JP2007510206A

JP2007510206A - 化学物質のａｄｍｅ特性を視覚化するための方法

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Publication number: JP2007510206A
Application number: JP2006537131A
Authority: JP
Inventors: イェルク・リッペルト; ミヒャエル・ゼヴェストル; ヴァルター・シュミット; シュテファン・ヴィルマン
Original assignee: Bayer Technology Services GmbH
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2003-10-29
Filing date: 2004-10-19
Publication date: 2007-04-19
Also published as: WO2005043441A8; EP1683059A2; DE10350525A1; WO2005043441A2; US20050137807A1

Abstract

ＡＤＭＥ特性を視覚化するための方法、ならびに指示に規定される標的プロファイルを使って化学物質および化学構造を選択するための方法を記載する。本方法には、ａ）決定または選択した後に、多種多様な物質または化学構造の分子的特性をコンピューターシステムに入力するステップと、ｂ）選択された分子量の範囲内の分子の物質特性を表現できる一つまたはそれ以上の生物物理学的モデルによって、一つまたはそれ以上のＡＤＭＥマップを準備するステップと、ｃ）ａ）内の化学構造とｂ）内の生物物理学的モデルとを結びつけ、そして任意選択でこの化学構造をｂ）で得られたＡＤＭＥマップ内にデータポイントとして表現する（「マッピング」）ステップと、ｄ）ＡＤＭＥ特性空間内で指示に規定される標的プロファイルを定義するステップと、ｅ）標的プロファイル、例えば分子量は最大１０００まで、を基準にして化学構造を分類し、分類によって選択するステップとを含む。

Description

本発明は、多種多様な化学物質のＡＤＭＥ特性を視覚化し、その後に、事前に決定した必要条件プロファイルを使用してこれらの化学物質を選択ならびに自動的にフィルタリングするためのコンピューターシステムおよび方法に関する。本発明は、以前の開発（ドイツ特許公開公報第１０１６０２７０Ａ１号）に基づいており、このドイツ特許公開公報との関係において、本発明はデータの評価および解釈を大幅に単純化しており、このドイツ特許出願を発展させ改善したものである。

すべての分野の化学研究における最終的な目標は、特定の事前に決定した必要条件プロファイルを満たす物質を合成することである。例えば、医学用の活性物質は、それらが作用すべき身体内の場所（「標的」）にたどり着くことができ、そしてそこで意図する生化学的な効果（例えば、酵素の阻害など）を発揮できなければならない。

実験的に特性が十分明らかになっていない（時には合成さえされていないこともある）物質の有望な物理的特性、生物学的特性、生化学的特性、薬学的特性、または他の関連する特性に関する既存の情報を得るため、構造と特性との関係が先行技術によって蓄積されている。このような構造と特性との関係は、多くの応用分野で、薬品化学または農芸化学において可能性のある活性物質の分類のために、化学物質の毒性評価のために、ポリマー特性または触媒特性を早期に評価するために、などのために確立されている。

特に薬学的に活性な物質の研究に関係する、ＡＤＭＥ特性（Ａは吸収、Ｄは分布、Ｍは代謝、Ｅは排泄）の分野においては、親油性、溶解性、人工膜または細胞膜の透過性、分子量、および例えば、水素ドナーおよびアクセプターといった特定の構造的な特徴の数等の物質の特性が通常検討されている。したがって、物質の評価は、一般には特定の限界のコンプライアンスを含み、これらの限界は、経験値、専門家の知識、または市販製品の特性の統計的分布から得られる。上記の方法による、幅広く用いられている既知のガイドラインの一つが経口投与の活性物質について述べているＬｉｐｉｎｓｋｉの「５の法則」（Ｃ．Ａ．Ｌｉｐｉｎｓｋｉら、Ａｄｖ．ＤｒｕｇＤｅｌ．Ｒｅｖ．２３、ｐｐ．３〜２５（１９９７年））である。（ドイツ特許公開公報第１０１６０２７０Ａ１号に記載するように）このような方法のきわめて重大な不都合点は、間接的に関係しているにすぎない個々の特性についての厳格な限界を考慮することである。ＡＤＭＥ特性は、実際に重要であるが、一般には同時に複数のＡＤＭＥ特性の量に依存している。したがって、個々のＡＤＭＥ特性の許容可能な限界は実際には定まった値ではなく、むしろ他の関係するＡＤＭＥ特性の量の関数として値が変わる。生物物理学的複合モデルを取り入れることによってこのような依存関係を考慮した、改善された方法がドイツ特許公開公報第１０１６０２７０Ａ１号に記載されている。

