JP2012121827A

JP2012121827A - アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬を有効成分とする涙液分泌促進組成物、及びそれを含有する経口投与用製剤

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Publication number: JP2012121827A
Application number: JP2010272813A
Authority: JP
Inventors: Shigeru Nakamura; 滋中村; Akemi Ashida; 明美芦田; Toshihiro Imada; 敏博今田; Kazuo Tsubota; 一男坪田
Original assignee: Ophtecs Corp
Current assignee: Ophtecs Corp
Priority date: 2010-12-07
Filing date: 2010-12-07
Publication date: 2012-06-28
Anticipated expiration: 2030-12-07
Also published as: JP5860210B2

Abstract

【課題】アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）を有効成分として含有する、涙液分泌を促進する組成物を提供すること。
【解決手段】本発明の涙液分泌促進組成物は、アンジオテンシンII受容体拮抗薬として、好ましくはビフェニル構造を有するアンジオテンシンII受容体拮抗薬、より好ましくはテルミサルタン及びロサルタンの少なくとも１種を有効成分として含有する。テルミサルタン及びロサルタンの少なくとも１種を有効成分として含有する涙液分泌促進組成物は、経口投与製剤とすることが好ましい。
【選択図】図２

Description

本発明は、涙液分泌を促進する組成物であって、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）を有効成分として含有することを特徴とする組成物に関する。また、本発明は、そのような組成物を含有する経口摂取用製剤に関する。

涙液は、眼球の最外層を覆う厚さ約７μmの薄い液層である。涙液は、表層から順に、油層、水層及びムチン層の３層構造を有しており、各層が互いに影響し、涙液の構造を整えている。涙液の各層には、例えば、ラクトフェリン、リゾチーム、IgA、IgG又はアルブミンのようなタンパク質、ワックス、コレステロール、糖質、ムチン等の種々の生体成分が含有されている。涙液の機能としては、眼表面の環境を湿潤に保つとともに、外界から侵入する病原体による感染の防御、多数の生理活性物質の眼球への供給、及び無血管組織である角膜への酸素供給等が挙げられる。

このように、涙液は様々な機能を有しているが、例えば、涙液の分泌に異常が起こり、その量的又は質的変化によって、涙液の蒸発量が増加した場合には、涙液が正常に機能しにくくなる場合がある。こうした涙液の異常が生じた場合、自覚症状として眼精疲労又は眼の乾燥といった、いわゆる「ドライアイ症状」を訴える症例が多い。

ドライアイ症状を引き起こす原因としては、シェーグレン症候群（Sjogren's syndrome）のような自己免疫疾患、又は加齢による涙腺機能の低下等、様々な要因が報告されている。近年注目されている要因の一つとして、パーソナルコンピュータ（PC）のディスプレイ画面（VDT）を見ながら行う作業（VDT作業）による眼への負荷がある。

IT技術の向上とインターネット基盤の充実に伴って、日常生活の中でPCを使用する機会は、飛躍的に増加している。Intel社が概算したところ、世界にはインターネットに接続したPCが約10億台あり、今やオフィスワーカーのほとんどがVDTを見ながら仕事を行っている。そして、PCの使用頻度の増加に伴い、VDT作業が原因と考えられるドライアイ症状を訴える人も増加しており、先進工業国ではドライアイ症状が重大な健康問題として取り上げられ始めている。VDT作業によって瞬き回数が通常の4分の1程度に減り、涙液の蒸発量が増えることが、ドライアイ症状の発症の一因と考えられている。

現在、ドライアイ症状を緩和する方法として、人工涙液を点眼することにより不足した涙液を外部から補充する方法、又は涙点に涙点プラグと呼ばれる栓を挿入して涙点を閉鎖する方法が知られている。しかしながら、いずれの方法も一時的な対症療法に過ぎない。それゆえ、このような対症療法ではなく、涙液の分泌量を増加させることによって、眼精疲労、眼の乾燥、異物感又は不快感等の症状を根本的に改善する組成物が求められている。

