WO2005019159A1 - 光学活性α−アミノオキシケトン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

光学活性α−アミノオキシケトン誘導体及びその製造方法 Download PDF

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Yujiro Hayashi
Mitsuru Shoji
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Tokyo University Of Science, Center For Science And Technology Exchange
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    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to a para-aminooxyketone derivative which can be easily converted to a para-hydroxyketone useful for pharmaceuticals, agricultural chemicals, and the like, and a production method for obtaining the same with a high yield and a high enantioselectivity.
  • Non-Patent Document 1 ⁇ -hydroxyketone has been synthesized by diastereoselective reaction or enantioselective reaction after once converting ketone to a corresponding enolate or its equivalent (see Non-Patent Document 1). .
  • Examples of such a method include a method in which a ketone is introduced into a lithium enolate and then an optically active oxaziridine is allowed to act as an oxidizing agent (see Patent Documents 2 to 8).
  • a method of performing asymmetric dihydroxylation after conversion to a noreether see Non-Patent Documents 9 to 10) and a method of performing asymmetric epoxidation (Non-Patent Documents 10 to 14) are known.
  • Patent Document 15 Recently, a method for synthesizing monoaminooxyketones by asymmetric catalysis using nitrosobenzene using a catalytic amount of an optically active activator after converting ketones to tin enolates has been reported ( Patent Document 15).
  • Non-patent document 13 Ju et al. (Zhu, Y .; Yu, Y .; Yu, H .; Shi, Y. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7819)
  • Non-patent document 14 Adam et al.
  • Non-Patent Document 15 Momiyama et al. (
  • an object of the present invention is to provide a method for industrially advantageously producing an optically active ⁇ -aminooxy ketone from a ketone which does not have the above-mentioned problems, and to thereby efficiently obtain a hydroxy-ketone.
  • the present invention provides the following method.
  • a ketone represented by the following general formula (2) is reacted with a nitroso compound represented by the general formula (3) in the presence of a proline or a proline derivative represented by the general formula (4).
  • R 1 and R 2 represent an alkyl, alkenyl or alkynyl group which may have a substituent, and R 1 and R 2 are taken together to form a ring Is also good.
  • R 3 represents an aryl, heterocyclic, alkyl, alkenyl or alkynyl group which may have a substituent.
  • A represents a hydrogen atom, an alkoxy group, an aryloxy group, an asinoleoxy group, or a silyloxy group which may have a substituent.
  • a ketone represented by the following general formula (2) is reacted with a nitroso compound represented by the general formula (3) in the presence of a proline or a proline derivative represented by the general formula (4 ′)
  • a method for producing an optically active aminoaminoketone derivative represented by the general formula (1 ′) characterized in that:
  • R 1 and R 2 represent an alkyl, alkenyl or alkynyl group which may have a substituent, and R 1 and R 2 are taken together to form a ring I'm sorry.
  • R 3 represents an aryl, heterocyclic, alkyl, alkenyl or alkynyl group which may have a substituent.
  • A represents a hydrogen atom, an alkoxy group, an aryloxy group, an asinoleoxy group, or a silyloxy group which may have a substituent.
  • one X—Y—Z— represents one selected from the following groups.
  • high aminonanketone can be selectively obtained with high yield and high technical efficiency.
  • proline When the catalyst is proline, proline has the feature of being inexpensive. Further, when the catalyst used is a proline derivative, particularly superproline described later, it is necessary to produce the corresponding aminoaminoketone in a short time with a high yield and high enantioselectivity as compared with proline. Can be.
  • the method for producing an ⁇ -aminooxy ketone of the present invention is characterized in that the ketone represented by the general formula (2) is replaced by the nitroso compound represented by the general formula (3), ') Is characterized by reacting in the presence of a proline derivative.
  • the alkyl group represented by R 1 and R 2 preferably has 20 carbon atoms, particularly preferably about 115 carbon atoms. Specifically, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, t_butyl, pentyl, hexyl, heptyl, n-octyl, 2-ethylhexyl group, tert-octyl group, nonyl group, decyl group, dodecyl group, tridecyl group, tetradecyl group, pentadecyl group, n-hexadecinole group, 2-hexynoledecinole group, heptadecinole group, octadecinole group, nonadecinole group And an icosyl group.
  • the alkyl group may further have a substituent. Examples of such a substituent include the following ary
  • examples of the aryl group include a phenyl and naphthyl group which may have a substituent.
  • the heterocycle of the heterocyclic group includes piperidine, furan, thiophene, pyrrole, virazole, imidazole, triazole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazonole, dioxolan, pyridine, pyrimidine, pyrazine, triazine, dioxane, dithiane. , Monorephorin, azepine, oxepin, chepin and the like.
  • the aryl group and the heterocyclic group may further have a substituent.
  • substituents include an alkyl group, an alkenyl group, a nitro group, and a halogen atom (for example, a fluorine atom, a chlorine atom, Bromine atom, iodine atom) and the like.
  • the alkenyl group represented by R 1 and R 2 preferably has 2 to 20 carbon atoms, particularly preferably about 2 to 5 carbon atoms.
  • the alkenyl group include a propyl group such as a vinyl group and an aryl group, a butyryl group, a pentenyl group, a hexenyl group, a heptyl group, an otatyl group, a nonenole group, a decenyl group, a decenyl group, and a dodecenyl group.
  • the alkenyl group may further have a substituent. Examples of such a substituent include the above-mentioned aryl group and heterocyclic group.
  • the alkynyl group preferably has 2 to 20 carbon atoms, particularly preferably 2 to 5 carbon atoms.
  • R 1 and R 2 may be combined to form a ring.
  • a ring examples include cyclohexane, cyclopentane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, piperidine, pyrrolidine, thiacyclohexane, and the like.
  • These rings may further have a substituent. Examples of such a substituent include the above-mentioned alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, aryl group, and heterocyclic group.
  • ketone represented by the general formula (2) include cyclohexanone, cyclopentanone, dimethylcyclohexanone, 1,4-cyclohexanedione monoethylene ketal, tetrahydropyran-4-one, Piberidinone, 3_pentanone, tetrahydrothiopyran-4-one, 3,3-dimethylcyclohexanone, cis-3,5-dimethylcyclohexanone, 3-methylcyclohexanone, 3-phenylcyclohexanone, 4-tert -Butylcyclohexanone, 4_ (tert-butyldiphenylsiloxy) cyclohexanone, cycloheptanone, 2-butanone, 1,5-dioxaspiro [5.5] pendency-9-one, 1,5-dithiaspiro [5.5] And penta-9-one, 4,4-dimethoxycyclohexanone
  • aryl group represented by R 3 a phenyl group which may have a substituent, a naphthyl group and the like are preferable.
  • examples of the hetero ring of the heterocyclic group represented by R 3 include piperidine, furan, thiophene, pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole, oxazole, isooxazole, thiazole, isothiazole, and dioxolane.
  • the aryl group and the heterocyclic group may further have a substituent.
  • substituents include an alkyl group, an alkenyl group, a nitro group, and a halogen atom (for example, a fluorine atom, a chlorine atom, Bromine atom, iodine atom) and the like.
  • the alkyl group represented by R 3 preferably has 20 carbon atoms. Those having about 115 carbon atoms are preferred. Specifically, for example, methyl, ethyl, propynole, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, n-octyl, 2-ethylhexyl, tert-octyl, nonyl, decyl, dodecinole, tridecinole, tetradecinole, pentadecyl, n-hexadecyl, 2_hexynoledecinole, heptadecinole, octadecyl, nonadecyl And an icosyl group.
  • the alkyl group may further have a substituent. Examples of such a substituent include the above aryl group and heterocyclic group.
  • the alkenyl group represented by R 3 preferably has 2 to 20 carbon atoms, and particularly preferably has about 25 carbon atoms.
  • the alkenyl group include a propyl group such as a butyl group and an aryl group, a butyryl group, a pentenyl group, a hexenyl group, a heptyl group, an otathyl group, a nonenyl group, a decenyl group, a pendecenyl group, a dodecenyl group and a tridecenyl group.
  • alkenyl group may further have a substituent.
  • substituents include the above-mentioned aryl group and heterocyclic group.
  • the alkynyl group represented by R 3 is preferably a group having 2-20 carbon atoms, particularly preferably a group having 2-5 carbon atoms.
  • nitrosobenzene is preferable.
  • proline or a proline derivative represented by the general formula (4) or (4 ′) is used as the asymmetric catalyst.
  • A represents a hydrogen atom, an alkoxy group, an aryloxy group, an alkoxy group, or a silyloxy group which may have a substituent.
  • alkoxy group include those having 115 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, and a pentyloxy group.
  • aryloxy group include a phenyloxy group, a naphthyloxy group, and the like.
  • the asinoleoxy group include an acetoxy group and a benzoyloxy group.
  • Examples of the substituent of the silyloxy group include an alkyl group, an aryl group, and an alkenyl group.
  • A is a methoxy group, see Rhoda et al. Roda, Aldo; Cerre, Carolina; Marietta, Anna C; Cainelli, Gianfranco; Ronchi, Achille Umani; Panunzio, Mauro. Journal of Medicinal Chemistry (1996), 39 (11), 2270-6.)
  • Is a benzoyloxy group see Perni, Robert et .; Britt, Shawn D .; Court, John; Courtney, Lawrence .; Deimnger, David D .;
  • A is preferably a tert-butyldimethylsilyloxy group or a triisopropylsilyloxy group, particularly a tert-butyldimethylsilyloxy group (proline having this group is referred to as "super-proline” Is preferred). This is because the reaction is completed in a much shorter time and the asymmetric yield is very high, compared to the case where A is a hydrogen atom (proline). It should be noted that super phosphorus is known (H. Ohtake, Y. Imada, S-1. Murahashi, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1999, 72, 2737.).
  • a ketone represented by the following general formula (2) and proline or a proline derivative (4) [(4 ′) is assumed to contain (4 ′) since the reaction proceeds in the same manner.
  • the proline or proline derivative (4) is preferably used in an amount of 0.01 to 1 equivalent to the nitroso compound (3), particularly preferably 0.1 to 0.3 equivalent.
  • the organic solvents used here include DMF, DMSO, CH NO
  • polar solvents such as NMP (N-methyl-pyrrolidinone), CHCN, CHC1, CHCI, etc. are preferred, but are not limited to these.
  • the obtained solution of ketone and proline or proline derivative (4) may be cooled at a temperature of -50 ° C to 25 ° C, preferably -10 ° C to 10 ° C during the next reaction. It is best to keep this temperature.
  • the ketone is preferably used in an amount of 115 equivalents to the nitroso compound, and particularly preferably 23 equivalents.
  • the nitroso compound represented by the general formula (3) is dissolved in the above-mentioned solvent, and this is added to the ketone and the solvent of proline or the proline derivative (4).
  • the time for adding the nitroso compound solution to the solution of ketone and proline or proline derivative (4) is preferably 1 minute to 24 hours, and particularly preferably 3 to 12 hours. In the case of the above-mentioned superproline, 5 minutes to 5 hours are preferable. Thereafter, stirring is carried out for 10 minutes to 1 hour while maintaining the above-mentioned temperature to obtain the aminoaminoketone.
  • Example 1 (Table 2, No. 1) Cyclohexanone (1.2 mmol), L_proline (0.18 mmol) 3 ⁇ 4r Dissolve in 2.7 mL of DMF solution and cool to 0 ° C. To this solution is added dropwise a solution of nitrosobenzene (0.6 mmol) in DMF (0.9111) over 5.5 hours. After dropping, stir at the same temperature for 30 minutes. The reaction was stopped by adding a phosphate buffer, the organic matter was extracted with ethyl acetate, and the organic phase was washed with a saline solution.
  • Example 8 (Table 3, entry 1, catalyst 10 mol% temperature-20 ° C)
  • Extract with acidified chill wash the organic phase with brine and dry over Na 2 SO 4.
  • the alcohol is quantitatively obtained with 99% ee.
  • Butanal (1.8 mmol) and nitrosoben are added to a CHCN solution (3.0 mL) of proline (0.06 mmol).
  • Extract with acidified chill wash the organic phase with brine and dry over Na 2 SO 4.
  • the alcohol is obtained in 88% yield and 98% ee.
  • Optical purity was determined by HPLC analysis using a chiral column.
  • Example 10 (Table 3, entry 3, catalyst 30 mol% temperature-20 ° C)
  • the 3-amino alcohol is obtained with a yield of 81% and 98% ee.
  • Example 11 (Table 3, entry 4, catalyst 30 mol% temperature 0 ° C)
  • Losobenzene (0.6 mmol) was added at 0 ° C, and the mixture was stirred at the same temperature for 24 hours. After i-PrOH (1.0 mL) and NaBH (3 mmol) were added and stirred for 10 minutes, the reaction was stopped by adding a phosphate buffer, and the organic matter was added.
  • Example 12 (Table 3, entry 5, catalyst 30 mol% temperature 0 ° C)
  • nitrosobenzene (0.6 mmol) are added at _20 ° C, and the mixture is stirred at the same temperature for 24 hours. After i-PrOH (1.0 mL) and NaBH (3 mmol) were added and stirred for 10 minutes, the reaction was stopped by adding a phosphate buffer.
  • the aminooxy ketone is obtained with a yield of 60% and 99% ee.
  • the diastereomer ratio is 70:30.
  • the optical purity was determined by HPLC analysis using a chiral column.
  • the absolute configuration is from the diol obtained by reacting NaBH on 13a (13,2 shaku, 3 shaku, 53) -1,2-bis (-bromobenzoyloxy) -3,5-dimethylcyclohexane, determined by the CD-chirality method .
