WO2004074267A1 - Trimeric macrocyclically substituted benzene derivatives - Google Patents

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WO2004074267A1
WO2004074267A1 PCT/EP2003/014149 EP0314149W WO2004074267A1 WO 2004074267 A1 WO2004074267 A1 WO 2004074267A1 EP 0314149 W EP0314149 W EP 0314149W WO 2004074267 A1 WO2004074267 A1 WO 2004074267A1
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PCT/EP2003/014149
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Johannes Platzek
Hanns-Joachim Weinmann
Heiko Schirmer
Jose Luis Martin
Juan R. Harto
Björn Riefke
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Schering Aktiengesellschaft
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    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table

Definitions

  • the invention relates to the subjects characterized in the claims: new trimeric, macrocyclically substituted triiodine and tribromobenzene derivatives, their production and use as contrast agents in X-ray and MRI diagnostics.
  • Imaging techniques such as DAS, CT and RT have become the normal and indispensable tools in diagnostics and interventional radiology and today offer a spatial resolution of less than 1 mm.
  • the application possibilities of these techniques continue to be significantly increased through the use of contrast media.
  • This wide spread and acceptance of contrast media in X-ray diagnostics today is due to the introduction of nonionic monomeric triiodoaromatics in the 1980s and the isoosmolar dimeric iodine aromatics introduced in the 1990s.
  • These two classes of compounds reduced the frequency of - contrast-induced side effects to 2-4% (Bush WH, Swanson DP: Acute reactions to intravascular contrast media: Types, risk factors, recognition and specific treatment.
  • gadolinium and other lanthanides show a greater absorption than iodine, especially at higher voltages / energies of the X-radiation, so that they are in principle suitable as contrasting elements for X-ray diagnostics (Schmitz S., Wagner S., Schuhmann-Giampieri G., Wolf KJ : Evaluation of gadobutrol in an rabbit model as a new lanthanide contrast agent for Computer tomography. Invest. Radiol. 30 (11): 644-649, 1995).
  • the Gd-containing chelate compounds mentioned originally used in MRI are also readily water-soluble and are characterized by excellent compatibility. Compared to iodine-containing / non-ionic contrast media, the rate of mild pseudo-allergic reactions is greatly reduced, the rate of fatal reactions is extremely rare and is given as 1/1000000 (Runge VM: Safety of approved MR contrast media for intravenous injection. J. Magn Reson Imaging 12, 205-213, 2000). Pseudo-allergic reactions are in contrast to other contrast agent-induced side effects, e.g. kidney tolerance, regardless of the dose administered. Even the smallest doses can trigger a pseudo-allergic reaction.
  • the extraordinarily high rate speaks for a low incompatibility rate
  • Iodine aromatics have a lipophilicity factor 100-200 higher (greater partition coefficient between butanol / water) than metal chelates.
  • the aim is to produce compounds that have sufficient hydrophilicity - comparable to that of Gd chelates - and additionally have a high concentration of contrasting elements. Values that are significantly higher than the metal chelates at around 25% (g / g) would be desirable. At a higher concentration, there must still be very good water solubility. In addition to their good pharmacological properties, the highly concentrated solutions must also show a practical viscosity and a low osmotic pressure.
  • a 2 has the same meaning as A 1 or, in the case that A 1 has the first-mentioned meaning, also for the radical -NR 1 -CO- (NR) m - (CH 2 ) p -NR 2 - (CO-CHZ 1 -NH) m -CO-CHZ 2 -K, in which R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom, a CC 2 -
  • Z and Z 2 independently of one another are a hydrogen atom or a
  • n is the numbers 2-4
  • m is the numbers 0 or 1
  • p is the numbers 1-4
  • metal ion equivalents of atomic numbers 20-29,39, 42, 44 or 57-83 with the provisos that at least two X stand for metal ion equivalents and any free carboxy groups which may be present as salts of organic and / or inorganic bases or amino acids or Amino acid amides are present, show a very good solubility and a distribution coefficient that is comparable to that of Gd chelates. Furthermore, the new compounds have a high specific content of contrasting elements, a low viscosity and osmolality, and thus good tolerance tolerance, so that they are outstandingly suitable as contrast agents for X-ray and MR imaging.
  • Residues A 2 mentioned by way of example are: -NHCOCH 2 NHCOCH 2 NHCOCH (CH 3 ) -, -NHCOCH 2 NHCOCH 2 NHCOCH 2 -, -NHCOCH 2 NHCOCH 2 -, -NHCOCH 2 NHCOCH (CH 3 ) -, -N (CH 3 ) COCH 2 NHCOCH 2 - , -NHCONH (CH 2 ) 2 NHCONH 2 -, -NHCOCH 2 N (CH 2 CH 2 OH) COCH 2 -, -N (CH 3 ) COCH 2 N (CH 2 CH 2 OH) COCH 2 -.
  • the compounds of the general formula I according to the invention can be prepared by processes known to the person skilled in the art, for example by a) a triiodo or tribromoaromatic compound of the general formula II
  • a 1 has the meaning -CONR 1 - (CH 2 ) p - (CONR 2 CH 2 ) m -CH ( OH) CH 2 - and thus Y 3 in the meaning of -NR 1 - (CH 2 ) p - (CONR 2 CH 2 ) m -CH (OH) CH 2 -, and then the protective group optionally representing X ' removed and then reacted in a manner known per se with a metal oxide or metal salt of an element of atomic numbers 20-29,39,42,44 or 57-83 or c) a triiodo or tribromoaromatic of the general formula VI
  • W represents a hydrogen atom or a protective group, (after removing the protective groups which may be present and then introducing the radicals -CH 2 COOX in a manner known per se) into a metal complex of the general formula I with A in the meaning of the radical - CH 2 -O- (CH 2 ) p -CHOH-CH 2 - or d) a triiodo or tribromoaromatic of the general formula VIII
  • Nucleofug stands for a nucleofuge group, in a manner known per se with a macrocycle of the general
  • R 1 and W have the meaning given above, and B 2 represents the radical - (CHZ 1 -NHCO) m -CHZ 2 -, and then proceeds as indicated under a), so that metal complexes of the general formula I are used
  • a 1 in the meaning of the radical -CH 2 -NR 1 -CO- (CHZ 1 - NHCO) m -CHZ 2 is obtained, with acidic hydrogen atoms still present in the metal complexes of the general formula I obtained after a) -d) can be substituted by cations of inorganic or organic bases, amino acids or amino acid amides.
  • Amino protecting groups W are the benzyloxycarbonyl-, tertiary-butoxycarbonyl-, trifluoroacetyl-, fluorenylmethoxycarbonyl-, benzyl-, formyl-, 4-methoxybenzyl-, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl-, phthaloyl-, 1, 2-oxazoline which are familiar to the person skilled in the art -, Tosyl, dithiasuccinoyl, allyloxycabonyl, sulfate, pent-4-encarbonyl, 2-chloroacetoxymethyl (or ethyl) benzoyl, tetrachlorophthaloyl, alkyloxycarbonyl groups [Th. W.
