WO2005044253A1 - Derives phenylpropanoiques et compositions les contenant stimulant de la libido et de ses mecanismes physiologiques associes - Google Patents

Derives phenylpropanoiques et compositions les contenant stimulant de la libido et de ses mecanismes physiologiques associes Download PDF

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WO2005044253A1
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compound
formula
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Daniel Jean
Chérif RABHI
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    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Definitions

  • the present invention relates to molecules and drug or food supplementation compositions capable of stimulating the libido and of modifying the associated physiological mechanisms, in particular of increasing the concentration of total testosterone in the blood. It relates to phenylpropanoic derivatives and in particular chayicol acetoxyacetate, its sygmatropic rearrangement derivatives: coumaryl para-diacetate and coumaryl para-acetate, but also coniferyl alcohol, cinnamic alcohol and caffeic acid and extracts from Alpinia officinarum Hance.
  • Testosterone and its derivatives are known to increase testosterone levels in the blood, treat sexual dysfunctions, improve sexual function and the feeling of well-being.
  • sexual disorders in men and women and in particular libido problems are also due to low blood levels of testosterone.
  • men with regard to erection and erectile problems in particular the impossibility of achieving an erection and impotence.
  • the minimum amounts of testosterone required for normal erectile function remain unknown. It is therefore topical to find compounds making it possible to increase the amount of testosterone in the blood and to treat sexual problems in men and women, and in particular problems of impotence, libido and erection. .
  • phenylpropanoic derivatives in particular chavicol acetoxyacetate and its sygmatropic rearrangement products, coumaryl para-diacetate and coumaryl para-acetate, coniferyl alcohol, ciruiamic alcohol and caffeic acid had an aphrodisiac effect and increased the amount of testosterone in the blood.
  • Chavicol acetoxyacetate is known as a chemoprotective agent.
  • this product has never been described as an aphrodisiac.
  • This product can be extracted from the root of VAlpinia officinarum Hance which belongs to the zingiberaceae family.
  • certain plants of the zingiberaceae family such as ginger and Alpinia galangal or extract of plants such as shogaol are known to have an aphrodisiac action (FR 2821553).
  • Alpinia officinarum Hance which is known only as a stimulant (The Indian Materia Medica, page 80) and which does not contain shogaol.
  • the present invention therefore relates to the use of a compound of general formula I below:
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R ⁇ identical or different, independently of one another represent a hydroxyl group, a hydrogen atom or the radical -OR, or -OCOR 7 in wherein R 7 represents an alkyl group C1-C30, preferably Ci-C 6, R t represents
  • R 10 is CH 2 OH, COOH, CHO, or a radical -CH 2 -CH 2 or OR ⁇ OCOR ⁇ wherein R ⁇ is alkyl, alkenyl or alkynyl C1-C 30 , advantageously in C1-C 3 0, linear or branched, optionally substituted by a phenyl group, the phenyl group being optionally substituted by one or more groups chosen from the group consisting of a hydroxyl group, the radical -OR 12 , or the radical -OCOR 12 in which R 1 represents a C 1 -C 30 alkyl group, advantageously in C 1 -C 6 , for the manufacture of a medicament intended to increase the quantity of testosterone in the blood, to treat sexual dysfunctions in humans , improve human sexual function, treat sexual problems in men or women, increase muscle mass, treat impotence or as an erectogen.
  • R ⁇ represents a C1-C6 alkyl group, advantageously the CH 3 group.
  • R 10 represents a CH 2 OH group, or a radical -CH 2 OR ⁇ or -CH 2 OCOR n .
  • the compound of general formula I has the following general formula IV: in which R 13 represents a radical of formula
  • R 14, R 15 and Rie independently of one another, a hydroxyl radical or R ⁇ -COO- radical wherein R 17 represents an alkyl group Ci-C 6
  • C ⁇ -C 30 alkyl group is understood to mean, within the meaning of the present invention, any linear or branched C ⁇ -C 30 alkyl group.
  • the alkyl groups are C 20 -C advantageously Ci-C 6, preferably C 1 -C 3. Even more advantageously, it is a methyl or an ethyl.
  • the compound of general formula I or IV is chosen from the group consisting of coniferyl alcohol
  • coniferyl alcohol, cinnamic alcohol, chavicol acetoxyacetate, its sygmatropic rearrangement products, coumaryl para-diacetate and coumaryl para-acetate are preferably pure, but they can also be in the form from an extract of Alpinia officinarum Hance.
  • chavicol acetoxyacetate preferably pure, but also in the form of çVAlpinia officinarum Hance extract, advantageously from the rhizome ⁇ 'Alpinia officinarum Hance.
  • Chavicol acetoxyacetate can therefore be extracted from Alpinia officinarum Hance, advantageously from its rhizome.
  • this extraction is a hydroalcoholic extraction, advantageously using ethanol.
