WO2005043441A2 - Verfahren zur visualisierung der adme-eigenschaften chemischer substanzen - Google Patents

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WO2005043441A2
WO2005043441A2 PCT/EP2004/011810 EP2004011810W WO2005043441A2 WO 2005043441 A2 WO2005043441 A2 WO 2005043441A2 EP 2004011810 W EP2004011810 W EP 2004011810W WO 2005043441 A2 WO2005043441 A2 WO 2005043441A2
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adme
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substances
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structures
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Jörg LIPPERT
Michael Sevestre
Walter Schmitt
Stefan Willmann
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Bayer Technology Services Gmbh
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    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/80—Data visualisation
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/30—Prediction of properties of chemical compounds, compositions or mixtures
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/70—Machine learning, data mining or chemometrics

Definitions

  • the invention relates to a computer system and a method for the visualization of ADME properties for a large number of chemical substances and subsequent selection as well as automated filtering of the substances on the basis of a predetermined requirement profile.
  • This invention builds on an earlier development (DE 101 60 270 AI) and represents an extension and improvement over it, which greatly simplifies data evaluation and interpretation.
  • Medicinal active ingredients for example, " must be able to reach the point in the body where they should act ("target ”) in order to show the desired biochemical effect (eg inhibition of an enzyme or the like) at this point.
  • substance properties such as lipophilicity, solubility, permeability via artificial membranes or cell layers, molecular weight and number of certain structural features such as Hydrogen donors and acceptors considered.
  • the assessment of the substances is then usually carried out by adhering to certain limits, which are usually obtained from empirical values, expert knowledge or from the statistical distribution of the properties of commercial products.
  • a well-known, widely used set of rules that has been derived in this way is Lipinski's "Rule of Five" for the description of orally administrable active ingredients (CA Lipinski et. Al., Adv. Drug Del. Rev. 23, pp. 3-25 (1997 )).
  • the present invention relates to an improved method which, in addition to the calculation of the ADME properties for a large number of chemical substances, also visualizes the properties in the form of so-called ADME maps and a subsequent graphic selection and automated filtering of particularly suitable drug candidates based on a specified requirement profile, as well as a corresponding computer program and method.
  • a visualization of the ADME properties using such ADME maps is advantageous compared to a representation of the ADME properties in tabular form (as described in DE .101 60 270 AI), since it shows all substances from the substance library with one another at a glance. Relationship sets, and thus allows a very simple and quick assessment of the substances in relation to the ADME property.
  • the direct linkage of a biophysical model with a visualization tool described in the present application is novel, as is the combination with application-specific, indication-dependent requirement profiles which relate directly to the ADME properties (and not, as is customary in the prior art, to the molecular structural properties ) Respectively.
  • this also enables automated filtering and substance evaluation.
  • This can be applied both to substance libraries with hundreds of thousands of individual substances, as are now common in industrial and pharmaceutical research, and also in the context of drug discovery projects for decision support and project control.
  • the invention relates to a method for visualizing ADME properties and for selecting chemical substances and structures on the basis of an indication-specific target profile with the following steps: a) Determination or selection and then input of molecular properties. a large number of substances or chemical structures in a computer system,
  • the molecular properties according to a) are preferably a selection from the following properties:
  • Lipophilicity binding constant to plasma proteins, molecular weight, molecular volume, water solubility, solubility in intestinal fluid, permeability coefficient via a biological membrane, free fraction in plasma, kinetic constants of a metabolic process, kinetic constants of an active transport process.
  • biophysical model One or more of the following is preferably selected as the biophysical model:
  • physiology-based pharmacokinetic model for mammals physiology-based pharmacokinetic model for insects physiology-based pharmacokinetic model for plants.
  • the ADME properties are preferably a selection of the following: In the case of a model for mammals: free fraction in plasma, organ / blood partition coefficient, organ / plasma partition coefficient, volume of distribution, terminal half-life in blood, plasma, or an organ, - intestinal permeability, absorbed portion of a dose of the substance according to the oral route Application, ' maximum concentration in blood, plasma, or an organ.
  • the target profile is obtained from empirical values, expert knowledge and / or from the statistical distribution of relevant ADME properties for known substances.
  • the classification is particularly preferably carried out using truth values which represent the fulfillment of an individual requirement of an ADME property.
  • the classification is particularly preferably done by linking several truth values, which represent the fulfillment of an individual requirement, using Boolean algebra.
  • the classification takes place by means of an index value which quantifies the deviation from a target value.
  • the classification is carried out by means of a weighted averaging of a plurality of index values which quantify the deviation from a target value.
  • Another preferred variant of the method is characterized in that the classification is carried out by means of a probability value which indicates the probability rank based on an empirical distribution function for an ADME property obtained from known substances.
  • the substance properties can be entered by taking values from a substance database or using substance information obtained from experiments, which is available in particular as a file.
  • the selection and filtering can be carried out by means of graphical selection by the operator of the computer system or can be carried out automatically by the computer system using predetermined requirement profiles.
  • PBPK physiology-based pharmacokinetics
  • a PBPK model for mammals is mathematically detailed e.g. B. by Kawai et al. (R.KA AI, M. LEMAIRE, J.-L. STEIMER, A. BRUELISAUER, W. NIEDERBERGER, M. ROWLA D: "Physiologically Based Pharmacokinetic Study on a Cyclosporin Derivative, SDZ IMM 125" J. Pharmacokin. Biopharm. 22, 327-365 (1994)).
  • a PBPK model for lepidopteran larvae was developed by Greenwood et al. (R.
  • the basic principle is shown in Fig. 1.
  • the starting point is a library or database of chemical structures (11), which contains molecular properties for a multitude of structures (12). These molecular properties can either have been determined experimentally beforehand, or they can also have been determined using known structure-based prediction methods such as QSAR or neural networks.
  • an "ADME map” (14) is created for the ADME property of interest.
  • An ADME map is a two-dimensional, in particular false-color or contour-coded representation of the ADME property as a function of two or more molecular substance properties due to the structure, on which this ADME property depends.
  • the calculation is preferably carried out - as described in DE 101 60 270 AI - using biophysical models (13).
  • the so-called “mapping” takes place, ie the substances contained in the substance library are shown as data points in this ADME map (15).
  • the position of each substance in this ADME map is determined by its molecular structure.
  • additional can be found within an ADME map Information such as B. other molecular structural properties or derived ADME properties, the date of synthesis, the name of the synthesis chemist or the like, for example by color, symbol or size modulation of the data points. In this way, for example, it is easily possible to trace the historical development of an active ingredient research project.
  • the substances are selected.
  • a target profile is defined (16), which the substances to be selected should ideally have (or alternatively should never have) in relation to the ADME property.
  • An indication-specific target profile in the sense of the invention is understood to mean selected criteria and values which specify a desired ADME property.
  • the target profile for the ADME property is application specific.
  • the target profile usually defines a sub-area of the ADME map. As such, it can also be highlighted optically, e.g. by means of delimiting lines or by varying the display parameters (hue, saturation, etc.) on the colored ADME map.
  • the comparison of the position of each substance on the ADME map with the target profile enables the substances to be assessed (17).
  • Steps one to three can be carried out analogously for further relevant ADME properties, so that overall a substance assessment can be carried out on the basis of several ADME properties.
  • a preferred method for defining a target profile is shown in FIG. 2.
  • a knowledge-based database on advantageous (and / or particularly disadvantageous) ADME properties is created (24).
  • the source of this knowledge-based database is, for example, empirical values (21), expert knowledge (22) and / or - similar to the procedure of Lipinski et al. [CA Lipinski et al., Adv. Drug Del. Rev. 23, 3-25 (1997)] - also the statistical distribution of relevant ADME properties for commercial products (23) ⁇ note. : but just for the ADME property and not just for the molecular structure property!).
  • Suitable sources for such analyzes are, for example, databases such as the World Drug Index, Red List, Pesticide Manual, PhysProp database, NCI databases, Medline, etc.