Ｃ．Ａ．Ｌｉｐｉｎｓｋｉら、Ａｄｖ．ＤｒｕｇＤｅｌ．Ｒｅｖ．２３、ｐｐ．３〜２５（１９９７年）ドイツ特許公開公報第１０１６０２７０Ａ１号

ドイツ特許公開公報第１０１６０２７０Ａ１号に記載されている技術に基づき、本発明は、多種多様な化学物質のＡＤＭＥ特性を計算することによりいわゆるＡＤＭＥマップの形でＡＤＭＥ特性を視覚化し、その後に事前に決定した必要条件プロファイルを使用して特に好適な活性物質の候補をグラフから選択することおよび自動的にフィルタリングすることを可能にする、改善された方法ならびに対応するコンピュータープログラムおよびその方法に関する。

このようなＡＤＭＥマップによるＡＤＭＥ特性の視覚化は、物質ライブラリー中のすべての物質を比較し一目で違いを際立たせ、従ってＡＤＭＥ特性と物質との関係の非常に簡単かつ迅速な評価を可能にするので、（ドイツ特許公開公報第１０１６０２７０Ａ１号に記載されているような）表形式でのＡＤＭＥ特性の表示に比べて有利である。

複合データ構造を視覚化する方法は、それ自体では公知であり、ソフトウェアツールの形（例えば、ＯｒｉｇｉｎＬａｂ社のＯｒｉｇｉｎまたはＳｐｏｔｆｉｒｅ）で市販されている。しかし、このような単に視覚化するだけのツールは特定用途向けの「知能」を欠いており、すなわち、これらのツールはデータをそのまま表示するだけで、情報の解釈も候補物質の選択もおこなわない。

本願に記載するように生物物理学的なモデルと視覚化ツールとを直接結びつけることは、この組合せが特定用途向けでＡＤＭＥ特性に直接関係する（そして、従来技術では通例である、特性の分子構造に関係しない）、指示に規定される必要条件プロファイルを含むので、新規である。従って、特に好適な活性物質の候補をマニュアルで選択する以外に、自動的なフィルタリングおよび物質の評価も実施可能である。自動的なフィルタリングおよび物質の評価は、今日の工業的な薬剤研究においては通例である何百何千もの個々の物質を含む物質ライブラリーにも、活性物質研究プロジェクトの範囲内で決定を補助しプロジェクトを制御するためにも適用可能である。

本発明は、ＡＤＭＥ特性を視覚化するための方法、ならびに指示に規定される標的プロファイルを使って化学物質および化学構造を選択するための方法に関し、
ａ）決定または選択した後に、多種多様な物質または化学構造の分子的特性をコンピューターシステムに入力するステップと、
ｂ）選択された分子量の範囲内の分子の物質特性を表現できる一つまたはそれ以上の生物物理学的モデルによって、一つまたはそれ以上のＡＤＭＥマップを準備するステップと、
ｃ）ａ）内の化学構造とｂ）内の生物物理学的モデルとを結びつけ、そして必要に応じてこれらの化学構造をｂ）で得られたＡＤＭＥマップ内にデータポイントとして表現する（「マッピング」）ステップと、
ｄ）ＡＤＭＥ特性空間内で指示に規定される標的プロファイルを定義するステップと、
ｅ）標的プロファイル、例えば分子量は最大１０００まで、を基準にして化学構造を分類し、この分類によって選択するステップとを含む。

ａ）の分子的特性には、親油性、血漿タンパク質との結合定数、分子量、分子容積、水溶性、腸液における溶解性、生物学的膜に対する透過係数、血漿中での非結合割合、代謝過程の反応速度定数、能動輸送過程での反応速度定数から選択される分子的特性が含まれることが好ましい。

