WO2005054227A1 - Derives de (4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de (4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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phenyl
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Victor Dos Santos
Jean Wagnon
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Sanofi-Aventis
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Definitions

  • the present invention relates to substituted (4-phenylpiperazin-1-yl) acylpiperidine derivatives, their preparation and their therapeutic use.
  • the compounds according to the present invention exhibit an affinity for the neurotrophin p75 NTR receptor.
  • Neurotrophins belong to a family of proteins having a similar structure and functions and including the nerve growth factor (NGF, from English Nerve Growth Factor), BDNF, (from English Brain Derived Neurotrophic
  • neurotrophin-4/5 neurotrophin-4/5
  • NT-4/5 from English Neurotrophin-4/5
  • neurotrophin 6 from English
  • Neurotrophin-6 The biological effects of these proteins (survival and differentiation) are exerted by interaction with membrane receptors with tyrosine kinase activity (trk-A, trk-B and trk-C) (H. THOENEN, Science, 1995, 270, 593- 598; GR LEWIN and
  • the p75 NTR receptor receptor of all neurotrophins, is a transmembrane glycoprotein of the family of tumor necrosis factor receptor (TNF, from the English Tumor Necrosis Factor) (WJ FRIEDMAN and LA GREENE, Exp. Cell.
  • TNF tumor necrosis factor receptor
  • Apoptosis is a genetically controlled phenomenon that occurs only at an advanced and irreversible stage of cell damage. Numerous studies show that apoptosis intervenes in several pathologies of the central nervous system such as amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, Alzheimer's, Parkinson's and Huntington's diseases and prion diseases. In addition, neuronal death by apoptosis also occurs very early after cerebral and cardiac ischemia. Cell death is also a preponderant phenomenon in atherosclerosis, in fact the areas of necrosis in primary lesions of atherosclerosis in humans are evaluated at 80% (ML BOCHATON-PIALAT et al., Am. J. Pathol. , 1995, 146, 1-6; H. PERLMAN,
  • Apoptosis is also implicated in the mechanisms leading to cell death following cardiac ischemia-reperfusion (H. YAOITA et al., Cardiovasc. Res., 2000, 45, 630-641).
  • H. YAOITA et al., Cardiovasc. Res., 2000, 45, 630-641.
  • Several studies show that the proapoptotic p75 NTR dependent signal is observed in different cell types including neuronal cells, oligodendrocytes, Schwann cells and also hepatic, cardiac and smooth muscle cells (JM FRADE et al., Nature, 1996 , 383, 166-168; P. LASACCIA-BONNEFIL et al., Nature, 1996, 383, 716-719; M. SOILU- HANNINEN et al., J.
  • the p75 NTR receptor is described as a cellular target of the Prion peptide (V. DELLA-BIANCA et al, J. Biol. Chem., 2001, in Press) and the ⁇ -Amyloid peptide (S. RABIZADEH et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA, 1994, 9_i, 10703-10706) and is thus implicated in the phenomena of apoptosis induced by these compounds.
  • Nogo WONG et al., Nature Neurosci., 2002, 5, 1302-1308; Kerracher and Winton, Neuron, 2002, 36, 345-348.
  • myelin myelin-associated glycoprotein, MAG, Nogo-A and oligodendrocyte myelin glycoprotein OMgp
  • MAG myelin-associated glycoprotein
  • oligodendrocyte myelin glycoprotein OMgp proteins associated with myelin (myelin-associated glycoprotein, MAG, Nogo-A and oligodendrocyte myelin glycoprotein OMgp) inhibit nerve regeneration at the central level during spinal cord or head trauma. These proteins are located in the membrane of the oligodendrocytes directly adjacent to the axon and inhibit growth neuritic by binding with a strong affinity to the Nogo receptor located on the axonal membrane.
  • the p75 NTR receptor is associated with the Nogo receptor and involved in signaling the inhibitory effects of these myelin proteins vis-à-vis axonal growth. Therefore, the p75 NTR receptor plays a major role in the regulation of neuronal plasticity and in neuron-glia interactions and thus represents a therapeutic target of choice to promote nerve regeneration.
  • recent work shows an increase in the expression of p75 NTR and neurotrophins and a massive apoptosis in lesions of atherosclerosis. In addition, a pro-angiogenic and vasodilating effect of NGF is also recorded.
  • Patent applications WO 00/69828 and WO 00 / 69829 describe polycyclic compounds which inhibit the binding of NGF to the p75 NTR receptor in cells which do not express the trkA receptor.
  • Application WO 94/11373 describes pyridazinoquinazolone derivatives which bind to the p75 NTR receptor for neurotrophins.
  • Application WO 94/22866 describes pyrazoloquinazolone derivatives which specifically bind to NGF in order to avoid its binding to the p75 NTR receptor but allowing it to interact with the trk receptor.
  • Application WO 01/49684 describes derivatives of substituted tetrahydropyridines which have an activity vis-à-vis the modulation of TNF-alpha. New derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl) acylpiperidine have now been found which have an affinity for the p75 NTR receptor.
  • the subject of the present invention is compounds corresponding to formula (I):
  • - n is 1 or 2;
  • - Ri represents a halogen atom; a trifluoromethyl radical; a (C ⁇ -C4) alkyl; a (C ⁇ -C4) alkoxy; a trifluoromethoxy radical;
  • R2 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • - R3 represents a hydrogen atom; a group -OR5; a group -CH2OR5; a group -NR6R7; an NRgCORo group. ; a group -CH2NR10R11; a (C 1 -C 4) alkoxycarbonyl; a group -CONR 2R13; a -CN radical;
  • - R4 represents a phenyl which is unsubstituted, mono-, di- or trisubstituted by a substituent chosen independently from a halogen atom, a (Ci i -C4) alkyl, a (Ci i -C4) alkoxy, a trifluoromethyl radical;
  • ⁇ R5 represents a hydrogen atom or a (C ⁇ -C4) alkyl;
  • R and R7 each independently represent a hydrogen atom or a (C ⁇ - C4) alkyl
  • Rg represents a hydrogen atom or a (C ⁇ -C4) alkyl
  • R9 represents a (Ci-C4) alkyl
  • - Rio and Ru each independently represent a hydrogen atom or a (C -C4) alkyl
  • R 1 can also represent a group -CH2R14;
  • Ri 2 and Ri 3 together with the nitrogen atom to which they are linked constitute a heterocycle chosen from azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine or piperazine unsubstituted or substituted in position -4- by a (C ⁇ -C4) alk le;
  • - R1 represents an aromatic group chosen from:
  • aromatic groups being unsubstituted, mono- or disubstituted by a substituent chosen independently from a halogen atom, a (C -C3) alkyl or a (C ⁇ -C3) alkoxy;
  • the compounds of formula (I) can exist in the form of bases or of addition salts with acids. Such addition salts form part of the invention. These salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids but the salts of other acids useful for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • the compounds of formula (I) can also exist in the form of hydrates or of solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more molecules of water or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • halogen atom is meant a bromine, chlorine, fluorine or iodine atom.
  • (C -C3) alkyl or respectively (C ⁇ -C4) alkyl is meant a linear or branched alkyl radical of one to three carbon atoms or respectively of one to four carbon atoms such as the methyl, ethyl, propyl, isopropyl radical , butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl.
  • (C -C4) alkoxy is meant a linear or branched alkoxy radical of one to four carbon atoms, such as the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy radical.
  • - n is 1 or 2;
  • - And / or Ri is in position -3- of phenyl and represents a trifluoromethyl radical;
  • R2 represents a hydrogen atom
  • - And / or R3 represents a hydroxy, an aminomethyl, a (2-furylmethyl amino) methyl, a (2-thienylmethylamino) methyl, a (2-pyridinylmethyl amino) methyl, a (3-pyridinylmethylamino) methyl, a (4- pyridinylmethyl amino) methyl, one (methylamino) methyl, one (dimethylamino) methyl, one (N-methylethylamino) methyl, one (diethylamino) methyl, azetidin-1-ylcarbonyl; an aminocarbonyl; a (N-methyl-2-furylmethylamino) methyl; a (3-furylmethylamino) methyl; - and / or R4 represents a phenyl, a 4-chlorophenyl, a 3-chlorophenyl, a 4-fluorophenyl, a 2,4-dichlorophen
  • - Ri is in position -3- of phenyl and represents a trifluoromethyl radical;
  • - R2 represents a hydrogen atom;
  • R3 represents a hydroxy, an aminomethyl, a (2-furylmethyl amino) methyl, a (2-thienylmethylamino) methyl, a (2-pyridinylmethylamino) methyl, a (3-pyridinylmethylamino) methyl, a (4-pyridinylmethylamino) methyl, (methylamino) methyl, (dimethylamino) methyl, (N-methylethylamino) methyl, (diethylamino) methyl, azetidin-1-ylcarbonyl; an aminocarbonyl; a (N-methyl-2-furylmethylamino) methyl; a (3-furylmethylamino) methyl;
  • R4 represents a phenyl, a 4-chlorophenyl, a 3-chlorophenyl, a 4-fluorophenyl, a 2,4-dichlorophenyl, a 3,4-dichlorophenyl, a 3,5-dichlorophenyl, a 4-methylphenyl, a 2, 4-dimethylphenyl, 3,4-dimethylphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 3- (trifluoromethyl) phenyl, 2,3-dimethylphenyl; in the base state or in addition salt to an acid, as well as in the hydrate or solvate state.
  • protecting group Pg is intended to mean a group which makes it possible, on the one hand, to protect a reactive function such as a hydroxy or an amine during synthesis and, on the other hand, to regenerate the intact reactive function. at the end of the summary.
  • protecting groups as well as methods of protection and deprotection are given in "Protective Group in Organic Synthesis", Green et al, 2 nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York).
  • the term “leaving group” is intended to mean, in what follows, a group which can be easily cleaved from a molecule by breaking a heterolytic bond, with departure of an electronic pair. This group can thus be easily replaced by another group during a substitution reaction, for example.
  • Such leaving groups are, for example, halogens or an activated hydroxy group such as mesyl, tosyl, triflate, acetyl, etc. Examples of leaving groups as well as references for their preparation are given in "Advances in Organic Chemistry", J.
  • R, R2 and R3 are as defined for a compound of formula (I) and Hal represents a halogen atom, preferably chlorine or bromine, it being understood that when R3 contains a hydroxyl or amino function, these functions can be protected, with a compound of formula:
  • R4 is as defined for a compound of formula (I); bl) and, after possible deprotection of the hydroxyl or amine functions contained in R3, the compound of formula (I) is obtained.
  • the compound of formula (I) is transformed into one of its addition salts with an acid.
  • R ⁇ , R2 and R3 are as defined for a compound of formula (I), it being understood that when R3 contains a hydroxyl or amino function, these functions can be protected, with a compound of formula:
  • R4 is as defined for a compound of formula (I); b2) and, after optional deprotection of the hydroxyl or amine functions contained in R3, the compound of formula (I) is obtained.
  • the compound of formula (I) is transformed into one of its addition salts with an acid.
  • step a1) or in step a2) when a compound of formula (Ha) or (Ilb) is reacted with a compound of formula (III), the reaction is carried out in the presence of a base chosen from organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or N-methylmorpholine or from alkali metal carbonates or bicarbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate or sodium bicarbonate and in l absence or presence of an alkali metal iodide such as potassium iodide or sodium iodide.
  • a base chosen from organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or N-methylmorpholine or from alkali metal carbonates or bicarbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate or sodium bicarbonate and in l absence or presence of an alkali metal iodide such as potassium iodide or sodium iodide.
  • step b1) or in step b2) the deprotection of the functions announce.
  • hydroxyl or amine contained in R3 is carried out according to conventional methods well known to those skilled in the art. According to a variant of the process and when R3 represents a group -CH2NR10R11 in which Rio and Ri 1 each represent hydrogen: a3) a compound of formula is reacted:
  • the compound of formula (I) is transformed into one of its addition salts with an acid.
  • step a3) the reaction between the compound of formula (Ile) or (Ild) and the compound of formula (III) is carried out as previously described in step a1 or a2) of the process according to the invention .
  • the reduction is carried out by hydrogenation, in the presence of a catalyst such as (R) Raney nickel or rhodium on alumina, and in the presence or in the absence of ammonia, in a solvent such as methanol, N, N-dimethylformamide or tetrahydrofuran or a mixture of these solvents and at a temperature between room temperature and 60 ° C.
  • a catalyst such as (R) Raney nickel or rhodium on alumina
  • a solvent such as methanol, N, N-dimethylformamide or tetrahydrofuran or a mixture of these solvents and at a temperature between room temperature and 60 ° C.
  • the reaction is carried out in the presence of an acid such as acetic acid, in a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran, at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent, and forms in situ an intermediate imine which is chemically reduced using, for example, sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyborohydride or catalytically using hydrogen and a catalyst such as palladium on carbon or Raney nickel.
  • an acid such as acetic acid
  • a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran
  • a base such as an alkali metal carbonate such as potassium carbonate
  • a solvent such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide or tetrahydrofuran
  • a reducing agent such as sodium borohydride or sodium triacetoxyborohydride
  • an acid such as l acetic acid
  • a base such as an alkali metal
  • a strong base such as an alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide
  • a compound of formula (I) in which R3 represents a group -CH2OR5 in which R5 represents a hydrogen atom can also be prepared by acid or basic treatment of a corresponding intermediate compound in which R3 represents a group -CH2 ⁇ CO (C ⁇ ⁇ C4) alkyl.
