WO2004091659A1 - 眼内血管新生性疾患の予防又は治療のための医薬 - Google Patents

眼内血管新生性疾患の予防又は治療のための医薬 Download PDF

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Tomihisa Yokoyama
Tatsuya Inoue
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Sankyo Company, Limited
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a medicament for preventing or treating an ocular neovascular disease comprising an angiotensin II receptor antagonist as an active ingredient.
  • Angiotensin II receptor antagonists are used as therapeutic agents for hypertension, heart disease such as cardiac hypertrophy, heart failure, or myocardial infarction, or for cardiovascular diseases such as stroke or nephritis. It is thought that the introduction is due to the inhibition of the binding of angiotensin II, which has a strong vasoconstrictor action, to the angiotensin II receptor.
  • angiotensin II receptor antagonists on intraocular vascular disease include the ability of angiotensin II receptor antagonists to improve electroretinogram changes in animal models of diabetes (eg, Diabetologia, 44, 883-888 , 2001), and is known to suppress retinal neovascularization in animal models of proliferative retinopathy (see, for example, Investigative Ophthalmology & Visual Science, 42, 429-432, 2001). It is also known that compounds having angiotensin II antagonistic activity are effective for the prevention or treatment of simple and preproliferative retinopathy, which are the early and middle stages of diabetic retinopathy (for example, See Japanese Unexamined Patent Publication No. 2001-10975).
  • vascular endothelial growth factor vascular endothelial growth factor (VEGF) is thought to play an important role as a regulator of angiogenesis in intraocular neovascular diseases (Molecular Medicine, 35, 1252-1260, 1998). ; Journal of Cellular Physiology, 184, 301-310, 2000)
  • An object of the present invention is to provide a medicament useful for preventing or treating retinal ischemia.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, angiotensin II receptor antagonists are highly effective in preventing or treating intraocular neovascular diseases such as proliferative retinopathy and retinal vein occlusion. It has been found that it has the property.
  • the present invention has been completed based on the above findings.
  • the present invention provides a medicament for preventing or treating an intraocular neovascular disease, which contains an angiotensin II receptor antagonist as an active ingredient.
  • an intraocular neovascular disease which contains an angiotensin II receptor antagonist as an active ingredient.
  • the intraocular neovascular disease is proliferative retinopathy, retinal vein occlusion, retinal artery occlusion, or age-related macular degeneration.
  • the angiotensin II receptor antagonist is 4- (1-hydroxy_1-methylethyl) -12-propyl-11- [2,1- (1H-tetrazonolet-5) Inoule) bifeninolei 4-inolemethinole] Imidazonole 5-carboxylic acid and pharmaceutically acceptable esters thereof, and the above-mentioned medicament selected from the group consisting of pharmacologically acceptable salts thereof are provided
  • the angiotensin II receptor antagonist is (5-methyl-2-oxo-11,3-dioxolen-14-inole) methinole 4- (1-hydroxy-1-methinoleethinole) 1-2-propyl-1 1- [2,1 (1H-tetrazo-l-yl-5-yl) biphen-2-l-methyl] -imidazo-l-5-hydroxyloxylate is provided.
  • an angiotensin II receptor antagonist preferably 4- (1-hydroxy_1-methylethyl) 1-2-propyl-1-1- [2,1 (1 H-tetrazole-5-yl) biphenyl 4-methyl] imidazo-l-monocarboxylic acid and its pharmaceutically acceptable esters
  • an angiotensin II receptor antagonist selected from the group consisting of pharmacologically acceptable salts thereof, more preferably (5-methyl-12-oxo-11,3-dioxolen-14-yl) Methinole 4- (1-Hydroxy-1-1-Methynoleethynole) 1-2-Propyl-1-11 [2 '-(1H-tetrazole-5-yl) Bifenirül 4 1 ⁇ f-methyl] imidazole-5 The use of ropoxylate is provided.
  • the present invention provides a method for preventing or treating an intraocular neovascular disease, preferably proliferative retinopathy, retinal vein occlusion, retinal artery occlusion, or age-related macular degeneration, comprising angiotensin.
  • an intraocular neovascular disease preferably proliferative retinopathy, retinal vein occlusion, retinal artery occlusion, or age-related macular degeneration, comprising angiotensin.
  • the present invention provides a method comprising administering to a mammal, including a human, a prophylactically or therapeutically effective amount of imidazo-l-ruxolate.
  • an angiotensin II receptor antagonist means a substance capable of competitively or non-competitively inhibiting the binding of angiotensin II to an angiotensin II receptor.
  • the angiotensin II receptor antagonist may be a low molecular organic compound, a peptide compound, a saccharide compound, or a high molecular compound such as a protein, a glycoprotein, or a polysaccharide compound. Whether or not a substance has angiotensin II receptor antagonism can be easily confirmed by those skilled in the art, for example, according to the method described in US Pat. No. 5,616,599.
  • the term "pangiotensin 11 receptor antagonist" as used herein may have any meaning. It must not be interpreted restrictively, but must be interpreted in the broadest sense.
  • angiotensin II receptor antagonists that can be suitably used in the medicament of the present invention include, for example, 4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -12-propyl-11- [2,1- (1 H-Tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl] -midazolu-5-carboxylic acid, a pharmaceutically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof. Can be mentioned.
  • alkaline earth salts such as alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt, calcium salts and magnesium salts
  • Metal salts such as metal salts, aluminum salts, iron salts, zinc salts, copper salts, nickel salts, cobalt salts, etc .; or ammonium salts, t-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, glucosamine salts, phenylglycine alkyls Ester salt, ethylenediamine salt, N-methyldalkamine salt, guanidine salt, getylamine salt, triethylamine salt, disik Rohexylamine salt, N, N, dibenzylethylenediamine salt, black mouth Pro-force salt, pro-force salt, diethanolamine salt, N-benzyleneethylamine salt, piperazine salt, tetramethylammonium Examples thereof include, but are not limited to, salts and amine salts such as tris (
  • the pharmacologically acceptable ester of one-stroke rubonic acid means a compound in which the carboxylic acid moiety in the molecule of the compound is esterified.
  • the type of pharmacologically acceptable ester is not particularly limited, and can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the ester is preferably one that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis.
  • Examples of a group constituting the ester include, for example, methoxymethyl, 1-ethoxyxyl, 1-methyl-1-methoxethyl, 1- (isopropoxy) Ci-C alkoxy, such as ethyl, 2-methoxethyl, 21-ethoxyl / re, 1,1-dimethinole, 1-methoxymethinole, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl or t-butoxymethyl.
