FR2838654A1

FR2838654A1 - Procede d'obtention de particules solides amorphes

Info

Publication number: FR2838654A1
Application number: FR0205046A
Authority: FR
Inventors: Michel Perrut; Jennifer Jung; Fabrice Leboeuf
Original assignee: Separex SA
Current assignee: Stanipharm
Priority date: 2002-04-23
Filing date: 2002-04-23
Publication date: 2003-10-24
Anticipated expiration: 2022-04-23
Also published as: FR2838654B1; AU2003262803A1; WO2003090668A2; AU2003262803A8; WO2003090668A3

Abstract

La présente invention concerne un procédé d'obtention de particules solides amorphes d'au moins un produit, à granulométrie contrôlée. Ce procédé est caractérisé en ce qu'il comporte les étapes consistant à mettre en solution le produit au sein d'un fluide comprimé, détendre cette solution à travers une buse d'atomisation (12) au sein d'une chambre d'atomisation (14) balayée par un courant de gaz inerte, maintenir la chambre d'atomisation (14) à une température très inférieure à la température de transition vitreuse du produit, préférentiellement au moins 30°C en-dessous de celle-ci, recueillir les particules ainsi formées.

Description

La présente invention concerne un procédé d'obtention de particules solides amorphes de produits, notamment pharmaceutiques, purs ou en mélange, ayant une granulométrie contrôlée.

La morphologie de l'état solide d'un corps est un paramètre essentiel agissant sur ses propriétés et donc ses utilisations potentielles, surtout quand plusieurs formes peuvent co-exister comme les formes cristallines ou amorphes, ou encore sous différentes formes polymorphiques aussi appelées allotropes. Ceci est particulièrement important pour les produits pharmaceutiques dont la morphologie peut avoir un grand impact sur les propriétés pharmacologiques telles que la bio-disponibilité, l'efficacité thérapeutique, les effets secondaires et le dosage.

On sait qu'il est intéressant, dans certains domaines de l'industrie, et notamment dans le domaine pharmaceutique, de pouvoir disposer d'un procédé fiable permettant de générer des particules amorphes de produits. En effet, on préfère administrer par voie orale les principes actifs constitués de petites molécules A (par opposition aux bio-molécules telles que les protéines) et leur absorption requiert leur dissolution préalable dans le liquide gastro-intestinal qui est essentiellement aqueux. C'est pourquoi de nombreuses techniques ont été développées pour améliorer la dissolution des nombreux principes actifs présentant un vif intérêt

thérapeutique mais mal absorbés en raison de leur très faible solubilité dans les milieux aqueux.

La méthode la plus courante consiste à réduire la taille des particules, de façon à augmenter la surface de contact de celles-ci avec le milieu de dissolution. Un grand nombre de méthodes et d'appareillages ont été proposés à cette fin, et en premier lieu le broyage qui a été décrit dans de nombreux documents parmi lesquels on citera La Théorie et la Pratique de l'Industrie Pharmaceutique , Chapitre 2, "Milling," p. 45, (1986), la micronisation, l'homogénéisation et la précipitation contrôlée à partir de solutions organiques.

Plus récemment, de nombreux travaux ont été consacrés à l'obtention de particules de très petite taille en utilisant la technologie des fluides supercritiques, ainsi qu'il est décrit dans des revues bibliographiques détaillées citant des centaines de brevets et de publications, publiées par U.D.

Kompella et K. Koushik, "Critical reviews in Therapeutic Carrier Systems" (18(2), 2001, p. 173-199), H.S. Tan et S.

Borsadia in "Expert Opinions on Therapeutic Patents" (11 (5), 2001 p. 861-872), et J. Jung et M. Perrut, dans le Journal of Supercriticals Fluids (20, 2001, p. 179-219).

Lors de la mise en #uvre de ces différents procédés, on porte une attention particulière à la morphologie du solide ainsi micronisé, car la formation d'un matériau partiellement amorphe, ou constitué d'un mélange de polymorphes, pourrait entraîner des problèmes pharmacologiques importants. En effet,

des transitions de phases ultérieures, particulièrement la recristallisation d'une phase amorphe, lors du stockage du produit, pourrait profondément modifier sa cinétique de dissolution et sa bio-disponibilité.

