WO2004091769A2 - Procede et installation d’encapsulation de composes actifs au sein d’un excipient - Google Patents
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- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
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Definitions
- the present invention relates to a method and an installation for ensuring encapsulation of certain active compounds within an excipient. More specifically, this process will be implemented after dissolving the excipient in a compressed gas, a liquefied gas or a subcritical liquid, followed by the deposition of the excipient on solid particles containing the active compounds.
- capsules are used, also called micro-capsules when their diameter is less than about 100 ⁇ , when an active must be protected from the environment for the keeping of an implementation. Thus, they are used in reprographic inks, in many cosmetic and dermatological preparations, and in pharmaceutical products.
- micro-spheres or micro-capsules including proteins of therapeutic interest within an excipient, because of the great fragility of these compounds whose denaturation is irreversible when '' they are brought to a too high temperature, or when they are brought into contact with an organic medium, or an aqueous medium whose pH is outside the zone of stability of the protein, or with certain fluids, such as dioxide carbon, when brought to high pressure like carbon dioxide.
- proteins are complex and fragile buildings whose biological activity is closely linked to the three-dimensional conformation which can be affected by the environment of the molecule, which leads to a generally irreversible destruction of its biological activity.
- This fragility is particularly great for many proteins of high therapeutic interest whose production is starting to be implemented according to new biotechnologies, but whose therapeutic implementation is extremely delicate.
- the object of the present invention is precisely to propose a process for obtaining microcapsules with a heart-shell structure including active principles, and more particularly proteins, within an excipient. It also aims to propose a specific installation for implementing this process.
- compressed fluid any fluid brought to a pressure substantially higher than atmospheric pressure.
- a fluid brought to a pressure higher than its critical pressure that is to say either a supercritical fluid proper, or a liquid called sub-critical, will be called fluid at supercritical pressure.
- liquefied gas a liquid, consisting of a compound which is in the gaseous state at atmospheric pressure and at ambient temperature, brought to a pressure and to a temperature lower than its critical pressure and its temperature respectively.
- microparticles with a particle size generally between 1 and 10 ⁇ m, and nanoparticles with a particle size generally between 0.1 and l ⁇ m, can be obtained by using methods using use fluids at supercritical pressure and liquefied gases.
- RESS in French: Rapid Decompression of a Supercritical Solution
- the anti-solvent process known by different acronyms SAS, SEDS, PCA, ASES, etc., consists in spraying a solution of the product to be atomized in an organic or aqueous solvent within a stream of fluid in supercritical state, described for example in patents US-5,707,634, EP-0 322 687 and US-5, 043, 280.
- microspheres according to the anti-solvent principle, particularly described in patents EP-0 322 687 and US-5, 043, 280, or micro-capsules, according to methods described in patents EP-0 322 687, O-95/01221, WO-96/00610, EP-0 706 821, FR-2 753 639, FR-2 803 539, EP-0 744 992, O-98/15348 and FR-2 811 913.
- the compressed fluid can be used as an anti-solvent and lead to the precipitation of microspheres composed of the active ingredient and the excipient within a solution in a liquid organic solvent where they have been previously dissolved.
- This anti-solvent concept is used in numerous patents and publications describing the formation of microspheres, among which there will be cited the patents EP-0 322 687, US-5, 043, 280, WO-95/01221 and WO-96 / 00610.
- This anti-solvent concept is also used to coat particles of active principle as claimed in patent FR-2 753 639, according to which the coacervation of the coating agent initially dissolved in an organic solvent is carried out within from which the particles to be coated are kept in dispersion, said coacervation being caused by an anti-solvent effect caused by the dissolution of a supercritical fluid or of a liquefied gas in said organic solvent.
- the capsules obtained are recovered after complete extraction of the organic solvent with a stream of supercritical fluid or liquefied gas, then decompression of the container in which the encapsulation has been carried out.
- patent FR-2 811 913 describes a process for encapsulating very fine solid particles, comprising several successive steps consisting in: a) suspending these particles in a liquid consisting of an agent coating in intimate contact with a liquid or gaseous fluid at a pressure below its critical pressure so as to cause saturation in said fluid of said suspension at the pressure and temperature conditions considered; b) spraying the suspension thus saturated with fluid through a nozzle or an orifice in order to obtain solid microcapsules consisting of a mixture of the initial particles within the coating agent which solidifies almost instantaneously due to cooling induced by the depressurization of the medium and the gasification of the fluid dissolved in the suspension; c) collecting the microcapsules in the gas flow resulting from the decompression; which micro-capsules are more particularly intended for preparations for therapeutic use in human or
- the present invention thus relates to a process for the preparation of microcapsules formed from a heart consisting of an active principle and a shell consisting of an excipient, characterized in that it comprises the steps consisting in: - dissolving the excipient in a stream of a compressed fluid in the form of a liquefied gas or of a subcritical liquid at a pressure and a temperature favorable to this dissolution, the active principle being insoluble in said liquefied gas and the excipient being soluble in it, continuously introduce this solution into a container containing particles of the active principle in suspension within said compressed fluid in the form of a liquefied gas, - maintain the level of the liquefied gas in the container at a value constant by contribution of enthalpy, in order to vaporize an amount of fluid equal to that introduced, so as to generate a supersaturation of the liquefied gas in excipient and cause its deposition mainly on the excipient particles kept in suspension, recover the microcapsules thus formed by filtration of
- the excipient may be deposited at a pressure and at a temperature very close to those used for the dissolution of the latter in the liquefied gas.
- the pressure during deposition may be substantially lower than that suitable for dissolving the excipient, these two operations being carried out at close temperatures.
- the compressed fluid may consist of carbon dioxide, the dissolution of the excipient and the deposition of the latter on the particles being carried out at a pressure between 1 and 8 MPa, and more favorably between 4 and 7 MPa, and at a temperature between -40 ° C and 30 ° C, and more favorably between 0 and 30 ° C.
- the compressed fluid may also consist of a hydrocarbon having between 2 and 5 carbon atoms, and more preferably between 2 and 4 carbon atoms, the dissolution of the excipient and the deposition on the particles being carried out at a pressure between 0.1 and 10 MPa, and more favorably between 0.5 and 4 MPa, and at a temperature between -10 ° C and 80 ° C, and more favorably between 0 and 40 ° C.
- the compressed fluid may finally consist of dimethyl ether, the dissolution of the excipient and the deposition on the particles being carried out at a pressure between 0.4 and 8 MPa, and more favorably between 0.5 and 1 MPa, and at a temperature between -10 ° C and 80 ° C, and more favorably between 0 and 40 ° C.
