WO2004104076A1 - Verfahren zur herstellung von alginat-haltigen porösen formkörpern - Google Patents

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WO2004104076A1 PCT/EP2004/050883 EP2004050883W WO2004104076A1 WO 2004104076 A1 WO2004104076 A1 WO 2004104076A1 EP 2004050883 W EP2004050883 W EP 2004050883W WO 2004104076 A1 WO2004104076 A1 WO 2004104076A1
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Ralf Malessa
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    • C08L5/04—Alginic acid; Derivatives thereof

Definitions

  • the invention relates to processes for the production of alginate-containing porous or spongy moldings, as well as the moldings obtainable thereafter and their use.
  • alkali alginates such as, for example, sodium alginate
  • water-soluble, alkaline earth alginates such as, for example, calcium alginate
  • Thin water-insoluble layers can therefore be produced, for example, by spraying a thin Na alginate film with a CaCl 2 solution.
  • the difficulty is that the homogeneous incorporation of free Ca ions into a Na alginate solution is made difficult by a large increase in the solution viscosity, so that no uniform products but incoherent Ca alginate agglomerates are formed.
  • composition with a water-soluble complexing agent such as sodium citrate to put.
  • a slightly soluble calcium salt such as calcium chloride
  • the presence of the complexing agent retards the immediate precipitation of calcium alginate, thereby preventing the formation of insoluble calcium alginate beads in the product.
  • the gelling time of the alginate solution after addition of calcium chloride is only 30 to 60 seconds.
  • GB 2357765 discloses a process for the preparation of water-insoluble alginate sponges or foamed products for the manufacture of wound plasters or surgical products, in which water-soluble alginate is also crosslinked by the addition of polyvalent metal ions in the presence of a foam-forming agent.
  • a complexing agent is deliberately avoided.
  • work is carried out in the presence of ammonium hydroxide in order to reduce the viscosity of the calcium alginate.
  • ammonium hydroxide in order to reduce the viscosity of the calcium alginate.
  • calcium sulfate and then an acid are added.
  • This process also suffers from the disadvantage that, after addition of the acid, the formation of the alginates crosslinked by the calcium ions proceeds relatively rapidly, so that homogeneous thick layers can not be obtained.
  • the process requires the presence of a foaming agent, surfactants, a borate buffer and the mentioned ammonium compounds. This makes the process difficult to control, and the resulting products contain a variety of components whose physiological effects must be considered.
  • DE 43 28 329 discloses freeze-dried biomatrices for moisturizing the skin and for the topical transdermal administration of pharmaceutically active ingredients containing natural polysaccharides and modified polysaccharides.
  • This document also already mentions the stabilization of the biomatrix by the formation of calcium alginate frameworks by addition of calcium ions. How to produce homogeneous thicker alginate, can not be found in this document.
  • This patent also discloses, in one embodiment, the variant in which an insoluble carbonate or bicarbonate salt of polyvalent metal cations is dispersed in the foamed polysaccharide, and the foam is subsequently treated with a strong acid to liberate carbon dioxide, and by the cations forming the polysaccharide crosslink to form a dimensionally stable foam structure.
  • foam thicknesses of up to 5 mm can be stabilized.
  • these thicknesses are in particular inadequate when it is desired to subsequently cut the foam moldings into thinner layers.
  • the gas formation during production leads to the fact that the pore sizes can hardly be controlled and strong inhomogeneities result in the foam.
  • alginate sponges Another method for producing alginate sponges is known from US 3653383.
  • Ca alginate is first prepared from alginic acid and calcium carbonate, the resulting Ca alginate is subsequently comminuted and the resulting gel is subjected to freeze-drying.
  • relatively large sponge-like materials can be produced in this way, the resulting products disintegrate relatively quickly in water.
  • the alginate sponges have therefore - especially if they are cut into thin layers - one for cosmetic or medical dressings insufficient wet strength, especially wet tear strength.
  • the object of the present invention was therefore to provide relatively large-sized, highly homogeneous moldings based on compounds between alginates and polyvalent metal ions, which have a high wet strength, in particular a high wet tensile strength, which are cut with conventional cutting devices into thin layers can, which are visually appealing, ie In particular, have a high whiteness, and thus can be used in cosmetic or medical applications, such as a cosmetic skin cover or medical wound dressing, etc. Furthermore, it should enable the provision of homogeneous thick porous alginate layers, from which in a simple manner by compressing and / or punching suitable, orally administrable cosmetic or medical application forms such. Implant molded articles, saturable compresses, means for controlled, in particular delayed, drug release or the like.
  • the inventors of the present patent application have surprisingly succeeded in providing homogeneous, relatively thick, large-sized moldings based on alginates of polyvalent metal salts, which can be obtained by special processes which likewise form the subject of this invention, which overcome the above problems of the moldings of the prior art Technology, which makes them ideal for the manufacture of cosmetic or medical products.
  • the present patent application thus provides a process for producing alginate-containing porous shaped articles comprising the steps of: a) preparing an aqueous solution of a water-soluble alginate; bl) adding one or more salts of a polyvalent metal ion with a multidentate complexing anion to the aqueous solution of water-soluble alginate, and Shifting the complexing equilibrium of the polyvalent metal ion and the polydentate complexing anion to increase the available concentration of the polyvalent metal ion in the alginate solution, thereby forming salts of the alginate with said polyvalent metal ion, or b2) adding a polydentate complexing agent for a polyvalent metal ion aqueous solution of the water-soluble alginate, and admixing one or more sparingly soluble in water salts of a polyvalent metal ion, c) pouring the (still) flowable aqueous alginate composition into a mold, d) drying of the aqueous
  • the water-soluble alginates used in step a) are preferably alkali metal alginates, such as alginates of sodium, potassium, etc.
  • the underlying alginic acid is a natural acid
  • the degree of polymerization changes depending on the type of algae used for extraction, the season in which the algae were collected, and the place of origin of the algae, as well as the age of the plants.
  • the main types of brown algae from which alginic acid is obtained are, for example, Macrocystis pyrifera, Laminaria cloustoni, Laminaria hyperborea, Laminaria flexicaulis, Laminaria digitata, Ascophyllumnodosum and Fucus serratus.
  • alginic acid or alkaline alginates can also be obtained microbiologically, for example by fermentation with Pseudomonas aeruginosa or mutants of Pseudomonas putida, Pseudomonas fluorescens or Pseudomonas mendocina (see, for example, EP-A-251905 and Rompp Chemie Lexikon "Natur für” Thieme Verlag, 1997 and cited therein Documents).
  • alginates having an average particle size of up to about 0.2 mm and a viscosity in aqueous solution (1% solution, pH 7, 20 ° C. of from 300 to 800 mPas are preferred.
  • Sodium alginate is particularly preferred according to the invention.
  • the aqueous solution of the water-soluble alginate used in step a) preferably has a concentration such that a concentration of 0.2 to 3.0%, more preferably 0.3 to 2.5%, is present in the aqueous suspension formed after step b). %, more preferably 0.4 to 1, 2% (w / w) alginate adjusted based on the amount of water used.
  • the solution can be prepared by suspending the desired amount of alginate, for example, in distilled water.
  • the concentration of the alginate in the aqueous suspension has an influence on the hardness of the porous shaped bodies formed. Concentrations of more than 2% (w / w) lead to relatively hard or brittle moldings, which is less preferred. Concentrations lower than 2% (w / w) result in less brittle moldings, which is more preferable.
  • Step b 11 In step bl), one or more salts, preferably a salt of a polyvalent metal ion with a multidentate complexing anion, are added to the aqueous solution of the water-soluble alginate obtained in step a).
  • one or more salts preferably a salt of a polyvalent metal ion with a multidentate complexing anion
  • Polyvalent metal ions are suitably those which form sparingly soluble compounds with the alginate used, i. act as cross-linking metal ions.
  • Such polyvalent metal ions include, for example, ions of alkaline earth metals and transition metals that form sparingly soluble compounds with alginates.
  • Alkaline earth metal ions such as beryllium, magnesium or calcium are preferred. Particularly preferred is calcium. Beryllium and magnesium are less preferred because the former is not cosmetically acceptable and the crosslinking effect of magnesium is low. Therefore, calcium salts are particularly preferred according to the invention, since they are physiologically, in particular cosmetically acceptable and have a high crosslinking or gelation action towards alginates.
  • the polydentate, complexing anion in the complex salt of the polyvalent metal ion is According to the invention preferably a carboxyiate of a polycarboxylic acid.
  • carboxylates of aliphatic di- to tetracarboxylic acids such as citric acid (2-hydroxy-1, 2,3-propane tricarboxylic acid), malic acid, oxalic acid, 1, 3-propanedicarboxylic acid, agaric acid, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), 1, 2.3, -Propantricarbonkla etc
  • physiologically acceptable, in particular skin-compatible, polycarboxylic acids include, in particular, the carboxylates of ⁇ -hydroxypolycarboxylic acids, such as citric acid.
  • citrate As multidentate complexing anions, citrate, malate and the anion of EDTA are particularly preferred. Most preferred are citrates.
  • the complex salt of a polyvalent metal ion having a polydentate complexing anion added in step b1 is particularly preferably calcium citrate (stoichiometry: Ca 3 citrate 2 ).
  • the addition of the complex salt of a polyvalent metal ion with a polydentate complexing anion in step bl) can be effected by addition in solid or in dissolved form.
  • the addition of the complex salt to the alginate solution is advantageously carried out in a temperature range between 5 and 80 ° C, but preferably at room temperature (20 ° C).
  • the amount of the complex salt added in step b1) is expediently selected so that the concentration of the complex salt in the resulting solution is about 0.1 to 500 mmol / liter.
  • the amount of the complex salt added is preferably chosen so that the molar ratio of the complex salt and the alginate is about 0.001 to 0.1.
  • [Me + ], [A " ], and [Complex] are the concentrations (activities) of the multivalent metal ion, the complexing multidentate anion, and the complex in the solution, the complexation constant being the reciprocal of the dissociation constant Stability of the complex in the respective chemical environment and is therefore also referred to as the stability constant of the complex.
  • the stability constant of the complex The larger the value of the constant, the more stable the complex
  • Equilibrium in step bl) takes place, for example, by reducing the concentration of the complex-forming anion in the solution. Thereby, according to the equilibrium constant, the concentration of the uncomplexed polyvalent metal ion in the solution is increased.
  • the equilibrium constant may be temperature-dependent among other things, the shift of the equilibrium can also be effected by a change, in particular an increase in the temperature. Also, the addition of another metal salt is conceivable, which affects the equilibrium reaction complexed anion / free anion, but without forming insoluble alginates.
  • the displacement of the equilibrium is preferably carried out by reducing the concentration of the free complexing anion in the solution, more preferably by adding at least one acid: [Metal ion (aq.)] X + + [complexing anion] ⁇ - ... [complex]
  • the added acid is preferably a stronger acid than the conjugated acid of the complex-forming anion, thus capable of protonating.
  • the conjugated acid itself, such as, for example, citric acid in the case of citrate as an anion. Since the citrate resulting from the dissociation of the salt of the polyvalent cation, such as Ca 2+ , is formed as citrate 3 " , it is protonated in aqueous solution by the addition of citric acid to form hydrogen citrates, and thus removed from the complex formation equilibrium.
  • Preferred acids are, for example, inorganic mineral acids, e.g. Hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or aliphatic carboxylic acids, e.g. Acetic acid etc.
  • inorganic mineral acids e.g. Hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or aliphatic carboxylic acids, e.g. Acetic acid etc.
  • the amount of acid added depends on the complex salt used and its complexation constant in aqueous solution. For example, it may be about 0.1 to 20 times (mol / mol) the concentration of the complex salt.
  • the molar ratio of calcium citrate to an acid, such as citric acid is preferably from 0.1 to 20, more preferably from 0.5 to 10.
  • adjusting the pH of the solution to less than about 6.0 in order to shift the complexation constant to such an extent that the concentration of the polyvalent metal salt is increased so much that the solubility of the alginate salt is exceeded, ie the insoluble alginate of the polyvalent metal salt precipitates or gels the solution.
  • the pH which is adjusted in this step, has an influence on the tensile strength of the obtained porous shaped articles.
  • pH values of less than 6 are preferred, more preferably less than 5. These low pH values are particularly preferred in combination with a lower alginate concentration of less than 2% (w / w) in the total suspension , which sets in step b).
  • Alginate This makes it possible to obtain after drying homogeneous moldings of high thicknesses of at least about 1 cm, which have a sufficiently high wet strength, in particular wet tensile strength, so that they optionally after subsequent cutting into thinner layers or compressing and / or punching, as described below , as cosmetic or medical spongy wet strength materials can be used.
  • step b2) the formation of the insoluble alginate in the alginate solution is further delayed compared with the prior art, the homogenous incorporation of the polyvalent metal salt in the solution of alginate and thus a homogeneous nature of the porous shaped body allows, by the alginate solution from step a) not as in the prior art, a soluble salt of a polyvalent metal ion which forms sparingly soluble salts with alginates, such as calcium chloride, but sparingly soluble salts of these polyvalent metal ions, such as CaSO 4 is added.
  • a polyvalent metal ion which forms sparingly soluble salts with alginates, such as calcium chloride, but sparingly soluble salts of these polyvalent metal ions, such as CaSO 4 is added.
  • a multidentate complexing agent for a polyvalent metal ion is first added to the aqueous solution of the water-soluble alginate.
  • the multidentate complexing agent is naturally added in the form of an ionic compound or as a covalent compound, such as in the form of the conjugated acid.
  • the polydentate complexing agent can be added in solid or dissolved form to the solution of alginate.
  • the said complexing agent may in principle be both salts of polyvalent metal ions which form sparingly soluble alginates and salts of monovalent or polyvalent metal ions which do not form sparingly soluble compounds with alginates. Also mixtures of such metal salts are applicable.