Il est aujourd'hui bien établi que les formes amorphes présentent une meilleure cinétique de dissolution, et finalement une meilleure bio-disponibilité, que les formes cristallines des principes actifs très peu solubles dans les milieux aqueux, ainsi que décrit par M. J. Joziakowski dans "Water-Insoluble Drug Formulation", ISBN 1-57491-105-8,2000, chapitre 15, p. 555-561. D'autre part, la mise en oeuvre de formes amorphes stables permet d'éviter la formation de polymorphes cristallins dont la présence à des concentrations variables et mal contrôlées constitue également un problème majeur.

De nombreuses méthodes ont été proposées en vue de préparer des formes amorphes de solides, et particulièrement de principes actifs pharmaceutiques. Il est possible d'obtenir une phase solide amorphe par fusion du solide suivie d'un brutal refroidissement, par exemple dans l'azote liquide, à condition toutefois que le composé ne soit pas dégradé par une telle opération. Cette limitation est particulièrement marquée pour les principes actifs pharmaceutiques constitués de molécules souvent complexes et peu stables à la chaleur, et qui craquent avant d'atteindre la température de fusion.

D'autres méthodes sont connues pour obtenir des phases amorphes : précipitation à partir d'une solution dans un solvant organique volatil par évaporation du solvant, séchage par atomisation, séchage sur rouleau et lyophilisation. Ainsi, on citera à titre d'exemple la production de cefuroxime axetil par ces quatre procédés ainsi que décrit dans les brevets américains US-A-4,562,181 et US-A-5,013,833. Dans certains cas, on peut également obtenir une phase amorphe par broyage, ainsi que décrit par exemple pour ce même composé dans le brevet américain US-A-6,060,599.

En fait, pour des questions de stabilité de la phase amorphe, celle-ci est générée dans la plupart des applications pharmaceutiques sous la forme d'une solution ou d'une dispersion solide du principe actif dans un excipient, ainsi que décrit par exemple par A.R Nanda, C.E. Rowlins, N.P.

Barker et P. -C. Sheen dans "Water-Insoluble Drug Formulation", ISBN 1-57491-105-8,2000, chapitre 14, p. 493-523.

Les solutions ou dispersions solides sont généralement fabriquées par l'une des méthodes suivantes : a) Fusion ou extrusion du mélange actif-excipient suivie d'une solidification à température ordinaire ; b) Co-précipitation du mélange actif-excipient préalablement dissous dans un solvant organique volatil qui est ensuite évaporé ; c) Dissolution de l'actif dans un solvant et mise en contact de cette solution avec l'excipient fondu, puis refroidissement à température ordinaire et élimination du solvant. Mais, le

résultat obtenu n'est guère prévisible et les méthodes totalement empiriques. De plus, l'élimination complète du solvant organique dans les deux dernières méthodes constitue une difficulté supplémentaire importante.

En ce qui concerne la technologie des fluides supercritiques, la plupart des brevets et publications décrivent l'obtention de fines particules ayant la même morphologie cristalline que le produit de départ. Ainsi, les particules générées par décompression rapide d'une solution supercritique, procédé généralement désigné par l'acronyme RESS (En anglais : " Rapid Expansion from Supercritical Solutions "), sont de même morphologie cristalline que le matériau de départ, comme il a été montré par exemple pour la mévilonine et un stéroide par K. A. Larson et M. L. King, Biotechnology Progress, 2, n 2, 1986, p. 73-82, pour la griseofulvine par H. -J. Martin, P. C. Schmidt et M.A. Wahl, Proceedings of the 7th Meeting on Supercriticals Fluids , Antibes-France, Décembre 2000, p.53-57, ou pour l'ibuprofène par D. Kayrak, U. Akman et 0. Hotacsu, Proceedings of the 6th Meeting on Supercriticals Fluids , Maiori-Italie, Septembre 2001, p. 337-342.

De même, les particules générées par le procédé antisolvant, connu sous différents acronymes tels que SAS, PCA, ASES, ou SEDS, sont généralement cristallines, le plus souvent avec la même morphologie que le matériau de départ, et plus rarement sous une autre forme allotropique, ainsi que décrit

