WO2005011536A1 - 粉末積層法による人工骨成形方法 - Google Patents

粉末積層法による人工骨成形方法 Download PDF

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WO2005011536A1
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artificial bone
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artificial
reaction
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Kenji Yamazawa
Masahiro Anzai
Hideo Yokota
Shigeki Suzuki
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Riken
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    • B33Y40/20—Post-treatment, e.g. curing, coating or polishing

Definitions

  • the present invention relates to an artificial bone forming method using a powder lamination method.
  • Rapid prototyping also called additive manufacturing, creates a three-dimensional object by stacking the cross-sectional shapes of objects.
  • non-patent documents 1 and 2 and patent documents 115 disclose a lamination method (powder fixing method), which is a kind of rabbit prototyping and uses powder as a material.
  • Patent Document 69 has been disclosed or filed (unpublished) as a means for artificially molding an eyeball, a tooth, a bone, and the like constituting a living body using a powder lamination method.
  • Patent Document 6 solid color copying method and apparatus (unpublished) includes a sample section imaging step (A) for sequentially extruding and cutting a sample in a certain direction, and capturing a two-dimensional image of the cut section.
  • a data processing step (B) for calculating the three-dimensional internal structure of the sample from the two-dimensional image and converting it into data capable of color rapid prototyping, and producing a three-dimensional color model using a color rapid prototyping device It has a solid color model production step (C).
  • the “Mass production of dental restoration by solid free-form fabrication methods” in Tokkyo Senjo 7 (a) forms a ceramic or composite material layer, and (b) adds a binder to the layer. (C) (a) and (b) are repeated a number of times to form a number of layers connected to each other to form a tooth prosthesis, and (d) to reinforce the formed material to restore the tooth It manufactures things.
  • the “artificial bone forming method” of Patent Document 9 includes (a) a step of transporting a biological powder material and a liquid material to a vicinity of a tip of a jet device through different flow paths, and (b) a nozzle of the jet device. Forming a layer by mixing and injecting the biological powder material and the liquid material onto a solid surface, and adhering the mixture of the biological powder material and the liquid material to the solid surface; and (c) the layer A step of mixing and injecting the biological powder material and the liquid material and repeating the lamination of the adhering surface of the mixture to form a three-dimensional structure of a three-dimensional structure of the bone by layering the layers. It is a thing.
  • Non-Patent Document 1 Yamazawa, Anzai, et al., "Production of Multicolor Model Using Color RP Machine", 19th Rabbit Prototyping Symposium, 2000, PP. 63-65
  • Non-Patent Document 2 Yamazawa, Anzai, et al., "Molecularization of molecular structure by additive manufacturing"
  • Patent Document 1 U.S. Patent No. 5204055, "Three-dimensional printing technology
  • Patent Document 2 U.S. Pat.No. 5,902,441, ⁇ Method of three dimensional printing
  • Patent Document 3 U.S. Pat.No. 6,375,874, ⁇ Method and apparatus for prototyping a three dimensional object "
  • Patent Document 4 Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-324203, ⁇ Three-dimensional shape creation method by powder lamination method ''
  • Patent Document 5 Japanese Patent Application No. 2002-205825, ⁇ Lamination molding method of functional material '', not disclosed
  • Patent Document 6 Japanese Patent Application No. 2002-226859, "Three-dimensional color copying method and apparatus", unpublished
  • Patent Document 7 U.S. Pat.No. 6,322,728, “Mass production of dental restoration by solid free-form fabrication methods"
  • Patent Document 8 US Patent Application No. 20020064745, "Mass production of shells and models for cabtal restoration produced by solid iree-form fabrication methods"
  • Patent Document 9 Japanese Patent Application No. 2002-377836, ⁇ Artificial bone molding method '', unpublished [0010]
  • artificial bones have been made of metal materials such as stainless steel and titanium alloys, wear-resistant plastics, and the like, and have been used for bone replacement. These artificial bones substitute for dysfunctional joint functions.However, metal materials and wear-resistant plastics cannot be used for a long period of time because they undergo aging such as wear, corrosion, and swelling. There was a point.
  • the present invention has been devised in order to solve the above-mentioned problems. That is, the purpose of the present invention is to form an artificial bone that has the same shape as the target bone, has properties and components similar to those of a living bone, and is implantable in a bone replacement procedure. An object of the present invention is to provide an artificial bone forming method capable of performing the above method.
  • An artificial bone forming method by a powder lamination method comprising: a bone forming step of forming.
  • the powder aggregate is composed of an inorganic component such as calcium phosphate and other bone components
  • the aqueous solution is a mixture of water and a water-soluble bio-derived component or a biopolymer. It is a mixture or suspension.
  • the powder aggregate may be a calcium salt such as calcium phosphate, hydroxyapatite, or human bone.
  • the aqueous solution includes soluble collagen, pluteognorecan, link protein, sodium tartrate, a pH adjusting solution, bone growth factor, fibrin, PRP (platelet-rich serum), various It is a polysaccharide, an amino acid polymer, a polylactic acid, a polylactic acid-polyglycolic acid copolymer, or a mixture or suspension of these mixtures and water.
  • two or more kinds of mixed liquids which react with each other in the liquid layer to cause a curing reaction are put into separate containers, jetted from a plurality of inkjet nozzles, mixed at the jetted portion, and cured.
  • components for enhancing the crosslinking reaction and polymerization of the macromolecular component of the artificial bone are placed in a separate container from the biomaterial undergoing the reaction and polymerization, and are ejected from a different inkjet nozzle to be jetted at a target location. Mix.
  • an ethyl silicate solution and a catalyst solution are jetted from two different nozzles to hydrolyze ethyl silicate in a layer of a high-aperture oxyapatite powder to produce a silicic acid polymer, which is then cured. Let it.
  • an artificial bone strengthening step of exhausting a gas contained in the artificial bone using a change in pressure and further strengthening a hardened portion by a reaction It has. Since the suspension of collagen gel or polylactic acid has high viscosity, it is difficult to penetrate by the capillary phenomenon. It is desirable to promote the replacement of the liquid for the purpose of curing.
  • the artificial bone formed after the artificial bone reinforcing step or after the step c) is directly accelerated by an autoclave under high-temperature and high-pressure steam or under dry high-temperature.
  • the artificial bone is placed in a vacuum state or under an atmosphere in which oxygen is removed. It is preferable to perform high-temperature heat treatment.
  • collagen After drying, collagen is treated in an atmosphere at 120-130 ° C to polymerize and increase its strength.
  • the inorganic bone component is melt-bonded to complement the particle bonding, so that strength and impact resistance are increased.
  • An artificial bone forming method using a powder lamination method is provided, which comprises an artificial bone forming step of forming a bone.
  • the data for each tissue includes a plurality of data selected from trabecular bone, trabecular bone, lumen, and cortical bone.
  • a plurality of data selected from trabecular bone, trabecular bone, lumen, and cortical bone are created into data that can be subjected to rabbit prototyping, and a rabbit prototyping apparatus is used.