  • Example 18 (Table 5, entry 6) To a DMF solution (8.1 mL) of 4-tert-butylcyclohexanone (2.2 mmol) and proline (0.18 mmol) was added a DMF solution (2.7 mL) of nitrosobenzene (1.8 mmol) at 0 ° C over 32 hours. Stir at temperature for 0.5 hour. The reaction is stopped by adding a phosphate buffer, the organic matter is extracted three times with ethyl acetate, and the organic phase is washed with brine and dried over Na 2 SO 4. Na SO by filtration
  • the ⁇ -aminooxy ketone is obtained in a yield of 69% and the main product in 99% ee.
  • the diastereomer ratio is 67:33.
  • Cyclohexanone and dimethylcyclohexanone are used as ketones as shown in the above table.
  • the corresponding ⁇ -aminooxyketone derivative was obtained with high yield and high enantioselectivity.
  • a ketone having an acetal moiety at the 4-position a corresponding ⁇ -aminooxyketone derivative was obtained with high yield and high enantioselectivity.
  • Cyclohexanone, dimethylcyclohexanone, tetrahydro-4H-thiopyran-4-one is The product is obtained in a much shorter time than with proline.
  • cyclohexanone completed a reaction that took 5.5 hours of power in 15 minutes.
  • the reaction of cycloheptanone and getyl ketone was slow with proline, but by using superproline, it was possible to synthesize para-aminooxyketone with a moderate yield. All the obtained compounds have very high asymmetric yields.
  • the obtained compound can be derivatized to a hydroxyketone with a divalent copper salt (N. Momiyama, H. Yamamoto, J. Am. Chem. Soc, 2003, 125, 6038.) This reaction can be applied to a method for synthesizing para-hydroxyketone having high optical purity by asymmetric catalytic reaction from ketone.
  • the corresponding optically active ⁇ -aminooxy ketone can be obtained from a ketone and a nitroso compound from a ketone and a nitroso compound by using a catalytic amount of proline.
  • ⁇ -hydroxyketone can be efficiently obtained.
  • an ⁇ -aminooxyketone derivative can be obtained directly from a ketone which does not require conversion of the ketone to an enolate or an equivalent thereof, and the optically active substance can be obtained at low cost.
  • proline which can be easily prepared, can be used as a catalyst, and a high aminooxy ketone derivative having high yield and high optical purity can be obtained.
  • the catalyst is proline
  • proline has the feature of being inexpensive.
  • the catalyst to be used is a proline derivative, particularly superproline described later, the corresponding aminoaminoketone can be produced in a much higher yield and with a higher enantioselectivity than proline in a short time. be able to.
  • aminoaminoketone derivative can be easily derivatized to a hydroxyketone with a divalent copper salt (Momiyama et al.

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Abstract

　高い収率で、高いエナンチオ選択性で対応するα−アミノオキシケトンを製造する。 　下記一般式（２）で表されるケトンに、一般式（３）で表されるニトロソ化合物を一般式（４）で表されるプロリン誘導体の存在下反応させることを特徴とする一般式（１）で表される光学活性α-アミノオキシケトン誘導体の製造方法。 【化１】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は、アルキル、アルケニル又はアルキニル基を示すが、Ｒ1とＲ2が一緒になって、環を形成してもよい。Ｒ3は、アリール、ヘテロ環、アルキル、アルケニル又はアルキニル基を示す。Ａは水素原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基又は置換基を有していてもよいシリルオキシ基を示す。］                                                                               

Description

明 細 書
光学活性ひ -アミノォキシケトン誘導体及びその製造方法
技術分野
[0001] 医薬、農薬等に有用なひ-ヒドロキシケトンに容易に変換し得るひ-アミノォキシケト ン誘導体及びこれが高い収率、高いェナンチォ選択性で得られる製造方法に関す る。
背景技術
[0002] 従来、 α -ヒドロキシケトンは、ケトンを一旦対応するエノラート又はその等価体に変 換後、ジァステレオ選択的な反応、又はェナンチォ選択的な反応によって合成され てきた (非特許文献 1参照)。
[0003] このような方法の例としては、ケトンをリチウムエノラートに導いたのち、酸化剤として 光学活性なォキサジリジンを作用させる方法 (特許文献 2— 8参照）、不斉触媒反応 として、ケトンをエノーノレエーテルに変換後、不斉ジヒドロキシルイ匕を行なう方法 (非特 許文献 9一 10参照）、更に不斉エポキシ化を行なう手法（非特許文献 10— 14)が知 られている。
[0004] 上述の通り、これらの方法ではケトンを一旦対応するエノラート又はエノラート等価 体に変換する必要があり、また、触媒的不斉酸化反応では高い不斉収率が達成され る基質が限られているという問題点があった。さらに、不斉触媒反応では環境に有害 な金属塩を用いる必要があるとレ、つた問題もあった。
[0005] 最近ケトンをスズエノラートに変換後，光学活性な活性化剤を触媒量用いるニトロソ ベンゼンを用レ、た不斉触媒化反応によるひ一アミノォキシケトンの合成法が報告され た (非特許文献 15)。
[0006] ひ—アミノォキシケトンは、容易にひ—ヒドロキシケトンに変換できるため、この手法は 、有用な α—ヒドロキシケトン合成法の一部となる。
[0007] し力し、この方法では、光学活性な触媒は、少量ですむものの、ケトンを一旦スズェ ノラートに変換しなくてはならない点、スズィ匕合物に毒性がある点、用いる不斉を BIN APと AgOTf力 調製しなくてはならない点等の問題があった。 (68 ' ε'966Γ
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800ΖΪ0請 Zdf/ェ:) d z 6ST610/S00Z OAV 非特許文献 13 :ジュら（Zhu，Y.;Yu，Y.;Yu，H.;Shi，Y.Tetrahedron Lett.1998,39,7819) 非特許文献 14 :アダムら（
Adam，W. ;Feli,R.T.;Saha_Moller,L.R. ;Zhao，C_Lr.Tetrahedron:Asymmetry
1998,9,397)
非特許文献 15 :モミヤマら（
Momiyama,N. ;Yamamoto,H.J.Am.Chem.Soc, 2003, 125,6038)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 従って、本発明の目的は、上記問題点がなぐケトンから光学活性 α—アミノォキシ ケトンを工業的に有利に製造する方法を提供し、ひいてはひ—ヒドロキシケトンを効率 的に得ることにある。
課題を解決するための手段
[0010] 斯かる実状に鑑み、本発明者は鋭意研究を行った結果、下記一般式（2)で表され るケトンに、一般式（3)で表されるニトロソ化合物をプロリン又は特定のプロリン誘導 体の存在下反応させることにより、高収率、高工ナンチォ選択的に α—アミノォキシケ トンが得られることを見出し本発明を完成した。
[0011] すなわち、本発明は、次の方法を提供するものである。
< 1 > 下記一般式（2)で表されるケトンに、一般式（3)で表されるニトロソ化合物を 一般式 (4)で表されるプロリン又はプロリン誘導体の存在下反応させることを特徴と する一般式（1)で表される光学活性ひ -アミノォキシケトン誘導体の製造方法。
[0012] [化 1]
Figure imgf000006_0001
[0013] [式中、 R1及び R2は、置換基を有していてもよいアルキル、アルケニル又はアルキニ ル基を示すが、 R1と R2が一緒になつて、環を形成してもよい。 R3は、置換基を有して いてもよいァリール、ヘテロ環、アルキル、アルケニル又はアルキニル基を示す。 Aは 水素原子、アルコキシ基、ァリールォキシ基、アシノレオキシ基又は置換基を有してい てもよぃシリルォキシ基を示す。 ]
< 2 > 一般式 (4)中、 Aが置換基を有していてもよいシリルォキシ基である < 1 > 記載の製造方法。
[0014] < 3 > 下記一般式（2)で表されるケトンに、一般式（3)で表されるニトロソ化合物 を一般式 (4' )で表されるプロリン又はプロリン誘導体の存在下反応させることを特徴 とする一般式（1 ' )で表される光学活性ひ -アミノォキシケトン誘導体の製造方法。
[0015] [化 2]
"C〇2H
Figure imgf000007_0001
[0016] [式中、 R1及び R2は、置換基を有していてもよいアルキル、アルケニル又はアルキニ ル基を示すが、 R1と R2が一緒になつて、環を形成してもよレ、。 R3は、置換基を有して いてもよいァリール、ヘテロ環、アルキル、アルケニル又はアルキニル基を示す。 Aは 水素原子、アルコキシ基、ァリールォキシ基、アシノレオキシ基又は置換基を有してい てもよぃシリルォキシ基を示す。 ]
< 4 > 一般式 (4 ' )中、 Aが置換基を有してレ、てもよレ、シリルォキシ基である < 3 > 記載の製造方法。
[0017] < 5 > 下記一般式（la)で表される光学活性ひ-アミノォキシケトン誘導体又はそ の鏡像異性体。
[0018] [化 3]
Figure imgf000008_0001
[0019] [一般式 (la)中、一 X— Y— Z—は、次の基から選ばれる 1種を示す。 ]
[0020] [化 4]
Figure imgf000009_0001
発明の効果
[0021] 本発明によれば、高収率、高工ナンチォ選択的にひ—アミノォキシケトンが得られる
[0022] 触媒がプロリンである場合、プロリンは安価であるという特長を有する。また、用いる 触媒がプロリン誘導体、特に後述するスーパープロリンである場合、プロリンに比べ、 一挙に高い収率で、また、高いェナンチォ選択性で対応するひ—アミノォキシケトン を短時間で製造することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0023] 本発明の α—アミノォキシケトンの製造方法は、上記一般式（2)で表されるケトンに 、一般式（3)で表されるニトロソ化合物を一般式 (4)又は (4 ' )で表されるプロリン又 はプロリン誘導体の存在下反応させることを特徴とする。
[0024] まず、原料化合物について説明する。
<一般式（2)で表されるケトン >
一般式（2)中、 R1及び R2で示されるアルキル基は、炭素数力 20のものが好まし ぐ特に炭素数 1一 5程度のものが好ましい。具体的には、例えば、メチル基、ェチル 基、プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、 sec-ブチル基、 t_ブチル基、ペンチ ル基、へキシル基、ヘプチル基、 n—ォクチル基、 2_ェチルへキシル基、 tーォクチル 基、ノニル基、デシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基 、 n—へキサデシノレ基、 2—へキシノレデシノレ基、ヘプタデシノレ基、ォクタデシノレ基、ノナ デシノレ基、ィコシル基等が挙げられる。アルキル基は、更に置換基を有していてもよ ぐこのような置換基としては、下記のァリール基、ヘテロ環基等が挙げられる。
ここで、ァリール基としては、置換基を有していてもよいフエニル、ナフチル基等が挙 げられる。
また、ヘテロ環基のへテロ環としては、ピぺリジン、フラン、チォフェン、ピロール、ビラ ゾール、イミダゾール、トリァゾール、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、 イソチアゾーノレ、ジォキソラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ジォキサン、 ジチアン、モノレホリン、ァゼピン、ォキセピン、チェピン等が挙げられる。
ァリール基及びへテロ環基は、更に置換基を有していてもよぐこのような置換基とし ては、アルキル基、アルケニル基、ニトロ基、ハロゲン原子（たとえば、フッ素原子、塩 素原子、臭素原子、沃素原子)等が挙げられる。
[0025] 一般式（2)中、 R1及び R2で示されるアルケニル基は、炭素数が 2— 20のものが好 ましぐ特に炭素数 2— 5程度のものが好ましい。アルケニル基としては、例えば、ビニ ル基、ァリル基等のプロぺニル基、ブチリル基、ペンテニル基、へキセニル基、ヘプ テュル基、オタテュル基、ノネ二ノレ基、デセニル基、ゥンデセニル基、ドデセニル基、 トリデセニル基、テトラデセニル基、ペンタデセニル基、へキサデセニル基、ヘプタデ セニル基、ォクタデセニル基、ノナデセニル基、ィコセニル基等が挙げられる。ァルケ ニル基は、更に置換基を有していてもよぐこのような置換基としては、上記のァリー ル基、ヘテロ環基等が挙げられる。 [0026] また、アルキニル基としては炭素数 2— 20のものが好ましぐ特に 2— 5のものがこの ましい。