  • the compounds of formula (I) thus obtained can be subsequently separated from the reaction medium and purified according to conventional methods, for example by crystallization or chromatography.
  • the compounds of formula (I) thus obtained are isolated in the form of a free base or of a salt, according to conventional techniques.
  • the compounds of formula (Ha) are prepared by reaction of a piperidine derivative of formula:
  • R, R2 and R3 are as defined for a compound of formula (I), with a compound of formula: O Hal'-C-CH 2 -Hal (NI) in which Hal and Hal 'each independently represent an atom halogen, preferably chlorine or bromine.
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine or N-methylmorpholine, in a solvent such as dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane or a mixture of these solvents and at a temperature between 0 ° C and room temperature.
  • a base such as triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine or N-methylmorpholine
  • a solvent such as dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane or a mixture of these solvents and at a temperature between 0 °
  • R 1 and R 2 are as defined for a compound of formula (I), with a compound of formula (NI) or respectively (Nil) according to the same operating conditions as above.
  • the compounds of formula (NI) or (Nile) are commercial, known or are prepared according to known methods.
  • the compounds of formula (III) are commercial or prepared according to known methods such as those described in Tetrahedron Lett, 1996, 37 (47), 8487-8488; Tetrahedron Lett., 1997, 38 (39), 6875-6876; Tetrahedron Lett., 2000, 41 (16), 2881-2884; Syn. Lett., 2000, 5, 674-676; Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10, 2489-2491; Bioorg. Med.
  • the compounds of formula (N) are commercial, known or are prepared according to known methods such as those described in EP-0 474 561, EP-0 673 928 or WO 96/23787.
  • the compounds of formula (N) are generally prepared in protected form on the nitrogen atom of piperidine; after a deprotection step, the compounds of formula (N) are obtained themselves.
  • R and R2 are as defined for a compound of formula (I) and Hal represents a halogen atom, preferably bromine, with l-benzyl-4-piperidinone, in a solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran, at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • a compound of formula (V) in which R3 -CH2NR 0R1 in which
  • a compound of formula (V) in which R3 -CH2NR 0R11 in which Rio and Ru together with the nitrogen atom to which they are bonded constitute aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine or morpholine is prepared according to the methods previously described for a compound of formula (I).
  • the compounds of formula (Va) are prepared according to known methods such as those described in Bioorg. Med. Chem.
  • R3 represents a methoxycarbonyl according to the methods known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (V) in which R3 represents a (C1-C4) alkoxycarbonyl are prepared by esterification reaction of a corresponding intermediate compound in which R3 represents a carboxy according to methods known to those skilled in the art; the corresponding intermediate compound is prepared by reaction of a compound of formula (Va) with a strong base such as an alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide, in a solvent such as toluene or ethylene glycol at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • a strong base such as an alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide
  • N-protective groups optionally used are the conventional N-protective groups well known to those skilled in the art, such as for example the tert-butoxycarbonyl, fluorenylmethoxycarbonyl, benzyl, benzhydrylidene or benzyloxycarbonyl group.
  • the following EXAMPLES describe the preparation of certain compounds in accordance with the invention. These examples are not limitative and only illustrate the present invention.
  • the numbers of the compounds exemplified refer to those given in TABLE I below, which illustrates the chemical structures and the physical properties of some compounds according to the invention.
  • ether diethyl ether iso ether: diisopropyl ether
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • THF tetrahydrofuran
  • DCM dichloromethane
  • AcOEt ethyl acetate
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • TFA acid trifluoroacetic
  • BOP benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphoniumhexafluoro phosphate
  • PyBOP benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate 2N
  • hydrochloric ether 2N solution of hydrochloric acid in diethyl ether
  • F melting point TA: room temperature
  • Eb ambient temperature
  • Silica H 60 H silica gel marketed by Merck (DARM)
  • a mixture of 180 g of magnesium in 2670 ml of THF is heated to 30 ° C., 33 ml of a solution of 1670 g of l-bromo-3 - (trifluoromethy l) benzene are added in
  • reaction mixture is washed with water, the organic phase is dried over Na2SO4 and evaporated in vacuo. 150 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
  • reaction mixture is poured into an ice / H2 ⁇ mixture, extracted with ether, the organic phase is washed with water, with a saturated NaCl solution, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated under vacuum.
  • the residue is chromatographed on silica gel, eluting with DCM and then with a DCM / AcOEt mixture (80/20; v / v). 191 g of the expected product are obtained, which crystallizes, mp 72-73 ° C.
  • A) 4- (chloroformyl) -4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] piperidine hydrochloride A mixture of 1 g of the compound obtained in step A of preparation 1.6 and 10 ml of thionyl chloride in 10 ml of DCM is heated at 60 ° C. for 2 hours. It is concentrated under vacuum and 1.05 g of the expected product is obtained which is used as it is.
  • the strain SH-SY-5Y (human neuroblastoma) is conventionally cultivated in a DMEM culture medium (from English Dulbecco's Modified Eagle's Medium) (Gibco BRL, France) containing SVF (5%) (calf serum fetal) (Boehringer Mannheim, Germany), sodium pyruvate (1 mM), anti-PPLO (5 ml) (anti mycoplasma agent: Tylocin prepared in normal saline, 6000 ⁇ g / ml), gentamycin (O.lmg / ml) and glutamine (4 mM) in culture flasks coated with collagen (Becton Dickinson, France).
  • DMEM culture medium from English Dulbecco's Modified Eagle's Medium) (Gibco BRL, France) containing SVF (5%) (calf serum fetal) (Boehringer Mannheim, Germany), sodium pyruvate (1 mM), anti-PPLO (5 ml) (anti my
  • the mother strain SK- ⁇ -BE (human neuroblastoma) and the clone Bep 75 expressing the human p75 ⁇ TR receptor (SK-N-BE Bep 75) are conventionally cultured in a DMEM culture medium containing SNF (5%), sodium pyruvate (1 mM), anti-PPLO (5 ml), gentamycin (O.lmg / ml) and glutamine (4 mM) .
  • Study of the binding of 125 I ⁇ GF to the P75 ⁇ TR receptor The study of the binding of 125 I NGF (radio neuron growth factor labeled with iodine-125) is carried out on a cell suspension of the two SH- strains
  • apoptosis levels are measured 48 hours after the treatments in the case of the SH-SY-5Y strain and 24 hours after in the case of the SK- ⁇ -BE Bep 75 strain by quantification of the cytoplasmic histones associated with the fragments.
  • the compounds according to the invention can therefore be used for the preparation of medicaments, in particular of medicaments intended for preventing or treating any pathology in which the p75 NTR receptor is involved.
  • the subject of the invention is medicaments which comprise a compound of formula (I), or an addition salt of the latter with a pharmaceutically acceptable acid, or alternatively a solvate or a hydrate of compound of formula (I).
  • the compounds according to the invention can be used, in humans or in animals, in the treatment or prevention of various p75 NTR dependent conditions such as central and peripheral neurodegenerative diseases such as senile dementia, epilepsy , Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's chorea, Down syndrome, prion diseases, amnesia, schizophrenia; amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis
  • central and peripheral neurodegenerative diseases such as senile dementia, epilepsy , Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's chorea, Down syndrome, prion diseases, amnesia, schizophrenia; amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis
  • cardiovascular conditions such as post-ischemic heart damage, cardiomyopathies, myocardial infarction, heart failure, ischemia, cerebral infarction; peripheral neuropathies (of diabetic origin, trauma or iatrogenic); damage to the optic nerve and retina; spinal cord injuries and head injuries; atherosclerosis; strictures; healing ; alopecia.
  • the compounds according to the invention can also be used in the treatment of cancers such as that of the lung, thyroid, pancreas, prostate, small intestine and colon, breast, in the treatment of tumors, metastases and leukemias.
  • the compounds according to the invention can also be used in the treatment of chronic neuropathic and inflammatory pain and in the treatment of autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, a solvate or hydrate of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration, the active principle of formula (I) above, or its salt, solvate or hydrate, if any, can be administered in unit administration form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, buccal, intratracheal, intraocular, intranasal administration forms , by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unit form of administration of a compound according to the invention in tablet form can comprise the following components:
  • the dose of active ingredient administered per day can reach 0.01 to 100 mg / kg, in one or more doses, preferably 0.02 to 50 mg / kg. There may be special cases where higher or lower dosages are appropriate; such dosages do not depart from the scope of the invention. According to usual practice, the appropriate dosage for each patient is determined by the doctor according to the method of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration, to a patient, of an effective dose of a compound according to the invention, or one of its pharmaceutically acceptable salts or hydrates or solvates.

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Abstract

L'invention concerne des dérivés de (4-phénylpipérazin-1-yl)acylipéridine, de formule générale (I): à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. Procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

DERIVES DE (4-PHENYLPIPERAZIN-l-YL)ACYLPIPERIDINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
La présente invention a pour objet des dérivés de (4-phénylpipérazin-l- yl)acylpipéridine substitués, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés selon la présente invention présentent une affinité pour le récepteur p75NTR des neurotrophines. Les neurotrophines appartiennent à une famille de protéines possédant une structure et des fonctions proches et incluant le facteur de croissance nerveuse (NGF, de l'anglais Nerve Growth Factor), le BDNF, (de l'anglais Brain Derived Neurotrophic
Factor), la neurotrophine-3 (NT-3, de l'anglais Neurotrophin-3), la neurotrophine-4/5
(NT-4/5, de l'anglais Neurotrophin-4/5) et la neurotrophine 6 (NT-6, de l'anglais
Neurotrophin-6). Les effets biologiques de ces protéines (survie et différenciation) s'exercent par interaction avec des récepteurs membranaires à activité tyrosine kinase (trk-A, trk-B et trk-C) (H. THOENEN, Science, 1995, 270, 593-598 ; G.R. LEWIN et
Y.A. BARDE, Annu. Rev. Neurosci., 1996, 19, 289-317 ; M.V. CHAO, J. Neurobiol.,
1994, 25, 1373-1385 ; M. BOTHWELL, Annu. Rev. Neurosci., 1995, 18, 223-253 ;
G. DECHANT et Y.A. BARDE, Curr. Opin. Neurobiol., 1997, 7, 413-418). Toutefois de nombreux travaux montrent le rôle prépondérant du récepteur p75NTR dans l'activité des neurotrophines. Le récepteur p75NTR, récepteur de toutes les neurotrophines, est une glycoprotéine transmembranaire de la famille du récepteur du facteur de nécrose tumorale (TNF, de l'anglais Tumor Necrosis Factor) (W.J. FRIEDMAN et L.A. GREENE, Exp. Cell.