- the compressed fluid may consist of a mixture, and in particular of carbon dioxide in admixture with one of the various solvents consisting of either a light hydrocarbon containing between 2 and 4 carbon atoms, a halogenated hydrocarbon and favorably a fluorinated hydrocarbon having one or two carbon atoms, an ether and more favorably dimethyl ether, the dissolution of the excipient and the deposition on the particles being carried out at a pressure between 1 and 20 MPa, and more favorably between 4 and 7 MPa, and at a temperature between -40 ° C and 30 ° C, and more favorably between 0 and 30 ° C.
- the active principle may consist of a molecule of pharmaceutical, cosmetic or phytosanitary or food interest. It could also consist of a biomolecule of therapeutic interest in human or veterinary pharmacy.
- a surfactant soluble in the compressed fluid can be added to the excipient.
- the present invention also relates to an installation intended for the production of microcapsules formed from a core consisting of an active principle and a shell consisting of an excipient, characterized in that it comprises:
- an extraction chamber traversed by a flow of a fluid compressed by compression means in the form of a liquefied gas or a subcritical liquid, in which the excipient dissolves
- - an encapsulation chamber traversed by said fluid leaving the extraction chamber, and which includes enthalpy supply means and in which the active principle is in suspension in said fluid
- a condenser ensuring, at the outlet of the encapsulation chamber, the condensation of a gaseous phase of said fluid
- This installation may include an auxiliary pump, capable of introducing an organic co-solvent into the solvent fluid, and the encapsulation chamber may include mechanical stirring means.
- This installation essentially comprises an extractor 1 containing a basket 2 within which the excipient is placed in solid form, and a pump membrane 3 bringing a compressed fluid in the form of a liquefied gas or a subcritical liquid to the desired working pressure, an exchanger / heater 4 making it possible to heat or cool the fluid to the working temperature and an exchanger / condenser 5 making it possible to condense it for recycling.
- the excipient particles dissolve in the liquefied gas and, at the outlet thereof, the fluid is sent via a control valve 8 in an encapsulation container 9 containing the particles to be encapsulated which are kept in suspension in the liquefied gas.
- This container 9 which comprises a basket 15 is heated by a double jacket 11 in which a heat transfer fluid circulates, in order to allow the enthalpy required to regulate the level of liquefied gas to be provided within this container, so that the quantity of liquid arriving in it and the quantity of gas leaving it are such that the level of liquid in the container 9 is kept constant.
- the pressure prevailing in the container 9 is maintained by a valve 10 through which the outgoing fluid flows which is then recycled via the exchanger / condenser 5 and the pump 3.
- a particularly advantageous implementation consists in agitating the contents of the container 9 by any suitable means, for example an agitator 12 driven by an electric motor 13 and a magnetic drive system 14.
- an auxiliary pump is used to introduce an organic co-solvent making it possible to modify the power solvent and the polarity of the solvent fluid.
- Volatile co-solvents may be used comprising a light hydrocarbon having between 2 and 4 carbon atoms, a halogenated hydrocarbon and favorably a fluorinated hydrocarbon having one or two carbon atoms, or an ether and favorably dimethyl ether.
- a co-solvent will naturally be chosen which does not alter the active principle and its biological activity.
- the compressed fluid used is other than carbon dioxide or if it consists of carbon dioxide added with an organic co-solvent
- enthalpy can be carried out by various means, the simplest of which consists in providing the container with a double envelope within which a coolant is circulated, or by the installation of electrical resistances in the walls of this container. It is understood that this intake of enthalpy must be carefully adjusted in order to avoid either, if it is insufficient, the accumulation of liquefied fluid in the impregnation container which would cause the reduction supersaturation in the excipient and would alter the deposition process, that is, if it is too great, the total vaporization of the fluid and the uncontrolled deposition of the excipient.
- the control of the correct enthalpy supply can be easily carried out by the control of the level of the liquid within this container.
- the pressure and temperature conditions used in the operation of dissolving the excipient in the compressed fluid can be very similar to those used in the operation of deposition of the active principle on the particles of excipient, in order to allow simple regulation of the process.
- these two pressures can be regulated independently and, according to a particularly advantageous implementation of the invention, use the decompression of the fluid as it enters the encapsulation container to cause strong agitation of the liquefied gas present. in this container, which is very favorable for the homogenization of the suspension and correspondingly, for obtaining very reproducible microcapsules.
- the process according to the invention can easily be carried out as described, but it can also be carried out continuously, with the continuous addition of a suspension of particles to be encapsulated in the compressed fluid in the form of liquefied gas, and continuous withdrawal of the suspension present in this container, the compressed fluid loaded with excipient being admitted therein continuous as stated above.
- the microcapsules are then recovered by filtration of the suspension withdrawn at the outlet of the encapsulation autoclave.
- a surfactant soluble in the compressed fluid is added to the excipient which will contribute to a better quality of the coating of the particles by the excipient by facilitating the adhesion between these two components.
- the present invention is particularly advantageous in that, on the one hand, the encapsulation of particles of different active ingredients thus produced is very homogeneous and, on the other hand, all of the operations can be carried out at a temperature close to ambient temperature.
- Two examples of implementation of the invention will be described below. In these two examples, use was made of an installation such as that shown diagrammatically in the single figure and which has been described previously. This installation consisted of an extractor with an internal volume of 0.5 liters, the diaphragm pump 3 delivering between 1 to 5 kg / h of liquefied gas at the working pressure up to 30 MPa.
- the heat exchanger / heater 4 made it possible to heat the fluid to a working temperature of between 10 and 80 ° C.
- the exchanger / condenser 5 made it possible to condense it to allow it to be recycled.
- the fluid in the gaseous state leaving the extractor 1 was sent to the encapsulation container 9 with a volume of 4.5 liters fitted with a 'mechanical agitator consisting of a propeller performing 120 revolutions per minute under the action of the electric motor 13.
- the container 9 was provided with a drain valve 16 and a basket 15, only the bottom of which was closed by a porous metal disc through which percolated the compressed fluid admitted into it.
- EXAMPLE 1 A compressed fluid consisting of liquefied dimethyl ether was used in this example.
- the excipient used was a co-polymer of lactic acid and glycolic acid, generally known as PLGA, and which is widely used in the pharmaceutical industry for producing parenteral controlled release formulations.
