FR2972453A1

FR2972453A1 - Preparing 6,6-dimethyl-azabicyclo-methyl carboxylate, comprises e.g. substituting hydroxy-dimethyl-hexane-dimethyl-propyl ester by hydroxyl compound and cyaniding obtained pyrrolidine compound to give dimethylpropyl-azabicyclo-carboxylate

Info

Publication number: FR2972453A1
Application number: FR1151928A
Authority: FR
Inventors: Thierry Berranger; Patrice Demonchaux
Original assignee: Minakem SAS
Current assignee: Minakem SAS
Priority date: 2011-03-09
Filing date: 2011-03-09
Publication date: 2012-09-14
Anticipated expiration: 2031-03-09
Also published as: FR2972453B1

Abstract

Preparing (1R,2S,5S)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-methyl carboxylate (A), comprises (a) substituting (1R,5S)-2-hydroxy-6,6-dimethyl-bicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylic acid 1,1-dimethyl-propyl ester by hydroxyl compound to give pyrrolidine compound (I), (b) cyaniding (I) to give 1,1-dimethylpropyl (1R,2S,5S)-2-cyano-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate, and (c) deprotecting the 1,1-dimethylpropyl (1R,2S,5S)-2-cyano-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate to give (A). Preparing (1R,2S,5S)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-methyl carboxylate (A), comprises (a) substituting (1R,5S)-2-hydroxy-6,6-dimethyl-bicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylic acid 1,1-dimethyl-propyl ester by hydroxyl compound of formula (Alk-OH) to give pyrrolidine compound of formula (I), (b) cyaniding (I) to give 1,1-dimethylpropyl (1R,2S,5S)-2-cyano-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate, and (c) alcoholysis and deprotecting the 1,1-dimethylpropyl (1R,2S,5S)-2-cyano-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate to give (A).Alk = 1-6C alkyl. Independent claims are included for: (1) (1R,5S)-6,6-dimethyl-3-aza-bicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylic acid tert-butyl ester compound of formula (II); and (2) the preparation of boceprevir, comprising (A). Either R1, R2 : H; and R2 : -OH, O-Alk or -CN; or R1R2 : (C=O). [Image] [Image] ACTIVITY : Antiinflammatory; Hepatotropic; Virucide. MECHANISM OF ACTION : None given.

Description

Nouveau procédé de synthèse du (1 R,2S,5S)-6,6-diméthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2- carboxylate de méthyle ou de l'un de ses sels Novel process for the synthesis of methyl (1R, 2S, 5S) -6,6-dimethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-2-carboxylate or a salt thereof

La présente invention concerne un procédé de préparation du (1 R,2S,5S)-6,6-diméthyl-3- azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxylate de méthyle ou de l'un de ses sels. Ce dernier est un intermédiaire clé dans la synthèse du Boceprevir qui est un inhibiteur de protéase, utilisé dans le traitement du virus de l'hépatite C. Au vu de l'intérêt de tels médicaments, il existe un besoin dans la recherche de nouvelles voies de synthèse industrielles efficaces. The present invention relates to a process for preparing methyl (1R, 2S, 5S) -6,6-dimethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-2-carboxylate or a salt thereof. The latter is a key intermediary in the synthesis of Boceprevir which is a protease inhibitor, used in the treatment of the hepatitis C virus. In view of the interest of such drugs, there is a need in the search for new ways. efficient industrial synthesis.

Des procédés de préparation de l'intermédiaire (1 R,2S,5S)-6,6-diméthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxylate de méthyle, sont décrits dans la littérature, notamment dans les demandes US 2009/0163722 et US 2009/0281331. Le protocole décrit dans ces demandes met en oeuvre plus particulièrement les étapes illustrées dans le schéma suivant : DIBAL-H Me3SiCN ROH OH CN HCI 0\0 CO2Me BF3.Et2O cat. Ces voies de synthèse comportent une étape de cyanuration réalisée par action du cyanure de triméthylsilyle en présence d'un catalyseur acide tel que le complexe d'éther trifluoroborate (BF3.Et20). Cependant, l'emploi de ce type de catalyseur génère inévitablement de l'acide fluorhydrique qui est particulièrement corrosif et toxique, ce qui rend l'utilisation de ce procédé peu appropriée à l'échelle industrielle. Processes for the preparation of the intermediate (1 R, 2S, 5S) -6,6-dimethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-2-carboxylic acid methyl, are described in the literature, in particular in the US applications 2009/0163722 and US 2009/0281331. The protocol described in these applications implements more particularly the steps illustrated in the following scheme: DIBAL-H Me3SiCN ROH OH CN HCI 0 \ O CO2Me BF3.Et2O cat. These synthetic routes comprise a cyanidation step carried out by the action of trimethylsilyl cyanide in the presence of an acid catalyst such as the trifluoroborate ether complex (BF3.Et20). However, the use of this type of catalyst inevitably generates hydrofluoric acid which is particularly corrosive and toxic, which makes the use of this method unsuitable on an industrial scale.

Par ailleurs, les rendements obtenus pour cette étape restent à améliorer dans le cas d'un procédé industriel. Les procédés décrits ci-dessus s'avèrent donc difficiles à mettre en oeuvre 25 et coûteux. Moreover, the yields obtained for this step remain to be improved in the case of an industrial process. The processes described above are therefore difficult to implement and expensive.

Ainsi, il existe un besoin de procédés alternatifs de préparation du (1 R,2S,5S)-6,6-diméthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxylate de méthyle, ou de l'un de ses sels, ne présentant pas ces inconvénients et compatibles avec une application industrielle. 30 Les inventeurs ont découvert que le (1 R,2S,5S)-6,6-diméthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxylate de méthyle et ses sels peuvent être préparés à partir du (-)-Biocartol via des étapes successives de substitution et de cyanuration dans des conditions particulières. Thus, there is a need for alternative processes for the preparation of methyl (1R, 2S, 5S) -6,6-dimethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-2-carboxylate, or any of its salts, do not have these disadvantages and compatible with an industrial application. The inventors have found that methyl (1R, 2S, 5S) -6,6-dimethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-2-carboxylate and its salts can be prepared from (-) - Biocartol via successive stages of substitution and cyanidation under particular conditions.

Un des avantages du procédé selon l'invention est que les étapes mises en oeuvre ne requièrent pas l'emploi de réactifs conduisant à la formation de HF. Le procédé est donc moins toxique et moins onéreux en termes de traitement des déchets. Par ailleurs, ce composé nitrile peut être obtenu avec un rendement quasiment quantitatif. One of the advantages of the process according to the invention is that the steps used do not require the use of reagents leading to the formation of HF. The process is therefore less toxic and less expensive in terms of waste treatment. Moreover, this nitrile compound can be obtained with an almost quantitative yield.

Il a donc été mis au point un procédé amélioré compatible avec les exigences industrielles. It has therefore been developed an improved process compatible with industrial requirements.

Selon un premier objet, l'invention concerne donc un procédé de préparation du composé (1 R,2S,5S)-6,6-diméthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxylate de méthyle, ou de l'un de ses sels, de formule (A) (A) caractérisé en ce que le procédé comprend : 20 1) une étape de substitution du composé de formule (V) : (V) conduisant au composé (VI) ;15 0\ O 2) puis une étape de cyanuration du composé de formule (VI) conduisant au 5 composé (VII) : 3) puis l'alcoolyse et la déprotection conduisant au composé (A). According to a first subject, the invention therefore relates to a process for the preparation of the compound (1R, 2S, 5S) -6,6-dimethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-2-carboxylic acid methyl ester, or one of its salts of formula (A) (A) characterized in that the process comprises: 1) a step of substituting the compound of formula (V): (V) leading to compound (VI); O 2) then a cyanidation step of the compound of formula (VI) leading to compound (VII): 3) and then the alcoholysis and deprotection leading to compound (A).