  • Activated carboxyl groups are understood above to mean those carboxyl groups which are derivatized in such a way that they facilitate the reaction with an amine. It is known which groups can be used for activation and reference can be made, for example, to M. and A. Bodanszky, "The Practice of Peptide Synthesis", Springer Verlag 1984. Examples are adducts of carboxylic acid with carbodiimides or activated esters such as e.g. Hydroxybenzotriazole. Acid chloride, N-hydroxysuccinimide ester,
  • Suitable activating reagents are dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl- 3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC), benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP) and O- (benzotriazole) yl) -1, 1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), preferably DCC.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • EDC 1-ethyl- 3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • EDC benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP)
  • X represents an acid protecting group, lower alkyl, aryl and aralkyl groups, for example the methyl, ethyl, propyl, butyl, phenyl, benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, bis- (p-nitrophenyl) methyl group, and trialkylsilyl groups in question.
  • t-butyl and the benzyl group are preferred.
  • the protecting groups are removed by the processes known to the person skilled in the art (see, for example, E. Wünsch, Methods of Org. Chemistry, Houben-Weyl, Vol XV / 1, 4th edition 1974, p. 315), for example by hydrolysis, hydrogenolysis, alkaline hydrolysis the ester, in an aqueous-alcoholic solution at temperatures of 0 ° C to 50 ° C, acid saponification with mineral acids or in the case of tert-butyl esters with the aid of trifluoroacetic acid (Protective Groups in Organic Synthesis, 2 nd Edition, TW Greene and PGMWuts John Wiley and Sons Inc., New York, 1991).
  • the introduction of the desired metal ions can take place in the manner disclosed in the patents EP 71564, EP 130934 and DE-OS 34 01 052.
  • the metal oxide or a metal salt for example a chloride, nitrate, acetate, carbonate or sulfate
  • the desired element is dissolved or suspended in water and / or a lower alcohol (such as methanol, ethanol or isopropanol) and with the solution or suspension of the equivalent Amount of complexing agent implemented.
  • any free carboxy groups still present are neutralized with the aid of inorganic bases (e.g. hydroxides, carbonates or bicarbonates) from e.g. Sodium, potassium, lithium, magnesium or calcium and / or organic bases such as primary, secondary and tertiary amines, e.g. Ethanolamine, morpholine, glucamine, N-methyl and N, N-dimethylglucamine, as well as basic amino acids, e.g. Lysine, arginine and ornithine or neutral or acidic amino acids originally from amides.
  • inorganic bases e.g. hydroxides, carbonates or bicarbonates
  • inorganic bases e.g. Sodium, potassium, lithium, magnesium or calcium and / or organic bases
  • primary, secondary and tertiary amines e.g. Ethanolamine, morpholine, glucamine, N-methyl and N, N-dimethylglucamine
  • basic amino acids e.g. Ly
  • the neutral complex compounds for example in acidic complex salts in aqueous solution or suspension, enough of the desired base can be added to achieve the neutral point.
  • the solution obtained can then be evaporated to dryness in vacuo.
  • water-miscible solvents such as lower alcohols (methanol, ethanol, Isopropanol and others), lower ketones (acetone and others), polar ethers (tetrahydrofuran, dioxane, 1, 2-dimethoxyethane and others) to precipitate and thus to obtain crystals that are easy to isolate and easy to clean. It has proven to be particularly advantageous to add the desired base already during the complex formation of the reaction mixture and thereby to save one process step.
  • the complexes thus obtained are purified, if necessary after adjusting the pH by adding an acid or base to pH 6 to 8, preferably about 7, preferably by ultrafiltration with membranes of suitable pore size (for example Amicon®YM1, Amicon®YM3), Gel filtration on e.g. suitable Sephadex® gels or by HPLC on silica gel or reverse phase material.
  • suitable pore size for example Amicon®YM1, Amicon®YM3
  • suitable pore size for example Amicon®YM1, Amicon®YM3
  • Gel filtration on e.g. suitable Sephadex® gels or by HPLC on silica gel or reverse phase material.
  • Cleaning can also be carried out by crystallization from solvents such as methanol, ethanol, i-propanol, acetone or their mixtures with water.
  • oligomeric complexes In the case of neutral complex compounds, it is often advantageous to give the oligomeric complexes via an anion exchanger, for example IRA 67 (OH " form) and, if appropriate, additionally via a cation exchanger, for example IRC 50 (H + form), to remove ionic components
  • an anion exchanger for example IRA 67 (OH " form)
  • a cation exchanger for example IRC 50 (H + form
  • shark, CO *, R 1 , R 2 , m have the meaning given above, according to the methods of amide formation known to the person skilled in the art (see above) in an aprotic solvent such as DMF, DMA, THF, dioxane, 1,2-dichloroethane , Chloroform, dichloromethane or toluene, optionally with the addition of an organic or inorganic base such as NEt 3 , pyridine, DMAP, Hünig base, Na 2 C0 3) K 2 C0 3 , CaC0 3 at temperatures from 0 ° C - 100 ° C.
  • an aprotic solvent such as DMF, DMA, THF, dioxane, 1,2-dichloroethane , Chloroform, dichloromethane or toluene
  • an organic or inorganic base such as NEt 3 , pyridine, DMAP, Hünig base, Na 2 C0 3) K 2 C0 3 , CaC
  • the diamonds or mono-protected diamines are known from the literature and can be purchased (e.g. Aldrich, Fluka).
  • the acid chloride of the compound of the general formula IV is preferably used.
  • the isocyanates are reacted in aprotic solvents as described above for amide formation.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 100 ° C.
  • the acid chloride of the compounds IV is preferably used.
  • R 1 , Sg, p, m, R 2 have the meaning given above.
  • Reaction takes place in protic or aprotic solvents such as methanol, ethanol, butanol, propanol, DMF, toluene, CHCI 3 , DMA (if necessary with the addition of water) at temperatures from 0 ° C to 15 ° C.
  • protic or aprotic solvents such as methanol, ethanol, butanol, propanol, DMF, toluene, CHCI 3 , DMA (if necessary with the addition of water) at temperatures from 0 ° C to 15 ° C.
  • the addition has been a Lewis acid such as LiCI, LiBr, LiJ, LiCI0 4 or Y (triflate) 3 has been proven.
  • TriBoc-Cycles compound is described in Kimura et al., J. Am. Chem. Soc, 1997, 3068, the Tri Z-Cyclen compound in Delaney et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans., 1991, 3329.
  • the reaction is carried out by first deprotonating the amide of the compounds of the general formula IX by the methods known to those skilled in the art, e.g. with NaH in DMF, THF, DMA, dioxane, toluene (temperatures 0 ° C - 100 ° C) or BuLi, LDA, Li-HMDS, Na-HMDS in THf, MTB at temperatures from -70 ° to 0 ° C and then reacted with compounds of general formula VIII (preferred temperatures -70 to 70 ° C).
  • the compounds according to the invention can be used both in X-ray and in MR diagnostics.
  • the high x-ray density combined with the good water solubility of the iodinated x-ray contrast media is combined with the pronounced hydrophilicity of the metal chelates and the inherent good compatibility in one molecule.
  • the very high hydrophilicity of the new compounds means that the side effect profile corresponds to that of the very well-tolerated Gd compounds, as used in MR imaging. This property makes it particularly suitable for use in patients with a proven allergy to iodinated compounds or in the presence of atopy. The incidence is particularly severe
  • the contrast agents can be used exclusively for X-ray diagnostics (triiod complexes with diamagnetic metals) but also for X-ray and MRI diagnostics (triiod complexes with paramagnetic atoms, preferably Gd).
