WO2004075915A1 - アレルギー性接触性皮膚炎治療薬 - Google Patents

アレルギー性接触性皮膚炎治療薬 Download PDF

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Masutaka Furue
Hiroshi Uchi
Takeshi Nakahara
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Kowa Co. Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a drug for treating allergic contact dermatitis. Background technology ''
  • epidermal cells play an important role in allergic dermatitis.
  • epidermal keratinocytes are activated by stimulation with antigens and chemicals, and produce various cytokins such as granulocyte / macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) (Lee et al; JI thigh unol , 159: 5084-5088 (1997) and Steinhoff et al; Curr Opin Allergy Clin Immunol, 1: 469-476 (2001)).
  • GM-CSF granulocyte / macrophage colony-stimulating factor
  • the generated cytodynamics activates the Langerhans cells, which are antigen-presenting cells (Katz et al: Nature, 282: 324-326 (1979)), and the activated Langerhans cells migrate to the associated lymph node. Presents antigen to naive T lymphocytes (Kripke et al: J Immunol, 145: 2833-2838 (1990) and Banchereau et al: Annu Rev Immunol, 18: 767-811 (2000)).
  • GM-CSF has been reported in patients with atopic dermatitis (Pastore et al: J Clin Invest, 99: 3009-3017 (1997)), and GM-CSF derived from epidermal keratinocytes is Langerhans Acts on cells and enhances their immune stimulatory function (Witmer-Pack et al: J Exp Med, 166: 1484-1498 (1987), Heufler et al: J Exp Med, 167: 700-705 (1988), Salgado et al.
  • ERK extracellular regulated kinase
  • MAPKs mitogen-activated protein kinase
  • MAPK kinases via MEK1 / 2 through ERK1 / 2, MKK7 and MKK4 / SEK1 via JNK, and MKK3 / 6 through p38.
  • ERK and p38 The interaction between ERK and p38 is discussed in detail in the section on DNA synthesis in rat lung myofibroblasts by cell growth stimulation and ERK1 / 2.
  • Activation is enhanced by the selective inhibitor of p38, SB203580 (Rice et al: Am J Respir Cell Mol. Biol, 27: 759-765
  • GM-CSF produced via MEK / ERK suppresses the induction of Thl involved in allergic contact dermatitis. Therefore, atopic dermatitis and contact dermatitis are clearly different in their pathogenesis, and the development of therapeutics for them had to be carried out from a completely different viewpoint. Disclosure of the invention
  • an object of the present invention is to provide a remedy for allergic contact dermatitis. It is in.
  • the present inventor conducted various studies to search for a therapeutic agent effective for allergic contact dermatitis.
  • MEK / ERK acts antagonistically with p38, Although the drug was thought to be effective for atopic dermatitis, it was not expected to be effective for contact dermatitis.
  • the present inventors have found that a mouse picryl chloride-induced dermatitis model, which is widely used as a drug, exhibits an excellent therapeutic effect, and thus completed the present invention.
  • the present invention provides a remedy for allergic contact dermatitis comprising a substance having a MEK inhibitory activity as an active ingredient.
  • the present invention provides use of a substance having an MEK inhibitory activity for producing a therapeutic drug for allergic contact dermatitis.
  • the present invention provides a method for treating allergic contact dermatitis, which comprises administering an effective amount of a substance having an MEK inhibitory action.
  • FIG. 1 is a view showing the therapeutic effect of U0126 on allergic contact dermatitis.
  • FIG. 2 is a view showing the therapeutic effect of PD98059 on allergic contact dermatitis. The results represent the mean soil standard error (*: P ⁇ 0.05, **: p-0.01). BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the active ingredient of the remedy for allergic contact dermatitis of the present invention is not particularly limited as long as it has a MEK inhibitory action.