10 On entend ici par « composé (A) » le (1 R,2S,5S)-6,6-diméthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxylate de méthyle, sous forme libre ou sous forme salifiée, représenté par la formule : N CO2Me (A) Here, the term "compound (A)" means methyl (1R, 2S, 5S) -6,6-dimethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-2-carboxylate, in free form or in salified form. represented by the formula: N CO2Me (A)

Dans le cadre de cet exposé, et sauf mention contraire, par « cyanuration », on entend 15 l'étape de substitution du groupement -OAIk du composé (VI) en groupement -CN conduisant au composé (VII). In the context of this disclosure, and unless otherwise indicated, "cyanidation" means the step of substitution of the group -OAIk of the compound (VI) in a -CN group leading to the compound (VII).

Dans le cadre de cet exposé, et sauf mention contraire, les radicaux Alkyle représentent des chaînes hydrocarbonées saturées, linéaires ou ramifiées, de 1 à 5 atomes de carbone, de préférence de 1 atome de carbone. In the context of this disclosure, and unless otherwise stated, the alkyl radicals represent saturated hydrocarbon chains, linear or branched, of 1 to 5 carbon atoms, preferably 1 carbon atom.

Le composé (A) peut être éventuellement formé sous forme de sel lorsque l'étape de déprotection 3) est réalisée en présence d'acide. A titre de sel du composé (A), on peut notamment citer les sels bromhydrate, chlorhydrate, sulfate, bisulfate, phosphate, nitrate, acétate, oxalate, valerate, oléate, palmitate, stéarate, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maléate, fumarate, succinate, tartrate, naphthylate, mésylate, glucoheptanate, lactobionate, sulfamates, malonates, salicylates, propionates, méthylènebis-b-hydroxynaphtoates, acide gentisique, iséthionates, di-p-toluoyltartrates, methanesulfonates, éthanesulfonates, benzenesulfonates, ptoluenesulfonates, cyclohexyl sulfamates et quinateslaurylsulfonate, et analogues. La nature du sel dépend généralement de la nature de l'acide utilisé lors de l'étape 3). The compound (A) may optionally be formed in salt form when the deprotection step 3) is carried out in the presence of acid. By way of salt of the compound (A), mention may especially be made of the hydrobromide, hydrochloride, sulfate, bisulfate, phosphate, nitrate, acetate, oxalate, valerate, oleate, palmitate, stearate, laurate, borate, benzoate, lactate and phosphate salts, tosylate, citrate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, naphthylate, mesylate, glucoheptanate, lactobionate, sulfamates, malonates, salicylates, propionates, methylenebis-b-hydroxynaphthoates, gentisic acid, isethionates, di-p-toluoyltartrates, methanesulfonates, ethanesulfonates, benzenesulfonates , ptoluenesulfonates, cyclohexyl sulfamates and quinateslaurylsulfonate, and the like. The nature of the salt generally depends on the nature of the acid used in step 3).

Selon un aspect particulier, le procédé selon l'invention aboutit à la formation du chlorhydrate du composé (A). In a particular aspect, the process according to the invention results in the formation of the hydrochloride of the compound (A).

Le procédé selon l'invention met éventuellement en oeuvre une étape de neutralisation du sel obtenu à l'issue de l'étape 3) de façon à obtenir le composé (A) sous sa forme libre. Généralement, cette neutralisation peut être effectuée en présence d'une solution aqueuse basique. A titre d'exemples de bases employées dans ce type de traitement, on peut citer plus particulièrement : KOH, LiOH, NaOH, NaHCO3, Na2CO3, K2CO3. De préférence, la base utilisée est NaOH. The process according to the invention optionally involves a step of neutralizing the salt obtained at the end of step 3) so as to obtain compound (A) in its free form. Generally, this neutralization can be carried out in the presence of a basic aqueous solution. As examples of bases used in this type of treatment, there may be mentioned more particularly: KOH, LiOH, NaOH, NaHCO 3, Na 2 CO 3, K 2 CO 3. Preferably, the base used is NaOH.

Cette neutralisation est typiquement effectuée par ajout de la solution basique au milieu réactionnel, à température ambiante. This neutralization is typically carried out by adding the basic solution to the reaction medium at room temperature.

Des sels d'addition du composé (A), autres que ceux éventuellement formés à l'étape 3), peuvent être préparés par réaction entre le composé (A) sous sa forme libre avec l'acide approprié, par l'application ou l'adaptation de procédés connus. Par exemple, les sels d'addition acide des composés utiles selon cette invention peuvent être préparés soit en dissolvant le composé (A) sous sa forme libre dans de l'eau ou dans une solution aqueuse alcoolisée ou des solvants adaptés contenant l'acide approprié et en isolant le sel en évaporant la solution, ou en faisant réagir le composé (A) sous sa forme libre et l'acide dans un solvant organique, auquel cas le sel se sépare directement ou peut être obtenu par concentration de la solution. Parmi les acides adaptés pour l'usage dans la préparation de ces sels on trouve acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide phosphorique, acide sulfurique, divers acides carboxyliques et sulfoniques organiques, tels que acide acétique, acide citrique, acide propionique, acide succinique, acide benzoïque, acide tartrique, acide fumarique, acide mandélique, acide ascorbique, acide malique, acide méthanesulfonique, acide toluène-sulfonique, acides gras, adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzènesulfonate, benzoate, propionate de cyclopentane, digluconate, dodécylsulfate, bisulfate, butyrate, lactate, laurate, sulfate de lauryle, malate, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, glycérophosphate, picrate, pivalate, pamoate, pectinate, persulfate, 3- phénylpropionate, thiocyanate, 2-naphtalene- sulfonate, undécanoate, nicotinate, hemisulfate, heptonate, hexanoate, camphorate, camphersulfonate et autres. Préférentiellement, le composé (A) sous forme de chlorhydrate peut être obtenu à partir du composé (A) sous forme libre, par action d'une solution d'HCI gaz dans l'iso-propanol. De façon préféré, le composé (A) sous forme salifiée, est isolé par précipitation. Addition salts of the compound (A), other than those optionally formed in step 3), may be prepared by reaction between the compound (A) in its free form with the appropriate acid, by the application or the adaptation of known methods. For example, the acid addition salts of the compounds useful according to this invention can be prepared either by dissolving the compound (A) in its free form in water or in an alcoholic aqueous solution or suitable solvents containing the appropriate acid. and isolating the salt by evaporating the solution, or by reacting the compound (A) in its free form and the acid in an organic solvent, in which case the salt is separated directly or can be obtained by concentration of the solution. Among the acids suitable for use in the preparation of these salts are hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, various organic carboxylic and sulphonic acids, such as acetic acid, citric acid, propionic acid, succinic acid, acid benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, mandelic acid, ascorbic acid, malic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, fatty acids, adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, cyclopentane propionate, digluconate, dodecylsulfate, bisulfate, butyrate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, glycerophosphate, picrate, pivalate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, thiocyanate, 2-naphthalenesulfonate, undecanoate, nicotinate, hemisulfate, heptonate, hexanoate, camphorate, camphersulfonate and others. Preferably, the compound (A) in hydrochloride form can be obtained from the compound (A) in free form, by the action of a solution of HCl gas in isopropanol. Preferably, the compound (A) in salified form is isolated by precipitation.

L'étape de substitution 1) peut être réalisée par application ou adaptation de toute méthode de substitution connue de l'homme du métier, par exemple décrites par Larock dans Comprehensive Organic Transformations, VCH Pub., 1989 ou March dans Advanced Organic Chemistry, ed. J. Wiley & Sons, Inc. 5th Ed 2001. Elle est généralement réalisée par action d'un alcool Alk-OH, où Alk représente un groupe C1-C6 alkyle linéaire ou ramifié, en présence d'un catalyseur acide. Alk-OH est de préférence le méthanol. Parmi les catalyseurs acides adaptés, on trouve l'acide para-toluènesulfonique, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique ou l'acide méthanesulfonique. De préférence, le catalyseur utilisé est l'acide para-toluènesulfonique (APTS). Dans cette réaction, le méthanol peut avantageusement être utilisé à la fois comme réactif et comme solvant. La réaction peut avoir lieu dans une vaste gamme de température. En général, elle est réalisée entre -10°C et 10°C. Préférentiellement, la réaction est effectuée à 0°C. The substitution step 1) can be carried out by application or adaptation of any substitution method known to those skilled in the art, for example described by Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH Pub., 1989 or March in Advanced Organic Chemistry, ed. . J. Wiley & Sons, Inc. 5th Ed 2001. It is generally carried out by the action of an alcohol Alk-OH, where Alk represents a linear or branched C1-C6 alkyl group, in the presence of an acid catalyst. Alk-OH is preferably methanol. Suitable acid catalysts include para-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or methanesulfonic acid. Preferably, the catalyst used is para-toluenesulfonic acid (PTSA). In this reaction, methanol can advantageously be used both as a reagent and as a solvent. The reaction can take place in a wide temperature range. In general, it is carried out at -10 ° C to 10 ° C. Preferably, the reaction is carried out at 0 ° C.

