WO2005012276A2 - Intermediate products of the synthesis of fluorized inhibitors of aspartic proteases - Google Patents

Intermediate products of the synthesis of fluorized inhibitors of aspartic proteases Download PDF

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Jean-Pierre Begue
Benoît CROUSSE
Guillaume Magueur
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Definitions

  • the present invention relates to intermediates for the synthesis of fluorinated inhibitors of aspartic proteases. their methods of preparation, and their uses in the context of the synthesis of aspartic protease inhibitors.
  • the search for protease inhibitors, in particular aspartic proteases, such as renin and the HIV protease, has grown considerably. Since then, this research has been successful with the role of these protease inhibitors.
  • protease inhibitors Palinavir, Saquinavir, ...) are prepared from a common synthetic intermediate, amino-epoxide 1, which makes it possible to obtain the diaminopropanol motif, the central unit of many inhibitors aspartic proteases.
  • the object of the invention is to provide new compounds for the preparation of new fluorinated inhibitors of aspartic proteases, and in particular of the HIV protease from the trifluoromethylated amino epoxide, or from specific proteases of
  • Plasmodium, plasmepsins, as part of the preparation of antiviral or anti-parasitic drugs is compounds of general formula (I) below
  • R represents H, or a group protecting amino functions, such as:
  • a substituted or unsubstituted phenyl group such as paramethoxy phenyl, or a phenyl group substituted by a group of formula CH (Ph) CH -OCH 3 (R or S).
  • a more particular subject of the invention is the compounds of formula (I) mentioned above, corresponding to the following formulas:
  • the invention also relates to the use of compounds defined above, for the preparation of trifluoromethylated analogs of protease inhibitors, in particular secretase inhibitors, comprising the following motif, the central unit of numerous protease inhibitors:
  • a more particular subject of the invention is the aforementioned use of the compounds defined above, for the preparation of aspartic protease inhibitors: - HIN type viruses, - plasmepsins, which have a crucial role in the digestion of l hemoglobin, the main food source for the parasitic Plasmodium falciparum which causes malaria, said inhibitors being capable of being used respectively in the context of: - the prevention or treatment of AIDS, - the prevention or treatment of malaria .
  • the invention relates more particularly to the above-mentioned use of compounds defined above, for the preparation of inhibitors of aspartic proteases of HIV type viruses, said inhibitors corresponding to the following general formula (A):
  • - A represents a group chosen from the following:
  • B represents a group chosen from the following:
  • the invention more particularly relates to the aforementioned use of compounds defined above, for the preparation: - of the fluorinated derivative of Saquinavir of formula:
  • the invention also relates to the aforementioned use of compounds defined above, for the preparation of plasmepsin inhibitors, described in particular in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter 1998, 8, 2315-2320, such as the inhibitors corresponding to the general formula (A) following:
  • - A represents a group chosen from the following
  • a more particular subject of the invention is the abovementioned use of compounds defined above, for the preparation of the following fluorinated derivatives of plasmepsin inhibitors, described in particular in Chemtracts-organic chemistry 2001, (14), 518-523):
  • the invention also relates to the aforementioned use of compounds defined above, for the preparation of the following fluorinated derivatives of plasmepsin inhibitors of the following general formula, described in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters
  • the invention also relates to the aforementioned use of compounds defined above, for the preparation of secretase inhibitors, for example inhibitors of ⁇ -secretase, described in particular in J. Med. Chem., 2004, 47, 158-164.
  • the subject of the invention is also the process for preparing compounds of formula (II) below:
  • R a , R, and P are as defined above.
  • the compounds of formula (II) must be subjected to a step of opening the epoxide cycle.
  • This step of opening the epoxides can be carried out with various nucleophiles: - Amines:
  • the epoxides can be opened with various amines (primary, secondary), such as for example morpholine or the primary amine (H 2 N (CH 2 ) 2 PhpOMe), at reflux of isopropanol, according to the following reaction scheme:
  • Epoxides can also be opened with carbanions, for example cyanide and vinyl magnesium bromide.
  • the present invention also relates to the intermediates for the synthesis of trifluoromethylated analogs of protease inhibitors, corresponding to the following formula (A ′): in which R and B are as defined above.
  • the invention will be further illustrated by means of the following detailed description of the compounds of the invention.
  • the amino-epoxides of the invention are prepared from trifluoromethylated aldimines. These are first treated with a vinyl magnesium salt, then acetylation on nitrogen in the presence of acetic anhydride.
  • bromine and water are added to the compounds to yield bromhydrin which is transformed into epoxide in the presence of potassium carbonate in methanol or in the presence of potassium terbutylate in THF.
  • the opening reaction is reported with morpholine.
  • the toluene is evaporated.
  • the imine is purified by distillation under reduced pressure
  • the epoxide (5) is dissolved in 10 mL of morpholine. The solution is heated at reflux for 2 hours. After cooling, the excess of morpholine is evaporated and the residue is chromatographed on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate: 7/3) (90%).
  • Bibliographical references De Clercq, E.; Balzarini, J. Il Farmaco 1995, 50, 735-747. Beaulieu, P.; ernic, D. J Or. Chem. 1996, 61, 3635-3645 Raghavan, S.; Yang, Z. and al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2002,

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Abstract

The invention relates to compounds of general formula (I) wherein R represents H or an amine-function protective group such as a benzyl group which is substituted or not, a phenyl group which is substituted or not such as paramethoxy phenyl, or a phenyl group substituted by a group of the formula CH(Ph)CH2-OCH3 (R or S).

Description

INTERMEDIAIRES DE SYNTHESE D'INHIBITEURS FLUORES DE PROTEASES ASPARTIQUESINTERMEDIATES OF SYNTHESIS OF FLUORINATED ASPARTIC PROTEASE INHIBITORS
La présente invention a pour objet des intermédiaires de synthèse d'inhibiteurs fluorés de protéases aspartiques. leurs procédés de préparation, et leurs utilisations dans le cadre de la synthèse d'inhibiteurs de protéases aspartiques. La recherche d'inhibiteurs de protéases en particulier des protéases aspartiques, comme la rénine et la protéase du VIH a connu un important essor. Depuis, ces recherches ont été couronnées de succès avec le rôle de ces inhibiteurs de la protéase deThe present invention relates to intermediates for the synthesis of fluorinated inhibitors of aspartic proteases. their methods of preparation, and their uses in the context of the synthesis of aspartic protease inhibitors. The search for protease inhibitors, in particular aspartic proteases, such as renin and the HIV protease, has grown considerably. Since then, this research has been successful with the role of these protease inhibitors.
HIV dans les trithérapies. La plupart de ces inhibiteurs de la protéase (Palinavir, Saquinavir,...) sont préparés à partir d'un intermédiaire de synthèse commun, l'amino- époxyde 1, qui permet d'obtenir le motif diaminopropanol, unité centrale de nombreux inhibiteurs de protéases aspartiques.HIV in triple therapy. Most of these protease inhibitors (Palinavir, Saquinavir, ...) are prepared from a common synthetic intermediate, amino-epoxide 1, which makes it possible to obtain the diaminopropanol motif, the central unit of many inhibitors aspartic proteases.
Figure imgf000002_0001
Figure imgf000002_0002
diaminopropanol
Figure imgf000002_0001
Figure imgf000002_0002
diaminopropanol
Toutefois, les inhibiteurs de protéases aspartiques connus ont une faible biodisponibilité (faible absorption intestinale et rapide élimination dans le foie). De plus, le développement rapide du phénomène de résistance vis-à-vis des inhibiteurs de protéases est inquiétant et nécessite la préparation de nouveaux inhibiteurs de protéases. Sachant qu'un groupement fluoroalkyle peut modifier grandement le profil pharmacologique d'un médicament, les peptidomimétiques fluorés sont particulièrement intéressants par leur grande résistance au métabolisme oxydatif et protéolytique, l'hydrophobicité accrue, la meilleure biodisponibilité, la modification de la conformation de la chaîne peptidique qu'ils confèrent à la molécule. L'invention a pour but de fournir de nouveaux composés pour la préparation de nouveaux inhibiteurs fluorés de protéases aspartiques, et en particulier de la protéase du HIV à partir de l'amino-époxyde trifluorométhylé, ou de protéases spécifiques deHowever, known aspartic protease inhibitors have low bioavailability (low intestinal absorption and rapid elimination in the liver). In addition, the rapid development of the phenomenon of resistance to protease inhibitors is worrying and requires the preparation of new protease inhibitors. Knowing that a fluoroalkyl group can greatly modify the pharmacological profile of a drug, fluorinated peptidomimetics are particularly interesting by their high resistance to oxidative and proteolytic metabolism, increased hydrophobicity, better bioavailability, modification of the conformation of the chain. peptide that they give to the molecule. The object of the invention is to provide new compounds for the preparation of new fluorinated inhibitors of aspartic proteases, and in particular of the HIV protease from the trifluoromethylated amino epoxide, or from specific proteases of
Plasmodium, les plasmepsines, dans le cadre de la préparation de médicaments antiviraux ou anti -parasitaires. L'invention a pour objet des composés de formule générale (I) suivantePlasmodium, plasmepsins, as part of the preparation of antiviral or anti-parasitic drugs. The subject of the invention is compounds of general formula (I) below
Figure imgf000003_0001
dans laquelle R représente H, ou un groupe protecteur des fonctions aminés, tel que :
Figure imgf000003_0001
in which R represents H, or a group protecting amino functions, such as:
- un groupe benzyle substitué ou non,- a substituted or unsubstituted benzyl group,
- un groupe phényle substitué ou non, tel que le paraméthoxy phényle, ou un groupe phényle substitué par un groupe de formule CH(Ph)CH -OCH3 (R ou S). L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) susmentionnée, correspondants aux formules suivantes :- A substituted or unsubstituted phenyl group, such as paramethoxy phenyl, or a phenyl group substituted by a group of formula CH (Ph) CH -OCH 3 (R or S). A more particular subject of the invention is the compounds of formula (I) mentioned above, corresponding to the following formulas:
Figure imgf000003_0002
L'invention concerne également l'utilisation de composés définis ci-dessus, pour la préparation d'analogues trifluorométhylés d'inhibiteurs de protéases, notamment d'inhibiteurs de secrétases, comprenant le motif suivant, unité centrale de nombreux inhibiteurs de protéases :
Figure imgf000003_0003
Figure imgf000003_0002
The invention also relates to the use of compounds defined above, for the preparation of trifluoromethylated analogs of protease inhibitors, in particular secretase inhibitors, comprising the following motif, the central unit of numerous protease inhibitors:
Figure imgf000003_0003
L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation susmentionnée de composés définis ci-dessus, pour la préparation d'inhibiteurs de protéases aspartiques : - des virus de type HIN, - des plasmepsines, qui ont un rôle crucial dans la digestion de l'hémoglobine, la principale source de nourriture pour le Plasmodium falciparum parasite qui cause la malaria, lesdits inhibiteurs étant susceptibles d'être utilisés respectivement dans le cadre : - de la prévention ou du traitement du SIDA, - de la prévention ou du traitement du paludisme. L'invention concerne plus particulièrement l'utilisation susmentionnée de composés définis ci-dessus, pour la préparation d'inhibiteurs de protéases aspartiques des virus de type HIV, lesdits inhibiteurs répondant à la formule générale (A) suivante :A more particular subject of the invention is the aforementioned use of the compounds defined above, for the preparation of aspartic protease inhibitors: - HIN type viruses, - plasmepsins, which have a crucial role in the digestion of l hemoglobin, the main food source for the parasitic Plasmodium falciparum which causes malaria, said inhibitors being capable of being used respectively in the context of: - the prevention or treatment of AIDS, - the prevention or treatment of malaria . The invention relates more particularly to the above-mentioned use of compounds defined above, for the preparation of inhibitors of aspartic proteases of HIV type viruses, said inhibitors corresponding to the following general formula (A):
Figure imgf000004_0001
dans laquelle : - A représente un groupe choisi parmi les suivants :
Figure imgf000004_0001
in which: - A represents a group chosen from the following:
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0003
et B représente un groupe choisi parmi les suivants :
Figure imgf000004_0003
and B represents a group chosen from the following:
Figure imgf000004_0004
Figure imgf000004_0004
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0002
L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation susmentionnée de composés définis ci-dessus, pour la préparation : - du dérivé fluoré du Saquinavir de formule :The invention more particularly relates to the aforementioned use of compounds defined above, for the preparation: - of the fluorinated derivative of Saquinavir of formula:
Figure imgf000005_0003
Figure imgf000005_0003
- du dérivé fluoré du Nelfïnavir de formule :- the fluorine derivative of Nelfinavir of formula:
Figure imgf000005_0004
du dérivé fluoré de l'Amprenavir de formule :
Figure imgf000005_0004
of the fluorinated derivative of Amprenavir of formula:
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
du dérivé fluoré du Ritonavir de formuleof the fluorinated derivative of Ritonavir of formula
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0002
du dérivé fluoré du Lopinavir de formuleof the fluorinated derivative of Lopinavir of formula
Figure imgf000006_0003
Figure imgf000006_0003
du dérivé fluoré du Palinavir de formule :of the fluorinated derivative of Palinavir of formula:
Figure imgf000006_0004
L'invention concerne également l'utilisation susmentionnée de composés définis ci-dessus, pour la préparation d'inhibiteurs de plasmepsines, décrits notamment dans Bioorganic & Médicinal Chemistry Letter 1998, 8, 2315-2320, tels que les inhibiteurs répondant à la formule générale (A) suivante :
Figure imgf000006_0004
The invention also relates to the aforementioned use of compounds defined above, for the preparation of plasmepsin inhibitors, described in particular in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter 1998, 8, 2315-2320, such as the inhibitors corresponding to the general formula (A) following:
Figure imgf000007_0001
dans laquelle : - A représente un groupe choisi parmi les suivants
Figure imgf000007_0001
in which: - A represents a group chosen from the following
Figure imgf000007_0002
