WO2004092163A1 - フェニルアゾール化合物、製造法および抗酸化薬 - Google Patents

フェニルアゾール化合物、製造法および抗酸化薬 Download PDF

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WO2004092163A1
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Nobuo Mochiduki
Nobuhiro Umeda
Seiichi Uchida
Seiichi Ikeyama
Shiro Tsubokura
Mitsumasa Takada
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Nippon Soda Co., Ltd.
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    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • Phenylazole compounds, S3 ⁇ 4g method and oxidizing agents Phenylazole compounds, S3 ⁇ 4g method and oxidizing agents
  • the present invention relates to a comprehensive phenylazole compound, an i-method thereof, a remedy for renal diseases, a remedy for cerebrovascular diseases, a retinal oxidation drug, a lipoxygenase, and a remedy for cerebrovascular diseases using an anti-acid complex containing the compound as a component. Harmful drugs and 20
  • Patent Literature 11 Aminodihydrobenzozofura conductor
  • Patent 12 anti-high fat containing phenylazole compounds
  • Patent 13 Dihydrobenzofura ⁇ conductor
  • Lipoxygenase (hereinafter abbreviated as LO) to which unsaturated fatty acid ⁇ 3 ⁇ 4 represented by arachidonic acid is added, is known as 5-LO, 8-LO, 12-LO and 15-LO, etc. Has been.
  • 5-LO is the first enzyme to combine leukotriene, an arch inflammatory mediator.
  • Leukotori is involved in asthma, rheumatoid arthritis, inflammation, and various other inflammations, and its control is useful for treating these diseases.
  • 1 2—LO or 15—L ⁇ may be arachidonic acid » linonocholesterol ester, phospholipid, or low density lipoprotein (hereinafter abbreviated as LDL).
  • the precursor fatty acid arachidonic acid When the precursor fatty acid arachidonic acid is cleaved off from the lipids of the filaments, it becomes 20-hydroxyeicosatetraenoic acid (hereinafter abbreviated as 20-HETE) via 20-HETE synthase. It becomes. 20- ⁇ ⁇ ⁇ is known to male or dilate microvessels in the main ⁇ ⁇ of kidney, cerebral blood vessels, etc., and to promote spore growth, and is involved in important physiological actions in vivo. It has been suggested that it is deeply involved in pathological conditions such as renal disease, cerebrovascular disease, circulatory disease and the like ( ⁇ # 1) 4-6.
  • Non-Patent Document 10 It halftone film containing a large amount of higher unsaturated fatty acids, we have received nutrients from both fine ⁇ and tube, oxygen consumption ku J "affected various free radicals from such that multi ⁇ , for example thick» etc.
  • Light received over a lifetime is a typical example of oxidative stress for the retina: ⁇ The majority of the light reaching Lb is occupied by visible light and infrared light, of which a few percent contain ultraviolet light.
  • UV rays have different wavelengths compared to UV-A (320-400nm), UV-B (280-320nm), UV It is classified into 1 C (190-280 nm), and has different effects and strength on living organisms.
  • Ultraviolet light below 290 nm is absorbed by the ozone layer in the stratosphere, and has been considered to be rarely reached.
  • the amount of ultraviolet rays reaching the earth has increased, and skin cancers related to ultraviolet rays have been swelling in the southern hemisphere.
  • the rehabilitation is considered to be very high.
  • Age-related macular degeneration is a highly blinded retina among B ashamed patients.In the United States, 10 million people present with illness, and more than 450,000 people are diagnosed with visual impairment due to the disease. (For example, Non-Patent Document 11). This increase will also be seen in Japan, which is entering a rapidly increasing society. The mechanism of the onset of macular degeneration is largely unknown, but it has been pointed out that the progression of this lesion is related to peracid it® due to light absorption by the retina (for example, Kekyu References 12, 13). . In addition, it is dono!
  • lipofuscin-like fluorescent substance called ze
  • lipofuscin is derived from the secondary degradation products of ano, hide and protein, which are secondary degradation products of peracid. Lipid excretion in the retina due to ultraviolet light and tt ⁇ s 1 This retina may be induced.
  • a network containing a specific dihydrofural conductor useful for the prevention and treatment of such network diseases due to such antioxidant action (I (for example, patent exemption 19)
  • propiol L-carnitine or drug Including salts that are physically acceptable and the yellowness of the retina having carotenoids are known, such as Rin IJ (for example, Patent «20) and the like.
  • Patent «1 JP-A-61-4484
  • Patent 2 Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 11-104033
  • Patent Document 3 JP-A-2-121975
  • Patent Document 4 European Patent Application No. 345593
  • Patent Document 6 Country [ ⁇ Kai 95/29163 Pamphlet
  • Patent No. 8 JP-A-55-69567
  • Patent industry 10 European Patent Application Publication No. 458037
  • Patent Document 11 JP-A-5-140142
  • Patent Document 12 Country No. 00/006550 C. French fret
  • Patent Document 16 Kokusai No. 00/0168610 C. French fret
  • Patent Document 19 JP-A-6-287139
  • Patent Document 20 Country No. 00/07581 c. French fret
  • Non-Patent 1 Journal 'Ob' American 'Oil Chemist Society
  • Non-Patent 2 Biochera. Biophys. Acta, Vol. 1304, Para. 652, 1996
  • Non-Patent Document 3 J. Clin. Invest., Vol. 103, No. 15972, 1999
  • Non- ⁇ ⁇ 4 J. Vascular Eesearch, Volume 32, Article 79, 1995
  • Non-patent 3 ⁇ 47: Anderson (Anderson R. E.), Taretour (Iiretzer FL), Rab (RappL. M.) "Free Radican and Eye Disease” Adv. Exp. Med. Biol., Vol. 366, 73 Section, 1994
  • Non-Patent Document 8 Nishigori H., Lee J. W, Yamauchi Y., Iwatsuru M. “Severity and effect of ascorbic acid on dalcoticoid cataract of ⁇ ” Curr. Eye Res., Vol. 5, Section 37, 1986
  • Non-Patent Document 9 Truscott (R. J.W.), O. Gastin (Augusteyn. C.) "Effects of Mercapto Group on Human Lens in Normal or Shiratai Chapter P" Exp. Eye Res., Vol. 25, Paragraph 139 , 1977
  • Non-Patent Document 10 Hiramitsu T., Aimstrong D. "Lipid peroxidation in the retina. Prediction of antioxidants in KJ.” Ophthalmic Research, Vol. 23, 196, 1991 Year
  • Non-patent Greed 11: Vitamin Information Center VI. Newsletter No.105, Paragraph 4, 2002
  • Non-TF «12: Sadaaki Yukimura Cataracts and Activity: 'Free Radicals, Active' I "Hydrogen, Free Radicals,” Vol. 3, Paragraph 402, 1992
  • Non-patented 13 Solbach U., Keilhauer C, Knabben H., Wolff (Wotf S.) "Retina Autofluorescence in Age-Related Yellow Retina, Vol. 17, 385, 1997. DISCLOSURE OF THE INVENTION:
  • the present invention relates to arterial stiffness! ⁇ , Myocardial infarction, stroke, etc. 2004/005237
  • Antioxidants that are essential for the treatment of diseases caused by retinal diseases furthermore, retinal oxidation inhibitors that suppress oxidative damage, especially reticular swelling caused by photooxidation, and lipoxygenase inhibitors 3 ⁇ 43 ⁇ 4IJ, 20—HE TE synthase inhibitors 3 ⁇ 4r » t "
  • the present inventors have worked diligently to determine the above-mentioned problem ⁇ 1 ⁇ , and as a result, the cause of the problem that is not the efficacy of the existing anti-acid H ⁇ does not reach the drug target! /, Or target! It is thought that the activity is inactivated by ⁇ , and the result of repeated diligence ⁇ S for the purpose of development of antioxidant with better Jli »if property, especially through blood barrier or membrane barrier
  • the compound represented by the formula (1) has achieved its intended purpose. Furthermore, they have found that they have an excellent in vivo antioxidant action regardless of the administration fiber, and have come to the present invention, leading to the present invention.
  • the present inventors examined the effect on the retina by spot-irradiating * H "on the rat eyes with an amount of UV-A of 1H.
  • UV-A illuminated J3 ⁇ 4 66 kD which is well proportional to the change in transmembrane membrane
  • albumin is of high quality.
  • the presence of albumin significantly increased the amount of lipofusci fluorescent material.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C alkyl group which may be hazy
  • A represents an imidazolyl group or a biazolyl group represented by the following formula, (Wherein, R 2 and R 3 represent a hydrogen atom or an alkyl group which may be substituted with G 1, and R 4 represents a hydrogen atom or an alkyl group which may be substituted with G 1, and 0 1 0 1 — 6 alkylcarbonyl group or G 1 "
  • n 0 or:! ⁇ 3
  • p represents ⁇ of 0, 1 or 2.
  • R 2 and R 3 may be the same or different.
  • B represents a group represented by the following formula:
  • R 5 or R 6 are therewith Resona insects elevational, hydrogen atom, Shiano group, water beta, halogen atom, Ji preparative 6 Al kill groups, C DOO 6 alkoxy groups, C 2 _ 6 Aruke -? Le groups, C 2 - 6 Arukiniru groups, C 2 - 6 Arukeniruokishi groups, C 2 ⁇ alkyl - Ruokishi groups, C DOO 6 Ashiruokishi group or C 3 _ 6 cycloalkyl group or Le a ⁇ , even Represents a good feninole group,
  • k represents 0 or ⁇ : from ! to 15;
  • R 5 and R 6 may be the same or different.
  • G2-substituted chroma 2-yl group, 2,3-dihydrobenzofuran-12-inole group fibered with G2, chiochroman-12-yl group formed by G2, G2 Represents a 2,3-dihydrobenzothiothiophene 1-2-inole group substituted with G 1 or a 1,3-benzoxathi group substituted with G 2; ⁇ "represents a 1,2-benzoyl group; G 1 represents a cyano group, a forminole Group, water ⁇ , amino group, dimethylamino group or halogen atom,
  • G 2 is a group represented by the following formula: (wherein R represents a hydrogen atom, a 6- alkylcarbyl group or a benzoyl group which may have a substituent.)]
  • XI represents an oxygen atom or sulfuric acid
  • R 7 to R 17 each represent 3 hydrogen atoms, each representing a hydrogen atom or a 6 alkyl group,
  • G2 has the formula: NHR
  • R is a hydrogen atom, C, _ 6 ⁇ Honoré Kino Les Kano repo two Honoré group or table to the Yo Le Nzoiru group which may have a substituent.
  • A is 1-imidazolyl or 1-H-pyrazonole-5-yl, wherein A is substituted at the 4-position of the benzene ring, or a pharmaceutically acceptable 3 ⁇ 4o thereof.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group which may be separated
  • A represents an imidazolyl group or a biazolinole group represented by the following formula
  • R 2 and R 3 represent a hydrogen atom or a 16 alkyl group which may be substituted with Gl
  • R4 is a hydrogen atom or an alkyl group which may be substituted with G 1
  • G 1 An alkyl carbonyl group or a benzoyl group represented by G 1,
  • n 0 or: ⁇ from! to 3;
  • ⁇ represents ⁇ : of 0, 1 or 2.
  • ⁇ represents water ⁇ 3 ⁇ 4 or a halogen atom
  • ⁇ ⁇ represents a group represented by the following formula
  • R 5 or R 6 are that their 3 ⁇ 4l insects elevational, hydrogen atom, Shiano group, 7K «, a halogen atom, Al kill group, 6 alkoxy group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2-6 alkynyl groups, C 2 - 6 Arukeniruokishi groups, C 2004/005237
  • Z ' is the following formula (A)', (B), or (C),
  • R7 to R17 each represent a hydrogen atom or a Ci—e alkyl group
  • G2 has the formula: NHR -] (wherein R represents a hydrogen atom, an alkyl group or Yo Le 'Benzoinore group which may have a g3 ⁇ 43 ⁇ 4.)
  • Equation (1 ') where ⁇ is to make the conversion ⁇ ) represented by
  • R1 represents a hydrogen atom or a C—e alkyl group which may be fiberized
  • A represents an imidazolyl group or a biazolyl group represented by the following formula
  • R2 and R3 represent a hydrogen atom or a C e alkyl group which may be protected by G1;
  • R 4 may be a hydrogen atom or a C 6 alkyl group;
  • n 0 or :! ⁇ 3 of »
  • p represents the difficulty of 0, 1 or 2.
  • R2 and R3 may be the same or different.
  • B represents a group represented by the following formula, PT / JP2004 / 005237
  • R 5 or R 6 respectively and insects standing, hydrogen atom, Shiano group, a hydroxyl group, a halogen atom, 0 DOO 6 Al kill group.
  • k 0 or 1 to: The number of L5.
  • R 5 and R 6 may be the same or different.
  • R 7 to R 17 are each independently a hydrogen atom or a hydrogen atom.
  • D represents an alkyl group.
  • G 2 has the formula: NHR (wherein R represents a hydrogen atom, an alkylcarbonyl group or a benzoinole group optionally having ⁇ )]
  • a process comprising converting the nitro compound obtained in the step 1 into an amino group using a 51 agent
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C 6 alkyl group which may be
  • A represents an imidazolyl group or a biazolyl group represented by the following formula
  • R 2 and R 3 represent a hydrogen atom or an alkyl group which may be substituted with G 1
  • R4 is a hydrogen atom or a C—e alkyl group, which may be protected by Gl. :! ! ? It can also be quenched with alkylcanoleponyl or G 1! / ⁇ represents a benzoinole group
  • n 0 or:! ⁇ 3 of,
  • ⁇ 0, 1 or 2 3 ⁇ 4.
  • R2 and R3 may be the same or different.
  • ⁇ ⁇ represents a group represented by the following formula
  • R 5 or R 6, respectively; ⁇ and insects standing, 7K atom, Shiano group, water beta, halogen atom, C ⁇ e; al Kill group, CI- 6 alkoxy group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 alkynyl group, C 2 - 6 Aruke - Ruokishi groups, C 2 - 6 Arukiniruokishi group may have a C 6 Ashiruokishi group or C 3 _ 6 cycloalkyl group or ⁇ Represents a phenyl group, k represents 0 or ⁇ from! To 15. When k is 2 or more, R5 and R
  • Z is a chroman-2-yl group substituted with G2, and a 2,3-dihydrobenzofuran group substituted with G2.
  • a 2-yl group, a thiochroman-1-2-yl group substituted by G 2, a 2,3-dihydrobenzylazothiophene 1-2-yl group substituted by G 2 or a 1,2- 3 represents a benzoxathiol-12-yl group
  • G1 represents a cyano group, a hozolemil group, a water amino group, a dimethylamino group or a halogen atom
  • G2 is a formula: NHR (where R is a hydrogen atom, — 6 Represents an alkyl group or a benzoyl group which may have a substituent.)]
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C 16 alkyl group which may be fiberized
  • A represents an imidazolyl group or a biazolyl group represented by the following formula
  • R 2 and R 3 represent a hydrogen atom or a 6 alkyl group which may be substituted with G1;
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C i-e alkyl group which may be represented by Gl, an alkylcarbyl group which may be represented by G1, or a benzoyl group which may be represented by G1.
  • n 0 or 1-3 ⁇ :
  • p 0, 1 or 2
  • R 2 and R 3 may be the same or different.
  • 2 - represents a 6 Arukieruokishi groups, C Ashiruokishi group or C 3 _ 6 Shikuroanorekiru group or optionally Rere substituted phenylene group,
  • k 0, or 1 to 15;
  • R 5 and R 6 may be the same or different.
