need to try several times, but can get up without help.
  • D 4 - Can not get up without help.
  • D 1 Not quite upright, slightly bent position; could be normal in an elderly person.
  • D 2 moderately bent posture; clearly abnormal, can easily be tilted to one side.
  • D 3 - Heavily bent posture with kyphosis may be moderately inclined to one side.
  • Exemplary embodiment 6 In vitro conversion of a prodrug into the active substance
  • the microsome fraction containing the essential metabolizing enzymes is obtained by differential centrifugation; Alternatively, the cytoplasmic fraction can be obtained.
  • the sub-cellular fraction is suspended with a buffer to give a solution with a defined protein content.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft die Verwendung von Rotigotin oder seinen Salzen und Prodrugs zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe des dopaminergen Zelluntergangs bei Erkrankungen, die mit einem erhöhten dopaminergen Zelluntergang verbunden sind. Insbesondere betrifft die Patentanmeldung die Verwendung von Rotigotin als Arzneimittel zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson.

Description

Verwendung von Rotigotin zur Behandlung oder zur Prävention des dopaminergen Neuronenverlustes
Einleitung
Die Parkinson'sche Krankheit ist die Folge einer chronisch-fortschreitenden Degeneration von Neuronen, deren Ursache noch nicht völlig aufgeklärt ist. Sie wird klinisch manifest in Form der Kardinalsymptome Ruhetremor, Rigor, Bradykinesie und posturale Instabilität.
Als Medikamente zur Linderung der motorischen Symptome werden in erster Linie Levodopa, Dopaminagonisten, wie z.B. Rotigotin, Pramipexol, Bromocriptin, Ropinirol, Cabergoline, Pergolid, Apomorphin und Lisurid, Anticholinergika, NMDA-Antagonisten, ß-Blocker sowie der MAO-B-Inhibitor Selegelin und der COMT-Inhibitor Entacapone eingesetzt. Diese meisten dieser Wirkstoffe greifen in die dopaminerge und/oder cholinerge Signalkaskade ein und beeinflussen auf diese Weise symptomatisch die Parkinson-typischen Bewegungsstörungen.
Die bisherige Therapie der Parkinson'schen Krankheit setzt beim Eintreten der Kardinalsymptome ein. Eine Morbus Parkinson-Erkrankung gilt klinisch im allgemeinen als nachgewiesen, wenn mindestens zwei der vier Kardinalsymptome (Bradykinesie, Ruhetremor, Rigor und posturale Instabilität) zu finden sind und L-Dopa anspricht (Hughes, J Neurol Neurosurg Psychiatry 55,1992,181). Unglücklicherweise treten die motorischen Störungen bei Morbus Parkinson-Patienten aber erst auf, wenn ca. 70-80 % der dopaminergen Neurone in der Substanzia Nigra (SN) irreversibel geschädigt sind (Becker et äl, J Neurol 249, 2002, SuppI 3:111, 40; Hornykiewicz, Encyclopedia of Life Science 2001 , 1). Die Chance einer nachhaltigen Therapie zu diesem Zeitpunkt sind nur noch gering. Daher ist es wünschenswert, die Therapie so früh wie möglich einsetzen zu, lassen.
Aktuelle klinische Beobachtungen sowie anatomische und genetische Untersuchungen zeigen nun, dass sowohl die Diagnose von Morbus Parkinson-Patienten in frühen Stadien als auch die Identifizierung von Risikopatienten möglich ist. Als diagnostische Marker können dabei beispielsweise herangezogen werden:
- Biochemische Marker, wie Neuromelanin (Gerlach, Neurotox Res 5,2003, 35; WO 02/31499), S-100 beta (Muramatsu, Glia 42, 2003, 307), das alpha-Synuclein (WO 03/069332; WO 00/02053) oder das parkin-Protein (Sharma, Neurol Clin N Am 20,
2002, 759) sowie Semaphorin (Wo 03/007803)
- Genetische Marker, z.B. die Park-Gene 1-8 (Guttman, CMAJ 4, 2003, 168; WO 03/76658); CYP2D6-B (WO 03/012137), Chromosom 2q 36-37 (Pankratz, Am J Hum Gen 72, 2003,e-pub), a-Synuclein (Polymeropoulos, Science. 276, 1997, 2045) oder Mutationen in CYP2D6-B und GSTM1-Deletion (WO 03/012137).
- Bildgebende Verfahren, wie die Ultraschalluntersuchung der SN-Größe, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Verfahren (Becker et al, J Neurol 249, 2002, SuppI 3:lll, 40) oder MRI (Hutchinson M, Raff U., J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999 Dec; 67(6):815-8). - Bildgebende Verfahren wie PET oder SPECT (Prunier C. Bezard E, et al., Neuroimage. 2003 Jul;19(3):810-6).
- Sensorische Störungen oder Verhaltensauffälligkeiten, wie Schlaf- und Riechstörungen, insbesondere Schlafstörungen vom Typ der ,REM Sleep Behavior Disorder', (Henderson, J Neurol Neurosurg Psychiatry 74, 2003, 956) oder kognitive Abnormalitäten (Rammsayer, Int J Neurosci. 91 ,1997,45).
- Organische Probleme, wie Obstipation (Krygowska-Wajs, Funct Neurol 15,2000,41).
- Depression (Camicioli R. Drugs Today (Bare). 2002 Oct; 38(10): 677-86).
- Kurzfristige Bewegungsanomalien, wie z.B. Chorea oder orthostatische Auffälligkeiten
- Kombinationen aus oben genannten Markern (Stern, Annais of Neurol 56, 2004, 169)
Dadurch eröffnet sich die Chance, den Krankheitsprozess zu einem Zeitpunkt zu beeinflussen, zu dem noch mehr Neurone vorhanden sind, als zum Zeitpunkt des Auftretens mehrerer motorischer Kardinalsymptome der Parkinson'schen Krankheit und damit eine quantitativ höhere Anzahl von Neuronen zu schützen. Eine Gabe eines effektiven Neuroprotektivums zu einem frühen Stadium lässt erwarten, dass der
Krankheitsprozess deutlich verzögert werden kann: Je früher eine Therapie einsetzen kann, umso höher sind die Chancen eine langanhaltende Verhinderung des Beginns der die Lebensqualität einschränkenden Symptome zu erreichen. Es besteht daher der Bedarf an Arzneimitteln, die nicht nur die dopaminerge Übertragung beeinflussen und die Symptomatik der Parkinson'schen Krankheit in fortgeschrittenen Stadien lindern können, sondern die den fortschreitenden Untergang d paminerger Neuronen in frühen, motorisch weitgehend asymptomatischen Parkinsonstadien umkehren, verhindern oder zumindestens deutlich verlangsamen können (Dawson, Nature Neuroscience Supplement 5, 2002, 1058).
Rotigotin [(-)-5,6,7,8-Tetrahydro-6-[propyl[2-(2-thienyl)ethyl]amino]-1-naphthol] ist aus dem Stand der Technik als Dopaminagonist und rein symptomatisches Morbus Parkinson-Therapeutikum bekannt. Die WO 02/089777 beschreibt beispielsweise die transdermale Gabe von Rotigotin bei Parkinson-Patienten und die damit verbundene Verbesserung des UPDRS (Unified Pärkinson's "Disease Rating Scale)-Scores. Der UPDRS-Score ist ein wichtiges Instrument zur Diagnose und zum Monitoring der Progression bzw. der Therapie von Morbus Parkinson-Patienten (Fahn S, Elton RL, Members of the UPDRS Development Committee (1987) Unified Pärkinson's Disease Rating Scale. In: Fahn, S, CD Marsden, DB Calne, M Goldstein (eds) Recent Devlopments in Pärkinson's Disease. Vol II. Macmillan Healthcare Information, Florham Park (NJ), pp 153-163, 293-304). Allerdings wird mit dem UPDRS-Score lediglich der Effekt eines Wirkstoffs auf die Parkinson-Symptomatik erfasst. Er erlaubt keine Aussagen darüber, ob ein Wirkstoff den der Symptomatik zugrunde liegenden dopaminergen Zelluntergang beeinflusst.
