JPH07247248A - Racemic cis-2-amino-1-acenaphthenol, its optically active compound and production thereof - Google Patents
Racemic cis-2-amino-1-acenaphthenol, its optically active compound and production thereofInfo
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- JPH07247248A JPH07247248A JP6040174A JP4017494A JPH07247248A JP H07247248 A JPH07247248 A JP H07247248A JP 6040174 A JP6040174 A JP 6040174A JP 4017494 A JP4017494 A JP 4017494A JP H07247248 A JPH07247248 A JP H07247248A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、cis−２−アミノ−１
−アセナフテノールのラセミ体および光学活性体、なら
びにそれらの製造方法に関する。The present invention relates to cis-2-amino-1
-Acenaphthenol racemic and optically active forms, and processes for their preparation.
【０００２】[0002]
【従来の技術】有機化学における不斉合成の進歩に伴
い、さまざまな不斉源の開発と利用が行なわれて来た。
不斉源は一般に天然に存在する化合物に求めることが
多いが、それでは両対掌体の入手が困難であったり、所
望の不斉反応の場を構築する上で制約があったりする。
人工の不斉源を使用することは、その有力な解決策で
あり、光学分割の手法の発達と相まって、益々発展する
ことが期待される。2. Description of the Related Art With the progress of asymmetric synthesis in organic chemistry, various asymmetric sources have been developed and utilized.
The asymmetric source is generally sought for naturally occurring compounds, but it is difficult to obtain both antipodes and there are restrictions in constructing a desired asymmetric reaction field.
The use of artificial asymmetric sources is a promising solution to this problem, and is expected to continue to grow in combination with the development of optical resolution methods.
【０００３】天然物由来の不斉源としては、これまでア
ミノアルコール類が盛んに用いられて来た。 中でもカ
ンファーから誘導されるアミノアルコール類は、その骨
格が堅固であるという利点を生かして、さまざまな不斉
合成反応に利用されている。このことはまた、縮環系に
よる官能基のコンホメーション固定により、不斉誘導の
発現における遷移状態の予測と、さらに反応系のデザイ
ンが容易であることに起因している。As an asymmetric source derived from natural products, amino alcohols have been widely used so far. Among them, amino alcohols derived from camphor have been utilized in various asymmetric synthesis reactions by taking advantage of their rigid skeleton. This is also due to the fact that it is easy to predict the transition state in the expression of asymmetric induction and further design the reaction system by fixing the functional group conformation by the condensed ring system.
【０００４】一方、人工の不斉源としてこのような構造
上の特徴をもつ化合物は、これまでに存在しない。 し
かし、下記の式（Ｉ）であらわされる cis−２−アミノ
−１−アセナフテノールはナフタレンの堅固な骨格をも
ち、人工の不斉源として有用である。On the other hand, no compound having such a structural feature as an artificial asymmetric source has ever existed. However, cis-2-amino-1-acenaphthenol represented by the following formula (I) has a solid skeleton of naphthalene and is useful as an artificial asymmetric source.
【０００５】[0005]
【化１】 [Chemical 1]
【０００６】２−アミノ−１−アセナフテノールの合成
に関しては、アセナフテン−１−オンを出発原料として
これに亜硝酸アミルを作用させてオキシムとし、酸化白
金触媒の存在下に水素で部分還元して２−アミノ−アセ
ナフテン−１−オンとしたのち、ナトリウムで還元して
２−アミノ−１−ナフテノールとする方法が知られてい
る。〔A. Gold et al, Tetrahedron Lett.30, 3251-4
(1989)〕 この方法は trans体を与え、cis体を与えない。 cis体
の製造に関しては、上記の２−アミノ−アセナフテン−
１−オンに対してより強力に水素還元をすることによっ
て可能であると同報告にあるが発明者らが、追試したと
ころ生成物はtrans体が混ったものであって、純粋なcis
体は得られなかった。Regarding the synthesis of 2-amino-1-acenaphthenol, acenaphthen-1-one is used as a starting material, and amyl nitrite is allowed to act on it to form an oxime, which is partially reduced with hydrogen in the presence of a platinum oxide catalyst. Then, 2-amino-acenaphthen-1-one is converted to 2-amino-1-naphthenol by reducing with sodium. 〔A. Gold et al, Tetrahedron Lett. 30 , 3251-4
(1989)] This method gives a trans form and not a cis form. Regarding the production of cis form, the above 2-amino-acenaphthene-
It is reported in the same report that it is possible to more strongly reduce 1-one with hydrogen, but the inventors further tested and found that the product was a mixture of trans isomers.
I couldn't get a body.
【０００７】[0007]
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、純粋
な cis−２−アミノ−１−アセナフテノールのラセミ体
を提供すること、工業的な実施が可能なその製造方法を
提供すること、そしてこのラセミ体を光学分割した光学
活性な cis−２−アミノ−１−アセナフテノールとその
製造方法を提供することにある。DISCLOSURE OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide a pure racemic cis-2-amino-1-acenaphthenol, and a method for producing the same, which can be industrially carried out. And to provide an optically active cis-2-amino-1-acenaphthenol obtained by optically resolving this racemate and a method for producing the same.
【０００８】[0008]
【課題を解決するための手段】本発明のラセミ−cis−
２−アミノ−１−アセナフテノールを製造するひとつの
方法は、下記の諸工程からなる。The racemic-cis-of the present invention
One method for producing 2-amino-1-acenaphthenol consists of the following steps.
【０００９】Ａ）アセナフチレンに対し、触媒量の四酸
化オスミウムの存在下、Ｎ−ハロ−Ｎ−アルカリ金属カ
ルバミン酸アルキルおよび硝酸銀を作用させてcis−２
−(アルコキシカルボニルアミノ）−１−アセナフテノ
ールを得る工程、および Ｂ）上で得たアミノアルコールをトリフルオロ酢酸によ
り脱アルコキシカルボニルすることによりラセミ−cis
−２−アミノ−１−アセナフテノールを得る工程。A) Acenaphthylene is reacted with alkyl N-halo-N-alkali metal carbamate and silver nitrate in the presence of catalytic amount of osmium tetroxide to give cis-2.
Racemic-cis by the step of obtaining-(alkoxycarbonylamino) -1-acenaphthenol, and dealkoxycarbonyl of the amino alcohol obtained above in B) with trifluoroacetic acid.
Step of obtaining 2-amino-1-acenaphthenol.
【００１０】反応スキームは下記のとおりである。The reaction scheme is as follows:
【００１１】[0011]
【化２】 [Chemical 2]
【００１２】本発明のラセミ−cis−２−アミノ−１−
アセナフテノールを製造するいまひとつの方法は、下記
の諸工程からなる。Racemic-cis-2-amino-1-of the present invention
Another method for producing acenaphthenol consists of the following steps.
【００１３】ａ）アセナフチレンに対し、Ｎ−ハロコハ
ク酸イミドと水とを作用させてtrans−２−ハロ−１−
アセナフテノール（ハロヒドリン）を得る工程、 ｂ）工程ａで得たハロヒドリンをアジ化アルカリ金属に
よりcis−２−アジド−１−アセナフテノール（アジド
アルコール）とする工程、および ｃ）工程ｂで得たアジドアルコールを触媒の存在下に水
素で還元することによりラセミ−cis−２−アミノ−１
−アセナフテノールを得る工程。A) trans-2-halo-1- by reacting acenaphthylene with N-halosuccinimide and water.
Obtaining acenaphthenol (halohydrin), b) Obtaining halohydrin obtained in step a to cis-2-azido-1-acenaphthenol (azide alcohol) with an alkali metal azide, and c) Obtaining in step b Of racemic-cis-2-amino-1 by reducing azido alcohol with hydrogen in the presence of a catalyst.
The step of obtaining acenaphthenol.
【００１４】この方法の反応スキームは、つぎのように
なる。The reaction scheme of this method is as follows.
【００１５】[0015]
【化３】 [Chemical 3]
【００１６】製造したラセミ−cis −２−アミノ−１−
アセナフテノールは、下記のようにケイ皮酸塩の形にし
て再結晶することが好ましい。 この化合物は空気中で
は少し不安定なので、アミノ基部分をケイ皮酸塩として
保護する。Racemic-cis-2-amino-1-prepared
Acenaphthenol is preferably recrystallized in the form of cinnamate as described below. This compound is a little unstable in air, so it protects the amino group moiety as a cinnamate.
【００１７】[0017]
【化４】 [Chemical 4]
【００１８】本発明のcis−２−アミノ−１−アセナフ
テノールの光学活性体の製造方法は、下記の諸工程から
なる。The method for producing an optically active substance of cis-2-amino-1-acenaphthenol of the present invention comprises the following steps.
【００１９】ｉ）前記のラセミ−cis−２−アミノ−１
−アセナフテノールの第一の製造方法の工程Ａにより製
造したラセミ−cis−２−（アルコキシカルボニルアミ
ノ）−１−アセナフテノールに（＋）−（Ｓ）−または
（−)−（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸ハライドを
作用させて、cis−２−（アルコキシカルボニルアミ
ノ）−１−アセナフテノール・(ＳまたはＲ）−２−フ
ェニルプロピオネートのジアステレオエステル対に誘導
する工程、 ii）生成したジアステレオマー混合物を再結晶すること
により、難溶性のジアステレオマー（１Ｓ，２Ｒ）・
（Ｒ）または（１Ｒ，２Ｓ）・（Ｒ）を取得する工程、 iii）再結晶残液を濃縮して易溶性のジアステレオマー
（１Ｓ，２Ｒ）・（Ｒ）または（１Ｓ，２Ｒ）・（Ｒ）を
取得する工程、 iv）工程ii）およびiii)で得たジアステレオマーをアル
カリ条件下に加水分解して、光学活性な cis−２−（ア
ルコキシカルボニルアミノ）−１−アセナフテノールを
得る工程、および ｖ）工程iv）で得た光学活性な cis−２−（アルコキシ
カルボニルアミノ）−１−アセナフテノールをトリフル
オロ酢酸により脱アルコキシカルボニルすることによ
り、光学活性なcis−２−アミノ−１−アセナフテノー
ルを得る工程。I) Racemic-cis-2-amino-1 as described above
-(+)-(S)-or (-)-(R) to racemic-cis-2- (alkoxycarbonylamino) -1-acenaphthenol produced by step A of the first method for producing acenaphthenol Reacting with 2-phenylpropionic acid halide to induce a diastereoester pair of cis-2- (alkoxycarbonylamino) -1-acenaphthenol. (S or R) -2-phenylpropionate, ii. ) By recrystallizing the produced diastereomer mixture, a poorly soluble diastereomer (1S, 2R).