- PLGA co-polymer of lactic acid and glycolic acid
- lactase particles with an average diameter of 18 ⁇ m were used, 5 g of which were initially deposited in the encapsulation container 9.
- the level of the gas-liquid interface in the container encapsulation 9 was maintained at 2/3 of the height approximately by regulation of the enthalpy brought and this by playing on the flow of hot water circulating in the double-envelope 11 of this container and by maintaining a constant pressure thanks to the overflow valve 10.
- the pump 3 was stopped, and the extractor 1 and the container 9 were isolated.
- the latter was slowly drained by progressive opening of the valve 16, then swept by a stream of nitrogen brought to a pressure of 0.7 MPa and a temperature of 35 ° C, with a flow rate of 4 kg / h for 30 minutes , without recycling of this fluid which has been entirely discharged into the atmosphere at the outlet of the container 9. After emptying and opening of the latter, the particles have been recovered in the basket.
- Example 2 An installation identical to that used in Example 1 was used.
- a compressed fluid consisting of propane was used.
- the excipient used consisted of 20g of a lipid obtained by hydrogenation of palm oil, sold under the name of GV-60.
- the active principle consisted of 6 g of trypsin particles of bovine origin associated with a stabilizer, maltose, with an average diameter of 14 ⁇ m.
- the level of the gas-liquid interface in the container 9 was maintained at about 2/3 of the height by regulating the flow of hot water in the double-jacket 11 of this container and maintaining a constant pressure thanks to the spill valve 10. After 30 minutes of operation in steady state, the fluid pump 3 was stopped, and the extractor 1 and the container 9 were isolated.
- the suspension in an aqueous medium at 37 ° C. revealed a "bursting rate" of the microcapsules with immediate release of the active principle of the order of 5% which is remarkably low in comparison with the microcapsules obtained by traditional means of encapsulation.
- the redissolution of the lipid excipient in hexane made it possible to evaluate the respective average concentrations of excipient and active ingredient which are 48 and 52% respectively.
- the enzymatic activities of the initial trypsin and that present in the microcapsules were evaluated by the conventional method consisting in monitoring the hydrolysis of the ethyl ester of N-benzoyl-L-arginine (BAEE) by spectrophotometry at 253 n, and were found to be almost identical, thus demonstrating that the encapsulation process did not alter the bioactivity of the protein.
- BAEE N-benzoyl-L-arginine
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Abstract
La présente invention concerne un procédé de préparation de micro-capsules formées d'un coeur constitué d'un principe actif et d'une écorce constituée d'un excipient. Ce procédé est caractérisé en ce qu'il comporte les étapes consistant à dissoudre l'excipient dans un courant d'un fluide comprimé sous forme d'un gaz liquéfié, le principe actif étant insoluble dans ledit gaz liquéfié et l'excipient étant soluble dans celui-ci, introduire en continu cette solution dans un récipient (9) contenant des particules du principe actif, maintenir le niveau du gaz liquéfié dans le récipient (9) à une valeur constante par apport d'enthalpie, récupérer les micro-capsules ainsi formées par filtration du fluide comprimé contenu dans le récipient sous pression lors de la vidange de ce dernier.
Description
PROCEDE ET INSTALLATION D'ENCAPSULATION DE COMPOSES ACTIFS AU SEIN D'UN EXCIPIENT
La présente invention concerne un procédé et une installation permettant d'assurer une encapsulation de certains composés actifs au sein d'un excipient. Plus précisément, ce procédé sera mis en oeuvre après une mise en solution de l'excipient dans un gaz comprimé, un gaz liquéfié ou un liquide subcritique, suivie par la déposition de l'excipient sur des particules solides contenant les composés actifs.
De nombreuses industries utilisent des solides sous forme pulvérulente et certaines de ces poudres se présentent sous forme de particules complexes comprenant un coeur en une certaine matière et un revêtement, ou écorce, en une matière différente. On utilise ce genre de capsules, appelées aussi micro-capsules lorsque leur diamètre est inférieur à 100 μ environ, quand un produit actif doit être protégé de l'environnement en vue de sa conservation ou de sa mise en oeuvre. Ainsi, elles sont utilisées dans les encres de reprographie, dans de nombreuses préparations cosmétiques et dermatologiques, et dans les produits pharmaceutiques .
L'industrie pharmaceutique, mais également l'industrie des cosmétiques, requiert en effet de nouvelles formes galéniques afin d'améliorer le service rendu par certaines molécules d' intérêt thérapeutique ou dermatologique. En particulier, elle recherche les moyens de réaliser une protection efficace de certaines molécules qui seraient détruites dès leur absorption par les enzymes digestifs ou qui ne seraient pas stables à la conservation en présence de l'oxygène ou de l'humidité de l'air ou de la
lumière. Les micro-capsules ainsi constituées d'un "coeur" et d'une "écorce" répondent bien à ce besoin.
De même, il est parfois intéressant d'obtenir une dissolution lente au sein des tissus ou des fluides biologique tels que le sang ou la lymphe. Pour ce faire, il est nécessaire de choisir un revêtement adapté permettant une diffusion appropriée du principe actif à l'endroit souhaité .
L' intérêt de ces structures est tel que de nombreux procédés d'obtention ont été décrits et sont, pour certains, en exploitation industrielle. Toutefois, on notera qu' il est particulièrement difficile de fabriquer de telles micro-sphères ou micro-capsules incluant des protéines d'intérêt thérapeutique au sein d'un excipient, en raison de la grande fragilité de ces composés dont la dénaturation est irréversible lorsqu'ils sont portés à une température trop élevée, ou lorsqu'ils sont mis en contact avec un milieu organique, ou un milieu aqueux dont le pH est hors de la zone de stabilité de la protéine, ou encore avec certains fluides, comme le dioxyde de carbone, lorsqu' ils sont portés à haute pression comme le dioxyde de carbone. On sait, en effet, qu'à la différence des produits chimiques ou biologiques classiques, les protéines sont des édifices complexes et fragiles dont l'activité biologique est étroitement liée à la conformation tridimensionnelle qui peut être affectée par l'environnement de la molécule, ce qui entraîne une destruction généralement irréversible de son activité biologique. Cette fragilité est particulièrement grande pour de nombreuses protéines de haut intérêt thérapeutique dont la production commence à être mise en oeuvre selon les nouvelles biotechnologies,
mais dont la mise en oeuvre thérapeutique s'avère extrêmement délicate.