Metman et al (Clin Neuropharmacol 24,2001 , 163) beschreiben ebenfalls die Wirkung von Rotigotin auf Parkinson-assoziierte Bewegungsstörungen. Die behandelten Patienten hatten bereits ausgeprägte Dyskinesien, die durch Rotigotin-Gabe verbessert wurden.
Aus dem Stand der Technik ist Rotigotin somit als Dopamin-Agonist zur symptomatischen Behandlung von Morbus Parkinson bekannt. Rein symptomatisch wirkende Parkinson- Arzneimittel versprechen jedoch bei der vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson keinen Vorteil, da sie keinen Einfluß auf den dopaminergen Zelluntergang und auf das Fortschreiten bzw. die Ausprägung der Krankheit haben.
Experimentelle Untersuchungen zeigten nun aber überraschend, dass das bisher nur zur symptomatischen Therapie der Parkinson'schen Krankheit eingesetzte Rotigotin neuroprotektive Eigenschaften besitzt, bzw. die regenerative Kapazität neuronaler Elemente fördert, so daß Rotigotin als Arzneimittel bzw. Prophylaktikum zur Verhinderung des dopaminergen Zellverlusts, auch und insbesondere in sehr frühen Stadien der Parkinson'schen Krankheit oder bei Risikokandidaten eingesetzt werden kann.
Abbildungen
Abbildung 1 zeigt repräsentative Beispiele für die neuroprotektive Wirkung von Rotigotin gemessen an der Dichte der Dopamin-Transporter als Indiz für die Dichte der verbliebenen Nervenendigungen im Striatum
Die Gruppen 1-7 wurden wie folgt behandelt: Gruppe 1 : unbehandelte Kontrolle; Gruppe 2: Kontrolle behandelt mit Vehikellösung für Rotigotin und MPTP; Gruppe 3: MPTP-Behandlung; Gruppe 4: MPTP-Behandlung plus Rotigotin 0.3 mg/kg; Gruppe 5: MPTP-Behandlung plus Rotigotin 1.0 mg/kg; Gruppe 6: MPTP-Behandlung plus Rotigotin 3.0 mg/kg; Gruppe 7: Behandlung nur mit Rotigotin (3.0 mg/kg)
Abbildung 2 zeigt die Dopamin-Transporter (DAT) Bindung im dorsalen und ventralen Teil des Striatums in verschiedenen Gruppen durch Quantifizierung der DAT-Dichte nach einem Experiment wie in Abbildung 1 illustriert. Die Balkendiagramme 1-7 entsprechen den in Abbildung 1 wiedergegebenen Gruppen 1-7. Die mit * gekennzeichneten Gruppen zeigten einen signifikanten Abfall in der DAT Bindung im Vergleich zur Kontrollgruppe 2. Die mit # gekennzeichneten Gruppen wiesen einen signifikanten Erhalt der DAT Bindung im Vergleich mit der MPTP-behandelten Gruppe 3 auf.
Beschreibung der Erfindung
Apoptotische Vorgänge sollen beim Untergang dopaminerger Neurone in der Parkinson- Pathogenese eine wichtige Rolle spielen (Barzilai, Cell Mol Neurobiol 21 , 2001 , 215). Es werden daher neuroprotektive Substanzen gewünscht, die den dopaminergen Zelluntergang stoppen oder sogar umkehren können. Als prädiktiv für die geforderten neuroprotektiven Eigenschaften gilt dabei das MPTP-Modell (Dawson, Nature Neuroscience Supplement 5, 2002, 1058). Rotigotin zeigt sowohl in einem akuten wie in einem subakuten MPTP-Modell überraschend das gewünschte pharmakologische Profil. Die Untersuchungsergebnisse legen nahe, dass mit Rotigotin apoptotische Prozesse verhindert werden.
Rotigotin zeigt beispielsweise neuroprotektive Wirkung in einem Parkinsonmodell der Maus: Nach akuter Gabe von MPTP, das bei Menschen wie bei Affen ein Parkinson- Syndrom erzeugt, wurde zum einen die Anzahl der in der akuten Phase degenerierenden Neurone gemessen (Tabelle 1) und zum anderen die funktionelle Integrität des Striatums in der subaktuen Phase durch Bestimmung der Dichte des Dopamin-Transporters in den terminalen Nervenendigungen erfasst (Abbildungen 1 und 2). In beiden Fällen konnte gezeigt werden, dass Rotigotin neuroprotektiv wirksam war: Zum einen war die Anzahl degenerierender Neurone im Mesenzephalon nach der Gabe von Rotigotin verringert und zum anderen war die dopaminerge Innervation des Striatums nahezu vollständig erhalten bzw. wieder hergestellt.
Tabelle 1: Anzahl degenerierender Neurone bei der Maus, dargestellt mit FluoroJade Färbung
Figure imgf000006_0001
In einer Pilotstudie wurde auch die neuroprotektive Wirkung von Rotigotin an Affen untersucht.
In dem verwendeten Modell, das den progressiven Verlauf der Parkinson'schen Erkrankung an Primaten widerspiegelt, wurden Affen (Makaken) unterschwellig-toxische Dosen von MPTP über mehrere Tage injiziert. Die Parkinson-Symptomatik entwickelte sich in dem Modell über einen Zeitraum von ca 2 Wochen. Sobald ein bestimmter Grad der Schädigung erreicht war, wurden tägliche Injektionen von Rotigotin in einer Formulierung vorgenommen, die einen kontinuierlichen Plasmaspiegel über 24 h erzeugt. Die Injektionen von MPTP wurden gestoppt, sobald die motorische Aktivität um einen bestimmten Grad vermindert war (ca 5 Tage später). Das Verhalten der Tiere wurde täglich bewertet. Sechs Wochen nach Beginn der MPTP-Appiikation wurden die Injektionen von Rotigotin gestoppt und die Tiere wurden für weitere zwei Wochen ohne Behandlung beobachtet. Es wurde beobachtet, daß die motorische Aktivität der Tiere unter Behandlung und auch in der folgenden Auswaschphase deutlich verbessert war.
Am Ende der Rotigotin-Applikation bzw. am Ende der Auswaschphase wurde je eine Gruppe von Tieren getötet und der Zustand der Basalganglien histologisch und biochemisch untersucht. Die Dichte der Nervenendigungen im Striatum war gegenüber den unbehandelten Tieren deutlich erhöht. Der Gehalt an Pre-Pro-Enkephalin, ein
Indikator für die intakte Vernetzung im 'indirect pathway' der Basalganglien, zeigte nach der Behandlung und nach der Auswaschphase eine Tendenz zur Normalisierung.
Die Resultate zeigen, daß das neuroprotektive Potential von Rotigotin auch in einem Primatenmodel von Parkinson'scher Erkrankung nachgewiesen werden kann. Damit kann eine neuroprotektive Wirkung auch beim Menschen angenommen werden.