  • a bivaloyloxymethyl group a phthalidyl group, or a (5-methyl-12-oxo_1,3-dioxolen-14-yl) methyl group
  • a bivaloyloxymethyl group a phthalidyl group, or a (5-methyl-12-oxo_1,3-dioxolen-14-yl) methyl group
  • Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) A methyl group can be used.
  • hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide or hydroiodide; nitrates; perchlorates; sulfates; phosphates; C — CA alkanesulfonates which may be substituted with halogens such as trifluoromethanesulfonate or ethanesulfonate; such as benzenesulfonate, p-toluenesulfonate — C 4 alkyl C 6 — which may be substituted.
  • halogens such as trifluoromethanesulfonate or ethanesulfonate
  • benzenesulfonate p-toluenesulfonate — C 4 alkyl C 6 — which may be substituted.
  • Li one Rusuruhon salts acetic, malic acid, fumaric acid salts, succinic acid salts, Kuen, tartrate, C i one C 6 fatty acid salts such as oxalates or maleate; or glycine salt, lysine salt And arginine salts, such as arginine salts, orditin salts, glutamates and aspartates.
  • hydrochloride, nitrate, sulfate, or phosphate can be used, and particularly preferably, hydrochloride can be used.
  • an angiotensin II receptor antagonist preferably, 4- (1-hydroxy-1-methylethyl) _2-propyl-1-1 [2,1- (1H-tetrazole-1-5- Yl) biphenyl-4-ylmethyl] imidazole-5-carboxylic acid or a pharmacologically acceptable ester thereof can be used, and more preferably 4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -12-propyl 1 1 1 [2,1 (1H-tetrazonole-5-yl) bifeninole 4-inolemethinole] imidazonole 1-5-pharmacologically acceptable ester of norlevonic acid can be used, and even more preferably Is 4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -1-2-propyl-1 1- [2 '-(1H-tetrazole-5-yl) biphen-2-ru 4-inolemethinole] imidazo-ru 5-bivaloyl of rubonic acid Oxymethyl
  • the ester compound may have one or more asymmetric carbon atoms.
  • a stereoisomer such as an optical isomer or a diastereomer in a pure form based on the asymmetric carbon, or an arbitrary mixture of the stereoisomers or a racemate can also be used.
  • angiotensin II receptor antagonist examples include imidazole derivatives (JP-A-56-71073, JP-A-56-71074, JP-A-57-98270). Gazette, JP-A-58-157768, U 5 P 4,355,040, USP 4,340,598, etc., EP-253310, EP-291969, EP-324377, EP-403158, WO-9100277, JP-A-63-23868, and JP-A-1- 117876, etc.), pyrrole, pyrazole, and triazole derivatives (USP 5, 183, 899, EP-323841, EP-409332, and JP-A 1-2877071, etc.), benzimidazole derivatives (USP 4, 880, 804, EP-0 392317, EP-0399732, EP-0400835, EP-425921, EP-459136, JP 2001-10975, JP
  • the medicament of the present invention can be used for prevention or treatment of intraocular neovascular diseases.
  • prevention or treatment includes, in addition to amelioration or cure of a disease, suppression of the progress of the disease, prevention of the onset, prevention of recurrence, and the like.
  • prevention or treatment should not be interpreted in any way in a limiting sense, and it must be interpreted in a broader sense.
  • Intraocular angiogenic disease is a disease in which angiogenesis in the eye is the main condition.
  • Examples include proliferative retinopathy, retinal vein occlusion, retinal artery occlusion, or age-related macular degeneration.
  • Proliferative retinopathy is a condition of diabetic retinopathy and is defined as a condition that follows the initial condition, simple retinopathy, and the intermediate condition, preproliferative retinopathy [Diabetes, Vol. 42, 409]. -410 (1 "9 years)], which is a condition that can be clearly classified by a skilled physician.
  • the term" proliferative retinopathy generally refers to the formation of new blood vessels in the retina. It includes all the pathologies leading to retinal detachment.
  • the medicament of the present invention containing an angiotensin II receptor antagonist as an active ingredient includes simple retinopathy, preproliferative retinopathy, vasculopathy retinopathy, atherosclerotic retinopathy, hypertensive retinopathy, immaturity It can be used for prevention or treatment of intraocular neovascular diseases such as retinopathy of the child, renal retinopathy, and macular edema.
  • the dosage form of the medicament of the present invention is not limited to oral administration, and may be administered parenterally, such as intravenous administration, rectal administration, transdermal administration, and transmucosal administration.
  • unit dosage forms suitable for oral administration include, but are not limited to, powders, granules, tablets, capsules, and the like. In preparing the unit dosage form, one or more pharmaceutical additives can be used.
  • Pharmaceutical additives include, for example, excipients (eg, lactose, sucrose, glucose, saccharide derivatives such as mannitol or sorbitol; corn starch, valley starch, starch derivatives such as ⁇ -starch or dextrin; crystals) Cellulose derivatives such as cellulose; gum arabic; dextran; or organic excipients such as pullulan; or silicic acid such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate, or magnesium metasilicate silicate.
  • excipients eg, lactose, sucrose, glucose, saccharide derivatives such as mannitol or sorbitol
  • Cellulose derivatives such as cellulose; gum arabic; dextran; or organic excipients such as pullulan
  • silicic acid such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium
  • Salt derivatives phosphates such as calcium hydrogen phosphate; carbonates such as calcium carbonate; inorganic excipients such as sulfates such as calcium sulfate; and lubricants (eg, stearic acid).
  • stearic acid metal salt e.g. calcium stearate or magnesium stearate
  • talc e.g., beads such as beeswax or gay mandarin; boric acid; adipic acid; sulfates such as sodium sulfate; dalicol; fumaric acid; sodium benzoate; DL leucine; sodium lauryl sulfate or Lauryl sulfates such as magnesium sulfate; silicic acids such as silicic anhydride or silicic acid hydrate; or the above-mentioned starch derivatives); binders (eg, hydroxypropylcellulose; Roxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, or the same
  • Stabilizers eg, para-hydroxybenzoic acid esters such as methylparaben or propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol or phenylethyl alcohol; benzal conidum; phenolic or cresolone) Phenols; thimerosanoles; dehydroacetic acid; or sorbic acid
  • flavoring agents for example, commonly used sweeteners, sour agents, flavors, etc.
  • examples include, but are not limited to:
  • the dose of the medicament of the present invention is appropriately selected according to various factors such as the administration route, the kind of the active ingredient, the age, weight, or symptom of the patient, and the purpose of prevention or treatment.