生物物理学的モデルとして、
生理学に基づく哺乳類の薬物動態学的モデル、
生理学に基づく昆虫の薬物動態学的モデル、
生理学に基づく植物の薬物動態学的モデル、
からそれぞれ選択される一つまたはそれ以上のモデルを使用することが好ましい。

ＡＤＭＥ特性には、
哺乳類がモデルの場合：
血漿中での非結合割合、器官中／血中の分配係数、器官中／血漿中の分配係数、分布容積、血液、血漿または器官中の末端半減期、腸への透過性、経口投与後の物質用量の吸収割合、血液、血漿または器官中での最高濃度、
植物がモデルの場合：
スプレイ散布後の葉への吸収速度特性、葉への塗布後の植物内への分布速度特性（師管部移動度）、根への塗布後の植物内への分布速度特性（木質部移動度）、
昆虫がモデルの場合：
経口投与後の腸管を介した昆虫内への吸収速度特性、局所投与後の角皮を介した昆虫内への吸収速度特性、
から選択されるＡＤＭＥ特性が含まれることが好ましい。

好ましい方法においては、標的プロファイルが、既知の物質についての経験値、専門家の知識および／または該当するＡＤＭＥ特性の統計的分布から得られる。

分類は、ＡＤＭＥ特性の個々の要件を満たすことを示す真理値を用いて実行されることが特に好ましい。

別法として、分類は、ブール代数を用い、個々の要件を満たすことを示す複数の真理値の組合せを用いて実行されることが特に好ましい。

本方法の別の好ましい変形形態において、分類は、目標値からの偏差を示す指数値を用いて実行される。

本方法の別の好ましいバージョンにおいて、分類は、目標値からの偏差を示す複数の指数値の加重平均を用いて実行される。

本方法の別の好ましい変形形態は、分類が、ＡＤＭＥ特性に関して既知の物質から得られる実験的分布関数に関する確率を示す確率値を用いて実行されることを特徴とする。

物質特性の入力は、物質データベースから数値を取り込んでおこなってもよく、特にファイルとして利用できる、実験から得られた物質情報を用いておこなってもよい。

選択およびフィルタリングは、コンピューターシステムのユーザーがグラフから選択しておこなってもよく、コンピューターシステムが事前に決定された必要条件プロファイルを用いて自動的に実行してもよい。

生物物理学的複合モデルの例は、生理学に基づく薬物動態学的（ＰＢＰＫ）モデルである。このようなモデルは先行技術で知られている。哺乳類のＰＢＰＫモデルは、例えば、Ｋａｗａｉらの文献（Ｒ．ＫＡＷＡＩ、Ｍ．ＬＥＭＡＩＲＥ、Ｊ．−Ｌ．ＳＴＥＩＭＥＲ、Ａ．ＢＲＵＥＬＩＳＡＵＥＲ、Ｗ．ＮＩＥＤＥＲＢＥＲＧＥＲ、Ｍ．ＲＯＷＬＡＮＤ、「シクロスポリン誘導体のＳＤＺＩＭＭ１２５に関する生理学に基づいた薬物動態学的研究」、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．２２、３２７〜３６５（１９９４年））に数学的に詳細に記載されている。ｌｅｐｉｄｏｐｔｅｒａｌａｒｖａｅのＰＢＰＫモデルは、Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄその他の文献（Ｒ．Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ、Ｍ．Ｇ．ＦＯＲＤ、Ｅ．Ａ．ＰＥＡＣＥ、Ｄ．Ｗ．ＳＡＬＴ、「殺虫剤作用の動力学パートＩＶ：昆虫に毒作用を与える間の殺虫剤ピレスロイドのｉｎｖｉｖｏ分布」、Ｐｅｓｔｉｃ．Ｓｃｉ．３０、９７〜１２１（１９９０年））に記載されており、植物のＰＢＰＫモデルの例は、Ｓａｔｃｈｉｖｉその他の文献（ＳａｔｃｈｉｖｉＮ．Ｍ．、ＳｔｏｌｌｅｒＥ．Ｗ．、ＷａｘＬ．Ｍ．、ＢｒｉｓｋｉｎＤ．Ｐ．、葉への塗布に続く生体異物の輸送および植物全体への配分のための非線形動態シミュレーションモデルパートＩおよびＩＩ、Ｐｅｓｔ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄＰｈｙｓｉｏｌ．２０００年；６８：６７〜９５）に記載されている。