Mit Rotigotin wurde damit der Therapie ein Wirkstoff zur Verfügung gestellt, der in idealer Weise zur Herstellung eines Arzneimittels, bzw. Prophylaktikums.zur Prävention des dopaminergen Neuronenverlustes bei neurodegenerativen Erkrankungen geeignet ist.
Ein Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist daher die Verwendung von Rotigotin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention des dopaminergen Neuronenverlusts bei Patienten, die an einer neurodegenerativen Erkrankung leiden, die mit einem erhöhten dopaminergen Zelluntergang verbunden ist oder die ein erhöhtes Risiko eines erhöhten dopaminergen Zelluntergangs aufweisen.
Ein erhöhter dopaminerger Neuronenverlust tritt regelmäßig bei Morbus Parkinson- Patienten auf, wird jedoch auch häufig bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen, z.B. bei alpha-Synucleopathien oder der Huntington'schen Erkrankung sowie bei REM- Schlafstörungen und Störungen des Geruchssinns beobachtet.
Im Vergleich zur bisherigen Anwendung von Rotigotin, die auf die rein symptomatische Behandlung von Morbus Parkinson-Patienten mit Bewegungsstörungen beschränkt war, wird als neues Anwendungsgebiet insbesondere die prophylaktische Behandlung von Individuen erschlossen, die sich in einem Frühstadium der Parkinson'schen Erkrankung befinden, bzw. die für Morbus Parkinson auf Grund genetischer oder anderer Risiken prädisponiert sind. Wie bereits weiter oben beschrieben, profitieren solche Individuen besonders von der neuroprotektiven Wirkung von Rotigotin, da durch die Rotigotin-Gabe der dopaminerge Zellverlust zu einem Zeitpunkt gestoppt oder verlangsamt wird, zu dem noch eine höhere Zahl dopaminerger Neuronen vorhanden ist, als dies bei Patienten der Fall ist, die bereits motorische Symptome aufweisen.
Ein Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von Rotigotin oder seinen Salzen und Prodrugs als Arzneimittel zur vorbeugenden Behandlung des dopaminergen Zellverlusts von Individuen, bei denen vor Eintritt der vorbeugenden Behandlung wenigstens drei der vier Morbus Parkinson-Kardinalsymptome aus der Gruppe Bradykinesie, Rigor, Ruhetremor und posturale Instabilität noch nicht, nur rudimentär oder partiell vorhanden sind.
Die Individuen können dabei auch gesund scheinende Individuen sein, deren genetische oder epidemische Prädisposition kein erhöhtes Risiko einer Parkinson-Erkrankung erkennen lassen.
Für eine Rotigotin-Behandlung in Frage kommen aber insbesondere Individuen mit erhöhtem Risiko für Morbus Parkinson oder aber Patienten, bei denen klinische, klinischchemische oder klinisch-pysikalische Morbus Parkinson-Frühsymptome nachweisbar sind, ohne dass diese Patienten jedoch bereits zwei oder mehrere der Kardinalsymptome der Parkinson'schen Krankheit aufweisen.
Schließlich kann Rotigotin als Neuroprotektivum auch dann angewendet werden, wenn die Diagnose nicht eindeutig ist, aber eine Entwicklung einer Symptomatik in Richtung Parkinson-ähnlicher Neurodegeneration erwarten lässt.
Der Prävention des neuronalen dopaminergen Zellverlusts bedürfen insbesondere
(a) Individuen mit einem erhöhten Risiko für Morbus Parkinson oder
(b) Individuen mit Frühsymptomatik für Morbus Parkinson
Die Begriffe „Morbus Parkinson" und „Parkinson'sche Krankheit" werden in dieser Patentanmeldung als Synonyme verwendet und umfassen idiopathischen und genetischen Parkinson. Davon abzugrenzen ist das sogenannte Parkinson-Plus-Syndrom sowie der sekundäre Parkinsonismus.
Unter dem Begriff „Kardinalsymptome" von Morbus Parkinson werden in dieser Patentanmeldung eines oder mehrere der Symptome Bradykinesie, Rigor, Ruhetremor und posturale Instabilität verstanden.
Unter „Individuen mit einem erhöhten Risiko für Morbus Parkinson" werden in dieser Patentanmeldung insbesondere Individuen verstanden, die noch keine nachweisbaren Symptome der Parkinson'schen Krankheit aufweisen, die aber bestimmte Risikofaktoren aufweisen.
Solche Risikofaktoren können genetische Mutationen sein (Nussbaum NEJM 348,2003, 25). Beispielsweise wird das Parkin-Gen auf Chromosome 6q25.2-27 (PARK2) assoziiert mit juvenilem Parkinsonismus und tritt in Familien mit autosomal rezessiver Parkinson- Vererbung verstärkt auf (Matsumine, Am. J. Hum. Genet, 60, 1997, 588; Kitada, Nature 392, 1998, 605; Abbas, Hum. Mol. Genet. 8, 1999, 567; Tassin, Am. J. Hum. Genet., 63, 1998, 88 und Lucking, N. Engl. J. Med. 342, 2000, 1560-7). Weitere Gen-Loci, z.B. PARK6 and PARK7 wurden ebenfalls vermehrt in Familien mit juveniler, rezessiv vererbter Parkinson'schen Krankheit gefunden (Valente, Am. J. Hum. Genet. 68,
2001,895; van Dujin, Am. J. Hum. Genet. 69, 2001 , 629). Das PARK8-Gen wird hingegen mit dem späten Auftreten von Morbus Parkinson assoziiert (WO 03/076658). Mutationen im alpha-synuclein-Gen (PARK1) wurden in Familien mit juvenilem, autosomal dominant vererbtem Morbus Parkinson nachgewiesen (Polymeropoulos, Science 276,1997, 2045).
Neben genetischen Prädispositionen können auch Umwelteinflüsse, wie die starke Exposition z.B. mit Insektiziden (Vanacore, Neurol Sei., Sep;23 SuppI 2, 2002, S119) Risikofaktoren darstellen.
Unter „Individuen mit Parkinson-Frühsymptomatik" werden in dieser Patentanmeldung insbesondere solche Individuen verstanden, bei denen mindestens drei der vier Kardinalsymptome (Rigor, Ruhetremor, Bradykinesie und posturale Instabilität) noch nicht, nur rudimentär oder partiell vorhanden sind, die aber diagnostisch nutzbare klinische, klinisch-biochemische und/oder klinisch-pysikalische Frühsymptome aufweisen. Klinisch-biochemische Marker können Veränderungen des alpha-Synuclein oder Neuromelanin-Musters (WO 02/31499) sein. Solche Veränderungen können z.B. beruhen auf der Expression genetischer Varianten z.B. des alpha Synucleins. der Entstehung von Aggregaten oder Filamenten, z.B. des alpha-Synucleins oder der verstärkten Freisetzung aus zellulären Speichern, z.B. aus dem Cytoplasma untergehender Zellen, wie beim Neuromelanin.
Klinisch-physikalische Frühsymptome können strukturelle oder funktionelie Änderungen des Gehirns sein, die sich beispielsweise physikalisch durch PET- und SPECT-Studien oder durch transkranielle Sonographie (Becker, J Neurol 249, SuppI 3, 2002, 111/40; Prunier C, et al., Neuroimage. 2003 Jul;19(3):810-6) nachweisen lassen.
Klinische Frühsymptome können Riechstörungen, Depressionen, Obstipation, Störungen visueller und kognitiver Funktionen oder bestimmte Formen von Schlafstörungen, insbesondere vom Typ der „REM Sleep Behavior Disorders" sein, wobei zur
Frühdiagnose auch eine Mischung verschiedener Tests herangezogen werden kann (Becker, J Neurol 249, SuppI 3, 2002, 111/40; Stern, Annais of Neurol 56, 2004, 169).