  • the connections are very advantageous e.g. Can be used in urography, computer tomography, angiography, gastrography, mammography, cardiology and neuroradiology.
  • the complexes used are also advantageous in radiation therapy.
  • the connections are suitable for all perfusion measurements. It is possible to differentiate between areas well supplied with blood and ischemic areas after intravascular injection. In general, these compounds can be used in all indications where conventional contrast agents are used in X-ray or MR diagnostics.
  • the new contrast agents can also be used for the magnetization transfer technique (see, for example, Journ. Chem. Phys. 39 (11), 2892 (1963), and WO 03/013616), provided that they contain mobile protons in their chemical structure. This is the case, for example, with the hydroxyl group-containing compounds as described in Examples 5 (page 41), Example 6 (page 44), Example 7 (page 47) and Example 8 (page 50).
  • the present application therefore also includes contrast media which are in principle suitable for this special MRI technique.
  • the metal ion of the signaling group must be paramagnetic.
  • these are in particular the divalent and trivalent ions of the elements of the Atomic numbers 21-29, 42, 44 and 58-70. Suitable ions are, for example, chromium (III), iron (II), cobalt (II), nickel (II), copper (II), praseodymium (III), neodymium (III), samarium (III ) - and ytterbium (III) ion.
  • gadolinium (III), terbium (III), dysprosium (III), holmium (III), erbium (III), iron (III) and manganese (II) ions are preferred, particularly preferred gadolinium (III) and manganese (II) ions ..
  • the metal ion is preferably derived from an element of a higher atomic number in order to achieve sufficient absorption of the X-rays. It has been found that diagnostic agents which contain a physiologically compatible complex salt with metal ions of elements of atomic numbers 25, 26 and 39 and 57-83 are suitable for this purpose.
  • compositions according to the invention are prepared in a manner known per se by suspending or dissolving the complex compounds according to the invention - optionally with the addition of the additives customary in galenics - in an aqueous medium and then, if appropriate, sterilizing the suspension or solution.
  • suitable additives are, for example, physiologically harmless buffers (such as tromethamine), additions of complexing agents or weak complexes (such as diethylenetriaminepentaacetic acid or the Ca complexes corresponding to the metal complexes according to the invention) or - if necessary - electrolytes such as sodium chloride or - if necessary - Antioxidants such as ascorbic acid.
  • suspensions or solutions of the agents according to the invention in water or physiological saline solution are desired for enteral or parenteral administration or other purposes, they are mixed with one or more adjuvant (s) common in galenics [for example methyl cellulose, lactose, Mannitol] and / or surfactant (s) [for example lecithins, Tween ® , Myrj ® ] and / or flavoring (s) for flavor correction [for example essential oils] mixed.
  • adjuvant common in galenics
  • surfactant for example lecithins, Tween ® , Myrj ®
  • flavoring for flavor correction [for example essential oils] mixed.
  • the invention therefore also relates to processes for the preparation of the complex compounds and their salts.
  • the final security is cleaning the isolated complex.
  • agents according to the invention When the agents according to the invention are applied in vivo, they can be administered together with a suitable carrier such as, for example, serum or physiological saline and together with another protein such as, for example, human serum albumin (HSA).
  • a suitable carrier such as, for example, serum or physiological saline
  • another protein such as, for example, human serum albumin (HSA).
  • HSA human serum albumin
  • the agents according to the invention are usually administered parenterally, preferably IV. They can also be administered intraarterially or interstitially / intracutaneously, depending on whether a vessel / organ contrasts selectively (e.g. representation of the coronary arteries after intraarterial injection) or tissue or
  • Pathologies e.g. diagnosis of brain tumors after intravenous injection.
  • compositions according to the invention preferably contain 0.001-1 mol / l of said compound and are generally dosed in amounts of 0.001-5 mmol / kg.
  • the agents according to the invention meet the diverse requirements for suitability as contrast agents for magnetic resonance tomography. They are ideally suited to improve the meaningfulness of the image obtained with the aid of the MR tomograph after oral or parenteral application by increasing the signal intensity. They also show the high
  • the high effectiveness (relaxivity) of the paramagnetic compounds according to the invention is of great advantage for use in magnetic resonance tomography.
  • the relaxivity (L / mmor * sec ⁇ 1 of gadolinium-containing compounds is usually two to four times greater than that of conventional Gd complexes (eg Gadobutrol).
  • the agents according to the invention make it possible to produce highly concentrated solutions, thus keeping the volume load of the circulation within reasonable limits and compensating for the dilution by the body fluid. Furthermore, the agents according to the invention not only have a high stability in vitro, but also a surprisingly high stability in vivo, so that the ions bound in the complexes - which are toxic in themselves - are released or exchanged within the time in which the new contrast medium are completely excreted again, takes place only extremely slowly.
  • the agents according to the invention for use as MRI diagnostic agents are dosed in amounts of 0.001-5 mmol Gd / kg, preferably 0.005-0.5 mmol Gd / kg.
  • the agents according to the invention are outstandingly suitable as X-ray contrast agents, it being particularly emphasized that they do not show any signs of the anaphylaxis-like reactions known from the iodine-containing contrast agents in biochemical-pharmacological reactions Let examinations be identified. In the case of strong X-ray absorption, they are particularly effective in areas with higher tube voltages (e.g. CT and DSA).
  • the agents according to the invention are used for use as X-ray contrast agents in analogy to, for example, meglumine diatrizoate in amounts of 0.01-5 mmol / kg, preferably 0.02-1 mmol of substance / kg, which in the case of e.g. Iodine-Dy compounds corresponds to 0.06-6 mmol (1 + Dy) / kg.
  • formulations can be selected that can be used in both X-ray and MR diagnostics. In order to achieve optimal results for both imaging modalities, it may be advantageous to choose formulations in which the proportion of paramagnetic ions is reduced, since for many applications of MR diagnostics an excessively high proportion of paramagnetic ions does not provide any further gain.
  • formulations can be used in which the percentage of paramagnetic substances (e.g. Gd) is reduced to 0.05 to 50, preferably to 2-20%.
  • An application in cardiac diagnostics may be mentioned as an example.
  • a formulation consisting of the substances according to the invention is used in a
  • X-ray imaging of the coronary arteries is followed by an MR diagnosis of the heart in order to be able to differentiate vital from necrotic myocardial areas.
  • the amount of about 110 ⁇ mol Gd / kg previously applied for the examination is optimal for this. example 1
  • the mixture is then stirred for 2 hours with 10 g of ion exchanger (IR 267 H form), filtered off, mixed with 2 g of activated carbon, heated to 60 ° C. for 2 hours, filtered off and the solution is concentrated to 100 ml. To remove the remaining dimethyl sulfoxide the solution is poured into 1000 ml of acetone and the precipitate is filtered off. The residue is dissolved in 250 ml of water, with a little
  • Ion exchanger H-form and OH-form
  • HCI set a pH of 1 and the solution evaporated in vacuo.
  • the residue is stirred with 250 ml of methanol, insoluble constituents are filtered off and the filtrate is evaporated.