  • a rabbit prototyping apparatus is used.
  • an artificial bone having a plurality of tissue structures is formed, so that an artificial bone having the same shape as the target bone and having a similar internal structure can be manufactured.
  • FIG. 1 is a schematic diagram showing a structure of a bone.
  • FIG. 2D is a diagram showing a cross-sectional structure of a bone.
  • FIG. 3 is a diagram showing a data flow by the artificial bone molding method of the present invention.
  • FIG. 4 is a view showing a powder laminating step according to the artificial bone molding method of the present invention.
  • FIG. 5 is a configuration diagram of an ink jet head suitable for a bone structure.
  • FIG. 1 is a schematic diagram showing the structure of a bone.
  • bones whether animal bones or human bones, are generally divided into the proximal and distal epiphyses, which form joints, and the diaphysis between them.
  • the epiphysis is articular cartilage, compact, spongy and epiphyseal from the surface.
  • the diaphysis consists of periosteum, dense, yellow bone marrow, etc. from the surface.
  • FIG. 2A to FIG. 2D are images showing a cross-sectional structure of a bone.
  • FIG. 2A is a general view showing the femur, cancellous bone, cortical bone, and the lumen
  • FIG. 2B is the cortical bone
  • FIG. 2C is the femoral cancellous bone
  • FIG. 2D is the skeleton line.
  • the bone is composed of multiple tissues (cancellous bone, trabecular bone, lumen, cortical bone, etc.) that are not entirely homogeneous.
  • FIG. 3 is a diagram showing a data flow according to the artificial bone molding method of the present invention.
  • the artificial bone forming method of the present invention includes a two-dimensional data creation step 10, a tissue-specific data processing step 20, and an artificial bone formation step 30.
  • the target bone (animal bone or human bone) is sequentially moved in a certain direction to create two-dimensional data 2 of the cut section.
  • the data may be acquired nondestructively by a CT scan or the like, even if the cutter is actually cut using a cutter.
  • the obtained two-dimensional data 2 is called CT data in this example.
  • tissue-specific data processing step 20 data 4 that can be subjected to rabbit prototyping for a plurality of tissues constituting the bone is created from the two-dimensional data 2.
  • a tissue-specific STL file 3 is created from CT data 2, and then, tissue-specific data 4 (4) that is divided into trabecular bone, trabecular bone, lumen, and cortical bone from each slice data (CT data 2) Cancellous bone data, trabecular data
  • the artificial bone 9 having a plurality of tissue structures is formed by using a rabbit prototyping apparatus.
  • FIG. 4 is a view showing a powder laminating step according to the artificial bone molding method of the present invention. This powder stacking step corresponds to the artificial bone forming step 30 described above.
  • This powder laminating step includes a powder layer forming step 32, a partial curing step 34, and an artificial bone forming step 36.
  • a powder aggregate which is biocompatible and hardens by a hydration reaction is used.
  • a biocompatible aqueous solution 7 (curing liquid ) To harden the sprayed portion 6a by a hydration reaction.
  • the powder layer forming step 32 and the partial hardening step 34 are repeatedly laminated to form an artificial bone 9 having a desired three-dimensional structure in which the hardened portions 6a are connected.
  • the artificial bone 9 formed in the artificial bone forming step 36 is maintained under a negative pressure, gas contained therein is discharged, and a hydration reaction is performed. Further strengthen the hardened part.
  • FIG. 5 is a configuration diagram of an inkjet head suitable for a bone structure.
  • This inkjet head 8 has a plurality of nozzles arranged in series in a direction orthogonal to the scanning direction (X), and injects a curing liquid (aqueous solution 7) corresponding to the lumen, trabecular bone, cancellous bone, and cortical bone, respectively. The amount is changed to control the adhered portion and its hardness.
  • two or more mixed liquids which react with each other in the liquid layer to cause a curing reaction are put in separate containers (not shown), jetted from a plurality of inkjet nozzles 8, mixed at the jetted portions, and cured. It is good to let.
  • the component for enhancing the cross-linking reaction and polymerization of the polymer component of the artificial bone is preferably placed in a separate container from the biological component to be subjected to the reaction and polymerization, injected from a different ink jet nozzle, and mixed at a target portion.
  • Bone tissue of a living body is composed of a hard inorganic substrate composed of crystals of hydroxaxapatite (apatite hydroxide) and chondroitin sulfate (sulfate-binding proteodalican) as collagen I. Embedded in the matrix.
  • Cells include osteoblasts and osteocytes. The former actively produces an organic bone matrix, where calcification occurs to form a lamellar inorganic matrix.
  • Osteocytes are cells that have lost the ability to form bone matrix when osteoblasts are buried in their own bone matrix and are located in bone cavities. Another type of cell is a large, multinucleated osteoclast, which causes bone matrix lysis. Bone tissue, like cartilage tissue, is covered with connective tissue, the periosteum.
  • the present invention relates to a special bioactive artificial bone material (powder aggregate) which hardens in response to moisture. This is to three-dimensionally laminate the artificial bone 9 using 5) without using the sintering process.
  • each reaction component separately while spraying it for the purpose of enhancing biocompatibility, absorption replacement into the living body, and strength, it has functions, components, and shapes similar to those of living bone that cannot be obtained by ordinary reaction methods. You can create artificial bones.
  • the internal structure of bone (trabecular bone, cancellous bone) can be reproduced, so that not only the components but also the structure is high in biocompatibility and the replacement with living bone is quick.
  • bone cells Furthermore, by embedding bone cells in voids in the internal structure of bone, it can also be used as a cell support (scaffold) for bone regenerative medicine.
  • two-dimensional data 2 obtained from a CT image such as X-ray or MRI is CAD-converted, and an artificial bone for transplantation is formed by a three-dimensional additive manufacturing apparatus by a CAM process.
  • a CT image such as X-ray or MRI
  • CAM process CAD-converted
  • the particle size of the powder (powder aggregate 5) of the powder layer 6 is preferably such that the average particle diameter is 10 microns or less, in view of the molding strength and the curing reaction time. The finer the particles, the faster the curing time and the higher the strength after curing. It is very difficult to break the particles into particles with a force of less than 100 nanometers, so use an average particle diameter of 100 nanometers or more.
  • the liquid phase (aqueous solution 7) to be jetted mainly contains water-soluble components.
  • water-soluble components for example, soluble collagen, various punote reognoolecans, various link proteins, sodium tartrate, and various buffer components for pH adjustment are adjusted to a viscosity that can be ejected by the inkjet nozzle.
  • rollers are generally used to flatten the powder layer, and it is necessary to adjust the particle size of the powder, the number of rotations of the roller, and the moving speed to create a smooth surface. .
  • the sample is immersed in the same component as the jetting liquid layer or an artificial body fluid,
  • the printing pressure negative pressure
  • the inside gas is degassed and the liquid layer components are helped to penetrate inside.