基本原則を図１に示す。出発点は、多種多様な構造体の分子特性（１２）を含む、化学構造（１１）のライブラリーまたはデータベースである。これらの分子特性は、以前に実験的に見出されたものでもよく、ＱＳＡＲまたは神経回路網等のそれ自体は公知である構造に基づく予想方法を利用して決定したものでもよい。

最初のステップにおいて、「ＡＤＭＥマップ」（１４）を対象のＡＤＭＥ特性に関して準備する。ＡＤＭＥマップは二次元で表現し、具体的にはＡＤＭＥ特性が依存する構造による二つまたはそれ以上の分子物質特性の機能としてのＡＤＭＥ特性を擬似色または等高線で記号化する。計算は、ドイツ特許公開公報第１０１６０２７０Ａ１号に記載のように、生物物理学的モデル（１３）を利用しておこなうことが好ましい。

いわゆる「マッピング」は、第二のステップでおこない、すなわち、物質ライブラリーに含まれる物質をこのＡＤＭＥマップ（１５）内にデータポイントとして表わす。このＡＤＭＥマップ内のすべての物質の位置は、それぞれの分子構造特性によって決まる。任意選択で、付加的な情報、例えば、別の分子構造特性またはそれらに由来するＡＤＭＥ特性、合成データ、合成者の氏名、その他をＡＤＭＥマップ内に、例えば、データポイントの色、シンボル、または大きさを変えて、表示することもできる。このようにして、例えば、活性物質研究プロジェクトの開発経過の再現を容易に示すこともできる。

物質の選択は第三ステップでおこなう。選択すべき物質の標的プロファイルは、選択（１６）のために定義したＡＤＭＥ特性（あるいはもう一つの選択肢として物質が有しなければならないＡＤＭＥ特性）と相関することが理想的である。本発明の範囲内で、用語の「指示に規定される標的プロファイル」は、意図するＡＤＭＥ特性を特定する、選択された基準および値を意味することを意図する。ＡＤＭＥ特性の標的プロファイルは、特定用途向けである。通常、標的プロファイルはＡＤＭＥマップの下部領域を規定する。そのため、標的プロファイルを、カラーのＡＤＭＥマップ上で、例えば、等高線によって、表示パラメーター（色の濃淡、彩度、その他）を変えることによって、強調表示することもできる。ＡＤＭＥマップ上の任意の所定の物質の位置を標的プロファイルと比較することにより、物質（１７）を評価することが可能になる。

第一から第三までのステップは、別の関連したＡＤＭＥ特性に対しても同様に実施でき、そのため、複数のＡＤＭＥ特性に基づいて全体的に物質評価を実施することができる。

標的プロファイルを定義するための好ましい方法を図２に示す。まず、知識に基づくデータベースを有利な（および／または特に不利な）ＡＤＭＥ特性（２４）に関して構築する。この知識に基づくデータベースの情報源は、例えば、経験値（２１）、専門家の知識（２２）および／または、Ｃ．Ａ．Ｌｉｐｉｎｓｋｉその他の文献（Ｃ．Ａ．Ｌｉｐｉｎｓｋｉその他、Ａｄｖ．ＤｒｕｇＤｅｌ．Ｒｅｖ．２３、３〜２５（１９９７年））に記載されている手順と同様に、市販製品（２３）の該当するＡＤＭＥ特性の統計的な偏差（要注意：具体的にはＡＤＭＥ特性に関してであって、分子構造特性のみに関してではない）である。このような分析のための好適な情報源は、例えば、ＷｏｒｌｄＤｒｕｇＩｎｄｅｘ、ｔｈｅＲｅｄＬｉｓｔ、ｔｈｅＰｅｓｔｉｃｉｄｅＭａｎｕａｌ、ｔｈｅＰｈｙｓＰｒｏｐｄａｔａｂａｓｅ、ＮＣＩｄａｔａｂａｓｅ、Ｍｅｄｌｉｎｅ、その他のデータベースである。活性物質のＡＤＭＥ特性に課せられる必要条件は、一般に指示に規定される。次に、この知識データベース（２５）から、個々のＡＤＭＥ特性の統計的分布関数を誘導でき、この統計的分布関数は特定のＡＤＭＥ特性が特定の値を有する確率を示す。これらの確率表現は、分類のために個々に使用できるか、あるいはこれらを組み合わせて個々の確率表現の加重相関（２６）によって個々の値（指数）を形成し得る。

