WO2005030719A1 - Novel method for preparing cis-octahydro-isoindole - Google Patents

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WO2005030719A1
WO2005030719A1 PCT/FR2004/002414 FR2004002414W WO2005030719A1 WO 2005030719 A1 WO2005030719 A1 WO 2005030719A1 FR 2004002414 W FR2004002414 W FR 2004002414W WO 2005030719 A1 WO2005030719 A1 WO 2005030719A1
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cis
octahydro
isoindole
linear
formula
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PCT/FR2004/002414
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Rimane Aoun
Christian Bruneau
Pierre Dixneuf
Jean-Luc Renaud
Jean-Claude Souvie
Claude Fugier
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Les Laboratoires Servier
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles

Definitions

  • the present invention relates to a new process for the preparation of cis-octahydro-isoindole.
  • Cis-octahydro-isoindole is a widely used synthetic intermediate, especially in the preparation of pharmaceutical active ingredients.
  • cis-octahydro-isoindole is an important intermediate in the synthesis of 2- (S) -benzyl-4-oxo-4- (cis-perhydroisoindol-2-yl) -butyric acid of formula (I) :
  • the compound of formula (I), its preparation and its use in therapy have been described in patent EP 0 507 534. Its industrial preparation is described in patent WO 99/01430. Given the pharmaceutical interest of this compound, it was important to be able to access the intermediate cis-octahydro-isoindole with an efficient industrial synthesis process.
  • Patent application JP 10218858 describes the preparation of cis-octahydro-isoindol-1- one by catalytic hydrogenation of phthalimide, at 10O bars and 150 ° C, in the simultaneous presence of the two catalysts Rh 6 (CO) 16 and Mo (CO ) 6 .
  • This method gives access to cis-octahydro-isoindol-1-one from phthalimide, a particularly cheap raw material, but the hydrogen pressure remains high.
  • the transformation of cis-octahydro-isoindol-1-one into cis-octahydro-isoindole is not described.
  • the present invention relates to a process for the preparation of cis-octahydro-isoindole by hydrogenation of phthalimide, in the presence of a catalyst of formula (Cati): [ArRuX 2 ] 2 (Cati) in which Ar represents an aromatic ring chosen from benzene and naphthalene, optionally substituted by one or more linear or branched alkyl groups (C ⁇ -C 6 ) , and X represents a halogen atom,
  • Ar represents an aromatic ring chosen from benzene and naphthalene, optionally substituted by one or more linear or branched alkyl groups (C ⁇ -C 6 ), and X represents an atom halogen,
  • P represents a protective group chosen from linear or branched alkoxycarbonyl (CC ⁇ ), aryloxycarbonyl and arylmethyl, it being understood that by aryl group is meant phenyl optionally substituted by one or more groups, identical or different, chosen from halogen, alkyl (C ⁇ -C 6 ) linear or branched and alkoxy (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, which is subjected to a reduction reaction with the compound of formula (III): in which Ri represents an atom or group chosen from hydrogen, phenyl and linear or branched (Ci-Ce) alkyl, and R 2 represents a group chosen from phenyl and linear or branched (C ⁇ -C 6 ) alkyl,
  • the preferred catalyst of formula (Cati) is [(p-cymene) RuCl 2 ] 2 .
  • the preferred catalyst of formula (Cat 2 ) is
  • the preferred rhodium (I) catalyst is RI1CI 3 .H2O
  • the temperature of the phthalimide hydrogenation reaction is preferably between 50 and 150 ° C, more preferably between 50 and 130 ° C.
  • the hydrogen pressure during the hydrogenation reaction of phthalimide is preferably less than 80 bars.
  • P preferably represents the optionally substituted benzyl group.
  • the deprotection reaction of the amine function of the compound of formula (IV) is preferably a hydrogenation reaction catalyzed by palladium on carbon, at a temperature above 20 ° C, or a reaction with formate of ammonium, in the presence of Pd (OH) 2 , at the reflux of ethanol.
  • Ri and R 2 each preferably represent the phenyl group.