  • the powder layer 6 is desirably an inorganic component having high biocompatibility and insoluble in water, particularly a calcium compound such as calcium phosphate having a property of being hardened by a hydration reaction.
  • a calcium compound such as calcium phosphate having a property of being hardened by a hydration reaction.
  • Other water-insoluble or hardly water-soluble components are also mixed as fine particles and used as a powder bed during injection molding.
  • the injection solution layer is composed of a water-soluble component of living bone and a component that assists the polymerization, crosslinking, bonding, and the like.
  • PH at the time of curing is important for inorganic components, so it is necessary to add a PH buffer.
  • a typical example of a living bone component is collagen. It is known that collagen has 18 types (collagen family). Each type has organ specificity.For example, type I collagen is mainly skin * bone * tendon, type II is mainly cartilage and vitreous, type II is mainly blood vessel and skin, type IV is It is mainly present in the basement membrane and the like. Bone and cartilage are mainly molded for type I and type II collagen.
  • Punoleteodarican as another living bone component is a generic name of molecules in which glycosaminodalican is covalently bound to a protein, and is a main component of the cell surface and extracellular matrix.
  • Darcosaminoglucan is classified into chondroitin sulfate, deltaman sulfate, henon sulfate, heparin, ketalan sulfate and hyaluronic acid based on its skeletal structure.
  • link protein as another component increases the strength of bone and cartilage.
  • Fibrin, PRP (platelet-rich serum), various polysaccharides, amino acid polymers, etc. are also highly biocompatible and can increase bone strength.
  • a bone cell growth factor or the like can be put into a liquid phase and formed.
  • bone morphogenetic factor (BMP) has a strong ability to induce bone regeneration.
  • basic fibroblast growth factor (b-FGF), transforming growth factor (TGF ⁇ ), insulin-like growth factor (IGF-1) and the like are available as sites for promoting bone cell growth and matrix growth.
  • the biopolymer in the artificial bone is cross-linked and polymerized by performing the reaction treatment in a high temperature and dry atmosphere for a long time in the autoclave drying process, and the strength and toughness are further improved. Since the process is longer and longer than the normal sterilization process, the sterility of the human bone is established at the same time.
  • Example 1
  • the powder layer of the three-dimensional additive manufacturing apparatus equipped with the flatness roller of the powder was prepared by using fine powder of sodium-TCP phosphoric acid, and the aqueous solution of sodium tartrate and sodium chondroitin sulfate was used for the ink jet liquid layer.
  • the liquid layer was sprayed on the powder after flattening it to a thickness of 100 microns with a roller to draw a two-dimensional image. These operations were repeated to pile up the powder layers to create a three-dimensional molded product.
  • Unnecessary powder that has not been cured is removed from the molded product, and the molded product is immersed in the same aqueous solution as the ink-jet liquid layer in order to additionally harden the inside, and the pressure is reduced by a vacuum pump in a closed container. did.
  • porcine collagen soluble in the inkjet liquid phase is mixed with a solution containing sodium tartrate and sodium chondroitin sulfate, whereby a precipitate is formed. Then, it was injected from a container and nozzle of another system to form an artificial bone containing collagen. By this method, generation of precipitates could be prevented.
  • a hydroxyapatite powder having an average particle diameter of 30 ⁇ m was used, and ethyl silicate and a catalyst solution (curing agent) were added to the hydroxyapatite powder layer at a ratio of 30: 1.
  • ethyl silicate and a catalyst solution curing agent
  • additive molding is performed using a mixed powder obtained by mixing a curable calcium phosphate raw material powder and a polylactic acid powder at a weight ratio of 70:30. After drying the molded object to remove water and heating it for 3 hours at 140 degrees Celsius, the molten polylactic acid acts as a binder between calcium phosphate particles and has a high compression strength as well as a high bending strength. It became an artificial bone.
  • Example 6 The artificial bone molded by the same manufacturing method as in Example 2 was placed in a sterilization bag, placed in an autoclave, and the air in the artificial bone molded body was removed in a degassing step. Perform high humidity treatment for about 1 hour. (Mainly hydration hardening reaction acceleration). After removing the internal vapor, it was treated in a drying process at 130 degrees Celsius for about 3 hours (accelerating the crosslinking reaction of collagen).
  • hyaluronan is bound to aggrecan of a high molecular weight (aggrecan, cartilage porcine theodalican), and a link protein, which is a 40 kd glycoprotein, strengthens the bond between the two and gelatin and HA (HydroxyApatite Hydrate).
  • a link protein which is a 40 kd glycoprotein
  • HA HeydroxyApatite Hydrate
  • Porous matrix force made of xiapatite A small amount of carbodiimide (EDCI) was used as a cross-linking agent, and a water-soluble sponge of gelatin-HA was immersed in a 90% (w / v) acetone / water mixture. This sponge-type biomaterial was created as a scaffold for wound covering and tissue engineering.
  • a composite of HA and collagen was prepared by coagulating these two components with an aqueous acetic acid solution and crosslinking via dalioxal or periodate oxidized starch dialdehyde.
  • composition comprising HA and collagen was prepared by crosslinking a dried HA / collagen coagulated product with polyethylene oxide with hexamethylene diisocyanate.
  • Hydroxiapatite composite material strength of hydroxyapatite and collagen-HA Hydroxiapatite particles were added to an HA solution and mixed with collagen fibers suspended in water.
  • Hyde A final product consisting of 90% oral hydroxyapatite, 9.2% collagen and 0.8% HA (w / v) is biocompatible, has mechanical strength and is used as a filler for bone defects.
  • Some of them have a carboxy group that is multiplexed and regularly arranged. These include total glycosaminodalican, pectin, alginic acid, carboxymethylcellulose (CMC), and polyacrinoleic acid. When these polymers and HA are blended and subjected to the crosslinking chemistry described below, a complex, new dimension, hydration gel incorporating HA by chemical modification can be obtained.
  • alginate HA gel was prepared by diffusing calcium ions into an alginate-HA mixture. Gels with an alginic acid: HA ratio of 1: 1 showed satisfactory mechanical properties.
  • the composition is applied to joint surgery as a carrier of biocompatible polymers and because it is stable in synovial fluid.
  • Various HA-containing copolymers have been prepared in order to optimize the mechanical strength and to obtain optimal conditions for drug delivery and stability in a living body.
  • a comb-shaped polyampholyte copolymer with a poly-L-lysine (PLL) backbone, a DNA binding site, and an HA chain with a cell-specific ligand as a side chain is a liver sinusoid.
  • PLL poly-L-lysine
  • the PLL-graft-HA-DNA complex may form a multi-layered structure in which hydrophobic PLL-DNA is surrounded by free hydrated HA, and may have the potential to be damaged. Formation of a complex with the free HA chain appeared to be essential for directing the complex to target cells.
  • the present invention relates to a method for tailor-made molding of a bone defect in an orthopedic, plastic surgery, brain surgery or oral surgery according to a patient, using the defect as an artificial bone.
