FR2811913A1 - Procede d'encapsulation sous forme de micro-capsules de fines particules solides - Google Patents
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Abstract
La pr esente invention concerne un proc ed e d'encapsulation sous forme de micro-capsules de fines particules solides.Ce proc ed e est caract eris e en ce qu'il comporte les etapes consistant à constituer une suspension de ces particules au sein d'un liquide constitu e au moins d'un agent de revêtement en contact intime avec un fluide à une pression inf erieure à sa pression critique, de façon à provoquer la saturation de ladite suspension en ce fluide, pulv eriser la suspension ainsi satur ee en fluide à travers des moyens de d etente, et collecter les micro-capsules dans le flux gazeux r esultant de la d ecompression.
Description
La présente invention concerne un procédé d'encapsulation sous forme de
micro-capsules de fines particules solides telles que notamment des protéines. Elle concerne également
les micro-capsules obtenues suivant un tel procédé.
On sait que de nombreuses industries utilisent des solides sous forme pulvérulente dont certains se présentent sous la forme de particules complexes, ou capsules, comprenant un " coeur " en une certaine matière, ou agent actif, et un revêtement ou " écorce " en une autre matière. On utilise ce l1 genre de capsules, appelées aussi micro-capsules lorsque leur diamètre est inférieur à 100 Àm environ, quand l'agent actif doit être protégé de l'environnement lors de sa conservation et/ou de sa mise en oeuvre. De telles micro-capsules sont ainsi utilisées dans les encres de reprographie, dans de nombreuses préparations cosmétiques et dermatologiques, et
dans certains produits pharmaceutiques.
L'industrie pharmaceutique, mais également l'industrie des cosmétiques, requiert en effet de nouvelles formes galéniques afin d'améliorer le service rendu par certaines molécules d'intérêt thérapeutique ou dermatologique. En particulier, elle recherche les moyens de réaliser une protection efficace de certaines molécules qui seraient détruites dès leur absorption par les enzymes digestifs, ou qui ne seraient pas stables à la conservation en présence de l'oxygène ou de l'humidité de l'air, ou de la lumière. Les micro-capsules
répondent bien à ce besoin.
De même, il est parfois intéressant d'obtenir une dissolution lente au sein des tissus ou des fluides biologiques tels le sang ou la lymphe. Pour ce faire, il est nécessaire de disperser les particules d'agent actif au sein d'un revêtement adapté permettant une diffusion appropriée de cet agent actif à l'endroit souhaité. On utilisera alors préférentiellement un autre type de micro-capsules dites à structure matricielle, appelées parfois micro-sphères pour les distinguer du type précédent, constituées d'un mélange aussi homogène que possible des particules d'agent actif au sein de l'agent de revêtement; idéalement, l'agent actif est
littéralement dissous au sein de l'agent de revêtement.
I( L'intérêt de ces structures est tel que de nombreux procédés d'obtention ont été décrits et sont, pour certains, en exploitation industrielle. Toutefois, on notera qu'il est
particulièrement difficile de fabriquer de telles micro-
sphères ou micro-capsules dont le coeur est constitué d'un agent actif formé de protéines d'intérêt thérapeutique au sein d'un excipient, en raison de la grande fragilité de ces protéines. En effet, on sait que la dénaturation des protéines est irréversible lorsqu'elles sont portées à une température trop () élevée, ou lorsqu'elles sont mises en contact soit avec un milieu organique, soit avec un milieu aqueux dont le pH est hors de leur zone de stabilité, soit avec certains fluides portés à haute pression comme le dioxyde de carbone. On sait, en effet, qu'à la différence des produits chimiques ou biologiques classiques, les protéines sont des édifices complexes et fragiles dont l'activité biologique est étroitement liée à leur conformation tridimensionelle qui peut être facilement affectée par l'environnement de la molécule, ce qui a pour effet d'entraîner une destruction généralement irréversible de son activité biologique. Une telle fragilité est particulièrement grande pour de nombreuses protéines de haut intérêt thérapeutique dont la production commence à être mise en oeuvre selon les nouvelles biotechnologies, mais dont
la mise en oeuvre thérapeutique s'avère extrêmement délicate.