  • it is a mixture of chavicol acetoxyacetate of coniferyl alcohol and cinnamic alcohol. This mixture preferably contains the four pure products but it can also be in the form of an extract of Alpinia officinarum Hance, advantageously from the rhizome ⁇ 'Alpinia officinarum Hance.
  • this extraction is a hydroalcoholic extraction, advantageously using ethanol.
  • the product of general formula I or TV consists of a mixture of coumaryl para-diacetate, coumaryl para-acetate, coniferyl alcohol and cinnamic alcohol, advantageously coumaryl para-diacetate and para - coumaryl acetate.
  • This mixture preferably contains the four pure products but it can also appear in the composition of an extract (VAlpinia officinarum Hance treated with boiling water.
  • this mixture is obtained by extraction from the rhizome of VAlpinia officinarum Hance followed by heating the extract in boiling water.
  • the medicament according to the present invention is formulated for oral administration, for example, in the form of powders, oral solutions or suspensions, syrups, tablets or capsules.
  • the present invention also relates to a cosmetic composition, a food supplement or supplement, comprising a compound of general formula I or TV as defined in the present invention as well as the use of a composition, a food supplement or supplement such as defined according to the present invention as an aphrodisiac or for increasing libido, in particular in post-menopausal women or in men.
  • the cosmetic composition or the food supplement or supplement does not contain caffeic acid.
  • Example 1 preparation of chavicol acetoxyacetate by extraction and purification
  • the heterogeneous mixture is filtered through a sieve with a porosity of 100 microns and the extractive solution is put in reserve. Two more macerations are carried out under the same conditions.
  • the extractive solutions obtained are combined, concentrated under reduced pressure, then filtered successively on a sieve with a porosity of 40 microns, on filter paper and finally on a cartridge with a porosity of 0.2 microns.
  • the filtered solution is concentrated under vacuum to give 279 grams of a viscous brown odorous paste, ie 6.98% yield.
  • the extract obtained above is purified by chromatography on silica gel (Merck G60).
  • the mobile phase is composed of a mixture of hexane and acetone: 7-3 (v / v).
  • the column used is 55 cm high and 4.5 cm internal diameter.
  • GS / MS 234 (M), 192, 150, 132, 121, 103, 77.
  • Example 2 Preparation of a crude extract of roots ⁇ Alpinia officinarum * devoid of chavicol acetoxyacetate and containing at least the coumaryl para-diacetate and the coumaryl para-acetate.
  • the oil obtained is purified by chromatography on silica gel (eluent: hexane / acetone: 7-3, then 5-5 (v / v)) to yield 0.182 grams (9.72% yield) of an oil colorless and odorless then identified as coumaryl para-acetate and 0.459 grams (ie 29.8% yield) of a white solid, then identified as coumaryl para-acetate.
  • GS / MS 234 (M), 192, 149, 133, 121, 115, 107, 94, 77, 57.
  • mice Five groups of 10 male CD1 mice are treated daily by gavage for four weeks with an aqueous suspension (200 ⁇ l containing 3% of carboxymethyl cellulose) of the active products at the rate of 3 mg of active product per kg of body weight.
  • the extract containing the two sygmatropic rearrangement products obtained according to Example 2 is administered at a dose such that the sum of the weights of the two rearrangement products present in the extract represents a total dose of 3 mg / kg.
  • the control group receives the vehicle.
  • the mice are kept in individual isolation. At the end of the treatment, each mouse from the treated and control groups is brought into contact separately with five female mice. One counts then during one hour the number of sexual intercourse and the attempts carried out.
  • the heated raw extract containing (1) and (2) increases the number of sexual acts compared to the control group by 98%, chavicol acetoxyacetate by 113%, coumaryl para-diacetate by 85 % and coumaryl para-acetate 73%. Furthermore, testosterone assays carried out at the end of the administration period show that the heated crude extract containing (1) and (2) increases testosterone by 728% compared to the control group, chavicol acetoxyacetate of 366%, coumaryl para-acetate 16% and coumaryl para-acetate 86%.
  • An alpinia officinarum Hance rhizome extract is prepared as in Examples 1 or 2. 5 g of this extract thus obtained are dissolved in 10 ml of a mixture of dichloromethane and methanol (9.5-0.5, v / v). This solution is placed on a column of silica gel (60 cm X 5 cm). Eluted with a hexane-acetone gradient (7 / 3-4 / 6, v / v). The substances eluted are separated by thin layer chromatography.
  • EXAMPLE 7 Evaluation of the Activity of Different Phenylpropanoic Products Obtained According to Examples 1, 2, 5 and 6 and Caffeic Acid on the Sexual Activity of Male Mice
  • the test products are administered daily for 12 weeks to groups of 15 male ICR-CD1 mice in the form of an aqueous suspension at a rate of 3 mg of test product per kg of animal weight.