  • salts of mono- or polyvalent metal ions which do not form sparingly soluble compounds with alginates for example sodium citrate, or their conjugated acids, such as citric acid, since the retarding effect of the multidentate anion on the formation of free polyvalent metal ions leads to the formation of sparingly soluble alginates can serve, is increased.
  • the sparingly soluble metal salt of a polyvalent metal salt e.g. Calcium sulfate
  • a polyvalent metal salt e.g. Calcium sulfate
  • Preferred acids are, for example, inorganic mineral acids, such as e.g. Hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or aliphatic carboxylic acids, e.g. Acetic acid, etc. Particularly preferred is hydrochloric acid.
  • step b2) shows that the adjusted pH, has an influence on the tensile strength of the resulting porous shaped body. In order to achieve a higher tensile strength, a pH of less than 6 is therefore also preferred in step b2), preferably of less than 5.
  • the adjustment of the pH can in principle also be effected by prior addition of an acid, such as HCl, to the alginate solution or to the solution of alginate, mixed with the complexing agent, such as sodium citrate or citric acid, and subsequent addition of the sparingly soluble metal salt, such as CaSO 4 .
  • the concentration of the multidentate complexing agent added for a polyvalent metal ion is about 0.0001 to 1 mol / liter, preferably 0.001 to 0.5 mol / liter.
  • the molar ratio of the amount of the water-soluble alginate to the molar amount of the multidentate complexing agent for a polyvalent metal ion added is preferably from about 0.0001 to 1, more preferably from 0.001 to 0.5.
  • step b2 With regard to the polyvalent metal ions which are added in the form of their sparingly soluble salts in the second addition step of step b2), these are those which form sparingly soluble salts or crosslinked alginates with alginates, and in this regard, therefore, under "step bl)"
  • the choice of the corresponding anions is arbitrary, but they must form salts which are sparingly soluble in water with the polyvalent metal ions or cations.
  • Calcium salts in particular calcium sulphate, are also preferred.
  • CaCO 3 like other carbonates, is also less preferred since CO 2 can form under the preferably acidic conditions of production of the sparingly soluble alginate, which makes it difficult to control the reaction or the nature of the alginate-containing porous shaped body.
  • the solubility of the water sparingly soluble salt of the polyvalent metal ion in water at 20 ° C admixed in step b2) is less than 10 g / liter, more preferably less than 5 g / liter, even more preferably from 0.1 to 3 g / liter , If the solubility is higher, the sparingly soluble alginates can form more rapidly, which leads to a reduction in the possible processing time and thus to a more inhomogeneous product. If the solubility is less than the above-mentioned range, the formation of the sparingly soluble or crosslinked alginates may be too slow, which is also undesirable.
  • the amount of the sparingly soluble salt of the polyvalent metal ion is desirably selected so that the concentration of the salt in the resulting solution is from about 0.1 to 500 mmol / liter, which is the total amount of the salt based on the volume of the solution if the salt does not dissolve completely.
  • the amount of the sparingly soluble salt of the polyvalent metal ion added is preferably selected so that the molar ratio of the alginate to the sparingly soluble salt of the polyvalent metal ion is from 0.001 to 1.
  • the amount of the sparingly soluble salt of the polyvalent metal ion added based on the amount of the multidentate complexing agent in the solution is preferably selected so that the molar ratio of the sparingly soluble salt of the polyvalent metal ion and the polydentate chelating agent is from 0.1 to 10.
  • Metallions is so low that at least about 1 minute, preferably about 2 minutes, more preferably at least about 3 minutes, a flowability of the alginate solution expressed as viscosity at room temperature (20 ° C) of less than about 1000 mPas is possible.
  • the formation of the alginate gels or the mixing according to steps bl) and b2) is preferably carried out in mixers with a stator / rotor system, e.g. in a colloid mill.
  • Step c The casting of the (still) flowable alginate composition in a desired form for the subsequent drying can be known per se Done way. In this case, layer thicknesses of the flowable alginate composition of up to about 50 cm are possible. Preferred shapes are box shapes with a rectangular layout. Casting can be done at any suitable stage of the process. Thus, the solution of the water-soluble alginate from stage a) can already be poured into the later form used for the drying, if sufficient mixing in this form can be ensured. Preferably, however, the casting takes place after the crosslinking or precipitation of the sparingly soluble alginate in step b1) or b2) has been initiated.
  • step d) takes place in a manner known per se. Particularly preferred is freeze-drying. This can likewise be effected in a manner known per se, and reference may here be made, for example, to DE 4328329 C2 or DE 4028622 C2, to which reference should be expressly made with respect to step d) of the process according to the invention and which are thus part of the process according to the invention , In a preferred embodiment of the invention
  • the method additionally takes place before step d), in particular before step c) adding at least one further component selected from the group consisting of: cosmetic or medical active ingredients, other natural or synthetic hydrocolloid-forming polymers and cosmetic or medical auxiliary or Additives.
  • natural or synthetic hydrocolloid-forming polymers include (in part) water-soluble, natural or synthetic polymers which form gels or viscous solutions in aqueous systems. They are suitably selected from other natural polysaccharides, synthetically modified derivatives thereof or synthetic polymers.
  • polysaccharides include, for example, homoglycans or heteroglycans, such as carrageenan, pectins, tragacanth, guar gum, locust bean gum, agar-agar, gum arabic, xanthan, natural and modified starches, dextrans, dextrin, maltodextrins, chitosan, glucans, such as ß-l, 3-glucan,
  • Synthetic polymers include, for example, cellulose ethers, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, synthetic cellulose derivatives such as methylcellulose, carboxycellulose, carboxymethylcellulose, especially sodium carboxymethylcelluiose, cellulose esters, cellulose ethers such as hydroxypropylcellulose, polyacrylic acid , Polymethacrylic acid, poly (methyl methacrylate) (PMMA), polymethacrylate (PMA), polyethylene glycols, etc. Mixtures of these polymers may also be used.
  • Hyaluronic acid and / or salts thereof and / or derivatives thereof are additionally preferably added according to the invention.
  • Hyaluronic acid is a highly viscous natural glucosaminoglycan with alternating ⁇ 1-3 glucuronic acid and ⁇ ,. 4- Glucosaminan turnover; Their molecular weight is between 50,000 and a few million.
  • Hyaluronic acid is often called the sodium salt, eg. In therapy, mainly in ophthalmology, surgery and cosmetics.
  • the salts of hyaluronic acid with alkali
  • Alkaline earth, magnesium, aluminum, ammonium or substituted ammonium ions can be used, can be used as a carrier for increasing the absorption of drugs (see, for example, Römpp Chemie Lexikon "natural materials” Thieme Verlag, 1997 and documents cited therein)
  • Sodium hyaluronate having a molecular weight of about 1,000,000 to 2,500,000 daltons
  • hyaluronic acid leads, in process variant (b1) but also in process variant (b2), completely surprisingly to an increased degree of whiteness of the resulting alginate-containing porous shaped bodies This is very much preferred, especially in cosmetic applications, for aesthetic reasons
  • hyaluronic acid also develops its therapeutic effect, in particular in the case of topical or external application, for example moisturizing the skin or promoting wound healing.
  • the hyaluronic acid or its salts are added to the alginate-containing porous shaped articles according to the invention in an amount of from about 0.1 to 90% by weight, preferably from 1 to about 70% by weight, based on the dried shaped article.
  • the porous shaped bodies according to the invention contain carboxymethylcellulose, in particular sodium carboxymethylcellulose.
  • the addition of sodium carboxymethylcellulose surprisingly leads to an improvement in the optical density of the porous shaped bodies according to the invention without increasing the hardness or brittleness of the shaped bodies. On the contrary, the addition of
  • carboxymethylcellulose to improve the flexibility of the resulting porous shaped body. Furthermore, the addition of the carboxymethylcellulose, in particular sodium carboxymethylcellulose, leads to a stabilization of the shaped bodies. In the production of carboxymethylcellulose-containing shaped body, the carboxymethylcellulose, in particular sodium carboxymethylcellulose, surprisingly also prevents sedimentation of the sparingly soluble salt, in particular of CaSO 4 .
  • the carboxymethylcellulose, in particular sodium carboxymethylcellulose may be present in the moldings of the invention in an amount of up to 90% by weight, based on the solids content of the shaped article. This corresponds to preferred ranges to be set in the aqueous suspension of about up to 3% by weight, preferably 0.2 to 3% by weight.
  • Shaped body contains carboxymethylcellulose, especially sodium carboxymethylcellulose, and hyaluronic acid or its salts or derivatives.
  • Active ingredients added in accordance with the invention include, in particular, cosmetic or therapeutic or pharmaceutical active ingredients which are suitable in particular for external use.
  • the shaped article produced according to the invention preferably comprises at least one cosmetic and / or pharmaceutical active substance.
  • the moldings preferred according to the invention are preferably cosmetic or therapeutic agents.
  • Cosmetic moldings or produced using cosmetic agents Shaped bodies within the meaning of the invention are essentially agents within the meaning of the Food and Consumer Articles (LMBG), ie substances or preparations of substances which are intended to be used externally in humans for cleaning, care or for influencing the appearance or body odor. or, for the purpose of imparting olfactory impressions, unless they are primarily intended to relieve or eliminate disease, suffering, bodily injury or pathological condition.
  • LMBG Food and Consumer Articles
  • cosmetic moldings according to the invention for example, cosmetic edition, such as face masks, etc., which can serve as skin washing and cleaning agents, skin care products, especially facial skin care products, eye cosmetics, lip care, nail care, foot care and hair or dentifrice.
  • cosmetically optionally also, for example, dermatological, therapeutically active compounds include: anti-acne agents, antimicrobials, antiperspirants, astringents, deodorizing agents, depilatory agents, skin conditioners, skin-smoothing agents, skin hydration enhancers such as skin hydrating agents.
  • sunscreens sunscreens, keratolytics,
  • Free radical scavengers such as vitamin C, agents with irritating side effects, such as alpha-hydroxy acids, ⁇ -hydroxy acids, alpha keto acids, ⁇ -keto acids, retinoids (retinol, retinal, retinoic acid) anthralines (dioxyanthranol), anthranoids, peroxides (especially benzoyl peroxide), minoxidil, lithium salts, antimetabolites, vitamin D and its derivatives; Catechins, flavonoids, ceramides, fatty substances such as mineral oils such as paraffin oils or vaseline oils, silicone oils, vegetable oils such as coconut oil, sweet almond oil, apricot oil, corn oil, jojoba oil, olive oil, avocado oil, sesame oil, palm oil, eucalyptus oil, rosemary oil, lavender oil, pine oil, thyme oil, mint
  • extracts of plant extracts or extracts or individual substances obtained therefrom may be mentioned, which may be added to the porous shaped bodies produced according to the invention.
  • the plant extract is typically selected from the group consisting of solid plant extracts, liquid plant extracts, hydrophilic plant extracts, lipophilic plant extracts, individual plant ingredients; As well as their
  • rutin such as flavonoids and their aglycans: rutin, quercetin, diosmin, hyperoside, (neo) hesperidin, hesperitin, ginkgo biloba (eg ginkoflavone glycosides), crataegus extract (eg oligomeric procyanidins), buckwheat (eg rutin), sophora japonica (eg rutin ), Birch leaves (eg Quercetinglykoside, hyperoside and rutin), elderflower (eg rutin), lime blossom (eg. Essential oil with quercetin and farnesol), St.
  • flavonoids and their aglycans rutin, quercetin, diosmin, hyperoside, (neo) hesperidin, hesperitin, ginkgo biloba (eg ginkoflavone glycosides), crataegus extract (eg oligomeric
  • John's wort oil (eg olive oil extract), calendula, Arnlka (eg oily extracts of flowers with essential oil, polar Extracts with flavonoids), lemon balm (eg flavones, essential oil); Immunostimulants: Echinacea purpurea (eg alcoholic extracts, fresh plant juice, pressed juice), Eleutherococcus senticosus; Alkaloids: Rauwolfia (eg Prajmalln), evergreen (eg Vincamin); other herbal medicines: Aloe, horse chestnut (eg Aescin), garlic (eg garlic oil), pineapple (eg Bromelalne), ginseng (eg ginsenoslde), milk thistle fruits (eg silymarin standardized extract), butcher's root (eg ruscogenin), valerian (eg valepotriate, Tct Valerianae), kava-kava (eg K ⁇ v ⁇ l ⁇ ctone), hop flowers (eg hop bitter substances), Extr.
  • P ⁇ ssi-flor ⁇ e P ⁇ ssi-flor ⁇ e, gentian (eg ethanol extract), anthraquinone-containing drug extracts, eg aloin-containing aloe vera juice, pollen extract, algae extracts, licorice root extracts, palm extract, galphimia (egUrtnnktur), mistletoe (eg ethanol), phytosterols (eg beta-sitosterol),
  • gentian eg ethanol extract
  • anthraquinone-containing drug extracts eg aloin-containing aloe vera juice
  • pollen extract algae extracts
  • licorice root extracts palm extract
  • galphimia egUrtnnktur
  • mistletoe eg ethanol
  • phytosterols eg beta-sitosterol
  • Wool flowers eg aqueous-alcoholic extract
  • Drosera eg liqueur wine extract
  • sea buckthorn fruits eg juice or sea buckthorn oil
  • marshmallow root primrose root extract
  • fresh plant extracts from mallow comfrey, ivy, horsetail, yarrow, ribwort (eg pressed juice), stinging nettle, Celandine, parsley
  • Plant extracts from Norolaena lobata Tagetes lucida, Teaoma siems, Momordica charantia, and Aloe vera extracts.
  • Preferred cosmetic agents are natural and synthetic moisturizing factors such.
  • glycerol, urea and ceramides skin protection agents, skin whitening agents, vitamins, antioxidants, so-called anti -aging agents, anti-irritative agents, sunscreens, etc.
  • compositions and oils i. Triglycerides of natural fatty acids, for example, due to their moisturizing and nourishing effect on the skin.
  • a particularly preferred cosmetic active ingredient is urea, which is believed to act as a local anesthetic.