  • the dose is about 0.001 to 1,000 mg, preferably 0 :! to 500 mg as an angiotensin II receptor antagonist per adult weight per day. be able to.
  • mice Seven-day-old C57BL / 6 mice were bred together with mother mice under approximately 75% oxygen for 5 days. After that, it was returned to the atmosphere and reared for another 5 days. The test substance was administered once a day during rearing in air. After the administration, the animals were euthanized by cervical dislocation and the eyes were enucleated. Eyes were fixed in neutral formalin. After preparing a retinal flat specimen, vascular endothelium was stained by ADPase staining (Lutty et al., Arch Ophthalmol 1992; 100: 267).
  • retinopathy scoring was performed under blinded conditions, and retinopathy was determined for each of the 12 retinal sections obtained by dividing the entire circumference of the retina into 12 equal parts centered on the optic papilla. Judgment was made into two cases: retinopathy (score 1) and no retinopathy (score 0), and the retinopathy score of the sample was obtained by summing the scores of all 12 sections. The score of each test substance was calculated as a percentage with the solvent administration score being 100%.
  • o n 9-16 o n.s. indicates "not significant", meaning that it is not statistically significant.
  • Ketalal ® 50 and Seractal ® were administered together with Ketalal ® 50 and Seractal ® for animals.
  • local anesthesia was performed by instilling Benoxil ® 0.4% solution in both eyes.
  • a pocket is prepared in the central cornea using a razor, and a hydron pellet containing VEGF prepared in advance is placed in a pocket. Entered.
  • the test substance solution was administered once a day for one week. The day after the last administration of the test substance, neovascularization of the cornea was photographed.
  • Angiogenesis evaluation is based on the density and length of angiogenesis. Value.
  • the angiogenesis density was scored from 0 to 5 with reference to a standard photograph corresponding to each score.
  • the length of the new blood vessel was calculated based on the scale bar on the photograph, which is the length (mm) of the blood vessel uniformly extending from the limbus of the cornea toward the pellet. Then, the value obtained by multiplying the neovascular density score by the length of the new blood vessel (mm) was expressed as Angiogenic Activity (AA).
  • AA Angiogenic Activity
  • Test substance Dose (mg / kg) Angiogenic Activity (AA) P value Control (vehicle) 0.72 ⁇ 0.15
  • the medicament of the present invention containing an angiotensin II receptor antagonist as an active ingredient is useful for the treatment of intraocular neovascular diseases such as proliferative retinopathy, retinal vein occlusion, retinal artery occlusion, and age-related macular degeneration. Useful for prevention or treatment.

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Abstract

　増殖網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、又は加齢性黄斑変性症などの眼内血管新生性疾患の予防又は治療のための医薬であって、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２'−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾ−ル−５−カルボン酸などのアンジオテンシンII受容体拮抗剤を有効成分として含む医薬。

Description

明 細 書 眼内血管新生性疾患の予防又は治療のための医薬 技術分野
本発明は、アンジォテンシン II受容体拮抗剤を有効成分として含む眼内血管新 生性疾患の予防又は治療のための医薬に関する。 背景技術