次の物質評価のための好ましい方法を図３に示す。各ＡＤＭＥマップ上の各データポイントを検討して、データポイントが標的プロファイルの範囲内かどうかを判定する。この手順は、例えば、データポイントが標的領域の内か外かチェックする（イエス／ノー判定）定性的分類で、あるいは指数値（３１）を計算する定量的分類でおこなうことができる。後者においては、個々の必要条件に関して絶対的または相対的な重みが計算される（例えば、標的プロファイルの境界線からデータポイントまでの距離に基づいて、あるいは既知の市販物質の経験的分布に由来する確率値として）。個々の分類の重みの合計を計算して全体的指数値（３２）を得ることができる。この全体的指数値が物質（３３）のランクを決める。元の物質のサブセット（３４）を表わす結果を表としてまたはグラフの形（３５）で出力することができる。

以下の本発明の実施例は、以下の生物物理学的モデル：経口投与用量の最大吸収率に関し図４および９のＡＤＭＥマップおよび吸収用量率に関して図１０のＡＤＭＥマップ、胃腸の流量および経口投与用量の吸収に関して連続的モデルに基づいている。このモデルは、幾何学的大きさ、ｐＨプロファイル、および胃腸管の有効表面積等の生理学的に影響する因子と、腸通過関数（Ｔ_ｓｉ（ｚ，ｔ））ならびに二つの物質依存性パラメーター：腸透過率（Ｐ_ｉｎｔ）および腸溶解度（Ｓ_ｉｎｔ）で表わされる生理学的流量プロファイルとを組み合わせている。関係する生理学的パラメーターを図１２にまとめて示す。

腸通過プロファイルが、小腸内の位置ｚ（ｚ＝０は幽門）における、（物質の経口投与後の）時間ｔにおける、経口投与用量の内の割合を規定する。Ｓａｗａｍｏｔｏその他の実験データ（Ｔ．Ｓａｗａｍｏｔｏ、Ｓ．Ｈａｒｕｔａ、Ｙ．Ｋｕｒｏｓａｋｉ、Ｋ．Ｈｉｇａｋｉ、およびＴ．Ｋｉｍｕｒａ、胃腸管通過動力学および吸収率に基づく経口投与薬剤のラットにおける血中濃度プロファイルの予測、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：４５０〜４５７（１９９７年））に基づき、時間変化する中心軌跡ｚ_０（ｔ）および幅σ（ｔ）を含むガウス関数を概算した。

式（１）中、τ_ＧＥは物質が胃から小腸に放出される時定数を表わし、本モデルでは３０分と仮定した。時間変化するパラメーターｚ_０（ｔ）およびσ（ｔ）は、指数関数および以下の係数を有する９次の多項式で概算した。

腸管内の位置ｚにおける、時間ｔにおける、物質の濃度は、下記式（３）で計算できる。

式（３）中、ＤＯＳＥは投与された用量を表わし、ＢＷは体重を表わし、Ｌ_ＳＩは腸の合計長さ（＝２８０ｃｍ）であり、ｆ_ａｂｓ（ｔ）は時間ｔにおいて既に吸収された割合である。管腔内濃度が局所的に溶解度（Ｓ_ｉｎｔ）を上回ると胃腸管内で物質が沈殿するため、溶解度が吸収量を制限することがある。このケースは限界条件に組み込まれており、限界条件により、管腔内濃度は常時最大でも腸内溶解度までに制限される。

腸膜を通って領域［ｚ．．ｚ＋ｄｚ］内の門脈に時間間隔［ｔ．．ｔ＋ｔｚ］内に吸収される物質の量は全体として下記式（５）で表わされる。

上記微分式を位置について積分すると、物質の吸収プロファイルが時間の関数として得られ、時間について積分すると、胃腸管のある区画で吸収された物質の全体量が得られる。吸収された全体量の割合（吸収された用量の割合）は下記式（６）で与えられる。