Ainsi, typiquement, le catalyseur acide est introduit dans le milieu réactionnel dans des quantités telles que le nombre d'équivalents d'acide soit compris entre 0.01 et 0.1 par rapport au composé (V). Préférentiellement, environ 0.05 équivalents de catalyseur sont employés. Thus, typically, the acid catalyst is introduced into the reaction medium in such amounts that the number of acid equivalents is between 0.01 and 0.1 relative to the compound (V). Preferably, about 0.05 equivalents of catalyst are employed.

L'étape 1) conduit avantageusement au composé (VI) dans lequel le carbone asymétrique portant le groupement -OAIk est de configuration (R). Step 1) advantageously leads to the compound (VI) in which the asymmetric carbon bearing the group -OAIk is of (R) configuration.

Selon l'invention, l'étape de cyanuration 2) peut être réalisée par action de tout agent de cyanuration connu notamment par action du cyanure de triméthylsilyle. Typiquement, parmi les catalyseurs acides adaptés, on trouve notamment le trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle(Me3SiOTf), qui peut être avantageusement utilisé dans la présente invention. According to the invention, the cyanidation step 2) can be carried out by the action of any known cyanidation agent, especially by the action of trimethylsilyl cyanide. Typically, suitable acid catalysts include trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (Me3SiOTf), which can be advantageously used in the present invention.

En effet, les inventeurs ont montré que l'emploi combiné d'un agent de cyanuration tel que le cyanure de triméthylsilyle et du trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle permettait la formation du composé (VII) avec un rendement quasiment quantitatif. Ce mode de réalisation est particulièrement avantageux car il évite l'emploi de réactifs tel que BF3.Et2O conduisant à la formation de HF. Le procédé selon l'invention peut ainsi être 15 appliqué industriellement. Indeed, the inventors have shown that the combined use of a cyaniding agent such as trimethylsilyl cyanide and trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate allowed the formation of the compound (VII) with an almost quantitative yield. This embodiment is particularly advantageous because it avoids the use of reagents such as BF3.Et2O leading to the formation of HF. The process according to the invention can thus be applied industrially.

Généralement, la réaction de cyanuration est réalisée dans une gamme de température comprise entre -78°C et -20°C. De préférence, l'étape 2) est réalisée à une température de - 70°C. 20 Typiquement, les solvants requis pour une cyanuration sont le chlorure de méthylène, le MTBE, le THFou le méthyl-THF. Préférentiellement, le solvant utilisé dans l'étape 2) est le chlorure de méthylène. En général, le catalyseur acide est introduit dans le milieu réactionnel dans des quantités telles que le nombre d'équivalents de catalyseur soit compris entre 0.1 et 0.5 par rapport au 25 composé (VI). Préférentiellement, environ 0.15 équivalents de catalyseur sont employés. Generally, the cyanidation reaction is carried out in a temperature range of -78 ° C to -20 ° C. Preferably, step 2) is carried out at a temperature of -70 ° C. Typically, the solvents required for cyanidation are methylene chloride, MTBE, THF or methyl-THF. Preferably, the solvent used in step 2) is methylene chloride. In general, the acid catalyst is introduced into the reaction medium in amounts such that the number of equivalents of catalyst is between 0.1 and 0.5 relative to the compound (VI). Preferably, about 0.15 equivalents of catalyst are employed.

L'étape 2) conduit avantageusement au composé (VII) dans lequel le carbone asymétrique portant le groupement -CN est de configuration (S). Step 2) advantageously leads to compound (VII) in which the asymmetric carbon bearing the -CN group is of (S) configuration.

30 L'alcoolyse de l'étape 3) est avantageusement réalisée en présence d'un alcool en opérant en milieu acide. De manière avantageuse, l'étape effectuée en milieu acide permet à la fois l'alcoolyse du groupement -CN ainsi que la déprotection du groupement tert-amyle. The alcoholysis of step 3) is advantageously carried out in the presence of an alcohol by operating in acidic medium. Advantageously, the step carried out in an acid medium allows both the alcoholysis of the -CN group and the deprotection of the tert-amyl group.

Dans le cadre de cet exposé, et sauf mention contraire, par « alcoolyse », on entend la transformation du groupement -CN du composé (VII) en groupement ester -0OOMe conduisant au composé de formule (A). In the context of this disclosure, and unless otherwise indicated, "alcoholysis" means the conversion of the -CN group of the compound (VII) into an ester group -OOMe leading to the compound of formula (A).

Typiquement, les alcools utilisés pour réaliser l'étape d'alcoolyse sont le méthanol, l'éthanol, le propanol ou le butanol. De préférence, l'alcool utilisé dans l'étape 3) est le méthanol. En général, la réaction d'alcoolyse est mise en oeuvre en présence d'un acide minéral fort tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide bromhydrique. De préférence, l'acide utilisé est l'acide chlorhydrique. Typically, the alcohols used to carry out the alcoholysis step are methanol, ethanol, propanol or butanol. Preferably, the alcohol used in step 3) is methanol. In general, the alcoholysis reaction is carried out in the presence of a strong mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid. Preferably, the acid used is hydrochloric acid.

Généralement, la réaction est effectuée à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel. Selon un mode de réalisation préféré, l'alcoolyse est réalisée à une température comprise entre 40 et 70°C, préférentiellement à 50°C. Préférentiellement, le milieu réactionnel est agité pendant 4 heures. Generally, the reaction is carried out at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture. According to a preferred embodiment, the alcoholysis is carried out at a temperature between 40 and 70 ° C, preferably at 50 ° C. Preferably, the reaction medium is stirred for 4 hours.

Selon un aspect de l'invention, l'acide chlorhydrique utilisé dans l'étape 3) permet également la déprotection du groupement tert-amyle présent sur l'amine cyclique. La quantité en acide utilisé dans l'étape 3) est de préférence comprise entre 2 et 10 équivalents par rapport au composé (VII). Préférentiellement 4 équivalents d'acide sont utilisés. According to one aspect of the invention, the hydrochloric acid used in step 3) also allows the deprotection of the tert-amyl group present on the cyclic amine. The amount of acid used in step 3) is preferably between 2 and 10 equivalents relative to the compound (VII). Preferably, 4 equivalents of acid are used.

L'étape 3), selon l'invention, conduit avantageusement au composé (A) dans lequel le carbone asymétrique portant le groupement -0OOMe est de configuration (S). Step 3), according to the invention, advantageously leads to the compound (A) in which the asymmetric carbon bearing the -OOOMe group is of (S) configuration.