アンジォテンシン Π受容体拮抗剤は、高血圧症のほか、 心肥大、 心不全、 又は 心筋梗塞などの心臓病、 あるいは脳卒中又は腎炎などの循環器系疾患治療剤とし て用いられており、 その作用機序は、 強い血管収縮作用を有するアンジォテンシ ン IIのアンジォテンシン II受容体への結合を阻害することによると考えられて いる。
アンジォテンシン II受容体拮抗剤の眼内血管性疾患に対する作用としては、ァ ンジォテンシン II 受容体拮抗剤が糖尿病の動物モデルにおいて網膜電図の変化 を改善し （例えば、 Diabetologia, 44, 883-888， 2001 参照） 、 増殖網膜症の動 物モデルにおいて網膜の血管新生を抑制することが知られている （例えば、 Investigative Ophthalmology & Visual Science, 42, 429-432, 2001 参照) 。 また、アンジォテンシン II拮抗作用を有する化合物が糖尿病性網膜症の初期及び 中期の病態である単純網膜症及び前増殖網膜症の予防又は治療に有効であること が知られている （例えば、 特開 2001- 10975号公報参照） 。 しかしながら、 アンジ 才テンシン II 拮抗作用を有する化合物が糖尿病性網膜症の後期病態である増殖 網膜症又は網膜静脈閉塞症などの眼内血管新生性疾患の予防又は治療に有効であ ることは従来知られていない。 なお、 眼内血管新生性疾患における血管新生の調 節因子としては vascular endothelial growth factor (VEGF)が重要な役割を果 たしていると考えられている (Molecular Medicine, 35, 1252 - 1260， 1998； Journal of Cellular Physiology, 184, 301-310, 2000) 発明の開示
本発明は、 網膜虚血性症の予防又は治療に有用な医薬を提供することを課題と している。 本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、 アンジ ォテンシン II 受容体拮抗剤が増殖網膜症や網膜静脈閉塞症などの眼内血管新生 性疾患の予防又は治療に高い有効性を有することを見出した。 本発明は上記の知 見を基にして完成されたものである。
すなわち、 本発明は、 眼内血管新生性疾患の予防又は治療のための医薬であつ て、アンジォテンシン II受容体拮抗剤を有効成分として含む医薬を提供するもの である。 この発明の好ましい態様によれば、 眼内血管新生性疾患が増殖網膜症、 網膜静脈閉塞症、 網膜動脈閉塞症、 又は加齢性黄斑変性症である上記の医薬が提 供される。
本発明のさらに好ましい態様によれば、アンジォテンシン II受容体拮抗剤が 4 一 （1ーヒ ドロキシ _ 1—メチルェチル） 一 2—プロピル一1— [ 2， 一 ( 1 H —テトラゾーノレ _ 5—ィノレ） ビフエニノレー 4一イノレメチノレ] イ ミダゾーノレ一 5— カルボン酸及び薬理学的に許容されるそのエステル、 並びに薬理学的に許容され るそれらの塩からなる群から選ばれる上記の医薬が提供され、 特に好ましい態様 によれば、 アンジォテンシン II受容体拮抗剤が ( 5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィノレ）メチノレ 4— ( 1ーヒ ドロキシー 1—メチノレエチノレ） 一 2—プロピル一 1一 [ 2， 一 （1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ビフエ二ルー 4一ィルメチル] ィミダゾ一ルー 5—力ルポキシレートである上記の医薬が提供 される。
別の観点からは、 本発明により、 上記の医薬の製造のためのアンジォテンシン II受容体拮抗剤、 好ましくは 4一 （ 1ーヒドロキシ _ 1—メチルェチル） 一 2— プロピル一 1― [ 2， 一 ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル) ビフエ二ルー 4一^ ルメチル] ィミダゾ一ルー 5一カルボン酸及ぴ薬理学的に許容されるそのエステ ル、 並びに薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれるアンジォテ ンシン Π受容体拮抗剤、 さらに好ましくは （5—メチル一 2—ォキソ一 1 ， 3— ジォキソレン一 4一ィル) メチノレ 4一 ( 1ーヒ ドロキシ一 1ーメチノレエチノレ) 一 2—プロピル一 1一 [ 2 ' - ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル） ビフエ二ルー 4 一^ fルメチル] ィミダゾールー 5一力ルポキシレートの使用が提供される。
さらに別の観点からは、 眼内血管新生性疾患、 好ましくは増殖網膜症、 網膜静 脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、又は加齢性黄斑変性症の予防又は治療方法であって、 アンジォテンシン II受容体拮抗剤、好ましくは 4 _ ( 1—ヒドロキシ一 1ーメチ ルェチル） 一 2—プロピゾレー 1一 [ 2， 一 ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル) ビ フエ二ルー 4一ィルメチル] イミダゾールー 5—力ルポン酸及び薬理学的に許容 されるそのエステル、 並びに薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選 ばれるアンジォテンシン II受容体拮抗剤、 さらに好ましくは（5—メチル一 2— ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレン _ 4 _ィル） メチル 4一 （1ーヒ ドロキシ一 1― メチルェチル） 一 2—プロピル一 1一 [ 2 ， _ ( 1 H—テトラゾールー 5—^ ル） ビフエ二ルー 4一ィルメチル] ィミダゾ一ルー 5一力ルポキシレートの予防又は 治療有効量を、 ヒトを含む哺轧類動物に投与する工程を含む方法が本発明により 提供される。 発明を実施するための最良の形態
本発明において、 アンジォテンシン II 受容体拮抗剤とは、 アンジォテンシン II受容体へのアンジォテンシン IIの結合を競合的または非競合的に阻害できる 物質を意味している。アンジォテンシン II受容体拮抗剤は低分子有機化合物、ぺ プチド化合物、 サッカライド化合物のほか、 蛋白質、 糖蛋白質、 ポリサッカライ ド化合物などの高分子化合物であってもよい。 ある物質がアンジォテンシン II 受容体拮抗作用を有するか否かは、 例えば米国特許第 5， 616, 599号明細書に記載 された方法に従って当業者が容易に確認することができる。 本明細書において用 いられる Γァンジォテンシン 11受容体拮抗剤」の用語はいかなる意味においても 限定的に解釈してはならず、 最も広義に解釈する必要がある。
本発明の医薬に好適に使用可能なアンジォテンシン II 受容体拮抗剤の一例と して、 例えば、 4一 ( 1ーヒ ドロキシー 1—メチルェチル) 一 2—プロピル一 1 — [ 2， 一 ( 1 H—テトラゾ一ル— 5—ィル) ビフェ二ルー 4一ィルメチル] ィ ミダゾ一ルー 5—力ルボン酸、 薬理学的に許容されるそのエステル、 又は薬理学 的に許容されるそれらの塩を挙げることができる。 4一 ( 1ーヒ ドロキシー 1一 メチルェチル） —2—プロピル一 1— [ 2， 一 ( 1 H—テトラゾール一 5一^ fル) ビフエ二ルー 4—ィルメチル] ィミダゾール一 5—カルボン酸は公知であり、 例 えば、 特開平 5 - 78328号公報 （米国特許第 5, 616， 599号明細書） 等に記載された 方法により容易に入手可能である。