L'objet de la présente invention est précisément de décrire un procédé d'obtention de micro-capsules à structure coeur-écorce ou à structure matricielle autrement nommées micro-sphères, et plus particulièrement de micro-capules permettant notamment d'inclure des protéines au sein d'un excipient. On sait par ailleurs d'après de nombreuses publications
scientifiques et brevets, que l'on peut obtenir des micro-
sphères ou des micro-particules complexes et très fines (d'une granulométrie généralement comprise entre 1 et 10tm, et des nanoparticules d'une granulométrie généralement comprise entre 0,1 et 1Bm) constituées de mélanges de différentes morphologies d'un agent actif et d'un excipient en utilisant des procédés mettant en oeuvre des fluides supercritiques tels que notamment le dioxyde de carbone. On connaît ainsi le procédé dénommé " RESS " consistant à détendre très rapidement à basse pression une solution d'un produit à atomiser dans un fluide supercritique, ou le procédé anti-solvant dénommé soit SAS, soit SEDS, soit PCA, soit ASES, qui consiste à pulvériser une solution d'un produit à atomiser dans un solvant organique ou aqueux au sein d'un courant de fluide en état supercritique. Ces procédés permettent d'obtenir une poudre formée de particules très fines dispersées au sein d'un courant gazeux à faible pression (procédé RESS) ou à pression
élevée (procédé SAS).
En raison de son principe même le procédé anti-solvant implique, de façon incontournable, l'utilisation d'au moins un solvant ou co-solvant organique. Il en résulte un certain nombre d'inconvénients et notamment des problèmes importants
de récupération du solvant et de purification des micro-
capsules obtenues. Ce procédé présente également un inconvénient majeur, à savoir celui de n'être pas utilisable 1() pour réaliser l'encapsulation de bio-molécules fragiles, telles que notamment les protéines, dans la mesure o la plupart de celles-ci sont irréversiblement dénaturées au
contact d'un solvant organique.
Un autre procédé, décrit dans le brevet FR-2 753 639, consiste à réaliser la coacervation de l'agent de revêtement initialement dissous dans un solvant organique au sein duquel sont maintenues en dispersion les particules à revêtir, ladite coacervation étant provoquée par un effet anti-solvant causé par la dissolution d'un fluide supercritique ou d'un gaz 2() liquéfié dans ledit solvant organique. La récupération des capsules obtenues est effectuée après extraction complète du solvant organique par un courant de fluide supercritique ou de gaz liquéfié, puis décompression du récipient dans lequel a été effectuée l'encapsulation. Ce procédé présente donc également l'inconvénient de nécessiter la mise en oeuvre d'un solvant organique au sein duquel les particules d'agent actif
seront dispersées.
On connaît par le brevet européen EP-A-0 744 99 un procédé développé selon un concept dénommé PGSS (en anglais " Particle from gas-saturated solutions ") et qui consiste à dissoudre un fluide compressible dans une substance à pulvériser jusqu'à la formation d'une solution saturée en fluide, puis à décomprimer cette solution de telle façon que, d'une part elle soit pulvérisée en fines gouttelettes, et, d'autre part, le refroidissement résultant de cette décompression induise une solidification de la substance initiale sous forme de fines particules solides. Ce procédé décrit également la production de micro-sphères constituées d'un mélange homogène de deux ou 1) plusieurs composés qui sont initialement mélangés sous forme d'une solution homogène. On comprend qu'un tel procédé ne peut être utilisé pour la micro- encapsulation de produits tels que les protéines dans la mesure o il impose que ces protéines mélangées à leurs agents de stabilisation soient mises en
solution au sein de l'excipient liquéfié.
De façon très voisine, la demande de brevet WO-98/15348 décrit l'application du concept précédent à la fabrication de micro-capsules constituées de particules d'un agent actif encapsulées dans un polymère, en utilisant un fluide supercritique qui, en se dissolvant dans le polymère, le liquéfie à une température inférieure à la température de fusion du polymère et permet la mise en suspension des particules de l'agent actif au sein de cette phase liquide saturée elle-même en fluide supercritique, laquelle suspension est ensuite détendue à pression atmosphérique avec formation de micro-capsules du fait de la solidification du polymère
autour des particules d'agent actif.
On connaît également par le brevet US-A-5.399.597 un procédé de production de peinture en poudre selon lequel on f, réalise, dans un premier récipient agité mécaniquement, un mélange comprenant un polymère, un agent de réticulation et éventuellement d'autres composants entrant dans la composition habituelle d'une peinture (pigments, charges) avec du dioxyde de carbone à l'état supercritique, ce mélange étant porté à une température et une pression adéquates afin que l'on obtienne après détente partielle ou totale de ce mélange dans un second récipient maintenu à une pression nettement inférieure à celle du premier, une poudre solide constituée d'un mélange intime des différents constituants solides initiaux. Ces particules ont donc une structure voisine de celle des micro-sphères définies ci-dessus. On notera que ce procédé utilise du dioxyde de carbone à pression supercritique et que la température de mise en oeuvre du mélange dans le premier récipient est généralement voisine de la température de fusion ou de transition vitreuse du polymère. On comprend aisément qu'un tel procédé ne peut être utilisé pour réaliser l'encapsulation de particules fragiles telles que notamment
des protéines.