  • the residue is dissolved in 100 ml of water and placed on an ion exchange column (600 ml, IR 120, H + form). It is then washed with 2 l of water and the acidic eluate is evaporated.
  • the residue is dissolved in 70 ml of methanol and added dropwise to 900 ml of diethyl ether, the resulting solid is suction filtered, washed several times with diethyl ether and dried in vacuo.
  • the pH is adjusted to 7.4 with ammonia and the residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: dichloromethane / methanol / ammonia: 10/10/1).
  • the fractions containing the product are combined and stirred with 10 g of ion exchanger (IR 267 H form) and filtered for 2 h, then stirred with 10 g of ion exchanger (IRA 67 OH form) for 2 h, filtered off, mixed with 2 g of activated carbon, 2 h heated to 60 ° C, filtered off and freeze-dried.
  • HCI set a pH of 1 and the solution evaporated in vacuo.
  • the residue is stirred with 250 ml of methanol, insoluble constituents are filtered off and the filtrate is evaporated.
  • the residue is dissolved in 100 ml of water and placed on an ion exchange column (600 ml, IR 120, H + form). It is then washed with 2 l of water and the acidic eluate is evaporated.
  • the residue is dissolved in 70 ml of methanol and added dropwise to 900 ml of diethyl ether, the resulting solid is suction filtered, washed several times with diethyl ether and dried in vacuo.
  • the pH is adjusted to 7.4 with ammonia and the residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: dichloromethane / methanol / ammonia: 10/10/1). The fractions containing the product are combined and with 10 g
  • Ion exchanger (IR 267 H form) stirred for 2 h and filtered off, then stirred with 10 g ion exchanger (IRA 67 OH form) for 2 h, filtered off, mixed with 2 g activated carbon, heated to 60 ° C. for 2 h, filtered off and freeze-dried. Yield 7.1 g (41% of theory) of a colorless solid, water content (Karl-Fischer): 5.6%
  • the organic phase is separated off, the aqueous phase is extracted three times with 250 ml of dichloromethane each time, the combined organic phases are dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness.
  • the residue is dissolved in 1200 ml of acetonitrile and 176.2 g (1,275 mol) of potassium carbonate are added. 248.7 g (1,275 mol) of tert-butyl bromoacetate are then added with vigorous stirring and the mixture is heated to 60 ° C. for 3 h.
  • Insoluble constituents are filtered off, evaporated to dryness and chromatographed on silica gel (mobile phase dichloromethane / methanol 20: 1). The fractions containing the product are combined and evaporated.
  • the pH is adjusted to 7.4 with ammonia and the residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: dichloromethane / methanol / ammonia: 20/20/1).
  • the fractions containing the product are combined and stirred with 10 g of ion exchanger (IR 267 H form) and filtered for 2 h, then stirred with 10 g of ion exchanger (IRA 67 OH form) for 2 h, filtered off, mixed with 2 g of activated carbon, 2 h heated to 60 ° C, filtered off and freeze-dried.
  • the mixture is poured into 500 ml of diethyl ether, the solid which precipitates out is filtered off, rewashed three times with 100 ml of diethyl ether each time and dried in vacuo.
  • the pH is adjusted to 7.4 with ammonia and the residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: dichloromethane / methanol / ammonia: 20/20/1).
  • the fractions containing the product are combined and stirred with 10 g of ion exchanger (IR 267 H form) and filtered for 2 h, then stirred with 10 g of ion exchanger (IRA 67 OH form) for 2 h, filtered off, mixed with 2 g of activated carbon, 2 h heated to 60 ° C, filtered off and freeze-dried.
  • the mixture is heated at 70 ° C. for 10 hours, the pH of the reaction mixture being continuously adjusted to 9.5. After cooling to room temp. is with conc. HCI set a pH of 1 and the solution evaporated in vacuo.
  • the residue is stirred with 250 ml of methanol, insoluble constituents are filtered off and the filtrate is evaporated.
  • the residue is dissolved in 100 ml of water and placed on an ion exchange column (600 ml, IR 120, H + form). It is then washed with 2 l of water and the acidic eluate is evaporated.
  • the batch is poured into 500 ml of diethyl ether, the solid which precipitates is filtered off, washed three times with 100 ml of diethyl ether each time and dried in vacuo.
  • Toluene sulfonic acid chloride was added dropwise and the mixture was then stirred for 12 h. It is mixed with 300 ml of water and extracted twice with 200 ml of toluene. The combined organic phases are dried over sodium sulfate, the solvent is evaporated to dryness and chromatographed on silica gel (mobile solvent hexane / ethyl acetate 10: 1). The fractions containing the product are combined and evaporated. Yield 47.2 g (51% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calc .: C 35.73 H 2.70 I 37.75 found: C 36.03 H 2.77 I 37.56
  • the pH is adjusted to 7.4 with ammonia and the residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: dichloromethane / methanol / ammonia: 10/10/1).
  • the fractions containing the product are combined and stirred with 10 g of ion exchanger (IR 267 H form) and filtered for 2 h, then stirred with 10 g of ion exchanger (IRA 67 OH form) for 2 h, filtered off, mixed with 2 g of activated carbon, 2 h heated to 60 ° C, filtered off and freeze-dried.
  • fractions containing the product are combined and stirred with 10 g of ion exchanger (IR 267 H form) and filtered for 2 h, then stirred with 10 g of ion exchanger (IRA 67 OH form) for 2 h, filtered off, mixed with 2 g of activated carbon, 2 h heated to 60 ° C, filtered off and freeze-dried.
  • 1, 4,7,10-tetrazacyclododecane are dissolved in 500 ml THF and 1.71 g (71 mmol) sodium hydride are added at 0 ° C under argon and 1 h at room temperature. touched.
  • a solution of 20.2 g (20 mmol) of 1,3,5-triiodo-2,4,6-tris (toluenesulfonyloxy) methylbenzene in 150 ml of THF is then added dropwise and the mixture is left under reflux for 20 hours. After cooling, insoluble constituents are filtered off and evaporated to dryness. The residue is taken up in 500 ml of ethyl acetate and extracted twice with 500 ml of water.
  • the pH is adjusted to 7.4 with ammonia and the residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: dichloromethane / methanol / ammonia: 10/10/1).
  • the fractions containing the product are combined and stirred with 10 g of ion exchanger (IR 267 H form) and filtered for 2 h, then stirred with 10 g of ion exchanger (IRA 67 OH form) for 2 h, filtered off, mixed with 2 g of activated carbon, 2 h heated to 60 ° C, filtered off and freeze-dried.
  • the mixture is then stirred for 2 hours with 10 g of ion exchanger (IR 267 H form), filtered off, mixed with 2 g of activated carbon, heated to 60 ° C. for 2 hours, filtered off and the solution is concentrated to 100 ml.
  • the solution is poured into 1000 ml of acetone and the precipitate is filtered off.
  • the mixture is heated at 70 ° C. for 10 hours, the pH of the reaction mixture being continuously adjusted to 9.5. After cooling to room temp. is with conc. HCI set a pH of 1 and the solution evaporated in vacuo.
  • the residue is stirred with 250 ml of methanol, insoluble constituents are filtered off and the filtrate is evaporated.