  • the requirements for the ADME properties for active substances are generally indication-specific.
  • a statistical distribution function for each individual ADME property can now be derived from this knowledge database (25), which indicates the probability with which a particular ADME property assumes a certain value.
  • These probability representations can be used individually for classification or can also be combined into a single value (index) by weighting the individual probability representations (26).
  • FIG. 3 Each data point is now examined on each ADME map for its affiliation with the target profile area.
  • absolute or relative weightings are calculated for each individual requirement (e.g. from the distance of a data point to the borderline of the target profile or as a probability value that is derived from the empirical distributions for known commercial substances).
  • the individual classifiers can be summed up to a total index value (32). This overall index value determines the ranking of the substances (33).
  • the result which is a subset of the starting substances (34), can be output in tabular form or in the form of graphs (35).
  • the ADME maps from FIGS. 4 and 9 for the maximum absorbed portion of an orally administered dose and FIG. 10 for the fraction dose absorbed are based on a continuous model for gastrointestinal flow and Absorption of an oral dose.
  • This model combines physiological influencing factors such as the geometric dimensions, pH profile and effective surface of the gastrointestinal tract with a physiological flow profile described via an intestinal transit function (T s ; (z, t)) and two substance-dependent parameters, intestinal permeability (P ⁇ t ) and intestinal solubility (Sj nt ).
  • T s intestinal transit function
  • P ⁇ t intestinal permeability
  • Sj nt intestinal solubility
  • ⁇ GE means the time constant for the release of the substance from the stomach in the intestine, which in the model is 30 min. was accepted.
  • the concentration of the substance at location z in the intestinal lumen at time t can be calculated as follows:
  • DOSE means the dose administered
  • BW stands for body weight
  • f a S (t) is the portion already absorbed at time t.
  • the solubility can limit the amount absorbed by the fact that the substance precipitates in the gastrointestinal tract if there are locally luminal concentrations that exceed the value for the solubility (S ⁇ t). This case is taken into account by considering the threshold value, which always limits the luminal concentration to the value of the intestinal solubility: ⁇ lumen , II ] umen _ ⁇ ⁇ t if C ' consecutivelur m n.cn> s ; , (4)
  • the total amount of substance that is absorbed into the portal vein in the region [z..z + dz] in the time interval [t..t + dt] via the intestinal membrane is: d 2 M py (z, t) dA eff (z),,, ⁇ r int Aumen ⁇ ⁇ >. dz dt dz (5)
  • solubility has no limiting influence (ie at all times C lumen ⁇ S k t), the maximum absorbed portion of an orally administered dose is obtained, which is shown in Fig. 4 and 9 , The general case with a solubility limit is shown in Fig. 10.
  • Intestinal permeability is therefore the only variable that determines the maximum absorbed portion of an orally administered dose.
  • MA physicochemical substance parameters lipophilia
  • MW molecular weight
  • the first example shows an ADME map for the maximum absorbed portion of an orally administered dose in humans, which was calculated according to the method described above using a physiology-based pharmacokinetic model.
  • two selection criteria known according to the prior art for oral active substances which belong to Lipinski's "Rule-of-Five” are also drawn in as lines (lipophilicity ⁇ 5 and molecular weight ⁇ 500).
  • active ingredients are unsuitable for passive intake after oral administration, for example, if they have lipophilicity> 5 and a molecular weight> 500 (identified by (- / -) in FIG. 4).
  • the complex biophysical model takes into account the combined influence of these two parameters on oral intake. Accordingly, under certain circumstances (sufficient solubility), a substance with a molecular weight> 500 and a lipophilia> 5 able to permeate the intestinal membrane and thus be taken up orally. Examples of such substances which can be absorbed passively despite high lipophilicity and high molecular weight are itraconazole (De Beule K., Van Gestel J., Drugs. 2001; 61 Suppl. 1: pp.
  • the second example shows a selection of ADME maps for a data set of commercial substances from different indication areas.
  • the following measured values were experimentally ascertained for the substances contained in this data set: membrane affinity as a measure of lipophilicity (LogMA), binding constant to human serum albimun (LogHSA, both based on the TRANSIL ® technology developed by the company Nimbus, Leipzig).
  • the effective molecular weight (MW) is simply derived from the molecular formula of the substance.
  • the water solubilities and the typically administered dosages of these commercial products are known from the literature.
  • the ADME maps from FIGS. 5 to 10 show an example of a selection of pharmaceutical commercial substances.
  • the substance names and the associated experimental measurement values for their physical properties are summarized in Table 1.
  • the organ-blood distribution coefficients for the various organs from FIGS. 5 ' to 8 were determined by the method described in DEOO 10160270 (page 5 from paragraph [0051] using the data in FIG. 3).
  • Fig. 5 shows an example of the map for the fat / plasma distribution coefficient, which was determined by the method described in DE 101 60 270 AI.
  • Fig. 6 shows an example of the map for the human distribution volume, which was determined by the method described in DE 101 60 270 AI.
  • Fig. 7 shows an example of the map for the free fraction in plasma, which was determined by the method described in DE 101 60 270 AI.
  • Fig. 8 shows an example of the map for the intestinal permeability coefficient, which was determined by the method described in DE 101 60 270 AI.
  • FIG. 9 shows an example of the map for the maximum absorbed dose in humans in the permeation-limited case, which was determined using the described method with the aid of a physiology-based pharmacokinetic model.
  • FIG. 10 shows an example of the map for the absorbed dose in humans in the case of permeation or solubility-limited cases, which was determined according to the method described in DE 101 60 270 AI using a physiology-based pharmacokinetic model.
  • the ADME map for the phloem mobility in Fig. 11 was determined using a dell PBPK Mo 'for plants, which in Satchivi et al. (Satchivi NM, Stoller EW, Wax L. M, Briskin DP, A nonlinear dynamic Simulation model for xenobiotic transport and whole plant allocation following foliar application Parts I and J. Pest. Biochem. And ' Physiol. 2000; 68: 67-95 ) is fully described.
  • Such ADME maps can be used particularly well in a research project to obtain an intuitive graphical overview of the ADME properties of a library of substances.
  • the ranking is carried out in combination with indication-specific rules.
  • indication-specific rules can, for example, define a threshold value for the free plasma fraction, a limit value for the fat / plasma distribution coefficient, a threshold value for the distribution volume or the proportion of the orally absorbed dose.
  • limit values do not represent ADME properties.
  • the preferred range can be highlighted in color (eg by modulating the color saturation). Substances that meet the requirement profile can then simply be selected and highlighted.
  • a classification of the substances in relation to the preferred ADME profile can be created. Further information can be visualized by color and / or size modulation of the data points.
  • the use of the technology described is not limited to applications in the field of pharmaceutical research from which the examples described so far originate. Use is also possible in other areas in which ADME properties of substances play a role and where • biophysical models are available for their calculation.
  • An example is the distribution of pesticides or other substances in plants. Due to large pH differences within the plant, the transport in the plant is not only dependent on the lipophilicity of the substances but also strongly on their pKa values. An important property is the distribution of substances from treated leaves into other parts of plants (the so-called phloem mobility).
  • FIG. 11 shows a corresponding, contour-coded property map in which areas of strong translocation (contour line values> 10 "1 ) and weak translocation (contour line values ⁇ 10 " 3 ) can be seen.
  • This property map was created using the described physiology-based plant model. It is easy to see that here, too, it is not possible to classify the data points drawn in using simple rules that operate on the sizes lipophilicity and pKa, while substances with a specific distribution behavior can easily be identified using the method described above.