溶解度が他を制限する影響を与えない（すなわち、いつでもどの位置においてもＣ_{ｌｕｍｅｍ}＜Ｓ_ｉｎｔが満たされる）と仮定すると、図４および９に示す経口投与用量の最大吸収割合が得られる。図１０には、溶解度が制限される一般的な場合を示す。

したがって、腸の透過度が、経口投与された用量の最大吸収割合を決定する唯一の量である。腸の透過度と物質の物理化学的パラメーターである親油性（ＭＡ）ならびに分子量（ＭＷ）との間には、下記式（７）を与える、生物物理的な関係が存在する。

パラメーターＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、α、β、およびγの値は以下の通りである。

最初の実施例は、ヒトにおいて経口投与された用量の最大吸収割合に関するＡＤＭＥマップを示し、最大吸収割合は、生理学に基づく薬物動態学的モデルを用い上記の方法で計算した。さらに、Ｌｉｐｉｎｓｋｉの「５の法則」にも含まれている、経口投与で活性な薬剤のための先行技術による公知の二つの選択基準（親油性＜５および分子量＜５００）も線で示されている。

Ｌｉｐｉｎｓｋｉの法則によれば、例えば、親油性＞５および分子量＞５００（図４で（−／−）と示す）である場合、活性な薬剤は経口投与による受動的吸収に不適当である。しかし、生物物理的複合モデルは、経口投与におけるこれら二つのパラメーターの組合せによる影響を検討する。その結果、（溶解度が十分高い）特定の環境下では、分子量＞５００で親油性＞５の物質であっても腸膜を透過でき、経口投与で吸収されることがわかった。親油性が高くかつ分子量が高いにもかかわらず良好に受動吸収され得る、このような物質の例は、イトラコナゾール（ＤｅＢｅｕｌｅＫ．、ＶａｎＧｅｓｔｅｌＪ．、Ｄｒｕｇｓ．２００１年；６１補遺１：ｐｐ．２７〜３７）、パクリタキセル［ＷａｌｌｅａｎｄＷａｌｌｅ、ＤｒｕｇＭｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．１９９８年４月、２６（４）：３４３〜３４６］、またはシクロスポリン［Ｆｒｉｋｅｒその他、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６年８月、１１８（７）：１８４１〜１８４７］である。逆に、親油性が低く分子量も低くＬｉｐｉｎｓｋｉの法則によれば良好な吸収が予測できる（すなわち、図４でとりわけ（＋／＋）領域内で層状である）、公知の受動吸収される物質が存在するが、これらの経口投与による吸収は弱い。そのような物質の例の一つがガンシクロビル［Ｗｅｓｓｅｌその他、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．１９９８年、３８、７２６〜７３５］である。ただし、生物物理的モデルは、ガンシクロビルの吸収用量割合を８％未満と正確に予測している。これらの例は、単純な物理化学的パラメーターに関して生物物理的モデル法が統計的選択基準に勝っていることを示している。

二番目の実施例は、様々な適応症を有する市販の物質のデータ記録のためのＡＤＭＥマップの選択を示す。両方ともライピチッヒ市のＮｉｍｂｕｓ社が開発したＴＲＡＮＳＩＬ（登録商標）技術で測定した、親油性の評価基準としての膜親和性（ＬｏｇＭＡ）およびヒト血清アルブミンとの結合定数（ＬｏｇＨＳＡ）の測定値は、データ記録に含まれる物質について実験的に得た。有効な分子量（ＭＷ）は単純にそれぞれの物質の実験式から得た。これらの市販製品の水溶度および典型的な投与量は文献から得た。

図５乃至１０のＡＤＭＥマップは、市販の医薬用物質の選択の例を示す。物質の名称およびその物理化学的特性の実験的測定値を化合物名とそのパラメータリストを示した表１−１乃至表１−５にまとめて示す。