Wie bereits weiter oben diskutiert, sind zum Zeitpunkt des ersten Auftretens von mindestens zwei der vier Kardinalsymptome bereits ca 70-80% der dopaminergen
Neuronen der Substantia nigra untergegangen. Um das überraschende neuroprotektive Potenzial von Rotigotin effektiv zu nutzen, setzt die prophylaktische Behandlung der Patienten daher bevorzugt in einem Stadium ein, in dem die Patienten einen geringeren Verlust dopaminerger Zellen der Substantia Nigra (SN) aufweisen. Bevorzugt werden daher Individuen mit Rotigotin behandelt, die erst eines oder noch keines der Kardinalsymptome der Parkinson'schen Krankheit in deutlich ausgeprägter Form ■ aufweisen.
Bevorzugt werden Individuen behandelt, die einen dopaminergen Zellverlust in der SN von weniger als 70 %, 60%, 50% und besonders bevorzugt von weniger als 40%, 30%, 20% oder 10% aufweisen.
Als Hilfsmittel zur Diagnose und zur Therapiekontrolle bei motorisch bereits auffälligen Patienten können zwei Scores herangezogen werden: Der UPDRS-Score und der Hoehn und Yahr-Score. In einem bevorzugten Aspekt der Erfindung weist das prophylaktisch mit Rotigotin behandelte Patientenkollektiv einen modifizierten Hoehn und Yahr-Score von 0 bis 2, besonders bevorzugt von 0 bis 1 und ganz besonders bevorzugt von 0 auf.
Tabelle 2: Modifizierte Stadienbestimmung nach Hoehn, The natural history of Pärkinson's disease in the pre-levodopa and post-levodopa eras. Neurologic Clinics 10, 1992, 331
Stadium 0 = Keine Anzeichen der Erkrankung.
Stadium 1 = Einseitige Erkrankung.
Stadium 1.5 = Einseitige und axiale Beteiligung.
Stadium 2 = Beidseitige Erkrankung ohne Gleichgewichtsstörung.
Stadium 2.5 = Leichte beidseitige Erkrankung mit Ausgleich beim Zugtest.
Stadium 3 = Leichte bis mäßige beidseitige Erkrankung: leichte Haltungsinstabilität; körperlich unabhängig.
Stadium 4 = Starke Behinderung; kann noch ohne Hilfe laufen oder stehen.
Stadium 5 = Ohne Hilfe an den Rollstuhl gefesselt oder bettlägerig.
Üblicherweise werden Patienten mit einem UPDRS-Score, Teil III (siehe Ausführungsbeispiel 5) von mindestens 10 als für die dopaminerge Therapie in Frage kommend eingestuft. Das zur Nutzung der neuroprotektiven Wirkung von Rotigotin geeignete Patientenkoilektiv weist aber bevorzugt einen sehr niedrigen oder nicht nachweisbaren motorischen UPDRS-Score (Teil III) auf. Im Sinne der vorliegenden Erfindung sollte die vorbeugende Behandlung mit Rotigotin daher bevorzugt bei Patienten erfolgen, die einen UPDRS Motor-Score von weniger als 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 oder 1 aufweisen. Besonders bevorzugt weisen die Patienten noch keinerlei motorische Störungen auf.
Die Begriffe „Prävention", „Prophylaxe" und „vorbeugende Behandlung" werden in dieser Patentanmeldung als Synonyme verwendet. Sie umfassen die Gabe eines Arzneimittels an Individuen, bei denen ein dopaminerger Zellverlust zu erwarten oder bereits aufgetreten ist. Dies sind insbesondere Patienten, bei denen mindestens drei der vier Kardinalsymptome von Morbus Parkinson (Rigor, Ruhetremor, Bradykinesie, posturale Instabilität) noch nicht, nur rudimentär oder partiell vorhanden sind, um das Auftreten oder die signifikante Ausprägung der motorischen Symptomatik der Parkinson'schen Krankheit und/oder weiteren dopaminergen Neuronenverlust, insbesondere in der Substantia nigra, zu verhindern oder zu verzögern. Bevorzugt weisen die prophylaktisch zu behandelnden Individuen noch keines der Kardinalsymptome in deutlich ausgeprägter Form vor. Die prophylaktisch zu behandelnden Individuen weisen bevorzugt einen UPDRS-Score von weniger als 10, weniger als 9, 8, 7 oder 6 und besonders bevorzugt weniger als 5,4,3,2 oder 1 auf.
Unter „Prodrugs" von Rotigotin werden in dieser Patentanmeldung insbesondere Verbindungen verstanden, die im menschlichen Körper, insbesondere im Plasma oder beim Durchtritt durch Haut oder Schleimhaut in therapeutisch effektiver Menge zu Rotigotin gespalten, umgesetzt oder metabolisiert werden.
Rotigotin hat die Formel
Figure imgf000012_0001
Als Prodrug kommen daher insbesondere Derivate der phenolischen Hydroxygruppe in Frage, z.B. Ester, z.b. Arylcarbonylester, Alkylcarbonylester oder Cycloalkylcarbonylester, insbesondere Alkylcarbonylester und Cycloalkylcarbonylester mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; Carbonate; Carbamate; Acetale; Ketale; Acyloxyalkylether; Phosphate; Phosphonate; Sulfate; Sulfonate; Thiocarbonylester; Oxythiocarbonylester; Thiocarbamate; Ether und Siiylether.
Der Begriff „Alkylcarbonylester" umfasst Verbindungen, in denen jeweils das Sauerstoffatom des Rotigotins an die Gruppe -C(O)-Alkyl gebunden ist.
Der Begriff „Cycloalkylcarbonylester" umfasst Verbindungen, in denen jeweils das Sauerstoffatom des Rotigotins an die Gruppe -C(O)-Cycloalkyl gebunden ist. Der Begriff „Arylcarbonylester" umfasst Verbindungen, in denen jeweils das Sauerstoffatom des Rotigotins an die Gruppe -C(O)-Ary! gebunden ist.
Der Begriff „Carbonate" umfasst Verbindungen, in denen jeweils das Sauerstoffatom des Rotigotins an die Gruppe -C(O)-O-R gebunden ist.
Der Begriff „Carbamat" umfasst Verbindungen, in denen jeweils das Sauerstoffatom des Rotigotins an die Gruppe -C(O)-NRR1 , -C(O)-NH-R1 oder -C(O)-NH2 gebunden ist.
Der Begriff „Acetal" umfasst Verbindungen, in denen jeweils das Sauerstoffatom des Rotigotins an die Gruppe -CH(OR)R1 gebunden ist.
Der Begriff „Ketal" umfasst Verbindungen, in denen jeweils das Sauerstoffatom des Rotigotins an die Gruppe -C(OR)R1 R2 gebunden ist.
Der Begriff „Acyloxyalkylether" umfasst Verbindungen, in denen jeweils das Sauerstoffatom des Rotigotins an die Gruppe -CHR-O-C(O)-R1 oder CH2-O-C(O)-R1 gebunden ist.
Der Begriff „Phosphaf umfasst Verbindungen, in denen jeweils das Sauerstoffatom des Rotigotins an die Gruppe -P(O2H)OR gebunden ist.
Der Begriff „Phosphonat" umfasst Verbindungen, in denen jeweils das Sauerstoffatom des Rotigotins an die Gruppe -P(O2H)R gebunden ist.