  • the control group receives the vehicle (water).
  • each mouse from the treated and control groups is put into contact with six females separately.
  • test products are administered daily for 12 weeks to groups of 15 female ICR-CD1 mice in the form of an aqueous suspension at a rate of 3 mg of test product per kg of animal weight.
  • the control group receives the vehicle (water).
  • the mice are sacrificed and their blood serum is taken for analysis of the total testosterone.
  • Estradiol and progesterone levels have been studied and show no substantial changes between the study groups and the control.
  • An acute toxicity test is performed on male and female ICR-CD1 mice orally to measure rates of mortality and side effects.
  • a single dose is administered orally, equivalent to taking 1000 mg of extract / kg of animal weight for 3 males and 3 females:

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Abstract

La présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule générale (I) suivante: dans laquelle R2, R3, R4, R5 et R6, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe hydroxyle, un atome d'hydrogène ou le radical -OR7, ou -OCOR7 dans lesquels R7 représente un groupe alkyle en C1-C30, avantageusement en C1-C6, R1 représente un radical de formules (II) suivante: dans laquelle R8 représente un groupe hydroxyle ou le radical -OCOR9 dans lequel R9 représente un groupe alkyle en C1-C6, avantageusement en C1-C3 ou un radical de formule (III) suivante: dans laquelle R10 représente un groupe CH2OH, COOH, ou un radical -CH2OR11 ou -CH2OCOR11 dans lesquels R11 représente un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle en C1-C30, avantageusement en C1-C30, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe phényle, le groupe phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis dans le groupe constitué par un groupe hydroxyle, le radical -OR12, ou le radical -OCOR12 dans lesquels R12 représente un groupe alkyle en C1-C30, avantageusement en en C1-C6, pour la fabrication d'un médicament destiné à augmenter la quantité de testostérone dans le sang, à traiter les dysfonctions sexuelles chez les humains, à améliorer la fonction sexuelle humaine, à traiter les problèmes sexuels chez l'homme ou la femme, à augmenter la masse musculaire, à traiter l'impuissance ou en tant qu'érectogène. Elle concerne également une composition cosmétique, un complément ou supplément alimentaire contenant un composé de formule générale (I) et son utilisation en tant qu'aphrodisiaque.

Description

TITRE : DERIVES PHENYLPROPANOÏQUES ET COMPOSITIONS LES CONTENANT STIMULANT DE LA LIBIDO ET DE SES MECANISMES PHYSIOLOGIQUES ASSOCIES
La présente invention concerne des molécules et des compositions médicamenteuses ou de complémentation alimentaire capables de stimuler la libido et d'en modifier les mécanismes physiologiques associés, notamment d'augmenter la concentration de testostérone totale dans le sang. Elle concerne des dérivés phénylpropanoïques et en particulier l'acétoxyacétate de chayicol, ses dérivés de réarrangement sygmatropiques : le para-diacétate de coumaryle et le para-acétate de coumaryle, mais aussi l'alcool coniférylique, l'alcool cinnamique et l'acide cafféique et des extraits d'Alpinia officinarum Hance.
Depuis la nuit des temps, beaucoup de substances ont été utilisées dans le but d'augmenter le désir sexuel et la libido. Certaines d'entre elles ont connues beaucoup de succès et se sont transmises au cours des siècles. Cependant, aucune de ces substances n'a survécu à l'examen minutieux des scientifiques. En conséquence, la recherche d'un aphrodisiaque réel continue.
La testostérone et ses dérivés sont connus pour augmenter les niveaux de testostérone dans le sang, traiter les dysfonctions sexuelles, améliorer la fonction sexuelle et le sentiment de bien-être. En outre des désordres sexuels chez l'homme et la femme et en particulier les problèmes de libido sont également dus à des taux sanguins faibles de testostérone. Il en est de même pour l'homme en ce qui concerne l'érection et les problèmes érectiles, en particulier l'impossibilité d'arriver à une érection et l'impuissance. Toutefois, les quantités de testostérone minimales requises pour une fonction érectile normale restent inconnues. Il est donc d'actualité de trouver des composés permettant d'augmenter la quantité de testostérone dans le sang et de traiter les problèmes sexuels chez l'homme et la femme, et en particulier les problèmes d'impuissance, de libido et d'érection. Le demandeur a découvert de façon surprenante que les dérivés phénylpropanoïques, en particulier l'acétoxyacétate de chavicol et ses produits de réarrangements sygmatropiques, le para-diacétate de coumaryle et le para-acétate de coumaryle, l'alcool coniférylique, l'alcool ciruiamique et l'acide cafféique avaient un effet aphrodisiaque et augmentaient la quantité de testostérone dans le sang.