  • Stage E Cis-octahydro-isoindole
  • 80 mg of the compound obtained in the preceding stage, 16 mg of Pd on carbon (20% by mass) and 5 ml of ethanol are introduced under argon.
  • the autoclave is then pressurized to 15 bars of hydrogen and heated at 50 ° C for 20 h, then, after return to ambient pressure and temperature, the contents of the autoclave are filtered and evaporated, to yield cis-octahydro- isoindole in the form of a colorless oil, with a quantitative yield.
  • Stages B and C identical to stages C and D of Example 1.

Abstract

The invention relates to a method for synthesizing cis-octahydro-isoindole from phtalimide, to the use thereof for synthesizing 2-(S)-benzyl-4-oxo-4-(cis-perhydroisoindol-2-yl) butyric acid, pharmaceutically acceptable salts thereof and its hydrates.

Description

NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION DU CIS-OCTAHYDRO-ISOINDOLE NEW PROCESS FOR THE PREPARATION OF CIS-OCTAHYDRO-ISOINDOLE
La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation du cis-octahydro- isoindole.The present invention relates to a new process for the preparation of cis-octahydro-isoindole.
Le cis-octahydro-isoindole est un intermédiaire de synthèse largement utilisé, notamment dans la préparation de principes actifs pharmaceutiques.Cis-octahydro-isoindole is a widely used synthetic intermediate, especially in the preparation of pharmaceutical active ingredients.
En particulier, le cis-octahydro-isoindole est un intermédiaire important dans la synthèse de l'acide 2-(S)-benzyl-4-oxo-4-(cis-perhydroisoindol-2-yl)-butyrique de formule (I) :In particular, cis-octahydro-isoindole is an important intermediate in the synthesis of 2- (S) -benzyl-4-oxo-4- (cis-perhydroisoindol-2-yl) -butyric acid of formula (I) :
Figure imgf000002_0001
H de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de ses hydrates.
Figure imgf000002_0001
H of its pharmaceutically acceptable salts and its hydrates.
Le composé de formule (I), ainsi que ses sels d'addition et ses hydrates, plus particulièrement le dihydrate de son sel de calcium, possèdent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes. Ce sont des insulinosécréteurs très puissants, ce qui les rend utiles dans le traitement des diabètes non insulino-dépendants. Le composé de formule (I), sa préparation et son utilisation en thérapeutique ont été décrits dans le brevet EP 0 507 534. Sa préparation industrielle est décrite dans le brevet WO 99/01430. Compte-tenu de l'intérêt pharmaceutique de ce composé, il était important de pouvoir accéder au cis-octahydro-isoindole intermédiaire avec un procédé de synthèse industrielle performant.The compound of formula (I), as well as its addition salts and its hydrates, more particularly the dihydrate of its calcium salt, have particularly advantageous pharmacological properties. They are very powerful insulin secretors, which makes them useful in the treatment of non-insulin dependent diabetes. The compound of formula (I), its preparation and its use in therapy have been described in patent EP 0 507 534. Its industrial preparation is described in patent WO 99/01430. Given the pharmaceutical interest of this compound, it was important to be able to access the intermediate cis-octahydro-isoindole with an efficient industrial synthesis process.
Plusieurs méthodes de préparation du cis-octahydro-isoindole sont déjà connues.Several methods for preparing cis-octahydro-isoindole are already known.
Ainsi, la publication Bull. Soc. Chim. France 1966, 1315-1324, décrit la préparation du cis-octahydro-isoindole par hydrogénation catalytique, à 120 bars et 200°C, du cis- tétrahydrophtalimide en présence de nickel de Raney, suivie de la réduction chimique par l'hydrure de lithium aluminium de la cis-octahydro-isoindol-1-one ainsi obtenue. Cette méthode présente plusieurs inconvénients : la première étape nécessite des conditions drastiques, tandis que la deuxième étape nécessite l'utilisation en large excès d'hydrure de lithium aluminium, qui produit des sels d'aluminium et de lithium difficiles à éliminer.Thus, the publication Bull. Soc. Chim. France 1966, 1315-1324, describes the preparation of cis-octahydro-isoindole by catalytic hydrogenation, at 120 bars and 200 ° C, of cis- tetrahydrophthalimide in the presence of Raney nickel, followed by chemical reduction by lithium aluminum hydride of the cis-octahydro-isoindol-1-one thus obtained. This method has several disadvantages: the first step requires drastic conditions, while the second step requires the use in large excess of lithium aluminum hydride, which produces aluminum and lithium salts difficult to remove.