  • Z is the chroman-2-yl group replaced by G 2, and the 2,3-dihydrobenzofuran substituted by G 2
  • ⁇ represents a 2-yl group
  • G 1 represents a cyano group, formyl group, water, an amino group, a dimethylamino group or a halogen atom
  • G 2 has the formula: NHR (where R is , Hydrogen atom, — ⁇ 3 alkylcarbyl group or a benzoyl group which may have ⁇ .)]
  • XI represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • R7 ⁇ R17 is respectively and insects standing, hydrogen atom or C - represents an alkyl group!.
  • G2 has the formula: NHR (wherein R represents a hydrogen atom, an alkylcarbonyl group or a benzoyl group which may have a).
  • Kidney disease cerebrovascular disease or ⁇ H-ring disease cure, which has the anti-acid
  • the imidazolyl group or the birazolyl group is replaced by a hydrogen atom; or a hydrogen atom; or G 1 can be substituted by methynole, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isob, tyl, s-butyl, t-butyl.
  • C _ 6 alkyl group is replaced by a hydrogen atom; or a hydrogen atom; or G 1 can be substituted by methynole, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isob, tyl, s-butyl, t-butyl.
  • R4 is a hydrogen atom; or a Ci-e alkyl group of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, s-butyl, t-butyl / ⁇ , which may be substituted with G1, Gl? @ Acetyl, p-pionyl, butyryl, isoptyryl, valeryl, pivaloyino, a ci-e alkylcarbonyl group or a benzoyl group which is protected by G1;
  • the pyrazolyl group may have the following tautomerism.
  • Examples of these A include 1-imidazolyl group, 1 H-pyrazolone-5-inole group, 1H-pyrazol-4-yl group, 1-methinolevirazonole-5-inole group, 1-methy / revirazole-3-yl Group, 1-benzylpi Lazol-4-yl group is preferred.
  • R 5 and R 6 in the definition of B are each a hydrogen atom; a cyano group; 7 ⁇ ; a halogen atom such as 3 ⁇ 4 *, fluorine, bromine, and iodine; methyl, ethyl, and propyl D- 6 alkyl groups such as isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl and t-butyl; or halogen atoms such as «, bromine, fluorine and iodine, methoxy, ethoxy, propoxy and isopropoxy fog C!
  • C i- 6 alkyl group C i- 6 alkyl group; d alkoxy group such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy ;; chloromethyl And haloalkyl groups of 1,1-difluoroethyl, 1,1-difluoroethyl, pentafluoroethyl, etc .; Represents a group.
  • k represents 0 or 1 to: 1 of 15.
  • R 5 and R 6 are each?
  • the plurality of R 5 and R 6 may be the same or different.
  • R 5 and R 6 are a hydrogen atom, a methyl group or a phenyl group, and k is 0, 1, 2, 3, 4 or 5 members.
  • Z includes the following rings: t3 ⁇ 43 ⁇ 4.
  • a chroman-2-yl group optionally having a configuration; a 2,3-dihydrobenzofuran-12-yl group optionally having a configuration; a thiochroman 1-2- group optionally having a configuration.
  • 2,3-dihydrobenzothiophene-2-yl group which may have a 1,2-benzyl group or 1,3-benzoxathi which may have a;
  • R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 and R17 are each a hydrogen atom; or methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, S representing the;!-butyl, t Buchino ⁇ C door 6 alkyl group.
  • G 1 represents a cyano group; a forminole group; 7 ⁇ ; an amino group; a dimethylamino group; or a halogen atom such as: ⁇ , bromine, fluorine, ⁇ ,
  • G2 is a compound represented by the formula: NHR (wherein R is a ⁇ atom); acetyl, propioel, butyryl, isoptyryl, valeryl, p-valino d-e-anolealkylcarbonyl group; or nitro group; Halogen groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, etc .; Cj-eV recoxy groups such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy; Benzonoreyl group which may have S, such as chloromethinole, dichloromethyi7re, trichloromethinole, trifrenoleolomethinole, 1-funoreloethyl, 1,1 difluoroethyl, pentafu, or halonorethyl group of le
  • the compound represented by the Shuku formula (1) which is the compound of the present invention, can be produced, for example, as follows.
  • an amide derivative of the present compound represented by the formula (1) is obtained by combining the carboxylic acid represented by the formula (3) and the amine represented by the formula (2) by the following formula.
  • This month, fok Shugoi® can be performed under a suitable condensing agent.
  • ⁇ as condensing agents, for example, 1,3-dicyclohexylcarposimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) -13-ethylcarposimide, 2-ethoxy-11-ethoxycarbol-1,2 —Examples include dihydroquinoline it can.
  • N-hydroxysuccinimide, -hydroxybenzotriazole, 3,4-dihydro_-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazine are allowed to coexist with the ⁇ £ system, whereby Can proceed.
  • the S solvent is not particularly limited as long as it is an inert solvent.
  • solvents include ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane, and benzene, tosolene, and xylene. Fluorine compounds, dichloromethane, chloropho / rem, 1,2-dichloroethane, and other halogenated hydrocarbons, acetonitrile, dimethylformamide (hereinafter abbreviated as DMF), dimethylsulfoxide (hereinafter abbreviated as DMS O) And pyridine.
  • DMF dimethylformamide
  • DMS O dimethylsulfoxide
  • the carboxylic acid derivative represented by the formula (3 ′) is treated with a halogenating agent such as thionyl chloride, phosphorus trichloride, and oxalic acid dichloride to obtain an acid chloride (4), and then the obtained acid chloride is obtained.
  • a halogenating agent such as thionyl chloride, phosphorus trichloride, and oxalic acid dichloride
  • the Ei storage medium is not particularly limited as long as it is inactive to I3 ⁇ 4 raw seawater.
  • examples thereof include ethers such as getyl ether, THF, 1,4-dioxane, and benzene, toluene, and xylene.
  • Halogens such as halogens, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane and other halogens it ⁇ ib! K elements, acetonitrile, DMF, DMS O, pyridine, etc. .
  • triethylamine, pyridine, 1,8 diazavisic [5. 4.0] amines such as sodium 7-ene (hereinafter abbreviated as DBU), and sodium carbonate, sodium carbonate, carbonated lime, sodium hydroxide, and the like.
  • DBU sodium 7-ene
  • the reaction is carried out at a temperature of about 15 ° C. to another boiling point, preferably 0 to 80 ° C.
  • corner butterflies examples include noradium carbon, platinum dioxide, and Raney-Kecke.
  • alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as getyl ether, THF, 1.4-dioxane, and charcoal bRs such as benzene, toluene, xylene, and cyclohexane, DMF Amides, such as gi, vinegar tansatsu, ethinoacetate esters, etc., and mixed spirits thereof can be used.
  • RiS is carried out at a boiling point Sg of 0 ° C to Nada, preferably 20 to 80 ° C.
  • the target product after completion of S ⁇ , the target product can be obtained by performing ordinary post-processing.
  • the compound of the present invention was determined from IR, NMR and MS.
  • the compound (1) of the present invention and the original compound (3) and (4) may have some photo-S-isomer and tautomeric isomers. These are all included in the scope of the present invention.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds represented by the anatomical formula (1) include the following: «, sulfuric acid, mineral salts of inorganic acids such as ⁇ , ⁇ , propionic acid, lactic acid, succinic acid, and sake. , Cunic acid, benzoic acid, salicylic acid, nicotinic acid, heptagluconic acid, etc .; These can be manufactured into ⁇ by ordinary synthetic chemistry.
  • the pheninoleazole compound of the present invention has an antioxidant effect, and prevents the occurrence of arteriosclerotic lesions by preventing the oxidative degeneration of low density lipoprotein (hereinafter abbreviated as LDL). It can inhibit progress and can be applied to the treatment of arteriosclerosis, and it can be applied to various drugs based on oxidative action, such as senile dementia, heart disease, cancer, diabetes, era! ⁇ It is also useful as a treatment for diseases, arts, B ashamed diseases, and kidney diseases. Furthermore, in the case of ifcfiL inversion ⁇ disease such as stroke or myocardial infarction, various activities can be performed when blood flows from jtei!
  • the phenylazole compound of the present invention has a lipoxygenase inhibitory activity and a 20- ⁇ synthase inhibitory activity, and inhibits the action of lipoxygenase to suppress the conversion of arachidonic acid to PETE. By inhibiting and harming the 20- ⁇ -synthase, the production of 20- ⁇ -synthase can be suppressed.
  • the compounds of the present invention also include religion compounds which have a low dopamine release inhibitory activity and are less likely to be accompanied by side effects such as norkinso.
  • the phenylazole compounds of the present invention may be used in the treatment of retinal oxidation, such as erythema, diabetes, high ifcJBS, arterial stiffness, anemia, leukemia, systemic lupus erythematosus, and sensitivity.
  • the antioxidant of the present invention is not particularly limited as long as the phenoleazole compound of the present invention or the pharmaceutically acceptable salt thereof having the above-mentioned antioxidant action has at least 1X as a component. It is not intended to be administered as a medicine of
  • the chemical compound of the present invention includes, in addition to the active ingredient, a conventional medical carrier or shellfish U, and other coagulants, etc., in a range that does not include other components. Things. Force, mowing thread, projecting ⁇ according this, the willow components 1-9 9 wt 0 I suitable Ikoboshi carriers or shellfish agent 9 9 :! weight 0/0 can force S and those containing, Preferably, the mechanical ingredients are 5 to 75 dragons. The rest is used as a suitable medical carrier or shellfish.
  • an auxiliary substance for example, a wetting agent, a humectant, a pH IJ, an antioxidant, or the like, may be used, if desired.
  • a wetting agent for example, a humectant, a pH IJ, an antioxidant, or the like
  • a wetting agent for example, cunic acid, sorbitan monolaurate, triethanolamine oleate, butylated hydroxytoluene and the like
  • cunic acid, sorbitan monolaurate, triethanolamine oleate, butylated hydroxytoluene and the like can be excited.
  • Such methods can be performed using conventional methods, for example, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mac 'Publishing' Company, Macton Publishing Company, Easton, Pennsylvania 1 Manufactured according to the descriptions in the 990 annual publication can do.
  • the therapeutic amount of the compound represented by the formula (1) or a salt thereof acceptable for the drug varies depending on the condition of the subject.
  • treatment shelf daily dose I planting 1 k g per compound or a »acceptable 1S formula (1) is 2 or more salts 0. 14mg ⁇ 14.
  • SmgZ Date Preferably, it can be from 0.7 mg / kg of body weight to: L Omg / day, more preferably from 1.4 mg to 7.2 mg / day of lkg of body weight.
  • the SIS range is 10 mg / day: 1. Og, preferably 50 mg / 70 Omg, more preferably 100 mg to 50 Omg per day, but this is only a guideline and may be in a range outside this range depending on the treatment condition.
  • oral antioxidant of the present invention which may be any of the commonly used shellfish, for example, Manitol, JI, starch, gelatinized starch, Examples include stearin ⁇ gnesium, saccharin sodium, talc, cenorellose athenole derivative, gnorecose, gelatin, sucrose, quen M :, and propino citrate.
  • shellfish for example, Manitol, JI, starch, gelatinized starch
  • examples include stearin ⁇ gnesium, saccharin sodium, talc, cenorellose athenole derivative, gnorecose, gelatin, sucrose, quen M :, and propino citrate.
  • «t, sucrose, dicalcium phosphate, etc., as « agents, are used as Kudo!
  • croscarmellose sodium or a derivative thereof, as an agent for example, magnesium stearate, etc.
  • a lubricant for example, starch, gum arabic, polyvinylpyrrolidone, gelatin, cellulose atheno conductor, etc. You can have it. ⁇ — _.
  • a yarn may further contain an inverting agent such as an isotonic agent, a preservative, an mi stabilizer (for example, ratatose), or a solubilizing or melting agent. These can be used, for example, by passing through a pacteria filter, stabilizing the solids of the sterilizing agent for $$, and dissolving them in sterile water or sterile water before use.
  • an inverting agent such as an isotonic agent, a preservative, an mi stabilizer (for example, ratatose), or a solubilizing or melting agent.
  • a carrier that gradually changes in the body as a carrier for example, polyethylene glycol or polyethylene glycol (hereinafter abbreviated as PEG), Using PEG 1000 (96%) or PEG 4000 (4%), and adding 0.5 to 50% by weight of a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; Can be mentioned.
  • PEG polyethylene glycol or polyethylene glycol
  • the antioxidant of the present invention is ⁇ tsuru IJ 3 ⁇ 4 ⁇ is water, garnish, dextrose descendant, glycerol, ethanol ⁇ ⁇ as a carrier, and the compound of formula (1) or its pharmaceutical manner with acceptable 0.5 to 50 by weight 0/0 salt, dissolving any pharmaceutical Ajupanto, performs processing such dispersing, what was intense night or Yuzurueki preferable.
  • the photooxidation disorder of the retina according to the present invention is an antioxidant which comprises two or more of the above-described ferrazolated or pharmaceutically acceptable salts of 1SX of the present invention having the above-mentioned oxidative activity as an active ingredient.
  • an oxidizing agent there is no particular limitation as long as it contains an oxidizing agent, and the dosage, dosage form, and dosage can be the same silence, form, and dosage as in the case of Kamikanic acid. It can contain ingredients, carriers, adjuvants, etc., and can contain shellfish F, break-up IJ,,, and other difficult-to-observe non-ingredients. Two or more kinds may be added as appropriate, and in addition to the above, other components having other medicinal effects may be appropriately contained.
  • the administration form in addition to the administration form similar to ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ in the above-mentioned acid-resistant acid, point B low U and eye ointment can be used.
  • the retinal photooxidation disorder plan of the present invention is referred to as IJ
  • the phenylazole compound of the present invention is usually ⁇ ffl in addition to the intuition IJ, and the pH is 4 to : L 0, preferably 5-9.
  • IJ should perform proper treatment to make it an aseptic product. /, Can also be done.
  • the concentration of the phenylazole compound of the present invention at point glJ is 0.001 to 3% (W / V), preferably 0.01 to 1% (W / V), Depending on various conditions such as the SS, the constitution, etc., it can be made 1 to 4 times a day,: drops etc.
  • the above-mentioned dosage is a standard until it is covered, and it is possible to administer beyond this range.
  • the phenylazole compound of the present invention may be appropriately mixed with various stimulants such as a moderate liposome, an isostatic agent, an antiseptic, a pH enhancer, a job increase IJ, a chelating agent, a solubilizing agent, etc.
  • stimulants such as a moderate liposome, an isostatic agent, an antiseptic, a pH enhancer, a job increase IJ, a chelating agent, a solubilizing agent, etc.
  • You may be a mouthpiece.
  • strong mitigating agents include, for example, quencher and IJ, ⁇ mmmmi amino
  • isostatic agents include sorbitol, glucose, man-tono $ f class, and glycerin.
  • polyhydric alcohols such as polyethylene glycol and propylene glycol, and salts such as sodium chloride.
  • preservatives examples include methyl parabenzoate, noraoki, and ethinobenzoate.
  • persulfates, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, and sorbin ⁇ X can include salts thereof, and p p can include, for example, phosphoric acid, ⁇ sodium oxide, and the like.
  • examples include, for example, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl mouth pizo!
  • chelating agent examples include sodium edetate, sodium citrate, and condensed sodium phosphate.
  • solubilizers for example, ethanol, polyoxyethylene hardened castor oil, oil and the like.