  • a MEK inhibitory action for example, bis [amino [(2-aminophenyl) which is known as a MEK inhibitor Thio] methylene] butanedinitrile (U0126, J. Biol. Chem., Vol. 273, No. 29, pl8623-18632 (1998), 2- (2-amino-3-methoxyphenyl) 1-41-oxo-1-4 H— [1] Benzopyran (PD98059, USA Patent No. 5,525,625).
  • MEK inhibitors may be used in the form of a salt, and the salt is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • hydrochloride, hydrobromide, hydroiodic acid Acid addition salts of mineral acids such as salts, sulfates, phosphates; benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, oxalate, maleate
  • acids such as salts, fumarate salts, tartrate salts, citrate salts, and acetate salts.
  • hydrochlorides, sulfates, maleates, and fumarates are preferred.
  • MEK inhibitors may exist in the form of a solvate represented by a hydrate, and the solvate is also included in the present invention.
  • MEK inhibitors have an excellent allergic contact dermatitis treatment effect, as is clear from the examples described below, and come into contact with chemical substances, minerals such as nickel and rubber, animals, plants, fungi, etc. Thus, it is useful as a therapeutic agent for contact dermatitis such as dermatitis due to immediate and delayed reactions induced.
  • the remedy for allergic contact dermatitis of the present invention contains a MEK inhibitor as an active ingredient.
  • the administration form is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose of treatment. For example, oral administration, injection And suppositories, as well as external preparations such as transdermal agents, inhalants, eye drops, nasal drops, ear drops, etc., and compositions suitable for these administration forms are pharmaceutically acceptable. It can be manufactured by blending a carrier to be used and a conventional formulation method known to those skilled in the art.
  • excipients When preparing an oral solid dosage form, add excipients and, if necessary, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, flavoring agents, etc. to the MEK inhibitor, and then add tablets in the usual manner. , Coated tablets, granules, powders, capsules, and the like. Such additives may be those commonly used in the art.
  • excipients include lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cells Oral, silicic acid, etc.
  • binders water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxy Methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylstarch, methylcellulose, ethylcellulose, shellac, calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc .; disintegrant as dried starch, sodium alginate, agar powder, sodium bicarbonate , Calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, monoglyceride stearate, lactose, etc .; purified talc, stearate, borax, polyethylene glycol, etc.
  • ⁇ -force D-tin, yellow as a coloring agent Iron sesquioxide, carmela and the like can be exemplified as flavoring agents such as sucrose, orange peel, citric acid, tartaric acid and the like, and as flavoring agents diatomaceous earth and kaolin can be exemplified.
  • ⁇ add a flavoring agent, buffer, stabilizing agent, flavoring agent, preservative, etc. to the inhibitor, and manufacture an oral solution, syrup, elixir, etc. by the usual method. it can.
  • the flavoring and flavoring agents mentioned above may be used.
  • Sodium citrate or the like may be used as a buffer
  • tragacanth gum arabic, gelatin, etc.
  • paraoxybenzoate may be used as a preservative. Examples thereof include methyl acid, ethyl ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate and the like.
  • ⁇ regulators When preparing injections, add ⁇ regulators, buffers, stabilizers, isotonic agents, local anesthetics, etc. to the ⁇ inhibitor, and manufacture subcutaneous, intramuscular and intravenous injections in the usual manner be able to.
  • the ⁇ regulator and the buffer include sodium citrate, sodium acetate, sodium phosphate and the like.
  • the stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA, thioglycolic acid, thiolactic acid and the like.
  • Isotonic agents include sodium chloride, glucose and the like.
  • the local anesthetic include proforce hydrochloride and lidocaine hydrochloride.
  • a MEK inhibitor may be formulated with a pharmaceutical carrier known in the art, for example, polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, fatty acid triglyceride, and the like, and optionally an interface such as Tween (registered trademark). After adding an activator, etc., it can be produced by a conventional method.
  • a pharmaceutical carrier known in the art, for example, polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, fatty acid triglyceride, and the like, and optionally an interface such as Tween (registered trademark).