et B représente un groupe choisi parmi les suivants
Figure imgf000007_0002
and B represents a group chosen from the following
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000007_0004
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000007_0004
Figure imgf000008_0001
L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation susmentionnée de composés définis ci-dessus, pour la préparation des dérivés fluorés suivants d'inhibiteurs de plasmepsines, décrits notamment dans Chemtracts-organic chemistry 2001, (14), 518-523) :A more particular subject of the invention is the abovementioned use of compounds defined above, for the preparation of the following fluorinated derivatives of plasmepsin inhibitors, described in particular in Chemtracts-organic chemistry 2001, (14), 518-523):
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000009_0001
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Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000010_0001
L'invention concerne également l'utilisation susmentionnée de composés définis ci-dessus, pour la préparation des dérivés fluorés suivants d'inhibiteurs de plasmepsines de formule générale suivante, décrits dans Bioorganic & Médicinal Chemistry Letters
Figure imgf000010_0001
The invention also relates to the aforementioned use of compounds defined above, for the preparation of the following fluorinated derivatives of plasmepsin inhibitors of the following general formula, described in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters
Figure imgf000010_0002
L'invention concerne également l'utilisation susmentionnée de composés définis ci-dessus, pour la préparation d'inhibiteurs de secrétases, par exemple d'inhibiteurs de la β-secrétase, décrits notamment dans J. Med. Chem., 2004, 47, 158-164. L'invention a également pour objet le procédé de préparation de composés de formule (II) suivante :
Figure imgf000010_0002
The invention also relates to the aforementioned use of compounds defined above, for the preparation of secretase inhibitors, for example inhibitors of β-secretase, described in particular in J. Med. Chem., 2004, 47, 158-164. The subject of the invention is also the process for preparing compounds of formula (II) below:
Figure imgf000010_0003
dans laquelle : - Ra représente CF3, ou C2F5 ou CF H, - R est tel que défini ci-dessus, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend : - une étape de traitement du composé de formule (1) suivante :
Figure imgf000010_0003
in which: - R a represents CF 3 , or C 2 F 5 or CF H, - R is as defined above, said process being characterized in that it comprises: - a step of treatment of the compound of formula (1) below:
Figure imgf000011_0001
dans laquelle Ra est tel que défini ci-dessus, et R représente un groupe protecteur des fonctions aminés, tel que défini ci-dessus, avec du vinyle grignard de formule CH2=CH-MgBr, ce qui conduit à l'obtention du composé de formule (2) suivante :
Figure imgf000011_0001
in which R a is as defined above, and R represents a protecting group for the amino functions, as defined above, with vinyl miter of formula CH 2 = CH-MgBr, which leads to obtaining the compound of the following formula (2):
Figure imgf000011_0002
dans laquelle Ra et R sont tels que définis ci-dessus, - une étape de protection de l'azote du composé susmentionné de formule (2), notamment par réaction avec l'anhydride acétique ce qui conduit à l'obtention du composé de formule (3) suivante :
Figure imgf000011_0003
O) dans laquelle Ra et R sont tels que définis ci-dessus, et P représente un groupe protecteur des aminés tel que COCH3, - le traitement du composé susmentionné de formule (3) avec du brome, puis avec de l'eau, ce qui conduit à la bromhydrine correspondante de formule (4) suivante :
Figure imgf000011_0002
in which R a and R are as defined above, a step for protecting the nitrogen of the aforementioned compound of formula (2), in particular by reaction with acetic anhydride which leads to the obtaining of the compound of following formula (3):
Figure imgf000011_0003
O) in which R a and R are as defined above, and P represents an amino protecting group such as COCH 3 , - the treatment of the above-mentioned compound of formula (3) with bromine, then with water , which leads to the corresponding hydrobromine of formula (4) below:
Figure imgf000011_0004
dans laquelle Ra, R, et P sont tels que définis ci-dessus, - le traitement du composé susmentionné de formule (4) avec une base, telle que le terbutylate de potassium dans le THF ou le carbonate de potassium dans le méthanol, ou la soude dans l'eau, conduit à l'époxyde correspondant de formule (5) suivante :
Figure imgf000011_0004
in which R a , R and P are as defined above, - the treatment of the above-mentioned compound of formula (4) with a base, such as potassium terbutylate in THF or potassium carbonate in methanol, or sodium hydroxide in water, leads to the corresponding epoxide of formula (5) below:
Figure imgf000011_0005
dans laquelle Ra, et R sont tels que définis ci-dessus, - le cas échéant, le traitement du composé susmentionné de formule (5) avec du Pd sur charbon et de l'hydrogène afin d'enlever la fonction benzyle et méthyle phénylglycinol, ou avec du CAN pour enlever le groupe paraméthoxyphényle, ce qui conduit au composé de formule (6) suivante :
Figure imgf000011_0005
in which R a , and R are as defined above, - If necessary, the treatment of the above-mentioned compound of formula (5) with Pd on carbon and hydrogen in order to remove the benzyl and methyl phenylglycinol function, or with CAN to remove the paramethoxyphenyl group, which leads to compound of the following formula (6):
Figure imgf000012_0001
dans laquelle Ra est tel que défini ci-dessus. L'invention a également pour objet les intermédiaires de synthèse susmentionnés des composés de formule (II), répondant aux formules suivantes :
Figure imgf000012_0001
in which R a is as defined above. The subject of the invention is also the above-mentioned synthesis intermediates of the compounds of formula (II), corresponding to the following formulas:
Figure imgf000012_0002
(2) (3) (4) dans lesquelles Ra, R, et P sont tels que définis ci-dessus. Dans le cadre de la préparation d'analogues trifluorométhylés d'inhibiteurs de protéases à partir des époxydes de formule (II) selon l'invention, les composés de formule (II) doivent être soumis à une étape d'ouverture du cycle époxyde. Cette étape d'ouverture des époxydes peut être effectuée avec divers nucléophiles : - Aminés : Les époxydes peuvent être ouverts avec diverses aminés (primaires, secondaires), comme par exemple la morpholine ou l'aminé primaire (H2N(CH2)2PhpOMe), à reflux de l'isopropanol, selon le schéma réactionnel suivant :
Figure imgf000012_0002
(2) (3) (4) in which R a , R, and P are as defined above. In the context of the preparation of trifluoromethylated analogs of protease inhibitors from the epoxides of formula (II) according to the invention, the compounds of formula (II) must be subjected to a step of opening the epoxide cycle. This step of opening the epoxides can be carried out with various nucleophiles: - Amines: The epoxides can be opened with various amines (primary, secondary), such as for example morpholine or the primary amine (H 2 N (CH 2 ) 2 PhpOMe), at reflux of isopropanol, according to the following reaction scheme:
Figure imgf000012_0003
R = Bn (86%), (R) Ph(CH)CH2O e (50%) Ainsi, dans le cadre de la synthèse de l'analogue fluoré du Saquinavir, l'époxyde trifluorométhylé est ouvert avec l'aminé A (voir formule ci-dessous), puis le composé d'ouverture est débenzylé pour conduire à l'aminé libre. Cette dernière est ensuite greffée avec diverses fonctions (RCOCl, RCOOH, acides aminés...) pour conduire à des amides présents dans les inhibiteurs connus. Cette voie de synthèse permet de réaliser une librairie d'inhibiteurs.
Figure imgf000012_0003
R = Bn (86%), (R) Ph (CH) CH 2 O e (50%) Thus, in the context of the synthesis of the fluorinated analog of Saquinavir, the trifluoromethylated epoxide is opened with the amine A (see formula below), then the opening compound is debenzylated to lead to the free amine . The latter is then grafted with various functions (RCOCl, RCOOH, amino acids ...) to lead to amides present in known inhibitors. This synthetic route makes it possible to produce a library of inhibitors.
Figure imgf000013_0001
couplage avec divers motifs - Thiols : L'ouverture des époxydes est possible avec des thiols à reflux de l'hexafluoroisopropanol, par exemple avec le thiophénol :
Figure imgf000013_0001
coupling with various patterns - Thiols: The opening of epoxides is possible with thiols at reflux of hexafluoroisopropanol, for example with thiophenol:
Figure imgf000013_0002
- Carbanions : Les époxydes peuvent également être ouverts avec des carbanions, par exemple le cyanure et le bromure de vinyl magnésium.
Figure imgf000013_0002
- Carbanions: Epoxides can also be opened with carbanions, for example cyanide and vinyl magnesium bromide.
Figure imgf000013_0003
R = (R) Ph(CH)CH2O e (58%) La présente invention concerne également les intermédiaires de synthèse d'analogues trifluorométhylés d'inhibiteurs de protéases, répondant à la formule (A') suivante :
Figure imgf000014_0001
dans laquelle R et B sont tels que définis ci-dessus. L'invention sera davantage illustrée à l'aide de la description détaillée qui suit des composés de l'invention. Les amino-époxydes de l'invention sont préparés à partir d'aldimines trifluorométhylées. Celles-ci sont tout d'abord traitées avec un sel de vinylmagnésium, puis acétylation sur l'azote en présence d'anhydride acétique. Ensuite le brome et l'eau sont additionnés sur les composés pour conduire à la bromhydrine qui est Ixanformée en époxyde en présence de carbonate de potassium dans le méthanol ou en présence de terbutylate de potassium dans le THF. Comme exemple en dérivé du diaminohydroxy propane, la réaction d'ouverture est reportée avec la morpholine.
Figure imgf000013_0003
R = (R) Ph (CH) CH 2 O e (58%) The present invention also relates to the intermediates for the synthesis of trifluoromethylated analogs of protease inhibitors, corresponding to the following formula (A ′):
Figure imgf000014_0001
in which R and B are as defined above. The invention will be further illustrated by means of the following detailed description of the compounds of the invention. The amino-epoxides of the invention are prepared from trifluoromethylated aldimines. These are first treated with a vinyl magnesium salt, then acetylation on nitrogen in the presence of acetic anhydride. Then bromine and water are added to the compounds to yield bromhydrin which is transformed into epoxide in the presence of potassium carbonate in methanol or in the presence of potassium terbutylate in THF. As an example derived from diaminohydroxy propane, the opening reaction is reported with morpholine.
I - Synthèse de la benzyl-(2,2,2-triflιιoro-éthylidène)-amine (1) ; 1. Mode opératoire : Dans 100 mL de toluène, on ajoute la benzylamine (11,46 g ; 0,107 mmol ; 1 éq) et le fluoral (14,89 g ; 0,128 mmol ; 1,2 éq ), puis une quantité catalytique (5%) d'APTS est ajoutée. Le milieu est chauffé à reflux avec un montage de Dean-Starck pendant 2h.I - Synthesis of benzyl- (2,2,2-triflιιoro-ethylidene) -amine (1); 1. Procedure: Benzylamine (11.46 g; 0.107 mmol; 1 eq) and fluorine (14.89 g; 0.128 mmol; 1.2 eq) are added to 100 mL of toluene, followed by a catalytic amount ( 5%) of APTS is added. The medium is heated to reflux with a Dean-Starck assembly for 2 hours.
Le toluène est évaporé. L'imine est purifiée par une distillation sous pression réduiteThe toluene is evaporated. The imine is purified by distillation under reduced pressure
(T°éb=58°C sous 1.5 mm de Hg). 2. Résultats : Rendement 86%(T ° eb = 58 ° C under 1.5 mm of Hg). 2. Results: 86% yield
Figure imgf000014_0002
1H RMN (CDC13, 200 MHz) δ 7,70 (m, 1H) ; 7,30 (m, 5H) ; 4,90 (s, 2H). 19F RMN (CDCI3, 188 MHz) δ -71,1 (m). II - Synthèse de la iV-benzyl-iV-Fl-ftrifluorométhvDprop^-énvnamine (2) : 1. Mode opératoire : A une solution d'imine (1) (5 g ; 26,7 mmol ; léq) dissoute dans 60 mL d'éther éthylique anhydre, est additionné goutte à goutte le bromure de vinyle magnésium (N=34,7 mL ; n=34,7 mmol ; lmol/LTHF ; 1,3 éq) à 0°C. Après 2h, la réaction est hydrolysée par une solution de ΝH C1 (20 mL) et extraite par Et2O (3 x 10 mL). Les phases organiques sont séchées sur MgSO , filtrées (sur célite), puis l'éther est évaporé (évaporateur rotatif). L'aminé (2) purifiée par chromatographie sur gel de silice (Et2O/EP : 1 :9) est obtenue avec un rendement de 93% (5,34 g).
Figure imgf000014_0002
1H NMR (CDC1 3 , 200 MHz) δ 7.70 (m, 1H); 7.30 (m, 5H); 4.90 (s, 2H). 19 F NMR (CDCI 3 , 188 MHz) δ -71.1 (m). II - Synthesis of iV-benzyl-iV-Fl-ftrifluorométhvDprop ^ -énvnamine (2): 1. Procedure: To an imine solution (1) (5 g; 26.7 mmol; leq) dissolved in 60 mL anhydrous ethyl ether, vinyl magnesium bromide (N = 34.7 mL; n = 34.7 mmol; lmol / L TH F; 1.3 eq) is added dropwise at 0 ° C. After 2 hours, the reaction is hydrolyzed with a solution of ΝH C1 (20 mL) and extracted with Et 2 O (3 x 10 mL). The organic phases are dried over MgSO, filtered (on celite), then the ether is evaporated (rotary evaporator). The amine (2) purified by chromatography on silica gel (Et 2 O / EP: 1: 9) is obtained with a yield of 93% (5.34 g).
2. Résultats : Rendement2. Results: Yield
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0001
1H δ (ppm) 7,35 (5H ; m ; Harom) ; 5,75 (1H ; ddd ; H2 ; J H2-H3=7,4 Hz, JH2-Hi=10,7 Hz ; JH2-Hi=17,7 Hz) ; 5,45 (1H ; d ; H, ; JHd-Hc=10,7 Hz) ; 5,35 (1H ; d ; H, ; JH1- H2=17,6 Hz ; JHι-H3=3.3 Hz) ; 3,85 (2H ; m ; CH2) ; 3,55 (1H ; m ; H3) ; 1,5 (1H ; s ;1H δ (ppm) 7.35 (5H; m; Harom); 5.75 (1H; ddd; H 2 ; J H2 - H3 = 7.4 Hz, J H2 - H i = 10.7 Hz; J H2 - H i = 17.7 Hz); 5.45 (1H; d; H ,; J Hd - Hc = 10.7 Hz); 5.35 (1H; d; H ,; J H1 - H2 = 17.6 Hz; J H ι- H3 = 3.3 Hz); 3.85 (2H; m; CH 2 ); 3.55 (1H; m; H 3 ); 1.5 (1H; s;
NH). 13C δ ppm 139,2 ; 130,7 ; 128,5 ; 128,1 ; 126,2 ; 123,0 ; 121,3 ; 61,7 ; 50,7.NH). 13 C δ ppm 139.2; 130.7; 128.5; 128.1; 126.2; 123.0; 121.3; 61.7; 50.7.
Des essais supplémentaires ont été effectués et les résultats suivants ont été trouvés : 1H RMN (CDC13, 200 MHz) δ 7,33 (m, 5H) ; 5,75 (ddd, j = 17,5 ; 10,6 ; 7,5 Hz ; 1H) ; 5,45 (d, J = 10,6 Hz, 1H) ; 5,41 (d, j = 17,5 Hz, 1H) ; 3,98 (d, JA.B = 13,4 Hz, 1H) ; 3,85 (d, JA-B = 13,4 Hz, 1H) ; 3,62 (quint,, J = 7,5 Hz, 1H) ; 1,63 (s, 1H). 13C RMN (CDCI3, 50 MHz) δ 139,2 ; 130,7 ; 128,5 ; 128,1 ; 127,6 (q, lJc.F = 241,6 Hz) ; 127,3 ; 122,7 ; 61,7 (q, 2JC-F= 28,6 Hz) ; 50,7. 19F RMN (CDCI3, 188 MHz) δ -75,3 (d, J = 6,9 Hz). HI - Synthèse de la N-ben- l-N-[l-(trifluorométhyI)prop-2-ényl1acétamide (3) : 1. Mode opératoire : L'aminé (2) (2,10 g ; 9,73 mmol ; 1 éq) est introduite dans 10 mL d'anhydride acétique (utilisé comme solvant et réactif). Ce mélange est porté à reflux pendant 2 heures. Le solvant est évaporé (évaporateur rotatif). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (Ether de pétrole/ AcOEt : 9 :1).Additional tests were carried out and the following results were found: 1H NMR (CDC1 3 , 200 MHz) δ 7.33 (m, 5H); 5.75 (ddd, j = 17.5; 10.6; 7.5 Hz; 1H); 5.45 (d, J = 10.6 Hz, 1H); 5.41 (d, j = 17.5 Hz, 1H); 3.98 (d, J A. B = 13.4 Hz, 1H); 3.85 (d, J A -B = 13.4 Hz, 1H); 3.62 (quint ,, J = 7.5 Hz, 1H); 1.63 (s, 1H). 13 C NMR (CDCI 3 , 50 MHz) δ 139.2; 130.7; 128.5; 128.1; 127.6 (q, l J v . F = 241.6 Hz); 127.3; 122.7; 61.7 (q, 2 J C - F = 28.6 Hz); 50.7. 19 F NMR (CDCI3, 188 MHz) δ -75.3 (d, J = 6.9 Hz). HI - Synthesis of N-ben- lN- [l- (trifluoromethyI) prop-2-enyl1acetamide (3): 1. Procedure: Amine (2) (2.10 g; 9.73 mmol; 1 eq ) is introduced into 10 ml of acetic anhydride (used as solvent and reagent). This mixture is brought to reflux for 2 hours. The solvent is evaporated (rotary evaporator). The product is purified by chromatography on silica gel (petroleum ether / AcOEt: 9: 1).