Le composé (A) ainsi préparé peut être récupéré à partir du mélange de la réaction par les moyens traditionnels. Par exemple, le composé peut être récupéré en distillant le solvant du mélange de la réaction ou si nécessaire après distillation du solvant du mélange de la solution, en versant le reste dans de l'eau suivi par une extraction avec un solvant organique immiscible dans l'eau, et en distillant le solvant de l'extrait. En outre, le produit peut, si on le souhaite, être encore purifié par diverses techniques, telles que la recristallisation, la reprécipitation ou les diverses techniques de chromatographie, notamment la chromatographie sur colonne ou la chromatographie en couche mince préparative. De préférence, le composé (A) est obtenu par extraction sans purification. Selon l'invention, le composé (V) peut être obtenu par réduction de la fonction carbonyle du composé (IV) : Typiquement, les réductions peuvent être réalisées au moyen d'agents réducteurs tel que le DIBAL-H, LiAIH4, BH3, NaBH4, NaBH3CN, KBH4 ou LiBHEt3. Les agents de réduction peuvent être employés en solution dans des solvants apolaires tels que le toluène ou l'hexane, ou dans des solvants polaires tels que le THF. Par exemple, le DIBAL-H est utilisé dans l'heptane. The compound (A) thus prepared can be recovered from the reaction mixture by conventional means. For example, the compound can be recovered by distilling the solvent from the reaction mixture or if necessary after distilling the solvent from the solution mixture, pouring the remainder into water followed by extraction with an organic solvent immiscible in the reaction mixture. water, and distilling the solvent from the extract. In addition, the product may, if desired, be further purified by various techniques, such as recrystallization, reprecipitation or various chromatography techniques, including column chromatography or preparative thin layer chromatography. Preferably, the compound (A) is obtained by extraction without purification. According to the invention, the compound (V) can be obtained by reducing the carbonyl function of the compound (IV): Typically, the reductions can be carried out using reducing agents such as DIBAL-H, LiAIH4, BH3, NaBH4 , NaBH3CN, KBH4 or LiBHEt3. The reducing agents may be employed in solution in non-polar solvents such as toluene or hexane, or in polar solvents such as THF. For example, DIBAL-H is used in heptane.

Le DIBAL-H peut être utilisé en excès par rapport au composé (IV). De préférence, 1.5 équivalents de DIBAL-H sont employés. Généralement, l'étape de réduction est réalisée à basse température. De préférence, on opère à une température de 0°C. Typiquement, le milieu réactionnel est agité entre plusieurs heures. De préférence, le milieu est agité pendant une heure. DIBAL-H can be used in excess of the compound (IV). Preferably, 1.5 equivalents of DIBAL-H are employed. Generally, the reduction step is carried out at low temperature. Preferably, it operates at a temperature of 0 ° C. Typically, the reaction medium is stirred for several hours. Preferably, the medium is stirred for one hour.

Selon l'invention, le composé (IV) peut être obtenu par N-protection du composé (III) : A titre de groupement protecteur, on peut citer ceux décrits dans T.W. Green et P.G.M. Wuts dans Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991 ; J.F.W. McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973. 8 Selon un mode de réalisation préférée, le réactif utilisé est le di-tert-amyl dicarbonate. L'étape de N-protection peut être réalisée dans un solvant polaire tel que le dichlorométhane, l'acétonitrile, le THF, le diéthyléther ou le MTBE. De préférence, la réaction est effectuée dans le MTBE. According to the invention, the compound (IV) can be obtained by N-protection of the compound (III): As a protective group, mention may be made of those described in T.W. Green and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991; J.F.W. In a preferred embodiment, the reagent used is di-tert-amyl dicarbonate. The N-protection step can be carried out in a polar solvent such as dichloromethane, acetonitrile, THF, diethyl ether or MTBE. Preferably, the reaction is carried out in MTBE.

Généralement, l'étape de protection est réalisée à une température inférieure à la température ambiante. De préférence, la réaction est effectuée à 0°C. Typiquement, la réaction est réalisée en présence d'une base en quantité catalytique tel que la diméthylaminopyridine (DMAP). Generally, the protection step is carried out at a temperature below room temperature. Preferably, the reaction is carried out at 0 ° C. Typically, the reaction is carried out in the presence of a base in catalytic amount such as dimethylaminopyridine (DMAP).

Selon un autre aspect de l'invention, le composé (III) peut être obtenu par addition de NH3 suivie d'une cyclisation intramoléculaire à partir du composé (II) : Cl Cette étape peut être réalisée en présence de NH3 en solution dans un solvant polaire tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol, ou dans un solvant apolaire tel que le 1,4-dioxane. De préférence, la réaction est réalisée avec NH3 en solution dans le méthanol. En général, le milieu réactionnel doit être chauffé à des températures élevées comprises entre 80 et 120°C. Selon un mode de réalisation préféré, la réaction est mise en oeuvre à 100°C. Avantageusement, cette étape est mise au point dans un système sous pression, en raison du faible point d'ébullition du méthanol. According to another aspect of the invention, the compound (III) can be obtained by adding NH 3 followed by an intramolecular cyclization from the compound (II): This step can be carried out in the presence of NH 3 in solution in a solvent polar such as methanol, ethanol or isopropanol, or in an apolar solvent such as 1,4-dioxane. Preferably, the reaction is carried out with NH 3 in solution in methanol. In general, the reaction medium must be heated to elevated temperatures of between 80 and 120 ° C. According to a preferred embodiment, the reaction is carried out at 100 ° C. Advantageously, this step is developed in a pressurized system, because of the low boiling point of methanol.

Le procédé selon l'invention peut également comprendre l'obtention du composé (II) par ouverture de cycle du composé (1) : (I) La formation du composé (1) met en ceuvre la réaction du composé (II) avec le méthanol et le chlorure de thionyle. Préférentiellement, le chlorure de thionyle est ajouté lentement au milieu 5 réactionnel, de préférence en 6 heures. Typiquement, la réaction est réalisée sur une vaste gamme de températures. De façon préférée, la réaction est menée à 35°C. The process according to the invention may also comprise obtaining the compound (II) by ring-opening of the compound (1): (I) The formation of the compound (1) implements the reaction of the compound (II) with methanol and thionyl chloride. Preferably, the thionyl chloride is added slowly to the reaction medium, preferably in 6 hours. Typically, the reaction is carried out over a wide range of temperatures. Preferably, the reaction is conducted at 35 ° C.

Selon l'invention, le composé (1) peut être obtenu à partir du (-)-Biocartol : (-)-Biocartol Le (-)-Biocartol, ou acide (1 R)-cis-hémicaronaldéhydique, est un composé cyclopropanique énantiopurement pur. L'article Synthetic Communications 1987, 17(9), p. 1089-1094, décrit la 15 synthèse du (-)-Biocartol à partir du (+)-3-carene. La synthèse du composé (1) à partir du (-)-Biocartol est déjà connue et décrite dans la demande de brevet EP0082049. Elle est telle que le (-)-Biocartol est mis en réaction avec un hydroborure de sodium au sein d'un milieu aqueux, suivi d'une étape d'acidification au sein d'un solvant organique. 20 Typiquement, les purifications réalisées à la fin de chaque étape de synthèse, telles que les chromatographies colonnes ou les recristallisations, conduisent à l'emploi d'importantes quantités de solvant. Les auteurs ont mis en évidence que cette synthèse pouvait avantageusement être réalisée sans étapes de purification supplémentaires. Ce nouveau 25 procédé de synthèse du composé (A) s'avère donc plus facile à mettre en ceuvre et moins 10 coûteux. De manière avantageuse, ce procédé peut être appliqué industriellement. Selon un second objet, l'invention concerne les composés de formule (X) : (X) dans laquelle : soit R, et R2 forment ensemble un groupe C=0 ; soit R, est un hydrogène et R2 est choisi parmi le groupe consistant en -OH, -OAIk ou -CN, le C* pouvant présenter les configurations (R) et/ou (S). According to the invention, the compound (1) can be obtained from (-) - Biocartol: (-) - Biocartol The (-) - Biocartol, or (1 R) -cis-hemicaronaléhydique acid, is a cyclopropanique enantiopurant compound pure. Article Synthetic Communications 1987, 17 (9), p. 1089-1094, describes the synthesis of (-) - Biocartol from (+) - 3-carene. The synthesis of the compound (1) from (-) - Biocartol is already known and described in the patent application EP0082049. It is such that the (-) - Biocartol is reacted with a sodium hydroboride in an aqueous medium, followed by an acidification step in an organic solvent. Typically, the purifications performed at the end of each synthesis step, such as column chromatography or recrystallization, lead to the use of large amounts of solvent. The authors have demonstrated that this synthesis could advantageously be carried out without additional purification steps. This new process for synthesizing compound (A) is thus easier to implement and less expensive. Advantageously, this process can be applied industrially. According to a second subject, the invention relates to the compounds of formula (X): (X) wherein: either R 1 and R 2 together form a C = 0 group; or R, is hydrogen and R2 is selected from the group consisting of -OH, -OAIk or -CN, the C * may have the configurations (R) and / or (S).