この様な状況の中、特許文献１には、ACE阻害薬を有効成分とする涙液分泌促進及び角結膜障害治療剤が開示されている。ACEは、腎臓に存在するプロテアーゼであるレニンがアンジオテンシノーゲンに作用して生成するアンジオテンシンＩに作用し、アンジオテンシンIIを生成する酵素である。アンジオテンシンIIは、強力な末梢毛細血管収縮作用を有し、副交感神経及び副腎を刺激してカテコールアミンの放出を促進するため、高い血圧上昇作用も有している。また、アンジオテンシンIIは、副腎皮質ホルモンのアルドステロンの分泌も促進するので、ナトリウムの再吸収促進及び循環血流量の増大が起こることによっても、血圧を上昇させる。さらに、ACEは、血管拡張作用を持つブラジキニンを分解する作用もあるので相乗的に血圧を上昇させる作用を有している。

このような血圧又は細胞外容量の調節に関わるホルモン系は、レニン‐アンジオテンシン系（Renin-Angiotensin System；RAS）と呼ばれ、血圧低下又は循環血液量の低下に伴って活性化される。ACE阻害薬は、ACE機能を阻害する作用を有するため、高血圧のような心血管系疾患の治療薬として一般に広く使用されている薬剤である。

RASに作用する薬剤には、ACE阻害薬の他、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）がある。ACE阻害薬がアンジオテンシンIIの生成を阻害することによって血圧の上昇を抑制するのに対し、ARBはアンジオテンシンIIが受容体に結合して血管収縮のシグナルになることを阻害することによって血圧の上昇を抑制する。ARBとして一般的に使用されている薬剤としては、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン等が挙げられる。

ここで、特許文献１は、エナラプリル又はカプトプリルのような有機低分子化合物であるACE阻害薬が、涙液分泌促進効果を有することを開示している。

また、特許文献２は、キマーゼ阻害薬を有効成分として含有する涙液分泌促進剤を開示している。また、特許文献３及び特許文献４は、PAR-2（Protease-activated receptor-2／プロテアーゼ活性化受容体2）を活性化させるペプチドに涙液分泌促進作用があることを開示している。

特開平１０−２１８７９２号公報特開２００１−５８９５８号公報特開２００１−１８１２０８号公報特開２００５−１８７４８２号公報

特許文献１は、ARBの効果については何ら開示しておらず、また、ACE阻害薬が涙液分泌量の減少を予防する効果を有することについても開示していない。また、特許文献２〜４も、ARBの効果については一切開示していない。このように、ARBが涙液分泌の促進効果を有するかどうかについては、これまで注目されてこなかった。

本発明は、ARBを有効成分として含有する、涙液分泌を促進する組成物の提供を目的とする。

本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、ARBは、特に経口で投与することによって、高い涙液分泌促進効果を発揮し得ることを見出し、本発明を完成させるに至った。

具体的に、本発明は、
ARBを有効成分として含有する、涙液分泌促進組成物に関する。

前記ARBは、ビフェニル構造を有するARBであることが好ましい。

前記ビフェニル構造を有するARBは、テルミサルタン及びロサルタンの少なくとも１種であることが好ましい。

ARBを有効成分として含有する本発明の涙液分泌促進組成物は、経口投与製剤に含有されることが好ましい。

前記経口投与製剤は、１日あたりのテルミサルタン及びロサルタンの少なくとも１種の投与量が0.1mg/体重kg以上10mg/体重kg以下であることが好ましい。

本発明のARBを含有する、涙液分泌を促進する組成物は、減少した涙液分泌量を増加させ、ストレスによる涙液分泌量の減少を予防し得る。

実験例１における、ACE阻害薬投与群及びARB投与群の涙液分泌回復量を表すグラフである。実験例２における、ACE阻害薬投与群及びARB投与群の涙液分泌変化量を表すグラフである。

本発明の実施の形態について、以下、詳細に説明する。本発明は、以下の記載に限定されない。

本発明の涙液分泌促進組成物は、ARB（好ましくはビフェニル構造を有するARB、より好ましくはテルミサルタン及びロサルタンの少なくとも１種）を有効成分として含有することを特徴としている。本発明の涙液分泌促進組成物は、有効成分による涙液分泌量を増加させる効果及び／又は涙液分泌量の減少を予防する効果を妨げない限り、製剤上必要とされる各種成分、例えば、後述する賦形剤、結合剤等を含有させてもよい。