pour le salmaterol xinafoate dans la demande de brevet PCT N WO 95/01221, pour le lactose et le sucrose par S. Palakodaty, P. York, M. Hanna et J. Pritchard, Proceedings of the 5th Meeting on Supercriticals Fluids , Nice-France, Mars 1998, p. 275-280, pour le sulfathiazole par A. Kordikowski, T. Shekunov et P. York, Proceedings of the 7th Meeting on Supercriticals Fluids , Antibes-France, Décembre 2000, p. 117-122, pour l'ibuprofène, le kétoprofène, l'acide salicylique and l'acide nicotinique dans la demande de brevet PCT N WO 99/59710, pour l'acétomiphène et le p-actoxyacétanilide par B.Y. Shekunov, Bristow, P. York and A.H.L. Chow, Proceedings of the 7th Meeting on Supercriticals Fluids , Antibes-France, Décembre 2000, p. 111-116, pour la phénytoine dans la demande de brevet PCT N WO 97/31691, pour le nitrotrazolone par S.-Y; Lee, G.-B Lim, K. -K Koo, B. -S. Park et H.-S. Kim, Proceedings of the 7th Meeting on Supercriticals Fluids , Antibes (France), Décembre 2000, p. 123-127.

De même, les particules générées par un procédé qui est une variante de ces deux procédés, récemment décrit comme la dépressurisation d'une solution liquide organique expansée selon l'acronyme DELOS (En anglais : " Depressurization of an Expanded Liquid Organic Solution "), sont constituées d'un solide cristallin ayant la même morphologie que le matériau de départ, comme montré pour l'aspirine et l'acétomiphène par N.

Ventosa, S.Sala, J. Veciana, J. Libre et J. Torres,

Proceedings of the 6th Meeting on Supercriticals Fluids , Maiori-Italie, Septembre 2001, p. 325-328 et p.349-354.

En fait, très peu de publications ou de brevets se rapportent à l'élaboration de particules amorphes par des procédés de micronisation mettant en #uvre un gaz liquéfié, un liquide sub-critique ou un fluide supercritique. De plus, aucun de ces documents ne décrit la préparation d'une phase complètement amorphe. Ainsi, plusieurs auteurs signalent une baisse du degré de cristallinité, le plus souvent sans le chiffrer, comme par exemple pour la mévilonine et un stéroide par K.A. Larson et M. L. King, dans l'article déjà cité dans Biotechnology Progress, 2, n 2, 1986, p. 73-82, pour l'ibuprofène par D. Kayrak, U. Akman et 0. Hotacsu, dans l'article déjà cité dans les Proceedings of the 6th Meeting on Supercriticals Fluids , Maiori Septembre 2001, p. 337-342.

De même, la génération de particules de sucres à partir de solutions aqueuses par le procédé anti-solvant, décrit dans l'article déjà cité de S. Palakodaty, P. York, M. Hanna et J.

Pritchard, Proceedings of the 5th Meeting on Supercriticals Fluids , Nice-France, Mars 1998, p. 275-280, conduit soit à un solide cristallisé pour le lactose et le sucrose, soit à un solide apparemment amorphe pour le tréhalose et le maltose.

Par contre, en utilisant également un procédé anti-solvant, S.

Jaarno, M. Rantakyla and 0. Aaltonen, Proceedings of the 4th Meeting on Supercriticals Fluids , Sendai-Japon, Mai 1997, p.

263-266, ont obtenu, à partir d'une solution dans le méthanol

de cromoglycate de sodium, des particules dont la morphologie allait d'un état entièrement amorphe à un état entièrement cristallin, cette morphologie pouvant dépendre, selon ces auteurs, de la teneur des particules en solvant résiduel.

A la lumière de cette liste de résultats, il apparaît que la génération de particules amorphes est possible selon plusieurs procédés qui risquent de conduire à une dégradation ou à une pollution par un solvant organique du principe actif ou des excipients, ou qui ne permettent pas de contrôler la granulométrie des particules, ou qui ne permettent pas d'obtenir un état amorphe de façon fiable et reproductible.

Le but de la présente invention est de proposer un procédé d'obtention de particules amorphes, notamment à partir d'un principe actif pharmaceutique, en utilisant un gaz liquéfié, un liquide sub-critique ou un fluide supercritique en opérant dans des conditions permettant de contrôler la répartition granulométrique des particules.