4一 （1—ヒ ドロキシー 1—メチルェチル） 一 2—プロピル一 1一 [ 2， 一 （ 1 H—テトラゾールー 5—ィル） ビフエ二ルー 4一ィルメチル] イミダゾールー 5 一力ルボン酸の薬理学的に許容される塩の種類は特に限定されず、 当業者が適宜 選択可能であり、 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 リチウム塩のようなアル カリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、 アル ミニゥム塩、 鉄塩、 亜鉛塩、 銅塩、 ニッケル塩、 コバルト塩等の金属塩；又はァ ンモニゥム塩、 t—ォクチルァミン塩、 ジベンジルァミン塩、 モルホリン塩、 グ ルコサミン塩、 フエニルグリシンアルキルエステル塩、 エチレンジァミン塩、 N —メチルダルカミン塩、グァニジン塩、ジェチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 N， N， ージベンジルエチレンジァミン塩、 クロ口 プロ力イン塩、 プロ力イン塩、 ジエタノールアミン塩、 N—べンジルーフエネチ ルァミン塩、 ピぺラジン塩、 テトラメチルアンモニゥム塩、 トリス （ヒ ドロキシ メチル） ァミノメタン塩のようなアミン塩などを挙げることができるが、 これら に限定されることはない。 好適には、 アルカリ金属塩を用いることができ、 特に 好適には、 ナトリゥム塩を用いることができる。
4一 （ 1—ヒ ドロキシ一 1—メチルェチル） ― 2 _プロピル一 1— [ 2， 一 （ 1 H—テトラゾーノレ一 5一ィル) ビフェニノレー 4ーィノレメチル] イ ミダゾ一ノレ一 5 一力ルボン酸の薬理学的に許容されるエステルは、 当該化合物の分子内のカルボ ン酸部分がエステル化された化合物を意味している。 薬理学的に許容されるエス テルの種類は特に限定されず、 当業者が適宜選択可能である。 該エステルは生体 内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得るものであることが好ましい。 該エステルを構成する基 (該ェステルを一 C O O Rで表した場合に Rで表される 基) としては、 例えば、 メ トキシメチル、 1—ェトキシェチル、 1—メチルー 1 ーメ トキシェチル、 1 - (イソプロポキシ） ェチル、 2—メ トキシェチル、 2一 エトキシェチ /レ、 1， 1ージメチノレー 1ーメ トキシメチノレ、 エトキシメチル、 プ ロポキシメチル、 イソプロポキシメチル、 ブトキシメチル又は tーブトキシメチ ルのような C i— C アルコキシ。 一 C 4アルキル基； 2—メ トキシェトキシメチ ルのような 一 C 4アルコキシ化 C 一 C 4アルコキシ C i— C アルキル基； フ エノキシメチルのような C e— C i。ァリールォキシ C i— C 4アルキル基； 2 , 2， 2—トリクロ口エトキシメチル又はビス （2—クロ口エトキシ） メチルのような ハ口ゲン化。 1 _。 4ァルコキシじ1ーじ4アルキル基；メ トキシカルボニルメチル のような C i— C 4アルコキシカルボ二ル。 一 C 4アルキル基；シァノメチル又は 2—シァノエチルのようなシァノ C — C 4アルキル基；メチルチオメチル又はェ チルチオメチルのような Cェーじ アルキルチオメチル基；フヱニルチオメチル又 はナフチルチオメチルのような C 6— C 1 0ァリールチオメチル基； 2—メタンス ルホニノレエチノレ又は 2—トリフルォロメタンスルホニルェチルのようなハロゲン で置換されてもよい C 一 C 4アルキルスルホニル C 1一 C 4低級アルキル基； 2— ベンゼンスルホニルェチル又は 2—トルエンスルホニルェチルのような C 6— C 1 0ァリールスルホニル。1 _〇4アルキル基；ホルミルォキシメチル、 ァセトキシ メチル、 プロピオニルォキシメチル、 ブチリルォキシメチル、 ビバロイルォキシ メチル、 バレリルォキシメチル、 イソパレリルォキシメチル、 へキサノィル才キ シメチル、 1—ホルミルォキシェチル、 1ーァセトキシェチル、 1—プロピオ二 ルォキシェチノレ、 1—ブチリルォキシェチノレ、 1ーピバロィルォキシェチル、 1 ーバレリルォキシェチル、 1ーィソバレリルォキシェチル、 1 一へキサノィルォ キシェチル、 2—ホルミルォキシェチル、 2—ァセトキシェチル、 2—プロピオ ニルォキシェチル、 2ーブチリノレオキシェチノレ、 2—ピバロィルォキシェチル、 2—バレリルォキシェチル、 2—ィソバレリルォキシェチル、 2—へキサノィル ォキシェチル、 1一ホルミルォキシプロピル、 1ーァセトキシプロピル、 1ープ 口ピオニルォキシプロピル、 1—プチリルォキシプロピル、 1―ビバロイルォキ シプロピル、 1一バレリノレオキシプロピル、 1一イソパレリルォキシプロピル、 1一へキサノィルォキシプロピル、 1ーァセトキシブチル、 1—プロピオニルォ キシプチル、 1ーブチリノレォキシブチル、 1—ピバロイノレオキシブチル、 1ーァ セトキシペンチノレ、 1一プロピオニノレオキシペンチノレ、 1—プチリルォキシペン チル、 1一ビバロイルォキシペンチル又は 1—ビバロイルォキシへキシルのよう な c i一 C 7脂肪族ァシルォキシ C i一 c 4アルキル基；シク口ペンチルカルポニル ォキシメチル、 シクロへキシノレ力ルポ-ノレォキシメチノレ、 1ーシクロペンチルカ ルボニルォキシェチル、 1—シクロへキシルカルポニルォキシェチル、 1ーシク 口ペンチルカルポ-ルォキシプロピノレ、 1ーシク口へキシルカルボニルォキシプ 口ピル、 1ーシクロペンチルカルポニルォキシプチル又は 1ーシク口へキシルカ ノレポニルォキシブチレのような c 5— C 6シクロアノレキノレカルボ二ルォキシ。エー C 4アルキル基；ベンゾィルォキシメチルのような C 6— 。ァリールカルボニル ォキシ 一 C 4アルキル基、 メ トキシカルボニルォキシメチル、 1— (メ トキシ カルボニルォキシ) ェチル、 1― (メ トキシカノレポニノレオキシ) プロピル、 1一 (メ トキシカルポニルォキシ） ブチル、 1— (メ トキシカルポニルォキシ） ペンチ ル、 1一 （メ トキシカルポニルォキシ） へキシル、 エトキシカルボニルォキシメ チル、 1一 （エトキシカルポニルォキシ） ェチル、 1一 （エトキシカルボニルォ キシ） プロピル、 1— (エトキシカルボニルォキシ） プチル、 1一 （エトキシカ ルポニルォキシ） ペンチノレ、 1― (エトキシカノレポニノレオキシ） へキシル、 プロ ポキシカノレボニノレオキシメチノレ、 1 - (プロポキシカノレポ-ノレォキシ） ェチノレ、 1― (プロポキシ力ルポニルォキシ） プロピル、 1― (プロポキシカルボニルォ キシ) ブチル、 ィソプロポキシカルボニルォキシメチル、 1一 (ィソプロポキシ カノレポニノレオキシ） ェチノレ、 1一 （イソプロポキシカノレポニノレオキシ） ブチノレ、 ブトキシカルボニルォキシメチル、 1一 （ブトキシカルポニルォキシ） ェチル、 1 - (プトキシカルボニルォキシ) プロピル、 1 - (ブトキシカノレポニノレオキシ) プチル、 ィソプトキシカルボニノレオキシメチノレ、 1 - (イソブトキシカルポニル 才キシ) ェチル、 1― (ィソブトキシカルボニルォキシ) プロピル、 1— (イソ プトキシカルボエルォキシ) プチノレ、 t—ブトキシカノレポニノレオキシメチノレ、 1 -