  • bases When preparing external preparations such as patches and the like, bases, water-soluble polymers, crosslinking agents, adhesives, solvents, stabilizers, surfactants, pH regulators, preservatives, etc. commonly used for MEK inhibitors Is blended as needed, and mixed and formulated in a conventional manner.
  • the base include purified lanolin, liquid paraffin, white petrolatum, beeswax, octyldodecyl alcohol, paraffin and the like.
  • water-soluble polymer include carboxyvinyl polymer, pullulan, sodium carboxymethylcellulose, sodium alginate, xanthan gum and the like.
  • Examples of the crosslinking agent include dihydroxyaluminum dimethylaminoacetate and dried hydroxyaluminum gel.
  • Examples of the adhesive include partially neutralized polyacrylic acid, sodium polyacrylate, 2-ethylhexyl polyacrylate, styrene-isoprene-styrene block copolymer, and the like.
  • Examples of the solvent include glycerin, 1,3-butylene glycol, water, oleic acid, castor oil, benzyl alcohol and the like.
  • Examples of the surfactant include sodium lauryl sulfate, glyceryl monostearate, sucrose fatty acid ester, and polyoxyethylene fatty acid ester.
  • Examples of the pH adjuster include sodium hydroxide, citric acid and the like.
  • Examples of the preservative include methyl paraoxybenzoate, ethyl ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate and the like.
  • an eye drop When an eye drop is prepared, it can be produced by a conventional method by adding a pH regulator, a stabilizer, an isotonic agent, a preservative and the like to the MEK inhibitor.
  • a pH regulator a stabilizer
  • an isotonic agent a preservative and the like
  • a preservative a preservative and the like
  • those generally used in the art may be used.
  • a PH regulator sodium phosphate or the like
  • sodium pyrosulfite, EDTA or the like examples of the isotonic agent include sodium chloride and the like
  • examples of the preservative include chlorobutanol.
  • a nasal drop When a nasal drop is prepared, it can be produced by a conventional method by adding a pH regulator, a stabilizer, a tonicity agent, a preservative and the like to the MEK inhibitor.
  • a pH regulator a stabilizer, a tonicity agent, a preservative and the like
  • Such additives may be those commonly used in the art, such as phosphoric acid as a pH adjuster Sodium and the like; stabilizing agents such as sodium pyrosulfite and EDTA; isotonizing agents such as sodium chloride and the like; and preservatives such as benzalkonium chloride and the like.
  • a MEK inhibitor When an eardrop is prepared, a MEK inhibitor may be added to a pH regulator, a buffer, a stabilizing agent, an isotonic agent, a preservative, and the like, followed by a conventional method.
  • a pH regulator a buffer
  • a stabilizing agent an isotonic agent
  • a preservative a preservative
  • those generally used in the art may be used.
  • sodium phosphate or the like is used as a pH adjuster and a buffering agent
  • sodium pyrosulfite, EDTA is used as a stabilizer.
  • the tonicity agent include sodium chloride
  • examples of the preservative include benzalkonium chloride.
  • the dosage of the remedy for allergic contact dermatitis of the present invention varies depending on age, body weight, symptoms, administration form, number of administrations, and the like. Is preferably orally or parenterally administered once or several times.
  • sensitization was performed by applying 0.1 mL of 7% picryl chloride (PC) dissolved in acetone to the shaved abdomen. Seven days after sensitization, 1% PC dissolved in acetone was applied to the front and back of the left auricle with a total of 0.02 mL of O. OlmL to induce dermatitis.
  • PC picryl chloride
  • Ear thickness was measured before and 24 hours after induction of dermatitis, and the difference was defined as ear thickening.
  • test substance U0126 known as a specific MEK inhibitor was dissolved in dimethyl sulfoxide and used. The test substance was applied on the front and back of the left auricle in a total of 0.04 mL in 0.02 raL one hour before the induction of dermatitis.