(R) or the step of obtaining (1R, 2S). (R), iii) the recrystallization residual liquid is concentrated and the easily soluble diastereomer (1S, 2R). (R) or (1S, 2R). Step of obtaining (R), iv) Hydrolyzing the diastereomer obtained in steps ii) and iii) under alkaline conditions to give optically active cis-2- (alkoxycarbonylamino) -1-acenaphthenol. And v) de-alkoxycarbonyl of the optically active cis-2- (alkoxycarbonylamino) -1-acenaphthenol obtained in step iv) with trifluoroacetic acid to give optically active cis-2- Obtaining amino-1-acenaphthenol.
【００２０】この方法の反応スキームは、つぎのとおり
である。The reaction scheme of this method is as follows.
【００２１】[0021]
【化５】 [Chemical 5]
【００２２】[0022]
【化６】 [Chemical 6]
【００２３】上記の方法により製造した光学活性な cis
−２−アミノ−１−アセナフテノールを精製するに当っ
ても、これをケイ皮酸塩の形にして再結晶することが好
ましい。Optically active cis produced by the above method
Also in purifying 2-amino-1-acenaphthenol, it is preferable to recrystallize it in the form of cinnamate.
【００２４】上記の諸工程に使用する媒体は、行なう反
応により適切なものを選択する。反応条件も同様であっ
て、一般に常圧下、室温で数時間といった穏和な実施し
やすい条件で進行する。 必要により若干の加温または
冷却をすべきことはいうまでもない。The medium used in the above-mentioned steps is appropriately selected depending on the reaction. The reaction conditions are the same, and the reaction generally proceeds under normal pressure at room temperature for several hours under mild and easy-to-perform conditions. It goes without saying that some heating or cooling should be carried out if necessary.
【００２５】[0025]
【実施例】 ［実施例１］ （工程Ａ） ラセミ−cis−(Ｎ−ブトキシカルボニルア
ミノ）アルコール〔±−２〕の合成 ５００mlナスフラスコにＮ−クロロ−Ｎ−ソジオカルバ
ミン酸tert−ブチル４．０９ｇ(２３.６mmol)と硝酸銀
８.０３g(４７.２mmol)を入れ、アセトニトリル２００m
lを加えて室温で５分間撹拌した。 液は薄い黄白色と
なった。 そこへアセナフチレン２.３４ｇ(１５.７mmo
l)を加え、さらに室温で５分間撹拌した。この液に四酸
化オスミウム水溶液（２．７重量％）を４．１５ｇ
(０．６６mmol)加え、室温で２０時間撹拌して反応させ
た。[Example 1] (Step A) Synthesis of racemic-cis- (N-butoxycarbonylamino) alcohol [± -2] tert-butyl N-chloro-N-sodiocarbamate 4 in a 500 ml round-bottomed flask. 0.09 g (23.6 mmol) and 8.03 g (47.2 mmol) of silver nitrate were added to 200 m of acetonitrile.
l was added and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. The liquid became pale yellowish white. There acenaphthylene 2.34g (15.7mmo)
l) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 5 minutes. 4.15 g of an osmium tetroxide aqueous solution (2.7% by weight) was added to this solution.
(0.66 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours for reaction.
【００２６】反応液に亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液を
３０ml加え、さらに室温で１２時間撹拌した。 酢酸エ
チル１００mlずつ３回の抽出を行ない、有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。30 ml of a saturated aqueous solution of sodium sulfite was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred at room temperature for 12 hours. Extraction was carried out three times with 100 ml of ethyl acetate each time, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
【００２７】濾過ののち減圧下に溶媒を留去し、ショー
トカラムを通して原点成分を除去した後、ヘキサン：ベ
ンゼン＝１：１（容量比）の混合溶媒２００mlから再結
晶を行なって、標題化合物１．９６ｇ（６．７８mmol）
を得た。 収率４４％。After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, the origin component was removed through a short column, and recrystallization was performed from 200 ml of a mixed solvent of hexane: benzene = 1: 1 (volume ratio) to give the title compound 1 0.96 g (6.78 mmol)
Got Yield 44%.
【００２８】この化合物ラセミ−cis−(Ｎ−ブトキシカ
ルボニルアミノ)アルコール〔(±)−２〕の物性および
分析値はつぎのとおり： ｍ．ｐ．１５６．７〜１５７．５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０MHz，ＣＤＣｌ3） ７．７９〜７．４７（６Ｈ，ｍ，aromatic） ５．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，６．１，ＣＨＮ） ５．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，７．９，ＣＨＯ
Ｈ） ５．２４（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，ＣＮＨ） ２．５６（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，ＯＨ） １．５１（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ3）3Ｃ−） ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1） ３４３０，３３７０，２９９０，２８８０，１６９５，
１５２０，１３３０，１１８０，１１７０，７８５ 元素分析（Ｃ17Ｈ19ＮＯ3） 分析値 Ｃ７１．５２ Ｈ６．７４ Ｎ５．００ 計算値 ７１．５６ ６．７１ ４．９１ Ｒｆ値 ０．１３（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）。The physical properties and analytical values of this compound racemic-cis- (N-butoxycarbonylamino) alcohol [(±) -2] are as follows: m. p. 156.7-157.5 ° C. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) 7.79-7.47 (6 H, m, aromatic) 5.60 (1 H, dd, J = 5.9, 6.1) C H N) 5.50 (1H, dd, J = 5.9, 7.9, C H O
H) 5.24 (1H, broad, CN H) 2.56 (1H, broad, O H) 1.51 (9H, s, (CH 3) 3 C-) IR (KBr, cm -1) 3430, 3370, 2990, 2880, 1695,
1520, 1330, 1180, 1170, 785 Elemental analysis (C 17 H 19 NO 3 ) Analytical value C71.52 H6.74 N5.00 Calculated value 71.56 6.71 4.91 Rf value 0.13 (Hexane: acetic acid Ethyl = 5: 1).
【００２９】（工程Ｂ） ラセミ−cis−２−アミノ−
１−アセナフテノール〔(±)−１〕の取得およびケイ皮
酸塩としての精製 ２００mlナスフラスコに、工程Ａで得たラセミ−cis−
(Ｎ−ブトキシカルボニルアミノ）アルコール〔（±）
−２〕１．９５ｇ（６．８３mmol）をジクロロメタン溶
液５０mlに溶解した溶液を入れ、０℃に冷やして、トリ
フルオロ酢酸５０mlを加えた。 ０℃で２時間撹拌して
ｔ−ブトキシカルボニル基を離脱させたのち、３Ｎ−Ｋ
ＯＨ水溶液を加えてｐＨを１０以上にし、ジクロロメタ
ン５０ml×３回の抽出を行なった。(Step B) Racemic-cis-2-amino-
Acquisition of 1-acenaphthenol [(±) -1] and purification as cinnamate In a 200 ml eggplant flask, racemic-cis-obtained in step A
(N-butoxycarbonylamino) alcohol [(±)
-2] A solution prepared by dissolving 1.95 g (6.83 mmol) in 50 ml of a dichloromethane solution was added, cooled to 0 ° C, and 50 ml of trifluoroacetic acid was added. After stirring at 0 ° C. for 2 hours to remove the t-butoxycarbonyl group, 3N-K
The pH was adjusted to 10 or higher by adding an OH aqueous solution, and 50 ml of dichloromethane was extracted 3 times.
【００３０】溶媒を減圧下に留去して、ラセミ−cis −
２−アミノ−１−アセナフテノール〔（±）−１〕１．
０１ｇ（５．４５mmol）を得た。 収率８５％。 この
アミノアルコールをケイ皮酸塩〔（±）−３〕とし、酢
酸エチルから再結晶を行なうことにより精製して、物性
値を測定した。The solvent was distilled off under reduced pressure to give racemic-cis-
2-Amino-1-acenaphthenol [(±) -1] 1.
01 g (5.45 mmol) were obtained. Yield 85%. This amino alcohol was used as a cinnamate salt [(±) -3], purified by recrystallization from ethyl acetate, and the physical properties were measured.
【００３１】[0031]
【化７】 [Chemical 7]
【００３２】［実施例２］ （工程ａ） ブロモヒドリンの生成 アルゴン置換した１００ml二口ナスフラスコにアセナフ
チレン１.００ｇ（６.５７mmol）を入れ、ジメチルスル
ホキシド２０mlおよび水０．２４ml（１１．３mmol)を
加えた。 ０℃に冷却してＮ−ブロモコハク酸イミド
２．３４ｇ（１３.４mmol）を一度に加えた。 冷却バ
スを外したところ、発熱により温度が約６０℃まで上っ
た。 ２０分間撹拌した後、反応溶液を氷水２００ml中
に注ぎ、エーテルを１００mlずつ用いて２回抽出した。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過したのち減圧
下に濃縮し、乾燥して粗ブロモヒドリン１．００ｇ
（４．０１mmol）を得た。 収率６１％。[Example 2] (Step a) Production of bromohydrin 1.00 g (6.57 mmol) of acenaphthylene was placed in a 100 ml two-necked eggplant flask whose pressure was replaced with argon, and 20 ml of dimethyl sulfoxide and 0.24 ml (11.3 mmol) of water were added. added. After cooling to 0 ° C., 2.34 g (13.4 mmol) of N-bromosuccinimide was added at once. When the cooling bath was removed, the temperature rose to about 60 ° C due to heat generation. After stirring for 20 minutes, the reaction solution was poured into 200 ml of ice water and extracted twice with 100 ml of ether each time.
The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, and dried to give crude bromohydrin 1.00 g.
(4.01 mmol) was obtained. Yield 61%.
【００３３】（工程ｂ） アジドアルコールの生成 １００mlナスフラスコに上記の粗ブロモヒドリンをジメ
チルスルホキシド５０mlに溶解した溶液を入れ、そこへ
アジ化ナトリウム１．３ｇ（２０mmol）を加えた。 ７
０℃において３０分間撹拌した後、反応溶液を氷水３０
０mlに加え、エーテル各１００mlで３回抽出を行なっ
た。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧
下に濃縮し、粗アジドアルコール６７０mg(３．１７mmo
l)を得た。収率７９％。(Step b) Production of Azido Alcohol A solution of the above crude bromohydrin dissolved in 50 ml of dimethyl sulfoxide was placed in a 100 ml round-bottomed flask, and 1.3 g (20 mmol) of sodium azide was added thereto. 7
After stirring at 0 ° C. for 30 minutes, the reaction solution was mixed with ice water 30 times.
In addition to 0 ml, extraction was carried out three times with 100 ml of ether each. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 670 mg (3.17 mmo) of crude azido alcohol.
l) got. Yield 79%.