  • the therapeutically used moldings are preferably those which contain at least one pharmaceutical or therapeutic, in particular also dermatological active ingredient and which, inter alia, within the meaning of the Medicinal Products Act are intended to cure, alleviate or prevent illness, suffering, bodily injury or pathological condition.
  • the alginate itself may also be regarded as such as a pharmaceutically / therapeutically active ingredient.
  • agents or active ingredients are intended for external use, which may be skin-active agents but also transdermal agents.
  • they include: means for
  • analgesics eg. Dextropropoxyphene, pentazocine, pethidine, buprenorphine; Anti-rheumatism / anti-inflammatory drugs (NSAIDs), eg. B. Indomet ⁇ cin, Diclofen ⁇ c, N ⁇ proxen, ketoprofen, ibuprofen, flurbiprofen, S ⁇ licylklare and - derivatives such as acetylsalicylic acid, Oxicame; Steroid hormones, e.g.
  • Preferred therapeutic agents are analgesics, e.g. Immunosuppressants, hormones, agents for the treatment of skin diseases, such as atopic dermatitis, atopic dermatitis etc., and anti-herpes agents.
  • analgesics e.g. Immunosuppressants, hormones, agents for the treatment of skin diseases, such as atopic dermatitis, atopic dermatitis etc., and anti-herpes agents.
  • the porous shaped bodies produced according to the invention may furthermore optionally contain one or more auxiliaries.
  • Adjuvants include fillers, pH adjusters, such as buffering agents, stabilizers, cosurfactants, pharmaceutically and cosmetically common or other dyes and pigments, preservatives, plasticizers, lubricants, etc.
  • a particularly preferred excipient is squalane. Squalane has a skin soothing and skin smoothing effect.
  • the invention further relates to the use of a salt of a polyvalent metal ion with a polydentate complexing anion for the production of porous, alginate-containing moldings. This means that such a salt is added as such in the formation of such moldings is thus not partially or completely formed at any point in the production of such moldings.
  • the present invention makes it possible to obtain porous shaped bodies containing alginates of polyvalent metal ions having a thickness of at least one centimeter, preferably at least 2 cm, and by crosslinking (or precipitation) of alginate-containing aqueous solutions with salts of polyvalent metal ions and the following
  • the thick shaped body means the shortest distance between 2 points in such a shaped body.
  • the preparation of such a thick, large-sized moldings with the desired wet strength, in particular wet tensile strength, cutting ability, etc. has hitherto not been possible in the prior art.
  • These porous shaped bodies are preferably obtained by the process according to the invention. The processes involving the freeze-drying of comminuted insoluble alginates result in readily disintegrating porous or spongy materials unsuitable for the present purpose.
  • the porous shaped bodies according to the invention When suspending 1 g of the shaped body in 100 g of water at 20 ° C., the porous shaped bodies according to the invention have a pH of the aqueous phase of less than 7, preferably less than 6. Such an acidic pH is particularly preferred in cosmetic skin applications.
  • the porous molding according to the invention preferably has a density of 0.005 to 1 g / cm 3 , preferably from 0.01 to 0.5 g / cm 3 (determined according to DIN 53420).
  • the porous molding according to the invention preferably has a wet tensile strength of at least about 10 mN / mm layer thickness (determined according to DIN 53328).
  • the porous shaped bodies according to the invention are not or substantially not composed of spun alginate fibers, e.g. Calcium alginate fibers.
  • the abovementioned porous shaped bodies according to the invention may, as mentioned above, additionally comprise at least one further component selected from the group consisting of: cosmetic or medical active substances, further natural or synthetic hydrocolloid-forming polymers and cosmetic or medical auxiliaries or additives. These may be present in the porous shaped bodies according to the invention in amounts of up to 0.75 g / g, preferably less than 0.5 g / g of the shaped body.
  • the porous shaped bodies according to the invention are outstandingly suitable for the production of layer-shaped shaped bodies by cutting the porous shaped bodies according to the invention in a manner known per se. This is for example with the freeze-drying crushed insoluble alginates produced spongy materials not possible. By cutting the porous shaped bodies according to the invention, for example, layer thicknesses of 0.5 to 20 mm are obtained.
  • the invention also relates to the layered porous shaped bodies thus obtained.
  • Such layer-like porous moldings are particularly suitable for external use, such as cosmetic or medical support, wound dressing material, wound dressing, implant material, cell culture matrix, etc.
  • porous moldings according to the invention are also outstandingly suitable for producing compressed, expandable, sponge-like moldings , as described for example in EP 0901 792 of the applicant on collagen basis. They can be prepared in a simple manner from the large-sized in particular after freeze-drying porous moldings by punching and / or compressing in particular on an industrial scale, which is not readily possible by the methods of the prior art.
  • Such compresses are particularly suitable for oral, buccal or nasal application, such as
  • Saturated compresses which may optionally contain additional active ingredients, nutritional supplements or vitamins (e.g., DE 1994241 7).
  • porous shaped bodies Due to the poorly soluble nature of the porous shaped bodies according to the invention, they are furthermore suitable for the production of active ingredient-loaded forms from which the active ingredient is controlled, in particular delayed, released.
  • active ingredient-loaded forms include both active ingredient-containing sponges, such as implants, vaginal suppositories, and orally administrable forms, the latter in particular as compresses, which in the humidified state, such as in the stomach, expand to a multiple of their compressed volume and release the containing active agent from the sponge-like matrix (eg WO 98/0961 7).
  • the present invention furthermore relates to porous shaped bodies containing alginates of polyvalent metal ions and hyaluronic acid and / or salts thereof and / or derivatives thereof.
  • These shaped bodies As already stated above, they surprisingly have an increased degree of whiteness, which is highly preferred, in particular in cosmetic as well as in medical applications.
  • the hyaluronic acid-containing porous shaped articles are preferably prepared by the process according to the invention.
  • the present invention furthermore relates to the use of the porous shaped bodies according to the invention or of the shaped bodies obtained by the process according to the invention as cosmetic agents.
  • the porous moldings for cosmetic use preferably contain alginates of polyvalent metal ions and hydroxycarboxylic acids, in particular hydroxypolycarboxylic acids such as, in particular, citric acid, which can be added in the form of the mentioned multidentate complexing agent to the porous moldings according to the invention already in the preparation.
  • the application of the porous shaped bodies according to the invention in cosmetics preferably takes place in the form of cosmetic skin pads which are moistened applied to the skin and removed again after a certain exposure time, for example after drawing in the active ingredients contained therein. Even the alginate itself already develops a cosmetic effect such as the hydration and smoothing of the skin.
  • the present invention furthermore relates to the use of the porous shaped bodies according to the invention or of the shaped bodies obtained by the process according to the invention for the production of a medical product.
  • medical products include, for example, wound dressings, transdermal dressings, wound plasters, implants, substrates for growing cells, means for the controlled, in particular delayed administration of active ingredients in the form of said implants, but also as oral sustained release preparations, or as so-called she-called shettistskomprlmate by the expansion of the compressed porous body in the stomach has a saturating effect.
  • the latter can also be applied to dietary supplements, vitamins, minerals or other active ingredients.
  • porous shaped bodies according to the invention or the shaped bodies obtained by the process according to the invention are preferably used for external application, in particular as a cosmetic or medical support.
  • external application in particular as a cosmetic or medical support.
  • oral, buccal, vaginal, nasal application, etc. are possible.
  • the homogeneous thick porous alginate moldings obtainable according to the invention permit, as stated, the production of any of these application forms on an industrial scale using known methods, such as cutting, pressing, or compressing and / or punching.
  • Particularly preferred shaped bodies according to the invention therefore contain, based on the dry substance, ie without residual moisture:
  • carboxymethylcellulose in particular its sodium salt
  • citric acid or its salts 0 to about 70 wt .-% citric acid or its salts, which preferred levels in the freeze-drying aqueous suspension in step c) of
  • carboxymethyl cellulose in particular its sodium salt
  • citric acid or its salts 0 to about 1% by weight of citric acid or its salts.
  • the porous shaped bodies according to the invention are preferably in the form of a layer, ie the length and width of the shaped body are at least 10 times, preferably at least 20 times, the thickness of the shaped body.
  • Such layers can also be cut into shapes, such as in the form of a face mask.
  • the layers have an area of preferably at least about 25 cm 2 , more preferably at least about 50 cm 2 , even more preferably at least about 100 cm 2 .
  • the invention further relates to laminates comprising at least one layer as described above, which is laminated on at least one side with at least one further carrier layer.
  • the layer according to the invention is laminated on only one side with preferably only one carrier layer.
  • the carrier layer preferably consists of a rayon net (of viscose).
  • Such laminates are preferably used as a wound dressing or wound plaster, and more preferably as a cosmetic mask.
  • the invention also relates to a combination comprising at least one of the porous shaped bodies according to the invention and at least one aqueous solution containing one or more active ingredients and / or auxiliaries in a coherent, spatial arrangement (application package, set, kit-of-parts, etc.).
  • the active ingredient solution may be, for example, solutions of readily volatile active ingredients and / or adjuvants which, owing to the preparation process, are not intended to be introduced into the shaped body by freeze-drying, for example certain proportions of essential oils, perfumes etc.
  • the solution may contain temperature-sensitive pharmaceutical or cosmetic agents.
  • Step 1
  • the citric acid is added with stirring to 100 ml of RO water.
  • Step 3 The solutions from step 1 and step 2 are intimately mixed for about 30 seconds.
  • the mixture from step 3 is poured into a mold and allowed to react for about 2 h.
  • freeze-dried, large-sized, porous or spongy, optionally loaded with additional materials shaped body can be assembled as explained above.
  • Step 1
  • RO water dehydrated water, reverse osmosis
  • the calcium sulfate is added with stirring to 50 ml of RO water.
  • step 1 and step 2 are intimately mixed for about 30 seconds.
  • Step 4 The mixture from step 3 is poured into a mold and allowed to react for about 1 h.
  • freeze-dried, large-sized, porous or spongy, optionally loaded with additional materials shaped body can be assembled as explained above.

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Alginathaltigen porösen bzw. schwammartigen Formkörpern, sowie die danach erhältlichen Formkörper und deren Verwendung.

Description

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON ALΘINAT-HALTIGEN PORÖSEN
FORMKÖRPERN BESCHREIBUNG:
STAND DER TECHNIK
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Alginathaltigen porösen bzw. schwammartigen Formkörpern, sowie die danach erhältlichen Formkörper und deren Verwendung.
Es ist bekannt, dass Alkalialginate, wie z.B. Na-Alginat, wasserlöslich, Erdalkali-Alginate, wie z.B. Ca-Alginat, hingegen wasserunlöslich sind. Dünne wasserunlösliche Schichten lassen sich daher beispielsweise durch Besprühen eines dünnen Na-Alginatfilmes mit einer CaCI2-Lösung herstellen. Will man hingegen dickerer Schichten herstellen, so besteht die Schwierigkeit darin, dass die homogene Einarbeitung freier Ca-Ionen in eine Na-Alginatlösung durch eine starke Zunahme der Lösungsviskosität erschwert wird, so dass keine gleichmäßigen Produkte, sondern unzusammenhängende Ca-Alginat- Agglomerate entstehen.
Um dieses Problem zu überkommen schlägt die US 571 8916 beispielsweise vor, die wässrige Lösung der wasserlöslichen Alginat-
Zusa mensetzung mit einem wasserlöslichen Komplexierungsmittel, wie z.B. Natriumzitrat zu versetzen. Wird anschließend beispielsweise ein leicht lösliches Calciumsalz wie Calciumchlorid hinzugegeben, so wird durch die Anwesenheit des Komplexierungsmittels die sofortige Ausfällung von Calciumalginat verzögert, wodurch die Bildung von unlöslichen Calciumalginat-Kügelchen in dem Produkt verhindert werden soll. In den Beispielen der genannten US-Patentschrift wird jedoch in Maßstäben von wenigen Millilitern gearbeitet. Die Gelierzeit der Alginatlösung nach Zusatz des Calciumchlorids beträgt lediglich 30 bis 60 Sekunden. Versucht man dieses Verfahren auf größere Maßstäbe zu übertragen, so stellt sich heraus, dass die gewünschte Verzögerung durch Zugabe des Komplexierungsmittels zur Lösung des Natriumalginates nicht ausreichend ist, und ein relativ großformatiges Produkt mit einer hohen Homogenität nicht erhalten werden kann. Weiterhin ist bei dem genannten Verfahren die Anwendung von oberflächenaktiven Mitteln obligatorisch, um eine ausreichende Dispergierung der Komponenten zu erzielen. Die Verwendung derartiger oberflächenaktiver Mittel kann jedoch zu Unverträglichkeiten beispielsweise bei der Anwendung auf der Haut führen. Die Tatsache, dass in dem Verfahren der US 5718916 keine ausreichende Verzögerung der Fällung durch die vorherige Zugabe des Komplexierungsmittels erzielt wird, wird auch in der GB 2357765 desselben Erfinders bestätigt, worin das Verfahren der US 5718916 folglich als nachteilig beschrieben wird. Die GB 2357765 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von wasserunlöslichen Alginatschwämmen oder Schaumprodukten für die Herstellung von Wundpflastern oder chirurgischen Produkten, bei dem ebenfalls wasserlösliches Alginat durch den Zusatz mehrwertiger Metallionen in Anwesenheit eines schaumbildenden Mittels vernetzt wird. Auf die Anwesenheit eines Komplexierungsmittels wird dabei bewusst verzichtet. In einer bevorzugten Variante wird in Gegenwart von Ammoniumhydroxid gearbeitet, um die Viskosität des Calciumalginates herabzusetzen. In den Beispielen wird beispielsweise Calciumsulfat und anschließend eine Säure zugesetzt. Auch dieses Verfahren leidet unter dem Nachteil, daß nach Zusatz der Säure die Bildung des mittels der Caiciumionen vernetzten Alginate relativ schnell verläuft, so dass homogene dicke Schichten nicht erhalten werden können. Außerdem erfordert das Verfahren die Anwesenheit eines Schaumbildners, oberflächenaktiver Mittel, eines Boratpuffers sowie die erwähnten Ammoniumverbindungen. Dies macht das Verfahren schwer steuerbar, und die erhaltenen Produkte enthalten eine Vielzahl von Komponenten, deren physiologische Wirkungen berücksichtigt werden müssen.