  • a water-insoluble component is laminated as a powder layer on a water layer, and the water-soluble component is printed on the surface of the laminated powder by inkjet.
  • an inorganic component such as calcium phosphate which reacts with water or a biological component to be solidified and other bone components are used.
  • Bone-derived soluble components are dissolved in the aqueous phase of the inkjet, spray-laminated on the powder layer, and three-dimensionally molded to form implantable artificial bones with properties and components similar to living bone. Can be.

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Abstract

ａ）生体適合性を有しかつ水和反応で硬化する粉末骨材５を平面状の粉末層６に形成する粉末層形成ステップ３２と、ｂ）粉末層の一部に生体適合性を有する水溶液７を噴射し、噴射部分６ａを水和反応で硬化させる部分硬化ステップ３４と、ｃ）ａ）とｂ）のステップを繰り返して積層し、硬化部分６ａが連結した所望の３次元構造の人工骨９を成形する人工骨成形ステップ３６とを有する。  

Description

明 細 書
粉末積層法による人工骨成形方法
発明の背景
[0001] 発明の技術分野
[0002] 本発明は、粉末積層法による人工骨成形方法に関する。
関連技術の説明
[0003] ラビッドプロトタイピング (Rapid Prototyping)は、積層造形法とも呼ばれ、物体の 断面形状を積層し、 3次元物体を創成するものである。また、ラビッドプロトタイピング の一種であり、材料として粉末を用レ、る積層法 (粉末固着法）は、非特許文献 1、 2及 び特許文献 1一 5に開示されている。
[0004] さらに、粉末積層法を用いて生体を構成する眼球、歯牙、骨等を人工的に成形す る手段として、特許文献 6 9が開示又は出願 (未公開）されている。
[0005] 特許文献 6の「立体カラーコピー方法及び装置」（未公開）は、試料を一定の方向に 順次押し出して切断し、切断断面の 2次元画像を撮像する試料断面撮像ステップ (A )と、 2次元画像から試料の 3次元内部構造を演算しこれをカラーラピッドプロトタイピ ング可能なデータに変換するデータ処理ステップ (B)と、カラーラピッドプロトタイピン グ装置を用いて立体カラー模型を製作する立体カラー模型製作ステップ (C)とを有 するものである。
[0006] 特霄千文献 7の" Mass production of dental restoration by solid free-fo rm fabrication methods"は、（a)セラミック又は複合材料の層を形成し、（b)その 層に結合剤を付加し、 (c) (a)と (b)を多数回繰り替えし互いに結合された多数の層 を形成して歯の補綴物の形状に成形し、 (d)成形した材料を補強して歯の補綴物を 製造するものである。
[0007] 特許文献 8の〃 Mass production of shells and models for denntal res toration produced by solid free-form fabrication methods"は、、al /アン タルデータを用いて歯の補綴物のシェル形状を準備し、（b)ポリマー材の層を形成し 、（c) (b)を多数回繰り替えし互いに結合された多数の層を形成してデジタルデータ に基づくシェル形状を成形するものである。
[0008] 特許文献 9の「人工骨成形方法」は、（a)生体用粉末材料および液体材料を、噴射 装置のノズノレ先端近傍まで異なる流路によって運ぶ工程、（b)前記噴射装置のノズ ルから、前記生体用粉末材料および液体材料を固体表面に混合噴射し、前記固体 表面に前記生体用粉末材料および液体材料の混合物を付着させることにより層を形 成させる工程、および (c)前記層にさらに前記生体用粉末材料および液体材料を混 合噴射して前記混合物の付着面の積層を繰り返すことにより前記層を複数層重層さ せて骨の三次元構造物を立体形成させる工程、を含むものである。
[0009] 非特許文献 1：山澤、安齋、他、 "カラー RP機による多色モデルの製作"、第 19回ラビ ッドプロトタイピングシンポジウム、 2000、 PP. 63-65
非特許文献 2 :山澤、安齋、他、 "積層造形法による分子構造の実体化"
特許文献 1 :米国特許第 5204055号明細書、 " Three-dimensional printing te chmques
特許文献 2 :米国特許第 5902441号明細書、〃 Method of three dimensional printing
特許文献 3 :米国特許第 6375874号明細書、〃 Method and apparatus for pr ototyping a three dimensional object"
特許文献 4 :特開平 9 - 324203号公報、「粉末積層法による三次元形状創成方法」 特許文献 5 :特願 2002 - 205825号明細書、「機能性材料の積層造形方法」、未公 開
特許文献 6 :特願 2002—226859号明細書、「立体カラーコピー方法及び装置」、未 公開
特許文献 7 :米国特許第 6322728号明細書、 " Mass production of dental re storation by solid free-form fabrication methods"
特許文献 8 :米国特許出願第 20020064745号明細書、" Mass production of shells and models for denntal restoration produced by solid iree-f orm fabrication methods"
特許文献 9 :特願 2002-377836号明細書、「人工骨成形方法」、未公開 [0010] 従来、人工骨はステンレス、チタン合金等の金属材料、耐摩耗性のプラスチック等か ら作られ骨置換術に使われてきた。これらの人工骨は機能不全の関節機能を代行す るものであるが、金属材料ゃ耐摩耗性プラスチックは、磨耗や腐食、膨潤等の経時変 化を起こすため、長期間使用することができない問題点があった。