Res., 1999, 253, 131-142 ; J. MELDOSIS et al, Trends Pharmacol. Sci., 2000, 21, 242-243). Plusieurs fonctions biologiques sont attribués au récepteur p75NTR : d'une part, la modulation de l'affinité des neurotrophines pour les récepteurs trk ; d'autre part, en l'absence de trk, une induction d'un signal de mort cellulaire par apoptose qui s'effectue par homodimérisation du récepteur et activation de la voie des céramides. L'apoptose ou mort cellulaire programmée est un mécanisme physiologique d'élimination des cellules dans de nombreux tissus. En particulier, l'apoptose joue un rôle prépondérant dans l'embryogenèse, la morphogénèse et le renouvellement cellulaire. L'apoptose est un phénomène génétiquement contrôlé qui n'intervient qu'à un stade avancé et irréversible de lésion cellulaire. De nombreux travaux montrent que l'apoptose intervient dans plusieurs pathologies du système nerveux central comme la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose en plaques, les maladies d'Alzheimer, de Parkinson et d' Huntington et les maladies à prion. De plus, la mort neuronale par apoptose intervient également très précocement après une ischémie cérébrale et cardiaque. La mort cellulaire est également un phénomène prépondérant dans l'athérosclérose, en effet on évalue à 80% les zones de nécrose dans les lésions primaires d'athérosclérose chez l'homme (M.L. BOCHATON-PIALAT et al., Am. J. Pathol., 1995, 146, 1-6 ; H. PERLMAN,
Circulation, 1997, 95, 981-987). L'apoptose est également impliquée dans les mécanismes conduisant à la mort cellulaire consécutive à une ischémie-reperfusion cardiaque (H. YAOITA et al., Cardiovasc. Res., 2000, 45, 630-641). Plusieurs travaux montrent que le signal pro-apoptotique p75NTR dépendant est observé dans différents types cellulaires dont les cellules neuronales, les oligodendrocytes, les cellules de Schwann et aussi les cellules hépatiques, cardiaques et musculaires lisses (J.M. FRADE et al., Nature, 1996, 383, 166-168 ; P. LASACCIA-BONNEFIL et al., Nature, 1996, 383, 716-719 ; M. SOILU- HANNINEN et al., J. Neurosci., 1999, 19, 4828-4838 ; N. TRIM et al., Am. J. Pathol., 2000, 156, 1235-1243 ; S.Y. WANG et al., Am. J. Pathol., 2000, 157, 1247-1258). De plus, plusieurs expériences réalisées in vivo montrent une augmentation de l'expression de p75NTR après ischémie dans des régions du cerveau et du cœur dans lesquelles une apoptose massive est enregistrée. Ces résultats suggèrent donc que p75NTR peut jouer un rôle prépondérant dans les mécanismes conduisant à la mort neuronale par apoptose post ischémie (P.P. ROUX et al., J. Neurosci., 1999, 19, 6887-
6896 ; J.A. PARK et al., J. Neurosci., 2000, 20, 9096-9103). Le récepteur p75NTR est décrit comme cible cellulaire du peptide Prion (V. DELLA-BIANCA et al, J. Biol. Chem., 2001, in Press) et du peptide β-Amyloide (S. RABIZADEH et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 9_i, 10703-10706) et serait ainsi impliqué dans les phénomènes d'apoptose induits par ces composés. Ces résultats supportent l'hypothèse selon laquelle p75NTR jouerait un rôle important dans la mort neuronale induite par la protéine prion infectieuse (encéphalopathie spongiforme transmissible) ou par la protéine beta Amyloide (maladie d'Alzheimer). Des études récentes suggèrent que le récepteur p75NTR jouerait également un rôle important dans la régénération axonale via sa fonction de co-récepteur du récepteur
Nogo (WONG et al., Nature Neurosci., 2002, 5, 1302-1308 ; Kerracher and Winton, Neuron, 2002, 36, 345-348). En effet, plusieurs protéines associées à la myéline (myelin-associated glycoprotein, MAG, Nogo-A et oligodendrocyte myelin glycoprotein OMgp) inhibent la régénération nerveuse au niveau central lors d'un traumatisme médullaire ou crânien. Ces protéines sont localisées dans la membrane des oligodendrocytes directement adjacents à l'axone et inhibent la croissance neuritique en se liant avec une forte affinité au récepteur Nogo localisé sur la membrane axonale. Le récepteur p75NTR est associé au récepteur Nogo et impliqué dans la signalisation des effets inhibiteurs de ces protéines de la myéline vis-à-vis de la croissance axonale. De ce fait, le récepteur p75NTR joue un rôle majeur dans la régulation de la plasticité neuronale et dans les interactions neurones-glie et représente ainsi une cible thérapeutique de choix pour promouvoir la régénération nerveuse. Au niveau périphérique, des travaux récents montrent une augmentation de l'expression de p75NTR et des neurotrophines et une apoptose massive dans des lésions d'athérosclérose. De plus, un effet pro-angiogène et vasodilateur du NGF est également enregistré. Enfin, une nouvelle forme de p75NTR tronquée dans la partie extracellulaire a été mise en évidence ainsi que son rôle majeur dans la vasculogénèse établie (D. VON SHACK et al., Nature Neuroscience, 2001, 4, 977-978). L'ensemble de ces données récentes suggèrent que p75NTR sous forme entière ou tronquée pourrait également jouer un rôle prépondérant dans les pathologies vasculaires. Un certain nombre de composés sont connus pour interagir avec le système trkA/NGF/p75NTR ou pour posséder une activité de type NGF. Ainsi la demande de brevet WO 00/59893 décrit des dérivés de pyrimidines substituées qui démontrent une activité de type NGF et/ou qui augmentent l'activité du NGF sur les cellules PC 12. Les demandes de brevet WO 00/69828 et WO 00/69829 décrivent des composés polycycliques qui inhibent la liaison du NGF au récepteur p75NTR dans des cellules qui n'expriment pas le récepteur trkA. La demande WO 94/11373 décrit des dérivés de pyridazinoquinazolone qui se lient au récepteur p75NTR des neurotrophines. La demande WO 94/22866 décrit des dérivés de pyrazoloquinazolone qui se lient au NGF de manière spécifique afin d'éviter sa fixation au récepteur p75NTR mais lui permettant d'interagir avec le récepteur trk. La demande WO 01/49684 décrit des dérivés de tétrahydropyridines substitués qui possèdent une activité vis-à-vis de la modulation du TNF-alpha. On a maintenant trouvé de nouveaux dérivés de (4-phénylpipérazin-l-yl) acylpipéridine qui présentent une affinité pour le récepteur p75NTR. La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle : - n est 1 ou 2 ; - Ri représente un atome d'halogène ; un radical trifluorométhyle ; un (Cι-C4)alkyle ; un (Cι-C4)alcoxy ; un radical trifluorométhoxy ;
- R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ;
- R3 représente un atome d'hydrogène ; un groupe -OR5 ; un groupe -CH2OR5 ; un groupe -NR6R7 ; un groupe NRgCORo. ; un groupe -CH2NR10R11 ; un (C\- C4)alcoxycarbonyle ; un groupe -CONR 2R13 ; un radical -CN ;
- R4 représente un phényle non substitué, mono-, di- ou trisubstitué par un substituant choisi indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cii-C4)alkyle, un (Cii-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ; ~ R5 représente un atome d'hydrogène ou un (Cι-C4)alkyle ;
- R et R7 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (C\- C4)alkyle ;
- Rg représente un atome d'hydrogène ou un (Cι-C4)alkyle ;
- R9 représente un (Ci -C4)alkyle ; - Rio et Ru représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (C -C4)alkyle ; R 1 peut de plus représenter un groupe -CH2R14 ;
- ou bien Rio et Ru ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'aziridine, l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholine ; - R 2 et R13 représente chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (Ci- C4)alkyle ;
- ou bien Ri 2 et Ri 3 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine ou la pipérazine non substituée ou substituée en position -4- par un (Cι-C4)alk le ; - R1 représente un groupe aromatique choisi parmi :
Figure imgf000006_0001
lesdits groupes aromatiques étant non substitués, mono- ou disubstitués par un substituant choisi indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C -C3)alkyle ou un (Cι-C3)alcoxy ;
- Ri 5 représente un atome d'hydrogène ou un (C ~C3)alkyle. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables mais les sels d'autres acides utiles pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) sont également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Par atome d'halogène on entend un atome de brome, de chlore, de fluor ou d'iode. Par (C -C3)alkyle ou respectivement (Cι-C4)alkyle on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié de un à trois atomes de carbone ou respectivement de un à quatre atomes de carbone tel que le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle. Par (C -C4)alcoxy on entend un radical alcoxy linéaire ou ramifié de un à quatre atomes de carbone, tel que le radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy ou tert-butoxy. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer les composés préférés qui se définissent comme suit :
- n est 1 ou 2 ; - et/ou Ri est en position -3- du phényle et représente un radical trifluorométhyle ;
- et/ou R2 représente un atome d'hydrogène ;
- et/ou R3 représente un hydroxy, un aminométhyle, un (2-furylméthyl amino)méthyle, un (2-thiénylméthylamino)méthyle, un (2-pyridinylméthyl amino)méthyle, un (3-pyridinylméthylamino)méthyle, un (4-pyridinylméthyl amino)méthyle, un (méthylamino)méthyle, un (diméthylamino)méthyle, un (N- méthyléthylamino)méthyle, un (diéthylamino)méthyle, un azétidin-1-ylcarbonyle ; un aminocarbonyle ; un (N-méthyl-2-furylméthylamino)méthyle ; un (3- furylméthylamino)méthyle ; - et/ou R4 représente un phényle, un 4-chlorophényle, un 3-chlorophényle, un 4- fluorophényle, un 2,4-dichlorophényle, un 3,4-dichlorophényle, un 3,5- dichlorophényle, un 4-méthylphényle, un 2,4-diméthylphényle, un 3,4- diméthylphényle, un 3-méthoxyphényle, un 4-méthoxyphényle, un 2,4- diméthoxyphényle, un 3,4-diméthoxyphényle, un 3-(trifluorométhyl)phényle ; un 2,3-diméthylphényle. Parmi ces derniers composés préférés, on préfère particulièrement les composés de formule (I) pour lesquels :
- n est 1 ou 2 ;
- Ri est en position -3- du phényle et représente un radical trifluorométhyle ; - R2 représente un atome d'hydrogène ;
- R3 représente un hydroxy, un aminométhyle, un (2-furylméthyl amino)méthyle, un (2-thiénylméthylamino)méthyle, un (2-pyridinylméthylamino)méthyle, un (3- pyridinylméthylamino)méthyle, un (4-pyridinylméthylamino)méthyle, un (méthylamino)méthyle, un (diméthylamino)méthyle, un (N- méthyléthylamino)méthyle, un (diéthylamino)méthyle, un azétidin-1-ylcarbonyle ; un aminocarbonyle ; un (N-méthyl-2-furylméthylamino)méthyle ; un (3- furylméthylamino)méthyle ;
- R4 représente un phényle, un 4-chlorophényle, un 3-chlorophényle, un 4- fluorophényle, un 2,4-dichlorophényle, un 3,4-dichlorophényle, un 3,5- dichlorophényle, un 4-méthylphényle, un 2,4-diméthylphényle, un 3,4- diméthylphényle, un 3-méthoxyphényle, un 4-méthoxyphényle, un 2,4- diméthoxyphényle, un 3,4-diméthoxyphényle, un 3-(trifluorométhyl)phényle, un 2,3-diméthylphényle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants : - 4-[3 -(trifluorométhyl)phényl]- 1 -[[4-[3-(trifluorométhyl)phényl]pipérazin- 1 -yl] acétyl]pipéridin-4-ol ;
- 1 -[[4-(3 ,4-diméthylphényl)pipérazin- 1 -yl]acétyl]-4-[3-(trifluorométhyl)phényl] pipéridin-4-ol ; - l-[[4-(3,5-dichlorophényl)pipérazin-l-yl]acétyl]-4-[3-(trifluorométhyl)phényl] pipéridin-4-ol ;
- 1 -[[4-(4-méthylphényl)pipérazin- 1 -yl]acétyl]-4-[3-(trifluorométhyl)phényl] pipéridin-4-ol ;
- [[ 1 -[(4-phénylpipérazin- 1 -yl)acétyl]-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]pipéridin-4-yl] méthyl] aminé ;
- (2-furylméthyl)[[ 1 -[(4-phénylpipérazin- 1 -yl)acétyl]-4-[3-(trifluorométhyl)phényl] pipéridin-4-yl] méthyl] aminé ;
- [ [ 1 - [(4-phénylpipérazin- 1 -y l)acétyl] -4- [3 -(trifluorométhy l)phényl]pipéridin-4-yl] méthyl](2-thiénylméthyl)amine ; - [[ 1 -[(4-phénylpipérazin- 1 -yl)acétyl]-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]pipéridin-4-yl] méthyl](pyridin-2-ylméthyl)amine ;
- [[l-[(4-phénylpipérazin-l-yl)acétyl]-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]pipéridin-4-yl] méthyl] (pyridin-3 -ylméthy l)amine ;
- [[l-[(4-phénylpipérazin-l-yl)acétyl]-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]pipéridin-4-yl] méthyl] (pyridin-4-ylméthyl)amine ;
- N-méthy 1- 1 - [ 1 - [(4-phénylpipérazin- 1 -y l)acétyl] -4- [3 -(trifluorométhy l)phényl] pipéridin-4-yl]méthanamine ;
- N,N-diméthyl- 1 - [ 1 - [(4-phénylpipérazin- 1 -yl)acéryl]-4- [3 -(trifluorométhy l)phényl] pipéridin-4-yl]méthanamine ; - N-méthyl-N-[[l-[(4-phénylpipérazin-l-yl)acétyl]-4-[3-(trifluorométhyl)phényl] pipéridin-4-yl]méthyl]éthanamine ;
- [ [ 1 - [ [4-(4-fluorophény l)pipérazin- 1 -yl] acétyl] -4- [3 -(trifluorométhyl)phény 1] pipéridin-4-yl] méthyl] aminé ;
- [ [ 1 - [ [4-(3 -méthoxyphényl)pipérazin- 1 -yl] acétyl] -4-[3 -(trifluorométhy l)phényl] pipéridin-4-yl]méthyl]amine ;
- [ [ 1 - [ [4-(3 ,4-dichlorophényl)pipérazin- 1 -yl] acétyl] -4- [3 -(trifluorométhy l)phény 1] pipéridin-4-yl] méthyl] aminé ;
- [[l-[[4-(2,4-diméthylphényl)pipérazin-l-yl]acétyl]-4-[3-(trifluorométhyl)phényl] pipéridin-4-yl]méthyl]méthylamine ; - [[ 1 -[[4-(2,4-diméthylphényl)pipérazin- 1 -yl]acétyl]-4-[3-(trifluorométhyl)phényl] pipéridin-4-yl]méthyl]diméthylamine ; - [[ 1 -[[4-(3,4-diméthoxyphényl)pipérazin- 1 -yl]acétyl]-4-[3-(trifluorométhyl)phényl] pipéridin-4-yl]méthyl]amine ;
- [[ 1 -[[4-(3 ,4-diméthoxyphényl)pipérazin- 1 -yl]acétyl]-4-[3-(trifluorométhyl)phényl] pipéridin-4-yl]méthyl]diméthylamine ; - N-éthyl-N-[[l-[[4-(3-méthoxyphényl)pipérazin-l-yl]acétyl]-4-[3-(trifluorométhyl) phényl] pipéridin-4-yl]méthyl]éthanamine ;
- l-[2-[4-(azétidin-l-ylcarbonyl)-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]pipéridin-l-yl]-2- oxoéthyl]-4-phénylpipérazine ;
- [ [ 1 - [[4-(3 ,4-diméthoxyphény l)pipérazin- 1 -y 1] acétyl] -4- [3 -(trifluorométhy l)phényl] pipéridin-4-yl]méthyl]méthylamine ;
- 1 -[[4-(4-chlorophényl)pipérazin- 1 -yl] acétyl] -4- [3 -(trifluorométhy l)phényl] pipéridin-4-ol ;
- l-[[4-(3 -chlorophényl)pipérazin- 1 -yl] acétyl] -4- [3 -(trifluorométhy l)phényl] pipéridin-4-ol ; - 1 -[[4-(4-méthoxyphényl)pipérazin- 1 -yl]acétyl]-4-[3-(trifluorométhyl)phényl] pipéridin-4-ol ;