On rappellera tout d'abord les différents états d'un fluide et ses propriétés dans chacun de ces états. On sait que les corps sont généralement connus sous trois états, à savoir solide, liquide ou gazeux et que l'on passe de l'un à l'autre en faisant varier la température et/ou la pression. Outre l'état solide, il existe l'état liquide et l'état gazeux séparés par la courbe de vaporisation/condensation. Mais, il existe un point au-delà duquel on peut passer de l'état liquide à l' état gaz ou vapeur sans passer par une ébullition

ou, à l'inverse, par une condensation, mais de façon continue : ce point est appelé le point critique PC. L'état supercritique est caractérisé soit par une pression et une température respectivement supérieures à la pression et à la température critiques dans le cas d'un corps pur, soit par un point représentatif (pression, température) situé au-delà de l'enveloppe des points critiques représentés sur un diagramme (pression, température) dans le cas d'un mélange. Il présente alors, pour de très nombreuses substances, un pouvoir solvant élevé sans commune mesure avec celui observé dans ce même fluide lorsqu'il se trouve à l'état de gaz comprimé. Il en est de même des liquides dits "sub-critiques", c'est-à-dire des liquides qui se trouvent dans un état caractérisé soit par une pression supérieure à la pression critique et par une température inférieure à la température critique dans le cas d'un corps pur, soit par une pression supérieure aux pressions critiques et une température inférieure aux températures critiques des composants dans le cas d'un mélange (voir à ce sujet l'article de Michel PERRUT - Les Techniques de l'Ingénieur Extraction par fluide supercritique, J 2 770 - 1 à 12, 1999 ). Les variations importantes et modulables du pouvoir solvant des fluides supercritiques sont d'ailleurs utilisées dans de nombreux procédés d'extraction (solide/fluide), de fractionnement (liquide/fluide), de chromatographie analytique ou préparative, de traitement des matériaux (céramiques, polymères, ...) et de génération de

particules. Des réactions chimiques ou biochimiques sont également réalisées dans de tels solvants.

Il est à noter que les propriétés physico-chimiques du dioxyde de carbone ainsi que ses paramètres critiques (pression critique : 7,4 MPa et température critique : 31 C) en font le solvant préféré dans de nombreuses applications, d'autant qu'il ne présente pas de toxicité et est disponible à très bas prix en très grande quantité. D'autres fluides peuvent également être utilisés dans des conditions voisines, comme le protoxyde d'azote, les hydrocarbures légers ayant deux à quatre atomes de carbone, les éthers et certains hydrocarbures halogénés.

Dans la suite, et par commodité de langage, on appellera fluide comprimé tout fluide porté à une pression sensiblement supérieure à la pression atmosphérique. On appellera fluide à pression supercritique un fluide porté à une pression supérieure à sa pression critique, c'est-à-dire soit un fluide supercritique proprement dit, soit un liquide dit sub-critique comme défini ci-dessus. De même, on appellera gaz liquéfié un liquide, constitué d'un composé qui se trouve à l'état gazeux à pression atmosphérique et à température ambiante, porté à une pression et à une température respectivement inférieure à sa pression et sa température critiques.

D'après de nombreux brevets et publications scientifiques, comme on pourra en trouver une liste dans une publication récente, déjà citée, de J. JUNG et M. PERRUT dans le Journal

of Supercriticals Fluids , 20, 2001, p. 179 à 219, on sait qu'on peut obtenir des micro-particules, d'une granulométrie généralement comprise entre 1 et 10 m, et des nano-particules d'une granulométrie généralement comprise entre 0,1 et 1 juin., en utilisant un procédé mettant en #uvre les fluides supercritiques connu sous l'acronyme RESS, décrit par exemple dans le brevet US-A-4,582,731, et qui consiste à détendre très rapidement à basse pression une solution du produit à atomiser dans un fluide comprimé. L'homme du métier sait que le procédé RESS n'est applicable qu'aux molécules solubles dans le fluide comprimé, ce qui limite considérablement son champ d'application lorsque l'on utilise le dioxyde de carbone.

Toutefois, de récents brevets et publications enseignent que le procédé RESS trouve un domaine d'application plus intéressant si l'on utilise un fluide présentant un pouvoir solvant nettement plus important vis-à-vis des molécules polaires. C'est notamment le cas du diméthyl éther ainsi qu'il a été décrit dans plusieurs brevets dont la demande de brevet américain N 20010000143, ou la demande de brevet PCT N WO 99/52504 et le brevet américain US-A-6,299,906. Le diéthyl éther a également été décrit comme solvant de produits inorganiques dans une application voisine du procédé RESS destinée à la projection de films minces. Ces deux composés, ainsi que d'autres éthers ou produits dérivés présentant également des propriétés voisines de ces deux composés, sont utilisables dans le procédé suivant l'invention, bien que leur