La présente invention a précisément pour but de proposer un procédé d'obtention de micro-capsules à structure coeur-écorce incluant des principes actifs, et plus particulièrement des protéines, au sein d'un excipient. Elle a également pour but de proposer une installation spécifique de mise en oeuvre de ce procédé.
Dans la suite, et par commodité de langage, on appellera fluide comprimé tout fluide porté à une pression sensiblement supérieure à la pression atmosphérique. On appellera fluide à pression supercritique un fluide porté à une pression supérieure à sa pression critique, c'est-à- dire soit un fluide supercritique proprement dit, soit un liquide dit sub-critique. On appellera gaz liquéfié un liquide, constitué d'un composé qui se trouve à l'état gazeux à pression atmosphérique et à température ambiante, porté à une pression et à une température inférieure à sa pression et sa température critiques respectivement. D'après des dizaines de publications scientifiques et de brevets, comme on pourra en trouver une liste dans une publication récente de J. JUNG et M. PERRUT dans The Journal of Supercritical Fluids, 20_, 2001, p. 179 à 219, on sait qu'on peut obtenir des micro-particules, d'une granulometrie généralement comprise entre 1 et lOμm, et des nano-particules d'une granulometrie généralement comprise entre 0,1 et lμm, en utilisant des procédés mettant en oeuvre les fluides à pression supercritique et les gaz liquéfiés. Ainsi, le procédé connu sous l'acronyme RESS (en français : Rapide Décompression d'une Solution Supercritique) , décrit par exemple dans le brevet US-
4,582,731, consiste à détendre très rapidement à basse pression une solution du produit à atomiser dans un fluide comprimé. Le procédé anti-solvant connu sous différents acronymes SAS, SEDS, PCA, ASES, etc..., consiste à pulvériser une solution du produit à atomiser dans un solvant organique ou aqueux au sein d'un courant de fluide en état supercritique, décrit par exemple dans les brevets US-5,707,634, EP-0 322 687 et US-5, 043, 280.
Plusieurs procédés utilisant un fluide à pression supercritique, un gaz comprimé ou un gaz liquéfié visent à générer des particules composites : micro-sphères selon le principe anti-solvant, particulièrement décrits dans les brevets EP-0 322 687 et US-5, 043, 280 , ou micro-capsules, selon des procédés décrits dans les brevets EP-0 322 687, O-95/01221, WO-96/00610, EP-0 706 821, FR-2 753 639, FR-2 803 539, EP-0 744 992, O-98/15348 et FR-2 811 913.
On pourra classer ces différentes méthodes d'obtention de particules composites selon que le principe actif est initialement dissous ou non dans le fluide comprimé, l'agent de revêtement ou l'excipient est initialement dissous ou non dans le fluide comprimé :
- Lorsqu'à la fois le principe actif et l'excipient sont initialement dissous dans le fluide comprimé, le procédé décrit dans plusieurs articles de l'équipe de P. Debenedetti, (dont par exemple on citera : P. Debenedetti, J.W. Tom, S.D. Yeo, G.B. Lim "Application of Supercritical Fluids for the Production of Sustained Delivery Devices", Journal of Controlled Release, 2_4, 1993, 27-44), consiste à pulvériser une solution de l'excipient et du principe actif dans le fluide à pression supercritique selon le concept
connu sous l'acronyme RESS et conduit à la formation de micro-sphères .
Lorsque l'agent de revêtement est initialement dissous dans le fluide comprimé et que le principe actif n'y est pas dissous, les procédés sont de type déposition tels que revendiqués dans le brevet EP-0 706 821 et dans certaines revendications de la demande de brevet O- 98/15348, la déposition résultant d'un abaissement de la solubilité de l'agent de revêtement provoqué par une modification des conditions de pression et de température régnant dans le récipient où sont mis en contact le fluide à pression supercritique contenant l'agent de revêtement et les particules à encapsuler. On citera également les brevets US-6,426,llβ et EP-0 865 819 mettant en oeuvre la déposition d'un agent de revêtement initialement dissous dans un fluide comprimé sur des particules de principe actif maintenues en lit fluidisé.
- Lorsque le principe actif est dissous dans le fluide comprimé et que l'agent au sein duquel l'excipient n'est pas du tout soluble, le procédé est du type imprégnation, le fluide servant comme vecteur à la pénétration du principe actif au sein de l'excipient ainsi qu'il est par exemple décrit dans le brevet français FR-2 798 863. - Lorsque ni le principe actif ni l'excipient ne sont dissous dans le fluide comprimé, plusieurs familles de procédés ont été proposées en vue d' obtenir des particules composites :
0 Le fluide comprimé peut être utilisé comme anti- solvant et conduire à la précipitation de micro-sphères composées du principe actif et de l'excipient au sein d'une
solution dans un solvant organique liquide où ils ont été préalablement dissous. Ce concept anti-solvant est utilisé dans de nombreux brevets et publications décrivant la formation de micro-sphères, parmi lesquels on citera les brevets EP-0 322 687, US-5, 043, 280, WO-95/01221 et WO- 96/00610. Ce concept anti-solvant est également utilisé pour revêtir des particules de principe actif ainsi qu'il est revendiqué dans le brevet FR-2 753 639, selon lequel on réalise la coacervation de l'agent de revêtement initialement dissous dans un solvant organique au sein duquel sont maintenues en dispersion les particules à revêtir, ladite coacervation étant provoquée par un effet anti-solvant causé par la dissolution d'un fluide supercritique ou d'un gaz liquéfié dans ledit solvant organique. La récupération des capsules obtenues est effectuée après extraction complète du solvant organique par un courant de fluide supercritique ou de gaz liquéfié, puis décompression du récipient dans lequel a été effectuée 1 ' encapsulation. De même, certaines revendications de la demande de brevet FR-2 803 539 décrivent un procédé de captation et d' encapsulation de particules fines générées par un procédé mettant en oeuvre un fluide à pression supercritique, selon lequel on capte les dites particules en lavant le fluide au sein duquel elles ont été générées par une solution d'un agent de revêtement qui va précipiter sur les particules et constituer des micro-capsules du fait de la sursaturation en agent de revêtement de ladite solution, causée par l'interaction entre celle-ci et le fluide transportant les particules. Tous ces procédés présentent l'inconvénient de nécessiter la mise en oeuvre d'un solvant organique au sein duquel les particules d'agent actif sont dispersées, ce qui est particulièrement
gênant lorsque ces particules sont constituées de protéines thérapeutiques dont la structure tridimensionnelle est le plus souvent irrémédiablement altérée par le contact prolongé avec un solvant organique, sauf pour certaines revendications de la demande de brevet déjà citée FR- 2.803.539 lorsque l'agent de revêtement est dissous dans l'eau, ce qui est toutefois rarement possible à mettre en oeuvre .