La publication Bull. Soc. Chim. France 1956, 906-910, décrit la préparation du cis- octahydro-isoindole par hydrogénation catalytique, à 140 bars et 160°C, du phtalimide en présence de nickel de Raney, suivie de l'hydrogénation catalytique, à 250 bars et 300°C, en présence de chromite de cuivre, de la cis-octahydro-isoindol-1-one ainsi obtenue. Cette méthode présente l'avantage de partir du phtalimide, matière première particulièrement bon marché; mais elle nécessite, là encore, des conditions particulièrement drastiques.The Bull publication. Soc. Chim. France 1956, 906-910, describes the preparation of cis-octahydro-isoindole by catalytic hydrogenation, at 140 bars and 160 ° C, of phthalimide in the presence of Raney nickel, followed by catalytic hydrogenation, at 250 bars and 300 ° C, in the presence of copper chromite, of the cis-octahydro-isoindol-1-one thus obtained. This method has the advantage of starting from phthalimide, a particularly cheap raw material; but it again requires particularly drastic conditions.
La demande de brevet JP 10218858 décrit la préparation de la cis-octahydro-isoindol-1- one par hydrogénation catalytique du phtalimide, à 10O bars et 150°C, en présence simultanée des deux catalyseurs Rh6(CO)16 et Mo(CO)6.Patent application JP 10218858 describes the preparation of cis-octahydro-isoindol-1- one by catalytic hydrogenation of phthalimide, at 10O bars and 150 ° C, in the simultaneous presence of the two catalysts Rh 6 (CO) 16 and Mo (CO ) 6 .
Cette méthode permet d'accéder à la cis-octahydro-isoindol-1-one à partir du phtalimide, matière première particulièrement bon marché, mais la pression d'hydrogène reste élevée. D'autre part, la transformation de la cis-octahydro-isoindol-1-one en cis-octahydro- isoindole n'est pas décrite.This method gives access to cis-octahydro-isoindol-1-one from phthalimide, a particularly cheap raw material, but the hydrogen pressure remains high. On the other hand, the transformation of cis-octahydro-isoindol-1-one into cis-octahydro-isoindole is not described.
Compte-tenu de l'intérêt du cis-octahydro-isoindole en tant qu'intermédiaire de synthèse de principes actifs pharmaceutiques et notamment de l'acide 2-(S)-benzyl-4-oxo-4-(cis- perhydroisoindol-2-yl)-butyrique, il était important de trouver un procédé permettant son obtention avec un bon rendement, à partir de matières premières peu onéreuses, et dans des conditions douces, facilement transposables à l'échelle industrielle.In view of the interest of cis-octahydro-isoindole as an intermediate for the synthesis of pharmaceutical active principles and in particular of 2- (S) -benzyl-4-oxo-4- (cis- perhydroisoindol-2) acid -yl) -butyrique, it was important to find a process allowing its obtaining with a good output, starting from inexpensive raw materials, and under soft conditions, easily transposable on the industrial scale.