L'acétoxyacétate de chavicol est connu en tant qu'agent chimioprotecteur. Toutefois, ce produit n'a jamais été décrit en tant qu'aphrodisiaque. Ce produit peut être extrait de la racine de VAlpinia officinarum Hance qui appartient à la famille des zingibéracées. Certes, certaines plantes de la famille des zingibéracées comme le gingembre et VAlpinia galanga ou extrait de plantes comme le shogaol sont connus comme ayant une action aphrodisiaque (FR 2821553). Toutefois, il n'en est rien en ce qui concerne VAlpinia officinarum Hance qui n'est connu que comme stimulant (The Indian Materia Medica, page 80) et qui ne contient pas de shogaol.
La présente invention concerne donc l'utilisation d'un composé de formule générale I suivante :
Figure imgf000004_0001
I dans laquelle R2, R3, R4, R5 et Rβ, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe hydroxyle, un atome d'hydrogène ou le radical -OR , ou -OCOR7 dans lesquels R7 représente un groupe alkyle en C1-C30, avantageusement en Ci-C6, Rt représente
- un radical de formules II suivante :
Figure imgf000005_0001
π dans laquelle R8 représente un groupe hydroxyle ou le radical -OCOR9 dans lequel R9 représente un groupe alkyle en Cι-C6, avantageusement en -C3 - ou un radical de formule III suivante:
§^^/R 10 m dans laquelle R10 représente un groupe CH2OH, COOH, CHO, ou un radical -CH2ORπ ou -CH2OCORπ dans lesquels Rπ représente un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle en C1-C30, avantageusement en C1-C30, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe phényle, le groupe phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis dans le groupe constitué par un groupe hydroxyle, le radical -OR12, ou le radical -OCOR12 dans lesquels R1 représente un groupe alkyle en C1-C30, avantageusement en Ci-C6, pour la fabrication d'un médicament destiné à augmenter la quantité de testostérone dans le sang, à traiter les dysfonctions sexuelles chez les humains, à améliorer la fonction sexuelle humaine, à traiter les problèmes sexuels chez l'homme ou la femme, à augmenter la masse musculaire, à traiter l'impuissance ou en tant qu'érectogène.
Avantageusement Rπ représente un groupe alkyle en Ci-Ce, avantageusement le groupe CH3.
Avantageusement R10 représente un groupe CH2OH, ou un radical -CH2ORπ ou -CH2OCORn.
Avantageusement le composé de formule générale I a la formule générale IV suivante:
Figure imgf000006_0001
dans laquelle R13 représente un radical de formule
Figure imgf000006_0002
dans lesquels R14, R15 et Rie représentent indépendamment l'un de l'autre un radical hydroxyle ou le radical Rπ-COO- dans lequel R17 représente un groupe alkyle en Ci-C6
Au sens de la présente invention, on entend par « composé de formule générale I :
Figure imgf000006_0003
» ou « composé de formule générale IV », tout composé pur ou sous forme d'extrait de plantes contenant ledit composé. Avantageusement il s'agit du composé pur.
On entend par « groupe alkyle en Cι-C30 » au sens de la présente invention, tout groupe alkyle en Cι-C30 linéaire ou ramifié. Avantageusement les groupes alkyles sont en Ci- C20, de façon avantageuse en Ci-C6, avantageusement en C1-C3. De façon encore plus avantageuse, il s'agit d'un méthyle ou d'un éthyle.
De façon avantageuse le composé de formule générale I ou IV est choisi dans le groupe constitué par l'alcool coniférylique
Figure imgf000006_0004
l'alcool cinnamique
Figure imgf000007_0001
l'acide cafféique
Figure imgf000007_0002
par l'acétoxyacétate de chavicol de formule générale suivante
Figure imgf000007_0003
ses produits de réarrangement sygmatropique, le para-diacétate de coumaryle de formule :
Figure imgf000007_0004
et le para-acétate de coumaryle de formule :
Figure imgf000007_0005
ou un mélange de ceux-ci.
De façon encore plus avantageuse, il est choisi dans le groupe constitué par l'alcool coniférylique
Figure imgf000008_0001
l'alcool cinnamique
Figure imgf000008_0002
par l'acétoxyacétate de chavicol de formule générale suivante
Figure imgf000008_0003
ses produits de réarrangement sygmatropique, le para-diacétate de coumaryle de f TΛonrmvmulle *
Figure imgf000008_0004
et le para-acétate de coumaryle de formule :
Figure imgf000008_0005
ou un mélange de ceux-ci.
Avantageusement, il est choisi dans le groupe constitué par l'acétoxyacétate de chavicol de formule générale suivante :
Figure imgf000009_0001
ses produits de réarrangement sygmatropique, le para-diacétate de coumaryle de formule :
Figure imgf000009_0002
et le para-acétate de coumaryle de formule :
Figure imgf000009_0003
ou un mélange de ceux-ci.