- 1 - [ [4-(3 -méthoxyphény l)pipérazin- 1 -yl] acétyl] -4-[3 -(trifluorométhy l)phényl] pipéridin-4-ol ;
- l-[(4-phénylpipérazin-l-yl)acétyl]-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]pipéridine-4- carboxamide ;
- l-[[4-(2,4-diméthylphényl)pipérazin-l-yl]acétyl]-4-[3-(trifluorométhyl)phényl] pipéridine-4-carboxamide ;
- 1 - [ [4-(2,4-diméthoxyphényl)pipérazin- 1 -yl] acétyl] -4- [3 -(trifluorométhy l)phényl] pipéridine-4-carboxamide ; - l-[[4-(2,4-dichlorophényl)pipérazin-l-yl]acétyl]-4-[3-(trifluorométhyl)phényl] pipéridine-4-carboxamide ;
- 1 - [3 -(4-phénylpipérazin- 1 -yl)propanoyl] -4- [3 -(trifluorométhy l)phényl]pipéridin-4- ol ;
- 1 - [3 - [4-(4-méthy lphényl)pipérazin- 1 -yl]propanoyl] -4- [3 -(trifluorométhy l)phényl] pipéridin-4-ol ;
- l-[3-[4-(4-fluorophényl)pipérazin-l-yl]propanoyl]-4-[3-(trifluorométhyl)phényl] pipéridin-4-ol ;
- l-[3-[4-(4-méthoxyphényl)pipérazin-l-yl]propanoyl]-4-[3-(trifluorométhyl)phényl] pipéridin-4-ol ; - [[l-[[4-(3 ,4-diméthoxyphényl)pipérazin- 1 -yl] acétyl] -4- [3 -(trifluorométhy l)phény 1] pipéridin-4-yl]méthyl](2-furylméthyl)méthylamine ; - (3-furylméthyl)[[ 1 -[(4-phénylpipérazin- 1 -yl)acétyl]-4-[3-(trifluorométhyl)phényl] pipéridin-4-yl] méthyl] aminé ;
- [[l-[[4-(2,3-diméthylphényl)pipérazin-l-yl]acétyl]-4-[3-(trifluorométhyl)phényl] pipéridin-4-yl]méthyl]amine ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur Pg un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une aminé pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans "Protective Groupe in Organic Synthesis", Green et al, 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York). On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétyle, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans "Advances in Organic Chemistry", J. March, 3 Edition, Wiley Interscience, p. 310-316. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle n = 1, selon un procédé caractérisé en ce que : al) on fait réagir un composé de formule :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle R , R2 et R3 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, le chlore ou le brome de préférence, étant entendu que lorsque R3 contient une fonction hydroxyle ou aminé, ces fonctions peuvent être protégées, avec un composé de formule :
Figure imgf000010_0002
dans laquelle R4 est tel que défini pour un composé de formule (I) ; bl) et, après déprotection éventuelle des fonctions hydroxyle ou aminé contenues dans R3, on obtient le composé de formule (I). Eventuellement, on transforme le composé de formule (I) en l'un de ses sels d'addition à un acide. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle n = 2, selon un procédé caractérisé en ce que : a2) on fait réagir un composé de formule :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle R\, R2 et R3 sont tels que définis pour un composé de formule (I), étant entendu que lorsque R3 contient une fonction hydroxyle ou aminé, ces fonctions peuvent être protégées, avec un composé de formule :
Figure imgf000011_0002
dans laquelle R4 est tel que défini pour un composé de formule (I) ; b2) et, après déprotection éventuelle des fonctions hydroxyle ou aminé contenues 0 dans R3, on obtient le composé de formule (I). Eventuellement, on transforme le composé de formule (I) en l'un de ses sels d'addition à un acide. A l'étape al) ou à l'étape a2), lorsqu'on fait réagir un composé de formule (Ha) ou (Ilb) avec un composé de formule (III), la réaction s'effectue en présence d'une 5 base choisie parmi les bases organiques telles que la triéthylamine, la N,N- diisopropyléthylamine ou la N-méthylmorpholine ou parmi les carbonates ou bicarbonates de métal alcalin tels que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium ou le bicarbonate de sodium et en l'absence ou en présence d'un iodure de métal alcalin tel que l'iodure de potassium ou l'iodure de sodium. La réaction
30 s'effectue dans un solvant tel que l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide, le toluène ou le propan-2-ol et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Eventuellement, à l'étape bl) ou à l'étape b2), la déprotection des fonctions „ . hydroxyle ou aminé contenues dans R3, s'effectue selon les méthodes classiques bien connues de l'homme de l'art. Selon une variante du procédé et lorsque R3 représente un groupe -CH2NR10R11 dans lequel Rio et Ri 1 représentent chacun l'hydrogène : a3) on fait réagir un composé de formule :
Figure imgf000012_0001
(ne) (M) dans laquelle Ri et R2 sont tels que définis pour un composé de formule (I), et Hal représente un atome d'halogène, de préférence le chlore ou le brome, avec un composé de formule : /CH2-CH2 HN^ N-R4 (m) CH2— CH2 dans laquelle R4 est tel que défini pour un composé de formule (I), pour obtenir un composé de formule :
Figure imgf000012_0002
b3) on réduit le groupe cyano du composé de formule (I) pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R3 = CH2NH2. Eventuellement, on transforme le composé de formule (I) en l'un de ses sels d'addition à un acide. A l'étape a3), la réaction entre le composé de formule (Ile) ou (Ild) et le composé de formule (III) s'effectue comme précédemment décrit à l'étape al) ou a2) du procédé selon l'invention. A l'étape b3), la réduction du groupe cyano du composé de formule (I) dans laquelle R3 = -CN s'effectue selon les méthodes classiques. Ainsi, par exemple, la réduction s'effectue par hydrogénation, en présence d'un catalyseur tel que le nickel de (R) Raney ou le rhodium sur alumine, et en présence ou en l'absence d'ammoniaque, dans un solvant tel que le méthanol, le N,N-diméthylformamide ou le tétrahydrofurane ou un mélange de ces solvants et à une température comprise entre la température ambiante et 60°C. Selon une autre variante du procédé et lorsque R3 représente un groupe -CH2NR10R11 dans lequel Ri 1 représente un groupe -CH2 14 : a4) on fait réagir un composé de formule :
Figure imgf000013_0001
dans laquelle R\, R2, R4, Rio et n sont tels que définis pour un composé de formule
(I), avec un composé de formule : O II H-C-R14 (TV) dans laquelle R 4 est tel que défini pour un composé de formule (I), en présence d'un acide, dans un solvant, puis on réduit le sel d'iminium formé intermédiairement au moyen d'un agent réducteur. Eventuellement, on transforme le composé de formule (I) en l'un de ses sels d'addition à un acide. La réaction s'effectue en présence d'un acide tel que l'acide acétique, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, et forme in-situ une imine intermédiaire qui est réduite chimiquement en utilisant, par exemple, le cyanoborohydrure de sodium ou le triacétoxyborohydrure de sodium ou catalytiquement en utilisant l'hydrogène et un catalyseur tel que le palladium sur ® charbon ou le nickel de Raney . Un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe -CH2NR10 11 dans lequel Rio = H et Ru = (C -C4)alkyle peut également être préparé par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle R3 = -CH2NH2 avec un halogénure de (C -C4)alkyle, en présence d'une base telle qu'un carbonate de métal alcalin comme le carbonate de potassium dans un solvant tel que l'acétonitrile, le N,N- diméthylformamide ou le tétrahydrofurane et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Par une réaction identique on prépare les composés de formule (I) dans laquelle R o et Ru représentent chacun un (C ~C4)alkyle semblable ou différent. Un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe -CH2NR10R11 dans lequel R o = H ou (Cι-C4)alkyle et Ru = (Cι-C4)alkyle peut également être préparé par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle R3 = - CH2-NHR10 avec le formai déhy de ou avec un aldéhyde de formule OHC-(Cι- C3)alkyle ou avec une cétone correspondante, en présence d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium ou le triacétoxyborohydrure de sodium et en présence d'un acide tel que l'acide acétique, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane et à une température comprise entre 0°C et la température ambiante. Un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe -CH2NR10R11 dans lequel Rio et Ru ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent l'aziridine peut également se préparer par cyclisation d'un composé intermédiaire correspondant dans lequel R3 représente un groupe -CH2NH-CH2CH2- Cl, en présence d'une base telle qu'un carbonate de métal alcalin comme le carbonate de potassium, et en présence d'un iodure alcalin tel que l'iodure de potassium, dans un solvant comme l'acétonitrile et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant ; le composé intermédiaire correspondant se prépare par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle R3 = -CH2NH2 avec du chloroacétaldéhyde selon la méthode précédemment décrite. Un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe -CH2NR10 11 dans lequel Rio et Ru ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine ou respectivement la morpholine peut également se préparer par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle R3 = -CH2NH2 avec un composé de formule Hal-(CH2)3-Hal, Hal-(CH2)4- Hal, Hal-(CH2)5-Hal ou, respectivement, Hal-CH2CH2-O-CH2CH2-Hal, dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de préférence le chlore ou le brome, en présence d'une base telle qu'un carbonate de métal alcalin comme le carbonate de potassium et en présence d'un iodure alcalin tel que l'iodure de potassium, dans un solvant comme l'acétonitrile, l'éthylène glycol ou un mélange de ces solvants et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe -CONR 2R 3 peut également se préparer par réaction d'un composé intermédiaire correspondant dans lequel R3 représente un carboxy avec un composé de formule HNR12R13 selon les méthodes classiques du couplage peptidique ; le composé intermédiaire correspondant se prépare selon les méthodes classiques par traitement acide ou basique d'un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un (C1-C4) alcoxycarbonyle ou par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle R3 = -CN avec une base forte comme un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de potassium, dans un solvant tel que le toluène ou l'éthylène glycol à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe -CH2OR5 dans lequel R5 représente un atome d'hydrogène peut également se préparer par traitement acide ou basique d'un composé intermédiaire correspondant dans lequel R3 représente un groupe -CH2θCO(Cι~C4)alkyle. Les composés de formule (I) ainsi obtenus peuvent être ultérieurement séparés du milieu réactionnel et purifiés selon les méthodes classiques, par exemple par cristallisation ou chromatographie. Les composés de formule (I) ainsi obtenus sont isolés sous forme de base libre ou de sel, selon les techniques classiques. Les composés de formule (Ha) se préparent par réaction d'un dérivé de pipéridine de formule :
Figure imgf000015_0001
dans laquelle R , R2 et R3 sont tels que définis pour un composé de formule (I), avec un composé de formule : O Hal'-C-CH2-Hal (NI) dans laquelle Hal et Hal' représentent chacun indépendamment un atome d'halogène, de préférence le chlore ou le brome. La réaction s'effectue en présence d'une base telle que la triéthylamine, la Ν,Ν-diisopropyléthylamine ou la N-méthylmorpholine, dans un solvant tel que le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrahydrofurane, le dioxane ou un mélange de ces solvants et à une température comprise entre 0°C et la température ambiante. Les composés de formule (Ilb) se préparent par réaction du composé de formule
(V) avec un composé de formule : O Hal'-C-CH2-CH2-Hal (VII) dans laquelle Hal et Hal' sont tels que définis ci-dessus, dans les conditions opératoires ci-dessus mentionnées. De même, on prépare les composés de formule (Ile) ou respectivement (Ild) par réaction d'un composé de formule :
Figure imgf000016_0001
dans laquelle Ri et R2 sont tels que définis pour un composé de formule (I), avec un composé de formule (NI) ou respectivement (Nil) selon les mêmes conditions opératoires que ci-dessus. Les composés de formule (NI) ou (Nil) sont commerciaux, connus ou se préparent selon des méthodes connues. Les composés de formule (III) sont commerciaux ou préparés selon des méthodes connues telles que celles décrites dans Tetrahedron Lett, 1996, 37 (47), 8487-8488 ; Tetrahedron Lett., 1997, 38 (39), 6875-6876 ; Tetrahedron Lett., 2000, 41 (16), 2881- 2884 ; Syn. Lett., 2000, 5, 674-676 ; Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10, 2489-2491 ; Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 4023-4027. Les composés de formule (IN) sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites telles que dans J. Org. Chem., 1961, 26, 2976 ; Chim. Ind. (Milan), 1968, 50, 264 ; J. Med. Chem., 1970, , 1208-1212 ; J. Heterocycl. Chem., 1990, 27 (1), 1-12 ; Synth. Commun., 1995, 25 (9), 1383-1390 ; Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13 (3), 463- 466. Les composés de formule (N) sont commerciaux, connus ou se préparent selon des méthodes connues telles que celles décrites dans EP-0 474 561, EP-0 673 928 ou WO 96/23787. Les composés de formule (N) sont généralement préparés sous forme protégée sur l'atome d'azote de la pipéridine ; après une étape de déprotection, on obtient les composés de formule (N) eux-mêmes. Particulièrement, on prépare un composé de formule (N) dans laquelle R3 représente un groupe -OR5 dans lequel R5 = H par réaction d'un dérivé organomagnésien de formule :
Figure imgf000016_0002
dans laquelle R et R2 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, le brome de préférence, avec la l-benzyl-4- pipéridinone, dans un solvant tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofurane, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Les dérivés organomagnésiens de formule (NUI) se préparent selon les méthodes classiques bien connues de l'homme de l'art à partir des dérivés halogènes correspondants. A partir des composés de formule (N) dans laquelle R3 = -OH on prépare les composés de formule (N) dans laquelle R3 = -OR5 dans lequel R5 représente un