La demanderesse a entrepris des recherches approfondies qui ont abouti à la mise au point d'un procédé remplissant ces conditions.The Applicant has undertaken in-depth research which has led to the development of a process fulfilling these conditions.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne un procédé de préparation du cis- octahydro-isoindole par hydrogénation du phtalimide, en présence d'un catalyseur de formule (Cati) : [ArRuX2]2 (Cati) dans laquelle Ar représente un cycle aromatique choisi parmi benzène et naphtalène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, et X représente un atome d'halogène,More specifically, the present invention relates to a process for the preparation of cis-octahydro-isoindole by hydrogenation of phthalimide, in the presence of a catalyst of formula (Cati): [ArRuX 2 ] 2 (Cati) in which Ar represents an aromatic ring chosen from benzene and naphthalene, optionally substituted by one or more linear or branched alkyl groups (Cι-C 6 ) , and X represents a halogen atom,
ou d'un catalyseur de formule (Cat2) :or of a catalyst of formula (Cat 2 ):
[Ar4Ru4H6]X2 (Cat2) dans laquelle Ar représente un cycle aromatique choisi parmi benzène et naphtalène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, et X représente un atome d'halogène,[Ar 4 Ru 4 H 6 ] X 2 (Cat 2 ) in which Ar represents an aromatic ring chosen from benzene and naphthalene, optionally substituted by one or more linear or branched alkyl groups (Cι-C 6 ), and X represents an atom halogen,
sous une pression supérieure ou égale à 1 bar, à une température supérieure ou égale à 50°C, dans l'eau, pour conduire à la cis-octahydro-isoindol-1-one, dont on protège ensuite la fonction lactame, pour conduire au composé de formule (II), de configuration relative cis :under a pressure greater than or equal to 1 bar, at a temperature greater than or equal to 50 ° C., in water, to lead to cis-octahydro-isoindol-1-one, the lactam function of which is then protected, to lead to the compound of formula (II), of relative cis configuration:
Figure imgf000004_0001
H dans laquelle P représente un groupement protecteur choisi parmi alkoxycarbonyle (C Cό) linéaire ou ramifié, aryloxycarbonyle et arylméthyle, étant entendu que par groupement aryle, on entend phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié et alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, que l'on soumet à une réaction de réduction par le composé de formule (III) :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle Ri représente un atome ou groupement choisi parmi hydrogène, phényle et alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, et R2 représente un groupement choisi parmi phényle et alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
Figure imgf000004_0001
H in which P represents a protective group chosen from linear or branched alkoxycarbonyl (CC ό ), aryloxycarbonyl and arylmethyl, it being understood that by aryl group is meant phenyl optionally substituted by one or more groups, identical or different, chosen from halogen, alkyl (Cι-C 6 ) linear or branched and alkoxy (Cι-C 6 ) linear or branched, which is subjected to a reduction reaction with the compound of formula (III):
Figure imgf000005_0001
in which Ri represents an atom or group chosen from hydrogen, phenyl and linear or branched (Ci-Ce) alkyl, and R 2 represents a group chosen from phenyl and linear or branched (Cι-C 6 ) alkyl,
en présence d'un catalyseur de rhodium(I) ou de précurseur de rhodium(I) à ligand chlorure, hydrure, monoxyde de carbone, diène ou phosphine, pour conduire au composé de formule (IV), de configuration relative cis :in the presence of a rhodium catalyst (I) or a rhodium precursor (I) with a chloride, hydride, carbon monoxide, diene or phosphine ligand, to lead to the compound of formula (IV), of relative cis configuration:
Figure imgf000005_0002
H dans laquelle P est tel que défini précédemment,
Figure imgf000005_0002
H in which P is as defined above,
dont on déprotège la fonction aminé, pour conduire au cis-octahydro-isoindole.whose amino function is deprotected, to lead to cis-octahydro-isoindole.
Le catalyseur de formule (Cati) préféré est [(p-cymène)RuCl2]2. Le catalyseur de formule (Cat2) préféré est
Figure imgf000005_0003
The preferred catalyst of formula (Cati) is [(p-cymene) RuCl 2 ] 2 . The preferred catalyst of formula (Cat 2 ) is
Figure imgf000005_0003
Le catalyseur de rhodium(I) préféré est RI1CI3.H2OThe preferred rhodium (I) catalyst is RI1CI 3 .H2O
La température de la réaction d'hydrogénation du phtalimide est préférentiellement comprise entre 50 et 150°C, plus préférentiellement entre 50 et 130°C.The temperature of the phthalimide hydrogenation reaction is preferably between 50 and 150 ° C, more preferably between 50 and 130 ° C.