La présente invention a pour but de proposer un procédé permettant d'élaborer des micro-capsules constituées de particules d'un agent actif d'un diamètre généralement inférieur à 20 Mm, et souvent inférieur à 10 Mm, dispersées au sein d'un agent de revêtement, ces micro-capsules ayant un diamètre moyen ajustable qui est compris de préférence entre une valeur minimale égale à 2 à 3 fois le diamètre moyen des particules encapsulées et une valeur maximale égale à 200 pm environ, et permettant notamment d'inclure des protéines au
sein d'un excipient.
La présente invention a ainsi pour objet un procédé d'encapsulation sous forme de micro-capsules de fines particules solides, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes consistant à: - constituer, dans une enceinte, une suspension de ces particules au sein d'un liquide constitué au moins d'un agent de revêtement en contact intime avec un fluide à une pression inférieure à sa pression critique, de façon à provoquer la saturation de ladite suspension en ce fluide, I() - pulvériser la suspension ainsi saturée en fluide à travers des moyens de détente, - collecter les microcapsules dans le flux gazeux résultant
de la décompression.
La présente invention est particulièrement destinée à encapsuler des particules solides très fines d'une taille inférieure à 20 im et le plus souvent inférieure à 10 pm en vue d'obtenir des micro-capsules destinées à des préparations à usage thérapeutique en pharmacie humaine ou vétérinaire,
cosmétique ou phytosanitaire.
Dans une variante de mise en oeuvre de l'invention lors de la première étape, un solvant aqueux ou organique peut être ajouté à l'agent de revêtement. Dans un tel mode de mise en oeuvre le fluide gazeux peut entraîner le solvant et l'élimination totale de celui-ci pourra être obtenue au moyen d'un " strippage " des micro-capsules par un fluide porté à
une pression supercritique.
Suivant l'invention on pourra assurer une alimentation en continu du fluide à pression sous-critique et de la suspension de l'agent actif dans l'agent de revêtement à l'intérieur x d'une enceinte ainsi qu'un soutirage en continu des produits contenus dans cette enceinte qui sont admis dans une buse d'atomisation disposée dans un récipient collecteur maintenu à
une pression voisine de la pression atmosphérique.
On pourra notamment utiliser, en tant qu'agent de
revêtement, un lipide ou un mélange de lipides.
Par ailleurs la mise en suspension des particules pourra être effectuée à une température de l'ordre de 50 C à 60 C et à une pression, de l'ordre de 5 Mpa à 6 Mpa et la pression
) lors de la collecte sera voisine de la pression atmosphérique.
La présente invention a également pour objet les micro-capsules obtenues suivant le procédé de l'invention. Les particules pourront être constituées d'un agent actif d'intérêt alimentaire, pharmaceutique, cosmétique, agrochimique ou vétérinaire. Ces particules pourront notamment être constituées d'une protéine
associée ou non à un agent de stabilisation.
Cette invention est intéressante en ce qu'elle permet d'utiliser une large gamme d'agents de revêtement et non seulement des polymères, et, de façon encore plus surprenante, que le fluide peut être dissous en quantité importante dans la suspension d'agent actif dispersé dans l'agent de revêtement à une pression significativement inférieure à sa pression critique. Il en résulte que, même dans ces conditions de pression sous-critiques, les températures de fusion des polymères et d'autres composés dans lesquels le fluide est soluble de façon importante comme la plupart des lipides, vont être significativement abaissées, permettant donc la mise en oeuvre du procédé selon l'invention à des températures inférieures aux températures de dégradation de la plupart des agents actifs. Cette invention est particulièrement avantageuse lorsque l'on souhaite encapsuler des protéines dans un excipient. De plus, à la différence de ce qui a été décrit dans le brevet EP-A-O 744 992, il est possible de pulvériser un mélange non homogène constitué de particules en suspension et non seulement une solution homogène, et ce, même lorsque la pression du fluide est inférieure à sa pression critique. Il () en résulte que le procédé selon l'invention permet l'obtention de micro-capsules dans des conditions beaucoup plus faciles et moins coûteuses à mettre en oeuvre dans un grand nombre d'applications faisant appel à une plus large variété d'agents
actifs et d'agents de revêtement.