  • an ophthalmic ointment commonly used for the phenylazole compound of the present invention for example, purified lanolin, white petrolatum, macrogol, plastibase, PT / JP2004 / 005237
  • the concentration of the phenylazole compound of the present invention in the ophthalmic ointment is 0.01 to 3% (WZW), preferably 0.01 to 1% (W / W).
  • WZW 0.01 to 3%
  • W / W 0.01 to 1%
  • the daily dose can be as follows:! The above-mentioned dosage is a guide until it is wrapped, and it can be administered beyond this i-box.
  • the retinal photooxidation inhibition plan of the present invention has excellent antioxidant activity and is therefore a shelf for prevention and treatment of retinal dystrophy and ashamed diseases associated with the age of caro, such as Caro Fiber.
  • the phenylazole compound of the present invention will be described in detail by way of examples, but the scope of the present invention is not limited to these examples.
  • Step 2 Preparation of (Sat) 1- (5-amino-2,4,6,7-tetramethyldihydrobenzofuran-12-yl) 1 N-1 [4-1 (imidazole-11-yl) phenyl] carboxamide
  • 2-Arinolee 3, 5, 6-Trimethinolephenolane 3 86 g is added to 600 ml of Shiijo methylene, 47.5 g of tacro-perbenzoic acid was added. After 0 hours for 2 hours, carbon sodium water was poured into the water at midnight. Is extracted with chloroform, and then added with aqueous solution of humid charcoal sodium terephthalate. Afterwards, enjoy with magnesium sulfate. Distill off some of the residue, and collect the residue by silica gel column chromatography (Chromate form). 17 g of the product were obtained.
  • the sulfuric acid solution was subjected to bacterium and phage to obtain 10.1 g of the target compound.
  • 6-Nitro-1-hydroxy-2--2-methoxymethyl-2,5,7,8-tetramethinolechromane Add 10.1 g of benzene to 200 ml, add 1.0 g of p-toluenesulfonic acid and add Dean Stark Heat the fiber for 2 hours. It was poured into water at night and extracted with ethyl acetate. Saturated sodium carbonate water? At night »and then saturated « ⁇ » then with anhydrous « magnesium c magnesium sulfate? After shaving, 9.4 g of the oily target compound was obtained.
  • Table 1 shows the examples of the compound of the present invention for the compounds described in the above Examples.
  • the symbols and abbreviations in the following tables represent the following meanings (& indicates that NMR data is described: “1").
  • the unit is 5, and the number in parentheses indicates the proton ratio.
  • the symbols are s: singlet, d: doublet, t: triplet, ⁇ : potash! ⁇ , M: Multi-bret, br : Broad, brs: Represents o-dosing let.
  • Fiber IJ containing the compound of the present invention was prepared by the following method.
  • the in vitro male umbilical effect of the compound of the present invention was determined by Ma 1 v ⁇ et al. (Malvy, c., Et al.). and Biophysical Research Communications, 1980, Vol. 95, p. 734-737), and I was convinced by the measurement of peroxygen activity in rat brain homogenate. That is, a rat brain was excised, and a 5-fold amount of phosphate fiber (pH 7.4) (hereinafter abbreviated as PBS) was added to the brain under water cooling, followed by addition of Teflon homogen, ⁇ "Iza-I. And centrifuged at 10,000 g for 20 minutes to prepare a brain homogenate of the supernatant.
  • PBS phosphate fiber
  • ⁇ I 1 Raw present invention I ⁇ comprises, facing by measuring the ex vivo anti-over-Sani effect protein action. Physiological diet;
  • the in vivo antioxidant activity of the compound of the present invention was determined by the method described in Journal 'Ob' Medicinal 'Chemisuri H. Med. Chan., 1997, Vol. 40, P. 559-573) according to the method described in Ferrous chloride. I was afraid of the effect of intrathecal administration of mouse spinal cord on the inhibition of dyskinesia and mortality ⁇ Sic: ICR male mouse (5 weeks) (obtained from Japan SLC Test Company), 3-7 mice per group Physiology of 50 mM ferrous chloride: Descendants were administered 51 from the 5th to 6th lumbar vertebrae of mice. The symptom examination was performed from 20 minutes to 60 minutes after the administration of ferrous chloride, and the score 60 minutes after the symptoms shown in Table 4 was obtained.
  • Physiologic Physiological: 1% polyethylene-hardened castor oil (Nikko Chemicals NI KKO L HCO-60) Physiologically dissolved or suspended at intense night, 30 minutes before chlorination Intraoral administration was performed.
  • the 50 % inhibitory dose of the compound of the present invention (hereinafter referred to as ID50 and BSflB) was determined from the score of the control group (physiological diet: 3 ⁇ 4 administration group) and the score of the test synthetic fiber-treated group. .
  • ID50 and BSflB The results showed that the compound of the present invention has an in vivo antioxidant effect. Table 4
  • the control drug 11 is the following compound.
  • the control drug 12 is the following compound. ⁇ Row 6:
  • 5-—LO inhibitory activity was measured by modifying the method of Carter et al. (Carter GW, et al, J. Pharmacol. Exp. Ther .: 256, 929-37, 1991). After pre-incubation (37 ° C, 15 minutes) of the compound «dissolved in cells and DMS O (final concentration 1%)», add 30 ⁇ ⁇ A2 3 187 In addition, the mixture was incubated (37 ° C, 30 minutes), and the resulting leukotriene B4 was quantified by Enzymimnoassay, and the value was converted to 5-L0 of the conjugate. ⁇
  • 15 5—LO inhibitory activity Measured by partially modifying the method of ffii ⁇ Auerbach et al. (Auerbach B. J, et al, Anal. Biochem .: 201, 375-80, 1992). After pre-incubation (4 ° C, 15 minutes) of the obtained test compound dissolved in 15 _LO and DMSO (final concentration 1%) in Rinrin I »solution (pH 7.4), 25.6 ⁇ linoleic acid was added, and the mixture was further incubated (4 ° C, 10 minutes). As a result, 15-HETE was quantified by spectrophotometry (OD 660 nm), and the 50% ⁇ ⁇ concentration ( ⁇ ) for 15-LO of the difficult compound was calculated from the value. The results are shown in Table 7. From the results, it was found that the compounds of the present invention have 5-lipoxygenase (5-LO) and 15-lipoxygenase (15-L ⁇ ) and harmful effects. table
  • the ferruzylated compound of the present invention or a salt thereof, which has permissive activity has an activity which is dependent on the treatment of arteriosclerosis, myocardial infarction, stroke, etc., or the treatment of erythrocytes by oxidative cells.

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Description

明細書
フエニルァゾール化合物、 S¾g法およ ϋ¾¾酸化薬 技術分野：
本発明は、纏なフエニルァゾール化合物、その i¾ 法、 当該化 物を 成分とする抗酸ィ t¾¾びこ を用いた腎疾患台療薬、脳血管疾患治療薬、網膜の酸化 Ρ«ί]制薬、 リポキシゲナーゼ Ρ且害薬や、 2 0
-ΗΕΤΕシンターゼ阻害薬に関する。 背景技術：
近年、生体内での過酸ィ 旨質の «とそれに付随したラジカル が、勝轄ゃ細胞障害等を介して、 生体に種々の悪影響を及ぼすことが明らカになってきた。それに伴レ、、抗酸イ^ ¾ぴ過酸ィ 旨質^ ¾制 薬の医薬への応用力 s種々試みられており、多種の抗酸ィ潔の滅がなされている（例えば、非誓 «1 )。 力かる抗^ ([^として、特定のキノ ^体を含有する炎症、感染等に基づくエンドトキシンショックの 治療及び予防に用いる医 (例えば、特許 « 1 )や、細胞増痛制作用、血管新 «制作用を有 する自己髓疾患の治療及び予防に用いるヒドロキサム麵導体（例えば、糖午文献 2)や、抗酸化剤、 ラジカルスカベンジャーとして有用な 2， 3—ジヒドロベンゾフラ ¾|導体（例えば、特許文献 3、 4、 5)等が知られている。 また、 脂 «作用を有し、動脈硬ィ の治療及び予防に有用なイミダ:ノール 系化合物（例えば、特許文献 6)や、抗関節炎活性を有する下記式で表されるベンゾチアジンカルボキサ ミド （例えば、 特許文献 7) が知られている。
Figure imgf000003_0001
更に、 カルボニルァミノフエ二ルイミダゾ一ル 体 （特許文献 8、 特許文献 9、 特許文献 1 0参照） や、動脈硬化、肝疾患、脳血管 等の種々の疾患の予防.治;^ ijとして有用な過酸ィ a旨質^ ij]制作用 を有するアミノジヒドロべンゾフラ^導体（特許文献 1 1 )や、 フエニルァゾール化合物を含有する抗 高脂 (特許 1 2)や、抗酸化颇卸系力不十分なときに生じる酸化ストレスの結胜じる脂質、 タンパク質、炭水ィ!^および DN Αに損傷を有意に改善するジヒドロべンゾフラ^^導体 (特許文献 1 3) や、脳卒中およひ頭部外傷に伴う月、難能障害の改善、治療及び予防に である光 [■生アミノジヒドロ ベンゾフラ^導体 （特許業 1 4) 等が知られている。