La pression d'hydrogène lors de la réaction d'hydrogénation du phtalimide est préférentiellement inférieure à 80 bars. P représente préférentiellement le groupement benzyle éventuellement substitué. Dans ce cas, la réaction de déprotection de la fonction aminé du composé de formule (IV) est préférentiellement une réaction d'hydrogénation catalysée par le palladium sur charbon, à une température supérieure à 20°C, ou une réaction avec le formiate d'ammonium, en présence de Pd(OH)2, au reflux de l'éthanol.The hydrogen pressure during the hydrogenation reaction of phthalimide is preferably less than 80 bars. P preferably represents the optionally substituted benzyl group. In this case, the deprotection reaction of the amine function of the compound of formula (IV) is preferably a hydrogenation reaction catalyzed by palladium on carbon, at a temperature above 20 ° C, or a reaction with formate of ammonium, in the presence of Pd (OH) 2 , at the reflux of ethanol.
Ri et R2 représentent chacun préférentiellement le groupement phényle.Ri and R 2 each preferably represent the phenyl group.
Le cis-octahydro-isoindole ainsi obtenu est particulièrement utile comme intermédiaire dans la synthèse de principes actifs tels que le composé de formule (I).The cis-octahydro-isoindole thus obtained is particularly useful as an intermediate in the synthesis of active principles such as the compound of formula (I).
A titre d'illustration, sa réaction avec l'anhydride de formule (V) :By way of illustration, its reaction with the anhydride of formula (V):
Figure imgf000006_0001
conduit au composé de formule (VI)
Figure imgf000006_0001
leads to the compound of formula (VI)
Figure imgf000006_0002
dont l'hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur asymétrique conduit au composé de formule (I).
Figure imgf000006_0002
whose catalytic hydrogenation in the presence of an asymmetric catalyst leads to the compound of formula (I).
EXEMPLE 1 : Cis-octahydro-isoindoleEXAMPLE 1: Cis-octahydro-isoindole
Stade A : [p-cymèn )4R.U4H.6]CStage A: [p-cymèn) 4R.U4H.6] C
Dans un autoclave, on introduit sous atmosphère inerte 60 mg de (p-cymène)2Ru2Cl et 15 ml d'eau distillée dégazée. L'autoclave est ensuite fermé et purgé 3 fois à l'hydrogène avant d'être pressurisé à 60 bars et chauffé à 60°C pendant 20 h. L'eau est ensuite évaporée et le résidu obtenu est séché, pour conduire au produit attendu sous la forme d'un solide.60 mg of (p-cymene) 2 Ru 2 Cl and 15 ml of degassed distilled water are introduced into an autoclave under an inert atmosphere. The autoclave is then closed and purged 3 times with hydrogen before to be pressurized to 60 bars and heated to 60 ° C for 20 h. The water is then evaporated and the residue obtained is dried, to yield the expected product in the form of a solid.
Stade B : Cis-octahydro-isoindol-1-oneStage B: Cis-octahydro-isoindol-1-one
Dans un autoclave, on introduit sous atmosphère inerte 735 mg de phtalimide, 51 mg du composé obtenu au stade précédent et 10 ml d'eau distillée dégazée. L'autoclave est ensuite fermé et purgé 3 fois à l'hydrogène avant d'être pressurisé à 6O bars et chauffé à 90°C pendant 24 h. Après retour à pression et température ambiantes, le brut est extrait à l'éther, et le solvant de la phase organique ainsi obtenue est évaporé, pour conduire à la cis- octahydro-isoindol-1-one sous la forme d'un solide blanc, avec un rendement de 78%.735 mg of phthalimide, 51 mg of the compound obtained in the preceding stage and 10 ml of degassed distilled water are introduced into an autoclave under an inert atmosphere. The autoclave is then closed and purged 3 times with hydrogen before being pressurized to 6O bars and heated at 90 ° C for 24 h. After returning to ambient pressure and temperature, the crude is extracted with ether, and the solvent of the organic phase thus obtained is evaporated, to yield the cis-octahydro-isoindol-1-one in the form of a white solid , with a yield of 78%.