(tーブトキシカノレポニノレ才キシ) ェチノレ、 ペンチノレォキシカノレボニノレオキシメチ ル、 1― (ペンチルォキシカノレボニノレオキシ) ェチル、 1一 (ペンチルォキシカ ノレポニノレオキシ) プロピル、 へキシノレォキシカノレボニノレオキシメチノレ、 1一 （へ キシルォキシカルボニノレオキシ) ェチル又は 1一 (へキシルォキシカルボニルォ キシ）プロピルのような c i _ C 6アルコキシカルボ二ルォキシ C i一 C 4アルキル 基；シク口ペンチルォキシカルボニルォキシメチル、 1 - (シク口ペンチルォキ シカルポニルォキシ） ェチル、 1 - (シク口ペンチノレォキシカノレポニノレオキシ) プロピル、 1 - (シク口ペンチノレォキシカノレポニルォキシ) プチル、 シク口へキ シノレォキシカノレポニノレオキシメチノレ、 1 - (シク口へキシルォキシ力ルポニルォ キシ） 工チル、 1― (シク口へキシノレォキシカノレポニノレオキシ) プロピル又は 1 - (シク口へキシルォキシカノレポニノレオキシ) ブチルのような C 5 _ C 6シクロア ルキルォキシカルボ二ルォキシ。 i - C 4アルキル基； ( 5—メチル一 2—ォキソ 一 1 ， 3 _ジォキソレン一 4—ィノレ） メチノレ、 （5—ェチノレ一 2—ォキソ _ 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチル、 （ 5 _プロピル一 2—ォキソ _ 1， 3— ジォキソレン一4—ィル） メチル、 （5—イソプロピル _ 2—ォキソ _ 1， 3— ジォキソレン一 4—ィノレ） メチノレ又は （5—プチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォ キソレン一 4—ィル) メチルのような [ 5 - 一 C 4アルキル) 一 2—ォキソ 一 1 ， 3—ジォキソレン一 4ーィノレ] メチル基； ( 5—フエニル一 2一ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4ーィノレ） メチル、 [ 5 - ( 4—メチノレフエ二ノレ) 一 2 —ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル] メチル、 [ 5— （4—メ トキシフ ェニル) - 2ーォキソ一 1， 3ージォキソレン一 4一ィル] メチル、 [ 5— （4 一フルオロフ工ニル） 一 2ーォキソ一 1， 3一ジォキソレン一 4一^ fノレ] メチノレ 又は [ 5— （4一クロ口フエニル） 一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一 ィル] メチルのような [ 5 - 一 C 4アルキル、 C i一 C 4アルコキシ若しくは ハロゲンで置換されてもよいフエニル） - 2—ォキソー 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル] メチル基、 或いはフタリジル、 ジメチルフタリジル又はジメ トキシフ タリジルのような C — C 4アルキル若しくは C 一 c 4アルコキシで置換されて もよぃフタリジル基などを挙げることができる。 好適には、 ビバロイルォキシメ チル基、 フタリジル基、 又は ( 5—メチル一 2—ォキソ _ 1， 3—ジォキソレン 一 4—ィル） メチル基を用いることができ、 さらに好適には ( 5—メチルー 2— ォキソ一 1， 3 _ジォキソレンー4一ィル） メチル基を用いることができる。
4 _ ( 1—ヒドロキシー 1—メチルェチル） 一 2—プロピル一 1 _ [ 2， - ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル） ビフエ-ルー 4一ィルメチル] イミダゾールー 5 一力ルボン酸のエステルが薬理学的に許容される塩を形成する場合、 薬理学的に 許容される塩の種類は当業者に適宜選択可能であり、特に限定されることはない。 例えば、 弗化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩又は沃化水素酸塩のようなハロゲ ン化水素酸塩；硝酸塩；過塩素酸塩；硫酸塩；燐酸塩；メタンスルホン酸塩、 ト リフルォロメタンスルホン酸塩又はエタンスルホン酸塩のようなハロゲンで置換 されてもよい C — C Aアルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、 p—トル エンスルホン酸塩のような — C 4アルキルで置換されてもよい C 6— 。ァリ 一ルスルホン酸塩；酢酸、 りんご酸、 フマール酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 蓚酸塩又はマレイン酸塩のような C i一 C 6脂肪酸塩；或いはグリシン 塩、 リジン塩、 アルギニン塩、 オル二チン塩、 グルタミン酸塩又はァスパラギン 酸塩のようなァミノ酸塩などを挙げることができる。好適には、塩酸塩、硝酸塩、 硫酸塩、 又は燐酸塩を用いることができ、 特に好適には、 塩酸塩を用いることが できる。
アンジォテンシン Π受容体拮抗剤として、好適には、 4 - ( 1—ヒ ドロキシー 1ーメチルェチル) _ 2—プロピル一 1一 [ 2， 一 （1 H—テトラゾール一 5— ィル） ビフヱ二ルー 4一ィルメチル] イミダゾールー 5—力ルボン酸又は薬理学 的に許容されるそのエステルを用いることができ、 より好ましくは、 4一 (1 - ヒ ドロキシー 1ーメチルェチル） 一 2—プロピル一 1一 [2， 一 （1H—テトラ ゾーノレ一 5—ィル) ビフエニノレー 4—イノレメチノレ] ィミダゾーノレ一 5—力ノレボン 酸の薬理学的に許容されるそのエステルを用いることができ、 さらにより好適に は、 4— (1ーヒドロキシー 1—メチルェチル） 一 2—プロピル一 1— [2' — ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル) ビフエ二ルー 4—イノレメチノレ]ィミダゾ—ルー 5—力ルボン酸のビバロイルォキシメチルエステル、 フタリジノレエステノレ、 又は (5—メチルー 2 _ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル) メチルエステルを 用いることができる。 最も好ましくは、 （5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジ ォキソレン一 4—ィル） メチル 4 - ( 1—ヒドロキシー 1ーメチルェチル) 一 2 一プロピル一 1一 [2， _ (1H—テトラゾール _ 5—ィル） ビフエニル _ 4一 ィルメチル] ィミダゾールー 5一カルボキシレートを用いることできる。
4— ( 1—ヒ ドロキシ— 1ーメチルェチル） 一 2—プロピル一 1一 [2， _ ( 1 H—テトラゾール一 5—ィル） ビフエュル一 4一ィルメチル] イミダゾ一ル一5 —力ルポン酸及び薬理学的に許容されるそのエステル、 並びに薬理学的に許容さ れるそれらの塩からなる群から選ばれる物質としては、 水和物又は溶媒和物を用 いることもできる。
4一 （1—ヒ ドロキシ一 1ーメチルェチル） 一2—プロピル一 1一 [2， 一 （1
H—テトラゾールー 5—ィル） ビフエ二ノレ一 4ーィルメチノレ] イミダゾーノレー5 一力ルボン酸の薬理学的に許容されるそのエステルを用いる場合には、 該エステ ル化合物が 1又は 2以上の不斉炭素を有することがあるが、 該不斉炭素に基づく 純粋な形態の光学異性体又はジァステレオ異性体などの立体異性体、 あるいは立 体異性体の任意の混合物又はラセミ体などを用いることもできる。