[0027] 一般式（2)で表されるケトンは、 R1と R2が一緒になつて環を形成していてもよレ、。こ のような環としてはシクロへキサン、シクロペンタン、シクロヘプタン、シクロオクタン、 シクロノナン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピぺリジン、ピロリジン、チアシクロ へキサンなどが挙げられる。これらの環はさらに置換基を有していてもよぐこのような 置換基としては上記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、へテ 口環基等が挙げられる。
[0028] 一般式（2)で表されるケトンの具体例としは、シクロへキサノン、シクロペンタノン、ジ メチルシクロへキサノン、 1、 4-シクロへキサンジオン モノーエチレンケタール、テトラ ヒドロピラン- 4-オン、ピベリジノン、 3_ペンタノン、テトラヒドロチォピラン- 4-オン、 3,3- ジメチルシクロへキサノン、シス- 3，5-ジメチルシクロへキサノン、 3-メチルシクロへキサ ノン、 3-フエニルシクロへキサノン、 4-tert-ブチルシクロへキサノン、 4_ (tert-ブチル ジフエ二ルシロキシ）シクロへキサノン、シクロへプタノン、 2-ブタノン、 1,5-ジォキサス ピロ [5.5]ゥンデ力- 9-オン、 1,5-ジチアスピロ [5.5]ゥンデ力- 9-オン、 4,4-ジメトキシシ クロへキサノン、 4,4-ジエトキシシクロへキサノン等が挙げられる。
<一般式（3)で表されるニトロソ化合物 >
一般式（3)中、 R3で示されるァリール基としては、置換基を有していてもよいフエニル 、ナフチル基等が挙げられる力 フエニル基が好ましい。
一般式（3)中、 R3で示されるヘテロ環基のへテロ環としては、ピぺリジン、フラン、チ ォフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリァゾール、ォキサゾール、イソォキ サゾール、チアゾール、イソチアゾール、ジォキソラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、 トリアジン、ジォキサン、ジチアン、モノレホリン、ァゼピン、ォキセピン、チェピン等が挙 げられる。
ァリール基及びへテロ環基は、更に置換基を有していてもよぐこのような置換基とし ては、アルキル基、アルケニル基、ニトロ基、ハロゲン原子（たとえば、フッ素原子、塩 素原子、臭素原子、沃素原子)等が挙げられる。
[0029] 一般式（3)中、 R3で示されるアルキル基は、炭素数力 20のものが好ましぐ特に 炭素数 1一 5程度のものが好ましい。具体的には、例えば、メチル基、ェチル基、プロ ピノレ基、イソプロピル基、 n—ブチル基、 sec-ブチル基、 t一ブチル基、ペンチル基、へ キシル基、ヘプチル基、 n—ォクチル基、 2—ェチルへキシル基、 tーォクチル基、ノニ ル基、デシル基、ドデシノレ基、トリデシノレ基、テトラデシノレ基、ペンタデシル基、 n—へ キサデシル基、 2_へキシノレデシノレ基、ヘプタデシノレ基、ォクタデシル基、ノナデシル 基、ィコシル基等が挙げられる。アルキル基は、更に置換基を有していてもよぐこの ような置換基としては、上記のァリール基、ヘテロ環基等が挙げられる。
[0030] 一般式（3)中、 R3で示されるアルケニル基は、炭素数が 2— 20のものが好ましぐ 特に炭素数 2 5程度のものが好ましい。アルケニル基としては、例えば、ビュル基、 ァリル基等のプロぺニル基、ブチリル基、ペンテニル基、へキセニル基、ヘプテュル 基、オタテュル基、ノネニル基、デセニル基、ゥンデセニル基、ドデセニル基、トリデセ ニル基、テトラデセニル基、ペンタデセニル基、へキサデセニル基、ヘプタデセニル 基、ォクタデセニル基、ノナデセニル基、ィコセニル基等が挙げられる。アルケニル基 は、更に置換基を有していてもよぐこのような置換基としては、上記のァリール基、へ テロ環基等が挙げられる。
[0031] また、 R3で示されるアルキニル基としては炭素数 2— 20のものが好ましぐ特に 2— 5のものが好ましい。
[0032] 一般式（3)で表されるニトロソ化合物としては、ニトロソベンゼンが好ましい。
<一般式 (4)又は (4' )で表されるプロリン又はプロリン誘導体 >
本発明では、不斉触媒として、一般式 (4)又は (4' )で表されるプロリン又はプロリン 誘導体を用いる。
[0033] 一般式（4)及び（4' )中、 Aは水素原子、アルコキシ基、ァリールォキシ基、ァシル ォキシ基又は置換基を有していてもよいシリルォキシ基を示す。ここで、アルコキシ基 としては、炭素数 1一 5のもの、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキ シ基、ペンチルォキシ基等が挙げられる。また、ァリールォキシ基としては、フエ二ノレ ォキシ基、ナフチルォキシ基等が挙げられる。アシノレオキシ基としてはァセトキシ基、 ベンゾィルォキシ基等が挙げられる。シリルォキシ基の置換基としては、アルキル基、 ァリーノレ基、アルケニル基等が挙げられる。 Aがメトキシ基のものは、ローダらの文献（ Roda, Aldo; Cerre, Carolina; Marietta, Anna C; Cainelli, Gianfranco; Ronchi,Achille Umani; Panunzio, Mauro. Journal of Medicinal Chemistry (1996), 39(11), 2270-6.) に記載があり、 Aがベンゾィルォキシ基のものは、パー二らの文献（Perni, Robert Β·; Britt, Shawn D.; Court, Johnし.； Courtney, Lawrence . ;Deimnger, David D. ;
Farmer, Luc J. ; Gates, Cynthia A. ; Harbeson, Scottし； Kim, Joseph L.; Landro, James A. ; Levin, Rhonda B.; Luong, Yu— Ping; O'Malley, Ethan T. ;Pitlik, Janos; Rao, B. Govinda; Schairer, Wayne C; Thomson, John A. ; Tung, Roger D.;Van Drie, John H. ; Wei, Yunyi. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2003)， 13(22), 4059-4063.)に記載がある。
[0034] Aとしては、 tert-ブチルジメチルシリルォキシ基、トリイソプロビルシリルォキシ基が 好ましぐ特に tert-プチルジメチルシリルォキシ基（この基を有するプロリンを「スーパ 一プロリン」ということがある）が好ましい。これは、 Aが水素原子のもの（プロリン）に比 ベ、遥かに短時間で反応が完結し、かつ不斉収率も非常に高い。なお、スーパープ 口リンは公知（H. Ohtake, Y. Imada, S- 1. Murahashi, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1999, 72， 2737.)である。
<反応条件 >
まず、下記一般式 (2)で表されるケトンとプロリン又はプロリン誘導体 (4) [ (4 ' )も同 様に反応が進むので、ここでは、（4)は (4' )含むものとする]を有機溶媒に溶解して 溶液を調製する。ここでプロリン又はプロリン誘導体 (4)は、ニトロソ化合物（3)に対し て 0. 01— 1当量用いることが好ましぐ特に 0. 1 -0. 3当量用いることが好ましい。 ここで用いる有機溶媒としては、 DMF, DMSO、 CH NO
3 2、 NMP (N—メチルーピロリ ジノン）、 CH CN、 CHC1、 CH CI、等の極性溶媒が好ましレ、が、これらに限定され
3 3 2 2
ない。
[0035] 得られた、ケトンとプロリン又はプロリン誘導体 (4)の溶液は、 _50°Cから 25°C、好ま しくは- 10から 10°Cに冷却することが好ましぐ次の反応時もこの温度を保つことがこ のましい。
[0036] ケトンはニトロソ化合物に対し、 1一 5当量とすることが好ましぐ特に 2 3当量とす ることが好ましい。 [0037] 次いで、一般式（3)で表されるニトロソ化合物を上記溶媒に溶かし、これを、ケトンと プロリン又はプロリン誘導体 (4)の溶媒に除除に加える。
[0038] ニトロソ化合物溶液を、ケトンとプロリン又はプロリン誘導体 (4)の溶液に添加する時 間は、 1分から 24時間とすることが好まし 特に、 3— 12時間が好ましい。上述のス 一パープロリンの場合は、 5分一 5時間が好ましい。この後も上記温度に保ちつつ 10 分から 1時間攪拌することにより、 ひ—アミノォキシケトンが得られる。
[0039] この反応において、 L_プロリンを用いるとひ—アミノォキシケトンは (R)体が主生成 物となり、 D—プロリンを用いるとひ-アミノォキシケトンは（S)体が主生成物となる。 L一 プロリンを用いた場合の一例を次に示す。
[0040] [化 5]
Figure imgf000014_0001
[0041] [表 1] 収率 /% Ee/%
R 1 2 1 2
t-Bu 32 32 >99 94
OSi-t-BuPh2 47 24 〉99 96
本発明方法で得られたひ—アミノォキシケトンの内、以下の化合物及びこれらの鏡 像異性体は新規化合物であり、医薬、農薬等に有用なひ -ヒドロキシケトンに容易に 変換し得る合成中間体として有用である。 [化 6]
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000015_0004
Figure imgf000015_0005
実施例
以下に実施例に基づき本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例により限定 されるものではない。
実施例 1(表 2， No. 1) シクロへキサノン (1.2 mmol)、 L_プロリン（0.18 mmol) ¾r2.7 mLの DMF溶液に溶かし 、 0°Cに冷却する。この溶液にニトロソベンゼン (0.6 mmol)の DMF溶液（0.9 111し）を5.5 時間かけて滴下する。滴下終了後、同温度で 30分撹拌する。リン酸緩衝液を加えて 反応を停止させ、有機物を酢酸ェチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、 Na SO
2 4 で乾燥する。ろ過により Na SOを除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグ
2 4
ラフィーにより精製し、 ひ-アミノォキシケトンを 79%， >99% eeで得る。
光学純度はキラルカラムを用いた HPLC分析により決定した。
(R)- 2 -ァニリノォキシシクロへキサノン
'Η NMR (CDC1 ) : δ 1.37-1.75 (3Η， m), 1.82-1.95 (2Η， m), 4.27 (2Η, dd， J=11.6，
3
6.2 Hz), 6.82 (3H, t, J= 8.1Hz), 7.12 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.71(1H， s);
13C NMR (CDC1 ): δ 23.6, 27.1, 32.3, 40.7, 86.1, 114.3, 114.8, 128.9, 148.0,
3
209.7;
IR (KBr): 3041, 2942, 2865， 1716, 1600, 1494, 1132, 1099， 1072, 1027 cm—1;
HRMS(FAB): 計算値 [C H NO ]: 205.1103, 実測値： 205.1080;
12 15 2
[ α ] 23+119 (c = 0.84, CHC1 ).
D 3
ェナンチォマー過剰率はキラルパック（Chiralpak) AD-H カラム（40: 1 へキサン: 2_ プロパノール)を用いた HPLCで測定した。 1.0 mL/分；メジャー ェナンチォマー tr =34.3分，マイナー ェナンチォマー tr =28.1分.
実施例 2(表 2 , No. 3)
1,4-シクロへキサジオン モノ-エチレンケタール（1.2 mmol), L_プロリン（0.06 mmol )を 2.7 mLの DMF溶液に溶かし、 0°Cに冷却する。この溶液にニトロソベンゼン (0.6 mmol)の DMF溶液 (0.9 mL)を 12時間かけて滴下する。滴下終了後、同温度で 30分 撹拌する。リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸ェチルで抽出し、 有機相を食塩水で洗浄し、 Na SOで乾燥する。ろ過により Na SOを除いた後、減圧
2 4 2 4
下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、 ひ -アミノォキシケトンを 96%, >99% eeで得る。
光学純度はキラルカラムを用いた HPLC分析により決定した。
(R)_7 -ァニリノォキシ -1，4 -ジォキサスピロ [4.5]デカン _8_オン H NMR (CDC1 ): 5 1.88-2.04 (2H， m)， 2.16 (1H， t, J= 12.8 Hz), 2.36-2.46 (2H,
3
m), 2.62 (1H, dt, J=14.0,6.8 Hz), 4.38_4.21(4H， m), 4.60 (1H, dd， J=12.9, 6.5 Hz),
6.87 (2H, d, J=7.7 Hz), 6.90 (1H， t, J=7.2 Hz), 7.20 (2H， t, J=7.2 Hz);
13C NMR (CDC1 ) : δ 34.9, 36.0,39.7, 64.8, 64.9, 82.7, 107.6， 114.5, 122.2,
3
128.9, 148.0, 208.6;
IR (neat): 2960, 2888, 1728, 1602, 1494, 1305， 1122, 1052 cm—1;
[ a ] 18 +78.7 (c = 1.2, CHC1 );
D 3
HRMS (FAB): 計算値 [C H NO ] : 263.1158， 実測値： 263.1172.
14 17 4
ェナンチォマー過剰率はキラルパック（Chiralpak) OD-H カラム（10: 1 へキサン :2-プロパノーノレ)を用いた HPLCで測定した。 0.5 mL/分；メジャー ェナンチォマー tr =26.5分，マイナー ェナンチォマー tr =29.1分.
実施例 3(表 2， NO. 4)
4,4-ジメチルシクロへキサノン (1.2 mmol)、 L_プロリン（0.06 mmol) ¾r2.7 mLの DMF 溶液に溶かし、 0°Cに冷却する。この溶液にニトロソベンゼン (0.6 mmol)の DMF溶液（ 0.9 mL)を 12時間かけて滴下する。滴下終了後、同温度で 30分撹拌する。リン酸緩 衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸ェチルで抽出し、有機相を食塩水で洗 浄し、 Na SOで乾燥する。ろ過により Na SOを除いた後、減圧下溶媒を留去する。力
2 4 2 4
ラムクロマトグラフィーにより精製し、 α -アミノォキシケトンを 87%、 >99% eeで得る。 光学純度はキラルカラムを用いた HPLC分析により決定した。
(R)-2-ァニリノォキシ -4,4-ジメチルシクロへキサノン
¾ NMR (CDC1 ): δ 0.97 (s, 3Η)， 1.14 (s, 3Η), 1.48-1.59 (3Η， m), 4.38 (1Η, ddd,
3
J=12.7, 6.4, 3.2 Hz), 2.21—2.28 (1H， m), 2.40 (1H， dt, J=14.1, 6.5 Hz), 4.38 (1H, dd， J=12.9， 6.4 Hz), 6.79 (2H, d， J=7.8 Hz), 6.81 (1H， t， J=8.1 Hz), 7.13(2H, t, J=8.1 Hz);
13C NMR (CDC1 ): δ 24.9, 31.3, 31.9, 44.4, 83.2, 114.2, 121.9, 128.8
3 ， 148.1,
210.3;
IR (KBr): 3041, 2956, 2927, 1725, 1602, 1495, 1470, 1076， 740, 692 cm—1;
[ a ] 19+85.7 (c=0.33, CHC1 ); HRMS (FAB): 計算値 [C H NO ]: 233.1416, 実測値： 233.1423.
14 19 2
ェナンチォマー過剰率はキラルパック（Chiralpak) OD-H カラム（40: 1 へキサン: 2_ プロパノール)を用いた HPLCで測定した。 1.0 mL/分；メジャー ェナンチォマー tr =9.1分，マイナー ェナンチォマー tr =12.2分.