Stade C : Cis-2-benzyl-octahydro-isoindol-l-oneStage C: Cis-2-benzyl-octahydro-isoindol-l-one
Dans un tube de Schlenk, on introduit sous atmosphère inerte 696 mg du composé obtenu au stade précédent, 132 mg d'hydrure de sodium, 0,65 ml de bromure de benzyle et 170 mg d'iodure de tétrabutylammonium dans 20 ml de tétrahydrofurane. Le mélange est agité à température ambiante pendant 15 h, puis du dichlorométhane est ajouté. La phase organique est lavée puis séchée, filtrée et concentrée. Une purification sur colonne de silice permet d'obtenir la cis-2-benzyl-octalιydro-isoindol-l-one sous la forme d'une huile incolore, avec un rendement de 79%.696 mg of the compound obtained in the preceding stage, 132 mg of sodium hydride, 0.65 ml of benzyl bromide and 170 mg of tetrabutylammonium iodide in 20 ml of tetrahydrofuran are introduced into a Schlenk tube under an inert atmosphere. The mixture is stirred at room temperature for 15 h, then dichloromethane is added. The organic phase is washed then dried, filtered and concentrated. Purification on a silica column makes it possible to obtain cis-2-benzyl-octalιydro-isoindol-l-one in the form of a colorless oil, with a yield of 79%.
Stade D : Cis-2-benzyl-octahydro-isoindoleStage D: Cis-2-benzyl-octahydro-isoindole
Dans un tube de Schlenk, on introduit sous atmosphère inerte 330 mg du composé obtenu au stade précédent, 0,67 ml de diphénylsilane, 3 mg de RJhCl3.3H2O et 3 ml de tétrahydrofurane. Le mélange est agité à température ambiante pendant 5h, puis dilué à l'éther et extrait avec une solution d'acide chlorhydrique 1M. La phase aqueuse est basifiée par une solution de soude 1M et est extraite par l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite séchée, filtrée et évaporée, pour conduire au cis-2-benzyl-octahydro-isoindole sous la forme d'une huile incolore, avec un rendement de 90%.330 mg of the compound obtained in the preceding stage, 0.67 ml of diphenylsilane, 3 mg of RJhCl 3 .3H 2 O and 3 ml of tetrahydrofuran are introduced into a Schlenk tube under an inert atmosphere. The mixture is stirred at room temperature for 5 h, then diluted with ether and extracted with a 1M hydrochloric acid solution. The aqueous phase is basified with a 1M sodium hydroxide solution and is extracted with ethyl acetate. The organic phase is then dried, filtered and evaporated, to yield cis-2-benzyl-octahydro-isoindole in the form of a colorless oil, with a yield of 90%.
Stade E : Cis-octahydro-isoindole Dans un autoclave, on introduit sous argon 80 mg du composé obtenu au stade précédent, 16 mg de Pd sur charbon (20% en masse) et 5 ml d'éthanol. L'autoclave est ensuite pressurisé à 15 bars d'hydrogène et chauffé à 50°C pendant 20 h, puis, après retour à pression et température ambiantes, le contenu de l'autoclave est filtré et évaporé, pour conduire au cis-octahydro-isoindole sous la forme d'une huile incolore, avec un rendement quantitatif.Stage E: Cis-octahydro-isoindole In an autoclave, 80 mg of the compound obtained in the preceding stage, 16 mg of Pd on carbon (20% by mass) and 5 ml of ethanol are introduced under argon. The autoclave is then pressurized to 15 bars of hydrogen and heated at 50 ° C for 20 h, then, after return to ambient pressure and temperature, the contents of the autoclave are filtered and evaporated, to yield cis-octahydro- isoindole in the form of a colorless oil, with a quantitative yield.
EXEMPLE 2 : Cis-octahydro-isoindoleEXAMPLE 2: Cis-octahydro-isoindole
Stade A : Cis-octahydro-isoindol-1-oneStage A: Cis-octahydro-isoindol-1-one
Le procédé est le même que celui décrit dans le stade B de l'exemple 1, en remplaçant le [(p-cymène)4Ru H6]Cl2 par 61 mg de [(p-cymène)RuCl2]2.The process is the same as that described in stage B of Example 1, replacing the [(p-cymene) 4 Ru H 6 ] Cl 2 by 61 mg of [(p-cymene) RuCl 2 ] 2 .