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Abstract

Es wird ein Verfahren zur Visualisierung von ADME-Eigenschaften sowie zur Auswahl chemischer Substanzen und Strukturen anhand eines indikationsspezifischen Zielprofils beschrieben. Das Verfahren umfasst die Schritte: a) Bestimmung oder Auswahl und anschließend Eingabe von molekularen Eigenschaften einer Vielzahl von Substanzen oder chemischer Strukturen in ein Rechnersystem, b) Erstellung einer oder mehrerer ADME-Landkarten mittels eines oder mehrerer biophysikalischer Modelle aus möglichen Ausprägungen von Stoffeigenschaften für Moleküle eines ausgewählten Molgewichtsbreiches, c) Verknüpfung der chemischen Strukturen aus a) mit den biophysikalischen Modellen aus b) sowie gegebenenfalls Darstellung der Strukturen als Datenpunkte in den ADME-Landkarten aus b) ("Mapping"), d) Definition eines indikationsspezifischen Zielprofils im Raum der ADME-Eigenschaften, e) Klassifikation der Strukturen im Bezug auf das Zielprofil, z.B. bis zu einem Molgewicht von 1 000 und Selektion anhand der Klassifikation.

Description

Verfahren zur Visualisierung der ADME-Eigenschaften chemischer Substanzen
Die Erfindung betrifft ein Computersystem und ein Verfahren zur Visualisierung von ADME- Eigenschaften für eine Vielzahl von chemischen Substanzen und anschließenden Selektion sowie automatisierten Filterung .der Substanzen anhand eines vorgegebenen Anforderungsprofils. Diese Erfindung baut auf einer früheren Entwicklung (DE 101 60 270 AI) auf und stellt dem gegenüber eine Erweiterung und Verbesserung dar, die die Datenauswertung und -interpretation stark vereinfacht.
In allen Bereichen der chemischen Forschung ist es Ziel, Substanzen zu synthetisieren, die ein bestimmtes vorgegebenes Anforderungsprofil erfüllen. Medizinische Wirkstoffe beispielsweise" müssen in der Lage sein, die Stelle im Körper zu erreichen, an der sie wirken sollen ("Target"), um an dieser Stelle die gewünschte biochemische Wirkung (z.B. Hemmung eines Enzyms o. ä.) zu zeigen.
Um frühzeitig Informationen über die wahrscheinlichen physikalischen, biologischen, biochemischen, pharrnakologischen oder andere relevante Eigenschaften einer bislang noβh nicht vollständig experimentell charakterisierten (gegebenenfalls noch nicht synthetisierten) Substanz zu •erhalten, werden nach dem Stand der Technik Struktur-Eigenschaftsbeziehungen aufgestellt. Solche Struktur-Eigenschaftsbeziehungen sind in' vielen Anwendungsfeldern etabliert, darunter z. B. bei der Klassifikation von potentiellen Wirkstoffen in der medizinischen Chemie oder Agrochemie, bei der Beurteilung der Toxizität chemischer Substanzen, zur frühzeitigen Abschätzung von Polymer- oder Katalysatoreigenschaften, etc.
Im besonders für die pharmazeutische Wirkstoffforschung relevanten Bereich der ADME- Eigenschaften (A = Aufname, D = Distribution, M = Metabolismus, E = Exkretion) werden üblicherweise Stoffeigenschaften wie Lipophilie, Löslichkeit, Permeabilität über künstliche Membranen oder Zellschichten, Molekülgewicht und Anzahlen bestimmter Strukturmerkmale wie Wasserstoffdonoren, und -akzeptoren berücksichtigt. Zur Beurteilung der Substanzen dient dann in der Regel die Einhaltung bestimmter Grenzen, welche üblicherweise aus Erfahrungswerten, Expertenwissen oder aus der statistischen Verteilung der Eigenschaften von Handelsprodukten gewonnen werden. Ein bekanntes, weithin genutztes Regelwerk, das auf diese Weise abgeleitet wurde, sind Lipinski's "Rule of Five" zur Beschreibung oral verabreichbarer Wirkstoffe (C. A. Lipinski et. al., Adv. Drug Del. Rev. 23, S. 3-25 (1997)). Ein entscheidender Nachteil solcher Verfahren ist (wie in DE 101 60 270 AI beschrieben), dass diese starren Grenzen für einzelne nur indirekt relevante Eigenschaften betrachtet werden. Die eigentlich wichtigen ADME-Eigenschaften hängen aber in der Regel von mehreren dieser Größen gleichzeitig ab. Damit ist auch die .tolerierbare Grenze für eine Einzelgröße keine Konstante, sondern sie verändert ihren Wert in Ab- hängigkeit der Werte von anderen relevanten Größen. Ein verbessertes Verfahren, welches solche Abhängigkeiten durch die Einbindung komplexer biophysikalischer Modelle berücksichtigt, ist in DE 101 60 270 AI beschrieben.
Aufbauend auf der in DE 101 60 270 AI beschriebenen Technik betrifft die vorliegende Erfindung ein verbessertes Verfahren, welches über die Berechnung der ADME-Eigenschaften für eine Vielzahl chemischer Substanzen hinaus eine Visualisierung der Eigenschaften in Form von sog. ADME-Landkarten sowie eine anschließende graphische Selektion und automatisierte Filterung besonders geeigneter Wirkstoffkandidaten anhand eines vorgegebenen Anforderungsprofils erlaubt, sowie ein entsprechendes Compute rogramm und -verfahren.
Eine Visualisierung der ADME-Eigenschaften mittels solcher ADME-Landkarten ist gegenüber einer Darstellung der ADME-Eigenschaft in Tabellenform (Wie in DE .101 60 270 AI beschrieben) vorteilhaft, da sie auf einen Blick alle Substanzen aus der Substanzbibliothek miteinander in . Beziehung setzt, und damit eine sehr einfache und schnelle Beurteilung der Substanzen im Bezug auf die ADME-Eigenschaft erlaubt.
Verfahren zur Visualisierung komplexer Datenstrukturen sind an sich bekannt und in Form von Software-Tools kommerziell erhältlich (z. B. Origin von der OriginLab Corporation oder Spotfire). Solche reinen Visualisierungs-Tools sind aber ohne anwendungsspezifische "Intelligenz" ausgestattet, d. h. sie stellen Daten bloß dar, nehmen aber an sich keine Interpretation der Information oder Auswahl der Kandidaten vor.
Die in der vorliegenden Anmeldung beschriebene direkte Verknüpfung eines biophysikalischen Modells mit einem Visualisierungs-Tool ist neuartig ebenso wie die Kombination mit anwendungsspezifischen, indikationsabhängigen Anforderungsprofilen, die sich direkt auf die ADME- Eigenschaften (und nicht wie nach dem Stand der Technik üblich auf die molekularen Struktureigenschaften) beziehen. Damit kann außer einer händischen Selektion besonders geeigneter Wirk- stoffkandidaten auch eine automatisierte Filterung und Substanzbewertung vorgenommen werden. Diese lässt sich sowohl auf Substanzbibliotheken mit Hunderttausenden von Einzelsubstanzen anwenden, wie sie inzwischen in der industriellen, pharmazeutischen Forschung üblich sind, als auch im Rahmen von Wirkstoff-Forschungsprojekten zur Entscheidungsunterstützung und zur Projekt- kontrolle einsetzen. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Visualisierung von ADME-Eigenschaften sowie zur Auswahl chemischer Substanzen und Strukturen anhand eines indikationsspezifischen Zielprofils mit folgenden Schritten: a) Bestimmung oder Auswahl und anschließend Eingabe von molekularen Eigenschaften . einer Vielzahl von Substanzen oder chemischer Strukturen in ein Rechnersystem,
b) Erstellung einer oder mehrerer ADME-Landkarten mittels eines oder mehrerer biophysikalischer Modelle aus möglichen Ausprägungen von Stoffeigenschaften für Moleküle eines ausgewählten Molgewichtsbreiches,
c) Verknüpfung der chemischen Strukturen aus a) mit den biophysikalischen Modellen aus b) sowie gegebenenfalls Darstellung der Strukturen als Datenpunkte in den ADME-Landkarten aus b) ("Mapping"),
d) Definition eines indikationsspezifischen Zielprofils im Raum der ADME-Eigenschaften,
e) Klassifikation der Strukturen im Bezug auf das Zielprofil, z.B. bis zu einem Molgewicht von 1 000
und Selektion anhand der Klassifikation.