実施例 4(表 2， No. 5)
テトラヒドロ- 4H-ピラン- 4-オン (1.2 mmol)、 L-プロリン（0.06 mmol) ¾r2.7 mLの DMF 溶液に溶かし、 0°Cに冷却する。この溶液にニトロソベンゼン (0.6 mmol)の DMF溶液（ 0.9 mL)を 12時間かけて滴下する。滴下終了後、同温度で 30分撹拌する。リン酸緩 衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸ェチルで抽出し、有機相を食塩水で洗 浄し、 Na SOで乾燥する。ろ過により Na SOを除いた後、減圧下溶媒を留去する。力
2 4 2 4
ラムクロマトグラフィーにより精製し、 ひ-アミノォキシケトンを 55%、 96% eeで得る。 光学純度はキラルカラムを用いた HPLC分析により決定した。
(R)-3-ァニリノォキシテトラヒドロ-ピラン- 4-オン
JH NMR (CDCl ): δ 2.53 (1Η， dt， J=14.3, 2.9 Hz), 2.59—2.68 (1H, m), 3.60-3.72
3
(1H， m)， 4.09-4.17 (1H， m)， 4.35-4.39 (1H， m)， 4.42-4.46 (1H, m)， 6.86 (2H， d,
J=7.7 Hz), 6.91 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.20 (2H, t, J=7.6 Hz), 768 (1H, s);
13C NMR (CDCl ) : 5 42.3, 68.1， 70.1, 83.5, 114.8, 122.6, 128.9， 147.7, 205.1;
3
IR (KBr): 2969， 2923, 2861， 2364, 1724, 1600， 1494, 1205， 1107, 694 cm—1;
[ a ] 20 +47.5 (c=0.13, CHC1 );
D 3
HRMS (FAB): 計算値 [C H NO ]: 207.0895, 実測値： 207.0925.
11 13 3
ェナンチォマー過剰率はキラルパック（Chiralpak) AD-H カラム（10: 1 へキサン: 2_ プロパノーノレ)を用いた HPLCで測定した。 1.0 mL/分；メジャー ェナンチォマー tr =18.6分，マイナー ェナンチォマー tr =23.7分.
実施例 5(表 2， No. 6)
1-メチル -4-ピペリジノン (1.2 mmol), L-プロリン（0.06 mmol)を 2.7 mLのニトロメタン 溶液に溶かし、 0°Cに冷却する。この溶液にニトロソベンゼン (0.6 mmol)のニトロメタン 溶液 (0.9 mL)を 12時間かけて滴下する。滴下終了後、同温度で 30分撹拌する。リン 酸緩衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸ェチルで抽出し、有機相を食塩水 で洗浄し、 Na SOで乾燥する。ろ過により Na SOを除いた後、減圧下溶媒を留去す
2 4 2 4
る。カラムクロマトグラフィーにより精製し、 α -アミノォキシケトンを 45%、 99% eeで得る。 光学純度はキラルカラムを用いた HPLC分析により決定した。
(R)_3 -ァニリノォキシ -1-メチルピペリジン- 4-オン
'Η NMR (CDCl ): δ 2.36-2.41 (2Η, m)， 2.38 (3Η， s)， 2.54—2.64 (1Η, m), 2.91—3.00
3
(1H, m), 3.31 (1H， dddd, J=6.4, 2.4, 2.4, 2.4 Hz), 4.49 (1H, dd， J=10.5， 6.4 Hz), 6.85-6.91 (3H， m), 7.17-7.21 (2H， m), 7.69 (1H, s);
13C NMR (CDCl ): δ 40.5, 45.6, 55.8, 59.4, 83.6, 115.0, 122.8, 129.3， 148.3,
3
207.6
IR (neat): 2948, 2852, 2798, 1727, 1600, 1494, 1143, 1060， 904, 779, 754, 694 cm—1 HRMS (FAB): 計算値 [C H N O ] : 220.1211 , 実測値： 220.1248.
12 16 2 2
ェナンチォマー過剰率はキラルパック（Chiralpak) AD-H カラム（10: 1 へキサン: 2_ プロパノール)を用いた HPLCで測定した。 1.0 mL/分；メジャー ェナンチォマー tr =14.2分，マイナー ェナンチォマー tr =17.4分.
実施例 6(表 1， No. 1)
4-tert-ブチルシクロへキサノン (2.2 mmol)、 L_プロリン（0.18 mmol)を 8.1 mLの DMF 溶液に溶かし、 0°Cに冷却する。この溶液にニトロソベンゼン (1.80 mmol)の DMF溶液 (2.7 mL)を 20時間かけて滴下する。滴下終了後、同温度で 30分撹拌する。リン酸緩 衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸ェチルで抽出し、有機相を食塩水で洗 浄し、 Na SOで乾燥する。ろ過により Na SOを除いた後、減圧下溶媒を留去する。力
2 4 2 4
ラムクロマトグラフィーにより精製し、 (2R,4R)- a -アミノォキシケトンと (2R,4S)_ a -ァミノ ォキシケトンを混合物として得る。 64%、 NMRによる分析力 、（2R,4R)_ (2R，4S) -体そ れぞれの収率は 32%、 32%である。一部を取り、薄層クロマトグラフィーを数回繰り替 えし、（2R，4R)_ (2R，4S) -体を分離した。
光学純度はキラルカラムを用いた HPLC分析により決定した。
(2R, 4R)-2-ァニリノォキシ -4-tert-ブチルシクロへキサノン
JH NMR (CDCl ) : δ 0.83 (9Η, s)， 1.31 (1Η， dddd, J=13.4, 4.2, 4.2, 4.2 Hz), 1.45-1.62 (2H, m), 1.93-2.02 (1H， m), 2.24 (1H, dd, J=13.7, 5.9 Hz), 2.30-2.38 (2H， m)， 4.30 (1H， dd, J=12.5, 6.0 Hz), 6.78-6.85 (3H, m)， 7.13 (2H， t, J=8.2 Hz), 7.76 (1H, s);
13C NMR (CDC1 ): δ 27.6, 32.5, 33.6, 39.7, 45.9, 85.8, 114.5, 122.0， 128.9,
3
148.1, 210.2;
IR (neat): 2960, 2869, 1728, 1602, 1494, 1367， 1097, 742, 692 cm—1;
[ a ] 19 11.8 (c = 0.87, CHC1 );
D 3
HRMS (FAB): 計算値 [C H NO ]: 261.1729, 実測値： 261.1729.
16 23 2
ェナンチォマー過剰率はキラルパック（Chiralpak) AD-H カラム（40: 1 へキサン :2- プロパノーノレ)を用いた HPLCで測定した。 1.0 mL/分；メジャー ェナンチォマー tr
= 10.2分，マイナー ェナンチォマー tr =11.0分.
(2R, 4S)_2-ァニリノォキシ _4_tert-ブチルシクロへキサノン
JH NMR (CDC1 ): δ 0.80 (9Η， s)， 1.40 (1Η， dddd, J=13.4, 4.2, 4.2, 4.2 Hz),
3
1.56-1.65 (1H， m), 1.75 (1H, tt, J=12.2， 3.5 Hz), 1.93—2.01 (1H， m), 2.16-2.18 (2H， m)， 2.63 (1H， dt, J=13.9, 6.0 Hz), 4.11 (1H, t, J=4.4 Hz), 6.82 (2H, d, J=8.2 Hz), 6.85 (1H， t, J=7.3 Hz), 7.06 (1H， s), 7.15-7.18 (2H, m);
13C NMR (CDC1 ) : 5 27.3, 32.2， 32.3, 38.0, 41.3, 84.7, 114.9, 122.6, 128.8,
3
147.8, 211.6;
IR (neat): 2960， 2869, 1724, 1673, 1602, 1494, 1367, 1083， 748 cm—1;
[ a ] 23— 53.0 (c = 0.62, CHC1 );
D 3
HRMS (FAB)： 計算値 [C H NO ]: 261.1729， 実測値： 261.1720.
16 23 2
ェナンチォマー過剰率はキラルパック（Chiralpak) OD-H カラム（100: 1 へキサン :2-プロパノーノレ)を用いた HPLCで測定した。 1.0 mL/分；メジャー ェナンチォマー tr =11.1分，マイナー ェナンチォマー tr =12.5分.
実施例 7(表 l， No. 2)
4-tert-ブチルジプヱニルシリノレオキシシクロへキサノン (2.2 mmol), L-プロリン（ 0.18mmol)を 8.1 mLの DMF溶液に溶かし、 0°Cに冷却する。この溶液にニトロソベン ゼン (1.80 mmol)の DMF溶液（2.7 mL)を 20時間かけて滴下する。滴下終了後、同温 度で 30分撹拌する。リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸ェチルで 抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、 Na SOで乾燥する。ろ過により Na SOを除いた 後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、（2R，4R)_ a -ァミノ ォキシケトンと (2R,4S)_ひ-アミノォキシケトンを混合物として得る。 71%、 NMRによる分 析から、（2R，4R)_ (2R,4S) -体それぞれの収率は 47%、 24%である。一部を取り、薄層 クロマトグラフィーを数回繰り替えし、（2R，4R)_ (2R，4S) -体を分離した。
光学純度はキラルカラムを用いた HPLC分析により決定した。
(2R, 4R)-2-ァニリノォキシ _4_(tert-ブチルジフエ二ルシロキシ)シクロへキサノン
'Η NMR (CDC1 ): δ 0.98 (9Η， s), 1.58 (1Η, t, J=12.7 Hz), 1.70 (1H, J=12.9 Hz),
1.87-1.96 (1H， m), 2.22-2.32 (2H， m), 2.84 (1H, dt, Jd=6.0, Jt=13.8 Hz), 4.23(1H, brs), 4.81 (1H， dd, J=12.6, 6.2 Hz), 6.76 (2H, d, J=8.2 Hz), 6.83 (lH，t, J=6.9 Hz), 7.13 (2H, t, J=6.9 Hz), 7.32 (6H, m), 7.57 (4H, dd, J=15.4, 7.8 Hz), 7.69 (1H, s); 13C NMR (CDC1 ): δ 19.2， 27.0, 34.1, 35.7, 39.2, 67.5, 82.4, 114.5, 122.1, 127.8,
128.9, 130.0, 133.5, 135.6， 148.1, 209.9;
IR (neat): 2956， 2931, 1725， 1602, 1494, 1427, 1112, 1076， 821, 701 cm"1;
[ a ] 18 +18.2 (c=0.231, CHC1 );
HRMS (FAB): 計算値 [C H NO Si]: 459.2230, 実測値： 459.2273.
ェナンチォマー過剰率はキラルパック（Chiralpak) AD-H カラム（10: 1 へキサン: 2_ プロパノール)を用いた HPLCで測定した。 1.0 mL/分；メジャー ェナンチォマー tr =6.6分，マイナー ェナンチォマー tr =7.3分.
(2R, 4R)-2-ァニリノォキシ -4-(tert-ブチルジフエエルシ口キシ)シクロへキサノン 'Η NMR (CDC1 ): δ 1.08 (9Η， s), 1.87-1.95 (1Η, m), 2.00 (1H, dt, J=12.5, 10.7
Hz), 2.04-2.18 (2H, m)， 2.28-2.36 (1H， m)， 2.42-2.48 (1H， m)， 4.09-4.18 (2H, m)， 6.81 (2H, d， J=7.9 Hz), 6.93 (1H， t， J=7.9 Hz), 7.22 (2H, t， J=7.9 Hz), 7.39—7.46 (6H， m)， 7.65-7.70 (4H, m)， 7.53 (1H， brs);
[ひ] 19 +57.8 (c=1.18， CHC1 );
HRMS (FAB): 計算値 [C H NO Si]: 459.2230, 実測値： 459.2263.
ェナンチォマー過剰率はキラルパック（Chiralpak) OD-H カラム（40: 1 へキサン :2- プロパノール)を用いた HPLCで測定した。 1.0 mL/分；メジャー ェナンチォマー tr =10.3分，マイナー ェナンチォマー tr =11.3分.
実施例 8 (表 3,エントリー 1、触媒 10mol% 温度- 20°C)
プロリン (0.06 mmol)の CH CN溶液（3.0mL)にプロパナ一ノレ（1.8 mmol)とニトロソベン
3
ゼン (0.6 mmol)を _20°Cで加え、同温度で 24時間撹拌する。 i-PrOH (1.0 mL)、 NaBH (3 mmol)を加え、 10分撹拌後、リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢
4
酸工チルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、 Na SOで乾燥する。ろ過により Na SO
2 4 2 を除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、 β—アミ
4
ノアルコールを定量的に、 99% eeで得る。
光学純度はキラルカラムを用いた HPLC分析により決定した。
(R)- 2 -ァニリノキシプロパノール
JH NMR (CDCl ): δ 1.24 (3Η， d, J=6.4 Hz), 2.34 (1H, brs), 3.72 (1H, dd, J
3
=12.0， 6.6 Hz), 3.80 (1H， dd, J=12.0， 2.9 Hz), 4.09-4.13 (1H， m)， 6.94-6.99 (3H， m), 7.23-7.28 (2H, m);
13C NMR (CDCl ): 5 15.3， 65.9, 80.0, 114.4, 122.0, 128.9， 148.5;
3
IR (KBr): 3270, 2929, 1600， 1492, 1062, 761， 669 cm—1;
[ a ] 21 +1.8 (c=0.57, CHC1 ), 98% ee;
D 3
HRMS (FAB): 計算値 [C H NO ]: 167.0946, 実測値： 167.0908;
9 13 2
ェナンチォマー過剰率はキラルパック（Chiralpak) AD-Hカラム（10:1へキサン: 2_プ ロパノール）を用いた， HPLCで測定した。 1.0 mL/分；メジャーェナンチォマー tr =10.3分，マイナーェナンチォマー tr =9.3分.