(C -C4)alkyle par réaction d'alkylation selon les méthodes connues de l'homme de l'art. Les composés de formule (N) dans laquelle R3 = -OH et qui portent un groupe protecteur sur l'atome d'azote de la pipéridine, peuvent subir une réaction de Ritter par action de l'acétonitrile, en milieu acide, pour préparer les composés de formule (N) dans laquelle R3 = -ΝHCOCH3, selon la méthode décrite dans EP-0 474 561. Par hydrolyse en milieu acide fort, on prépare ensuite les composés de formule (V) dans laquelle R3 = -NRgR dans lequel Rg = R7 = H. Selon les méthodes décrites dans EP- 0 673 928 ou WO 96/23787, on prépare les composés de formule (V) dans laquelle R3 = -NRβR7 dans lequel Rg et/ou R7 représente un (Ci -C4)alkyle. Les composés de formule (V) dans laquelle R3 = -NRgCORo. dans lequel R9 est un (C -C4)alkyle, ou bien R3 = -CH2NR 0R11 dans lequel Rio et Ru représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (Cι-C4)alkyle, ou bien R3 = (C -C4) alcoxycarbonyle, ou bien R3 = -CONR 2R13 se préparent selon les méthodes décrites dans WO 96/23787. Un composé de formule (N) dans laquelle R3 = -CH2ΝR 0R11 dans lequel R 0 = Rn - H se prépare à partir d'un composé de formule (Va) selon la méthode précédemment décrite pour un composé de formule (I). Un composé de formule (N) dans laquelle R3 = -CH2ΝR 0R11 dans lequel R o = H ou (C -C4)alkyle et R = (Cι-C4)alkyle ou un groupe -CH2 14, se prépare selon la méthode précédemment décrite pour un composé de formule (I). Un composé de formule (V) dans laquelle R3 = -CH2NR 0R1 dans lequel
R O = H et Ru = -CH3 peut également se préparer par réduction d'un composé intermédiaire correspondant dans lequel R3 = -CH2NHCHO au moyen d'un agent réducteur tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium, dans un solvant tel que l'éther ou le tétrahydrofurane et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Le composé intermédiaire correspondant se prépare par réaction d'un composé de formule (N) dans laquelle R3 = -CH2ΝH2 avec le formiate d'éthyle, à une température comprise entre la température ambiante et 60°C. Un composé de formule (V) dans laquelle R3 = -CH2NR 0R11 dans lequel Rio et Ru ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent l'aziridine, l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholine se prépare selon les méthodes précédemment décrites pour un composé de formule (I). Un composé de formule (V) dans laquelle R3 = -CONR12R13 dans lequel R 2 = Ri 3 = H peut aussi se préparer par réaction d'un composé de formule (Va), protégé sur l'atome d'azote de la pipéridine, avec le peroxyde d'hydrogène, en présence d'une base forte comme un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium et d'un catalyseur de transfert de phase tel qu'un sel d'ammonium quaternaire substitué, le chlorure de trioctylméthylammonium par exemple, dans un solvant tel que le toluène en mélange avec de l'eau, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Les composés de formule (Va) se préparent selon des méthodes connues telles que celles décrites dans Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 3273-3276 et dans J. Med. Chem., 1999, 42 (23), 4778-4793. A partir des composés de formule (V) dans laquelle R3 = -CH2OH on prépare les composés de formule (V) dans laquelle R3 = -CH2OR5 dans lequel R5 représente un (Cι-C4)alkyle par réaction d'alkylation selon les méthodes connues de l'homme de l'art. Les composés de formule (V) dans laquelle R3 = -CH2OR5 dans lequel R5 représente un atome d'hydrogène se préparent par réduction d'un composé de formule
(V) dans laquelle R3 représente un méthoxycarbonyle selon les méthodes connues de l'homme de l'art. Les composés de formule (V) dans laquelle R3 représente un (C1-C4) alcoxycarbonyle se préparent par réaction d'estérification d'un composé intermédiaire correspondant dans lequel R3 représente un carboxy selon les méthodes connues de l'homme de l'art ; le composé intermédiaire correspondant se prépare par réaction d'un composé de formule (Va) avec une base forte comme un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de potassium, dans un solvant tel que le toluène ou l'éthylène glycol à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Les groupes N-protecteurs éventuellement utilisés sont les groupes N-protecteurs classiques bien connus de l'homme de l'art tels que par exemple le groupe tert- butoxycarbonyle, fluorénylméthoxycarbonyle, benzyle, benzhydrylidène ou benzyloxycarbonyle. Les EXEMPLES suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le TABLEAU I ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans les Préparations et dans les Exemples on utilise les abréviations suivantes : éther : éther diéthylique éther iso : éther diisopropylique DMSO : diméthylsulfoxyde DMF : N,N-diméthylformamide THF : tétrahydrofurane DCM : dichlorométhane AcOEt : acétate d'éthyle DIPEA : diisopropyléthylamine TFA : acide trifluoroacétique BOP : benzotriazol-l-yloxytris(diméthylamino)phosphoniumhexafluoro phosphate PyBOP : benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate Ether chlorhydrique 2N : solution 2N d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique F : point de fusion TA : température ambiante Eb : température d'ébullition CLHP : chromatographie liquide haute performance Silice H : gel de silice 60 H commercialisé par Merck (DARMSTAD) Solution tampon pH = 2 : solution de 16,66 g de KHSO4 et 32,32 g de K2SO4 dans 1 litre d'eau. Les spectres de résonance magnétique du proton (RMN !H) sont enregistrés à 200
MHz dans du DMSO-d6, en utilisant le pic du DMSO-d6 comme référence. Les déplacements chimiques δ sont exprimés en parties par million (ppm). Les signaux observés sont exprimés ainsi : s: singulet ; se : singulet élargi ; d : doublet ; d.d : doublet dédoublé ; t : triplet ; td : triplet dédoublé ; q : quadruplet ; m : massif ; mt : multiplet. Les spectres RMN confirment les structures des composés. Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UN/MS (chromatographie liquide/détection UN/spectrométrie de masse). Pour les composés on vérifie que leur spectre de masse obtenus en mode Electrospray positif (ESI+) sont compatibles avec la masse molaire calculée. Les spectres de masse des composés selon l'invention présentent, en général, comme pic de base l'ion moléculaire MH . PREPARATIONS 1. Préparations des composés de formules (V) et (Va). Préparation 1.1 Chlorhydrate de 4-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4-pipéridinol. (V), HC1 : Ri = 3-CF3 ; R2 = H ; R3 = -OH. A) Chlorhydrate de l-benzyl-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4-pipéridinol. On chauffe à 30°C un mélange de 180 g de magnésium dans 2670 ml de THF, ajoute 33 ml d'une solution de 1670 g de l-bromo-3 -(trifluorométhy l)benzène dans
1330 ml de THF, puis lentement le reste de la solution de manière à atteindre puis à maintenir le reflux du THF, et laisse 2 heures à reflux sous agitation. On ajoute ensuite lentement une solution de 1000 g de l-benzyl-4-pipéridinone dans 3200 ml de
THF et chauffe à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel, en 30 minutes, sur une solution de 1870 g de chlorure d'ammonium dans 6700 ml d'eau et laisse 2 heures sous agitation à 20-25°C. Après décantation, on lave la phase organique par 5330 ml d'eau et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans 5330 ml d'éther, ajoute lentement une solution de
210 g d'HCl gaz dans 800 ml de propan-2-ol en maintenant la température inférieure à
25°C, laisse 40 minutes sous agitation et essore les cristaux formés. On reprend les cristaux dans 2000 ml d'éther et essore à nouveau. On obtient 1080 g du produit attendu après recristallisation dans le mélange propan-2-ol/EtOH (70/30 ; v/v). B) Chlorhydrate de 4-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4-pipéridinol. On hydrogène, à 50°C et sous 2 bars de pression, un mélange de 1000 g du composé obtenu à l'étape précédente et 83 g de palladium sur charbon à 10 % (50 % d'humidité) dans 2910 ml d'EtOH et 2910 ml de MeOH. On filtre le catalyseur, le lave deux fois par 660 ml de MeOH et concentre sous vide le filtrat et les jus de lavages. On reprend le résidu dans 3320 ml d'éther et laisse 1 heure 30 minutes sous agitation à TA. On essore le précipité formé, le lave par 280 ml d'éther et le sèche sous vide à 40°C. On obtient 726 g du produit attendu. Préparation 1.2 Chlorhydrate de 4-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4-pipéridinecarbonitrile. (Na), HC1 : Ri = 3-CF3 ; R2 = H.
A) 2-(2,2-diéthoxyéthyl)-4,4-diéthoxy-2-[3-(trifluorométhyl)phényl]butanenitrile. On laisse 5 minutes à TA sous agitation un mélange de 30 g de 3-
(trifluorométhyl)phénylacétonitrile et 14,4 g d'amidure de sodium dans 400 ml de toluène, ajoute 66 ml de bromoacétaldéhyde diéthylacétal puis chauffe à 60°C pendant 3 heures. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Νa2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice H en éluant par le mélange DCM AcOEt (100/5 ; v/v). On obtient 26 g du produit attendu.
B) 4-Oxo-2-(2-oxoéthyl)-2-[3-(trifluorométhyl)phényl]butanenitrile. On laisse 1 heure sous agitation à 50°C un mélange de 23,9 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 90 ml d'acide formique. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution de NaHCθ3 à 10 %, sèche sur Na2SÛ4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 16 g du produit attendu que l'on utilise immédiatement à l'étape suivante. C) Chlorhydrate de l-benzyl-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4-pipéridinecarbonitrile. On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 16 g du composé obtenu à l'étape précédente, 6,25 ml de benzylamine, 48,6 g de triacétoxyborohydrure de sodium et 5 gouttes d'acide acétique dans 150 ml de DCM. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 40 ml de MeOH puis chauffe à 60°C pendant 1 heure. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution de NaHCθ3 à 10 %, à l'eau, sèche sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 18 g du produit attendu. D) Chlorhydrate de 4-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4-pipéridinecarbonitrile. On hydrogène pendant 3 heures, à TA et sous pression atmosphérique, un mélange de 2 g du composé obtenu à l'étape précédente et 0,2 g de palladium sur charbon à 10 % dans 30 ml de MeOH. On filtre le catalyseur sur Célite et concentre sous vide le filtrat. On obtient 1,5 g du produit attendu. On peut également préparer ce composé en suivant les trois étapes ci-après : A') Bis(2-chloroéthyl)carbamate de tert-butyle. A un mélange de 106 g de chlorhydrate de N,N-bis-(2-chloroéthyl)amine et 130 g de di-tert-butyldicarbonate dans 1500 ml de DCM, on ajoute, en goutte à goutte, à TA et en 1 heure 30 minutes, 83 ml de triéthylamine, puis laisse une nuit sous agitation à
TA. On lave le mélange réactionnel à l'eau, sèche la phase organique sur Na2SÛ4 et évapore sous vide. On obtient 150 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
B') 4-Cyano-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]-l -pipéridine carboxylate de tert-butyle. A une suspension de 56 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile dans 750 ml de DMSO et 250 ml de THF, on ajoute, en goutte à goutte, sous atmosphère inerte et à TA, une solution de 120 g de 3-(trifluorométhyl)phénylacétonitrile dans 250 ml de DMSO, puis, lentement, une solution de 150 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 250 ml de DMSO et chauffe à 60°C pendant une nuit. On verse le mélange réactionnel dans un mélange glace/H2θ, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SÛ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/AcOEt (80/20 ; v/v). On obtient 191 g du produit attendu qui cristallise, F = 72-73°C. C) Chlorhydrate de 4-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4-pipéridinecarbonitrile. On laisse 4 heures sous agitation à TA un mélange de 115 g du composé obtenu à l'étape précédente, 500 ml d'une solution d'HCl 2N dans l'éther et 150 ml de MeOH. On essore le produit cristallisé formé et le sèche. On obtient 75 g du produit attendu,
F = 259°C. Préparation 1.3 [4-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4-pipéridinyl]méthylcarbamate de tert-butyle. (V) : Ri = 3-CF3 ; R2 = H ; R3 = -CH2NH-COOC(CH3)3. A) [l-Benzyl-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4-pipéridinyl]méthylamine. On hydrogène pendant une nuit, à TA et à pression atmosphérique, un mélange de 1,5 g du composé obtenu à l'étape C de la Préparation 1.2, 0,15 g de Nickel de (R)
Raney et 5 ml d'ammoniaque dans 20 ml de MeOH. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On obtient 1,45 g du produit attendu. B) [l-Benzyl-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4-pipéridinyl]méthylcarbamate de tert- butyle. On chauffe à 40°C un mélange de 1,45 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml d'AcOEt, ajoute 0,9 g de di-tert-butyldicarbonate puis chauffe à reflux pendant 30 minutes. Après refroidissement à TA, on ajoute de l'eau, extrait à l'AcOEt, sèche la phase organique sur Na2SÛ4 et évapore le solvant sous vide. On obtient
1,86 g du produit attendu. C) [4-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4-pipéridinyl]méthylcarbamate de tert-butyle. On hydrogène pendant une nuit, à TA et à pression atmosphérique, un mélange de 1,8 g du composé obtenu à l'étape précédente et 0,18 g de palladium sur charbon à 10 % dans 20 ml de MeOH. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On obtient 1,3 g du produit attendu sous forme d'huile. Préparation 1.4 [[4-[3-(trifluorométhyl)phényl]pipéridin-4-yl]méthyl]carbamate de tert-butyle méthyle ; (N) : Ri = 3-CF3 ; R2 = H ; R3 ≈ -CH2Ν(CH3)-COOC(CH3)3. A) N,N-bis-(2-chloroéthyl)benzylamine. On refroidit au bain de glace un mélange de 150 g de chlorhydrate de N,N-bis-(2- chloroéthyl)amine et 100 ml de bromure de benzyle dans 1000ml de DMF, puis ajoute en goutte à goutte, 120ml de triéthylamine et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait 3 fois à l'éther, sèche les phases organiques sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 113 g du produit attendu.