本発明の涙液分泌促進組成物は、経口投与、静脈内投与、経粘膜投与、皮下投与、筋肉内投与、眼局所投与などの各種の投与方法を適宜選択できるが、経口投与により投与されることが好ましい。

経口投与する場合、ARBの投与量（服用者の体重あたりの投与量）は、0.1mg/kg〜10mg/kgの範囲であることが好ましく、0.5mg/kg〜2mg/kgの範囲であることがより好ましい。また、経口投与の回数は、1日当たり1回〜数回とすることが好ましい。

経口投与する場合、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤等の剤形から適宜選択することができ、これらの製剤について、安定化、易吸収化、徐放化、易崩壊化、難崩壊化等の修飾を施すことも可能である。また、これら製剤中には、それぞれの剤型に応じて、賦形剤、結合剤、滑沢剤、安定化剤、保存剤、溶剤、基剤、コーティング剤、矯味剤又は着色剤のような添加剤を使用してもよい。

添加剤は、一般に経口投与剤に使用されるものであれば特に限定されない。以下に使用し得る添加剤の具体例を例示する。
（１）賦形剤：デンプン類、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、タルク、トレハロース、キシリトール。
（２）結合剤：デンプン、セルロース、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デキストリン。
（３）滑沢剤：ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ワックス類、ステアリン酸及びその塩類。
（４）安定化剤：アスコルビン酸、キレート剤、還元性物質、トコフェロール、亜硫酸水素ナトリウム。
（５）保存剤：安息香酸及びその塩類、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール。
（６）溶剤：精製水、生理食塩水、エタノール、グリセリン、植物油類。
（７）基剤：ワセリン、植物油類、タルク、マクロゴール。
（８）コーティング剤：白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース。
（９）矯味剤：白糖、ブドウ糖、サッカリン、キシリトール、アスコルビン酸、クエン酸、メントール。
（10）着色剤：水溶性食用色素。

［実験例１］
低湿度環境下にてラットの顔面に向けて送風し、ラットドライアイモデルを作製した。作製したラットドライアイモデルを被験動物として、ACE阻害ペプチドの涙液分泌促進作用を調べた。対照薬としては、有機低分子ACEマレイン酸エナラプリル及びラミプリルを使用した。

（１）被験動物
被験動物として、照明下12時間及び暗室下12時間、気温23±2℃、相対湿度60±10％の環境を維持した飼育室にて、4日間馴化させた8週齢の雌性SDラット（紀和実験動物研究所）を用いた。

（２）ラット涙液減少型ドライアイモデルの作製方法
馴化飼育後、ラットを気温20±2℃、相対湿度25±5％に維持した低湿度環境下に搬入し、扇風機によって風速2〜4m/sの風をラットに向けて送風した。この送風は、ラットが正面から風を受けるようにした状態で8時間、その後さらに、ラットが自由に動くことができる状態で16時間行った。このような一連のドライアイ処置を毎日継続した。このドライアイ処置を10日間継続した後、涙液分泌量が低下したラットを選抜し、被験動物（ラット涙液減少型ドライアイモデル）とした。

（３）試験液の調製
ARBとして、テルミサルタン（ミカルディス錠、日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社）、及びロサルタン（ロサルタンカリウム錠、万有製薬株式会社）を使用した。対照薬として、ACE阻害薬であるマレイン酸エナラプリル及びラミプリルを使用した。これら４種類の薬剤を蒸留水に溶解し、４種類の試験液を調整した。ブランクとして、蒸留水を使用した。ACE阻害薬及びARBは、被験動物への投与量をヒト臨床投与量とした。

（４）投薬方法及び投与期間
1日１回、ドライアイ処置開始後11日目から21日間反復して、ドライアイ処置下、表１に示す投与量で、被験動物に試験液を経口投与した。

被験動物の選抜時（ドライアイ処置10日目）及び試験薬投与21日目の翌日に涙液分泌量を測定した。そして、選抜時の涙液分泌量を初期値とし、初期値と薬剤投与21日目の翌日の涙液分泌量との差を涙液分泌回復量とした。