Bei den molekularen Eigenschaften nach a) handelt es sich bevorzugt um eine Auswahl aus den folgenden Eigenschaften:
Lipophilie, Bindungskonstante an Plasma-Proteine, Molekülgewicht, Molekülvolumen, Wasserlöslichkeit, Löslichkeit in intestinaler Flüssigkeit, Permeabilitätskoeffizient über eine biologische Membran, freie Fraktion im Plasma, kinetische Konstanten eines Metabolisierungsprozesses, kinetische Konstanten eines aktiven Transportprozesses.
Bevorzugt wird als biophysikalisches Modell jeweils eines oder mehrere ausgewählt aus der Reihe:
physiologie-basiertes pharmakokinetisches Modell für Säugetiere physiologie-basiertes pharmakokinetisches Modell für Insekten physiologie-basiertes pharmakokinetisches Modell für Pflanzen eingesetzt.
Bei den ADME-Eigenschaften handelt es sich bevorzugt um eine Auswahl der folgenden: Für den Fall eines Modells für Säugetiere: freie Fraktion im Plasma, Organ/Blut-Verteilungskoeffizient, Organ/Plasma- Verteilungskoeffizient, Verteilungsvolumen, terminale Halbwertszeit im Blut, Plasma, oder einem Organ, - intestinale Permeabilität, absorbierter Anteil einer Dosis der Substanz nach oraler Applikation, ' maximale Konzentration im Blut, Plasma, oder einem Organ.
Im Fall eines Modells für Pflanzen: Kennzahl für die Geschwindigkeit der Aufnahme in das Blatt nach einer Spritzapplikation, Kennzahl für die Geschwindigkeit der Verteilung in der Pflanze nach Blattapplikation (Phloem- mobilität), Kennzahl für die Geschwindigkeit der Verteilung in der Pflanze nach Wurzel- applikation (Xylernmobilität).
Im Fall eines Modells für Insekten: Kennzahl für die Geschwindigkeit der Aufnahme in ein Insekt über den Dann nach oraler Applikation, Kennzahl für die Geschwindigkeit der Aufnahme in ein Insekt über die Kutikula nach topikaler Applikation. In einem bevorzugten Verfahren wird das Zielprofil aus Erfahrungswerten, Expertenwissen und/oder aus der statistischen Verteilung relevanter ADME-Eigenschaften für bekannte Substanzen gewonnen.
Die Klassifikation erfolgt besonders bevorzugt durch Wahrheitswerte, die die Erfüllung einer Einzelanforderung einer ADME-Eigenschaft darstellen. Alternativ geschieht die Klassifikation besonders bevorzugt mittels einer Verknüpfung mehrerer Wahrheitswerte, die die Erfüllung einer Einzelanforderung darstellen, mittels Boole'scher Algebra geschieht.
In einer weiteren bevorzugten Variante des Verfahrens geschieht die Klassifikation mittels eines Indexwertes, der die Abweichung von einem Zielwert quantifiziert. In einer Weiteren bevorzugten Abwandlung des Verfahrens wird die Klassifikation mittels einer gewichteten Mittelung mehrerer Indexwerte, die die Abweichung von einem Zielwert quantifizieren, durchgeführt.
Eine andere bevorzugte Variante des Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass die Klassifikation mittels eines Wahrscheinlichkeitswertes geschieht, der den Wahrscheinlichkeitsrang bezogen auf eine aus bekannten Substanzen gewonnene empirische Verteilungsfunktion für eine ADME-Eigenschaft angibt. Die Eingabe der Substanzeigenschaften kann durch die Übernahme von Werten aus einer Substanzdatenbank oder mit aus Experimenten gewonnenen Substanzinformationen, die insbesondere als Datei vorliegen, erfolgen.
Die Selektion und Filterung kann mittels graphischer Selektion durch den Bediener des Rechner- Systems erfolgen oder mittels vorgegebener Anforderungsprofile automatisch vom Rechnersystem durchgeführt werden.
Beispiele für komplexe biophysikalische Modelle sind physiologie-basierte Pharmakokinetik (PBPK) Modelle. Solche Modelle sind nach dem Stand der Technik bekannt. Ein PBPK-Modell für Säugetiere ist mathematisch ausführlich z. B. von Kawai et al. (R.KA AI, M. LEMAIRE, J.-L. STEIMER, A. BRUELISAUER, W. NIEDERBERGER, M. ROWLA D: "Physiologically Based Pharmacokinetic Study on a Cyclosporin Derivative, SDZ IMM 125" J. Pharmacokin. Biopharm. 22, 327-365 (1994)) beschrieben worden. Ein PBPK-Modell für Lepidopteren Larven wurde von Greenwood et al. (R. GREENWOOD, M. G. FORD, E. A. PEACE, D. W. SALT: "The Kinetics of Insecticide Action. Part TV: The in vivo Distribution of Pyrethroid Insecticides during Insect Poisoning" Pestic. Sei. 30, 97-121 (1990)) beschrieben, ein Beispiel für ein PBPK-Modell für Pflanzen ist das Modell von Satchivi et al. (Satchivi N. M., Stoller E. W., Wax L. M, Briskin D. P., A nonlinear dynamic Simulation model for xenobiotic transport and whole plant allocation following foliar application Parts I and II. Pest. Biochem. and Physiol. 2000; 68: 67-95).
Das Grundprinzip ist in Fig. 1 dargestellt. Ausgangspunkt ist eine Bibliothek bzw. Datenbank chemischer Strukturen (11), welche für eine Vielzalil von Strukturen molekulare Eigenschaften enthält (12). Diese molekularen Eigenschaften können entweder zuvor experimentell ermittelt worden sein, oder auch mit Hilfe von an sich bekannten, strukturbasierten Vorhersageverfahren wie QSAR öder Neuronalen Netzen bestimmt worden sein.
Im ersten Schritt wird eine "ADME-Landkarte" (14) für die interessierende ADME-Eigenschaft er- stellt. Eine ADME-Landkarte ist eine zweidimensionale, insbesondere falschfarben- oder höhenlinienkodierte Darstellung der ADME-Eigenschaft als Funktion zweier oder mehrere molekularer durch die Struktur bedingt Stoffeigenschaften, von denen diese ADME-Eigenschaft abhängt. Die Berechnung erfolgt bevorzugt - wie in DE 101 60 270 AI beschrieben - mit Hilfe von biophysikalischen Modellen (13).
Im zweiten Schritt erfolgt das sog. "Mapping", d. h. die in der Substanzbibliothek enthaltenen Substanzen werden in dieser ADME-Landkarte als Datenpunkte dargestellt (15). Die Position einer jeden Substanz in dieser ADME-Landkarte ist durch ihre jeweiligen molekularen Struktureigenschaften bestimmt. Wahlweise können innerhalb einer ADME-Landkarte zusätzliche Informationen wie z. B. weitere molekulare Struktureigenschaften oder daraus abgeleitete ADME- Eigenschaften, das Synthesedatum, der Name des Synthese-Chemikers o. ä. z.B. durch Färb-, Symbol- oder Größenmodulation der Datenpunkte kodiert mit dargestellt werden. Auf diese Weise ist es beispielsweise leicht möglich, die historische Entwicklung eines Wirkstoff-Forschungs- projektes nachzuvollziehen.
Im dritten Schritt findet die Selektion der Substanzen statt. Zur Selektion wird ein Zielprofil definiert (16), welches die auszuwählenden Substanzen im Bezug auf die ADME-Eigenschaft idealerweise aufweisen sollen (oder alternativ keinesfalls aufweisen sollten). Unter indikationsspezifischem Zielprofil im Sinne der Erfindung werden ausgewählte Kriterien und Werte ver- standen, die eine gewünschte ADME-Eigenschaft vorgeben. Das Zielprofil für die ADME-Eigenschaft ist anwendungsspezifisch. Üblicherweise definiert das Zielprofil ein Teilgebiet der ADME- Landkarte. Es kann als solches auch optisch hervorgehoben werden, z.B. mittels begrenzenden Linien oder durch Variation der Darstellungsparameter (Farbton, Sättigung, etc.) auf der farbigen ADME-Landkarte. Der Vergleich der Position einer jeden Substanz auf der ADME-Landkarte mit dem Zielprofil ermöglicht eine Bewertung der Substanzen (17). .