図１１のＡＤＭＥマップ中のデータポイントは、農芸化学的に活性な物質の選択を示し、その物理化学的なパラメーターを作物保護剤についての表２に示す。

図５乃至８の様々な器官の器官−血液分配係数は、ドイツ特許公開公報第１０１６０２７０号に記載されている（図３のデータを使用し５ページのパラグラフ［００５１］から始まる）方法で測定した。

図５は脂質／血漿分配係数のマップの例を示す図であり、分配係数はドイツ特許公開公報第１０１６０２７０Ａ１号に記載の方法で測定した。

図６は、ヒトの分布容積のマップの例を示す図であり、分布容積はドイツ特許公開公報第１０１６０２７０Ａ１号に記載の方法で測定した。

図７は、血漿中の非結合割合のマップの例を示す図であり、血漿中の非結合割合はドイツ特許公開公報第１０１６０２７０Ａ１号に記載の方法で測定した。

図８は、腸透過係数のマップの例を示す図であり、腸透過係数はドイツ特許公開公報第１０１６０２７０Ａ１号に記載の方法で測定した。

図９は、透過が制限される場合のヒトにおける最大吸収用量のマップの例を示す図であり、最大吸収用量は、生理学に基づく薬物動態学的モデルを利用しドイツ特許公開公報第１０１６０２７０Ａ１号に記載の方法で測定した。

図１０は、透過または溶解度が制限される場合のヒトにおける吸収量のマップの例を示す図であり、吸収量は、生理学に基づく薬物動態学的モデルを利用しドイツ特許公開公報第１０１６０２７０Ａ１号に記載の方法で測定した。

図１１の師管部移動度のＡＤＭＥマップは植物用のＰＢＰＫモデルを用いて作成し、植物用のＰＢＰＫモデルはＳａｔｃｈｉｖｉその他の文献（ＳａｔｃｈｉｖｉＮ．Ｍ．、ＳｔｏｌｌｅｒＥ．Ｗ．、ＷａｘＬ．Ｍ．、ＢｒｉｓｋｉｎＤ．Ｐ．、葉への塗布に続く外因性化学物質の輸送および植物全体への配分のための非線形動態シミュレーションモデルパートＩおよびＩＩ、Ｐｅｓｔ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄＰｈｙｓｉｏｌ．２０００年；６８：６７〜９５）にくわしく記載されている。

グラフを見て物質ライブラリーのＡＤＭＥ特性が直感的にわかるようにする、このようなＡＤＭＥマップは、特に研究プロジェクトにおいて良好に使用できる。ランク付けは、指示に規定される法則と組み合わせて実施される。このような指示に規定される法則には、例えば、血漿中の非結合割合の閾値、脂質／血漿分配係数の限界値、経口投与吸収量の分布容積または割合の閾値の規定が含まれる。物理化学的パラメーター空間において、ＡＤＭＥ特性の限界値は、基礎をなす生物物理学的モデル（図５〜１０を参照）から得られる非線形的に結合した領域を示す。優先領域は色で（例えば、彩度を変えることによって）強調表示することができる。次に、必要条件プロファイルを満たす物質を容易に選択して強調表示することができる。複数の優先領域を、ブール代数を用いて組み合わせると、好ましいＡＤＭＥプロファイルと関連させて物質を分類することが可能になる。データポイントの色および／または大きさを変えることで、付加的情報も視覚化できる。

本明細書で説明した技術の使用は、上記の実施例の元となった薬学研究の分野に限定されるものではない。物質のＡＤＭＥ特性が重要である他の分野、生物物理学的モデルが物質のＡＤＭＥ特性の計算に使用できる分野においても、この技術の使用が可能である。そのような分野の一つの例が、植物における作物保護剤または他の物質の分布である。植物の内部ではｐＨが大きく異なっているため、植物内での輸送は、物質の親油性のみならず物質のｐＫａ値にも強く依存する。一つの重要な特性は、処理された葉から植物の他の部分への物質の分布（いわゆる師管部移動度）である。図１１に師管部移動度に相当する等高線で表わした特性マップを示すが、特性マップ中には、強く移動する領域（等高線値＞１０^−１）と弱く移動する領域（等高線値＜１０^−３）とが認められる。これらの特性マップは、上記の生理学に基づく植物モデルを用いて用意した。ここでも、親油性値およびｐＫａ値に依存する単純な法則でデータポイントを分類することは不可能だが、上記の方法によれば、特別な分布挙動を有する物質が容易に同定できることが明確にわかる。

