WO2004113359A1 - ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその製造中間体 - Google Patents

ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその製造中間体 Download PDF

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WO2004113359A1
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Norihiko Kikuchi
Hideki Fujikura
Shigeki Tazawa
Tokuhisa Yamato
Masayuki Isaji
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Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/52—Oxygen atom in position 3 and nitrogen atom in position 5, or vice versa

Definitions

  • the present invention relates to a pyrazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, a prodrug thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and a production intermediate thereof, which are useful as pharmaceuticals.
  • the present invention is based on the over-uptake of at least one carbohydrate selected from glucose, fructose and mannose, such as diabetes, postprandial hyperglycemia, impaired glucose tolerance, diabetic complications, etc.
  • Glucose is the most important energy source for living organisms, and is taken up by cells through cell membranes for use in living organisms.
  • the uptake at the cell membrane involves a membrane protein called a sugar transport carrier.
  • Glucose transport carriers include a facilitated-diffusion-type sugar transport carrier that takes in glucose according to the difference in intracellular and extracellular darcose concentrations, and a sodium-transport carrier that takes up glucose by utilizing intracellular and extracellular ion concentration differences (SGLT) (see, for example, Reference 1).
  • SGLT1 a high-affinity sodium-glucose co-transport carrier
  • SGLT2 a low-affinity sodium Z-glucose co-transport carrier
  • SGLT2 is present in the S1 region of the kidney's proximal tubule, and it has been reported that SGLT2 is mainly involved in the reabsorption of glomerularly filtered glucose (eg, literature 9).
  • Diabetes is one of lifestyle-related diseases due to changes in diet and lack of exercise. Therefore, diabetic patients receive diet and exercise therapy, but when sufficient control and continuous administration are difficult, pharmacotherapy is also used.
  • drugs are being developed as antidiabetic drugs against the background of the rapid increase in the number of diabetic patients in recent years. Diabetes treatments such as biguanide drugs, sulfonylurea drugs, insulin sensitivity enhancers, and Q! -Darcosidase inhibitors Drugs are used.
  • biguanide drugs may have side effects such as lactic acid cis
  • sulfonylurea drugs have hypoglycemia
  • insulin sensitivity enhancers may have edema and other side effects. .
  • ⁇ -Darcosidase inhibitors which delay the digestion and absorption of carbohydrates in the small intestine, have been used to improve postprandial hyperglycemia, and one of them, acarbose, is suitable for patients with impaired glucose tolerance. It has been reported that these compounds have an effect of preventing or delaying the onset of diabetes (for example, see Reference 10). However, since 0! -Darcosidase inhibitors do not act on the rise of blood glucose due to ingestion of the monosaccharide darcos (for example, see
  • fructose causes so-called fructose toxicity because it consumes a large amount of ATP in the metabolic pathway in cells and forms lactic acid (for example, see Reference 16).
  • diabetes has various disease states, and its deterioration may lead to diabetic complications.
  • large-scale clinical trials have been conducted in the treatment of diabetes to prevent the onset and progress of diabetic complications, and many findings have been obtained (for example, see References 17 and 18).
  • many epidemiological studies on glucose intolerance--macrovascular disorders show that, in addition to diabetes, borderline glucose intolerance is also a risk factor for macrovascular disorders. Have been reported (see, for example, reference 19).
  • SGLT 1 inhibitors which inhibit human SGLT 1 inhibition of carbohydrates such as dulose, in the small intestine, thereby suppressing blood glucose elevation, and are particularly useful in correcting postprandial hyperglycemia
  • SGL T2 inhibitor A new type of anti-diabetic drug, SGL T2 inhibitor, has been found that promotes excretion of urine glucose and lowers blood glucose by inhibiting excessive glucose reabsorption in drugs and kidneys ( See, for example, references 20-28). Since urinary glucose excretion enhancers excrete excess blood glucose from urine, the accumulation of sugar in the body is reduced, and therefore, it can be expected to have an effect of preventing or reducing obesity and a diuretic effect.
  • SGLT inhibitors are considered to be useful for various related diseases caused by the development of diabetes and obesity due to hyperglycemia.
  • studies using phlorizin a known SGLT inhibitor, confirmed that inhibition of SGLT promotes urinary excretion of sugar, lowers blood glucose, and improves insulin resistance. (For example, see references 29 and 30).
  • various inhibitors that inhibit SGLT have been discovered and are being developed as therapeutic agents for diseases related to sugar, lipid, and energy metabolism such as diabetes (for example, see Reference 3). 1, 32 and 33).
  • SMINT sodium Z-glucose cotransport carrier activity
  • SMINT inhibitors have an inhibitory effect on 1,5-anhydroglucitol Z-fructose Z-mannose transport carriers, and have glucose, fruc- It is considered to be useful as a preventive, preventive, or therapeutic treatment for various diseases caused by excessive uptake of 1 ⁇ -sumannose.
  • SGLT inhibitors such as SGLT1 inhibitors, SGLT2 inhibitors, and SMINT inhibitors are excellent drugs that are useful for preventing, preventing the progress of, or treating various diseases such as diabetes and diabetic complications.
  • INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention has an inhibitory effect on SGLT and inhibits excessive uptake of glucose, fructose, mannose and the like (specifically, absorption in the small intestine, reuptake in the kidney, and uptake in cells) ), Providing novel compounds that are useful for the prevention, progress arrest or treatment of various diseases caused by excessive uptake of at least one saccharide selected from glucose, fructoses and mannose. It is.
  • Literature 5 Michihiro Kasahara, 2 others, “Latest Medicine”, January 1996, Vol. 51, No. 1, p. 84-90
  • Literature 14 Liang Wang and 3 others, "Journal of the Japanese Society of Nephrology", 1990, Vol. 32, No. 4, p. 401—408
  • the present inventors have conducted intensive studies to find an SGLT inhibitor, and as a result, certain pyrazole derivatives represented by the following general formula (I) have SGLT1, SGLT2 and / or SMINT inhibitory effects as described below.
  • the present inventors have found that it is an excellent drug that expresses and inhibits the excessive uptake of at least one saccharide selected from glucose, fructose and mannose, and has accomplished the present invention.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • Substituent Group 1 the same or different groups selected from (A) 3 or a may be 0 DOO 6 alkyl group, the following substituent group (A) Kakara selected A C 2 _ 6 alkenyl group which may have 1 to 3 same or different groups, and 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (A). which may C 2 - 6 Al Kiniru group, the following substituent group (a) selected from the same or different groups from 1 to 3 optionally having C 3 _ 8 cycloalkyl group, the following substituent group ( The same or different groups selected from B); Up to three.
  • Aryl group, C 2 _ 9 heterocycloalkyl group optionally having 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (A), or the following substituent group (B) It may have from 1 to 3 groups of the same or different types selected ( 9 is a heteroaryl group;
  • Q and T are either one Is a group selected from the group consisting of -Z-Ar (wherein Ar may have 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (B), 6 _ 1 ()
  • Ariru group or the following substituent group (B) is the same or different groups selected from optionally having 1-3 C, ⁇ - 9 Heteroariru a group;
  • Z is - ⁇ one , One S— or —NY— (wherein Y is a hydrogen atom or an alkyl group)], and has 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (A):
  • An alicyclic amino group which may be substituted or an aromatic cyclic amino group which may have 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (B);
  • R is the following substituent group a same or different groups selected from (A) optionally having 1 to 3 C 3 _ 8 cycloalkyl group, the same kind are selected from the following substituent group (B) or the heterogeneous group optionally having 1 to 3 C 6 - 10 Ariru group, the following substituent group (a) or al selected the same or a different group optionally having. 1 to 3 C 2 _ 9 heteroaryl 'consequent opening alkyl group or the following substituent group of the same type or of different groups selected from (B) which may have 1 to 3 C, ⁇ - 9 Heteroariru a group;
  • the substituent group (B) is a halogen atom
  • G 1 is an alkyl group which may have 1 to 3 of the same or different groups selected from the following substituent group (C), and the same or different group selected from the following substituent group (C) group 1 to 3 have unprotected C 2 _ 6 alkenyl group, substituent group (C) may have three 1 the same or different groups which are selected from C 2 _ 6 alkynyl groups, the same or different groups selected from the following substituent groups (C) :!
  • C 3 _ 8 also be a cycloalkyl group
  • Substituent Group a same or different groups selected from (D) optionally having 1 to 3 C 6 - 1 0 Ariru group, selected from the following substituent group a same or different groups selected from (C) optionally having 1 to 3 C 2 9 heterocycloalkylene group or the following substituent group, (D) A C i-g heteroaryl group which may have the same or different groups:! To 3;
  • G 2 is a hydrogen atom, the following substituent group (C) An alkyl group which may have 1 to 3 same or different groups selected from the following, and the following substituent group (C) ′ 1 the same or different groups three optionally having C 2 6 alkenyl group which may have three 1 the same or different groups selected from the following substituent group (C) C 2 6 Al Kiniru group selected following substituent group (C) selected from the same or different groups from 1 to 3 optionally having C 3 _ 8 cycloalkyl group, from the following substituent group (D) 1 to 3 C 6 10 aryl groups which may have 1 to 3 groups of the same or different types, and the same or different groups selected from the following substituent groups (C): good C 2 9 have Heteroshi black alkyl group or the following substituent group a same or different groups selected from (D) optionally having 1 to 3 C ig Heteroa, A Ichiru group, and ⁇ , may be the same or different if G 2 is more present in a substituent;
  • G 3 is an alkyl group
  • G 4 is a group of the following substituents.
  • An alkyl group which may have from 1 to 3, provided that when G 4 is present in a plurality of substituents, they may be the same or different. )
  • G 5 is — 6 alkyl group, C 2 — 6 alkenyl group, C 2 — 6 alkynyl group, C 3 _ 8 cycloalkyl group, C 6 — 10 aryl group, C 2 _ 9 heterocycloalkyl group or — 9 is a heteroaryl group;
  • G 6 is hydrogen atom, (vii 6 alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 alkynyl group, C 3 - 8 cycloalkyl group, C 6 - 10 Ariru groups, C 2 - The 9 heterocycloalkyl group it is - 9 Heteroariru a group, provided that if G 6 there are a plurality in the substituents may be different even same)].
  • Q is - Z- Ar 1
  • a r 1 is the following substituent group (B) may be had allogeneic or chosen have three 1 a heterogeneous group from C 640 Ariru in the formula Group;
  • Z is - ⁇ -, - S- or one NY-(Y in the formula is a hydrogen atom or - 6 alkyl group)], the same or different groups selected from the following substituent group (A) An alicyclic amino group optionally having 1 to 3 groups, or an aromatic cyclic amino group optionally having 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (B) Yes;
  • R is an optionally have one to three same or different groups selected from the following substituent group (B) C 6 - 1 ( ) be a Ariru group;
  • G 1 is the following substituent group (C) selected are same or different groups 1-3 has optionally may _ 6 alkyl group from the following substituent group (C) forces selected are the same or different may have 1 to 3 groups C 2 - 6 alkenyl group, substituent group (C) may have one to three same or different groups which are selected from C 2 _ 6 alkynyl group, lower Symbol the same or different groups selected from substituent group (C);!
  • ⁇ 3 pieces have good C 3 one 8 also be a cycloalkyl group, selected from the following substituent group (D) the same or different groups which may have 1 to 3 C 6 is - 10 Ariru group, have three 1 the same or different groups selected from the following substituent group (C) which may C 2 _ 9 heterocycloalkylene group or the following substituent group a same or different groups selected from (D). 1 to 3 or perforated and which may be C ⁇ 9 Heteroariru group, Ri;
  • G 2 is a hydrogen atom, which may have 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (C) — 6 alkyl group, the same group selected from the following substituent group (C) Or a C 2 _ 6 alkenyl group which may have 1 to 3 different groups, or 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (C) C 2 _ 6 al Kiniru group, Substituent Group a same or different groups selected from (C) may have three.
  • G 3 is a C 6 alkyl group
  • G 4 is an alkyl group which may have 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (C), and when there are a plurality of G 4 in the substituent, They may be the same or different. )
  • G 5 is - 6 alkyl groups, C 2 6 alkenyl groups, C 2 - 6 alkynyl groups, C 3 8 consequent opening alkyl groups, C E 0 Ariru groups, C 2 _ 9 to Heterocycloalkyl A Sole Kill group or Ci-g A radical group;
  • G 6 is hydrogen atom, an alkyl group, C 2 6 alkenyl, C 2 6 alkynyl group, c 3 - 8 cycloalkyl group, c 6 - 10 Ariru group, or c 2 _ 9 heterocycloalkyl group located in Heteroariru group
  • G 6 is present in the substituent more than once, the same applies. It may be one or different.
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the pyrazolyl derivative according to the above [1] or [2], or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof;
  • Target diseases are diabetes, postprandial hyperglycemia, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherogenic artery
  • insulin sensitizers glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 inhibitors, insulin or insulin analogs, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants, tripeptidyl Peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-6-phosphatase inhibitor, fructos-1 Bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide-1, glucagon-like peptide1 analog , Glucagon-like peptide-1 agonist, amylin, amylin analog, amylin Gonist, aldose reductase inhibitor, advanced glycation endproducts inhibitor, protein kinase
  • R 1A is a hydrogen atom, which may have 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (A 1) — 6 alkyl group, selected from the following substituent group (A 1) C 2 _ 6 alkenyl group which may have 1 to 3 same or different groups, substituent group (A 1) having 1 to 3 same or different groups selected from C 2 _ 6 alkynyl group, the same or different group selected from the following substituent group (A 1) is 1-3 Pieces having optionally C 3 - 8 cycloalkyl group, the following substituent group (B 1) selected Ru same or different groups from one to three amino optionally having C 6 _ 10 Ariru group, substituent group may have three 1 the same or different groups selected from (A1) C 2 _ 9 heterocycloalkyl group or the like selected from the following substituent group (B 1), Or 1 to 3 heterologous groups (a ⁇ -9 heteroaryl group;
  • One of Q A and T A has a protecting group
  • R A is 1-3 optionally having C 3 _ 8 cycloalkyl group the same or different groups selected from the following substituent group (A1), is selected from the following substituent group (B 1) same or different groups of 1 to 3 have optionally be good C 6 _ 10 ⁇
  • Li Ichiru group has three 1 the same or different groups selected from the following substituent group (a 1) which may be C 2 - 9 heterocycloalkyl group or the following substituent group (B 1) the same or different groups selected from optionally having 1-3, (: 9 Heteroari Ichiru group Yes;
  • G 1A is the following substituent group (C 1) the same or different groups which may have 1 to 3 selected from ( ⁇ _ 6 alkyl group, Substituent Group (C1) Kakara selected A C 2 _ 6 alkenyl group which may have 1 to 3 identical or different groups, or 1 to 3 identical or different groups selected from the following substituent group (C1) good C 2 - 6 Arukini group, substituent group (C1) the same or different based on Ganma ⁇ 3 amino optionally having C 3 _ 8 cycloalkyl group selected from the following substituent group (D1 ) it is was homologous or selected from which may have one to three heterogeneous group C 6 - 10 Ariru group, 1 the same or different groups selected from the following substituent group (C 1) ! 3 has good C 2 _ 9 also be heterocycloalkyl group, or the following substituent group (D1) is the same or different groups selected from: optionally having 3 ⁇ C ⁇ - 9 Hete There in Ariru group;
  • G 2A is a hydrogen atom, an alkyl group which may have 1 to 3. same or different groups selected from the following substituent group (C 1), and an alkyl group selected from the following substituent group (C 1) the same or different groups which may have 1 to 3 C 2 - 6 alkenyl group, optionally having one to three same or different groups is the following substituent group (C1) power ⁇ selection good C 2 _ 6 alkynyl group, the following substituent group a same or different groups selected from (C1) optionally having 1 to 3 C 3 - 8 cycloalkyl group, the following substituent group (D1) has 1-3 selected Ru same or different groups 1 to 3 having unprotected C 6 _ 10 Ariru group, the same or different groups selected from the following substituent group (C1) from which may be C 2 - 9 heterocycloalkyl group or the like also is selected from the following substituent group (D1), May have 1-3 heterologous groups A lower reel group;
  • G2B is a protecting group, a hydrogen atom, an alkyl group which may have 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (C1), and selected from the following substituent group (C1) that the same or different groups which may have 1 to 3 C 2 - 6 alkenyl group, lower Symbol substituent group (C 1) is the same or different groups selected from: 1-3 have even though good C 2 - 6 alkynyl group, the following substituent group (C 1) 1 to 3 the same or different groups selected from amino having optionally be good C 3 _ 8 cycloalkyl group, substituent group (D 1) which may have one to three same or different groups selected from C 6 - 10 Ariru group, the same or different groups selected from the following substituent group (C1) 1 optionally three have C 2 - 9 heterocycloalkyl group, or have three 1 the same or different groups selected from the following substituent group (D1), Also a good C Heteroari Ichiru group, provided that if G 2B there are a
  • G 3 are (: Yes in Preparative 6 alkyl group
  • G 4A is an alkyl group which may have from 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (C 1), provided that G 4A is present in a plurality of substituents May be the same or different. )
  • G 6 is hydrogen, C 6 alkyl group, C 2 6 alkenyl, C 2 6 alkynyl group, C 3 8 cycloalkyl group, C 6 10 ⁇ Li Ichiru group, C 2 9 heterocycloalkyl group or C g A heteroaryl group;
  • G 6A is a protecting group, a hydrogen atom, CI- 6 alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 Al Kiniru group, C 3 - 8 cycloalkyl group, (6 _ 10 Ariru group, C 2 _ 9 hetero A cycloalkyl group or a Ci-g heteroaryl group, provided that when there are a plurality of G 6 A in the substituent, they may be the same or different.)]
  • a pyrazole derivative represented by or a salt thereof A pyrazole derivative represented by or a salt thereof;
  • R 1A is a hydrogen atom, an alkyl group which may have 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (A1), same or different selected from the following substituent group (A1) a group of 1-3 atoms which may have C 2 - 6 alkenyl group, substituent group (A1) may have one to three same or different groups selected from C 2 - 6 alkynyl group, lower himself substituent group (a 1) may have three 1 the same or different groups selected from C 3 - 8 cycloalkyl group, from the following substituent group (B 1) It may have 1-3 selected same or different groups.
  • Substituent Group (A1) is the same or different groups selected from optionally having 1 to 3 C 2 May have 1 to 3 of the same or different groups represented by the following formula (: 9 heteroaryl groups; One of Q B and T B is a hydroxyl group, and the other is -Z A -Ar A (wherein Ar A is a group of the same or different kind selected from the following substituent group (B 1) 1 to 3 pieces may have C 6 - 10 Ariru group or a group represented by the same type selected from substituent group (B1) or may have three 1 a heterogeneous group C, - 9 Heteroari Ichiru group by and; ⁇ Zeta Alpha one o-, - S- or - ⁇ ⁇ - ( ⁇ ⁇ is hydrogen atom in the formula, C - 6 alkyl is a group or a protecting group)], the following substituent group (A1 Alicyclic
  • G 1A has 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (C 1) Even though it may - 6 alkyl group, Substituent Group a same or different groups selected from (C1) optionally having 1 to 3 C 2 6 alkenyl group, Substituent Group (C1) Power ⁇ may have three 1 selected the same or different groups C 2 _ 6 Arukini group, one to three same or different groups selected from the following substituent group (C1) Yes and an optionally C 3 _ 8 cycloalkyl group, the following substituent group (D1) is the is was homologous or selected from different groups 1-3 have good C 6 even though 10 Ariru group, substituent group (C 1) force, the same type selected from al selected are same or different groups may have three. 1 to C 2 9 heterocycloalkyl group or the following substituent group, (D 1) Or a heteroaryl group which may have 1 to 3 different groups;
  • G 2B is a protecting group, a hydrogen atom, an alkyl group which may have 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (C1), and a group selected from the following substituent group (C1)
  • a C 2 _ 6 alkenyl group which may have 1 to 3 groups of the same or different types, and 1 to 3 groups of the same or different types selected from the following substituent group (C1).
  • G 3 is a C- 6 alkyl group
  • G 4A is the following substituent group (C 1) chosen is same or different groups 1-3 has optionally also an alkyl group from, and ⁇ , if G 4A is more present in a substituent May be the same or different. )
  • G 5 is ⁇ - 6 alkyl group, C 2 _ 6 alkenyl, C 2 _ 6 alkynyl, C 3 - 8 consequent opening alkyl group, C 6 one 10 Ariru groups, C 2 - 9 heterocycloalkyl group or Ci- 9 is a heteroaryl group;
  • G 6 is a hydrogen atom, — 6 alkyl group, C 2 — 6 alkenyl group, C 2 — 6 alkynyl group,
  • G 6A is a protecting group, a hydrogen atom, — 6 alkyl group, C 2 — 6 alkenyl group, C 2 — 6 alkynyl group, c 3 _ 8 cycloalkyl group, c 6 — 10 aryl group, c 2 9 Heterocycloalkyl group or Ci-g heteroaryl group, provided that G 6 A is present in the substituent more than once. In this case, they may be the same or different. )]
  • ⁇ alkyl group means methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, ter-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, ter / ⁇ —A linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a pentyl group and a hexyl group.
  • C 2 - 6 The alkenyl group, a vinyl group, Ariru group, 1-propenyl group, isopropenyl group, 1-butenyl, 2-butenyl, carbon atoms, such as 2-Mechiruariru group 2-6 Means a linear or branched alkenyl group.
  • C 2 - 6 and alkynyl groups, Echiniru group refers to a straight-chained or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as 2-flops port pinyl group.
  • the C 3 _ 8 cycloalkyl group refers to a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a heptyl group or Shikurookuchiru group cyclohexylene.
  • the aryl group means a phenyl group or a naphthyl group.
  • Heteroaryl groups are thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, pyrrolyl, thiophene, imidazole, pyrazole, oxaziazol, thiodiazol, tetrazol, and furazan.
  • a 5- or 6-membered heteroaryl group containing 1 to 4 hetero atoms of the same or different types selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in a ring other than the bonding site, or benzene The above heteroaryl group in which a 5- or 6-membered aromatic carbocyclic or heterocyclic ring such as a ring, a pyrazole ring or a pyridine ring is fused.
  • Alicyclic amino groups include morpholino, thiomorpholino, 1-aziridinyl, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, piperi
  • nitrogen atom at the binding site such as a dino group, a 1-imidazolidinyl group, a 1-piperazinyl group, a pyrazolidinyl group, a 1,2-dihydropyridine-1-yl group, and a 1,4-dihydropyridine-11-yl group
  • oxygen Atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom may have one hetero atom in the ring, may have one or two unsaturated bonds, and may have a 3- to 8-membered ring.
  • Aromatic cyclic amino groups include 1-imidazolyl group, 1-pyrrolyl group, pyrazolyl group, 1-tetrazolyl group, 2-pyridone-11-yl group, 4-pyridone-11-yl group, 2-oxo1-2 if—pyrimidine-1 1-yl group, 2-oxo-1 2 f-pyrazine-1 1-yl group, 2-oxo-1 6-pyridazine-1 1-yl group, 6-oxo_ 6 // — [1,2 , 4, 5] —tetrazine— 1-yl group, etc., may have 1 to 3 nitrogen atoms in the ring in addition to the nitrogen atom at the bonding site, and have an oxo group as a substituent.
  • a 5- or 6-membered aromatic cyclic amino group means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • Hydroxyl protecting groups include benzyl, -methoxybenzyl, -nitrobenzyl, methoxymethyl, acetyl, e-butyldimethylsilyl, aryl, benzoyl, pivaloyl, benzyloxycarponyl, etc. Generally refers to a hydroxyl-protecting group used in an organic synthesis reaction.
  • the protecting groups for the thiol group include benzyl, -methoxybenzyl, -nitrobenzyl, triphenylmethyl, methoxymethyl, acetyl, benzoyl, piperoyl, benzyloxycarponyl, and ethylamino. It refers to a protecting group for a thiol group generally used in an organic synthesis reaction such as a luponyl group.
  • protecting group for an amino group refers to a protecting group for an amino group, such as a benzyloxycarbonyl group, an er-butoxycarbonyl group, a benzyl group or a trifluoroacetyl group, which is generally used in organic synthesis reactions.
  • protecting group for a carbonyl group means a protecting group for a carboxy group generally used in an organic synthesis reaction, such as a benzyl group, a ter-butyldimethylsilyl group, an aryl group, a methyl group and an ethyl group.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced, for example, according to the following method.
  • one of Q c and T c is a hydroxyl group having a protecting group, and the other is -ZA-Ar A (A r A and Z A in the formula have the same meanings as described above);
  • G is an aromatic cyclic amino group which may have 1 to 3 groups;
  • G has a protecting group on a hydroxyl group, / 3-D-Darco viranosyloxy group, 3-!
  • X is a leaving group such as a bromine atom
  • X 1 is a leaving group such as a halogen atom, a mesyloxy group or a tosyloxy group
  • R 1B is the above-mentioned substituent
  • An alkyl group which may have 1 to 3 same or different groups selected from the group (A1), 1 to 3 same or different groups selected from the substituent group (A1) C 2 _ 6 alkenyl group which may have the above-mentioned substituent group (A1) C 26 alkynyl group which may have 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group selected from group (A1).-option C 3 8 may be the same or different groups have three 1 is shea Ro
  • the compound represented by the general formula (V) is reduced by reducing the compound represented by the general formula (IV) using a reducing agent such as sodium borohydride, diisobutylaluminum hydride, or lithium aluminum hydride in an inert solvent.
  • a reducing agent such as sodium borohydride, diisobutylaluminum hydride, or lithium aluminum hydride in an inert solvent.
  • the inert solvent used for example, toluene, tetrahydrofuran, methylene chloride, methanol, a mixed solvent thereof and the like can be illustrated.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 ° C. to the reflux temperature, and the reaction time is usually 30 minutes to 1 day, depending on the starting materials used, the solvent and the reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (V) is catalytically reduced in an inert solvent in the presence or absence of an acid such as hydrochloric acid using a palladium-based catalyst such as palladium-carbon powder under a hydrogen atmosphere, Alternatively, the compound is reduced using a reducing agent such as triethylsilyl halide in the presence of a Lewis acid such as trifluoroacetic acid and trifluoroboroethyl ethyl ester complex in a solvent or in an inert solvent, and if necessary, a protecting group for a hydroxyl group. Can be removed by a conventional method to produce the compound of the present invention represented by the general formula (III).
  • a reducing agent such as triethylsilyl halide
  • a Lewis acid such as trifluoroacetic acid and trifluoroboroethyl ethyl ester complex
  • a protecting group for a hydroxyl group can be removed by a conventional method to produce the compound of the
  • the inert solvent used in the catalytic reduction reaction for example, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetic acid, a mixed solvent thereof and the like can be illustrated.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually 30 minutes to 1 day, depending on the starting materials used, the solvent and the reaction temperature.
  • Examples of the inert solvent used in the reduction reaction using a reducing agent such as triethylsilyl octalide include toluene, tetrahydrofuran, methylene chloride, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the removal of the protecting group for the hydroxyl group can be carried out by various methods according to a conventional method.
  • the reaction can be carried out usually in an aqueous solution of the compound at 0 ° C. to reflux temperature for 30 minutes to 1 day.
  • the compound represented by the general formula (IV) is reduced in a solvent-free or inert solvent in the presence of a trifluoroacetic acid and a Lewis acid such as trifluoroboron-ethylester complex, and a reducing agent such as triethylsilyl halide.
  • a trifluoroacetic acid and a Lewis acid such as trifluoroboron-ethylester complex
  • a reducing agent such as triethylsilyl halide.
  • the hydroxyl-protecting group is removed according to a conventional method, if necessary, to produce the compound represented by the above general formula (III) of the present invention.
  • the inert solvent used in the reduction reaction for example, toluene, tetrahydrofuran, methylene chloride, a mixed solvent thereof and the like can be illustrated.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature
  • the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting
  • a pyrazole derivative represented by the general formula (III) and a sugar donor represented by the general formula (VI) in water and an inert solvent sodium hydroxide, potassium iodide, potassium carbonate Glycosylation in the presence of bases and phase transfer catalysts such as benzyltri (-butyl) ammonium mouth lid, benzyliletri ( ⁇ -butyl) ammonium bromide, tetra ( ⁇ -butyl) ammonium hydrogensulfate
  • bases and phase transfer catalysts such as benzyltri (-butyl) ammonium mouth lid, benzyliletri ( ⁇ -butyl) ammonium bromide, tetra ( ⁇ -butyl) ammonium hydrogensulfate
  • a base such as cesium carbonate, potassium carbonate or sodium hydride in an inert solvent using an alkylating agent represented by the general formula (VII)
  • a catalytic amount of iodine The compound represented by the above general formula (
  • Examples of the inert solvent used in the glycosylation reaction include methylene chloride, toluene, benzotrifluoride and the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • Solvents used in the monoalkylation reaction include, for example, acetonitrile, ethanol, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N, V-dimethylacetamide, V-methylpyrrolidinone, dimethylsulfoxide And a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is The reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 10 minutes to 1 day, depending on the starting materials used, the solvent and the reaction temperature. Further, the obtained compound represented by the general formula (II) can also be used in Step 5 after being converted into a salt thereof according to a conventional method.
  • Examples of the solvent used in the hydrolysis reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, water, and a mixed solvent thereof.
  • Examples of the base include, for example, 7K sodium oxide, sodium methoxide, and sodium ethoxy. , Methylamine, dimethylamine and the like.
  • the reaction temperature is usually 0 ° (: to the reflux temperature, and the reaction time is usually from 10 minutes to 1 day, varying depending on the starting materials used, the solvent, the reaction temperature, etc.
  • the solvent used in the alkylation reaction Examples include: acetonitrile, ethanol, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, N, V-dimethylformamide, N, —dimethylacetamide, V-methylpyrrolidinone, dimethylsulfoxide, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 10 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (V) of the present invention which is used as a starting material in the production method, can be produced, for example, according to the following method.
  • [Q D and T D in the formula is a hydroxyl group with either a protecting group, the other is eight Rogge emissions atom;
  • R 0 is an alkyl group;
  • Ar 2 is a substituent group from the (A1) An alicyclic amino group which may have 1 to 3 selected same or different groups, or a substituent group (B1) force ⁇ 1 to 3 same or different selected groups and it is aromatic cyclic amino group optionally;
  • L is MgB r, MgC 1, Mg I , Zn I, Zn B r, be ZnC 1 or lithium atom;
  • X 2 is a bromine atom, a halogen such as a chlorine atom Z 1 is —NY A — (wherein Y A is a hydrogen atom, Ci- 6 alkyl group or protecting group);
  • Ar A , R 1A , R A , Q c , T c And Z A have the same meaning as above.)
  • Method 1 The compound represented by the general formula (VI) or the compound represented by the general formula (IX) or (X) in an inert solvent in the presence of a base such as sodium hydrogen carbonate or potassium carbonate. Or condensation in the absence of, or method 2) the general formula (XI) Or a compound such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium in an inert solvent in the presence of a base such as cesium carbonate or sodium erboxide in an inert solvent;
  • the compound represented by the general formula (XII) can be produced by condensing with a ligand such as' -bis (diphenylphosphino) -11,1'-binaphthyl.
  • Examples of the inert solvent used in the method 1 include ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, toluene, tetrahydrofuran, a mixed solvent thereof and the like.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • Examples of the inert solvent used in the method 2 include ⁇ , V-dimethylacetamide, toluene, tetrahydrofuran, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XIII) is reduced by reducing the compound represented by the general formula (XII) using a reducing agent such as lithium aluminum hydride or diisobutylaluminum hydride in an inert solvent.
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride or diisobutylaluminum hydride
  • an inert solvent for example, toluene, tetrahydrofuran, methylene chloride, a mixed solvent thereof and the like can be illustrated.
  • the reaction temperature is usually from 178 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XIV) can be produced by treating the compound represented by the general formula (XII) according to a method generally used in organic synthesis such as alkali hydrolysis. it can.
  • the solvent used in the hydrolysis reaction include methanol, ethanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, ⁇ , and a mixed solvent thereof.
  • the base include, for example, sodium hydroxide, sodium methoxide And sodium ethoxide.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is used. The time is usually 30 minutes to 1 day, depending on the raw material, solvent, reaction temperature, etc.
  • the compound represented by the general formula (XIV) is reduced in an inert solvent using a reducing agent such as lithium aluminum hydride, a porane-dimethylsulfide complex, a porane-tetrahydrofuran complex, and the like.
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride, a porane-dimethylsulfide complex, a porane-tetrahydrofuran complex, and the like.
  • the compound represented by (XIII) can be produced.
  • As the inert solvent used in the reduction reaction for example, toluene, tetrahydrofuran, methylene chloride, a mixed solvent thereof and the like can be mentioned.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 78 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying depending on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XIV) is treated with a solvent such as thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, acid salt such as phosphorus trifluoride or fluorosulfuric acid in a solvent-free or inert solvent;
  • a solvent such as thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, acid salt such as phosphorus trifluoride or fluorosulfuric acid in a solvent-free or inert solvent
  • the compound represented by the general formula (XV) can be produced by halogenation using a logenizing reagent.
  • the inert solvent used in the halogenation reaction for example, toluene, methylene chloride, a mixed solvent thereof and the like can be illustrated.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 78 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is
  • the compound represented by the general formula (XV) is reduced in an inert solvent using a reducing agent such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, or lithium borohydride lithium to form the compound represented by the general formula (XV).
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, or lithium borohydride lithium to form the compound represented by the general formula (XV).
  • the compound represented by (XIII) can be produced.
  • As an inert solvent used in the reduction reaction for example, toluene, tetrahydrofuran, methylene chloride, ethanol, a mixed solvent thereof and the like can be illustrated.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 78 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying depending on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • Oxidation of the compound represented by the general formula (XIII) using dimethyl sulfoxide such as Swan oxidation, or pyridinium chromate or dichloromethane in an inert solvent can be produced by performing chromic acid oxidation using pyridinium oxalate or the like or oxidation using an oxidizing agent such as manganese dioxide.
  • Examples of the inert solvent used in the above-mentioned oxidation reaction include toluene, tetrahydrofuran, methylene chloride, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from 178 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying depending on the used starting materials, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XVI) is reduced by reducing the compound represented by the general formula (XII) using a reducing agent such as triisopropoxyaluminum hydride or diisobutylaluminum hydride in an inert solvent.
  • a reducing agent such as triisopropoxyaluminum hydride or diisobutylaluminum hydride in an inert solvent.
  • the compounds represented can be prepared.
  • As the inert solvent used in the reduction reaction for example, toluene, tetrahydrofuran, hexane, geethylether, a mixed solvent thereof and the like can be illustrated.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually 30 minutes to 1 day, depending on the starting materials used, the solvent, the reaction temperature and the like.
  • the compound represented by the general formula (XVI) is condensed with a Grignard reagent, a Reformatsky reagent or a lithium reagent represented by the general formula (XVI I) in an inert solvent to form the compound represented by the general formula (XVI).
  • the compound represented by V) can be produced.
  • the inert solvent used for the condensation reaction include tetrahydrofuran, lofuran, geethylether, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually —7.8 to room temperature, and the reaction time is usually 30 minutes to 1 day, depending on the starting materials used, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (IV) of the present invention which is used as a starting material in the production method, can be produced, for example, according to the following method.
  • the compound represented by the general formula (XV III ) can be produced.
  • a solvent such as lithium aluminum hydride or hydrogenated diisobutylaluminum
  • the inert solvent used in the reduction reaction for example, toluene, tetrahydrofuran, methylene chloride, a mixed solvent thereof and the like can be illustrated.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 78 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying depending on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XIX) is produced by treating the compound represented by the general formula (VIII) according to a method generally used in organic synthesis such as alkali hydrolysis.