【００３４】（工程ｃ） ラセミ−cis−２−アミノ−
１−アセナフテノールの取得およびケイ皮酸塩としての
精製 １００ml二口ナスフラスコに、上記の粗アジドアルコー
ルをエタノール５０mlに溶解した溶液を入れ、そこへ触
媒としてパラジウム炭素１．２ｇを加えた。系内を水素
雰囲気にし、室温で１２時間撹拌した。 濾過ののち減
圧下に濃縮し、ラセミ−cis−２−アミノ−１−アセナ
フテノール〔（±)−１〕５００mg(２.７０mmol）を得
た。 収率８５％。 これも実施例１と同様にケイ皮酸
塩とし、酢酸エチル２０mlから再結晶化することにより
精製した。(Step c) Racemic-cis-2-amino-
Acquisition of 1-acenaphthenol and purification as cinnamate A solution of the above crude azido alcohol dissolved in 50 ml of ethanol was placed in a 100 ml two-necked eggplant flask, and 1.2 g of palladium carbon as a catalyst was added thereto. The system was made a hydrogen atmosphere and stirred at room temperature for 12 hours. After filtration and concentration under reduced pressure, 500 mg (2.70 mmol) of racemic-cis-2-amino-1-acenaphthenol [(±) -1] was obtained. Yield 85%. This was also made into a cinnamate as in Example 1 and purified by recrystallization from 20 ml of ethyl acetate.
【００３５】（化合物（±）−３) ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1） ３４５０，３０５０，１６４０，１５６２，１５５０，
１３９０，７８０，７２０，６９０ ｍ．ｐ．１５８．７〜１５９．２℃ 元素分析 Ｃ21Ｈ19ＮＯ3 分析値 Ｃ７５．５７％ Ｈ５．７６％ Ｎ４．１８％ 計算値 ７５．６６ ５．７４ ４．２０ ［実施例３］ （工程ｉ） ジアステレオマーエステル対〔４＋５〕の
合成 乾燥しアルゴン置換した２００ml二口ナスフラスコに、
上記のようにして製造したラセミ−cis−(Ｎ−ブトキシ
カルボニルアミノ）アルコール〔（±）−２〕１．７２
ｇ（６．０３mmol）をジクロロメタン８０mlに溶解した
溶液を入れ、ピリジン塩基１mlを加えた。 ０℃におい
て、（＋）−（Ｓ）−フェニルプロピオン酸クロリド
１．１８ｇ（７．０mmol）をジクロロメタン２０mlに溶
解した溶液を５分間かけて滴下し、その後室温で１時間
乾燥した。 炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を２０ml
加え、ジクロロメタン２０mlで３回抽出した。 有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過ののち減圧下に濃縮
し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。（カラ
ムはシリカゲルＣ２００，φ３cm×１５cm，溶離液はヘ
キサン：酢酸エチル＝１０：１の混合溶剤） ジアステ
レオマーエステル混合物（４＋５）２.４１ｇ（６．０
２mmol）を得た。 収率１００％。(Compound (±) -3) IR (KBr, cm -1 ) 3450, 3050, 1640, 1562, 1550,
1390,780,720,690 m. p. 158.7 to 159.2 ° C. Elemental analysis C 21 H 19 NO 3 analysis value C 75.57% H 5.76% N 4.18% Calculated value 75.66 5.74 4.20 [Example 3] (step i) Synthesis of diastereomeric ester pair [4 + 5] In a dry, argon-purged 200 ml two-necked eggplant flask,
Racemic-cis- (N-butoxycarbonylamino) alcohol [(±) -2] 1.72 prepared as described above.
A solution of g (6.03 mmol) in 80 ml of dichloromethane was added, and 1 ml of pyridine base was added. At 0 ° C., a solution of 1.18 g (7.0 mmol) of (+)-(S) -phenylpropionyl chloride in 20 ml of dichloromethane was added dropwise over 5 minutes, and then dried at room temperature for 1 hour. 20 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate
In addition, it was extracted 3 times with 20 ml of dichloromethane. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, and purified by column chromatography. (Column is silica gel C200, φ3 cm × 15 cm, eluent is a mixed solvent of hexane: ethyl acetate = 10: 1) Diastereomer ester mixture (4 + 5) 2.41 g (6.0
2 mmol) was obtained. Yield 100%.
【００３６】（工程ii） 難溶性ジアステレオマーの分
離 上記のジアステレオマー混合物７６４mgをエタノール
７．５mlから４回再結晶し、難溶性ジアステレオマーエ
ステル(４)を１９８mg分離した。 収率２６％。光学純
度９９．３％d.e.。(Step ii) Separation of sparingly soluble diastereomer 764 mg of the above diastereomer mixture was recrystallized four times from 7.5 ml of ethanol to separate 198 mg of the sparingly soluble diastereomeric ester (4). Yield 26%. Optical purity 99.3% de.
【００３７】（化合物４）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０MHz，ＣＤＣｌ3） ７．８０〜７．２０（１１Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ） ６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６，ＣＮＨ） ５．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，９．５，ＮＣＨ） ４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５，ＯＣＨ） ３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５，ＯＣＯＣＨＰｈ） １．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５，ＣＨ 3ＣＣＯ2） １．５０（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ 3）3Ｃ−） ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1） ３４５０，３３６０，２９８０，１７３０，１６９５，
１５１０，１２４５，１１５０，７７０，６９５ ｍ．ｐ．１６３．５〜１６３．８℃ 〔α〕D 23.0 −１０７．７（ＣＨＣｌ3，ｃ＝１．５
０） 元素分析 Ｃ26Ｈ27ＮＯ4 分析値 Ｃ７４．９１％ Ｈ６．６０％ Ｎ３．４５％ 計算値 ７４．８０ ６．５２ ３．３５ ＨＰＬＣ 保持時間 １０．００min(ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１，メル
ク社製Licrosphere使用）。(Compound 4) 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) 7.80 to 7.20 (11 H, m, aromatic) 6.61 (1 H, d, J = 7.6, CN H ) 5. 82 (1H, dd, J = 7.6,9.5, NC H) 4.97 (1H, d, J = 9.5, OC H) 3.77 (1H, d, J = 5.5, OCOC H Ph) 1.53 (3H, d, J = 5.5, C H 3 CCO 2) 1.50 (9H, s, (C H 3) 3 C-) IR (KBr, cm -1) 3450 , 3360, 2980, 1730, 1695,
1510, 1245, 1150, 770, 695 m. p. From 163.5 to 163.8 ° C. [α] D 23.0 -107.7 (CHCl 3, c = 1.5
0) Elemental analysis C 26 H 27 NO 4 analysis C74.91% H6.60% N3.45% Calcd 74.80 6.52 3.35 HPLC retention time 10.00Min (hexane: ethyl acetate = 10: 1 , Using Merck Licrosphere).
【００３８】（工程iii) 易溶性ジアステレオマーの取
得 工程iiの再結晶残液を減圧下に濃縮し、カラムクロマト
グラフィー（シリカゲルＣ３００，φ３cm×５０cm，ヘ
キサン：酢酸エチル＝３０：１）により、易溶性ジアス
テレオマーエステル(５）２１５mg（収率２８％，光学
純度９９.８％d.e.）およびジアステレオマー混合物２
８９mg（収率３８％）を得た。 ジアステレオ比はＨＰ
ＬＣにより決定した。(Step iii) Acquisition of easily soluble diastereomer The recrystallization residual liquid of step ii was concentrated under reduced pressure and subjected to column chromatography (silica gel C300, φ3 cm × 50 cm, hexane: ethyl acetate = 30: 1). 215 mg of easily soluble diastereomer ester (5) (yield 28%, optical purity 99.8% de) and diastereomer mixture 2
89 mg (38% yield) were obtained. Diastereo ratio is HP
Determined by LC.
【００３９】（化合物５）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ） ７．８２〜７．２２（１１Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ） ６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６，ＮＨ） ５．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．４ ＣＨＮ） ４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４ ＣＨＯＨ） ３．６８（１Ｈ，δ，Ｊ＝５．９ ＯＣＯＣＨＰｈ） １．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９ ＣＨ 3ＣＣＯ2） １．４８（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ3）3Ｃ−） ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1） ３４５０，３３６０，２９８０，１７３２，１６９５，
１５２０，１２５０，１１８０，７８０，７００ ｍ．ｐ．１２２．７〜１２３．３℃ 〔α〕D 21.2 ＋８９．９（ＣＨＣｌ3，ｃ＝１．５０） 元素分析 Ｃ26Ｈ27ＮＯ4 分析値 Ｃ７４．８４％ Ｈ６．５３％ Ｎ３．６０％ 計算値 ７４．８０ ６．５２ ３．３５。(Compound 5) 1 H-NMR (270 MHz, CDCl) 7.82 to 7.22 (11 H, m, aromatic) 6.59 (1 H, d, J = 7.6, NH ) 5.81 (1H, dd, J = 7.6,8.4 C H N) 4.81 (1H, d, J = 8.4 C H OH) 3.68 (1H, δ, J = 5.9 OCOC H Ph) 1.51 (3H, d, J = 5.9 C H 3 CCO 2) 1.48 (9H, s, (CH 3) 3 C-) IR (KBr, cm -1) 3450,3360,2980 , 1732, 1695,
1520, 1250, 1180, 780, 700 m. p. 122.7-123.3 ° C. [α] D 21.2 +89.9 (CHCl 3 , c = 1.50) Elemental analysis C 26 H 27 NO 4 analytical value C 74.84% H 6.53% N 3.60% Calculated value 74.80 6.52 3.35.
【００４０】ＨＰＬＣ 保持時間 ８．５min（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１，メルク
社製） （工程iv） 光学活性な cis−２−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−１−アセナフテノール〔（＋）−２〕
の生成 ２０mlナスフラスコに上記の難溶性ジアステレオマー
〔４〕３７５．５mg(０.８９９mmol）をテトラヒドロフ
ラン４mlに溶解した溶液を入れ、そこへメタノールおよ
び炭酸カリウム飽和水溶液４mlを加えた。 ２時間撹拌
したのち、２Ｎ−ＨＣｌを加えてｐＨを２〜３とし、ジ
クロロメタン１０mlずつ３回の抽出を行なった。 有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過ののち減圧下に溶媒
を留去して得た濃縮液を、エーテル２０mlに溶解した。HPLC retention time 8.5 min (hexane: ethyl acetate = 10: 1, manufactured by Merck) (Step iv) Optically active cis-2- (t-butoxycarbonylamino) -1-acenaphthenol [(+ ) -2]
Production of a solution of 375.5 mg (0.899 mmol) of the slightly soluble diastereomer [4] dissolved in 4 ml of tetrahydrofuran was placed in a 20 ml eggplant-shaped flask, and 4 ml of methanol and a saturated aqueous solution of potassium carbonate were added thereto. After stirring for 2 hours, 2N-HCl was added to adjust the pH to 2-3, and extraction was performed three times with 10 ml of dichloromethane each time. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a concentrated solution, which was dissolved in 20 ml of ether.