Die Schritte eins bis drei können für weitere relevante ADME-Eigenschaften analog durchgeführt werden, so dass insgesamt eine Substanzbewertung auf Basis mehrerer ADME-Eigenschaften vorgenommen werden kann.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Definition eines Zielprofils ist in Fig. 2 dargestellt. Zunächst wird eine wissensbasierte Datenbank über vorteilhafte (und/oder besonders nachteilige) ADME-Eigenschaften angelegt (24). Quelle für diese wissensbasierte Datenbank sind beispielsweise Erfahrungswerte (21), Expertenwissen (22) und/oder - ähnlich zur Vorgehensweise von Lipinski et al. [C. A. Lipinski et al., Adv. Drug Del. Rev. 23, 3-25 (1997)] - auch die statistischen Verteilung relevanter ADME-Eigenschaften für Handelsprodukte (23) {Anm. : aber eben für die ADME-Eigen- schaft und nicht bloß für die molekulare Struktureigenschaft!). Geeignete Quellen für derartige Analysen sind z.B. Datenbanken wie World Drug Index, Rote Liste, Pesticide Manual, PhysProp- Datenba k, NCI-Datenbanken, Medline, etc. Die Anforderungen an die ADME-Eigenschaften für Wirkstoffe sind in der Regel indikationsspezifisch. Aus dieser Wissensdatenbank kann nun eine statistische Verteilungsfunktion für jede einzelne ADME-Eigenschaft abgeleitet werden (25), die angibt mit welcher Wahrscheinlichkeit eine bestimmte ADME-Eigenschaft einen bestimmten Wert annimmt. Diese Wahrscheinlichkeitsrepräsentationen können einzeln zur Klassifikation herangezogen werden oder auch durch eine gewichtete Zusammenführung der einzelnen Wahrscheinlichkeitsrepräsentationen (26) zu einem Einzelwert (Index) zusammengefasst werden. Ein bevorzugtes Verfahren zur nachfolgenden Bewertung der Substanzen ist in Fig. 3 dargestellt. Jeder Datenpunkt wird nun auf jeder ADME-Landkarte auf seine Zugehörigkeit zum Zielprofilraum hin untersucht. Dies kann z.B. im Sinne einer qualitativen Klassifikation, bei der geprüft wird, ob sich ein Datenpunkt innerhalb oder außerhalb des Zielgebiets befindet (ja/nein- • Analyse), oder einer quantitativen Klassifikation durch Generierung eines Indexwertes geschehen (31). Bei der letzteren Variante werden für jede Einzelanforderung absolute oder relative Gewichtungen berechnet (z.B. aus dem Abstand eines Datenpunkts zur Grenzlinie des Zielprofils oder als Wahrscheinlichkeitswert, der aus den empirischen Verteilungen für bekannte Handelssubstanzen abgeleitet wird). Die einzelnen Klassifikatoren können zu einem Gesamtindexwert gewichtet aufsummiert werden (32). Dieser Gesamtindexwert bestimmt die Rangfolge der Substanzen (33). Die Ausgabe des Ergebnisses, welches eine Teilmenge der Ausgangssubstanzen darstellt (34), kann tabellarisch oder in Form von Graphen erfolgen (35).
Beispiele
Den nachfolgenden Beispielen der vorliegenden Erfindung liegen folgende biophysikalischen Modelle zu Grunde: Die ADME-Landkarten aus Fig. 4 und 9 für den maximal absorbierten Anteil einer oral verabreichten Dosis sowie Fig. 10 für die Fraction Dose Absorbed basieren auf einem kontinuierlichen Modell für gastrointestinalen Fluss und Absorption einer oralen Dosis. Dieses Modell kombiniert -physiologische Einflussfaktoren wie die geometrischen Abmessungen, pH- Profil und effektive Oberfläche des Magen-Darm-Traktes mit einem physiologischen Flussprofil beschrieben über eine intestinale Transitfunktion (Ts;(z,t)) und zwei substanzabhängigen Parametern, der intestinalen Permeabilität (P^t) und der intestinalen Löslichkeit (Sjnt). Die relevanten physiologischen Parameter sind zusammenfassend in Fig. 12 dargestellt.
Das Transitprofil definiert den Anteil einer oral verabreichten Dosis an einem Ort z im Dünndarm (z = 0 definiert den Pylorus) zu einem Zeitpunkt t (nach der oralen Verabreichung der Substanz). Es wurde basierende auf einem experimentellen Datensatz von Sawamoto et al. (T. Sawamoto, S. Haruta, Y. Kurosaki, K. Higaki, and T. Kimura. Prediction of the Plasma Concentration Profiles of Orally Administered Drugs in Rats on the Basis of Gästrointestinal Transit Kinetics and Absorbability, J. Pharm. Pharmacol. 49:450-457 (1997)) durch eine Gauss-Funktion mit zeitlich variablem Schwerpunkt z0(t) und Breite σ(t) approximiert:
Figure imgf000010_0001
Dabei bedeutet τGE die Zeitkonstanten für die Abgabe der Substanz aus dem Magen in dem Darm, die im Modell mit 30 min. angenommen wurde. Die zeitlich variablen Parameter z0(t) und σ(t) werden approximiert durch ein Potenzfunktion und ein Polynom neunter Ordnung z0 (t) = α + ß (t - t0)D Λ σ(t) = ∑ γ.k t k = 0 (2) mit den Koeffizienten:
Model Parameter Wert ä -6.1 ß 10.43 t0 0.07 n 0.081 γ0 0.32191 Model Parameter Wert y 2.86798 γ2 -6.89234 γ3 8.01795 γ4 -5.19735 γ5 2.04239 γ6 -0.50334 γ7 0.07631 γ8 -0.0065
Figure imgf000011_0001
Die Konzentration der Substanz am Ort z im Darmlumen zur Zeit t lässt sich daraus wie folgt berechnen:
DOSE B (l - fab5(t)) Aumen V A - πr 2 (/z) \ τLSI iSI Vώ> V (3)
Hierin bedeuten DOSE die verabreichte Dosis, BW steht für das Körpergewicht, LSι ist die gesamte Länge des Darms (= 280 cm), fa S(t) ist der bereits zur Zeit t absorbierte Anteil. Die Löslichkeit kann die aufgenommene Menge dadurch li itieren, dass die Substanz im Magen-Darm Trakt ausfällt, falls sich lokal luminale Konzentrationen ergeben, die den Wert für die Löslichkeit (S^t) übersteigen. Dieser Fall wird durch eine Schwellenwertbetrachtung berücksichtigt, die die luminale Konzentration stets auf den Wert der intestinalen Löslichkeit begrenzt: ι lumen , II ]umen _ Ö^t if C '„lurmn.cn > s;, (4)
Damit ergibt sich insgesamt die Menge an Substanz, die in der Region [z..z+dz] im Zeitintervall [t..t+dt] über die intestinale Membran in die Portalvene aufgenommen wird, zu: d2Mpy (z,t) dAeff (z) , , , ~ rint Aumen \Δ> . dz dt dz (5)
Numerische Integration im Bezug auf den Ort dieser Differentialgleichung liefert das zeitliche Absoprtionsprofil der Substanz, Integration in Bezug auf die Zeit liefert die insgesamt absorbierte Menge in einem Segment des Magen-Darm-Traktes. Der insgesamt absorbierte Anteil {Fraction Dose Absorbed) ist gegeben durch:
°°r L* d2Mpv(z,t) Fa s = f f - /Y dz dt / (DOSE BW) • A dz dt ,„ t = 0 z = 0 (6)
Unter der Voraussetzung, dass die Löslichkeit keinen limitierenden Einfluss hat (d. h. zu allen Zeiten gilt an jeder Stelle Clumen < Skt), erhält man den maximal absorbierten Anteil einer oral ver- abreichten Dosis, der in Abb. 4 und 9 dargestellt ist. Den allgemeinen Fall mit einer Löslichkeits- limitierung zeigt Abb. 10.