Ces avantages sont tout particulièrement intéressants en ce qui concerne l'encapsulation de protéines qui se présentent sous la forme d'une poudre, généralement obtenue par lyophilisation d'une solution de protéines en présence
d'agents de stabilisation.
2() Ces protéines, mélangées avec ces agents de stabilisation, ne peuvent en effet être mises en solution au sein de l'excipient liquéfié, comme l'exige le procédé décrit dans le brevet EP-A-0O 744 992 précité. De plus, le procédé selon l'invention, outre qu'il permet d'utiliser une très large gamme d'excipients et non pas seulement un polymère, permet de mettre en contact la protéine avec un fluide à pression nettement inférieure à celle employée selon le procédé décrit dans la demande de brevet WO-98/15348 précitée, diminuant ainsi considérablement le risque de dénaturation de la I1) protéine, surtout lorsque le fluide utilisé est le dioxyde de carbone. On décrira ci-après à titre d'exemples non limitatifs, diverses formes d'exécution de la présente invention, en référence au dessin annexé sur lequel: La figure 1 est une vue schématique représentant le
principe de mise en oeuvre du procédé suivant l'invention.
La figure 2 est une courbe montrant la cinétique de relargage d'un agent actif renfermé dans un agent de 1() revêtement lorsque la micro-capsule est mise dans l'eau. Elle représente, en fonction du temps, le pourcentage d'agent actif qui s'est dissous dans l'eau par rapport à sa quantité
présente dans les particules.
On a représenté sur la figure 1 un dispositif permettant de mettre en oeuvre le procédé suivant l'invention. Ce dispositif comprend une enceinte 1 dont le fond 2 est conique et à l'intérieur de laquelle est monté à rotation, autour d'un axe vertical, un agitateur 3. L'enceinte 1 est pourvue d'une entrée 5 et d'une sortie axiale inférieure 7 qui est en 2) communication avec une buse de pulvérisation 9 disposée en
partie supérieure d'un récipient collecteur 11.
Préférentiellement, ce récipient collecteur sera de type cyclonique et comportera, à cet effet, un tube cylindrique 12 créant une zone supérieure annulaire dans laquelle le flux
gazeux chargé en particules sera admis de façon tangentielle.
Le récipient collecteur 11 comporte un orifice d'extraction 13 disposé dans le fond de celui-ci par lequel les micro-sphères
réalisées seront extraites.
De façon générale le procédé suivant l'invention est mis
en oeuvre ainsi que décrit ci-après.
Les particules d'agent actif ainsi que l'agent de revêtement sont admis par l'orifice d'entrée 5 dans l'enceinte 1, puis un fluide à pression sous-critique est alors introduit dans l'enceinte 1 à la température et à la pression désirée et l'agitateur 3 est activé de façon à réaliser une suspension des particules d'agent actif au sein de l'agent de revêtement saturé en fluide. Après un laps de temps suffisant pour que ( l'équilibre soit atteint, l'enceinte 1 contient une phase
légère constituée essentiellement du fluide à pression sous-
critique au sein duquel l'agent de revêtement et l'agent actif sont quasiment insolubles, et une phase lourde hétérogène qui est constituée d'une suspension des particules d'agent actif
au sein de l'agent de revêtement saturé en fluide.
On extrait cette phase lourde par l'orifice 7 et on l'admet, à travers la buse de pulvérisation 9, dans le récipient collecteur 11, qui est maintenu à une pression voisine de la pression atmosphérique, ce qui soumet cette phase lourde à une brusque décompression qui permet de la pulvériser en fines gouttelettes qui sont fortement refroidies par le dégazage du fluide ramené à basse pression, si bien
qu'elles se solidifient sous la forme de micro-capsules.
Une telle mise en oeuvre peut être avantageusement
conduite de façon périodique.
Lorsque l'agent de revêtement peut être mis en phase liquide à une température inférieure à la température de dégradation de l'agent actif, on peut, dans un autre mode de mise en oeuvre particulièrement intéressant de l'invention, assurer la suspension de l'agent actif dans un agent de revêtement qui a été préalablement fondu. On introduit en continu dans l'enceinte 1 la suspension ainsi réalisée et le fluide à pression sous-critique et l'on soutire la phase lourde obtenue pour l'amener, en continu, au sein de l'enceinte 1, tout en maintenant constante la quantité de
phase lourde présente dans celle-ci.
Dans une variante intéressante de l'invention, on utilise une faible quantité de solvant organique pour mettre en phase liquide l'agent de revêtement à une température inférieure à sa température de fusion, soit à pression atmosphérique, soit
lorsqu'il est saturé de fluide à pression sous-critique.