  • a method generally used in organic synthesis such as alkali hydrolysis.
  • the solvent used in the hydrolysis reaction include methanol, ethanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, water, and a mixed solvent thereof.
  • the base include, for example, sodium hydroxide and sodium hydroxide. Methoxide, sodium methoxide, potassium hydroxide and the like.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XIX) is reduced in an inert solvent using a reducing agent such as lithium aluminum hydride, a porane-dimethylsulfide complex, a porane-tetrahydrofuran complex, etc.
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride, a porane-dimethylsulfide complex, a porane-tetrahydrofuran complex, etc.
  • the compound represented by (XVIII) can be produced.
  • As the inert solvent used in the reduction reaction for example, toluene, tetrahydrofuran, methylene chloride, a mixed solvent thereof and the like can be illustrated.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 78 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying depending on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • Process M The compound represented by the general formula (XIX) is converted to an acid nodogen such as thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, phosphorus tribromide, and fluorosulfuric acid in a solvent or an inert solvent.
  • the compound represented by the general formula (XX) can be produced by halogenation using a reagent.
  • the inert solvent used in the halogenation reaction for example, toluene, methylene chloride, a mixed solvent thereof and the like can be illustrated.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 78 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XX) is reduced by using a reducing agent such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, or lithium borohydride in an inert solvent in an inert solvent.
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, or lithium borohydride in an inert solvent in an inert solvent.
  • XV III can be produced.
  • the inert solvent used in the reduction reaction for example, toluene, tetrahydrofuran, methylene chloride, ethanol, a mixed solvent thereof and the like can be illustrated.
  • the reaction temperature is usually from 178 to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying depending on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XXI) can be produced by performing oxidation using an oxidizing agent such as manganese dioxide.
  • an oxidizing agent such as manganese dioxide.
  • an oxidizing agent such as manganese dioxide.
  • the inert solvent used in the above oxidation reaction for example, toluene, tetrahydrofuran, methylene chloride, a mixed solvent thereof and the like can be illustrated.
  • the reaction temperature is usually from 178 to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, depending on the starting materials used, the solvent and the reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XXI) is reduced by reducing the compound represented by the general formula (VIII) using a reducing agent such as triisopropoxyaluminum oxyaluminum or hydrogenated diisobutylaluminum in an inert solvent.
  • a reducing agent such as triisopropoxyaluminum oxyaluminum or hydrogenated diisobutylaluminum in an inert solvent.
  • an inert solvent used in the s3 ⁇ 4 reaction for example, toluene, tetrahydrofuran, hexane, dimethyl ether, methylene chloride, a mixed solvent thereof and the like can be illustrated.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 78 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • a compound represented by the above general formula (XXII) is treated with a base such as sodium hydroxide and potassium carbonate and benzyltri (72-butyl) ammonium chloride, benzyltri (2-) in water and an inert solvent.
  • a base such as sodium hydroxide and potassium carbonate
  • benzyltri 72-butyl ammonium chloride
  • benzyltri (2-) in water and an inert solvent.
  • a phase transfer catalyst such as ammonium bromide
  • a protecting group is introduced into a hydroxyl group using a protecting group for a hydroxyl group such as benzyl bromide or chloromethyl methyl ether to obtain a compound represented by the general formula (XXIII).
  • the compounds represented can be produced.
  • the inert solvent used in the introduction reaction for example, toluene, tetrahydrofuran, methylene chloride, a mixed solvent thereof and the like can be illustrated.
  • the reaction temperature is usually from o ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on the used starting materials, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XXIV) is formed by subjecting the compound represented by the general formula (XXIII) to formylation by a Vi1smeier reaction using phosphorus oxychloride and V, V-dimethylformamide or the like.
  • a pyrazole aldehyde derivative can be produced.
  • the solvent used in the formylation reaction include N, N-dimethylformamide.
  • the reaction temperature is usually ⁇ : reflux temperature, and the reaction time is usually 30 minutes to 1 day, depending on the starting materials used, the solvent and the reaction temperature.
  • the compound represented by the above general formula (XXIV) is treated with a base such as ⁇ -butyllithium in an inert solvent and then halogenated with a halogenating reagent such as bromine or iodine to form the compound represented by the general formula (XXIV).
  • the compound represented by (XXI) can be produced.
  • the formyl group is derivatized to dimethyl acetate, 1,3-dioxolane or the like as necessary, Deprotection may be performed after the formation of the logen.
  • the inert solvent used in the halogenation reaction for example, toluene, tetrahydrofuran, a mixed solvent thereof and the like can be illustrated.
  • the reaction temperature is usually from -78 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 10 minutes to 1 day, varying depending on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XXI) is condensed with a Grignard reagent, a Reformatsky reagent or a lithium reagent represented by the general formula (XVI I) in an inert solvent to form the compound represented by the general formula (XVI).
  • XXV can be produced.
  • the inert solvent used in the condensation reaction include tetrahydrofuran, geethylether, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 78 ° C. to room temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying depending on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XXVI) can be produced by performing oxidation or oxidation using an oxidizing agent such as manganese dioxide.
  • an oxidizing agent such as manganese dioxide.
  • the inert solvent used in the above oxidation reaction for example, toluene, tetrahydrofuran, methylene chloride, a mixed solvent thereof and the like can be illustrated.
  • the reaction temperature is usually from 178 to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, depending on the starting materials used, the solvent and the reaction temperature.
  • Method 1 A compound represented by the general formula (IX) or (X) and a compound represented by the general formula (XXVI) in an inert solvent in the presence of a base such as sodium hydride or potassium carbonate. Or condensation in the absence of, or method 2) a compound represented by the general formula (XI) or (X) and an inert solvent in the presence of a base such as cesium carbonate or sodium fer-butoxide.
  • a base such as sodium hydride or potassium carbonate.
  • Catalysts such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium and 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl
  • the compound represented by the general formula (IV) can be produced by condensation using a ligand such as Examples of the inert solvent used in the method 1 include N, V-dimethylacetamide, toluene, tetrahydrofuran, a mixed solvent thereof and the like.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • Examples of the inert solvent used in the method 2 include N, -dimethylacetamide, toluene, tetrahydrofuran, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XX) is condensed in an inert solvent with a Darynal reagent, a Reformartsky reagent or a lithium reagent represented by the general formula (XVI I) to form the compound represented by the general formula (XXVI).
  • the compound represented by (XXVI) can be produced.
  • the inert solvent used in the condensation reaction include tetrahydrofuran, geethylether, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from -78 ° C to room temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying depending on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XV) is allowed to dissociate in a inert solvent with the Darynial reagent, the Reformatsky reagent or the lithium reagent represented by the general formula (XVI I), and thereby the compound represented by the general formula (XVI) is dissociated.
  • the compound represented by (IV) can be produced.
  • the inert solvent used in the condensation reaction include tetrahydrofuran, geethylether, a mixed solvent thereof and the like.
  • the reaction temperature is usually from -78 ° C to room temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (VIII) of the present invention which is used as a starting material in the above-mentioned production method, can be produced, for example, according to the following method.
  • the pyrazole derivative represented by the general formula (XX IX) can be produced by the above.
  • the inert solvent used for the condensation reaction include toluene, tetrahydrofuran, methylene chloride, N, TV-dimethylformamide, ethanol, water, and a mixed solvent thereof. Hydrogen sodium, sodium amide, sodium carbonate, sodium methoxide and the like can be mentioned.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 10 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XXIX) is halogenated in an inert solvent using a halogenating reagent such as sulfuryl chloride, -chlorosuccinimide, or -bromosuccinimide to obtain the compound represented by the general formula (XXIX).
  • a halogenating reagent such as sulfuryl chloride, -chlorosuccinimide, or -bromosuccinimide to obtain the compound represented by the general formula (XXIX).
  • the compound represented by the formula (XXX) can be produced.
  • the inert solvent used in the halogenation reaction for example, Examples thereof include lahydrofuran, methylene chloride, acetic acid, toluene, N, V-dimethylformamide, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 10 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature
  • the compound represented by the general formula (XXX) is protected to a hydroxyl group using an agent for protecting a hydroxyl group such as benzylbutamide or chloromethyl methyl ether in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • an agent for protecting a hydroxyl group such as benzylbutamide or chloromethyl methyl ether in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • Examples of the inert solvent used in the introduction reaction include toluene, tetrahydrofuran, methylene chloride, N, iV-dimethylformamide, ethanol, 7, a mixed solvent thereof, and the like.
  • Examples of the base include, for example, Examples include sodium hydride, sodium amide, sodium carbonate, sodium methoxide, triethylamine, imidazole and the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 to reflux temperature, and the reaction time is usually from 10 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XX IX) is converted to a hydroxyl group by using a hydroxyl-protecting reagent such as benzylbutamide or chloromethylmethyl ether in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • a hydroxyl-protecting reagent such as benzylbutamide or chloromethylmethyl ether in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • Examples of the inert solvent used in the introduction reaction include toluene, tetrahydrofuran, methylene chloride, ⁇ , -dimethylformamide, ethanol, water, a mixed solvent thereof, and the like.
  • Examples of the base include hydrogenation Examples include sodium, sodium amide, sodium carbonate, sodium ethoxide, triethylamine, imidazole and the like.
  • the reaction temperature is usually from Ot to reflux temperature, and the reaction time is usually from 10 minutes to 1 day, varying based on the used starting materials, solvent and reaction temperature.
  • a compound represented by the general formula (XXXI) was added to an inert solvent,
  • the compound represented by the general formula (VIII) can be produced by treating with a base such as bromine and halogenating with a halogenating reagent such as bromine or iodine.
  • a base such as bromine
  • halogenating reagent such as bromine or iodine.
  • the inert solvent used in the halogenation reaction for example, toluene, tetrahydrofuran, a mixed solvent thereof and the like can be illustrated.
  • the reaction temperature is usually from 178 ° C to reflux temperature
  • the reaction time is usually from 10 minutes to 1 day, varying depending on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (III) of the present invention includes some tautomers (pyrazolone derivatives and the like), but what is included in the compound represented by the general formula (III) Are also included.
  • some tautomers such as a bisazolone derivative
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention obtained in the above-mentioned production method may be a fractionation recrystallization method which is a conventional separation means, a purification method using chromatography, a solvent extraction method, a solid phase extraction method. Can be isolated and purified.
  • the pyrazole derivative represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into a pharmaceutically acceptable salt thereof by a conventional method.
  • Such salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- Acid addition salts with organic acids such as toluenesulfonic acid, propionic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid, and aspartic acid; Salts with inorganic bases such as sodium salts, potassium salts, etc., —Methyl-D_glucamine, N, ⁇ ′—Dibenzylethylenediamine, 2-aminoen
  • the compound of the present invention represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof includes a solvate with a pharmaceutically acceptable solvent such as 7 or ethanol. Is also included.
  • the compound having an unsaturated bond has two geometric isomers.
  • any compound of the cis Z) form or the trans () form may be used.
  • the chiral derivatives excluding the sugar moiety of darcopyranosyloxy, mannopyranosyloxy and 2-deoxyglucopyranosyloxy are asymmetric.
  • the compound having a carbon atom has two types of optical isomers, a compound having a? Configuration and a compound having an S configuration, and any optical isomer may be used in the present invention. It may be a mixture of optical isomers.
  • a compound having rotational impediment there are two types of rotamers. In the present invention, any of the rotamers may be used, and a mixture of these rotamers may be used. No problem.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be prepared by a conventional method using a corresponding prodrug-forming reagent such as a halogenated compound in the compound represented by the general formula (I). After introducing a group constituting a prodrug into one or more arbitrary groups selected from a hydroxyl group, an amino group and a sulfonamide group as appropriate according to a conventional method, and then isolating and purifying as appropriate according to a conventional method. Can be manufactured.
  • a group forming a prodrug used Te hydroxyl smell for example, C 2 - 20 Ashiru group, C,
  • the Ashiru group means Asechiru group, a propionyl group, Puchiriru group, Isopuchiriru group, valeryl group, a straight-chained or branched Ashiru group with carbon number 2-7 such as pivaloyl group, the key Sanoiru group , C 2 _ 2.
  • An acyl group is a group having 2 to 20 carbon atoms such as an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isoptyryl group, a pareryl group, a pivaloyl group, a hexanoyl group, a lauroyl group, a myristoiryl group, a noryl mitoyyl group, and a stearoyl group.
  • C 2 — 7- acyl group means methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, ter—butoxy, pentyloxy, isopentyl alkoxy group, neopentyl Nchiruokishi group, ter - Penchiruokishi group, to Kishiruokishi carbon atoms such as a group 1 straight-chained or branched alkoxy group having 6 (hereinafter, referred to as an alkoxy group) the C 2 _ 7 Ashiru group substituted with C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group means methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutyloxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group , Ter-butoxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group, isopent
  • c 2 - 7 refers to Ashiru group, 6 alkoxy and the (c 2 _ 7 alkoxycarbonyl) group
  • examples of the C 2 _ 7 alkoxy force Ruponiru group substituted by the above C i _ 6 alkoxy groups examples of the C 2 _ 7 alkoxy force Ruponiru group substituted by the above C i _ 6 alkoxy groups
  • the C 2 - refers to 7 Ashiru 0 substituted hydrin port Kishimechiru group group
  • the c 2 - 7 ⁇ sill group ⁇ - refers to substituted 1-hydroxy E methyl group
  • the (c 3 _ 7 cycloalkyl) oxycarbonyl group refers to an ester group having the c 3 _ 7 cycloalkyl group
  • the (c 3 _ 7 cycloalkyl) oxycarbonyloxymethyl group refers to the above ( c 3 _ 7 cycloalkyl) Okishikarubo alkylsulfonyl group (refers to mono-substituted hydroxymethyl group, 1-- the [(C 3 7 cycloalkyl Le) O alkoxycarbonyl O alkoxy] Echiru group, the (C 3 _ 7 1-hydroxyethyl group O-substituted by cycloalkyl) oxycarponyl group, and sugar residues such as darcopyranosyl group and galactopyranosyl group as groups constituting prodrug.
  • the pyrazole derivative represented by the general formula (I) of the present invention showed a strong human SGLT inhibitory activity in an SGLT inhibitory activity confirmation test as described below. Therefore, the pyrazole derivative represented by the general formula (I) of the present invention significantly suppresses the re-absorption or cellular uptake of dulose, mannose and / or fructose in the kidney, or suppresses these from the small intestine. By inhibiting glucose absorption, it is possible to remarkably suppress an increase in blood glucose level.
  • the pyrazole derivative represented by the general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof, and a prodrug thereof according to the present invention include, for example, diabetes, postprandial hyperglycemia, impaired glucose tolerance, diabetic complications ( For example, retinopathy, neuropathy, nephropathy, ulcer, macrovascular disease), obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, high bird Glyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis, hypertension, congestive heart failure, edema disease, metabolic acidosis, syndrome X, glucose such as hyperuricemia, gout, nephritis, fructose and mannose It is useful as a preventive, progress-inhibiting, or therapeutic agent for diseases caused by excessive uptake of at least one saccharide selected from the group consisting of, particularly, a preventive, progress-inhibiting, or therapeutic agent for diseases caused by hyperglycemia.
  • diabetes postprandial hyperglycemia
  • impaired glucose tolerance
  • the compound of the present invention can be used in combination with other drugs as appropriate.
  • Drugs that can be used in combination with the compounds of the present invention include, for example, insulin sensitivity enhancers, sugar absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 inhibitors, insulin or insulin analogs, glucagon receptor antagonists, insulin Receptor kinase stimulant, tripeptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase 1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, darcos-6 Phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, lupus nascent inhibitor, D-chiroinositol (D-chiroi no sito 1), daricogen synthase kinase-3 'inhibitor, glucagon-like beptido 1.
  • Glucagon-like peptide-1 analog Glucagon-like peptide-1 agonist, amylin, amylin analog, amylin agonist, aldose reductase inhibitor, advanced glycation end product (ad Vancedg 1 ycati on endpr oduc ts; production inhibitor, protein kinase C inhibitor, ⁇ -Aminobutyric acid receptor antagonist, sodium channel anionist, transcription factor NF- ⁇ inhibitor, lipid peroxidase inhibitor, ⁇ N-acetylated mono- ⁇ -linked monoacid dibeptidase ( ⁇ -acety 1 ate d-- 1 i nke d— aci dd ipeptidase) inhibitor, insulin-like growth factor-I, platelet-derived growth factor (PDGF), platelet-derived growth factor (PDGF) analog (eg, PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF- AB), epidermal growth factor (EGF), nerve growth factor, carn
  • the present invention provides for simultaneous administration as a single formulation, simultaneous administration as separate formulations through the same or different routes of administration, and
  • the pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention and the above-mentioned drug may be administered in the form of a single preparation as described above, including any of the administration forms of the same or different administration routes at different intervals as separate preparations. Includes dosage forms and administration forms that combine separate formulations.
  • the compound of the present invention is used in combination with one or more of the above-mentioned drugs as appropriate, it is possible to obtain more advantageous effects than additive effects in preventing or treating the above-mentioned diseases. Or, similarly, the use amount can be reduced as compared with the case of using alone, or the side effect of other drugs used in combination can be avoided or reduced.
  • Insulin sensitizers include Torodari evening, pioglitazone hydrochloride, male
  • Peroxisome proliferator-activated receptor / argonist ALRT—268, AGN-4204, MX-6054, AGN—194204, LG—100754, retinoide X receptor agonists such as bexa rotene, and reglixane, ONO-5816, MBX
  • Insulin sensitivity enhancers are particularly useful for diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atheromatous artery It is preferable for the treatment of sclerosis and improves abnormalities in the peripheral mechanism of insulin stimulus transmission, thereby increasing blood glucose uptake into tissues and lowering blood glucose levels. More preferred for the treatment of hyperinsulinemia.
  • bran absorption inhibitors examples include: Hi-Darcosidase inhibitors such as acarpoise, poglipose, miglitol, CKD-711, emiglitate, MDL-25, 637, migrigose, MDL-73, 945, etc .; Amylase inhibitors, SGLT1 inhibitors and the like.
  • Hi-Darcosidase inhibitors such as acarpoise, poglipose, miglitol, CKD-711, emiglitate, MDL-25, 637, migrigose, MDL-73, 945, etc .
  • Amylase inhibitors SGLT1 inhibitors and the like.
  • the sugar absorption inhibitor is particularly preferable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, and hyperinsulinemia, and inhibits the enzyme elimination of carbohydrates contained in food in the digestive tract, Since it delays or inhibits the absorption of glucose into the body, it is more preferable for treating glucose intolerance.
  • Biguanides include phenformin, buformin hydrochloride, metformin hydrochloride And the like.
  • the biguanide agent is particularly suitable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications and dinsulinemia, and also suppresses gluconeogenesis in the liver, promotes anaerobic glycolysis in tissues or improves insulin resistance in the periphery. For example, it is more preferable to lower blood glucose, to treat diabetes, impaired glucose tolerance, and hyperinsulinemia.
  • Insulin secretagogues include tolptamide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glicloviramide, glyburide (daribenclamide), gliclazide, 1-butyl-3-methanilylprea, carbamide, glipornulide, glipizide, glixodone, dalixodide Glibuzizol, glibuzol, dalihexamide, glymidine sodium, daripinamide, fenbuyamide, tolcyclamide, glimepiride, nateglinide, mitiglinide calcium hydrate, repaglinide and the like. Insulin secretagogues are particularly suitable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, and diabetic complications.Also, they act on vicinal ⁇ -cells to decrease blood sugar levels by increasing insulin secretion. More preferred for treatment of abnormalities.
  • ⁇ -1095 is the base, JP-A-10-237089, JP-A-2001-288178, WO01Z16147, WO01 / 27128, WOO1Z68660, WOO1 / 74834, WO 01/74835 Publication, WOO 2/28872 Publication, WOO 2/36602 Publication, WOO 2/4192 Publication, WOO 2/053573 Publication, WOO 2/064606 Publication, WO 02/068439 Publication, WOO 2/068440 Publication etc.
  • the compounds described above are exemplified.
  • SGLT2 inhibitors are especially good for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, and lower blood glucose levels by inhibiting renal tubule reabsorption of ductose Therefore, it is more preferable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, obesity, and hyperinsulinemia.
  • insulin or insulin analogues examples include human insulin, animal-derived insulin, and human or animal-derived insulin analogues. These drugs are particularly preferred for treating diabetes, impaired glucose tolerance, and diabetic complications, and are more preferred for treating diabetes and impaired glucose tolerance.
  • Glucagon receptor antagonists include BAY-27-9955, NNC-92-1687, and the like.
  • Insulin receptor kinase inhibitors include TER-17411, L-783281, KRX-613, and the like.
  • triptidyl peptidase II inhibitors examples include UCL-1397, and examples of dipeptidyl peptidase IV inhibitors include NVP—DPP 728A, TSL—225, and P-32 / 98.
  • Examples of protein tyrosine phosphatase-1B inhibitors include PTP-112, ⁇ C-186839, PNU-177496, and the like, and glycogen phosphorylase inhibitors include NN-4201, CP-368296.
  • Examples of the fructose-bisphosphatase inhibitor include R_132917 and the like, examples of pyruvate dehydrogenase inhibitors include AZD-7545 and the like, and examples of the hepatic gluconeogenesis inhibitor include FR-225659 etc.
  • Exechindin-4 (exend in-4), CJC-1131, etc. are mentioned as the analogs of lucagon-like beptido-1.
  • amylin analog or amylin agonist examples include pramlintide acetate and the like. These drugs, glucose-16-phosphatase inhibitors, D-chiroinositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitors and glucagon-like peptides-11 are particularly useful for diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, and hyperinsulinemia. Preferable for the treatment of diabetes. More preferred for the treatment of diabetes and impaired glucose tolerance.
  • Aldose reductase inhibitors include ascorbyl gamolate, tolrestat, epalrestat, ADN-138, BAL-AR I8, ZD-5522, ADN-111, GP-1447, IDD-598, Fidares sunset, Sol Vinyl, pona lrestat, risarestat, zenarestat, zena restat, mina Jrelestat, metsol vinyl, AL-1567, imirestat, M-16209, TAT — 5467, Zoporrestat, AS—3201, NZ—314, SG—210, JTT—811, and Lindleless evening (lindo lrestat).
  • Aldose reductase inhibitors Inhibition of aldose reductase reduces the intracellular sorbitol that is excessively accumulated due to the enhancement of the polyol metabolic pathway in sustained hyperglycemic condition observed in diabetic complications tissue.
  • the terminal glycation endproduct inhibitor include pyridoxamine, OPB-9195, ALT-946, ALT-711, pimagedin hydrochloride and the like.
  • An advanced glycation endogenous inhibitor is particularly preferred for the treatment of diabetic complications because it inhibits the end glycation endogenous production that is promoted by sustained hyperglycemia in a diabetic state, thereby reducing cytotoxicity.
  • protein kinase C inhibitors examples include LY-333531, midostaurin and the like. Protein kinase C inhibitors are particularly preferable for treating diabetic complications because they suppress the increase in protein kinase C activity observed due to continuous hyperglycemia in diabetic conditions.
  • -An aminobutyric acid receptor antagonist includes topiramate and the like
  • sodium channel antagonists include mexiletine hydrochloride and oxcarbazepine
  • a transcription factor NF- ⁇ inhibitor includes dexlipotam ( dex 1 ipotam) and lipid peroxidase inhibitors such as tilirazad mesylate and the like, and N-acetylation- ⁇ -linked-acid-dipidase inhibition.
  • Examples of the harmful agent include GP1-5693, and examples of the carnitine derivatives include carnitine, levasecarnin hydrochloride, repocarnitine chloride, repocarnitine, and ST-261.
  • These drugs insulin-like growth factor-I, platelet-derived growth factor, platelet-derived growth factor analog, epidermal growth factor, nerve growth factor, peridine, 5-hydroxy-11-methylhydantoin, EGB-761, bimoclomol, Sulodexide and Y-128 are particularly preferred for the treatment of diabetic complications.
  • a reductase inhibitors include seripas chinnadium, pravasna chinnadium, oral basin basin (10 V astatin), simbas basin, flubas basin sodium, atorbasa basin calcium hydrate , SC—45355, SQ—33600, CP_83101, BB—476, L-669262, S_2468, DMP-565, U—20685, BAY 1 x—2678, BAY—10—2987, Pita pastatin calcium, Rothbath Calcium, cholestrone (colesto 1 one), Darvas vastin (da 1 va statin), astemeto, Mebas vastin, Krillvas basin ( cri 1 vastatin), BMS-180431, BMY-21950, Glenbus Dustin, Calpastatin, BMY-22089, Bervas Dustin (ber Vastatin) and the like.
  • Hydroxymethyldaryl rilcoenzyme A reductase inhibitor is particularly preferable for treating hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis, and hydroxymethyldal. Since it lowers blood cholesterol by inhibiting yulcoenzyme A reductase, it is more preferable for the treatment of hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis.
  • fibrate-based compounds include bezafibrate, beclobrate, binifibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, crofibrate aluminum, clofibric acid, etofibrate, fenofibrate, gemfib, nicofibrate , Pirifibrate, ronifibrate, simfibrate, theofibrate, AHL-157, and the like.
  • the fibrous compounds are particularly preferable for treating hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis, and lipoprotein lipase in the organs. It is more preferable to lower blood triglycerides by activating lipoproteins and fatty acid oxidation, and to treat hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, and atherosclerosis.
  • 3 3 3 Adrenergic receptor agonists are especially preferred for the treatment of obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertridariceridemia, dyslipidemia, and 3 3 —adrenalism in fat. It is more preferable for the treatment of obesity and hyperinsulinemia, since it stimulates the insulin receptor and consumes energy by enhancing fatty acid oxidation.
  • Asilcoenzyme A As cholesterol-transyltransferase inhibitors, NTE-122, MCC-147, PD-132301-2, DUP-129, U-73482, U-76807, RP-70676 , P-06139, CP-1138 18, RP-73163, FR-129169, FY-038, EAB-309, KY-455, LS-3115, FR-145237, T-2591, J-104127, R-755 , FCE-28654, YI C-C8_434, Avasimibe (a V as im ibe), CI-1 976, RP-64477, F_1394, El dacimibe (el dac imi be), CS_505, CL-283546, YM-17E, Recimidide (Lecimi bide), 447C88, YM-750, E-5324, KW-3033, HL-004, eflucimib (ef1 ucimibe) and the like.
  • Asilcoenzyme A A cholesterol acyltransferase inhibitor is particularly preferable for treating hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, and abnormal lipid metabolism.
  • A It is more preferable for the treatment of hyperlipidemia and hypercholesterolemia because it lowers blood cholesterol by inhibiting cholesterol acyltransferase.
  • Thyroid hormone receptor agonists include liothyronine sodium, repothiloxin sodium, KB-2611, etc.
  • cholesterol absorption inhibitors include ezetimibe, SCH-48461, etc.
  • lipase inhibitors include orlistat. , ATL-962, AZM-131, RED-103004, etc.
  • carnitine palmitoyltransferase inhibitors include etomoxil, and squalene synthase inhibitors SDZ-268-198, BMS-188494.
  • nicotinic acid derivatives examples include nicotinic acid, nicotinamide, nicomol, niceritrol, acipimox, nicorandil, and the like.
  • Bile acid adsorbents include cholestyramine, cholestyrane, colesevelam hydrochloride, GT-102-279, etc.
  • Sodium-conjugated bile acid transporter inhibitors include 264W94, S-8921, SD-5613, etc.
  • cholesterol ester transfer protein inhibitors include PNU-1 0 7 3 6 8 E, SC—795, JTT—705, CP—529414, and the like.
  • monoamine reuptake inhibitors include mazindol and the like
  • serotonin reuptake inhibitors include dexfenfluramine hydrochloride, fenfluramine hydrochloride, sibutramine hydrochloride, flupoxamine maleate, sertraline hydrochloride and the like.
  • Serotonin agonists include inotributane, (+) norfenfluramine, etc.
  • noradrenaline reabsorption inhibitors include bupropion, GW-320659, etc., and noradrenaline release stimulants.
  • Renarin receptor Agonisuto amphetamine, dextroamphetamine, phentermine, Benzufue evening Min, methamphetamine, phendimetrazine, Fenme Bok Rajin, Jechiru Propion Nilpropanolamine, clobenzolex and the like; dopamine agonists include ER-230, dobrexin and promocribtin mesylate; cannabinoid receptor antagonists include rimonabant; and aminobutyric acid Examples of the receptor antagonists include topiramate and the like. Examples of the H 3 -histamine antagonists include GT-2394.
  • lebutin, lebutin analogs or lebutin receptor agonists examples include LY-355101.
  • Cholecystokinin agonists include SR-146131, SSR-125 180, BP- 3.200, A-71623, FPL-15849, GI-248 573, GW-7178, GI-181771, GW-7854, A-71378, etc., and as the neuropeptide Y antagonist, SR-120819—A PD-160170, NGD-95-1, ⁇ ⁇ ⁇ - 3226, 1229- U- 91, CGP- 71683, BIB 0-3304, CP- 671906- 01, J one 115 814, and the like.
  • Appetite suppressants include, in particular, ⁇ tanguria, impaired glucose tolerance, dysglycemia, obesity, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis, hypertension It is suitable for treating congestive heart failure, edema, hyperuricemia, and gout, and suppresses appetite by promoting or inhibiting the action of monoamine ⁇ physiologically active peptide in the central appetite control system, It is more preferred for treating obesity because it reduces ingested energy.
  • z-converting enzyme inhibitors include captopril, enarubril maleate, alacepril, delapril hydrochloride, ramipril, lisinoburil, imidabril hydrochloride, benazepril hydrochloride, seronapril monohydrate, cilazapril, fuocinobryl sodium, perindopril erupmine, and mobertipril Calcium, quinapril hydrochloride, spirapril hydrochloride, temocapril hydrochloride, trandolapril, zofenopril calcium, 'moexipril hydrochloride (moeXipri 1), lentil april, and the like.
  • Angiotensin converting enzyme inhibitors are particularly preferred for treating diabetic complications and hypertension.
  • neutral endopeptidase inhibitors examples include omapatrilat, MDL-1002 40, fasidotril, sampatrilat, GW-66 051 IX, mixampril (mixanpri1), SA-7060, E-40 30, SLV-306, ecadotril and the like.
  • Neutral endopeptidase inhibitors are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension.
  • angiotensin II receptor antagonists examples include candesartan cilexetil, candesartan cilexetil / hydroclo mouth thiazide, oral sultan potassium, eprosartan mesylate, noresartan, telmisartan, irbesartan, 3-3174, L — 158809, ⁇ _3312, olmesartan, evening sosartan, ⁇ -3-671, GA-0113, RU_64276, EMD-90423, BR-9701, etc.
  • Angiotensin II receptor antagonists are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension.
  • endothelin converting enzyme inhibitors include CGS-31447, CGS-35066, SM-19712, and the like
  • endothelin receptor antagonists include L-749805, TBC-3214> BMS-182874, BQ-610, TA- 0201, SB—215355, PD—180988, Sixanthen sodium (sit ax sent an), BMS—193884, Darusentan (darusent an), TBC—3711, Posentan, Tezosentan sodium , J—104132, YM—598, S—0139, SB—234551, RPR—118031 A, AT Z—1993, RO—61—179 0, ABT-546, enracentan, BMS-2907940 and the like.
  • These drugs are particularly preferable for the treatment of diabetic complications and hypertension, and more preferably for the treatment of hypertension.
  • the diuretics include chlorixiridone, metrazone, cyclopentiazide, trichlormethiazide, hydrochloride thiazide, hydroflumethiazide, bentylhydrochlorotiazide, penflutizide, meticlothiazide, indapamide, tripamide, mefluside, ezazomide, ethasemide, ethasemide, and semitamide.
  • Diuretics are preferred, especially for the treatment of diabetic complications, hypertension, congestive heart failure, edema, and to increase blood urine output to lower blood pressure and improve edema, hypertension, congestive heart failure More preferred for the treatment of edema.
  • Examples of calcium antagonists include aranidipine, efonidipine hydrochloride, dicardipine hydrochloride, barnidipine hydrochloride, benidipine hydrochloride, manidipine hydrochloride, cilnidipine, dissol dipine, nitrendipine, difuedipin, nirevadipine, fuerodipine, amlodipine hydrochloride, and pranidipine hydrochloride.
  • Hyaluronan includes indapamide, todralazine hydrochloride, hydralazine hydrochloride, hydralazine, budralazine, and the like.
  • Terazosin hydrochloride bunazosin hydrochloride, prazosin hydrochloride, doxazosin mesylate, propranolol hydrochloride, atenolol, metoprolol tartrate, carvedilol, nipradilol, ceriprolol hydrochloride, nebipolol, betaxololol hydrochloride, pindolol, hydrochloride —Evening trolls, bevantrol hydrochloride, timolol maleate, carteol hydrochloride, Pisoprolol fumarate, popindrolol malonate, nipradilol, penbutolol sulfate, acebutolol hydrochloride, chilisolol hydrochloride, nadrol, perapidyl, indamine, etc., and the central antihypertensives include reserpine,
  • Adrenergic receptor agonists include clonidine hydrochloride, methyldopa, CHF 11035, guanabenz acetate, guanfacine hydrochloride, moxonidine, lofexidine, lipoxol hydrochloride and the like. These agents are particularly preferred for the treatment of hypertension.
  • antiplatelet agents include ticlopidine hydrochloride, dipyridamole, syrosyl zosol, ethyl icosapentate, salpodalate hydrochloride, dilazep hydrochloride, trapidil, veraplost sodium, aspirin and the like.
  • Antiplatelet drugs are particularly preferred for the treatment of atherosclerosis and congestive heart failure.
  • Uric acid production inhibitors include aloprinol, oxypurinol, etc., uric acid excretion enhancers include benzbromarone, probenecid, etc., and urinary alcohols such as sodium bicarbonate, Potassium citrate, sodium citrate and the like. These drugs are particularly preferable for treating hyperuricemia and gout.
  • insulin sensitizers when used in combination with other drugs, in the treatment of diabetic complications, insulin sensitizers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT inhibitors, insulin or insulin analogues , Glucagon receptor antagonist, insulin receptor kinase stimulant, triptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-1 6 —Phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, daricogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide— 1, glucagon-like peptide-1 analog, gluka Gon-like peptide 11 agonists, amylin, amylin analogs, amyl
  • Inhibitors aminobutyric acid receptor antagonist, sodium cyanide ligand, transcription factor NF- ⁇ NF inhibitor, lipid peroxidase inhibitor, TV-acetylation- ⁇ -link Toacid-dipidase inhibitor, insulin-like growth factor-I, platelet-derived growth factor, platelet-derived growth factor analog, epidermal growth factor, nerve growth factor, carnitine derivative, peridine, 5-hydroxy-1- Methylhydantoin, EGB-.761, bimokumole, sulodexide, Y-128, angiotensin converting enzyme inhibitor, neutral endopeptidase inhibitor, angiotensin II receptor antagonist, It is preferably used in combination with at least one drug selected from the group consisting of an endothelin converting enzyme inhibitor, an endothelin receptor antagonist, and a diuretic; an aldose reductase inhibitor, an angiotensin converting enzyme inhibitor At least one drug selected from the group consisting of a neutral endopeptidase inhibitor and an
  • insulin sensitizers in the treatment of diabetes, insulin sensitizers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 inhibitors, insulin or insulin analogs, glucagon receptor antagonists, insulin receptors Kinase stimulant, tripeptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-6-phosphatase inhibitor Drug, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide-1, glucagon-like peptide-1, analog, Glucagon-like Petitor 1 Agonist, Amiri
  • it is combined with at least one drug selected from the group consisting of amilin analogs, amylin agonists and
  • Inhibitors and insulin or insulin analogs Inhibitors and insulin or insulin analogs.