B) Chlorhydrate de l-benzyl-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4-pipéridinecarbonitrile. A une suspension de 23,24 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile dans
100 ml de DMSO et 100 ml de THF, on ajoute, en goutte à goutte, sous atmosphère inerte et à TA, une solution de 50 g de 3-(trifluorométhyl)phénylacétonitrile dans
150 ml de DMSO et laisse 15 minutes sous agitation. On ajoute ensuite, en 1 heure, une solution de 62,43 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 150ml de DMSO et laisse une nuit sous agitation à TA. On ajoute un mélange glace/eau, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans 1000 ml d'EtOH chaud, laisse 48 heures sous agitation à TA et essore le produit cristallisé formé. On obtient 50 g du produit attendu.
C) [l-Benzyl-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4-pipéridinyl]méthylamine. On dissout 30 g du composé obtenu à l'étape précédente dans une solution de NaOH à 10 %, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le produit sous forme de base libre dans 500 ml de
MeOH et 30ml d'une solution d'ammoniaque à 20 %, on ajoute 3 g de nickel de Raney® et hydrogène pendant une nuit à TA et à pression atmosphérique. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous-vide. On obtient 27 g du produit attendu.
D) [[ 1 -Benzyl-4-[3 -(trifluorométhyl)phényl]-4-pipéridinyl]méthyl]formamide. On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 27 g du composé obtenu à l'étape précédente et 300 ml de formiate d'éthyle, puis chauffe à 60°C pendant 6 heures et laisse 48 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu par une solution d'HCl à 10 %, lave la phase aqueuse acide à l'éther, ajoute de la glace et alcalinise par ajout d'une solution de NaOH à 10%, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (100/4 ; v/v). On obtient 20 g du produit attendu.
E) [[l-Benzyl-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4-pipéridinyl]méthyl]méthylamine. A une suspension de 4 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 400 ml d'éther, on ajoute à TA 20 g du composé obtenu à l'étape précédente puis laisse 16 heures sous agitation à TA. On ajoute ensuite successivement 3 ml d'eau , 3 ml de NaOH à 30 % et 1 ml d'eau et laisse sous agitation. On filtre les sels minéraux sur Célite, décante le filtrat, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 18 g du produit attendu.
F) [[l-Benzyl-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4-pipéridinyl]méthyl]méthylcarbamate de tert-butyle. On laisse 1 heure sous agitation à TA un mélange de 18 g du composé obtenu à l'étape précédente et 9,6 g de di-tert-butyldicarbonate dans 300ml de DCM. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel, extrait au DCM, sèche la phase organique sur
Na2SÛ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/2 ; v/v). On obtient 21g du produit attendu.
G) [4-[3-(trifluorométhyl)phényl]pipéridin-4-yl]méthyl]carbamate de tert-butyle méthyle. On hydrogène pendant 12 heures, à TA et à pression atmosphérique, un mélange de 21 g du composé obtenu à l'étape précédente et 2 g de palladium sur charbon à 10 % dans 300 ml de MeOH. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On obtient 16 g du produit attendu. Préparation 1.5 Dichlorhydrate de N,N-diméthyl- 1 -[4-[3-(trifluorométhyl)phényl]pipéridin-4-yl] méthanamine. (V), 2HC1 : Ri = 3-CF3 ; R2 = H ; R3 = -CH2N(CH3)2. A) 4-(Aminométhyl)-4-[3 -(trifluorométhy l)phényl]pipéridine-l-carboxylate de tert- butyle. On hydrogène pendant 2 jours, à 25°C et sous pression atmosphérique, un mélange de 18,2 g du composé obtenu à l'étape B' de la Préparation 1.2, 1,8 g de ® nickel de Raney et 30 ml d'ammoniaque dans 600 ml de MeOH. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On obtient 18 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
B) 4-[(Diméthylamino)méthyl]-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]pipéridine-l- carboxylate de tert-butyle. A un mélange de 18 g du composé obtenu à l'étape précédente, 9,4 ml d'une solution de formaldéhyde à 37 % dans l'eau, 1 ml d'acide acétique dans 500 ml de THF, on ajoute, à TA, 106 g de triacétoxyborohydrure de sodium et laisse une nuit sous agitation à TA. On ajoute 100 ml de MeOH et chauffe à 70°C pendant 1 heure 30 minutes. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'eau, alcalinise par ajout de NaOH concentrée, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SÛ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (96/4 ; v/v). On obtient 15,4 g du produit attendu sous forme d'huile qui se solidifie.
C) Dichlorhydrate de N,N-diméthyl-l-[4-[3-(trifluorométhyl)phényl]pipéridin-4-yl] méthanamine. On laisse 3 heures sous agitation à TA un mélange de 15,4 g du composé obtenu à l'étape précédente, 150 ml d'une solution d'éther chlorhydrique 2N et 0,5 ml d'HCl concentré dans 20 ml de MeOH. On concentre sous vide, reprend le résidu dans l'éther, le triture et essore le précipité formé. On obtient 11,9 g du produit attendu, F = 240-245°C. Préparation 1.6 (N), HC1 : Ri = 3-CF3 ; R2 = H ; R3 = -COOCH3.
A) Acide 1 -benzyl-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4-pipéridinecarboxylique. On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 5 g du composé obtenu à l'étape C de la Préparation 1.2 et 4,25 g de KOH en pastilles dans 80 ml d'éthylène glycol. Après refroidissement à TA, on ajoute 100 ml d'eau, acidifie à pH = 6,5 par ajout d'une solution d'HCl à 10 %, essore le précipité formé et le sèche sous vide. On obtient 3,9 g du produit attendu, F = 243°C.
B) l-Benzyl-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4-pipéridinecarboxylate de méthyle, chlorhydrate. On chauffe à 60°C pendant 3 heures un mélange de 3 g du composé obtenu à l'étape précédente et 50 ml de chlorure de thionyle dans 100 ml de DCM. On concentre sous vide, reprend le résidu dans 100 ml de MeOH et chauffe une nuit à
60°C. On concentre sous vide et obtient 4 g du produit attendu, F = 230°C.
C) 4-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4-pipéridinecarboxylate de méthyle, chlorhydrate. On hydrogène pendant une nuit, à TA et sous pression atmosphérique, un mélange de 4 g du composé obtenu à l'étape précédente et 0,4 g de palladium sur charbon à 10 % dans 200 ml de MeOH. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On obtient 2,5 g du produit attendu. Préparation 1.7 4-(Azétidin-l-ylcarbonyl)-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]pipéridine.
(N) : R1 = 3-CF3 ; R2 = H ; R3 = -∞-Νs
A) Chlorhydrate de 4-(chloroformyl)-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]pipéridine. On chauffe à 60°C pendant 2 heures un mélange de 1 g du composé obtenu à l'étape A de la préparation 1.6 et 10 ml de chlorure de thionyle dans 10 ml de DCM. On concentre sous vide et obtient 1,05g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
B) 4-(Azétidin- 1 -ylcarbonyl)- 1 -benzyl-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]pipéridine On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 1,05 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,283 g d'azétidine et 1,15 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM. On ajoute une solution saturée de K2CO3 au mélange réactionnel, extrait au DCM, sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (97/3 ; v/v). On obtient 0,43 g du produit attendu.
C) 4-(Azétidin-l-ylcarbonyl)-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]pipéridine. On hydrogène pendant une nuit, à 25°C et sous .pression atmosphérique, un mélange de 0,43 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1 g de palladium sur charbon à 10 % et 20 ml de MeOH. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On obtient 0,33 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. Préparation 1.8 4-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4-pipéridinecarboxamide. (V) : Ri = 3-CF3 ; R2 = H ; R3 = -CONH2. A) l-Benzyl-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4-pipéridinecarboxamide. On chauffe pendant 48 heures à 100°C un mélange de 5 g du composé obtenu à l'étape C de la Préparation 1.2, 30 ml de toluène, 30 ml d'une solution à 30 % d'H2θ2,
30 ml d'une solution à 30 % de NaOH et 0,5 g d'aliquat 336 (chlorure de trioctylméthylammonium). On concentre sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait au
DCM, sèche la phase organique sur Na2S04 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH
(100/3 ; v/v). On obtient 2,5 g du produit attendu.
B) 4-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4-pipéridinecarboxamide. On hydrogène pendant 48 heures, à TA et sous pression atmosphérique, un mélange de 2,5 g du composé obtenu à l'étape précédente et 0,25 g de palladium sur charbon à 10 % dans 30 ml de MeOH. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On obtient 1,7 g du produit attendu. 2. Préparations des composés de formule (II) Préparation 2.1 2-Chloro- 1 -[4-hydroxy-4- [3 -(trifluorométhy l)phényl]- 1 -pipéridinyl]- 1 -éthanone. (Ha) : Ri = 3-CF3 ; R = H ; R3 = -OH ; Hal = Cl . A un mélange de 5 g du compose obtenu à la Préparation 1.1 et 10 ml de DIPEA dans 40 ml de DCM, on ajoute, goutte à goutte et à TA, 1,63 ml de chlorure de 2-chloroacétyle et laisse 30 minutes sous agitation. On lave le mélange réactionnel à l'eau, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (97/3 ; v/v). On obtient 5,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. Préparation 2.2 [l-(2-Chloroacétyl)-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4-pipéridinyl]méthylcarbamate de tert-butyle. (Ha) : Ri = 3-CF3 ; R2 = H ; R3 = -CH2NHCOOC(CH3)3, ; Hal = Cl . On refroidit au bain de glace un mélange de 4,95 g du composé obtenu à la Préparation 1.3 et 6,8 ml de triéthylamine dans 50 ml de DCM, ajoute, goutte à goutte, 1,65 ml de chlorure de 2-chloroacétyle et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu par une solution saturée de K2CO3, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de K2CO3, par une solution tampon pH = 2, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/AcOEt (80/20 ; v/v). On obtient 1,8 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. Préparation 2.3 [[l-(2-chloroacétyl)-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4-pipéridinyl]méthyl]méthyl- carbamate de tert-butyle. (lia) : Ri = 3-CF3 ; R2 = H ; R3 = -CH2N(CH3)COOC(CH3)3 ; Hal = Cl . On refroidit à - 0°C une solution de 14 g du composé obtenu à la Préparation 1.4 et 5,5 ml de triéthylamine dans 300 ml de DCM, ajoute lentement 3,1 ml de chlorure de 2-chloroacétyle et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique au tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur Na2SÛ4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 15,33 g du produit attendu. Préparation 2.4 [[l-(2-chloroacétyl)-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]pipéridin-4-yl]méthyl] diméthylamine. (Ha) : Ri = 3-CF3 ; R2 - H ; R3 = -CH2N(CH3)2 ; Hal = Cl . On refroidit au bain de glace un mélange de 0,94 g du composé obtenu à la Préparation 1.5 sous forme de base libre dans 20 ml d'éther, ajoute 0,66 g de triéthylamine puis, goutte à goutte, et en 15 minutes, une solution de 0,27 ml de chlorure de 2-chloroacétyle dans 10 ml d'éther. On lave le mélange réactionnel à l'eau, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 et utilise immédiatement la solution du produit attendu dans l'éther dans le variante de l'Exemple 5. Préparation 2.5 4-(Azétidin- 1 -ylcarbonyl)- 1 -(2-chloroacétyl)-4-[3-(trifluorométhyl)phényl] pipéridine. (Ha) : R, = 3-CF3 ; R2 = H ; R3 ≈ -CO-N ; Hal = Cl.