  • the residue is dissolved in 100 ml of water and placed on an ion exchange column (600 ml, IR 120, H + form). It is then washed with 2 l of water and the acidic eluate is evaporated.
  • the residue is dissolved in 70 ml of methanol and added dropwise in 900 ml of diethyl ether the resulting solid is suction filtered, washed several times with diethyl ether and dried in vacuo.
  • the filter residue is dissolved in 1000 ml of ethyl acetate, shaken twice with saturated sodium hydrogen carbonate solution, the organic phase is dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated in vacuo. Yield: 28.7 g (94% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calc .: C 20.47 H 0.79 N 3.67 found: C 20.52 H 0.77 N 3.71
  • the mixture is heated to 70 ° C. for 10 h, the pH of the reaction mixture being continuously adjusted to 9.5. After cooling to room temperature. is with conc. HCI set a pH of 1 and the solution evaporated in vacuo.
  • the residue is stirred with 250 ml of methanol, insoluble constituents are filtered off and the filtrate is evaporated.
  • the residue is dissolved in 100 ml of water and placed on an ion exchange column (600 ml, IR 120, H + form). It is then washed with 2 l of water and the acidic eluate is evaporated.
  • Ion exchanger (IRA 67 OH form) stirred for 2 h, filtered off, with 2 g
  • Example 1B was investigated in rats using computer tomography (CT).
  • CT computer tomography
  • a Siemens Somatom CR was available for the CT examinations.
  • the 5-second recordings were made with a layer thickness of 2 mm and a tube voltage of 125 kV.
  • Substance 1B was formulated as an aqueous solution in a concentration of 0.17 mol / L (corresponds to 145 mg (l + Gd) / mL.
  • Fig. 1 a baseline
  • Fig. 1 b 15 sec pi
  • a very clear contrast of the blood-carrying vessels (A) and the renal cortex (N) was observed even with the low dose of 127 mg (I + Gd).
  • This early phase reflects blood perfusion in the renal cortex.
  • the renal pelvis was already contrasted 15 minutes later in the parenchyma phase, which can be attributed to rapid renal excretion of the substance (Fig. 2).
  • the same substance (IB) was examined with the help of magnetic resonance tomography (MRT) as a contrast medium.
  • MRT magnetic resonance tomography
  • the angiography (MRA, Fig. 3) was done from 0-60 sec pi and the organ representation (Fig. 4 a and b) 15 min after the injection.
  • the substance 1 B was an aqueous solution in a concentration of 0.17 mol / L (corresponds to 0.5 mol Gd / L) and injected intravenously in a dose of 0.03 mmol substance or 0.1 mmol Gd / kg.
  • the MRA is an excellent representation of the large arteries (aorta, a. Femoralis) and the heart.
  • Fig. 4 a baseline
  • Fig. 4 b (15 min pi)
  • a clear contrast of the liver (L) and the kidneys (renal pelvis N) can be seen in the whole body image (Fig. 4 b).
  • the urethers (U) could also be shown, which also underlines the rapid renal excretion of the substance.
  • Example 3F The relative X-ray attenuation of Example 3F was determined at concentrations of 0.05, 0.1 and 0.2 mol / L of the substance, equivalent to 0.3, 0.6 and 1.2 mol / L contrasting elements (Gd + iodine), against equimolar concentrations of lopromide and gadobutrol. A phantom was used for this, in which dilutions of the starting formulations (Example 3F - 0.27M,
  • Ultravist® 300 mg l / mL equivalent to 0.788 mol / L lopromide and Gadobutrol 1 mol / L) were pipetted into distilled water in well plates (Oster 3524).
  • the X-ray images were taken in the "high pulse" modality with the DSA X-ray machine Stenoskop D6 (General Electrics) with a cesium filter / iodine intensifier of 16 cm and 2 mm aluminum filter at different voltages of the X-ray anode. All images were taken after manual selection of the anode voltage of the X-ray tube and variation of the mA in order to optimize the image contrast at the respective anode voltage.
  • the images of the stenoscope D6 were then transferred to an image analysis device (Quantimet 500+, Leica) and displayed on a scale of 256 gray values.
  • an image analysis device Quantimet 500+, Leica
  • a circular ROI (Region Of Interest) was analyzed for each well and the background was subtracted at the respective anode voltage.
  • FIG. 110 kV Figure 5 Comparison of the X-ray absorption of Example 3F, Gadobutrol and lopromid. X-ray images of the phantom at 60 and 110 kV anode voltage taken with the C-arm device Stenoscope D6 (General Electrics).
  • Example 3F The relationship between the concentrations of Example 3F, lopromide and gabobutrol was linear in all cases.
  • the evaluation showed a significantly higher X-ray absorption of Example 3F than lopromid and Gadobutrol at equimolar concentrations (Figure 5).
  • Figure 6 Relative X-ray absorption of Example 3F in comparison with Gadobutrol and lopromid at different anode voltages of the X-ray tube (Stenoskop D6, General Electrics).
  • Example 3F showed a 3.08 times higher X-ray absorption than lopromide and 3.77 times higher than Gadobutrol. Even higher differences in the X-ray absorption of Example 3F are to be expected for higher anode voltages, as are used in modern X-ray CT methods (helicoidal and multi-line CT). Additionally occurring radiation hardening in the in vivo situation also favor elements such as Gd, Dy, Yb or Bi.
  • Example 3F has excellent X-ray absorption and is suitable for use in modern DSA and CT, especially multi-line CT.
  • Example 3F The distribution coefficient of Example 3F was determined in comparison to Gadovist, lopromid and lotrolan in 1-butanol and Tris-HCl buffer at pH 7.6.
  • the contrast media were dissolved in the buffer with a final concentration of 0.1 mmol Gd / L, the iodine-containing contrast media were used with an initial concentration of 1 mg l / mL.
  • Table 1 Distribution coefficient of Example 3F compared to commercially available MR and X-ray contrast media.
  • Example 3F is a very hydrophilic substance with a low partition coefficient of butanol / water and even better values than the very well tolerated MR contrast agent Gadovist.
  • the commercially available iodine-containing compound lopromid has a much lower hydrophilicity with an up to 255 times higher partition coefficient butanol / water (0.051 vs. 0.0002).
  • the neutral red test in epithelial cells of the distal renal tubule was used to determine the IC-50. This test is also very helpful in predicting the LD-50 values of new synthesized compounds with high accuracy.
  • Epithelial cell line MDCK from renal distal kidney tubule of the dog kidney (ECACC No. 85011435) were from 10,000 cells / well in Alpha MEM Eagle (10% fetal bovine serum) at 37 ° C and 5% CO 2 , 95% humidity for 20 h with various examples 1 B, 3F and 5F incubated. Neutral red was used as an indicator of cell viability and to measure lysosomal integrity and was used to determine the contrast medium concentration at which a 50% reduction in cell viability (IC-50) occurred after 24 h.
  • Table 2 Comparison of the IC 5 o values of various inventive examples with Gadobutrol and the expected LD 50 value in mice.

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Abstract

The invention relates to the metal complexes of general formula (I), wherein Hal represents bromine or iodine, and A1 and A2 have different meanings. The inventive metal complexes are suitable for use as contrast media.