  • insulin sensitivity enhancers In the treatment of obesity, insulin sensitivity enhancers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGL T2 inhibitors, insulin or insulin analogues, glucagon receptor antagonists, Insulin receptor kinase stimulant, triptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase 1B inhibitor, daricogen phosphorylase inhibitor, Glucose-6-phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, glycogen synthase kinase 13 inhibitor, glucagon-like Beptide ⁇ 1, glucagon-like peptide-1 analog, dal forcegon-like peptide-1 agonist, am
  • dosage forms are used depending on the usage.
  • dosage forms include powders, granules, fine granules, dry syrups, ⁇ J, capsules, external preparations (for example, transdermal preparations), injections, suppositories, and liquids. And administered orally or parenterally.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be a sustained release preparation or an enteric preparation.
  • compositions may be used in an appropriate excipient, disintegrant, binder, lubricant, diluent, buffer, isotonic agent, preservative, Wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, solubilizers, thickeners, gelling agents, curing agents, absorbents, tackifiers, elasticizers, plasticizers, coating agents, sustained release Agents, antioxidants, sunscreens, antistatic agents, fragrances, sweeteners, flavoring agents, coloring agents, painkillers, etc.
  • a coating or the like When used in combination with other drugs, they can be produced by formulating each active ingredient simultaneously or separately in the same manner as described above.
  • the dose of the active ingredient, a compound represented by the above general formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof is determined as follows. It is determined as appropriate depending on the age, sex, weight, disease, and degree of treatment of the patient.Adults for adults are generally in the range of 0.1 to 100 mg per day, and adults for parenteral administration are adults. The dose can be appropriately administered once or several times within a range of about 0.01 to 30 O mg per day. When used in combination with another drug, the dose of the compound of the present invention can be reduced according to the dose of the other drug.
  • FIG. 1 is a graph showing the distribution pattern of the SMINT gene in human tissues.
  • the vertical axis shows the copy number ngc DNA, and the horizontal axis shows the human tissue name.
  • FIG. 2 is a graph showing substrate specificity for human SMINT.
  • the vertical axis shows methyl ⁇ -D-dalcoviranoside (a-MG) uptake activity (%), and the horizontal axis shows concentration (mo1 / L).
  • a-MG methyl ⁇ -D-dalcoviranoside
  • concentration concentration (mo1 / L).
  • __________ indicates glucose
  • 110_1 indicates freight
  • Ichinata indicates galactose
  • one bite indicates mannose
  • ⁇ -indicates 1,5-ahydroglu Indicate Sitol respectively.
  • Ethoxime was added to a solution of sodium ethoxide (23 g) in ethanol (150 mL).
  • Getyl tylenemalonate (32.7 g) and isopropylhydrazine (11.2 g) were added at room temperature, and the mixture was stirred at 80 C for 4 hours and further at 100 ° C for 2 hours.
  • the reaction mixture was poured into 2mo 1ZL hydrochloric acid (30OmL), diluted with saturated saline, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • RNA Total RNA (tRNA) from human liver, colon, testis, transcribed, lung, small intestine, stomach, placenta and muscle is purchased from Sade Technology, Inc., and trachea, brain, kidney and heart tRNA is purchased from CLONTECH Purchased from.
  • tRNA Increase the RNA concentration to RiboGre en The measurement was carried out using an RNA quantification reagent and kit (Moe ecu ar Arware), and cDNA synthesis (reverse transcription reaction) was performed. A 16.5 L reaction solution was used and contained 1.5 zg tRNA and 1.5 L of 500 ⁇ g / L r andomhexameric (Invitrogen). The reaction solution was reacted at 70 ° C.
  • PCR conditions are gray It is as follows: 50 ° C 2 minutes, 1 cycle, 95 ° C 10 minutes, 1 cycle, 95 ° C 15 seconds, 60 ° C 1 minute, 40 cycles.
  • the gene expression level was measured using GeneAmp 5700 Sequenc e de tection.system (Applied Biosterns), and Micro Amotical 96--we11 reaction plate (Applied B) iosyst erns) and Micro Amplified Cap (Applied B iosyst erns). The signal was detected according to the manufacturer's instructions (Christian A. Heid, et al., "Genome Research", 1996, Vol. 6, p. 986-994).
  • FIG. Figure 1 shows that human SMINT is abundantly expressed in the small intestine and kidney. Therefore, it was found that human SMINT plays an important role in glucose absorption in the small intestine, reabsorption of glucose in the kidney, and cellular uptake.
  • SMINT human SMINT, deposited under the accession number: FERM P-18756 and deposited with the National Institute of Advanced Industrial Science and Technology, Patent Organism Depositary on March 12, 2002, expressing SMINT-no-pME18S-FL Plasmids (microbial designation: Escherichia coli SMINT2010324) were introduced into COS-7 cells (RIKEN CELL BANK RCB 0539) by the lipofection method.
  • LI POFECTAMINE PLUS reagent Invitrogen
  • COS-7 cells were suspended in D-MEM medium (Invitrogen) at a density of 6 ⁇ 10 5 cells / mL, and the suspension was dispensed at 50 L per well of a 96-well plate.
  • the Lipofexion proceeded as follows. Dilute 0.1 g of plasmid per well with 10 L of D-MEM. 5 L of PLUS reagent was added, mixed gently, and allowed to stand for 15 minutes to obtain a plasmid diluent. 0.5 / L of LI POFECTAMI NE reagent per well was diluted with 10 L of D-MEM medium to obtain a LI POFECTAMI NE diluent.
  • Buffers for incorporation were 14 OmM sodium chloride, 2 mM potassium chloride, ImM calcium chloride, ImM magnesium chloride, 10 mM 2- (2- (2-hydroxyethyl) 1-1-piperazinyl) ethanesulfonic acid, 5 mM tris (hydroxymethyl )
  • a non-radioactive label (Sigma) of methyl _ ⁇ -D-darcoviranoside (a-MG) and a 14C label (Amersh am Biosci ence es) were added to a buffer solution containing aminomethane (pH 7.4). MG was mixed and added to a final concentration of 1 mM and added.
  • a buffer for measurement of basal uptake containing 14 OmM choline chloride was prepared in place of sodium chloride.
  • the natural saccharide was dissolved in distilled water, diluted appropriately with distilled water, and added to a buffer for uptake to obtain a buffer for measurement.
  • the medium of the SMINT-overexpressing cells was removed, a pretreatment buffer (a_MG-free basal uptake buffer) was added at 200 / L per well, and the mixture was allowed to stand at 37 for 10 minutes. Repeat the same procedure again. After removing the pretreatment buffer, add 75 L of measurement buffer, uptake buffer or basal uptake buffer per well at 37 ° C. It was left still.
  • the measurement buffer was removed, and the wells were washed twice with 150 L of wash buffer per well (10 mM non-radioactive label—basal uptake buffer containing MG).
  • the cells were lysed with 75 L of 0.2 mol 1ZL sodium hydroxide per well, and the solution was transferred to a picoplate (Pac card).
  • 150 L of Microscint 40 (Packard) was added and mixed, and the radioactivity was measured using a microscintillation counter-top count (Packard). The value obtained by subtracting the amount of basal uptake from the uptake of the control group was defined as 100%, and the amount of uptake of a-MG at each concentration of the test compound was calculated.
  • FIG. 2 shows that SMINT uses 1,5-anhydroglucitol, fructois and mannose as substrates in addition to glucose, and that galactose is not a substrate. Therefore, it was suggested that SMINT may be a human 1,5-anhydroglucitol Z fructose Z mannose transporter present in kidney and the like.
  • Test Example 2 The test was performed in the same manner as 1) of Test Example 2.
  • Buffers for uptake were 140 mM sodium chloride, 2 mM chloride, 1 mM calcium chloride, ImM magnesium chloride, 10 mM 2- [2_ (2-hydroxyethyl) 1-1-piperazinyl] ethanesulfonic acid, and 5 mM tris (hydroxymethyl).
  • Aminometan the buffer pH 7. 4 containing, non-radiolabeled of methyl-monument one D- Darukobiranoshido (CK-MG) (S i gma) and 14 C 'label body (Ame rs ham B iosci enc es ) Nohi
  • One MG was mixed and added to a final concentration of 1 mM and added.
  • a buffer for measurement of basal uptake containing 140 mM choline chloride was prepared in place of sodium chloride. After the test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide, it was diluted with distilled water and added to an uptake buffer to obtain a measurement buffer. The medium of the SMINT-overexpressing cells was removed, a buffer for pretreatment (a buffer for basal uptake without ⁇ -MG) was added at 20 OL per well, and the plate was allowed to stand at 37 ° C for 10 minutes.
  • the pretreatment buffer was removed, and a buffer solution for measurement, a buffer solution for uptake, or a buffer solution for basal uptake was added in an amount of 75 L per well, and the mixture was allowed to stand at 37 ° C. .
  • remove the measurement buffer and add 150 L of washing buffer per well (basal uptake buffer containing 1 OmM non-radioactive label a-MG) to each well. Washed twice. The cells were lysed with 75 L of 0.2 mol ZL sodium hydroxide per well, and the solution was transferred to a picoplate (Paccard).
  • RNA (Or i gene) derived from human small intestine was reverse transcribed using oligo dT as a primer to prepare c.DNA for PCR amplification.
  • cDNA a primer to prepare c.DNA for PCR amplification.
  • the nucleotide sequence of human S GLT 1 (Accession number: M24847) from No. 1 to No. 2005 reported by Hediger et al. was amplified by PCR method, and pcDNA3.1 (1) Inserted into the multicloning site of (In V itrogen). The nucleotide sequence of the inserted DNA was completely identical to the reported nucleotide sequence.
  • the above-mentioned plasmid p CDNA3..1 (1) containing human SGLT1 was transformed into COS-7 cells (R IKEN CELL BANK RCB 0 5 3 9) was introduced.
  • As the lipofection reagent LI POFECTAMI NE PLUS reagent (Invitrogen) was used.
  • COS-7 cells were suspended in D-MEM medium (Invitrogen) at a concentration of 6 ⁇ 10 5 cells / mL, and the suspension was dispensed at 50 L per well of a 96-well plate.
  • the Lipofexion was conducted as follows.
  • plasmid per well was diluted with 10 L of D-MEM, and 0.5 L of PLUS reagent was added, mixed gently, and allowed to stand for 15 minutes to obtain a plasmid dilution.
  • 0.5 per hole! ⁇ 1? ⁇ FECTAM INE reagent was diluted with 10 L of D-MEM medium to obtain a LI POFECT AMI NE diluent.
  • Buffers for incorporation were 14 OmM sodium chloride, 2 mM potassium chloride, ImM calcium chloride, ImM magnesium chloride, 10 mM 2- [2- (2-hydroxyethyl) _1-piperazinyl] ethanesulfonic acid, 5 mM tris (hydroxymethyl)
  • a buffer solution containing aminomethane pH 7.4
  • a nonradioactive label Sigma
  • a 14C label Amersh am Bioscienc es of methyl- ⁇ D-darcopyranoside (Hiichi MG) MG was mixed and added so that the final concentration became ImM.
  • a buffer for measurement of basal uptake containing 140 mM choline chloride was prepared in place of sodium chloride. After the test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide, it was appropriately diluted with distilled water and added to a buffer for incorporation to prepare a buffer for measurement. The medium for human SGLT1—overexpressing cells was removed, and a pretreatment buffer (basal uptake buffer without -MG) was added at 200 L per well, and the mixture was allowed to stand at 37 for 10 minutes. After the same operation was repeated once, the buffer for pretreatment was removed, and a buffer for measurement, a buffer for uptake or a buffer for basal uptake was added at 75 L per well, and the mixture was allowed to stand at 37X.
  • RNA (Ori gene) derived from human kidney was reverse transcribed using oligo dT as a primer to prepare cDNA for PCR amplification '.
  • cDNA as a ⁇ type
  • the nucleotide sequence from the 2nd to 2039th of human SGLT2 (Accession number: M9.5549) reported by We11s et al. was amplified by PCR, and pcDNA3.
  • 1 Inserted into the multicloning site of (In V itrogen). The nucleotide sequence of the inserted DNA was completely identical to the reported nucleotide sequence. .
  • the above-described plasmid pCDNA3.1 (-) containing human SGLT2 was introduced into COS-7 cells (RIKEN CELL BANK RGB0 539) by the riboaction method.
  • As the lipofection reagent LI POFECTAMINE PLUS reagent (Invitrogen) was used.
  • COS-7 cells were suspended in D-MEM medium (Invitrogen) at a density of 11111 ⁇ 6 ⁇ 10 ⁇ 10 5 cells, and this was dispensed at 50 L per well of a 96-well plate.
  • the Lipofexion was conducted as follows.
  • 0.1 plasmid per well was diluted with 1 L of D-MEM, 0.5 L of PLUS reagent was added and mixed gently, and the mixture was allowed to stand for 15 minutes to obtain a plasmid dilution.
  • 0.5 of 1 per hole The FECTAMI NE reagent was diluted with 10 L of D-MEM medium to obtain a LI POFECT AMI NE diluent.
  • an equal volume mixed the LI POFECTAMINE diluent plasmid dilutions, 1 standing after 5 minutes, by 2 0 L per well was added to the cell culture, under conditions of 37 ° C, 5% C_ ⁇ 2 The cells were cultured for 5 hours.
  • Buffers for uptake were 140 mM sodium chloride, 2 mM potassium chloride, 1 mM calcium chloride, ImM magnesium chloride, 10 mM 2- [2- (2-hydroxyethyl) 1-1-piperazinyl] ethanesulfonic acid, 5 mM tris (hydroxy Methyl)
  • -MG methyl-a-D-darcopyranoside
  • 14C- labeled form Amersam Biosciences
  • a buffer for measurement of basal uptake containing 14 OmM choline chloride was prepared in place of sodium chloride. After the test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide, it was appropriately diluted with distilled water and added to a buffer for incorporation to prepare a buffer for measurement. The culture medium of human SGLT2-overexpressing cells was removed, and a pretreatment buffer (aMG-free basal uptake buffer) was added at 200 L per well, and the mixture was allowed to stand at 37 ° C for 10 minutes. After the same operation was repeated once, the buffer for pretreatment was removed, and the buffer for measurement, the buffer for uptake, or the buffer for basal uptake was added at 75 L per well and allowed to stand at 37 ° C.
  • a pretreatment buffer aMG-free basal uptake buffer
  • the pyrazole derivative represented by the above general formula (I) of the present invention exhibit an SGLT inhibitory action and regenerate glucose, fructose and Z or mannose in the kidney. Absorption or intracellular uptake can be suppressed, or the absorption of these sugars in the small intestine can be inhibited to suppress an increase in blood sugar level. Therefore, according to the present invention, glucose, fruc !, diabetes, postprandial hyperglycemia, impaired glucose tolerance, diabetic complications, etc.
  • the present invention can provide an agent for preventing, inhibiting the progress of, or treating a disease caused by excessive uptake of at least one saccharide selected from glucose and mannose.
  • the pyrazole derivative represented by the general formula (II) or (III) and a salt thereof according to the present invention are important as intermediates for producing the pyrazole derivative represented by the general formula (I). By passing through the compound, the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be easily produced.

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Description

ピラゾ一ル誘導体、 それを含有する医薬組成物及びその製造中間体 〔技術分野〕
本発明は、医薬品として有用なピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容され る塩、或いはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物およびその製造中 間体に関するものである。
さらに詳しく述べれば、 本発明は、 例えば、 糖尿病、 食後高血糖、 耐糖能異常、 糖尿病合併症等の、 グルコース、 フルクト一ス及びマンノースから選択される少な くとも一つの糖質の過剰取り込みに起因する疾患の予防、進展阻止又は治療薬とし て有用な、ナトリウム グルコース共輸送担体に対して阻害作用を有するピラゾー ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、それ を含有する医薬組成物およびその製造中間体に関するものである。
〔背景技術〕
グルコースは、生体にとって最も重要なエネルギー源であり、生体内で利用され るために細胞膜を介して細胞に取り込まれる。 この細胞膜での取り込みには、糖輸 送担体と呼ばれる膜タンパク質が関与している。糖輸送担体は、細胞内外のダルコ ース濃度差によってグルコースを取り込む促通拡散型糖輸送担体、および細胞内外 のイオン濃度差を利用することによりグルコースを取り込むナトリゥムノダルコ —ス共輸送担体 ( S G L T) の 2つに大別される （例えば、 文献 1参照） 。 S G L Tとして、 これまで、 ヒト小腸には主として高親和性ナトリウム グルコース共輸 送担体である S G L T 1が存在し、ヒト尿細管に主として低親和性ナトリゥム Zグ ルコース共輸送担体である S G L T 2が存在することが知られている（例えば、文 献 2及び 3参照） 。
ヒト S G L T 1の先天的異常による機能不全の患者ではグルコース及びガラク ト一スの吸収が不良となることが報告されており、 S G L T 1はグルコースとガラ クト一スの吸収に関与することが確認されている （例えば、 文献 4及び 5参照） 。 また、 O L E T Fラットゃストレブトゾトシン誘発糖尿病ラットにおいて S G L T 1の mRNAや蛋白が増加し、グルコース等の吸収が亢進していることが確認され ている （例えば、 文献 6及び 7参照） 。糖尿病患者は、 一般的に糖質の消化 '吸収 が宂進しており、 例えば、 ヒト小腸において、 S G L T 1の mRNAや蛋白が高発 現していることが確認されている (例えば、 文献 8参照） 。
腎臓の近位尿細管の S 1領域には S G L T 2が存在し、この S GL T 2が糸球体 ろ過されたグルコースの再吸収に主として関与していることが報告されている（例 えば、 文献 9参照） 。
糖尿病は食生活の変化や運動不足を背景とした生活習慣病の一つである。それ故、 糖尿病患者には食事療法や運動療法が実施されているが、充分なコントロールや継 続的実施が困難な場合、薬物療法が併用されている。現在、近年の糖尿病患者数の 急増を背景に糖尿病治療薬として種々の薬剤が開発されており、 ビグアナィド薬、 スルホニルゥレア薬、ィンスリン感受性増強薬や Q! -ダルコシダ一ゼ阻害薬などの 糖尿病治療薬が使用されている。 しかしながら、 ビグアナィド薬には乳酸ァシド一 シス、スルホニルゥレア薬には低血糖、インスリン感受性増強薬には浮腫などの副 作用が認められることがある上、肥満化を促進させることが懸念されている。また、 小腸における糖質の消化 '吸収を遅延させる α -ダルコシダーゼ阻害薬が食後高血 糖改善のために使用されており、その一つであるァカルポ一スには、耐糖能異常者 に適応することにより、糖尿病の発症を予防又は遅延させる効果があることが報告 されている （例えば、 文献 1 0参照） 。 しかしながら、 0!—ダルコシダーゼ阻害薬 は、単糖であるダルコ一ス摂取による血糖上昇には作用しないため （例えば、文献
1 1参照） 、最近における食事中の糖質構成の変化に伴い、更に広範な糖質吸収阻 害作用が要請されている。
また、糖尿病では、 マンノースの血中濃度が上昇することが知られており （例え ば、文献 1 2参照）、 血中マンノース濃度は代謝性疾患における血糖値や中性脂肪 と正の相関を示し、 HD Lコレステロ一ルとは負の相関を示すことが明らかになつ ている （例えば、 文献 1 3参照） 。糖尿病ラットの腎糸球体にはマンノースやフル クト一スが蓄積することが知られており、糖尿病性腎症の発症や進展にこれらの糖 が関与することが指摘されている （例えば、 文献 1 4参照） 。 更には、 糖尿病合併 症の一因とされるタンパク質の糖ィ匕反応において、マンノースおよびフルクトース はグルコースの 5倍以上のタンパク質糖ィ匕能を持つことが示されている （例えば、 文献 1 5参照）。 フルクトースにおいては、 細胞内での代謝経路において AT Pを 多量に消費し、かつ乳酸を形成することから、所謂フルクト一ス毒性をもたらすこ とも知られている （例えば、 文献 1 6参照） 。 このように、 糖尿病は様々な病態を 呈し、その悪化は糖尿病合併症に至る危険性がある。糖尿病合併症の発症やその進 展阻止のため、近年糖尿病治療において大規模臨床試験が実施され、多くの知見が 得られている （例えば、 文献 1 7及び 1 8参照） 。 また、 耐糖能異常ゃ大血管障害 に関する多くの疫学研究では、糖尿病に加え、境界型である耐糖能異常も大血管障 害のリスク因子であることが示されており、食後高血糖是正の必要性も報告されて いる （例えば、 文献 1 9参照） 。
上述の状況下、 S G L T阻害薬として、 ヒト S G L T 1阻害により小腸でのダル コース等の糖質吸収を阻害して血糖値の上昇を抑制し、特に食後高血糖の是正に有 用な S G L T 1阻害薬、腎臓において過剰なグルコースの再吸収を阻害することで 尿糖の排泄を促進させて血糖値を低下させる、新しいタイプの糖尿病治療薬である S GL T 2阻害薬が見出されている （例えば、 文献 2 0〜2 8参照） 。尿糖排泄促 進薬は、過剰な血糖を尿から排泄させるため、体内での糖の蓄積が減少することか ら、肥満症の防止又は軽減効果や利尿効果も期待できる。また、 S G L T阻害薬は、 高血糖症に起因し、糖尿病や肥満症の進展に伴い発症する各種の関連疾患にも有用 であると考えられる。更に、 S GL T阻害薬として知られているフロリジンを用い た研究から、 S GL Tの阻害により糖の尿中排泄を促進させて血糖が低下し、イン シュリン抵抗性が改善されることが確認されている（例えば、文献 2 9及び 3 0参 照） 。 このように、 近年、 S G L Tを阻害する種々の阻害薬が見出され、 糖尿病を 始めとした糖 ·脂質 ·エネルギー代謝に関連する疾患の治療薬として開発が進めら れている （例えば、 文献 3 1、 3 2及び 3 3参照） 。
最近、 S G L Tファミリ一として、更にナトリゥム Zグルコース共輸送担体活性 を有するタンパク質（以下 SMI NTという） をコードする新たな遺伝子が見出さ れた（文献 34参照）。その DNA配列（配列番号 1参照）およびアミノ酸配列（配 列番号 2参照）は SGLT 1および SGLT2と高い相同性を示し、 これらの遺伝 子を発現させた哺乳細胞はナトリゥム依存的な糖取込活性を示した。後述する通り、 SMI NTはヒトの腎臓及び小腸に多く分布しており、 グルコース以外に 1， 5— アンヒドログルシトール、フルクト一スおよびマンノ一スを輸送する特性を有して いることが確認され、 SMINT^Sl, 5—アンヒドログルシト一ル/フルクトー ス Zマンノース輸送担体として機能していることが判明した。 また、 腎臓等に 1， 5一アンヒドログルシトール/フルクト一ス Zマンノース輸送担体が機能的に存 在していることが報告されている （例えば、 文献 35及び 36参照） 。 それ故、 S MI NT阻害薬は、 1， 5—アンヒドログルシトール Zフルクトース Zマンノース 輸送担体に対して阻害作用を示し、 糖尿病性腎症等の糖尿病合併症を始めとする、 グルコース、フルク 1 ^一スゃマンノースの過剰取り込みに起因する各種疾患の予防、 進展阻止又は治療として有用であると考えられる。
上述の如く、 SGLT1阻害薬、 SGLT2阻害薬、 SMINT阻害薬などの S GLT阻害薬は、糖尿病や糖尿病合併症を始めとする各種の疾患の予防、進展阻止 又は治療に有用な優れた薬剤である。本発明は、 S GLTに対して阻害作用を有し、 グルコース、フルクト一ス、マンノース等の過剰取り込みを阻害する（具体的には、 小腸での吸収、 又は腎臓での再吸収や細胞内取り込みなど） 、 グルコース、 フルク ト一ス及びマンノースから選択される少なくとも一つの糖質の過剰取り込みに起 因する種々の疾患の予防、進展阻止又は治療に有用である、新規な化合物を提供す るものである。
文献 1 ： Graeme I. Bell、 外 7名， 「 Diabetes Care」 ， 1990年 3月， 第 13巻， 第 3号， p.198— 208
文献 2 ： Matthias A. Hediger、 外 2名， 「 Proc. Natl. Acad. Sci. USA J , 1989年 8月， 第 86巻， p. 5748-5752
文献 3： Rebecca G. Wei Is、 外 5名， 「 Am. J. Physiol. 」， 1992年 9月， 第 263巻， p. F459— 465 文献 4 : E.Turk、 外 4名， 「 Nature」 ， 1991年 3月， 第 350巻， p. 3 54-356
文献 5 ：笠原道弘、 外 2名， 「最新医学」 ， 1996年 1月， 第 51巻， 第 1 号， p. 84-90
文献 6 ： Y. Fujita、 外 5名， 「 Diabetologia」 ， 1998年， 第 41巻， ρ· 1459-1466
文献 7： J.Dyer,外 5名， 「 Biochem. Soc. Trans. 」， 1997年， 第 25巻， p. 479 S
文献 8 ： J.Dyer, 外 4名， 「 Am. J. Physiol. 」 ， 2002年 2月， 第 282 巻， 第 2号， p. G241-G248
文献 9 ： Yoshikatsu Kanai、 外 4名， 「 J. Clin. Invest.」， 1994年 1月， 第 93巻， p. 397— 404
文献 10 ： Jean-Louis Chiasson、 外 5名， 「 Lancet 」 ， 2002年 6月， 第 359巻， 第 9323号， pノ 2072— 2077
文献 11 ：小高裕之、 外 3名， 「 日本栄養 ·食糧学会誌」 ， 1992年， 第 4 5卷， p. 27
文献 12 :Elja Pitkanen, 「 Clin. Chim. Acta」 ， 1996年 7月， 第 25 1巻， 第 1号， P. 91— 103
文献 13 :0. M. Pitkanen, 外 2名， 「 Scand J. Clin. Lab. Invest. 」 ， 1 999年 12月， 第 59巻， 第 8号， p. 607— 612
文献 14：王 力寧、 他 3名， 「日本腎臓学会誌」 ， 1990年， 第 32巻， 第 4号， p. 401—408
文献 15 :H. Franklin Bunn、 外 1名， 「 Science」 ， 1981年 7月， 第 2 13巻， p. 222-224
文献 16 ： R. Gitzelmann, 外 2名， 「 The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease」 ， （米国） ， McGraw-Hill, 1995年， p. 905-934 文献 17 ： The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, 「 N. Engl. J. Med. 」 ， 1993年 9月， 第 329巻， 第 14号， p. 977- 986
文献 18 ： UK Prospective Diabetes Study Group, 「 Lancet」 ， 1998年 9月， 第 352巻， 第 9131号， p. 837-853
文献 19 :富永真琴， 「内分泌'糖尿病科」 ， 2001年 11月， 第 13巻， 第 5号， p. 534— 542
文献 20 ：国際公開第 WOO 2 098893号パンフレツト
文献 21 ：国際公開第 WOO 1/16147号パンフレツト ' 文献 22 ：国際公開第 W〇 02/053573号パンフレツト
文献 23 ：国際公開第 W〇02Z068439号パンフレツト
文献 24：国際公開第 WO 02/068440号パンフレツト
文献 25 ：国際公開第 WO02 36602号パンフレツト
文献 26 ：国際公開第 WO02/088157号パンフレツト
文献 27 ：国際公開第 W〇03Z020737号パンフレツト
文献 28 :特開 2003— 12686号公報
文献 29 ： Luciano RossettU 外 4名， 「 L Clin. Invest. 」 987年 5 月， 第 79巻， p. 1510-1515
文献 30 ： Barbara B. Kahn、 外 4名， 「 L Clin. Invest. 」 1991年 2 月， 第 87巻， p. 561 - 570
文献 31 ： Kenji Arakawa、外 7名， 「 Br. J. Pharmacol. 」， 2001年 1月， 第 132巻， 第 2号， p. 578- 586
献 32 :Masayuki Isaji、 外 8名， 「 FASEB L 」 ， 2001年 3月， 第 15 巻， 第 4号， ； . A214 .