【００４１】この溶液をジアゾメタン専用の５０mlナス
フラスコに移し、過剰量のジアゾメタンを含むエーテル
溶液を加えた。 次に酢酸を加えて過剰のジアゾメタン
を分解したのち溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィ
ーによる分離を行なった。化合物（＋）−２を２５１．
８mg（０．８８２mmol）、収率９９％で得るとともに、
光学分割剤として用いたフェニルプロピオン酸をメチル
エステルとして１２３．６mg（０．７５３mmol）、回収
率８４％、光学純度７７．９％e.e.（使用したカラムは
「ダイセルキラルセルＯＪ」、溶離液はヘキサン：２−
プロパノール＝９：１の混合溶媒、保持時間は（＋）体
が９.００min、(−)体が１０.８４minであった。）で回
収した。This solution was transferred to a 50 ml round-bottomed flask dedicated to diazomethane, and an ether solution containing an excess amount of diazomethane was added. Next, acetic acid was added to decompose excess diazomethane, the solvent was distilled off, and separation by column chromatography was performed. Compound (+)-2 was added to 251.
8 mg (0.882 mmol) with a yield of 99%,
Phenylpropionic acid used as an optical resolving agent was used as a methyl ester, 123.6 mg (0.753 mmol), recovery rate was 84%, optical purity was 77.9% ee (the column used was "Daicel Chiralcel OJ", and the eluent was hexane). : 2-
The mixed solvent of propanol = 9: 1, the retention time was 9.00 min for the (+) form and 10.84 min for the (−) form. ).
【００４２】上記と同様の操作により、易溶性ジアステ
レオマー（５）から、化合物（−）−２を９４％の収率
で得た。By the same operation as above, the compound (-)-2 was obtained from the readily soluble diastereomer (5) in a yield of 94%.
【００４３】（化合物（＋）−２） 〔α〕D 23.8 ＋１２．３°（ＣＨＣｌ3，ｃ＝１．５
５） ｍ．ｐ． １６７．０〜１６７．５℃ （化合物（−）−２） 〔α〕D 20.8 −１２．３°（ＣＨＣｌ3，ｃ＝１．５
０） ｍ．ｐ． １６７．０〜１６７．５℃。(Compound (+)-2) [α] D 23.8 + 12.3 ° (CHCl 3 , c = 1.5)
5) m. p. 167.0 to 167.5 ° C. (Compound (−)-2) [α] D 20.8 −12.3 ° (CHCl 3 , c = 1.5)
0) m. p. 167.0-167.5 ° C.
【００４４】（工程ｖ） 光学活性な cis−２−アミノ
−１−アセナフテノール〔１〕の取得 １０mlナスフラスコに、上記の工程(iv)で得た化合物
(＋)−２の１１６．３mg（０．４０８mmol）をジクロロ
メタン５mlに溶解した溶液を入れ、０℃に冷却してトリ
フルオロ酢酸５mlを加えて加水分解を行なった。 ２時
間撹拌したのち、３Ｎ−ＫＯＨ水溶液を加えてｐＨを１
０以上にし、ジクロロメタン３０mlで３回の抽出を行な
った。 化合物（−）−１を７５．５mg（０．４０８mm
ol）、収率１００％で得た。 これをケイ皮酸塩すなわ
ち化合物（＋）−３の形に変え、酢酸エチル２０mlから
再結晶することにより精製し、物性値を測定した。(Step v) Acquisition of optically active cis-2-amino-1-acenaphthenol [1] The compound obtained in the above step (iv) was placed in a 10 ml eggplant flask.
A solution prepared by dissolving 116.3 mg (0.408 mmol) of (+)-2 in 5 ml of dichloromethane was added, cooled to 0 ° C., and added with 5 ml of trifluoroacetic acid to carry out hydrolysis. After stirring for 2 hours, add 3N-KOH aqueous solution to adjust the pH to 1
It was adjusted to 0 or higher and extracted three times with 30 ml of dichloromethane. Compound (-)-1 75.5 mg (0.408 mm
ol), yield 100%. This was converted to the form of cinnamate, that is, the compound (+)-3, purified by recrystallization from 20 ml of ethyl acetate, and the physical properties were measured.
【００４５】同様の操作により、化合物（−）−２から
化合物（＋）−１を、９３％の収率で得た。 この場合
も、ケイ皮酸塩すなわち（−）−３の形で精製し、物性
値を測定した。By the same operation, compound (+)-1 was obtained from compound (-)-2 in a yield of 93%. Also in this case, cinnamate, that is, purified in the form of (-)-3, was measured for physical properties.
【００４６】（化合物（＋）−３） 〔α〕D 23.0 ＋７．４°（ＭｅＯＨ，ｃ＝１．００） ｍ．ｐ．１６５．８〜１６６．３℃（空気中では１６
３．５℃で分解） その他は（±）−３と同じ （化合物（−）−３） 〔α〕D 23.0 ＋７．４°（ＭｅＯＨ，ｃ＝１．００） その他は（±）−３および（＋）−３と同じ。(Compound (+)-3) [α] D 23.0 + 7.4 ° (MeOH, c = 1.00) m.p. p. 165.8-166.3 ° C (16 in air)
Others are the same as (±) -3 (Compound (−)-3) [α] D 23.0 + 7.4 ° (MeOH, c = 1.00) Others are (±) -3 and Same as (+)-3.
【００４７】〔光学活性体１の光学純度の検定〕１０ml
ナスフラスコに（−）−１を７０．５mg（０．３８１mm
ol）、無水酢酸０．５mlおよびピリジン１mlを入れ、室
温で一夜放置したのち、減圧下に濃縮した。 分取用薄
層クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ，Ｏ−ジアセ
チル誘導体（６）１０２．３mg（０．３８０mmol，収率
１００％）を得た。 光学活性カラムを用いて光学純度
の検定を行なったところ、９９．３％d.e.の結果を得
た。使用カラムは「ダイセルキラルセルＯＤ」、溶離剤
はヘキサン：２−プロパノール＝９：１、保持時間４
５.７１min。[Optical purity of optically active substance 1] 10 ml
(-)-1 70.5 mg (0.381 mm) in an eggplant flask.
ol), 0.5 ml of acetic anhydride and 1 ml of pyridine were added, and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight and then concentrated under reduced pressure. Purification by preparative thin layer chromatography gave 102.3 mg (0.380 mmol, 100% yield) of the N, O-diacetyl derivative (6). When the optical purity was assayed using an optically active column, a result of 99.3% de was obtained. The column used is “Daicel Chiralcel OD”, the eluent is hexane: 2-propanol = 9: 1, the retention time is 4
5.71 min.
【００４８】同様にして、(＋)−１からＮ，Ｏ−ジアセ
チル誘導体を収率１００％で得た。上記と同じ条件でそ
の光学純度を検定したところ（持続時間は２６．９８mi
n)、９９．８％d.e．であった。Similarly, an N, O-diacetyl derivative from (+)-1 was obtained with a yield of 100%. The optical purity was tested under the same conditions as above (duration: 26.98 mi
n), 99.8% de. Met.
【００４９】[0049]
【発明の効果】本発明により、はじめて純粋な cis−２
−アミノ−１−アセナフテノールのラセミ体が提供され
るとともに、その光学活性体が提供された。 光学活性
体は、不斉合成反応の不斉源として有用である。 本発
明の製造方法は、上記化合物のラセミ体および光学活性
体の工業的な生産を可能にした。INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, pure cis-2 is obtained for the first time.
A racemic form of -amino-1-acenaphthenol was provided, as well as its optically active form. The optically active substance is useful as an asymmetric source of an asymmetric synthesis reaction. INDUSTRIAL APPLICABILITY The production method of the present invention enables industrial production of a racemate and an optically active form of the above compound.
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【手続補正書】[Procedure amendment]
【提出日】平成６年３月３１日[Submission date] March 31, 1994
【手続補正１】[Procedure Amendment 1]
【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement
【補正対象項目名】全文[Correction target item name] Full text
【補正方法】変更[Correction method] Change
【補正内容】[Correction content]
【書類名】 明細書[Document name] Statement
【発明の名称】 ｃｉｓ−２−アミノ−１−アセナフテ
ノールのラセミ体および光学活性体、ならびにそれらの
製造方法Title: Racemic and optically active forms of cis-2-amino-1-acenaphthenol, and processes for their production
【特許請求の範囲】[Claims]
【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、cis−２−アミノ−１
−アセナフテノールのラセミ体および光学活性体、なら
びにそれらの製造方法に関する。The present invention relates to cis-2-amino-1
-Acenaphthenol racemic and optically active forms, and processes for their preparation.
【０００２】[0002]
【従来の技術】有機化学における不斉合成の進歩に伴
い、さまざまな不斉源の開発と利用が行なわれて来た。
不斉源は一般に天然に存在する化合物に求めることが
多いが、それでは両対掌体の入手が困難であったり、所
望の不斉反応の場を構築する上で制約があったりする。
人工の不斉源を使用することは、その有力な解決策で
あり、光学分割の手法の発達と相まって、益々発展する
ことが期待される。2. Description of the Related Art With the progress of asymmetric synthesis in organic chemistry, various asymmetric sources have been developed and utilized.
The asymmetric source is generally sought for naturally occurring compounds, but it is difficult to obtain both antipodes and there are restrictions in constructing a desired asymmetric reaction field.
The use of artificial asymmetric sources is a promising solution to this problem, and is expected to continue to grow in combination with the development of optical resolution methods.
【０００３】天然物由来の不斉源としては、これまでア
ミノアルコール類が盛んに用いられて来た。 中でもカ
ンファーから誘導されるアミノアルコール類は、その骨
格が堅固であるという利点を生かして、さまざまな不斉
合成反応に利用されている。このことはまた、縮環系に
よる官能基のコンホメーション固定により、不斉誘導の
発現における遷移状態の予測と、さらに反応系のデザイ
ンが容易であることに起因している。As an asymmetric source derived from natural products, amino alcohols have been widely used so far. Among them, amino alcohols derived from camphor have been utilized in various asymmetric synthesis reactions by taking advantage of their rigid skeleton. This is also due to the fact that it is easy to predict the transition state in the expression of asymmetric induction and further design the reaction system by fixing the functional group conformation by the condensed ring system.
【０００４】一方、人工の不斉源としてこのような構造
上の特徴をもつ化合物は、これまでに存在しない。 し
かし、下記の式（Ｉ）であらわされる cis−２−アミノ
−１−アセナフテノールはナフタレンの堅固な骨格をも
ち、人工の不斉源として有用である。On the other hand, no compound having such a structural feature as an artificial asymmetric source has ever existed. However, cis-2-amino-1-acenaphthenol represented by the following formula (I) has a solid skeleton of naphthalene and is useful as an artificial asymmetric source.
【０００５】[0005]
【化１】 [Chemical 1]
【０００６】２−アミノ−１−アセナフテノールの合成
に関しては、アセナフテン−１−オンを出発原料として
これに亜硝酸アミルを作用させてオキシムとし、酸化白
金触媒の存在下に水素で部分還元して２−アミノ−アセ
ナフテン−１−オンとしたのち、水素化ホウ素ナトリウ
ムで還元して２−アミノ−１−ナフテノールとする方法
が知られている。〔A. Gold et al, Tetrahedron Lett.