[0011] 一方、近年、セラミックを型に入れて焼成し、あるいは焼成済みのブロックから削りだ して対象とする骨と同形状の人工骨を作ることが可能になってきた。し力 このような 人工骨は、単に外観構造のみを同一にしたものであり、磨耗や腐食、膨潤等の経時 変化は起こさないものの、生体適合性や吸収置換に関しては問題が残っていた。 発明の要約
[0012] 本発明は、力、かる問題点を解決するために創案されたものである。すなわち、本発 明の目的は、対象とする骨と同一形状を有し、かつ生体骨に類似の性質と成分を有 し、骨置換術にぉレ、て移植可能な人工骨を成形することができる人工骨成形方法を 提供することにある。
[0013] 本発明によれば、 a)生体適合性を有しかつ反応で硬化する粉末骨材を平面状の 粉末層に形成する粉末層形成ステップと、 b)該粉末層の一部に生体適合性を有す る水溶液を噴射し、噴射部分を硬化させる部分硬化ステップと、 c) a)と b)のステップ を繰り返して積層し、硬化部分が連結した所望の 3次元構造の人工骨を成形する人 ェ骨成形ステップと、を有することを特徴とする粉末積層法による人工骨成形方法が 提供される。
[0014] 本発明の好ましい実施形態によれば、前記粉末骨材は、燐酸カルシウム等の無機 成分とその他の骨成分からなり、前記水溶液は、水と水溶性の生体由来成分、生体 高分子の混合液もしくは懸濁液である。
[0015] 前記粉末骨材は、燐酸カルシウム等のカルシウム塩、ハイド口ォキシアパタイト、人骨
、動物骨、アルミナ、コラーゲン、ポリ乳酸、ポリ乳酸とポリダリコール酸共重合体、ま たはこれらの混合物である。
[0016] また、前記水溶液は、可溶性コラーゲン、プルテオグノレカン、リンクプロテイン、酒石 酸ナトリウム、 PH 調整液、骨成長因子、フイブリン、 PRP (血小板富加血清）、各種 多糖類、アミノ酸ポリマー、ポリ乳酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸共重合体、またはこ れらの混合物と水の混合液もしくは懸濁液である。
[0017] さらに、液層で互いに反応して硬化反応を生じる 2種以上の混合液を別々の容器に 入れて複数のインクジェットノズルから噴射して噴射部分で混合し硬化させる。
[0018] また、上記成分以外に人工骨の高分子成分の架橋反応や重合を高めるための成分 は反応や重合を受ける生体材料と別容器に入れて異なるインクジェットノズルから噴 射して目的箇所で混合する。
[0019] 例としては、ェチルシリケート溶液と触媒の溶液を異なる 2つのノズルから噴射してハ イド口ォキシアパタイト粉体層状でェチルシリケートを加水分解して珪酸の重合体を 作り、硬化させる。
[0020] また、前記 c)のステップの後に、 d)圧力の変化を利用して、前記人工骨の内部に含 まれる気体を排出し、反応により硬化部分を更に強化する人工骨強化ステップ、を有 する。コラーゲンゲルやポリ乳酸の懸濁液は粘度が高いため毛細管現象での浸透が 困難であり、積極的に骨構造内部への浸透を促すために、陰圧あるいは加圧処理を 行い内部の空気と硬化目的の液の置換を促すことが望ましい。
[0021] さらに前記人工骨強化ステップの後、もしくは c)のステップの後に成形した人工骨を 直接オートクレープで高温高圧の水蒸気下、あるいは乾燥高温下で硬化反応の促 進を行なう。
[0022] また、生体高分子を混合して成形した人工骨の生体高分子同士の反応あるいは他 の成分との反応あるいは融解を起こさせるために、真空状態もしくは酸素を取り除レヽ た雰囲気下で高温加熱処理する、ことが好ましい。
[0023] コラーゲンは乾燥後に、 120-130度 Cの雰囲気中で処理することにより重合して強 度が高まる。また骨構造中のポリ乳酸は融点以上に加熱処理することにより無機骨 成分を融解接着により粒子結合を補完するので強度と耐衝撃性が高まる。
[0024] また本発明によれば、 a)対象とする骨を一定の方向に順次移動して、切断断面の 2 次元データを作成する 2次元データ作成ステップと、 b)該 2次元データから骨を構成 する複数の組織別のラピッドプロトタイピング可能なデータを作成する組織別データ 処理ステップと、 c)ラビッドプロトタイピング装置を用いて複数の組織構造からなる人 ェ骨を成形する人工骨成形ステップと、を有することを特徴とする粉末積層法による 人工骨成形方法が提供される。
[0025] 前記組織別のデータは、海綿骨、骨梁、管腔部、皮質骨から選択された複数のデー タカらなる。
[0026] 上記本発明の方法によれば、生体適合性を有する骨材と水溶液のみを用いるので、 生体骨に類似の性質と成分を有し、骨置換術において移植可能な人工骨を成形す ること力 Sできる。
[0027] また、人工骨強化ステップ及び必要によりオートクレーブ、加熱チャンバ一内で硬化 反応を促進させるので、生体骨に匹敵する強度を持たせることができ、また生体内で 長期間残存させることができる。
[0028] さらに、対象とする骨に基づき、海綿骨、骨梁、管腔部、皮質骨から選択された複 数のデータからなるラビッドプロトタイピング可能なデータに作成し、ラビッドプロトタイ ビング装置を用いて複数の組織構造からなる人工骨を成形するので、対象とする骨 と同一形状を有し、かつ内部構造も類似した人工骨を製造することができる。
[0029] 本発明のその他の目的及び有利な特徴は、添付図面を参照した以下の説明から明 らかになろう。 図面の簡単な説明
[0030] [図 1]骨の構造を示す模式図である。
[図 2]A— Dは、骨の断面構造を示す図である。
[図 3]本発明の人工骨成形方法によるデータの流れを示す図である。
[図 4]本発明の人工骨成形方法による粉末積層工程を示す図である。
[図 5]骨の構造に適合するインクジェットヘッドの構成図である。
好ましい実施例の説明
[0031] 以下、本発明の好ましい実施形態を図面を参照して説明する。なお各図において、 共通する部分には同一の符号を付し、重複した説明は省略する。
[0032] 図 1は、骨の構造を示す模式図である。この図に示すように、骨は、動物の骨でも人 骨でも、一般に関節を構成する近位骨端及び遠位骨端とその間の骨幹とに大別され る。骨端は、表面から関節軟骨、緻密質、海綿質および骨端線力 なる。骨幹は、表 面から骨膜、緻密質、黄色骨髄、等からなる。
[0033] 図 2A—図 2Dは、骨の断面構造を示す画像である。この図において、図 2Aは大腿 骨、海綿骨、皮質骨、管腔部を示す全体像であり、図 2Bは皮質骨であり、図 2Cは大 腿骨海綿骨であり、図 2Dは骨格線と骨梁厚みを示す図である。
[0034] 図 1と図 2A—図 2Dから、骨は全体が均質ではなぐ複数の組織 (海綿骨、骨梁、 管腔部、皮質骨、等）からなることがわかる。
[0035] 図 3は、本発明の人工骨成形方法によるデータの流れを示す図である。この図にお いて、本発明の人工骨成形方法は、 2次元データ作成ステップ 10、組織別データ処 理ステップ 20および人工骨成形ステップ 30からなる。