エネノレギー需要が大きいにもカゝかわらず、 その 合が循環血液に依存していることから、脳 f¾ iLに 対して極めて廳である。 種々の原因により脳血流が 色え脳 に陥るとミトコンドリア障害やネ申経 細胞内のカルシウム上昇などが引き金となって活性酸難が発生し、 また、 Jftifc後の血流再開時には酸 素ラジカルが β的に発生すること力知られている。 これらの活性酸難が最終的には脂質、 蛋白質、 核酸などに対して作用し、 それぞれを酸化させ細胞死を引き起こすと言われている。 このような病態に ¾~ る治療として贿匕薬があり、 日本ではエダラボンが脳 として認可され、 用レ、られて 、る。 ァラキドン酸に代表される不飽和脂肪酸^ ¾を添 するリポキシゲナーゼ (以下 LOと略記する） は、 添卩き啦により、 5— L O、 8— L O、 1 2— L O及び 1 5— L O等が知られている。 このうち 5— L Oは弓 な炎症メディエーターであるロイコトリェンを合财る初発酵素である。ロイコトリ工^は、 喘息、 リュウマチ性関節炎、炎症' fe 昜炎、 W 種々の炎症 ί¾¾患に関与しており、 その制御は、 これ らの疾患の治療に有用である。 1 2— L Oや 1 5— L Οは、ァラキドン酸»にも、 リノーノ コレス テロールエステル、 リン脂質、 低比重リポタンパク質 （Low density lipoprotein 以下 LD Lと略記す る。） とも し、その不!^口脂肪酸に酸素^]口を添カロすることが知られている （ #許文献 2)。 マクロ ファージは、スカベンジャー受容体を介して、酸化修飾された LD Lを繊 IJ限に取りこんで泡 田胞とな り、 これが、動脈硬化巣形成の最初のステップとなることは広く知られている。 1 2— L O及び 1 5— L Oは、マクロファージに高レベルで発現しており、 L D Lの酸化修飾の引き金として必須であることも明 らかにされている （非特許 ¾¾3)。 これらの制御は、 動脈硬化に起因する各纏患の治療に有用である (特許她 1 5 )0
前駆体脂肪酸のァラキドン酸は糸細纏のリ 脂質か 切り扉されると、 2 0— HE TEシンターゼを介 して 2 0—ヒドロキシエイコサテトラェン酸（以下 2 0—HE T Eと略記する） となる。 2 0— ΗΕ ΓΕ は、腎臓、脳血管等の主要 ¾ ^におレ、て微小血管を雄又は拡張させること 田胞増殖を することが 知られており、生体内で重要な生理作用に関わり、腎疾患、脳血管疾患、循¾«患等の病態に深く関与 していることが示唆されている （ ^#1ΐ文献 4〜6)。
更にフエ二ルァゾ一/] ^導体（赚文献 1 6， 1 7， 1 8 ) 、 2 0—HE Τ Εシンターゼの阻害作用 を有すること力報告されてレ、る。
白内障^ 嫉など老化に伴って する B嫉患の多くは、 フリ一ラジカル .活性酸素が関連する 酸化的ストレスがその発症要因の一つとして考えられてレ、る （例えば、非特許文献 7〜 9 )。 Β職纖中で、 網膜は水晶体とともに老化の影響を受け付い組織として知られている （例えば、 非特許文献 1 0)。 網 膜は高級不飽和脂肪酸を多く含むこと、細她管及び 管の両方から栄養を受けており、酸素消費 が多ヽこと等から種々のフリーラジカルの影響を受け J "く、例えば太 »など生涯に亘つて受ける光は 網膜にとっての酸化ストレスの代表的なものである。 ¾Lbに到 i tる太 の大部分が可視光線と赤外線 とで占められ、そのうち数％含まれる紫外線は ¾¾^#外線に比べ生体との相互作用が強く健康に与 える影響が大きい。紫外線は波長の違レヽ【こより、 UV-A (320〜400nm)、 UV- B (280〜320nm)、 UV 一 C (190〜280nm)、 に区分され、 生体に る作用や強さが異なっているが、 これまで、 細胞毒性が特 に強！/ヽ 290nm以下の紫外線は成層圏のオゾン層により吸収され、 にははとんど到達しなレヽと考えられ てきた。 しかしながら、近年、 が原因と考えられるオゾンホールの出現により、地球に到 ¾ "る 紫外線量が増加し、南半球では紫外線が関連する皮膚轄ゃ皮膚がんが倉增してレ、ることからも、網膜に 到 ¾tる U V— Aの影響により、 網歸轄は非常に高くなると考えられてレ、る。
B嫉患の中で加齢性黄斑変 は失明度の高い網膜 であり、アメリカでは 1000万人が «の症 状を呈しており、 45万人以上がこの疾病による視覚障害をもってレヽるとされてレヽる （例えば、非特許文 献 11)。 急激な ¾|¼匕社会に突入している日本においてもこの の増加が される。 黄斑変 の 発症のメカニズムは不明な点が多いが、この病変の進行には網膜での光吸収による過酸 it® が関与して いるとの指摘がある （例えば、 赫許文献 12、 13)。 また、 その発症翻にはドノ！^ゼと言われるリ ポフスチン様蛍光物質の出現が認められており、 リポフスチンは、過酸イ^旨質の二次的分解産物であるァ ノ 、ヒドとタンパク質の；^により^ ることから、紫外線や による網膜での脂質過謝 t^s 1 この網膜轄を誘起する可能性が考えられる。
このような抗酸化作用による網«患の予防、治療に有用な特定のジヒドロフラ l導体を含有する網 月嫉患治歸 (I (例えば、特許滅 19)や、 プロピオ-ル L—カルニチン又は薬理学上許容される塩と、 カロテノイド 有する網膜の黄瑷性を含!^ Λ及確麵匕の麟 IJ (例えば、特許 «20)等が知 られている。 ― . ―
特許 «1 ：特開昭 61-4484 報
特許 2：特開平 1一 104033号公報
特許文献 3：特開平 2 -121975号公報
特許文献 4：欧州赚出願公開第 345593号明細書
贿 5：欧州贿出願公開第 483772号明細書
特許文献 6：国 [^開第 95/29163号パンフレツト
赚 7：独国赚出願公開第 D Ε3, 407, 505号明細書
特許望 8：特開昭 55-69567号公報
：欧州赚出願公開第 324377号明細書
特許業 10：欧州特許出願公開第 458037号明細書
特許文献 11 ：特開平 5— 140142 報
特許文献 12：国 Ι^ 第 00/006550号ハ。ンフレツト
特言午; ¾13：国!^開第 96/28437号 ζンフレツト
滅 14：特開平 6 -228136 報 特許 15：特開平 2— 76869号公報
特許文献 16：国 開第 00/0168610号ハ。ンフレツト
赚她 17 :特開 2004— 010513号公報
if寺許文献 18：国! ^開第 03/022821号ノ ンフレツト
特許文献 19：特開平 6 -287139号公報
特許文献 20：国 ^開第 00/07581号ハ。ンフレツト
非特許 1 ：ジャーナル 'ォブ 'アメリカン'オイル ·ケミスト ·ソサイァティ
(J. Araer. Oil Chemists, Soc.) ,第 51卷， 200項, 1974年
非特許 2： Biochera. Biophys. Acta, 第 1304卷、第 652項、 1996
非特許文献 3： J. Clin. Invest.、 第 103卷、 第 15972項、 1999年
非贿她 4： J. Vascular Eesearch,第 32卷,第 79項, 1995年
雌許文献 5： Am. J. Phsiol. ，第 277巻， 607項， 1999年
非特許遞 6： Physiol. Rev. ，第 82卷， 131項, 2002年
非特許： ¾ 7 ：アンダーソン （AndersonR. E.), タレツアー (Iiretzer F.L. ) , ラブ （RappL. M.) 「フリーラジカノレと眼の疾患」 Adv. Exp. Med. Biol. , 第 366卷， 73項， 1994年
非特許文献 8：ニシゴオリ （NishigoriH.), リー（LeeJ. W)，ヤマウチ（Yamauchi Y. )，イワッノレ（Iwatsuru M.) 「発纏 ίのダルコチコイド難白内障における 酸ィ 厳性とァスコルビン酸の効果」 Curr. Eye Res., 第 5卷， 37項， 1986年
非特許文献 9 ： トルスコット （TruscottR. J. W), ォ ガスチン （AugusteynR C.) 「正常又は白内 P章のヒト水晶体におけるメルカプト基の作用」 Exp. Eye Res., 第 25卷， 139項, 1977年
非特許文献 10 ： ヒラミツ （Hiramitsu T.)， アームストロング （Aimstrong D. ) 「網膜における脂質過酸 ィ匕 KJ¾に ¾ "る抗酸化剤の予! 果」 Ophthalmic Research, 第 23卷， 196， 1991年
非特許： ¾欲 11 ：ビタミン広報センター VI。ニュースレター No.105， 4項， 2002年 非 TF«12：幸村定昭「白内障と活性瞧 'フリーラジカル、活' I"赚素 'フリーラジカル」 '第 3卷, 402項， 1992年
非特許滅 13：ソルバッハ（SolbachU.),ケィハウワー（Keilhauer C),タナーベン（KnabbenH.), ウルフ （Wotf S.) 「加齢性黄 における網膜自己蛍光翻 Retina, 第 17卷， 385項, 1997 年 発明の開示：
本発明は、動脈硬ィ！ ^をはじめ心筋梗塞、脳卒中などの 轄の治療あるいは酸化的細胞 P轄 2004/005237
による疾患の治療に棚な抗酸化薬を徽し、更に、酸化、特に光酸化による網躑章害を抑制する網膜の 酸化 制薬や、 リポキシゲナーゼ阻 ¾¾IJ、 2 0—HE T Eシンターゼ阻害薬 ¾r»t "ることを と する。
本発明者らは、上記鼷題¾1军決すべく鋭意職の結果、既存の抗酸 の効力力 H ^でなレヽ原因は、薬 剤カ標的 «に到達しな！/、か、標的き！^ に活性を失活してしまうためであると考え、 より Jli»if 性のよい、特に血 ¾Ρ関門又 膜関門を通過し^ぃ抗酸ィ の開発を目的として鋭意^ Sを重ね た結果、 式（1 ) で示される化合物が所期の目的を ¾ ^した。 さらに、 投与繊によらず優れた in vivo 抗酸化作用を持つことを見レ、出し、本発明を¾1"るに至った。
更に、本発明者らは、一 ¾H量の UV— Aをラット眼にスポット照 *H"ることにより網膜への影響を検 討した。黄 '随などの失明度の高い網赚患の発;！ にはしばしば、過酸 旨質由来ァノ ヒドと タンパク質との 物によるリポフスチ «の蛍光物質が検出される。 UV—A照 J¾翻膜祖織の変 化とよく比例する 6 6 k D a付近のタンパク質の増!!口が見られ、このタンパク質 ^ァノレブミ ンラットを使用した検討結果から、 アルブミ «質であること力 S認められている。 in vitro下、 讓且 織の自動酸 において、アルブミンを雜させることにより、 リポフスチ^蛍光物質の有意な増加 カ認められること力 、 UV— A照射による網膨俱織での一部のタンパク質の異常 ¾¾¾口〖溯膜での蛍光 物質の増加と M 、し、網膜 P轄の引き金となる可能性が高い。本発明者らは、 この網膜タンパク質の変化 を第一の生化学的撤票として、纏鄭章害抑制薬の検討をこれまでおこなってきた。その過程で、強い抗酸 ィ匕能を有する本特 Fi匕合物が、経口投与により網膜に短時間で銜し、 UV—Aスポット照射による 6 6 k D aタンパク質の増加を！ ^に抑制すること力認められた。 この結果は、本特 fFf匕合物力酸化による網 躑轄に対し摘であり、特に、老化に伴って増加する網膜の加齢 I"生黄 ¾¾†继の進行や症状の軽減に有 効であることの知見を得て、 カゝかる知見に基づき本発明を るに至った。
すなわち本発明は、
1 . 式（1 )
Figure imgf000007_0001
[式中、 R 1は、 水素原子または霞されてもよい C アルキル基を表し、
Figure imgf000007_0002
N
R4
Aは、 下記式で表されるィミダゾリル基またはビラゾリル基を表し、 (式中、 R 2および R 3は、水素原子または G 1で櫃換されてもよい アルキル基を表し、 R 4は、水素原子または G 1で健されてもよい アルキル基、 0 1で健されてもょぃ0 1—6ァ ルキルカルボニル基または G 1で "©奐されてレ、てもよレ^ ンゾィノレ基を表し、
nは、 0または:!〜 3の整 ¾、
pは、 0、 1または 2の ¾を表す。
nおよび pが 2以上のとき、 R 2および R 3は、 それぞれ同一でも相異なっていてもよい。） Bは、 下記式〖 す基を表し、
R5
― (O k—
R6
(式中 R 5または R 6は、それそ？ 虫立して、水素原子， シァノ基， 水 β， ハロゲン原子， じト 6アル キル基， Cト 6アルコキシ基， C 2_6ァルケ-ル基， C 2—6ァルキニル基， C 2— 6アルケニルォキシ基， C 2^アルキ-ルォキシ基， Cト6ァシルォキシ基または C 3 _6シクロアルキル基または^^を有してレ、て もよいフエ二ノレ基を表し、
kは、 0または:!〜 1 5の^:を表す。
kが 2以上のとき、 R 5および R 6は、 それぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Zjま、 G 2で置換されたクロマ ： 2—ィル基, G 2で纖された 2， 3ージヒドロべンゾフラン一 2—ィノレ基， G 2で されたチォクロマン一 2—ィル基， G 2で置換された 2 , 3—ジヒドロべンゾ チォフェン一 2—イノレ基または G 2で 換された 1 , 3—ベンゾキサチ;^ "ノレ一 2一ィル基を表し、 G 1はシァノ基、 ホルミノレ基、 水^ ¾、 アミノ基、 ジメチルァミノ基またはハロゲン原子を表し、
G 2は、式： 腿（式中 Rは、水素原子、 _6アルキルカルボ-ル基または置謹を有してもよレヽべ ンゾィル基を表す。)]
で表される化合物またはその »的に許容される
2. ΤΛ 下記式 （Α)、 (Β) または （C)
Figure imgf000008_0001
[式中、 *は、 不斉炭素原子を表し、
XIは、酸素原子又は硫鎌子を表し、 R 7〜R 1 7は、 それぞれ 3虫立して、 水素原子または 6アルキル基を表し、
G 2は、式： NHR
(式中 Rは、 水素原子、 C , _6ァノレキノレカノレポ二ノレ基または置換基を有してもょレ ンゾィル基を表 す。)]
で表される基である 1記载の化合物またはその薬学的に許容される^
3. Aが、 ベンゼン環の 4位に置換された、 1—イミダゾリルまたは 1—H—ピラゾーノレ一 5—ィルで ある 1または 2のいずれかに の化合物またはその薬学的に許容される ¾o
4. 式 (2)
Figure imgf000009_0001
[式中、 R 1は、水素原子または離されてもよい アルキル基を表し、
Aは、 下記式で表されるィミダゾリル基またはビラゾリノレ基を表し、
Figure imgf000009_0002
(式中、 R 2および R 3は、水素原子または G lで置換されてもよい 一 6アルキル基を表し、 R4は、 水素原子または G 1で霍換されてもよい アルキル基、 G 1で されてもよい アルキルカル ポ-ル基または G 1で されてレヽてもよレ、ベンゾィル基を表し、
nは、 0または:!〜 3の β、
ρは、 0、 1または 2の^:を表す。
ηおよび ρが 2以上のとき、 R 2および R 3は、 それぞれ同一でも相異なっていてもよい。） で表されるァミン化合物と式（3)
YOC-B -Z ' ( 3)
[式中、 Υは水^ ¾またはハロゲン原子を表し、
Βは、 下記式に示す基を表し、
R5
― (Ok—
R6
(式中 R 5または R 6は、それそ ¾l虫立して、水素原子， シァノ基， 7K«, ハロゲン原子， アル キル基， 6アルコキシ基, C 2— 6アルケニル基， C 2— 6アルキニル基， C 2— 6アルケニルォキシ基， C 2004/005237
2_6アルキニルォキシ基， C 6ァシ /レオキシ基または C 3 βシクロアルキル基または を有してレヽ てもよいフエュル基を表し、 kは、 0または:!〜 15の βを表す。 kが 2以上のとき、 R5および R 6は、 それぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Z' は、 下記式 （A)'、 (B)，、 または （C)，
Figure imgf000010_0001
(式中、 *は、 不斉炭素原子を表し、 XIは、酸素原子又は硫麵子を表す。
R7~R17は、 それぞ; M虫立して、 水素原子または Ci—eアルキル基を表す。
G2は、 式： NHR (式中 Rは、水素原子、 — 6アルキルカルボニル基または g¾¾を有してもょレ' ベンゾィノレ基を表す。）]
で表される化^)を させることを赚とする、 式 （1')
Figure imgf000010_0002