Stades B et C : identiques aux stades C et D de l'exemple 1.Stages B and C: identical to stages C and D of Example 1.
Stade D : Cis-octahydro-isoindoleStage D: Cis-octahydro-isoindole
Dans un tube de Schlenk, on introduit sous atmosphère inerte 100 mg du composé obtenu au stade précédent, 20 mg de Pd(OH)2, 87 mg de formiate d'ammonium et 5 ml d'éthanol absolu. Le mélange est agité au reflux pendant 15 h, puis l'éthanol est évaporé et le résidu est lavé, filtré et séché pour conduire au cis-octahydro-isoindole avec un rendement quantitatif. 100 mg of the compound obtained in the preceding stage, 20 mg of Pd (OH) 2 , 87 mg of ammonium formate and 5 ml of absolute ethanol are introduced into a Schlenk tube under an inert atmosphere. The mixture is stirred at reflux for 15 h, then the ethanol is evaporated and the residue is washed, filtered and dried to yield cis-octahydro-isoindole with a quantitative yield.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation du cis-octahydro-isoindole par hydrogénation du phtalimide, en présence d'un catalyseur de formule (Cati) :1. Process for the preparation of cis-octahydro-isoindole by hydrogenation of phthalimide, in the presence of a catalyst of formula (Cati):
[ArRuX2]2 (Cati) dans laquelle Ar représente un cycle aromatique choisi parmi benzène et naphtalène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, et X représente un atome d'halogène, ou d'un catalyseur de formule (Cat2) :[ArRuX 2 ] 2 (Cati) in which Ar represents an aromatic ring chosen from benzene and naphthalene, optionally substituted by one or more linear or branched alkyl groups (Cι-C 6 ), and X represents a halogen atom, or d '' a catalyst of formula (Cat 2 ):
[Ar4Ru4H6]X2 (Cat2) dans laquelle Ar représente un cycle aromatique choisi parmi benzène et naphtalène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, et X représente un atome d'halogène, sous une pression supérieure ou égale à 1 bar, à une température supérieure ou égale à 50°C, dans l'eau, pour conduire à la cis-octahydro-isoindol-1-one, dont on protège ensuite la fonction lactame, pour conduire au composé de formule (II), de configuration relative cis :[Ar 4 Ru 4 H 6 ] X 2 (Cat 2 ) in which Ar represents an aromatic ring chosen from benzene and naphthalene, optionally substituted by one or more linear or branched alkyl groups (Cι-C 6 ), and X represents an atom halogen, at a pressure greater than or equal to 1 bar, at a temperature greater than or equal to 50 ° C, in water, to lead to cis-octahydro-isoindol-1-one, the function of which is then protected lactam, to yield the compound of formula (II), of relative cis configuration:
Figure imgf000009_0001
dans laquelle P représente un groupement protecteur choisi parmi alkoxycarbonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryloxycarbonyle et arylméthyle, étant entendu que par groupement aryle, on entend phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié et alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, que l'on soumet à une réaction de réduction par le composé de formule (III) :
Figure imgf000009_0001
in which P represents a protective group chosen from linear or branched (Ci-Ce) alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and arylmethyl, it being understood that by aryl group is meant phenyl optionally substituted by one or more groups, identical or different, chosen from halogen, alkyl (Cι-C 6 ) linear or branched and alkoxy (Cι-C 6 ) linear or branched, which is subjected to a reduction reaction with the compound of formula (III):
R,R2SiH2 (III) dans laquelle Rj représente un atome ou groupement choisi parmi hydrogène, phényle et alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, et R2 représente un groupement choisi parmi phényle et alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, en présence d'un catalyseur de rhodium(I) ou de précurseur de rhodium(I) à ligand chlorure, hydrure, monoxyde de carbone, diène ou phosphine, pour conduire au composé de formule (IV), de configuration relative cis :R, R 2 SiH 2 (III) in which Rj represents an atom or group chosen from hydrogen, phenyl and linear or branched (Ci-Ce) alkyl, and R 2 represents a group chosen from phenyl and alkyl (Cι-C 6 ) linear or branched, in the presence of a rhodium catalyst (I) or a rhodium precursor (I) with chloride, hydride, carbon monoxide, diene or phosphine ligand, to lead to the compound of formula (IV), of relative configuration cis:
Figure imgf000010_0001
dans laquelle P est tel que défini précédemment, dont on déprotège la fonction aminé, pour conduire au cis-octahydro-isoindole.