Aus der DE 202 19 666 Ul sind Auflagen für dermatologische Anwendungen, enthaltend ein Trägermaterial auf Polymerbasis, insbesondere Alginsäure-Basis beschrieben. Konkrete Beispiele zur Herstellung dieser Auflagen sind diesem Gebrauchsmuster nicht zu entnehmen.
Weiterhin offenbart die DE 43 28 329 gefriergetrocknete Biomatrices zur Hautbefeuchtung und zur topischen transdermalen Applikation von pharmazeutischen kosmetisch aktiven Wirkstoffen, die natürliche Polysaccharlde und modifizierte Polysaccharide enthalten. Auch erwähnt diese Schrift bereits die Stabilisierung der Biomatrix durch Bildung von Calciumalginatgerüsten durch Zusatz von Caiciumionen. Wie man homogene dickere Alginatschichten herstellt, lässt sich dieser Druckschrift nicht entnehmen.
Die Herstellung kleinformatiger Alginatschwämme für die orale Einnahme durch Versetzen von Na-Alginatlösung mit einem löslichen Calciumsalz (Calciumgluconat) ist in der WO 01/17377 beschrieben. Dieses Verfahren ist jedoch für die Herstellung großformatiger Alginatschwämme aus den vorstehend bereits erwähnten Gründen (keine homogene Einarbeitung der Caiciumionen) ungeeignet. Durch die entstehenden Inhomogenitäten ist weiterhin die dort vorgeschlagene Beaufschlagung mit Wirkstoffen erschwert. Aus der WO94/00512 Ist ein Verfahren zur Bildung von Polysaccharidschäumen bekannt, insbesondere auf Alginatbasis. Diese Patentschrift offenbart in einer Ausführungsform auch die Variante, bei der ein unlösliches Carbonat oder Hydrogencarbonatsalz von mehrwertigen Metallkationen in dem geschäumten Polysaccharid dispergiert werden, und der Schaum nachfolgend mit einer starken Säure behandelt wird, um Kohlendioxid freizusetzen, und durch die sich bildenden Kationen das Polysaccharid unter Bildung einer dimensionsstabilen Schaumstruktur zu vernetzen. Auf diese Weise lassen sich nach Angaben in der Druckschrift Schaumdicken von bis zu 5 mm stabilisieren. Diese Dicken sind jedoch insbesondere dann unzureichend, wenn es gewünscht ist, die Schaumformkörper anschließend in dünnere Schichten zu schneiden. Außerdem führt die Gasbildung während der Herstellung dazu, dass sich die Porengrößen kaum kontrollieren lassen und starke Inhomogenitäten Im Schaum resultieren.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Alginatschwämmen Ist aus der US 3653383 bekannt. Dabei wird zunächst Ca-Alginat aus Alginsäure und Calciumcarbonat hergestellt, das entstandene Ca- Alginat anschließend zerkleinert und das resultierende Gel der Gefriertrocknung unterworfen. Auf diese Weise können zwar relativ großformatige schwammartige Materialien hergestellt werden, die erhaltenen Produkte zerfallen jedoch in Wasser relativ rasch. Die Alginatschwämme besitzen daher - insbesondere auch wenn sie in dünne Schichten geschnitten werden - eine für kosmetische oder medizinische Auflagen unzureichende Nassfestigkeit, insbesondere Nassreißfestigkeit.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand somit in der Bereitstellung von relativ großformatigen, hoch homogenen Formkörpern auf der Basis von Verbindungen zwischen Alginaten und mehrwertigen Metallionen, die über eine hohe Nassfestigkeit, insbesondere über eine hohe Nassreißfestigkeit verfügen, die mit üblichen Schneidvorrichtungen in dünne Schichten geschnitten werden können, die optisch ansprechend sind, d.h. insbesondere eine hohen Weißgrad aufweisen, und die somit in kosmetischen oder medizinischen Anwendungen, wie als kosmetische Hautauflage oder als medizinische Wundauflage etc. verwendet werden können. Weiterhin sollte es die Bereitstellung homogener dicker poröser Alginat-Schichten ermöglichen, aus denen in einfacher Weise durch Komprimieren und/oder Ausstanzen geeignete, auch oral verabreichbare kosmetische oder medizinische Applikationsformen, wie z.B. Implantat-Formkörper, Sättigungskomprimate, Mittel zur kontrollierten, insbesondere verzögerten Wirkstofffreisetzung oder dergleichen herzustellen.
Den Erfindern der vorliegenden Patentanmeldung gelang es überraschend, homogene, relativ dicke, großformatige Formkörper auf der Basis von Alginaten mehrwertiger Metallsalzen bereitzustellen, die durch spezielle, ebenfalls den Gegenstand dieser Erfindung bildende Verfahren erhalten werden können, welche die obigen Probleme der Formkörper aus dem Stand der Technik lösen, und die sich daher hervorragend für die Herstellung kosmetischer oder medizinischer Produkte eignen.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Patentanmeldung stellt somit ein Verfahren zur Herstellung von Alginat-haltigen porösen Formkörpern bereit, dass die Schritte umfasst: a) Herstellen einer wässrigen Lösung eines wasserlöslichen Alginates, bl) Zugabe eines oder mehrerer Salze eines mehrwertigen Metallions mit einem mehrzähnigen komplexierenden Anion zur wässrigen Lösung des wasserlöslichen Alginates, und Verschiebung des Komplexbildungsgleichgewichtes des mehrwertigen Metαllions und des mehrzähnigen komplexierenden Anions unter Erhöhung der verfügbaren Konzentration des mehrwertigen Metallions in der Alginat-Lösung, und dadurch Bildung von Salzen des Alginates mit dem genannten mehrwertigen Metallion, oder b2) Zugabe eines mehrzähnigen Komplexbildners für ein mehrwertiges Metallion zur wässrigen Lösung des wasserlöslichen Alginats, und Zumischen eines oder mehrerer in Wasser schwerlöslicher Salze eines mehrwertigen Metallions, c) Giessen der (noch) fließfähigen wässrigen Alginat- Zusammensetzung in eine Form, d) Trocknung der wässrigen Alginat-Zusammensetzung Zusammensetzung unter Bildung des porösen, Alginat-haltigen Formkörpers.
Schritt ai
Die in Schritt a) verwendeten wasserlöslichen Alginate sind bevorzugt Alkalimetallalginate, wie Alginate von Natrium, Kalium etc. Die zugrundeliegende Alginsäure ist ein natürliches saures
Polysaccharid, das vor allem aus sogenannten Braunalgen (Phaecophyceae) mit einem hohen, von etwa 30 000 bis 200 000 Dalton schwankenden Molekulargewicht extrahiert wird und Ketten enthält, die aus D-Mannuron- und L-Guluronsäure gebildet werden. Der Polymerisationsgrad ändert sich in Abhängigkeit von der Art der zur Extraktion verwendeten Alge, der Jahreszeit, in der die Algen gesammelt wurden, und dem Ursprungsort der Algen, sowie dem Alter der Pflanzen. Die Hauptarten der Braunalgen, aus denen Alginsäure erhalten wird, sind beispielsweise Macrocystis pyrifera, Laminaria cloustoni, Laminaria hyperborea, Laminaria flexicaulis, Laminaria digitata, Ascophyllumnodosum und Fucus serratus. Alginsäure oder alkalische Alginate können jedoch auch mikrobiologisch, beispielsweise durch Fermentation mit Pseudomonas aeruginosa oder Mutanten von Pseudomonas putida, Pseudomonas fluorescens oder Pseudomonas mendocina, erhalten werden (s. z.B. EP-A-251905 und Römpp Chemie Lexikon „Naturstoffe" Thieme Verlag, 1997 und dort zitierte Dokumente). Erfindungsgemäß bevorzugt sind Alginate mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von bis zu etwa 0,2 mm und einer Viskosität in wässriger Lösung (l -%ige Lösung, pH 7, 20°C von 300 bis 800 mPas. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist Natriumalginat.
Die in Schritt a) verwendete wässrige Lösung des wasserlöslichen Alginates weist bevorzugt eine solche Konzentration auf, dass sich in der nach Schritt b) gebildeten wässrigen Suspension eine Konzentration von 0,2 bis 3,0 %, bevorzugter 0,3 bis 2,5-%, noch bevorzugter 0,4 bis 1 ,2 % (w/w) Alginat bezogen auf die eingesetzte Wassermenge einstellt. Die Lösung kann hergestellt werden durch Suspendieren der gewünschten Alginatmenge beispielsweise in destilliertem Wasser. Die Konzentration des Alginates in der wässrigen Suspension hat Einfluss auf die Härte der gebildeten poröse Formkörper. Konzentrationen von mehr als 2 % (w/w) führen zu relativ harten bzw. spröden Formkörpern, was weniger bevorzugt ist. Kleinere Konzentrationen als 2 % (w/w) führen zu weniger spröden Formkörpern, was bevorzugter ist.
Schritt b 11 Im Schritt bl ) werden ein oder mehrere Salze, bevorzugt ein Salz eines mehrwertigen Metallions mit einem mehrzähnigen komplexierenden Anion zur wässrigen Lösung des wasserlöslichen Alginates, die in Schritt a) erhalten wird, gegeben.
Mehrwertige Metallionen sind zweckmäßig solche, die mit dem verwendeten Alginat schwerlösliche Verbindungen bilden, d.h. als vernetzende Metallionen wirken.
Solche mehrwertigen Metallionen schließen beispielsweise Ionen von Erdalkalimetallen und Übergangsmetallen ein, die mit Alginaten schwerlösliche Verbindungen bilden. Erdalkalimetallionen, wie z.B. Beryllium, Magnesium oder Calcium sind bevorzugt. Besonders bevorzugt ist Calcium. Beryllium und Magnesium sind weniger bevorzugt, da ersteres kosmetisch nicht akzeptabel ist und die Vernetzungswirkung des Magnesiums gering ist. Daher sind Calciumsalze erfindungsgemäß besonders bevorzugt, da sie physiologisch, insbesondere kosmetisch akzeptabel sind und eine hohe Vernetzungs- bzw. Gelbildungswirkung gegenüber Alginaten aufweisen. Weiterhin können beispielsweise auch Barium, Strontium, Zink, Mangan, Eisen, Aluminium etc. verwendet werden.
Das mehrzähnige, komplexierende Anion in dem Komplexsalz des mehrwertigen Metallions Ist erfindungsgemäß bevorzugt ein Carboxyiat einer Polycarbonsäure. Bevorzugt sind Carboxylate aliphatischer Di- bis Tetracarbonsäuren, wie beispielsweise Zitronensäure (2-Hydroxy- 1 ,2,3- Propantricarbonsäure), Äpfelsäure, Oxalsäure, 1 ,3- Propandicarbonsäure, Agaricinsäure, Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), 1 ,2.3,-Propantricarbonsäure etc. Besonders bevorzugt sind physiologisch verträgliche, insbesondere hautverträgliche Polycarbonsäuren. Dazu zählen insbesondere die Carboxylate von a-Hydroxypolycarbonsäuren, wie Zitronensäure.
Als mehrzähnige komplexierende Anionen sind Zitrat, Malat und das Anion von EDTA besonders bevorzugt. Am meisten bevorzugt sind Zitrate.
Erfindungsgemäß ist das in Schritt bl ) zugegebene Komplexsalz eines mehrwertigen Metallions mit einem mehrzähnigen komplexierenden Anion besonders bevorzugt Calciumcitrat (Stöchiometrie: Ca3Citrat2). Die Zugabe des Komplexsalzes eines mehrwertigen Metallions mit einem mehrzähnigen komplexierenden Anion in Schritt bl ) kann durch Zusatz in fester oder in gelöster Form erfolgen.
Die Zugabe des Komplexsalzes zur Alginatlösung erfolgt zweckmäßigerweise in einem Temperaturbereich zwischen 5 und 80°C, bevorzugt jedoch bei Raumtemperatur (20°C).
Die Menge des im Schritt bl ) zugegebenen Komplexsalzes wird zweckmäßig so gewählt, dass die Konzentration des Komplexsalzes in der resultierenden Lösung etwa 0, 1 bis 500 mmol/Liter beträgt.
Die Menge des zugegebenen Komplexsalzes bezogen auf die Menge des Alginates in der Lösung wird bevorzugt so gewählt, dass das molare Verhältnis des Komplexsalzes und des Alginates etwa 0,001 bis 0, 1 beträgt.
Im Anschluß an die Zugabe des Komplexsalzes erfolgt die Verschiebung des Komplexbildungsgleichgewichtes des mehrwertigen Metallions und des mehrzähnigen komplexierenden Anions in der wäßrigen Lösung des Alginates: [Metallion (aq.)]x+ + [Komplexbildendes Anion]χ- - [Komplex]
wobei selbstverständlich auch ungleiche Ladungen von Metallion und Komplexbildendem Anion mit entsprechende Stöchiometrie möglich sind, wie im System Calciumzitrat.
Dieses Gleichgewicht wird üblicherweise durch die sogenannte Komplexbildungskonstante beschrieben:
κ = [Komplex]
[Me+]»[A-]
worin [Me+], [A"] und [Komplex] jeweils die Konzentrationen (Aktivitäten) des mehrwertigen Metallions, des komplexierenden mehrzähnigen Anions und des Komplexes in der Lösung sind. Die Komplexbildungskonstante ist der Kehrwert der Dissoziationskonstante. Die Komplexbildungskonstante gibt Aufschluss über die Stabilität des Komplexes in der jeweiligen chemischen Umgebung und wird deshalb auch als Stabilitätskonstante des Komplexes bezeichnet. Je größer der Wert der Konstante ist, desto stabiler ist auch der Komplex. Die erfindungsgemäß durchgeführte Verschiebung des o.g.