[0036] 2次元データ作成ステップ 10では、対象とする骨（動物骨または人骨）を一定の方向 に順次移動して、切断断面の 2次元データ 2を作成する。このステップは実際にカツ ターを用いて切断しても、 CTスキャン等で非破壊的にデータを取得してもよい。得ら れた 2次元データ 2をこの例では CTデータと呼ぶ。
[0037] 組織別データ処理ステップ 20では、 2次元データ 2から骨を構成する複数の組織別 のラビッドプロトタイピング可能なデータ 4を作成する。この例では、 CTデータ 2から組 織別の STLファイル 3を作成し、次いで各スライスデータ（CTデータ 2)から海綿骨、 骨梁、管腔部、および皮質骨に区分した組織別データ 4 (海綿骨データ、骨梁データ
、管腔部データ、および皮質骨データ）を作成する。
[0038] 人工骨成形ステップ 30では、ラビッドプロトタイピング装置を用いて複数の組織構造 力 なる人工骨 9を成形する。
[0039] 図 4は、本発明の人工骨成形方法による粉末積層工程を示す図である。この粉末積 層工程は、上述した人工骨成形ステップ 30に相当する。
[0040] この粉末積層工程は、粉末層形成ステップ 32、部分硬化ステップ 34および人工骨 成形ステップ 36からなる。
[0041] 粉末層形成ステップ 32では、生体適合性を有しかつ水和反応で硬化する粉末骨材
5を平面状の粉末層 6に形成する。
[0042] 部分硬化ステップ 34では、粉末層 6の一部に生体適合性を有する水溶液 7 (硬化液 )を噴射し、噴射部分 6aを水和反応で硬化させる。
[0043] 人工骨成形ステップ 36では、粉末層形成ステップ 32と部分硬化ステップ 34を繰り 返して積層し、硬化部分 6aが連結した所望の 3次元構造を有する人工骨 9を成形す る。
[0044] さらに、本発明の方法では、図示しない人工骨強化ステップにおいて、人工骨成形 ステップ 36で成形した人工骨 9を負圧下に保持し、内部に含まれる気体を排出し、 水和反応により硬化部分を更に強化する。また、その人工骨強化ステップの後に、ォ 一トクレーブで高温高圧の水蒸気下で成形した人工骨の硬化反応の促進を行なうこ とが好ましい。
[0045] 図 5は、骨の構造に適合するインクジェットヘッドの構成図である。このインクジェット ヘッド 8は、走査方向（X)に直交する方向に複数のノズルが直列に配置され、管腔部 、骨梁、海綿骨、皮質骨にそれぞれ対応して硬化液 (水溶液 7)の噴射量を変化させ 、固着部分とその硬度を制御するようになってレ、る。
[0046] また、図 4において液層で互いに反応して硬化反応を生じる 2種以上の混合液は、 図示しない別々の容器に入れて複数のインクジェットノズル 8から噴射して噴射部分 で混合し硬化させるのがよい。更に、人工骨の高分子成分の架橋反応や重合を高め るための成分は反応や重合を受ける生体成分と別容器に入れて異なるインクジェット ノズルから噴射して目的箇所で混合するのがよい。
[0047] 生体の骨組織はハイド口ォキシアパタイト（水酸化リン灰石）の結晶体で構成される硬 い無機性基質、および、コンドロイチン硫酸 (硫酸結合型プロテオダリカン）がコラー ゲン I型に埋まってマトリックスを構成している。細胞としては、骨芽細胞と骨細胞があ り、前者は有機性骨基質を盛んに産生し、そこに石灰沈着が起こって層板状の無機 性基質ができる。骨細胞は、骨芽細胞が自ら作った骨基質の中に埋まって骨基質形 成能を失ったものを指し、骨小腔内にある。もう 1種の細胞として、多核で巨大な破骨 細胞があり、これは骨基質融解を起こす。骨組織は軟骨組織と同様、結合組織であ る骨膜に覆われてレ、るが、これに含まれるシヤーピー線維 (type— I
collagen)により骨組織と強固に結合してレヽてレ、る。
[0048] 本発明は水分と反応して硬化する特殊なバイオアクティブな人工骨材料 (粉末骨材 5)を用いて、焼結プロセスを用いずに人工骨 9を 3次元積層成形するものである。ま た、生体適合性、生体へ吸収置換と強度を高める目的で各反応成分を別々に噴射 しながら成形することで通常の反応方法では得られない生体骨に類似の機能と成分 及び形状をもった人工骨を作成することができる。
[0049] また、本成形方法の特徴として骨内部構造 (骨梁、海綿骨）の再現ができるため成分 だけでなく構造的にも生体適合性が高く生体骨への置換も早い。
[0050] さらには骨内部構造の空隙部分に骨細胞を埋入させることで骨の再生医療のための 細胞支持体 (スキヤッホールド）としても応用できる。
[0051] 以下、更に詳細に本発明を説明する。
[0052] 1) 本発明により、 X線あるいは MRI等の CT画像から得られた 2次元データ 2を CA D変換し CAMプロセスで 3次元積層造形装置で移植用の人工骨を成形する。この 成形方法にはいくつかの条件を満たす必要である。
[0053] a) 粉体層 6の粉体（粉末骨材 5)の粒子サイズは平均粒子径が 10ミクロン以下であ ること力 成形強度、硬化反応時間から見て望ましい。粒子が細かいほど硬化時間は 早くなり、硬化後の強度も上がる傾向である力 100ナノメートル未満の粒子に粉碎 するのは非常に困難になるため、 100ナノメートル以上の平均粒子径を用いる。
[0054] また、粒度分布の 3倍以上に中間値の離れた 2種の粒度をもつ粉体を混合して成 形すると充填密度が高くなり空隙率が減ることにより、高い物理強度が得られる。
[0055] b) 噴射する液体相（水溶液 7)は水に可溶な成分を主体とする。例としては可溶性 のコラーゲン、各種プノレテオグノレカン、各種リンクプロテイン、酒石酸ナトリウム、各種 PH調整用のバッファー成分、をインクジェットノズルが噴射できる粘度に調整する。
[0056] c) 粉体層の平面化にはローラーを用いるのが一般的であり、平滑な表面を作り出 すには粉体の粒度、ローラーの回転数、移動速度の調整が必要である。
[0057] d) 成形操作後の人工骨の強度を増加させるためには、成形済み硬化成分が互い に反応することを助ける必要がある。成形操作時には気体も成形物中に含有してお り、また噴射による粉体相と液体相の反応が十分でないことがあるため、成形後に追 加で反応を完結させる必要がある。
[0058] 基本的には噴射液層と同じ成分あるいは人工体液の液中に浸漬させて、真空ボン プで印圧 (負圧）をカ卩えることにより内部の気体を脱気するとともに液層成分の内部へ の浸透を助ける。
[0059] 2)粉体層 6には、生体適合性が高く水に不溶性の無機成分、特に水和反応により硬 化する性質を持つ燐酸カルシウム等のカルシウム化合物が望ましい。また他の水に 不溶性あるいは難溶性の成分も微粒子として混合して噴射成形時の粉体ベッドとし て用いる。
[0060] 3)インクジェットノズル 8からの噴射液 7で人工骨 9を作成する際にはその噴射溶液 層は生体骨の水溶性の成分とその重合や架橋、結合等を助ける成分からなる。さら に無機成分においては硬化時の PHが重要であるため PH緩衝材も加える必要があ る。