Description

Trimere makrocyclisch substituierte Benzolderivate Trimers of macrocyclically substituted benzene derivatives
Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstände: neue trimere makrocyclisch substituierte Trijod- und Tribrombenzolderivate, deren Herstellung und Verwendung als Kontrastmittel in der Röntgen- und MRT-Diagnostik.The invention relates to the subjects characterized in the claims: new trimeric, macrocyclically substituted triiodine and tribromobenzene derivatives, their production and use as contrast agents in X-ray and MRI diagnostics.
Während des letzten Jahrzehntes wurden in der bildgebenden Diagnostik beeindruckende Fortschritte erzielt. Die Bildgebungstechniken wie DAS, CT und RT haben sich zu den normalen und unverzichtbaren Werkzeugen in der Diagnostik und interventioneilen Radiologie entwickelt und bieten heute eine räumliche Auflösung von weniger als 1 mm. Die Anwendungsmöglichkeiten dieser Techniken werden weiterhin entscheidend durch den Einsatz von Kontrastmitteln erhöht. Diese heutige weite Verbreitung und Akzeptanz der Kontrastmittel in der Röntgendiagnostik ist auf die Einführung von nichtionischen monomeren Triiodaromaten in den 80er Jahren, sowie die in den 90er Jahren eingeführten isoosmolaren dimeren lodaromaten zurückzuführen. Durch diese beiden Verbindungsklassen wurde die Frequenz von - kontrastmittelinduzierten Nebenwirkungen auf 2 - 4% reduziert (Bush W.H., Swanson D.P. : Acute reactions to intravascular contrast media: Types, risk factors, recognition and specific treatment. AJR 157, 1153-1161 , 1991. Rydberg J., Charles J., Aspelin P.: Frequency of late allergy-like adverse reactions following injection of intravascular non-ionic contrast media. Acta Radiolόgica 39, 219-222, 1998). Die Anwendung der Kontrastmittel in Verbindung mit den modernen Bildgebungstechniken reicht heute von der Detektion von Tumoren, zur hochauflösenden Gefäßdarstellung, bis hin zur quantitativen Bestimmung von physiologischen Faktoren wie Permeabilität oder Perfusion von Organen. Maßgeblich für den Kontrast und die Nachweisempfindlichkeit ist die Konzentration des Röntgenkontrastmittels (hier des lod Atoms). Trotz Weiterentwicklung der Technik konnte die für eine medizinische Diagnose notwendige Konzentration bzw. die zu applizierende Dosis nicht reduziert werden. So werden in einer klassischen CT Untersuchung 100 g Substanz oder mehr pro Patient injiziert. Obgleich die Verträglichkeit der Röntgenkontrastmittel durch die Einführung der nichtionischen Triiodbenzole verbessert worden ist, sind die Nebenwirkungen noch immer hoch. Aufgrund der sehr hohen Untersuchungszahlen von mehreren Millionen pro Jahr in der Röntgendiagnostik sind somit zehntausende Patienten betroffen. Diese kontrastmittelinduzierten Nebenwirkungen reichen von leichten Reaktionen wie Nausea, Schwindelgefühl, Erbrechen, Urticaria bis hin zu schweren Reaktionen wie Bronchospasmus, Nierenversagen bis zu Reaktionen wie Schock oder sogar Tod. Glücklicherweise sind diese schweren Fälle sehr selten und werden mit einer Häufigkeit von nur 1/200000 beobachtet (Morcos S.K., Thomsen H.S.: Adverse reactions to iodinated contrast media. Eur Radiol 11, 1267-1275, 2001).Impressive advances have been made in imaging diagnostics over the past decade. Imaging techniques such as DAS, CT and RT have become the normal and indispensable tools in diagnostics and interventional radiology and today offer a spatial resolution of less than 1 mm. The application possibilities of these techniques continue to be significantly increased through the use of contrast media. This wide spread and acceptance of contrast media in X-ray diagnostics today is due to the introduction of nonionic monomeric triiodoaromatics in the 1980s and the isoosmolar dimeric iodine aromatics introduced in the 1990s. These two classes of compounds reduced the frequency of - contrast-induced side effects to 2-4% (Bush WH, Swanson DP: Acute reactions to intravascular contrast media: Types, risk factors, recognition and specific treatment. AJR 157, 1153-1161, 1991. Rydberg J., Charles J., Aspelin P .: Frequency of late allergy-like adverse reactions following injection of intravascular non-ionic contrast media. Acta Radiolόgica 39, 219-222, 1998). The use of contrast media in connection with modern imaging techniques today ranges from the detection of tumors, to high-resolution vascular imaging, to the quantitative determination of physiological factors such as permeability or perfusion of organs. The concentration of the X-ray contrast medium (here the iodine atom) is decisive for the contrast and the sensitivity of detection. Despite the further development of the technology, it was not possible to reduce the concentration required for a medical diagnosis or the dose to be administered. In a classic CT examination, 100 g of substance or more are injected per patient. Although the tolerance of the X-ray contrast media has been improved by the introduction of the nonionic triiodobenzenes, the side effects are still high. Due to the very high number of examinations of several million per year in X-ray diagnostics, tens of thousands of patients are affected. These contrast medium-induced side effects range from mild reactions such as nausea, dizziness, vomiting, urticaria to severe reactions such as bronchospasm, kidney failure to reactions such as shock or even death. Fortunately, these severe cases are very rare and are observed with a frequency of only 1/200000 (Morcos SK, Thomsen HS: Adverse reactions to iodinated contrast media. Eur Radiol 11, 1267-1275, 2001).