0 Un procédé très différent est décrit dans le brevet européen EP-0 744 992, selon un concept généralement dénommé par l'acronyme PGSS (en anglais "Particle from Gas- Saturated Solutions") . Ce procédé consiste à dissoudre un fluide compressible dans la substance à pulvériser jusqu'à la formation d'une solution saturée en fluide, puis à décomprimer cette solution de telle façon que, d'une part elle soit pulvérisée en fines gouttelettes, et, d'autre part, le refroidissement résultant de cette décompression induise la solidification de la substance initiale sous forme de fines particules solides. Ce brevet revendique également la production de micro-sphères constituées d'un mélange homogène de deux ou plusieurs composés qui sont initialement mélangés sous forme d'une solution homogène. De façon très voisine, certaines revendications de la demande de brevet O-98/15348, déjà cité, décrivent l'application du concept précédent à la fabrication de micro-capsules constituées de particules d'un agent actif encapsulées dans un polymère, en utilisant un fluide supercritique qui, en se dissolvant dans le polymère, le liquéfie à une température inférieure à la température de fusion du polymère et permet la mise en suspension des particules de l'agent actif au sein de cette phase liquide saturée elle-même en fluide supercritique, laquelle
suspension est ensuite détendue à pression atmosphérique avec formation de micro-capsules du fait de la solidification du polymère autour des particules d' agent actif. II convient également de faire référence au brevet américain US-5, 399, 597, qui décrit un procédé de production de peinture en poudre selon lequel on réalise, dans un premier récipient agité mécaniquement, un mélange comprenant un polymère, un agent de réticulation et éventuellement d' autres composants entrant dans la composition habituelle d'une peinture (pigments, charges,...) avec du dioxyde de carbone à l'état supercritique, ce mélange étant porté à une température et une pression adéquates afin que l'on obtienne, après détente partielle ou totale de ce mélange dans un second récipient maintenu à une pression nettement inférieure à celle du premier, une poudre solide constituée d'un mélange intime des différents constituants solides initiaux. Ces particules sont donc d'une structure voisine de celle des micro-sphères définies ci-dessus. On notera que ce procédé utilise du dioxyde de carbone à pression supercritique et que la température de mise en oeuvre du mélange dans le premier récipient est généralement voisine de celle de fusion ou de transition vitreuse du polymère. Fondé sur un concept analogue, le brevet FR-2 811 913 décrit un procédé d' encapsulation de particules solides très fines, comprenant plusieurs étapes successives consistant à : a) mettre en suspension ces particules au sein d'un liquide constitué d'un agent de revêtement en contact intime avec un fluide liquide ou gazeux à une pression inférieure à sa pression critique de façon à
provoquer la saturation en ledit fluide de ladite suspension aux conditions de pression et de température considérées ; b) pulvériser la suspension ainsi saturée en fluide à travers une buse ou un orifice afin d' obtenir des micro-capsules solides constituées d'un mélange des particules initiales au sein de l'agent de revêtement qui se solidifie quasi instantanément du fait du refroidissement induit par la dépressurisation du milieu et la gazéification du fluide dissous dans la suspension ; c) collecter les micro-capsules dans le flux gazeux résultant de la décompression ; lesquelles micro-capsules sont plus particulièrement destinées à des préparations à usage thérapeutique en pharmacie humaine ou vétérinaire, cosmétique ou phytosanitaire . La présente invention a ainsi pour objet un procédé de préparation de micro-capsules formées d'un coeur constitué d'un principe actif et d'une écorce constituée d'un excipient, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes consistant à : - dissoudre l'excipient dans un courant d'un fluide comprimé sous forme d'un gaz liquéfié ou d'un liquide subcritique à une pression et une température favorables à cette mise en solution, le principe actif étant insoluble dans ledit gaz liquéfié et l'excipient étant soluble dans celui-ci, introduire en continu cette solution dans un récipient contenant des particules du principe actif en suspension au sein dudit fluide comprimé sous forme d'un gaz liquéfié, - maintenir le niveau du gaz liquéfié dans le récipient à une valeur constante par apport d'enthalpie,
afin de vaporiser une quantité de fluide égale à celle introduite, de façon à générer une sursaturation du gaz liquéfié en excipient et provoquer sa déposition principalement sur les particules d'excipient maintenues en suspension, récupérer les micro-capsules ainsi formées par filtration du fluide comprimé contenu dans le récipient sous pression lors de la vidange de ce dernier.
Suivant l'invention on pourra réaliser la déposition de l'excipient à une pression et à une température très voisines de celles mises en oeuvre pour la dissolution de celui-ci dans le gaz liquéfié. Dans un mode de mise en oeuvre, la pression lors de la déposition pourra être substantiellement inférieure à celle adaptée pour la dissolution de l'excipient, ces deux opérations étant conduites à des températures voisines.
Le fluide comprimé pourra être constitué de dioxyde de carbone, la mise en solution de l'excipient et la déposition de celui-ci sur les particules étant opérées à une pression comprise entre 1 et 8 MPa, et plus favorablement entre 4 et 7 MPa, et à une température comprise entre -40 °C et 30 °C, et plus favorablement entre 0 et 30°C.
Le fluide comprimé pourra également être constitué d'un hydrocarbure ayant entre 2 et 5 atomes de carbone, et plus f vorablement entre 2 et 4 atomes de carbone, la mise en solution de l'excipient et la déposition sur les particules étant opérées à une pression comprise entre 0,1 et 10 MPa, et plus favorablement entre 0,5 et 4 MPa, et à une température comprise entre -10 °C et 80 °C, et plus favorablement entre 0 et 40 °C.
Le fluide comprimé pourra enfin être constitué de diméthyl éther, la mise en solution de l'excipient et la déposition sur les particules étant opérées à une pression comprise entre 0,4 et 8 MPa, et plus favorablement entre 0,5 et 1 MPa, et à une température comprise entre -10 °C et 80°C, et plus favorablement entre 0 et 40°C.