Un tel mode de mise en oeuvre est particulièrement intéressant lorsque l'agent actif est très sensible à la température, ce qui est notamment le cas des protéines. Dans les applications pharmaceutiques ou cosmétiques, on utilisera préférentiellement des solvants organiques, de préférence très volatils, non ou peu toxiques, comme l'éthanol, le n-propanol, l'isopropanol, l'acétone ou l'acétate d'éthyle. Dans d'autres applications, on pourra également utiliser d'autres alcools, comme le méthanol, les cétones ou les esters, ou encore des hydrocarbures légers ou des halocarbones ayant entre 3 et 8
atomes de carbone.
On a vérifié que les micro-capsules ainsi obtenues contenaient des teneurs très faibles en solvant résiduel, notamment pour la raison que la phase gazeuse résultant de la décompression de la phase lourde entraîne la quasi totalité de ce solvant, et ce d'autant plus qu'il présente un plus grand
caractère volatil.
Dans les cas o, pour certaines applications spécifiques, cette teneur en solvant organique doit être réduite à des niveaux infimes, on pourra sans difficulté particulière, extraire le solvant résiduel en soumettant les micro-capsules à un traitement bref (extraction dite " strippage ") par un courant de fluide porté à pression supercritique, en prenant bien soin toutefois de maintenir la température de ce fluide en-dessous de la température de fusion de l'agent de
revêtement à la pression considérée.
I() Des exemples de mise en oeuvre sont présentés ci-après afin d'illustrer de façon non limitative le procédé selon l'invention. Dans tous les cas, on a utilisé le même équipement
d'encapsulation de particules et de collecte des micro-
capsules dont le schéma de principe est représenté sur la
figure 1.
L'équipement utilisé pour réaliser les exemples présentés ci-après est d'une taille pilote. Il a utilisé le dioxyde de carbone comme fluide à pression sous-critique, avec une 2) pression de service de 8 MPa et une gamme de température allant de 0 C à 150 C. L'enceinte sous pression 1 avait un volume total de 4 litres, et était dotée d'un agitateur 3 de type ancre mû par un moteur électrique à vitesse variable entre 100 et 800 tours par minute. Cette enceinte 1 était constituée d'un récipient terminé par un fond conique d'un
angle de 45 et d'un diamètre de 0,10 m, avec une double-
enveloppe parcourue par un fluide caloporteur permettant de maintenir la température de l'ensemble à la valeur désirée. Le récipient collecteur il était constitué d'un cyclone cylindrique d'un diamètre de 0,20 m et d'une hauteur de 1 m, la buse d'atomisation avait un orifice d'un diamètre de 300pm et était placée à la partie supérieure du récipient avec une orientation tangentielle induisant un mouvement de rotation au flux gazeux généré dans l'espace annulaire compris entre la paroi extérieure du cyclone et le cylindre intérieur 12 d'un
diamètre de 0,16 m et d'une hauteur de 0,40 m.
EXEMPLE 1
Dans l'équipement ainsi décrit, on encapsule des 1() particules très fines d'acide L-ascorbique, qui ont été obtenues par un procédé anti- solvant, et dont le diamètre moyen en masse est de 2,3 Mm, dans un agent de texture lipidique classiquement utilisé en industrie alimentaire, constitué d'huile végétale hydrogénée, et commercialisé par la Société Industrielle des Oléagineux sous le code GV 60 dont la
fusion intervient à pression atmosphérique entre 58 et 61 C.
La suspension est réalisée à pression atmosphérique à 62 C par agitation de 2 kg d'un mélange comprenant 1,800 kg de GV60 et 0,200 kg d'acide Lascorbique pendant 15 minutes dans l'enceinte 1 dont la double enveloppe est parcourue par de l'eau à 60 C et l'agitateur est mis en rotation à 200 tours par minute. On introduit alors du dioxyde de carbone à 60 C jusqu'à ce que la pression soit stabilisée à 6 MPa. Après 20 minutes d'agitation, pour réaliser un parfait équilibrage, on met en communication l'enceinte 1 avec la buse 9 et la phase lourde présente dans l'enceinte 1 est pulvérisée dans le récipient collecteur 11. Pendant cette phase, la pression est maintenue par l'arrivée de fluide dans l'enceinte et l'agitation est également maintenue. Après 10 minutes, il est collecté 0,320 kg de poudre blanche dont l'analyse des caractéristiques conduit au résultats suivants: - Répartition granulométrique comprise entre 5 Mm et 19 Mm avec un diamètre moyen en masse de 12 Mm; - Composition moyenne des particules, obtenue après dissolution de l'agent de revêtement dans l'heptane et de la vitamine dans l'eau, par HPLC sur colonne silice C18 avec
détection UV (254nm): 9,5% masse d'acide L-ascorbique.