Die Häufigkeit dieser auch als pseudoallergischen kontrastmittelinduzierten beobachteten Nebenwirkungen wird aber ca. um den Faktor 3 bei atopischen Patienten, und um den Faktor 5 bei Patienten mit einer Vorgeschichte kontrastmittelinduzierter Nebenwirkungen erhöht. Asthma erhöht das Risiko schwerer kontrastmittel-induzierter Nebenwirkungen um den Faktor 6 bei nichtionischen Kontrastmitteln (Thomsen H.S., Morcos S.K.: Radiographic contrast media. BJU 86 (Suppl1),1-10, 2000. Thomsen H.S., Dorph S.: High-osmolar and low-osmolar contrast media. An update on frequency of adverse drug reactions. Acta Radiol 34, 205-209, 1993. Katayama H, Yamaguchi K., Kozuka T., Takashima T., Seez P., Matsuura K.: Adverse reactions to ionic and nonionic contrast media. Radiology 175, 621-628, 1990. Thomsen H.S., Bush Jr W.H.: Adverse effects on contrast media. Incidence, prevention and management. Drug Safety 19: 313-324, 1998). In diesen Situationen verwenden die Untersucher für die Röntgendiagnostik in letzter Zeit immer häufiger nicht- iodhaltige Gd-Chelate anstelle der klassischen Triiodaromaten in der Computertomographie aber auch in der interventioneilen Radiology sowie der DSA (Gierada D.S., Bae K.T.: Gadolinium as CT contrast agent: Assessment in a porcine model. Radiology 210, 829-834, 1999. Spinosa D ., Matsumoto A.H., Hagspiel K.D., Angle J.F., Hartwell G.D.:Gadolinium-based contrast agents in angiography and interventional radiology. AJR 173; 1403-1409, 1999. Spinosa DJ., Kaufmann JA, Hartwell G.D. : Gadolinium chelates in angiography and interventional radiology: A useful alternative to iodinated contrast media for angiography. Radiology 223, 319-325, 2002). Dies ist zum einen durch die sehr gute Verträglichkeit der in der MRT verwendeten Metallchelate begründet, aber auch durch die bekannte Tatsache, dass Lanthanide ebenfalls röntgendicht sind. Gadolinium und andere Lanthaniden zeigen gegenüber lod insbesondere bei höheren Spannungen/Energien der Röntgenstrahlung eine größere Absorption als lod, so dass sie prinzipiell als kontrastgebende Elemente für die Röntgendiagnostik geeignet sind (Schmitz S., Wagner S., Schuhmann- Giampieri G., Wolf K.J.: Evaluation of gadobutrol in an rabbit model as a new lanthanide contrast agent for Computer tomography. Invest. Radiol. 30(11): 644- 649, 1995).However, the frequency of these observed side effects, which are also known as pseudo-allergic contrast agents, is increased by a factor of about 3 in atopic patients and by a factor of 5 in patients with a history of side effects induced by contrast agents. Asthma increases the risk of severe contrast medium-induced side effects by a factor of 6 with non-ionic contrast media (Thomsen HS, Morcos SK: Radiographic contrast media. BJU 86 (Suppl1), 1-10, 2000. Thomsen HS, Dorph S .: High-osmolar and low-osmolar contrast media. An update on frequency of adverse drug reactions. Acta Radiol 34, 205-209, 1993. Katayama H, Yamaguchi K., Kozuka T., Takashima T., Seez P., Matsuura K .: Adverse reactions to ionic and nonionic contrast media. Radiology 175, 621-628, 1990. Thomsen HS, Bush Jr WH: Adverse effects on contrast media. Incidence, prevention and management. Drug Safety 19: 313-324, 1998). In these situations, the examiners for X-ray diagnostics have recently increasingly been using non-iodine-containing Gd chelates instead of the classic triiodoaromatics in computer tomography, but also in interventional radiology and DSA (Gierada DS, Bae KT: Gadolinium as CT contrast agent: Assessment in a porcine model. Radiology 210, 829-834, 1999. Spinosa D., Matsumoto AH, Hagspiel KD, Angle JF, Hartwell GD: Gadolinium-based contrast agents in angiography and interventional radiology. AJR 173; 1403-1409, 1999. Spinosa DJ., Kaufmann JA, Hartwell GD: Gadolinium chelates in angiography and interventional radiology: A useful alternative to iodinated contrast media for angiography. Radiology 223, 319-325, 2002). This is due on the one hand to the very good tolerance of the metal chelates used in MRI, but also to the known fact that lanthanides are also radiopaque. Compared to iodine, gadolinium and other lanthanides show a greater absorption than iodine, especially at higher voltages / energies of the X-radiation, so that they are in principle suitable as contrasting elements for X-ray diagnostics (Schmitz S., Wagner S., Schuhmann-Giampieri G., Wolf KJ : Evaluation of gadobutrol in an rabbit model as a new lanthanide contrast agent for Computer tomography. Invest. Radiol. 30 (11): 644-649, 1995).
Die genannten ursprünglich in der MRT eingesetzten Gd-haltigen Chelatverbindungen sind ebenfalls gut wasserlöslich und zeichnen sich durch eine exzellente Verträglichkeit aus. Gegenüber den iodhaltigen/nichtionischen Kontrastmitteln ist die Rate leichter pseudoallergischer Reaktionen stark verringert, die Rate fataler Reaktionen ist extrem selten und wird mit 1/1000000 angegeben (Runge V.M.: Safety of approved MR contrast media for intravenous injection. J. Magn Reson Imaging 12, 205-213, 2000). Pseudoallergische Reaktionen sind im Gegensatz zu anderen kontrastmittelinduzierten Nebenwirkungen, wie z.B. die Nierenverträglichkeit, eher unabhängig von der verabreichten Dosis. Auch kleinste Dosierungen können demnach schon eine pseudoallergische Reaktion auslösen.The Gd-containing chelate compounds mentioned originally used in MRI are also readily water-soluble and are characterized by excellent compatibility. Compared to iodine-containing / non-ionic contrast media, the rate of mild pseudo-allergic reactions is greatly reduced, the rate of fatal reactions is extremely rare and is given as 1/1000000 (Runge VM: Safety of approved MR contrast media for intravenous injection. J. Magn Reson Imaging 12, 205-213, 2000). Pseudo-allergic reactions are in contrast to other contrast agent-induced side effects, e.g. kidney tolerance, regardless of the dose administered. Even the smallest doses can trigger a pseudo-allergic reaction.
Gewünscht sind Substanzen, die die Vorteile beider chemisch total unterschiedlicher Verbindungsklassen vereinen.Substances are desired that combine the advantages of both chemically totally different classes of compounds.
Für eine geringe Unverträglichkeitsrate spricht die außerordentlich hoheThe extraordinarily high rate speaks for a low incompatibility rate
Hydrophilie der Metallchelate. lodaromate weisen ein um den Faktor 100-200 höhere Lipophilie (größerer Verteilungskoeffizient zwischen Butanol/Wasser) als Metallchelate auf.Hydrophilicity of the metal chelates. Iodine aromatics have a lipophilicity factor 100-200 higher (greater partition coefficient between butanol / water) than metal chelates.
Aufgrund der geringen Substanzkonzentration und des geringen spezifischen Anteils des bildgebenden Metalls am Gesamtmolekül sind die bisher bekannten Metallchelate für die Röntgendiagnostik nicht optimal (Albrecht T., Dawson P.: Gadolinium-DTPA as X-ray contrast medium in clinical studies. BJR 73, 878- 882, 2000). Neuere Ansätze zur Lösung dieses Problems beschreiben die Herstellung von Metallkomplexkonjugaten, in denen an einen offenkettigen oder makrocyclischen Metallkomplex Triiodaromaten kovalent gebunden sind (US 5,324,503, US 5,403,576, WO 93/16375, WO 00/75141 , WO 97/01359, WO 00/71526, US 5,660,814). Wegen ihrer geringen Hydrophilie und hohen Viskosität sind diese jedoch nicht in ausreichender Konzentration und vertretbaren Volumina zu applizieren.Because of the low substance concentration and the low specific proportion of the imaging metal in the total molecule, the previously known ones Metal chelates not optimal for X-ray diagnostics (Albrecht T., Dawson P .: Gadolinium-DTPA as X-ray contrast medium in clinical studies. BJR 73, 878-882, 2000). More recent approaches to solving this problem describe the production of metal complex conjugates in which triiodoaromatics are covalently bound to an open-chain or macrocyclic metal complex (US 5,324,503, US 5,403,576, WO 93/16375, WO 00/75141, WO 97/01359, WO 00/71526 , US 5,660,814). However, due to their low hydrophilicity and high viscosity, they cannot be applied in sufficient concentration and reasonable volumes.