  • results are shown as the standard error of the mean. Student's t test was used to test for significant differences, and a significance level of less than 0.5% was considered significant.
  • FIG. 1 As shown, U0126, a specific inhibitor of MEK1 / 2 that activates extracellular regulated kinase (ERK1 / 2) among mitogen-activated protein kinases (MAPKs), is 0.1 to 10 g. / ear indicates dose-dependent production of allergic contact dermatitis suppression, and the effect of 100 g / ear was almost the same as that of 10 ig / ear.
  • ERK1 / 2 extracellular regulated kinase
  • MAPKs mitogen-activated protein kinases
  • PD98059 showed an inhibitory effect on allergic contact dermatitis.

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Abstract

本発明は、MEK阻害作用を有する物質を有効成分とするアレルギー性接触性皮膚炎治療薬に関する。

Description

明 細 書 ァレルギ一性接触性皮膚炎治療薬 技術分野
本発明はァレルギ一性接触性皮膚炎治療薬に関する。 背景技術 '
アレルギー性皮膚炎において、 表皮細胞が重要な役割を担うことは良く知られ ている。 すなわち、 表皮角化細胞は抗原や化学物質などの刺激を受けて活性化 し、 granulocyte/macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) などの種々 サイト力インを産生する （Lee et al； J I腿 unol， 159:5084-5088 (1997)及び Steinhoff et al； Curr Opin Allergy Clin Immunol, 1 :469-476 (2001)) 。 産生 されたサイト力インは抗原提示細胞のランゲルハンス細胞を活性ィ匕し （Katz et al： Nature, 282:324-326 (1979)) 、 活性化されたランゲルハンス細胞は所属リ ンパ節に移動してナイーブ Tリンパ細胞に抗原を提示する （Kripke et al: J Immunol, 145:2833-2838 (1990)及び Banchereau et al: Annu Rev Immunol, 18: 767-811 (2000)) 。
ァトピ一性皮膚炎患者においては GM-CSFの上昇が報告されており（Pas tore et al: J Clin Invest, 99:3009-3017 (1997))、 表皮角化細胞由来の GM-CSFはラン ゲルハンス細胞に作用し、 その免疫刺激機能を高める (Witmer-Pack et al: J Exp Med, 166:1484-1498 (1987)、 Heufler et al: J Exp Med, 167:700-705 (1988)、 Salgado et al: J Invest Dermatol, 113:1021-1027 (1999)) とともに 接触性皮膚炎に関与する I型へルバ一 T細胞 （Thl) 誘導物質の IL- 12の産生を抑制 し (Toda et al: J Immunol, 164:5113-5119 (2000)) 、 アトピー患者の II型へ ルパー T細胞 （Th2) 型免疫反応を引き起こすものと考えられている。 また、 GM_ CSFの産生には、 mitogen- activated protein kinase (MAPKs)の extracel lular regulated kinase (ERK) が関与することが知られている （Kimata et al: Biochem Pharmacol, 60:589-594 (2000)、 Hallsworth et al: Am J Respir Crit Care Med, 164:688-697 (2001)、 Dumitru et al: Cell, 103:1071-1083 (2000)) 。