Le fluide comprimé pourra être constitué d'un mélange, et notamment de dioxyde de carbone en mélange avec l'un des différents solvants constitués soit d'un hydrocarbure léger comptant entre 2 et 4 atomes de carbone, un hydrocarbure halogène et favorablement un hydrocarbure fluoré ayant un ou deux atomes de carbone, un éther et plus favorablement le diméthyl éther, la mise en solution de l'excipient et la déposition sur les particules étant opérées à une pression comprise entre 1 et 20 MPa, et plus favorablement entre 4 et 7 MPa, et à une température comprise entre -40°C et 30°C, et plus favorablement entre 0 et 30°C.
Suivant l' invention le principe actif pourra être constitué d'une molécule d'intérêt pharmaceutique, cosmétique ou phytosanitaire ou alimentaire. Il pourra également être constitué d'une bio-molécule d'intérêt thérapeutique en pharmacie humaine ou vétérinaire.
On pourra enfin ajouter à l'excipient un tensio-actif soluble dans le fluide comprimé.
Ce procédé s'est révélé être particulièrement bien adapté à l' encapsulation de particules constituées de molécules très fragiles qui ne peuvent être portées à des températures supérieures à 35 ou 40°C, telles que les protéines thérapeutiques.
La présente invention a également pour objet une installation destinée à la production de micro-capsules formées d'un coeur constitué d'un principe actif et d'une écorce constituée d'un excipient, caractérisée en ce qu'elle comprend :
- une chambre d'extraction traversée par un flux d'un fluide comprimé par des moyens de compression sous forme d'un gaz liquéfié ou d'un liquide subcritique, dans lequel l'excipient se dissout, - une chambre d' encapsulation traversée par ledit fluide au sortir de la chambre d'extraction, et qui comporte des moyens d'apport d'enthalpie et dans laquelle le principe actif est en suspension dans ledit fluide,
- un condenseur assurant, en sortie de la chambre d' encapsulation, la condensation d'une phase gazeuse dudit fluide,
- des moyens de recyclage dudit fluide avant son admission dans la chambre d'extraction.
Cette installation peut comporter une pompe annexe, apte à introduire un co-solvant organique au sein du fluide solvant, et la chambre d' encapsulation peut comporter des moyens d'agitation mécanique.
On décrira ci-après, à titre d'exemple non limitatif, une forme df exécution de la présente invention en référence au dessin annexé sur lequel la figure unique est une représentation schématique d'une installation suivant l' invention.
Cette installation comprend essentiellement un extracteur 1 contenant un panier 2 au sein duquel est disposé l'excipient sous forme solide, et une pompe à
membrane 3 amenant un fluide comprimé sous la forme d' un gaz liquéfié ou un liquide subcritique à la pression de travail souhaitée, un échangeur/réchauffeur 4 permettant de chauffer ou refroidir le fluide à la température de travail et un échangeur/condenseur 5 permettant de le condenser pour permettre son recyclage.
Dans l'extracteur 1, les particules d'excipient se dissolvent dans le gaz liquéfié et, à la sortie de celui- ci, le fluide est envoyé via une vanne de régulation 8 dans un récipient d' encapsulation 9 contenant les particules à encapsuler qui sont maintenues en suspension dans le gaz liquéfié. Ce récipient 9 qui comporte un panier 15 est chauffé par une double-enveloppe 11 dans laquelle circule un fluide caloporteur, afin de permettre d'apporter l'enthalpie requise à la régulation du niveau de gaz liquéfié au sein de ce récipient, de façon que la quantité de liquide arrivant dans celui-ci et la quantité de gaz en ressortant soient telles que le niveau de liquide dans le récipient 9 soit maintenu constant. La pression régnant dans le récipient 9 est maintenue par une vanne 10 à travers laquelle s'écoule le fluide sortant qui est ensuite recyclé via l' échangeur/condenseur 5 et la pompe 3. Afin de maintenir les particules à encapsuler en suspension homogène au sein du liquide, une mise en oeuvre particulièrement avantageuse consiste à agiter le contenu du récipient 9 par tout moyen adéquat, par exemple un agitateur 12 mû par un moteur électrique 13 et un système d'entraînement magnétique 14.
Dans une variante de mise en oeuvre de la présente invention, on utilise une pompe annexe pour introduire un co-solvant organique permettant de modifier le pouvoir
solvant et la polarité du fluide solvant. On peut faire appel à des co-solvants volatils comprenant un hydrocarbure léger ayant entre 2 et 4 atomes de carbone, un hydrocarbure halogène et favorablement un hydrocarbure fluoré ayant un ou deux atomes de carbone, ou un éther et favorablement le diméthyl éther. Dans le cas où l'on utilise un co-solvant, on choisira naturellement un co-solvant qui n'altère pas le principe actif et son activité biologique.
En fin d'opération d' encapsulation, si le fluide comprimé utilisé est autre que le dioxyde de carbone ou s'il est constitué de dioxyde de carbone additionné d'un co-solvant organique, il est préférable de balayer le récipient d' encapsulation 9 avec du dioxyde de carbone pur comprimé ou de l'azote, ou tout autre gaz inerte, afin d'éliminer les composés gazeux inflammables présents dans le récipient et d'évacuer les composés organiques volatils adsorbés sur les micro-capsules.
On comprend que la concentration en excipient dans le gaz liquéfié augmente régulièrement au cours du processus jusqu'à atteindre la saturation au-delà de laquelle l'excipient précipite plus spécifiquement sur les particules en suspension et les encapsule.
L'apport d'enthalpie peut être effectué par différents moyens dont le plus simple consiste à doter le récipient d'une double-enveloppe au sein de laquelle on fait circuler un fluide caloporteur, ou par l'installation de résistances électriques dans les parois de ce récipient. On comprend que cet apport d'enthalpie doit être soigneusement réglé afin d'éviter soit, s'il est insuffisant, l'accumulation de fluide liquéfié dans le récipient d'imprégnation ce qui entraînerait la diminution
de la sursaturation en excipient et altérerait le processus de déposition, soit, s'il est trop important, la vaporisation totale du fluide et la déposition non contrôlée de l'excipient. Le contrôle de l'apport correct d'enthalpie peut être facilement effectué par le contrôle du niveau du liquide au sein de ce récipient .