2. Résultats : Rendement 85%2. Results: 85% yield
Figure imgf000016_0001
19F δ (ppm) -72,0 ppm (d ; Jv.m= .3 Hz).
Figure imgf000016_0001
19 F δ (ppm) -72.0 ppm (d; J v . M = .3 Hz).
1H δ (ppm) 7,30 (5H ; m ; HArom) ; 6,0 (IH ; m ; H3 ) ; 5,80 (IH ; dq ; H2 ; JH2-Hf=7,6 Hz, JH2-Hi=10,2 Hz, JH2-Hi=16,6 Hz) ; 5,55 (IH ; d ; Hi ; Jm-H2=16,6 Hz) ; 5,45 (IH ; d ; H! ; JHι-H2=10,2 Hz) ; 4,70 (2H ; s ; CH2) ; 2,0 (3H ; s ; CH3).1H δ (ppm) 7.30 (5H; m; HArom); 6.0 (1H; m; H 3 ); 5.80 (IH; dq; H 2 ; J H2 - Hf = 7.6 Hz, J H2 - H i = 10.2 Hz, J H2 - H i = 16.6 Hz); 5.55 (1H; d; Hi; Jm- H2 = 16.6 Hz); 5.45 (IH, d, H;! J H ι- H2 = 10.2 Hz); 4.70 (2H; s; CH 2 ); 2.0 (3H; s; CH 3 ).
13C δ ppm 172,5 ; 137,0 ; 128,6 ; 127,2 ; 126,8 ; 125,5 ; 124,6 ; 124,0 ; 56,2 ; 48,7 ; 21,7. Des essais supplémentaires ont été effectués et les résultats suivants ont été trouvés : 1H RMN (CDC13, 200 MHz) δ 7,11 (m, 5H) ; 5,85 (quint,, J = 8,1 Hz, IH) ; 5,65 (ddd, J = 16,5, 10,2, 8,1 Hz, IH) ; 5,39 (d, J = 16,5 Hz, IH) ; 5,29 (d, j = 10,2 Hz, IH) ; 4,50 (s, 2H) ; 1,88 (s, 3H). 13C RMN (CDCI3, 50 MHz) δ 172,4 ; 137,0 ; 128,6 ; 127,2 ; 126,8 ; 125,6 ; 124,6 (q, .!. = 282,0 Hz) ; 124,1 ; 56,2 (q, 2JC-F = 30,5 Hz) ; 48,7 ; 21,7. 19F RMN (CDCI3, 188 MHz) δ -72,0 (d, J = 8,2 Hz). Analyse calculée pour d3H14F3NO : C, 60,70 ; H, 5,49 ; N, 5,44. Analyse trouvée : C, 60,57 ; H, 5,50 ; , 5,32. IN - Synthèse du iV-Benzyl-N-O-bromo^-hydroxy-l-trifluorométhyl-propyl)- acétamide (4) : 1. Mode opératoire : On dilue l'aminé (3) (274mg ; léq ; 1 mmol) dans un ballon de 50 mL sous argon contenant 4 mL de dichlorométhane (solvant). On place le ballon à 0°C pour l'ajout de 13 C δ ppm 172.5; 137.0; 128.6; 127.2; 126.8; 125.5; 124.6; 124.0; 56.2; 48.7; 21.7. Additional tests were carried out and the following results were found: 1H NMR (CDC1 3 , 200 MHz) δ 7.11 (m, 5H); 5.85 (quint ,, J = 8.1 Hz, 1H); 5.65 (ddd, J = 16.5, 10.2, 8.1 Hz, 1H); 5.39 (d, J = 16.5 Hz, 1H); 5.29 (d, j = 10.2 Hz, 1H); 4.50 (s, 2H); 1.88 (s, 3H). 13 C NMR (CDCI 3 , 50 MHz) δ 172.4; 137.0; 128.6; 127.2; 126.8; 125.6; 124.6 (q,. ! . = 282.0 Hz); 124.1; 56.2 (q, 2 J C -F = 30.5 Hz); 48.7; 21.7. 19 F NMR (CDCI 3 , 188 MHz) δ -72.0 (d, J = 8.2 Hz). Analysis calculated for d 3 H 14 F 3 NO: C, 60.70; H, 5.49; N, 5.44. Analysis found: C, 60.57; H, 5.50; , 5.32. IN - Synthesis of iV-Benzyl-NO-bromo ^ -hydroxy-1-trifluoromethyl-propyl) - acetamide (4): 1. Procedure: The amine (3) is diluted (274 mg; leq; 1 mmol) in a 50 mL flask under argon containing 4 mL of dichloromethane (solvent). The flask is placed at 0 ° C. for the addition of
Br2 (1 mol/L ; 2,3 éq ; 2,3 mmol ; 2,3 ml) goutte à goutte. On suit l'évolution de la réaction (durée = 4h) par CPG. On procède ensuite à deux lavages successifs : tout d'abord, on lave la solution avec une solution de ΝaHSO3 afin d'éliminer le brome restant dans la solution (extraction par CH2C1 ), puis on lave à nouveau la phase organique avec une solution de NaHCO3 pour neutraliser le HBr (extraction parBr 2 (1 mol / L; 2.3 eq; 2.3 mmol; 2.3 ml) drop by drop. The evolution of the reaction is followed (duration = 4 h) by CPG. Two successive washings are then carried out: first, the solution is washed with a solution of ΝaHSO 3 in order to remove the bromine remaining in the solution (extraction with CH 2 C1), then the organic phase is again washed with NaHCO 3 solution to neutralize HBr (extraction by
CH2CL2). Enfin, on sèche la phase organique sur MgSO4, et on concentre notre produit en évaporant le CH2C1 (évaporateur rotatif). La phase organique est séchée sur MgSO4, le solvant est évaporé puis le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle : 9/1) pour conduire à la bromhydrine (94%).CH 2 CL 2 ). Finally, the organic phase is dried over MgSO 4 , and our product is concentrated by evaporating the CH 2 C1 (rotary evaporator). The organic phase is dried over MgSO 4 , the solvent is evaporated and then the residue is purified by chromatography on a silica column (petroleum ether / ethyl acetate: 9/1) to yield bromhydrin (94%).
2. Résultats : Rendement (brut)2. Results: Yield (gross)
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0001
19F δ (ppm) -71,5 ppm (d, JF-Hd =7.6 Hz). 19 F δ (ppm) -71.5 ppm (d, J F - Hd = 7.6 Hz).
1H δ (ppm) 7,35 (5H ; m ; HArom) ; 5,35 (IH ; dt ; H2 ; JH2-m=5,2 Hz ; JH2-H3=5,4 Hz) ; 4,15 (IH ; d ; CH2 , J4B=13,OHz) ; 3,85 (IH ; d ; CH2, J^=13,0Hz) ; 3,60 (IH ; m ; H3) ;1H δ (ppm) 7.35 (5H; m; HArom); 5.35 (1 H; dt; H 2 ; J H2 -m = 5.2 Hz; J H2 - H3 = 5.4 Hz); 4.15 (1H; d; CH 2 , J 4B = 13, OHz); 3.85 (1H; d; CH 2 , J ^ = 13.0 Hz); 3.60 (1H; m; H 3 );
3,60 (IH ; m ; Hi) ; 3,45 (IH ; m ; Hi ; Jm-H2=5,4 Hz ; 2.0 (3H ; s ; CH3).3.60 (1H; m; Hi); 3.45 (1H; m; Hi; Jm- H2 = 5.4 Hz; 2.0 (3H; s; CH 3 ).
13C δ ppm 169,0 ; 139,1 ; 128,5 ; 127,5 ; 124,5 ; 70,5 ; 57,5 ; 52,0 ; 28,5 ; 20,5. Des essais supplémentaires ont été effectués et les résultats suivants ont été trouvés : 1H RMN (CDC13, 200 MHz) δ 7,24 (m, 5H) ; 5,35 (ddd, j = 8,6, 5,4, 3,9, Hz, 13 C δ ppm 169.0; 139.1; 128.5; 127.5; 124.5; 70.5; 57.5; 52.0; 28.5; 20.5. Additional tests were carried out and the following results were found: 1H NMR (CDC1 3 , 200 MHz) δ 7.24 (m, 5H); 5.35 (ddd, j = 8.6, 5.4, 3.9, Hz,
IH) ; 4,15 (d, JA-B = 12,9 Hz, IH) ; 3,87 (d, JA-B = 12,9 Hz, IH) ; 3,59 (m, 2H) ; 3,44IH); 4.15 (d, J A -B = 12.9 Hz, 1H); 3.87 (d, J A -B = 12.9 Hz, 1H); 3.59 (m, 2H); 3.44
(m, IH) ; 2,05 (s, 3H). 13C RMN (CDC13, 50 MHz) δ 169,0 ;139,0 ; 128,5 ; 127,5 ; 119,0 (q, ^C-F = 296,4 Hz) ; 70,4 ; 57,6 (q, 2JC-F = 26,8 Hz) ; 52,0 ; 28,5 ; 20,5. 19F RMN (CDC13, 188 MHz) δ -71,5 (d, J = 7,2 Hz). N - Synthèse de la Ν-Benzyl-Ν-(2,2,2-trifluoro-l-oxiranyl-éthyl)-amine (5) : 1. Mode opératoire : La bromhydrine (4) (583 mg ; 1,64 mmol ; léq) est dissoute dans 10 mL de THF anhydre. Ensuite, on introduit le tBuOK (369 mg ; 3,30 mmol ; 2,2 éq) à 0°C. Après une heure de réaction, la réaction est hydrolysée par une solution de NH4C1 et extraite par Et O. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4, filtrées sur célite, puis l'éther est évaporé (évaporateur rotatif). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (Ether de petrole/Et2O : 8/2).(m, 1H); 2.05 (s, 3H). 13 C NMR (CDC1 3 , 50 MHz) δ 169.0; 139.0; 128.5; 127.5; 119.0 (q, ^ C - F = 296.4 Hz); 70.4; 57.6 (q, 2 J C - F = 26.8 Hz); 52.0; 28.5; 20.5. 19 F NMR (CDC1 3 , 188 MHz) δ -71.5 (d, J = 7.2 Hz). N - Synthesis of Ν-Benzyl-Ν- (2,2,2-trifluoro-l-oxiranyl-ethyl) -amine (5): 1. Procedure: Bromhydrin (4) (583 mg; 1.64 mmol ; léq) is dissolved in 10 mL of anhydrous THF. Next, tBuOK (369 mg; 3.30 mmol; 2.2 eq) is introduced at 0 ° C. After one hour of reaction, the reaction is hydrolyzed with a solution of NH 4 C1 and extracted with Et O. The organic phases are dried over MgSO 4 , filtered through celite, then the ether is evaporated (rotary evaporator). The product is purified by chromatography on silica gel (petroleum ether / Et 2 O: 8/2).
2. Résultats, : Rendement (brut)2. Results,: Yield (gross)
19F δ ppm -73,6 ppm (d ;
Figure imgf000018_0001
 19 F δ ppm -73.6 ppm (d;
Figure imgf000018_0001
1H δ ppm 7,35 (5H ; m ; HArom) ; 4,05 (2H ; d ; CH2 ; J^=13,4 H)z ; 3,95 (H ; d ; CH2 ; HZ) ; 3,15 (IH ; m ; H2) ; 3,05 (IH ; m ; H3) ; 2,80 (2H ; m ; Hx).1H δ ppm 7.35 (5H; m; HArom); 4.05 (2H; d; CH 2 ; J ^ = 13.4 H) z; 3.95 (H; d; CH 2 ; HZ); 3.15 (1H; m; H 2 ); 3.05 (1H; m; H 3 ); 2.80 (2H; m; H x ).
13C δ ppm 139,1 ; 128,4 ; 128,1 ; 127,3 ; 123,0 ; 59,3 (30Hz) ; 51,5 ; 49,5 ; 43,5 Des essais supplémentaires ont été effectués et les résultats suivants ont été trouvés : 1H NMR (CDCI3, 200 MHz) δ 7,59 (m, 5H) ; 4,32 (d, JA-B = 13,4 Hz, IH) ; 4,22 (d, JA-B = 13,4 Hz, IH) ; 3,44 (m, IH) ; 3,32 (m, IH) ; 3,06 (m, 2H) ; 2,02 (b s, IH). 13C NMR (CDCI3, 50 MHz) δ 139,1 ; 128,4 ; 128,1 ; 127,3 ; 125,8 (q, 'Jc-F = 287,8 Hz) ; 59,4 (q, 2JC-F= 27,4 Hz) ; 51,5 ; 49,5 ; 43,4. 19F NMR (CDCI3, 188 MHz) δ -73,6 (d, J = 6,9 Hz) Analyse calculée pour CnHι2F3NO : C, 57,14 ; H, 5,23 ; N, 6,06. Analyse trouvée : C, 56,57 ; H, 5,41 ; N, 5,81. NT - Synthèse de la Ν-(4-méthoxyphényl -Ν-.l-(trifluorométhyl)prop-2-énvI} aminé (6) : 1. Mode opératoire . Le mode opératoire pour la synthèse de cette aminé (6) est déjà décrit pour l'aminé (2) (voir paragraphe .11.1) 13 C δ ppm 139.1; 128.4; 128.1; 127.3; 123.0; 59.3 (30Hz); 51.5; 49.5; 43.5 Additional tests were carried out and the following results were found: 1H NMR (CDCI 3 , 200 MHz) δ 7.59 (m, 5H); 4.32 (d, J A - B = 13.4 Hz, 1H); 4.22 (d, J A - B = 13.4 Hz, 1H); 3.44 (m, 1H); 3.32 (m, 1H); 3.06 (m, 2H); 2.02 (bs, 1H). 13 C NMR (CDCI 3 , 50 MHz) δ 139.1; 128.4; 128.1; 127.3; 125.8 (q, 'Jc- F = 287.8 Hz); 59.4 (q, 2 J C - F = 27.4 Hz); 51.5; 49.5; 43.4. 19 F NMR (CDCI 3 , 188 MHz) δ -73.6 (d, J = 6.9 Hz) Analysis calculated for CnHι 2 F 3 NO: C, 57.14; H, 5.23; N, 6.06. Analysis found: C, 56.57; H, 5.41; N, 5.81. NT - Synthesis of Ν- (4-methoxyphenyl -Ν-.l- (trifluoromethyl) prop-2-envI} amino (6): 1. Procedure. The procedure for the synthesis of this amine (6) is already described for the amine (2) (see paragraph .11.1)
2. Résultats2. Results
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0001
1H 6.77 ppm (2H; m; Hc); 6.65 ppm (2H; m; Hb); 5.87 ppm (IH; ddd; Hf;
Figure imgf000019_0002
Jφafl 7.15Hz); 5.48 ppm (IH; d; Hh; Jm-πr 17.65Hz); 5.41 ppm (IH; d; Hg; J^.^ll.lHz); 4.32 ppm (IH; m; He); 3.74 ppm (3H; s; Ha); 3.52 ppm (IH; s; Hd).1H 6.77 ppm (2H; m; H c ); 6.65 ppm (2H; m; H b ); 5.87 ppm (1H; ddd; H f ;
Figure imgf000019_0002
Jφafl 7.15Hz); 5.48 ppm (IH; d; H h ; Jm-πr 17.65Hz); 5.41 ppm (IH; d; H g ; J ^. ^ Ll.lHz); 4.32 ppm (1 H; m; H e ); 3.74 ppm (3H; s; H a ); 3.52 ppm (1 H; s; H d ).