MAPKs系を介したシグナル伝達は、 MAPK kinaseの MEK1/2から ERK1/2を介する もの、 MKK7や MKK4/SEK1から JNKを介するもの、 MKK3/6から p 38を介するものな ど、 それぞれ個々の経路を経て伝えられる （山中洋昭ら： 実験医学、 20： 206 - 210 (2002)) また ERKと p 38の相互作用については、 細胞増殖刺激によるラッ ト肺筋線維芽細胞の DNA合成や ERK1/2の活性化が p38の選択的阻害薬の SB203580 により増強されること (Rice et al: Am J Respir Cell Mol. Biol, 27:759-765
(2002)) 、 破骨細胞形成において p38の特異的阻害薬である SB203580および PD 169316は抑制作用を、 MEKの特異的阻害薬である U0126および PD98059は促進作用 を示し、 ERKのリン酸化は p 38阻害薬により増強され、 p 38のリン酸化は MEK阻害 薬により増強されること (Hotokezaka et al: J Biol Chem, 277:47366-47372 (2002)) から、 MEK/ERKは p 38と拮抗的に作用しているものと考えられている。 以上の知見は、 アトピー性皮膚炎においては、 その発症機序に MEK/ERKを介し た経路があることを示唆するものである。 一方、 MEK/ERKを介して産生される GM- CSFはアレルギ一性接触性皮膚炎に関与する Thlの誘導を抑制することを示唆する ものである。 従って、 アトピー性皮膚炎と接触性皮膚炎とは、 その発症機序にお いて明らかに相違し、 自ずとそれらの治療薬の開発も全く別の観点から行なわな ければならなかった。 発明の開示
ァ卜ピー性皮膚炎の治療薬は種々開発されているが、 接触性皮膚炎に有効な薬 剤は少ない。 従つて本発明の目的はァレルギ一性接触性皮膚炎治療薬を提供する ことにある。
そこで、 本発明者はアレルギー性接触性皮膚炎に有効な治療薬を探索すべく 種々検討したところ、 前記のように MEK/ERKは p 38と拮抗的に作用することか ら、 MEK/ERK阻害剤はアトピ一性皮膚炎には有効であるものの、 接触性皮膚炎に は有効でないと考えられていたにもかかわらず、 全く意外にも MEK阻害剤が、 ァ レルギ一性接触性皮膚炎モデルとして汎用されているマウス塩化ピクリル誘発皮 膚炎モデルにおいて、 優れた治療効果を示すことを見出し、 本発明を完成した。 さらに、 本発明は、 MEK阻害作用を有する物質を有効成分とするアレルギー性 接触性皮膚炎治療薬を提供するものである。
すなわち本発明は、 MEK阻害作用を有する物質の、 アレルギー性接触性皮膚炎 治療薬製造のための使用を提供するものである。
また、 本発明は、 MEK阻害作用を有する物質の有効量を投与することを特徴と するアレルギー性接触性皮膚炎の処置方法を提供するものである。 図面の簡単な説明
図 1は、 U0126のアレルギー性接触性皮膚炎治療効果を示す図である。
結果は、 平均値士標準誤差を表す ： Pく 0. 05、 N=8)。
図 2は、 PD98059のアレルギー性接触性皮膚炎治療効果を示す図である。 結果は、 平均値土標準誤差を表す（*： P<0. 05、 **： pく 0. 01)。 発明を実施するための最良の形態
本発明のアレルギー性接触性皮膚炎治療薬の有効成分は、 MEK阻害作用を有す る物質であれば特に限定されず、 例えば MEK阻害剤として知られているビス [ァ ミノ [ ( 2—ァミノフエニル） チォ] メチレン] ブタンジニトリル （U0126、 J. Biol . Chem. , Vol . 273, No. 29, pl8623 - 18632 (1998)、 2 - ( 2—アミノー 3 ーメトキシフエ二ル） 一 4一ォキソ一 4 H— [ 1 ] ベンゾピラン (PD98059、 米国 特許第 5， 525, 625号） 等が挙げられる。