Gleichgewichtes in Schritt bl ) erfolgt beispielsweise durch Verringerung der Konzentration des komplexbildenden Anions in der Lösung. Dadurch wird gemäß der Gleichgewichtskonstante die Konzentration des unkomplexierten mehrwertigen Metallions in der Lösung erhöht. Die Verschiebung des Gleichgewichtes kann beispielsweise, da die Gleichgewichtskonstante unter anderem temperaturabhängig sein kann, auch durch eine Veränderung, insbesondere Erhöhung der Temperatur erfolgen. Auch ist der Zusatz eines anderen Metallsalzes denkbar, welches die Gleichgewichtsreaktion komplexiertes Anion/freies Anion beeinflusst, ohne jedoch unlösliche Alginate zu bilden.
Bevorzugt erfolgt die Verschiebung des Gleichgewichtes jedoch über eine Verringerung der Konzentration des freien komplexierenden Anions in der Lösung, besonders bevorzugt durch den Zusatz mindestens einer Säure: [Metallion (aq.)]x+ + [Komplexbildendes Anion]χ- ... [Komplex]
[H+]
protonierte bzw. Säureform
Die zugesetzte Säure ist bevorzugt eine stärkere Säure als die konjugierte Säure des komplexbildenden Anions, vermag dieses also zu protonieren. Es kann aber auch die konjugierte Säure selbst wie beispielsweise Zitronensäure im Falle von Zitrat als Anion zugesetzt werden. Da das Zitrat, das aus der Dissoziation des Salzes des mehrwertigen Kations, wie z.B. Ca2+ resultiert, als Zitrat3" gebildet wird, wird es in wässriger Lösung durch Zusatz von Zitronensäure unter Bildung von Hydrogenzitraten protoniert, und mithin dem Komplexbildungsgleichgewicht entzogen.
Zum Beispiel:
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Bevorzugte Säuren sind beispielsweise anorganische Mineralsäuren, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder aliphatlsche Carbonsäuren, wie z.B. Essigsäure etc.
Die Menge der zugesetzten Säure hängt von dem verwendeten Komplexsalz und dessen Komplexbildungskonstante in wässriger Lösung ab. Sie kann beispielsweise etwa das 0, 1 - 20-fache (mol/mol) der Konzentration des Komplexsalzes betragen. Insbesondere beträgt das molare Verhältnis von Calciumcitrat zu einer Säure, wie z.B. Zitronensäure, bevorzugt von 0, 1 bis 20, bevorzugter von 0,5 bis 10 . In der Regel reicht die Einstellung des pH-Wertes der Lösung auf weniger als etwa 6,0 aus, um die Komplexbildungskonstante soweit zu verschieben, dass die Konzentration des mehrwertigen Metallsalzes soweit erhöht ist, dass das Löslichkeitsprodukt des Alginatsalzes überschritten wird, d.h. das unlösliche Alginat des mehrwertigen Metallsalzes ausfällt bzw. die Lösung geliert.
Es wurde überraschend gefunden, dass der pH-Wert, der in diesem Schritt eingestellt wird, einen Einfluß auf die Reißfestigkeit der erhaltenen porösen Formkörper besitzt. Um eine höhere Reißfestigkeit zu erzielen, sind pH-Werte von weniger als 6 bevorzugt, bevorzugter von weniger als 5. Diese niedrigen pH-Werte sind besonders bevorzugt in Kombination mit einer niedrigen Alginatkonzentration von weniger als 2 % (w/w) in der Gesamtsuspension, die sich in Schritt b) einstellt. Durch Menge und Geschwindigkeit des Zusatzes der Säure sowie gegebenenfalls durch Steuerung der Temperatur kann die Geschwindigkeit der Bildung des unlöslichen Alginats, mithin die Fließfähigkeit bzw. Gießfähigkeit der Alginat-Lösung bzw. -Suspension sehr genau und bequem gesteuert werden, insbesondere aufgrund der hohen Diffusionsgeschwindigkeit der Protonen in der wässrigen
Alginatlösung. Dadurch ist es möglich, nach Trocknung homogene Formkörper hoher Dicken von mindestens etwa 1 cm zu erhalten, die über eine ausreichend hohe Nassfestigkeit, insbesondere Nassreißfestigkeit verfügen, so dass sie gegebenenfalls nach nachfolgendem Schneiden in dünnere Schichten oder Komprimieren und/oder Ausstanzen, wie unten beschrieben, als kosmetische oder medizinische schwammförmige nassfeste Materialien verwendet werden können.
Schritt b21
In der weiteren Ausführungsform (Schritt b2)) des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die gegenüber dem Stand der Technik weitere Verzögerung der Bildung des unlöslichen Alginates in der Alginatlösung, die ein homogeneres Einarbeiten des mehrwertigen Metallsalzes in der Lösung des Alginats und damit eine homogene Beschaffenheit des porösen Formkörpers ermöglicht, dadurch, dass man der Alginatlösung aus Schritt a) nicht wie Im Stand der Technik ein lösliches Salz eines mehrwertigen Metallions, das mit Alginaten schwerlösliche Salze bildet, wie z.B. Calciumchlorid, sondern schwerlösliche Salze dieser mehrwertigen Metallionen, wie z.B. CaSO4 zusetzt. In Schritt b2) wird zunächst ein mehrzähniger Komplexbildner für ein mehrwertiges Metallion zur wässrigen Lösung des wasserlöslichen Alginats gegeben. Der mehrzähnige Komplexbildner wird naturgemäß in der Form einer ionischen Verbindung oder als kovalente Verbindung, wie in der Form der konjugierten Säure zugegeben. Der mehrzähnige Komplexbildner kann in fester oder gelöster Form zur Lösung des Alginates zugegeben werden. Bei dem genannten Komplexbildner kann es sich im Prinzip sowohl um Salze mehrwertiger Metallionen, die schwerlösliche Alginate bilden als auch um Salze ein- oder mehrwertiger Metallionen, die mit Alginaten keine schwerlöslichen Verbindungen bilden handeln. Auch Mischungen solcher Metallsalze sind anwendbar. Bevorzugt sind Salze ein- oder mehrwertiger Metallionen, die mit Alginaten keine schwerlöslichen Verbindungen bilden, wie z.B. Natriumzitrat, oder deren konjugierte Säuren, wie z.B. Zitronensäure, da dann die retardierende Wirkung des mehrzähnigen Anions auf die Bildung freier mehrwertiger Metallionen, die zur Bildung schwerlöslicher Alginate dienen können, erhöht ist. Grundsätzlich können aber auch die in Schritt bl ) verwendeten Salze mehrwertiger Metallionen mit mehrzähnigen komplexierenden Anionen, wie z.B. Calciumzitrat zugesetzt werden.
In dieser und den anderen Varianten setzt man gegebenenfalls nach oder während des Zu ischens des schwerlöslichen Metallsalzes eines mehrwertigen Metallsalzes, wie z.B. Calciumsulfat, noch Säure zu, um die Konzentration freier mit Alginaten schwer lösliche Verbindung bildender Metallionen zu erhöhen und die homogene Vernetzung des Alginates zu beschleunigen. Bevorzugte Säuren sind dabei beispielsweise anorganische Mineralsäuren, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder aliphatische Carbonsäuren, wie z.B. Essigsäure etc. Besonders bevorzugt ist Salzsäure. Auch in der Variante des Schrittes b2) zeigt sich, dass der eingestellte pH-Wert, einen Einfluß auf die Reißfestigkeit der erhaltenen porösen Formkörper besitzt. Um eine höhere Reißfestigkeit zu erzielen, ist daher auch in Schritt b2) ein pH-Wert von weniger als 6 bevorzugt, bevorzugt von weniger als 5. Diese niedrigen pH-Werte sind wiederum besonders bevorzugt in Kombination mit einer niedrigen
Alginatkonzentration von weniger als 2 % (w/w), die sich in Schritt b) in der Gesαmtsuspension einstellt. Die Einstellung des pH-Wertes kann prinzipiell auch durch vorherige Zugabe einer Säure, wie HCI, zur Alginatlösung bzw. zur Lösung aus Alginat, versetzt mit dem Komplexbildner, wie Natriumzitrat oder Zitronensäure, und anschließender Zugabe des schwerlöslichen Metallsalzes, wie CaSO4 erfolgen.
Die Konzentration des zugesetzten mehrzähnigen Komplexbildners für ein mehrwertiges Metallion beträgt etwa von 0,0001 bis 1 mol/Liter, bevorzugt von 0,001 bis 0,5 mol/Liter. Das molare Verhältnis der Menge des wassserlöslichen Alginates bezogen auf die molare Menge des zugesetzten mehrzähnigen Komplexbildners für ein mehrwertiges Metaliion beträgt bevorzugt etwa von 0,0001 bis 1 , bevorzugter von 0,001 bis 0,5.
Hinsichtlich der mehrwertigen Metallionen, die in Form ihrer schwerlöslichen Salze im zweiten Zugabeschritt des Schritts b2) zugesetzt werden, handelt es sich um solche, die mit Alginaten schwerlösliche Salze bzw. vernetzte Alginate bilden, und diesbezüglich kann daher zu den unter „Schritt bl )" genannten Salzen verwiesen werden. Die Wahl der entsprechenden Anionen ist an sich beliebig, sie müssen jedoch mit den mehrwertigen Metallionen bzw. Kationen in Wasser schwer lösliche Salze bilden. Bevorzugt werden auch hier Calciumsalze, insbesondere Calciumsulfat. CaCO3 ist wie andere Carbonate auch weniger bevorzugt, da sich unter den bevorzugt sauren Bedingungen der Herstellung des schwerlöslichen Alginates CO2 bilden kann, was die Steuerung der Reaktion bzw. die Beschaffenheit des Alginat-haltigen porösen Formkörpers erschwert.
Bevorzugt beträgt die Löslichkeit des in Schritt b2) zugemischten, in Wasser schwerlöslichen Salzes des mehrwertigen Metallions in Wasser bei 20° C weniger als 10 g/Liter, bevorzugter weniger als 5 g/Liter, noch bevorzugter von 0, 1 bis 3 g/Liter. Ist die Löslichkeit höher, kann es zur rascheren Bildung der schwerlöslichen Alginate kommen, was zu einer Verringerung der möglichen Verarbeitungsdauer und damit zu einem inhomogeneren Produkt führt. Ist die Löslichkeit geringer als der oben erwähnte Bereich, kann die Bildung der schwerlöslichen bzw. vernetzten Alginate zu langsam sein, was ebenfalls nicht erwünscht ist. Durch das Zumischen von weiteren Salzen, insbesondere solchen, die keine schwerlöslichen Alginate bilden, wie z.B. Natriumsulfat, Natirumchlorid etc. kann die Löslichkeit der in Wasser schwerlöslichen Salze mehrwertiger Metallionen noch weiter verringert werden und damit die Verarbeitbarkeit bzw. Homogenisierbarkeit weiter erhöht werden.
Die Menge des schwerlöslichen Salzes des mehrwertigen Metallions wird zweckmäßig so gewählt, dass die Konzentration des Salzes in der resultierenden Lösung von etwa 0,1 bis 500 mmol/Liter beträgt, wobei hier die Gesamtmenge des Salzes bezogen auf das Volumen der Lösung gemeint ist, auch wenn sich das Salz nicht vollständig löst.
Die Menge des zugegebenen schwerlöslichen Salzes des mehrwertigen Metallions bezogen auf die Menge des löslichen Alginates in der Lösung wird bevorzugt so gewählt, dass das molare Verhältnis des Alginates zum schwerlöslichen Salz des mehrwertigen Metallions von 0,001 bis 1 beträgt.
Die Menge des zugegebenen schwerlöslichen Salzes des mehrwertigen Metallions bezogen auf die Menge des vorgelegten mehrzähnigen Komplexbildners in der Lösung wird bevorzugt so gewählt, dass das molare Verhältnis des schwerlöslichen Salzes des mehrwertigen Metallions und des mehrzähnigen Komplexbildners Anions von 0, 1 bis 10 beträgt.
Die Bildung der schwerlöslichen Alginate wird nach beiden Verfahrensvarianten bl ) und b2) zweckmäßig so .gesteuert, dass die Erhöhung der Konzentration des unkomplexierten zweiwertigen
Metallions so gering ist, dass mindestens etwa 1 Minute, bevorzugt etwa 2 Minuten noch bevorzugter mindestens etwa 3 Minuten eine Fließfähigkeit der Alginatlösung ausgedrückt als Viskosität bei Raumtemperatur (20°C) von unter etwa 1000 mPas ermöglicht wird. Die Bildung der Alginatgele bzw. das Mischen gemäß der Schritte bl ) und b2) wird bevorzugt in Mischern mit einem Stator-/Rotorsystem durchgeführt, z.B. in einer Kolloidmühle.
Schritt c Das Giessen der (noch) fließfähigen Alginatzusammensetzung in eine für die spätere Trocknung gewünschte Form kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Dabei sind Schichtdicken der fließfähigen Alginatzusammensetzung von bis zu etwa 50 cm möglich. Bevorzugte Formen sind Kastenformen mit rechteckigem Grundriss. Das Giessen kann in jeder geeigneten Stufe des Verfahrens erfolgen. So kann bereits die Lösung des wasserlöslichen Alginates aus Stufe a) in die spätere für die Trocknung verwendete Form gegossen werden, wenn eine ausreichende Durchmischung in dieser Form gewährleistet werden kann. Bevorzugt erfolgt jedoch das Giessen nach dem die Vernetzung bzw. Fällung des schwerlöslichen Alginates in Schritt bl ) oder b2) in Gang gesetzt wurde.