Il sera apprécié que les composés utiles selon la présente invention puissent contenir des centres asymétriques. Ces centres asymétriques peuvent être indépendamment en configuration R ou S. Dans le cadre de l'exposé, et sauf mention contraire, le C* représente un carbone 15 asymétrique. It will be appreciated that the compounds useful in the present invention may contain asymmetric centers. These asymmetric centers can be independently in the R or S configuration. In the context of the disclosure, and unless otherwise indicated, the C * represents an asymmetric carbon.

L'invention a également pour objet le procédé de préparation du Boceprevir à partir du composé (A) comme intermédiaire clé. Le Boceprevir, dont la formule est donnée ci-dessous, est un inhibiteur de protéase utilisé pour la prévention et le traitement de l'hépatite C. NH2 2015 Le brevet WO 2002/008244 décrit la voie de synthèse du Boceprevir à partir du composé (A). Le Boceprevir peut être obtenu en quatre étapes à partir du composé (A) (sous forme salifiée) Ainsi, le procédé de préparation du Boceprevir selon l'invention comprend : 1) le couplage peptidique du composé (A) avec la N-Boc-L-tert-Leucine ; 2) la déprotection du groupement BOC ; 3) suivie de la réaction avec le tert-butylisocyanate du composé déprotégé ainsi obtenu ; 4) la saponification de la fonction ester ; 5) le couplage peptidique avec un composé aminé ; 6) et la réaction du produit ainsi obtenu avec l'agent EDCI et l'acide dichloroacétique. 10 Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois la limiter. The subject of the invention is also the process for preparing Boceprevir from compound (A) as key intermediate. Boceprevir, the formula of which is given below, is a protease inhibitor used for the prevention and treatment of hepatitis C. NH2 2015 WO 2002/008244 discloses the route of synthesis of Boceprevir from the compound ( AT). Boceprevir can be obtained in four stages from the compound (A) (in salified form). Thus, the process for the preparation of the Boceprevir according to the invention comprises: 1) the peptide coupling of the compound (A) with the N-Boc- L-tert-Leucine; 2) deprotection of the BOC group; 3) followed by the reaction with tert-butylisocyanate of the deprotected compound thus obtained; 4) saponification of the ester function; 5) peptide coupling with an amino compound; 6) and the reaction of the product thus obtained with the EDCI agent and the dichloroacetic acid. The following examples illustrate the invention without limiting it.

Exemple 1 HO/\ 0 O O O (-) Biocartol C7H1003 M = 142 g/mol (I) C7H10NO2 M = 126 g/mol Dans un réacteur de 2L, 142 g de (-) Biocartol ont été introduits à 20cC, dans 600 mL d'eau. En environ 30 minutes, 105 mL de NaOH (10N) ont été additionnés sur la suspension. Puis une solution de 30,4 g de borohydrure de sodium dans 110 mL d'eau a été additionnée au 20 milieu réactionnel en 1 à 2 heures entre 20 et 30°C. Le milieu réactionnel a été agité pendant 1 heure, puis 170 mL d'une solution d'acide chlorhydrique concentrée et de 420 mL de MTBE ont été additionnés successivement, en environ 1 heure. Le mélange biphasique obtenu a été agité pendant 10 minutes. Après décantation, la phase aqueuse a été réextraite avec 2 x 420 mL de MTBE. Après rassemblement des phases organiques, 1,5 g d'APTS 25 monohydrate ont été ajoutés, et la solution a été porté au reflux pendant 4 heures. Une fois le milieu réactionnel refroidi à 20cC, 142 mL d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5°/O ont été ajoutés. Après décantation, la phase organique a été lavée avec 142 mL d'eau salée. La concentration du solvant au rotavapor a conduit à 115,0 g de composé (1) sous la forme d'un liquide jaune, avec un rendement de 91 °/O. 1H (CDC13, 300 MHz) S = 1.15 (s, 6H), 1.93 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.05 (ddd, J = 6.3 Hz, J = 5.5 Hz,J=1.OHz, 1H), 4.15 (J = 9.9 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 9.9 Hz, J = 5.5 Hz, 1H). EXAMPLE 1 HO / 10,000 (-) Biocartol C7H1003 M = 142 g / mol (I) C7H10NO2 M = 126 g / mol In a 2L reactor, 142 g of (-) Biocartol were introduced at 20 ° C. in 600 ml. of water. In about 30 minutes, 105 mL of NaOH (10N) was added to the slurry. Then a solution of 30.4 g of sodium borohydride in 110 ml of water was added to the reaction medium in 1 to 2 hours at 20 to 30 ° C. The reaction medium was stirred for 1 hour, then 170 mL of a concentrated hydrochloric acid solution and 420 mL of MTBE were added successively in about 1 hour. The biphasic mixture obtained was stirred for 10 minutes. After decantation, the aqueous phase was reextracted with 2 × 420 mL of MTBE. After collecting the organic phases, 1.5 g of APTS monohydrate was added, and the solution was refluxed for 4 hours. After the reaction medium was cooled to 20 ° C., 142 ml of a 5% aqueous solution of sodium bicarbonate was added. After decantation, the organic phase was washed with 142 mL of salt water. The concentration of the rotavapor solvent gave 115.0 g of compound (1) as a yellow liquid with a yield of 91%. 1H (CDCl 3, 300 MHz) S = 1.15 (s, 6H), 1.93 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.05 (ddd, J = 6.3 Hz, J = 5.5 Hz, J = 1.OHz, 1H) , 4.15 (J = 9.9 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 9.9 Hz, J = 5.5 Hz, 1H).

13C (CDC13, 75.5 MHz) S = 14.4, 23.0, 25.2, 30.0, 30.5, 66.6, 175.0 Exemple 2 Am. ~CIJ O .~OMe Ço (1) (II) C7H10NO2 C8H13CIO2 M = 126 g/mol M = 176,5 g/mol Dans un réacteur de 500 mL, 100 g de composé (1) ont été introduits dans 100 mL de 15 méthanol. La solution a été chauffée à 35cC puis 123 g de chlorure de thionyle ont été additionnés en 6 heures au milieu réactionnel. Le milieu réactionnel a été agité à 35°C pendant 1 heure, puis 100 mL de MTBE suivi de 50 mL d'eau ont été ajoutés. Après décantation, la phase organique a été lavée avec 50 mL d'eau. La concentration du solvant au rotavapor a conduit à 131,5 g de composé (II) sous la forme d'un liquide jaune, avec un 20 rendement de 94°/O. 13 C (CDCl 3, 75.5 MHz) S = 14.4, 23.0, 25.2, 30.0, 30.5, 66.6, 175.0 EXAMPLE 2 Am. Cl-OCO 2 (1) (II) C 7 H 10 NO 2 C 8 H 13 ClO 2 M = 126 g / mol M = 176 5 g / mol In a 500 ml reactor, 100 g of compound (1) were introduced into 100 ml of methanol. The solution was heated to 35 ° C. and then 123 g of thionyl chloride were added to the reaction medium in 6 hours. The reaction medium was stirred at 35 ° C. for 1 hour, then 100 ml of MTBE followed by 50 ml of water were added. After decantation, the organic phase was washed with 50 mL of water. The concentration of the rotavapor solvent gave 131.5 g of compound (II) as a yellow liquid, with a yield of 94%.

1H (CDC13, 300 MHz) S = 1.18 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.50 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.85 (dd, J = 11.4 Hz, J = 7.3 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.5 Hz, J = 8.2 Hz). 1 H (CDCl 3, 300 MHz) S = 1.18 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.50 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.85 (dd, J = 11.4 Hz, J = 7.3 Hz). , 1H), 3.95 (dd, J = 11.5 Hz, J = 8.2 Hz).