Les conditions de pression et de température mises en oeuvre dans l'opération de dissolution de l'excipient dans le fluide comprimé peuvent être très voisines de celles mises en oeuvre dans l'opération de déposition du principe actif sur les particules d'excipient, afin de permettre une régulation simple du procédé. Mais on peut également conduire la dissolution de l'excipient à une pression substantiellement supérieure à celle mise en œuvre dans l'opération de déposition, ces deux opérations étant conduites préférentiellement à des températures voisines. Dans ce cas, on peut réguler ces deux pressions de façon indépendante et, selon une mise en oeuvre particulièrement intéressante de l'invention, utiliser la décompression du fluide à son entrée dans le récipient d' encapsulation pour provoquer une forte agitation du gaz liquéfié présent dans ce récipient, ce qui est très favorable à l'homogénéisation de la suspension et corrélativement, à l'obtention de micro-capsules très reproductibles. Le procédé selon l'invention peut aisément être mis en oeuvre ainsi qu'il a été décrit, mais il peut également être mis en oeuvre de façon continue, avec addition en continu d'une suspension de particules à encapsuler dans le fluide comprimé sous forme de gaz liquéfié, et soutirage en continu de la suspension présente dans ce récipient, le fluide comprimé chargé en excipient y étant admis en
continu ainsi qu'il a été dit ci-dessus. Les micro-capsules sont alors récupérées par filtration de la suspension prélevée à la sortie de l'autoclave d' encapsulation.
Selon une variante particulièrement intéressante de l'invention, on ajoute à l'excipient un tensio-actif soluble dans le fluide comprimé qui contribuera à une meilleure qualité de l'enrobage des particules par l'excipient en facilitant l'adhésion entre ces deux composants . On notera que, à la différence de certains procédés de l'état antérieur de la technique qui nécessitent l'utilisation d'un fluide à pression supercritique, l'utilisation de conditions de pression et de température sous-critiques pour réaliser la déposition de l'excipient sur les particules de principe actif sont particulièrement favorables pour l' encapsulation de molécules très fragiles, au premier rang desquelles on citera les bio-molécules telles que les protéines ou les peptides
La présente invention est particulièrement intéressante en ce que, d'une part, l' encapsulation de particules de différents principes actifs ainsi réalisée est très homogène et, d'autre part, l'ensemble des opérations peut être conduite à une température voisine de la température ambiante. On décrira ci-après deux exemples de mise en oeuvre de l'invention. Dans ces deux exemples on a fait appel à une installation telle que celle représentée de façon schématique sur la figure unique et qui a été décrite précédemment. Cette installation était constituée d'un extracteur de volume intérieur 0,5 litre, la pompe à membrane 3 débitant entre 1 à 5 kg/h de gaz liquéfié à la
pression de travail pouvant atteindre 30 MPa. L' échangeur/réchauffeur de chaleur 4 permettait de chauffer le fluide à une température de travail comprise entre 10 et 80 °C, et l' échangeur/condenseur 5 permettait de le condenser pour permettre son recyclage. Le fluide à l'état gazeux sortant de l'extracteur 1 était envoyé dans le récipient d' encapsulation 9 d'un volume de 4,5 litres muni d'un 'agitateur mécanique constitué une hélice effectuant 120 tours par minute sous l'action du moteur électrique 13. Le récipient 9 était pourvu d'une vanne de vidange 16 et d'un panier 15, dont seul le fond était fermé par un disque en métal poreux à travers lequel percolait le fluide comprimé admis dans celui-ci.
EXEMPLE 1 On a utilisé dans cet exemple un fluide comprimé constitué de diméthyl éther liquéfié. L'excipient utilisé était un co-polymère d'acide lactique et d'acide glycolique, généralement connu sous le nom PLGA, et qui est largement utilisé dans l'industrie pharmaceutique pour réaliser des formulations à libération contrôlée par voie parentérale. On a déposé initialement dans le panier 12 de l'extracteur 1 10g de poudre de PLGA. On a utilisé, en tant que principe actif, des particules de lactase d'un diamètre moyen de 18μm, dont 5g ont été déposés initialement dans le récipient d' encapsulation 9. Le niveau de l'interface gaz- liquide dans le récipient d' encapsulation 9 a été maintenu au 2/3 de la hauteur environ par régulation de l'enthalpie apportée et ceci en jouant sur le débit d'eau chaude circulant dans la double-enveloppe 11 de ce récipient et en maintenant une pression constante grâce à la vanne- déverseur 10.
Après 30 minutes de fonctionnement en régime établi, la pompe 3 a été stoppée, et l'extracteur 1 et le récipient 9 ont été isolés. Ce dernier a été lentement vidangé par ouverture progressive de la vanne 16, puis balayé par un courant d'azote porté à une pression de 0,7 MPa et une température de 35 °C, avec un débit de 4 kg/h pendant 30 minutes, sans recyclage de ce fluide qui a été entièrement rejeté à l'atmosphère à la sortie du récipient 9. Après vidange et ouverture de celui-ci, les particules ont été récupérées dans le panier.
On a constaté que ces particules étaient bien individualisées et non agglomérées. La mise en suspension dans un milieu aqueux à 37 °C a révélé un "taux d'éclatement" des micro-capsules avec libération immédiate du principe actif de l'ordre de 8% ce qui est remarquablement bas en comparaison avec les micro-capsules obtenues par les moyens traditionnels d' encapsulation.
La redissolution de l'excipient PLGA dans le dichlorométhane a permis d'évaluer les concentrations respectives moyennes en excipient et en principe actif qui étaient de 58 et 42% respectivement. Les activités enzymatiques de la lactase initiale et de celle présente dans les micro-capsules ont été mesurées par la méthode classiquement utilisée. La réaction mise en oeuvre était l'hydrolyse de l' O-nitrophényl-galactopyranoside (ONPG) en O-nitrophénol et D-galactose, la production de l'O- nitrophénol suivie par spectrophotométrie à 420 nm. Elles se sont révélées quasiment identiques, démontrant ainsi que le procédé d' encapsulation n'a pas altéré la bio-activité de la protéine.
EXEMPLE 2
On a fait appel à une installation identique à celle mise en oeuvre dans l'exemple 1. On a utilisé dans ce second exemple un fluide comprimé constitué de propane. L'excipient utilisé était constitué de 20g d'un lipide obtenu par hydrogénation de l'huile de palme, commercialisé sous le nom de GV-60. Le principe actif était constitué de 6g de particules de trypsine d'origine bovine associée à un stabilisant, le maltose, d'un diamètre moyen de 14μm. Le niveau de l'interface gaz-liquide dans le récipient 9 a été maintenu au 2/3 de la hauteur environ par régulation du débit d'eau chaude dans la double-enveloppe 11 de ce récipient et maintien d'une pression constante grâce à la vanne-déverseur 10. Après 30 minutes de fonctionnement en régime établi, la pompe de fluide 3 a été stoppée, et l'extracteur 1 et le récipient 9 ont été isolés. Ce dernier a été lentement vidangé par ouverture progressive de la vanne 16, puis balayé par un courant de dioxyde de carbone gazeux, porté à 2,0 MPa et 25°C, avec un débit de 4 kg/h pendant 30 minutes, sans recyclage de ce fluide qui a été entièrement rejeté à l'atmosphère à la sortie du récipient 9. Après vidange et ouverture de celui-ci, les particules ont été récupérées dans le panier 12.