1() EXEMPLE 2
L'essai réalisé à l'exemple 1 est reproduit dans des conditions légèrement différentes. Cette fois-ci la température dans l'enceinte 1 est maintenue à 50 C seulement, si bien que cette température est insuffisante pour obtenir une phase liquide même en présence du fluide à 6 Mpa. On a donc ajouté, préalablement à son introduction, 0,360 kg d'éthanol pur à l'agent de revêtement et on a introduit 2,160 kg de ce mélange dans l'enceinte 1. Tous les autres paramètres ont été maintenus égaux par ailleurs à ceux utilisés à 2() l'exemple 1, et l'on a obtenu 0, 338 kg de poudre dont l'analyse des caractéristiques a conduit à des résultats très voisins de ceux obtenus sur la poudre décrite à l'exemple 1: - Répartition granulométrique comprise entre 12 Mm et 38 mm avec un diamètre moyen en masse de 27 Mm; - Composition moyenne des particules obtenue par HPLC:
9,7% en masse d'acide L-ascorbique.
De plus, l'analyse par chromatographie en phase gazeuse de la teneur en éthanol des particules composant cette poudre
conduit à une teneur de 0,4% en masse.
I ()
Des mesures relatives à la mise en solution de l'acide L-
ascorbique dans l'eau ont été conduites à 20 C. La courbe présentée sur la figure 2 représente, en fonction du temps exprimé en heures, le pourcentage massique %m d'acide qui s'est dissous dans l'eau par rapport à la quantité totale d'acide présent dans les particules. On constate que l'acide a été effectivement encapsulé au sein de l'agent de revêtement sans effet de relargage immédiat lors de la mise en contact avec l'eau. Au contraire, on assiste à un relargage progressif
très régulier de l'acide pendant 36 heures.
Pour certaines utilisations des micro-capsules ainsi obtenues, il peut être important que le pourcentage d'éthanol
restant soit infime. On effectue alors un " strippage " c'est-
à-dire un traitement d'extraction à l'aide d'un fluide à pression supercritique notamment constitué de dioxyde de
carbone. Ainsi un échantillon constitué de 100 g de micro-
capsules d'acide L-ascorbique obtenues suivant l'exemple 2 a été disposé dans un autoclave de 0,5 litre au sein duquel on a fait percoler, pendant une heure, une masse de 5 kg de dioxyde 2() de carbone pur en état supercritique à une pression de 10 MPa et à une température de 33 C. L'analyse par chromatographie en phase gazeuse a montré que la teneur en éthanol résiduel présent dans les micro-capsules est passée de 0,4% en masse à 0,02% en masse sans que pour autant la caractérisation des particules qui a été effectuée après traitement n'ait fait
apparaître de modification de leur structure.
EXEMPLE 3
L'essai réalisé à l'exemple 2 est reproduit dans des conditions quasi identiques, à la différence que le solvant organique ajouté à l'agent de revêtement est de l'acétone et non de l'éthanol. On a donc ajouté, préalablement à son introduction, 0,360 kg d'acétone pure à l'agent de revêtement et on a donc introduit 2,160 kg de ce mélange dans l'enceinte 1. Tous les autres paramètres ont été maintenus égaux par ailleurs à ceux utilisés à l'exemple 2, et l'on a obtenu 0,332 1e kg de poudre dont l'analyse des caractéristiques a conduit à des résultats très voisins de ceux obtenus pour les poudres décrites aux exemples 1 et 2: - Répartition granulométrique comprise entre 11 Mm et 29 Mm avec un diamètre moyen en masse de 21 Mm; - Composition moyenne des particules, obtenue par HPLC:
9,8% en masse d'acide L-ascorbique.
L'analyse par chromatographie en phase gazeuse de la teneur en acétone des particules composant cette poudre a
conduit à une teneur de 0,12 % en masse, soit 1200 ppm.