25 13C (CDC13, 75.5 MHz) 8 = 13.6, 27.0, 28.4, 29.8, 34.2, 40.9, 51.4, 171.310 Exemple 3 (II) C8H13CIO2 M = 176,5 g/mol Dans un réacteur autoclave de IL, 120 g du composé (II) et 334 g d'une solution d'ammoniac à 17,3 °/O dans du méthanol ont été introduits. Le milieu réactionnel a été chauffé vers 100cC (pression dans l'autoclave : de 6 à 8 bars) et agité pendant 20 heures. Ensuite, le milieu réactionnel a été refroidi à 20°C, puis le réacteur autoclave a été vidangé et rincé avec 100 mL de méthanol. Après concentration du solvant au rotavapor sous pression réduite, 360 mL de chlorure de méthylène et 100 mL d'eau ont été additionnés au résidu obtenu. Le mélange biphasique résultant a été agité pendant 5 minutes. Après décantation, la phase aqueuse a été réextraite avec 120 mL de chlorure de méthylène. Une fois les phases organiques rassemblées, le solvant a été concentré au rotavapor. Le résidu obtenu a été repris dans 150 mL d'heptane, puis le mélange a été successivement porté à la température de 60cC, refroidi à 20°C avant d'être agité pendant 1 heure à cette température. Le précipité obtenu a été essoré sur un fritté et lavé avec 3 x 30 mL d'heptane. Après séchage, 53,7 g de composé (III) ont été obtenus sous la forme d'une poudre blanc cassé, avec un rendement de 63°/O. 1H (CDC13, 300 MHz) S = 1.12 (s, 6H), 1.70 (m, 2H), 3.21 (d, J= 10.7, 1H), 3.49 (dd, J = 10.7 Hz, J = 6.0 Hz, 1H). 13C (CDCl 3, 75.5 MHz) δ = 13.6, 27.0, 28.4, 29.8, 34.2, 40.9, 51.4, 171.310 Example 3 (II) C 8 H 13 Cl 2 O = 176.5 g / mol In an IL autoclave reactor, 120 g of the compound (II) and 334 g of a 17.3% ammonia solution in methanol were introduced. The reaction medium was heated to 100 ° C. (pressure in the autoclave: from 6 to 8 bars) and stirred for 20 hours. Then, the reaction medium was cooled to 20 ° C, then the autoclave reactor was drained and rinsed with 100 mL of methanol. After concentrating the solvent in a rotary evaporator under reduced pressure, 360 ml of methylene chloride and 100 ml of water were added to the residue obtained. The resulting biphasic mixture was stirred for 5 minutes. After decantation, the aqueous phase was reextracted with 120 mL of methylene chloride. Once the organic phases were combined, the solvent was concentrated in a rotavapor. The residue obtained was taken up in 150 mL of heptane, then the mixture was successively brought to the temperature of 60cC, cooled to 20 ° C before being stirred for 1 hour at this temperature. The precipitate obtained was drained on a sintered material and washed with 3 × 30 ml of heptane. After drying, 53.7 g of compound (III) was obtained as an off-white powder with a yield of 63%. 1 H (CDCl 3, 300 MHz) S = 1.12 (s, 6H), 1.70 (m, 2H), 3.21 (d, J = 10.7, 1H), 3.49 (dd, J = 10.7 Hz, J = 6.0 Hz, 1H). .

13C (CDC13, 75.5 MHz) S = 13.7, 21.0, 25.8, 27.5, 32.3, 41.1, 176.4 14 CIj' O ~OMe N O H (III) C,H11NO M = 125 g/mol25 Exemple 4 C7H11 NO M = 125 g/mol pv~ C13H21 NO3 M = 239 g/mol Dans un réacteur de 500 mL, 50 g du composé (III) et 5 g de DMAP ont été introduits dans 200 mL de MTBE, à 20°C. Le milieu réactionnel a ensuite été refroidi à 0°C et 123 g de diteramyldicarbonate ont été additionnés, en veillant à ne pas dépasser 10°C. La solution a été agitée pendant 30 minutes à 0°C avant de revenir à 20°C. Après l'ajout de 100 mL d'eau, le mélange biphasique a été agité pendant 10 minutes puis laissé décanter. La phase organique a été lavée avec 100 mL d'eau. La concentration du solvant au rotavapor a conduit à l'obtention de 93,7 g du composé (IV) sous forme d'une huile jaune, avec un rendement de 98°/O. 13C (CDCl 3, 75.5MHz) δ = 13.7, 21.0, 25.8, 27.5, 32.3, 41.1, 176.4 O, O, NOH (III) C, H11NO M = 125 g / mole Example 4 C7H11 NO M = 125 g In a 500-ml reactor, 50 g of the compound (III) and 5 g of DMAP were introduced into 200 ml of MTBE at 20 ° C. The mp = C13H21 NO3 M = 239 g / mol. The reaction medium was then cooled to 0 ° C. and 123 g of diteramyldicarbonate were added, taking care not to exceed 10 ° C. The solution was stirred for 30 minutes at 0 ° C before returning to 20 ° C. After adding 100 mL of water, the biphasic mixture was stirred for 10 minutes and then allowed to settle. The organic phase was washed with 100 mL of water. The concentration of the rotavapor solvent gave 93.7 g of the compound (IV) as a yellow oil, with a yield of 98%.

1H (CDC13, 300 MHz) S = 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.05 (s 3H), 1.41 (s, 6H), 1.62 (dd, J = 6.5 Hz, J = 6.5 Hz, 1H), 1.74 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.80 (dd, J = 6.6 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.8 Hz, J = 6.6 Hz, 1H). 1H (CDCl 3, 300 MHz) S = 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.05 (s 3H), 1.41 (s, 6H), 1.62 (dd, J = 6.5 Hz, J = 6.5 Hz, 1H), 1.74 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.80 (dd, J = 6.6 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.75. (dd, J = 11.8 Hz, J = 6.6 Hz, 1H).

13C (CDC13, 75.5 MHz) S = 8.1, 14.0, 22.9, 23.8, 25.4, 25.8, 33.5, 34.2, 45.2, 84.9, 149.6, 172.120 Exemple 5 (iv) C13H21 NO3 M = 239 g/mol (v) C13H23NO3 M = 241 g/mol Dans un réacteur de 500 mL, 34,2 g du composé (IV) ont été introduits dans 150 mL de MTBE, à 20°C. Le milieu réactionnel a ensuite été refroidi à 0°C et 200 mL d'une solution de Dibal-H (1M dans l'heptane) ont été additionnés, en veillant à ne pas dépasser 10cC. La solution a été agitée pendant 1h à 0°C, puis 10 mL d'acétate d'éthyle ont additionnés. Une fois la solution revenue à 20°C, le milieu réactionnel a été additionné à une solution préparée au préalable, contenant 105 g de tartrate de sodium et de potassium dans 340 mL d'eau. Le mélange obtenu a été agité pendant 30 minutes, puis laissé décanter. La phase organique a été lavée avec 2 x 70 mL d'eau puis le solvant a été concentré au rotavapor. 27,6 g du composé (V) ont été obtenus sous la forme d'une huile jaune, avec un rendement de 80%. 1H (CDC13, 300 MHz) S = 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.41 (d, J = 7.5 Hz), 1.50 (dd, J = 7.5 Hz, J = 5.2 Hz, 1H), 1.72 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H). 13 C (CDCl 3, 75.5 MHz) S = 8.1, 14.0, 22.9, 23.8, 25.4, 25.8, 33.5, 34.2, 45.2, 84.9, 149.6, 172.120 Example 5 (iv) C13H21 NO3 M = 239 g / mol (v) C13H23NO3 M = 241 g / mol In a 500 ml reactor, 34.2 g of the compound (IV) were introduced into 150 ml of MTBE at 20 ° C. The reaction medium was then cooled to 0 ° C. and 200 ml of a solution of Dibal-H (1M in heptane) were added, taking care not to exceed 10cC. The solution was stirred for 1 h at 0 ° C and then 10 mL of ethyl acetate was added. Once the solution returned to 20 ° C, the reaction medium was added to a solution prepared beforehand, containing 105 g of sodium tartrate and potassium in 340 mL of water. The resulting mixture was stirred for 30 minutes and then decanted. The organic phase was washed with 2 x 70 mL of water and the solvent was concentrated in a rotavapor. 27.6 g of the compound (V) was obtained in the form of a yellow oil with a yield of 80%. 1 H (CDCl 3, 300 MHz) S = 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.41 (d, J = 7.5 Hz), 1.50 (dd, J = 7.5 Hz, J = 5.2 Hz, 1H), 1.72 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H).