19 'F -75.8 ppm (d, JF.He= .62Ηz).19 'F -75.8 ppm (d, J F. He = .62Ηz).
13 55.4 ppm; 59.5 ppm; 114.9 ppm; 115.6 ppm; 120.4 ppm; 125.4 ppm; 130.2 ppm; 139.8 ppm; 153.2 ppm. Des essais supplémentaires ont été effectués et les résultats suivants ont été trouvés : 1H RMN (CDCI3, 200 MHz) δ 6,80 (m, 2H) ; 6,66 (m, 2H) ; 5,89 (ddd, j ≈ 17,6, 10,3, 5,7 Hz, IH) ; 5,50 (d, j ≈ 17,6 Hz, IH) ; 5,43 (d, J = 10,3 Hz, IH) ; 4,35 (m, IH) ; 3,76 (s, 3H) ; 3,56 (s, IH). 13C RMN (CDCI3, 50 MHz) δ 153,2; 139,8 ; 130,1 ; 125,3 (q, ^C-F ≈ 282,9 Hz) ; 120,4 ; 115,6 ; 114,9 ; 59,5 (q, 2JC-F = 29,6 Hz) ; 55,4. 19F RMN (CDCI3, 188 MHz) δ -75,8 (d, J ≈ 7,2 Hz). Analyse calculée pour CnHι2F3NO : C, 57,14 ; H, 5,23 ; N, 6,06. Analyse trouvée : C, 56,98 ; H, 5,16 ; N, 5,97. VII - Synthèse de la N-(4-Méthoxy-phényl)-N-(l-trifluorométhyl-alIyl)- acétamide (7) : 1. Mode opératoire : Le mode opératoire utilisé pour la synthèse de cette acétamide (7) est le même que pour l'acétamide (3) (voir paragraphe III.1.).13 55.4 ppm; 59.5 ppm; 114.9 ppm; 115.6 ppm; 120.4 ppm; 125.4 ppm; 130.2 ppm; 139.8 ppm; 153.2 ppm. Additional tests were carried out and the following results were found: 1H NMR (CDCI 3 , 200 MHz) δ 6.80 (m, 2H); 6.66 (m, 2H); 5.89 (ddd, j ≈ 17.6, 10.3, 5.7 Hz, 1H); 5.50 (d, j ≈ 17.6 Hz, 1H); 5.43 (d, J = 10.3 Hz, 1H); 4.35 (m, 1H); 3.76 (s, 3H); 3.56 (s, 1H). 13 C NMR (CDCI 3 , 50 MHz) δ 153.2; 139.8; 130.1; 125.3 (q, ^ C -F ≈ 282.9 Hz); 120.4; 115.6; 114.9; 59.5 (q, 2 J C - F = 29.6 Hz); 55.4. 19 F NMR (CDCI 3 , 188 MHz) δ -75.8 (d, J ≈ 7.2 Hz). Analysis calculated for CnHι 2 F 3 NO: C, 57.14; H, 5.23; N, 6.06. Analysis found: C, 56.98; H, 5.16; N, 5.97. VII - Synthesis of N- (4-Methoxy-phenyl) -N- (l-trifluoromethyl-alIyl) - acetamide (7): 1. Procedure: The procedure used for the synthesis of this acetamide (7) is same as for acetamide (3) (see paragraph III.1.).
2. Résultats :2. Results:
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0001
1H 6.92 ppm (4H; m; Hc; Hb); 5.83 ppm (IH; m; He); 5.43 ppm (2H; m; H*; Hs); 5.30 ppm (IH; m; Hf); 3.71 ppm (3H; s; Ha); 1.67 ppm (3H; s; Hd).1H 6.92 ppm (4H; m; H c ; H b ); 5.83 ppm (1 H; m; H e ); 5.43 ppm (2H; m; H *; H s ); 5.30 ppm (1 H; m; H f ); 3.71 ppm (3H; s; H a ); 1.67 ppm (3H; s; H d ).
19F -71.5 ppm (d, JF-He=8.32Hz). 19 F -71.5 ppm (d, J F - He = 8.32Hz).
13C 22.2 ppm; 55.0 ppm; 57.2 ppm; 114.1 ppm; 123.7 ppm; 124.3 ppm; 127.5 ppm; 130.8 ppm; 131.2 ppm; 159.6 ppm; 171.1 ppm. Des essais supplémentaires ont été effectués et les résultats suivants ont été trouvés : 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,20 (bm, 2H) ; 6,90 (bm, 2H) ; 5,97 (quint,, J = 7,9 Hz, IH); 5,56 (m, 2H); 5,45 (m, IH); 3,84 (s, 3H); 1,80 (s, 3H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) δ 171,5 ; 159,8 ; 131,5 ; 131,2 ; 127,8 ; 124,4 (q, 1JC-F= 283,1 Hz) ; 124,1 ; 114,5 ; 57,6 (q, 2JC-F = 31,1 Hz) ; 55,4 ; 22,5. 19F RMN (CDCI3, 188 MHz) δ -71 ,5 (d, J = 8,3 Hz). Analyse calculée pour C13H14F3NO2 : C, 57,14 ; H, 5,16 ; N, 5,13. Analyse trouvée : C, 57,12 ; H, 5,29 ; N, 5,01. 13 C 22.2 ppm; 55.0 ppm; 57.2 ppm; 114.1 ppm; 123.7 ppm; 124.3 ppm; 127.5 ppm; 130.8 ppm; 131.2 ppm; 159.6 ppm; 171.1 ppm. Additional tests were carried out and the following results were found: 1H NMR (CDCI 3 , 400 MHz) δ 7.20 (bm, 2H); 6.90 (bm, 2H); 5.97 (quint ,, J = 7.9 Hz, 1H); 5.56 (m, 2H); 5.45 (m, 1H); 3.84 (s, 3H); 1.80 (s, 3H). 13 C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 171.5; 159.8; 131.5; 131.2; 127.8; 124.4 (q, 1 J C - F = 283.1 Hz); 124.1; 114.5; 57.6 (q, 2 J C - F = 31.1 Hz); 55.4; 22.5. 19 F NMR (CDCI 3 , 188 MHz) δ -71, 5 (d, J = 8.3 Hz). Analysis calculated for C 13 H 14 F 3 NO 2 : C, 57.14; H, 5.16; N, 5.13. Analysis found: C, 57.12; H, 5.29; N, 5.01.
VHI - Synthèse de la N-(3-Bromo-2-hydroxy-l-trifluorométhyl-propyI)-N-(4- méthoxy-phénvD-acétamide (8) : 1. Mode opératoire : Le mode opératoire pour l'obtention de cette bromhydrine (8) est déjà décrit pour la bromhydrine (4) (Noir paragraphe IN.l .). 2. Résultats : Rendement (brut) 95%VHI - Synthesis of N- (3-Bromo-2-hydroxy-1-trifluoromethyl-propyl) -N- (4-methoxy-phenvD-acetamide (8): 1. Procedure: The procedure for obtaining this bromhydrin (8) is already described for bromhydrin (4) (Black paragraph IN.l.). 2. Results: Yield (gross) 95%
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0001
RMN (CDC13)NMR (CDC1 3 )
1H 6.71 ppm (4H; m; Hc; Hb); 5.42 ppm (IH; ddd; H ; J=1.89Hz; J=5.42Hz; J=8.57Hz); 4.33 ppm (IH; m; He); 3.69 ppm (3H; s; Ha); 3.42 ppm (2H; m; Hh; H1); 2.06 ppm (3H; s; Hd).1H 6.71 ppm (4H; m; H c ; H b ); 5.42 ppm (IH; ddd; H; J = 1.89Hz; J = 5.42Hz; J = 8.57Hz); 4.33 ppm (1 H; m; H e ); 3.69 ppm (3H; s; H a ); 3.42 ppm (2H; m; H h ; H 1 ); 2.06 ppm (3H; s; H d ).
19 F -73.6 ppm (d, JF.He=6.93Hz).19 F -73.6 ppm (d, J F. He = 6.93Hz).
13C 20.5 ppm; 27.9 ppm; 55.5 ppm; 56.2 ppm; 70.1 ppm; 125.0 ppm; 139.5 ppm; 153.5 ppm; 168.9 ppm. Des essais supplémentaires ont été effectués et les résultats suivants ont été trouvés : 1H RMN (CDCI3, 200 MHz) δ 6,77 (m, 4H) ; 5,42 (ddd, J = 8,4, 5,4, 1,8 Hz, IH) ; 4,41 (m, IH) ; 3,69 (s, 3H) ; 3,49 (m, 2H) ; 2,06 (s, 3H). 13C RMN (CDCI3, 50 MHz) δ 168,9 ; 153,5 ; 139,5 ; 125,0 (q, 'JCF ≈ 286,2 Hz) ; 115,6 ; 114,9 ; 70,1 ; 56,2 (q, 2JC.F = 29,0 Hz) ; 55,5 ; 27,9 ; 20,5. 19F RMN (CDCI3, 188 MHz) δ -73,7 (d, J = 7,1 Hz). Analyse calculée pour C13Hi5BrF3N03 : C, 42,18 ; H, 4,08 ; N, 3,78. Analyse trouvée : C, 41,84 ; H, 4,03 ; N, 3,53. 13 C 20.5 ppm; 27.9 ppm; 55.5 ppm; 56.2 ppm; 70.1 ppm; 125.0 ppm; 139.5 ppm; 153.5 ppm; 168.9 ppm. Additional tests were carried out and the following results were found: 1H NMR (CDCI 3 , 200 MHz) δ 6.77 (m, 4H); 5.42 (ddd, J = 8.4, 5.4, 1.8 Hz, 1H); 4.41 (m, 1H); 3.69 (s, 3H); 3.49 (m, 2H); 2.06 (s, 3H). 13 C NMR (CDCI 3 , 50 MHz) δ 168.9; 153.5; 139.5; 125.0 (q, 'J C F ≈ 286.2 Hz); 115.6; 114.9; 70.1; 56.2 (q, 2 J C. F = 29.0 Hz); 55.5; 27.9; 20.5. 19 F NMR (CDCI 3 , 188 MHz) δ -73.7 (d, J = 7.1 Hz). Analysis calculated for C 13 Hi 5 BrF 3 N03: C, 42.18; H, 4.08; N, 3.78. Analysis found: C, 41.84; H, 4.03; N, 3.53.
IX - Synthèse de la N-(4-Méthoxy-phényIVN-(2,2,2-trifluoro-l-oxiranyI- éthyl)-acétamide (9) 1. Mode opératoire : Le mode opératoire pour l'obtention de cette époxyde (9) est déjà décrit pour la époxyde (5) (Noir paragraphe N. 1.). 2. Résultats Rendement 64%IX - Synthesis of N- (4-Methoxy-phenyIVN- (2,2,2-trifluoro-1-oxiranyI- ethyl) -acetamide (9) 1. Procedure: The procedure for obtaining this epoxide ( 9) is already described for epoxy (5) (Black paragraph N. 1.). 2. Results Yield 64%
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0001
RMN (CDC13)NMR (CDC1 3 )
1H 7.31 ppm (4H; m; Hc; Hb); 5.15 ppm (IH; m; He); 4.0 ppm (3H; s; Ha); 3.13 ppm (IH; m; Hf); 3.04 ppm (2H; m; Hs); 1.99 ppm (3H; s; Hd).1H 7.31 ppm (4H; m; H c ; H b ); 5.15 ppm (1 H; m; H e ); 4.0 ppm (3H; s; H a ); 3.13 ppm (1 H; m; H f ); 3.04 ppm (2H; m; H s ); 1.99 ppm (3H; s; H d ).
19 'F -70.1 ppm (d, JF-He=7.63Hz).19 'F -70.1 ppm (d, J F - He = 7.63Hz).
13 22.4 ppm; 46.8 ppm; 47.6 ppm; 55.2 ppm; 58.9 ppm; 114.7 ppm; 120.9 ppm; 126.5 ppm; 130.6 ppm; 131.2 ppm; 159.9 ppm; 172.0 ppm Des essais supplémentaires ont été effectués et les résultats suivants ont été trouvés : 1H RMN (CDCI3, 200 MHz) δ 7,41 (m, 2H) ; 7,11 (m, 2H) ; 5,15 (quint,, J = 8,1 Hz, IH) ; 4,0 (s, 3H) ; 3,13 (m, IH) ; 3,03 (m, 2H) ; 1,99 (s, 3H). 13C RMN (CDCI3, 50 MHz) δ 172,1 ; 159,9 ; 131,2 ; 130,7 ; 123,7 (q, lJ ≈ 283,8 Hz) ; 114,8 ; 58,6 (q, 2JC-F= 29,2 Hz) ; 55,4 ; 47,7 ; 46,9 ; 22,4. 1 F RMN (CDCI3, 188 MHz) δ -70,1 (d, J = 7,6 Hz). Analyse calculée pour Cι3Hi4F3NO3 : C, 53,98 ; H, 4,88 ; N, 4,84. Analyse trouvée : C, 54,36 ; H, 5,38 ; N, 4,47.13 22.4 ppm; 46.8 ppm; 47.6 ppm; 55.2 ppm; 58.9 ppm; 114.7 ppm; 120.9 ppm; 126.5 ppm; 130.6 ppm; 131.2 ppm; 159.9 ppm; 172.0 ppm Additional tests were carried out and the following results were found: 1H NMR (CDCI 3 , 200 MHz) δ 7.41 (m, 2H); 7.11 (m, 2H); 5.15 (quint ,, J = 8.1 Hz, 1H); 4.0 (s, 3H); 3.13 (m, 1H); 3.03 (m, 2H); 1.99 (s, 3H). 13 C NMR (CDCI3, 50 MHz) δ 172.1; 159.9; 131.2; 130.7; 123.7 (q, l J ≈ 283.8 Hz); 114.8; 58.6 (q, 2 J C - F = 29.2 Hz); 55.4; 47.7; 46.9; 22.4. 1 F NMR (CDCI 3 , 188 MHz) δ -70.1 (d, J = 7.6 Hz). Analysis calculated for Cι 3 Hi 4 F 3 NO 3 : C, 53.98; H, 4.88; N, 4.84. Analysis found: C, 54.36; H, 5.38; N, 4.47.
Ce dernier composé est ensuite déprotégé afin d'obtenir le composé de l'invention répondant à la formule suivanteThe latter compound is then deprotected in order to obtain the compound of the invention corresponding to the following formula
Figure imgf000022_0002
X - Synthèse du N-ri-(trifluorométhyl)-2-imino1-N-l-phénylméthoxyéthane (10) : 1. Mode opératoire : Les conditions opératoires pour la synthèse de cette imine chirale sont les mêmes que pour l'imine racémique (1) (voir paragraphe I.I.).