実施例 9 (表 3,エントリー 2、触媒 10mol% 温度- 20°C)
プロリン (0.06 mmol)の CH CN溶液（3.0mL)にブタナール（1.8 mmol)とニトロソベン
3
ゼン (0.6 mmol)を _20°Cで加え、同温度で 24時間撹拌する。 i-PrOH (1.0 mL)、 NaBH (3 mmol)を加え、 10分撹拌後、リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢
4
酸工チルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、 Na SOで乾燥する。ろ過により Na SO
2 4 2 を除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、 β—アミ
4
ノアルコールを 88%の収率で、 98% eeで得る。 光学純度はキラルカラムを用いた HPLC分析により決定した。
(R)-2_ァニリノキシブタノール
¾ NMR (CDCl ): δ 0.98 (3Η， t, J=7.5 Hz), 1.51-1.58 (1H, m)， 1.65-1.70 (1
3
H， m), 3.70-3.74 (1H， m)， 3.78-3.87 (2H, m)， 6.92-6.96 (3H， m)， 7.23 (2H, t, J=7.6 Hz);
13C NMR (CDCl ): δ 10.1, 22.9, 64.8, 85.2, 114.8, 122.4, 128.9, 148.4;
3
IR (KBr): 3409, 3274, 2879, 1602, 1457, 1122, 1052, 896， 767 cm—1;
[ひ] 16 +24.6 (c=0.74, CHC1 )， 99% ee;
D 3
HRMS (FAB): 計算値 [C H NO ]: 181.1103， 実測値： 181.1128;
10 15 2
ェナンチォマー過剰率はキラルパック（Chiralpak) AD-Hカラム（10:1へキサン: 2-プ ロパノール）を用いた， HPLCで測定した。 1.0 mL/分；メジャーェナンチォマー tr = 11.0分，マイナーェナンチォマー tr =9.9分.
実施例 10 (表 3,エントリー 3、触媒 30mol% 温度- 20°C)
プロリン (0.18 mmol)の CH CN溶液（3.0mL)にペンタナーノレ（1.8 mmol)とニトロソべ
3
ンゼン (0.6 mmol)を- 20°Cで加え、同温度で 24時間撹拌する。 i-PrOH (1.0 mL)、 NaBH (3 mmol)をカ卩え、 10分撹拌後、リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、有機物
4
を酢酸ェチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、 Na SOで乾燥する。ろ過により
2 4
Na SOを除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、
2 4
;3 -ァミノアルコールを 81 %の収率で、 98% eeで得る。
光学純度はキラルカラムを用いた HPLC分析により決定した。
(R)-2-ァニリノキシペンタノール
'Η NMR (CDCl ): δ 0.91 (3Η， m)， 1.3—1.49 (3Η， m)， 1.58—1.67 (1Η， m)， 3.69
3
(1Η, dd， J=12.0, 6.3 Hz), 3.80 (1H, dd， J=12.0， 2.6 Hz), 3.87-3.92 (1H， m), 6.90-6.96 (3H， m), 7.19-7.23 (2H， m);
13C NMR (CDCl ): δ 14.1, 18.9, 32.0, 65.0, 83.7, 114.7, 122.3, 128.9, 148.
3
4;
IR (KBr): 3400, 3282, 2958, 2933, 2873, 1602, 1494, 1465, 1124, 1027, 896， 775
-1
cm ； [ α ] +24.2 (c=0.34, CHC1 ), 98% ee;
D 3
HRMS (FAB): 計算値 [C H NO ]: 195.1259, 実測値： 195.1247;
11 17 2
ェナンチォマー過剰率はキラルパック（Chiralpak) AD-Hカラム（10:1へキサン: 2_プ ロパノール）を用いた， HPLCで測定した。， 1.0 mL/分；メジャーェナンチォマー tr =10.3分，マイナーェナンチォマー tr =9.3分.
実施例 11 (表 3,エントリー 4、触媒 30mol% 温度 0°C)
プロリン (0.18 mmol)の CH CN溶液（3.0mL)に 3_メチルブタナール（1.8 mmol)とニト
3
ロソベンゼン (0.6 mmol)を 0°Cで加え、同温度で 24時間撹拌する。 i-PrOH (1.0 mL)、 NaBH (3 mmol)をカ卩え、 10分撹拌後、リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、有機物
4
を酢酸ェチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、 Na SOで乾燥する。ろ過により
2 4
Na SOを除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、
2 4
/3—ァミノアルコールを 77%の収率で、 97% eeで得る。
光学純度はキラルカラムを用いた HPLC分析により決定した。
(R)-3-メチル -2-ァニリノキシブタノール
JH NMR (CDCl ): δ 0.99 (3Η， d, J=6.9 Hz), 1.03 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.99-2·
3
04 (1H, m)， 3.70-3.74 (1H, m)， 3.81-3.86 (2H, m)， 6.95 - 7.01(3H, m)， 7.23-7.28 (2H, m);
13C NMR (CDCl ): 5 19.0， 19.2, 29.2, 64.2, 89.0, 115.5， 123.0, 129.4, 148.
3
7;
IR (KBr): 3397, 3272, 2962， 2933, 2875, 1602， 1494, 1469, 1051, 1025, 898， 742, 692 cm- 1;
[ひ] 16 +35.8 (c=0.42, CHC1 ), 99% ee;
D 3
HRMS (FAB): 計算値 [C H NO ]: 195.1259, 実測値： 195.1280;
11 17 2
ェナンチォマー過剰率はキラルパック（Chiralpak) AD-Hカラム（10:1へキサン: 2-プ ロパノール）を用いた， HPLCで測定した。， 1.0 mL/分；メジャーェナンチォマー tr =9.4分，マイナーェナンチォマー tr =8.4分.
実施例 12 (表 3,エントリー 5、触媒 30mol% 温度 0°C)
プロリン (0.18 mmol)の CH CN溶液（3.0mL)に 3_フエニルプロパナール（1.8 mmol) とニトロソベンゼン (0.6 mmol)を 0°Cで加え、同温度で 24時間撹拌する。 i-PrOH (1.0 mL)、 NaBH (3 mmol)を加え、 10分撹拌後、リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、
4
有機物を酢酸ェチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、 Na SOで乾燥する。ろ過
2 4
により Na SOを除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精
2 4
製し、 /3—ァミノアルコールを 72%の収率で、 99% eeで得る。
光学純度はキラルカラムを用いた HPLC分析により決定した。
(R)-3_フエニル -2-ァニリノキシプロパノール
'Η NMR (CDCl ): δ 2.25 (1Η， brs), 2.77 (1Η， dd， J=13.7， 6.9 Hz), 2.95 (1H
3
， dd, J=13.7, 6.9 Hz), 3.65 (1H， dd, J=11.8, 5.8Hz)， 3.77 (1H， d, J=11.8 Hz), 4.06 (1H， m)， 6.76 (1H， d, J=8.0 Hz), 6.86 (1H, t, J=8.0 Hz), 6.94 (1H, brs), 7.10-7.23 (7H, m);
13C NMR (CDCl ): δ 36.5, 64.2, 85.0, 114.8, 122.5, 126.5， 128.5, 128.9, 12
3
9.4, 137.8, 148.3;
IR (KBr): 3390, 3280, 1600， 1494, 1454, 1240, 1083, 1070， 1029, 898, 767， 744, 694 cm"1;
[ a ] 16 +63.3 (c=0.71, CHC1 ), 99% ee;
D 3
HRMS (FAB): 計算値 [C H NO ]: 243.1259, 実測値： 243.1228;
15 17 2
ェナンチォマー過剰率はキラルパック（Chiralpak) AD-Hカラム（10:1へキサン: 2_プ ロパノール）を用いた， HPLCで測定した。， 1.0 mL/分；メジャーェナンチォマー tr =16.4分，マイナーェナンチォマー tr =13.6分.
実施例 13 (表 3,エントリー 6、触媒 30mol% 温度- 20°C)
プロリン (0.18 mmol)の CH CN溶液（3.0mL)にフエニルァセトアルデヒド（1.8 mmol)
3
とニトロソベンゼン (0.6 mmol)を _20°Cで加え、同温度で 24時間撹拌する。 i-PrOH ( 1.0 mL) , NaBH (3 mmol)をカ卩え、 10分撹拌後、リン酸緩衝液を加えて反応を停止さ
4
せ、有機物を酢酸ェチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、 Na SOで乾燥する。
2 4
ろ過により Na SOを除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーによ
2 4
り精製し、 /3—ァミノアルコールを 62%の収率で、 99% eeで得る。
光学純度はキラルカラムを用いた HPLC分析により決定した。 (R)- 2-フエニル- 2-ァニリノキシエタノール
¾ NMR (CDCl ): δ 2.52 (1Η， brs), 3.77 (1Η， dd， J=12.2， 3.3 Hz), 3.93 (1H
3
， dd, J=12.2， 8.1 Hz), 4.97 (1H， dd, J=8.1, 3.3 Hz), 6.92-6.95 (4H, m)， 7.20-7.24 (2H, m)， 7.31-7.38 (5H， m);
13C NMR (CDCl ): δ 63.3, 86.5, 115.0， 122.5, 127.1, 128.4, 128.7, 129.0, 1
3
37.8, 147.9;
IR (KBr): 3272, 3031, 2921, 1600, 1494, 1454, 1309, 1072, 1027, 896, 759 cm—1; [ひ] 126.5 (c=0.52, CHC1 ), 99% ee;
D 3
HRMS (FAB): 計算値 [C H NO ]: 229.1103， 実測値： 229.1111;
14 15 2
ェナンチォマー過剰率はキラルセル（Chiralcel) OD-H カラム（10:1 へキサン: 2 -プ ロパノーノレ)を用いた HPLCで測定した。 1.0 mL/分；メジャーェナンチォマー tr = 10.5分，マイナーェナンチォマー tr =11.6分.
表 4の実施例
実施例 14 (表 4,エントリー 1)
3, 3-ジメチルシクロへキサノン（1.2 mmol)とプロリン (0.06 mmol)の DMF溶液（2.7 mL)にニトロソベンゼン (0.6 mmol)の DMF溶液（0.9 mL)を 0°Cで 38時間かけて加え、 同温度で 0.5時間撹拌する。リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸ェ チルで 3回抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、 Na SOで乾燥する。ろ過により Na SO
2 4 2 4 を除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、 α -ァミノ ォキシケトンを 43%の収率で、 99% eeで得る。ジァステレオマ—比は 88： 12である。 光学純度はキラルカラムを用いた HPLC分析により決定した。
(R)_2 -ァニリノキシ -5，5 -ジメチルシクロへキサノン
'Η NMR (CDCl ): δ 0.92 (3Η， s), 1.06 (3Η, s), 1.63—167 (1Η， m), 1.63-, 1.
3
96 (2Η, m), 1.96 (1H， dq, J=12.7, 4.8 Hz), 2.21 (1H, dt, J=13.1, 2.5Hz), 2.25—2.31 (2H, m)， 4.33 (1H， dd, J= 12.1, 7.1 Hz), 6.89—6.94 (3H, m), 7.21-7.25 (2H, m), 7.77 (1H, brs);
13C NMR (CDCl ) δ 25.4, 27.8, 31.2, 36.6, 36.8, 53.5, 85.6, 114.5, 122.1, 1
3
28.9, 148.1, 209.5; IR (KBr): 2960， 2923, 1718， 1602, 1496, 1103， 1079, 794, 757, 692 cm ;
HRMS (FAB): 計算値 [C H NO ]: 233.1473, 実測値： 233.1395;
14 19 2
[ a ] 24 +132.1 (c = 0.43, CHC1 );
D 3
ェナンチォマー過剰率はキラルパック（Chiralpak) AD-Hカラム（10:1へキサン: 2-プ ロパノール）を用いた， HPLCで測定した。， 1.0 mL/分；メジャーェナンチォマー tr = 17.7分，マイナーェナンチォマー tr =14.6分.
実施例 15 (表 4,エントリー 2)
シス- 3，5 -ジメチルシクロへキサノン（1.2 mmol)とプロリン (0.06 mmol)の DMF溶液（ 2.7 mL)にニトロソベンゼン (0.6 mmol)の DMF溶液（0.9 mL)を 0°Cで 26時間かけて加 え、同温度で 0.5時間撹拌する。リン酸緩衝液をカ卩えて反応を停止させ、有機物を酢 酸ェチルで 3回抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、 Na SOで乾燥する。ろ過により Na
2 4
SOを除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、 ひ-
2 4
アミノォキシケトンを 60%の収率で、 99% eeで得る。ジァステレオマー比は 70： 30である 光学純度はキラルカラムを用いた HPLC分析により決定した。
(2尺，3尺,53)-2-ァニリノキシ-3,5-ジメチルシクロへキサノン
JH NMR (CDCl ): δ 1.04 (3Η， d J=6.5 Hz), 1.21 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.53-1·
3
59 (2H, m)， 1.77-1.96 (2H, m)， 2.22 (1H， dd, J=12.5, 3.9 Hz), 2.52 (1H, t, J=12.5
Hz), 3.98 (1H， d, J=1.2 Hz), 6.90—6.98 (3H, m), 7.22—7.26 (2H, m);
13C NMR (CDCl ): δ 17.6， 19.1, 22.3， 34.3, 37.6, 38.5, 45.5, 89.8， 114.9,
3
122.6， 128.9, 147.9, 211.4；
IR (KBr): 3268, 2960, 2927, 1716, 1494, 1455, 1284, 769， 738, 692 cm—1;
HRMS (FAB): 計算値 [C H NO ]: 233.1416, 実測値： 233.1431;
14 19 2
[ひ] 24 +48.1 (c = 0.57, CHC1 );
D 3
ェナンチォマー過剰率はキラルパック（Chiralpak) AD-Hカラム（10:1へキサン: 2-プ ロパノール）を用いた， HPLCで測定した。， 1.0 mL/分；メジャーェナンチォマー tr = 10.7分，マイナーェナンチォマー tr =9.8分.