文献 33 ： Kenji Katsmio、 外 7名， 「 FASEB J. 」 ， 2001年 3月， 第 15 巻， 第 4号， p. A214
文献 34：特開 2004— 000177号公報
文献 35 ： Toshikazu YamanouchK 外 5名， 「 Biochim. Biophys. Acta. 」 ， 1996年 8月， 第 1291号， 第 1号， p. 89— 95
文献 36 ： T. Blasco、 外 5名， 「 J. Membr. Biol. 」 ， 2000年 11月， 第 178巻， 第 2号， . 127-135 〔発明の開示〕
本発明者らは、 S GLT阻害薬を見出すべく鋭意研究した結果、下記一般式 ( I ) で表されるある種のピラゾール誘導体が、下記の如く SGLT1、 SGLT2及び /又は SM I NT阻害作用を発現し、 グルコース、 フルクト一ス及びマンノースか ら選択される少なくとも一つの糖質の過剰取り込みを阻害する優れた薬剤である という知見を得、 本発明を成すに至った。
即ち、 本発明は、
[1] 一般式
Figure imgf000009_0001
〔式中、
R1は水素原子、 下記置換基群 (A) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい 0ト6アルキル基、 下記置換基群 (A) カゝら選択される同種 または異種の基を 1〜3個有していてもよい C2_6アルケニル基、 下記置換基群 (A) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C2— 6アル キニル基、下記置換基群 (A)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有し ていてもよい C3_8シクロアルキル基、 下記置換基群 （B) から選択される同種ま たは異種の基を；！〜 3個有.していてもよい — 。ァリール基、 下記置換基群 (A) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2_9ヘテロシ クロアルキル基、 または下記置換基群 (B)カゝら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい（： 9ヘテロァリール基であり ；
Qおよび Tはどちらか一方が
Figure imgf000010_0001
から選択される基であり、 他方が- Z - A r 〔式中の A rは下記置換基群 (B) から 選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C6_1()ァリール基、 または下記置換基群 (B)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有してい てもよい C^— 9ヘテロァリール基であり ； Zは—〇一、 一 S—又は—NY— （式中 の Yは水素原子または アルキル基である） である〕 、 下記置換基群 (A) か ら選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい脂環式ァミノ基、又 は下記置換基群（B)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していても よい芳香族環状アミノ基であり；
Rは下記置換基群 (A)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有してい てもよい C3_8シクロアルキル基、 下記置換基群 (B) から選択される同種または 異種の基を 1〜3個有していてもよい C6— 10ァリール基、 下記置換基群 （A) か ら選択される同種または異種の基を 1〜 3 有していてもよい C2_9ヘテロ'シク 口アルキル基、 または下記置換基群 (B)から選択される同種または異種の基を 1 〜 3個有していてもよい C^— 9ヘテロァリール基であり ；
置換基群 (A) はハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ォキソ基、 - G _〇G2、 — SG2、 -N (G2) 2、 -C (=〇） G2、 -C (=0) 〇G2、 -C (=0) N (G2) 2、 -S (=0) 2G2、 -S (=〇） 2〇G2、 -S (=0) 2N (G2) 2、 -S =〇） G -OC (=〇） G1, -OC (=〇） N (G2) 2、 -NHC (=〇） G2、 -OS (=〇） 2G^ -NHS (=0) aG1及び— C (=〇） NHS (=〇） aG1であり ； 置換基群 (B) はハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 - G -〇G2、 - SG2、 ― N (G2) 2、 — G3〇G4、 -G3N (G4) 2、 — C (=〇） G2、 -C (=〇） OG2、 一 C (=0) N (G2) 2、 — S (=〇） 2G\ -S (=0) 2〇G2、 -S (=〇） 2 N (G2) 2、 -S (=0) G1, -OC (=〇） G1, — OC (=0) N (G2) 2、 一 NHC (=〇） G2、 -OS (=0) 2G —NHS (=〇） 及び- C (=〇） NH S 0=0) 1であり ；
(上記置換基群 (A) 及び,又は (B) 中、
G 1は下記置換基群 （C) 力 ^ら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有して いてもよい アルキル基、 下記置換基群 (C) から選択される同種または異種 の基を 1〜 3個有していてもよい C 2_6アルケニル基、 下記置換基群 (C) から選 択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2_6アルキニル基、 下 記置換基群 (C)から選択される同種または異種の基を:！〜 3個有していてもよい C 3_8シクロアルキル基、 下記置換基群 (D) から選択される同種または異種の基 を 1〜3個有していてもよい C 6— 1 0ァリール基、 下記置換基群 (C) から選択さ れる同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C 2 9ヘテロシクロアルキ ル基、 または下記置換基群 (D)から選択される同種または異種の基を：!〜 3個有 していてもよい C i— gヘテロァリール基であり；
G2は水素原子、 下記置換基群 （C) カゝら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい アルキル基、 下記置換基群 （C) 'から選択される同種 または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2 6アルケニル基、 下記置換基群 (C) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2 6アル キニル基、下記置換基群 (C)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有し ていてもよい C 3_8シクロアルキル基、 下記置換基群 (D) から選択される同種ま たは異種の基を 1〜3個有していてもよい C 6 1 0ァリール基、 下記置換基群（C) 力、ら選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C 2 9ヘテロシ クロアルキル基、 または下記置換基群（D) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C i-gヘテロァリ一ル基であり、伹し、 G2が置換基中に 複数存在する場合は同一でも異なっていてもよく ；
G3は アルキル基であり；
G4は下記置換基群 （C) 力 ^選択される同種または異種の基を：！〜 3個有して いてもよい アルキル基であり、 但し、 G4が置換基中に複数存在する場合は 同一でも異なっていてもよい。 ）
置換基群 (C) はハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ォキソ基、 - G5、 -〇G6、 — SG6、 -N (G6) 2、 — C (=0) G6、 -C (=0) 〇G6、 -C (=0) N (G6) 2、 — S (=0) 2G6、 — S (=〇） 2OG6、 -S (=0) 2N (G6) 2、 -S (=〇） G5、 — OC (=0) G5、 -OC (=0) N (G6) 2、 — NHC (=0) G6、 -OS
(=〇） 2G5、 -NHS (=0) 2G5及び- C (=0) NHS (=0) 2G5であり ； 置換基群 （D) はハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 - G5、 -OG6、 — SG6、 ― N (G6) 2、 -C (=〇） G6、 — C (=〇） OG6、 — C (=〇） N (G6) 2、 -S
(=0) 2G6、 - S (=0) 2OG6、 - S (=0) 2N (G6) 2、 - S (=〇） G5、 — OC (=0) G5、 — OC (=0) N (G6) 2、 -NHC (=〇） G6、 -OS (= O) 2G5、 -NHS (=〇） 2G5及び _C (=〇） NHS (=0) 2G5である。 (置換基群 (C) 及び/又は （D) 中、
G 5は — 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基、 C3_8シク 口アルキル基、 C6— 10ァリ一ル基、 C2_9ヘテロシクロアルキル基または — 9へ テロアリール基であり；
G6は水素原子、 （ ト 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 C 3— 8シクロアルキル基、 C6— 10ァリール基、 C 2— 9ヘテロシクロアルキル基また は — 9ヘテロァリール基であり、 但し、 G6が置換基中に複数存在する場合は同 一でも異なっていてもよい。 ） 〕
で表されるピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらの プロドラッグ；
[2] Qが- Z- Ar1 〔式中の A r 1は下記置換基群 (B) から選択される同種ま たは異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 640ァリール基であり；
Zは—〇—、 — S—又は一 NY— (式中の Yは水素原子または — 6アルキル基で ある） である〕 、 下記置換基群 (A) から選択される同種または異種の基を 1〜3 個有していてもよい脂環式ァミノ基、 又は下記置換基群 (B)から選択される同種 または異種の基を 1〜 3個有していてもよい芳香族環状アミノ基であり ；
丁が
Figure imgf000013_0001
から選択される基であり；
Rが下記置換基群 (B)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有してい てもよい C6— 1()ァリール基であり ；
置換基群 (B) はノ、ロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 - G1 -〇G2、 _SG2、 - N (G2) 2、 — G3OG4、 — G3N (G4) 2、 -C (=〇） G2、 _C (=〇） 〇G2、 -C (=〇） N (G2) 2、 — S (=〇） 2G2、 -S (=0) 2OG2、 — S (=〇） 2 N (G2) 2、 -S (=0) G1, _〇C (=0) G\ —〇C (=〇） N (G2) 2、 一 NHC (=〇） G2、 -OS (=〇） ZG -NHS (=0) 及び— C (=0) NHS (=0) であり ；
(上記置換基群 （B) 中、
G1は下記置換基群 (C) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有して いてもよい _6アルキル基、 下記置換基群 (C) 力 選択される同種または異種 の基を 1〜3個有していてもよい C2— 6アルケニル基、 下記置換基群 (C) から選 択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C2_6アルキニル基、 下 記置換基群 (C)から選択される同種または異種の基を;!〜 3個有していてもよい C3一 8シクロアルキル基、 下記置換基群 (D) から選択される同種または異種の基 を 1〜3個有していてもよい C6— 10ァリール基、 下記置換基群 (C) から選択さ れる同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2_9ヘテロシクロアルキ ル基、 または下記置換基群 (D)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有 していてもよい C^ 9ヘテロァリール基であり；
G2は水素原子、 下記置換基群 （C) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい — 6アルキル基、 下記置換基群 (C) から選択される同種 または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2_6アルケニル基、 下記置換基群 (C) から選択される同 @または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2_6アル キニル基、 下記置換基群 (C)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有し ていてもよい C3— 8シクロアルキル基、 下記置換基群 (D) から選択される同種ま たは異種の基を 1〜3個有していてもよい C6 10ァリール基、 下記置換基群 (C) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2_9ヘテロシ クロアルキル基、 または下記置換基群 (D) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい ヘテロァリール基であり、 伹し、 G2が置換基中に 複数存在する場合は同一でも異なっていてもよく ；
G3は C 6アルキル基であり ；
G4は下記置換基群 (C) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有して いてもよい アルキル基であり、 伹し、 G4が置換基中に複数存在する場合は 同一でも異なっていてもよい。 ）
置換基群 (C) はハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ォキソ基、 - G5、 - OG6、 _SG6、 — N (G6) 2、 -C (=〇） G6、 — C (=〇) 〇G6、 — C (=〇） N (G6) 2、 -S (=0) 2G6、 -S (=0) 2〇G6、 -S (=〇) 2N (G6) 2、 -S (=0) G5、 — OC (=〇） G5、 —〇C (=0) N (G6) 2、 -NHC (=〇） G6、 -OS (=0) 2G5、 -NHS (=〇） 2G5及び _C (=0) NHS (=0) 2G5であり ； 置換基群 (D) はハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 -G5、 -〇G6、 - SG6、 - N (G6) 2、— C (=〇） G6、— C (=0) OG6、 -C (=〇） N (G6) 2、— S (= O) 2G6、 — S (=〇） 2〇G6、 -S (=〇） 2N (G6) 2、 -S (=0) G5、 -O C (=0) G5、 -OC (=0) N (G6) 2、 —NHC (=〇） G6、 —OS (=0) 2G5、 -NHS (=〇） 2G5及び- C (=0) NHS (=0) 2G5である、
(置換基群 (C) 及び Z又は （D) 中、
G5は — 6アルキル基、 C2 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 C3 8シク 口アルキル基、 C ェ 0ァリール基、 C2_9ヘテロシクロアソレキル基または Ci-gへ テロァリ一ル基であり ；
G 6は水素原子、 アルキル基、 C2 6アルケニル基、 C 2 6アルキニル基、 c3— 8シクロアルキル基、 c6— 10ァリール基、 c2_9ヘテロシクロアルキル基また は ヘテロァリール基であり、 但し、 G6が置換基中に複数存在する場合は同 一でも異なっていてもよい。 ）
前記 [1]記載のピラゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそ れらのプロドラッグ；
[3] 前記 [1] または [2] 記載のピラゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許 容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物；
[4] ナトリウム /グルコース共輸送担体阻害剤である、 前記 [3]記載の医薬 組成物；
[5]対象疾患がダルコ一ス、 フルクト一ス及びマンノースから選択される少な くとも一つの糖質の過剰取り込みに起因する疾患である、 前記 [3] または [4] 記載の医薬組成物；
[6] 対象疾患が糖尿病、 食後高血糖、 耐糖能異常、 糖尿病合併症、 肥満症、 高 インスリン血症、 高脂血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質 代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫性疾患、 代謝 性アシドーシス、 シンドロ一ム X、 高尿酸血症、痛風及び腎炎からなる群から選択 される疾患である、 前記 [5] .記載の医薬組成物；
[7] インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分 泌促進薬、 SGLT2阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容 体アン夕ゴニスト、インスリン受容体キナーゼ剌激薬、 トリぺプチジルぺプチダ一 ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロティンチロシンホスフ ァタ一ゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホス ファターゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒド 口ゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン合成酵 素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカゴン様ペプチド 1—類 縁体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 ァミリ ンァゴ二スト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテイン キナ一ゼ C阻害薬、 ァ一ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、ナトリウムチャンネリレ アンタゴニスト、 転写因子 NF— κΒ阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 Ν—了セチ ル化— α—リンクトーァシッド—ジぺプチダーゼ阻害薬、ィンスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因 子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ一 1—メチルヒダントイン、 E GB— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 ヒドロキシメチルダル 夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 ]3 3—アドレナリ ン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻 害薬、 プロブコ一ル、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害 薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロゾームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害 薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆 汁酸吸着薬、ナ卜リゥム共役胆汁酸トランスポ一夕一阻害薬、 コレステロールエス テル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性ェ ンドぺプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、エンドセリン変換 酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アンタゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血 管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 《 2—アドレナリン受容体ァゴ 二スト、抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬から なる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合わせてなる、前記 [ 3 ]〜 [ 6 ] の何れかに記載の医薬組成物；
[ 8 ] —般式
Figure imgf000016_0001
〔式中、
R 1Aは水素原子、下記置換基群 (A 1 )から選択される同種または異種の基を 1 〜3個有していてもよい — 6アルキル基、 下記置換基群 (A 1 ) から選択される 同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2_6アルケニル基、 下記置換基 群 （A 1 ) 力 選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C 2_6 アルキニル基、下記置換基群 (A 1 )から選択される同種または異種の基を 1〜3 個有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 下記置換基群 （B 1) から選択され る同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C6_10ァリール基、 下記置換 基群 (A1) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2 _9ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群（B 1)から選択される同種また は異種の基を 1〜3個有していてもよい (^— 9ヘテロァリ一ル基であり；
QAおよび TAはどちらか一方が保護基を有する
Figure imgf000017_0001
から選択される基であり、他方が- ZA-ArA〔式中の A r Aは下記置換基群（B 1) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C6—1()ァリール 基、 または下記置換基群 (B 1)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有 していてもよい ヘテロァリール基であり； ZAは— O— — S—又は— NYA 一 （式中の YAは水素原子、 アルキル基または保護基である） である〕 、 下 記置換基群 (A1)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよ い脂環式ァミノ基、 又は下記置換基群（B1)から選択される同種または異種の基 を 1〜3個有していてもよい芳香族環状アミノ基であり ；
RAは下記置換基群 (A1) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有し ていてもよい C3_8シクロアルキル基、 下記置換基群 （B 1) から選択される同種 または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C6_10ァリ一ル基、下記置換基群（A 1) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2— 9ヘテロ シクロアルキル基、 または下記置換基群 (B 1)から選択される同種または異種の 基を 1〜3個有していてもよい (： 9ヘテロァリ一ル基であり ；
置換基群 (A1) はハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ォキソ基、 - G1A -OG 2B — SG2B -N (G2B) 2 — C (=〇） G2A — C (=0) 〇G2B — C (=0) N (G2B) 2 -S (=0) 2G2 - S (=〇） 2OG2A - S (=0) 2N (G2B) 2 - S (=0) G1 -OC (=0) G1A - OC (=〇） N (G2B) 2、 - NHC (=〇） G2A、 -OS (=0) 2G1A、 -NHS (=〇） 2G1A及び— C (=0) NH S (=0) 2G1Aであり；
置換基群 (B 1) はハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 - G1A、 -〇G2B、 — SG 2B、 -N (G2B) 2、 — G3OG4A、 -G3N (G4A) 2、 — C (=0) G2A、 — C (= O) OG2B、 — C (=〇） N (G2B) 2、 — S (=0) 2G2A、 — S (=0) 2OG2A、 一 S (=0) 2N (G2B) 2、 -S (=0) G1A、 —〇C (=〇） G1A、 —〇C (=〇） N (G2B) 2、 — NHC (=0) G2A、 -OS (=〇） 2G1A、 —NHS (=0) 2G 1A及び— C (=0) NHS (=0) 2G1Aである。
(置換基群 (A1) 及び/又は （B 1) 中、
G1Aは下記置換基群 (C 1)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有し ていてもよい (^_6アルキル基、 下記置換基群 (C1) カゝら選択される同種または 異種の基を 1〜3個有していてもよい C2_6アルケニル基、 下記置換基群 (C1) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2— 6アルキニ ル基、下記置換基群 (C1)から選択される同種または異種の基を Γ〜 3個有して いてもよい C3_8シクロアルキル基、 下記置換基群 (D1) から選択される同種ま たは異種の基を 1〜3個有していてもよい C6— 10ァリール基、 下記置換基群 (C 1) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2_9ヘテロ シクロアルキル基、 または下記置換基群 (D1)から選択される同種または異種の 基を:！〜 3個有していてもよい C^— 9ヘテロァリール基であり；
G2Aは水素原子、下記置換基群（C 1)から選択される同種または異種の基を 1 〜3.個有していてもよい アルキル基、 下記置換基群 (C 1) から選択される 同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C2— 6アルケニル基、 下記置換基 群 （C1) 力^選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C2_6 アルキニル基、 下記置換基群 (C1)から選択される同種または異種の基を 1〜3 個有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 下記置換基群 (D1) から選択され る同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C6_10ァリール基、 下記置換 基群 (C1) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C2 —9ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群 (D1)から選択される同種また は異種の基を 1〜3個有していてもよい
Figure imgf000019_0001
ロァリール基であり；
G2Bは保護基、 水素原子、 下記置換基群 (C1)から選択される同種または異種 の基を 1〜3個有していてもよい アルキル基、 下記置換基群 (C1) から選 択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C2— 6アルケニル基、 下 記置換基群（C 1)から選択される同種または異種の基を:!〜 3個有していてもよ い C2— 6アルキニル基、 下記置換基群 (C 1) から選択される同種または異種の基 を 1〜3個有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 下記置換基群 (D 1) から 選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C6— 10ァリール基、 下記置換基群 (C1)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していても よい C2— 9ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群 (D1) から選択される 同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C ヘテロァリ一ル基であり、 但し、 G2Bが置換基中に複数存在する場合は同一でも異なっていてもよく ；
G3は (：ト 6アルキル基であり；
G4Aは下記置換基群（C 1)から選択される同種または異種の基を.1〜3個有し ていてもよい アルキル基であり、 但し、 G4Aが置換基中に複数存在する場合 は同一でも異なっていてもよい。 ）
置換基群 (C 1) はハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ォキソ基、 _G5、 -OG6 A、 — SG6A、 — N (G6A) 2、 — C (=0) G6、 -C (=〇） OG6A、 — C (=0) N (G6A) 2、 -S (=0) 2G6、 — S (=0) 2〇G6、 — S (=0) 2N (G6A) 2、 一 S (=0) G5、 —〇C (=0) G5、 —〇C (=〇） N (G6A) 2、 — NHC (=〇） G6、 —OS (=〇） 2G5、 -NHS (=〇） 2G5及び— C (=〇） NHS (=〇） 2 G5であり；
置換基群 (D1) はハロゲン原子、 ニトロ基、.シァノ基、 - G5、 - OG6A、 - SG6 A、 — N (G6A) 2、 — C (=〇） G6、 -C (=〇） OG6 -C (=0) N (G6A) 2、 — S (=0) 2G6、 -S (=〇） 2〇G6、 — S (=0) 2N (G6A) 2、 -S (=〇） G —〇C (=〇） G5、 — OC (=〇） N (G6A) 2、 -NHC (=〇） G6、 一〇 S (=〇） 2G5、 -NHS (=〇） 2G5及び- C (=0) NHS (=0) 2G5であ る。 (置換基群 (CD 及び/又は （D1) 中、
05は〇1—6ァルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 C3— 8シク 口アルキル基、 C6 10ァリール基、 C2 9ヘテロシクロアルキル基または — 9へ テロアリール基であり；
G 6は水素原子、 C 6アルキル基、 C2 6アルケニル基、 C 2 6アルキニル基、 C3 8シクロアルキル基、 C6 10ァリ一ル基、 C2 9ヘテロシクロアルキル基また は C gヘテロァリ一ル基であり；
G6Aは保護基、 水素原子、 Ci— 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2— 6アル キニル基、 C3— 8シクロアルキル基、 （ 6_10ァリール基、 C2_9ヘテロシクロアル キル基または Ci-gヘテロァリール基であり、但し、 G 6 Aが置換基中に複数存在す る場合は同一でも異なっていてもよい。 ) 〕
で表されるピラゾール誘導体またはその塩；
[9] 一般式
Figure imgf000020_0001
〔式中、
R1Aは水素原子、下記置換基群 (A1)から選択される同種または異種の基を 1 〜3個有していてもよい アルキル基、 下記置換基群 (A1) から選択される 同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2—6アルケニル基、 下記置換基 群 （A1) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C2— 6 アルキニル基、下己置換基群（A 1 )から選択される同種または異種の基を 1〜 3 個有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 下記置換基群 (B 1) から選択され る同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい 。ァリール基、 下記置換 基群 (A1) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C2 —9ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群 (B 1)から選択される同種また は異種の基を 1〜3個有していてもよい (： 9ヘテロァリ一ル基であり； QBおよび TBはどちらか一方が水酸基であり、 他方が - ZA - ArA〔式中の ArA は下記置換基群 (B 1)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していて もよい C6— 10ァリール基、 または下記置換基群 (B1) から選択される同種また は異種の基を 1〜 3個有していてもよい C — 9ヘテロァリ一ル基であり； ·ΖΑは一 Ο—、 — S—又は— ΝΥΑ— （式中の ΥΑは水素原子、 C — 6アルキル基または保護 基である）である〕 、 下記置換基群 (A1) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式ァミノ基、 又は下記置換基群 (B 1) から選択さ れる同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい芳香族環状アミノ基であり； RAは下記置換基群 (A1) カゝら選択される同種または異種の基を 1〜3個有し ていてもよい C3_8シクロアルキル基、 下記置換基群 (B 1) から選択される同種 または異種の基を:！〜 3個有していてもよい C6—107リール基、下記置換基群 (A 1) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2—9ヘテロ シクロアルキル基、 または下記置換基群 (B 1)かち選択される同種または異種の 基を 1〜3個有していてもよい C^— 9ヘテロァリール基であり；
置換基群 (A1) はハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 オキソ基、 - G1A、 -OG 2B、 _SG2B、 - N (G2B) 2、 -C (=〇） G2へ -C (=〇） OG2B、 - C (=0) N (G2B) 2、 -S (=0) 2G2A、 - S (=〇） 2〇G2A、 -S (=0) 2N (G2B) 2、 — S (=〇） G1A、 -〇C (=〇） G1A、 -OC (=0) N (G2B) 2、 -NHC (=0) G2A、 -OS (=0) 2G1A、 -NHS (=0) 2G1A及び— C (=〇） NH S (=0) 2G1Aであり；
置換基群 (B 1) はハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 -G1A、 - OG2B、 - SG 2B、 —N (G2B) 2、 一 G3〇G4A、 — G3N (G4A) 2、 — C (=0) G2へ — C (= 〇） 〇G2B、 -C (=0) N (G2B) 2、 -S (=0) 2G2A、 - S (=0) 2OG2A、 - S (=0) 2N (G2B) 2、 -S (=0) G1 -OC (=0) G1 - OC (=0) N (G2B) 2、 -NHC (=〇） G2A、 —OS (=0) 2G1A、 —NHS (=〇） 2G 1A及び— C (=0) NHS (=0) 2G1Aである。 '
(置換基群 (A1) 及び：/又は （B 1) 中、
G1Aは下記置換基群 (C 1)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有し ていてもよい — 6アルキル基、 下記置換基群 （C1) から選択される同種または 異種の基を 1〜3個有していてもよい C2 6アルケニル基、 下記置換基群 (C1) 力 ^選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2_6アルキニ ル基、下記置換基群 (C1) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有して いてもよい C3_8シクロアルキル基、 下記置換基群 （D1) から選択される同種ま たは異種の基を 1〜3個有していてもよい C6 10ァリール基、 下記置換基群 (C 1) 力、ら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2 9ヘテロ シクロアルキル基、 または下記置換基群 (D 1) から選択される同種または異種の 基を 1〜3個有していてもよい ヘテロァリ一ル基であり；
G2A«水素原子、下記置換基群（C 1 )から選択される同種または異種の基を 1 〜 3個有していてもよい — 6アルキル基、 下記置換基群 (C1) から選択される 同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2—6アルケニル基、 下記置換基 群 （C1) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C2_6 アルキニル基、下記置換基群（C1)から選択される同種または異種の基を 1〜3 個有していてもよい C3 8シクロアルキル基、 下記置換基群 (D1) から選択され る同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C6_1()ァリ一ル基、 下記置換 基群 (C1) 力 ^ら選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C2 _9ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群 (D1)から選択される同種また 'は異種の基を 1〜3個有していてもよい Ci-gヘテロァリ一ル基であり；
G2Bは保護基、水素原子、 下記置換基群（C 1)から選択される同種または異種 の基を 1〜 3個有していてもよい アルキル基、 下記置換基群 (C1) から選 択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C2_6アルケニル基、 下 記置換基群 (C1)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよ い C2_6アルキニル基、 下記置換基群 (C1) から選択される同種または異種の基 を 1〜3個有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 下記置換基群 (D 1) から 選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい (：6—10ァリール基、 下記置換基群（C 1)から選択される同種または異種の基を：！〜 3個有していても よい C2_9ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群 （D1) から選択される 同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい Ci_9ヘテロァリール基であり、 但し、 G2Bが置換基中に複数存在する場合は同一でも異なっていてもよく ；
G3は C — 6アルキル基であり ；
G4Aは下記置換基群（C 1)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有し ていてもよい アルキル基であり、 伹し、 G4Aが置換基中に複数存在する場合 は同一でも異なっていてもよい。 ）
置換基群 (C 1) はハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ォキソ基、 - G5、 -OG6 A、 _SG6A、 — N (G6A) 2、 — C (=〇） G6、 -C (=0) 〇G6A、 — C (=0) N (G6A) 2、 -S (=0) 2G6、— S 0=〇） 2OG6、— S (=0) 2N (G6A) 2、 -S (=〇） G5、 -OC (=0) G5、 -OC (=0) N (G6A) 2、 -NHC (=〇） G6、 -OS (=0) 2G5、 -NHS (=〇） 2G5及び- C (=0) NHS (=0) 2 G5であり； '
置換基群 (D 1) はハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 - G5、 -〇G6A、 -SG6 A、 - N (G6A) 2、 -C (=0) G6、 - C (=〇） OG6A、 -C (=0) N (G6A) 2、— S (=0) 2G6、— S (=〇） 2〇G6、 -S (=0) 2N (G6A) 2、— S (=0) G5、 -OC (=0) G5 — OC (=0) N (G6A) 2、 —NHC (=〇） G6、 —O S (=〇) 2G5、 -NHS (=0) 2G5及び- C (=〇） NHS (=〇) 2G5であ る。
(置換基群 (CD 及び/又は （D1) 中、
G5は ^— 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 C3— 8シク 口アルキル基、 C6一 10ァリール基、 C2— 9ヘテロシクロアルキル基または Ci— 9へ テロアリール基であり；
G 6は水素原子、 — 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、
C 3— 8シ.クロアルキル基、 C6— i。ァリール基、 C2— 9ヘテロシクロアルキル基また は (^— 9ヘテロァリール基であり ；
G6Aは保護基、 水素原子、 — 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2— 6アル キニル基、 c3_8シクロアルキル基、 c6—10ァリ一ル基、 c2一 9ヘテロシクロアル キル基または Ci— gヘテロァリール基であり、 但し、 G 6 Aが置換基中に複数存在す る場合は同一でも異なっていてもよい。 ） 〕
で表されるピラゾ一ル誘導体またはその塩等に関するものである。
本発明において、 ^アルキル基とは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ィ ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r —ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r /^—ペンチル基、 へキシル 基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。 C 2— 6アルケ ニル基とは、 ビニル基、 ァリル基、 1—プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 1—ブ テニル基、 2—ブテニル基、 2—メチルァリル基等の炭素数 2〜6の直鎖状または 枝分かれ状のアルケニル基をいう。 C 2— 6アルキニル基とは、 ェチニル基、 2—プ 口ピニル基等の炭素数 2〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキニル基をいう。 C 3_8シクロアルキル基とは、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル 基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基またはシクロォクチル基をいう。 C e- i 。ァリ一ル基とは、 フエニル基またはナフチル基をいう。 C 2— 9ヘテロシクロアル キル基とは、 モルホリン、 チオモルホリン、 テトラヒドロフラン、 テトラヒドロピ ラン、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリジン、 イミダゾリジン、 ォキサゾリン、 ピ ペリジン、 ピぺラジン、 ピラゾリジン等から派生される、酸素原子、 硫黄原子およ び窒素原子から選択される同種または異種のへテロ原子を 1〜 2個結合部位以外 の環内に含む 3〜 8員環のへテロシクロアルキル基、又はシクロへキサン環、ベン ゼン環、ピリジン環等の脂肪族又は芳香族の炭素環又は複素環が縮合した 5又は 6 員環の上記へテロシクロアルキル基をいう。 — 9ヘテロァリール基とは、 チアゾ ール、ォキサゾール、イソチアゾ一ル、イソォキサゾール、ピリジン、 ピリミジン、 ピラジン、 ピリダジン、 ピロ一ル、 チォフェン、 イミダゾール、 ピラゾール、 ォキ サジァゾール、 チォジァゾ一ル、 テトラゾ一ル、 フラザン等から派生される、 酸素 原子、硫黄原子および窒素原子から選択される同種または異種のへテロ原子を 1〜 4個結合部位以外の環内に含む 5又は 6員環のへテロアリール基、又はベンゼン環、 ピラゾール環、ピリジン環等の 5又は 6員環の芳香族の炭素環又は複素環が縮合し た上記へテロアリール基をいう。脂環式ァミノ基とは、 モルホリノ基、 チオモルホ リノ基、 1—アジリジニル基、 1—ァゼチジニル基、 1 _ピロリジニル基、 ピペリ ジノ基、 1—イミダゾリジニル基、 1ーピペラジニル基、 ピラゾリジニル基、 1， 2—ジヒドロピリジン一 1—ィル基、 1 , 4ージヒドロピリジン一 1一ィル基等の、 結合部位の窒素原子の他に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される 1個 のへテロ原子を環内に有していてもよく、不飽和結合を 1又は 2個有していてもよ い、 3〜8員環の脂肪族環状アミノ基をいう。芳香族環状アミノ基とは、 1—イミ ダゾリル基、 1—ピロリル基、 ピラゾリル基、 1—テトラゾリル基、 2 _ピリドン 一 1—ィル基、 4一ピリドン一 1ーィル基、 2—ォキソ一 2 if—ピリミジン一 1— ィル基、 2—ォキソ一 2 f—ピラジン一 1—ィル基、 2—ォキソ一6 —ピリダジ ン一 1ーィル基、 6—ォキソ _ 6 //— 〔1 , 2 , 4 , 5〕 —テトラジン— 1—ィル 基等の、 結合部位の窒素原子の他に窒素原子を 1〜3個環内に有じていてもよく、 置換基としてォキソ基を有する場合のある、 5又は 6員環の芳香族環状アミノ基を いう。ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいう。 水酸基の保護基とは、 ベンジル基、 —メトキシベンジル基、 —ニトロべンジル 基、 メトキシメチル基、 ァセチル基、 e 一プチルジメチルシリル基、 ァリル 基、 ベンゾィル基、 ピバロイル基、 ベンジルォキシカルポニル基等の一般的に有機 合成反応において用いられる水酸基の保護基をいう。チォ一ル基の保護基とは、ベ ンジル基、 —メトキシベンジル基、 —二トロべンジル基、 トリフエニルメチル 基、 メトキシメチル基、 ァセチル基、 ベンゾィル基、 ピパロイル基、 ベンジルォキ シカルポニル基、ェチルァミノ力ルポニル基等の一般的に有機合成反応において用 レ ^られるチオール基の保護基をいう。ァミノ基の保護基とは、ベンジルォキシカル ポニル基、 e r —ブトキシカルポニル基、 ベンジル基、 トリフルォロアセチル 基等の一般的に有機合成反応において用いられるァミノ基の保護基をいう。力ルポ キシ基の保護基とは、ベンジル基、 t e r —プチルジメチルシリル基、ァリル基、 メチル基、ェチル基等の一般的に有機合成反応において用いられるカルボキシ基の 保護基をいう。
本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物は、 例えば、 以下の方法に従い製造 することができる。
Figure imgf000026_0001
工程 3 工程
1) 還元 1 ) 還兀
2) 必要に応じて 2) 必要に応じて
保護基の除去 保護基の除去
Figure imgf000026_0002
3) 必要に応じて
保護基の除去
〔式中の Qc及び Tcはどちらか一方が保護基を有する水酸基であり、 他方が -Z A - ArA (式中の A r A及び Z Aは前記と同じ意味をもつ） 、 前記置換基群 (A1) か ら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式ァミノ基、又 は前記置換基群 (B 1)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していて もよい芳香族環状アミノ基であり； Gは水酸基に保護基を有する、 /3— D—ダルコ ビラノシルォキシ基、 3—！）一マンノピラノシルォキシ基、 α;— D ダルコピラノ シルォキシ基、 α— D—マンノピラノシルォキシ基、 j3— D— 2—デォキシダルコ ピラノシルォキシ基および a—D— 2ーデォキシダルコピラノシルォキシ基から 選択される基であり ； Xは臭素原子等の脱離基であり； X1はハロゲン原子、 メシ ルォキシ基、 トシルォキシ基等の脱離基であり； R1Bは前記置換基群（A1)から 選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい アルキル基、 前 記置換基群 (A1)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよ い C2_6アルケニル基、 前記置換基群 （A1) 力^選択される同種または異種の基 を 1〜3個有していてもよい C2 6アルキニル基、 前記置換基群 (A1) から選.択 される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 3 8シクロアルキル基、 前記置換基群 (B 1)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していても よい C6_10ァリール基、 前記置換基群 (A1) から選択される同種または異種の 基を 1〜 3個有していてもよい C。_9ヘテロシクロアルキル基、 または前記置換基 群 （B l ) 力、ら選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい ヘテロァリール基であり； R、 R K R 1 A、 RA、 Q、 QA、 QB、 T、 TAおよび T Bは前記と同じ意味をもつ〕
工程 1
前記一般式 ( I V) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 水素化ホウ素ナトリゥ ム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤 を用いて還元することにより前記一般式 (V)で表される化合物を製造することが できる。用いられる不活性溶媒としては、例えば、 トルエン、テトラヒドロフラン、 塩化メチレン、 メタノール、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反 応温度は通常— 7 8 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反 応温度などにより異なるが、 通常 3 0分〜 1日間である。
工程 2
前記一般式 (V) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 塩酸等の酸の存在下また は非存在下、パラジウム炭素末等のパラジウム系触媒を用いて水素雰囲気下接触還 元し、或いは無溶媒又は不活性溶媒中、 トリフルォロ酢酸及びトリフルォロホウ素 ジェチルェ一テル錯体等のルイス酸の存在下、 トリェチルシリルハラィド等の還元 剤を用いて還元し、必要に応じて水酸基の保護基を常法に従い除去することにより 本発明の前記一般式 ( I I I )で表される化合物を製造することができる。接触還 元反応において用いられる不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、 テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、酢酸、それらの混合溶媒などを挙げることがで きる。その反応温度は通常— 7 8 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物 質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分〜 1日間である。 また、 トリ ェチルシリル八ライド等の還元剤を用いた還元反応において用いられる不活性溶 媒としては、 例えば、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 塩化メチレン、 それらの混 合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反 応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 3 0分〜 1 日間である。水酸基の保護基の除去は、 常法に従い種々の方法にて実施でき、 その 保護基がベンジル基である場合、例えば、 トリフルォロ酢酸及びジメチルスルフィ ドの水溶液中、通常 0 °C〜還流温度で 3 0分間〜 1日間反応させることにより実施 できる。
工程 3
前記一般式 ( I V) で表される化合物を、 無溶媒又は不活性溶媒中、 トリフルォ 口酢酸及びトリフルォロホウ素ジェチルェ一テル錯体等のルイス酸の存在下、 トリ ェチルシリルハラィド等の還元剤を用いて還元後、必要に応じて水酸基の保護基を 常法に従い除去することにより本発明の前記一般式 ( I I I )で表される化合物を 製造することができる。還元反応において用いられる不活性溶媒としては、例えば、 トルエン、 テトラヒドロフラン、塩化メチレン、それらの混合溶媒などを挙げるこ とができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料 物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分〜 1日間である。
工程 4 .