Ces produits, l'alcool coniférylique, l'alcool cinnamique, l'acétoxyacétate de chavicol, ses produits de réarrangement sygmatropique, le para-diacétate de coumaryle et le para- acétate de coumaryle sont préférentiellement purs, mais ils peuvent être également sous la forme d'un extrait d'Alpinia officinarum Hance.
Avantageusement il s'agit de l'acétoxyacétate de chavicol de préférence pur mais aussi sous forme d'extrait çVAlpinia officinarum Hance, de façon avantageuse du rhizome ά'Alpinia officinarum Hance.
L'acétoxyacétate de chavicol peut donc être extrait de VAlpinia officinarum Hance, avantageusement de son rhizome. De façon avantageuse, cette extraction est une extraction hydroalcoolique, avantageusement à l'aide d'éthanol. Avantageusement il s'agit d'un mélange d'acétoxyacétate de chavicol d'alcool coniférylique et d'alcool cinnamique. Ce mélange contient de préférence les quatre produits purs mais il peut également se trouver sous la forme d'un extrait d'Alpinia officinarum Hance, de façon avantageuse du rhizome ά'Alpinia officinarum Hance. De façon avantageuse, cette extraction est une extraction hydroalcoolique, avantageusement à l'aide d'éthanol.
Avantageusement, le produit de formule générale I ou TV est constitué d'un mélange de para-diacétate de coumaryle, le para-acétate de coumaryle, d'alcool coniférylique et d'alcool cinnamique, avantageusement de para-diacétate de coumaryle et de para- acétate de coumaryle. Ce mélange contient de préférence les quatre produits purs mais il peut également figurer dans la composition d'un extrait (VAlpinia officinarum Hance traité par de l'eau à ébullition. Avantageusement, ce mélange est obtenu par extraction du rhizome de VAlpinia officinarum Hance suivi par un chauffage de l'extrait dans de l'eau à ébullition.
Dans un mode de réalisation avantageux le médicament selon la présente invention est formulé pour une administration par voie orale, par exemple, sous la forme de poudres, de solutions ou de suspensions buvables, de sirops, de comprimés ou de gélules.
La présente invention concerne également une composition cosmétique, un complément ou supplément alimentaire, comprenant un composé de formule générale I ou TV tel que défini dans la présente invention ainsi que l'utilisation d'une composition, d'un complément ou supplément alimentaire telle que défini selon la présente invention en tant qu'aphrodisiaque ou pour augmenter la libido, en particulier chez les femmes post- ménopausées ou chez l'homme. Avantageusement, la composition cosmétique ou le complément ou supplément alimentaire ne contient pas d'acide cafféique. Les exemples suivant de préparation d'extraits sont donnés uniquement à titre d'illustrations de l'objet de l'invention dont ils ne constituent en aucune manière une limitation.
Exemple 1 ; préparation de l'acétoxyacétate de chavicol par extraction et purification
Préparation d'un extrait brut de rhizomes d'Alpinia officinarum Hance
Quatre kilogrammes de rhizomes sec ά Alpinia officinarum Hance sont broyés grossièrement en évitant de provoquer un échauffement important des parties broyées et mis à macérer dans 8 litres d'éthanol à 100 %.
Après 24 heures de macération à température ambiante, le mélange hétérogène est filtré sur tamis d'une porosité de 100 microns et la solution extractive est mise en réserve. On réalise encore deux macérations dans les mêmes conditions. Les solutions extractives obtenues sont réunies, concentrées sous pression réduite, puis filtrées successivement sur tamis d'une porosité de 40 microns, sur papier filtre et enfin sur cartouche d'une porosité de 0,2 microns. La solution filtrée est concentrée sous vide pour conduire à 279 grammes d'une pâte visqueuse marron odorante, soit 6,98 % de rendement.
Purification d'un extrait brut de rhizomes d'Alpinia officinarum Hance
L'extrait obtenu ci-dessus est purifié par chromatographie sur gel de silice (Merck G60).
La phase mobile est composée d'un mélange d'hexane et d'acétone : 7-3 (v/v).
La colonne utilisée a 55 cm de hauteur et 4,5 cm de diamètre interne.
12 grammes d'extrait brut de rhizomes obtenu ci-dessus sont dilués dans 5 ml d'acétone, puis la solution est déposée sur une colonne de gel de silice puis éluée par une solution d'hexane/acétone dans les proportions 7/3 (v/v). On obtient 4 grammes d'acétoxyacétate de chavicol, sous la forme d'une huile jaune odorante, soit 40% de rendement.
Le rendement de l'extraction de l'acétoxyacétate de chavicol par rapport à la racine sèche d'Αlpinia officinarum Hance est donc de 0,28%.