Figure imgf000022_0002
X - Synthesis of N-ri- (trifluoromethyl) -2-imino1-Nl-phenylmethoxyethane (10): 1. Procedure: The operating conditions for the synthesis of this chiral imine are the same as for the racemic imine (1) (see paragraph II).
2. Résultats Rendement 82%2. Results Yield 82%
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0001
RMN (CDCI3)NMR (CDCI3)
XH 7.70 ppm (IH; q; He; JHe.F = 3.5 Hz); 7.35 ppm (5H; m; Ha); 4.55 ppm (IH; t; Hb ; JHb-Hc≈6.6 Hz); 3.65 ppm (2H; d; Hc; J^ =6.9 Hz); 3.35 ppm (3H; s; Hd) 19F -71.9 ppm (d; JF.He=3.5 Hz) Des essais supplémentaires ont été effectués et les résultats suivants ont été trouvés : 1H RMN (CDCI3, 200 MHz) δ 7,70 (q, J = 3,5 Hz, IH) ; 7,35 (m, 5H) ; 4,55 (t, J = 6,6 Hz, IH) ; 3,65 (d, J ≈ 6,9 Hz, 2H) ; 3,35 (s, 3H). 19F RMN (CDCI3, 188 MHz) δ -71,9 (d, J = 3,5 Hz) X H 7.70 ppm (IH; q; H e ; J He . F = 3.5 Hz); 7.35 ppm (5H; m; H a ); 4.55 ppm (IH; t; H b ; J Hb - Hc ≈6.6 Hz); 3.65 ppm (2H; d; H c ; J ^ = 6.9 Hz); 3.35 ppm (3H; s; H d ) 19 F -71.9 ppm (d; J F. He = 3.5 Hz) Additional tests were carried out and the following results were found: 1H NMR (CDCI3, 200 MHz) δ 7 , 70 (q, J = 3.5 Hz, 1H); 7.35 (m, 5H); 4.55 (t, J = 6.6 Hz, 1H); 3.65 (d, J ≈ 6.9 Hz, 2H); 3.35 (s, 3H). 19 F NMR (CDCI 3 , 188 MHz) δ -71.9 (d, J = 3.5 Hz)
XI - Synthèse du N-f(lRV2-méthoxy-l-phényléthvn-N-r(lR)-l-(trifluorométhyn prop-2-ényll aminé (11) : 1. Mode opératoire : Le mode opératoire pour la synthèse de cette aminé (11) est déjà décrit pour de 1 ' aminé (2) (voir paragraphe IL 1 ) .XI - Synthesis of Nf (lRV2-methoxy-1-phenylethvn-Nr (lR) -l- (trifluoromethyn prop-2-enyll amino (11): 1. Procedure: The procedure for the synthesis of this amine (11) is already described for amine (2) (see paragraph IL 1).
2. Résultats2. Results
Figure imgf000023_0002
RMN (CDC13)
Figure imgf000023_0002
NMR (CDC1 3 )
1H 7.40 ppm (5 H; m; Ha); 5.70 ppm (IH; m; He; JHe-F = 8.1 Hz; JHe. HS≈173 Hz); 5.40 ppm (IH; d; Hf; JH/-ffe=9.8 Hz); 5.20 ppm (IH; d; Hg; JHs-He= 7.3 Hz); 4.00 ppm (IH; t; Hb; Jm-Hc=5.5 Hz); 4.00 ppm (IH; d ; Hb ; , C=5.5 Hz) ; 3.40 ppm (IH ; m; Hh) ; 3.40 ppm (IH , m ; Hc) ; 3.35 ppm (3H ; s; Hd)1H 7.40 ppm (5H; m; H a ); 5.70 ppm (IH; m; H e ; J He - F = 8.1 Hz; J He . HS ≈173 Hz); 5.40 ppm (IH; d; H f ; J H / - ffe = 9.8 Hz); 5.20 ppm (IH; d; H g ; J Hs - He = 7.3 Hz); 4.00 ppm (IH; t; Hb; Jm- Hc = 5.5 Hz); 4.00 ppm (IH; d; Hb;, C = 5.5 Hz); 3.40 ppm (1 H; m; H h) ; 3.40 ppm (1H, m; H c ); 3.35 ppm (3H; s; H d )
19 'F -75.8 ppm (d ; JF.Hh = . Hz) Des essais supplémentaires ont été effectués et les résultats suivants ont été trouvés : [α]D 20 -51 (c = l, MeOH). 1H RMN (CDCi3, 400 MHz) δ 7,40 (m, 5H) ; 5,72 (ddd, J= 17,1, 10,2, 8,0 Hz, IH) ; 5,46 (d, J= 10,2 Hz, IH) ; 5,27 (d, J= 17,1 Hz, IH) ; 4,03 (dd, J= 8,6, 4,8 Hz, IH) ; 3,45 (s, 3H) ; 3,44 (m, 2H) ; 3,35 (quint,, J= 8 Hz, IH) ; 2,30 (s, IH). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) δ 139,1 ; 130,5 ; 128,6 ; 127,9 (2C) ; 125,0 (q, lJc.v = 280,0 Hz) ; 121,0 ; 77,5 ; 59,7 (q, 2JC.F= 29,2 Hz) ; 58,9 ; 58,7. 19F RMN (CDC13, 188 MHz) δ -75,8 (d, J= 7,6 Hz). Analyse calculée pour C13Hι6F3NO : C, 60,22 ; H, 6,22 ; N, 5,40. Analyse trouvée : C, 60,14 ; H, 6,18 ; N, 5,31.19 'F -75.8 ppm (d; J F. Hh = . Hz) Additional tests were carried out and the following results were found: [α] D 20 -51 (c = 1, MeOH). 1H NMR (CDCi 3 , 400 MHz) δ 7.40 (m, 5H); 5.72 (ddd, J = 17.1, 10.2, 8.0 Hz, 1H); 5.46 (d, J = 10.2 Hz, 1H); 5.27 (d, J = 17.1 Hz, 1H); 4.03 (dd, J = 8.6, 4.8 Hz, 1H); 3.45 (s, 3H); 3.44 (m, 2H); 3.35 (quint ,, J = 8 Hz, 1 H); 2.30 (s, 1H). 13 C NMR (CDCI 3 , 100 MHz) δ 139.1; 130.5; 128.6; 127.9 (2C); 125.0 (q, l J c . V = 280.0 Hz); 121.0; 77.5; 59.7 (q, 2 J C. F = 29.2 Hz); 58.9; 58.7. 19 F NMR (CDC1 3 , 188 MHz) δ -75.8 (d, J = 7.6 Hz). Analysis calculated for C 13 Hι 6 F 3 NO: C, 60.22; H, 6.22; N, 5.40. Analysis found: C, 60.14; H, 6.18; N, 5.31.
XH - Synthèse duN-r(lR)-2-méthoxy-l-phényléthvn-N-r(lRVl-(trifluorométhyn prop-2-ényl] acétamide (12) : 1. Mode opératoire : Le mode opératoire utilisé pour la synthèse de cette acétamide (12) est le même que pour l'acétamide (3) (voir paragraphe III.1.) mais il faut ajouter un acide de Lewis en quantité catalytique (0,1 éq), par exemple Sc(CF3SO3)3 ou Yb(OTf)3 ou InCl3.XH - Synthesis of N-r (lR) -2-methoxy-1-phenylethvn-Nr (lRVl- (trifluoromethyn prop-2-enyl] acetamide (12)): 1. Procedure: The procedure used for the synthesis of this acetamide (12) is the same as for acetamide (3) (see paragraph III.1.) But it is necessary to add a Lewis acid in catalytic amount (0.1 eq), for example Sc (CF 3 SO 3 ) 3 or Yb (OTf) 3 or InCl 3 .
2. Résultats2. Results
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1H 7.24 ppm (5H; m; Ha); 5.93 ppm (IH ; m ; Hh); 5.17 ppm (IH; m ; Hb); 4.90 ppm (2H; m; Hg; Hf); 4.0 ppm (2H; m; Hc); 3.31 ppm (3H; s; Hd); 2.03 ppm (3H; s; H1) 19F -70.2 ppm Des essais supplémentaires ont été effectués et les résultats suivants ont été trouvés : [α]D 20 +34 (c = 1, MeOH). 1HRMN ([D]DMSO, 400 MHz, 117°C) δ 7,3 (m, 5H) ; 6,04 (ddd, J= 17,0, 10,1, 8,0 Hz, IH) ; 5,2 (d, J≈ 10,1 Hz, IH) ; 5,05 (d, J= 17,0 Hz, IH) ; 4,95 (t, J= 5,0 Hz,1H 7.24 ppm (5H; m; H a ); 5.93 ppm (1 H; m; H h ); 5.17 ppm (1 H; m; H b ); 4.90 ppm (2H; m; H g ; H f ); 4.0 ppm (2H; m; H c ); 3.31 ppm (3H; s; H d ); 2.03 ppm (3H; s; H 1 ) 19 F -70.2 ppm Additional tests were carried out and the following results were found: [α] D 20 +34 (c = 1, MeOH). 1 HRMN ([D] DMSO, 400 MHz, 117 ° C) δ 7.3 (m, 5H); 6.04 (ddd, J = 17.0, 10.1, 8.0 Hz, 1H); 5.2 (d, J≈ 10.1 Hz, 1H); 5.05 (d, J = 17.0 Hz, 1H); 4.95 (t, J = 5.0 Hz,
IH) ; 4,88 (quint,, J= 8,0 Hz, IH) ; 4,08 (dd, J- 10,0, 6,4 Hz, IH) ; 3,85 (dd, J= 10,0, 5,0 Hz, IH) ; 3,35 (s, 3H) ; 2,12 (s, 3H). 13C RMN ([D]DMSO, 100 MHz, 117°C) δ 172,0 ; 139,0 ; 128,5 ; 128,0 ; 124,5 (q, 1Jc-F= 283,0 Hz) ; 122,8 ; 74,3 ; 60,5 ; 60,0 ; 58,5 ; 23,5. 19F RMN ([D]DMSO, 376 MHz, 117°C) δ -67,7 (d, J= 8,4 Hz). Analyse calculée pour C15H18F3NO2 : C, 59,79 ; H, 6,02 ; N, 4,65. Analyse trouvée : C, 59,85 ; H, 6,06 ; N, 4,61.IH); 4.88 (quint ,, J = 8.0 Hz, 1H); 4.08 (dd, J-10.0, 6.4 Hz, 1H); 3.85 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H); 3.35 (s, 3H); 2.12 (s, 3H). 13 C NMR ([D] DMSO, 100 MHz, 117 ° C) δ 172.0; 139.0; 128.5; 128.0; 124.5 (q, 1 Jc- F = 283.0 Hz); 122.8; 74.3; 60.5; 60.0; 58.5; 23.5. 19 F NMR ([D] DMSO, 376 MHz, 117 ° C) δ -67.7 (d, J = 8.4 Hz). Analysis calculated for C 15 H 18 F 3 NO2: C, 59.79; H, 6.02; N, 4.65. Analysis found: C, 59.85; H, 6.06; N, 4.61.
XIII - Synthèse du iV-r(lR,2RV3-bromo-2-hydroχy-l-(trifluorométhyl) propyl] -N- IYlR)-2-méthoxy-l -phény léthyll acétamide (13) : 1. Mode opératoire : Le mode opératoire pour l'obtention de cette bromhydrine (13) est déjà décrit pour la bromhydrine (4) (Noir paragraphe IN. 1.). 2. Résultats : Rendement (brut) 81%XIII - Synthesis of iV-r (lR, 2RV3-bromo-2-hydroχy-l- (trifluoromethyl) propyl] -N- IYlR) -2-methoxy-l -pheny lethyll acetamide (13): 1. Procedure: The procedure for obtaining this bromhydrin (13) is already described for bromhydrin (4) (Black paragraph IN. 1.). 2. Results: Yield (gross) 81%
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1H 7.26 ppm (5H; m; Ha); 5.30 ppm (IH; m; Hh); 4.16 ppm (IH; m ; H ); 3.60 ppm (2H; m; Hf); 3.40 ppm (3H; m; 2H° ; He); 3.27 ppm (3H; s; Hd); 2.0 ppm (3H; s; H ) 19F -73.2 ppm (d; JF.m≈1.6 Hz) Des essais supplémentaires ont été effectués et les résultats suivants ont été trouvés : [α]D 20 -57 (c = l, MeOH). 1H RMN (CDCI3, 200 MHz) δ 7,36 (m, 5H) ; 5,39 (ddd, J = 8,2, 5,8, 2,5 Hz, IH) ; 4,25 (dd, J= 7,5, 5,0 Hz, IH) ; 3,70 (m, IH) ; 3,69 (m, IH) ; 3,54 (m, IH) ; 3,451H 7.26 ppm (5H; m; H a ); 5.30 ppm (1 H; m; H h ); 4.16 ppm (1 H; m; H); 3.60 ppm (2H; m; H f ); 3.40 ppm (3H; m; 2H °; H e ); 3.27 ppm (3H; s; H d ); 2.0 ppm (3H; s; H) 19 F -73.2 ppm (d; J F. M ≈1.6 Hz) Additional tests were carried out and the following results were found: [α] D 20 -57 (c = l , MeOH). 1H NMR (CDCI3, 200 MHz) δ 7.36 (m, 5H); 5.39 (ddd, J = 8.2, 5.8, 2.5 Hz, 1H); 4.25 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H); 3.70 (m, 1H); 3.69 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.45
(m, 2H) ; 3,37 (s, 3H) ; 2,09 (s, 3H). 13C RMN (CDCI3, 50 MHz) δ 169,3 ; 139,5 ; 128,4 ; 128,0 ; 127,8 ; 125,4 (q, 'Jc-F≈ 281,5 Hz) ; 77,5 ; 70,7 ; 61,2 ; 58,8 ; 56,5 (q, 2JC.F= 27,9 Hz) ; 29,2 ; 20,6. 19F RMN (CDCI3, 188 MHz) δ -73,2 (d, J = 7,6 Hz). Analyse calculée pour CisHigBrFsNOs : C, 45,24 ; H, 4,81 ; N, 3,52. Analyse trouvée : C, 45,37 ; H, 4,94 ; N, 3,50.(m, 2H); 3.37 (s, 3H); 2.09 (s, 3H). 13 C NMR (CDCI 3 , 50 MHz) δ 169.3; 139.5; 128.4; 128.0; 127.8; 125.4 (q, 'Jc- F ≈ 281.5 Hz); 77.5; 70.7; 61.2; 58.8; 56.5 (q, 2 J C. F = 27.9 Hz); 29.2; 20.6. 19 F NMR (CDCI3, 188 MHz) δ -73.2 (d, J = 7.6 Hz). Analysis calculated for CisHigBrFsNOs: C, 45.24; H, 4.81; N, 3.52. Analysis found: C, 45.37; H, 4.94; N, 3.50.
XIV - Synthèse du iV-r(lR)-2-méthoxy-l-phényléthyll-JV-{(lRV2,2,2-trifluoro- l-r(2R)-oxiran-2-ylléthyl)amine (14 : 1. Mode opératoire : Même mode opératoire que l' époxyde (5) (Noir paragraphe N. 1.).XIV - Synthesis of iV-r (1R) -2-methoxy-1-phenylethyll-JV - {(1RV2,2,2-trifluoro- lr (2R) -oxiran-2-yllethyl) amine (14: 1. Procedure : Same operating procedure as epoxy (5) (Black paragraph N. 1.).