[0061] 生体骨成分としては代表的なものとしてコラーゲンがあげられる。コラーゲンは 18種 類の型（コラーゲンファミリー）があることが知られている。それぞれの型で臓器特異性 があって、例えば I型コラーゲンは主に皮膚 *骨*腱など、 II型は主に軟骨'硝子体な ど、 II型は主に血管 ·皮膚など、 IV型は主に基底膜などに存在している。骨、軟骨の 成形対象はおもに I型と II型のコラーゲンが対象になる。
[0062] 他の生体骨成分としてのプノレテオダリカンは、タンパク質にグリコサミノダリカンが共 有結合した分子の総称であり、細胞表面と細胞外マトリックスの主要成分となっている 。ダルコサミノグルカンはその骨格構造よりコンドロイチン硫酸、デルタマン硫酸、へ ノ ン硫酸、へパリン、ケタラン硫酸およびヒアルロン酸に分類される。
[0063] その他の構成成分としてリンクプロテインが骨、軟骨の強度を高めることが知られてい る。フイブリン、 PRP (血小板富加血清）、各種多糖類、アミノ酸ポリマーなども生体適 合性が高く骨の強度を上げることが出来る。
[0064] 成形した人工骨材料の骨細胞への置換を早める目的で骨細胞成長因子等を液相 中に入れて成形することが出来る。特に骨形成因子 (BMP)は強力な骨再生の誘導 能をもっている。ほかに骨細胞成長、基質成長を促すサイト力インとして塩基性繊維 芽細胞増殖因子 (b-FGF) , トランスフォーミング増殖因子 (TGF β )、インスリン様増 殖因子（IGF-1)等がある。
[0065] 4)骨成成形の液相成分の中には互いに混和すると凝集や沈殿をおこして成形性の 低下やノズルからの噴射に不都合が生じる。その際には異なる容器に互いに反応す る成分を保存し成形時にことなる回路およびノズルから別々に噴射して目的の粉体 層上で混合するようにする。生体骨成分は互いに凝固反応をしてマトリックスや複合 体を形成している。このような複雑な成分環境を再現するのには複数の液相系を物 理的に分離して機械的にその反応をコントロールして目的箇所で反応させる必要が ある。
[0066] 5)成形人工骨の強度と靭性を上げるためには、生体分子の重合による高分子化と、 架橋結合による網目構造を作ることが有用である。ノズルから噴射する液体相に重合 剤や架橋剤を入れることにより成形後の人口骨の物性を上げて、生体骨に近い人工 骨を作成することが出来る。
[0067] 6)成形済み人口骨の無機成分の水和硬化反応の促進は高い蒸気圧で、高温度に 保つことでなされる。滅菌用オートクレーブ内で人工骨を滅菌サイクノレ中で処理する ことにより硬化時間の大幅な短縮が達成される。
[0068] 更にオートクレープの乾燥プロセスで高温、乾燥状態の雰囲気で長い時間、反応処 理行うことにより人工骨内の生体高分子は架橋、重合反応をしてさらに強度と靭性が 向上する。通常の滅菌工程よりも高温かつ、長時間の工程プロセスなので同時に人 口骨の無菌性が確立される。 実施例 1
[0069] 粉体の平坦ィ匕ローラーのついた 3次元積層造形装置の粉体層にひ- TCP 燐酸力 ルシゥムの微粉末を用レ、、インクジェット液層に酒石酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸 ナトリウム水溶液を用いてローラーで 100ミクロンの厚みに平坦にした後の粉体上に 液層を噴射して 2次元画像を描いた。その作業を繰り返して粉体層を重積させ立体 成形物を作成した。
[0070] 硬化していない不要な粉体を成形物から取り除き、成形物を追加的に内部まで硬 ィ匕させるためにインクジェット液層と同じ水溶液に浸漬して閉鎖容器中で真空ポンプ にて減圧した。
[0071] 減圧処理により成形物内部の気泡を取り除き液層に置換した後、 3日間程度室温 にて静置して硬化反応を終了させた。この結果、所望の 3次元構造を有する人工骨 9 を成形することができた。
実施例 2
[0072] 実施例 1と同様の装置と粉体層を用いてインクジェット液相に可溶性の 0. 2%ブタ コラーゲンを酒石酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムを含む溶液とは混合する と析出物を生ずることから、別の系の容器とノズルから噴射してコラーゲン入りの人工 骨を成形した。この方法により、析出物の発生を防止することができた。
実施例 3
[0073] コラーゲンとヒアルロン酸を液相に入れて成形する際に別の系の容器とノズルから 少量のダリオキサール溶液を噴霧して人工骨を成形後、水和硬化反応と架橋反応の キュアリングを行い、約 3日後に未反応物を除去するために撹拌精製水中に 24時間 留置した。
実施例 4
[0074] 実施例 1と同様の装置に平均粒子経 30ミクロンのハイド口ォキシアパタイト粉末を用 レ、ハイド口ォキシアパタイト粉体層へェチルシリケートと触媒溶液 (硬化剤）を 30対 1 の重量比割合で別々のノズルより噴霧し硬化させた。ハイド口ォキシアパタイトとシリ 力の複合体となり、乾燥した硬化物を硬化剤 B (後処理剤に約 30min浸漬するとガラ ス状の艷のある成形体ができた。
[0075] 再び乾燥後、約 800°Cで 3時間焼成するとシリカの重合度がまして強度の向上が見 られた。
実施例 5
[0076] 実施例 1と同様に硬化型の燐酸カルシウム原料粉体とポリ乳酸の粉体を重量比で 7 0： 30で混同した混合粉体を用いて積層造形をする。造形物を乾燥させ水分を除レ、 た後に、摂氏 140度にて 3時間加熱させることにより、溶融したポリ乳酸が燐酸カルシ ゥム粒子間のバインダーとして働き圧縮強度のみならず曲げ強度の高い複合体人工 骨となった。
実施例 6 [0077] 実施例 2と同様の製法にて成形した人工骨を滅菌バックに入れ、オートクレープに 入れて抜気工程で人工骨成形体中の空気を除いた後に、摂氏 121度設定で高温、 高湿処理を約 1時間行う。 （主に水和硬化反応促進)。内部の蒸気を除いた後に摂 氏 130度の乾燥工程にて約 3時間処理した (コラーゲンの架橋反応促進)。
[0078] 軟骨のマトリックスはヒアルロナンに分子量の大きなァグリカン（aggrecan,軟骨プ 口テオダリカン）が結合し、一 40kdの糖蛋白質であるリンクプロテインが両者の結合を 強化してゼラチンと HA(HydroxyApatite ハイド口ォキシアパタイト）から作られた 多孔性のマトリックス力 架橋剤に少量のカルポジイミド（EDCI)を用い、 90% (w/v )アセトン/水混液にゼラチン- HAの水溶性スポンジを浸して調製された。このスポ ンジ型バイオマテリアルは創傷の被覆やティシューエンジニアリングの足場として作 成された。
[0079] HAとコラーゲンの複合物は、この 2つの成分を酢酸水溶液で凝固させ、ダリオキサ ールあるいは過沃素酸酸化デンプンジアルデヒドを介して架橋して調製した。
[0080] HAとコラーゲンからなる他の組成物としては乾燥した HA/コラーゲン凝固物をポ リエチレンオキサイドとへキサメチレンジイソシアナートで架橋して調製された。