基本原則を示すフローチャートである。標的プロファイルを定義するための好ましい方法を示すフローチャートである。物質評価のための好ましい方法を示すブロック図である。ＡＤＭＥマップおよび吸収用量率を示す図である。脂質／血漿分配係数のマップの例を示す図である。ヒトの分布容積のマップの例を示す図である。血漿中の非結合割合のマップの例を示す図である。腸透過係数のマップの例を示す図である。透過が制限される場合のヒトにおける最大吸収用量のマップの例を示す図である。透過または溶解度が制限される場合のヒトにおける吸収量のマップの例を示す図である。師管部移動度のＡＤＭＥマップである。関係する生理学的パラメーターを示す図である。

Claims

ＡＤＭＥ特性を視覚化するための方法、ならびに指示に規定される標的プロファイルを使って化学物質および化学構造を選択するための方法であって、
ａ）決定または選択した後に、多種多様な物質または化学構造の分子的特性をコンピューターシステムに入力するステップと、
ｂ）選択された分子量の範囲内の分子の物質特性を表現できる一つまたはそれ以上の生物物理学的モデルによって、一つまたはそれ以上のＡＤＭＥマップを準備するステップと、
ｃ）ａ）内の化学構造とｂ）内の生物物理学的モデルとを結びつけ、そして任意選択で該化学構造をｂ）で得られたＡＤＭＥマップ内にデータポイントとして表現する（「マッピング」）ステップと、
ｄ）ＡＤＭＥ特性空間内で指示に規定される標的プロファイルを定義するステップと、
ｅ）標的プロファイル、例えば分子量は最大１０００まで、を基準にして化学構造を分類し、該分類によって選択するステップと
を含む、方法。
前記ａ）の分子的特性には、親油性、血漿タンパク質との結合定数、分子量、分子容積、水溶性、腸液における溶解性、生物学的膜に対する透過係数、血漿中での非結合割合、代謝過程の反応速度定数、能動輸送過程での反応速度定数から選択される分子的特性が含まれる、請求項１に記載の方法。
前記生物物理学的モデルには、
生理学に基づく哺乳類の薬物動態学的モデル、
生理学に基づく昆虫の薬物動態学的モデル、
生理学に基づく植物の薬物動態学的モデル、
から選択される一つまたはそれ以上のモデルがそれぞれ含まれる、請求項１または２に記載の方法。
前記ＡＤＭＥ特性には、
哺乳類がモデルの場合、血漿中での非結合割合、器官中／血中の分配係数、器官中／血漿中の分配係数、分布容積、血液、血漿または器官中の末端半減期、腸への透過性、経口投与後の物質用量の吸収割合、血液、血漿または器官中での最高濃度、から選択されるＡＤＭＥ特性が含まれ、
植物がモデルの場合、スプレイ散布後の葉への吸収速度特性、葉への塗布後の植物内への分布速度特性（師管部移動度）、根への塗布後の植物内への分布速度特性（木質部移動度）、から選択されるＡＤＭＥ特性が含まれ、
昆虫がモデルの場合、経口投与後の腸管を介した昆虫内への吸収速度特性、局所投与後の角皮を介した昆虫内への吸収速度特性、から選択されるＡＤＭＥ特性が含まれる、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の方法。
前記標的プロファイルが、既知の物質についての経験値、専門家の知識および／または該当するＡＤＭＥ特性の統計的分布から得られる、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の方法。
前記分類が、ＡＤＭＥ特性の個々の要件を満たすことを示す真理値を用いて実行される、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
前記分類が、ブール代数を用い、個々の要件を満たすことを示す複数の真理値の組合せを用いて実行される、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
前記分類が、目標値からの偏差を示す指数値を用いて実行される、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
前記分類が、目標値からの偏差を示す複数の指数値の加重平均を用いて実行される、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
前記分類が、ＡＤＭＥ特性に関して既知の物質から得られる実験的分布関数に関する確率ランクを示す確率値を用いて実行される、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の方法。