Schritt dl
Die Trocknung in Schritt d) erfolgt in an sich bekannter Weise. Besonders bevorzugt ist die Gefriertrocknung. Diese kann ebenfalls in an sich bekannter Weise erfolgen, und hier kann beispielsweise verwiesen werden auf die DE 4328329 C2 oder die DE 4028622 C2, auf die bezüglich des Schrittes d) des erfindungsgemäßen Verfahrens ausdrücklich Bezug genommen werden soll und die somit Teil des erfindungsgemäßen Verfahrens sind. In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens erfolgt zusätzlich vor dem Schritt d), insbesondere vor Schritt c) das Zugeben mindestens einer weiteren Komponente, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: kosmetischen oder medizinischen Wirkstoffen, weiteren natürlichen oder synthetischen Hydrokolloid- bildenden Polymeren und kosmetischen oder medizinischen Hilfs- bzw. Zusatzstoffen.
Weitere natürliche oder synthetische Hydrokolloid-bildende Polymere schließen (teilweise) wasserlösliche, natürliche oder synthetische Polymere ein, die in wässrigen Systemen Gele bzw. viskose Lösungen bilden. Sie werden zweckmäßig ausgewählt aus weiteren natürlichen Polysacchariden, synthetisch modifizierten Derivaten davon oder synthetischen Polymeren. Weitere Polysaccharide schließen beispielsweise Homoglykane oder Heteroglykane ein, wie zum Beispiel Carrageen, Pektine, Tragant, Guar-Gumml, Johannisbrotkernmehl, Agar- Agar, Gummi-Arabikum, Xanthan, natürliche und modifizierte Stärken, Dextrane, Dextrin, Maltodextrine, Chitosan, Glucane, wie ß-l ,3-GIucan, ß-l ,4-Glucαn, wie Cellulose, Mucopolysαcchαride, wie insbesondere Hyαluronsäure etc. Synthetische Polymere schließen beispielsweise ein: Celluloseether, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, synthetische Cellulosederivate, wie Methylcellulose, Carboxycellulose, Carboxymethylcellulose, insbesondere Natriumcarboxymethylcelluiose, Celluloseester, Cellulosesether wie Hydroxypropylcellulose, Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure, Poly(methylmethacrylat) (PMMA), Polymethacrylat (PMA), Polyethylenglykole etc. Es können auch Mischungen dieser Polymere verwendet werden. Die von Hydrokolloid- bildenden Proteinen, wie z.B. Kollagen ist jedoch nicht bevorzugt, da einige Endverbraucher zunehmend die Anwendung rein pflanzlicher Produkte insbesondere in der Kosmetik vorziehen.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Hyaluronsäure und/oder deren Salze und/oder deren Derivate zusätzlich hinzugesetzt. Hyaluronsäure ist ein hochviskoses natürliches Glucosaminoglycan mit alternierenden ß1-3 Glucoronsäure und ß,.4-Glucosaminanteilen; ihr Molekulargewicht liegt zwischen 50000 und einigen Millionen. Hyaluronsäure wird häufig als Natriumsalz, z. B. bei der Therapie, hauptsächlich in der Ophthalmologie, Chirurgie und der Kosmetik verwendet worden. Die Salze der Hyaluronsäure, die mit Alkali-,
Erdalkali-, Magnesium-, Aluminium-, Ammonium- oder substituierten Ammoniumionen gebildet werden, können als Träger zur Steigerung der Absorption von Arzneimitteln verwendet werden (s. z.B. Römpp Chemie Lexikon „Naturstoffe" Thieme Verlag, 1997 und dort zitierte Dokumente). Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist Natriumhyaluronat mit einem Molekulargewicht von etwa 1.000.000 bis 2.500.000 Dalton. Der Zusatz der Hyaluronsäure zu dem erfindungsgemäßen Verfahren führt insbesondere in der Verfahrensvariante bl ) aber auch in der Verfahrensvariante b2) völlig überraschend zu einem erhöhten Weißgrad der erhaltenen Alginat-haltigen porösen Formkörper. Dies ist insbesondere in der kosmetischen Anwendung aus ästhetischen Gründen sehr bevorzugt. Darüber hinaus entfaltet die Hyaluronsäure aber auch insbesondere bei der topischen bzw. äußeren Anwendung ihre therapeutische Wirkung wie z.B. die Befeuchtung der Haut oder die Förderung der Wundheilung. Die Hyαluronsäure oder deren Salze werden den erfindungsgemäßen Alginat-haltigen porösen Formkörpern in einer Menge von bezogen auf den getrockneten Formkörper von etwa 0,1 bis 90 Gew-%, bevorzugt 1 bis etwa 70 Gew.-% zugesetzt. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen porösen Formkörper Carboxymethylcellulose, insbesondere Natriumcarboxymethylcellulose. Der Zusatz von Natriumcarboxymethylcellulose führt überraschend zu einer Verbesserung der optischen Dichte der erfindungsgemäßen porösen Formkörper ohne dabei die Härte oder die Sprödheit der Formkörper zu erhöhen. Im Gegenteil führt der Zusatz von
Natriumcarboxymethylcellulose, zu einer Verbesserung der Flexibilität der erhaltenen porösen Formkörper. Weiterhin führt der Zusatz der Carboxymethylcellulose, insbesondere Natriumcarboxymethylcellulose, zu einer Stabilisierung der Formkörper. Bei der Herstellung Carboxymethylcellulose-haltiger Formkörper verhindert die Carboxymethylcellulose, insbesondere Natriumcarboxymethylcellulose, überraschend auch eine Sedimentation des schwerlöslichen Salzes, insbesondere des CaSO4. Die Carboxymethylcellulose, insbesondere Natriumcarboxymethylcellulose, kann in den erfindungsgemäßen Formkörpern in einer Menge von bis zu 90 Gew.-% bezogen auf den Trockengehalt des Formkörpers vorliegen. Dies entspricht einzustellenden Vorzugsbereichen in der wässrigen Suspension von etwa bis zu 3 Gew.-%, bevorzugt 0,2 bis 3 Gew.-%. Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Formkörpers enthält Carboxymethylcellulose, insbesondere Natriumcarboxymethylcellulose, und Hyaluronsäure bzw. deren Salze oder Derivate.
Erfindungsgemäß zugesetzte Wirkstoffe schließen insbesondere kosmetische oder therapeutische bzw. pharmazeutische, insbesondere für die äußere Anwendung geeignete Wirkstoffe ein. Bevorzugt enthält der erfindungsgemäß hergestellte Formkörper mindestens einen kosmetischen und/oder pharmazeutischen Wirkstoff. Dementsprechend handelt es sich bei den erfindungsgemäß bevorzugten Formkörpern bevorzugt um kosmetische oder therapeutische Mittel. Kosmetische Formkörper bzw. unter Verwendung kosmetischer Wirkstoffe hergestellte Formkörper im Sinne der Erfindung sind im wesentlichen Mittel im Sinne des Lebensmittel- und Bedαrfsgegenständegesetzes (LMBG), d.h., Stoffe oder Zubereitungen aus Stoffen, die dazu bestimmt sind, äußerlich am Menschen zur Reinigung, Pflege, oder zur Beeinflussung des Aussehens oder des Körpergeruchs, oder zur Vermittlung von Geruchseindrücken angewendet zu werden, es sei, denn, dass sie überwiegend dazu bestimmt sind, Krankheiten, Leiden, Körperschäden oder krankhafte Beschwerden zu lindern oder zu beseitigen. In diesem Sinne handelt es sich bei den erfindungsgemäß hergestellten kosmetischen Formkörpern beispielweise kosmetische Auflage, wie z.B. Gesichtsmasken etc., die beispielweise als Hautwasch- und reinigungsmittel, Hautpflegemittel, insbesondere Gesichtshautpflegemittel, Augenkosmetika, Lippenpflegemittel, Nagelpflegemittel, Fußpflegemittel sowie als Haaroder Zahnpflegemittel dienen können. Beispiele kosmetisch gegebenenfalls auch z.B. dermatologischer, therapeutisch wirksamer Verbindungen schließen ein: Antiaknemittel, antimikrobielle Mittel, Antitranspirationsmittel, adstringierende Mittel, desodorierende Mittel, Enthaarungsmittel, Konditionierungsmittel für die Haut, hautglättende Mittel, Mittel zur Steigerung der Hauthydratation wie z. B. Glycerin oder Harnstoff, Sonnenschutzmittel, Keratolytika,
Radikalfänger für freie Radikale, antiseptische Wirkstoffe, Wirkstoffe zur Behandlung der Anzeichen der Hautalterung und/oder Mittel, welche die Differenzierung und/oder Proliferation und/oder Pigmentierung der Haut modulieren, Vitamine wie Vitamin C, Wirkstoffe mit reizender Nebenwirkung, wie alpha-Hydroxysäuren, ß-Hydroxysäuren, alpha- Ketosäuren, ß-Ketosäuren, Retinoide (Retinol, Retinal, Retin-Säure) Anthralinen (Dioxyanthranol), Anthranoide, Peroxide (insbesondere Benzoylperoxid), Minoxidil, Lithiumsalze, Antimetabolite, Vitamin D und seine Derivate; Katechine, Flavonoide, Ceramide, Fettsubstanzen, wie Mineralöle, wie Paraffinöle oder Vaselineöle, Siliconöle, Pflanzenöle wie Kokosöl, Süßmandelöl , Aprikosenöl, Maisöl, Jojobaöl, Olivenöl, Avocadoöl, Sesamöl, Palmöl, Eukalyptusöl, Rosmarinöl, Lavendelöl, Kiefernöl, Thymianöl, Minzöl, Kardamonöl, Orangenblütenöl, Sojaöl, Kleleöl, Reisöl, Rapsöl und Rizinusöl, Weizenkeimöl und daraus isoliertes Vitamin E, Nachtkerzenöl, Pflanzenlecithine (z.B. Sojalecithin), aus
Pflanzen isolierte Sphingolipide/Ceramide, tierische Öle oder Fette, wie Talg, Lanolin, Butteröl, Fettsäureester, Ester von Fettalkoholen und Wachse mit einem der Hauttemperatur entsprechenden Schmelzpunkt (tierische Wachse, wie Bienenwachs, Carnaubawachs und Candelillawachs, mineralische Wachse, wie mikrokristalline Wachse, und synthetische Wachse, wie Polyethylen- oder Silikonwachse), sowie sämtliche für kosmetische Zwecke geeigneten Öle, wie beispielsweise in der CTFA-Abhandlung, Cosmetic Ingredient Handbook, 1 . Aufig., 1988, The Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association, Inc., Washington, erwähnt, mehrfach ungesättigte Fettsäuren, essentielle Fettsäuren (z.B. gamma-Linolensäure), Enzyme, Coenzyme, Enzymhemmstoffe, hydratisierende Mittel, hautberuhigende Mittel, Detergentien oder schaumbildende Mittel, und anorganische oder synthetische mattierende Füllstoffe, abrasive Mittel.
Weiterhin können Pflanzenwirkstoffextrakte bzw. daraus gewonnene Auszüge oder Einzelstoffe erwähnt werden, die den erfindungsgemäß hergestellten porösen Formkörpern zugesetzt werden können. Allgemein wird der Pflanzenwirkstoffextrakt in der Regel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus festen Pflanzenextrakten, flüssigen Pflanzenextrakten, hydrophilen Pflanzenextrakten, lipophilen Pflanzenextrakten, einzelnen Pflanzeninhaltsstoffen; sowie deren
Mischungen, wie Flavonoide und ihre Aglyka: Rutin, Quercetin, Diosmin, Hyperosid, (Neo)hesperidin, Hesperitin, Ginkgo Biloba (z.B. Ginkoflavonglykoside), Crataegus-Extrakt (z.B. oligomere Procyanidine), Buchweizen (z.B. Rutin), Sophora japonica (z.B. Rutin), Birkenblätter (z.B. Quercetinglykoside, Hyperosid und Rutin), Holunderblüten (z.B. Rutin), Lindenblüten (z.B. ätherisches Öl mit Quercetin und Farnesol), Johanniskautöl, (z.B. Olivenölauszug), Calendula, Arnlka (z.B. ölige Auszüge der Blüten mit ätherischem Öl, polare Auszüge mit Flavonoiden), Melisse (z.B. Flavone, ätherisches Öl); Immunstimulantien: Echinacea purpurea (z.B. alkoholische Auszüge, Frischpflanzensaft, Preßsaft), Eleutherokokkus senticosus; Alkaloide: Rauwolfia (z.B. Prajmalln), Immergrün (z.B.VIncamin); weitere Phytopharmaka: Aloe, Roßkastanie (z.B. Aescin), Knoblauch (z.B. Knoblauchöl), Ananas (z.B. Bromelalne), Ginseng (z.B. Ginsenoslde), Mariendistelfrüchte (z.B. auf Silymarin standardisierter Extrakt), Mäusedornwurzel (z.B. Ruscogenin), Baldrian (z.B. Valepotriate, Tct. Valerianae), Kava-Kava (z.B. Kαvαlαctone), Hopfenblüten (z.B. Hopfenbitterstoffe), Extr. Pαssi-florαe, Enzian (z.B. ethanol. Extrakt), anthrachinonhaltige Drogenauszüge, z.B. aloinhaltiger Aloe Vera-Saft, Pollenextrakt, Algenextrakte, Süßholzwurzelextrakte, Palmenextrakt, Galphimia (z.B.Urtlnktur), Mistel (z.B. wässrig-ethanol. Auszug), Phytosterole (z.B. beta-Sitosterin),
Wollblumen (z.B. wäßrig-alkohol. Extrakt), Drosera (z.B. Likörweinextrakt), Sanddornfrüchte (z.B. daraus gewonnener Saft oder Sanddornöl), Eibischwurzel, Primelwurzelextrakt, Frischpflanzenextrakte aus Malve, Beinwell, Efeu, Schachtelhalm, Schafgarbe, Spitzwegerich (z.B. Preßsaft), Brennessel, Schöllkraut, Petersilie; Pflanzenextrakte aus Norolaena lobata, Tagetes lucida, Teeoma siems, Momordica charantia, und Aloe Vera Extrakte.