Identification et caractérisation de racétoxyacétate de chavicol Acétoxyacétate de chavicol
Figure imgf000012_0001
RMN1H (400 MHz, CDC13) d : 2,16 (3H, s, CH3), 2,25 (3H, s, CH3), 5,25 (2H, dd, CH2), 6,0 (IH, ddd, H2), 6,22 (IH, d, Hi J=5,3 Hz), 7,10 (2H, d, H3/H5 J=7,0 Hz), 7,35
(2H, d, H2/H6 J=7,0 Hz).
RMN 13C (400 MHz, CDC13) d : 20,97 (CH3), 21,05 (CH3), 75,37 (Cl'), 116,93 (C3')5
121,53 (C2')5 128,28 (C5, C3), 135,93 (C2, C6), 136,33 (Cl), 150,34 (C4), 169,18
(CO), 169,71 (CO). Spectrométrie de Masse :
Cι3H14O4M.M = 234
GS/MS : 234 (M), 192, 150, 132, 121, 103, 77.
LC/MS : 234
I.R (cm"1) : 2920, 2850, 1765, 1740, 1230, 912. Pouvoir rotatoire
G13H14O4 : [a] = -80° (c=l,0 EtOH).
Microanalyse
Figure imgf000012_0002
Exemple 2 : préparation d'un extrait brut de racines ά Alpinia officinarum* dépourvu d'acétoxyacétate de chavicol et contenant au moins le para-diacétate de coumaryle et le para-acétate de coumaryle.
100 g d'extrait brut de racines sèches d'Alpinia officinarum obtenus comme dans l'exemple 1, sont mis en solution-suspension dans un litre d'eau distillée. On porte le mélange à ébullition pendant douze heures. L'eau est ensuite évaporée totalement sous pression réduite. Il n'y a pas de modification de la masse de l'extrait. On vérifie l'absence d'acétoxyacétate de chavicol. Le para-diacétate de coumaryle et le para- acétate de coumaryle sont dosés dans l'extrait par chromato graphie en phase gazeuse. On obtient un rendement de transformation de 98 %.
Exemple 3 : préparation du para-diacétate de coumaryle et de le para-acétate de coumaryle
Dans un ballon de 100 mL, 2,100g (8,9 mmol) d'acétoxyacétate de chavicol sont additionnés de 5 mL d'eau, puis la solution est portée au reflux du solvant pendant 12h00. A température ambiante, la phase aqueuse est extraite par 2 fois 25 mL de dichlorométhane, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, puis concentrée sous pression réduite pour conduire à 1,74 grammes d'une huile beige. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant : hexane/acétone : 7-3, puis 5-5 (v/v)) pour conduire à 0,182 grammes soit 9,72 % de rendement) d'une huile incolore et sans odeur identifiée ensuite comme le para- diacétate de coumaryle et à 0,459 grammes (soit 29,8 % de rendement) d'un solide blanc, identifié ensuite comme le para-acétate de coumaryle.
Identification du para-diacétate de coumaryle
Figure imgf000014_0001
RMN 1H (400. MHz, CDC13) δ : 2,18 (3H, s, CH3), 2,29 (3H, s, CH3), 4,72 (2H, dd, CH20), 6,25 (IH, m, H2>), IH, d, H J=16Hz) 7,04 (2H, d, H3/H5 J=7,l Hz), 7,38 (2H, d, H2/H6 J=7,l Hz). RMN 13C (400 MHz, CDC13) δ : 21,0 (2CH3), 65,0 (C3'), 121,5 (C5, C3), 123,5 (Cl5), 127,6 (C2, C6), 131,12 (C2'), 134,5 (Cl), 151,0 (C4), 169,45 (CO), 172 (CO). Spectrométrie de Masse : C13H14O4M.M = 234
GS/MS : 234 (M), 192, 149, 133, 121, 115, 107, 94, 77, 57. I.R (cin 1) : 2920, 2851, 1508, 1740.
Identification de le para-acétate de coumaryle
Figure imgf000014_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ : 2,19 (3H, s, CH3), 4,30 (2H, dd, CH2O), 6,29 (IH, m, H2>), 6,58 (IH, d, Hr J=16Hz) 7,03 (2H, d, H3/H5 J=7,4 Hz), 7,37 (2H, d, H2/H6 J=7,4
Hz).
RMN 13C (400 MHz, CDCI3) δ : 21,1 (CH3) 63,5 (C3'), 121,7 (C5, C3), 127,4 (C2,
C6), 130,0 (Cl'), 131,5 (C25), 134,5 (Cl), 150,34 (C4), 169,5 (CO).
Spectrométrie de Masse : CiiHi203,M.M = 192
GS/MS : 192 (M), 150, 131, 107, 94, 77, 55
I.R. (cm) : 3240, 2919, 2850, 1765, 1742, 1204, 912. Exemple 4 : évaluation des effets des produits obtenus dans les exemples 1 à 3 sur la libido de la souris mâle.