A un mélange de 0,75 g du composé obtenu la Préparation 1.7 et 0,85 ml de DIPEA dans 10 ml de DCM, on ajoute à TA et en goutte à goutte 0,21 ml de chlorure de 2-chloroacétyle et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On lave le mélange réactionnel par une solution tampon pH = 2, sèche la phase organique sur Na2SÛ4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,9 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. Préparation 2.6 l-(2-Chloroacétyl)-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4-pipéridinecarboxamide. (Ha) : Ri = 3-CF3 ; R2 = H ; R3 = -CONH2 ; Hal = Cl . A un mélange de 0,7 g du composé obtenu à la Préparation 1.8 et 0,37 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM et 10 ml de dioxane, on ajoute, goutte à goutte et à TA, 0,21 ml de chlorure de 2-chloroacétyle et laisse 2 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'eau, essore le précipité formé et le sèche. On obtient 0,82 g du produit attendu, F = 195-198°C. Préparation 2.7 l-[4-Hydroxy-4-[3-(trifluorométhyl)ρhényl]-l-pipéridinyl]-2-proρèn-l-one. (Ilb) : Ri = 3-CF3 ; R2 ≈ H ; R3 = -OH. On refroidit au bain de glace un mélange de 5 g du composé obtenu à la Préparation 1.1 et 8 ml de triéthylamine dans 50 ml de DCM, ajoute, en goutte à goutte, 2,07 ml de chlorure de 3-bromopropionyle et laisse 2 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA. On lave le mélange réactionnel par une solution saturée de K2CO3, à l'eau, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/MeOH de (98,5/1,5 ; v/v) à (97/3 ; v/v). On obtient 4,6 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. EXEMPLE 1 : Composé N° 1 Chlorhydrate de 4-[3-(trifluorométhyl)phényl]-l-[[4-[3-(trifluorométhyl)phényl] pipérazin- 1 -yl]acétyl]pipéridin-4-ol.
(I), HC1 : Rj
Figure imgf000029_0001
On laisse 4 heures sous agitation à TA un mélange de 0,8 g du composé obtenu à la Préparation 2.1, 0,6 g de l-[3-(trifluorométhyl)phényl]pipérazine, 0,475 g d'iodure de potassium et 0,72 g de K2CO3 dans 40 ml d'acétonitrile. On ajoute une solution saturée de K2CO3 au mélange réactionnel, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (96/4 ; v/v). On reprend le produit obtenu dans une solution d'éther chlorhydrique 2N et, après trituration, essore le précipité formé. On obtient 1,13 g du produit attendu, F = 130°C (déc). EXEMPLE 2 : Composé N° 5 Chlorhydrate de [ [ 1 - [(4-phény lpipérazin- 1 -y l)acétyl] -4- [3 -(trifluorométhy 1) phényl]pipéridin-4-yl]méthyl]amine.
(I), HC1 : Rj ≈ ; n = l.
Figure imgf000029_0002
A) [[ 1 - [(4-phénylpipérazin- 1 -yl)acétyl]-4- [3 -(trifluorométhy l)phényl]pipéridin-4- yl]méthyl]carbamate de tert-butyle. On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 4,2 g du composé obtenu à la Préparation 2.2, 1,57 g de 1-phénylpipérazine, 1,6 g d'iodure de potassium et 2,67 g de K2CO3 dans 40 ml d'acétonitrile. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 7 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. B) Chlorhydrate de [[l-[(4-phénylpipérazin-l-yl)acétyl]-4-[3-(trifluorométhyl) phényl]pipéridin-4-yl]méthyl]amine. On laisse 30 minutes sous agitation à TA un mélange de 7 g du composé obtenu à l'étape précédente, 100 ml d'éther chlorhydrique 2N et 50 ml de MeOH. On rajoute 20 ml d'une solution d'HCl à 30 % et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu par une solution de NaOH à 10 %, extrait au DCM, sèche la phase organique sur a2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH/H2O de (100/5/0,5 ; v/v/v)" à (100/10/1 ; v/v/v). On obtient 3,5 g du produit attendu sous forme de base libre. On reprend 0,4 g du produit obtenu dans une solution d'éther chlorhydrique 2N, laisse sous agitation et essore le précipité formé. On obtient 0,33 g du produit attendu, F = 185-200°C. + Spectre de masse : MH = 461 ,2. EXEMPLE 3 : Composé N° 6 (2-Furylméthy 1) [ [ 1 - [(4-phénylpipérazin- 1 -yl)acétyl] -4- [3 -(trifluorométhy 1) phényl]pipéridin-4-yl]méthyl]amine. ) : Rj = 3-CF3 . Rj = H ; R3 = ; n = 1.
Figure imgf000030_0001
A un mélange de 0,67 g du composé N° 5 sous forme de base libre, 0,14 g de 2- furaldéhyde et 3 gouttes d'acide acétique dans 30 ml de THF, on ajoute, par portions, 0,62 g de triacétoxyborohydrure de sodium et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu dans 10 ml de MeOH et chauffe à 80°C pendant 30 minutes. On concentre sous vide, reprend le résidu par une solution de NaOH à 10 %, extrait au DCM, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH de (100/1 ; v/v) à (100/5 ; v/v). On obtient 0,24 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther iso, F = 119°C. Spectre de masse : MH = 541,2. EXEMPLE 4 : Composé N° 11 Dichlorhy drate de N-méthyl- 1 - [ 1 - [(4-phénylpipérazin- 1 -yl)acétyl] -4- [3 - (trifluorométhyl)phényl]pipéridin-4-yl]méthanamine, 3 H2O.
(I), 2 HC1 : R, = 3-CF3 . R2 = H ; R3 = -CH2NHCH3 ; R4 = - ; n = l.
A) [[l-[(4-Phénylpipérazin-l-yl)acétyl]-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]pipéridin-4- yl] méthyl] carbamate de tert-butyle méthyle. On laisse 3 jours sous agitation à TA un mélange de 1,98 g du composé obtenu à la Préparation 2.3, 0,74 g de 1-phénylpipérazine, 0,5 g d'iodure de potassium et 2,0 g de K2CO3 dans 20 ml d'acétonitrile. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu par une solution saturée de K2CO3, extrait à l'AcOEt, lave la phase 5 organique à l'eau, sèche sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (97/3 ; v/v). On obtient 1,6 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. B) Dichlorhydrate de N-méthyl-l-[l-[(4-phénylpipérazin-l-yl)acétyl]-4-[3- (trifluorométhyl)phényl]pipéridin-4-yl]méthanamine, 3 H2O.
10 A une solution de 1,6 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 10 ml de methanol, on ajoute 1 goutte d'eau, puis, en Iheure, 50 ml d'une solution d'éther chlorhydrique 2N et laisse 24 heures sous agitation à TA. On essore le précipité formé et le lave à l'éther. On obtient 1,2 g du produit attendu, F ≈ 190-200°C. EXEMPLE 5 : Composé N° 12
15 N,N-Diméthyl- 1 -[ 1 -[(4-phénylpipérazin- 1 -yl)acétyl]-4-[3-(trifluorométhyl) phényl]pipéridin-4-yl]méthanamine.
(I) : R. = 3-CF3 . R2 = H • R3 = -CH2N(CH3)2 - • RK4. - =- H -(' > ; n = 1. yç. A une suspension de 0,5 g du composé N° 11 dans 20 ml de THF, on ajoute, à TA, 0,5 ml d'acide acétique puis 0,14 ml d'une solution de formaldéhyde à 37 % dans l'eau et 0,36 g de triacétoxyborohydrure de sodium et laisse 3 heures sous agitation à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu par une solution saturée de K2CO3, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur ryc Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (95/5 ; v/v). On obtient 0,25 g du produit attendu après cristallisation dans DCM/éther iso, F = 123-124°C. On peut également préparer le composé N° 12 en suivant le mode opératoire ci- après.
™ A une solution de 0,53 g de 1-phénylpipérazine, 0,12 g d'iodure de potassium et 1,2 g de K2CO3 dans 5 ml d'acétonitrile, on ajoute la solution du composé de la Préparation 2.4 dans l'éther et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu par une solution saturée de K2CO3, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl,
-c- sèche sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (96/4 ; v/v). On obtient 0,932 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange DCM/éther iso, F = 122°C. EXEMPLE 6 : Composé N° 13 Dichlorhydrate de N-méthyl-N-[[ 1 -[(4-phénylpipérazin- 1 -yl)acétyl]-4-[3- (trifluorométhyl)phényl]pipéridin-4-yl]méthyl]éthanamine, 3 H2O. (I), 2 HC1 : R, = 3-CF3 . R2 ; n = 1.
Figure imgf000032_0001
A une suspension de 0,5 g du composé N° 11 et 0,5 ml d'acide acétique dans 10
10 ml de THF, on ajoute, à TA, 0,1 ml d'acétaldéhyde puis, en une fois, 0,36 g de triacétoxyborohydrure de sodium et laisse 24 heures sous agitation à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu dans 20 ml de MeOH et chauffe à 65°C pendant 3 heures. On concentre sous vide, reprend le résidu par une solution saturée de K2CO3, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche , <- sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (96/4 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans 10 ml d'éther et 1 goutte de MeOH, ajoute une solution d'éther chlorhydrique 2N et essore le précipité formé. On obtient 0,18 g du produit attendu. Spectre de masse : MH = 503,4. Q EXEMPLE 7 : Composé N° 20 Trichlorhydrate de [[l-[[4-(3,4-diméthoxyphényl)pipérazin-l-yl]acétyl]-4-[3- (trifluorométhyl)phényl]pipéridin-4-yl]méthyl]diméthylamine, 2 H2O.
(I), 3 HC1 : Rj = 3-CF3 . R, = H ; R3 = -CH2N(CH3)2 ; R4 = - VθCH3 ; n = 1.
25 OCH3
A une solution de 0,65 g du composé N° 19 et 0,5 ml d'acide acétique dans 10 ml de THF, on ajoute 0,5 ml d'une solution de formaldéhyde à 37 % dans l'eau, puis, en une fois, 1,25 g de triacétoxyborohydrure de sodium et laisse une nuit sous agitation à 0 TA. On rajoute ensuite 0,25 ml d'acide acétique, 0,25 ml d'une solution de formaldéhyde à 37 % dans l'eau et 0,55 g de triacétoxyborohydrure de sodium et laisse 24 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu dans 40 ml de MeOH et chauffe à 65°C pendant 5 heures. On concentre sous vide, reprend le résidu par une solution saturée de K2CO3, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à 5 l'eau, sèche sur Na2SÛ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur alumine en éluant par le mélange DCM/MeOH (98/2 ; v/v). On reprend le produit obtenu dans une solution d'éther chlorhydrique 2N, laisse sous agitation et essore le précipité formé. On obtient 0,33 g du produit attendu, F = 190-210°C. EXEMPLE 8 : Composé N° 21 Dichlorhydrate de N-éthyl-N-[[l-[[4-(3-méthoxyphényl)pipérazin-l-yl]acétyl]-4- [3-(trifluorométhyl)phényl]pipéridin-4-yl]méthyl]éthanamine.
(I), 2 HC1 : R{ = 3-CF3 . R2 1.
Figure imgf000033_0001
A une suspension de 0,5 g du composé N° 15 et 0,5 ml d'acide acétique dans 8 ml de THF, on ajoute, à TA, 0,15 ml d'acétaldéhyde puis 0,56 g de triacétoxyborohydrure de sodium et laisse 24 heures sous agitation à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu dans 30 ml de MeOH et chauffe à 65°C pendant 3 heures. On concentre sous vide, reprend le résidu par une solution saturée de K2CO3, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (97/3 ; v/v). On reprend le produit obtenu dans une solution d'éther chlorhydrique 2N, laisse sous agitation et essore le précipité formé. On obtient 0,14 g du produit attendu. Spectre de masse : MH = 547,2. EXEMPLE 9 : Composé N° 22 1 -[2-[4-(Azétidin- 1 -ylcarbonyl)-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]pipéridin- 1 -yl]-2- oxoéthyl]-4-phénylpipérazine.