2. Résultats : Rendement 65%2. Results: Yield 65%
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1H 7.28 ppm (5H; m; Ha); 4.14 ppm (IH; m; Hb); 3.46 ppm (2H; m ; H°); 3.30 ppm (3H; s; Hd); 3.05 ppm (IH; m; He); 2.80 ppm (IH; m; Hg); 2.67 ppm (2H; m; Hf); 2.33 ppm (IH; s; NH) 19F -74.3 ppm (d; J ,^=8.3 Hz) Des essais supplémentaires ont été effectués et les résultats suivants ont été trouvés : [α]D 20 -75 (c = 1, MeOH) 1H RMN (CDC13, 400 MHz) δ 7,40 (m, 5H) ; 4,24 (dd, J = 9,4, 3,7 Hz, IH) ; 3,38 (dd, J = 19,0, 9,5 Hz, IH) ; 3,34 (m, IH) ; 3,18 (ddd, J≈ 6,4, 3,6, 2,7 Hz, IH) ; 2,96 (quint., J= 7,2 Hz, IH) ; 2,90 (t, J= 4 Hz, IH) ; 2,71 (dd, J≈ 4,8, 2,7 Hz, IH). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) δ 138,5 ; 129,0 ; 127,8 ; 126,5 ; 125,0 (q, C-F ≈ 292,0 Hz) ; 77,7 ; 60,0 ; 59,0 ; 57,0 (q, 2JC-F= 28,2 Hz) ; 49,0 ; 43,5. 19F RMN (CDCI3, 188 MHz) δ -74,3 (d, J = 8,3 Hz). Analyse calculée pour Cι3H16F3NO2 : C, 56,72 ; H, 5,86 ; N, 5,09. Analyse trouvée : C, 56,55 ; H, 6,02 ; N, 5,07.1H 7.28 ppm (5H; m; H a ); 4.14 ppm (1 H; m; H b ); 3.46 ppm (2H; m; H °); 3.30 ppm (3H; s; H d ); 3.05 ppm (1 H; m; H e ); 2.80 ppm (1 H; m; H g ); 2.67 ppm (2H; m; H f ); 2.33 ppm (IH; s; NH) 19 F -74.3 ppm (d; J, ^ = 8.3 Hz) Additional tests were carried out and the following results were found: [α] D 20 -75 (c = 1, MeOH) 1H NMR (CDC1 3 , 400 MHz) δ 7.40 (m, 5H); 4.24 (dd, J = 9.4, 3.7 Hz, 1H); 3.38 (dd, J = 19.0, 9.5 Hz, 1H); 3.34 (m, 1H); 3.18 (ddd, J≈ 6.4, 3.6, 2.7 Hz, 1H); 2.96 (quint., J = 7.2 Hz, 1H); 2.90 (t, J = 4 Hz, 1 H); 2.71 (dd, J≈ 4.8, 2.7 Hz, 1 H). 13 C NMR (CDCI 3 , 100 MHz) δ 138.5; 129.0; 127.8; 126.5; 125.0 (q, C -F ≈ 292.0 Hz); 77.7; 60.0; 59.0; 57.0 (q, 2 J C -F = 28.2 Hz); 49.0; 43.5. 19 F NMR (CDCI 3 , 188 MHz) δ -74.3 (d, J = 8.3 Hz). Analysis calculated for Cι 3 H 16 F 3 NO 2 : C, 56.72; H, 5.86; N, 5.09. Analysis found: C, 56.55; H, 6.02; N, 5.07.
XV - Ouverture de Pépoxyde (5) par la morpholine (15) : 1. Mode opératoire :XV - Opening of the epoxide (5) with morpholine (15): 1. Procedure:
Figure imgf000027_0001
L'époxyde (5) est dissous dans 10 mL de morpholine. La solution est chauffée à reflux pendant 2h. Après refroidissement, l'excès de morpholine est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice (éther de pétrole/ Acétate d'éthyle : 7/3) (90%).
Figure imgf000027_0001
The epoxide (5) is dissolved in 10 mL of morpholine. The solution is heated at reflux for 2 hours. After cooling, the excess of morpholine is evaporated and the residue is chromatographed on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate: 7/3) (90%).
19F δ ppm -71.8 ppm (d ; JF-H3=7.6 Hz). 1H δ ppm 7.35 (5H ; m ; HArom) ; 4.1 (IH ; d ; CH2, j=15.0 Hz) ; 4.0 (IH, m) ; 3.8 (IH 19 F δ ppm -71.8 ppm (d; J F - H3 = 7.6 Hz). 1H δ ppm 7.35 (5H; m; HArom); 4.1 (IH; d; CH 2 , j = 15.0 Hz); 4.0 (1H, m); 3.8 (IH
; d ; CH2, J=15.0 Hz) ; 3.6 (4H ; m ; OCH2) ; 3.05 (IH ; m ; H3) ; 2.2-2.6 (6H ; m ; Hi et; d; CH 2 , J = 15.0 Hz); 3.6 (4H; m; OCH 2 ); 3.05 (1H; m; H 3 ); 2.2-2.6 (6H; m; Hi and
NCH2) ; OH et NH non observés.NCH 2 ); OH and NH not observed.
13C δ ppm 139.6, 128.35, 128.3, 126.8, 66.7, 64.0, 60.8, 58.8, 53.5, 52.0. Le mode opératoire suivant a également été utilisé : Dans un ballon de 50 mL, l'époxyde (5) (140 mg ; 0,61 mmol ; 1 éq) est dilué dans 4 mL d'isopropanol. Puis, la morpholine (0.210 mL ; d=l ; 2.42 mmol ; 4 éq) est ajoutée. Après 3h à reflux, l'isopropanol et l'accès de morpholine sont évaporés. Le produit est purifié sur gel de silice et isolé avec un rendement de 98%. 13 C δ ppm 139.6, 128.35, 128.3, 126.8, 66.7, 64.0, 60.8, 58.8, 53.5, 52.0. The following procedure was also used: In a 50 mL flask, the epoxide (5) (140 mg; 0.61 mmol; 1 eq) is diluted in 4 mL of isopropanol. Then, morpholine (0.210 mL; d = l; 2.42 mmol; 4 eq) is added. After 3 hours at reflux, the isopropanol and the morpholine access are evaporated. The product is purified on silica gel and isolated with a yield of 98%.
2. Résultats :2. Results:
Figure imgf000028_0001
1H RMN (CDC13, 200 MHz) δ 7,32 (m, 5H) ; 4,10 (d, J = 13,2 Hz, IH) ; 3,98 (ddd, J≈ 9,5, 4,5, 2,2 Hz, IH) ; 3,84 (d, J = 13,2 Hz, IH) ; 3,68 (m, 5H) ; 2,95 (m, 2H). 13C RMN (CDCI3, 50 MHz) δ 139,6 ; 128,4 ; 128,3 ; 128,2 (q, lJc.F= 286,4 Hz) ; 66,8 ; 63,9 ; 60,8 ; 58,0 (q, 2JC-F= 28,8 Hz) ; 53,5 ; 52,0. 19F RMN (CDCI3, 188 MHz) δ -71,8 (d, J≈ 7,8 Hz). XVI - Etude de la structure de l'aminoalcool(16) : 1. Mode opératoire : L'aminoalcool (15) (189 mg ; 0,596 mmol ; 1 éq) est dilué dans 10 mL de dichlorométhane. Puis, on ajoute le N,N,carbonyldiimidazole (97 mg ; 0,596 mmol ; léq). Après 4h, le produit est ensuite purifié par chromato graphie sur gel de silice (AcOEt /Ether de pétrole : 3 :7)(78%).
Figure imgf000028_0001
1H NMR (CDC1 3 , 200 MHz) δ 7.32 (m, 5H); 4.10 (d, J = 13.2 Hz, 1H); 3.98 (ddd, J≈ 9.5, 4.5, 2.2 Hz, 1H); 3.84 (d, J = 13.2 Hz, 1H); 3.68 (m, 5H); 2.95 (m, 2H). 13 C NMR (CDCI3, 50 MHz) δ 139.6; 128.4; 128.3; 128.2 (q, l J v . F = 286.4 Hz); 66.8; 63.9; 60.8; 58.0 (q, 2 J C -F = 28.8 Hz); 53.5; 52.0. 19 F NMR (CDCI 3 , 188 MHz) δ -71.8 (d, J≈ 7.8 Hz). XVI - Study of the structure of the amino alcohol (16): 1. Procedure: The amino alcohol (15) (189 mg; 0.596 mmol; 1 eq) is diluted in 10 mL of dichloromethane. Then, N, N, carbonyldiimidazole (97 mg; 0.596 mmol; leq) is added. After 4 hours, the product is then purified by chromatography on silica gel (AcOEt / petroleum ether: 3: 7) (78%).
2. Résultats : Rendement2. Results: Yield
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1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,38 (m, 3H) ; 7,31 (d, J= 6 Hz, 2H) ; 5,06 (d, J= 15,0 Hz, IH) ; 4,53 (dt, J= 6,2, 4,2 Hz, IH) ; 4,08 (d, J= 15,0 Hz, IH) ; 3,94 (qd, J = 6,1, 4,2 Hz, IH) ; 3,49 (m, 4H) ; 2,46 (dd, J= 13,6, 4,7 Hz, IH) ; 2,40 (m, 4H) ; 2,37 (dd, J= 13,6, 6,2 Hz, IH). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) δ 157,5 ; 135,0 ; 129,5 ; 129,0 ; 128,5 ; 124,5 (q, 'Jc-F≈ 277 Hz) ; 72,2 ; 67,0 ; 60,0 ; 59,5 ; 57,7 ; 47,5. 19 'F RMN (CDCI3, 188 MHz) δ -75,4 (d, J= 6,2 Hz).
Figure imgf000028_0002
1H NMR (CDCI 3 , 400 MHz) δ 7.38 (m, 3H); 7.31 (d, J = 6 Hz, 2H); 5.06 (d, J = 15.0 Hz, 1H); 4.53 (dt, J = 6.2, 4.2 Hz, 1H); 4.08 (d, J = 15.0 Hz, 1H); 3.94 (qd, J = 6.1, 4.2 Hz, 1H); 3.49 (m, 4H); 2.46 (dd, J = 13.6, 4.7 Hz, 1H); 2.40 (m, 4H); 2.37 (dd, J = 13.6, 6.2 Hz, 1 H). 13 C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 157.5; 135.0; 129.5; 129.0; 128.5; 124.5 (q, 'Jc-F≈ 277 Hz); 72.2; 67.0; 60.0; 59.5; 57.7; 47.5. 19 'F NMR (CDCI 3 , 188 MHz) δ -75.4 (d, J = 6.2 Hz).
XVII - Ouverture de l'époxyde (14) par 4-méthoxyphénéthylamine (17) : 1. Mode opératoire : Dans un ballon de 50 mL, l'époxyde (14) (380 mg ; 1,38 mmol ; 1 éq) est dilué dans 35 mL d'isopropanol. Puis, la 4-méthoxyphénéthylamine (209 mg ; 1 éq) est ajoutée. Après 2 jours de reflux, l'isopropanol est évaporé et le produit est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (Et2O Ether de pétrole : 4/6) (50%).XVII - Opening of the epoxide (14) with 4-methoxyphenethylamine (17): 1. Procedure: In a 50 mL flask, the epoxide (14) (380 mg; 1.38 mmol; 1 eq) is diluted in 35 mL of isopropanol. Then, 4-methoxyphenethylamine (209 mg; 1 eq) is added. After 2 days of reflux, the isopropanol is evaporated and the product is then purified by chromatography on silica gel (Et 2 O petroleum ether: 4/6) (50%).
2. Résultats : Rendement 50%2. Results: Yield 50%
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0001
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7.32 (m, 5H) ; 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ; 4,11 (t, J = 6,6 Hz, IH) ; 3,95 (dt, J = 8,0, 3,2 Hz, IH) 3,80 (s, 3H) ; 3,43 (d, JA.B = 6,6 Hz, 2H) ; 3,36 (s, 3H) ; 3,06 (qd, J≈ 8,2, 3,2 Hz, IH) 2,90 (m, 2H) ; 2,85 (m, 2H) ; 2,80 (m, 2H) ; 2,55 ( b s, NH, 2H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) δ 158,0 ; 140,0 ; 131,0 ; 129,5 ; 129,0 ; 128,3 ; 127,8 ; 126,0 (q, ^C-F ≈ 300,0 Hz) ; 113,5 ; 78,0 ; 67,0 ; 62,0 ; 59,0 ; 58,5 (m) ; 55,0 ; 52,0 ; 51,0 ; 35,5. 19F RMN (CDCI3, 188 MHz) δ -73.2 (d, J= 8,2 Hz). Analyse calculée pour C22H29F3N2O3 : C, 61,96 ; H, 6,85 ; N, 6,57. Analyse trouvée : C, 61,85 ; H, 6,99 ; N, 6,48. XVIII - Ouverture de l'époxyde (5) par 4-méthoxyphénéthylamine (18) : 1. Mode opératoire : Dans un ballon de 10 mL, l'époxyde (5) (100 mg ; 0,43 mmol ; 1 éq) est dilué dans 3 mL d'isopropanol. Puis, la 4-méthoxyphénéthylamine (98 mg ; 1,5 éq) est ajoutée. Après 18h de reflux, l'isopropanol est évaporé et le produit est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (Et2O /Ether de pétrole : 3/7).1H NMR (CDCI 3 , 400 MHz) δ 7.32 (m, 5H); 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H) 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 4.11 (t, J = 6.6 Hz, 1 H); 3.95 (dt, J = 8.0, 3.2 Hz, 1H) 3.80 (s, 3H); 3.43 (d, J A. B = 6.6 Hz, 2H); 3.36 (s, 3H); 3.06 (qd, J≈ 8.2, 3.2 Hz, 1H) 2.90 (m, 2H); 2.85 (m, 2H); 2.80 (m, 2H); 2.55 (bs, NH, 2H). 13 C NMR (CDCI 3 , 100 MHz) δ 158.0; 140.0; 131.0; 129.5; 129.0; 128.3; 127.8; 126.0 (q, ^ C -F ≈ 300.0 Hz); 113.5; 78.0; 67.0; 62.0; 59.0; 58.5 (m); 55.0; 52.0; 51.0; 35.5. 19 F NMR (CDCI 3 , 188 MHz) δ -73.2 (d, J = 8.2 Hz). Analysis calculated for C22H 29 F 3 N 2 O 3 : C, 61.96; H, 6.85; N, 6.57. Analysis found: C, 61.85; H, 6.99; N, 6.48. XVIII - Opening of the epoxide (5) with 4-methoxyphenethylamine (18): 1. Procedure: In a 10 mL flask, the epoxide (5) (100 mg; 0.43 mmol; 1 eq) is diluted in 3 mL of isopropanol. Then, 4-methoxyphenethylamine (98 mg; 1.5 eq) is added. After 18 hours of reflux, the isopropanol is evaporated and the product is then purified by chromatography on silica gel (Et 2 O / petroleum ether: 3/7).