Die. intestinale Permeabilität ist somit die einzige Größe, die den maximal absorbierten Anteil einer oral verabreichten Dosis bestimmt. Zwischen dieser Größe und den physikochemischen Substanzparametern Lipophilie (MA) und Molekülgewicht (MW) besteht ein biophysikalischer Zusammenhang, der gegeben ist durch die folgende Gleichung:
Figure imgf000012_0001
Die Parameter A, B, C, D, α, ß und γ haben dabei die Werte:
A B C D α ß Y
7440 1.0 lO7 2.5 x 10'7 202 0.60 4.395 16
Das erste Beispiel zeigt eine ADME-Landkarte für den maximal absorbierten Anteil einer oral verabreichten Dosis im Menschen, die nach dem oben beschriebenen Verfahren mit Hilfe eines physiologie-basierten pharmakokinetischen Modells berechnet wurde. Zusätzlich sind zwei nach dem Stand der Technik bekannte Auswahlkriterien für orale Wirkstoffe, die zu Lipinski's "Rule-of- Five" gehören, als Linien miteingezeichnet (Lipophilie < 5 und Molgewicht < 500).
Nach den Lipinski-Regeln sind z.B. Wirkstoffe für eine passive Aufnahme nach oraler Verabreichung ungeeignet, wenn sie eine Lipophilie > 5 und ein Molgewicht > 500 aufweisen (gekenn- zeichnet durch ( -/- ) in Fig. 4.). Das komplexe biophysikalische Modell dagegen berücksichtigt den kombinierten Einfluss dieser beiden Parameter auf die orale Aufnahme. Demnach ist unter bestimmten Umständen (ausreichende Löslichkeit) auch eine Substanz mit einem Molgewicht > 500 und einer Lipophilie >5 in der Lage, die intestinale Membran zu permeieren und somit oral aufgenommen zu werden. Beispiele für solche Substanzen, die trotz hoher Lipophilie und hohen Molgewichts gut passiv absorbiert werden können, sind Itraconazole (De Beule K., Van Gestel J., Drugs. 2001; 61 Suppl. 1: S. 27-37), Paclitaxel [Walle und Walle, Drug Metab Dispos. 1998 Apr. 26(4):343-6] oder Cyclosporine [Fricker et al., Br. J. Pharmacol. 1996 Aug. 118 (7): 1841-7]. Umgekehrt sind passiv absorbierte Substanzen mit niedriger Lipophilie und geringem Molgewicht bekannt, welche nach den Lipinski-Regeln eine guite Aufnahme erwarten lassen (d.h. sie liegen u. a. in der Region (+/+) in Fig. 4.), die aber trotzdem nur schwach oral absorbiert werden. Ein solches Beispiel ist die Substanz Ganciclovir [Wessel et al., J. Chem. Inf. Comput. Sei. 1998, 38, 726-735]. Das biophysikalische Modell sagt dagegen korrekterweise für diese Substanz eine aufgenommenen Dosisanteil („Fraction Dose Absorbed") von weniger als 8 % voraus.' Diese Beispiele verdeutlichen die Überlegenheit des biophysikalischen Modellansatzes gegenüber den statistischen Auswahlkriterien für einfache physikochemische Parameter.
Das zweite Beispiel zeigt eine Auswahl von ADME Landkarten für einen Datensatz von Handels- Substanzen verschiedener Indikationsgebiete. Für die in diesem Datensatz enthaltenen Substanzen wurden experimentell die folgenden Messwerte erhoben: Membranaffinität als Maß für die Lipophilie (LogMA), Bindungskonstante an humanes Serumalbimun (LogHSA, beide basierend auf den von der Firma Nimbus, Leipzig, entwickelten TRANSIL®-Technologie). Das effektive Molekülgewicht (MW) ergibt sich einfach aus der jeweiligen Summenformel der Substanz. Weiterhin sind die Wasserlöslichkeiten und die typischerweise verabreichten Dosierungen dieser Handelsprodukte literaturbekannt.
Die ADME-Landkarten aus Fig. 5 bis 10 zeigen beispielhaft eine Auswahl von pharmazeutischen Handelssubstanzen. Die Substanznamen und die zugehörigen experimentellen Messwerte für deren physikoche ischen Eigenschaften sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Die Datenpunkte in der ADME-Landkarte aus Abbildung 11 repräsentieren eine Auswahl von agrochemischen Wirkstoffen, deren relevanten physikochemischen Parameter in Tabelle 2 aufgelistet sind.
Die Organ-Blut-Verteilungskoeffizienten für die diversen Organe aus den Fig. 5'bis 8 wurden nach dem in DEOO 10160270 beschriebenen Verfahren ermittelt (Seite 5 ab Absatz [0051] unter Verwendung der Daten in Fig. 3 ) .
Fig. 5 zeigt beispielhaft die Landkarte für den Fett/Plasma-Verteilungskoeffizienten, der nach dem in DE 101 60 270 AI beschriebenen Verfahren ermittelt wurde. Fig. 6 zeigt beispielhaft die Landkarte für das humane Verteilungsvolumen, das nach dem in DE 101 60 270 AI beschriebenen Verfahren ermittelt wurde.
Fig. 7 zeigt beispielhaft die Landkarte für die freie Fraktion im Plasma, die nach dem in DE 101 60 270 AI beschriebenen Verfahren ermittelt wurde.
Fig. 8 zeigt beispielhaft die Landkarte für den intestinalen Permeabilitätskoeffizienten, der nach dem in DE 101 60 270 AI beschriebenen Verfahren ermittelt wurde.
Fig. 9 zeigt beispielhaft die Landkarte für die maximale absorbierte Dosis im Menschen im permeationslimitierten Fall, der nach dem beschriebenen Verfahren mit Hilfe eines physiologiebasierten pharmakokinetischen Modells ermittelt wurde. Fig. 10 zeigt beispielhaft die Landkarte für die absorbierte Dosis im Menschen im permeations- oder löslichkeitslimitierten Fall, die nach dem in DE 101 60 270 AI beschriebenen Verfahren mit Hilfe eines physiologie-basierten pharmakokinetischen Modells ermittelt wurde.
Die ADME-Landkarte für die Phloemmobilität in Fig. 11 wurde mit einem PBPK-Mo'dell für Pflanzen ermittelt, welches in Satchivi et al. (Satchivi N. M., Stoller E. W., Wax L. M, Briskin D. P., A nonlinear dynamic Simulation model for xenobiotic transport and whole plant allocation following foliar application Parts I and J . Pest. Biochem. and ' Physiol. 2000; 68: 67-95) vollständig beschrieben wird.