Der Begriff „Sulfat" umfasst Verbindungen, in denen jeweils das Sauerstoffatom des Rotigotins an die Gruppe -S(O)2OR gebunden ist.
Der Begriff „Sulfonat" umfasst Verbindungen, in denen jeweils das Sauerstoffatom des Rotigotins an die Gruppe -S(O)2R gebunden ist.
Der Begriff „Thiocarbonylester" umfasst Verbindungen, in denen jeweils das Sauerstoffatom des Rotigotins an die Gruppe -C(=S)-R gebunden ist. Der Begriff „Oxythiocarbonylester" umfasst Verbindungen, in denen jeweils das Sauerstoffatom des Rotigotins an die Gruppe -C(=S)-O-R gebunden ist.
Der Begriff „Thiocarbamat" umfasst Verbindungen, in denen jeweils das Sauerstoffatom des Rotigotins an die Gruppe -C(=S)-N-RR1 , -C(=S)-NH-R1 oder -C(=S)-NH2 gebunden ist.
Der Begriff "Ether" umfasst Verbindungen, in denen jeweils das Sauerstoffatom des Rotigotins an die Gruppe -R gebunden ist.
In den obigen Definitionen der Prodrugs sind R, R1 R2 jeweils unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl, und bevorzugt aus der Gruppe C1-6 Alkyl, C3-10 Cycloalkyl, und Phenyl.
R3 ist Alkyl, insbesondere C1 -6 Alkyl.
"Alkyl" kann eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe sein, die vorzugsweise 1 bis 10 C-Atome, besonders bevorzugt 1 bis 6 C-Ator e aufweist. Alkylgruppen können zusätzlich mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, beispielsweise mit Halogen.
„Cycloalkyl" ist eine Alkylgruppe, die nur aus reinen ringbildenden C-Atomen bestehen kann oder optional weitere verzweigende C-Atome tragen kann. Bevorzugte Kettenlängen sind 3-10, besonders bevorzugt 4-8 oder 4-6 C-Atome.
"Aryl" ist bevorzugt Phenyl. Phenyl kann gegebenenfalls zusätzlich in einer oder mehreren Positionen substituiert sein, z.B. mit Alkoxy, Alkyl, Halogen oder Nitro.
Die Herstellung von Prodrugs durch Reaktion von Rotigotin mit entsprechenden reaktiven Vorstufen wie Säurechloriden, Säureanhydriden, Carbamylchloriden, Sulfonylchloriden etc. ist dem Fachmann auf dem Gebiet der klinischen Chemie bekannt und lässt sich der einschlägigen Fachliteratur entnehmen. Beispiele für Literaturstellen sind Bundgaard: Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985; Higuchi und Stella: Pro-drugs as novel drug delivery Systems in American Chemical Society, Washington DC, 1975; Sloan: Prodrugs - Topical and Ocular Drug Delivery, Ed: M. Dekker, 1992; Röche: Design of biopharmaceutical properties through prodrugs and analogs, Washington, DC, 1977.
Verschiedene Prodrugs des Razemats von Rotigotin (N-0437) sind beispielsweise beschrieben in Den Haas et al, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 342, 1990, 655; Den Haas et al, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 341, 1990, 186 und Den Haas et al, J Pharm Pharmacol 43, 1991,11.
Die grundsätzliche Eignung eines Rotigotin-Derivats als Prodrug kann bestimmt werden, indem die jeweilige Verbindung unter definierten Bedingungen mit einem Enzymcocktail, einem Zellhomogenisat oder einer enzymhaltigen Zellfraktion inkubiert wird und das entstehende Rotigotin gemessen wird. Eine geeignete Enzymmischung ist beispielsweise enthalten in der S 9-Leberpräparation der Firma Gentest, Woburn, Ma, USA.
Alternativ kann eine Inkubation mit Frischblut oder Plasma oder aber eines Homogenates der Unterhaut erfolgen, um eine leberunabhängige Metabolisierung der Prodrugs zur Wirkkomponente zu demonstrieren. Für transdermale Applikation ist eine in vitro Untersuchung der Permeation an exzidierter Haut notwendig. Der endgültige Nachweis der Eignung und potentiellen Wirksamkeit in den Krankheitsmodellen erfolgt durch eine Bestimmung des aus dem Prodrug gebildeten 2-N-Propylamino-5-hydroxytetralins im Plasma.
In-vivo sollte ein Prodrug soviel Rotigotin freisetzen, dass eine therapeutisch/prophylaktisch effektive steady-state Konzentration Rotigotin im Plasma erreicht wird. Als effektive Konzentrationen werden dabei im allgemeinen Rotigotinkonzentrationen zwischen 0.01 und 50 ng/mL, bevorzugt zwischen 0.05 ng und 20 ng/mL und besonders bevorzugt zwischen 0.1 und 10 ng/mL Plasma angesehen.
Rotigotin ist das S(-)-Enantiomer von 5,6,7,8-Tetrahydro-6-[propyl[2-(2-thienyl)ethyl] amino]-1-naphthol. Dies bedeutet, dass der Anteil des in Parkinsonmodellen inaktiven (R)- Enantiomers im Arzneimittel erfindungsgemäß gering ist. Das (R)-Enantiomer liegt bevorzugt mit einem Anteil von < 10 Mol%, besonders bevorzugt mit einem Anteil von < 2 Mol% und ganz besonders bevorzugt mit einem Molanteil von < 1 %, bezogen auf die Gesamtmenge Rotigotin, im Arzneimittel vor. Rotigotin und seine Prodrugs können als freie Basen oder in Form der physiologisch akzeptablen Salze, z.B. in Form des Hydrochiorids, im Arzneimittel vorliegen.
„Physiologisch akzeptable Salze" schließen nicht-toxische Additionssalze des Rotigotins mit organischen oder anorganischen Säuren ein. Ein bevorzugtes Beispiel eines geeigneten Salzes ist das HCI Salz.
Zur Verabreichung von Rotigotin und seinen Prodrugs stehen verschiedene Applikationswege zur Verfügung, die der Fachmann je nach Bedarf, Zustand und Alter des Patienten, erforderlicher Dosierung und gewünschtem Applikationsintervall auswählen und anpassen kann.
Eine bevorzugte Art der Verabreichung von Rotigotin ist die transdermale Gabe. Die Darreichungsform kann grundsätzlich ausgewählt sein aus z.B. Salbe, Paste, Spray, Folie, Pflaster oder einer iontophoretischen Vorrichtung.
Bevorzugt wird Rotigotin dabei in Pflasterform auf die Haut des Patienten gebracht, wobei der Wirkstoff bevorzugt in einer Matrix aus adhesivem Polymer, z.B. einem selbstklebendem adhesivem Polysiloxan, vorliegt. Beispiele für geeignete transdermale Formulierungen finden sich in WO 99/49852, WO 02/89777, WO 02/89778,
WO 2004/058247 und WO 2004/012721 sowie in Ausführungsbeispiel 1. Eine solche Darreichungsform ermöglicht die Einstellung eines weitgehend konstanten Plasmaspiegels und damit eine konstante dopaminerge Stimulation über das gesamte Applikationsintervail (WO 02/89778; Metman, Clinical Neuropharmacol. 24, 2001, 163).
Wird dagegen ein Arzneimittel in Form einer subkutanen oder intramuskulären Depotform gewünscht, kann das Rotigotin beispielsweise als Salzkristall, z.B. als kristallines Hydrochlorid, in einem hydrophobem, wasserfreiem Medium suspendiert und injiziert werden, wie in WO 02/15903 und Ausführungsbeispiel 2 beschrieben.