2. Résultats Rendement 86%2. Results Yield 86%
Figure imgf000030_0001
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1H RMN (CDCI3, 200 MHz) δ 7,30 (m, 5H) ; 7,10 (m, 2H) ; 6,83 (m, 2H) ; 4,07 (d, JA-s = 13,0 Hz, IH) ; 3,86 (m, IH) ; 3,84 (d, JA-B = 13,0 Hz, IH) ; 3,78 (s, 3H) ; 2,99 (qd, J= 7,9, 3,3 Hz, IH) ; 2,83 (m, 2H) ; 2,71 (m, 2H) ; 2,67 (m, 2H) ; 1,97 (b s, NH, 2H). 13C RMN (CDCI3, 50 MHz) δ 158,1 ; 139,4 ; 131,6 ; 129,6 ; 129,5 ; 128,3 ; 127,3 ; 113,9 ; 66,2 ; 59,8 (q, 2JC-F = 26,0 Hz) ; 55,2 ; 52,1 ; 51,8 ; 50,7 ; 35,4 ; CF3 non observé. 19F RMN (CDCÏ3, 188 MHz) δ -71,6 (d, J= 7,8 Hz). Analyse calculée pour C20H2SF3N2O2 : C, 62,81 ; H, 6,59 ; N, 7,33. Analyse trouvée : C, 62,85 ; H, 6,70 ; N, 7,28.1H NMR (CDCI 3 , 200 MHz) δ 7.30 (m, 5H); 7.10 (m, 2H); 6.83 (m, 2H); 4.07 (d, J A -s = 13.0 Hz, 1H); 3.86 (m, 1H); 3.84 (d, J A - B = 13.0 Hz, 1H); 3.78 (s, 3H); 2.99 (qd, J = 7.9, 3.3 Hz, 1H); 2.83 (m, 2H); 2.71 (m, 2H); 2.67 (m, 2H); 1.97 (bs, NH, 2H). 13 C NMR (CDCI 3 , 50 MHz) δ 158.1; 139.4; 131.6; 129.6; 129.5; 128.3; 127.3; 113.9; 66.2; 59.8 (q, 2 J C - F = 26.0 Hz); 55.2; 52.1; 51.8; 50.7; 35.4; CF 3 not observed. 19 F NMR (CDCI 3 , 188 MHz) δ -71.6 (d, J = 7.8 Hz). Analysis calculated for C20H2SF 3 N2O2: C, 62.81; H, 6.59; N, 7.33. Analysis found: C, 62.85; H, 6.70; N, 7.28.
XIX - Ouverture de l'époxyde (14) par la bromure de vinyle magnésium (19) : 1. Mode opératoire : Dans un ballon de 10 mL, l'époxyde (14) (100 mg ; 0,36 mmol) est dilué dans 4 L d'une solution Et2O et THF (1:1). Puis, le bromure de vinyle magnésium (98 mg ; 1,5 éq) est additionné goutte à goutte et puis Cul (3 mg ; 5% éq) à -78°C. La réaction est laissée remonter à température ambiante toute la nuit. Le milieu est hydrolyse avec une solution aqueuse saturée en NH CI (20 mL). La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de NaCl (30 mL) puis séchée sur MgSO , filtrée. Le produit est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (Et2O /Ether de pétrole : 2/7) (58%).XIX - Opening of the epoxide (14) with vinyl magnesium bromide (19): 1. Procedure: In a 10 mL flask, the epoxide (14) (100 mg; 0.36 mmol) is diluted in 4 L of an Et 2 O and THF solution (1: 1). Then, vinyl magnesium bromide (98 mg; 1.5 eq) is added dropwise and then Cul (3 mg; 5% eq) at -78 ° C. The reaction is allowed to return to ambient temperature overnight. The medium is hydrolyzed with a aqueous solution saturated with NH CI (20 mL). The organic phase is washed with a saturated aqueous NaCl solution (30 mL) then dried over MgSO, filtered. The product is then purified by chromatography on silica gel (Et 2 O / petroleum ether: 2/7) (58%).
2- Résultats - Rendement 58%2- Results - Yield 58%
Figure imgf000031_0001
1H RMN (CDCI3, 200 MHz) δ 7,35 (m, 5H) ; 5,86 (ddd, J≈ 17,8, 10,6, 7,0 Hz, IH) ; 5,19 (d, J = 16,1 Hz, IH) ; 5,17 (d, J ≈ 11,2 Hz, IH) ; 4,18 (t, J= 6,3 Hz, IH) ; 3,96 (td, J = 6,4, 3,1 Hz, IH) ; 3,47 (dd, J = 7,0, 6,4 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H) ; 3,12 (qd, J= 8,4, 3,1 Hz, IH) ; 2,65 (bs, IH) ; 2,46 (t, J≈ 6,3 Hz, 2H). 13C RMN (CDCI3, 50 MHz) δ 139,9 ; 133,9 ; 128,4 ; 127,9 ; 127,7 ; 126,1 (q, C-F = 284,0 Hz) ; 118,4 ; 77,9 ; 68,6 ; 61,8 ; 59,6 (q, 2JC-F = 26,4 Hz) ; 58,8 ; 39,1. 19F RMN (CDCI3, 188 MHz) δ -73,1 (d, J≈ 8,2 Hz).
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1H NMR (CDCI 3 , 200 MHz) δ 7.35 (m, 5H); 5.86 (ddd, J≈ 17.8, 10.6, 7.0 Hz, 1H); 5.19 (d, J = 16.1 Hz, 1H); 5.17 (d, J ≈ 11.2 Hz, 1H); 4.18 (t, J = 6.3 Hz, 1H); 3.96 (td, J = 6.4, 3.1 Hz, 1H); 3.47 (dd, J = 7.0, 6.4 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H); 3.12 (qd, J = 8.4, 3.1 Hz, 1H); 2.65 (bs, 1H); 2.46 (t, J≈ 6.3 Hz, 2H). 13 C NMR (CDCI 3 , 50 MHz) δ 139.9; 133.9; 128.4; 127.9; 127.7; 126.1 (q, C - F = 284.0 Hz); 118.4; 77.9; 68.6; 61.8; 59.6 (q, 2 J C - F = 26.4 Hz); 58.8; 39.1. 19 F NMR (CDCI 3 , 188 MHz) δ -73.1 (d, J≈ 8.2 Hz).
XX - Ouverture de l'époxyde (5) par le cyanure de potassium (20) : 1. Mode opératoire : Dans un ballon de 10 mL, l'époxyde (5) (100 mg ; 0,43 mmol ; 1 éq) est dilué dans 2 mL MeOH. Puis, une solution de KCN (28 mg ; léq) dans lmL H2O est additionnée à température ambiante. Après 1 jour, le mélange réactionnel est lavé avec NaHCO3 (30mL), NaCl (30 mL) et extrait à l'éther (2 x 20 mL). Les phases organiques sont séchées sur MgSO , et filtrées. Après l'évaporation, le produit est obtenu propre.XX - Opening of the epoxide (5) by potassium cyanide (20): 1. Procedure: In a 10 mL flask, the epoxide (5) (100 mg; 0.43 mmol; 1 eq) is diluted in 2 mL MeOH. Then, a solution of KCN (28 mg; leq) in lmL H 2 O is added at room temperature. After 1 day, the reaction mixture is washed with NaHCO 3 (30mL), NaCl (30 mL) and extracted with ether (2 x 20 mL). The organic phases are dried over MgSO, and filtered. After evaporation, the product is obtained clean.
2. Résultats : Rendement (brut) quantitatif2. Results: Quantitative (gross) yield
Figure imgf000031_0002
1H RMN (CDCI3, 200 MHz) δ 7,35 (m, 5H) ; 4,15 (d, JA-B = 12,7 Hz, IH) ; 4,10 (m, IH) ; 3,85 (d, JA-B = 12,7 Hz, IH) ; 3,11 (qd, J = 7,3, 4,3 Hz, IH) ; 2,68 (dd, J≈ 16,8, 6,3 Hz, IH) ; 2,56 (dd, J≈ 16,8, 5,4 Hz, IH). 13C RMN (CDCI3, 50 MHz) δ 138,5 ; 128,6 ; 128,4 ; 127,7 ; 126,1 (q, Vc-F = 285,6 Hz) ; 116,9 ; 64,7 (q, 3JC-F= 2,4 Hz) ; 60,4 (q, 2JC-F= 26,3 Hz) ; 51,9 ; 23,2. 19 'F RMN (CDCI3, 188 MHz) δ -71,1 (d, J≈ 7,2 Hz).
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1H NMR (CDCI 3 , 200 MHz) δ 7.35 (m, 5H); 4.15 (d, J A - B = 12.7 Hz, 1H); 4.10 (m, 1H); 3.85 (d, J A - B = 12.7 Hz, 1H); 3.11 (qd, J = 7.3, 4.3 Hz, 1H); 2.68 (dd, J≈ 16.8, 6.3 Hz, 1H); 2.56 (dd, J≈ 16.8, 5.4 Hz, 1 H). 13 C NMR (CDCI 3 , 50 MHz) δ 138.5; 128.6; 128.4; 127.7; 126.1 (q, V c -F = 285.6 Hz); 116.9; 64.7 (q, 3 J C - F = 2.4 Hz); 60.4 (q, 2 J C - F = 26.3 Hz); 51.9; 23.2. 19 'F NMR (CDCI 3 , 188 MHz) δ -71.1 (d, J ≈ 7.2 Hz).
XXI - Ouverture de l'époxyde (5) par le thiophénol (21) : 1„ Mode opératoire : Dans un ballon de 25 mL, l'époxyde (5) (226 mg ; 1 éq) est dilué dans 5 mL de HFIP. Puis, le thiophénol (108 mg ; léq) est ajouté. Après 1 nuit de reflux, le mélange réactionnel est lavé avec NH C1 (20mL), NaCl (20 mL) et extrait à AcOEt (2 x 20 mL). Les phases organiques sont séchées sur MgSO , et filtrées. Les solvants sont évaporés sous pression réduite, puis le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (AcOEt /Ether de pétrole : 5/5). Le produit obtenu est une huile orange avec un rendement de 60%.XXI - Opening of the epoxide (5) with thiophenol (21): 1 „Procedure: In a 25 mL flask, the epoxide (5) (226 mg; 1 eq) is diluted in 5 mL of HFIP. Then, thiophenol (108 mg; leq) is added. After 1 night of reflux, the reaction mixture is washed with NH C1 (20 mL), NaCl (20 mL) and extracted with AcOEt (2 x 20 mL). The organic phases are dried over MgSO, and filtered. The solvents are evaporated under reduced pressure, then the product is purified by chromatography on silica gel (AcOEt / petroleum ether: 5/5). The product obtained is an orange oil with a yield of 60%.
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1H RMN (CDCI3, 200 MHz) δ 7,18 (m, 10H) ; 3,97 (d, J≈ 13,0 Hz, IH) ; 3,82 (td, J ≈ 6,6, 2,4 Hz, IH) ; 3,68 (d, J ≈ 13,0 Hz, IH) ; 3,16 (qd, J ≈ 7,8, 2,3 Hz, IH) ; 2,99 (dd, J≈ 13,6, 6,7 Hz, IH) ; 2,88 (dd, J≈ 13,8, 6,4 Hz, IH) ; 2,44 (b s, 2H). 13C RMN (CDCI3, 50 MHz) δ 139,3 ; 134,8 ; 130,2 ; 129,1 ; 128,5 ; 128,4 ; 127,4 ; 126,8 ; 126,7 (q, .-F = 288,0 Hz) ; 67,1 ; 59,5 (q, 2JC-F = 26,0 Hz) ; 52,1 ; 38,3. 19F RMN (CDCI3, 188 MHz) δ -71,5 (d, J≈ 7,7 Hz). XXII - Ouverture de répoxyde (5) par f(3S)-4-Azabicvclo[4.4.01déc-3-yll-N- (tert-butyl)carboxamide (22) ; 1. Mode opératoire : Dans un ballon de 10 mL, l'époxyde (5) (100 mg ; 0,43 mmol ; 1 éq) est dilué dans 5 L d'isopropanol. Puis, la [(3S)-4-Azabicyclo[4.4.0]dec-3-yl]-N-(tert- butyl)carboxamide (103 mg ; léq) est ajoutée. Après 8 heures de reflux, l'isopropanol est évaporé. Le produit est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice
Figure imgf000032_0001
1H NMR (CDCI 3 , 200 MHz) δ 7.18 (m, 10H); 3.97 (d, J≈ 13.0 Hz, 1H); 3.82 (td, J ≈ 6.6, 2.4 Hz, 1H); 3.68 (d, J ≈ 13.0 Hz, 1H); 3.16 (qd, J ≈ 7.8, 2.3 Hz, 1H); 2.99 (dd, J≈ 13.6, 6.7 Hz, 1H); 2.88 (dd, J≈ 13.8, 6.4 Hz, 1H); 2.44 (bs, 2H). 13 C NMR (CDCI 3 , 50 MHz) δ 139.3; 134.8; 130.2; 129.1; 128.5; 128.4; 127.4; 126.8; 126.7 (q,.-F = 288.0 Hz); 67.1; 59.5 (q, 2 J CF = 26.0 Hz); 52.1; 38.3. 19 F NMR (CDCI 3 , 188 MHz) δ -71.5 (d, J ≈ 7.7 Hz). XXII - Opening of repoxide (5) by f (3S) -4-Azabicvclo [4.4.01dec-3-yll-N- (tert-butyl) carboxamide (22); 1. Procedure: In a 10 mL flask, the epoxide (5) (100 mg; 0.43 mmol; 1 eq) is diluted in 5 L of isopropanol. Then, [(3S) -4-Azabicyclo [4.4.0] dec-3-yl] -N- (tert-butyl) carboxamide (103 mg; leq) is added. After 8 hours of reflux, the isopropanol is evaporated. The product is then purified by chromatography on silica gel
(Et2O /Ether de pétrole : 4/6) (61%). 2. Résultats : Rendement(And 2 O / petroleum ether: 4/6) (61%). 2. Results: Yield
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1H RMN (CDC13, 400 MHz) δ 7,34 (m, 5H) ; 6,09 (b s, 1 H) ; 4,11 (d, JA.B = 13,0
Figure imgf000033_0001
1H NMR (CDC1 3 , 400 MHz) δ 7.34 (m, 5H); 6.09 (bs, 1H); 4.11 (d, J A. B = 13.0
Hz, IH) ; 4,0 (m, IH) ; 3,93 (d, JA.B = 13,0 Hz, IH) ; 3,14 (qd, J ≈ 8,0, 2,2 Hz, IH) ; 2,95 (d, J≈ 12 Hz, IH) ; 2,64 (d, J≈ 9,5 Hz, IH) ; 2,52 (dd, J≈ 13,3, 5,6 Hz, IH) ; 2,50Hz, 1H); 4.0 (m, 1H); 3.93 (d, J A. B = 13.0 Hz, 1H); 3.14 (qd, J ≈ 8.0, 2.2 Hz, 1H); 2.95 (d, J≈ 12 Hz, 1 H); 2.64 (d, J≈ 9.5 Hz, 1H); 2.52 (dd, J≈ 13.3, 5.6 Hz, 1H); 2.50
(b s, IH) ; 2,40 (m, IH) ; 2,39 (dd, J ≈ 13,3, 7,6 Hz, IH) ; 1,93 (q, J ≈ 12 Hz, IH) ;(b s, 1H); 2.40 (m, 1H); 2.39 (dd, J ≈ 13.3, 7.6 Hz, 1H); 1.93 (q, J ≈ 12 Hz, 1 H);
1,75-1,20 (m, 10H) ; 1,5 (m, IH) ; 1,33 (s, 3H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) δ 172,0 ; 139,0 ; 128,3 ; 127,3 (q, lJC-v ≈ 200,0 Hz) ; 70,0 ; 66,5 ; 59,5 ; 59,0 (2C) ; 54,0 ; 53,0 ; 52,0 ; 36,0 ; 30,5 ; 30,0 ; 28,0 ; 26,2 ; 25,7 ; 22,0. 19F RMN (CDCI3, 188 MHz) δ -71,1 (d, J≈ 7,6 Hz). Analyse calculée pour C25H38F3N3O2 : C, 63,94 ; H, 8,16 ; N, 8,95. Analyse trouvée : C, 63,75 ; H, 8,25 ; N, 8,91. XXIII - Debenzylation de l'aminoalcool (23) : 1. Mode opératoire : Dans un ballon de 25 L, l'aminoalcool (22) (100 mg ; 0,21 mmol ; 1 éq) est dilué dans 15 mL d'EtOAc. Puis, on introduit Pd(OH)2 20% (33 mg) et on chauffe à 50°C pendant 1 nuit. Ensuite, le mélange de la réaction est filtré sur célite et évaporé. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (MeOH/CHCl3 : 1 :9) (92%).1.75-1.20 (m, 10H); 1.5 (m, 1H); 1.33 (s, 3H). 13 C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 172.0; 139.0; 128.3; 127.3 (q, l J C -v ≈ 200.0 Hz); 70.0; 66.5; 59.5; 59.0 (2C); 54.0; 53.0; 52.0; 36.0; 30.5; 30.0; 28.0; 26.2; 25.7; 22.0. 19 F NMR (CDCI3, 188 MHz) δ -71.1 (d, J ≈ 7.6 Hz). Analysis calculated for C2 5 H 38 F 3 N 3 O 2 : C, 63.94; H, 8.16; N, 8.95. Analysis found: C, 63.75; H, 8.25; N, 8.91. XXIII - Debenzylation of the amino alcohol (23): 1. Procedure: In a 25 L flask, the amino alcohol (22) (100 mg; 0.21 mmol; 1 eq) is diluted in 15 ml of EtOAc. Then, Pd (OH) 2 20% (33 mg) is introduced and the mixture is heated to 50 ° C for 1 night. Then, the reaction mixture is filtered through Celite and evaporated. The product is purified by chromatography on silica gel (MeOH / CHCl 3 : 1: 9) (92%).