前記一般式 ( I I I ) で表されるピラゾール誘導体を前記一般式 (V I ) で表さ れる糖供与体を用いて、 水と不活性溶媒中、 水酸化ナトリウム、 7酸ィ匕カリウム、 炭酸力リゥムなどの塩基およびべンジルトリ（ —プチル）アンモニゥムク口リド、 ベンジレトリ （Λ—プチル） アンモニゥムブロミド、 テトラ （Λ—プチル） アンモ ニゥム硫酸水素塩などの相間移動触媒の存在下に配糖化させ、必要に応じ、前記一 般式 （V I I ) で表されるアルキル化剤を用いて、 不活性溶媒中、 炭酸セシウム、 炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、必要に応じて触媒量のヨウ 化ナトリゥムの存在下に —アルキル化させることにより本発明の前記一般式 ( I I )で表される化合物を製造することができる。配糖化反応において用いられる不 活性溶媒としては、 例えば、 塩化メチレン、 トルエン、 ベンゾトリフルオリドなど を挙げることができる。その反応温度は通常 0 °C〜還流温度であり、反応時間は使 用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 3 0分〜 1日間である。 一アルキル化反応において用いられる溶媒としては、 例えば、 ァセトニトリル、 エタノール、 1 , 2—ジメトキシェタン、 テトラヒドロフラン、 N, Nージメチル ホルムアミド、 N, V—ジメチルァセトアミド、 V—メチルピロリジノン、 ジメチ ルスルホキシド、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通 常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などによ り異なるが、 通常 1 0分間〜 1日間である。 また、 得られた前記一般式 （I I ) で 表される化合物は、常法に従いその塩に変換した後、工程 5において使用すること もできる。
工程 5
前記一般式（I I )で表される化合物をアルカリ加水分解等の有機合成において 一般的に使用される方法に従い、糖部分等の保護基を除去した後、 必要に応じ、 前 記一般式 (V I I ) で表されるアルキル化剤を用いて、 不活性溶媒中、 炭酸セシゥ' ム、 炭酸カリウム、 水素ィ匕ナトリウムなどの塩基の存在下、必要に応じて触媒量の ヨウ化ナトリゥムの存在下に V_アルキル化させ、更に糖部分以外に保護基を有す る場合は、有機合成において一般的に使用される方法に従い、脱保護させることに より、 本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物を製造することができる。加水 分解反応において用いられる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 テ トラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、 例えば、 7K酸化ナトリウム、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 メチ ルァミン、 ジメチルァミンなどを挙げることができる。その反応温度は通常 0 ° (：〜 還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なる が、通常 1 0分間〜 1日間である。 —アルキル化反応において用いられる溶媒と しては、 例えば、 ァセトニトリル、 エタノール、 1， 2—ジメトキシェタン、 テト ラヒドロフラン、 N, V—ジメチルホルムアミド、 N, —ジメチルァセトアミド、 V—メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、それらの混合溶媒などを挙げる ことができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原 料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1 0分間〜 1日間である。
前記製造方法において出発物質として用いられる、本発明の前記一般式 (V)で 表される化合物は、 例えば、 以下の方法に従い製造することができる。
Figure imgf000030_0001
〔式中の QD及び TDはどちらか一方が保護基を有する水酸基であり、他方が八ロゲ ン原子であり； R0は アルキル基であり； Ar 2は前記置換基群 (A1) から 選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式アミノ基、又は 前記置換基群 (B 1)力 ^選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していても よい芳香族環状アミノ基であり； Lは MgB r、 MgC 1、 Mg I、 Zn I、 Zn B r、 ZnC 1又はリチウム原子であり； X2は臭素原子、 塩素原子等のハロゲン 原子であり； Z1は— NYA— （式中の YAは水素原子、 Ci— 6アルキル基または保 護基である） であり； ArA、 R1A、 RA、 Qc、 Tcおよび ZAは前記と同じ意味を もつ〕
工程 A
前記一般式 (VI I I) で表される化合物を、 方法 1) 前記一般式 (IX) 又は (X) で表される化合物と、 不活性溶媒中、 水素ィヒナトリウム、 炭酸カリウムなど の塩基の存在下又は非存在下に縮合させるか、 或いは方法 2) 前記一般式 (XI) 又は（X) で表される化合物と、 不活性溶媒中、 炭酸セシウム、 ナトリウム e r ίーブ卜キシドなどの塩基の存在下、 卜リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジ ゥム等の触媒と 2 , 2 ' —ビス （ジフエニルホスフイノ） 一 1， 1 ' ービナフチル などの配位子を用いて縮合させることにより前記一般式 (X I I )で表される化合 物を製造することができる。方法 1に用いられる不活性溶媒としては、例えば、 Ν, Λ—ジメチルァセトアミド、 トルエン、 テ卜ラヒドロフラン、 それらの混合溶媒な どを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は 使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 1日間であ る。 また、 方法 2に用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 Ν, V—ジメチルァ セトアミド、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 それらの混合溶媒などを挙げること ができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物 質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。
工程 B
前記一般式 (X I I ) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 水素化リチウムアル ミニゥム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を用いて還元することによ り、 前記一般式 (X I I I ) で表される化合物を製造することができる。還元反応 において用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、 塩化メチレン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常 一 7 8 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などに より異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。
xnc
前記一般式 (X I I )で表される化合物をアルカリ加水分解等の有機合成におい て一般的に使用される方法に従い処理することにより、 前記一般式 (X I V)で表 される化合物を製造することができる。加水分解反応において用いられる溶媒とし ては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 τΚ、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 塩基としては、 例え ば、水酸化ナトリウム、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシドなどを挙げ ることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する 原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。 工程 D
前記一般式 (X I V) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 水素化リチウムアル ミニゥム、ポラン一ジメチルスルフィド複合体、ポランーテトラヒドロフラン複合 体等の還元剤を用いて還元することにより前記一般式 (X I I I )で表される化合 物を製造することができる。還元反応において用いられる不活性溶媒としては、例 えば、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 塩化メチレン、 それらの混合溶媒などを挙 げることができる。その反応温度は通常— 7 8 °C〜還流温度であり、反応時間は使 用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 3 0分〜 1日間である。 工程 E
前記一般式 (X I V) で表される化合物を、 無溶媒又は不活性溶媒中、塩化チォ ニル、 三塩化リン、 五塩化リン、 ォキシ塩化リン、 三:^匕リン、 フルォロ硫酸等の 酸ノ、ロゲン化試薬を用いてハロゲン化することにより前記一般式 (XV)で表され る化合物を製造することができる。ハロゲン化反応において用いられる不活性溶媒 としては、 例えば、 トルエン、塩化メチレン、 それらの混合溶媒などを挙げること ができる。その反応温度は通常— 7 8 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原 料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分〜 1日間である。
工程 F
前記一般式 （XV) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 水素化リチウムアルミ 二ゥム、水素化ホウ素ナトリウム、水素ィ匕ホウ素リチウム等の還元剤を用いて還元 することにより前記一般式（X I I I )で表される化合物を製造することができる。 還元反応において用いられる不活性溶媒としては、例えば、 トルエン、 テトラヒド 口フラン、塩化メチレン、 エタノール、それらの混合溶媒などを挙げることができ る。その反応温度は通常— 7 8 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質 や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分〜 1日間である。
工程。
前記一般式 (X I I I ) で表される化合物を、 スワン酸化等のジメチルスルホキ シドを用いた酸化、 或いは、 不活性溶媒中、 クロ口クロム酸ピリジニゥム、 二クロ ム酸ピリジニゥム等を用いたクロム酸酸化、又は二酸化マンガン等の酸化剤を用い た酸化を行うことにより前記一般式 (XVI)で表される化合物を製造することが できる。上記酸ィ匕反応において用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、 テトラヒドロフラン、塩化メチレン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。 その反応温度は通常一 78 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶 媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 30分〜 1日間である。
工程 H
前記一般式 (XI I) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 水素化トリイソプロ ポキシアルミニウム、水素化ジィソブチルアルミニウム等の還元剤を用いて還元す ることにより前記一般式 (XVI) で表される化合物を製造することができる。還 元反応において用いられる不活性溶媒としては、例えば、 トルエン、 テトラヒドロ フラン、 へキサン、 ジェチルェ一テル、 それらの混合溶媒などを挙げることができ る。その反応温度は通常— 78 °C〜還流温度であり、'反応時間は使用する原料物質 や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 30分〜 1日間である。
工程 I "
前記一般式 (XVI) で表される化合物と前記一般式 (XVI I) で表されるグ リニヤール試薬、 Re f o rma t s k y試薬またはリチウム試薬を、不活性溶媒 中で縮合させることにより前記一般式 (V)で表される化合物を製造することがで きる。縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、たとえば、テトラヒド'ロフラン、 ジェチルェ一テル、それらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常 — 7.8 〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより 異なるが、 通常 30分間〜 1日間である。
前記製造方法において出発物質として用いられる、 本発明の前記一般式 (IV) で表される化合物は、 例えば、 以下の方法に従い製造することができる。
Figure imgf000034_0001
又は 又は
Figure imgf000034_0002
〔式中の QE及び ΤΕはどちらか一方が水酸基であり、 他方が水素原子であり； QF 及び TFはどちらか一方が保護基を有する水酸基であり、 他方が水素原子であり ； ArA Ar2 L R1A R RA Qc QD Tc TD X2 ZAおよび Z1 は前記と同じ意味をもつ〕 工程 J
前記一般式 (V I I I ) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 水素化リチウムァ ルミ二ゥム、水素ィ匕ジイソブチルアルミニウム等の ¾剤を用いて還元することに より、 前記一般式 (XV I I I ) で表される化合物を製造することができる。還元 反応において用いられる不活性溶媒としては、例えば、 トルエン、 テトラヒドロフ ラン、塩化メチレン、 ^れらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度 は通常— 7 8 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度 などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。
工程 K
前記一般式 (V I I I )で表される化合物をアルカリ加水分解等の有機合成にお いて一般的に使用される方法に従い処理することにより、 前記一般式（X I X)で 表される化合物を製造することができる。加水分解反応において用いられる溶媒と しては、例えば、メタノール、エタノール、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 水、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 塩基としては、 例え ば、 水酸化ナトリゥム、 ナトリゥムメトキシド、 ナトリゥムェトキシド、 水酸化力 リウムなどを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反 応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 3 0分間〜 1日間である。
工程 L
前記一般式 (X I X) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 水素化リチウムアル ミニゥム、ポラン一ジメチルスルフィド複合体、ポラン一テトラヒドロフラン複合 体等の還元剤を用いて還元することにより前記一般式 (XV I I I )で表される化 合物を製造することができる。 還元反応において用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 トルエン、 テトラヒドロフラン、塩化メチレン、 それらの混合溶媒などを 挙げることができる。その反応温度は通常— 7 8 °C〜還流温度であり、反応時間は 使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 3 0分〜 1日間であ る。
工程 M 前記一般式 (X I X) で表される化合物を、 無溶媒又は不活性溶媒中、 塩化チォ ニル、 三塩化リン、 五塩化リン、 ォキシ塩化リン、 三臭化リン、 フルォロ硫酸等の 酸ノヽロゲン化試薬を用いてハロゲン化することにより前記一般式 (XX)で表され る化合物を製造することができる。ハロゲン化反応において用いられる不活性溶媒 としては、 例えば、 トルエン、 塩化メチレン、 それらの混合溶媒などを挙げること ができる。その反応温度は通常— 7 8 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原 料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分〜 1日間である。
工程 N
前記一般式 (XX) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 水素化リチウムアルミ 二ゥム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の還元剤を用いて還元 することにより前記一般式 (XV I I I )で表される化合物を製造することができ る。還元反応において用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 トルエン、 テトラ ヒドロフラン、塩化メチレン、 エタノール、 それらの混合溶媒などを挙げることが できる。その反応温度は通常一 7 8 〜還流温度であり、反応時間は使用する原料 物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分〜 1日間である。
工程 0
前記一般式 (XV I I I ) で表される化合物を、 スワン酸化等のジメチルスルホ キシドを用いた酸化、 或いは、 不活性溶媒中、 クロ口クロム酸ピリジニゥム、 ニク ロム酸ピリジニゥム等を用いたクロム酸酸化、又は二酸化マンガン等の酸化剤を用 いた酸化を行うことにより前記一般式 (XX I )で表される化合物を製造すること ができる。上記酸化反応において用いられる不活性溶媒としては、例えば、 トルェ ン、 テトラヒドロフラン、塩化メチレン、 それらの混合溶媒などを挙げることがで きる。その反応温度は通常一 7 8 〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物 質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分〜 1日間である。
工程 P
前記一般式 (V I I I ) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 水素化トリイソプ 口ポキシアルミニウム、水素ィ匕ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を用いて還元 することにより前記一般式 (XX I ) で表される化合物を製造することができる。 s¾反応において用いられる不活性溶媒としては、例えば、 トルエン、 テトラヒド 口フラン、 へキサン、 ジェチルェ一テル、塩化メチレン、 それらの混合溶媒などを 挙げることができる。その反応温度は通常— 7 8 °C〜還流温度であり、反応時間は 使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 3 0分〜 1日間であ る。
工程 Q
前記一般式 (XX I I ) で表される化合物を、 水と不活性溶媒中、 水酸化ナトリ ゥム、炭酸カリウム等の塩基及びべンジルトリ （72—プチル） アンモニゥムクロリ ド、 ベンジルトリ （ 2—プチル） アンモニゥムブロミド等の相間移動触媒の存在下 に、ベンジルブロミド、 クロロメチルメチルエーテル等の水酸基の保護化試薬を用 いて水酸基に保護基を導入することにより前記一般式 (XX I I I )で表される化 合物を製造することができる。 導入反応において用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 トルエン、 テトラヒドロフラン、塩化メチレン、 それらの混合溶媒などを 挙げることができる。その反応温度は通常 o°c〜還流温度であり、反応時間は使用 する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分〜 1日間である。 工程 R
前記一般式 (XX I I I )で表される化合物をォキシ塩化リン及びV， V—ジメ チルホルムアミドを用いた V i 1 s m e i e r反応等によりホルミル化すること により前記一般式 (XX I V)で表されるピラゾールアルデヒド誘導体を製造する ことができる。 ホルミル化反応において用いられる溶媒としては、 例えば、 N, N ージメチルホルムアミドなどを挙げることができる。その反応温度は通常 οτ:〜還 流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。
工程 S
前記一般式 (XX I V) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 η—プチルリチウ ム等の塩基で処理後、臭素、 ヨウ素等のハロゲン化試薬を用いてハロゲン化するこ とにより前記一般式 (XX I )で表される化合物を製造することができる。ホルミ ル基は、 必要に応じてジメチルァセ夕一ル、 1 , 3—ジォキソラン等に誘導し、 八 ロゲン化後に脱保護してもよい。ハロゲン化反応において用いられる不活性溶媒と しては、 例えば、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 それらの混合溶媒などを挙げる ことができる。その反応温度は通常— 78 °C〜還流温度であり、反応時間は使用す る原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 10分〜 1日間である。 工程 T
前記一般式 (XXI)で表される化合物と前記一般式 (XVI I) で表されるグ リニヤール試薬、 Re f o rma t s k y試薬またはリチウム試薬を、不活性溶媒 中で縮合させることにより前記一般式 (XXV)で表される化合物を製造すること ができる。縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、 たとえば、 テトラヒドロフ ラン、 ジェチルェ一テル、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度 は通常 _ 78 °C〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度など により異なるが、 通常 30分間〜 1日間である。
工程 U
前記一般式 (XXV)で表される化合物を、 スワン酸ィ匕等のジメチルスルホキシ ドを用いた酸化、 或いは、 不活性溶媒中、 クロ口クロム酸ピリジニゥム、 ニクロム 酸ピリジニゥム等を用いたクロム酸酸化、又は二酸ィ匕マンガン等の酸化剤を用いた 酸化を行うことにより前記一般式 (XXVI)で表される化合物を製造することが できる。上記酸化反応において用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、 テトラヒドロフラン、塩化メチレン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。 その反応温度は通常一 78 〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶 媒、 .反応温度などにより異なるが、 通常 30分〜 1日間である。
工程 V
前記一般式 (XXVI) で表される化合物を、 方法 1) 前記一般式 (IX) 又は (X)で表される化合物と、 不活性溶媒中、 水素化ナトリウム、 炭酸カリウムなど の塩基の存在下又は非存在下に縮合させるか、 或いは方法 2) 前記一般式 (XI) 又は（X) で表される化合物と、 不活性溶媒中、 炭酸セシウム、 ナトリウム f e r ί一ブトキシドなどの塩基の存在下、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジ ゥム等の触媒と 2, 2' 一ビス （ジフエニルホスフイノ） —1, 1' ービナフチル などの配位子を用いて縮合させることにより前記一般式 (IV)で表される化合物 を製造することができる。 方法 1に用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 N, V—ジメチルァセトアミド、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 それらの混合溶媒な どを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は 使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 1日間であ る。 また、 方法 2に用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 N, —ジメチルァ セトアミド、 トルエン、 テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げること ができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物 質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。
工程 W
前記一般式 (XX) で表される化合物と前記一般式 (XVI I) で表されるダリ 二ヤール試薬、 Re f o rma t s k y試薬またはリチウム試薬を、不活性溶媒中 で縮合させることにより前記一般式 (XXVI)で表される化合物を製造すること ができる。縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、 たとえば、 テトラヒドロフ ラン、 ジェチルェ一テル、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度 は通常— 78 °C〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度など により異なるが、 通常 30分間〜 1日間である。
工程 X
前記一般式 (XV) で表される化合物と前記一般式 (XVI I) で表されるダリ 二ヤール試薬、 Re f o rma t s k y試薬またはリチウム試薬を、不活性溶媒中 で離合させることにより前記一般式（IV)で表される化合物を製造することがで きる。縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、たとえば、テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、それらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常 ー78°C〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより 異なるが、 通常 30分間〜 1日間である。
前記製造方法において出発物質として用いられる、本発明の前記一般式 (VI I I) で表される化合物は、 例えば、 以下の方法に従い製造することができる。
Figure imgf000040_0001
工程 δ エ^
保護基導入 保護基導入
Figure imgf000040_0002
〔式中の QG及び TGはどちらか一方が水酸基であり、他方がハロゲン原子であり ； R Q R 1 A QD QE QF TD TEおよび TFは前記と同じ意味をもつ〕 工程 0!
前記一般式 (XXV I I ) で表される化合物を前記一般式 (XXV I I I ) で表 されるヒドラジン化合物又はその水和物若しくはその塩と不活性溶媒中、塩基の存 在下または非存在下に縮合させる: 1とにより前記一般式 (XX I X)で表されるピ ラゾール誘導体を製造することができる。縮合反応に用いられる不活性溶媒として は、 例えば、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 塩化メチレン、 N, TV-ジメチルホ ルムアミド、 エタノール、 水、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 塩基と しては、 例えば、 水素^ナトリウム、 ナトリウムアミド、 炭酸ナトリウム、 ナトリ ゥムェトキシド等を挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であ り、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、通常 1 0 分間〜 1日間である。
工程 i3
前記一般式 (XX I X) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 スルフリルクロリ ド、 —クロ口こはく酸イミド、 —ブロモこはく酸イミド等のハロゲン化試薬を 用いてハロゲン化することにより前記一般式 (XXX)で表される化合物を製造す ることができる。ハロゲン化反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、 テト ラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸、 トルエン、 N, V—ジメチルホルムアミド、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常 0 °C〜還流温度 であり、 反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、 通常 1 0 分間〜 1日間である。
工程了
前記一般式 (XXX) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 塩基の存在下又は非 存在下に、ベンジルブ口ミド、 クロロメチルメチルエーテル等の水酸基の保護化試 薬を用いて水酸基に保護基を導入することにより前記一般式 (V I I I )で表され る化合物を製造することができる。導入反応において用いられる不活性溶媒として は、 例えば、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 塩化メチレン、 N, iV-ジメチルホ ルムアミド、 エタノール、 7 、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 塩基と しては、 例えば、 水素化ナトリウム、 ナトリウムアミド、 炭酸ナトリウム、 ナトリ ゥムェトキシド、 トリェチルァミン、イミダゾ一ルなどを挙げることができる。そ の反応温度は通常 0 〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反 応温度などにより異なるが、 通常 1 0分間〜 1日間である。
工程 δ
前記一般式 (XX I X) で表される化合物を、 不活性溶媒中、塩基の存在下又は 非存在下に、ベンジルブ口ミド、 クロロメチルメチルェ一テル等の水酸基の保護化 試薬を用いて水酸基に保護基を導入することにより前記一般式 (XXX I )で表さ れる化合物を製造することができる。導入反応において用いられる不活性溶媒とし ては、 例えば、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 塩化メチレン、 Ν, -ジメチル ホルムアミド、 エタノール、 水、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基 としては、 例えば、 水素化ナトリウム、 ナトリウムアミド、 炭酸ナトリウム、 ナト リウムェトキシド、 トリェチルァミン、 イミダゾールなどを挙げることができる。 その反応温度は通常 O t〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1 0分間〜 1日間である。
工程 ε
前記一般式 (XXX I ) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 Λ—プチルリチウ ム等の塩基で処理後、臭素、 ヨウ素等のハロゲン化試薬を用いてハロゲン化するこ とにより前記一般式 (V I I I )で表される化合物を製造することができる。ハロ ゲンィ匕反応において用いられる不活性溶媒としては、例えば、 トルエン、 テトラヒ ドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常一 7 8 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などによ り異なるが、 通常 1 0分間〜 1日間である。
本発明の前記一般式 （I I I )で表される化合物には、 幾つかの互変異性体（ピ ラゾロン誘導体等） が存在するが、 前記一般式 ( I I I ) で表される化合物には何 れの化合物も含まれる。 また、 その原料物質においても幾つかの互変異性体（ビラ ゾロン誘導体等） が存在する場合があり、 その存在条件等により変化する。
前記製造方法において得られる本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物は、 慣用の分離手段である分別再結晶法、 クロマトグラフィーを用いた精製法、溶媒抽 出法、 固相抽出法等により単離精製することができる。
本発明の前記一般式 ( I ) で表されるピラゾール誘導体は、 常法により、 その薬 理学的に許容される塩とすることができる。 このような塩としては、塩酸、臭化水 素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などの鉱酸との酸付加塩、 ギ酸、 酢酸、 メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、プロピオン酸、 クェン酸、 コハク酸、酒石酸、 フマル酸、酪酸、シユウ酸、マロン酸、マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 炭酸、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、 ナトリゥム塩、力リゥム塩等の無機塩基との塩、 —メチル一 D _グルカミン、 N, Ν' —ジベンジルエチレンジァミン、 2—アミノエ夕ノール、 トリス （ヒドロキシ メチル） ァミノメタン、 アルギニン、 リジン等の有機塩基との付加塩を挙げること ができる。
本発明の前記一般式 ( I )で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグには、 7やエタノール等の医薬品として許容される溶 媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式 ( I )で表されるピラゾール誘導体およびそのプロドラッグ のうち、不飽和結合を有する化合物には、 2つの幾何異性体が存在するが、本発明 においてはシス Z)体の化合物またはトランス （ ）体の化合物のいずれの化合 物を使用してもよい。
本発明の前記一般式 (I)で表されるピラゾール誘導体およびそのプロドラッグ のうち、 ダルコピラノシルォキシ、マンノピラノシルォキシ及び 2—デォキシグル コピラノシルォキシの糖部分を除き不斉炭素原子を有する化合物には、 ?配置の化 合物と S配置の化合物の 2種類の光学異性体が存在するが、本発明においてはいず れの光学異性体を使用してもよく、それらの光学異性体の混合物であつても構わな い。また、回転障害を有する化合物においては、 2種類の回転異性体が存在するが、 本発明においてはいずれの回転異性体を使用してもよく、それらの回転'異性体の混 合物であっても構わない。
本発明の前記一般式 (I)で表される化合物のプロドラッグは、対応するハロゲ ン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、 常法により、 前記一般式 (I) で表され る化合物における水酸基、アミノ基およびスルホンアミド基から選択される 1以上 の任意の基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応 じ、適宜常法に従い単離精製することにより製造することができる。水酸基におい て使用されるプロドラッグを構成する基としては、 例えば、 C2— 20ァシル基、 C,
—6アルコキシ （C2— 7ァシル） 基、 C2— 7アルコキシカルボニル （C2— 7ァシル） 基、 C 2— 7アルコキシカルポニル基、 — 6アルコキシ（C2_7アルコキシ力ルポ二 ル） 基、 ベンゾィル基、 （C2一 7ァシルォキシ） メチル基、 1— (C2— 7ァシルォ キシ） ェチル基、 （C2— 7アルコキシ力ルポニル） ォキシメチル基、 1— 〔 （C2_
7アルコキシカルボニル） ォキシ〕 ェチル基、 （C3_7シクロアルキル） ォキシ力 ルポニルォキシメチル基、 1一 〔 （( 3_7シクロアルキル） ォキシ力ルポ二ルォキ シ〕ェチル基、 各種アミノ酸、 リン酸誘導体又はケィ皮酸誘導体と縮合したエステ ル基等を挙げることができ、アミノ基において使用されるプロドラッグを構成する 基としては、 例えば、 C2_7ァシル基、 — 6アルコキシ （C2_7ァシル） 基、 C2
_7アルコキシカルボニル（c2_7ァシル）基、 c2_7アルコキシカルボ二ル基、 cx 一 6アルコキシ (C2_7アルコキシ力ルポニル) 基、 ベンゾィル基、 (C2— 7ァシル ォキシ) メチル基、 1— (C2— 7ァシルォキシ） ェチル基、 （C2— 7アルコキシ力 ルポニル) ォキシメチル基、 1― 〔 （C 2— 7アルコキシカルボニル） ォキシ〕 ェチ ル基、 (C 3_7シクロアルキル) ォキシカルボニルォキシメチル基、 1 - 〔 (c 3—
7シクロアルキル） ォキシ力ルポニルォキシ〕 工チル基、 各種アミノ酸と縮合した アミド基等を挙げることができ、スルホンアミド基において使用されるプロドラッ グを構成する基としては、 例えば、 （C2— 7ァシルォキシ） メチル基、 1 一 (C 2_ 7ァシルォキシ） ェチル基、 （C 2— 7アルコキシ力ルポニル） ォキシメチル基、 1 ― 〔 （C 2-7アルコキシ力ルポニル） ォキシ〕 ェチル基、 （C 3— 7シクロアルキル） ォキシカルポニルォキシメチル基、 1一 〔 （C 3— 7シクロアルキル） ォキシ力ルポ ニルォキシ〕ェチル基等を挙げることができる。 C 2— 7ァシル基とは、ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 ビバロイル基、 へキ サノィル基等の炭素数 2〜 7の直鎖状または枝分かれ状のァシル基をいい、 C 2_2 。ァシル基とは、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 パ レリル基、 ピバロイル基、 へキサノィル基、 ラウロイル基、 ミリストイリレ基、 ノ°ル ミトイル基、ステアロイル基等の炭素数 2〜2 0の直鎖状または枝分かれ状のァシ ル基をいう。 — 6アルコキシ（C 2— 7ァシル）基とは、 メトキシ基、エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c—ブトキ シ基、 t e r —ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 イソペンチルォキシ基、 ネオペ ンチルォキシ基、 t e r —ペンチルォキシ基、へキシルォキシ基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基 （以下、 アルコキシ基という） で置換された上記 C 2_ 7ァシル基をいい、 C 2_7アルコキシカルポニル基とは、 メ トキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基、 プロポキシカルポニル基、 イソプロ ポキシカルポニル基、 ブトキシカルボ二ル基、 イソブチルォキシカルボニル基、 s e c—ブトキシカルボ二ル基、 t e r 一ブトキシカルポニル基、ペンチルォキシ カルポニル基、イソペンチルォキシカルポニル基、ネオペンチルォキシカルポニル 基、 e r —ペンチルォキシカルボ二ル基、へキシルォキシカルボニル基等の炭 素数 2〜 7の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシカルポニル基、及びシク口プロ ピルォキシカルポニル基、 シクロブチルォキシカルポニル基、 シクロペンチルォキ シカルポニル基、シク口へキシルォキシカルボニル基等の 3〜 6員環のシクロアル キル基を有する環状のアルコキシ力ルポニル基をいい、 C 2_7アルコキシ力ルポ二 ル （C 2_7ァシル） 基とは、 上記 C 2— 7アルコキシカルポニル基で置換された上記 c2— 7ァシル基をいい、 6アルコキシ （c2_7アルコキシカルボニル） 基とは、 上記 C i _ 6アルコキシ基で置換された上記 C 2 _ 7アルコキシ力ルポニル基をレい、 (C 2— 7ァシルォキシ） メチル基とは、 上記 C 2— 7ァシル基で 0—置換されたヒド 口キシメチル基をいい、 1 _ (c2— 7ァシルォキシ） ェチル基とは、 上記 c2— 7ァ シル基で Ο—置換された 1ーヒドロキシェチル基をいい、 （C 2— 7アルコキシカル ポニル） ォキシメチル基とは、 上記 C 2— 7アルコキシカルポニル基で O—置換され たヒドロキシメチル基をいい、 1— 〔 （C 2_ 7アルコキシ力ルポニル） ォキシ〕 ェ チル基とは、 上記 C 2—7アルコキシカルポニル基で O—置換された 1—ヒドロキシ ェチル基をいう。 また、 （c3_7シクロアルキル） ォキシカルポニル基とは、 前記 c3_7シクロアルキル基を有するエステル基をいい、 （c3_7シクロアルキル） ォ キシカルポニルォキシメチル基とは、 上記 （c3_7シクロアルキル） ォキシカルボ ニル基で ( 一置換されたヒドロキシメチル基をいい、 1— 〔 （C 3— 7シクロアルキ ル） ォキシカルボニルォキシ〕 ェチル基とは、 上記 （C 3_7シクロアルキル） ォキ シカルポニル基で O—置換された 1ーヒドロキシェチル基をいう。更には、 プロド ラッグを構成する基として、 ダルコピラノシル基、ガラクトピラノシル基等の糖残 基を挙げることができ、例えば、 ダルコピラノシソレオキシ基等の糖部分の 4位又は 6位の水酸基に導入するのが好ましい。
本発明の前記一般式 ( I ) で表されるピラゾール誘導体は、 例えば、 下記の如く S G L T阻害作用確認試験において、強力なヒト S GL T阻害作用を示した。それ 故、 本発明の前記一般式 ( I ) で表されるピラゾール誘導体は、 腎臓におけるダル コース、マンノース及び/又はフルクト一スの再吸収又は細胞内取り込みを顕著に 抑制し、或いは小腸からこれらの糖吸収を阻害して血糖値の上昇を顕著に抑制する ことができる。 従って、 本発明の前記一般式 ( I ) で表されるピラゾール誘導体、 その薬理学的に許容される塩及びそれらのプロドラッグは、例えば、糖尿病、 食後 高血糖、 耐糖能異常、 糖尿病合併症 （例えば、 網膜症、 神経障害、 腎症、 潰瘍、 大 血管症） 、 肥満症、 高インスリン血症、 高脂血症、 高コレステロール血症、 高トリ グリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不 全、 浮腫性疾患、 代謝性アシドーシス、 シンドローム X、 高尿酸血症、 痛風、 腎炎 等のグルコース、フルクト一ス及びマンノースから選択される少なくとも一つの糖 質の過剰取り込みに起因する疾患の予防、進展阻止または治療薬として有用であり、 特には、高血糖症に起因する疾患の予防、進展阻止または治療薬として有用である。 また、本発明の化合物は、その他の薬剤と適宜組み合わせて使用することもでき る。本発明の化合物と組み合わせて使用できる薬剤としては、 例えば、 インスリン 感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 SGLT 2阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体アンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺ プチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、プロティンチロシンホスファタ一ゼー 1 B阻害 薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 ダルコ一ス— 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクトース一ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルピン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 月 新生阻害薬、 D—カイロイノシトール （D— c h i r o i no s i t o 1) 、 ダリコゲン合成酵素キナーゼ— 3'阻害薬、 グルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン 様ペプチド— 1類縁体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 ァミリ ン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化産物 (ad V a n c e d g 1 y c a t i on endp r oduc t s;生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチヤ ンネルァン夕ゴニスト、転写因子 N F-κΒ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 · N- ァセチル化一 α—リンクト一ァシッドージべプチダーゼ (Ν- a c e t y 1 a t e d- - 1 i nke d— a c i d-d i p e p t i d a s e)阻害薬、インスリン 様成長因子一 I、 血小板由来成長因子（PDGF) 、 血小板由来成長因子 （PDG F) 類縁体 （例えば、 PDGF— AA、 PDGF— BB、 PDGF— AB) 、 上皮 増殖因子 （EGF) 、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキ シー 1ーメチルヒダントイン、 EGB— 761、 ビモクロモル（b imo c 1 om o 1) 、 スロデキシド （s u l od ex i de) 、 Y— 128、 ヒドロキシメチル ダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 j33—ァドレ ナリン受容体ァゴニスト、ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵 素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収 阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトランスファープロテイン 阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻 害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導 体、 fl旦汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポ一夕一阻害薬、 コレステロ一 ルエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、エンドセリ ン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、 カルシウム拮抗 薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 α 2—アドレナリン受容 体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬、 尿アルカリ化薬等 を挙げることができる。