また、本発明に利用可能なアンジォテンシン II受容体拮抗剤としては、例えば、 ィミダゾール誘導体 （特開昭 56— 71 073号公報、 特開昭 56— 71074 号公報、 特開昭 57— 98270号公報、 特開昭 58— 157768号公報、 U 5 P 4, 355， 040、 USP4， 340, 598等、 EP— 253310、 EP— 291969、 EP— 324377、 EP— 403158、 WO -910 0277、 特開昭 63— 23868号公報、 及び特開平 1— 117876号公報 等） 、 ピロール、 ピラゾール、 及ぴトリアゾール誘導体 （USP 5, 183， 8 99、 EP— 323841、 EP— 409332、 及ぴ特開平 1 -287071 号公報等） 、 ベンズイミダゾール誘導体 （USP 4, 880， 804、 EP— 0 392317、 EP— 0399732、 EP— 0400835、 EP— 4259 21、 EP— 459136、 特開 2001— 10975号公報、 及ぴ特開平 3 -
63264号公報等） 、 ァザィンデン誘導体 （EP— 399731等） 、 ピリミ ドン誘導体 （EP— 407342等） 、 キナゾリン誘導体 （EP— 41 1766 等） 、 キサンチン誘導体（EP— 430300等） 、縮合ィミダゾール誘導体（E P— 434038等） 、 ピリミジンジオン誘導体 （EP— 442473等） 、 チ エノピリ ドン誘導体 （EP— 443568等） 、 複素環化合物 （EP— 4458 11、 EP— 483683、 EP— 518033、 EP— 520423、 EP— 588299、 EP— 60371 2等） 等が挙げられ、 好適には、 口サルタン
(Losartan) 、 ェプロサノレタン （Eprosartan) 、 カンデサノレタン .シレキセチノレ (Candesartan cilexetil) 、 ノ ノレサノレタン (Valsartan) 、 テノレミサノレタン (Telmisartan 、 イノレべサルタン (Irbesartan) 、 タソサルタン (Tasosartan) 又はこれらの代謝活性物質等が挙げられる。 また、 これらの化合物の生理学的に 許容される塩や遊離形態又は塩の形態の化合物の水和物又は溶媒和物、 あるいは プロドラッグなどの誘導体を用いることもできる。
本発明の医薬は眼内血管新生性疾患の予防又は治療に用いることができる。 本 明細書において 「予防又は治療」 の用語には、 疾患の改善又は治癒のほか、 疾患 の進行の抑制、発症の阻止、及び再発の予防などが包含される。 「予防又は治療」 の用語をいかなる意味においても限定的に解釈してはならず、 この用語をもっと も広義に解釈する必要がある。
眼内血管新生性疾患は眼内における血管新生を主な病態とする疾患であり、 例 えば、 増殖網膜症、 網膜静脈閉塞症、 網膜動脈閉塞症、 又は加齢性黄斑変性症な どを含む。 増殖網膜症は糖尿病性網膜症の一病態であり、 初期の病態である単純 網膜症、 中期の病態である前増殖網膜症に引き続いておきる病態として定義され ており [糖尿病， 第 42卷， 409-410頁 （1"9年） ] 、 熟練した医師によれば明確 に分類可能な病態である。 なお、 「増殖網膜症」 の用語は、 一般的には、 網膜内 で新生血管が派生して網膜剥離に至る一連の病態をすベて含む。
すなわち、アンジォテンシン II受容体拮抗剤を有効成分として含む本発明の医 薬は、 単純網膜症、 前増殖網膜症、 血管障害性網膜症、 動脈硬化性網膜症、 高血 圧性網膜症、 未熟児網膜症、 腎性網膜症、 黄斑浮腫などの眼内血管新生性疾患の 予防又は治療に用いることができる。
上記のアンジォテンシン II受容体拮抗剤は、一般的には経口的に投与される薬 剤であるところから、 本発明の医薬は経口的に投与することが望ましい。 もっと も、 本発明の医薬の投与形態は経口投与に限定されることはなく、 例えば静脈内 投与、 直腸内投与、 経皮投与、 経粘膜投与などの非経口的に投与することもでき る。 経口投与に適する単位投与形態としては、 例えば、 散剤、 顆粒剤、 錠剤、 力 プセル剤などを挙げることができるが、 これらに限定されることはない。 単位投 与形態の調製にあたっては、 1又は 2種以上の製剤用添加物を用いることができ る。
製剤用添加物としては、 例えば、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 白糖、 葡萄糖、 マン 二トール若しくはソルビトールのような糖誘導体； トウモロコシデンプン、 バレ イショデンプン、 α澱粉若しくはデキストリンのような澱粉誘導体；結晶セル口 ースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又はプルランの ような有機系賦形剤；或いは、 軽質無水珪酸、 合成珪酸アルミニウム、 珪酸カル シゥム、 若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシゥムのような珪酸塩誘導体；燐酸 水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシゥ ムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる） 、 滑沢剤 （例えば、 ステアリン酸、 ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのよ うなステアリン酸金属塩；タルク ； ビーズワックス若しくはゲイ蝌のようなヮッ クス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリゥムのような硫酸塩；ダリコール；フマ ル酸；安息香酸ナトリゥム； D Lロイシン；ラウリル硫酸ナトリゥム若しくはラ ゥリル硫酸マグネシゥムのようなラウリル硫酸塩；又は無水珪酸若しくは珪酸水 和物のような珪酸類；或いは、 上記澱粉誘導体を挙げることができる) 、 結合剤 (例えば、ヒ ドロキシプロピルセルロース、ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビュルピロリ ドン、 マクロゴール、 又は前記賦形剤と同様の化合物を挙げる ことができる） 、 崩壌剤 （例えば、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 力 ルボキシメチノレセルロース、 カルボキシメチルセルロース力ルシゥム若しくは内 部架橋カルボキシメチルセルロースナトリゥムのようなセルロース誘導体；カル ボキシメチルスターチ、 カルポキシメチルスターチナトリゥム若しくは架橋ポリ ビニルピロリ ドンのような化学修飾された澱粉 .セルロース類；又は上記澱粉誘 導体を挙げることができる） 、 乳化剤 （例えば、 ベントナイト若しくはビーガム のようなコロイド性粘土；水酸化マグネシゥム若しくは水酸化アルミニゥムのよ うな金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリゥム若しくはステアリン酸カルシウムの ような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニゥムのような陽イオン界面活性 剤；又は、 ポリオキシエチレンアルキルエーテル、 ポリオキシエチレンソルビタ ン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を 挙げることができる） 、 安定剤 （例えば、 メチルパラベン若しくはプロピルパラ ベンのようなパラォキシ安息香酸エステノレ類；クロロブタノール、 ベンジルアル コール若しくはフエニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化べンザル コニゥム；フエノーノレ若しくはクレゾーノレのようなフエノーノレ類；チメロサーノレ； デヒドロ酢酸；又は、 ソルビン酸を挙げることができる）、矯味矯臭剤（例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味料又は香料等を挙げることができる） 、 又は希釈 剤などを挙げることができるが、 これらに限定されることはない。