Rotigotin kann grundsätzlich auch in Form von Mikrokapseln, Mikropartikeln oder Implantaten auf Basis bioabbaubarer Polymere, wie beispielsweise in WO 02/38646 beschrieben, verabreicht werden. Andere denkbare Formen der Verabreichung von Rotigotin und seinen Prodrugs sind transmukosale Formulierungen, z.B. Sublingualsprays, rektale Formulierungen oder Aerosole zur pulmonalen Verabreichung.
Geeignete Dosierungen von Rotigotin liegen zwischen 0,05 und ca. 50 mg/Tag, wobei vorzugsweise Tagesdosen zwischen 0,1 und 40 mg und insbesondere zwischen 0,2 und 20 mg/Tag verabreicht werden. Dabei kann die Dosierung einschleichend erfolgen, das heißt, die Behandlung kann gegebenenfalls mit niedrigen Dosierungen beginnen, die dann bis zur Erhaltungsdosis gesteigert werden.
Dem Fachmann ist klar, dass das Dosierungsintervall in Abhängigkeit von der applizierten Menge, der Applikationsart und dem Tagesbedarf des Patienten variieren kann. So kann eine transdermale Applikationsform beispielsweise zur einmal täglichen, dreitägigen oder siebentägigen Verabreichung konzipiert sein, während ein subkutanes oder intramuskuläres Depot Injektionen beispielsweise im Ein-, Zwei- oder Vierwochen- Rhythmus ermöglichen kann.
In der neuroprotektiven Arzneiform können neben Rotigotin noch andere Wirkstoffe vorliegen, die die Progression des dopaminergen Zellverlusts verhindern.
Beispiele hierfür sind antiapoptotisch wirksame Substanzen (Minocycline, FK-506, Cyclosporin A, zVAD) sowie Neurotrophine, wie z.B. der Glial-cell-derived neurotrophic factor (GDNF).
In einem Kombinationspräparat kann eine sequentielle Gabe beispielsweise erreicht werden, indem eine Darreichungsform, z.B. eine orale Tablette, zwei unterschiedliche Schichten mit differierendem Freisetzungsprofil für die verschiedenen pharmazeutisch aktiven Bestandteile aufweist. Dem Fachmann ist klar, dass im Kontext der vorliegenden Erfindung verschiedene Darreichungsformen und Applikationsschemata denkbar sind, die alle Gegenstand der Erfindung sind.
Ein weiterer Gegenstand der Anmeldung ist ein Kit zur Frühdiagnose und Behandlung von Morbus Parkinson. Ein solches Kit enthält (a) ein Diagnostikum, dass die Diagnose von Morbus-Parkinson bzw. der Veranlagung zur Erkrankung an Morbus Parkinson in einem frühen oder asymptomatischen Stadium ermöglicht sowie (b) eine pharmazeutische Formulierung umfassend Rotigotin, seine Salze oder Prodrugs zur Behandlung oder Prophylaxe von dopaminergem Zellverlust.
Beispielsweise kann ein solches Kit umfassen:
(a) ein Mittel oder Diagnosekit zum Nachweis von Neuromelanin
(b) eine pharmazeutische Formulierung enthaltend Rotigotin, seine Salze und Prodrugs
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann das Kit enthalten: .
(a) ein Mittel oder ein Diagnosekit zum Nachweis von Semaphorin 3
(b) eine pharmazeutische Formulierung enthaltend Rotigotin, "seine Salze und Prodrugs
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung, kann das Kit enthalten:
(a) ein Mittel oder ein Diagnosekit zum Nachweis von alpha-Synuclein und/oder seinen Aggregaten
(c) eine pharmazeutische Formulierung enthaltend Rotigotin, seine Salze und Prodrugs
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann das Kit enthalten:
(a) ein Mittel oder ein Diagnosekit zum genetischen Nachweis einer mit dem Auftreten von Morbus-Parkinson verbundenen Mutation und/oder eines mit dem gehäuften Auftreten von Morbus Parkinson assoziierten Alieis, insbesondere aus der Gruppe der PARK-Gene 1 ,2,3,4,5,6,7, oder 8 sowie der CYP2D6-B und GSTM1-Genloci
(b) eine pharmazeutische Formulierung enthaltend Rotigotin, seine Salze und Prodrugs.
Ausführungsbeispiele:
Ausführungsbeispiel 1 : Rotigotin-Pflaster
1.8 g Rotigotin (freie Base) werden in 2.4 g Ethanol gelöst und zu 0.4 g Kollidon 90F (gelöst in 1g Ethanol) gegeben. Diese Mischung wird zu einer 74%igen Lösung von Silikonpolymeren (8.9 g BioPSA 7-4201 + 8.9 g BIO-PSA 7-4301 [Dow Corning]) in Heptan gegeben. Nach Zugabe von 2.65 g Petrolether wird die Mischung für 1 Stunde bei 700 UpM gerührt um eine homogene Dispersion zu erhalten. Nach Laminierung auf Polyester wurde bei 50°C getrocknet. Das Pflastergewicht betrug schließlich 50 g/cm2.
Ausführungsbeispiel 2: Rotigotin-Depotsuspensionen
(a) 1411 ,2 g Miglyol 812 wurde in eine Duran Flasche eingewogen. 14,4 g Imwitor 312 wurde dem Miglyol zugegeben und im Anschluß für 30 Minuten unter Rühren auf 80°C erwärmt. Die klare Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und gefiltert.
(b) 1188 g der unter (a) hergestellten Lösung wurde in einen Glaslaborreaktor überführt, 12 g Rotigotin zugesetzt und für 10 Minuten mit einem Ultraturrax bei 10.000 UpM unter . Stickstoff homogenisiert. Die Suspension wurde bei laufendem Ultraturrax (2.000 UpM) in Braunglasflaschen abgefüllt.