nature très inflammable impose des mesures de sécurité renforcées. Toutefois, la pulvérisation d'une solution dans un gaz liquéfié, tel que par exemple dans l'un de ces éthers, peut conduire à la formation de gouttelettes de liquide si l'enthalpie du fluide comprimé avant pulvérisation n'est pas supérieure ou égale à l'enthalpie du gaz à son point de rosée à la pression régnant dans la chambre d'atomisation. Dans ce cas, le processus de formation des particules de solide est gravement altéré et l'on observe souvent la formation de particules de taille très variable et l'agglomération de ces particules en présence de fluide en phase liquide. Afin d'éviter ce problème, on opère classiquement en portant la solution dans le fluide comprimé à une température élevée avant la pulvérisation, supérieure à 120 C dans le cas des éthers cités par exemple, avec le risque avéré de dégradation des molécules du produit à atomiser si ce dernier est thermolabile, ce qui est souvent le cas des principes actifs pharmaceutiques.

La présente invention a ainsi pour objet un procédé d'obtention de particules solides amorphes d'au moins un produit, à granulométrie contrôlée, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes consistant à mettre en solution le produit au sein d'un fluide comprimé, détendre cette solution à travers une buse d'atomisation au sein d'une chambre d'atomisation balayée par un courant de gaz inerte, maintenir la chambre d'atomisation à une température très inférieure à

la température de transition vitreuse du produit, préférentiellement au moins 30 C en-dessous de celle-ci, recueillir les particules ainsi formées.

Selon l'invention, le produit à pulvériser est mis en solution dans un fluide comprimé selon les techniques habituellement utilisées par l'homme du métier, le fluide comprimé étant défini comme il a été dit précédemment, c'est- à-dire sous la forme d'un gaz liquéfié, d'un liquide subcritique ou d'un fluide supercritique, choisi pour son pouvoir solvant vis-à-vis du produit ou du mélange mis en #uvre. Cette solution est ensuite détendue à travers un dispositif présentant une perte de charge élevée, par exemple une buse de pulvérisation, vers une chambre d'atomisation maintenue à une pression nettement inférieure à celle à laquelle a eu lieu la mise en solution et balayée par un courant de gaz inerte, éventuellement préchauffé. Le fluide se retrouve alors entièrement sous forme gazeuse, ce qui provoque une très forte diminution de son pouvoir solvant, et, par conséquent, la sursaturation de ce fluide en soluté et la précipitation de ce soluté sous forme de très fines particules. Or, de façon surprenante, il a été constaté que les particules ainsi produites en une infime fraction de seconde, sont effectivement amorphes au moment où elles sont générées car le réseau cristallin n'a pas eu le temps de se constituer, et peuvent être collectées dans cet état à condition toutefois de les maintenir à une température

inférieure à une certaine valeur située très en-deçà de la température de fusion du solide et même en-deçà de sa température de transition vitreuse, favorablement au moins 30 C en-dessous de celle-ci. Cette condition n'est pas respectée dans les opérations décrites dans la littérature, si bien que le solide peut se réarranger sous forme d'un édifice cristallin et les particules collectées ne sont plus dans un état amorphe, mais dans un état soit entièrement cristallisé ou partiellement cristallisé et partiellement amorphe, selon les propriétés du solide et les conditions de marche utilisées.

Un des moyens utilisés pour maintenir la température des particules dès qu'elles sont formées au-dessous de la température où leur morphologie se transforme par recristallisation, consiste à utiliser le refroidissement lié à la brusque détente du fluide comprimé lors de l'atomisation.

Comme il a été dit auparavant, on doit tout de même prendre garde à ne pas se placer dans des conditions où le fluide se transforme partiellement en liquide car, alors, les gouttelettes redissoudraient les particules et le processus serait gravement altéré. La présente invention permet d'éviter un tel inconvénient en réalisant un balayage de la chambre d'atomisation par un courant de gaz inerte qui a pour effet de diminuer fortement la pression partielle du fluide après sa décompression et d'apporter l'enthalpie requise pour assurer son passage à l'état gazeux sans formation de phase liquide.

Le gaz inerte utilisé peut être avantageusement de l'azote (habituellement portée à une température comprise entre 10 C et 150 C et préférentiellement entre 20 C et 80 C) ou un mélange d'azote et d'argon, et peut être préchauffé avant son introduction dans la chambre de pulvérisation.

De plus, les particules peuvent être facilement obtenues de façon stérile dès lors que leur récupération se fait selon les règles habituelles de stérilité, le procédé lui-même étant intrinsèquement stérile et n'augmentant en rien la charge biologique des produits mis en #uvre. On notera même que, comme largement décrit dans l'état antérieur de la technique, le dioxyde de carbone sous pression et les éthers sont des biocides, ce qui ne peut, lorsqu'ils sont utilisés selon la présente invention, que faciliter la stérilité de l'opération, voire détruire les micro-organismes éventuellement présents dans les produits de façon accidentelle.