（５）涙液分泌量の測定方法
塩酸オキシブブロカイン（ベノキシール点眼液0.4%、参天製薬株式会社）を用いて点眼麻酔後、綿糸（ゾーンクイック、昭和薬品化工株式会社）を上眼瞼に60秒間挿入して涙液を採取し、綿糸が濡れた長さ（mm）を被験動物の涙液分泌量として測定した。

（６）統計処理
Dunnetによる多重比較及びStudent's t -検定を用いて、ACE阻害薬及びARBの２群間の涙液分泌回復量を比較した。危険率はいずれも5％とした。図１は、涙液の測定結果を示すグラフである。蒸留水投与群（ブランク群）と比較して、ARB投与群は、テルミサルタン及びロサルタン共に、統計学的に有意に涙液分泌回復量が多かった。一方、ACE阻害薬投与群であるエナラプリル及びラミプリル共に、涙液分泌量の回復が認められたが、ブランク群に対して統計学的に有意な差は認められなかった。

ACE阻害薬とARBとの比較において、テルミサルタン投与群は、エナラプリル投与群と比較して約3.7倍、ラミプリル投与群と比較して約2.5倍も涙液分泌回復量が多く、ドライアイ症状からの回復効果が認められた。ロサルタン投与群は、エナラプリル投与群と比較して約5.2倍、ラミプリル投与群と比較して約3.5倍も涙液分泌回復量が多く、ドライアイ症状からの回復効果が認められ、対照群との差は統計学的に有意であった。このように、テルミサルタン及びロサルタンは、経口投与した被験動物が、ドライアイ症状から回復することを有効に促進し得ることが確認された。

［実験例２］
10日間のドライアイ処置時に試験液を経口投与し、ドライアイ処置前（初期値）、及び投与10日目の翌日に涙液分泌量の測定を行う以外、すべて実験例１と同様の実験を行い、ARBの涙液分泌量減少に対する予防効果を、ACE阻害薬と比較した。

図２は、ドライアイ処置前後の涙液分泌変化量の測定結果を示すグラフである。図２において、縦軸は、（涙液分泌量の初期値−10日目の翌日の涙液分泌量）であり、縦軸の数値が０に近いほど、涙液分泌量がドライアイ処置によって減少していないことを示す。蒸留水投与群（ブランク群）と比較して、ARB投与群はテルミサルタン及びロサルタン共に、統計学的に有意に涙液分泌量が多く、ドライアイ処置によって涙液分泌量が減少していないことが確認された。一方、ACE阻害薬投与群は、エナラプリル及びラミプリル共に、ブランク群よりも涙液分泌量が多かったが、統計学的に有意な差ではなかった。

ACE阻害薬とARBとの比較において、テルミサルタン投与群の涙液分泌変化量は、エナラプリル投与群と比較して約1/4.3、ラミプリル投与群と比較して約1/6であった。また、ロサルタン投与群の涙液分泌変化量は、エナラプリル投与群と比較して約1/7.5、ラミプリル投与群と比較して約1/10.5であった。なお、両投与群の間には統計学的な有意差が検出された。このように、テルミサルタン及びロサルタンは、経口投与した被験動物について、ドライアイ症状を有効に抑制し得ることが確認された。

本発明の涙液分泌促進組成物は、ドライアイ症状からの涙液分泌量の回復、及びドライアイ症状の予防の両方について、有機低分子ACE阻害薬であるマレイン酸エナラプリル及びラミプリルよりも優れた効果を発揮し得る。本発明の涙液分泌促進組成物は、ドライアイ症状の治療又は予防に関係する医薬品、健康食品等の分野において有用である。

Claims

アンジオテンシンII受容体拮抗薬を有効成分として含有する、涙液分泌促進組成物。
前記アンジオテンシンII受容体拮抗薬がビフェニル構造を有するアンジオテンシンII受容体拮抗薬である、請求項１に記載の涙液分泌促進組成物。
前記ビフェニル構造を有するアンジオテンシンII受容体拮抗薬がテルミサルタン及びロサルタンの少なくとも１種である、請求項２に記載の涙液分泌促進組成物。
請求項１乃至３のいずれか１項に記載の涙液分泌促進組成物を含有する経口投与製剤。
１日あたりのテルミサルタン及びロサルタンの少なくとも１種の投与量が0.1mg/体重kg以上10mg/体重kg以下である、請求項４に記載の経口投与製剤。