これらの MEK阻害剤は、 塩の形態で使用してもよく、 当該塩としては、 薬学上 許容される塩であれば特に制限されないが、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ 化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、 メタンス ルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホ ン酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 酢酸 塩のような有機酸の酸付加塩を挙げることができ、 これらのうち塩酸塩、 硫酸 塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩が好ましい。
また、 これらの MEK阻害剤は、 水和物に代表される溶媒和物の形態で存在し得 るが、 当該溶媒和物も本発明に包含される。
これらの MEK阻害剤は、 後記実施例から明らかなように優れたアレルギー性接 触性皮膚炎治療作用を有し、 化学物質、 ニッケル、 ゴム等の鉱物、 動物、 植物、 菌類等に接触することによって、誘発される即時型反応及び遅延型反応による皮 膚炎等の接触性皮膚炎治療薬として有用である。
本発明のアレルギー性接触性皮膚炎治療薬は、 MEK阻害剤を有効成分とするも のであり、 この投与形態は、 特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、 例 えば、 経口剤、 注射剤、 坐剤等の他、 経皮剤、 吸入剤、 点眼剤、 点鼻剤、 点耳剤 等の外用剤のいずれでもよく、 これらの投与形態に適した組成物は、 薬学的に許 容される担体を配合し、 当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
経口用固形製剤を調製する場合は、 MEK阻害剤に賦形剤、 必要に応じて結合 剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味剤、 矯臭剤等を加えた後、 常法により錠剤、 被覆錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤、 等を製造することができる。 そのような 添加剤としては、 当該分野で一般的に使用されているものでよく、 例えば、 賦形 剤としては、 乳糖、 白糖、 塩化ナトリウム、 ブドウ糖、 デンプン、 炭酸カルシゥ ム、 カオリン、 微結晶セル口一ス、 珪酸等を、 結合剤としては水、 エタノール、 プロパノール、 単シロップ、 ブドウ糖液、 デンプン液、 ゼラチン液、 カルボキシ メチルセル口一ス、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルスター チ、 メチルセルロース、 ェチルセル口一ス、 シェラック、 リン酸カルシウム、 ポ リビニルピロリドン等を、 崩壌剤としては乾燥デンプン、 アルギン酸ナトリウ ム、 カンテン末、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カルシウム、 ラウリル硫酸ナトリウ ム、 ステアリン酸モノグリセリド、 乳糖等を、 滑沢剤としては精製タルク、 ステ アリン酸塩、 ホウ砂、 ポリエチレングリコール等を、 着色剤として、 β -力 Dチ ン、 黄色三二酸化鉄、 カルメラ等を、 矯味剤としては白糖、 橙皮、 クェン酸、 酒 石酸等を、 矯臭剤としてケイソゥ土、 カオリン等を例示できる。