2)
EXEMPLE 4
L'essai réalisé à l'exemple 2 est reproduit dans les mêmes conditions en utilisant un autre agent de revêtement, à savoir une cire silicone de type AMS-C30 de Dow Corning, couramment utilisée comme excipient dans lesproduits cosmétiques. La température dans l'enceinte 1 est maintenue à 50 C, et la pression à 6 Mpa. On a ajouté préalablement à son introduction, 0,600 kg d'éthanol pur à l'agent de revêtement et on a donc introduit 2,400 kg de ce mélange dans l'enceinte IX 1. Tous les autres paramètres ont été maintenus égaux par ailleurs à ceux utilisés à l'exemple 2, et l'on a obtenu 0,319 kg de poudre dont l'analyse des caractéristiques a conduit à des résultats très voisins de ceux obtenus sur la poudre décrite à l'exemple 1: - Répartition granulométrique comprise entre 25 um et 42 Mm avec un diamètre moyen en masse de 32 Mm; Composition moyenne des particules: 9,2 % en masse
d'acide L-ascorbique.
De plus, l'analyse par chromatographie en phase gazeuse de la teneur en éthanol des particules composant cette poudre
conduit à une teneur de 0,5% en masse.
EXEMPLE 5
L'essai réalisé à l'exemple 1 est reproduit dans des conditions quasi identiques sauf que l'agent actif est constitué de particules fines d'albumine obtenues à partir d'oeuf appelée également ovalbumine, d'une granulométrie centrée sur 5 pm. On a donc introduit 1,800 kg d'agent de 2n revêtement GV60 et 0,180 kg d'albumine dans l'enceinte 1. Tous les autres paramètres ont été maintenus égaux par ailleurs à ceux utilisés à l'exemple 1, en particulier la température a
été maintenue à 60 C et la pression à 6 MPa dans l'enceinte 1.
On a obtenu 0,310 kg de poudre dont l'analyse des caractéristiques a conduit à des résultats très voisins de ceux obtenus sur la poudre décrite à l'exemple 1: - Répartition granulométrique comprise entre 4 Mm et 22 Mm avec un diamètre moyen en masse de 10 m; - Composition moyenne des particules obtenue après dissolution de l'excipient dans l'heptane et de la protéine dans du sérum physiologique par spectrophotométrie UV (280
nm): 10,2% en masse d'albumine.
Des mesures relatives à la mise en solution de l'albumine dans le sérum physiologique ont été conduites également à 37 C avec suivi de la concentration dans l'eau par spectrophotométrie UV. La courbe de relargage de l'albumine en fonction du temps est du même type que celle présentée sur la figure 2, montrant que l'albumine a été effectivement encapsulée au sein de l'agent de revêtement sans effet de relargage immédiat lors de la mise en contact avec la phase aqueuse. Au contraire, on assiste à un relargage progressif
très régulier de l'albumine pendant 48 heures.
EXEMPLE 6
L'essai réalisé à l'exemple 5 est reproduit dans des conditions quasi identiques à la différence que l'agent actif est constitué de particules fines d'une protéine appelée 2(f lactase d'une granulométrie centrée sur 6 Mm. On a donc introduit 1,800 kg d'agent de revêtement GV60 et 0,180 kg de lactase dans l'enceinte 1. Tous les autres paramètres ont été maintenus égaux par ailleurs à ceux de l'exemple 5 en particulier la température a été maintenue à 60 C et la pression à 6MPa. On a obtenu 0, 305 kg de poudre dont l'analyse des caractéristiques a conduit à des résultats très voisins de ceux obtenus sur la poudre décrite à l'exemple 1: - Répartition granulométrique comprise entre 10 Mm et 24 Mm avec un diamètre moyen en masse de 18 im; ) - Composition moyenne des particules obtenue après dissolution de l'excipient dans l'heptane et de la protéine dans du sérum physiologique par spectrophotométrie UV (280
nm): 9,4% en masse de protéine.
Des mesures relatives à l'activité biologique de la protéine ont été conduites selon le protocole généralement utilisé pour la mesure de l'activité enzymatique des
lactases: La réaction mise en oeuvre est l'hydrolyse de l'O-
nitrophenyl-galactopyranoside (ONPG) en O-nitrophénol et D-
I) galactose, la production de l'O-nitrophénol étant suivie par spectrophotométrie à 420 nm. L'activité de la lactase de départ a été trouvée égale à 542 000 unités/gramme (+ 15 000) et l'activité de la lactase après encapsulation à 454 000 unités/grammes ( 28 000), soit une perte d'activité d'environ
16%.
Des mesures relatives à la mise en solution de la protéine dans le sérum physiologique ont été conduites également à 37 C avec suivi de la concentration dans l'eau par spectrophotométrie UV. La courbe de relargage de la protéine 2< en fonction du temps est du même type que celle représentée sur la figure 2, montrant que la protéine a été effectivement encapsulée au sein de l'agent de revêtement sans effet de relargage immédiat lors de la mise en contact avec la phase aqueuse. Au contraire, on a assisté à un relargage progressif
très régulier de la protéine pendant 8 heures.