絶対立体配置は 13aに NaBHを作用させることにより得られるジオールから (13，2尺,3尺,53)-1,2-ビス( -ブロモべンゾィルォキシ)-3，5-ジメチルシクロへキサンに 導き、その CD -キラリティー法 (CD-chirality method)により決定した。
(2尺，33,51¾-2-ァニリノキシ-3,5-ジメチルシクロへキサノン
'Η NMR (CDCl ): δ 1.02 (3Η， d, J=6.2 Hz), 1.29 (3H, d， J=6.3 Hz), 1.86—2.
3
02 (4H, m), 2.09 (1H， t， J=13.0 Hz), 2.38-2.42 (1H, m), 4.05 (1H, d, J= 11.4 Hz),
6.90-6.94 (3H， m), 7.21-7.25 (2H， m), 7.95 (1H, brs);
13C NMR (CDCl ): δ 19.5, 22.0， 33.5, 37.8, 41.8, 48.6, 91.2, 114.6, 122.0
3
， 128.9, 148.2, 209.4;
IR (KBr): 3307， 2954, 1720, 1602, 1496, 1097， 887, 761， 738, 694, 582, 501 cm—1; HRMS (FAB): 計算値 [C H NO ]: 233.2416, 実測値： 233.1400;
14 19 2
[ α ] 24 +183.6 (c = 0.36, CHC1 );
D 3
ェナンチォマー過剰率はキラルパック（Chiralpak) AD-Hカラム（10:1へキサン: 2-プ ロパノール）を用いた， HPLCで測定した。 1.0 mL/分；メジャーェナンチォマー tr =31.1分，マイナーェナンチォマー tr =15.3分.
絶対立体配置は 13bに NaBHを作用させることにより得られるジオールから (IS
4
，2尺，33,51¾-1，2-ビス( -ブロモべンゾィルォキシ)-3，5-ジメチルシクロへキサンに導き 、その CD-キラリティー法 (CD-chirality method)により決定した。
実施例 16 (表 4,エントリー 4)
3-フエエルシクロへキサノン（1.2 mmol)とプロリン (0.06 mmol)の DMF溶液（2.7 mL) にニトロソベンゼン (0.6 mmol)の DMF溶液（0.9 mL)を 0°Cで 29時間かけて加え、同温 度で 0.5時間撹拌する。リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸ェチル で 3回抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、 Na SOで乾燥する。ろ過により Na SOを除
2 4 2 4 いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、 ひ-アミノォキ シケトンを 72%の収率で、主生成物を 99% eeで得る。ジァステレオマ—比は 32:32:32:4 である。
光学純度はキラルカラムを用いた HPLC分析により決定した。
(2R，5R)- 2-ァニリノキシ- 5-フエニルシクロへキサノン
JH NMR (CDCl ): δ 1.85-2.03 (2Η, m)， 2.14—2.18 (1Η， m)， 2.50—2.57 (1Η, m) ， 2.60-2.69 (2H， m)， 2.96-3.04 (1H， m)， 4.52 (1H， dd, J=11.9, 6.2 Hz);
13C NMR (CDC1 ): δ 31.2， 31.7, 45.3, 48.0, 85.9, 114.5, 122.2, 126.4, 127.
3
0， 128.8, 128.9， 143.3, 148.1, 208.4;
IR (KBr): 3278, 2952, 1718， 1604, 1494, 1415, 1029, 794, 748, 694 cm—1;
HRMS (FAB): 計算値 [C H NO ] : 281.1416, 実測値： 281.1396;
18 19 2
[ひ] 23 +91.6 (c = 0.41, CHC1 );
D 3
ェナンチォマー過剰率はキラルパック（Chiralpak) AD-Iカラム（10: 1へキサン :2-プロ パノール）を用いた， HPLCで測定した。 1.0 mL/分；メジャーェナンチォマー tr =22.4分，マイナーェナンチォマー tr =18.4分..
実施例 17 (表 5,エントリー 5)
3- (4- tert-ブチルフエ二ルチオ）シクロへキサノン（1.2 mmol)とプロリン (0.06 mmol) の DMF溶液（2.7 mL)にニトロソベンゼン (0.6 mmol)の DMF溶液（0.9 mL)を 0°Cで 13 時間かけて加え、同温度で 0.5時間撹拌する。リン酸緩衝液をカ卩えて反応を停止させ 、有機物を酢酸ェチルで 3回抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、 Na SOで乾燥する。
2 4
ろ過により Na SOを除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーによ
2 4
り精製し、 α _アミノォキシケトンを 61%の収率で、主生成物を 99% eeで得る。ジァステ レオマー比は 46:21 :33である。
光学純度はキラルカラムを用いた HPLC分析により決定した。
(2R，5S)-2-ァニリノキシ -5- (4-tert-ブチルフエ二ルチオ）シクロへキサノン
¾ NMR (CDC1 ): 5 1.28 (9Η， s), 1.55—1.65 (1Η, m), 1.72-1.86 (1H, m), 1.9
3
4-2.05 (1H, m), 2.18-2.37 (2H, m), 2.43-2.52 (1H, m), 3.35 (1H, dddd, J=11.5, 11.5, 4.3, 4.3 Hz), 4.26 (1H, d， J=11.2 Hz), 6.94 (1H， t， J=7.1 Hz), 7.17 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.21-7.28 (2H， m), 7.30 (2H, d， J= 8.4 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.4 Hz); 13C NMR (CDC1 ): δ 24.6, 31.2, 32.1, 34.6, 40.3, 51.0, 88.6, 114.9, 122.2
3
， 126.1, 126.3, 128.9, 134.2, 135.1， 148.1, 151.5， 207.4;
IR (KBr): 2960, 1727, 1600， 1494, 1120, 1014, 904, 829, 740, 694 cm—1;
HRMS (FAB): 計算値 [C H NO S]: 369.1763， 実測値： 369.1769;
22 27 2
[ α ] 23 +56.5 (c = 0.27, CHC1 ); ェナンチォマー過剰率はキラルパック（Chiralpak) OD-Hカラム（10:1へキサン: 2_プ ロパノール）を用いた， HPLCで測定した。 1.0 mL/分；メジャーェナンチォマー tr =15.0分，マイナーェナンチォマー tr =13.9分.
(2R，5R)- 2-ァニリノキシ - 5_ (4_tert_ブチルフエ二ルチオ）シクロへキサノン
'Η NMR (CDCl ): δ 1.30 (9Η， s), 1.73-1.90 (2Η, m), 2.23-2.35 (IH, m), 2.3
5-2.50 (2H, m), 2.71-2.82 (2H, m), 3.15—3.28 (IH, m), 4.37 (IH, dd, J= 11.3， 6.2 Hz), 6.85-6.96 (3H， m)， 7.18-7.27 (2H, m)， 7.30—7.38 (4H, m)， 7.74 (1H， brs); 13C NMR (CDCl ): δ 30.1, 30.7, 31.2, 34.6, 46.3, 47.3, 85.6, 114.5, 122.3,
126.2, 128.7， 128.9, 133.8， 147.9, 151.6， 206.7;
IR (KBr): 2960, 1724, 1601， 1495, 1400, 1269, 1120, 930， 829, 692 cm—1;
HRMS (FAB): 計算値 [C H NO S]: 369.1763， 実測値： 369.1760;
[ α ] +118.1 (c = 0.28, CHC1 );
ェナンチォマー過剰率はキラルセル（Chiralcel) OD-H カラム（10:1 へキサン: 2_プ ロパノール)を用いた HPLCで測定した。， 1.0 mL/分；メジャーェナンチォマー tr =22.5分，マイナーェナンチォマー tr =19.1分.
(2S，3S)-2-ァニリノキシ -3- (4-tert-ブチルフエ二ルチオ）シクロへキサノン
JH NMR (CDCl ): δ 1.25 (9Η， s), 2.02-2.20 (3Η, m), 2.28-2.45 (IH, m), 2.6
3 (2H, d, J=4.9 Hz), 3.61-3.75 (1H， m)， 4.27 (1H， dd, J=4.6, 10.3 Hz), 6.80-6.97
(3H， m)， 7.15-7.26 (2H， m)， 7.25-7.40 (4H, m)， 7.56-7.72 (IH, brs);
13C NMR (CDCl ): δ 27.8， 28.9, 31.2， 34.6, 44.9, 46.7, 85.4, 114.7, 122.3,
126.2, 128.9, 129.6, 133.3， 147.9, 151.3， 207.0;
IR (KBr): 2960, 1722, 1600， 1494, 1396, 1269, 1110, 829, 757, 692 cm—1;
HRMS (FAB): 計算値 [C H NO S]369.1763:， 実測値: 369.1761;
[ α ] +16.5 (c = 0.24, CHC1 );
ェナンチォマー過剰率はキラルパック（Chiralpak) AD-H カラム（10: 1 へキサン :2- プロパノーノレ)を用いた HPLCで測定した。 1.0 mL/分；メジャーェナンチォマー tr = 17.1分，マイナーェナンチォマー tr =13.8分.
実施例 18 (表 5,エントリー 6) 4-tert-ブチルシクロへキサノン（2.2 mmol)とプロリン (0.18mmol)の DMF溶液（8.1 mL)にニトロソベンゼン (1.8 mmol)の DMF溶液（2.7 mL)を 0°Cで 32時間かけて加え、 同温度で 0.5時間撹拌する。リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸ェ チルで 3回抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、 Na SOで乾燥する。ろ過により Na SO
2 4 2 4 を除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、ひ -ァミノ ォキシケトンを 62。/。の収率で、主生成物を 99% eeで得る。ジァステレオマ—比は 50 : 50 である。
光学純度はキラルカラムを用いた HPLC分析により決定した。
(2R,4R)-2-ァニリノキシ _4_tert -ブチルシクロへキサノン
'Η NMR (CDCl ): δ 0.83 (9Η， s), 1.31 (1Η, dddd, J=13.4, 4.2, 4.2, 4.2 Hz)
3
， 1.45-1.62 (2H, m)， 1.93—2.02 (1H， m)， 2.24 (1H， dd, J=13.7, 5.9 Hz), 2.30-2.38 (2H, m)， 4.30 (1H， dd, J=12.5, 6.0 Hz), 6.78—6.85 (3H, m)， 7.13 (2H, t， J=8.2 Hz), 7.76 (1H, s);
13C NMR (CDCl ): δ 27.6， 32.5, 33.6, 39.7, 45.9, 85.8， 114.5, 122.0, 128.
3
9， 148.1, 210.2;
IR (neat): 2960， 2869, 1728， 1602, 1494, 1367， 1097, 742, 692 cm—1;
[ a ] 20 +79.4 (c = 0.33, CHC1 )， >99% ee;
D 3
HRMS (FAB): 計算値 [C H NO ]: 261.1729, 実測値： 261.1729.
16 23 2
ェナンチォマー過剰率はキラルパック（Chiralpak) AD-Hカラム（40:1へキサン: 2_プ ロパノール）を用いた， HPLCで測定した。 1.0 mL/分；メジャーェナンチォマー tr =
10.2分，マイナーェナンチォマー tr =11.0分.
(2R，4S)_2 -ァニリノキシ _4_tert -ブチルシクロへキサノン
'Η NMR (CDCl ): δ 0.80 (9Η， s), 1.40 (1Η, dddd, J=13.4, 4.2, 4.2, 4.2 Hz
3
)， 1.56-1.65 (1H, m), 1.75 (1H， tt, J=12.2, 3.5 Hz), 1.93-2.01 (1H, m), 2.16-2.18 (2H, m)， 2.63 (1H， dt， J=13.9， 6.0 Hz), 4.11 (1H, t, J=4.4 Hz), 6.82 (2H, d， J=8.2 Hz), 6.85 (1H， t， J=7.3 Hz), 7.06 (1H， s), 7.15-7.18 (2H, m);
13C NMR (CDCl ): δ 27.3, 32.2, 32.3, 38.0， 41.3, 84.7, 114.9, 122.6, 128.
3
8， 147.8, 211.6; IR (neat): 2960， 2869, 1724, 1673, 1602, 1494, 1367, 1083， 748 cm ;
[ a ] 19—11.8 (c = 0.87, CHC1 )， 94 %ee;
D 3
HRMS (FAB): 計算値 [C H NO ]: 261.1729, 実測値： 261.1720.
16 23 2
ェナンチォマー過剰率はキラルセル（Chiralcel)〇D_Hカラム（100:1へキサン: 2-プ ロパノール）を用いた， HPLCで測定した。 1.0 mL/分；メジャーェナンチォマー tr = 11.1分，マイナーェナンチォマー tr =12.5分.
実施例 19 (表 5,エントリー 7)
4_ (tert -ブチルジフエ二ルシロキシ）シクロへキサノン（2.2 mmol)とプロリン (0.18 mmol)の DMF溶液（8.1 mL)にニトロソベンゼン (1.8 mmol)の DMF溶液（2.7 mL)を 0 °Cで 32時間かけて加え、同温度で 0.5時間撹拌する。リン酸緩衝液をカ卩えて反応を停 止させ、有機物を酢酸ェチルで 3回抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、 Na SOで乾
2 4 燥する。ろ過により Na SOを除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフ
2 4
ィ一により精製し、 α -アミノォキシケトンを 69%の収率で、主生成物を 99% eeで得る。 ジァステレオマー比は 67： 33である。
光学純度はキラルカラムを用いた HPLC分析により決定した。
(2R，4R)-2-ァニリノキシ -4-(tert-ブチルジフエエルシ口キシ)シクロへキサノン
JH NMR (CDCl ): δ 0.98 (9Η， s), 1.58 (1Η, t, J=12.7 Hz), 1.70 (1H, J=12.9
3
Hz), 1.87-1.96 (1H, m)， 2.22-2.32 (2H, m)， 2.84 (1H， dt, Jd=6.0, Jt=13.8 Hz), 4.23(1H, brs), 4.81 (1H， dd, J=12.6, 6.2 Hz), 6.76 (2H， d, J=8.2 Hz), 6.83 (lH,t, J=6.9 Hz), 7.13 (2H, t, J=6.9 Hz), 7.32 (6H, m), 7.57 (4H, dd, J=15.4, 7.8 Hz), 7.69
(1H, s);
13C NMR (CDCl ): δ 19.2, 27.0, 34.1, 35.7， 39.2, 67.5, 82.4, 114.5, 122.1，
3
127.8, 128.9， 130.0,133.5， 135.6, 148.1, 209.9;
IR (neat): 2956, 2931, 1725, 1602, 1494, 1427, 1112, 1076， 821, 701 cm—1;
[ひ] 18 +18.2 (c=0.23, CHC1 )， >99% ee;
D 3
HRMS (FAB): 計算値 [C H NO Si]: 459.2230, 実測値： 459.2273.