[式中、 R1は、 水素原子または纖されてもよい C — eアルキル基を表し、
Aは、 下記式で表されるィミダゾリル基またはビラゾリル基を表し、
Figure imgf000010_0003
(式中、 R2および R3は、 7素原子または G1で健されてもよい C eアルキル基を表し、 R 4は、水素原子または G 1で働されてもょ ヽ Cト6アルキル基、 G 1で健されてもよい Cト6アル キルカルポニル基または G 1で僵換されてレヽてもょレ、ベンゾィル基を表し、
nは、 0または：！〜 3の »、
pは、 0、 1または 2の難を表す。
nおよび pが 2以上のとき、 R2および R3は、 それぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Bは、 下記式に示す基を表し、 P T/JP2004/005237
R5
(G) k—
R6
(式中 R 5または R 6は、それぞ 虫立して、水素原子， シァノ基， 水酸基， ハロゲン原子， 0ト 6アル キル基， 。ト 6アルコキシ基， C 2 6アルケニル基， C 2 6アルキニル基， C 2— eアルケニルォキシ基， C 2_6アルキニ /レオキシ基， C 1→ァシルォキシ基または C 3-6シク口アルキル基または ¾奐基を有してレヽ てもよいフエ二ル基を表し、
kは、 0または 1〜： L 5の 数を表す。
kが 2以上のとき、 R 5および R 6は、 それぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Z ' は、 下記式 （A)，， （B)，、 または （C) '
Figure imgf000011_0001
(A) , (B)， (C) '
(^；中、 *は、 不斉炭素原子を表し、 XIは、 酸素原子又は硫黄原子を表す。
R 7〜R 1 7は、 それぞォ 虫立して、水素原子または。エ アルキル基を表す。
G 2は、 式： NHR (式中 Rは、 水素原子、 アルキルカルボニル基または^^を有してもよい ベンゾィノレ基を表す。）]
で表される化合物を製造する工程 1、
工程 1で得られたニトロ化合物を 51¾剤を用いてァミノ基に変換することを赚とする工程 2からなる、 式（1)
Figure imgf000011_0002
[式中、 R 1は、 水素原子または難されてもよい C 6アルキル基を表し、
Aは、 下記式で表されるィミダゾリル基またはビラゾリル基を表し、
Figure imgf000011_0003
(式中、 R 2および R 3は、 水素原子または G 1で櫃換されてもよい アルキル基を表し、 R4は、水素原子または Glで健されてもよい C —eアルキル基、 。：！！？^されてもょぃじ ァ ルキルカノレポニル基または G 1で ^¾されてレヽてもよ!/ヽベンゾィノレ基を表し、
nは、 0または:！〜 3の 、
Ρίま、 0、 1またま2の ¾を表す。
ηおよび ρが 2以上のとき、 R2および R3は、 それぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Βは、 下記式に示す基を表し、
R5
一 (Ok—
R6
(式中 R 5または R 6は、それぞ;^虫立して、 7K素原子， シァノ基， 水 β，ハロゲン原子， C^e;アル キル基， Ci— 6アルコキシ基， C 2— 6アルケニル基， C 2— 6アルキニル基， C 2— 6ァルケ-ルォキシ基， C 2— 6アルキニルォキシ基， C 6ァシルォキシ基または C 3_6シクロアルキル基または置纖を有してい てもよいフエ二ル基を表し、 kは、 0または：!〜 15の赚を表す。 kが 2以上のとき、 R5および R
6は、 それぞれ同一でもネ目異なってレヽてもよい。 )
Zは、 G 2で置換されたクロマン一 2—ィル基， G2で された 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一
2—ィル基， G 2で 換されたチォクロマン一 2—ィル基， G 2で置換された 2, 3—ジヒドロべンゾ チォフェン一 2—ィル基または G 2で機された 1 , 3一べンゾキサチオール一 2—ィル基を表し、 G1はシァノ基、 ホゾレミル基、水 アミノ基、 ジメチルァミノ基またはハロゲン原子を表し、 G2は、 式： NHR (式中 Rは、水素原子、 — 6アルキル力ルポ二/レ基または置換基を有してもよ いベンゾィル基を表す。）]
で表される化合物の製造法。
5. 式 (1)
(1)
Figure imgf000012_0001
[式中、 R 1は、 水素原子または纖されてもよい C 一 6アルキル基を表し、
Aは、 下記式で表されるィミダゾリル基またはビラゾリル基を表し、
N Hj (R2) n ^ (R3)p
\= ノ
R4
(式中、 R 2および R 3は、水素原子または G1で儻換されてもよい 6アルキル基を表し、 R 4は、水素原子または G lで されてもよい C i—eアルキル基、 G 1で键されてもよい ァ ルキルカルボ-ル基または G 1で されてレ、てもよレ ンゾィル基を表し、
nは、 0または 1〜3の^:、
pは、 0、 1または 2の »を表す。
nおよび pが 2以上のとき、 R 2および R 3は、 それぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Bは、 下記式に:^ T.基を表し、
R5
― (C) k—
R6
(式中 R 5または R 6は、それそ？ 虫立して、水素原子， シァノ基， 水瞎， ハロゲン原子， 6アル キル基， Cト 6アルコキシ基' C 2一 6アルケニル基， C 2_6アルキニル基， 。2ー6ァルケ-ルォキシ基， C
2— 6アルキエルォキシ基， C ァシルォキシ基または C 3 _6シクロアノレキル基または置換基を有してレヽ てもよいフエ二ル基を表し、
kは、 0または 1〜： 1 5の,を表す。
kが 2以上のとき、 R 5および R 6は、 それぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Zは、 G 2で されたクロマン一 2—ィル基， G 2で 換された 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一
2—ィノレ基， G 2で されたチォクロマン一 2—ィル基， G 2で された 2 , 3—ジヒドロべンゾ チォフェン一 2—ィル基または G 2で翟換された 1 , 3—ベンゾキサチ;^ "ノレ一 2—ィル基を表し、 G 1はシァノ基、 ホルミル基、 水^ ¾、 アミノ基、 ジメチルァミノ基またはハロゲン原子を表し、 G 2は、 式： NHR (式中 Rは、 水素原子、 —《3アルキルカルボ-ル基または^^を有してもよ レ、ベンゾィル基を表す。 ) ]
で表される化合物またはその辭的に許容される塩の 1種または 2種以上を 成分として含有するこ とを特 ί敷とする、 ィ匕
6. 式 （1 ) において、 Ζカ、 下記式 （Α)、 (Β) または （C)
Figure imgf000013_0001
(A) (B) (C)
[式中、 *は、 不斉炭素原子を表し、
XIは、 酸素原子又は硫黄原子を表す。 TJP2004/005237
R7〜R17は、 それぞ 虫立して、 水素原子または C!— 6アルキル基を表す。
G2は、 式： NHR (式中 Rは、 '水素原子、 アルキルカルボニル基または を有してもよい ベンゾィル基を表す。）]
である 5f の抗酸化 ¾
7. 6記載の抗酸 ·( を 有することを赚とする腎疾患、 脳血管又《H環器疾患治;
8. 6記載の抗酸ィ を含有することを樹敫とする脳梗塞治療
9. 6記載の抗酸ィ を含有することを榭敫とする網膜の酸化障 *W制
10.カ卩餘 I"生黄 あるい 唐尿病'! «剛¾¾こ¾^"る 9霄6«の網膜の障»制
11. 6霄 の抗酸化薬を含有することを稱敫とするリポキシゲナーゼ阻害
12. 6 の ^^化薬を含有することを赚とする 20—ヒドロキシエイコサテトラェン酸 （ 20— H ETE) シンターゼ阻 _害
である。 発明を実施するための最良の形態：
嫌己式 (1) で表される化^において、 R1としては、 水素原子またはメチル， ェチル， プロピル， イソプロピル， プチル, イソプチル， s_プチル， t一プチ Λ の CMアルキル基を挙げることができ るが、 水素原子またはメチル基が好ましい。
Aの定義における
ィミダゾリル基またはビラゾリル基の置 «、 R 2および R 3は、 水素原子；または G 1で され てもよぃメチノレ， ェチル， プロピル， イソプロピル， プチル， ィソブ、チル， s _ブチル, tーブチ Λ の C _ 6アルキル基が挙げられる。
R4は、 水素原子；または G1で されてもよいメチル， ェチル, プロピル， イソプロピル， プチ ル， イソプチル， s—ブチル， t—プチ/^の Ci-eアルキル基、 Gl ?@換されてもよいァセチル， プ 口ピオニル， ブチリル， イソプチリル， バレリル， ピバロイノ の Ci-eアルキルカルボニル基または G 1で健されてレ、てもよ 、ベンゾィル基を表し、
また、 R4 力 S水素原子のとき、 ピラゾリル基は下記に示した互変異†» をとりうる。
(R3)
Figure imgf000014_0001
これらの Aとしては、 1—イミダゾリル基、 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィノレ基、 1H—ピラゾールー 4 -ィル基、 1ーメチノレビラゾーノレ一 5ーィノレ基、 1ーメチ /レビラゾールー 3—ィル基、 1一ベンジルピ ラゾールー 4ーィル基が好ましレ、。
Bの定義における R 5、 R 6は、 それぞ 虫立して、 水素原子；、 シァノ基；、 7Κβ；、 ¾*, フ ッ素， 臭素， ヨウ素等のハロゲン原子；、 メチル， ェチル, プロピル， イソプロピル， ブチル， イソブ チル， s—プチル， t—プチル等の d— 6アルキル基；、 または «, 臭素， フッ素， ヨウ素等のハロ ゲン原子、 メトキシ、エトキシ、 プロポキシ、イソプロポキシ霧の C i-eアルコキシ で 奐されて いてもよい) C !—eアルキル基；、 メトキシ， エトキン, プロボキシ, イソプロポキシ， ブトキシ等の C 6アルコキシ基；、 ェテニル, 1一プロぺニル, 1 _メチルビュル， ァリル， 1ーメチ /レアリル， 2— ブテニル等の C 2_6アルケニル基；、ェチュル, 1一プロピニノレ, 2—プロピニ の C 2一 6アルキニル 基、 ェテニルォキシ， 1一プロぺニルォキシ， 1—メチルビニルォキシ， ァリノレオキシ， 1—メチノレア リルォキシ， 2—ブテニルォキシ等の C 2_6アルケ二/レオキシ基；、ェチニルォキシ， 1—プロピニノレオ キシ， 2—プロピニルオキ^の C 2— 6アルキニルォキシ基、 ァセトキシ基、 プロピオ二ロキシ基、 プチ リ口キシ基等の C ,—6アシノレ才キシ基；、 シクロプロピノレ， シクロプチノレ， シクロペンチノレ， シク口へキ シ /^の c3_6シクロアルキル基；、 または、 ベンゼン環の任意の位置にニトロ基；、 ^ , 臭素， フッ 素， 沃素等のハロゲン原子；、 メチル， ェチル， プロピル， イソプロピル， プチル， イソブチル， s - プチル, t—プチ Λ の C i— 6アルキル基；、 メトキシ， エトキシ， プロポキシ， イソプロボキシ， ブト キシ等の d アルコキシ基；、 クロロメチノレ， ジクロロメチノレ， トリクロロメチノレ， トリフノレオロメチ ル， 1一フルォロェチル， 1 , 1—ジフルォロェチル，ペンタフルォロェチノ^の ハロアルキル基； 等の を有してレ、てもよレ、フエ-ル基を表す。
なお、 kは、 0または 1〜： 1 5の錄を表し、 kが 2以上のとき、 R 5 及び R 6はそれそ？ するが、 これら複数の R 5及び R 6は、 それぞれ同一でも相異なっていてもよレ、。
これらの Bにおいて、 R 5及び R 6は水素原子、 メチル基またはフエ-ル基であり、 kは 0、 1、 2、 3、 4または 5力 子ましい。
Zとしては以下の環: t¾¾が挙げられる。
置 を有していてもよいクロマン一 2—ィル基、 置 を有していてもよい 2 , 3—ジヒドロベン ゾフラン一 2—ィル基、 置 «を有していてもよいチォクロマン一 2—ィル基、 を有していても よい 2， 3—ジヒドロベンゾチォフェン一 2—ィル基、 または を有していてもよい 1 , 3—ベン ゾキサチ; ^ノレ一 2一イノレ
かかる Zとしては、 次の各 で表される基を挙げることができる。 2004/005237
Figure imgf000016_0001
式中、 *、 XI及ぴ qは、 ΙίϊΙ己と同じ意味を表す。
また、 R7， R8, R9, R10, Rl 1, R12, R13, R14, R15, R16および R17 は、 それぞれ虫立して、 水素原子；またはメチル， ェチル， プロピル, イソプロピル， プチル， イソブ チル, Sーブチル， tーブチノ!^の Cト 6アルキル基；を表す。
G 1はシァノ基；、 ホルミノレ基；、 7Κβ；、 ァミノ基；、 ジメチルァミノ基；または:^， 臭素， フッ素， 歸等のハロゲン原子；を表し、
G2は、 式： NHR (式中 Rは、 τΚ素原子；、 ァセチル， プロピオエル， プチリル， イソプチリル， バレリル， ピバロイノ の d—eァノレキルカルボニル基；またはニトロ基；、歸， 臭素， フッ素， 沃素 等のハロゲン原子；、 メチル， ェチル, プロピル， イソプロピル， ブチル， イソブチル， s—プチル， t一ブチル等の アルキル基；、 メトキシ， エトキシ， プロポキシ， イソプロボキシ， ブトキシ等の Cj-e Vレコキシ基；、 クロロメチノレ， ジクロロメチ 7レ， トリクロロメチノレ， トリフノレオロメチノレ， 1- フノレォロェチル， 1, 1ージフルォロェチル， ペンタフ,レオロェチノ V の ハロァノレキル基；等の置 ¾Sを有してもよいべンゾィノレ基を表す。） ' (化合物の製 法）
本発明化合物である肅己式 (1) で表される化合物は、 例えば、 次のようにして製射ることができ る。
製造法 1
Figure imgf000016_0002
(式中、 A， B， Rl 及び Z' は、 ttflBと同じ意味を表す。）
即ち、 式 （3) で示されるカルボン酸と式 （2) で示されるァミンとを、 により 合させる ことにより、 式 （1) で示される本発明化合物であるアミド¾¾体を得るものである。
この月 fok宿合 ®¾は、 適当な縮合剤の 下に行うことができる。 この:^、縮合剤としては、 例え ば、 1, 3—ジシクロへキシルカルポジイミド， 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカ ルポジィミド， 2—ェトキシー 1一エトキシカルボ-ルー 1， 2—ジヒドロキノリン等を挙げることが できる。
また、 この において、 ^£系に、 N—ヒドロキシコハク酸イミド， ーヒドロキシベンゾトリ ァゾール, 3 , 4ージヒドロ _ 3—ヒドロキシー 4ーォキソー 1 , 2 , 3 - ンゾトリアジンを共存さ せることにより、 をより速やかに進行させることができる。
®S溶媒としては、 に不活性な ί雄であれば、 特に限定はないが、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン （THF)、 1， 4一ジォキサン等のエーテル類、 ベンゼン、 トゾレエン， キシレン等 の芳¾ ^ィ 素類、 ジクロロメタン、 クロロホ /レム、 1， 2—ジクロロエタン等のハロゲンィヒ炭ィ匕水 素類、 ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミド （以下 DMFと略記する）、 ジメチルスルホキシド （以下 DMS Oと略記する)、 ピリジン等を挙げることができる。
は、 一 1 5°C〜灘の沸点鍵、 好ましくは 0〜8 0°Cで行われる。
製造法 2
別法として、 下 ta©¾¾に従って製造することもできる。
Figure imgf000017_0001
(3' ) (4)
Figure imgf000017_0002
(1-1)
(式中、 A、 B、 1 1ぉょぴ2 ' は、 ftlf己と同じ意味を表す。）
即ち、 式 （3 ') で示されるカルボン麵導体を、塩化チォニル， 3¾化リン、 シユウ酸ジクロリド等 のハロゲン化剤を用レヽて、 酸クロリド （4) を得たのち、 得られた酸クロリ ドを不活性有機溶媒中、 塩 下に、 式 （2) で示されるァミンと させるものである