[0081] ハイド口ォキシアパタイトとコラーゲン- HAの複合素材力 HA溶液にハイドロォキ シアパタイト粒子を添加し水に懸濁したコラーゲン線維と混和して調製された。ハイド 口ォキシアパタイト 90%、コラーゲン 9. 2%、HA 0. 8% (w/v)の組成からなる最 終製品は生体適合性で機械的強度があり、骨欠損の充填物として使用された。
[0082] 多重で規則的に並んだカルボキシノレ基を持つものがある。これらには、全グリコサミノ ダリカン、ぺクチン、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース（CMC)、ポリアクリノレ 酸があげられる。これらのポリマーと HAをブレンドし、以下に記載する架橋化学を施 すと複雑で新次元の、化学修飾により HAを組み込んだハイド口ゲルが得られる。
[0083] アルギン酸のゲル形成の特性（金属キレート形成による）は HAとブレンドしたときの ハイド口ゲルの形成を促進した。このようにして、アルギン酸 HAゲルはアルギン酸- H A混合物にカルシウムイオンを拡散させて調製された。アルギン酸: HAの比が 1： 1 のゲルは充分な機械的特性を示した。この組成物は生体適合性ポリマーのキヤリャ 一として、また滑液中で安定なため関節外科手術に適用される。 [0084] 機械的強度を最適にし、薬剤のデリバリーや生体での安定性に最適な条件を得る ために種々の HA含有共重合体が調製されてきた。例えば、ポリ L-リジン (PLL)を主 鎖として DNAとの結合部を持ち、細胞特異的リガンドを持つ HA鎖を側鎖とした櫛状 の高分子両性電解質共重合体が、肝臓の洞様内皮細胞を標的に調製された。 HA の還元端と PLLの ε -ァミノグループを、シァノポロハイドライドナトリウムを用いる還 元ァミノ化反応により共有結合し櫛状共重合体 (PLL-graft HA)を得た。このポリ カチオン性の PLL骨格は HA鎖が存在してもポリア二オン性の DNAに選択的に結 合した。さらに PLL-graft-HA-DNA複合体は疎水性 PLL-DNAがフリーの水和し た HAにその外側を取り囲まれた多層構造を形成してレ、るの力もしれなレ、。フリー HA 鎖との複合体の形成は、複合体を標的細胞に向わせるのに必須と思われた。
[0085] 上述したように、本発明は、整形、形成外科、脳外科あるいは口腔外科における骨の 欠損部を対象として、その欠損部を人工骨として患者に合わせオーダーメード成形 する方法に関するものである。
[0086] 工業用にモデル作成や金型作成に用いられている 3次元積層造形法において、材 料をヒトの骨、軟骨成分を基本成分として用いる。
[0087] 主に水に不溶性成分を粉体層として積層させ、水溶性成分をインクジェットとして積 層粉体表面に印刷する。
[0088] 粉体層に水や生体成分と反応して固化する燐酸カルシウム等の無機成分と他の骨 成分を用いる。インクジェットの水溶液相には骨由来の可溶性成分を溶解させて、粉 体層上に噴射積層して 3次元成形すると生体骨に類似の性質と成分を持つ、移植可 能な人工骨を成形することができる。
[0089] なお、本発明をいくつかの好ましい実施例により説明したが、本発明に包含される 権利範囲は、これらの実施例に限定されないことが理解されよう。反対に、本発明の 権利範囲は、添付の請求の範囲に含まれるすべての改良、修正及び均等物を含む ものである。

Claims

請求の範囲
[1] a)生体適合性を有しかつ反応で硬化する粉末骨材を平面状の粉末層に形成する粉 末層形成ステップと、
b)該粉末層の一部に生体適合性を有する水溶液を噴射し、噴射部分を硬化させる 部分硬化ステップと、
c) a)と b)のステップを繰り返して積層し、硬化部分が連結した所望の 3次元構造の人 ェ骨を成形する人工骨成形ステップと、
を有することを特徴とする粉末積層法による人工骨成形方法。
[2] 前記粉末骨材は、燐酸カルシウム等の無機成分とその他の骨成分からなり、
前記水溶液は、水と水溶性の生体由来成分生体高分子の混合液もしくは懸濁液 である、ことを特徴とする請求項 1に記載の粉末積層法による人工骨成形方法。
[3] 前記粉末骨材は、燐酸カルシウム等のカルシウム塩、ハイド口ォキシアパタイト、人 骨、動物骨、アルミナ、コラーゲン、ポリ乳酸、ポリ乳酸とポリダリコール酸共重合体、 またはこれらの混合物である、ことを特徴とする請求項 1に記載の粉末積層法による 人工骨成形方法。
[4] 前記水溶液は、可溶性コラーゲン、プノレテオダルカン、リンクプロテイン、酒石酸ナト リウム、 PH 調整液、骨成長因子、フイブリン、 PRP (血小板富加血清）、各種多糖類 、アミノ酸ポリマー、ポリ乳酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸共重合体、またはこれらの 混合物と水の混合液もしくは懸濁液であることを特徴とする請求項 1に記載の粉末積 層法による人工骨成形方法。
[5] 液層で互いに反応して硬化反応を生じる 2種以上の混合液を別々の容器に入れて 複数のインクジェットノズルから噴射して噴射部分で混合し硬化させる、ことを特徴と する請求項 4に記載の粉末積層法による人工骨成形方法。
[6] 更に人工骨の高分子成分の架橋反応や重合を高めるための成分は反応や重合を 受ける生体材料と別容器に入れて異なるインクジェットノズルから噴射して目的箇所 で混合する、ことを特徴とする請求項 4に記載の粉末積層法による人工骨成形方法。
[7] 前記 c)のステップの後に、 d)圧力の変化を利用して、前記人工骨の内部に含まれ る気体を排出し、反応により硬化部分を更に強化する人工骨強化ステップ、を有する ことを特徴とする請求項 1に記載の粉末積層法による人工骨成形方法。
[8] 前記人工骨強化ステップの後、もしくは c)のステップの後に成形した人工骨を直接 オートクレープで高温高圧の水蒸気下、あるいは乾燥高温下で硬化反応の促進を行 なう、ことを特徴とする請求項 1または 7に記載の粉末積層法による人工骨成形方法
[9] 生体高分子を混合して成形した人工骨の生体高分子同士の反応あるいは他の成 分との反応あるいは融解を起こさせるために、真空状態もしくは酸素を取り除レ、た雰 囲気下で高温加熱処理する、ことを特徴とする粉末積層法による人工骨成形方法。
[10] a)対象とする骨を一定の方向に順次移動して、切断断面の 2次元データを作成す る 2次元データ作成ステップと、
b)該 2次元データから骨を構成する複数の組織別のラビッドプロトタイピング可能な データを作成する組織別データ処理ステップと、
c)ラビッドプロトタイピング装置を用いて複数の組織構造からなる人工骨を成形する 人工骨成形ステップと、
を有することを特徴とする粉末積層法による人工骨成形方法。
[11] 前記組織別のデータは、海綿骨、骨梁、管腔部、皮質骨から選択された複数のデ ータからなる、ことを特徴とする請求項 10に記載の粉末積層法による人工骨成形方 法。
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