28 33 3
ェナンチォマー過剰率はキラルパック（Chiralpak) AD-Hカラム（40:1へキサン: 2-プ ロパノール）を用いた， HPLCで測定した。 1.0 mL/分；メジャーェナンチォマー tr = 6.6分，マイナーェナンチォマー tr =7.3分.
(2R，4S)-2-ァニリノキシ -4-(tert-ブチルジフエエルシ口キシ)シクロへキサノン
¾ NMR (CDCl ): δ 1.08 (9Η， s), 1.87—1.95 (IH, m), 2.00 (IH, dt, J=12.5,
3
10.7 Hz), 2.04-2.18 (2H, m), 2.28-2.36 (IH, m), 2.42-2.48 (IH, m), 4.09-4.18 (2H; m), 6.81 (2H, d， J=7.9 Hz), 6.93 (1H， t， J=7.9 Hz), 7.22 (2H, t， J=7.9 Hz),
7.39-7.46 (6H， m), 7.65-7.70 (4H, m), 7.53 (IH, brs);
[ひ] 19 +57.8 (c=1.18， CHC1 ), 96% ee;
D 3
HRMS (FAB): 計算値 [C H NO Si]: 459.2230, 実測値： 459.2263.
28 33 3
ェナンチォマー過剰率はキラルセル（Chiralcel)〇D_Hカラム（40: 1へキサン: 2-プロ パノール）を用いた， HPLCで測定した。 1.0 mL/分；メジャーェナンチォマー tr = 10.3分，マイナーェナンチォマー tr =11.3分.
以上の結果を上記表 1一下記表 5に示す。
[表 2]
Figure imgf000034_0001
触媒量10モル％、
上記表に示す如ぐケトンとして、シクロへキサノン、ジメチルシクロへキサノンを用 いた場合は、高い収率、高いェナンチォ選択性で対応する α—アミノォキシケトン誘 導体が得られた。また、 4位にァセタール部位を有するケトンでも高い収率、高いェ ナンチォ選択性で対応する α—アミノォキシケトン誘導体が得られた。
[表 3]
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
[表 4]
L-プロリン
(2) + PhNO (1)
Figure imgf000036_0001
し-プロリン
(2) + PhNO (1)
Figure imgf000037_0001
表 6の実験
実施例 20(表 6、エントリー 1)
シクロへキサノン (1.2 mmol), 4-tert -ブチルジメチルシロキシ _L_プロリン（スーパー •プロリン） (0.06 mmol)を 1.0 mLの DMF溶液に溶かし、この溶液にニトロソベンゼン (0.6 mmol)の DMF溶液（0.5 mL)を 15分かけて滴下する。滴下終了後、室温で 30分 撹拌する。リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸ェチルで抽出し、 有機相を食塩水で洗浄し、 Na SOで乾燥する。ろ過により Na SOを除いた後、減圧
2 4 2 4
下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、 ひ -アミノォキシケトンを 76%, >99% eeで得る。
光学純度はキラルカラムを用いた HPLC分析により決定した。
(R)- 2 -ァニリノォキシシクロへキサノン
JH NMR (CDCl ): δ 1.37-1.75 (3Η， m)， 1.82—1.95 (2Η, m)， 4.27 (2Η, dd, J=l
3
1.6， 6.2 Hz), 6.82 (3H， t, J= 8.1Hz), 7.12 (2H， t, J=7.6 Hz), 7.71(1H, s);
13C NMR (CDCl ): δ 23.6， 27.1, 32.3， 40.7, 86.1, 114.3, 114.8, 128.9， 148
3
.0， 209.7;
IR (KBr): 3041, 2942, 2865， 1716, 1600, 1494, 1132, 1099， 1072, 1027 cm—1;
HRMS(FAB): 計算値 [C H NO ]: 205.1103, 実測値： 205.1080;
12 15 2
[ α ] 23+119 (c = 0.84, CHC1 ).
D 3
HPLC ： Chiralpak AD- Hカラム（40:1 へキサン: 2_プロパノール)， 1.0 mL/分；メジ ヤーェナンチォマー tr =34.3分，マイナーェナンチォマー tr =28.1分.
実施例 21(表 6、エントリー 2)
4，4 -ジメチルシクロへキサノン (1.2 mmol),スーパ ~ ·プロリン（0.06 mmol)を 1.0 mL の DMF溶液に溶かし、この溶液にニトロソベンゼン (0.6 mmol)の DMF溶液（0.5 mL)を 2時間かけて滴下する。滴下終了後、室温で 30分撹拌する。リン酸緩衝液を加えて 反応を停止させ、有機物を酢酸ェチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、 Na SO
2 4 で乾燥する。ろ過により Na SOを除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグ
2 4
ラフィーにより精製し、 ひ-アミノォキシケトンを 74%、 >99% eeで得る。
光学純度はキラルカラムを用いた HPLC分析により決定した。 (R)-2-ァニリノォキシ -4,4-ジメチルシクロへキサノン
¾ NMR (CDCl ): δ 0.97 (s, 3Η), 1.14 (s, 3H), 1.48—1.59 (3H， m), 4.38 (1
3
H, ddd, J=12.7, 6.4, 3.2 Hz), 2.21—2.28 (1H， m), 2.40 (1H, dt, J=14.1, 6.5 Hz), 4.38 (1H, dd， J=12.9， 6.4 Hz), 6.79 (2H, d， J=7.8 Hz), 6.81 (1H， t， J=8.1 Hz), 7.13(2H, t, J=8.1 Hz);
13C NMR (CDCl ): δ 24.9, 31.3, 31.9, 44.4, 83.2, 114.2, 121.9, 128.8, 148.
3
1， 210.3;
IR (KBr): 3041, 2956, 2927, 1725, 1602, 1495, 1470, 1076， 740, 692 cm—1;
[ a ] 19+85.7 (c=0.33, CHC1 );
D 3
HRMS (FAB): 計算値 [C H NO ] : 233.1416, 実測値： 233.1423.
14 19 2
HPLC：キラルセル OD- Hカラム (40: 1 へキサン: 2-プロパノール)， 1.0 mL/分；メジ ヤーェナンチォマー tr = 9.1分，マイナーェナンチォマー tr =12.2分.
実施例 22 (表 6,エントリー 3)
テトラヒドロチォピラン- 4-オン (1.2 mmol)、スーパー 'プロリン（0.06 mmol)を 1.0 mL の DMF溶液に溶かし、この溶液にニトロソベンゼン (0.6 mmol)の DMF溶液（0.5 mL)を 2時間かけて滴下する。滴下終了後、室温で 30分撹拌する。リン酸緩衝液を加えて 反応を停止させ、有機物を酢酸ェチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、 Na SO
2 4 で乾燥する。ろ過により Na SOを除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグ
2 4
ラフィ一により精製し、 α -アミノォキシケトンを 68%、 >99% eeで得る。
光学純度はキラルカラムを用いた HPLC分析により決定した。
(R)-3_ァニリノォキシテトラヒドロチォピラン- 4-オン
'Η NMR (CDCl ): δ 2.76-2.95 (4Η, m)， 3.04 (1Η， dd, J= 11.5, 13.0 Hz), 3.1
3
9 (1H, dd, J= 5.4, 13.0 Hz), 4.63 (1H, dd, J= 5.4, 11.5 Hz), 6.90—6.97 (3H， m)， 7.22-7.26 (2H， m), 7.68 (1H, brs);
13C NMR (CDCl ): δ 30.2, 33.8, 44.9, 86.4, 114.6, 122.4, 128.9, 147.8, 206
3
.3;
IR (KBr): 3262, 2925, 1724, 1602, 1494, 1469, 1415, 1309， 1101, 1076, 993， 783, 692 cm"1; HRMS (FAB): 計算値 [C H NO S] : 223.0667， 実測値： 223.0667;
11 13 2
[ α ] 21 +85.7 (c = 0.69, CHC1 );
D 3
ェナンチォマー過剰率はキラルパック（Chiralpak) AS-Hカラム（10: 1へキサン: 2_プ ロパノール）を用いた， HPLCで測定した。 1.0 mL/分；メジャーェナンチォマー tr = 19.9分，マイナーェナンチォマー tr =22.6分.
実施例 23(表 6,エントリー 4)
シクロへプタノン (1.2 mmol)、スーパー.プロリン（0.06 mmol)を 1.0 mLの DMF溶液に 溶かし、この溶液にニトロソベンゼン (0.6 mmol)の DMF溶液（1.0 mL)を 2時間かけて 滴下する。滴下終了後、室温で 30分撹拌する。リン酸緩衝液を加えて反応を停止さ せ、有機物を酢酸ェチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、 Na SOで乾燥する。
2 4
ろ過により Na SOを除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーによ
2 4
り精製し、ひ-アミノォキシケトンを 45%、〉99% eeで得る。
光学純度はキラルカラムを用いた HPLC分析により決定した。
(R)-2-ァニリノキシシクロへプタノン
JH NMR (CDCl ): δ 1.32-1.44 (1Η， m)， 1.59-1.78 (3Η， m)， 1.79-1.91 (3Η, m)
3
， 2.05-2.12 (1H， m)， 2.41-2.51 (1H， m)， 2.52-2.61 (1H， m)， 4.60 (1H， dd, J=9.4,
3.9 Hz), 6.87-6.97 (3H, m), 7.20-7.32 (2H, m), 7.53(1H, bs);
13C NMR (CDCl ): δ 23.1， 26.5, 28.6， 30.0, 41.1 , 88.2, 114.4, 122.1， 128.9
3
， 148.0, 211.6;
IR (KBr): 3021， 2979, 2402, 1752, 1603, 1520， 1472, 1215， 1026, 930 cm—1;
[ a ] 22+59·9 (c=0.61 , CHC1 );
D 3
HRMS (FAB): 計算値 [C H NO ] : 219.1259, 実測値： 219.1235.
13 17 2
ェナンチォマー過剰率はキラルセル（Chiralcel) AD-H カラム（10: 1 へキサン: 2 -プ ロパノーノレ)を用いた HPLCで測定した。 1.0 mL/分；メジャーェナンチォマー tr = 20.2分，マイナーェナンチォマー tr =16.2分.
実施例 24 (表 6,エントリー 5)
3—ペンタノン (6 mmol),スーパ^ ~ ·プロリン（0.06 mmol)を 1.0 mLの DMF溶液に溶力 し、この溶液にニトロソベンゼン (0.6 mmol)の DMF溶液（1.0 mL)を 1時間かけて滴下 する。滴下終了後、室温で 30分撹拌する。リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、 有機物を酢酸ェチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、 Na SOで乾燥する。ろ過
2 4
により Na SOを除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精
2 4
製し、 ひ-アミノォキシケトンを 50%、〉99% eeで得る。
光学純度はキラルカラムを用いた HPLC分析により決定した。
(R)_2 -ァニリノキシ -3-ペンタノン
'Η NMR (CDCl ): δ 1.09 (3Η， t， J=7.3 Hz), 1.41 (3H， d, J= 7.0 Hz), 2.53 (
3
2H, q, J=7.3 Hz), 4.45 (1H, q, J=7.0 Hz), 6.89-6.99 (3H， m)， 7.21-7.28 (2H, m)， 7.30 (1H, bs);
13C NMR (CDCl ): δ 7.3, 15.9， 31.5, 84.1, 114.5, 122.4, 129.0, 148.0, 211.
3
6;
IR (neat): 3278, 2979, 2937, 1718, 1603, 1495, 1101, 901， 692 cm—1;
[ a ] 23 +75.5 (c = 0.29, CHC1 );
D 3
HRMS (FAB): 計算値 [C H NO ]: 193.1103, 実測値： 193.1097.
11 15 2
ェナンチォマー過剰率はキラルセル（Chiralcel) OD-H カラム（40:1 へキサン: 2_プ ロパノーノレ)を用いた HPLCで測定した。 1.0 mL/分；メジャーェナンチォマー tr = 16.5分，マイナーェナンチォマー tr =20.6分.