On pourra suivant l'invention utiliser, en tant que fluide comprimé, un éther tel que le diéthyl éther ou le diméthoxyméthane, ou un hydrocarbure ayant entre 2 et 10 atomes de carbone, de préférence entre 2 et 5 atomes de carbone. On pourra également utiliser un mélange comprenant au moins deux composés choisis parmi le dioxyde de carbone, le protoxyde d'azote, le diméthyl éther, le diéthyl éther, le diméthoxyméthane et un hydrocarbure ayant entre 2 et 10 atomes de carbone, de préférence entre 2 et 5 atomes de carbone.

Par ailleurs le produit pourra être constitué d'au moins un principe actif ou d'une formulation comprenant au moins un principe actif, d'intérêt alimentaire, pharmaceutique, cosmétique, agrochimique ou vétérinaire. Le produit pourra également être constitué d'un mélange de principes actifs et d'au moins un excipient, constitué d'au moins un lipide, ou d'au moins un polymère, classiquement utilisés dans les industries pharmaceutiques ou cosmétiques, afin que les particules composites ainsi obtenues soient stables et directement utilisables dans des présentations à usage thérapeutique, cosmétique, vétérinaire ou phytosanitaire.

La présente invention a également pour objet les particules solides obtenues par le procédé suivant l'invention.

On décrira ci-après, à titre d'exemple non limitatif, des formes d'exécution de la présente invention, en référence au dessin annexé sur lequel :
La figure 1 est une vue schématique d'une installation permettant de mettre en #uvre le procédé suivant l'invention.

La figure 2 est un graphique représentant les profils de diffraction de rayons X respectivement obtenus avec une poudre de celecoxib brute, de particules obtenues suivant l'invention dans deux conditions différentes après 24 h de stockage, le dioxyde de carbone ayant été utilisé comme solvant.

La figure 3 est un graphique représentant les profils de diffraction de rayons X respectivement obtenus avec une poudre

de celecoxib brute, de particules obtenues suivant l'invention après 21 jours et après 24 h de stockage, le diméthyl éther ayant été utilisé comme solvant.

On a représenté sur la figure 1 une installation permettant de mettre en #uvre le procédé suivant l'invention. Dans cette installation, un courant de fluide comprimé issu d'une réserve 1 est envoyé par une pompe 2 au travers d'un échangeur de chaleur 3 qui vont le porter à la pression et à la température désirée et l'amener par une conduite 4 à un autoclave d'extraction 6 dans lequel est placé un panier 8 contenant un produit à atomiser. On réalise ainsi dans l'autoclave 6 une solution qui est amenée par une conduite 10 à une buse 12, au travers de laquelle elle subit une décompression au sein d'une chambre d'atomisation 14 qui est maintenue à une pression nettement inférieure à celle régnant dans l'autoclave d'extraction 6, ce qui a pour effet de provoquer la précipitation du produit sous forme de particules.

La chambre d'atomisation 14 possède un système de chauffage par résistance électrique et est dotée d'un panier 16 fermé à sa base par un disque poreux en métal fritté sur lequel on dispose un filtre 18 constitué d'un disque en papier-filtre. La chambre d'atomisation 14 est pourvue d'une buse de pulvérisation 20 qui est alimentée en azote gazeux par une ligne de distribution 22, qui est éventuellement préchauffé dans un échangeur 24, via une vanne de laminage 26.

EXEMPLES DE MISE EN #UVRE
Des exemples de mise en #uvre sont présentés afin d'illustrer le procédé selon l'invention.

On a utilisé pour ce faire une installation de taille pilote conforme au schéma de principe représenté sur la figure 1 dans laquelle le fluide comprimé était du dioxyde de carbone (on aurait bien entendu pu utiliser également du diméthyl éther) avec une pression de service de 30 MPa et une gamme de température allant de 0 à 120 C. L'autoclave d'extraction 6 avait un volume total de 1 litre et la chambre d'atomisation 14 avait un volume total de 4 litres. L'unité était dotée de nombreux capteurs permettant de mesurer les pressions, températures et débits massiques des fluides. Le produit utilisé était un principe actif pharmaceutique commercial, appelé couramment celecoxib dont la morphologie cristalline ou amorphe a été décrite dans les demandes PCT N WO 01/42221 et WO 01/42222.