2. Résultats : Rendement 92%2. Results: Yield 92%
l 1Hi RMN (CDC13, 200 MHz) δ 6,02 (s, IH) ; 4,02 (dt, J ≈ 10,4, 2,8 Hz, IH) ; 2,98-2,79 (m, 3H) ; 2,73 (dd, J ≈ 10,9, 3,3 Hz, IH) ; 2,21 (dd, J = 10,9, 3,3 Hz, IH) ; 2,0 (dd, J≈ 12,7, 3,0 Hz, IH) ; 1,95-1,37 (m, 15H) ; 1,34 (s, 9H). 13C RMN (CDCI3, 50 MHz) δ 172,9 ; 128,3 ; 126,4 (q, ^c-F = 208 Hz) ; 69,8 ; l 1Hi NMR (CDC1 3 , 200 MHz) δ 6.02 (s, 1H); 4.02 (dt, J ≈ 10.4, 2.8 Hz, 1H); 2.98-2.79 (m, 3H); 2.73 (dd, J ≈ 10.9, 3.3 Hz, 1H); 2.21 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H); 2.0 (dd, J≈ 12.7, 3.0 Hz, 1H); 1.95-1.37 (m, 15H); 1.34 (s, 9H). 13 C NMR (CDCI 3 , 50 MHz) δ 172.9; 128.3; 126.4 (q, ^ cF = 208 Hz); 69.8;
63,7 ; 58,4 ; 58,0 ; 55,4 (q, 2JC- = 28,1 Hz) ; 35,7 ; 33,2 ; 30,9 ; 30,8 ; 28,5 ; 26,2 ; 25,4 ; 20,2. 19F RMN (CDCI3, 188 MHz) -76,2 (d, J≈ 8,0 Hz). Analyse calculée pour C18H32F3N3O2 C, 56,97 ; H, 8,50 ; N, 11,07. Analyse trouvée : C, 57,26 ; H, 8,87 ; N, 10,67.63.7; 58.4; 58.0; 55.4 (q, 2 J C - = 28.1 Hz); 35.7; 33.2; 30.9; 30.8; 28.5; 26.2; 25.4; 20.2. 19 F NMR (CDCI 3 , 188 MHz) -76.2 (d, J≈ 8.0 Hz). Analysis calculated for C1 8 H3 2 F3N3O2 C, 56.97; H, 8.50; N, 11.07. Analysis found: C, 57.26; H, 8.87; N, 10.67.
Références bibliographiques De Clercq, E. ; Balzarini, J. Il Farmaco 1995, 50, 735-747. Beaulieu, P. ; ernic, D. J Or . Chem. 1996, 61, 3635-3645 Raghavan, S. ; Yang, Z. and al. Bioorganic & Médicinal Chemistry Letters 2002,Bibliographical references De Clercq, E.; Balzarini, J. Il Farmaco 1995, 50, 735-747. Beaulieu, P.; ernic, D. J Or. Chem. 1996, 61, 3635-3645 Raghavan, S.; Yang, Z. and al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2002,
12, 2855-2858 12, 2855-2858

Claims

REVENDICATIONS
Composés de formule générale (I) suivanteCompounds of general formula (I) below
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0001
dans laquelle R représente H, ou un groupe protecteur des fonctions aminés, tel que :in which R represents H, or a group protecting amino functions, such as:
- un groupe benzyle substitué ou non,- a substituted or unsubstituted benzyl group,
- un groupe phényle substitué ou non, tel que le paraméthoxy phényle, ou un groupe phényle substitué par un groupe de formule CH(Ph)CH2-OCH3 (R ou S).- A substituted or unsubstituted phenyl group, such as paramethoxy phenyl, or a phenyl group substituted by a group of formula CH (Ph) CH 2 -OCH 3 (R or S).
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, correspondants aux formules suivantes :2. Compounds of formula (I) according to claim 1, corresponding to the following formulas:
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0002
3. Utilisation de composés définis dans la revendication 1 ou 2, pour la préparation d'analogues trifluorométhylés d'inhibiteurs de protéases, notamment d'inhibiteurs de secrétases, comprenant le motif suivant,3. Use of compounds defined in claim 1 or 2, for the preparation of trifluoromethylated analogs of protease inhibitors, in particular secretase inhibitors, comprising the following motif,
Figure imgf000035_0003
4. Utilisation selon la revendication 3, de composés définis dans la revendication 1 ou 2, pour la préparation d'inhibiteurs de protéases aspartiques : - des virus de type HIN, - des plasmepsines, qui ont un rôle crucial dans la digestion de l'hémoglobine, la principale source de nourriture pour le Plasmodium falciparum parasite qui cause la malaria, lesdits inhibiteurs étant susceptibles d'être utilisés respectivement dans le cadre - de la prévention ou du traitement du SIDA, - de la prévention ou du traitement du paludisme.
Figure imgf000035_0003
4. Use according to claim 3, of compounds defined in claim 1 or 2, for the preparation of aspartic protease inhibitors: - HIN type viruses, - plasmepsins, which have a crucial role in the digestion of hemoglobin, the main food source for the parasitic Plasmodium falciparum that causes malaria, said inhibitors being capable of being used respectively in the context of - the prevention or treatment of AIDS, - the prevention or treatment of malaria.
5. Utilisation selon la revendication 3 ou 4, de composés définis dans la revendication 1 ou 2, pour la préparation d'inhibiteurs de protéases aspartiques des virus de type HIV, lesdits inhibiteurs répondant à la formule générale (A) suivante :5. Use according to claim 3 or 4, of compounds defined in claim 1 or 2, for the preparation of inhibitors of aspartic proteases of HIV type viruses, said inhibitors corresponding to the following general formula (A):
Figure imgf000036_0001
dans laquelle : - A représente un groupe choisi parmi les suivants :
Figure imgf000036_0001
in which: - A represents a group chosen from the following:
Figure imgf000036_0002
et B représente un groupe choisi parmi les suivants :
Figure imgf000036_0002
and B represents a group chosen from the following:
Figure imgf000036_0003
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000036_0003
Figure imgf000037_0001
6. Utilisation selon la revendication 5, de composés définis dans la revendication 1 ou 2, pour la préparation : - du dérivé fluoré du Saquinavir de formule :6. Use according to claim 5, of compounds defined in claim 1 or 2, for the preparation: - of the fluorinated derivative of Saquinavir of formula:
Figure imgf000037_0002
du dérivé fluoré du Nelfinavir de formule :
Figure imgf000037_0002
of the fluorine derivative of Nelfinavir of formula:
Figure imgf000037_0003
- du dérivé fluoré de l'Amprenavir de formule :
Figure imgf000037_0003
- the fluorinated derivative of Amprenavir of formula:
Figure imgf000038_0001
du dérivé fluoré du Ritonavir de formule :
Figure imgf000038_0001
of the fluorinated derivative of Ritonavir of formula:
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000038_0002
du dérivé fluoré du Lopinavir de formule :of the fluorinated derivative of Lopinavir of formula:
Figure imgf000038_0003
Figure imgf000038_0003
- du dérivé fluoré du Palinavir de formule :- the fluorinated derivative of Palinavir of formula:
Figure imgf000038_0004
Figure imgf000038_0004
7. Utilisation selon la revendication 3 ou 4, de composés définis dans la revendication 1 ou 2, pour la préparation d'inhibiteurs de protéases aspartiques de Plasmodium, les plasmepsines, lesdits inhibiteurs répondant à la formule générale (A) suivante :
Figure imgf000039_0001
dans laquelle : - A représente un groupe choisi parmi les suivants :7. Use according to claim 3 or 4, of compounds defined in claim 1 or 2, for the preparation of aspartic protease inhibitors of Plasmodium, plasmepsins, said inhibitors corresponding to the following general formula (A):
Figure imgf000039_0001
in which: - A represents a group chosen from the following:
Figure imgf000039_0002
et B représente un groupe choisi parmi les suivants
Figure imgf000039_0002
and B represents a group chosen from the following
Figure imgf000039_0003
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000039_0003
Figure imgf000040_0001
8. Utilisation selon la revendication 7, de composés définis dans la revendication 1 ou 2, pour la préparation des dérivés fluorés d'inhibiteurs de plasmepsines suivants :8. Use according to claim 7, of compounds defined in claim 1 or 2, for the preparation of the fluorinated derivatives of plasmepsin inhibitors:
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000042_0001
9. Procédé de préparation de composés de formule (II) suivante9. Process for the preparation of compounds of formula (II) below
Figure imgf000042_0002
dans laquelle : - Ra représente CF3, ou C2F5 ou CF2H, - R est tel que défini dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend : - une étape de traitement du composé de formule (1) suivante :
Figure imgf000042_0002
in which: - R a represents CF 3 , or C 2 F 5 or CF 2 H, - R is as defined in claim 1, characterized in that it comprises: - a step of treatment of the compound of formula (1 ) next :
Figure imgf000042_0003
dans laquelle Ra est tel que défini ci-dessus, et R représente un groupe protecteur des fonctions aminés, tel que défini dans la revendication 1, avec du vinyle grignard de formule CH =CH-MgBr, ce qui conduit à l'obtention du composé de formule (2) suivante :
Figure imgf000042_0003
in which R a is as defined above, and R represents a protecting group for amino functions, as defined in claim 1, with vinyl munching of formula CH = CH-MgBr, which leads to obtaining the compound of the following formula (2):
Figure imgf000042_0004
dans laquelle Ra et R sont tels que définis ci-dessus, - une étape de protection de l'azote du composé susmentionné de formule (2), notamment par réaction avec l'anhydride acétique ce qui conduit à l'obtention du composé de formule (3) suivante :
Figure imgf000042_0004
in which R a and R are as defined above, a step for protecting the nitrogen of the aforementioned compound of formula (2), in particular by reaction with acetic anhydride which leads to the obtaining of the compound of following formula (3):
Figure imgf000042_0005
dans laquelle Ra et R sont tels que définis ci-dessus, et P représente un groupe protecteur tel que COCH3, - le traitement du composé susmentionné de formule (3) avec du brome, puis avec de l'eau, ce qui conduit à la bromhydrine correspondante de formule (4) suivante :
Figure imgf000042_0005
in which R a and R are as defined above, and P represents a protective group such as COCH 3 , - the treatment of the above-mentioned compound of formula (3) with bromine, then with water, which leads to the corresponding bromhydrin of formula (4) below:
Figure imgf000043_0001
dans laquelle Ra, R, et P sont tels que définis ci-dessus, - le traitement du composé susmentionné de formule (4) avec une base, telle que le terbutylate de potassium dans le THF ou le carbonate de potassium dans le méthanol, ou la soude dans l'eau, conduit à l'époxyde correspondant de formule (5) suivante :
Figure imgf000043_0001
in which R a , R and P are as defined above, - the treatment of the above-mentioned compound of formula (4) with a base, such as potassium terbutylate in THF or potassium carbonate in methanol, or sodium hydroxide in water, leads to the corresponding epoxide of formula (5) below:
Figure imgf000043_0002
dans laquelle Ra, et R sont tels que définis ci-dessus, - le cas échéant, le traitement du composé susmentionné de formule (5) avec du Pd sur charbon et de l'hydrogène afin d'enlever la fonction benzyle et méthyle phénylglycinol, ou avec du CAN pour enlever le groupe paraméthoxyphényle, ce qui conduit au composé de formule (6) suivante :
Figure imgf000043_0002
in which R a , and R are as defined above, - where appropriate, the treatment of the above-mentioned compound of formula (5) with Pd on carbon and hydrogen in order to remove the benzyl and methyl phenylglycinol function , or with CAN to remove the paramethoxyphenyl group, which leads to the compound of formula (6) below:
Figure imgf000043_0003
dans laquelle Ra est tel que défini ci-dessus.
Figure imgf000043_0003
in which R a is as defined above.
10. Composés de formule générale (A') suivante10. Compounds of general formula (A ') below
Figure imgf000043_0004
dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1 et B est tel que défini dans la revendication 5 ou 7.
Figure imgf000043_0004
wherein R is as defined in claim 1 and B is as defined in claim 5 or 7.
11. Intermédiaires de synthèse des composés de formule (II) telle que définie dans la revendication 10, répondant aux formules générales suivantes :11. Intermediaries for the synthesis of the compounds of formula (II) as defined in claim 10, corresponding to the following general formulas:
Figure imgf000044_0001
dans lesquelles Ra, R, et P sont tels que définis dans la revendication 10.
Figure imgf000044_0001
wherein R a , R, and P are as defined in claim 10.
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WO1997042180A1 (en) * 1996-05-07 1997-11-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing oxiranemethanamine derivatives

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PESENTI C ET AL: "Total synthesis of a pepstatin analog incorporating two trifluoromethyl hydroxymethylene isosteres (Tfm-GABOB) and evaluation of Tfm-GABOB containing peptides as inhibitors of HIV-1 protease and MMP-9" TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 57, no. 30, 23 July 2001 (2001-07-23), pages 6511-6522, XP004275074 ISSN: 0040-4020 *
WEYGAND ET AL.: "Darstellung von C-Perfluoralkyl-Glycinen und 3.3.3-Trichloralanin" CHEM. BER., vol. 103, 1970, pages 818-826, XP009041498 *

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