本発明の化合物と上記の薬剤を 1種類又はそれ以上組合わせて使用する場合、本 発明は、単一の製剤としての同時投与、別個の製剤としての同一又は異なる投与経 路による同時投与、及び別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による間隔を ずらした投与のいずれの投与形態を含み、本発明の化合物と上記の薬剤を組合わせ てなる医薬とは、上記の如く単一製剤としての投与形態や別個の製剤を組み合わせ た投与形態を含む。
本発明の化合物は、 1種類又はそれ以上の上記薬剤と適宜組合わせて使用するこ とにより、上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得ることができ る。 または、 同様に、 単独に使用する場合に比較してその使用量を減少させたり、 或いは併用する他の薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。
組合わせて使用される薬剤の具体的な化合物や処置すべき好適な疾患について 下記の通り例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではなく、具体的 な化合物 ίこおいてはそのフリ一体、及びその又は他の薬理学的に許容される塩を含 む。
インスリン感受性増強薬としては、 トロダリ夕ゾン、塩酸ピオグリタゾン、 マレ
、、 G I— 2 6 2 5 7 0、ィサグ リタゾン （i s ag l i t a z on e) 、 LG— 100641、 NC— 2100、 T一 174、 DRF— 2189、 CLX - 0921、 CS— 011、 GW— 192 9、 シグリタゾン、 エングリタゾンナトリウム、 N I P— 221等のペルォキシソ ーム増 ¾^活性化受容体ァァゴニスト、 GW— 9578、 BM- 170744等の ペルォキシソ一ム増 活性化受容体 αァゴニスト、 GW— 409544、 KRP
— 297、 NN— 622、 CLX— 0940、 LR— 90、 SB— 219994、 DRF— 4158、 DRF— MDX8等のペルォキシソ一ム増殖薬活性化受容体 /ァァゴ二スト、 ALRT— 268、 AGN-4204, MX— 6054、 AGN — 194204、 LG— 100754、 ベクサ口テン （bexa r o t ene)等 のレチノィド X受容体ァゴニスト、 及びレグリキサン、 ONO- 5816、 MBX
— 102、 CRE— 1625、 FK - 614、 CLX - 0901、 CRE- 163 3、 NN—2344、 BM— 13125、 BM— 501050、 HQL— 975、 CLX— 0900、 MBX- 668、 MBX- 675、 S— 15261、 GW- 5 44、 AZ_242、 LY_ 510929、 AR— H 049020、 GW- 501 516等のその他のィンスリン感受性増強薬が挙げられる。ィンスリン感受性増強 薬は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病合併症、 肥満症、 高インスリン血症、 高 脂血症、 高コレステロール血症、 高卜リグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテロー ム性動脈硬化症の処置に好ましく、また末梢におけるィンスリン剌激伝達機構の異 常を改善することにより、血中グルコースの組織への取り込みを亢進し血糖値を低 下させることから、糖尿病、耐糖能異常、高ィンスリン血症の処置に更に好ましい。 糠吸収阻害薬としては、 ァカルポ一ス、 ポグリポース、 ミグリトール、 CKD— 711、エミグリテート、 MDL— 25， 637、力ミグリポース、 MDL— 73， 945等のひ一ダルコシダーゼ阻害薬、 AZM— 127等のひ一ァミラ一ゼ阻害薬、 SGLT1阻害薬等が挙げられる。 糖吸収阻害剤は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病合併症、肥満症、 高インスリン血症の処置に好ましく、 また食物中に含まれ る炭水化物の消化管における酵素消ィ匕を阻害し、体内へのグルコースの吸収を遅延 または阻害することから、 耐糖能異常の処置に更に好ましい。
ビグアナイド薬としては、 フェンホルミン、塩酸ブホルミン、塩酸メトホルミン 等が挙げられる。 ビグアナィド剤は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病合併症、 髙ィンスリン血症の処置に好ましく、また肝臓における糖新生抑制作用や組織での 嫌気的解糖促進作用あるいは末梢におけるィンスリン抵抗性改善作用などにより、 血糖値を低下させること力ゝら、糖尿病、 耐糖能異常、 高ィンスリン血症の処置に更 に好ましい。
インスリン分泌促進薬としては、トルプタミド、クロルプロパミド、トラザミド、 アセトへキサミド、 グリクロビラミド、 グリブリド （ダリベンクラミド） 、 グリク ラジド、 1—プチルー 3—メタ二リルゥレア、 カルプ夕ミド、 グリポルヌリド、 グ リピジド、 グリキドン、 ダリソキセピド、 グリブチアゾ一ル、 グリブゾ一ル、 ダリ へキサミド、 グリミジンナトリウム、 ダリピナミド、 フェンブ夕ミド、 トルシクラ ミド、 グリメピリド、 ナテグリニド、 ミチグリニドカルシウム水和物、 レパグリニ ド等が挙げられる。 インスリン分泌促進薬は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病 合併症の処置に好ましく、また勝臓 β細胞に作用しィンスリン分泌を増加させるこ とにより血糖値を低下させることから、糖尿病、耐糖能異常の処置に更に好ましい。
SGLT2阻害薬としては、 Τ— 1095を!!台め、特開平 10— 237089号 公報、特開 2001— 288178号公報、 WO01Z16147公報、 WO 01 /27128公報、 WOO 1Z68660公報、 WOO 1/74834公報、 WO 01/74835公報、 WOO 2/28872公報、 WOO 2/36602公報、 WOO 2/ 4192公報、 WOO 2/053573公報、 WOO 2/06460 6公報、 W〇 02/068439公報、 WOO 2/068440公報等記載の化合 物等が挙げられる。 SGLT2阻害薬は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病合併 症、肥満症、 高インスリン血症の処置に好ましく、 また腎臓の尿細管におけるダル コースの再吸収を抑制することにより血糖値を低下させることから、糖尿病、耐糖 能異常、 肥満症、 高インスリン血症の処置に更に好ましい。
ィンスリン又はィンスリン類縁体としては、 ヒトインスリン、動物由来のィンス リン、 ヒト又は動物由来のインスリン類縁体が挙げられる。 これらの薬剤は、 特に は糖尿病、 耐糖能異常、糖尿病合併症の処置に好ましく、糖尿病、 耐糖能異常の処 置に更に好ましい。 グルカゴン受容体アンタゴニストとしては、 BAY— 27— 9955、 NNC- 92- 1687等が挙げられ、インスリン受容体キナ一ゼ刺激薬としては、 TER 一 17411、 L一 783281、 KRX—613等が挙げられ、 トリぺプチジル ぺプチダ一ゼ I I阻害薬としては、 UCL- 1397等が挙げられ、 ジぺプチジル ぺプチダ一ゼ I V阻害薬としては、 NVP— DPP 728A、 TSL— 225、 P 一 32/98等が挙げられ、プロテインチロシンホスファタ一ゼ— 1 B阻害薬とし ては、 PTP— 112、 〇C一 86839、 P NU— 177496等が挙げられ、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬としては、 NN— 4201、 CP— 368296 等が挙げられ、 フルクトース—ビスホスファタ一ゼ阻害薬としては、 R_ 1329 17等が挙げられ、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬としては、 AZD-754 5等が挙げられ、肝糖新生阻害薬としては、 FR— 225659等が挙げられ、 グ ルカゴン様べプチドー 1類縁体としては、ェキセンジン一 4(exend i n— 4)、 C J C— 1131等が挙げられ、 グルカゴン様べプチド一 1ァゴニストとしては、 AZM- 134、 LY-315902が挙げられ、 アミリン、 アミリン類縁体また はアミリンァゴ二ストとしては、酢酸プラムリンチド等が挙げられる。 これらの薬 剤、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲ ン合成酵素キナーゼー 3阻害薬及びグルカゴン様べプチド一 1は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病合併症、 高インスリン血症の処置に'好ましぐ 糖尿病、 耐糖能 異常の処置に更に好ましい。
アルド一ス還元酵素阻害薬としては、ガモレン酸ァスコルビル、トルレスタツト、 ェパルレスタツト、 ADN— 138、 BAL-AR I 8、 ZD— 5522、 ADN 一 311、 GP— 1447、 IDD— 598、 フィダレス夕ット、 ソルビニール、 ポナレレスタツ卜 （pona l r e s t a t) 、 リサレスタツト （ r i s a r e s t a t) 、 ゼナレスタツト （z ena r e s t a t) 、 ミナ Jレレスタツ卜 （m i n a l r e s t a t) 、 メトソルビニール、 AL— 1567、 イミレスタツト （im i r e s t a t)、 M— 16209、 TAT、 AD— 5467、ゾポルレスタツト、 AS— 3201、 NZ— 314、 SG— 210、 JTT— 811、 リンドルレス夕 ット （l i ndo l r e s t a t) が挙げられる。 アルド一ス還元酵素阻害薬は、 糖尿病合併症組織において認められる持続的高血糖状態におけるポリオール代謝 経路の亢進により過剰に蓄積される細胞内ソルビトールをアルド一ス還元酵素を 阻害することにより低下させることから、 特には糖尿病合併症の処理に好ましい。 終末糖化産物生成阻害薬としては、 ピリドキサミン、 OPB— 9195、 ALT 一 946、 ALT— 711、塩酸ピマゲジン等が挙げられる。終末糖化産物生成阻 害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖により亢進される終末糖化産物生成を阻 害することにより細胞障害を軽減させるため、特には糖尿病合併症の処置に好まし い。
プロテインキナーゼ C阻害薬としては、 LY— 333531、 ミドスタウリン等 が挙げられる。 プロテインキナーゼ C阻害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖 により認められるプロティンキナーゼ C活性の亢進を抑制するため、特には糖尿病 合併症の処置に好ましい。 - ァ一ァミノ酪酸受容体アンタゴニストとしては、 トピラマ一ト等が挙げられ、ナ トリウムチャンネルアン夕ゴニストとしては、塩酸メキシレチン、オクスカルバゼ ピン等が挙げられ、転写因子 NF— κΒ阻害薬としては、 デクスリポタム （dex 1 i po t am)等が挙げられ、 脂質過酸化酵素阻害薬と.しては、 メシル酸チリラ ザド等が挙げられ、 N-ァセチル化— α—リンクト—アシッド—ジぺプチダーゼ阻 . 害薬としては、 GP 1 - 5693等が挙げられ、 カルニチン誘導体としては、 カル 二チン、 塩酸レバセカルニン、 塩化レポカルニチン、 レポカルニチン、 ST— 26 1等が挙げられる。 これらの薬剤、 ィンスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因 子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 ゥリジン、 5—ヒ ドロキシ一 1—メチルヒダントイン、 EGB— 761、 ビモクロモル、 スロデキシ ド及び Y— 128は、 特には糖尿病合併症の処置に好ましい。
ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム A還元酵素阻害薬としては、セリパス 夕チンナトリゥム、 プラバス夕チンナトリゥム、 口バス夕チン（ 10 V a s t a t i n) 、 シンバス夕チン、 フルバス夕チンナトリウム、 ァトルパス夕チンカルシゥ ム水和物、 SC— 45355、 SQ— 33600、 CP_83101、 BB— 47 6、 L一 669262、 S_2468、 DMP- 565、 U— 20685、 BAY 一 x— 2678、 BAY— 10— 2987、 ピタパスタチンカルシウム、 ロスバス 夕チンカルシウム、コレストロン（c o l e s t o 1 one) ,ダルバス夕チン（d a 1 va s t a t i n) 、 ァシテメ一ト、 メバス夕チン、 クリルバス夕チン （c r i 1 v a s t a t i n) , BMS— 180431、 BMY-21950、 グレンバ ス夕チン、 カルパスタチン、 BMY— 22089、 ベルバス夕チン （b e r V a s t a t i n)等が挙げられる。 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵 素阻害薬は、 特には高脂血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂 質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症の処置に好ましく、 またヒドロキシメチルダ ル夕リルコェンザィム A還元酵素を阻害することにより血中コレステロールを低 下させることから、 髙脂血症、 高コレステロール血症、 ァテローム性動脈硬化症の 処置に更に好ましい。
フイブラート系化合物としては、 ベザフイブラート、 ベクロブラ一ト、 ビニフィ ブラート、 シプロフイブラート、 クリノフイブラート、 クロフイブラート、 クロフ イブラートアルミニウム、 クロフイブリン酸、 エトフィブラ ト、 フエノフィブラ —ト、 ゲムフイブ口ジル、 ニコフイブラート、 ピリフイブラート、 ロニフィブラー ト、 シムフイブラート、 テオフイブラート、 AHL— 157等が挙げられる。 フィ ブラ一ト系化合物は、特には高ィンスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、ァテローム性動脈硬化症の処置に好ましく、 また 臓におけるリポ蛋白リパーゼの活性化や脂肪酸酸化亢進により血中トリグ リセリドを低下させること力、ら、 高脂血症、 高トリグリセリド血症、 ァテローム性 動脈硬化症の処置に更に好ましい。
)33—アドレナリン受容体ァゴニストとしては、 BRL— 28410、 SR- 5 8611 A、 I C I— 198157、 ZD— 2079、 BMS— 194449、 B RL - 37344、 CP— 331679、 CP - 114271、 L— 750355、 BMS - 187413、 SR— 59062 A、 BMS— 210285、 LY-37 7604、 SWR-0342SA、 AZ— 40140、 SB - 226552、 D - 7114、 BRL— 35135、 FR - 149175、 BRL— 26830 A、 C L一 316243、 AJ— 9677、 GW- 427353、 N— 5984、 GW- 2696、 YM178等が挙げられる。 33—アドレナリン受容体ァゴニストは、 特には肥満症、 高インスリン血症、 高脂血症、 高コレステロール血症、 高トリダリ セリド血症、 脂質代謝異常の処置に好ましく、 また脂肪における 33—アドレナリ ン受容体を刺激し脂肪酸酸化の亢進によりエネルギーを消費させることから、肥満 症、 高インスリン血症の処置に更に好ましい。
ァシルコェンザィム A：コレステロ一ルァシル基転移酵素阻害薬としては、 NT E— 122、 MCC— 147、 PD - 132301— 2、 DUP— 129、 U— 7 3482、 U— 76807、 RP— 70676、 P— 06139、 CP— 1138 18、 RP— 73163、 FR— 129169、 FY— 038、 EAB— 309、 KY-455、 LS - 3115、 FR - 145237、 T— 2591、 J一 104 127、 R— 755、 FCE— 28654、 YI C— C8_434、アバシミブ（a V a s im i b e) , C I一 976、 RP— 64477、 F_1394、 エルダシ ミブ（e l dac imi be) 、 CS_505、 CL一 283546、 YM— 17 E、 レシミビデ（l e c imi b i de) 、 447C88、 YM- 750、 E— 5 324、 KW-3033、 HL— 004、 エフルシミブ （e f 1 uc imi be) 等が挙げられる。ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬 は、 特には高脂血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異 常の処置に好ましく、 またァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵 素を阻害することにより血中コレステロールを低下させることから、高脂血症、高 コレステロール血症の処置に更に好ましい。
甲状腺ホルモン受容体ァゴニストとしては、 リオチロニンナトリウム、 レポチロ キシンナトリウム、 KB— 2611等が挙げられ、 コレステロール吸収阻害薬とし ては、 ェゼチミブ、 SCH— 48461等が挙げられ、 リパーゼ阻害薬としては、 オルリスタツト、 ATL— 962、 AZM- 131、 RED— 103004等が挙 げられ、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬としては、エトモキシ ル等が挙げられ、 スクアレン合成酵素阻害薬としては、 SDZ— 268— 198、 BMS - 188494、 A - 87049、RPR— 101821、 ZD - 9720、 RPR— 107393、 ER— 27856等が挙げられ、ニコチン酸誘導体として は、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコモール、ニセリトロ一ル、ァシピモクス、 ニコランジル等が挙げられ、 胆汁酸吸着薬としては、 コレスチラミン、 コレスチラ ン、塩酸コレセベラム、 GT— 1 0 2 - 2 7 9等が挙げられ、 ナトリウム共役胆汁 酸トランスポーター阻害薬としては、 2 6 4W9 4、 S— 8 9 2 1、 S D—5 6 1 3等が挙げられ、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬としては、 P NU- 1 0 7 3 6 8 E、 S C— 7 9 5、 J TT— 7 0 5、 C P— 5 2 9 4 1 4等が挙げら れる。 これらの薬剤、 プロブコール、 ミクロソ一ムトリグリセリドトランスファ一 プロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬及び低比重リポ蛋白受容体増強薬は、 特には高脂血症、 高コレステロ一ル血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常の 処置に好ましい。
食欲抑制薬としては、 モノアミン再吸収阻害薬、 セロトニン再吸収阻害薬、 セロ トニン放出刺激薬、セロトニンァゴニスト （特に 5 HT2 C—ァゴ二スト）、 ノルァ ドレナリン再吸収阻害薬、 ノルアドレナリン放出刺激薬、 ひェ—アドレナリン受容 体ァゴニスト、 j3 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ドーパミンァゴニスト、 力 ンナビノイド受容体アンタゴニスト、 ァ一ァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、 H3 —ヒスタミンアンタゴニスト、 L—ヒスチジン、 レプチン、 レブチン類縁体、 レプ チン受容体ァゴニスト、 メラノコルチン受容体ァゴニスト (特に MC 3— Rァゴニ スト、 MC 4— Rァゴニスト） 、 α—メラニン細胞刺激ホルモン、 コカイン一アン ドアンフエ夕ミンーレギユレ一テドトランスクリプト、マホガニータンパク、ェン テロス夕チンァゴニスト、 カルシトニン、 カルシトニン遺伝子関連ペプチド、 ボン ベシン、 コレシストキニンァゴニスト （特に C C K— Αァゴニスト） 、 コルチコト 口ピン放出ホルモン'、 コルチコ卜口ピン放出ホルモン類縁体、 コルチコトロピン放 出ホルモンァゴニスト、 ゥロコルチン、 ソマトス夕チン、 ソマトス夕チン類縁体、 ソマトス夕チン受容体ァゴニスト、下垂体アデ二レートシクラ一ゼ活性化ペプチド、 脳由来神経成長因子、 シリァリ一二ュ一トロピックファク夕一、サイロトロピン放 出ホルモン、ニュ一口テンシン、ソーバジン、ニューロペプチド Yアンタゴニスト、 ォピオイドペプチドアン夕ゴニス卜、ガラニンアン夕ゴニス卜、 メラニン一コンセ
'受容体アンタゴニスト、 ァグーチ関連蛋白阻害薬、ォレ キシン受容体アン夕ゴニスト等が挙げられる。具体的には、モノアミン再吸収阻害 薬としては、 マジンドール等が挙げられ、 セロトニン再吸収阻害薬としては、塩酸 デクスフェンフルラミン、 フェンフルラミン、塩酸シブトラミン、 マレイン酸フル ポキサミン、塩酸セルトラリン等が挙げられ、.セロトニンァゴニストとしては、ィ ノトリブタン、 （+) ノルフェンフルラミン等が挙げられ、 ノルアドレナリン再吸 収阻害薬としては、 ブプロピオン、 GW— 320659等が挙げられ、 ノルアドレ ナリン放出刺激薬としては、 ロリプラム、 YM— 992等が挙げられ、 /32—アド レナリン受容体ァゴニストとしては、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、 フェンテルミン、 ベンズフエ夕ミン、 メタアンフェタミン、 フェンジメトラジン、 フェンメ卜ラジン、 ジェチルプロピオン、 フエニルプロパノールァミン、 クロベン ゾレックス等が挙げられ、 ド一パミンァゴニストとしては、 ER— 230、 ドブレ キシン、 メシル酸プロモクリブチンが挙げられ、カンナビノイド受容体アンタゴニ ストとしては、 リモナバント等が挙げられ、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト としては、 トピラマ一ト等が挙げられ、 H3—ヒスタミンアン夕ゴニストとしては GT- 2394等が挙げられ、 レブチン、 レブチン類縁体またはレブチン受容体ァ ゴニストとしては、 LY— 355101等力挙げられ、 コレシストキニンァゴニス ト （特に CCK— Aァゴニスト） としては、 SR— 146131、 SSR— 125 180、 BP— 3. 200、 A— 71623、 FPL - 15849、 G I -248 573、 GW-7178、 GI— 181771、 GW- 7854、 A - 71378 等が挙げられ、ニューロペプチド Yアンタゴニストとしては、 SR— 120819 — A、 PD-160170, NGD-95-1, Β Ι ΒΡ— 3226、 1229- U— 91、 CGP— 71683、 B I B 0—3304、 CP— 671906— 01、 J一 115814等が挙げられる。食欲抑制薬は、特に〖塘尿病、 耐糖能異常、糖 尿病合併症、 肥満症、 高脂血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸 血症、痛風の処置に好ましく、 また中枢の食欲調節系における脳内モノアミンゃ生 理活性べプチドの作用を促進あるいは阻害することによつて食欲を抑制し、摂取ェ ネルギーを減少させることから、 肥満症の処置に更に好ましい。 z変換酵素阻害薬としては、カプトプリル、マレイン酸ェナラブ リル、 ァラセプリル、塩酸デラプリル、 ラミプリル、 リシノブリル、 塩酸イミダブ リル、塩酸べナゼプリル、 セロナプリル一水和物、 シラザプリル、 フオシノブリル ナトリウム、 ペリンドプリルエルプミン、 モベルチプリルカルシウム、塩酸キナプ リル、 塩酸スピラプリル、 塩酸テモカプリル、 トランドラプリル、 ゾフエノプリル カルシウム、 '塩酸モエキシプリル （mo e X i p r i 1) 、 レンチアプリル等が挙 げられる。 アンジォテンシン変換酵素阻害薬は、 特には糖尿病合併症、 高血圧の処 置に好ましい。
中性ェンドぺプチダーゼ阻害薬としては、ォマパトリラート、 MD L— 1002 40、 ファシドトリル （f a s i do t r i l) 、 サムパトリラート、 GW— 66 051 IX、 ミキサンプリル （mi xanp r i 1) 、 S A— 7060、 E-40 30、 SLV— 306、 ェカドトリル等が挙げられる。 中性エンドべプチダ一ゼ阻 害薬は、 特には糖尿病合併症、 高血圧の処置に好ましい。
アンジォテンシン I I受容体拮抗薬としては、カンデサルタンシレキセチル、力 ンデサルタンシレキセチル /ヒドロクロ口チアジド、 口サルタンカリウム、 メシル 酸ェプロサルタン、 ノ υレサルタン、 テルミサルタン、 ィルベサルタン、 ΕΧΡ— 3 174、 L— 158809、 ΕΧΡ_3312、 オルメサルタン、 夕ソサルタン、 ΚΤ— 3 - 671、 GA— 0113、 RU_64276、 EMD - 90423、 B R-9701等が挙げられる。アンジォテンシン I I受容体拮抗薬は、特には糖尿 病合併症、 高血圧の処置に好ましい。
エンドセリン変換酵素阻害薬としては、 CGS— 31447、 CGS-3506 6、 SM— 19712等が挙げられ、エンドセリン受容体アンタゴニストとしては、 L— 749805、 TBC-3214> BMS— 182874、 BQ— 610、 T A— 0201、 SB— 215355、 PD— 180988、 シ夕クセンタンナトリ ゥム （s i t ax s e n t an) 、 BMS— 193884、 ダルセンタン （d a r u s e n t an) 、 TBC— 3711、 ポセンタン、 テゾセンタンナトリウム （t e z o s en t an) 、 J— 104132、 YM— 598、 S— 0139、 SB— 234551、 RPR— 118031 A、 AT Z— 1993、 RO— 61— 179 0、 AB T - 5 4 6、 ェンラセンタン、 BM S— 2 0 7 9 4 0等が挙げられる。 こ れらの薬剤は、特には糖尿病合併症、 高血圧の処置に好ましく、 高血圧の処置に更 に好ましい。
利尿薬としては、 クロル夕リドン、 メトラゾン、 シクロペンチアジド、 トリクロ ルメチアジド、 ヒドロクロ口チアジド、 ヒドロフルメチアジド、 ベンチルヒドロク ロロチアジド、 ペンフルチジド、 メチクロチアジド、 インダパミド、 トリパミド、 メフルシド、 ァゾセミド、 エタクリン酸、 トラセミド、 ピレ夕ニド、 フロセミド、 ブメ夕ニド、 メチクラン、 カンレノ酸カリウム、 スピロノラクトン、 トリアムテレ ン、 アミノフィリン、 塩酸シクレ夕ニン、 L L U— a、 P NU- 8 0 8 7 3 Α、 ィ ソソルビド、 D—マンニトール、 D—ソルビトール、 フルク] ^一ス、 グリセリン、 ァセトゾラミド、 メタゾラミド、 F R— 1 '7 9 5 4 4、 O P C— 3 1 2 6 0、 リキ シバプタン（ 1 i X i V a p t a η)、塩酸コニバブタンが挙げられる。利尿薬は、 特には糖尿病合併症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫の処置に好ましぐ また尿排 泄量を増加させることにより血圧を低下させたり、 浮腫を改善するため、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫の処置に更に好ましい。
カルシウム拮抗薬としては、 ァラニジピン、塩酸エホニジピン、塩酸二カルジピ ン、 塩酸バルニジピン、 塩酸べニジピン、 塩酸マニジピン、 シルニジピン、 二ソル ジピン、 ニトレンジピン、 二フエジピン、 ニレバジピン、 フエロジピン、 ベシレ酸 アムロジピン、プラニジピン、塩酸レルカ二ジピン、イスラジピン、ェルゴジピン、 ァゼルニジピン、 ラシジピン、 塩酸バタニジピン、 レミルジピン、 塩酸ジルチアゼ ム、 マレイン酸クレンチアゼム、塩酸べラパミール、 S—ベラパミール、 塩酸ファ スジル、塩酸べプリジル、塩酸ガロパミル等が挙げられ、血管拡張性降應として は、 インダパミド、 塩酸トドララジン、 塩酸ヒドララジン、 力ドララジン、 ブドラ ラジン等が挙げられ、交換神経遮断薬としては、塩酸ァモスラロ一ル、塩酸テラゾ シン、塩酸ブナゾシン、 塩酸プラゾシン、 メシル酸ドキサゾシン、 塩酸プロプラノ ロール、ァテノロ一ル、酒石酸メトプロロール、カルベジロール、二プラジロール、 塩酸セリプロロール、 ネビポロール、 塩酸べタキソロ一ル、 ピンドロール、塩酸夕 —夕トロール、塩酸べバントロール、マレイン酸チモロ一ル、塩酸カルテオ口一ル、 フマル酸ピソプロロール、 マロン酸ポピンドロ一ル、 二プラジロール、硫酸ペンブ トロール、 塩酸ァセブトロール、 塩酸チリソロ一ル、 ナドロール、 ゥラピジル、 ィ ンドラミン等が挙げられ、 中枢性降圧薬としては、 レセルピン等が挙げられ、 ひ 2 —アドレナリン受容体ァゴニストとしては、塩酸クロ二ジン、 メチルドパ、 CHF 一 1 0 3 5、 酢酸グアナベンズ、塩酸グアンファシン、 モクソニジン （mo x o n i d i n e ) , ロフエキシジン （l o f e x i d i n e ) 、 塩酸夕リぺキソール等 が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には高血圧の処置に好ましい。
抗血小板薬としては、塩酸チクロピジン、 ジピリダモール、 シロス夕ゾ一ル、 ィ コサペント酸ェチル、 塩酸サルポダレラート、 塩酸ジラゼプ、 トラピジル、 ベラプ ロストナトリウム、 アスピリン等が挙げられる。抗血小板薬は、 特にはァテローム 性動脈硬化症、 うつ血性心不全の処置に好ましい。
尿酸生成阻害薬としては、 ァロプリノ一ル、 ォキシプリノール等が挙げられ、尿 酸排泄促進薬としては、 ベンズブロマロン、 プロべネシド等が挙げられ、 尿アル力 リ化薬としては、炭酸水素ナトリウム、 クェン酸カリウム、 クェン酸ナトリウム等 が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には高尿酸血症、 痛風の処置に好ましい。 例えば、 他の薬剤と組合わせて使用する場合、 糖尿病合併症の処置においては、 ィンスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナィド薬、ィンスリン分泌促進薬、 S GL T阻害薬、ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴン受容体ァンタゴニ スト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリぺプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、プロティンチロシンホスファターゼ— 1 B 阻寄薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害 薬、 フルクトースービスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害 薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 ダリコゲン合成酵素キナ一ゼ— 3 阻害薬、 グルカゴン様べプチド— 1、 グルカゴン様べプチド― 1類縁体、 グルカゴ ン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ。阻害 薬、ァーァミノ酪酸受容体ァンタゴニス卜、ナトリウムチヤンネルァン夕ゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 TV—ァセチル化ー α—リンク トーアシッド—ジぺプチダ一ゼ阻害薬、インスリン様成長因子一 I、血小板由来成 長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘 導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ一 1—メチルヒダントイン、 E G B— .7 6 1、 ビ モク口モル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性 ェンドぺプチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、ェンドセリン変 換酵素阻害薬、ェンドセリン受容体アン夕ゴニストおよび利尿薬からなる群より選 択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが好ましく、アルドース還元酵素阻 害薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬およびァ ンジォテンシン I I受容体拮抗薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬 剤と組合わせるのが更に好ましい。 同様に、糖尿病の処置においては、 インスリン 感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2阻害薬、 ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴン受容体ァン夕ゴニス卜、 インスリン受容体キナーゼ剌激薬、 トリべプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺ プチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、プロティンチロシンホスファターゼ— 1 B阻害 薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクトース一ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害 薬、 グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカゴン様ペプチド— 1類縁体、 グルカゴン様 ぺプチドー 1ァゴニスト、 アミリン、 ァミリン類縁体、 アミリンァゴ ストおよび 食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが好 ましく、 インスリン感受性増強薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2阻害薬、ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴン受容体アン夕ゴニス ト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、プロティンチロシンホスファターゼ— 1 B 阻害薬、 ダリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホスファターゼ阻害 薬、 フルクト一ス一ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害 薬、肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナ一ゼ— 3 阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド一 1類縁体、 グルカゴ ン様ぺプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体およびアミリンァゴニス トからなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが更に好まし く、 インスリン感受性増強薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2.阻害薬およびィンスリン又はィンスリン類縁体からなる群より選択される少な くとも 1種の薬剤と組合わせるのが最も好ましい。また、肥満症の処置においては、 ィンスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナィド薬、ィンスリン分泌促進薬、 S GL T 2阻害薬、ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴン受容体ァン夕ゴ 二スト、インスリン受容体キナ一ゼ剌激薬、 トリぺプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害 薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファタ一ゼー 1 B阻害薬、 ダリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファタ一ゼ 阻害薬、 フルクト一ス—ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ 阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼ 一 3阻害薬、 グルカゴン様べプチド ^ 1、 グルカゴン様べプチド一 1類縁体、 ダル 力ゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニス ト、 3 3—アドレナリン受容体ァゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択さ れる少なくとも 1種の薬剤と組み合わせるのが好ましく、 S G L T 2阻害薬、 β 3 —アドレナリン受容体ァゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少 なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、用法に応じ種々の剤型のものが 使用される。 このような剤型としでは、 例えば、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 ドライシ ロップ剤、 ^J, カプセル剤、外用剤（例えば、経皮吸収製剤)、注射剤、、座剤、 液剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。 また、本発明の 医薬組成物は、 徐放性製剤や腸溶性製剤であっても構わない。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学上使用される手法により適当な賦 形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 希釈剤、 緩衝剤、 等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳 化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤、 増粘剤、 ゲル化剤、 硬化剤、 吸収剤、 粘着 化剤、 弾性剤、 可塑剤、 コ一ティング剤、 徐放化剤、 抗酸化剤、 遮光剤、 帯電防止 剤、 芳香剤、 甘味剤、 香味剤、 着色剤、 無痛化剤などの医薬品添加物を用いて適宜 混合、希釈又は溶解した後、更には被膜等を施し、 常法に従い製剤化することによ り製造することができる。 また、 他の薬剤と組合わせて使用する場合は、 それぞれ の活性成分を同時に或いは別個に上記同様に製剤化することにより製造すること ができる。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である前記一般式 ( I )で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロ ドラッグの投与量は患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜 決定されるが、経口投与の場合成人 1日当たり概ね 0. 1〜1 0 0 O mgの範囲で、 非経口投与の場合は、 成人 1日当たり概ね 0. 0 1〜3 0 O m gの範囲で、一回ま たは数回に分けて適宜投与することができる。 また、他の薬剤と組合わせて使用す る場合、本発明の化合物の投与量は、他の薬剤の投与量に応じて減量することがで きる。
〔図面の簡単な説明〕
第 1図は、 S M I NT遺伝子のヒト組織における分布パターンを示すグラフであ る。 縦軸はコピー数ノ n g c D NAを、 横軸はヒト組織名をそれぞれ示す。
第 2図は、 ヒト S M I NTに対する基質特異性を示すグラフである。縦軸はメチ ル一 α—D—ダルコビラノシド （a— MG) 取込み活性 （％) を、 横軸は濃度 （m o 1 /L) をそれぞれ示す。 尚、 グラフ中、 _△一はグルコースを、 一〇一はフレ クト一スを、 一秦一はガラクト一スを、 一口一はマンノ一スを、 一♦—は 1， 5— ア ヒドログルシトールをそれぞれ示す。 '
〔発明を実施するための最良の形態〕
本発明の内容を以下の参考例、 実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、 本発明はその内容に限定されるものではない。
(参考例 1 )
3—ヒドロキシー 1一イソプロピルピラゾール一4一力ルボン酸ェチル
ナトリウムエトキシド （2 3 g) のエタノール（1 5 0 mL)溶液にエトキシメ チレンマロン酸ジェチル (32. 7 g) とイソプロピルヒドラジン (1 1. 2 g) を室温で加え、 80 Cで 4時間撹拌し、 さらに 100°Cで 2時間撹拌した。反応混 合物を 2mo 1ZL塩酸 (30 OmL) に注ぎ、 飽和食塩水で希釈後、 酢酸ェチル で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減 圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（展開溶 媒：酢酸ェチル Zへキサン = 1/5) にて精製することにより標記化合物 10. 5 gを得た。
XH-NMR (CDC 13) δ P pm：
1.35 (3H, t, J=7. OHz) , 1.48 (6H, d, J=6.7Hz)， 4.20-4. 0 (3H, m), 7.60 (1H, s)
(参考例 2)
5—ブロモ一 3—ヒドロキシ一 1一イソプロピルピラゾ一ルー 4—カルボン酸ェ チル .
3—ヒドロキシ— 1—イソプロピルピラゾール— 4一力ルボン酸ェチル （10. 5 g) を塩化メチレン （10 OmL) に溶解し、 氷冷撹拌下 —ブロモこはく酸ィ ミド （14. 1 ) を加え、 室温にて 6時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得ら れた残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（展開溶媒：酢酸ェチル /へキサ ン =1Z5) にて精製することにより標記化合物 5. 9 gを得た。 '
XH-NMR (CDC 13) S .ppm:
1.39 (3H, t， J=7. OHz) , 1.44 (6H, d, J-6.6Hz), 4.37 (2H, q, J=7.0Hz), 4.60-4.80
(1H, m)， 8.34 (1H, s)
(参考例 3)
3—べンジルォキシ— 5—プ、口モー 1一イソプロピルビラゾールー 4—カルボン 酸ェチル
5—ブロモ—3—ヒドロキシー 1—イソプロピルピラゾール— 4—カルボン酸 ェチル （5. 8 g) と炭酸カリウム （3. 5 g) を N, iV—ジメチルホルムアミド (5 OmL) に懸濁させ、 氷冷撹拌下ベンジルブロミド （2. 76mL) を加え、 室温にて 6時間撹拌した。 反応混合物を lmo 1/L塩酸 （10 OmL) に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（展開溶媒：酢酸ェチル Zへキサン = 1/5) にて精製することにより標記化合 物 7. 7gを得た。
XH-NMR (CDC 1 δ p m：
1.35 (3H, t, J=7.1Hz), 1.42 (6H, d, J=6.6Hz), 4.30 (2H, q, J-7.1Hz), 4.60-4.80 (1H, m), 5.32 (2H, s), 7. 0-7.60 (5H, m)
(参考例 4)
3—ベンジルォキシー 5—ブロモ— 1 _イソプロピルピラゾールー 4—カルポン 酸
3一ベンジルォキシー 5—ブロモー 1_イソプロピルピラゾール— 4一力ルポ ン酸ェチル （7. 7g) を 1， 4—ジォキサン （19mL) に懸濁させ、 20 %水 酸ィ匕ナトリウム水溶液（19mL)を加え、 100°C'にて 8時間撹拌した。放冷後、 反応混合物を 2mo 1ZL塩酸 (10 OmL) に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去 し、 標記化合物 4.6gを得た。
ー NMR (CDC 13) δ ppm：
1.43 (6H, d, J=6.7Hz), 4.60-4.85 (1H, m), 5.34 (2H, s), 7.20-7.65 (5H, m) (参考例 5) .