Méthode :
On traite quotidiennement par gavage pendant quatre semaines cinq groupes de 10 souris CD1 mâles par une suspension aqueuse (200 μl contenant 3% de carboxyméthyl cellulose) des produits actifs à raison de 3mg de produit actif par kg de poids corporel. L'extrait contenant les deux produits de réarrangement sygmatropique obtenu selon l'exemple 2 est administré à une dose telle que la somme des poids des deux produits de réarrangement présents dans l'extrait représente une dose totale de 3mg/kg. Le groupe témoin reçoit le véhicule. Les souris sont maintenues en isolement individuel. A la fin du traitement chaque souris des groupes traités et témoin est mise en présence séparément avec cinq souris femelles. On compte alors pendant une heure le nombre de rapports sexuels et les tentatives effectuées.
Quand cette première évaluation est terminée, les animaux sont sacrifiés, leur sérum prélevé et utilisé pour un dosage de testostérone.
Résultats
Figure imgf000016_0001
On constate que l'extrait brut chauffé contenant (1) et (2) augmente le nombre d'actes sexuels par rapport au groupe de témoins de 98%, l'acétoxyacétate de chavicol de 113 %, le para-diacétate de coumaryle de 85 % et le para-acétate de coumaryle de 73 %. Par ailleurs, des dosages de testostérone réalisés à la fin de la période d'administration montrent que l'extrait brut chauffé contenant (1) et (2) augmente la testostérone de 728 % par rapport au groupe témoins, l'acétoxyacétate de chavicol de 366 %, le para- diacétate de coumaryle de 16 % et le para-acétate de coumaryle de 86 %.
Exemple 5 : Préparation de l'alcool coniférylique par extraction et purification
On prépare un extrait de rhizomes d'Alpinia officinarum Hance comme dans les exemples 1 ou 2. On dissout 5 g de cet extrait ainsi obtenu dans 10 ml d'un mélange de dichlorométhane et de méthanol (9,5-0,5, v/v). Cette solution est placée sur une colonne de gel de silice (60 cm X 5 cm). On élue par un gradient hexane-acétone (7/3-4/6, v/v). On sépare les substances éluées par chromatographie sur couche mince. L'alcool coniférylique est la septième fraction obtenue pure (5,7 mg) et identifiée par ses caractéristiques spectrales en R.M.N. (300 MHz, CDC13) δ: 3,8(3H, s, OCH3), 4,3 (2H, d, CH2), 6,2 (IH, m, H2), 6,5 (IH, d, Hi.) 6,9 (m, H2, H5, H6). Spectrométrie de masse : MM 180
Figure imgf000017_0001
Exemple 6 : Préparation de l'alcool cinnamique par extraction et purification
On opère comme dans l'exemple 5. L'alcool cinnamique est obtenu pur dans la huitième fraction. On obtient 1 mg et les caractéristiques spectrales sont les suivantes : R.M.N. (300 MHz, CDC13) δ: 3,8(OH, si, IH), 4,4 (2H, d, CH2), 6,4 (2H, m, H2>), 6,6 (2H, d, Hr), 7,4 (5H, m, protons aromatiques). Spectrométrie de masse : MM 134
Figure imgf000017_0002
Exemple 7 : Evaluation de l'activité de différents produits phénylpropanoïques obtenus selon les exemples 1, 2, 5 et 6 et l'acide cafféique sur l'activité sexuelle de souris mâles On administre quotidiennement pendant 12 semaines les produits à tester à des groupes de 15 souris ICR-CD1 mâles sous forme de suspension aqueuse à raison de 3 mg de produit à tester par kilo de poids d'animal. Le groupe témoin reçoit le véhicule (l'eau). A la fin du traitement, chaque souris des groupes traités et témoins est mise séparément en relation avec six femelles.
On compte alors le nombre d'accouplements et de tentatives effectuées pendant quatre heures.
Figure imgf000018_0001
Exemple 8 : Evaluation de l'effet des produits obtenus selon les exemples 1 et 2, 5 et 6 et l'acide cafféique sur le taux de testostérone chez la souris femelle
On administre quotidiennement pendant 12 semaines les produits à tester à des groupes de 15 souris ICR-CD1 femelles sous forme de suspension aqueuse à raison de 3 mg de produit à tester par kilo de poids d'animal. Le groupe témoin reçoit le véhicule (l'eau). A la fin du traitement, les souris sont sacrifiées et leur sérum sanguin est prélevé pour analyse de la testostérone totale.
Figure imgf000019_0001
Les taux d'estradiol et de progestérone ont été étudiés et ne présentent pas de modifications substantielles entre les groupes étudiés et le témoin.