13C (CDC13, 75.5 MHz) S = 8.2, 15.5, 19.9, 25.4, 25.9, 26.9, 31.7, 33.8, 46.0, 82.4, 84.2, 155.020 Exemple 6 \ )OH ~N~OMe N O~ O~O O (VI) C14H25NO3 M = 255 g/mol Dans un réacteur de 250 mL, 1,0 g d'acide paratoluène sulfonique monohydrate a été introduit dans 35 mL de méthanol. Le milieu réactionnel a ensuite été refroidi à 0°C. Une solution contenant 20,6 g du composé (V) dans 20 mL de méthanol a été coulée sur le milieu réactionnel à 0°C. Le mélange obtenu a été agité pendant 1 heure. Puis, 35 mL de solution de NaOH à 0,2N ont été additionnés au milieu réactionnel avant de concentrer le méthanol au rotavapor. 110 mL d'heptane ont été additionés au résidu. Après 5 minutes d'agitation, le milieu réactionnel a décanté puis la phase organique obtenue a été lavée avec 35 mL d'eau. La concentration du solvant au rotavapor a conduit à 21,8 g du composé (VI) sous la forme d'une huile jaune, avec un rendement de 100%. 1H (CDC13, 300 MHz) S = 0.85 (s, 3H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.30 (s, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 4.90 (s, 1H). 13C (CDC13, 75.5 MHz) S = 8.2, 12.6, 17.8, 25.8, 25.9, 26.3, 26.6, 33.1, 33.7, 44.8, 55.2, 82.6, 88.5, 153.7 Le diastéréoisomère a été détecté par HPLC selon les conditions suivantes : 10µL d'une solution contenant environ 240mg de composé (VI) dans 100mL de CH3CN a été injecté dans une colonne HPLC SYMMETRY C8, 150 x 4,6 mm, 5 pm, à un débit de 1 mUmin et à une température de 40°C. La détection a été effectuée par UV à une longueur d'onde k= 200 nm. 13 C (CDCl 3, 75.5 MHz) S = 8.2, 15.5, 19.9, 25.4, 25.9, 26.9, 31.7, 33.8, 46.0, 82.4, 84.2, 155.020 EXAMPLE 6 ## STR13 ## M = 255 g / mol In a 250 ml reactor, 1.0 g of para-toluenesulphonic acid monohydrate was introduced into 35 ml of methanol. The reaction medium was then cooled to 0 ° C. A solution containing 20.6 g of the compound (V) in 20 ml of methanol was poured onto the reaction medium at 0 ° C. The resulting mixture was stirred for 1 hour. Then, 35 ml of 0.2N NaOH solution were added to the reaction medium before concentrating the methanol in a rotavapor. 110 ml of heptane was added to the residue. After stirring for 5 minutes, the reaction medium decanted and the organic phase obtained was washed with 35 ml of water. The concentration of the rotavapor solvent resulted in 21.8 g of the compound (VI) as a yellow oil, with a yield of 100%. 1 H (CDCl 3, 300 MHz) S = 0.85 (s, 3H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.30 (s, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.78. (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 4.90 (s, 1H). 13C (CDCl3, 75.5 MHz) S = 8.2, 12.6, 17.8, 25.8, 25.9, 26.3, 26.6, 33.1, 33.7, 44.8, 55.2, 82.6, 88.5, 153.7 The diastereoisomer was detected by HPLC under the following conditions: 10 μL d A solution containing about 240mg of compound (VI) in 100mL of CH3CN was injected into a SYMMETRY C8 HPLC column, 150x4.6mm, 5μm, at a flow rate of 1mUmin and at a temperature of 40 ° C. The detection was carried out by UV at a wavelength λ = 200 nm.

Deux éluants ont été utilisés (éluant A = eau et B = méthanol) selon le gradient suivant : 17 M Two eluents were used (eluent A = water and B = methanol) according to the following gradient: 17 M

C13H23NO3 M = 241 g/mol 18 t (min) %A %B 0 70 30 20 10 90 25 10 90 27 70 30 35 70 30 Le composé (VI) a été détecté à un temps de rétention d'environ 18.2 min. Exemple 7 ,-OMe ~ ~ ~--CN N ~i N O~O~ \ O~O~ Gradient : (vq C14H25NO3 M = 255 g/mol (vil) C14H22N2O2 M = 250g/mol Dans un réacteur de 250 mL, 8,7 g de cyanure de triméthylsilyle ont été introduits dans 74mL 10 de chlorure de méthylène. Le milieu réactionnel a ensuite été refroidi à -78°C, puis 2,4 g de triflate de triméthylsilyle ont été additionnés à cette température. Ensuite, 18,5 g du composé (VI) ont été additionnés au milieu réactionnel à -70°C en 1 heure. Le milieu réactionnel a été agité à -70°C pendant 1 heure. Une fois revenu à 20°C, 40 mL d'une solution de soude 0,01N ont été coulés dans le milieu réactionnel. Après 5 minutes d'agitation, la phase organique a 15 décanté puis a été lavée avec 2 x 37 ml d'eau. La concentration du solvant au rotavapor a conduit à 17,8 g du composé (VII) sous la forme d'une huile jaune, avec un rendement de 98°/O. 'H (CDC13, 300 MHz) S = 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.89 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.52 (m, 1H), 1,62 (dd, J = 7.4 Hz, J = 3.1 Hz, 1H), 1.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.2 Hz, J = 5.2 Hz, 1H). 13C (CDC13, 75.5 MHz) S = 8.2, 12.0, 19.5, 25.6, 25.8, 26.0, 26.8, 30.8, 33.5, 45.6, 47.4, 83.5, 118.4, 152.1 C13H23NO3 M = 241 g / mol 18 (min)% A% B The compound (VI) was detected at a retention time of about 18.2 min. Example 7, -OMe ~ ~ ~ --CN N ~ i NO ~ O ~ \ O ~ O ~ Gradient: (vq C14H25NO3 M = 255 g / mol (vil) C14H22N2O2 M = 250g / mol In a 250 mL reactor, 8.7 g of trimethylsilyl cyanide were introduced into 74 ml of methylene chloride, the reaction medium was then cooled to -78 ° C. and then 2.4 g of trimethylsilyl triflate were added at this temperature. 18.5 g of the compound (VI) were added to the reaction medium at -70 ° C. in 1 hour The reaction medium was stirred at -70 ° C. for 1 hour and, after having returned to 20 ° C., 40 ml of A solution of 0.01N sodium hydroxide was poured into the reaction medium After stirring for 5 minutes, the organic phase was decanted and then washed with 2 × 37 ml of water. to 17.8 g of the compound (VII) as a yellow oil, with a yield of 98% (CDCl 3, 300 MHz) S = 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.89 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.39 (s, 3) H), 1.42 (s, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.62 (dd, J = 7.4 Hz, J = 3.1 Hz, 1H), 1.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.40 ( d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.2 Hz, J = 5.2 Hz, 1H). 13C (CDCl3, 75.5 MHz) S = 8.2, 12.0, 19.5, 25.6, 25.8, 26.0, 26.8, 30.8, 33.5, 45.6, 47.4, 83.5, 118.4, 152.1