3—ベン^ルォキシ一 5—ブロモー 4ーヒドロキシメチルー 1—ィソプロピル— 1 ifーピラゾール
3一ベンジルォキシー 5—ブロモ— 1一イソプロピルピラゾ一ルー 4一力ルポ ン酸 （4. 6 g) をテトラヒドロフラン （3 OmL) に溶解し、 氷冷撹拌下ポラン ーテトラヒドロフラン錯体、 1Mテトラヒドロフラン溶液 2 ImLを滴下し、室温 にて 1時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、水 5 OmLを滴下した。続いて lmo 1/L塩酸 (2 OmL) を滴下し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸ェチル /へキサン = 1/5) にて精製することにより標記化合物 3. 0 gを得た。
一 NMR (CDC 13) δ ppm:
1.41 (6H, d, J=6.6Hz), 1.51 (1H, t, J-6.1Hz), 4.43 (2H, d, J=6.1Hz), 4.50-4.68 (1H, m), 5.25 (2H, s)， 7.20-7.60 (5H, m)
(参考例 6)
3一ベンジルォキシ— 5—ブロモ— 4—ホルミル— 1—ィソプロピル— 1 H—ピ ラゾール
3—ベンジルォキシ一 5—ブロモ— 4ーヒドロキシメチルー 1—ィソプロピル — 1/ーピラゾール（3. 0 g) を塩化メチレン （30mL) に溶解し、 室温撹拌 下二酸化マンガン （4g) を加え、 50°Cにて 1時間撹拌した。 不溶物をろ過後、 ろ液を減圧下濃縮することにより標記化合物 2. 7 gを得た。
XH-NMR (CDC 13) <5 ppm:
1.44 (6H, d, J=6.7Hz) , 4.55-4.75 (1H, m), 5.34 '(2H, s)， 7.20-7.60 (5H, m)，
9.75 (1H, s)
(参考例 7) '
3—ベンジルォキシ一 5—ブロモ一4一 〔ヒドロキシ（4—メ卜キシフエニル） メ チル〕 一 1一イソプロピル一 1 ーピラゾール
3一ベンジルォキシ— 5—ブロモー 4一ホルミル一 1一イソプロピル— 1 H— ピラゾール （0. 7 g) をテトラヒドロフラン （5mL) 溶解し、 室温撹拌下 4 ーメトキシフエ二ルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（0. 5mL ノ L.、 4. 3mL) を加え、 室温にて 1時間撹拌した。 反応混合物に少量の飽和塩 化アンモニゥム水溶液を加え、 ァミノプロピルシリカゲルクロマトグラフィー（溶 出溶媒:テトラヒドロフラン）にて精製することにより標記化合物 0. 6 gを得た。
— NMR (CDC 13) δ ppm：
1.40 (6H, d， J=6.6Hz) , 2.65 (1H, d, J=7.5Hz)， 3.79 (3H， s)， 4.45-4.65 (1H, m), 5.15-5.35 (2H, m), 5.66 (1H, d, J=7.5Hz) , 6.83 (2H, d， J=9.0Hz)， 7.20-7.45
(7H, m)
(参考例 8) 3—ベンジルォキシ一 5—ブロモ一4— 〔ヒドロキシ（2， 4—ジメ卜キシフエ二 ル） メチル〕 一 1一イソプロピル一 1 /ーピラゾール
対応する原料物質を用いて、 参考例 7と同様の方法にて標記化合物を製造した。 — NMR (CDC 13) δ ppm :
1.39 (3H, d, J=6.5Hz), 1.40 (3H, d, J=6.7Hz), 3.05 (IH, d, J=6.6Hz), 3.76 (3H, s)， 3.79 (3H, s), 4.45-4.65 (IH, m), 5.15-5.35 (2H, m), 5.91 (IH, d, J=6.6Hz), 6.40 (1H， dd, J=2.3Hz， 8.6Hz), 6.42 (IH, d, J=2.3Hz), 7.15-7.45 (6H, m) (参考例 9)
3—ベンジルォキシ— 5—ブロモー 1—イソプロピル一 4一（4一メトキシベンゾ ィル） 一 1 //一ピラゾ一ル
3—ベンジルォキシ— 5—ブロモー 4一 〔ヒドロキシ （4ーメトキシフエニル） メチル〕 一 1一イソプロピル一 1/ーピラゾール（0. 6 g) を塩化メチレン （1 OmL) に溶解し、 室温撹拌下二酸化マンガン （0: 5 g) を加え、 50°Cにて 1 時間撹拌した。不溶物をろ過後、ろ液を減圧下濃縮することにより標記化合物 ( 0. 4 ) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ppm：
1.47 (6H, d， J=6.6Hz), 3.86 (3H, s), 4.60-4.80 (IH, m), 5.23 (2H, s)， 6.87 (2H, d， J^8.9Hz), .7.15-7.40 (5H, i), 7.81 (2H, d, J=8.9Hz)
(参考例 10)
3—ベンジルォキシー 5—ブロモー 1—イソプロピル一 4一 （2, 4—ジメトキシ ベンゾィル） 一 1 ーピラゾール
対応する原料物質を用いて、 参考例 9と同様の方法にて標記化合物を製造した。 XH-NMR (CDC 13) δ ppm: ,
1.45 (6Η, d， J=6.6Hz) , 3.61 (3H, s)， 3.83 (3H, s)， 4.65-4.85 (IH, m),. 5.15 (2H, s), 6.33 (IH, d， J=2.3Hz) , 6.49 (IH, dd, J=2.3Hz, 8.6Hz), 7.00-7.15 (2H, m), 7.18-7.30 (3H, m), 7.38 (IH, d， J=8.6Hz)
(参考例 11)
3—ベンジルォキシ— 1一イソプロピル— 4一 (4ーメトキシベンゾィル） 一 5— フエノキシ一 1 H—ビラゾ一ル
3—ベンジルォキシー 5ーブロモー 1一イソプロピル一 4一（4ーメトキシベン ゾィル） 一 1 ーピラゾール （43mg) 、 フエノール （14mg) 、 炭酸力リウ ム （2 lmg) を N, —ジメチルァセトアミド （5mL) に懸濁させ、 還流下 2 時間攪拌した。放冷後、反応混合物に 10%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル =5ノ 1) にて精製 することにより標記化合物 (24mg) を得た。
aH-NMR (CDC 13) δ ppm:
1.42 (6H, d, J=6.6Hz)， 3.82 (3H， s), 4.40-4.55 (1H, m), 5.31 (2H, s) , 6.79 (2H, d, J=8, 8Hz), 6.82 (2H， d, J=7.9Hz), 6.99 (1H, t， J=7. Hz) , 7.10-7.45 (7H, m), 7.67 (2H, d, J=8.8Hz)
(参考例 12)
3—ベンジルォキシー 4一 （2， 4—ジメトキシベンゾィル） 一1一イソプロピル 一 5— （4—メトキシフエノキシ） 一 1 一ピラゾール
対応する原料物質を用いて、参考例 11と同様め方法にて標記化合物を製造した。 ^-NMR (CDC 13) <5 ppm：
1.40 (6H, d， J=6.5Hz), 3.58 (3H, s)， 3.73 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.35-4.55 (m， m), 5.25 (2H, s), 6.25 (1H, d, J=2.3Hz), 6.37 (1H, dd, J=2.3Hz, 8.5Hz)， 6.66-6.85 (4H, m).， 7.10-7.38 (6H, m)
(参考例 13)
3—ベンジルォキシー4一 （2, 4—ジメトキシベンゾィル） 一1—イソプロピル 一 5—ピベリジノー 1 一ビラゾ一ル
対応する原料物質を用いて、参考例 11と同様の方法にて標記化合物を製造した。 XH-NMR (CDC 13) (5 ppm：
1.40 (6H, d, J=6.5Hz), 1.45-1.75 (6H, m), 2.95-3.25 (4H， m), 3.64 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.65-4.88 (1H, m)， 5.08 (2H, s), 6.35 (1H, d, J=2.3Hz), 6.45 (1H, dd, J=2.3Hz, 8.4Hz), 6.85-7.00 (2H, m), 7.10-7.30 (3H, m), 7.38 (1H, d, J=8.4Hz)
(参考例 14)
3—ベンジルォキシー 4— (2, 4ージメトキシベンゾィル） 一1—イソプロピル 一 5—ピラゾリル一 1 一ビラゾ一ル
対応する原料物質を用いて、参考例 1 1と同様の方法にて標記ィ匕合物を製造した。 XH-NMR (CDC 13) δ ppm:
1.42 (6H, d, J=6.6Hz), 3.62 (3H, s)， 3.80 (3H, s), 4.20-4.45 (1H, m), 5.26 (2H, s), 6.26 (1H, d, J=2.2Hz)， 6.33 (1H, dd, J=1.7Hz, 2.5Hz), 6.39 (1H， dd, J=2.2Hz, 8.5Hz), 7.10-7.30 (5H, m)， 7.33 (1H, d, J=8.5Hz), 7.70 (1H, d, J=1.7Hz), 7.77 (1H, d, J=2.5Hz)
(参考例 15)
1一イソプロピル一 4— (4ーメトキシベンジル） 一 5—フエノキシ—1， 2—ジ ヒドロ一 3/ /—ピラゾール一 3—オン
.水素化ホウ素ナトリウム（ 1 Omg)をテトラヒドロフラン（ImL)に懸濁し、 氷冷撹拌下 3一ベンジルォキシ— 1—ィソプロピル— 4― (4ーメトキシベンゾィ ル） 一5—フエノキシ一 ピラゾール（24mg) のテトラヒドロフラン （4 mL)溶液を滴下した。室温にて 3時間攪拌し、 反応混合物中に 10%クェン酸水 溶液 ImLを滴下し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を 留去し、得られた残渣をエタノール（5mL) に溶解し、 氷冷撹拌下 10%パラジ ゥム炭素末を加えた後、水素雰囲気下常圧室温にて 6時間攪拌した。不溶物をろ去 し、 ろ液の溶媒を減圧下留去することにより標記化合物 (1 Omg) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ppm：
1.35 (6H, d, J=6.8Hz), 3.42 (2H, s), 3.74 (3H， s)， 4.20-4.40 (1H， m) , 6.69 (2H, d, J=8.5Hz), 6.85 (2H, d, J=7.5Hz), 7.00 (2H, d, J=8.5Hz) , 7.05 (1H, t, J=7.5Hz), 7.15-7.40 (2H, m)
(参考例 16) 1—イソプロピル— 4一 (2, 4—ジメトキシベンジル） -5- (4—メトキシフ エノキシ） 一 1， 2—ジヒドロ一 3f —ピラゾール一 3—オン
対応する原料物質を用いて、参考例 15と同様の方法にて表記化合物を製造した XH-NMR (CDC 13) δ ppm:
1.31 (6H, d， J=7.0Hz)， 3.39 (2H, s), 3.75 (3H, s), 3.77 (3H， s), 3.78 (3H, s), 4.15-4.35 (1H, m), 6.30 (1H, dd， J=2.6Hz, 8.1Hz) , 6.38 (1H, d, J=2.6Hz), 6.70-6.90 (5H, m)
(参考例 17)
1—イソプロピル— 4一 (2, 4—ジメトキシベンジル） 一5—ピベリジノー 1， 2—ジヒドロー 3 /—ピラゾール一 3—オン
対応する原料物質を用いて、参考例 15と同様の方法にて表記化合物を製造した。 XH-NMR (CDC 13) 6 ppm：
1.26 (6H, d, J=6.6Hz), 1.30-1.90 (6H, m), 2.86-3.10 (4H, ι), 3.63 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.85 (3H, s)， 4.15-4.40 (1H, m), 6.40 (1H, dd, J=2.6Hz, 8.4Hz), 6.44 (1H, d， J=2.6Hz), 7.01 (1H, d, J=8.4Hz)
(参考例 18)
• 1—イソプロピル一 4一 (2, 4—ジメトキシベンジル） — 5_ピラゾリル— 1,
2—ジヒドロー 3 ピラゾ一ルー 3—オン
対応する原料物質を用いて、参考例 15と同様の方法にて表記化合物を製造レた。 XH-NMR (CDC 13) δ ppm:
1.35 (6H, d, J=6.5Hz), 3.47 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.82 (3H, s)， 3.90-4.10 (1H, m) , 6.39 (1H, dd, J-2.4Hz, 8.5Hz)， 6.42 (1H, d, J=2.4Hz), 6.43 (1H, dd, J=1.7Hz, 2.2Hz), 6.87 (1H, d, J=8.5Hz), 7.46 (1H, d, J=2.2Hz)， 7.79 (1H, d, J=1.7Hz)
(実施例 1 )
1—イソプロピル一 4— (4—メトキシベンジル） 一5—フエノキシ一3— (j3- D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1/ /ーピラゾール
1—イソプロピル一 4— (4 ^メトキシベンジル） 一 5—フエノキシ _ 1， 2- ジヒドロー 3 /—ピラゾ一ルー 3—オン（10mg) 、 ァセトブロモ _ 一 D—グ ルコース (4 Omg) 及びべンジル (/3—卜リブチル) アンモニゥムクロリド (3 Omg) の塩化メチレン （3mL) 懸濁液に水酸化ナトリウム水溶液（2mo \/ L、 0. lmL) を加え、 室温にて 2時間撹拌した。 反応混合物をァミノプロピル シリカゲルクロマトグラフィー （溶出溶媒：テトラヒドロフラン） にて精製した。 得られた粗精製の 1—イソプロピル— 4一 （4—メトキシベンジル） —5—フエノ キシ一3— (2, 3, 4， 6—テトラ一 (9—ァセチル一jS—D—ダルコビラノシル ォキシ一 1 /ーピラゾールをメタノール（5mL) に溶解し、 ナトリウムメトキシ ド （28%メタノール溶液、 0. 2mL) を加え、 室温にて 2時間撹拌した。 反応 混合物を減圧下濃縮し、残渣に 10 %クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を飽和食塩水でし、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去 した。得られた残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製 CAPSE LL PAC C 18UG80、 5 urn, 20X5 Omm、 流速 3 OmLZ分リニヤ グラジェント、 水 Zメタノール =70Z30〜10/90)で精製し、標記化合物 1 Omgを得た。
XH-NMR (CD3OD) δ ppm：
1.15-1.45 (6H, m), 3.10-3.60 (6H， m), 3.63-3.77 (4H, m), 3.85 (1H, dd, J=1.8Hz， 12.0Hz), 4.23-4.45 (1H, m), 5.25 (1H, d, J=7.4Hz)， 6.66 (2H, d, J=8.4Hz) , 6.79 (2H, d, J=8.8Hz)， 6.93 (2H, d, J=8.4Hz), 7.05 (1H, t, J=7.5Hz)， 7.25 (2H, dd, J=7.5Hz, 8.8Hz) 、
(寒施例 2 )
1一イソプロピル一 4一 （2, 4—ジメトキシフエ二ルメチル） 一5— (4—メト . キシフエニルォキシ） 一3— （i3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一1 /一ピラゾ ール
対応する原料物質を用いて、 実施例 1と同様の方法で標記化合物を製造した。
Figure imgf000069_0001
1.25-1.40 (6H， m), 3.25-3.50 (6H, m), 3.60 (3H, s), 3.69 (1H, dd, J=5.4Hz, 12.2Hz), 3.715 (3H， s)， 3.723 (3H, s)， 3.83 (1H, dd, J=2.4Hz, 12.2Hz), 4.25-4.45 (lH, m), 5.21 (1H, d, J=7.6Hz)， 6.25-6.35 (2H, m), 6.65 (2H, d, J-9.1Hz), 6.73 (2H, d, J=9.1Hz), 6.88 (1H, d, J=6.9Hz)
(実施例 3)
1—イソプロピル一 4— (2, 4ージメトキシフエニルメチル） 一 5—ピペリジノ -3- (jS— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1/ /ーピラゾール
対応する原料物質を用いて、 実施例 1と同様の方法で標記化合物を製造した。 XH-NMR (CD3OD) δ ppm：
1.34 (3H, d, J=6.7Hz), 1.35 (3H, d, J=6.6Hz), 1.38-1.63 (6H, m), 2.70-2.90 (4H, m), 3.10-3.45 (4H, m), 3.64 (1H, dd, J=5.0Hz, 12.0Hz), 3.71 (2H, s), 3.72-3.79 (4H, m), 3.84 (3H, s), 4.60-4.80 (1H, m)， 5.02 (1H， d, J=7.4Hz), 6.38 (1H， dd, J=2.3Hz, 8.6Hz), 6.50 (1H， d, J=2.3Hz), 6.82 (1H, d, J=8.6Hz) (実施例 4)
1—イソプロピル一 4— (2, 4一ジメトキシフエ ルメチル） 一 5— （l Jーピ ラゾールー 1一ィル) -3- (j3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1H—ピラゾ —ル
対応する原料物質を用いて、 実施例 1と同様の方法で標記化合物を製造した。 ^-NMR (CDgOD) δ ppm:
1.32 (3H, d, J=6.6Hz)， 1.33 (3H, d, J=6.6Hz), 3.20-3.50 (4H, m); 3.55 (2H， s), 3.65 (3H, s)， 3.69 1H, dd, J=5. lHz， 12.1Hz), 3.72 (3H, s), 3.82 (1H, dd, J=2.3Hz, 12.1Hz), 3.90-4, 03 (1H, m), 5.27 (1H, d， J=7.5Hz) , 6.33 (1H, dd, J=2.3Hz, 8.5Hz), 6.36 (1H, d, J=2.3Hz), 6.45 (1H, dd, J=1.9Hz, 2.4Hz), 6.89 (1H, d， J=8.5Hz), 7.54 (1H, d， J=2.4Hz)， 7.73 (1H, d, J=1.9Hz)
(試験例 1 )
SMI NT遺伝子のヒト組織における分布パターン
1) cDNAの合成
ヒト肝臓、 結腸、 精巣、 翻蔵、 肺、 小腸、 胃、 胎盤、 筋肉由来のトータル RNA (tRNA) はサヮディーテクノロジ一社から購入し、 気管、 脳、 腎臓、 心臓の t RNAは CLONTECH社から購入した。 t RNA濃度を R i boGr e en RNA quan t i f i c a t i on r e a en t and k i t (Mo 1 e c u 1 a r P r obe) を用いて測定し、 c DNAの合成 （逆転写反応） を 行った。 16. 5 L反応液を用い、 1. 5 zg t RNA、 1. 5 Lの 500η g/ L r andom hex ame r ( I n v i t r ogen)を含んでいる。 反応液を 70 °Cで 5分の反応を行い、室温に 5分間保持した。 6 Lの 5x BR L 1st s t r and bu f f e r (I nv i t r ogen) ^ 3. 25 L の蒸留水（二ツボンジーン） 、 1. 5 Lの10mM dNTP mi x (I nv i t r ogen) 、 0. 75 LCDRN a s e i nh i b i t o r (I nv i t r o g e n)、 および 2 Lの S u p e r S c r i p t I I ( I n v i t r o g en) を含んでいる 13. 5 L反応液を上記反応液に加えた。 また同時に S u p e rSc r i p t I I ( I n v i t r ogen) の代わりに蒸留水（二ツボンジ ーン） を加えた反応液も同様に上記溶液に加えた。全ての混合液は室温 10分放置 後、 42°Cで 1時間反応を行った。そして S upe rS c r i p t I I (I n v i t r og e n) を失活させるために 95°C10分反応を行い、直ちに氷中に移し た。次に 1. 5 LのRNa s e Hを加え、 37°C30分反応を行った。 反応終 了後 1 Ί 0 zLの蒸留水を加えた。'合成された cDN Aは 200 のフエノ一 ル：クロ口ホルム：イソアミルアルコール =25 : 24 : 1 (I nv i t r oge n) で抽出し、 さらに 200 Lのクロ口ホルム：イソアミルアルコール =24： 1を用いて抽出した。 エタノール沈殿を行い、 100 Lの蒸留水（ニッボンジー ン） に希釈した。
2) リアルタイム定量 PCRを用いた SM I NT遺伝子発現量の測定
リアルタイム定量 PCRのプライマーとして、 フォワード： 5'- TGT CAC AGT CCC C CAC CA-3'およびリバース： 5'- CCG AAG CAT GTG GAA AGC Α-3'、 プロ一ブとし て 5'- TGT CAC CTC CCA CGG CCC G- 3'を用いた。 プローブは蛍光色素 F AMで 5 ' 末端を、 蛍光色素 TAMR Aで 3，末端をラベルした。 上記で作製された 2. 5n g c DNA> 1 x Taqman Un i ve r s a l ma s t e r mi x (Ap p l i ed B i o s ys t ems) 、 500 nMフォワード、 リバ一スプ ライマー、 200 ηΜプローブを含む 25 L反応液を調製した。 PCR条件は灰 の通りである： 50°C2分、 1サイクル、 95°C10分、 1サイクル、 95°C15 秒、 60 °C 1分、 40サイクル。遺伝子発現量の測定は G eneAmp 5700 S e quenc e de t e c t i on. s ys t em (App l i e d B i o s y s t erns) を用い、 M i c r o Am o t i c a l 96—we 1 1 r e ac t i on p l a t e (App l i ed B i o s y s t erns) と M i c r o Am p op t i c a l c ap (App l i e d B i o s y s t ern s)中にて行った。シグナルは製造元の手引きに従って検出した（Christian A.Heid， et al., 「 Genome Research」 ， 1996年， 第 6巻， p. 986— 994) 。 連 続的に 1 ： 10の割合で希釈したプラスミド DNA (試験例 2記載のェシェリシ ァ ·コリ /SMI NT2010324宿主細胞から抽出） （3. 5x l 06、 3. 5 χ 105、 3. 5x l 04、 3. 5x l 03、 3. 5x l 02、 3. 5x 1 Omo 1 e cu 1 e/we 1 1 )を標準曲線として解析を行った。
得られた結果を第 1図に示す。第 1図は、 ヒト SMI NTが小腸と腎臓に多く発 現していることを示している。それ故、 ヒト SMI NTは小腸での糖吸収や腎臓で の糖の再吸収や細胞内取り込みに重要な役割を果たしていることが判つた。
(試験例 2 )
ヒト S M I N Tに対する基質特異性の確認試験
1) ヒト SMI NTの一過性発現細胞の調製 . . .
ヒト S M I NTを含有する、受託番号： FERM P- 18756の下に独立行 政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センターに平成 14年 3月 12日に寄託 した S M I N Tノ p M E 18 S— F L発現プラスミド （微生物の表示：ェシェリシ ァ'コリ SMINT2010324)をリポフエクシヨン法により COS— 7細 胞（R IKEN CELL BANK RCB 0539) に導入した。 リボフェク シヨン試薬は L I POFECTAMINE PLUS試薬 (I nv i t r oge n) を用いた。 リポフエクシヨン前日に、 COS— 7細胞を lmLあたり 6X 1 05個となるよう D— MEM培地 （I nv i t r o ge n) に懸濁し、 これを 96 穴プレートの 1穴あたり 50 Lずつ分注した。リポフエクシヨンは以下に従い行 つた。 1穴あたり 0. 1 gのプラスミドを 10 Lの D— MEMで希釈し、 0. 5 Lの PL US試薬を加えて穏やかに混和し、 15分間静置したものをプラスミ ド希釈液とした。 1穴あたり 0. 5 /Lの L I POFECTAMI NE試薬を 10 Lの D— MEM培地で希釈し、 L I POFECTAMI NE希釈液とした。ブラ スミド希釈液に L I POFECTAMI N E希釈液を等量加えて混和し、 15分間 静置した後、 1穴あたり 20 Lずつ細胞培養液に添加し、 3 7° (：、 5 %C〇2の 条件下 5時間培養した。 その後 16. 7%ゥシ胎仔血清（三光純薬） を含む D—MEM培地を 1穴あたり 100 Lずつ添加した。 2日間培養し、 メチル一 a— D— ダルコピラノシド取り込み阻害活性の測定に供した。
2) メチル一ひ一D—ダルコビラノシド取り込み阻害活性の測定
取り込み用緩衝液は、 14 OmM塩化ナトリウム、 2 mM塩化カリウム、 ImM 塩化カルシウム、 ImM塩化マグネシウム、 10mM2— 〔2— （2—ヒドロキシ ェチル） 一1—ピペラジニル〕 エタンスルホン酸、 5mMトリス （ヒドロキシメチ ル） ァミノメタンを含む緩衝液 pH 7. 4に、 メチル _α— D—ダルコビラノシド (a-MG) の非放射ラベル体 (S i gma) と14 Cラベル体 (Ame r s h am B i o s c i enc e s)のひ一MGを最終濃度が 1 mMとなるように混和し添加 した。基礎取り込み測定用には塩化ナトリゥムに替えて 14 OmMの塩化コリンを 含む基礎取り込み測定用緩衝液を調製した。天然糖類の基質特異性を測定するため、 天然糖類を蒸留水で溶解した後、蒸留水で適宜希釈して取り込み用緩衝液に添加し、 測定用緩衝液とした。 SMI NT—過性発現細胞の培地を除去し、前処置用緩衝液 (a_MGを含まない基礎取り込み用緩衝液） を 1穴あたり 200 /L加え、 3 7 で 10分間静置した。同一操作をもう 1度繰り.返した後；前処理用緩衝液を除 去し、測定用緩衝液、取り込み用緩衝液又は基礎取り込み用緩衝液を 1穴当たり 7 5 Lずつ加え 37 °Cで静置した。 1時間後に測定用緩衝液を除去し、 1穴当たり 150 Lの洗浄用緩衝液 ( 10 mM非放射ラベル体 — MGを含む基礎取り込み 用緩衝液）で 2回洗浄した。 1穴当たり 75 Lの 0. 2mo 1ZL水酸化ナトリ ゥムで細胞を溶解し、 その液をピコプレート （Pac ka r d) に移した。 150 Lのマイクロシンチ 40 (Pac ka r d) を加えて混和し、 マイクロシンチレ ーシヨンカウンタ一 トップカウント（ P a c k a r d )にて放射活性を計測した。 対照群の取り込みから基礎取り込み量を差し引いた値を 100 %として、試験化合 物の各濃度における a—MGの取り込み量を算出した。試験化合物がひ一 MGの取 り込みを 50%阻害する濃度（I.C50値） を口ジットプロットにより算出した。そ の結果は第 2図の通りである。 第 2図は、 SMI NTがグルコースに加えて、 1， 5—アンヒドログルシトール、 フルク 1 ^一ス及びマンノースを基質とし、 またガラ クト一スは基質でないことを示している。それ故、 SMI NTは腎臓等に存在する、 ヒト 1, 5—アンヒドログルシトール Zフルクトース Zマンノース輸送担体である 可能性が示唆された。
(試験例 3)
ヒト SMI NT阻害作用確認試験
1 ) ヒト S M I N Tの一過性発現細胞の調製
試験例 2の 1) と同様にして行った。
2) メチル—a— D—ダルコピラノシド取り込み阻害活性の測定
取り込み用緩衝液は、 140 mM塩化ナトリゥム、 2 mM塩化力リゥム、 1 mM 塩化カルシウム、 ImM塩化マグネシウム、 10mM2— 〔2_ (2—ヒドロキシ ェチル） 一 1ーピペラジニル〕 エタンスルホン酸、 5mMトリス （ヒドロキシメチ ル） ァミノメタンを含む緩衝液 pH 7. 4に、 メチルーひ一D—ダルコビラノシド (CK-MG) の非放射ラベル体 (S i gma) と14 C'ラベル体 (Ame r s ham B i o s c i enc e s)のひ一MGを最終濃度が 1 mMとなるように混和し添加 した。基礎取り込み測定用には塩化ナトリゥムに替えて 140 mMの塩化'コリンを 含む基礎取り込み測定用緩衝液を調製した。試験化合物をジメチルスルフォキシド に溶解した後、蒸留水にて ¾希釈して取り込み用緩衝液に添加し、測定用緩衝液 とした。 S M I NT—過性発現細胞の培地を除去し、 前処置用緩衝液（ α— MGを 含まない基礎取り込み用緩衝液） を 1穴あたり 20 O L加え、 37°Cで 1 0分間 静置した。 同一操作をもう 1度繰り返した後、 前処理用緩衝液を除去し、測定用緩 衝液、取り込み用緩衝液又は基礎取り込み用緩衝液を 1穴当たり 7 5 Lずつ加え 37 °Cで静置した。 1時間後に測定用緩衝液を除去し、 1穴当たり 150 Lの洗 浄用緩衝液 (1 OmM非放射ラベル体 a— MGを含む基礎取り込み用緩衝液）で 2 回洗浄した。 1穴当たり 75 Lの 0. 2mo l ZL水酸化ナトリゥムで細胞を溶 解し、 その液をピコプレート （Pac ka rd) に移した。 150 のマイクロ シンチ 40 (Packa r d) を加えて混和し、 マイクロシンチレ一シヨンカウン 夕一 トップカウント （Packa rd) にて放射活性を計測した。対照群の取り 込みから基礎取り込み量を差し引いた値を 100 %として、試験化合物の各濃度に おける a— M Gの取り込み量を算出した。 試験化合物がひ—M Gの取り込みを 5 0%阻害する濃度（I C50値） をロジットプロットにより算出した。その結果は表 1の通りである。 本発明の化合物は、 強力な SMI NT阻害活性を示した。
[表 1]
Figure imgf000075_0001
(試験例 4)
ヒト S G L T 1阻害作用確認試験
1) ヒト S GLT 1のクロ一ニングおよび発現べクタ一への組換え
ヒト小腸由来の総 RNA (Or i gene) を、 オリゴ dTをプライマ一とし て逆転写し、 PCR増幅用 c.DNAとして作製した。 この cDNAを铸型として、 He d i g e rらにより報告されたヒト S GLT 1 (Ac c e s s i on num be r :M24847)の 1番がら 2005番までの塩基配列を P CR法により増 幅し、 pcDNA3. 1 (一） （I n V i t r o g e n) のマルチクロ一ニング部 位に挿入した。挿入した DNAの塩基配列は、報告されいていた塩基配列と完全に 一致していた。
2) ヒト SGLT1—過性発現細胞の調製
上述の、 ヒト SGLT1を含有するプラスミド p CDNA3.. 1 (一） をリボフ ェクシヨン法により COS— 7細胞（R IKEN CELL BANK RCB 0 5 3 9) に導入した。 リポフエクシヨン試薬は L I POFECTAMI NE PL US試薬 （I nv i t r ogen) を用いた。 リポフエクシヨン前日に、 COS — 7細胞を lmLあたり 6 X 105個となるよう D— MEM培地 (I n v i t r o gen) に懸濁し、 これを 96穴プレートの 1穴あたり 50 Lずつ分注した。 リ ポフエクシヨンは以下に従い行った。 1穴あたり 0. 1 gのプラスミドを 10 Lの D—MEMで希釈し、 0. 5 Lの PLUS試薬を加えて穏やかに混和し、 1 5分間静置したものをプラスミド希釈液とした。 1穴あたり 0. 5 の！^ 1 ?〇 FECTAM I NE試薬を 10 Lの D—MEM培地で希釈し、 L I POFECT AMI NE希釈液とした。プラスミド希釈液に L I POFECTAMI NE希釈液 を等量加えて混和し、 1 5分間静置した後、 1穴あたり 20 Lずつ細胞培養液に 添加し、 3 7°C、 5 %C〇2の条件下 5時間培養した。 その後 1 6. 7%ゥシ胎仔 血清（三光純薬） を含む D—MEM培地を 1穴あたり 100 Lずつ添加した。 2 日間培養し、メチル— α-Ό-ダルコピラノシド取り込み阻害活性の測定に供した。 3) メチル一ひ一D—ダルコピラノシド取り込み阻害活性の.測定
取り込み用緩衝液は、 14 OmM塩化ナトリウム、 2 mM塩化カリウム、 ImM 塩化カルシウム、 ImM塩化マグネシウム、 10mM2— 〔2— (2—ヒドロキシ ェチル） _1—ピペラジニル〕 エタンスルホン酸、 5mMトリス （ヒドロキシメチ ル） ァミノメタンを含む緩衝液 pH 7. 4に、 メチルー《—D—ダルコピラノシド (ひ一 MG) ,の非放射ラベル体（S i gma) と14 Cラベル体（Ame r s h am B i o s c i enc e s)のひ一MGを最終濃度が ImMとなるように混和し添加 した。基礎取り込み測定用には塩化ナトリゥムに替えて 140 mMの塩化コリンを 含む基礎取り込み測定用緩衝液を調製した。試験化合物をジメチルスルフォキシド に溶解した後、蒸留水にて適宜希釈して取り込み用緩衝液に添加し、測定用緩衝液 とした。 ヒト SGLT1—過性発現細胞の培地を除去し、 前処置用緩衝液 ( -M Gを含まない基礎取り込み用緩衝液）を 1穴あたり 200 L加え、 37 で 10 分間静置した。 同一操作をもう 1度繰り返した後、 前処理用緩衝液を除去し、測定 用緩衝液、取り込み用緩衝液又は基礎取り込み用緩衝液を 1穴当たり 7 5 Lずつ 加え 37 Xで静置した。 1時間後に測定用緩衝液を除去し、 1穴当たり 1 5 0 L の洗浄用緩衝液 (1 OmM非放射ラベル体ひ一 MGを含む基礎取り込み用緩衝液） で 2回洗浄した。 1穴当たり 75 Lの 0. 2mo 1ZL7酸化ナトリウムで細胞 を溶解し、 その液をピコプレート （Packa r d) に移した。 150 Lのマイ クロシンチ 40 (Packa rd) を加えて混和し、 マイクロシンチレ一シヨン力 ゥン夕一 トップカウント （Pac ka rd) にて放射活性を計測した。対照群の 取り込みから基礎取り込み量を差し引いた値を 100%として、試験化合物の各濃 度におけるひ一 M Gの取り込み量を算出した。試験化合物がひ一 M Gの取り込みを 50%阻害する濃度 （I C50値） を口ジットプロットにより算出した。
(試験例 5)
ヒト SGLT2阻害作用確認試験
1) ヒト SGLT2のクローニングおよび発現べクタ一への組換え
ヒト腎臓由来の総 RNA (Or i gene) を、 オリゴ dTをプライマーとし て逆転写し、 PCR増幅用 cDNAとして作製した'。 この cDN Aを錶型として、 We 1 1 sらにより報告されたヒト SGLT 2 (Ac c e s s i on numb e r:M9.5549)の 2番から 2039番までの塩基配列を P C R法により増幅し、 pcDNA3. 1 (一） （ I n V i t r o g e n) のマルチクロ一ニング部位に挿 入した。挿入した DN Aの塩基配列は、報告されいていた塩基配列と完全に一致し ていた。 .
2) ヒト SGLT 2—過性発現細胞の調製
上述の、 ヒト SGLT2を含有するプラスミド p CDNA3. 1 (―) をリボフ ェクシヨン法により COS— 7細胞（R IKEN CELL BANK RGB 0 539)に導入した。 リポフエクシヨン試薬は L I POFECTAMINE PL US試薬 （I nv i t r ogen) を用いた。 リポフエクシヨン前日に、 COS ー7細胞を11111^ぁたり 6X 105個となるよう D— MEM培地 (I n v i t r o gen) に懸濁し、 これを 96穴プレートの 1穴あたり 50 Lずつ分注した。 リ ポフエクシヨンは以下に従い行った。 1穴あたり 0. 1 のプラスミドを 1 Lの D— MEMで希釈し、 0. 5 Lの PLUS試薬を加えて穏やかに混和し、 1 5分間静置したものをプラスミド希釈液とした。 1穴あたり 0. 5 の 1 ?〇 FECTAMI NE試薬を 10 Lの D— MEM培地で希釈し、 L I POFECT AMI NE希釈液とした。プラスミド希釈液に L I POFECTAMINE希釈液 を等量加えて混和し、 1 5分間静置した後、 1穴あたり 2 0 Lずつ細胞培養液に 添加し、 37°C、 5%C〇2の条件下 5時間培養した。 その後 16. 7%ゥシ胎仔 血清（三光純薬） を含む D—MEM培地を 1穴あたり 100 Lずつ添加した。 2 日間培養し、メチルー α— D—ダルコビラノシド取り込み阻害活性の測定に供した。 3) メチルー α _ D—ダルコピラノシド取り込み阻害活性の測定
取り込み用緩衝液は、 140 mM塩化ナトリウム、 2 mM塩化力リウム、 1 mM 塩化カルシウム、 ImM塩化マグネシウム、 10mM2— 〔2— (2—ヒドロキシ ェチル） 一1—ピペラジニル〕 エタンスルホン酸、 5mMトリス （ヒドロキシメチ ル） ァミノメタンを含む緩衝液 PH7. 4に、 メチルー a—D—ダルコピラノシド ( -MG) の非放射ラベル体 (S i gma) と14 Cラベル体 (Ame r s am B i o s c i enc e s)の a— MGを最終濃度が ImMとなるように混和し添加 した。基礎取り込み測定用には塩化ナトリウムに替えて 14 OmMの塩化コリンを 含む基礎取り込み測定用緩衝液を調製した。試験化合物をジメチルスルフォキシド に溶解した後、蒸留水にて適宜希釈して取り込み用緩衝液に添加し、測定用緩衝液 とした。 ヒト SGLT 2—過性発現細胞の培地を除去し、 前処置用緩衝液 (a-M Gを含まない基礎取り込み用緩衝液）を 1穴あたり 200 L加え、 37°Cで 10 分間静置した。 同一操作をもう 1度繰り返した後、 前処理用緩衝液を除去し、測定 用緩衝液、取り込み用緩衝液又は基礎取り込み用緩衝液を 1穴当たり 75 Lずつ 加 37°Cで静置した。 1時間後に測定用緩衝液を除去し、 1穴当たり 150 L の洗浄用緩衝液 (10 mM非放射ラベル体 a-MGを含む基礎取り込み用緩衝液） で 2回洗浄した。 1穴当たり の 0. 2mo l ZL水酸化ナトリゥムで細胞 を溶解し、 その液をピコプレート （Pac ka r d) に移した。 1 5 0 Lのマイ クロシンチ 40 (P a c k a r d) を加えて混和し、 マイクロシンチレ一シヨン力 ゥン夕一 トップカウント （Pac ka r d) にて放射活性を計測した。対照群の 取り込みから基礎取り込み量を差し引いた値を 100%として、試験化合物の各濃 度における a—MGの取り込み量を算出した。試験化合物が 一 MGの取り込みを 50%阻害する濃度 （I C50値） を口ジットプロットにより算出した。
〔産業上の利用可能性〕
本発明の前記一般式 (I)で表されるピラゾール誘導体、 その薬理学的に許容さ れる塩およびそれらのプロドラッグは、 SGLT阻害作用を発現し、腎臓における グルコース、フルクトース及び Z又はマンノースの再吸収又は細胞内取り込みを抑 制し、或いは小腸におけるこれらの糖吸収を阻害して血糖値の上昇を抑制すること ができる。 それ故、 本発明により、 糖尿病、 食後高血糖、 耐糖能異常、 糖尿病合併 症等の、 グルコース、 フルク！ ^一ス及びマンノ一スから選択される少なくとも一つ の糖質の過剰取り込みに起因する疾患の予防、進展阻止又は治療薬を提供すること ができる。 また、 本発明の前記一般式 （I I) 又は （I I I) で表されるピラゾ一 ル誘導体およびその塩は、 前記一般式 (I)で表されるピラゾール誘導体を製造す る際の中間体として重要であり、当該化合物を経由することにより本発明の前記一 般式 （I) で表される化合物を容易に製造することができる。

Claims

請求の範囲
Figure imgf000080_0001
〔式中、
R 1は水素原子、 下記置換基群 (A) カゝら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい _6アルキル基、 下記置換基群 (A) から選択される同種 または異種の基を 1〜3個有していてもよい C 2_6アルケニル基、 下記置換基群
(A) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C 2 6アル キニル基、下記置換基群 (A)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有し ていてもよい C 3_8シクロアルキル基、 下記置換基群 （B) から選択される同種ま たは異種の基を 1〜3個有していてもよい 。ァリール基、 下記置換基群 (A) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2_9ヘテロシ クロアルキル基、 または下記置換基群 (B)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい — 9ヘテロァリール基であり ；
Qおよび Tはどちらか一方が
Figure imgf000080_0002
から選択される基であり、他方が - Z_A r 〔式中の A rは下記置換基群 (B) から 選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 6_1 Qァリール基、 または下記置換基群 (B)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有してい てもよい (ト 9ヘテロァリール基であり； Zはー0—、 —S—又は—NY— （式中 の Yは水素原子または アルキル基である） である〕 、 下記置換基群 (A) か ら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもょレ 旨環式アミノ基、又 は下記置換基群 (B)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していても よい芳香族環状アミノ基であり；
Rは下記置換基群 (A)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有してい てもよい (：3_8シクロアルキル基、 下記置換基群 (B) 力 選択される同種または 異種の基を 1〜3個有していてもよい C6_10ァリール基、 下記置換基群 (A) か ら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2— 9ヘテロシク 口アルキル基、 または下記置換基群 (B)から選択される同種または異種の基を 1 〜3個有していてもよい (： 9ヘテロァリール基であり；
置換基群 (A) はノ、ロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ォキソ基、 - G1 - OG2、 一 S.G2、 -N (G2) 2、 — C (=〇） G2、 — C (=〇） OG2、 -C (=〇） N (G2) 2、 -S (=0) 2G2、 -S (=0) 2OG2、 -S (=0) 2N (G2) 2、 - S (=0) G1, -OC (=〇） G1, —〇C (=〇） N (G2) 2、 -NHC (=0) G2、 -OS (=〇） 2G -NHS (=〇） gG1及び、— C (=〇） NHS (=0) gG1であり ； 置換基群 (B) はハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 -G - OG2、 - SG2、 一 N (G2) 2、 — G3OG4、 -G3N (G4) 2、 — C (=0) G2、 — C (=0) OG2、 一 C (=0) N (G2) 2、 — S (=0) 2G2、 -S (=0) 2OG2、 — S (=0) 2 N (G2) 2、 — S (=0) G1, -OC (=〇） G -OC (=〇） N (G2) 2、 - NHC (=〇） G2、 -OS (=0) 2G -NHS (=0) 及び— C (=〇） NHS (=0) であり ；
(上記置換基群 （A) 及び Z又は （B) 中、
G1は下記置換基群 (C) カゝら選択される同種または異種の基を 1〜3個有して いてもよい アルキル基、 下記置換基群 (C) から選択される同種または異種 の基を 1〜3個有していてもよい C2_6アルケニル基、 下記置換基群 （C) から選 択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2_6アルキニル基、 下 記置換基群 (C)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 下記置換基群 (D) から選択される同種または異種の基 を 1〜3個有していてもよい C6— 10ァリール基、 下記置換基群 (C) から選択さ れる同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2_9ヘテロシクロアルキ ル基、 または下記置換基群 (D) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有 していてもよい ( 9ヘテロァリール基であり；
G2は水素原子、 下記置換基群 （C) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい (^_6アルキル基、 下記置換基群 (C) から選択される同種 または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2 6アルケニル基、 下記置換基群 (C) 力、ら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2_6アル キニル基、下記置換基群 (C)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有し ていてもよい C3— 8シクロアルキル基、 下記置換基群 (D) から選択される同種ま たは異種の基を 1〜3個有していてもよい C6 10ァリール基、 下記置換基群 (C) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2_9ヘテロシ クロアルキル基、 または下記置換基群 (D)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい（： 9ヘテロァリール基であり、 但し、 G2が置換基中 に複数存在する場合は同一でも異なっていてもよく ；
G 3は C^ 6アルキル基であり；
G4は下記置換基群 (C) カゝら選択される同種または異種の基を 1〜3個有して いてもよい Ci— eアルキル基であり、 但し、 G4が置換基中に複数存在する場合は 同一でも異なっていてもよい。 ）
置換基群 (C) はハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ォキソ基、 - G5、 -OG6、 — SG6、 — N (G6) 2、 -C (=〇） G6、 — C (=〇） 〇G6、 — C (=0) N (G6) 2、 -S (=〇） 2G6、 -S (=0) 2〇G6、 -S (=〇） 2N (G6) 2、 — S (=0) G5、 -OC (=〇） G5、 —〇C (=0) N (G6) 2、 — NHC (=0) G6、 -OS (=0) 2G5、 -NHS (=0) 2G5及び— C (=0) NHS (=〇） 2G5であり ； 置換基群 (D) はハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 -G5、 -〇G6、 - SG6、 - N (G6) 2、 -C (=〇） G6、 — C (=0) 〇G6、 -C (=0) N (G6) 2、 一 S (=0) 2G6、 -S (=〇） 2〇G6、 -S (=〇） 2N (G6) 2、 -S (=〇） G5、 -OC (=〇） G5、 -OC (=〇） N (G6) 2、 -NHC (=0) G6、 -OS (= 〇） 2G5、 -NHS (=0) 2G5及び— C (=0) NHS (=〇） 2G5である。 (置換基群 (C) 及び/又は (D) 中、
G5は — 6アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 C3— 8シク 口アルキル基、 C6— 10ァリール基、 C2— 9ヘテロシクロアルキル基または ^— 9へ テロアリール基であり ；
G 6は水素原子、 C 6アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基、 c3— 8シクロアルキル基、 c6— 10ァリール基、 c2— 9ヘテロシクロアルキル基また は — 9ヘテロァリール基であり、 但し、 G6が置換基中に複数存在する場合は同 一でも異なっていてもよい。 ） 〕
で表されるピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらの プロドラッグ。
2. Qが- Z- Ar1 〔式中の A r1は下記置換基群（B)から選択される同種ま たは異種の基を 1 3個有していてもよい C6— 10ァリール基であり； Zは— O— ーS—又は—NY—（式中の Yは水素原子または — 6アルキル基である）である〕、 下記置換基群 (A)から選択される同種または異種の基を 1 3個有していてもよ レ脂環式ァミノ基、 又は下 置換基群 (B) から選択される同種または異種の基を 1 3個有していてもよい芳香族環状アミノ基であり；
丁が
Figure imgf000083_0001
から選択される基であり；
Rが下記置換基群 (B)から選択される同種または異種の基を 1 3個有してい てもよい C6— 10ァリール基であり；
置換基群 (B) はハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 -G1, - OG2 - SG2 - N (G2) 2 — G3〇G4 -G3N (G4) 2 -C (=〇） G2 — C (=〇） 〇G2 一 C (=〇） N (G2) 2 — S (=〇） 2G2 -S (=0) 2OG2 — S (=0) 2 N (G2) 2 — S (=0) G1, —〇C =〇） G1, —〇C =〇） N (G2) 2、 一 NHC (=〇） G2、 -OS (=0) 2GK -NHS (=〇） 及び— C (=0) NHS (=〇） であり；
(上記置換基群 (B) 中、
G1は下記置換基群 (C) カゝら選択される同種または異種の基を 〜 3個有して レてもよい — 6アルキル基、 下記置換基群 (C) 力 ^選択される同種または異種 の基を 1〜3個有していてもよい C2_6アルケニル基、 下記置換基群 (C) から選 択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2_6アルキニル基、 下 記置換基群 (C)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 下記置換基群 (D) から選択される同種または異種の基 を 1〜3個有していてもよい C6— 10ァリール基、 下記置換基群 (C) から選択さ れる同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C2_9ヘテロシクロアルキ ル基、 または下記置換基群 (D) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有 していてもよい — 9ヘテロァリール基であり； .