30, 3251-4 (1989)〕この方法は trans体を与え、cis体
を与えない。 cis体の製造に関しては、上記の２−ア
ミノ−アセナフテン−１−オンに対してより強力に水素
還元をすることによって可能であると同報告にあるが発
明者らが、追試したところ生成物はtrans体が混ったも
のであって、純粋なcis体は得られなかった。Regarding the synthesis of 2-amino-1-acenaphthenol, acenaphthen-1-one is used as a starting material, and amyl nitrite is allowed to act on it to form an oxime, which is partially reduced with hydrogen in the presence of a platinum oxide catalyst. Then, 2-amino-acenaphthen-1-one is converted to 2-amino-1-naphthenol by reduction with sodium borohydride. 〔A. Gold et al, Tetrahedron Lett.
30 , 3251-4 (1989)] This method gives a trans form and not a cis form. Regarding the production of the cis form, it is reported in the same report that the above-mentioned 2-amino-acenaphthen-1-one can be more strongly reduced with hydrogen. It was a mixture of trans forms, and no pure cis form was obtained.
【０００７】[0007]
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、純粋
な cis−２−アミノ−１−アセナフテノールのラセミ体
を提供すること、工業的な実施が可能なその製造方法を
提供すること、そしてこのラセミ体を光学分割した光学
活性な cis−２−アミノ−１−アセナフテノールとその
製造方法を提供することにある。DISCLOSURE OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide a pure racemic cis-2-amino-1-acenaphthenol, and a method for producing the same, which can be industrially carried out. And to provide an optically active cis-2-amino-1-acenaphthenol obtained by optically resolving this racemate and a method for producing the same.
【０００８】[0008]
【課題を解決するための手段】本発明のラセミ−cis−
２−アミノ−１−アセナフテノールを製造するひとつの
方法は、下記の諸工程からなる。The racemic-cis-of the present invention
One method for producing 2-amino-1-acenaphthenol consists of the following steps.
【０００９】Ａ）アセナフチレンに対し、触媒量の四酸
化オスミウムの存在下、Ｎ−ハロ−Ｎ−アルカリ金属カ
ルバミン酸アルキルおよび硝酸銀を作用させてcis−２
−(アルコキシカルボニルアミノ）−１−アセナフテノ
ールを得る工程、および Ｂ）上で得たアミノアルコールをトリフルオロ酢酸によ
り脱アルコキシカルボニルすることによりラセミ−cis
−２−アミノ−１−アセナフテノールを得る工程。A) Acenaphthylene is reacted with alkyl N-halo-N-alkali metal carbamate and silver nitrate in the presence of catalytic amount of osmium tetroxide to give cis-2.
Racemic-cis by the step of obtaining-(alkoxycarbonylamino) -1-acenaphthenol, and dealkoxycarbonyl of the amino alcohol obtained above in B) with trifluoroacetic acid.
Step of obtaining 2-amino-1-acenaphthenol.
【００１０】反応スキームは下記のとおりである。The reaction scheme is as follows:
【００１１】[0011]
【化２】 [Chemical 2]
【００１２】本発明のラセミ−cis−２−アミノ−１−
アセナフテノールを製造するいまひとつの方法は、下記
の諸工程からなる。Racemic-cis-2-amino-1-of the present invention
Another method for producing acenaphthenol consists of the following steps.
【００１３】ａ）アセナフチレンに対し、Ｎ−ハロコハ
ク酸イミドと水とを作用させてtrans−２−ハロ−１−
アセナフテノール（ハロヒドリン）を得る工程、 ｂ）工程ａで得たハロヒドリンをアジ化アルカリ金属に
よりcis−２−アジド−１−アセナフテノール（アジド
アルコール）とする工程、および ｃ）工程ｂで得たアジドアルコールを触媒の存在下に水
素で還元することによりラセミ−cis−２−アミノ−１
−アセナフテノールを得る工程。A) trans-2-halo-1- by reacting acenaphthylene with N-halosuccinimide and water.
Obtaining acenaphthenol (halohydrin), b) Obtaining halohydrin obtained in step a to cis-2-azido-1-acenaphthenol (azide alcohol) with an alkali metal azide, and c) Obtaining in step b Of racemic-cis-2-amino-1 by reducing azido alcohol with hydrogen in the presence of a catalyst.
The step of obtaining acenaphthenol.
【００１４】この方法の反応スキームは、つぎのように
なる。The reaction scheme of this method is as follows.
【００１５】[0015]
【化３】 [Chemical 3]
【００１６】製造したラセミ−cis −２−アミノ−１−
アセナフテノールは、下記のようにケイ皮酸塩の形にし
て再結晶することが好ましい。 この化合物は空気中で
は少し不安定なので、アミノ基部分をケイ皮酸塩として
保護する。Racemic-cis-2-amino-1-prepared
Acenaphthenol is preferably recrystallized in the form of cinnamate as described below. This compound is a little unstable in air, so it protects the amino group moiety as a cinnamate.
【００１７】[0017]
【化４】 [Chemical 4]
【００１８】本発明のcis−２−アミノ−１−アセナフ
テノールの光学活性体の製造方法は、下記の諸工程から
なる。The method for producing an optically active substance of cis-2-amino-1-acenaphthenol of the present invention comprises the following steps.
【００１９】ｉ）前記のラセミ−cis−２−アミノ−１
−アセナフテノールの第一の製造方法の工程Ａにより製
造したラセミ−cis−２−（アルコキシカルボニルアミ
ノ）−１−アセナフテノールに（＋）−（Ｓ）−または
（−)−（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸ハライドを
作用させて、cis−２−（アルコキシカルボニルアミ
ノ）−１−アセナフテノール・(ＳまたはＲ）−２−フ
ェニルプロピオネートのジアステレオエステル対に誘導
する工程、 ii）生成したジアステレオマー混合物を再結晶すること
により、難溶性のジアステレオマー（１Ｓ，２Ｒ）・
（Ｒ）または（１Ｒ，２Ｓ）・（Ｒ）を取得する工程、 iii）再結晶残液を濃縮して易溶性のジアステレオマー
（１Ｓ，２Ｒ）・（Ｒ）または（１Ｓ，２Ｒ）・（Ｒ）を
取得する工程、 iv）工程ii）およびiii)で得たジアステレオマーをアル
カリ条件下に加水分解して、光学活性な cis−２−（ア
ルコキシカルボニルアミノ）−１−アセナフテノールを
得る工程、および ｖ）工程iv）で得た光学活性な cis−２−（アルコキシ
カルボニルアミノ）−１−アセナフテノールをトリフル
オロ酢酸により脱アルコキシカルボニルすることによ
り、光学活性なcis−２−アミノ−１−アセナフテノー
ルを得る工程。I) Racemic-cis-2-amino-1 as described above
-(+)-(S)-or (-)-(R) to racemic-cis-2- (alkoxycarbonylamino) -1-acenaphthenol produced by step A of the first method for producing acenaphthenol Reacting with 2-phenylpropionic acid halide to induce a diastereoester pair of cis-2- (alkoxycarbonylamino) -1-acenaphthenol. (S or R) -2-phenylpropionate, ii. ) By recrystallizing the produced diastereomer mixture, a poorly soluble diastereomer (1S, 2R).
(R) or the step of obtaining (1R, 2S). (R), iii) the recrystallization residual liquid is concentrated and the easily soluble diastereomer (1S, 2R). (R) or (1S, 2R). Step of obtaining (R), iv) Hydrolyzing the diastereomer obtained in steps ii) and iii) under alkaline conditions to give optically active cis-2- (alkoxycarbonylamino) -1-acenaphthenol. And v) de-alkoxycarbonyl of the optically active cis-2- (alkoxycarbonylamino) -1-acenaphthenol obtained in step iv) with trifluoroacetic acid to give optically active cis-2- Obtaining amino-1-acenaphthenol.
【００２０】この方法の反応スキームは、つぎのとおり
である。The reaction scheme of this method is as follows.
【００２１】[0021]
【化５】 [Chemical 5]
【００２２】[0022]
【化６】 [Chemical 6]
【００２３】上記の方法により製造した光学活性な cis
−２−アミノ−１−アセナフテノールを精製するに当っ
ても、これをケイ皮酸塩の形にして再結晶することが好
ましい。Optically active cis produced by the above method
Also in purifying 2-amino-1-acenaphthenol, it is preferable to recrystallize it in the form of cinnamate.
【００２４】上記の諸工程に使用する媒体は、行なう反
応により適切なものを選択する。反応条件も同様であっ
て、一般に常圧下、室温で数時間といった穏和な実施し
やすい条件で進行する。 必要により若干の加温または
冷却をすべきことはいうまでもない。The medium used in the above-mentioned steps is appropriately selected depending on the reaction. The reaction conditions are the same, and the reaction generally proceeds under normal pressure at room temperature for several hours under mild and easy-to-perform conditions. It goes without saying that some heating or cooling should be carried out if necessary.
【００２５】[0025]
【実施例】 ［実施例１］ （工程Ａ） ラセミ−cis−(Ｎ−ブトキシカルボニルア
ミノ）アルコール〔±−２〕の合成 ５００mlナスフラスコにＮ−クロロ−Ｎ−ソジオカルバ
ミン酸tert−ブチル４．０９ｇ(２３.６mmol)と硝酸銀
８.０３g(４７.２mmol)を入れ、アセトニトリル２００m
lを加えて室温で５分間撹拌した。 液は薄い黄白色と
なった。 そこへアセナフチレン２.３４ｇ(１５.７mmo
l)を加え、さらに室温で５分間撹拌した。この液に四酸
化オスミウム水溶液（２．７重量％）を４．１５ｇ
(０．６６mmol)加え、室温で２０時間撹拌して反応させ
た。[Example 1] (Step A) Synthesis of racemic-cis- (N-butoxycarbonylamino) alcohol [± -2] tert-butyl N-chloro-N-sodiocarbamate 4 in a 500 ml round-bottomed flask. 0.09 g (23.6 mmol) and 8.03 g (47.2 mmol) of silver nitrate were added to 200 m of acetonitrile.
l was added and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. The liquid became pale yellowish white. There acenaphthylene 2.34g (15.7mmo)
l) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 5 minutes. 4.15 g of an osmium tetroxide aqueous solution (2.7% by weight) was added to this solution.
(0.66 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours for reaction.
【００２６】反応液に亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液を
３０ml加え、さらに室温で１２時間撹拌した。 酢酸エ
チル１００mlずつ３回の抽出を行ない、有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。30 ml of a saturated aqueous solution of sodium sulfite was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred at room temperature for 12 hours. Extraction was carried out three times with 100 ml of ethyl acetate each time, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
【００２７】濾過ののち減圧下に溶媒を留去し、ショー
トカラムを通して原点成分を除去した後、ヘキサン：ベ
ンゼン＝１：１（容量比）の混合溶媒２００mlから再結
晶を行なって、標題化合物１．９６ｇ（６．７８mmol）
を得た。 収率４４％。After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, the origin component was removed through a short column, and recrystallization was performed from 200 ml of a mixed solvent of hexane: benzene = 1: 1 (volume ratio) to give the title compound 1 0.96 g (6.78 mmol)
Got Yield 44%.