Ei¾容媒としては、 ®¾に不活 I"生な灘であれば、 特に限定はないが、 例えば、 ジェチルエーテル， THF, 1， 4ージォキサン等のエーテル類、 ベンゼン， トルエン， キシレン等の芳 ¾ ^ィ 素類、 ジ クロロメタン, クロ口ホルム, 1 , 2—ジクロ口エタン等のハロゲン' it^ib!K素類、 ァセトニトリル， DMF, DMS O, ピリジン等を用レヽることができる。
反応に用レ、られる としては、例えば、 トリェチルァミン， ピリジン， 1 , 8ージァザビシク口 [5. 4. 0] ゥンデセー 7—ェン （以下 DBUと略記する） 等のアミン類、 炭 素ナトリウム， 炭酸ナト リウム， 炭酸力リゥム， 水酸化ナトリゥム等の 等を挙げることができる。
反応は、 一 1 5°C〜«の沸点程度、好ましくは 0〜8 0°Cで行われる。
製造法 3
Figure imgf000018_0001
Π ' ) (1)
(式中、 A, B, R l , Z及び Z， は、應己と同じ意味を表す。）
即ち、式（1 ') で示されるニトロ化合物を嫩を用いて水素添口を行うことにより、式（1 ) で示さ れるァュリン化合物を得るものである。
角蝶としては、 ノラジウム炭素、 二酸化白金、 ラネー-ッケ Λ を挙げることができる。
®¾容媒としては、 メタノール、 エタノー Λ のアルコール類、 ジェチルエーテル， THF, 1 . 4 一ジォキサン等のエーテル類、 ベンゼン， トルエン， キシレン、 シクロへキサン等の炭ィ bR素類、 DM F等のアミド類， ギ 、 酢 の棚薩、 酢酸ェチノ^のエステル類等およびこれらの混合霊を用 いることができる。
RiSは、 0 °C〜灘の沸点 Sg、好ましくは 2 0〜 8 0 °Cで行われる。
本発明にぉレ、て、 S ^終了後は、通常の後処理を行うこどにより目的物を得ることができる。
本発明化合物の は、 I R， NMR及ひ MS等から決定した。
なお、 本発明化合物 ( 1 ) 及び原; W匕合物 ( 3) および （4) には、 いくつかの光^ S性体及び互変 異性体力^^し得る。 これらは、 すべて本発明の範囲に含まれるものである。
嫌己式 ( 1 ) で表される化合物の薬学的に許容される塩としては、 «, 硫酸， 石賺， の無 機酸の塩や、 酉懒， プロピオン酸， 乳酸， コハク酸， 酒 ¾, クェン酸， 安息香酸， サリチル酸， ニコ チン酸， ヘプタグルコン酸等の有; |«の塩を挙げることができる。 これらは、通常の合成化学的 に より ^^に製造することができる。
(抗酸
本発明のフエニノレアゾール化合物は、 抗酸化作用を有すること力ら、 低比重リボ蛋白 （Low density lipoprotein,以下 L D Lと略記する。 ) の酸化的変性を防ぐことによつて動脈硬化病変の発生、進展を阻 止することができ、動脈硬化の治療薬に適用することができると共に、酸化作用に基づく各 «¾、例え ば、 老ィ 呆个嫉患、 心 H翻、 癌、糖尿病、 消!^疾患、藝、 B嫉患、 腎疾患等の治療薬としても有用 である。更に、脳卒中や心筋梗¾ の ifcfiL倒 β疾患では、 jtei立の血 «m流時に種々の活！ "雄素が 発生し、脂質過酸hKJ¾こよる細謹皮麟により組織 P轄が増悪されるが、本発明のフエニルァゾール 化合物は、その抗酸化活性により種々の活'醜*«酸ィ1 ^旨質を除去し、她病 βの紙織 Pf*を防ぐこ とができ、 ι¾ώ!β章害の治療薬に適用することができる。 また、本発明のフエニルァゾール化合物は、 リポキシゲナーゼ阻害作用及び 2 0—ΗΕ ΤΕシンターゼ阻割乍用を有し、 リポキシゲナーゼの作用を阻 害することによりァラキドン酸を Η P E TEに変 ί奐するのを抑制し、 2 0 -ΗΕ ΤΕシンターゼを Ρ且害す ることにより 2 0 -ΗΕ Τ Εが産生されるのを抑制することができる。また、本発明の化合物のなかには、 ドーパミ 出抑制作用が少なくノーキンソ 等の副作用を伴う可職が少なレ 匕合物も含まれる。 更に、本発明のフエニルァゾール化合物は、網膜の酸化 Ρ轄に起因する赫、糖尿病、 高 ifcJBS、動脈 硬ィ 、貧血症、 白血病、全身性エリテマトーデスや敏症等の！^組«患、 ティーザックス （T a y - S a c k s )病やフォークトーシュピーノ Wィヤー （V o g t— S p i e l m e y e r )病等の先天代 謝異常等の全身疾患に起因する網膜の血管 p轄ゃ炎症 tt¾ひ変 I ^変、また、未熟] 難、綱離脈閉 β、網 fl^]脈閉 «、網^ M 囲炎等の網 fllrfii管の P**、網膜剥 »外傷に由来する網膜の炎症や変 性、加 «斑変十镟等の加齢に伴う網膜の変 I·嫉患、 的な鑭鍵' (·嫉患等の網麵所の疾患の予防お よび治療に用いることができ、特に光酸化轄により発症する加赌赚 '腿等の疾患の治療薬として有 用である。
本発明の抗酸化薬は、上記抗酸化作用を有する本発明のフエュノレアゾール化合物又はその薬学的に許容 される塩の 1 ¾Xは 2種以上を 成分として含有するものであれば、特に限定されるものではなく、上 |B^¾の医薬として、任意の «で投与すること力できる。 例えば、経口、経鼻、非経口、 局所、，徹又 は経戲昜で投与することができ、 その形態も、 固体、 半固体、雄寧 、末又は液体》¾U形、例えば、錠 剤、 纏、丸薬、軟質及 mi質カプセル、散薬、 mi mm. iエアゾノ u、 出歸 u等と することができ、正確な投与量を^ *でき、かつ、簡便に投与することができる適当な剤形とすることが できる。
また、本努明の »化薬は、被力成分と、慣用の医麵担体又は貝鍾 Uの他、他の凝 アジュバント 等を他の成分と ®sしなレ、範囲で含 る糸城物とすることができる。力、かる糸 は、投^ こ応じ て、柳成分を 1〜9 9重量0ん適当な医翻担体又は貝 剤を 9 9〜：!重量0 /0含有するものとすること 力 Sでき、好ましくは、械成分を 5〜 7 5龍。ん残部を適当な医難担体又は貝断$剤とするものである。 本発明の抗酸化薬には、 投 »ί¾こ拘わらず、所望により、少量の補助物質、 例えば、湿潤剤、 ¾化剤、 p H麵 IJ、抗酸化剤等、他の成分と しない範囲で、例えば、 クェン酸、 ソルビタンモノラウレート、 トリエタノールァミンォレエ一ト、 ブチル化ヒドロキシトルエン等を励口することもできる。
このような麵は、通常の方法、例えば、レミントン'ファノ Wスーティカノレ ·サイエンス (Remington's Pharmaceutical Sciences) 第 1 8版、 マック 'パブリシング 'カンパニー、 イーストン、 ペンシルゾ - ァ （Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania) 1 9 9 0年刊等に ¾¾¾される記載に従って製造 することができる。
本発明の脑匕薬において、式（1)で表される化合物又はその薬 勺に許容される塩の治療據量は、 個 Λ¾υ ^置される麵の病状により変動される。通常、治療棚 1日用量は、 ί植 1 k gあたり、式（ 1 ) で表される化合物又はその »的に許容される 1S は 2種以上の塩 0. 14mg〜14. SmgZ日と することができ、 好ましくは、 体重 lkgあたり 0. 7mg〜： L Omg/日、 より好ましくは、 体重 lk gあたり 1. 4mg〜7. 2mgZ日とすることができる。例えば、 Okgのヒトに投与する:^、 式（1) の化合物又はその »0勺に許容される塩の用 SIS囲は、 1日 10mg〜： 1. Og、好ましくは、 1曰 50mg〜70 Omg、 より好ましくは、 1日 100mg〜50 Omgとなるが、 これは飽く迄目安 であって、 処置の病状によってはこの範囲»の用量とすることができる。
本発明の抗酸化薬の経口用の雄.嚷に適用される貝¾ 剤としては、任意の通常用いられる貝贿剤、例 えば、 医麵のマ二トール、 ¾JI、デンプン、ゼラチン化デンプン、 ステアリン^^グネシゥム、 サッカ リンナトリウム、 タルク、 セノレロースエーテノレ誘導体、 グノレコース、 ゼラチン、 スクロース、 クェン M：、 ¾Λ子酸プロピノ を挙げることができる。 また、経口用の讓 には、 «剤として、例えば、 ¾t、 スクロース、 リン酸二カルシウム等を、崩藤！!として、例えば、 クロスカルメロースナトリウム又はその 誘導体等を、 剤として、例えば、 ステアリン酸マグネシウム等を、滑沢剤として、例えば、デンプン、 アラビアゴム、 ポリビエルピロリドン、ゼラチン、セルロースエーテノ 導体等 ¾r ^有させることができ る。 ― — _ .
、蘭剤としては、無菌の水性または非水性の激截 u、 ¾m«を包^ る。 k i mm 剤の «剤としては、例えば 剤用蒸留水及び生理 が含まれる。非水溶性の?編 IJ、 mm ^ 釈剤としては、例えばプロピレンダリコール、 ポリエチレンダリコール、 ォリーブ油のような植物油、ェ タノールのようなアルコーノ 、 ポリソルベート （商品名） 等がある。 このような糸诚物は、 さらに等張 ィ匕剤、 防腐剤、 mi 安定化剤 （例えば、 ラタトース)、 可溶化ないし溶角麵剤の ような翻 [^を含んでもよい。 これらは例えばパクテリァ ί總フィルターを通す翻、殺菌剤の固 ίΦ滅 物を $stし、删前に無菌水又は無菌の謝用灘に溶解して使用することもできる。
また、本発明の抗酸化薬を IJとする には、担体として体内で徐々に翻する担体、例えば、 ポリ ォキシエチレングリコール又はポリエチレングリコール（以下 PEGと略記する）、 具 ί辆勺には、 PEG 1000 (96%) 又は PEG4000 (4%) を使用し、 力かる担体に式（1) の化^ 1又はその薬学 的に許容される塩 0. 5〜 50重量％を;^したものを挙げることができる。
本発明の抗酸化薬を ί鶴 IJとする ¾ ^は、担体として水、飾 jく、デキストロース水裔夜、 グリセロール、 エタノー Λ を翻し、 力かる担体に式（1) の化合物又はその薬学的に許容される塩を 0. 5〜50重 量0 /0と共に、任意の医薬アジュパントを溶解、分散させる等の処理を行い、激夜又は讓液としたものが 好ましい。
(網膜の光酸化 P轄抑制衝
本 明の網膜の光酸化障 ^制薬は、上記杭酸化作用を有する本発明のフエ-ルァゾール化^又はそ の薬学的に許容される塩の 1SXは 2種以上を有効成分として含有する抗酸化薬を含有するものであれ ば、特に限定されるものではなく、投^ «、投与形態、投与量も上謙酸ィ と同様の默、形態、投 与量とすることができ、 また、上 酸ィ と同様の繊!佣成分、担体、 アジュバント等を包含させるこ とができ、貝 F剤、崩職 IJ、 , 剤等や、 成分と しない他の細難化障 »制薬の 1歡は 2種 以上を適宜加えてもよく、 また、上記の他に、他の薬効を有する成分を適宜含有させてもよい。 また、投 与形態としては、上記抗酸ィ における ¾ ^と同様の投与形態の他、点 B賤 U、眼軟膏剤とすることができ る。
本発明の網膜の光酸化障 制案を点目賤 IJとする^は、本発明のフエニルァゾール化合物を通常^ ffl される勘 IJ薩に加え水满夜又は懸獨液とし、 p Hを 4〜： L 0、好ましくは 5〜9に言廳することができ る。点目路 IJは無菌製品とするため義処理を行なうこと力 子ましく、力、かる滅菌処理 工程のレ、ずれ の段階にお！/、ても行うことができる。 点 g lJの本発明のフェニルァゾール化合物の濃度は、 0. 0 0 1〜 3 % (W/V)、好ましくは 0. 0 1〜 1 % (W/V)であり、投与量も症状の SS、 の体質等の種々 の状態により 1日 1〜4回、 ：滴等とすることができる。上記投与量〖 包く迄目安であり、 この範囲を 超えて投与することもできる。
上記点 B賠 IJには、本発明のフエニルァゾール化合物と Rl¾しない範囲の緩律 、等衝匕剤、防腐剤、 p Hf¾¾、増職 IJ、 キレート剤、可溶化剤等の各種励口剤を適宜、 添口してもよレ、。 力かる緩嫌 ϋとして は、例えば、 クェン酉觸爱嫌 IJ、 ^mm mm i アミノ を挙げること力でき、等衝匕 剤としては、 例えば、 ソルビトール、 グルコース、 マン-トーノ の $f類、 グリセリン、 ポリエチレング リコール、プロピレングリコール等の多価アルコール類、塩化ナトリゥム等の塩類等を挙げることができ、 防腐剤としては、例えば、パラォキ 息香酸メチル、ノラオキ、 ^息香酸ェチノ のパラォキ、 息香 酸エステル類、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 ソルピン^ Xはその塩等を挙げることがで き、 p Ηϊ¾¾としては、例えば、 リン酸、 τΚ酸化ナトリゥム等を挙げることができ、増米 』としては、 例えば、 ヒドロキシェチルセルロース、 ヒドロキシプ口ピゾ！/ ¾ルロース、 メチノ Hrノレロース、 ヒドロキシ プロピルメチノ ルロース、 カルボキシメチ/ Hrルロースやその塩等を挙げることができ、 キレ一ト剤と しては、例えば、ェデト酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリウム等を挙げることがで き、可溶化剤としては、例えば、エタノール、 ポリオキシエチレン硬化ヒマ、ン油等を挙げることができる。 また、本発明の網膜の光酸化障 制薬を眼軟膏剤とする 、本発明のフエニルァゾール化合物を通 常錢される眼軟膏豁 (1、 例えば、精製ラノリン、 白色ワセリン、 マクロゴール、 プラスチベース、 » P T/JP2004/005237
パラフィン等と混合したものとすることができ、無菌製品とするため滅菌処理をしたものが好ましレ、。 眼 軟膏剤における本発明のフエ-ルァゾール化合物の濃度は、 0. 0 0 1〜3 % (WZW)、 好ましくは 0. 0 1〜1 % (W/W) であり、投与量も症状の 、 の体質等の種々の状態により 1日 :!〜 4回等と することができる。 上記投与量 ί 包く迄目安であり、 この i¾囲を超えて投与することもできる。
本発明の網膜の光酸化障 制案は、優れた抗酸化作用を有するので、例えば、カロ纖珍披 等のカロ 齢に伴う網膜の変 1·嫉患の予防および治療に棚である。 以下、 例により本発明のフエ二ルァゾ一 ル化合物を詳細に説明するが、 本発明の ¾f 勺範囲はこれらの 例に限定されるものではなレ、。 麵列 1 ：
工程 1 ： (土) 一 （5—二トロー 2, 4, 6， 7—テトラメチルジヒドロべンゾフラン一 2—ィル） 一 N — [ 4一 （イミダゾールー 1ーィノレ） フエ二/レ]力/レポキサミドの製造
Figure imgf000022_0001
(土） 一 2 , 4， 6 , 7—テトラメチノレー 5—二トロジヒドロべンゾフラン一 2—力ノレボン酸 1； 0 6 g、 1一 （4—ァミノフエ-ノレ） イミダゾール 0. 6 4 g、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド:^ Μθ· 8 5 g、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 0 · 6 8 g及びトリ， ェチルァミン 0. 7m lを DMF 8 m 1に加え、 6 0 °Cで 3時間勝した。 放冷後、 ®S液を 中に 注ぎ、 析出物を濾取し、 得られた結晶をクロ口ホルムで抽出した。 « を麵ロ で »し、 無水 硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 を β留去した。 «をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（ク ロロホノレム：メタノーノレ = 1 0 0 ： 3) で 1*製し、 目的物を 1. 0 1 g得た。
工程 2 ： (土) 一 ( 5—アミノー 2， 4, 6， 7—テトラメチルジヒドロべンゾフラン一 2—ィル） 一 N 一 [4一 (イミダゾールー 1一ィル) フエニル]カルボキサミドの製造
Figure imgf000022_0002
ォ一トクレーブに (土） 一 (5—二トロ一 2 , 4， 6， 7—テトラメチルジヒドロべンゾフラン一 2 ーィノレ） 一N— [4一 (イミダゾールー 1一ィル) フエニル]カルボキサミド 1. 0 1 g、 1 0 %パラジ ゥム炭素 0. 5 g、 メタノー/レ 1 5m lを加え、 水素圧 5 k gZc m2で一 « した。 夜をセライ トろ過し、 ろ液を E留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノー ノレ = 100 ： 3) で籍製し、 目的物を 0. 33 g得た。 160-163。C
参考例 1
2, 3, 5—トリメチノレフェニル' 2—メチルプロぺニノレエ一テルの製造
Figure imgf000023_0001