In einem Forschungsprojekt lassen sich solche ADME Landkarten besonders gut einsetzen, um einen intuitiven graphischen Überblick über die ADME Eigenschaften einer Bibliothek von • Substanzen zu erhalten. In Kombination mit indikationsspezifischen Regeln erfolgt das Ranking. Solche indikationsspezifischen Regeln können beispielsweise einen Schwellenwert für die freie Plasmafraktion, einen Grenzwert für den Fett/Plasma-Verteilungskoeffizienten, einen Schwellenwert für das Verteilungsvolumen oder den Anteil der oral absorbierten Dosis definieren, Im Raum der physikochemischen Parameter stellen solche Grenzwerte für ADME-Eigenschaften nicht-linear begrenzte Regionen dar, die sich aus den zugrunde liegenden biophysikalischen Modellen ergeben (s. Fig. 5-10). Der Vorzugsbereich 'kann farblich hervorgehoben werden (z.B. durch Modulation der Farbsättigung). Substanzen, die das Anforderungsprofil erfüllen, können dann einfach selektiert und hervorgehoben werden. Durch die Verknüpfung mehrerer solcher Vorzugsregionen mittels Boole'scher Algebra lässt sich eine Klassifikation der Substanzen im Bezug auf das zu bevorzugende ADME Profil erstellen. Weitere Informationen können durch Färb- und/oder Größenmodulation der Datenpunkte visualisiert werden. Der Einsatz des beschriebenen Technik ist nicht auf Anwendungen aus dem Bereich der pharmazeutischen Forschung beschränkt, aus dem die bisher beschriebenen Beispiele stammen. Auch in anderen Bereichen in denen ADME-Eigenschaften von Substanzen eine Rolle spielen und wo • biophysikalische Modelle zu deren Berechnung zur Verfügung stehen ist eine Verwendung mög- lieh. Ein Beispiel ist die Verteilung von Pflanzenschutzmitteln oder anderen Substanzen in Pflanzen. Aufgrund von großen pH-Unterschieden innerhalb der Pflanze ist der Transport in der Pflanze nicht nur von der Lipophilie der Substanzen sonder auch stark von ihren pKa-Werten abhängig. Eine wichtige Eigenschaft ist die Verteilung von Substanzen aus behandelten Blättern heraus in andere Pflanzenteile (die sog. Phloemmobilität). Figur 11 zeigt eine entsprechende , höhenlinienkodierte Eigenschaftslandkarte, in der Gebiete starker Translokation (Höhenlinienwerte > 10"1) und schwacher Translokation (Höhenlinienwerte < 10"3) zu erkennen sind. Diese Eigenschaftslandkarte wurde mittels des beschriebenen physiologie-basierten Pflanzenmodells erstellt. Es ist leicht zu erkennen, das auch hier eine Klassifizierung der eingezeichneten Datenpunkte mit einfachen Regeln, die auf den Größen Lipophilie und pKa operieren, nicht möglich ist, während nach dem oben beschriebenen Verfahren leicht Substanzen mit bestimmtem Verteilungsverhalten identifiziert werden können.
Tabellen
Table 1 : Compound list and parameters
# COMPOUND MW LogMA Solubility Typical Mass or LogHSA [mg/L] Dose (p.o.)
1 Acebutolol 336 1.792 259 300 mg -2.301
2 Acetylsalicylic acid 180 0.301 46Q0 1200 mg -3.097
3 Acyclovir 225 -0.097 33990 100 - 600 mg -2.000
4 Alprenolol 249 2.699 547 100 mg -
5 Amiloride 214 0.301 1256 20 mg -
6 Amlodipine 377 4.477 60 5 - 10 mg -5.000
7 Amoxicilin 365 0.778 3433 375 - 1000 mg -2.301
8 Ampicillin 349 1.114 3574 500 mg -4.119
9 Antipyriπe 188 1.146 23760 10 mg / kg -2.161
10 Atenolol 266 0.602 685 " 200 mg -2.000
11 Betaxolol 307 2.398 451' 20 mg -3.187
12 Bumetanide 364 2.279 32 0.5 mg -5.076
13 Captopril 217 0.477 6857 . 100 mg - -3.222
14 Carbamazepine 236 2.519 17.7 800 - 1200 mg -2.539
15 Cefadroxil 363 1.079 .1110 500 mg ~
16 Cephalexine 347 0.778 1789 500 mg -2.357
17 Cefazolin 455 0.903 214 -3.456
18 Cefmetazole 472 1.079 > 500 - •
19 Cefoperazone 646 1.362 . 64.2 —
Table 1 (continued)
COMPOUND MW LogMA Solubility Typical Mass or LogHSA [ g/ ] Dose (p.o.)
20 Gefoxitin 427 1.000 105
21 Ceftazidime 505 1.000 > 500 -2.495
22 Ceftriaxone 512 0.903 958 400 mg -3.585
23 Cefuroxime 381 0.477 145 500 mg -2.553
24 Chloramphenicol 287 2.301 389 250 mg -2.824
25 Chlörpromazine 301 4.075 2.55 50 - 100-mg -3.284
26 Cimetidine 252 1.176 10460 .200 mg -1.876
27 Ciprofloxacin 315 0.954 11480 200 mg -2.675
28 Ciomipramin 297 4.104 0.294 50 mg -2.796
29 Clonidine 194 1.602 13580 0.3 mg -2.463
30 Clozapine 309 3.951 11 .8 300 - 600 mg -3.814
31 Caffeine 194 0.602 2632 1 - 300 mg -2.222
32 Corticosterone 346 2.531 143 1 - 5 mg -3.886
33 Coumarin 146 1.505 . 1900 -3.584
34 Despiramine 266 3.725 0.99 50 mg -3.398
35 Dexamethasone 392 2.833 93 1.5 mg -3.1 14
36 Diazepam 267 3.170 59 10 - 20 mg -4.010
37 Diclofenac 260 2.940 5.61 50 mg -6.000
38 Dicloxacillin 434 2.079 3.63 250 - 500 mg -4.064
39 Digoxin 391 1.477 64.8 1.2 mg -2.284
40 Diltiazem 415 2.544 > 1000 180 mg -4.031
41 Doxorubicin 544 2.322 93 50 - 60 mg -1.886
42 Eπalapril 376 1.000 35 :' 10 mg -2.959
43 Enalaprilate 348 0.176 11 10 mg
44 Enoxacin 304 0.954 34300 200 mg -2.278
45 Etoposide 589 2.000 59 10 r 600 mg -4.699
46 Felodipine 348 5.301 20 27.5 mg -5.301
47 Fleroxacin 321 1.301 7320 400 mg -2.523
Table 1 (continued)
# COMPOUND MW LogMA Solubility Typical Mass or LogHSA . [mg/L] Dose (p.o.)
48 Fluconazole 274 1.176 1086 50 - 150 mg . -2.357
49 Flunitrazepam 354 2.477 72.8 1 mg -3.046
50 Fluoxetin 261 3.049 2500 30 mg -4.000
51 Fluvastatin 395 2.146 0.47 2 - 10 mg -5.678
52 Furosemide 315 1.342 149 40 mg -2.469
53 Ganciclovir 255 -0.301 28340 50 - 100 mg -1.000
54 Gentamicin 478 0.000 1000000 -2.469
55 Glibenclamid 476 2.301 35 1.25 - 5 mg -6.221
56 Guanabenz 209 0.602 1055 16 - 32 mg -3.745
57 Haloperidol . 360 3.723 14 20 mg -2.745
58 Hydrochlorothiazide 280 1.146 1292 12.5 - 75 mg -3.222
59 Hydrocortisone 433 2.716 219 200 mg -4.398
60 Ibuprofen 192 1.778 2440 400 mg -5.301
61 Imipramine 280 3.190 1 40 - 60 mg -3.301
62 Indomethäcin 340 2.255 3.11 50 mg . -4.260
63 Isradipin 371 3.699 49 5 - 20 mg -4.301
64 Ketoprofeπ 254 ~ 1.505 120 25 - 200 mg ■ -5.056
65 Labetalol 328 3.620 73 600 mg . -3.770
66 Lidocaine 319 1.771 4100 -3.301
67 Lisinopril 406 0.845 13 10 - 20 mg -2.215
68 Methylprednisolone 374 2.000 123 0.6 mg / kg -3.000
69 Metolazone 348 1.531 133 2.5 mg -4.201
70 Metoprolol 267 1.591 4777 300 mg -2.000
71 Metotrexate 454 1.176 26000 0.1 - 10 mg -3.796
72 N-Acetylprocainamide 277 1.176 > 1000 0.5 - 2.5 mg -2.268
73 Nadolol 309 0.602 22400 80 mg -
74 Naproxen 230 1.653 145 250 mg -5.208
75 Nicardipine . 480 4.646 20 - 30 mg -5.000
76 Nifedipine 346 3.778 56.3 30 - 60 mg -4.912
77 Nimodipine 419 4.279 24.3 30 mg -5.000
78 Nisoldipine 388 4.903 25 10 - 20.rπg -5.319
Table 1 (continued)