【００２８】この化合物ラセミ−cis−(Ｎ−ブトキシカ
ルボニルアミノ)アルコール〔(±)−２〕の物性および
分析値はつぎのとおり： ｍ．ｐ．１５６．７〜１５７．５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０MHz，ＣＤＣｌ3） ７．７９〜７．４７（６Ｈ，ｍ，aromatic） ５．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，６．１，ＣＨＮ） ５．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，７．９，ＣＨＯ
Ｈ） ５．２４（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，ＣＮＨ） ２．５６（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，ＯＨ） １．５１（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ3）3Ｃ−） ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1） ３４３０，３３７０，２９９０，２８８０，１６９５，
１５２０，１３３０，１１８０，１１７０，７８５ 元素分析（Ｃ17Ｈ19ＮＯ3） 分析値 Ｃ７１．５２ Ｈ６．７４ Ｎ５．００ 計算値 ７１．５６ ６．７１ ４．９１ Ｒｆ値 ０．１３（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）。The physical properties and analytical values of this compound racemic-cis- (N-butoxycarbonylamino) alcohol [(±) -2] are as follows: m. p. 156.7-157.5 ° C. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) 7.79-7.47 (6 H, m, aromatic) 5.60 (1 H, dd, J = 5.9, 6.1) C H N) 5.50 (1H, dd, J = 5.9, 7.9, C H O
H) 5.24 (1H, broad, CN H) 2.56 (1H, broad, O H) 1.51 (9H, s, (CH 3) 3 C-) IR (KBr, cm -1) 3430, 3370, 2990, 2880, 1695,
1520, 1330, 1180, 1170, 785 Elemental analysis (C 17 H 19 NO 3 ) Analytical value C71.52 H6.74 N5.00 Calculated value 71.56 6.71 4.91 Rf value 0.13 (Hexane: acetic acid Ethyl = 5: 1).
【００２９】（工程Ｂ） ラセミ−cis−２−アミノ−
１−アセナフテノール〔(±)−１〕の取得およびケイ皮
酸塩としての精製 ２００mlナスフラスコに、工程Ａで得たラセミ−cis−
(Ｎ−ブトキシカルボニルアミノ）アルコール〔（±）
−２〕１．９５ｇ（６．８３mmol）をジクロロメタン溶
液５０mlに溶解した溶液を入れ、０℃に冷やして、トリ
フルオロ酢酸５０mlを加えた。 ０℃で２時間撹拌して
ｔ−ブトキシカルボニル基を離脱させたのち、３Ｎ−Ｋ
ＯＨ水溶液を加えてｐＨを１０以上にし、ジクロロメタ
ン５０ml×３回の抽出を行なった。(Step B) Racemic-cis-2-amino-
Acquisition of 1-acenaphthenol [(±) -1] and purification as cinnamate In a 200 ml eggplant flask, racemic-cis-obtained in step A
(N-butoxycarbonylamino) alcohol [(±)
-2] A solution prepared by dissolving 1.95 g (6.83 mmol) in 50 ml of a dichloromethane solution was added, cooled to 0 ° C, and 50 ml of trifluoroacetic acid was added. After stirring at 0 ° C. for 2 hours to remove the t-butoxycarbonyl group, 3N-K
The pH was adjusted to 10 or higher by adding an OH aqueous solution, and 50 ml of dichloromethane was extracted 3 times.
【００３０】溶媒を減圧下に留去して、ラセミ−cis −
２−アミノ−１−アセナフテノール〔（±）−１〕１．
０１ｇ（５．４５mmol）を得た。 収率８５％。 この
アミノアルコールをケイ皮酸塩〔（±）−３〕とし、酢
酸エチルから再結晶を行なうことにより精製して、物性
値を測定した。The solvent was distilled off under reduced pressure to give racemic-cis-
2-Amino-1-acenaphthenol [(±) -1] 1.
01 g (5.45 mmol) were obtained. Yield 85%. This amino alcohol was used as a cinnamate salt [(±) -3], purified by recrystallization from ethyl acetate, and the physical properties were measured.
【００３１】［実施例２］ （工程ａ） ブロモヒドリンの生成 アルゴン置換した１００ml二口ナスフラスコにアセナフ
チレン１.００ｇ（６.５７mmol）を入れ、ジメチルスル
ホキシド２０mlおよび水０．２４ml（１１．３mmol)を
加えた。 ０℃に冷却してＮ−ブロモコハク酸イミド
２．３４ｇ（１３.4mmol）を一度に加えた。 冷却バス
を外したところ、発熱により温度が約６０℃まで上っ
た。 ２０分間撹拌した後、反応溶液を氷水２００ml中
に注ぎ、エーテルを１００mlずつ用いて２回抽出した。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過したのち減圧
下に濃縮し、乾燥して粗ブロモヒドリン１．００ｇ
（４．０１mmol）を得た。 収率６１％。[Example 2] (Step a) Production of bromohydrin 1.00 g (6.57 mmol) of acenaphthylene was placed in a 100 ml two-necked eggplant flask purged with argon, and 20 ml of dimethyl sulfoxide and 0.24 ml (11.3 mmol) of water were added. added. After cooling to 0 ° C., 2.34 g (13.4 mmol) of N-bromosuccinimide was added at once. When the cooling bath was removed, the temperature rose to about 60 ° C due to heat generation. After stirring for 20 minutes, the reaction solution was poured into 200 ml of ice water and extracted twice with 100 ml of ether each time.
The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, and dried to give crude bromohydrin 1.00 g.
(4.01 mmol) was obtained. Yield 61%.
【００３２】（工程ｂ） アジドアルコールの生成 １００mlナスフラスコに上記の粗ブロモヒドリンをジメ
チルスルホキシド５０mlに溶解した溶液を入れ、そこへ
アジ化ナトリウム１．３ｇ（２０mmol）を加えた。 ７
０℃において３０分間撹拌した後、反応溶液を氷水３０
０mlに加え、エーテル各１００mlで３回抽出を行なっ
た。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧
下に濃縮し、粗アジドアルコール６７０mg(３．１７mmo
l)を得た。収率７９％。(Step b) Production of Azido Alcohol A solution of the above crude bromohydrin dissolved in 50 ml of dimethyl sulfoxide was placed in a 100 ml round-bottomed flask, and 1.3 g (20 mmol) of sodium azide was added thereto. 7
After stirring at 0 ° C. for 30 minutes, the reaction solution was mixed with ice water 30 times.
In addition to 0 ml, extraction was carried out three times with 100 ml of ether each. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 670 mg (3.17 mmo) of crude azido alcohol.
l) got. Yield 79%.
【００３３】（工程ｃ） ラセミ−cis−２−アミノ−
１−アセナフテノールの取得およびケイ皮酸塩としての
精製 １００ml二口ナスフラスコに、上記の粗アジドアルコー
ルをエタノール５０mlに溶解した溶液を入れ、そこへ触
媒としてパラジウム炭素１．２ｇを加えた。系内を水素
雰囲気にし、室温で１２時間撹拌した。 濾過ののち減
圧下に濃縮し、ラセミ−cis−２−アミノ−１−アセナ
フテノール〔（±)−１〕５００mg(２.７０mmol）を得
た。 収率８５％。 これも実施例１と同様にケイ皮酸
塩とし、酢酸エチル２０mlから再結晶化することにより
精製した。(Step c) Racemic-cis-2-amino-
Acquisition of 1-acenaphthenol and purification as cinnamate A solution of the above crude azido alcohol dissolved in 50 ml of ethanol was placed in a 100 ml two-necked eggplant flask, and 1.2 g of palladium carbon as a catalyst was added thereto. The system was made a hydrogen atmosphere and stirred at room temperature for 12 hours. After filtration and concentration under reduced pressure, 500 mg (2.70 mmol) of racemic-cis-2-amino-1-acenaphthenol [(±) -1] was obtained. Yield 85%. This was also made into a cinnamate as in Example 1 and purified by recrystallization from 20 ml of ethyl acetate.
【００３４】（化合物（±）−３) ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1） ３４５０，３０５０，１６４０，１５６２，１５５０，
１３９０，７８０，７２０，６９０ ｍ．ｐ．１５８．７〜１５９．２℃ 元素分析 Ｃ21Ｈ19ＮＯ３ 分析値 Ｃ７５．５７％ Ｈ５．７６％ Ｎ４．１８％ 計算値 ７５．６６ ５．７４ ４．２０ ［実施例３］ （工程ｉ） ジアステレオマーエステル対〔４＋５〕の
合成 乾燥しアルゴン置換した２００ｍｌ二口ナスフラスコ
に、上記のようにして製造したラセミ−cis−(Ｎ−ブト
キシカルボニルアミノ）アルコール〔（±）−２〕１．
７２ｇ（６．０３mmol）をジクロロメタン８０mlに溶解
した溶液を入れ、ピリジン１mlを加えた。 ０℃におい
て、(＋)−(Ｓ)−フェニルプロピオン酸クロリド１．１
８ｇ（７．０mmol）をジクロロメタン２０mlに溶解した
溶液を５分間かけて滴下し、その後室温で１時間乾燥し
た。 炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を２０ml加え、
ジクロロメタン２０mlで３回抽出した。 有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過ののち減圧下に濃縮し、カラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。（カラムはシリ
カゲルＣ２００，φ３cm×１５cm，溶離液はヘキサン：
酢酸エチル＝１０：１の混合溶剤） ジアステレオマー
エステル混合物(４＋５)２.４１ｇ（６．０２mmol）を
得た。 収率１００％。(Compound (±) -3) IR (KBr, cm -1 ) 3450, 3050, 1640, 1562, 1550,
1390,780,720,690 m. p. 158.7 to 159.2 ° C. Elemental analysis C 21 H 19 NO 3 analysis value C 75.57% H 5.76% N 4.18% Calculated value 75.66 5.74 4.20 [Example 3] (step i) Synthesis of Diastereomeric Ester Pair [4 + 5] In a dry, argon-substituted 200 ml two-necked eggplant flask, racemic-cis- (N-butoxycarbonylamino) alcohol [(±) -2] 1. prepared as described above.
A solution prepared by dissolving 72 g (6.03 mmol) in 80 ml of dichloromethane was added, and 1 ml of pyridine was added. At 0 ° C., (+)-(S) -phenylpropionic acid chloride 1.1
A solution prepared by dissolving 8 g (7.0 mmol) in 20 ml of dichloromethane was added dropwise over 5 minutes, and then dried at room temperature for 1 hour. Add 20 ml of saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate,
Extract 3 times with 20 ml of dichloromethane. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, and purified by column chromatography. (Column is silica gel C200, φ3 cm x 15 cm, eluent is hexane:
Ethyl acetate = 10: 1 mixed solvent) 2.41 g (6.02 mmol) of a diastereomeric ester mixture (4 + 5) was obtained. Yield 100%.