経口用液体製剤を調製する場合は、 ΜΕΚ阻害剤に矯味剤、 緩衝剤、 安定化剤、 矯臭剤、 保存剤等を加えて常法により内服液剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を 製造することができる。 この場合矯味剤及び矯臭剤としては上記に挙げられたも ので良く、 緩衝剤としてはクェン酸ナトリウム等が、 安定化剤としてはトラガン 卜、 アラビアゴム、 ゼラチン等が、 保存剤としては、 パラォキシ安息香酸メチ ル、 パラォキシ安息香酸ェチル、 パラォキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。 注射剤を調製する場合は、 ΜΕΚ阻害剤に ρΗ調節剤、 緩衝剤、 安定化剤、 等張化 剤、 局所麻酔剤等を添加し、 常法により皮下、 筋肉及び静脈内注射剤を製造する ことができる。 この場合の ρΗ調節剤及び緩衝剤としてはクェン酸ナトリウム、 酢 酸ナトリウム、 リン酸ナトリウム等が挙げられる。 安定化剤としてはピロ亜硫酸 ナトリウム、 EDTA、 チォグリコール酸、 チォ乳酸等が挙げられる。 等張剤として は、 塩化ナトリウム、 ブドウ糖等が挙げられる。 局所麻酔剤としては塩酸プロ力 イン、 塩酸リドカイン等が例示できる。
坐薬を調製する場合は、 MEK阻害剤に当業界において公知の製剤用担体、 例え ば、 ポリエチレングリコール、 ラノリン、 カカオ脂、 脂肪酸トリグリセライド等 を、 さらに必要に応じてツイーン (登録商標)のような界面活性剤等を加えた後、 常法により製造することができる。
軟膏剤、 クリーム剤、 ゲル剤、 ローション剤、 液剤、 含水型貼付剤、 非含水型 貼付剤等の外用剤を調製する場合は、 MEK阻害剤に通常使用される基剤、 水溶性 高分子、 架橋剤、 粘着剤、 溶媒、 安定剤、 界面活性剤、 pH調節剤、 保存剤等が必 要に応じて配合され、 常法により混合、 製剤化される。 基剤としては、 精製ラノ リン、 流動パラフィン、 白色ワセリン、 サラシミツロウ、 ォクチルドデシルアル コ一ル、 パラフィン等が挙げられる。 水溶性高分子としては、 カルポキシビニル ポリマ一、 プルラン、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、 アルギン酸ナト リウム、 キサンタンガム等が挙げられる。 架橋剤としては、 ジヒドロキシアルミ 二ゥムァミノアセテート、 乾燥水酸ィヒアルミニウムゲル等が挙げられる。 粘着剤 としてはポリアクリル酸部分中和物、 ポリアクリル酸ナトリウム、 ボリアクリル 酸 2—ェチルへキシル、 スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体等が 挙げられる。 溶媒としては、 グリセリン、. 1 , 3— ブチレングリコ一ル、 水、 ォ レイン酸、 ヒマシ油、 ベンジルアルコール等が挙げられる。 界面活性剤として は、 ラウリル硫酸ナトリウム、 モノステアリン酸グリセリル、 ショ糖脂肪酸エス テル、 ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等が挙げられる。 pH調節剤としては、 水酸化ナトリウム、 クェン酸等が挙げられる。 保存剤としては、 パラォキシ安息 香酸メチル、 パラォキシ安息香酸ェチル、 パラォキシ安息香酸プロピル等が挙げ られる。
点眼剤を調製する場合は、 MEK阻害剤に pH調節剤、 安定化剤、 等張化剤、 保存 剤等を加えて常法により製造することができる。 そのような添加剤としては、 当 該分野で一般的に使用されているものでよく、 例えば、 PH調節剤としては、 リン 酸ナトリウム等を、 安定化剤としては、 ピロ亜硫酸ナトリウム、 EDTA等を、 等張 化剤としては、 塩ィ匕ナトリウム等を、 保存剤としては、 クロロブ夕ノール等を例 示できる。
点鼻剤を調製する場合は、 MEK阻害剤に pH調節剤、 安定化剤、 等張化剤、 保存 剤等を加えて常法により製造することができる。 そのような添加剤としては、 当 該分野で一般的に使用されているものでよく、 例えば、 pH調節剤としてはリン酸 ナトリウム等を、 安定化剤としては、 ピロ亜硫酸ナトリウム、 EDTA等を、 等張化 剤としては、 塩ィ匕ナトリウム等を、 保存剤としては、 塩化ベンザルコニゥム等を 例示できる。
点耳剤を調製する場合は、 MEK阻害剤に pH調節剤、 緩衝剤、 安定化剤、 等張化 剤、 保存剤等を加えて常法により製造することができる。 そのような添加剤とし ては、 当該分野で一般的に使用されているものでよく、 例えば、 pH調節剤及び緩 衝剤としてはリン酸ナトリゥム等を、 安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリゥム、 EDTA等を、 等張化剤としては、 塩化ナトリウム等を、 保存剤としては、 塩化ベン ザルコニゥム等を例示できる。