Figure imgf000010_0001
in which P is as defined above, the amino function of which is deprotected, to lead to cis-octahydro-isoindole.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur utilisé pour la réaction d'hydrogénation du phtalimide est [(p-cymène)RuCl2]2 ou [(p- cymène)4Ru H6] Cl2.2. Method according to claim 1, characterized in that the catalyst used for the hydrogenation reaction of phthalimide is [(p-cymene) RuCl 2 ] 2 or [(p-cymene) 4 Ru H 6 ] Cl 2 .
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur de rhodium(I) est RhCl3.H2O. 3. Method according to claim 1, characterized in that the rhodium catalyst (I) is RhCl 3 .H 2 O.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la température d'hydrogénation du phtalimide est comprise entre 50 et 100°C.4. Method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the hydrogenation temperature of phthalimide is between 50 and 100 ° C.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que P représente le groupement benzyle éventuellement substitué.5. Method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that P represents the optionally substituted benzyl group.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la réaction de déprotection de la fonction aminé du composé de formule (IV) est une réaction d'hydrogénation catalysée par le palladium sur charbon, à une température supérieure à 20°C, ou une réaction avec le formiate d'ammonium, en présence de Pd(OH)2, au reflux de l'éthanol.6. Method according to claim 5, characterized in that the deprotection reaction of the amine function of the compound of formula (IV) is a hydrogenation reaction catalyzed by palladium on carbon, at a temperature above 20 ° C, or a reaction with ammonium formate, in the presence of Pd (OH) 2 , at the reflux of ethanol.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que Ri et R2 représentent chacun un groupement phényle.7. Method according to any one of claims 1 to 6, characterized in that Ri and R 2 each represent a phenyl group.
8. Procédé de préparation de l'acide 2-(S)-benzyl-4-oxo-4-(cis-perhydroisoindol-2-yl)- butyrique à partir du cis-octahydro-isoindole, caractérisé en ce que ledit cis-octahydro- isoindole est préparé selon le procédé de la revendication 1.8. Process for the preparation of 2- (S) -benzyl-4-oxo-4- (cis-perhydroisoindol-2-yl) -butyric acid from cis-octahydro-isoindole, characterized in that said cis- octahydro-isoindole is prepared according to the process of claim 1.
9. Procédé de préparation du sel de calcium de l'acide 2-(S)-benzyl-4-oxo-4-(cis- perhydroisoindol-2-yl)-butyrique à partir du cis-octahydro-isoindole, caractérisé en ce que ledit cis-octahydro-isoindole est préparé selon le procédé de la revendication 1.9. Process for the preparation of the calcium salt of 2- (S) -benzyl-4-oxo-4- (cis- perhydroisoindol-2-yl) -butyric acid from cis-octahydro-isoindole, characterized in that that said cis-octahydro-isoindole is prepared according to the process of claim 1.
10. Procédé de préparation du dihydrate de bis-2-(S)-benzyl-4-oxo-4-(cis- perhydroisoindol-2-yl)-butyrate de calcium à partir du cis-octahydro-isoindole, caractérisé en ce que ledit cis-octahydro-isoindole est préparé selon le procédé de la revendication 1. 10. Process for the preparation of bis-2- (S) -benzyl-4-oxo-4- (cis-perhydroisoindol-2-yl) -butyrate dihydrate from cis-octahydro-isoindole, characterized in that said cis-octahydro-isoindole is prepared according to the process of claim 1.
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