【００３５】（工程ii） 難溶性ジアステレオマーの分
離 上記のジアステレオマー混合物７６４mgをエタノール
７．５mlから４回再結晶し、難溶性ジアステレオマーエ
ステル(４)を１９８mg分離した。 収率２６％。光学純
度９９．３％d.e.。(Step ii) Separation of sparingly soluble diastereomer 764 mg of the above diastereomer mixture was recrystallized four times from 7.5 ml of ethanol to separate 198 mg of the sparingly soluble diastereomer ester (4). Yield 26%. Optical purity 99.3% de.
【００３６】（化合物４）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０MHz，ＣＤＣｌ3） ７．８０〜７．２０（１１Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ） ６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６，ＣＮＨ） ５．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，９．５，ＮＣＨ） ４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５，ＯＣＨ） ３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５，ＯＣＯＣＨＰｈ） １．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５，ＣＨ 3ＣＣＯ2） １．５０（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ 3）3Ｃ−） ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1） ３４５０，３３６０，２９８０，１７３０，１６９５，
１５１０，１２４５，１１５０，７７０，６９５ ｍ．ｐ．１６３．５〜１６３．８℃ 〔α〕D 23.0 −１０７．７（ＣＨＣｌ3，ｃ＝１．５
０） 元素分析 Ｃ26Ｈ27ＮＯ4 分析値 Ｃ７４．９１％ Ｈ６．６０％ Ｎ３．４５％ 計算値 ７４．８０ ６．５２ ３．３５ ＨＰＬＣ 保持時間 １０．００min(ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１，メル
ク社製Licrosphere使用）。(Compound 4) 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) 7.80 to 7.20 (11 H, m, aromatic) 6.61 (1 H, d, J = 7.6, CN H ) 5. 82 (1H, dd, J = 7.6,9.5, NC H) 4.97 (1H, d, J = 9.5, OC H) 3.77 (1H, d, J = 5.5, OCOC H Ph) 1.53 (3H, d, J = 5.5, C H 3 CCO 2) 1.50 (9H, s, (C H 3) 3 C-) IR (KBr, cm -1) 3450 , 3360, 2980, 1730, 1695,
1510, 1245, 1150, 770, 695 m. p. From 163.5 to 163.8 ° C. [α] D 23.0 -107.7 (CHCl 3, c = 1.5
0) Elemental analysis C 26 H 27 NO 4 analysis C74.91% H6.60% N3.45% Calcd 74.80 6.52 3.35 HPLC retention time 10.00Min (hexane: ethyl acetate = 10: 1 , Using Merck Licrosphere).
【００３７】（工程iii) 易溶性ジアステレオマーの取
得 工程iiの再結晶残液を減圧下に濃縮し、カラムクロマト
グラフィー（シリカゲルＣ３００，φ３cm×５０cm，ヘ
キサン：酢酸エチル＝３０：１）により、易溶性ジアス
テレオマーエステル(５）２１５mg（収率２８％，光学
純度９９.８％d.e.）およびジアステレオマー混合物２
８９mg（収率３８％）を得た。 ジアステレオ比はＨＰ
ＬＣにより決定した。(Step iii) Acquisition of easily soluble diastereomer The recrystallization residual liquid of step ii was concentrated under reduced pressure and subjected to column chromatography (silica gel C300, φ3 cm × 50 cm, hexane: ethyl acetate = 30: 1). 215 mg of easily soluble diastereomer ester (5) (yield 28%, optical purity 99.8% de) and diastereomer mixture 2
89 mg (38% yield) were obtained. Diastereo ratio is HP
Determined by LC.
【００３８】（化合物５）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ） ７．８２〜７．２２（１１Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ） ６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６，ＮＨ） ５．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．４ ＣＨＮ） ４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４ ＣＨＯＨ） ３．６８（１Ｈ，δ，Ｊ＝５．９ ＯＣＯＣＨＰｈ） １．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９ ＣＨ 3ＣＣＯ2） １．４８（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ3）3Ｃ−） ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1） ３４５０，３３６０，２９８０，１７３２，１６９５，
１５２０，１２５０，１１８０，７８０，７００ ｍ．ｐ．１２２．７〜１２３．３℃ 〔α〕D 21.2 ＋８９．９（ＣＨＣｌ3，ｃ＝１．５０） 元素分析 Ｃ26Ｈ27ＮＯ4 分析値 Ｃ７４．８４％ Ｈ６．５３％ Ｎ３．６０％ 計算値 ７４．８０ ６．５２ ３．３５ ＨＰＬＣ 保持時間 ８．５min（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１，メルク
社製）。(Compound 5) 1 H-NMR (270 MHz, CDCl) 7.82 to 7.22 (11 H, m, aromatic) 6.59 (1 H, d, J = 7.6, NH ) 5.81 (1H, dd, J = 7.6,8.4 C H N) 4.81 (1H, d, J = 8.4 C H OH) 3.68 (1H, δ, J = 5.9 OCOC H Ph) 1.51 (3H, d, J = 5.9 C H 3 CCO 2) 1.48 (9H, s, (CH 3) 3 C-) IR (KBr, cm -1) 3450,3360,2980 , 1732, 1695,
1520, 1250, 1180, 780, 700 m. p. 122.7-123.3 ° C. [α] D 21.2 +89.9 (CHCl 3 , c = 1.50) Elemental analysis C 26 H 27 NO 4 analytical value C 74.84% H 6.53% N 3.60% Calculated value 74.80 6.52 3.35 HPLC retention time 8.5 min (hexane: ethyl acetate = 10: 1, manufactured by Merck).
【００３９】（工程iv） 光学活性な cis−２−（ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）−１−アセナフテノール
〔（＋）−２〕の生成 ２０mlナスフラスコに上記の難溶性ジアステレオマー
〔４〕３７５．５mg(０.８９９mmol）をテトラヒドロフ
ラン４mlに溶解した溶液を入れ、そこへメタノールおよ
び炭酸カリウム飽和水溶液４mlを加えた。 ２時間撹拌
したのち、２Ｎ−ＨＣｌを加えてｐＨを２〜３とし、ジ
クロロメタン１０mlずつ３回の抽出を行なった。 有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過ののち減圧下に溶媒
を留去して得た濃縮液を、エーテル２０mlに溶解した。(Step iv) Optically active cis-2- (t-
Production of butoxycarbonylamino) -1-acenaphthenol [(+)-2] A 20 ml eggplant flask was charged with a solution of 375.5 mg (0.899 mmol) of the sparingly soluble diastereomer [4] in 4 ml of tetrahydrofuran. Then, 4 ml of methanol and a saturated aqueous solution of potassium carbonate were added thereto. After stirring for 2 hours, 2N-HCl was added to adjust the pH to 2-3, and extraction was performed three times with 10 ml of dichloromethane each time. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a concentrated solution, which was dissolved in 20 ml of ether.
【００４０】この溶液をジアゾメタン専用の５０mlナス
フラスコに移し、過剰量のジアゾメタンを含むエーテル
溶液を加えた。 次に酢酸を加えて過剰のジアゾメタン
を分解したのち溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィ
ーによる分離を行なった。化合物（＋）−２を２５１．
８mg（０．８８２mmol）、収率９９％で得るとともに、
光学分割剤として用いたフェニルプロピオン酸をメチル
エステルとして１２３．６mg（０．７５３mmol）、回収
率８４％、光学純度７７．９％e.e.（使用したカラムは
「ダイセルキラルセルＯＪ」、溶離液はヘキサン：２−
プロパノール＝９：１の混合溶媒、保持時間は（＋）体
が９.００min、(−)体が１０.８４minであった。）で回
収した。This solution was transferred to a 50 ml round-bottomed flask dedicated to diazomethane, and an ether solution containing an excess amount of diazomethane was added. Next, acetic acid was added to decompose excess diazomethane, the solvent was distilled off, and separation by column chromatography was performed. Compound (+)-2 was added to 251.
8 mg (0.882 mmol) with a yield of 99%,
Phenylpropionic acid used as an optical resolving agent was used as a methyl ester, 123.6 mg (0.753 mmol), recovery rate was 84%, optical purity was 77.9% ee (the column used was “Daicel Chiralcel OJ”, and the eluent was hexane). : 2-
The mixed solvent of propanol = 9: 1, the retention time was 9.00 min for the (+) form and 10.84 min for the (−) form. ).
【００４１】上記と同様の操作により、易溶性ジアステ
レオマー（５）から、化合物（−）−２を９４％の収率
で得た。By the same procedure as above, the compound (-)-2 was obtained from the readily soluble diastereomer (5) in a yield of 94%.
【００４２】（化合物（＋）−２） 〔α〕D 23.8 ＋１２．３°（ＣＨＣｌ3，ｃ＝１．５
５） ｍ．ｐ． １６７．０〜１６７．５℃ （化合物（−）−２） 〔α〕D 20.8 −１２．３°（ＣＨＣｌ3，ｃ＝１．５
０） ｍ．ｐ． １６７．０〜１６７．５℃。(Compound (+)-2) [α] D 23.8 + 12.3 ° (CHCl 3 , c = 1.5
5) m. p. 167.0 to 167.5 ° C. (Compound (−)-2) [α] D 20.8 −12.3 ° (CHCl 3 , c = 1.5)
0) m. p. 167.0-167.5 ° C.
【００４３】（工程ｖ） 光学活性な cis−２−アミノ
−１−アセナフテノール〔１〕の取得 １０mlナスフラスコに、上記の工程(iv)で得た化合物
(＋)−２の１１６．３mg（０．４０８mmol）をジクロロ
メタン５mlに溶解した溶液を入れ、０℃に冷却してトリ
フルオロ酢酸５mlを加えて加水分解を行なった。 ２時
間撹拌したのち、３Ｎ−ＫＯＨ水溶液を加えてｐＨを１
０以上にし、ジクロロメタン３０mlで３回の抽出を行な
った。 化合物（−）−１を７５．５mg（０．４０８mm
ol）、収率１００％で得た。 これをケイ皮酸塩すなわ
ち化合物（＋）−３の形に変え、酢酸エチル２０mlから
再結晶することにより精製し、物性値を測定した。(Step v) Acquisition of optically active cis-2-amino-1-acenaphthenol [1] The compound obtained in the above step (iv) was placed in a 10 ml round-bottomed flask.
A solution prepared by dissolving 116.3 mg (0.408 mmol) of (+)-2 in 5 ml of dichloromethane was added, cooled to 0 ° C., and added with 5 ml of trifluoroacetic acid to carry out hydrolysis. After stirring for 2 hours, add 3N-KOH aqueous solution to adjust the pH to 1
It was adjusted to 0 or higher and extracted three times with 30 ml of dichloromethane. Compound (-)-1 75.5 mg (0.408 mm
ol), yield 100%. This was converted to the form of cinnamate, that is, the compound (+)-3, purified by recrystallization from 20 ml of ethyl acetate, and the physical properties were measured.