2, 3, 5—トリメチノレフエノーノレ 91. l g、 3—クロロー 2—メチノレプロペン 65. 3 g、 炭酸 カリウム 99 gを DMF 700mlに加え、 80°Cで 3時間勝した。御後,反応液を氷一水中に注ぎ、 酉懒ェチルで抽出した。 水、辦 ¾¾¾*で»し、無水 βマグネシウムで観した後,溶媒を E留去 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ベンゼン：へキサン =1 ： 1) でf製し、 目的物を 102 g得た。
参考例 2
2—ァリル一 3， 5, 6_トリメチルフエノールの ISt
Figure imgf000023_0002
2， 3, 5—トリメチルフエ二ノレ 2—メチルプロぺニルエーテル 26. 6 gをジェチルァニリン 13 lmlに溶解し、 アルゴン雰囲気下 200°Cで 2時間 jf した。 後、 6 N— 中に注ぎエー テル抽出した。 «、 水、辦ロ «]<で»し、 無水藤マグネシウムで帳した後,溶媒を蒙留去 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ベンゼン：へキサン =1 ： 1) で精製し、 目的物を 21. 4g得た。
参考例 3
2—ヒドロキシメチ^/レー 2， 4, 6， 7—テトラメチノレジヒドロべンゾフランの製造
Figure imgf000023_0003
2—ァリノレー 3, 5, 6—トリメチノレフエノーノレ 3 86 gを塩ィ匕メチレン 600mlに?容角军し、
Figure imgf000024_0001
タクロ口過安息香酸 47. 5 gを ¾Λした。 0 で 2時間 »した後、 炭 素ナトリゥム水激夜中に注ぎ込んだ。 をクロロホルム抽出し、 腐口炭 ¾τΚ素ナトリゥム水溶 液で »後， »硫酸マグネシウムで享¾¾，激某を «留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 (クロ口ホルム） で纏し、 目的物を 17 g得た。
参考例 4
2—ヒドロキシメチルー 2， 4， 6, 7—テトラメチルー 5 _ニトロジヒドロべンゾフランの Kit
Figure imgf000024_0002
2—ヒドロキシメチルー 2, 4, 6， 7—テトラメチルジヒドロべンゾフラン 2. 3gを ^_Κ 3 Omlに溶解し、 0°Cを維持しながら硝酸 1. 9mlを滴下した。 0°Cで 1時間攧半した後、 氷一水中 に注ぎ、 室温で 1時間 »した。 ®¾夜をエーテル抽出し、 辦ロ^ 1で»した後、 無水 マグネ シゥムで窣燥,?雄を β留去し、赚をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム） で精製 し、 目的物を 1. 34 g o
参考例 5
2, 4, 6, 7—テトラメチル一5—ニトロジヒドロべンゾフランー2—アノ^ヒドの製造
Figure imgf000024_0003
ァノレゴン雰囲気下、 シュゥ酸ジクロリド 0. 57mlを塩化メチレン 12 m 1に溶解し、 一 78 °Cま で し この^ ί夜中に塩化メチレン 2m 1に溶角 した DMS O 1. 1 m 1を一 65°C以下で滴下し、 そのまま 10分¾ した。 さらに、塩化メチレン 4mlに溶解した 2—ヒドロキシメチルー 2、 4、 6、 7—テトラメチルー 5—ニトロジヒドロべンゾフラン 1. 34gを滴下し、 _78°Cで 3時間»した。
終了後、 トリェチルァミン 4 , 2 mlを滴下し、 室温まで S 1N一謹を加えた。 を クロ口ホルム抽出し、 飽和^ j »した後、 無水 グネシゥムで享燥,溶媒を E留去し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム） で精製し、 目的物を 0. 86g得た。
参考例 6
2, 4， 6， 7—テトラメチルー 5—ニトロジヒドロべンゾフラン一 2—カルボン酸の $St
Figure imgf000025_0001
2, 4, 6, 7—テトラメチル一 5—二トロジヒドロべンゾフラン一 2—アノ^ヒド 2. 39 g、 2 一メチル一 2—ブテン 31 gを t—ブタノール 190mlに溶解し、氷冷下で、亜歸酸ナトリウム 7. 77 g、 リン酸 K素ナトリウム: ΤτΚ禾ロ物 10. 1 gを?容角？した水 78mlを滴下し、 室温で 2 B寺間撹 拌した。 2—メチルー 2—ブテンと tーブタノールを »留去した後、 水を加え、 エーテル抽出した。 食 口 fe^zKで歸した後、 «菌マグネシウムで乾燥レ溶媒を豪留去し、残渣にエーテル—へキサ ンを加え、 結晶化させることにより目的物を 1. 20 g得た。
参考例 7
6—ニトロ一 2—メトキシメチルー 2, 5, 7， 8—テトラメチルクロマン一 4 _オンの^ t
Figure imgf000025_0002
5—ニトロ一 2—ヒドロキシ一 3, 4， 6—トリメチノレアセトフエノン 66. 5 gとメトキシァセ 1、 ン 78. 8 gをトルエン 500mlに溶解した RJ¾夜に、 室温でピロリジン 6. 4 gをカ卩え、 室温で 2 4時間攪拌し、 さらに 3B寺間加麵巟した。 ®¾夜を E留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 1→ 3: 1) に付し、 目的物 29. 2 gを得た。
参考例 8
6_ニトロ一 4—ヒドロキシ一 2—メトキシメチル一2， 5, 7, 8—テトラメチルクロマンの製造
Figure imgf000025_0003
6—二トロー 2—メトキシメチル _2， 5， 7, 8—テトラメチノレクロマン一 4一オン 10 gに、 メタノール 100mlを加え、 0°Cで水素化ホウ素ナトリウム 1. 3 を¾¾し、 0°Cで 1時間 ί®Φす る。 ®¾夜を水にあけ、 酢酸ェチル抽出し f o ^口 «7_Rで »した後、 無水硫酸マグネシゥ 04005237
ムで帳させ、硫^^グネシゥムを菌滕、赃藤し、 目的化合物 10. l gを得た。
参考例 9 '
6—二トロ一 2—メトキシメチノレー 2， 5， 7, 8—テトラメチノレ （2H) クロメンの製造
Figure imgf000026_0001
6—ニトロ一 4ーヒ ドロキシー 2—メトキシメチルー 2， 5， 7, 8—テトラメチノレクロマン 10. 1 gにベンゼン 200mlを加え、 p -トルエンスルホン酸を 1. 0 g 卩し、 ディーンスタークを用レヽ て 2時間加熱繊を行う。 夜を水にあけ、 酢酸ェチル抽出した。 を飽和炭齡素ナトリウム 水? 夜で »し、 さらに飽和 «^で»した後、無水 «マグネシウムで謹させ c 硫酸マグネシ ゥムを？顱リ後、赃灘し、 オイル状の目的化合物 9. 4gを得た。
参考例 10
6—ニトロ一 2—メトキシメチ /レー 2, 5, 7， 8—テトラメチルクロマンの |¾
Figure imgf000026_0002
6—ュトロー 2—メトキシメチルー 2, 5, 7, 8—テトラメチノレ (2H) クロメン 9. 4 gをエタ ノール 100mlに溶解し、 10%パラジウム炭議媒 1· 0 gを加え、 次に水素を封入し、 室温で常 圧下、 24時間擲 素付加反応を行った。 反応終了後、 夜を濾過し、減圧謹し、 オイル状の目 的化合物 9. 5 gを得た。
参考例 11
6—二トロー 2—ヒドロキシメチルー 2, 5, 7, 8—テトラメチルクロマンの製造
0Η
Figure imgf000026_0004
Figure imgf000026_0003
6_ニトロ一 2—メトキシメチルー 2， 5, 7, 8—テトラメチノレクロマン 9. 5 gを塩化メチレ JP2004/005237
ン 8 0m lに溶解し、 0° で鶴 下、 1M三臭化ホウ素塩化メチレン溜夜 3 1. 4m lを加え、 0°C で 3時間簡半した。 反応終了後、 夜を水にあけ、 クロ口ホルムで抽出した。有機層は飽和食^で 洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。 硫酸マグネシウムを灘リ後、 E漏し、残留物を シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一（へキサン：酔酸ェチル = 2 : 1 ) に付し、 目的物 4. 5 gを得 た。
例 1 2
6—二卜 Π— 2—ホルミル— 2, 5. 7, 8—テ卜ラメチレクロマンの製造
Figure imgf000027_0001
一 6 で窒素織下、 シユウ酸ジクロリド 1. 6m lを塩化メチレン 4 Om lに溶解し、 一 6 0°C で MS0 3. 1m lを した後、 5分間勝した。 次に 6—ニトロ一 2—ヒドロキシメチル一 2， 5, 7, 8—テトラメチルクロマン 3. 9 gを塩化メチレン 1 Om lに溶解した液を、 一 6 0 で窒素 下肝した後、一 6 0°Cで 3 0分間攪拌した。次にトリェチルァミン 1 2m lを一 6 0でで添加し、徐々 に室温に上げ、 ®Sを終了させる。 SJ¾終了後、 液を水にあけ、 クロ口ホルムで抽出した。有機層
«I包和 で洗浄した後、無冰 «マグネシウムで乾氣させた。 硫酸マグネシゥ厶を¾ ^後、 ± 縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) に付し、 目的物 3. 4 gの結晶を得た。
例 1 3
6—二トロー 2, 5， 7， 8—テトラメチルクロマン一 2—力ルボン酸の
Figure imgf000027_0002
6—二トロ一 2—ホルミル一 2， 5, 7, 8—テトラメチルクロマン 2. 3 gを tーブタノ一ル 1 5 0 m 1に溶解し、 2—メチルー 2ーブテン 2 3 gを室温で加える。 次に、亜鶴酸ナトリウム 5. 8 g とリン酸ニ水素ナトリゥムニフ 口物 7. 6 gを水 6 Om lに溶解した水 ί 夜を室温で滴下し、室温で 2 時間攪禅した。 MiS終了後、 ®¾夜を水にあけ、 エーテルで抽出した。 有機層は 5 %炭 ¾K素ナトリウ ム水激 分液し、エーテル層は藤した。水層は、 1 0 %賺で 114とし、酢酸ェチルで抽出した。 ¾Wを辦口 ¾¾で»した後、無水硫^グネシゥムで βさせた。 硫^^グネシゥムを灘1 J後、 減圧纖し、 得られた結晶をへキサンで »する事で、 目的物 1 . 6 gを得
上記実施例記载の化合物 め、本発明化合物の実施例を第 1表に 。 なお、 以下の表中の記号、 略号は下記の意味を表す (&は、 NMRデータが記載されていることを ¾¾1")。
Me：メチル
a 1 ： 1—イミダゾリノレ、
a 2： 1 H—ビラゾ一ルー 5一ィル、
a 3： 1 H—ビラゾ一ルー 4一ィル、
a 4： 1ーメチノレピラゾールー 5一ィル、
a 5： 1ーメチノレビラゾーノレ一 3—イスレ、
a 6： 1 _ベンジルピラゾール一4一ィル、
a 7： 2—メチノレ一 1一イミダゾリル、
Figure imgf000028_0001
第 1表
Figure imgf000029_0001
第 1表廳き)
Figure imgf000030_0001
第 1表麟き)
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0002
* 1： フエニル基への置換位置を合わせて示した。
*2: decomposition ^^
1H—NMRデータ （重クロ口ホルム溶媒、 内部標準 TMS)
単位は 5、 なお括弧内の数値はプロトン比を表し、 記号は s ：シングレット、 d ：ダブレット、 t ：トリプレット、 α ：カリ！^ッ卜、 m：マルチブレツ卜、 b r ：ブロード、 b r s ：プ o—ドシングレツトを表す。
第 1表 化合物番号 7
1.5 (s, 3H) , 2.02 (s， 3H)， 2.07 (s, 6H) , 2.1-2.3 (m, 2H) , 2.5 (t, 2H) , 3.0 (dd, 2H) ,
7.2 (s, 1H)， 7.25 (s， 1H)， 7.27 (s， 1H)， 7.3 (d， 2H) , 7.6 (in, 3H) , 7.8 (s， 1H) 細列 2：
謹の調製]
本発明化合物を含有する纖 IJを以下の 法により調製した。
経口斉 IJ (械成分 1 Omg鎚
本発明化合物 1 Omg
赚 81. 4mg
コーンスターチ 2 Omg
ヒドロキシプロピゾ 1^ルロース 4 m g
力ノレボキシメチ ノレロースカノレシゥム 4mg
ステアリン酸マグネシウム 0. 6mg 合計 120jng
上記のような糸!^となるように、本発明化合物 50 g、 «407 g及びコーンスターチ 100 gを、 漏 コーティング装置 廳作所 （株）製） を翻して、均一に混合し これに、 10%ヒド ロキシプロピノ ルロース水裔夜 200 gを して徵立し 窣燥後、 20メッシュの篩を通し、 これ に、 カルボキシメチノ ルロースカルシウム 20 g、 ステアリン酸マグネシウム 3 gを加え、 ロータリ一 打錠機咖鉄工所（株）製） で 7mmX8. 4 Rの臼杵を使用して、一錠当たり 120 m gの織 IJを得た。 難例 3：
[in vitro抗酸ィ隱作用]
本発明化合物の in vitro雄イ^旨質作用を、 Ma 1 ν γらの她 (Malvy, c. , et al.，）ノ Wオケミカ ノレ 'アンド'バイオフィジカノレ · リサーチ ·コミュ-ケーションズ (Biochemical and Biophysical Research Communications, 1980年、 第 95卷、 p. 734—737) に準じて、 ラット脳ホモジネートでの過酸ィ 旨賢活性 の測定により言怖した。即ち、ラット脳を摘出し、水冷下、脳に 5倍量のリン瞎纖一生理 «7 嫌（p H7. 4) (以下 PBSと略記する。） を加え、テフロンホモ、^ "ィザ一でホモジナイズし、 10, 000 gで 20分間遠心分離し、上清の脳ホモジネートを調製した。調製し ホモジネートに 500 シス ティ'ン及び 5 μ M^ — i ^ 1 0 OmM KC 1を加え、 3 7 で 3 0分間ィンキュベー卜し、過酸 イ^旨質の で生じたマロンジァノげ、ヒドをチォバルビツー/！^法で測定した。測定値から本発明化^) の 5 0 %阻害濃度 （以下 I C 50と略記する。） を求めた。 結果を第 2表に示す。 本発明化合物は in vitro 杭酸 旨質作用を有してレ、ることが分かった。 第
Figure imgf000033_0001
難例 4：
顯葡
本発明ィ匕合物の 亍 I1生は、 ex vivo抗過酸ィ 旨質作用を測定することにより 面した。 生理食;
^？夜或いは 1 %ポリエチ ン硬化ヒマシ油 （日光ケミカルズ ： N I KKO L HCO- 6 0)生理食 裔夜に溶解又は懸濁した 匕合物を、 一群 3匹の S D系雄 [■生ラット （ 6週齢） （日本 S L
社より入手）に 1 0 Om g,k gの割合で臌空内投与した。投与 3 0分後に聽脈を切断して; ¾ώΐ¾させ、 脳、心臓、 腎臓を摘出した。 例 3に記載した で、各組織ホモジネートの過酸個旨質活性を測定し た。本発明化合物の各組織における阻害率は対照群（生理 投与群） と難化合繊与群の過酸 旨 質 »量から求め 結果を第 3表に示す。結果から、本発明化合物 亍 I"生が高いことが明力であ る。
第 3 表
Figure imgf000034_0001
建例 5 ：
[in vivo抗酸化作用]
本発明化合物の in vivo抗酸化作用をジャーナル 'ォブ 'メディシナル 'ケミスリ一 ひ. Med. Chan.、 1997年、 第 40卷、 P. 559-573) 記載の方法に準じて、塩化第一鉄のマウス脊髄くも膜下腔内投与による 異新動や死亡率の抑制効果から言怖し^ S i c : I CR系雄性マウス （5週） （日本 S L C試会社 より入手)、 一群 3〜 7匹を用レヽ、 5 0 mM塩化第一鉄の生理: ¾裔夜をマウスの第 5—第 6腰椎間よ り に 5 1投与した。症職察は、塩化第一鉄投与 2 0分から 6 0分行い、第 4表に示す症状から 6 0分後のスコアを求めた。麵匕合物は生理: は 1 %ポリエチレン硬化ヒマシ油（日光ケミ カルズ擁 N I KKO L HCO- 6 0)生理 激夜に溶解又は懸镯し、塩化第 ~ί娥与 3 0分前に 臌空内或レ、は経口投与した。本発明化合物の 5 0 %阻害用量（以下 I D50と BSflBする） は対照群（生理食 ： ¾投与群） のスコアと試験化合繊与群のスコアから求め o結果を第 5表に^ 1~。結果から、本発明 化合物は in vivo抗酸化作用を有することが分かった。 第 4 表
スコア 症状
0 正常
1 下月餘[5または後 βを頻繁に嚙む
2 以下の変化が少なくとも 1つ認められる
① 回転しつつ後躯を頻繁に嚙む
② 外部刺激に财る およ υ¾撃
③ 振戦
3 間代隨孿
4 強直'！ ¾§攣または後繊痺
5 死亡 第 5 表
Figure imgf000035_0003