本発明の医薬の投与量は、 投与経路、 有効成分の種類、 患者の年齢、 体重、 若 しくは症状、 予防若しくは治療の目的など、 種々の要因に応じて適宜選択するこ とができるが、一般的には、成人一日あたりアンジォテンシン II受容体拮抗剤の 重量として約 0. 001〜1， 000 mg、 好ましくは 0.：!〜 500 mg程度の範囲で投与する ことができる。 実施例
以下、 本発明を実施例及び製剤例によりさらに具体的に説明するが、 本発明の 範囲は下記の実施例により限定されることはない。
例 1
生後 7日齢の C57BL/6マウスを母マウスと共に約 75%の酸素下で 5 日間飼育し た。 その後、 大気下に戻し、 さらに 5日間飼育した。 大気下の飼育中、 被験物質 を 1日 1回投与した。 投与終了後、 頸椎脱臼により動物を安楽死させ、 眼球を摘 出した。 眼球は中性ホルマリン中で固定した。 網膜の平面標本を作製後、 ADPase 染色法により （Lutty ら、 Arch Ophthalmol 1992； 100： 267) 血管内皮の染色を行 なった。 染色後、 盲検下にて網膜症スコアリングを行ない、 視神経乳頭部を中心 として網膜全周を 12等分したときの 1 2の各網膜切片について、網膜症の判定を 行なった。 判定は網膜症あり （スコア 1 ) ないし網膜症なし （スコア 0 ) の 2つ とし、 全 1 2切片のスコア合計をもってその標本の網膜症スコアとした。 溶媒投 与のスコアを 1 0 0 %として各被験物質のスコアの百分率を算出した。 本発明の 医薬として ( 5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル) メチ ル 4一（1—ヒドロキシ _ 1ーメチルェチル） _ 2 _プロピルー 1— [ 2，一（1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル） ビフエ二ルー 4一ィルメチル] イミダゾ一ルー 5 一力ルポキシレート （以下、 「化合物 A」 と表示する) 、 カンデサルタン · シレ キセチル及び口サルタンを用いた。 表 1
被験物質 投与量 （mg/kg) 網膜症 （％) P値 対照 （溶媒） 100
1 57±13
化合物 A 3 40±9 p<0.001
10 31±7 p<0.001
30 32±11 p<0.001
1 84±14 n. s.
カンデサルタン 3 70±12 n. s.
シレキセチノレ 10 56±11 p<0.05
30 58±11 p<0.05
3 90土 11 n. s.
ロサノレタン 10 54±10 p<0.01
30 42±9 p<0.001
100 40士 11 p< V0.001
o n=9〜16 o n.s.は 「not significant] を示し、 統計学的に有意でないことを意味する。 例 2
雄性ニュージーランドホワイト種ゥサギを使用した。 動物用ケタラール ® 50と セラクタール ®を適量投与し動物を麻酔した。 さらに、べノキシール ® 0.4%液を両 眼に点眼することにより眼局所麻酔を行った。 基本的に Ziche らの方法 (J. Clin. Invest. 1997 99:2625- 2634)に従い、 かみそりを用いて角膜中央部にポ ケットを作製し、 事前に作製した VEGFを含む hydronペレットをポケットに揷入 した。被験物質溶液の投与は、 1日 1回、 1週間行った。被験物質最終投与日の翌 日、 角膜の新生血管を撮影した。 血管新生の評価は、 血管新生の密度と長さで評 価を行った。 すなわち、 血管新生密度は各スコアに対応する標準写真を参考に 0 〜5までスコアリングを行った。 新生血管の長さは、 角膜輪部からペレッ トに向 かって一様に伸びた血管の長さ（mm)を写真上のスケールバーを基に算出した。 そ して、 血管新生密度のスコアに新生血管の長さ (mm) を乗じた値を Angiogenic Activity (AA) として表示した。 表 2
被験物質 投与量 （mg/kg) Angiogenic Activity (AA) P値 対照 （溶媒） 0. 72±0· 15
化合物 A 10 0. 14±0. 11 p< 0. 05 n=3 製剤例 1 ：カプセル剤
化合物 A 2 0 .
乳糖 1 5 8 .
トゥモロコシデンプン 7 0 .
―ステアリン酸マグネシウム
合計 2 5 0 m g
上記処方の粉末を混合し、 6 0メッシュのふるいを通した後、 の粉末を 2 5 0 m gの 3号ゼラチンカプセルに入れ、 カプセル剤とする。 製剤例 2 ：錠剤
化合物 A 2 0 . 0 m g
乳糖 5 4 . 0 m g
トゥモロコシデンプン 2 5 . 0 m g
一 ステアリン酸マグネシウム 1 . 0 m g
2 0 0 m g 上記処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して、 1錠 2 0 0 m gの錠剤とする。 この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。 産業上の利用可能性
アンジォテンシン II受容体拮抗剤を有効成分として含む本発明の医薬は、増殖 網膜症、 網膜静脈閉塞症、 網膜動脈閉塞症、 又は加齢性黄斑変性症などの眼内血 管新生性疾患の予防又は治療に有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 眼内血管新生性疾患の予防又は治療のための医薬であって、 アンジォテンシ ン II受容体拮抗剤を有効成分として含む医薬。
2 . 眼内血管新生性疾患が増殖網膜症、 網膜静脈閉塞症、 網膜動脈閉塞症、 又は 加齢性黄斑変性症である請求の範囲第 1項に記載の医薬。
3 . アンジォテンシン II受容体拮抗剤が 4一 ( 1—ヒドロキシー 1—メチルェチ ル） _ 2—プロピル一 1一 [ 2， 一 ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル） ビフエ二 ルー 4一ィルメチル] ィミダゾ—ルー 5—力ルボン酸及び薬理学的に許容される そのエステル、 並びに薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれる 請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の医薬。
4 . アンジォテンシン II受容体拮抗剤が （5—メチル一2—ォキソ _ 1， 3—ジ ォキソレン一 4 ル） メチル 4 - ( 1—ヒ ドロキシー 1ーメチルェチル） 一 2 —プロピル一 1— [ 2， 一 （1 H—テトラゾ一ル _ 5 _ィル） ビフエニル一4— ィルメチル] ィミダゾ一ルー 5—カルボキシレートである請求の範囲第 1項又は 第 2項に記載の医薬。
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