EXEMPLE 7
L'essai réalisé à l'exemple 6 est reproduit dans des conditions quasi identiques avec le même agent actif et le même excipient, la température étant maintenue à 50 C et la pression à 6 Mpa dans l'enceinte 1. Mais, comme décrit dans l'exemple 2, on a introduit dans l'enceinte 1 à la fois 1,800 kg d'agent de revêtement GV60 et 0,420 kg d'éthanol, ainsi que 0, 180 kg de lactase. On a obtenu 0,320 kg de poudre dont l'analyse des caractéristiques conduit à des résultats très voisins de ceux obtenus sur la poudre décrite à l'exemple 1: - Répartition granulométrique comprise entre 28.m et 62
Mm avec un diamètre moyen en masse de 51 Mm.
- Composition moyenne des particules obtenue après dissolution de l'excipient dans l'heptane et de la protéine dans du sérum physiologique par spectrophotométrie UV (280
nm): 9,5% en masse de protéine.
Des mesures relatives à l'activité biologique de la protéine ont été conduites selon le protocole décrit à l'exemple 6. L'activité de la lactase de départ a été trouvée égale à 590 000 unités/gramme (+ 12 000) et l'activité de la lactase après encapsulation à 588 000 unités/gramme ( 15
000), soit une perte d'activité négligeable.
De plus, l'analyse par chromatographie en phase gazeuse de la teneur en éthanol des particules composant cette poudre
conduit à une teneur de 0,5 % en masse.
La comparaison des résultats obtenus aux exemples 6 et 7
montre que la mise en oeuvre du procédé à pression sous-
critique d'une part n'entraîne pas de dénaturation importante de la protéine, à la différence de ce qui est dit dans la littérature lorsque l'on utilise le dioxyde de carbone à pression supercritique et d'autre part que l'éthanol ne
contribue pas à la dénaturation de la protéine.
Claims (11)
1.- Procédé d'encapsulation sous forme de micro-capsules de fines particules solides, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes consistant à: - constituer dans une enceinte (1) une suspension de ces particules au sein d'un liquide constitué au moins d'un agent de revêtement en contact intime avec un fluide à une pression inférieure à sa pression critique, de façon à provoquer la l0 saturation de ladite suspension en ce fluide, pulvériser la suspension ainsi saturée en fluide à travers des moyens de détente, - collecter les micro-capsules dans le flux gazeux résultant
de la décompression.
2.- Procédé d'encapsulation suivant la revendication 1 caractérisé en ce que, lors de la première étape, un solvant
aqueux ou organique est ajouté à l'agent de revêtement.
3.- Procédé suivant la revendication 2 caractérisé en ce
que l'on fait entraîner le solvant par le fluide gazeux.
() 4.- Procédé suivant l'une des revendications 2 ou 3
caractérisé en ce que l'on effectue un " strippage " des micro-capsules par un fluide porté à une pression supercritique.
5.-Procédé suivant l'une des revendications précédentes
caractérisé en ce que le fluide à pression sous critique est
constitué de dioxyde de carbone.
6.- Procédé suivant l'une des revendications précédentes
caractérisé en ce que l'on assure une alimentation en continu du fluide à pression sous-critique et de la suspension de l'agent actif dans l'agent de revêtement à l'intérieur d'une enceinte (1) ainsi qu'un soutirage en continu des produits contenus dans cette enceinte qui sont admis dans une buse d'atomisation (9) disposée dans un récipient collecteur (11)
maintenu à une pression voisine de la pression atmosphérique.
7.- Procédé selon l'une quelconque des revendications
précédentes caractérisé en ce que l'on utilise, en tant
qu'agent de revêtement, un lipide ou un mélange de lipides.
8.- Procédé suivant l'une des revendications précédentes
caractérisé en ce que la mise en suspension des particules est effectuée à une température de l'ordre de 50 C à 60 C et à une pression, de l'ordre de 5 Mpa à 6 Mpa et la pression lors de
la collecte est voisine de la pression atmosphérique.
9.- Micro-capsules obtenues suivant le procédé objet de
l'une des revendications 1 à 8 caractérisées en ce que les
particules sont constituées d'un agent actif d'intérêt alimentaire, pharmaceutique, cosmétique, agrochimique ou vétérinaire.
10.- Microcapsules obtenues suivant la revendication 9 2) caractérisées en ce que les particules sont constituées d'une protéine.
11.- Micro-capsules suivant la revendication 10 caractérisées en ce que les protéines sont associées à un
agent de stabilisation.
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