対照として国^^開第 00/00650号に記載された化^/を用レヽた。
対照薬一 1は下記化合物である。
Figure imgf000035_0001
対照薬一 2は下記化合物である。
Figure imgf000035_0002
麵列 6 ：
[網麵亍 14]
本発明化合物の網 B麵亍性を言怖した。 3匹の SD系雄生ラット （6適齢） に、 0. 1N麵薪蜮 レヽは 1 %ポリェチレン硬化ヒマシ油（N I KKO L HCO-60)裔夜に翻喊レヽは βした試験化合 物を経口投与し、 30分後に両眼を摘出し、氷冷下で網膜を分離した。網膜を氷冷下、 0. 1Mトリスー mm (PH7. 4) 中、 ポリトロン微量ホモジナイザー （NS—31 OE：日音医理科 ±¾) で、 5%ホモジネート液を調製し、 37°Cで、 1時間自動酸化させ、 ^^した過謝^旨質量をチォバルビ ツー Λ«法（* ら、 ビタミン 51、 21—29、 1977) で定量した。 S与量における阻害率から 30%Ρ且害 する投与量 (ID30) を求めた。 その結果を第 6表に^"。 結果から、 本発明化合物は ex vivo網膜過酸 似旨質^ ¾制作用を有し、網»^性が高いことが分かった。 第 6 表
Figure imgf000036_0001
雞例 7：
[5—リポキシゲナーゼ ( 5 - LO) 及ぴ 1 5—リポキシゲナーゼ ( 1 5 - LO) 阻害作用]
5— LO阻害活性は Carterら （Carter G. W， et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. ： 256, 929—37、 1991) の方法を"^改変して測定した。 即ち、ハンクス裔夜中でヒト *f肖血 «細胞と DMS O (最終濃度は 1 %) に溶解した »化合物をプレインキュベーション （3 7°C、 1 5分） した後、 さらに 3 0 μΜ A 2 3 1 8 7を加えィンキュベーション （3 7°C、 3 0分） した。 その結果生成するロイコトリェン B 4を ェンザィムィムノアッセィによって定量し、その値から麵匕合物の 5— L 0に¾~| "る 50%^»1濃度 (μ Μ) を算出した。 結果を第 7表〖¾^"。
1 5— LO阻害活 ffii^Auerbachら （Auerbach B. J, et al， Anal. Biochem. ： 201, 375—80、 1992) の 方法を一部改変して測定し o即ち、ゥサギ網赫血球より得た 1 5 _ L Oと DM S O (最終濃度は 1 %) に溶解した試験化合物をリン麟 I»液 (p H 7. 4) 中でプレインキュベーション （4°C、 1 5分） した 後、 2 5 6 μΜリノレイン酸を加えさらにインキュベーション （4°C、 1 0分） した。 その結¾^ "る 1 5— HETEを分光測光法 (OD660 nm) によって定量し、 その値から難化合物の 1 5— LOに対 する 5 0%«Φ制濃度 (μΜ) を算出した。結果を第 7表に示す。 結果から、本発明化合物は 5—リポ キシゲナーゼ (5 -LO)及ぴ 1 5—リポキシゲナーゼ（ 1 5— L Ο) Ρ且害作用を有することが分かつた。 第 7 表
Figure imgf000036_0002
産業上の利用可能性：
本発明のフエ-ルァゾール化^又はその^的に許容される塩は、動脈硬化症をはじめ心筋梗塞、脳 卒中などの 轄の治療あるいは酸化的細胞 による赫の治療に據な«化活性を有し、 光等の酸化による綱鄭章害を に抑制することができ、本発明のフェニルァゾール化合物を含有する優 れた抗酸 とすることができ、 畐 I胙用カ沙なレ、網膜の謝匕 P轄抑制薬として有用である。

Claims

請求の範囲
1 . 式 （1 )
Figure imgf000037_0001
[式中、 R lは、 水素原子または藝奐されてもよい 一 6アルキル基を表し、
Aは、 下記式で表されるィミダゾリル基またはビラゾリル基を表し、
NV¾ (R2) n ( 3) p
\=/ N、Nノ
R4
(式中、 R 2および R 3は、 水素原子または G 1で置換されてもよい アルキル基を表し、
R 4は、水素原子または G 1で されてもよい 一 6アルキル基、 G 1で働されてもよい 一 6ァ ルキルカルボニル基または G 1で されてレ、てもよレ、ベンゾィル基を表し、
nは、 0または 1〜3の 、
p iま、 0、 1また ίま 2の βを表す。
ηおよび ρが 2以上のとき、 R 2および R 3は、 それぞれ同一でも相異なっていてもよい。） Βは、 下記式に示す基を表し、
R5
― (Ok—
. R6
(式中 R 5または R 6は、 それそ？ l虫立して、水素原子， シァノ基， 水 ¾，ハロゲン原子， アル キル基， C^— 6アルコキシ基， C 2— 6ァルケニル基， C 2— 6アルキエル基， C 2_6アルケニルォキシ基， C アルキニルォキシ基， ァシ/レオキシ基または〇3_6シクロアルキル基または を有していて もよいフエエノレ基を表し、
kは、 0または 1 - 1 5の^:を表す。
kが 2以上のとき、 R 5および R 6は、 それぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Zは、 G 2で されたクロマン一 2—ィル基， G 2で 換された 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル基, G 2で置換されたチォクロマン一 2—ィル基， G 2で置換された 2， 3—ジヒドロべンゾ チォフェン一 2—ィノレ基または G 2で儘された 1 , 3—ベンゾキサチ^ "ル一 2—ィル基を表し、 G
1はシァノ基、 ホルミル基、 zk^¾、 アミノ基、 ジメチルァミノ基またはハロゲン原子を表し、
G 2は、式： 腿 （式中 Rは、水素原子、 アルキルカノレポニル基または置 を有してもよいべ ンゾィノレ基を表す。）]
で表される化合物またはその辭的に許容される: ^
2. Zカ、下記式 （A)、 (B) または （C)
Figure imgf000038_0001
[式中、 *は、 不斉炭素原子を表し、
XIは、酸素原子又は硫¾ ^子を表し、
R 7〜R 1 7は、 それそ？ 虫立して、水素原子または アルキル基を表し、
G 2は、式： NHR
(式中 Rは、 水素原子、 アルキルカルボニル基または置換基を有してもよい
す。)]
で表される基である請求項 1 の化合物またはその^的に許容される: &
3. Aが、ベンゼン環の 4位に置換された、 1—イミダゾリルまたは 1一 H—ピラゾール一 5—ィルで ある請求項 1または 2のレ、f lかに f¾feの化合物またはその鮮的に許容される
4. 式（2)
Figure imgf000038_0002
[式中、 R 1は、 水素原子または »されてもよい C i—eアルキル基を表し、
Aは、 下記式で表されるィミダゾリル基またはビラゾリル基を表し、
Figure imgf000038_0003
(式中、 R 2および R 3は、水素原子または G 1で欐換されてもよい アルキル基を表し、 R 4は、 水素原子または G 1で徵されてもよい Cト 6アルキル基、 G 1で健されてもよい C〗_6アルキルカル ボニノレ基または G 1で «換されてレ、てもよ!/、ベンゾィノレ基を表し、
nは、 0または 1〜3の ¾、
p fま、 0、 1また ίま 2の^:を表す。 nおよび pが 2以上のとき、 R2および R3は、 それぞれ同一でも相異なっていてもよい。） で表されるァミン化合物と式 (3)
YOC-B-Z' (3)
[式中、 Υίί*βまたはハロゲン原子を表し、
Βは、 下記式に示す基を表し、
R5
― (G) k―
R6
(式中 R 5または R 6は、 それぞ 虫立して、水素原子， シァノ基， 水酸基, ハロゲン原子， Cト 6アル キル基， （ ト 6アルコキシ基， C 2 6アルケ-ル基， C 2 6アルキニル基， C 2 6アルケ-ルォキシ基， C 2— 6アルキニルォキシ基， C ァシルォキシ基または C 3_6シク口アルキル基または置換基を有してい てもよいフエ二ノレ基を表し、 kは、 0または:!〜 15の鐘を表す。 kが 2以上のとき、 R5および R 6は、 それぞれ同一でも相異なって！/、てもよレ、。 )
Z' は、 下記式（A)'、 （B)'、 または （C)'
Figure imgf000039_0001
(式中、 *は、 不斉炭素原子を表し、 XIは、酸素原子又は硫黄原子を表す。
R7〜R17は、 それぞ 虫立して、水素原子または アルキル基を表す。
G2は、 式： NHR (式中 Rは、 水素原子、 6アルキルカルボニル基または を有してもょレ' ベンゾィル基を表す。）]
で表される化合物を させることを糊敷とする、 式 （ )
Figure imgf000039_0002
[式中、 R1は、 水素原子または難されてもよい Ci—eアルキル基を表し、
Aは、 下記式で表されるィミダゾリル基またはビラゾリル基を表し、
Figure imgf000040_0001
(式中、 R 2および R 3は、水素原子または G 1で 換されてもょレヽ C！ _6アルキル基を表し、
R4は、水素原子または G1で櫃換されてもよい 6アルキル基、 01で健されてもょぃじ1—6ァル キルカルボニル基または G 1で儻換されてレヽてもよレヽベンゾィノレ基を表し、
nは、 0または 1〜3の ¾、
piま、 0、 1または 2の βを表す。
ηおよび: ρが 2以上のとき、 R2および R3は、 それぞれ同一でも相異なっていてもょレヽ。）
Βは、 下記式に 基を表し、
R5
― (C)k— .
R6
(式中 R 5または R 6は、それぞ i虫立して、 素原子， シァノ基， 水 β, ハロゲン原子， — 6アル キル基， C — 6アルコキシ基， C2— 6アルケニル基， C2— 6アルキニル基， C2_6アルケ-ルォキシ基， C 2 6アルキエ/レオキシ基， C 6ァシ /レオキシ基または C 3 6シクロアルキル基または置換基を有してレヽ てもよいフエ二ル基を表し、
kは、 0また〖ま 〜 15の βを表す。
kが 2以上のとき、 R5および R6は、 それぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Z' は、 下記式 （A)'， （B)'、 または （C)'
Figure imgf000040_0002
(式中、 *は、 不斉炭素原子を表し、 XIは、 «原子又は硫黄原子を表す。
R7〜R17は、 それぞれ虫立して、 水素原子または アルキル基を表す。
G2は、 式： NHR (式中 Rは、 水素原子、 アルキルカルボ-ル基または ffi錢を有してもょレ、 ベンゾィル基を表す。）]
で表される化合物を製造する工程 1、 工程 1で得られた二ト口化合物を還元剤を用いてァミノ基に変換することを樹敫とする工程 2からなる、 式 ( 1 )
Figure imgf000041_0001
[式中、 R 1は、 水素原子または圏奐されてもよい Cト 6アルキル基を表し、
Aは、 下記式で表されるィミダゾリノレ基またはビラゾリノレ基を表し、
Figure imgf000041_0002
(式中、 R 2および R 3は、水素原子または G 1で翟換されてもよい アルキル基を表し、
R 4は、水素原子または G 1で健されてもよい — 6アルキル基、 0 1で されてもょぃじ1ー6ァ ルキルカルポ二ル基または G 1で されてレヽてもよレヽベンゾィノレ基を表し、
nは、 0または 1〜3の β、
ρは、 0、 1または 2の赚を表す。
ηおよび ρが 2以上のとき、 R 2および R 3は、 それぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Βは、 下記式に示す基を表し、
R5
― (O k—
R6
(式中 R 5または R 6は、それぞ 虫立して、水素原子， シァノ基， 水瞎， ハロゲン原子， アル キル基， アルコキシ基， C 2—eアルケニル基， C 2_6アルキニル基， C 2_6アルケニルォキシ基， C 2_6アルキニルォキシ基， （^ ァシルォキシ基または C 3_6シクロアルキル基または^^基を有してい てもよいフエ二ル基を表し、 kは、 0または 1〜 1 5の を表す。 kが 2以上のとき、 R 5および R 6は、 それぞれ同一でも相異なって!/、てもよい。）
Zは、 G 2で置換されたクロマン一 2—ィル基， G 2で欐換された 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 2—ィ レ基， G 2で僵換されたチォクロマン一 2—ィル基， G 2で置換された 2， 3—ジヒドロべンゾ チォフェン一 2—ィノレ基または G 2で された 1， 3—ベンゾキサチォーノレ一 2—イノレ基を表し、 G 1はシァノ基、 ホルミル基、 水瞧、 アミノ基、 ジメチルァミノ基またはハロゲン原子を表し、
G 2は、 式： NHR (式中 Rは、水素原子、 アルキルカルボニル基または菌錢を有してもよ いべンゾィノレ基を表す。）] で表される化合物の製造法。
5. 式 （1 )
Figure imgf000042_0001
[式中、 R 1は、 ZR素原子または歸奐されてもよい C i-eアルキル基を表し、
Aは、 下記式で表されるィミダゾリル基またはビラゾリル基を表し、
(R2) n (R3) p
\=/
R4
(式中、 R 2および R 3は、 水素原子または G 1で櫃換されてもよい アルキル基を表し、
R 4は、 水素原子または G 1で されてもよい アルキル基、 G 1で謹されてもよい ァ ルキルカルボニル基または G 1で徵されてレ、てもよレ、ベンゾィル基を表し、
nは、 0または：！〜 3の«、
pは、 ◦、 1または 2の を表す。
nおよび pが 2以上のとき、 R 2および R 3は、 それぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Bは、 下記式に ¾ ^基を表し、
R5
― (O k - R6
(式中 R 5または R 6は、 それぞ 虫立して、 水素原子， シァノ基， 水 «， ハロゲン原子， アル キル基， じ 6ァノレコキシ基' C 2— 6ァノレケニノレ基， C 2— 6アルキニル基， C 2— 6ァ /レケニノレオキシ基， C 2_6アルキニルォキシ基， C ァシルォキシ基または C 3— 6シクロアルキル基または置 を有してレヽ てもよいフエ二ル基を表し、
kは、 0または 1〜 1 5の^ [を表す。
kが 2以上のとき、 R 5および R 6は、 それぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Zは、 G 2で置換されたクロマン一 2—ィル基， G 2で 換された 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一
2—イノレ基， G 2で されたチォクロマン一 2—ィル基， G 2で された 2 , 3—ジヒドロべンゾ チォフェン一 2—ィノレ基または G 2で園奐された 1 , 3—ベンゾキサチォーノレ一 2一イノレ基を表し、 G 1はシァノ基、 ホルミル基、 水隱、 アミノ基、 ジメチルァミノ基またはハロゲン原子を表し、 G 2は、 式： NHR (式中 Rは、 水素原子、 アルキルカルボ-ル基または を有してもよ いベンゾィル基を表す。）]
で表される化合物またはその »的に許容される塩の 1種または 2種以上を¾¾成分として含有する； とを樹敷とする、 匕
6. 式 ( 1) において、 Zが、 下記式 （A)、 (B) または (C)
Figure imgf000043_0001
[式中、 *は、 不斉炭素原子を表し、
XIは、酸素原子又は硫黄原子を表す。
R 7〜R 1 7は、 それぞれ 3虫立して、 水素原子または — 6アルキル基を表す。
G 2は、 式： NHR (式中 Rは、水素原子、 C i— 6アルキルカルボニル基または 基を有してもよい ベンゾィル基を表す。）]
である請求項 5記載の抗酸ィ t¾
7. 請求項 6記載の雄ィ ¾ ^有することを糊敷とする腎疾患、脳血管又〖お盾 #H疾患治療
8. 請求項 6記載の ¾化薬 有することを糊敷とする脳梗塞治療
9. 請求項 6記載の抗酸化薬 有することを糊敷とする網膜の酸化 制
1 0. カロ齢 [·生黄斑変 'ι¾£あるい 尿病 tt H ^に ¾~ る請求項 9記載の網膜の β抑制
1 1 . 請求項 6記載の脑 b¾を含有することを稱敫とするリポキシゲナーゼ阻害
1 2.請求項 6 の抗酸潔を含有することを稱敫とする 2 0—ヒドロキシエイコサテトラエン酸 ( 2 0 -HE TE) シンターゼ阻害
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