Bevorzugte kosmetische Wirkstoffe sind natürliche und synthetische Feuchthaltefaktoren wie z. B. Glycerin, Harnstoff und Ceramide, Hautschutzmittel, Hautaufheller, Vitamine, Antioxidantien, sogenannte Antiagingmittel, antiirritative Mittel, Sonnenschutzmittel, etc.
Weitere bevorzugte kosmetische Wirkstoffe sind natürliche Fette und Öle, d.h. Triglyceride von natürlichen Fettsäuren, beispielsweise aufgrund ihrer rückfettenden und pflegenden Wirkung auf der Haut.
Ein besonders bevorzugter kosmetischer Wirkstoff ist Harnstoff, von dem man annimmt, dass er auch als Lokalanästhetikum wirkt.
Im Unterschied zu den vorstehend beschriebenen im wesentlichen in der Kosmetik verwendeten Formkörpern handelt es sich bei den therapeutisch verwendeten Formkörpern (Arznelmittel/Medizlnprodukte) bevorzugt um solche, die mindestens einen pharmazeutischen bzw. therapeutischen Insbesondere auch dermatologischen Wirkstoff enthalten und die im Sinne des Arzneimittelgesetzes unter anderem dazu bestimmt sind, Krankheiten, Leiden, Körperschäden oder krankhafte Beschwerden zu heilen, zu lindern oder zu verhüten. Auch das Alginat selbst kann jedoch auch als solches als pharmazeutlsch/therpeutlsch wirksamer Bestandteil angesehen werden.
Die Mittel bzw. Wirkstoffe sind für die äußere Anwendung bestimmt, wobei es sich um hautaktive Wirkstoffe aber auch um transdermale Wirkstoffe handelt kann. Sie schließen beispielsweise ein: Mittel zur
Behandlung von Hautkrankheiten, äußerlich anwendbare Analgetika, z. B. Dextropropoxyphen, Pentαzocin, Pethidin, Buprenorphin; Antirheumαtikα/Antiphlogistikα (NSAR), z. B. Indometαcin, Diclofenαc, Nαproxen, Ketoprofen, Ibuprofen, Flurbiprofen, Sαlicylsäure und - derivate wie Acetylsalicylsäure, Oxicame; Steroidhormone, z. B. Betamethason, Dexamethason, Methylprednisoion, Ethinylestradiol, Medroergotamin, Dihydroergotoxin; Gichtmittel, z. B. Benzbromaron, Allopurinol; Dermatika Externa, einschließlich antibakterielle Mittel, Antimykotika, antivirale Wirkstoffe, entzündungshemmende Wirkstoffe, juckreizstillenden Wirkstoffe, anästhesierende Wirkstoffe, z. B. Benzocain, Corticoide, Aknemittel, antiparasitäre Wirkstoffe; äußerlich anwendbare Hormone; Venentherapeutika; Immunsuppresiva etc. alle für die äußerliche Anwendung.
Bevorzugte therapeutische Mittel sind Analgetika, z.B. Immunsuppressiva, Hormone, Mittel zur Behandlung von Hautkrankheiten, wie der Neurodermitis, der atopischen Dermatitis etc., und Anti-Herpesmittel.
Die erfindungsgemäß hergestellten porösen Formkörper können weiterhin gegebenenfalls einen oder mehrere Hilfsstoffe enthalten. Hilfsstoffe schließen ein: Füllstoffe, pH-Einstellungsmittel, wie Pufferstoffe, Stabilisatoren, Cosoiventien, pharmazeutisch und kosmetisch gebräuchliche oder sonstige Farbstoffe und Pigmente, Konservierungsmittel, Weichmacher, Schmiermittel bzw. Gleitmittel, etc. Ein besonders bevorzugter Hilfsstoff stellt das Squalan dar. Das Squalan besitzt eine hautberuhigende und hautglättende Wirkung. Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung eines Salzes eines mehrwertigen Metallions mit einem mehrzähnigen komplexierenden Anion zur Herstellung von porösen, Alginat-haltigen Formkörpern. Dies meint, dass ein solches Salz als solches bei der Bildung derartiger Formkörper zugesetzt wird also nicht partiell oder vollständig an irgendeiner Stelle der Herstellung derartiger Formkörper gebildet wird. Durch die vorliegende Erfindung lassen sich poröse Formkörper, enthaltend Alginate mehrwertiger Metallionen, die eine Dicke von mindestens einem Zentimeter, bevorzugt mindestens 2 cm aufweisen und die durch Vernetzen (bzw. Ausfällen) von Alginat-haltigen wäßrigen Lösungen mit Salzen mehrwertiger Metallionen und nachfolgender
Trocknung der wäßrigen Suspension des erhaltenen, vernetzten Alginats erhalten werden, herstellen. Die Dicke Formkörpers meint dabei den kürzesten Abstand zwischen 2 Punkten in einem solchen Formkörper. Die Herstellung derartig dicker großformatiger Formkörper mit der gewünschten Nassfestigkeit, insbesondere Nassreißfestigkeit Schneidfähigkeit etc. war bisher im Stand der Technik nicht möglich. Diese porösen Formkörper werden bevorzugt nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten. Die Verfahren, die die Gefriertrocknung von zerkleinertem unlöslichen Alginaten beinhalteten, führen zu leicht zerfallenden, für die vorliegend anvisierte Verwendung ungeeigneten porösen bzw. schwammartigen Materialien.
Die erfindungsgemäßen porösen Formkörper weisen beim Suspendieren von 1 g des Formkörpers in 100 g Wasser bei 20 °C einen pH-Wert der wässrigen Phase von weniger als 7, bevorzugt weniger als 6 auf. Ein solch saurer pH-Wert ist insbesondere bei der kosmetischen Anwendung auf der Haut bevorzugt.
Der erfindungsgemäße poröse Formkörper weist bevorzugt eine Dichte von 0,005 bis 1 g/cm3, bevorzugt von 0,01 bis 0,5 g/cm3 auf (bestimmt nach DIN 53420).
Der erfindungsgemäße poröse Formkörper weist bevorzugt eine Nassreißfestigkeit von mindestens etwa 10 mN/mm Schichtdicke auf (bestimmt nach DIN 53328).
Der erfindungsgemäße porösen Formkörper bestehen nicht oder im wesentlichen nicht aus gesponnenen Alginatfasem, wie z.B. Calciumalginat-Fasern. Die genannten erfindungsgemäßen porösen Formkörper können, wie vorstehend erwähnt zusätzlich mindestens eine weitere Komponente enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: kosmetischen oder medizinischen Wirkstoffen, weiteren natürlichen oder synthetischen Hydrokollold-bildenden Polymeren und kosmetischen oder medizinischen Hilfs- bzw. Zusatzstoffen enthalten. Diese können in den erfindungsgemäßen porösen Formkörpern in Mengen von bis zu 0,75 g / g, bevorzugt weniger als 0,5 g/g des Formkörpers enthalten sein.
Die erfindungsgemäßen porösen Formkörper eignen sich hervorragend zur Herstellung von schichtförmlgen Formkörpern durch Schneiden der erfindungsgemäßen porösen Formkörper in an sich bekannter Weise. Dies ist beispielsweise mit den durch Gefriertrocknung zerkleinerter unlöslicher Alginate hergestellten schwammartigen Materialien nicht möglich. Durch das Schneiden der erfindungsgemäßen porösen Formkörper werden beispielsweise Schichtdicken von 0,5 bis 20 mm erhalten. Die Erfindung betrifft auch die so erhaltenen schichtförmigen porösen Formkörper. Derartige schichtartige poröse Formkörper eignen sich insbesondere für die äußere Anwendung, wie als kosmetische oder medizinische Auflage, als Wundverbandmaterial, als Wundauflage, als Implantatmaterial, als Zellzuchtmatrix etc. Die erfindungsgemäßen porösen Formkörper eignen sich weiterhin auch hervorragend zur Herstellung von komprimierten, expandierbaren, schwammartigen Formkörpern, wie sie z.B. in der EP 0901 792 der Anmelderin auf Kollagenbasis beschrieben sind. Sie lassen sich in einfacher Weise aus den großformatigen insbesondere nach der Gefriertrocknung erhaltenen porösen Formkörpern durch Ausstanzen und/oder Komprimieren insbesondere auch im industriellen Maßstab herstellen, was nach den Methoden des Stand der Technik bislang nicht ohne weiteres möglich Ist.
Derartige Komprimate eignen sich insbesondere für die orale, buccale oder nasale Anwendung, wie zum Beispiel als
Sättigungskomprimate, die gegebenenfalls zusätzlich Wirkstoffe, Nahrungsergänzungsstoffe oder Vitamine enthalten können (z.B. DE 1994241 7).
Aufgrund des schwerlöslichen Charakters der erfindungsgemäßen porösen Formkörper eignen sie sich weiterhin zur Herstellung von wirkstoffbeladenen Formen, aus denen der Wirkstoff kontrolliert, insbesondere verzögert freigegeben wird. Derartige Formen schließen sowohl wirkstoffenthaltende Schwämme, wie Implantate, Vaginal- Suppositorien als auch oral verabreichbare Formen, letztere insbesondere als Komprimate, die im befeuchteten Zustand, wie im Magen auf ein mehrfaches ihres komprimierten Volumens expandieren und den enthaltenden Wirkstoff aus der schwammförmlgen Matrix freisetzen (z.B. WO 98/0961 7).
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin poröse Formkörper, enthaltend Alginate mehrwertiger Metallionen und Hyaluronsäure und/oder deren Salze und/oder deren Derivate. Diese Formkörper verfügen wie oben bereits dargelegt völlig überraschend über einen erhöhten Weißgrad, was insbesondere in der kosmetischen aber auch in der medizinischen Anwendung sehr bevorzugt ist. Bezüglich der Zusammensetzung derartiger Hyaluronsäure-haltiger poröser Formkörper kann beispielsweise auf die obigen Ausführungen verwiesen werden. Die Hyaluronsäure-haltigen porösen Formkörper werden bevorzugt nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen porösen Formkörpern bzw. der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Formkörper als kosmetische Mittel. Bevorzugt enthalten die porösen Formkörpern für die kosmetische Anwendung Alginate mehrwertiger Metallionen und Hydroxycarbonsäuren, insbesondere Hydroxypolycarbonsäuren wie insbesondere Citronensäure die in der Form des erwähnten mehrzähnigen Komplexbildners bereits bei der Herstellung den erfindungsgemäßen porösen Formkörpern zugesetzt werden kann.
Die Anwendung der erfindungsgemäßen porösen Formkörper in der Kosmetik erfolgt bevorzugt in der Form von kosmetischen Hautauflagen, die befeuchtet auf die Haut aufgetragen und nach einer gewissen Einwirkzeit beispielsweise nach Einziehen der darin enthaltenen Wirkstoffe wieder abgenommen werden. Auch das Alginat selbst entfaltet bereits eine kosmetische Wirkung wie die Hydratation und Glättung der Haut.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen porösen Formkörpern bzw. der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Formkörper zur Herstellung eines medizinischen Produktes. Derartige medizinische Produkte schließen beispielsweise Wundauflagen, transdermale Auflagen, Wundpflaster, Implantate, Substrate zur Züchtung von Zellen, Mittel für die kontrollierte, insbesondere verzögerte Verabreichung von Wirkstoffen in der Form besagter Implantate, aber auch als oral verabreichbare Retardpräpate, oder als sogenannte Sättigungskomprlmate, die durch die Expansion des komprimierten porösen Formkörpers im Magen eine Sättigungswirkung entfalten. Letztere können auch mit Nahrungsergänzungsmitteln, Vitaminen, Mineralien oder sonstigen Wirkstoffen beaufschlagt werden. Die erfindungsgemäßen porösen Formkörper bzw. die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Formkörper dienen bevorzugt zur äußeren Anwendung, wie insbesondere als kosmetische oder medizinische Auflage. Daneben sind aber wie erwähnt auch beispielsweise die orale, buccale, vaginale, nasale Anwendung etc. möglich. Die erfindungsgemäß zugänglichen homogenen dicken porösen Alginatformkörper erlauben wie gesagt die Herstellung beliebiger dieser Applikationsformen in industriellem Maßstab mit bekannten Methoden, wie Schneiden, Pressen, bzw. Komprimieren und/oder Ausstanzen.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Formkörper enthalten, bezogen auf die Trockensubstanz also ohne Restfeuchte:
Etwa 6 bis 100 Gew.-% Alginat
0 bis etwa 90 Gew.-% Carboxymethylcellulose, insbesondere deren Natriumsalz,
0 bis etwa 70 Gew.-% Hyaluronsäure bzw. deren Salze oder Derivate,
0 bis etwa 90 Gew.-% natürliche oder synthetische Öle,
0 bis etwa 70 Gew.-% Zitronensäure oder deren Salze, was Vorzugsgehalten in der zu gefriertrocknenden wässrigen Suspension in Schritt c) von
Etwa 0,2 bis 3 Gew.-% Alginat
0 bis etwa 3 Gew.-% Carboxymethylcellulose, insbesondere deren Natriumsalz,
0 bis etwa 1 Gew.-% Hyaluronsäure bzw. deren Salze oder Derivate, 0 bis etwa 3 Gew.-% natürliche oder synthetische Öle,
0 bis etwa 1 Gew.-% Zitronensäure oder deren Salze, entspricht.