Ausführungsbeispiel 3: Subakutes MPTP-Modell
Zur Intoxikation werden Mäusen 80 mg/kg des Neurotoxins 1-Methyl-4-phenyl-1, 2,3,6- fetrahydro-pyridine (MPTP) verabreicht (in Portionen von 20 mg/kg in zweistündigen Abständen, Gruppe 3-6 in Abbildung 1 und 2), was dazu führt, dass ca. 50 - 60 % der Neurone der Substantia nigra degenerieren (maximale Degeneration in Gruppe 3 in
Abbildung 1 und 2). Rotigotin wird täglich in Dosen zu je 0.3, 1 oder 3 mg/kg über 7 Tage als sogenannte ,Slow-Release-Formulierung' (siehe Ausführungsbeispiel 2) verabreicht (Gruppe 4-6 in Abbildung 1 und 2). Eine Gruppe MPTP-behandelter Tiere (Gruppe 3) erhält Rotigotin-Vehikel-Lösung (siehe Ausführungsbeispiel 2 ohne Rotigotin HCI) und dient als Referenz. Als Kontrollen dienen die Gruppen 1 , 2 und 7, wobei Gruppe 1 keinerlei Behandlung erfährt, Gruppe 2 mit den Vehikel-Lösungen für MPTP und Rotigotin behandelt wird und Gruppe 7 ausschließlich Rotigotin erhält. Am 8. Tag werden die Tiere getötet, die Gehirne entnommen und eingefroren. Gefrierschnitte werden mit 100 pm [125l] PE2I ([125l]-(E)-N(3-iodoprop-2-enyl)-2ß-carboxymethyl-3ß-(4'-methylphenyl)-nortropane) in Phosphat Puffer, pH 7.4, inkubiert, um die Menge der im Striatum noch vorhandenen Dopamin-Transporter zu markieren, was als Indiz für die Menge funktionierender Nervenendigungen dient. Rotigotin verbessert das Überleben der Neurone und ihrer Nervenendigungen dosisabhängig. Dies ist ein klarer Hinweise für die neuroprotektiven Eigenschaften der Substanz (Abbildung 1 und 2). Ausführungsbeispiel 4: Akutes MPTP-Modell (einschließlich Apootose)
Zur Intoxikation werden Mäusen 80 mg/kg des Neurotoxins 1-Methyl-4-phenyl-1 , 2,3,6- tetrahydro-pyridine (MPTP) verabreicht (in Portionen von 20 mg/kg in zweistündigen Abständen), was dazu führt, dass ca. 50 - 60 % der Neurone der Substantia nigra degenerieren. Ca 16. Stunden vorher wird Rotigotin in Dosen zu je 0.3, 1 oder 3 mg/kg als sogenannte ,Slow-Release-Formulierung' verabreicht. Diffusions- und Absorptionslatenzen führen dazu, daß Rotigotin dann optimal verfügbar ist, wenn MPTP gegeben wird. Nach 24 Stunden werden die Tiere getötet und die Gehirne fixiert. Die Gehirnschnitte werden mit FluoroJade zur Identifzierung degenerierender Zellen gefärbt. Die immunhistochemische Markierung der Tyrosin-Hydroxylase dient der Identifizierung dopaminerger Neurone. Die Färbung der Tyrosin-Hydroxylase ergibt keine Unterschiede zwischen behandelten und unbehandelten Tieren; die Färbung mit FluoroJade zeigt eine große Zahl degenerierender Neurone; die Neurone sind allerdings noch nicht vollständig entfernt; dies legt nahe, dass der Zelluntergang apoptotisch verläuft. Die Anzahl der degenerierenden Neurone ist um ca. 50 % geringer nach Applikation von Rotigotin, was die neuroprotektive Eigenschaft der Substanz weiter belegt (Tabelle 1).
Ausführungsbeispiel 5: Bestimmung des motorischen UPDRS-Scores
Der motorische UPDRS Score (Teil III des UPDRS-Scores) wird durch Untersuchung der Patienten anhand der in der folgenden Tabelle 2 wiedergegebenen Kriterien 18-31 bestimmt, wobei die sich aus den jeweiligen Kriterien ergebenden Punktwerte jeweils aufaddiert werden.
III. MOTORISCHE UNTERSUCHUNG 18. Sprache: D O - Normal.
D 1 - Leichte Abnahme von Ausdruck, Diktion und/oder Volumen.
D 2 - Monoton, verwaschen, aber verständlich; mäßig behindert.
D 3 - Deutliche Beeinträchtigung, schwer zu verstehen.
D 4 - Unverständlich. 19. Gesichtsausdruck:
D 0 - Normal.
D 1 - Minimal veränderte Mimik, könnte ein normales " Pokergesicht" sein.
D 2 - Leichte, aber eindeutig abnorme Verminderung des Gesichtsausdruckes.
D 3 - Mäßig verminderte Mimik; Lippen zeitweise geöffnet. G 4 - Maskenhaftes oder erstarrtes Gesicht mit stark oder völlig fehlendem Ausdruck; Lippen stehen um 7 mm auseinander.
20. Ruhetremor: (G = Gesicht, RH = rechte Hand, LH = linke Hand, RF = rechter Fuß, LF = linker Fuß) G RH LH RF LF
D D D D D 0 - Keine. D D G D D 1 - Leicht und selten vorhanden.
D D D D D 2 - Geringe Amplitude persistierend; oder mäßige Amplitude, aber nur intermittierend auftretend. α α α D G 3 - Mäßige Amplitude, die meiste Zeit vorhanden.
D D D G σ 4 - Ausgeprägte Amplitude, die meiste Zeit vorhanden.
21. Aktions- oder Haltungstremor der Hände: (R = rechts, L = links) R L
D D 0 - Fehlt. D D 1 - Leicht; bei Bewegung, vorhanden.
D α 2 - Mäßige Amplitude, bei Bewegung vorhanden.
D G 3 - Mäßige Amplitude, bei Beibehalten der Haltung und bei Bewegung vorhanden. D G 4 - Ausgeprägte Amplitude; beim Essen störend. 22. Rigidität: (Geprüft bei passiver Bewegung der großen Gelenke am sitzenden Patienten. Zahnradphänomen kann ignoriert werden). (N = Nacken, ROE = rechte obere Extremität, LOE = linke obere Extremität, RUE = rechte untere Extremität, LUE = linke untere Extremität) N ROE LOE RUE LUE DD Gα Dπ Gα DD 0 - Fehlt. α D D α D 1 Leicht oder nur erkennbar bei Aktivierung durch spiegelbildliche oder andere Bewegungen.
'D α α α α 2 Leicht bis mäßig.
D α G ■ α G 3 Ausgeprägt, jedoch voller Bewegungsumfang bleibt erreicht. α D D α D 4 - Stark; Schwierigkeit beim Ausführen aller Bewegungen.
23. Fingerklopfen: (Patient berührt in rascher Reihenfolge und bei größtmöglicher Amplitude und mit jeder Hand gesondert den Daumen mit dem Zeigefinger). (R = rechts, L = links). 'R L
D G 0 - Normal.
D G 1 - Leichte Verlangsamung und/oder Verringerung der Amplitude. G G 2 - Mäßig eingeschränkt. Eindeutige und frühzeitige Ermüdung. Bewegung kann gelegentlich unterbrochen werden. G D 3 - Stark eingeschränkt. Verzögerter Start der Bewegungen oder
Unterbrechung fortlaufender Bewegungen. G G 4 - Kann die Aufgabe kaum ausführen.
24. Handbewegungen: (Patient öffnet und schließt die Hände in rascher Reihenfolge bei größtmöglicher Amplitude und mit jeder Hand gesondert). (R = rechts, L = links)
R L
Q D 0 - Normal.
G D 1 - Leichte Verlangsamung und/oder Verringerung der Amplitude.
G D 2 - Mäßig eingeschränkt. Eindeutige und frühzeitige Ermüdung. Bewegung kann gelegentlich unterbrochen werden.
G D 3 - Stark eingeschränkt. Verzögerter Start der Bewegungen oder Unterbrechung fortlaufender Bewegungen.
G D 4 - Kann die Aufgabe kaum ausführen. 25. Rasch wechselnde Bewegungen der Hände: (Pronation- Supinationsbewegungen der Hände, vertikal oder horizontal, mit größtmöglicher Amplitude, beide Hände gleichzeitig).
R L G G 0 - Normal.
G G 1 - Leichte Verlangsamung und/oder Verringerung der Amplitude.
Q G 2 - Mäßig eingeschränkt. Eindeutige und frühzeitige Ermüdung. Bewegung kann gelegentlich unterbrochen werden. G α 3 - Stark eingeschränkt. Verzögerter Start der Bewegungen oder Unterbrechung fortlaufender Bewegungen.
G G 4 - Kann die Aufgabe kaum ausführen.
26. Agilität der Beine: (Der Patient klopft in rascher Reihenfolge mit der Ferse auf den Boden und hebt dabei das ganze Bein an. Die Amplitude soll mindestens 7,5 cm betragen. R L σ α 0 - Normal. ■
Q G 1 - Leichte Verlangsamung und/oder Verringerung der Amplitude. α G 2 - Mäßig eingeschränkt. Eindeutige und frühzeitige Ermüdung. Bewegung kann gelegentlich unterbrochen werden. D π 3 - Stark eingeschränkt. Verzögerter Start der Bewegungen oder
Unterbrechung fortlaufender Bewegungen. D D 4 - Kann die Aufgabe kaum ausführen.