Exemple 9 : Données toxicologiques des produits obtenus sur les exemples 1 et 2 chez la souris mâle et femelle
On effectue un test de toxicité aigu chez des souris ICR-CD1 mâles et femelles par voie orale dans le but de mesurer des taux de mortalité et d'effets secondaires. On administre par voie orale une dose unique équivalente à une prise de 1000 mg d'extrait/ kg de poids d'animal pour 3 mâles et 3 femelles :
- d'extrait brut d'Alpinia officinarum ;
- d'extrait brut chauffé dans l'eau d'A. officinarum.
Les animaux sont observés pendant 10 jours puis sacrifiés et autopsiés. Le comportement et l'état général des souris mâles et femelles n'ont pas été altérés vis-à- vis des deux extraits testés. Les autopsies n'ont révélés aucune anomalie. Les taux de mortalité et d'effets secondaires sont nuls à la dose de 1000 mg d'extrait/ kg de poids d'animal.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'un composé de formule générale I suivante
Figure imgf000020_0001
dans laquelle R2, R3, R4, R5 et Re, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe hydroxyle, un atome d'hydrogène ou le radical -OR7, ou -OCOR dans lesquels R représente un groupe alkyle en Cι-C30, avantageusement en Cι-C6, i représente - un radical de formules II suivante :
Figure imgf000020_0002
π dans laquelle R8 représente un groupe hydroxyle ou le radical -OCOR9 dans lequel R9 représente un groupe alkyle en -Ce, avantageusement en Cι-C3 - ou un radical de formule ni suivante:
§^^R 10 m dans laquelle Rio représente un groupe CH2OH, COOH, CHO ou un radical -CH2ORπ ou -CH OCORπ dans lesquels Rπ représente un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle en Ci-C3o, avantageusement en Cι-C30, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe phényle, le groupe phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis dans le groupe constitué par un groupe hydroxyle, le radical -ORι2, ou le radical -OCOR12 dans lesquels Rι2 représente un groupe alkyle en Ci-C30, avantageusement en en Cι-C6, pour la fabrication d'un médicament destiné à augmenter la quantité de testostérone dans le sang, à traiter les dysfonctions sexuelles chez les humains, à améliorer la fonction sexuelle humaine, à traiter les problèmes sexuels chez l'homme ou la femme, à augmenter la masse musculaire, à traiter l'impuissance ou en tant qu'érectogène.
2. Utilisation selon la revendication 1 caractérisé en ce que le composé de formule générale I a la formule générale IV suivante :
Figure imgf000021_0001
dans laquelle Ri 3 représente un radical de formule
§ 3 A^ ou §^^^R 1 l 6 0 dans lesquels R14, R15 et R16 représentent indépendamment l'un de l'autre un radical hydroxyle ou le radical Rι7-COO- dans lequel Rι7 représente un groupe alkyle en Cι-C6 pour la fabrication d'un médicament destiné à augmenter la quantité de testostérone dans le sang, à traiter les dysfonctions sexuelles chez les humains, à améliorer la fonction sexuelle humaine, à traiter les problèmes sexuels chez l'homme ou la femme, à augmenter la masse musculaire, à traiter l'impuissance ou en tant qu'érectogène.
3. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 caractérisée en ce que le composé de formule générale I ou IV est choisi parmi : l'alcool coniférylique
Figure imgf000022_0001
l'alcool cinnamique
Figure imgf000022_0002
l'acide cafféique
Figure imgf000022_0003
l'acétoxyacétate de chavicol de formule générale suivante
Figure imgf000022_0004
ses produits de réarrangement sygmatropique le para-diacétate de coumaryle de formule
Figure imgf000022_0005
et le para-acétate de coumaryle de formule
Figure imgf000022_0006
ou un mélange de ceux-ci.
4. Utilisation selon la revendication 3 caractérisée en ce que le composé de formule générale I est l'acétoxyacétate de chavicol.
5. Utilisation selon la revendication 4 caractérisée en ce que l'acétoxyacétate de chavicol est extrait des rhizomes d'Alpinia officinarum Hance.
6. Utilisation selon la revendication 3 caractérisée en ce que le produit de formule générale I est constitué par un mélange de para-diacétate de coumaryle, d'alcool 1- acétoxycinnamique, d'alcool coniférylique et d'alcool cinnamique.
7. Utilisation selon la revendication 6 caractérisée en ce que le mélange est obtenu par extraction du rhizome de VAlpinia officinarum Hance suivi par un chauffage de l'extrait dans de l'eau à ébullition.
8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que le médicament est formulé pour une administration par voie orale.
9. Composition cosmétique comprenant un composé de formule générale I ou IV tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 7.
10. Complément ou supplément alimentaire comprenant un composé de formule générale I ou IV tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 7.
11. Utilisation d'une composition selon la revendication 9 ou d'un complément ou supplément alimentaire selon la revendication 10 en tant qu'aphrodisiaque ou pour augmenter la libido, en particulier chez les femmes post-ménopausées ou chez l'homme.
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