Le diastéréoisomère a été détecté par HPLC selon les conditions suivantes : 10µL d'une solution contenant environ 800mg de composé (VII) dans 100mL de CH3CN.a été injecté dans une colonne HPLC SYMMETRY C8, 150 x 4,6 mm, 5 pm, à un débit de 1 mUmin et à une température de 40°C. La détection a été effectuée par UV à une longueur d'onde k= 200 nm. Deux éluants ont été utilisés (éluant A = eau et B = méthanol) selon le gradient suivant : t (min) %A %B 0 70 30 20 10 90 25 10 90 27 70 30 35 70 30 Le composé (VII) a été détecté à un temps de rétention d'environ 16.7 min. Gradient : 20 25 Exemple 8 C14H22N2O2 M = 250 g/mol N -CO2Me H (A) sous forme libre C9H14NO2 M = 169 g/mol Une solution contenant 10,8 g de composé (VII) dans 27 mL de méthanol a été préparée puis coulée, en environ 30 minutes, sur 30,8 g d'une solution d'HCI dans du méthanol à 20,5%. Le milieu réactionnel a ensuite été chauffé à 50°C. Après 4 heures d'agitation à cette température, le méthanol a été concentré au rotavapor. Le résidu a ensuite été repris dans 20 mL de MTBE et 10 mL d'eau, puis le mélange biphasique obtenu a été refroidi vers OcC. La décantation du mélange a été opérée après l'ajout de 4 ml de NaOH à 10N. La phase organique a été lavée avec 20 mL d'une solution aqueuse à 20% de NaCl. Le composé (A), sous forme libre, a ainsi été obtenu en solution dans le MTBE sous la forme d'un liquide jaune avec un rendement de 85% (dosage acidimétrique ; 6,2 g). The diastereoisomer was detected by HPLC under the following conditions: 10 μl of a solution containing approximately 800 mg of compound (VII) in 100 ml of CH 3 CN was injected into a SYMMETRY C8 HPLC column, 150 x 4.6 mm, 5 μm, at a flow rate of 1 mUmin and at a temperature of 40 ° C. The detection was carried out by UV at a wavelength λ = 200 nm. Two eluents were used (eluent A = water and B = methanol) according to the following gradient: t (min)% A% B 0 70 30 20 10 90 25 70 90 The compound (VII) was detected at a retention time of about 16.7 min. Gradient: Example 8 C 14 H 22 N 2 O 2 M = 250 g / mol N -CO 2 Me H (A) in free form C 9 H 14 NO 2 M = 169 g / mol A solution containing 10.8 g of compound (VII) in 27 ml of methanol was prepared and then poured, in about 30 minutes, on 30.8 g of a solution of HCl in 20.5% methanol. The reaction medium was then heated to 50 ° C. After stirring for 4 hours at this temperature, the methanol was concentrated in a rotavapor. The residue was then taken up in 20 ml of MTBE and 10 ml of water, and the two-phase mixture obtained was cooled towards OcC. Decantation of the mixture was carried out after the addition of 4 ml of 10N NaOH. The organic phase was washed with 20 mL of 20% aqueous NaCl. Compound (A), in free form, was thus obtained in solution in MTBE in the form of a yellow liquid with a yield of 85% (acidimetric assay, 6.2 g).

Le diastéréoisomère a été détecté par HPLC selon les conditions suivantes : 10µL d'une solution contenant environ 200mg de composé (A) dans 50mL de méthanol a été injecté dans une colonne HPLC Waters X-Bridge C18 (150x4,6mm, 3,5µm), à un débit de 1 mUmin et à une température de 40cC. La détection a été effectuée par UV à une longueur d'onde k= 210 nm. Deux éluants ont été utilisés (Eluant A : 95% (eau + Na2HPO4i 7H2O 2,68g/L), 5% acétonitrile et éluant B : 20% eau, 80% acétonitrile) selon le gradient suivant : t (min) %A %B 0 100 0 30 10 90 45 10 9025 Le composé (A) a été détecté à un temps de rétention d'environ 14.1 min. Exemple 9 ~CO2Me N H The diastereoisomer was detected by HPLC under the following conditions: 10 μl of a solution containing about 200 mg of compound (A) in 50 ml of methanol was injected into a Waters X-Bridge C18 HPLC column (150 × 4.6 mm, 3.5 μm). , at a flow rate of 1 mUmin and at a temperature of 40cC. The detection was carried out by UV at a wavelength λ = 210 nm. Two eluents were used (Eluent A: 95% (water + Na2HPO4i 7H2O 2.68 g / L), 5% acetonitrile and eluent B: 20% water, 80% acetonitrile) according to the following gradient: t (min)% A% Compound (A) was detected at a retention time of about 14.1 min. Example 9 ~ CO2Me N H

(A) sous forme libre (A) in free form

C9H14NO2 M = 169 g/mol 10 Une solution contenant 1,7 g d'HCI gaz dans 12 mL d'isopropanol a été préparée puis refroidie entre 5 et 10°C. 6.2 g du composé (A), sous forme libre, dans du MTBE a été coulé sur cette solution en environ 1 heure, puis le mélange réactionnel obtenu a été agité pendant 1 heure entre 5 et 10°C. Le précipité obtenu a été essoré sur un fritté, puis lavé avec 3 x 10 mL de MTBE. 6,5 g (86%) du composé (A), sous forme salifiée, chlorhydrate sont obtenus C9H14NO2 M = 169 g / mol A solution containing 1.7 g of HCl gas in 12 mL of isopropanol was prepared and then cooled to 5-10 ° C. 6.2 g of the compound (A), in free form, in MTBE was poured onto this solution in about 1 hour, then the resulting reaction mixture was stirred for 1 hour at 5-10 ° C. The precipitate obtained was drained on a sintered material and then washed with 3 × 10 mL of MTBE. 6.5 g (86%) of the compound (A), in salified form, hydrochloride are obtained

15 sous la forme d'une poudre blanc cassé.In the form of an off-white powder.

1H (CD30D, 300 MHz) S = 1.18 (s, 6H), 1.86 (ddd, J = 8.0 Hz, J = 6.3 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 12.5 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 12.5 Hz, J = 6.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H).1H (CD30D, 300 MHz) S = 1.18 (s, 6H), 1.86 (ddd, J = 8.0 Hz, J = 6.3 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 12.5 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 12.5 Hz, J = 6.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H).

13C (CD30D, 75.5 MHz) 8 = 12.6, 22.1, 24.8, 29.3, 33.1, 45.9, 52.9, 60.0, 168.8 )-0O2Me N ,HCI (A) sous forme salifiée C91-115CINO2 M = 205,5 g/mol 20 5 15 13C (CD30D, 75.5MHz) δ = 12.6, 22.1, 24.8, 29.3, 33.1, 45.9, 52.9, 60.0, 168.8) -O2Me N, HCI (A) in saline form C91-115CINO2 M = 205.5 g / mol 5 15

Claims

REVENDICATIONS1. A process for preparing methyl (1R, 2S, 5S) -6,6-dimethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-2-carboxylate, or a salt thereof, of formula (A): A) characterized in that the process comprises: 1) a step of substituting the compound of formula (V) (v) by means of an Alk-OH compound, where Alk represents a linear or branched C1-C6 alkyl group, leading compound (VI); 0J. O

2) then a cyanidation step of the compound of formula (VI) leading to the compound (VII): O \ O

3) and then the alcoholysis and deprotection leading to the compound (A). 2. The method of claim 1, further comprising the step of neutralizing the salt optionally obtained at the end of step 3) so as to obtain the compound (A) in its free form. The process according to claims 1 or 2, such that the catalyst used in the cyanidation step 2) is trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (Me3SiOTf).

4. Method according to claims 1, 2 or 3, such that the substitution step is carried out in the presence of a catalyst.

5. Process according to claim 4, such that the catalyst used is para-toluenesulphonic acid (APTS).

6. A process according to any one of the preceding claims, such that the cyanidation step is carried out by the action of trimethylsilyl cyanide (Me3SiCN).

7. Process according to any one of the preceding claims, such that the alcoholysis of step 3) is carried out in the presence of methanol and an acid. 25

8. A process according to any one of the preceding claims comprising the step of preparing compound (V) by reduction of compound (IV):

The process according to claim 8, comprising the step of preparing compound (IV) by N-protecting compound (III):

10. Process according to claim 9, comprising the step of preparing the compound (III) by addition of NH3 followed by intramolecular cyclization of the compound (II):

The process according to claim 10, comprising the step of preparing compound (II) by ring opening of compound (1): (I)

12. The method of claim 11, such that the compound 1 is obtained by reduction of (-) - Biocartol HO '"-400 (-) - Biocartol

13. Compound of formula (X): in which: - or R, and R2 together form a group C = 0; or R 1 is hydrogen and R 2 is selected from the group consisting of -OH, -OAIk or -CN; -C * may have the (R) and / or (S) configurations.

14. Process for the preparation of Boceprevir, characterized in that said process comprises the preparation of the compound of formula (A) according to any one of the preceding claims. 10 (X)