Figure imgf000033_0002
On laisse 2 heures sous agitation à TA un mélange de 0,42 g du composé obtenu à la Préparation 2.5, 0,2 g de 1-phénylpipérazine, 0,2 g d'iodure de potassium et 0,3 g de K2CO3 dans 10 ml d'acétonitrile. On ajoute une solution saturée de K2CO3 au mélange réactionnel, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SÛ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (97/3 ; v/v). On obtient 0,25 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange DCM/éther iso, F = 147-149°C. Spectre de masse : MH = 515,6. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention. Dans ce tableau : - dans la colonne "sel", "-" représente un composé sous forme de base libre, alors que "HCl" représente un composé sous forme de chlorhydrate et "C2H2O4" représente un composé sous forme d'oxalate. TABLEAU I
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
(a) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1 à partir du composé de la Préparation 2.1 et du composé de formule (III) correspondant. (b) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 3 à partir du composé N° 5 et du composé de formule (IV) correspondant. (c) Composé préparé selon les modes opératoires décrits aux étapes A et B de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu à la Préparation 2.2 et du composé de formule (III) correspondant. (d) Composé préparé selon les modes opératoires décrits aux étapes A et B de l'Exemple 4 à partir du composé obtenu à la Préparation 2.3 et du composé de formule (III) correspondant. (e) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 5 à partir du composé de formule (I) dans laquelle R3 = CH2NHCH3 correspondant. (f) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1 à partir du composé obtenu à la Préparation 2.6 et du composé de formule (III) correspondant. (g) Composé préparé selon le mode opératoire décritsà l'Exemple 1 à partir du composé obtenu à la Préparation 2.7 et du composé de formule (III) correspondant, (h) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 3 à partir du composé N° 23 et du composé de formule (IN) correspondant. Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'études biochimiques. Culture cellulaire : La souche SH-SY-5Y (neuroblastome humain) est cultivée classiquement dans un milieu de culture DMEM (de l'anglais Dulbecco's Modified Eagle's Medium)(Gibco BRL, France) contenant du SVF (5%) (sérum de veau foetal) (Boehringer Mannheim, Germany), du pyruvate de sodium (1 mM), de l'anti-PPLO( 5 ml) (agent anti mycoplasme : Tylocine préparée dans une solution saline normale, 6000 μg/ml), de la gentamycine (O.lmg/ml) et de la glutamine (4 mM) dans des flacons de culture recouvert de collagène (Becton Dickinson, France). La souche mère SK-Ν-BE (neuroblastome humain) et le clone Bep 75 exprimant le récepteur p75ΝTR humain (SK-N-BE Bep 75) sont cultivés classiquement dans un milieu de culture DMEM contenant du SNF (5%), du pyruvate de sodium (1 mM), de l'anti-PPLO( 5 ml) , de la gentamycine (O.lmg/ml) et de la glutamine (4 mM). Etude de la liaison du 125I ΝGF au récepteur P75ΝTR L'étude de la liaison du 125I NGF (le facteur de croissance neuronale radio marqué à l'iode- 125) est réalisée sur une suspension cellulaire des deux souches SH-
SY-5 Y et SK-N-BE Bep 75 en accord avec la méthode décrite par Weskamp (Neuron, 1991, 6, 649-663). La liaison non spécifique est déterminée par la mesure de la liaison totale après une heure de pré-incubation avec les cellules à 37°C en présence de NGF non-radio marqué (1 μM). La liaison spécifique est calculée par différence entre la mesure de la liaison totale et la mesure de liaison non-spécifique. Les expériences de compétition sont réalisées en utilisant une concentration en I NGF de 0.3 nM. Les concentrations inhibitrices de 50 % (CI50) de la fixation de I NGF au récepteur p75 des composés selon l'invention sont faibles et varient de 10" à 10" M. Mesure de l'apoptose : Les cellules (souches de neuroblastomes humains SH-SY-5Y et SK-N-BE Bep
75) sont installées dans des boîtes de Pétri de 35 mm de diamètre (Biocoat collagen I, (105 cellules/puits) dans un milieu de culture DMEM contenant 5 % de SNF durant 24H. Le milieu de culture est ensuite éliminé, les cellules sont rincées avec du PBS (de l'anglais Dulbecco's Phosphate buffered saline) et soit du milieu frais contenant 5% de SNF soit du milieu contenant du ΝGF à la concentration de 10 ng/ml est ajouté en présence ou non des composés selon l'invention. Les taux d'apoptose sont mesurés 48 heures après les traitements dans le cas de la souche SH-SY-5Y et 24 heures après dans le cas de la souche SK-Ν-BE Bep 75 par quantification des histones cytoplasmiques associés aux fragments d'ADN (cell death détection ELISA, Boehringer Mannheim, Germany). Les taux d'apoptose sont exprimés en quantité d'oligonucléosomes/105 cellules ± DS. Chaque valeur correspond à la moyenne de 9 points expérimentaux répartis dans 3 expériences indépendantes. Les composés de formule (I) présentent une activité inhibitrice de l'apoptose induite par le NGF avec des CI50 qui varient de 10"6 à 10"nM. Ainsi la fixation des composés selon l'invention au récepteur p75NTR se traduit d'une part au niveau biochimique par l'inhibition de la dimérisation du récepteur induit par les neurotrophines et d'autre part au niveau cellulaire par l'inhibition de l'effet proapoptotique médié par le récepteur p75NTR. Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments destinés à prévenir ou à traiter toute pathologie où le récepteur p75NTR est impliqué. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un solvat ou un hydrate du composé de formule (I). Ainsi, les composés selon l'invention peuvent être utilisés, chez l'homme ou chez l'animal, dans le traitement ou la prévention de différentes affections p75NTR dépendantes telles que les maladies neurodégénératives centrales et périphériques comme la démence sénile, l'épilepsie, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la chorée d'Huntington, le syndrome de Down, les maladies à prion, l'amnésie, la schizophrénie ; la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose en plaques
; les affections cardiovasculaires comme les dommages cardiaques post-ischémiques, les cardiomyopathies, l'infarctus du myocarde, l'insuffisance cardiaque, l'ischémie cardiaque, l'infarctus cérébral ; les neuropathies périphériques (d'origine diabétique, traumatisme ou iatrogène) ; les dommages au nerf optique et à la rétine ; les traumatismes de la moelle épinière et les traumatismes crâniens ; l'athérosclérose ; les sténoses ; la cicatrisation ; l'alopécie. Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés dans le traitement des cancers comme celui du poumon, de la thyroïde, du pancréas, de la prostate, de l'intestin grêle et du colon, du sein, dans le traitement des tumeurs, des métastases et des leucémies. Les composés selon l'invention peuvent aussi être utilisés dans le traitement des douleurs chroniques neuropathiques et inflammatoires et dans le traitement des maladies auto-immunes comme la polyarthrite rhumatoïde. Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés dans le traitement des fractures osseuses, dans le traitement ou la prévention des maladies osseuses comme l'ostéoporose. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un solvat ou hydrate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscarmellose sodique 6,0 mg
Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg. Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé répondant à la formule (I) :
Figure imgf000042_0001
dans laquelle : - n est 1 ou 2 ; - Ri représente un atome d'halogène ; un radical trifluorométhyle ; un (Cι~ C4)alkyle ; un (Cι-C4)alcoxy ; un radical trifluorométhoxy ; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ; - R3 représente un atome d'hydrogène ; un groupe -OR5 ; un groupe -CH2OR5 ; un groupe -NRgR7 ; un groupe NRgCORo. ; un groupe -CH2NR10R11 ; un (Ci - C4)alcoxycarbonyle ; un groupe -CONR12R13 ; un radical -CN ; - R4 représente un phényle non substitué, mono-, di- ou trisubstitué par un substituant choisi indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cι-C4)alkyle, un (Cι-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ; - R5 représente un atome d'hydrogène ou un (Cι-C4)alkyle ; - Rg et R7 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (Cι-C4)alkyle ; - Rg représente un atome d'hydrogène ou un (Cι-C4)alkyle ; - R9 représente un (Cι-C4)alkyle ; - R O et Rn représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (Cι-C4)alkyle ; R peut de plus représenter un groupe -CH2R14 ; - ou bien Rio et Ru ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'aziridine, l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholine ; - R12 et R 3 représente chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (Cι-C4)alkyle ; - ou bien Ri 2 et Ri 3 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine ou la pipérazine non substituée ou substituée en position -4- par un (Cι-C4)alkyle ; - Ri 4 représente un groupe aromatique choisi parmi :
Figure imgf000043_0001
lesdits groupes aromatiques étant non substitués, mono- ou disubstitués par un substituant choisi indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cι-C3)alkyle ou un (Cι-C3)alcoxy ; - Ri 5 représente un atome d'hydrogène ou un (Cι~C3)alkyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que : - n est 1 ou 2 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
3. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que : - Ri est en position -3- du phényle et représente un radical trifluorométhyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
4. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que : - R2 représente un atome d'hydrogène ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
5. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que : - R3 représente un hydroxy, un aminométhyle, un (2-furylméthyl amino)méthyle, un (2-thiénylméthylamino)méthyle, un (2-pyridinylméthylamino)méthyle, un (3- pyridinylméthylamino)méthyle, un (4-pyridinylméthylamino)méthyle, un (méthylamino)méthyle, un (diméthylamino)méthyle, un (N- méthyléthylamino)méthyle, un (diéthylamino)méthyle, un azétidin-1-ylcarbonyle ; un aminocarbonyle ; un (N-méthyl-2-furylméthylamino)méthyle ; un (3- furylméthylamino)méthyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
6. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que : - R4 représente un phényle, un 4-chlorophényle, un 3-chlorophényle, un 4- fluorophényle, un 2,4-dichlorophényle, un 3,4-dichlorophényle, un 3,5- dichlorophényle, un 4-méthylphényle, un 2,4-diméthylphényle, un 3,4- diméthylphényle, un 3-méthoxyphényle, un 4-méthoxyphényle, un 2,4- diméthoxyphényle, un 3,4-diméthoxyphényle, un 3 -(trifluorométhy l)phényle ; un 2,3-diméthylphényle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
7. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que : - n est 1 ou 2 ; - Ri est en position -3- du phényle et représente un radical trifluorométhyle ; - R2 représente un atome d'hydrogène ; - R3 représente un hydroxy, un aminométhyle, un (2-furylméthyl amino)méthyle, un (2-thiénylméthylamino)méthyle, un (2-pyridinylméthylamino)méthyle, un (3- pyridinylméthylamino)méthyle, un (4-pyridinylméthylamino)méthyle, un (méthylamino)méthyle, un (diméthylamino)méthyle, un (N-méthyléthylamino) méthyle, un (diéthylamino)méthyle, un azétidin-1-ylcarbonyle ; un aminocarbonyle ; un (N-méthyl-2-furylméthylamino)méthyle ; un (3- furylméthylamino)méthyle ; - R4 représente un phényle, un 4-chlorophényle, un 3-chlorophényle, un 4- fluorophényle, un 2,4-dichlorophényle, un 3,4-dichlorophényle, un 3,5- dichlorophényle, un 4-méthylphényle, un 2,4-diméthylphényle, un 3,4- diméthylphényle, un 3-méthoxyphényle, un 4-méthoxyphényle, un 2,4- diméthoxyphényle, un 3,4-diméthoxyphényle, un 3-(trifluorométhyl)phényle ; un 2,3-diméthylphényle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
8. Procédé de préparation des composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle n = 1 , caractérisé en ce que : al) on fait réagir un composé de formule :
Figure imgf000045_0001
dans laquelle Ri, R2 et R3 sont tels que définis pour un composé de formule (I) dans la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène, le chlore ou le brome de préférence, étant entendu que lorsque R3 contient une fonction hydroxyle ou amine, ces fonctions peuvent être protégées, avec un composé de formule :
Figure imgf000045_0002
dans laquelle R4 est tel que défini pour un composé de formule (I) dans la revendication 1 ; bl) et, après déprotection éventuelle des fonctions hydroxyle ou amine contenues dans R3, on obtient le composé de formule (I).
Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle n = 2 , caractérisé en ce que : a2) on fait réagir un composé de formule :
Figure imgf000045_0003
dans laquelle Rj, R2 et R3 sont tels que définis pour un composé de formule (I) dans la revendication 1, étant entendu que lorsque R3 contient une fonction hydroxyle ou amine, ces fonctions peuvent être protégées, avec un composé de formule : /CH2-CH2 χ HN N-R4 (m) \ CH2 CH2 dans laquelle R4 est tel que défini pour un composé de formule (I) dans la revendication 1 ; b2) et, après déprotection éventuelle des fonctions hydroxyle ou amine contenues dans R3, on obtient le composé de formule (I).
10. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle R3 représente un groupe -CH2NR10R11 dans lequel RJO et R 1 représentent chacun l'hydrogène, caractérisé en ce que : a3) on fait réagir un composé de formule :
Figure imgf000046_0001
dans laquelle Ri et R2 sont tels que définis pour un composé de formule (I) dans la revendication 1, et Hal représente un atome d'halogène, de préférence le chlore ou le brome, avec un composé de formule :
Figure imgf000046_0002
dans laquelle R4 est tel que défini pour un composé de formule (I) dans la revendication 1, pour obtenir un composé de formule :
Figure imgf000046_0003
b3) on réduit le groupe cyano du composé de formule (I) pour obtenir un composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle R3 = CH2NH2.
11. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle R3 représente un groupe -CH2NR10R11 dans lequel Ri 1 représente un groupe -CH2R14 : a4) on fait réagir un composé de formule :
Figure imgf000046_0004
dans laquelle Ri, R2, R4, Rio et n sont tels que définis pour un composé de formule (I) dans la revendication 1, avec un composé de formule : O II H-C-R14 (IV) dans laquelle Ri 4 est tel que défini pour un composé de formule (I) dans la revendication 1, en présence d'un acide, dans un solvant, puis on réduit le sel d'iminium formé intermédiairement au moyen d'un agent réducteur.
12. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I).
13. Composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
14. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement des maladies neurodégénératives centrales ou périphériques ; de la sclérose latérale amyotrophique, de la sclérose en plaques ; des affections cardiovasculaires ; des neuropathies périphériques ; des dommages au nerf optique et à la rétine ; des traumatismes de la moelle épinière et des traumatismes crâniens ; de l'athérosclérose ; des sténoses ; de la cicatrisation ; de l'alopécie ; des cancers ; des tumeurs ; des métastases ; des leucémies ; des douleurs chroniques neuropathiques et inflammatoires ; des maladies auto-immunes ; des fractures osseuses ; des maladies osseuses.
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