本発明のアレルギー性接触性皮膚炎治療薬の投与量は年齢、 体重、 症状、 投与 形態及び投与回数などによって異なるが、 通常は成人に対して MEK阻害剤として 1日 1〜 1 0 0 O mgを 1回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好 ましい。 実施例
以下、 実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、 本発明はこれらに限定され るものではない。
実施例 1
A, 試験方法
( 1 ) 感作および皮膚炎の惹起
雌性 B A L B Z Cマウス （日本チヤ一ルスリバ一社より購入） を用い、 ァセト ンに溶解した 7%塩化ピクリル （PC) O. lmLを剃毛した腹部に塗布して感作した。 感作 7日後、 アセトンに溶解した 1 %PCを左耳介の表裏に O. OlmLづっ計 0. 02mLを塗 布し、 皮膚炎を惹起した。
( 2 ) 皮 炎の測定
皮膚炎惹起の前および 24時間後に耳介厚を測定し、 その差を耳介肥厚とした。 (3) 被験物質の調整および投与
被験物質として、 特異的 MEK阻害剤として知られている U0126をジメチルスルホ キシドに溶解して用いた。 被験物質は、 左耳介表裏に 0.02raLづっ計 0.04mLを、 皮 膚炎惹起の 1時間前に塗布した。
(4) データ処理
結果は、 平均値士標準誤差として示した。 有意差の検定には Student'sの t検 定を用い、 危険率 0.5%未満を有意差ありとした。
B. 試験結果
図 1 :示すよう 、 Mi togen— act ivated protein kinase (MAPK) の中の extracellular regulated kinase (ERK1/2)を活性化する MEK1/2の特異的阻害剤 である U0126は、 0. l〜10 g/earで用量に依存したアレルギ一性接触性皮膚炎抑 制作用を示し、 100 g/earの作用は 10 ig/ear の作用とほぼ同じであった。 実施例 2
A. 試験方法
(1) 感作および皮膚炎の惹起は実施例 1と同様にして行った。
(2) 皮膚炎の測定は実施例 1と同様にして行った。
(3) 被験物質の調整および投与
U0126を PD98059に置き換え、 実施例 1と同様にして調整投与した。
B. 試験結果
図 2に示すように、 PD98059はアレルギー性接触性皮膚炎抑制作用を示した。

Claims

請求の範囲
1. MEK阻害作用を有する物質を有効成分とするアレルギー性接触性皮膚炎治
2. MEK阻害 1≡用を有する物質が、 ビス [ァミノ [ (2—ァミノフエニル） チ ォ] メチレン] ブタンジニトリル又は 2— （2—アミノー 3—メトキシフエ二 ル） — 4—ォキソ— 4H— [1] ベンゾピランである請求項 1記載の治療薬。
3. 投与手段が、 外用投与である請求項 1又ほ 2記載の治療薬。
4. 投与手段が、 経皮、 吸入、 点眼、 点鼻又は点耳である請求項 1又は 2記載 の治療薬。
5. MEK阻害作用を有する物質の、 アレルギー性接触性皮膚炎治療薬製造のた めの使用。
6. MEK阻害作用を有する物質が、 ビス [ァミノ [ (2—ァミノフエ二ル) チ ォ] メチレン] ブタンジニ卜リル又は 2— （2—アミノー 3—メ卜キシフエ二 ル） _4一ォキソ— 4H_ [1] ベンゾピランである請求項 5記載の使用。
7. 投与手段が、 外用投与である請求項 5又は 6記載の使用。
8. 投与手段が、 経皮、 吸入、 点眼、 点鼻又は点耳である請求項 5又は 6記載 の使用。
9. MEK阻害作用を有する物質の有効量を投与することを特徴とするアレルギ 一性接触性皮膚炎の処置方法。
10. MEK阻害作用を有する物質が、 ビス [ァミノ [ (2—ァミノフエニル） チォ] メチレン] ブタンジニトリル又は 2— （2—アミノー 3—メトキシフエ二 ル） 一 4一ォキソ一 4H_ [1] ベンゾピランである請求項 9記載の処置方法。
1 1. 投与手段が、 外用投与である請求項 9又は 10記載の処置方法。
12. 投与手段が、 経皮、 吸入、 点眼、 点鼻又は点耳である請求項 9又は 10 記載の処置方法。
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