I) Première série d'exemples - Utilisation du dioxyde de carbone comme solvant
Exemple la
Dans l'installation précédemment décrite on a introduit par la conduite 4,10 g de celecoxib au sein de l'autoclave d'extraction 6. Un débit de 5 kg/h de dioxyde de carbone à

50 C et 29 MPa a percolé cet autoclave puis s'est détendu au travers de la buse 12 dans la chambre d'atomisation 14, qui simultanément, a été balayée par un flux d'azote provenant de la ligne de distribution 22 après avoir été préchauffé à 80 C dans l'échangeur 24 et qui s'est détendu dans la buse 20, la vanne de laminage 26 ayant été réglée pour que le débit d'azote soit de l'ordre de 10 kg/h, et mise en communication directe avec une ligne d'évent débouchant dans l'atmosphère.

On a observé que la température d'équilibre dans le flux gazeux était de 0 C. Après deux heures d'opération stabilisée dans ces conditions, on a stoppé le débit de dioxyde de carbone et on a ouvert la chambre d'atomisation 14 d'où l'on a retiré le panier 16 contenant une poudre très fine déposée sur le filtre 18, et pour une faible part sur les parois du panier. On a ainsi récupéré 0,9 g de particules qui ont été stockées à -18 C sous azote.

Exemple lb
On a procédé de façon identique à celle mise en #uvre dans l'exemple la précédent. Ainsi la chambre d'atomisation 14 a été balayée par un flux d'azote préchauffé à 40 C dans l' échangeur 24 qui s'est détendu dans la buse 20, la vanne de laminage 26 ayant été réglée pour que le débit d'azote soit de l'ordre de 10 kg/h, et a été mise en communication directe avec une ligne d'évent débouchant dans l'atmosphère.

On a observé que la température d'équilibre dans le flux gazeux était de -30 C. Après deux heures d'opération

stabilisée dans ces conditions, on a stoppé le débit de dioxyde de carbone et on a ouvert la chambre d'atomisation 14 d'où l'on a retiré le panier 16 contenant une poudre très fine déposée sur le filtre 18, et pour une faible part sur les parois du panier. On a récupéré ainsi 0,95 g de particules qui ont été stockées à -18 C sous azote.

Les particules collectées dans les exemples la et 1b ont été observées au microscope électronique à balayage. Ces particules se présentaient de façon quasi identique, comme des agglomérats très poreux d'un diamètre de l'ordre de 10 à 20 um, et étaient constitués de particules élémentaires submicroniques (taille moyenne évaluée approximativement à 0,2 m).

La morphologie des particules obtenues dans les deux exemples précédents a été comparée avec celle du matériau de départ par diffraction des rayons X. On a représenté sur la figure 2 les profils de diffraction X obtenus avec la poudre de celecoxib brute (courbe supérieure 1), avec l'échantillon la (courbe intermédiaire la) et avec l'échantillon lb (courbe inférieure 1b).

Pour faciliter la lecture comparée de ces courbes, la courbe supérieure et la courbe intermédiaire ont été décalées d'une valeur de 3000 coups et de 2000 coups respectivement. Il apparaît clairement que le matériau de départ est cristallisé et que la poudre obtenue par le procédé selon l'invention est totalement amorphe lorsque la température dans la chambre de

pulvérisation est très basse (échantillon lb) ou très partiellement cristallin lorsque cette température est voisine de 0 C(échantillon la)
II) Seconde série d'exemples: Utilisation du Diméthyl éther comme solvant :
Exemple 2a
Dans la même installation, on a introduit au sein de l'autoclave d'extraction 6,20 g de celecoxib. Un débit de 4 kg/h de diméthyl éther à 80 C et 8 MPa a percolé cet autoclave et s'est détendu au travers de la buse 12. La chambre d'atomisation 14 a été mise en communication directe avec une ligne d'évent débouchant dans l'atmosphère et ses parois ont été chauffées vers 60 C. Après 15 minutes d'opération dans ces conditions, on a stoppé le débit de diméthyl éther, on a purgé l'autoclave du diméthyl éther par un faible courant d'azote via la vanne de laminage 26 et la buse 20, et on a ouvert l'autoclave puis on a récupéré le panier 16. Sur le filtre 18, on a recueilli un solide blanc aggloméré.