# COMPOUND MW LogMA Solubility Typical Mass or LogHSA [mg/L] Dose (p.o.)
79 Nitrendipine 360 4.477 77 20 mg -4.824
80 Nordiazepam 253 3.086 57 10 mg -4.097
81 Norfloxacin 303 0.602 177900 400 mg -3.000
82 Ondansetron 293 2.672 5.7 8 mg -3.237
83 Oxacepam 313 2.342 179 15 mg -4.000
84 Oxprenolol 265 ' 2.301 3182 160 mg -3.301
85 Paracetamol 151 0.778 30350 500 - 1000 mg -2.000
86 Pefloxacin 315 1.519 11400 • 400 - 600 mg -2.469
87 Penicilin G 334 1.041 50 500 mg -4.301
88 Peπtazociπ 285 2.633 50 mg -2.510
89 Pentobarbital 226 2.176 679 50 - 100 mg -2.523
90 Phenobarbital 232 0.778 1110 30 - 200 mg -2.854
91 Phenoxyrtiethyl penicillinic acid 350 . 1.146 101 22 mg -3.102
92 Phenylbutazone 308 1.845 47.5 . 300 mg -4.839
93 Phenytoiπ 252 2.778 1267 400 mg -3.639
94 Pindolol 248 2.398 7883 15 mg / kg -2.699
95 Piroxicam 331 2.079 521 20 mg -5.301
96 Practolol 252 1.301 4472 25 - 600 mg --
97 Prazosiπ 383 2.544 310 1 mg -4.141
98 Prednisolone 360 2.568 221 10 - 50 mg -3.694
99 Probeneeid 285 1.322 27.1 500 mg -4.004
100 Procainamide 235 1.176 9450 4.5 mg -2.301
101 Progesteron 314 3.843 5 1 - 2.5. mg -6.189
102 Promazine 284 3.823 14.2 100 mg -3.301
103 Promethazine 284 3.992 15.6 25 - 200 mg -3.028
104 Propranolol 259 3.146 609 300 mg -4.028
Table 1 (continued) COMPOUND MW LogMA Solubility Typical Mass r LogHSA [mg/L] Dose (p.o.)
105 Quinidine 324 2.699 104 330 mg -3.539
106 Ranitidine 272 1.079 24660 40 - 80 mg -2.155
107 Salicylic acid 138 0.602 3808 100 - 500 mg -3.523
108 . Scopolamine 303 1.4.62 17400 -2.301
109 Sotalol 309 1.301 136800 240 mg -1.678
110 Sulfamethizole 270 1.000 1050 500 - 1000 mg -4.000
111 Sulfasalacine 398 2.748 2.44 2000 mg -5.469
112 Sulpiride 341 0.778 2275 200 mg -2.933
113 Tenidap 303 1.699 2676 120 mg — .
114 Terazosin" 424 1.785 205 7.5 mg -4.000
115 Terbutaline 211 0.845 212800 5 mg -2.398
116 Testosteron 180 2.826 68 20 mg -4.912
117 Tetracycline 444 1.699 231 500 - 1000 mg -2.523
118 Theophiline 180 0.886 2800 400 - 800 mg —
119 Timolol 316 1.477 2741 30 mg -2.000
120 Tolbutamid 270 1.415 109 1000 mg -4.211
121 Tranexamic acid 157 -0.301 . 25000 500 - 2000 mg -4.000
122 Trihexylphenidyl 302 2.415 10000 1 - 4 mg -3.006
123 Valproic acid 144 1.041 895 600 mg . -3.921
124 Verapamii 455 3.425 4.47 80 - 160 mg -3.155
125 Warfarin 308 1.505 17 5 mg -4.492
126 Zidovudine 267 0.903 311 10 mg / kg -3.000
Tabelle 2: Pflanzenschutz-Beispiel
Figure imgf000021_0001

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Visualisierung von ADME-Eigenschaften sowie zur Auswahl chemischer Substanzen und Strukturen anhand eines indikationsspezifischen Zielprofils mit folgenden Schritten: a) Bestimmung oder Auswahl und anschließend Eingabe von molekularen Eigenschaften einer Vielzahl von Substanzen oder chemischer ' Strukturen in ein Rechnersystem, b) Erstellung einer oder mehrerer, ADME-Landkarten mittels eines oder mehrerer biophysikalischer Modelle aus möglichen Ausprägungen von Stoffeigenschaften für Moleküle eines aμsgewählten Molgewichtsbreiches, c) Verknüpfung der chemischen Strukturen aus a) mit den biophysikalischen • Modellen aus b) sowie gegebenenfalls Darstellung der Strukturen als Datenpunkte in den ADME-Landkarten aus b) ("Mapping"), d) Defimtion eines indikationsspezifischen Zielprofils im Raum der ADME-Eigen- schaften, e) Klassifikation der Strukturen im Bezug auf das Zielprofil, z.B. bis zu einem Molgewicht von 1 000 und Selektion anhand der Klassifikation..
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den molekularen Eigenschaften nach a) um eine Auswahl aus den folgenden Eigenschaften handelt:
Lipophilie, Bindungskonstante an Plasma-Proteine, Molekülgewicht, Molekülvolumen, Wasserlöslichkeit, Löslichkeit in intestinaler Flüssigkeit, Permeabilitätskoeffizient über eine biologische Membran, freie Fraktion im Plasma, kinetische Konstanten eines Metabo- lisierungsprozesses, kinetische Konstanten eines aktiven Transportprozesses.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem biophysikalischen Modell jeweils um eines oder mehrere ausgewählt aus der Reihe: physiologie-basiertes pharmakokinetisches Modell für Säugetiere physiologie-basiertes pharmakokinetisches Modell für Insekten physiologie-basiertes pharmakokinetisches Modell für Pflanzen handelt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den ADME-Eigenschaften um eine Auswahl der folgenden handelt:
Für den Fall eines Modells für Säugetiere: freie Fraktion im Plasma, Organ Blut- Verteilungskoeffizient, Organ/Plasma- Verteilungskoeffizient, Verteilungsvolumen, terminale Halbwertszeit im Blut, Plasma, oder einem Organ, intestinale Penneabilität, absorbierter Anteil einer Dosis der Substanz nach oraler Applikation, maximale Konzentration im Blut, Plasma, oder einem Organ.
Im Fall eines Modells für Pflanzen: Kennzahl für die Geschwindigkeit der Aufnahme in das Blatt nach einer Spritzapplikation, Kennzahl für die Geschwindigkeit der Verteilung in der Pflanze nach Blattapplikation (Phloemmobilität), Kennzahl für die Geschwmdigkeit der 'Verteilung in der Pflanze nach Wurzelapplikation (Xylemmobilität),
Im Fall eines Modells für Insekten: Kennzahl für die Geschwindigkeit der Aufnahme in ein Insekt über den Darm nach oraler Applikation, Kennzahl für die Geschwindigkeit der Aufnahme in ein Insekt über die Kutikula nach topikaϊer Applikation,
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Zielprofil aus Erfahrungswerten, Expertenwissen und/oder aus der statistischen Verteilung relevanter ADME-Eigenschaften für bekannte Substanzen gewonnen wird.
6. . Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekeruizeichnet, dass die Klassifikation erfolgt durch Wahrheitswerte, die die Erfüllung einer Einzelanforderung einer ADME-Eigenschaft darstellen.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Klassifi- kation mittels einer Verknüpfung mehrerer Wahrheitswerte, die die Erfüllung einer Einzelanforderung darstellen, mittels Boole' scher Algebra geschieht.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Klassifikation mittels eines Indexwertes geschieht, der die Abweichung von einem Zielwert quantifiziert.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Klassifi ¬ kation mittels einer gewichteten Mittelung mehrerer Indexwerte, die die Abweichung von einem Zielwert quantifizieren, geschieht.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Klassifikation mittels eines Wahrscheinlichkeitswertes geschieht, der den Wahrscheinlichkeitsrang bezogen auf eine aus bekannten Substanzen gewonnene empirische Verteilungsfunktion für eine ADME-Eigenschaft angibt.
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