Die erfindungsgemäßen poröse Formkörper liegen bevorzugt in Form einer Schicht vor, d.h. Länge und Breite des Formkörpers sind wenigstens 10-mal, bevorzugt wenigstens 20-mal so groß wie die Dicke des Formkörpers. Solche Schichten können auch in Formen geschnitten werden, etwa In Form einer Gesichtsmaske. Die Schichten haben eine Fläche von bevorzugt mindestens etwa 25 cm2, bevorzugter von mindestens etwa 50 cm2, noch bevorzugter von mindestens etwa 100 cm2. Die Erfindung betrifft weiterhin auch Laminate, enthaltend mindestens eine Schicht, wie vorstehend beschrieben, die auf mindestens einer Seite mit mindestens einer weiteren Trägerschicht laminiert ist. Bevorzugt ist die erfindungsgemäße Schicht nur auf einer Seite mit bevorzugt nur einer Trägerschicht laminiert. Die Trägerschicht besteht bevorzugt aus einem Rayonnetz (aus Viskose). Derartige Laminate finden bevorzugt Verwendung als Wundauflage oder Wundpflaster und besonders bevorzugt als kosmetische Maske. Die Erfindung betrifft auch eine Kombination, enthaltend mindestens einen der erfindungsgemäßen porösen Formkörper sowie mindestens eine wässrige Lösung, die einen oder mehrere Wirkstoffe und/oder Hilfsstoffe enthält, in einer zusammengehörenden, räumlichen Anordnung (Anwendungspaket, Set, Kit-of-Parts etc.). Bei der Wirkstofflösung kann es sich z.B. um Lösungen von leicht-flüchtigen Wirk- und/oder Hilfsstoffen handeln, die aufgrund des Herstellverfahrens durch die Gefriertrocknung nicht in den Formkörper eingebracht werden sollen bzw. können, wie z.B. gewisse Anteile ätherischer Öle, Parfüms etc. Weiterhin kann die Lösung temperaturempfindliche pharmazeutische oder kosmetische Wirkstoffe enthalten. Die Erfindung wird im Hinblick auf die folgenden Beispiele näher erläutert.
BEISPIELE: BEISPIEL 1
(HERSTELLUNGSWEG 1 : Mit mehrzähnigem Liganden komplexiertes Calcium danach Gleichgewichtsverschiebung durch Zugabe von Citronensäure)
Schritt 1 :
2500 g RO-Wasser (entsalztes Wasser, Reverse Osmose) 32,5 g Na-Alginat
1 0,0 g Calciumcitrat
Das Alginatpulver mittels eines Mixers ins RO-Wasser einarbeiten bis eine homogene Mischung entsteht. Danach das Calciumcitrat unterrühren (an dieser Stelle können zweckmäßig auch gegebenenfalls kosmetische und/oder medizinische Wirkstoffe und/oder Öle oder sonstige Stoffe etc. in die Lösung eingearbeitet werden).
Schritt 2: 100 g RO-Wasser
1 2,5 g Citronensäure
Die Zitronensäure wird unter Rühren in 100 ml RO-Wasser gegeben.
Schritt 3: Die Lösungen aus Schritt 1 und Schritt 2 werden ca. 30 Sekunden lang innig gemischt.
Schritt 4:
Die Mischung aus Schritt 3 wird in eine Form gegossen und man lässt für ca. 2 h ausreagieren.
Schritt 5:
Der gelierte Formkörper wird schockgefroren und gefriergetrocknet. Schritt 6:
Der gefriergetrocknete, großformatige, poröse bzw. schwammartige, gegebenenfalls mit zusätzlichen Stoffen beladene Formkörper kann wie oben erläutert konfektioniert werden.
BEISPIEL 2
(HERSTELLUNGSWEG 2: Vorlage eines mehrzähnigen Komplexbildners und danach Zugabe schwerlösliches Ca-Salz)
Schritt 1 :
2500 g RO-Wasser (entsalztes Wasser, Reverse Osmose)
32,5 g Na-Alginat 1 2,5 g Citronensäure Das Alginatpulver mittels eines Mixers ins RO-Wasser einarbeiten bis eine homogene Mischung entsteht. Danach wird die Citronensäure untergerührt (an dieser Stelle können zweckmäßig auch gegebenenfalls kosmetische und/oder medizinische Wirkstoffe und/oder Öle oder sonstige Stoffe etc. in die Lösung eingearbeitet werden).
Schritt 2:
50 g RO-Wasser
10,0 g Calciumsulfat
Das Calciumsulfat wird unter Rühren in 50 ml RO-Wasser gegeben.
Schritt 3:
Die Lösungen aus Schritt 1 und Schritt 2 werden ca. 30 Sekunden lang innig gemischt.
Schritt 4: Die Mischung aus Schritt 3 wird in eine Form gegossen und man lässt für ca. 1 h ausreagieren.
Schritt 5:
Der gelierte Formkörper wird schockgefroren und gefriergetrocknet. Schritt 6:
Der gefriergetrocknete, großformatige, poröse bzw. schwammartige, gegebenenfalls mit zusätzlichen Stoffen beladene Formkörper kann wie oben erläutert konfektioniert werden.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:
1 . Verfahren zur Herstellung von Alginat-haltigen porösen Formkörpern, dass die Schritte umfasst:
a) Herstellen einer wässrigen Lösung eines wasserlöslichen Alginates,
bl ) Zugabe eines oder mehrerer Salze eines mehrwertigen Metallions mit einem mehrzähnigen komplexierenden Anion zur wässrigen Lösung des wasserlöslichen Alginates, und
Verschiebung des Komplexbildungsgleichgewichtes des mehrwertigen Metallions und des mehrzähnigen komplexierenden Anions unter Erhöhung der verfügbaren
Konzentration des mehrwertigen Metallions in der Alginat- Lösung, und dadurch Bildung von Salzen des Alginates mit dem genannten mehrwertigen Metallion,
oder
b2) Zugabe eines mehrzähnigen Komplexbildners für ein mehrwertiges Metallion zur wässrigen Lösung des wasserlöslichen Alginats, und
Zumischen eines oder mehrerer in Wasser schwerlöslicher Salze eines mehrwertigen Metallions,
c) Giessen der fließfähigen wässrigen Alginat-Zusammensetzung in eine Form,
d) Trocknung der wässrigen Alginat-Zusammensetzung Zusammensetzung unter Bildung des porösen, Alginathaltigen Formkörpers.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , worin das wasserlösliche Alginat im Schritt a) ein Aikalimetallalginat ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin das mehrwertige Metallion aus Erdalkalimetallionen ausgewählt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das mehrwertige Metallion ein Calciumion ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das mehrzähnige, komplexierende Anion bzw. der Komplexbildner ein Carboxylat einer Polycarbonsäure ist.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das mehrzähnige, komplexierende Anion bzw. der Komplexbildner ein Carboxylat einer a-Hydroxypolycarbonsäure ist.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin das mehrzähnige, komplexierende Anion bzw. der Komplexbildner aus einem Zitrat und einem Malat ausgewählt wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin das mehrzähnige, komplexierende Anion bzw. der Komplexbildner ein Zitrat ist.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin die Verschiebung des Komplexbildungsgleichgewichtes des mehrwertigen Metallions und des mehrzähnigen komplexierenden Anions in Schritt bl ) durch den Zusatz mindestens einer Säure erfolgt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin das in Schritt b2) zugemischte, schwerlösliche Metallsalz eines mehrwertigen Metallions eine Löslichkeit in Wasser bei 20° C von weniger als 10 g/Liter aufweist.
1 1. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin das in Schritt b2) zugemischte, schwerlösliche Metallsalz eines mehrwertigen Metallions Calciumsulfat ist.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 1 1 , worin die
Trocknung in Schritt d) durch Gefriertrocknung erfolgt.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, das zusätzlich vor dem Schritt d) das Zugeben mindestens einer weiteren Komponente, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: kosmetischen oder medizinischen Wirkstoffen, weiteren natürlichen oder synthetischen Hydrokolloid-bildenden Polymeren und kosmetischen oder medizinischen Hilfs- bzw. Zusatzstoffen umfasst.
14. Verfahren nach Anspruch 13, worin die weitere Komponente mindestens ein natürliches Polysaccharid oder ein modifiziertes Polysaccharid ist.
1 5. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, worin die weitere
Komponente Hyaluronsäure oder ein Salz davon ist.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 15, worin als weitere Komponente Carboxymethylcellulose oder ein Salz davon zugesetzt wird.
1 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 16, worin als weitere Komponente Harnstoff zugesetzt wird.
1 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 1 7, worin als weitere Komponente Squalan zugesetzt wird.
19. Verwendung eines Salzes eines mehrwertigen Metallions mit einem mehrzähnigen komplexierenden Anion zur Herstellung von porösen, Alginat-haltigen Formkörpern.
20. Poröser Formkörper, enthaltend Alginate mehrwertiger Metallionen, die eine Dicke von mindestens einem Zentimeter aufweisen und die durch Vernetzen von Alginat-haltigen wäßrigen Lösungen mit Salzen mehrwertiger Metallionen und nachfolgender Trocknung der wäßrigen Suspension des erhaltenen, vernetzten Alginats erhalten werden.
21 . Poröser Formkörper nach Anspruch 20, erhältlich nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18.
22. Poröser Formkörper nach Anspruch 20 oder 21 , der beim Suspendieren von 1 g des Formkörpers in 100 g Wasser bei 20 °C einen pH-Wert der wässrigen Phase von weniger als 7 ergibt.
23. Poröser Formkörper nach einem der Ansprüche 20 bis 22, der eine Dichte von 0,005 bis 1 g/cm3 nach DIN 53420 aufweist.
24. Poröser Formkörper nach einem der Ansprüche 20 bis 23, der eine Nassreißfestigkeit nach DIN 53328 von mindestens 10 mN/mm Schichtdicke aufweist.
25. Poröser Formkörper nach einem der Ansprüche 20 bis 24, der zusätzlich mindestens eine weitere Komponente, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: kosmetischen oder medizinischen Wirkstoffen, weiteren natürlichen oder synthetischen Hydrokolloid-bildenden Polymeren und kosmetischen oder medizinischen Hilfs- bzw. Zusatzstoffen enthält.
26. Poröser Formkörper nach einem der Ansprüche 20 bis 25, der Hyaluronsäure oder ein Salz davon enthält.
27. Poröser Formkörper nach einem der Ansprüche 20 bis 26, der Carboxymethylcellulose oder ein Salz davon enthält.
28. Poröser Formkörper nach einem der Ansprüche 20 bis 27, der Harnstoff enthält.
29. Poröser Formkörper nach einem der Ansprüche 20 bis 28, der Squalan enthält.
30. Verfahren zur Herstellung von schichtförmigen Formkörpern durch Schneiden der Formkörper nach einem der Ansprüche 20 bis 29 oder der Formkörper, die nach einem der Ansprüche 1 bis 18 erhalten werden.
31. Verfahren zur Herstellung von komprimierten Formkörpern durch Komprimieren der Formkörper nach einem der Ansprüche 20 bis 29 oder der Formkörper, die nach einem der Ansprüche 1 bis 18 erhalten werden.
32. Verfahren nach Anspruch 31 zur Herstellung oral verabreichbarer Mittel.
33. Verfahren nach Anspruch 31 oder 32 zur Herstellung oral verabreichbarer Sättigungskomprimate.
34. Verfahren nach Anspruch 31 zur Herstellung oral verabreichbarer Mittel zur kontrollierten Wirkstofffreisetzung.
35. Poröse Formkörper, erhalten nach einem der Ansprüche 30 bis 34.
36. Poröse Formkörper, enthaltend Alginate mehrwertiger Metallionen und Hyaluronsäure und/oder deren Salze und/oder deren Derivate.
37. Poröse Formkörper, enthaltend Alginate mehrwertiger Metallionen und Carboxymethylcellulose und/oder deren Salze.
38. Poröse Formkörper, enthaltend Alginate mehrwertiger Metallionen und Harnstoff.
39. Poröse Formkörper, enthaltend Alginate mehrwertiger Metallionen und Squalan.
40. Poröse Formkörper nach einem der Ansprüche 35 bis 39, enthaltend Alginate mehrwertiger Metallionen, Hyaluronsäure und/oder deren Salze und/oder deren Derivate und Carboxymethylcellulose und/oder deren Salze.
41 . Poröse Formkörper nach einem der Ansprüche 35 bis 40, erhältlich nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18.
42. Verwendung von porösen Formkörpern nach einem der Ansprüche 20 bis 29, 35 bis 40 bzw. erhalten nach einem der Ansprüche 1 bis 18 als kosmetische Mittel.
43. Verwendung von porösen Formkörpern enthaltend Alginate mehrwertiger Metallionen und Hydroxycarbonsäuren als Kosmetikum.
44. Verwendung von porösen Formkörpern nach einem der Ansprüche 20 bis 29, 35 bis 40, bzw. erhalten nach einem der
Ansprüche 1 bis 18 zur Herstellung eines medizinischen Produktes.
45. Verwendung nach einem der Ansprüche 42 bis 44 zur äußeren, oralen, buccalen, vaginalen oder nasalen Anwendung, oder zur Anwendung als Implantat oder als Wundauflage bzw. Wundpflaster oder In Wirkstoffpflastern.
46. Verwendung nach Anspruch 44 zur Herstellung von Implantaten oder Wundauflagen. 4076
35
47. Poröse Formkörper nach einem der Ansprüche 20 bis 29, 35 bis 40, bzw. erhalten nach einem der Ansprüche 1 bis 18, die in Form einer Schicht vorliegen.
48. Laminate, enthaltend mindestens eine Schicht nach Anspruch
47, die auf mindestens einer Seite mit mindestens einer weiteren Trägerschicht laminiert ist.
49. Verwendung des Laminates nach Anspruch 48 als Wundauflage oder Wundpflaster oder als kosmetische Maske.
50. Kombination, enthaltend mindestens einen porösen Formkörpern nach einem der Ansprüche 20 bis 29, 35 bis 40, bzw. erhalten nach einem der Ansprüche 1 bis 18, sowie mindestens eine wässrige Lösung, die einen oder mehrere
Wirkstoffe und/oder Hilfsstoffe enthält, in zusammengehöriger, räumlicher Anordnung.
51. Verwendung der Kombination nach Anspruch 50 zur Herstellung eines kosmetischen oder pharmazeutischen Mittels.
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