【００４４】同様の操作により、化合物（−）−２から
化合物（＋）−１を、９３％の収率で得た。 この場合
も、ケイ皮酸塩すなわち（−）−３の形で精製し、物性
値を測定した。By the same procedure, compound (+)-1 was obtained from compound (-)-2 in a yield of 93%. Also in this case, cinnamate, that is, purified in the form of (-)-3, was measured for physical properties.
【００４５】（化合物（＋）−３） 〔α〕D 23.0 ＋７．４°（ＭｅＯＨ，ｃ＝１．００） ｍ．ｐ．１６５．８〜１６６．３℃（空気中では１６
３．５℃で分解） その他は（±）−３と同じ （化合物（−）−３） 〔α〕D 23.0 ＋７．４°（ＭｅＯＨ，ｃ＝１．００） その他は（±）−３および（＋）−３と同じ。(Compound (+)-3) [α] D 23.0 + 7.4 ° (MeOH, c = 1.00) m.p. p. 165.8-166.3 ° C (16 in air)
Others are the same as (±) -3 (Compound (−)-3) [α] D 23.0 + 7.4 ° (MeOH, c = 1.00) Others are (±) -3 and Same as (+)-3.
【００４６】〔光学活性体１の光学純度の検定〕１０ml
ナスフラスコに（−）−１を７０．５mg（０．３８１mm
ol）、無水酢酸０．５mlおよびピリジン１mlを入れ、室
温で一夜放置したのち、減圧下に濃縮した。 分取用薄
層クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ，Ｏ−ジアセ
チル誘導体（６）１０２．３mg（０．３８０mmol，収率
１００％）を得た。 光学活性カラムを用いて光学純度
の検定を行なったところ、９９．３％d.e.の結果を得
た。使用カラムは「ダイセルキラルセルＯＤ」、溶離剤
はヘキサン：２−プロパノール＝９：１、保持時間４
５.７１min。[Optical purity of optically active substance 1] 10 ml
(-)-1 70.5 mg (0.381 mm) in an eggplant flask.
ol), 0.5 ml of acetic anhydride and 1 ml of pyridine were added, and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight and then concentrated under reduced pressure. Purification by preparative thin layer chromatography gave 102.3 mg (0.380 mmol, 100% yield) of the N, O-diacetyl derivative (6). When the optical purity was assayed using an optically active column, a result of 99.3% de was obtained. The column used is “Daicel Chiralcel OD”, the eluent is hexane: 2-propanol = 9: 1, the retention time is 4
5.71 min.
【００４７】同様にして、(＋)−１からＮ，Ｏ−ジアセ
チル誘導体を収率１００％で得た。上記と同じ条件でそ
の光学純度を検定したところ（持続時間は２６．９８mi
n)、９９．８％d.e.であった。Similarly, an N, O-diacetyl derivative from (+)-1 was obtained with a yield of 100%. The optical purity was tested under the same conditions as above (duration: 26.98 mi
n) was 99.8% de.
【００４８】[0048]
【化７】 [Chemical 7]
【００４９】[0049]
【発明の効果】本発明により、はじめて純粋な cis−２
−アミノ−１−アセナフテノールのラセミ体が提供され
るとともに、その光学活性体が提供された。 光学活性
体は、不斉合成反応の不斉源として有用である。 本発
明の製造方法は、上記化合物のラセミ体および光学活性
体の工業的な生産を可能にした。INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, only pure cis-2 is produced.
A racemic form of -amino-1-acenaphthenol was provided, as well as its optically active form. The optically active substance is useful as an asymmetric source of an asymmetric synthesis reaction. INDUSTRIAL APPLICABILITY The production method of the present invention enables industrial production of a racemate and an optically active form of the above compound.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｍ 7:00 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI technical display area C07M 7:00
Claims (9)
フテノール。1. Racemic-cis-2-amino-1-acenaphthenol.
フテノール。2. (+)-cis-2-amino-1-acenaphthenol.
フテノール。3. (−)-cis-2-Amino-1-acenaphthenol.
−アミノ−１−アセナフテノールの製造方法： Ａ）アセナフチレンに対し、触媒量の四酸化オスミウム
の存在下、Ｎ−ハロ−Ｎ−アルカリ金属カルバミン酸ア
ルキルおよび硝酸銀を作用させてcis−２−(アルコキシ
カルボニルアミノ）−１−アセナフテノールを得る工
程、および Ｂ）上で得たアミノアルコールをトリフルオロ酢酸によ
り脱アルコキシカルボニルすることによりラセミ−cis
−２−アミノ−１−アセナフテノールを得る工程。4. Racemic-cis-2 comprising the following steps:
-Amino-1-acenaphthenol production method: A) N-halo-N-alkali metal alkyl carbamate and silver nitrate are allowed to act on acenaphthylene in the presence of a catalytic amount of osmium tetroxide to give cis-2- ( Alkoxycarbonylamino) -1-acenaphthenol, and racemic-cis by dealkoxycarbonylating the aminoalcohol obtained above in B) with trifluoroacetic acid.
Step of obtaining 2-amino-1-acenaphthenol.
−アミノ−１−アセナフテノールの製造方法： ａ）アセナフチレンに対し、Ｎ−ハロコハク酸イミドと
水とを作用させてtrans−２−ハロ−１−アセナフテノ
−ル（ハロヒドリン）を得る工程、 ｂ）ａ）で得たハロヒドリンをアジ化アルカリ金属によ
りcis−２−アジド−１−アセナフテノール（アジドア
ルコール）とする工程、および ｃ）ｂ）で得たアジドアルコールを触媒の存在下に水素
で還元することによりラセミ−cis−２−アミノ−１−
アセナフテノールを得る工程。5. Racemic-cis-2 comprising the following steps:
-Method for producing amino-1-acenaphthenol: a) a step of reacting acenaphthylene with N-halosuccinimide and water to obtain trans-2-halo-1-acenaphthenol (halohydrin), b) a) converting the halohydrin obtained in a) to cis-2-azido-1-acenaphthenol (azide alcohol) with an alkali metal azide, and c) reducing the azido alcohol obtained in b) with hydrogen in the presence of a catalyst. To give racemic-cis-2-amino-1-
The process of obtaining acenaphthenol.
する請求項４または５の製造方法。6. The method according to claim 4, wherein the reaction is carried out in an aprotic solvent.
したラセミ−cis−２−アミノ−１−アセナフテノール
をケイ皮酸塩の形にして再結晶することからなるラセミ
−cis−２−アミノ−１−アセナフテノールの精製方
法。7. Racemic-cis-2-, which comprises recrystallizing racemic-cis-2-amino-1-acenaphthenol produced by the method according to claim 4 or 5 in the form of cinnamate. A method for purifying amino-1-acenaphthenol.
−１−アセナフテノールの光学活性体の製造方法： ｉ）請求項４の工程Ａ）により製造したラセミ−cis−
２−(アルコキシカルボニルアミノ）−１−アセナフテ
ノールに（＋）−Ｓ−または（−）−Ｒ−２−フェニル
プロピオン酸ハライドを作用させて、 cis−２−（アル
コキシカルボニルアミノ）−１−アセナフテノール・
（ＳまたはＲ）−２−フェニルプロピオネートのジアス
テレオエステル対に誘導する工程、 ii）生成したジアステレオマー混合物を再結晶すること
により、難溶性のジアステレオマー（１Ｒ，２Ｓ）・
（Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）・（Ｒ）を取得する工程、 iii）再結晶残液を濃縮して易溶性のジアステレオマー
（１Ｓ，２Ｒ）・（Ｓ）または（１Ｒ，２Ｓ）・（Ｒ）を
取得する工程、 iv）工程ii）およびiii)で得たジアステレオマーをアル
カリ条件下に加水分解して、光学活性な cis−２−（ア
ルコキシカルボニルアミノ）−１−アセナフテノールを
得る工程、および ｖ）工程iv）で得た光学活性な cis−２−（アルコキシ
カルボニルアミノ）−１−アセナフテノールをトリフル
オロ酢酸により脱アルコキシカルボニルすることによ
り、光学活性なcis−２−アミノ−１−アセナフテノー
ルを得る工程。8. A method for producing an optically active substance of cis-2-amino-1-acenaphthenol, which comprises the following steps: i) Racemic-cis-produced by the step A) of claim 4.
2- (alkoxycarbonylamino) -1-acenaphthenol is reacted with (+)-S- or (-)-R-2-phenylpropionic acid halide to give cis-2- (alkoxycarbonylamino) -1- Acenaphthenol
Derivatizing to a diastereoester pair of (S or R) -2-phenylpropionate, ii) recrystallizing the resulting diastereomeric mixture to yield a sparingly soluble diastereomer (1R, 2S).
(S) or (1S, 2R). (R) acquisition step, iii) Concentrating the recrystallization residual liquid to dissolve the highly soluble diastereomer (1S, 2R). (S) or (1R, 2S). Step of obtaining (R), iv) Hydrolyzing the diastereomer obtained in steps ii) and iii) under alkaline conditions to give optically active cis-2- (alkoxycarbonylamino) -1-acenaphthenol. And v) de-alkoxycarbonyl of the optically active cis-2- (alkoxycarbonylamino) -1-acenaphthenol obtained in step iv) with trifluoroacetic acid to give optically active cis-2- Obtaining amino-1-acenaphthenol.
活性なcis−２−アミノ−１−アセナフテノールをケイ
皮酸塩の形にして再結晶することからなる、光学活性な
cis−２−アミノ−１−アセナフテノールの精製方法。9. An optically active cis-2-amino-1-acenaphthenol produced by the method according to claim 8 which is recrystallized in the form of a cinnamic acid salt.
A method for purifying cis-2-amino-1-acenaphthenol.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6040174A JPH07247248A (en) | 1994-03-10 | 1994-03-10 | Racemic cis-2-amino-1-acenaphthenol, its optically active compound and production thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6040174A JPH07247248A (en) | 1994-03-10 | 1994-03-10 | Racemic cis-2-amino-1-acenaphthenol, its optically active compound and production thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07247248A true JPH07247248A (en) | 1995-09-26 |
Family
ID=12573416
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6040174A Pending JPH07247248A (en) | 1994-03-10 | 1994-03-10 | Racemic cis-2-amino-1-acenaphthenol, its optically active compound and production thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07247248A (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013521225A (en) * | 2010-04-05 | 2013-06-10 | 重▲慶▼博▲騰製薬▼科技股▲フン▼有限公司 | Rosuvastatin calcium intermediate product and preparation method thereof |
-
1994
- 1994-03-10 JP JP6040174A patent/JPH07247248A/en active Pending
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| JP2013521225A (en) * | 2010-04-05 | 2013-06-10 | 重▲慶▼博▲騰製薬▼科技股▲フン▼有限公司 | Rosuvastatin calcium intermediate product and preparation method thereof |
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