実施例 25 (表 6,エントリー 6)
フエニルァセトアルデヒド (1.8 mmol)とニトロソベンゼン (0.6 mmol)の CH CN溶液（
3
3.0mL)にスーパ一.プロリン（0.06 mmol)を 0°Cで加え、同温度で 2時間撹拌する。 i-PrOH (1.0 mL)、 NaBH (3 mmol)を加え、 10分撹拌後、リン酸緩衝液を加えて反応
4
を停止させ、有機物を酢酸ェチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、 Na SOで乾
2 4 燥する。ろ過により Na SOを除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフ
2 4
ィ一により精製し、 ひ-アミノォキシアルデヒドを 50%、 99% eeで得る。
光学純度の決定法、物性値は実施例 13と同一であった。
実施例 26 (表 6,エントリー 7)
3-フヱニルプロパナール (1.8 mmol)とニトロソベンゼン (0.6 mmol)の CH CN溶液（
3
3.0mL)にスーパ一.プロリン（0.06 mmol)を 0°Cで加え、同温度で 2時間撹拌する。 i-PrOH (1.0 mL)、 NaBH (3 mmol)を加え、 10分撹拌後、リン酸緩衝液を加えて反応
4
を停止させ、有機物を酢酸ェチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、 Na SOで乾
2 4 燥する。ろ過により Na SOを除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフ
2 4
ィ一により精製し、 ひ-アミノォキシアルデヒドを 76%、 98% eeで得る。
光学純度の決定法、物性値は実施例 12と同一であった。
[0056] [化 7]
Figure imgf000042_0001
[0057] [表 6]
Figure imgf000043_0001
例 27 [0059] [化 8]
Figure imgf000044_0001
[0060] シクロへキサノン (1.2 mmol)、 D-プロリン（0.06 mmol) ¾r2.7 mLの DMF溶液に溶かし 、 0。Cに冷却する。この溶液にニトロソベンゼン (0.6 mmol)の DMF溶液（0.9 01し）を5.5 時間かけて滴下する。滴下終了後、同温度で 30分撹拌する。リン酸緩衝液を加えて 反応を停止させ、有機物を酢酸ェチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、 Na SO
2 4 で乾燥する。ろ過により Na SOを除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグ
2 4
ラフィ一により精製し、 α -アミノォキシケトンを 79%, >99% eeで得る。
光学純度はキラルカラムを用いた HPLC分析により決定した。
(S)_2-ァニリノォキシシクロへキサノン
JH NMR (CDC1 ) : δ 1.37-1.75 (3Η， m), 1.82-1.95 (2Η, m), 4.27 (2Η, dd， J=11.6,
3
6.2 Hz), 6.82 (3H, t, J= 8.1Hz), 7.12 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.71(1H， s);
13C NMR (CDC1 )： δ 23.6, 27.1, 32.3, 40.7, 86.1， 114.3, 114.8, 128.9, 148.0,
3
209.7;
IR (KBr): 3041, 2942, 2865， 1716, 1600, 1494, 1132, 1099， 1072, 1027 cm—1;
HRMS(FAB):計算値 [C H NO ]: 205.1103,実測値： 205.1080;
12 15 2
[ひ] -IIS (c = 0.84, CHC1 ).
D 3
ェナンチォマー過剰率はキラルパック（Chiralpak) AD-H カラム（40: 1 へキサン :2- プロパノーノレ)を用いた HPLCで測定した。 1.0 mL/分；メジャーェナンチォマー tr = 28.1分，マイナーェナンチォマー tr =34.3分.
実施例 28 [0061] [化 9]
Figure imgf000045_0001
[0062] 1，4 -シクロへキサジオン モノ-エチレンケタール（1.2 mmol)、 D-プロリン（0.06 mmol)を 2.7 mLの DMF溶液に溶かし、 0°Cに冷却する。この溶液にニトロソベンゼン (0.6 mmol)の DMF溶液（0.9 mL)を 12時間かけて滴下する。滴下終了後、同温度で 3 0分撹拌する。リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸ェチルで抽出し 、有機相を食塩水で洗浄し、 Na SOで乾燥する。ろ過により Na SOを除いた後、減圧
2 4 2 4
下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、 α -アミノォキシケトンを 96%, >99% eeで得る。
光学純度はキラルカラムを用いた HPLC分析により決定した。
(S)_7-ァニリノォキシ -1,4-ジォキサスピロ [4.5]デカン- 8-オン
¾ NMR (CDCl ) ： δ 1.88-2.04 (2H， m)， 2.16 (1Η， t, J= 12.8 Hz), 2.36-2.46 (2H,
3
m), 2.62 (1H, dt, J=14.0,6.8 Hz), 4.38_4.21(4H， m), 4.60 (1H, dd， J=12.9, 6.5 Hz),
6.87 (2H, d， J=7.7 Hz), 6.90 (1H， t， J=7.2 Hz), 7.20 (2H, t， J=7.2 Hz);
13C NMR (CDCl ) ： δ 34.9, 36.0,39.7, 64.8, 64.9, 82.7, 107.6， 114.5, 122.2,
3
128.9, 148.0, 208.6;
IR (neat): 2960, 2888, 1728, 1602, 1494, 1305， 1122, 1052 cm—1;
[ a ] 18 -78.7 (c = 1.2, CHC1 );
D 3
HRMS (FAB):計算値 [C H NO ]: 263.1158,実測値： 263.1172.
14 17 4
ェナンチォマー過剰率はキラルセル（Chiralcel) OD-H カラム（10:1 へキサン: 2- プロパノーノレ)を用いた HPLCで測定した。 0.5mL/分；メジャーェナンチォマー tr = 29.1分，マイナーェナンチォマー tr =26 .5分.
実施例 29 [0063] [化 10]
Figure imgf000046_0001
[0064] 4，4 -ジメチルシクロへキサノン (1.2 mmol)、 L -プロリン（0.06 mmol)を 2.7 mLの DMF 溶液に溶かし、 0°Cに冷却する。この溶液にニトロソベンゼン (0.6 mmol)の DMF溶液（ 0.9 mL)を 12時間かけて滴下する。滴下終了後、同温度で 30分撹拌する。リン酸緩 衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸ェチルで抽出し、有機相を食塩水で洗 浄し、 Na SOで乾燥する。ろ過により Na SOを除いた後、減圧下溶媒を留去する。力
2 4 2 4
ラムクロマトグラフィーにより精製し、ひ-アミノォキシケトンを 87%、 >99% eeで得る。 光学純度はキラルカラムを用いた HPLC分析により決定した。
(S)-2-ァニリノォキシ -4,4-ジメチルシクロへキサノン
JH NMR (CDCl ) ： δ 0.97 (s, 3H)， 1.14 (s, 3H), 1.48-1.59 (3H， m), 4.38 (1H, ddd,
3
J=12.7, 6.4, 3.2 Hz), 2.21-2.28 (1H， m)， 2.40 (1H， dt, J=14.1 , 6.5 Hz), 4.38 (1H, dd， J=12.9, 6.4 Hz), 6.79 (2H, d, J=7.8 Hz), 6.81 (1H， t, J=8.1 Hz), 7.13(2H, t, J=8.1 Hz);
13C NMR (CDCl ) ： δ 24.9, 31.3, 31.9, 44.4, 83.2， 114.2, 121.9, 128.8, 148.1 ,
3
210.3;
IR (KBr): 3041 , 2956, 2927， 1725, 1602, 1495, 1470, 1076， 740, 692 cm—1;
[ a ] 19-85.7 (c=0.33, CHC1 );
D 3
HRMS (FAB):計算値 [C H NO ] : 233.1416,実測値： 233.1423.
14 19 2
ェナンチォマー過剰率はキラルセル（Chiralcel) OD-H カラム（40: 1 へキサン: 2- プロパノーノレ)を用いた HPLCで測定した。 1.0 mL/分；メジャーェナンチォマー tr = 12.2分，マイナーェナンチォマー tr =9.1分.
シクロへキサノン、ジメチルシクロへキサノン、テトラヒドロ- 4H-チォピラン- 4-オンは プロリンを用いるよりも遥かに短い時間で生成物が得られる。例えば、シクロへキサノ ンでは 5.5時間力かった反応が 15分で完結した。また、シクロへプタノン、ジェチルケ トンはプロリンでは反応は遅レ、が、スーパープロリンを用いることにより、中程度の収 率ではあるがひ-アミノォキシケトンを合成することができた。なお、得られた化合物は いずれも非常に高い不斉収率を有している。得られた化合物は 2価の銅塩によりひ- ヒドロキシケトンに誘導できることは既に知られている (N. Momiyama, H. Yamamoto, J. Am. Chem. Soc, 2003, 125, 6038.)ので、本反応はケトンからの不斉触媒反応によ る高い光学純度を有するひ -ヒドロキシケトンの合成法に応用し得る。
産業上の利用可能性
[0065] 本発明の方法によれば、触媒量のプロリンを用レ、、ケトンとニトロソ化合物から、高 レヽ収率、高レ、ェナンチォ選択性で対応する光学活性 α—アミノォキシケトンが得られ 、ひレヽては α—ヒドロキシケトンを効率的に得ることができる。
[0066] すなわち、本発明の方法は、ケトンをー且エノラート又はその等価体に変換する必 要がなぐケトンから直接 α—アミノォキシケトン誘導体を得ることができ、安価で光学 活性体の入手が容易であるプロリンを触媒として用いることができ、高い収率、高い 光学純度を有するひ—アミノォキシケトン誘導体が得られる有利な方法である。 触媒 がプロリンである場合、プロリンは安価であるという特長を有する。また、用いる触媒が プロリン誘導体、特に後述するスーパープロリンである場合、プロリンに比べ、一挙に 高い収率で、また、高いェナンチォ選択性で対応するひ—アミノォキシケトンを短時 間で製造することができる。
[0067] また、得られたひ—アミノォキシケトン誘導体は、 2価の銅塩により容易にひ—ヒドロキ シケトンに誘導でき（モミヤマら（
Momiyama,N. ;Yamamoto,H.J.Am.Chem.Soc, 2003, 125,6038) ) ,これは医薬、農薬と して有用である。

Claims

請求の範囲 下記一般式（2)で表されるケトンに、一般式（3)で表されるニトロソ化合物を一般式 (4)で表されるプロリン又はプロリン誘導体の存在下反応させることを特徴とする一般 式（1)で表される光学活性ひ -アミノォキシケトン誘導体の製造方法。
[化 1]
Figure imgf000048_0001
[式中、 R1及び R2は、置換基を有していてもよいアルキル、アルケニル又はアルキニ ル基を示すが、 R1と R2が一緒になつて、環を形成してもよい。 R3は、置換基を有して いてもよいァリール、ヘテロ環、アルキル、アルケニル又はアルキニル基を示す。 Aは 水素原子、アルコキシ基、ァリールォキシ基、アシノレオキシ基又は置換基を有してい てもよぃシリルォキシ基を示す。 ]
[2] 一般式 (4)中、 Aが置換基を有していてもよいシリルォキシ基である請求項 1記載の 製造方法。
[3] 下記一般式（2)で表されるケトンに、一般式（3)で表されるニトロソ化合物を一般式
(4' )で表されるプロリン又はプロリン誘導体の存在下反応させることを特徴とする一 般式（1 ' )で表される光学活性 a -アミノォキシケトン誘導体の製造方法。
[化 2]
Figure imgf000049_0001
[式中、 R1及び R2は、置換基を有していてもよいアルキル、アルケニル又はアルキニ ル基を示すが、 R1と R2が一緒になつて、環を形成してもよレ、。 R3は、置換基を有して いてもよいァリール、ヘテロ環、アルキル、アルケニル又はアルキニル基を示す。 Aは 水素原子、アルコキシ基、ァリールォキシ基、アシノレオキシ基又は置換基を有してい てもよぃシリルォキシ基を示す。 ]
[4] 一般式 (4' )中、 Aが置換基を有していてもよいシリルォキシ基である請求項 3記載 の製造方法。
[5] 下記一般式（la)で表される光学活性ひ -アミノォキシケトン誘導体又はその鏡像異 性体。
[化 3]
Figure imgf000049_0002
[一般式 (la)中、 -Χ-Υ-Ζ-は、次の基から選ばれる 1種を示す。 ]
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000050_0003
Figure imgf000050_0004
800ΖΪ0請 Zdf/ェ:) d 8 6ST610/S00Z OAV 要 約 書
高い収率で、高いェナンチォ選択性で対応するひ一アミノォキシケトンを製造する。
下記一般式 (2)で表されるケトンに、一般式 (3)で表されるニトロソ化合物を一般式 (4)で表 されるプロリン誘導体の存在下反応させることを特徴とする一般式（1)で表される光学活性ひ― アミノォキシケトン誘導体の製造方法。
【化 1】
Figure imgf000051_0001
[式中、 R1及び R2は、アルキル、アルケニル又はアルキニル基を示す力 R1と R2が一緒になつ て、環を形成してもよい。 R3は、ァリール、ヘテロ環、アルキル、アルケニル又はアルキ-ル基を 示す。 Aは水素原子、アルコキシ基、ァリールォキシ基、ァシルォキシ基又は置換基を有して いてもよいシリルォキシ基を示す。 1
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BROWN P S ET AL: "The Direct and Enantioselective Organocatalytic alpha-Oxidation of Aldehydes", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 125, no. 36, 19 August 2003 (2003-08-19), pages 10808 - 10809, XP002904211 *
HAYASHI Y ET AL: "Direct proline catalyzed asymmetric alpha-aminooxylation of aldhytes", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 44, no. 45, 7 October 2003 (2003-10-07), pages 8293 - 8296, XP004463846 *
MOMIYAMA N ET AL: "Catalytic Enantioselective Synthesis of alpha-Aminooxy and alpha-Hydroxy ketone Using Nitrosobenzene", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 125, no. 20, 2003, pages 6038 - 6039, XP001160188 *
OHTAKE H ET AL: "Regioselective Synthesis of Nitrones by Decarboxylative Oxidation of N-Alkyl-alpha-amino Acids and Application to the Synthesis of 1-Azabicyclic Alkaloids", BULL. CHEM. SOC. JPN., vol. 72, 1999, pages 2737 - 2754, XP002904212 *
See also references of EP1661885A4 *
ZHONG C: "A Facile and rapid Route to Highly Enantiopure 1,2-Diols by Novel Catalytic Asymmetric alpha-Aminoxylation of Aldehydes", ANGEWANDTE CHEMIE, INTERNATIONAL EDITION, vol. 42, no. 35, 12 September 2003 (2003-09-12), pages 4247 - 4250, XP002904213 *

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