G2は水素原子、 下記置換基群 (C) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい. アルキル基、 下記置換基群 (C) から選択される同種 または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2_6アルケニル基、 下記置換基群
(C) 力 選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2 6アル キニル基、 下記置換基群 (C)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有し ていてもよい C3_8シクロアルキル基、 下記置換基群 (D) から選択される同種ま たは異種の基を 1〜3個有していてもよい C6_10ァリール基、 下記置換基群 (C) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2 9ぺテロシ クロアルキル基、 または下記置換基群（D)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C 9ヘテロァリール基であり、 但し、 G2が置換基中 に複数存在する場合は同一でも異なっていてもよく ；
G 3は C ^6アルキル基であり；
G4は下記置換基群 (C) 力 選択される同種または異種の基を 1〜 3個有して いてもよい (^_6アルキル基であり、 伹し、 G4が置換基中に複数存在する場合は 同一でも異なっていてもよい。 ） 置換基群 (C) はハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ォキソ基、 - G5、 -〇G6、 一 SG6、 -N (G6) 2、 — C (=〇） G6、 — C (二 O) 〇G6、 — C (=〇） N (G6) 2、 -S (=0) 2G6、 — S (=〇） 2OG6、 — S (=0) 2N (G6) 2、 — S (=〇） G5、 _〇C (=〇） G5、 —〇C (=0) N (G6) 2、 -NHC (=0) G6、 — OS 5 (=0) 2G5、 -NHS (=0) 2G5及び— C (=0) NHS (=〇） 2G5であり； 置換基群 (D) はハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 -G5、 _OG6、 - SG6、 - N (G6) 2、 — C (=〇） G6、 — C (=0) 〇G6、 -C (=0) N (G6) 2、 -S
(=0) 2G6、 — S (=〇） 2〇G6、 -S (=〇） 2N (G6) 2、 -S (=0) G5、 一〇C (=0) G5、 -OC (=〇） N (G6) 2、 -NHC (=〇） G6、 -OS (=0 O) 2G5、 -NHS (=0) 2G5及び- C (=〇） NHS (=0) 2G5である、
(置換基群 (C) 及び/又は （D) 中、
G5は アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 C3_8シク 口アルキル基、 C6— 10ァリール基、 C2_9ヘテロシクロアルキル基または Ci-gへ テロアリール基であり ；
5 G6は水素原子、 （： 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、
C3_8シクロアルキル基、 C6— 10ァリ一ル基、 C2— 9ヘテロシクロアルキル基また は C^— 9ヘテロァリール基であり、 但し、 G6が置換基中に複数存在する場合は同 一でも異なっていてもよい。 ） ―
請求項 1記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれ らのプロドラッグ。
3'. 請求項 1または 2記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容きれ る塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物。
4. ナトリ.ゥム Zグルコース共輸送担体阻害剤である、請求項 3記載の医薬組 成物。
5. 対象疾患がグルコース、 フルクト一ス及びマンノースから選択される少な くとも一つの糖質の過剰取り込みに起因する疾患である、請求項 3または 4記載の
• 医薬組成物
6. 対象疾患が糖尿病、 食後高血糖、 耐糖能異常、 糖尿病合併症、 肥満症、 高 ィンスリン血症、 高脂血症、 高コレステロ一ル血症、 高トリグリセリド血症、 脂質 代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫性疾患、 代謝 性アシドーシス、 シンドローム X、 高尿酸血症、 痛風及び腎炎からなる群から選択 される疾患である、 請求項 5記載の医薬組成物。
7. インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 ィンスリン分 泌促進薬、 S GL T 2阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容 体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ剌激薬、 トリべプチジルぺプチダー ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスフ ァ夕—ゼ— 1 B阻害薬、 ダリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホス ファターゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒド ロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン合成酵 素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様べプチド 1—類 縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 ァミリ ンァゴ二スト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、 プロテイン キナーゼ C阻害薬、 ァ一アミ.ノ酪酸受容体アン夕ゴニス卜、ナトリウムチャンネレ アン夕ゴニスト、転写因子 N F - κ Β阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 N-ァセチ ル化一 α—リンクトーアシッド一ジぺプチダ一ゼ阻害薬、インスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因 子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1—メチルヒダントイン、 Ε GB— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ— 1 2 8、 ヒドロキシメチルダル タリルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 ]3 3—アドレナリ ン受容体ァゴニスト、 ァシルコェ: /ザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻 害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害 薬、 リパ一ゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトランスファープロテイン阻害 薬、リポキシゲナ一ゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラ一ゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、胆 汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポ一夕一阻害薬、 コレステロールエス テル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性ェ ンドぺプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、エンドセリン変換 酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アンタゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血 管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降 JE¾、 α 2—アドレナリン受容体ァゴ 二スト、抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬から なる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合わせてなる、請求項 3〜 6の何 れかに記載の医薬組成物。
8. 一般式
Figure imgf000087_0001
〔式中、
は水素原子、下記置換基群 (A1)から選択される同種または異種の基を 1 〜3個有していてもよい (^-6アルキル基、 下記置換基群 (A1) から選択される 同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2_6アルケニル基、 下記置換基 群 （A1) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C2—6 アルキニル基、 下記置換基群 (A1)から選択される同種または異種の基を 1〜3 個有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 下記置換基群 (B 1) から選択され る同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい 。ァリール基、 下記置換 基群 (A1) 力 選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2 —9ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群 (B 1)から選択される同種また は異種の基を 1〜3個有していてもよい — 9ヘテロァリール基であり；
QAおよび TAはどちらか一方が保護基を有する
Figure imgf000087_0002
から選択される基であり、他方が- ZA-Ar A〔式中の A r Aは下記置換基群 (B 1) 力 選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい 。ァリール 基、 または下記置換基群（B 1) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有 していてもよい。 9ヘテロァリール基であり； ZAは— O—、 — S—又は— NYA 一 （式中の YAは水素原子、 _6アルキル基または保護基である） である〕 、 下 記置換基群 (A1)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよ い脂環式ァミノ基、 又は下記置換基群 (B1)から選択される同種または異種の基 を 1〜3個有していてもよい芳香族環状ァ ノ基であり ；
RAは下記置換基群 (A1) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有し ていてもよい C3— 8シクロアルキル基、 下記置換基群 (B 1) から選択される同種 または異種の基を 1〜3個有していてもよい C6— 10ァリール基、下記置換基群（A 1) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2_9ヘテロ シクロアルキル基、 または下記置換基群 (B 1)から選択される同種または異種の 基を；！〜 3個有していてもよい ヘテロァリール基であり ；
置換基群（A1) はノ、ロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ォキソ基、 -G1A、 -〇G 2B、 — SG2B、 -N (G2B) 2、 -C (=0) G2A、 — C =0) OG2B、 — C (=0) N (G2B) 2、 -S (=0) 2G2 - S (=0) 2OG2A、 - S (=0) 2N (G2B) 2、 -S (=〇） G1A、 — OC (=0) G1A、 —〇C (=0) N (G2B) 2、 — NHC (=0) G2A、 -OS (=0) 2G1A、 -NHS (=0) 2G1A及び- C (=0) NH S (=0) 2G1Aであり；
置換基群 (B 1) はノ、ロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 - G1A、 〇G2B、 - SG 2B、 ― N (G2B) 2、 — G3OG4A、 -G3N (G4A) 2、 — C (=0) G2A、 — C (= O) OG2B、— C (=0) N (G2B) 2、 — S (=0) 2G2A、 — S (=0) 2〇G2A、 -S (=0) 2N (G2B) 2、 -S (=〇） G1A、 -OC (=〇） G1A、 — OC (=0) N (G2B) 2、 —NHC (=〇） G2A、 —OS (=〇） 2G1A, -NHS (=0) 2G 1A及び- C (=0) NHS (=〇） 2G1Aである。
(置換基群 (A1) 及び Z又は （B 1) 中、
G1Aは下記置換基群 (C 1)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有し ていてもよい d— 6アルキル基、 下記置換基群 (C 1) 力ら選択される同種または' 異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2 6アルケニル基、 下記置換基群 (C 1) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2 6アルキニ ル基、下記置換基群 (C1) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有して レ Tもよい〇3_8シクロアルキル基、 下記置換基群 (D1) から選択される同種ま たは異種の基を 1〜3個有していてもよい C6 10ァリール基、 下記置換基群 (C 1) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2— 9ヘテロ シクロアルキル基、 または下記置換基群（D1)から選択される同種または異種の 基を 1〜 3個有していてもよい (： 9ヘテロァリール基であり ；
G2Aは水素原子、下記置換基群（C 1)から選択される同種または異種の基を 1 〜3個有していてもよい — 6アルキル基、 下記置換基群 (C 1) から選択される 同種または異種の基を:!〜 3個有していてもよい C2_6アルケニル基、 下記置換基 群 （C1) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C2_6 アルキニル基、下記置換基群 (C1)から選択される同種または異種の基を 1〜3 個有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 下記置換基群 (D1) から選択され る同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C6 10ァリール基、 下記置換 基群 (C1) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2 —9ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群 (D1)から選択される同種また は異種の基を:!〜 3個有していてもよい Ci— gヘテロァリール基であり；
G2Bは保護基、水素原子、 下記置換基群（C1)から選択される同種または異種 の基を 1〜3個有していてもよい — 6アルキル基、 下記置換基群 (C1) から選 択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2 6アルケニル基、 下 記置換基群（C 1)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよ い C2— 6アルキニル基、 下記置換基群 （C1) から選択される同種または異種の基 を：！〜 3個有していてもよい C3 8シクロアルキル基、 下記置換基群 （D1) から 選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C6_1Qァリール基、 下記置換基群（C 1)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していても よい C2— 9ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群 （D1) から選択される 同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C^ 9ヘテロァリール基であり、 但し、 G2Bが置換基中に複数存在する場合は同一でも異なっていてもよく ； G3は 6アルキル基であり；
G4Aは下記置換基群 (C 1)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有し ていてもよい 6アルキル基であり、 但し、 G4Aが置換基中に複数存在する場合 は同一でも異なっていてもよい。 ）
置換基群 (C 1) はハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ォキソ基、 - G5、 -〇G6 _SG6A、 — N (G6A) 2、 — C (=〇） G6、 — C (=0) OG6A、 — C (=0) N (G6A) 2、 — S (-0) 2G6、 — S (=〇） 2OG6、 -S (=0) 2N (G6A) 2、 -S (=0) G5、 -〇C (=0) G5、 -OC (=〇） N (G6A) 2、 -NHC (=0) G6、 -OS (=0) 2G5、 -NHS (=0) 2G5及び - C (=0) NHS (=〇） 2 G5であり；
置換基群 (D 1) はハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 G5、 — OG6A、 — SG6 A、 -N (G6A) 2、 — C (=〇） G6、 -C (=〇） 〇G6A、 — C (=〇） N (G6A) 2、 — S (=〇） 2G6、 -S (=〇） 2〇G6、 — S (=〇） 2N (G6A) 2、 — S (=〇） G5、 -OC (=0) G5、 — OC (=〇） N (G6A) 2、 -NHC (=〇） G6、 -〇 S (=0) 2G5、 —NHS (=〇） 2G5及び— C (=〇） NHS (=0) 2G5であ る。
(置換基群 (C D 及び Z又は （D1) 中、
G5は — 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 C3 8シク 口アルキル基、 （ 6_10ァリール基、 C2 9ヘテロシクロアルキル基または (： 9へ テロアリール基であり；
G&は水素原子、 C 6アルキル基、 C 2 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 C3 8シクロアルキル基、 C6 10ァリール基、 C2 9ヘテロシクロアルキル基また は C 9ヘテロァリール基であり；
G6Aは保護基、 水素原子、 C 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2 6アル キニル基、 C3_8シクロアルキル基、 （：6_10ァリール基、 c2— 9ヘテロシクロアル キル基または Ci-gヘテロァリール基であり、伹し、 G6Aが置換基中に複数存在す る場合は同一でも異なっていてもよい。 ) 〕 で表されるピラゾ一ル誘導体またはその塩。
9. 一般式
Figure imgf000091_0001
〔式中、
R1 Aは水素原子、下記置換基群（A 1)から選択される同種または異種の基を 1 〜3個有していてもよい — 6アルキル基、 下記置換基群 （A1) から選択される 同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C2_6アルケニル基、 下記置換基 群 （A1) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2—6 アルキニル基、下記置換基群 (A1)から選択される同種または異種の基を 1〜3 個有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 下記置換基群 （B1) から選択され る同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C6— 10ァリール基、 下記置換 基群 (A1) 力 ^選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C2 —9ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群 (B 1)から選択される同種また は異種の基を 1〜3個有していてもよい C^— 9ヘテロァリール基であり；
QBおよび TBはどちらか一方が水酸基であり、 他方が - ZA_ArA〔式中の ArA は下記置換基群（B 1)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していて もよい C6_10ァリール基、 または下記置換基群 (B1) から選択される同種また は異種の基を 1〜3個有していてもよい ( 9ヘテロァリール基であり； ZAは— 〇_、 — S—又は— NYA— (式中の YAは水素原子、 6アルキル基または保護 基である）である〕 、 下記置換基群 (A1) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式ァミノ基、 又は下記置換基群 (B 1)から選択さ れる同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい芳香族環状アミノ基であり； RAは下記置換基群 (A1) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有し ていてもよい C3_8シクロアルキル基、 下記置換基群 (B 1) から選択される同種 または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C6_1()ァリール基、下記置換基群（A 1) 力、ら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2— 9ヘテロ シクロアルキル基、 または下記置換基群 (B 1) から選択される同種または異種の 基を 1〜3個有していてもよい Ci— 9ヘテロァリール基であり ；
置換基群 (A1) はノヽロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ォキソ基、 - G1A、 -OG 2B、 - SG2B、 - N (G2B) 2、 -C (=0) G2A、 - C (=0) OG2B、 - C (=0) N (G2B) 2、 - S (=〇） 2G2A、 -S (=0) 2OG2A、 -S (=0) 2N (G2B) 2、 — S (=0) G1A、 —〇C (=〇） G1A、 —〇C (=0) N (G2B) 2、 -NHC (=〇） G2A、 -OS (=〇） 2G1A、 -NHS (=〇） 2G1A及び— C (=〇） NH S (=0) 2G1Aであり；
置換基群 (B 1) はハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 - G1A、 _OG2B、 - SG 2B、 -N (G2B) 2、 _G3OG4A、 - G3N (G A) 2、 - C (=0) G2A、 - C (=
0) 〇G2B、 — C (=〇） N (G2B) 2、— S (=〇） 2G2A、— S (=0) 2OG2A、 — S (=0) 2N (G2B) 2、 -S (=0) G1A、 — OC (=〇） G1A、 -OC (=〇） N (G2B) 2、 -NHC (=〇） G2A、 -OS (=〇) 2G1A、 —NHS (=〇） 2G 1A及び— C (=〇） NHS (=〇） 2G1Aである。
(置換基群 (A1) 及び Z又は （B1) 中、
G1Aは下記置換基群（C 1)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有し ていてもよい — 6アルキル基、 下記置換基群 (C 1) から選択される同種または 異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2— 6アルケニル塞、 下記置換基群 (C 1) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C2 6アルキニ ル基、下記置換基群 (C1) カゝら選択される同種または異種の基を 1〜3個有して いてもよい C3_8シクロアルキル基、 下記置換基群 (D1) から選択される同種ま たは異種の基を 1〜3個有していてもよい C6_10ァリール基、 下記眞換基群 (C
1) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2 9ヘテロ シクロアルキル基、 または下記置換基群（D 1) から選択される同種または異種の 基を 1〜3個有していてもよいじ 9ヘテロァリール基であり ；
G2Aは水素原子、下記置換基群 (C1)から選択される同種または異種の基を 1 〜 3個有していてもよい — 6アルキル基、 下記置換基群 (C1) から選択される 同種または異種の基を 1 3個有していてもよい C2 6アルケニル基、 下記置換基 群 （C 1) から選択される同種または異種の基を 1 3個有していてもよい C2— 6 アルキニル基、 下記置換基群 (C 1)から選択される同種または異種の基を 1 3 個有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 下記置換基群 （D 1) から選択され る同種または異種の基を 1 3個有していてもよい C6 1()ァリール基、 下記置換 基群 (C 1 ) から選択される同種または異種の基を 1 3個有していてもよい C2 —9ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群 (D 1)から選択される同種また は異種の基を：！〜 3個有していてもよい Ci 9ヘテロァリール基であり；
G2Bは保護基、水素原子、 下記置換基群 (C 1)から選択される同種または異種 の基を 1 3個有していてもよい (^_6アルキル基、 下記置換基群 (C 1) から選 択される同種または異種の基を 1 3個有していてもよい C2— 6アルケニル基、 下 記置換基群（C 1)から選択される同種または異種の基を 1 3個有していてもよ い C2_6アルキニル基、 下記置換基群 （C 1) から選択される同種または異種の基 を 1 3個有していてもよい〇3_8シクロアルキル基、 下記置換基群 (D 1) から 選択される同種または異種の基を 1 3個有していてもよい C6_10ァリール基、 下記置換基群（C 1)から選択される同種または異種の基を 1 3個有していても よい C2— 9ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群 （D 1) から選択される 同種または異種の基を 1 3個有していてもよい C 9ヘテロァリール基であり、 但し、 G2Bが置換基中に複数存在する場合は同一でも異なっていてもよく ；
G3は 6アルキル基であり；
G4Aは下記置換基群 (C 1)から選択される同種または異種の基を 1 3個有し ていてもよい アルキル基であり、 但し、 G4Aが置換基中に複数存在する場合 は同一でも異なっていてもよい。 ）
置換基群 (C 1) はハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ォキソ基、 - G5、 -〇G6 A — SG6A -N (G6A) 2 -C (=〇） G6 — C (=〇） OG6A — C (=〇） N (G6A) 2、 — S (=0) 2G6、 -S (=0) 2〇G6、 -S (=〇） 2N (G6A) 2 — S (=〇） G5、 —〇C (=0) G5 —〇C (=0) N (G6A) 2 -NHC (=0) G6 -OS =O) 2G5、 -NHS (=〇） 2G5及び- C (=〇） NHS (=0) 2 G5であり；
竃換基群 (Dl) はハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 -G5、 -〇G6A、 - SG6 A、 — N (G6A) 2、 -C (=〇） G6、 — C (=0) 〇G6A、 — C (=0) N (G6A) 2、 — S (=〇） 2G6、 -S (=〇） 2〇G6、 -S (=0) 2N (G6A) 2、 -S (=0) G5、 — OC (=〇） G5、 -OC (=0) N (G6A) 2、 — NHC (=〇） G6、 一〇 S (=0) 2G5、 -NHS (=0) 2G5及び— C (=〇） NHS (=〇） 2G5であ る。
(置換基群 (CD 及び Z又は （Dl) 中、
G5は — 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C 2 6アルキニル基、 C3— 8シク 口アルキル基、 C6 10ァリール基、 C 2 9ヘテロシクロアルキル基または — 9へ テロアリール基であり；
G6は水素原子、 C卜 6アルキル基、 C 2 6アルケニル基、 C2 6アルキニル基、 C3 8シクロアルキル基、 C6 1()ァリール基、 C2 9ヘテロシクロアルキル基また は Ci 9ヘテロァリール基であり；
G6Aは保護基、 水素原子、 — 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2-6アル キニル基、 C3— 8シクロアルキル基、 C6— 10ァリール基、 C2-9ヘテロシクロアル キル基または ヘテロァリール基であり、但し、 G.6Aが置換基中に複数存在す る場合は同一でも異なっていてもよい。 ） 〕
で表されるピラゾ一ル誘導体またはその塩。
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Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005085267A1 (ja) * 2004-03-04 2005-09-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素縮合環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
WO2007128761A2 (de) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verwendungen von dpp iv inhibitoren
JP2008501745A (ja) * 2004-06-11 2008-01-24 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ピラゾールの新規フルオログリコシド誘導体、これらの化合物を含有する医薬、及びその使用
US7375090B2 (en) 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
US7767651B2 (en) 2005-01-28 2010-08-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Spiroketal derivatives and use thereof as diabetic medicine
US7838500B2 (en) 2006-01-11 2010-11-23 Ajinomoto Co., Inc. Crystalline form of 1′-(1-methylethyl)-4′-[(2-fluoro-4-methoxyphenyl)methyl]-5′-methyl-1H-pyrazol-3′-O-β-D-glucopyranoside, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7943582B2 (en) 2006-12-04 2011-05-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Crystalline form of 1-(β-D-glucopyransoyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2- thienylmethyl]benzene hemihydrate
US7943788B2 (en) 2003-08-01 2011-05-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Glucopyranoside compound
JP2012006956A (ja) * 2005-07-22 2012-01-12 Ajinomoto Co Inc ピラゾール−ｏ−グリコシド誘導体の調製方法及び前記方法の新規中間体
US8772512B2 (en) 2009-07-10 2014-07-08 Janssen Pharmaceutica Nv Crystallisation process for 1-(β-D-glucopyranosyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl] benzene
US8785403B2 (en) 2003-08-01 2014-07-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Glucopyranoside compound
US8853385B2 (en) 2008-01-17 2014-10-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Combination therapy comprising SGLT inhibitors and DPP4 inhibitors
US9024009B2 (en) 2007-09-10 2015-05-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
US9035044B2 (en) 2011-05-09 2015-05-19 Janssen Pharmaceutica Nv L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol
US9056850B2 (en) 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
US9174971B2 (en) 2009-10-14 2015-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT2
CN108456182A (zh) * 2018-01-25 2018-08-28 于磊 Sglt2蛋白的抑制剂以及应用
JP2019182852A (ja) * 2018-04-04 2019-10-24 日本たばこ産業株式会社 ヘテロアリールで置換されたピラゾール化合物及びその医薬用途
US10544135B2 (en) 2011-04-13 2020-01-28 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT2
US10617668B2 (en) 2010-05-11 2020-04-14 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical formulations
US11207337B2 (en) 2015-09-15 2021-12-28 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
US11576894B2 (en) 2009-07-08 2023-02-14 Janssen Pharmaceutica Nv Combination therapy for the treatment of diabetes

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004137245A (ja) * 2002-08-23 2004-05-13 Kissei Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
US7803838B2 (en) 2004-06-04 2010-09-28 Forest Laboratories Holdings Limited Compositions comprising nebivolol
US7838552B2 (en) 2004-06-04 2010-11-23 Forest Laboratories Holdings Limited Compositions comprising nebivolol
WO2010018438A2 (en) * 2008-08-11 2010-02-18 Hetero Research Foundation Tetrazole glycosides
BRPI0918841B8 (pt) * 2008-08-28 2021-05-25 Pfizer derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol, seus cristais, composições farmacêuticas e usos
CN101445528B (zh) * 2008-12-25 2011-06-15 天津药物研究院 硫代葡萄糖衍生物、其制备方法和用途
AP3099A (en) 2009-11-02 2015-01-31 Pfizer Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol de derivatives
EP2937096B1 (en) 2014-04-23 2019-08-21 Julius-Maximilians-Universität Würzburg Peptides derived from RS1 which down-regulate glucose absorption after a glucose rich meal and increase insulin sensitivity

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2529891A1 (fr) * 1982-07-12 1984-01-13 Nativelle Sa Ets Derives du pyridyl-3 alcoxy-5 pyrazole, procede de preparation et application en therapeutique
FR2529786A1 (fr) * 1982-07-12 1984-01-13 Nativelle Sa Ets Compositions pharmaceutiques a base de derives de la pyrazolone-5, nouveaux produits et procede de preparation
WO2001016147A1 (fr) * 1999-08-31 2001-03-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de glucopyranosyloxypyrazole, compositions medicinales renfermant lesdits derives et produits intermediaires obtenus au cours de leur production
WO2001074835A1 (en) * 2000-03-30 2001-10-11 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide sglt2 inhibitors and method
WO2002036602A1 (fr) * 2000-11-02 2002-05-10 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux derives du pyrazole et remedes au diabete contenant ces derniers
WO2002053573A1 (fr) * 2000-12-28 2002-07-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de glucopyranosiloxypyrazole et leur utilisation dans des medicaments
WO2002068440A1 (fr) * 2001-02-27 2002-09-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de glycopyranosyloxypyrazole et utilisation medicinale de ceux-ci
WO2002068439A1 (fr) * 2001-02-26 2002-09-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de glycopyranosyloxypyrazole et utilisation medicinale de ceux-ci
JP2003012686A (ja) * 2001-07-02 2003-01-15 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ピラゾール誘導体
WO2004050122A1 (ja) * 2002-12-04 2004-06-17 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2445346C (en) 2001-04-27 2010-04-06 Ajinomoto Co., Inc. N-substituted pyrazole-o-glycoside derivatives and therapeutic agent for diabetes containing the same
CA2448741C (en) 2001-05-30 2010-06-22 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate therefor
JP4284091B2 (ja) * 2002-03-27 2009-06-24 キッセイ薬品工業株式会社 単糖類共輸送担体

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2529891A1 (fr) * 1982-07-12 1984-01-13 Nativelle Sa Ets Derives du pyridyl-3 alcoxy-5 pyrazole, procede de preparation et application en therapeutique
FR2529786A1 (fr) * 1982-07-12 1984-01-13 Nativelle Sa Ets Compositions pharmaceutiques a base de derives de la pyrazolone-5, nouveaux produits et procede de preparation
WO2001016147A1 (fr) * 1999-08-31 2001-03-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de glucopyranosyloxypyrazole, compositions medicinales renfermant lesdits derives et produits intermediaires obtenus au cours de leur production
WO2001074835A1 (en) * 2000-03-30 2001-10-11 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide sglt2 inhibitors and method
WO2002036602A1 (fr) * 2000-11-02 2002-05-10 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux derives du pyrazole et remedes au diabete contenant ces derniers
WO2002053573A1 (fr) * 2000-12-28 2002-07-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de glucopyranosiloxypyrazole et leur utilisation dans des medicaments
WO2002068439A1 (fr) * 2001-02-26 2002-09-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de glycopyranosyloxypyrazole et utilisation medicinale de ceux-ci
WO2002068440A1 (fr) * 2001-02-27 2002-09-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de glycopyranosyloxypyrazole et utilisation medicinale de ceux-ci
JP2003012686A (ja) * 2001-07-02 2003-01-15 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ピラゾール誘導体
WO2004050122A1 (ja) * 2002-12-04 2004-06-17 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤

Cited By (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8222219B2 (en) 2003-08-01 2012-07-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Glucopyranoside compound
US8785403B2 (en) 2003-08-01 2014-07-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Glucopyranoside compound
US7943788B2 (en) 2003-08-01 2011-05-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Glucopyranoside compound
US8202984B2 (en) 2003-08-01 2012-06-19 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Glucopyranoside compound
US7375090B2 (en) 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
US7375113B2 (en) 2004-03-04 2008-05-20 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenous fused-ring derivatives, medicinal compositions containing the derivatives, and use thereof as drugs
WO2005085267A1 (ja) * 2004-03-04 2005-09-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素縮合環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
US7998975B2 (en) 2004-03-04 2011-08-16 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenous fused-ring derivatives, medicinal compositions containing the derivatives, and use thereof as drugs
JP2008501745A (ja) * 2004-06-11 2008-01-24 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ピラゾールの新規フルオログリコシド誘導体、これらの化合物を含有する医薬、及びその使用
US7767651B2 (en) 2005-01-28 2010-08-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Spiroketal derivatives and use thereof as diabetic medicine
JP2012006956A (ja) * 2005-07-22 2012-01-12 Ajinomoto Co Inc ピラゾール−ｏ−グリコシド誘導体の調製方法及び前記方法の新規中間体
US7838500B2 (en) 2006-01-11 2010-11-23 Ajinomoto Co., Inc. Crystalline form of 1′-(1-methylethyl)-4′-[(2-fluoro-4-methoxyphenyl)methyl]-5′-methyl-1H-pyrazol-3′-O-β-D-glucopyranoside, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
EP2351568A2 (de) 2006-05-04 2011-08-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Verwendungen von dpp iv Inhibitoren
WO2007128761A2 (de) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verwendungen von dpp iv inhibitoren
US8513202B2 (en) 2006-12-04 2013-08-20 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Crystalline form of 1-(β-D-glucopyranosyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl]benzene hemihydrate
US7943582B2 (en) 2006-12-04 2011-05-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Crystalline form of 1-(β-D-glucopyransoyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2- thienylmethyl]benzene hemihydrate
US9024009B2 (en) 2007-09-10 2015-05-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
US8853385B2 (en) 2008-01-17 2014-10-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Combination therapy comprising SGLT inhibitors and DPP4 inhibitors
US9056850B2 (en) 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
US11576894B2 (en) 2009-07-08 2023-02-14 Janssen Pharmaceutica Nv Combination therapy for the treatment of diabetes
US8772512B2 (en) 2009-07-10 2014-07-08 Janssen Pharmaceutica Nv Crystallisation process for 1-(β-D-glucopyranosyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl] benzene
US9174971B2 (en) 2009-10-14 2015-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT2
US10617668B2 (en) 2010-05-11 2020-04-14 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical formulations
US10544135B2 (en) 2011-04-13 2020-01-28 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT2
US9035044B2 (en) 2011-05-09 2015-05-19 Janssen Pharmaceutica Nv L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol
US11207337B2 (en) 2015-09-15 2021-12-28 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
CN108456182A (zh) * 2018-01-25 2018-08-28 于磊 Sglt2蛋白的抑制剂以及应用
JP2019182852A (ja) * 2018-04-04 2019-10-24 日本たばこ産業株式会社 ヘテロアリールで置換されたピラゾール化合物及びその医薬用途
JP7130588B2 (ja) 2018-04-04 2022-09-05 日本たばこ産業株式会社 ヘテロアリールで置換されたピラゾール化合物及びその医薬用途
JP2022166280A (ja) * 2018-04-04 2022-11-01 日本たばこ産業株式会社 ヘテロアリールで置換されたピラゾール化合物及びその医薬用途

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