27. Aufstehen vom Stuhl: (Patient versucht mit vor der Brust verschränkten Armen von einem geradelehnigen Holz- oder Metallstuhl aufzustehen). D O - Normal.
D 1 - Langsam; kann mehr als einen Versuch benötigen.
D 2 - Stößt sich an den Armlehnen hoch.
D 3 - Neigt zum Zurückfallen und muß es eventuell mehrmals versuchen, kann jedoch ohne Hilfe aufstehen. D 4 - Kann ohne Hilfe nicht aufstehen.
28. Haltung: α 0 - Normal aufrecht.
D 1 - Nicht ganz aufrecht, leicht vorgebeugte Haltung; könnte bei einem älteren Menschen normal sein. D 2 - Mäßig vorgebeugte Haltung; eindeutig abnorm, kann leicht zu einer Seite geneigt sein.
D 3 - Stark vorgebeugte Haltung mit Kyphose; kann mäßig zu einer Seite geneigt sein.
D 4 - Ausgeprägte Beugung mit extrem abnormer Haltung. 29. Gang:
D 0 - Normal.
D 1 - Geht langsam, kann einige kurze Schritte schlurfen, jedoch keine Festination oder Propulsion.
D 2 - Gehen schwierig, benötigt aber wenig oder keine Hilfe; eventuell leichtes Trippeln, kurze Schritte oder Propulsion.
D 3 - Starke Gehstörung, benötigt Hilfe.
D 4 - Kann überhaupt nicht gehen, auch nicht mit Hilfe. .
30. Haltungsstabilität: (Reaktion auf plötzliches Verlagern nach hinten durch
Ziehen an den Schultern des Patienten; der mit geöffneten Augen und leicht auseinanderstehenden Füßen geradesteht. Der Patient ist darauf vorbereitet).
D 0 - Normal.
D 1 - Retropulsion, gleicht aber ohne Hilfe aus. D 2 - Fehlen einer Haltungsreaktion; würde fallen, wenn er nicht vom Untersucher aufgefangen würde. D 3 - Sehr instabil; neigt dazu, spontan das Gleichgewicht zu verlieren. α 4 - Kann nicht ohne Unterstützung stehen. 31, Bradykinesie und Hypokinesie des Körpers: (Kombination aus
Langsamkeit, Zögern, verminderten Mitbewegungen der Arme, geringe Bewegungsamplitude und allgemeine Bewegungsarmut) D 0 - Keine.
D 1 - Minimale Verlangsamung, Bewegung wirkt beabsichtigt; könnte bei manchen Menschen normal sein. Möglicherweise herabgesetzte Amplitude.
D 2 - Leichte Verlangsamung und Bewegungsarmut, die eindeutig abnorm sind.
Alternativ auch herabgesetzte Amplitude. D 3 - Mäßige Verlangsamung und Bewegungsarmut oder Herabsetzung der
Amplitude. D 4 - Ausgeprägte Verlangsamung, Bewegungsarmut oder Herabsetzung der
Amplitude.
Ausführungsbeispiel 6: In vitro Umsetzung eines Prodrugs in die Wirksubstanz
Aus Leberzellhomogenaten von Mensch, Affe, Hund, Ratte oder Maus wird durch differentieile Zentrifugation die Mikrosomenfraktion erhalten, die die wesentlichen metabolisierenden Enzyme enthält; alternativ kann auch die zytoplasmatische Fraktion gewonnen werden. Die subzeliuläre Fraktion wird mit einem Puffer so suspendiert, dass eine Lösung mit einem definierten Proteingehalt erhalten wird.
Nach Zufügen von 1 μM des zu testenden Prodrugs erfolgt die Inkubation bei 37 °C für 60 min. Anschließend wird Rotigotin mittels HPLC/UV oder auch mittels HPLC/MS quantifiziert und zur eingesetzten Menge in Beziehung gesetzt. Für detailliertere Analysen werden Konzentrations- oder Zeitreihen untersucht.

Claims

1. Verwendung von Rotigotin oder seinen Salzen und Prodrugs zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe des dopaminergen Zelluntergangs bei Erkrankungen, die mit einem erhöhten dopaminergen Zelluntergang verbunden sind.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , wobei der dopaminerge Zelluntergang Morbus Parkinson-assoziiert ist.
3. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die vorbeugende Behandlung an Individuen erfolgt, die ausgewählt sind aus der Gruppe
(a) von Individuen ohne Morbus Parkinson-Symptome, aber mit einem erhöhten Risiko für Morbus Parkinson oder (b) von Individuen mit Morbus Parkinson-Frühsymptomatik, bei denen mindestens drei der vier Kardinalsymptome von Morbus Parkinson (Rigor, Ruhetremor, Bradykinesie, posturale Instabilität) noch nicht oder nur partiell vorhanden sind.
4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei den Individuen ein oder mehrere der folgenden klinischen Frühsymptome zugeordnet werden können: Riechstörungen, Depressionen, Schlafstörungen vom Typ der ,REM Sleep Behavior Disorders', Obstipationen und kurzfristige Bewegungsanomalien.
5. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Individuen eine Mutation in einem PARK- Gen und/oder Veränderungen des alpha-Synuclein oder Neuromelanin-Musters aufweisen
6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Individuen vor Beginn der Arzneimittelgabe einen Verlust dopaminerger Zellen in der Substantia nigra von weniger als 60% aufweisen.
7. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Individuen vor Beginn der Arzneimittelgabe einen UPDRS-Score von weniger als 9 aufweisen.
8. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Individuen einen Höhn-Yahr-Score von 0 oder 1 aufweisen.
9. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Arzneimittel zur parenteralen, transdermalen oder mukosalen Administration vorgesehen ist.
10. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Rotigotin in einer Dosierung von O,05 - 50 mg pro Tag verabreicht wird.
11. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Prodrug ausgewählt ist aus der Gruppe der Ester, Carbamate, Acetale, Ketale, Phosphate, Phosphonate, Sulfate, Sulfonate und Silylether.
12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-10, wobei das Prodrug ausgewählt ist aus der Gruppe der Carbonate, Acyloxyalkylether, Thiocarbonylester,
Oxythiocarbonylester, Thiocarbamate und Ether.
13. Kit zur Diagnose und vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson umfassend
(a) ein Diagnostikurn, dass die Diagnose von Morbus Parkinson bzw. der
Veranlagung zur Erkrankung an Morbus Parkinson in einem frühen oder asymptomatischen Stadium ermöglicht und (b) eine pharmazeutische Formulierung umfassend Rotigotin, seine Salze oder Prodrugs.
14. Kit nach Anspruch 13, wobei das Diagnostikurn (a) ausgewählt ist aus:
(i) einem Mittel oder Diagnosekit zum Nachweis von Neuromelanin (ii) einem Mittel oder Diagnosekit zum Nachweis von Semaphorin 3 (iii) einem Mittel oder Diagnosekit zum Nachweis von alpha-Synuclein und/oder seinen Aggregaten oder (iv) einem Mittel oder Diagnosekit zum genetischen Nachweis einer mit dem Auftreten von Morbus-Parkinson verbundenen Mutation und/oder eines mit dem gehäuften Auftreten von Morbus Parkinson assoziierten Allel.
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