Exemple 2b
Dans la même installation, opérant de façon similaire à celle décrite dans l'exemple 2a, on a introduit au sein de l'autoclave d'extraction 6,20 g de celecoxib. Un débit de 4 kg/h de diméthyl éther à 80 C et 8 MPa a percolé cet autoclave

et s'est détendu à travers la buse 12. La chambre d'atomisation 14 a été balayée par un flux d'azote préchauffé à 80 C dans l'échangeur 24 et s'est détendu dans la buse 20, la vanne de laminage 26 ayant été réglée pour que le débit d'azote soit de l'ordre de 10 kg/h, et a été mise en communication directe avec une ligne d'évent débouchant dans l'atmosphère. On a observé que la température d'équilibre dans le flux gazeux était de -10 C. Après 15 minutes d'opération stabilisée dans ces conditions, on a stoppé le débit de diméthyl éther, on a purgé l'autoclave de diméthyl éther en maintenant le courant d'azote pendant une minute environ, on a ouvert l'autoclave et on a récupéré le panier 16. Sur le filtre 18, on a recueilli 5,2 g de particules très fines qui ont été observées au microscope électronique à balayage. Ces particules se présentaient comme des agglomérats très poreux d'un diamètre de l'ordre de 5 à 15 um, constitués de particules élémentaires sub-microniques.

Les particules collectées ont été stockées sous azote à -18 C. Leur morphologie a été comparée avec celle du matériau de départ après un stockage de 24 h (échantillon 2a) et après un stockage de 21 jours (échantillon 2b) par diffraction des rayons X.

On a représenté sur la figure 3, les profils de diffraction X obtenus avec la poudre de celecoxib brute (courbe supérieure 2), avec l'échantillon 2a (courbe inférieure 2a) et avec l'échantillon 2b (courbe intermédiaire

2b). Pour faciliter la lecture comparée de ces courbes, les deux courbes supérieures ont été décalées d'une valeur de 2000 coups et 1000 coups respectivement. Il apparaît clairement que le matériau de départ est cristallisé et que la poudre obtenue par le procédé selon l'invention est totalement amorphe, même après 3 semaines de conservation. Au contraire, comme le montre l'exemple 2a, la pulvérisation ne conduit pas une poudre utilisable si l'on n'utilise pas le procédé selon l'invention.

Claims

REVENDICATIONS

1.- Procédé d'obtention de particules solides amorphes d'au moins un produit, à granulométrie contrôlée, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes consistant à : -mettre en solution le produit au sein d'un fluide comprimé, - détendre cette solution à travers une buse d'atomisation (12) au sein d'une chambre d'atomisation (14) balayée par un courant de gaz inerte, - maintenir la chambre d'atomisation (14) à une température très inférieure à la température de transition vitreuse du produit, préférentiellement au moins 30 C endessous de celle-ci, - recueillir les particules ainsi formées.

2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise, en tant que fluide comprimé, du dioxyde de carbone.

3.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise, en tant que fluide comprimé, du protoxyde d'azote.

4.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise, en tant que fluide comprimé, un éther choisi parmi le diméthyl éther, le diéthyl éther ou le diméthoxyméthane.

5.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise, en tant que fluide comprimé, un hydrocarbure ayant entre 2 et 10 atomes de carbone, de préférence entre 2 et 5 atomes de carbone.

6.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise en tant que fluide comprimé un mélange comprenant au moins deux composés choisis parmi le dioxyde de carbone, le protoxyde d'azote, le diméthyl éther, le diéthyl éther, le diméthoxyméthane et un hydrocarbure ayant entre 2 et 10 atomes de carbone, de préférence entre 2 et 5 atomes de carbone.

7. - Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on utilise, en tant que gaz inerte, de l'azote porté à une température comprise entre 10 et 150 C, et préférentiellement entre 20 et 80 C.

8. - Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on utilise un produit constitué d'au moins un principe actif ou d'une formulation comprenant au moins un principe actif, d'intérêt alimentaire, pharmaceutique, cosmétique, agrochimique ou vétérinaire.

9. - Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on utilise un produit constitué d'un mélange de principes actifs et d'au moins un excipient, constitué d'au moins un lipide, ou d'au moins un polymère, classiquement utilisés dans les industries

pharmaceutiques ou cosmétiques, afin que les particules composites ainsi obtenues soient stables et directement utilisables dans des présentations à usage thérapeutique, cosmétique, vétérinaire ou phytosanitaire.

10. - Particules solides amorphes obtenues par un procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9.