On a constaté que les particules étaient bien individualisées et non agglomérées. La mise en suspension dans un milieu aqueux à 37 °C a révélé un "taux d'éclatement" des micro-capsules avec libération immédiate du principe actif de l'ordre de 5% ce qui est remarquablement bas en comparaison avec les micro-capsules obtenues par les moyens traditionnels d' encapsulation.
La redissolution de l'excipient lipidique dans l'hexane a permis d'évaluer les concentrations respectives moyennes en excipient et en principe actif qui sont de 48 et 52% respectivement. Les activités enzymatiques de la trypsine initiale et de celle présente dans les microcapsules ont été évaluées par la méthode classique consistant à suivre l'hydrolyse de l'ester éthylique de la N-benzoyl-L-arginine (BAEE) par spectrophotométrie à 253 n , et se sont révélées quasiment identiques, démontrant ainsi que le procédé d' encapsulation n'a pas altéré la bioactivité de la protéine.
Claims
1.- Procédé de préparation de micro-capsules formées d'un coeur constitué d'un principe actif et d'une écorce constituée d'un excipient, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes consistant à :
- dissoudre l'excipient dans un courant d'un fluide comprimé sous forme d'un gaz liquéfié ou d'un liquide subcritique à une pression et une température favorables à cette mise en solution, le principe actif étant insoluble dans ledit gaz liquéfié et l'excipient étant soluble dans celui-ci, introduire en continu cette solution dans un récipient (9) contenant des particules du principe actif en suspension au sein dudit fluide comprimé sous forme d'un gaz liquéfié, maintenir le niveau du gaz liquéfié dans le récipient (9) à une valeur constante par apport d'enthalpie afin de vaporiser une quantité de fluide égale à celle introduite, de façon à générer une sursaturation du gaz liquéfié en excipient et provoquer sa déposition principalement sur les particules d' excipient maintenues en suspension, récupérer les micro-capsules ainsi formées par filtration du fluide comprimé contenu dans le récipient sous pression lors de la vidange de ce dernier.
2.- Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on réalise la déposition de l'excipient à une pression et à une température très voisines de celles mises en oeuvre pour la dissolution de celui-ci dans le gaz liquéfié.
3.- Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on réalise la déposition de l'excipient à une pression substantiellement inférieure à celle mise en oeuvre pour la dissolution de celui-ci, ces deux opérations étant conduites à des températures voisines.
4.- Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que qu'on fait se détendre le fluide dans lequel est dissous l'excipient dans le récipient (9) de façon à provoquer une agitation dans celui-ci.
5.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que le fluide comprimé est constitué de dioxyde de carbone, la mise en solution de l'excipient et la déposition sur les particules de celui-ci étant opérée à une pression comprise entre 1 et 8 MPa, et plus favorablement entre 4 et 7 MPa, et à une température comprise entre -40 °C et 30 °C, et plus favorablement entre 0 et 30°C.
6.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le fluide comprimé est constitué d'un hydrocarbure ayant entre 2 et 5 atomes de carbone, et plus favorablement entre 2 et 4 atomes de carbone, la mise en solution de l'excipient et la déposition sur les particules étant opérée à une pression comprise entre 0,1 et 10 MPa, et plus favorablement entre 0,5 et 4 MPa, et à une température comprise entre -10 °C et 80 °C, et plus favorablement entre 0 et 40 °C.
7.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le fluide comprimé est constitué de diméthyl éther, la mise en solution de l'excipient et la déposition sur les particules étant opérée à une pression comprise entre 0,4 et 8 MPa, et plus favorablement entre 0,5 et 1 MPa, et à une température comprise entre -10°C et 80°C, et plus favorablement entre 0 et 40 °C.
8.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que le fluide comprimé est constitué de dioxyde de carbone en mélange avec l'un des différents solvants constitués soit d'un hydrocarbure léger comptant entre 2 et 4 atomes de carbone, un hydrocarbure halogène et favorablement un hydrocarbure fluoré ayant un ou deux atomes de carbone, un éther et plus favorablement le diméthyl éther, la mise en solution de l'excipient et la déposition sur les particules étant opérée à une pression comprise entre 1 et 20 MPa, et plus favorablement entre 4 et 7 MPa, et à une température comprise entre -40 °C et 30°C, et plus favorablement entre 0 et 30 °C.
9.- Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le principe actif est constitué d'une molécule d'intérêt pharmaceutique, cosmétique ou phytosanitaire ou alimentaire.
10.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisé en ce que le principe actif est constitué d'une bio-molécule d'intérêt thérapeutique en pharmacie humaine ou vétérinaire.
11.- Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que l'on ajoute à l'excipient un tensio-actif soluble dans le fluide comprimé .
12.- Installation destinée à la production de microcapsules formées d'un coeur constitué d'un principe actif et d'une écorce constituée d'un excipient, caractérisée en ce qu'elle comprend : - une chambre d'extraction (1) traversée par un flux d'un fluide comprimé par des moyens de compression (3) sous forme d'un gaz liquéfié ou d'un liquide subcritique, dans lequel l'excipient se dissout, - une chambre d' encapsulation (9) traversée par ledit fluide au sortir de la chambre d'extraction (1), et qui comporte des moyens d'apport d'enthalpie (11) et dans laquelle le principe actif est en suspension dans ledit fluide, - un condenseur (5) assurant, en sortie de la chambre d' encapsulation (9), la condensation d'une phase gazeuse dudit fluide,
- des moyens de recyclage (3,4) dudit fluide avant son admission dans la chambre d'extraction (1) .
13.- Installation selon la revendication 12 caractérisée en ce qu'elle comprend une pompe annexe apte à introduire un co-solvant organique au sein du fluide solvant .
14.- Installation selon l'une des revendications 12 ou 13 caractérisée en ce que la chambre d' encapsulation (9) comporte des moyens d'agitation mécanique.
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