Ziel ist es Verbindungen herzustellen, die eine ausreichende Hydrophilie - vergleichbar derjenigen von Gd-Chelaten - besitzen und zusätzlich eine hohe Konzentration von kontrastgebenden Elementen aufweisen. Werte, die deutlich höher sind als die bei etwa 25 % (g/g) liegenden Metallchelate, wären wünschenswert. Bei einer höheren Konzentration muss weiterhin eine sehr gute Wasserlöslichkeit gegeben sein. Die hochkonzentrierten Lösungen müssen neben ihren guten pharmakologischen Eigenschaften ebenfalls eine praktikable Viskosität und einen niedrigen osmotischen Druck aufzeigen.The aim is to produce compounds that have sufficient hydrophilicity - comparable to that of Gd chelates - and additionally have a high concentration of contrasting elements. Values that are significantly higher than the metal chelates at around 25% (g / g) would be desirable. At a higher concentration, there must still be very good water solubility. In addition to their good pharmacological properties, the highly concentrated solutions must also show a practical viscosity and a low osmotic pressure.
Diese Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung gelöst.This object is achieved by the present invention.
Die erfindungsgemäßen Metallkomplexe der allgemeinen Formel IThe metal complexes of the general formula I according to the invention
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
worinwherein
Hai für Brom oder Jod, A1 für die ResteShark for bromine or iodine, A 1 for the leftovers
— CONR1-(CH2)n-NR2-(CO-CHZ -NH)m-CO-CHZ2-K, — CONR1-(CH2)p-(CONR2CH2)m-CHOH-CH2-K, — CH20-(CH2)p-CHOH-CH2-K,- CONR 1 - (CH 2 ) n -NR 2 - (CO-CHZ -NH) m -CO-CHZ 2 -K, - CONR 1 - (CH 2 ) p - (CONR 2 CH 2 ) m -CHOH-CH 2 -K, - CH 2 0- (CH 2 ) p -CHOH-CH 2 -K,
-CH2-0-(CH2)n-NR1-(CO-CHZ1-NH)m-CO-CHZ2-K ,-CH 2 -0- (CH 2 ) n -NR 1 - (CO-CHZ 1 -NH) m -CO-CHZ 2 -K,
-CH2-NR1-CO-(CHZ1-NH-CO)m-CHZ2-K ,-CH 2 -NR 1 -CO- (CHZ 1 -NH-CO) m -CHZ 2 -K,
A2 die gleiche Bedeutung wie A1 hat oder im Falle, dass A1 die oben erstgenannte Bedeutung hat auch für den Rest -NR1-CO-(NR )m-(CH2)p-NR2- (CO-CHZ1-NH)m-CO-CHZ2-K stehen kann, in denen R1 und R2 unabhängig ein Wasserstoff atom, eine C C2-A 2 has the same meaning as A 1 or, in the case that A 1 has the first-mentioned meaning, also for the radical -NR 1 -CO- (NR) m - (CH 2 ) p -NR 2 - (CO-CHZ 1 -NH) m -CO-CHZ 2 -K, in which R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom, a CC 2 -
Alkylgruppe oder eine Monohydroxy-Cι-C2-Alkylgruppe,Alkyl group or a monohydroxy -CC 2 alkyl group,
Z und Z2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eineZ and Z 2 independently of one another are a hydrogen atom or a
Methylgruppe, n die Ziffern 2-4, m die Ziffern 0 oder 1 und p die Ziffern 1-4 bedeuten,Methyl group, n is the numbers 2-4, m is the numbers 0 or 1 and p is the numbers 1-4,
K für einen Makrocyclus der Formel lA K for a macrocycle of the formula I A
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( )()
mit X in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder eineswith X in the meaning of a hydrogen atom or one
Metallionenäquivalents der Ordnungszahlen 20-29,39, 42, 44 oder 57-83 stehen, mit den Maßgaben, dass mindestens zwei X für Metallionenäquivalente stehen und gegebenenfalls vorhandene freie Carboxygruppen gegebenenfalls als Salze organischer und/oder anorganischer Basen oder Aminosäuren oder Aminosäureamide vorliegen, zeigen eine sehr gute Löslichkeit und einen Verteilungskoeffizienten, der mit dem von Gd-Chelaten vergleichbar ist. Weiterhin weisen die neuen Verbindungen einen hohen spezifischen Gehalt an kontrastgebenden Elementen, eine niedrige Viskosität und Osmolalität, und damit gute ToleranzΛ erträglichkeit auf, so dass sie hervorragend als Kontrastmittel für die Röntgen- und MR-Bildgebung geeignet sind.Are metal ion equivalents of atomic numbers 20-29,39, 42, 44 or 57-83, with the provisos that at least two X stand for metal ion equivalents and any free carboxy groups which may be present as salts of organic and / or inorganic bases or amino acids or Amino acid amides are present, show a very good solubility and a distribution coefficient that is comparable to that of Gd chelates. Furthermore, the new compounds have a high specific content of contrasting elements, a low viscosity and osmolality, and thus good tolerance tolerance, so that they are outstandingly suitable as contrast agents for X-ray and MR imaging.
Bevorzugt stehen Hai für lod, R1 und R2 für Wasserstoff und die Methylgruppe, n für die Ziffer 2 und p für die Ziffer 1. Beispielhaft genannte Reste A1 sind:Sharks are preferably iodine, R 1 and R 2 are hydrogen and the methyl group, n is the number 2 and p is the number 1. Examples of the radicals A 1 are:
-CONH(CH2)2;3NHCOCH2NHCOCH(CH3)-,-CONH (CH 2 ) 2 ; 3NHCOCH 2 NHCOCH (CH3) -,
-CONH(CH2)2;3NHCOCH2NHCOCH2-t -CONH (CH 2 ) 2; 3NHCOCH2NHCOCH2- t
-CONH(CH2)2;3NHCOCH2-,-CONH (CH 2 ) 2 ; 3NHCOCH 2 -,
-CONH(CH2)2;3NHCOCH(CH3)-, -CONHCH2CH(OH)CH2-,-CONH (CH 2 ) 2 ; 3 NHCOCH (CH 3 ) -, -CONHCH 2 CH (OH) CH 2 -,
-CON(CH3)CH2CH(OH)CH2-,-CON (CH 3 ) CH 2 CH (OH) CH 2 -,
- CH2OCH2CH(OH)CH2-,- CH 2 OCH 2 CH (OH) CH 2 -,
-CONHCH2CONHCH2CH(OH)CH2-,-CONHCH 2 CONHCH 2 CH (OH) CH 2 -,
-CH2NHCOCH2-, -CH2NHCOCH(CH3)-,-CH 2 NHCOCH 2 -, -CH 2 NHCOCH (CH 3 ) -,
-CH2NHCOCH2NHCOCH2-,-CH 2 NHCOCH 2 NHCOCH 2 -,
-CH2NHCOCH2NHCOCH(CH3)-,-CH 2 NHCOCH 2 NHCOCH (CH 3 ) -,
-CH20(CH2)2NHCOCH2-,-CH 2 0 (CH 2 ) 2 NHCOCH 2 -,
-CON(CH2CH2OH(CH2)2NHCOCH2-, -CH20(CH2)2N(CH2CH2OH)COCH2-.-CON (CH 2 CH 2 OH (CH 2 ) 2 NHCOCH 2 -, -CH 2 0 (CH 2 ) 2 N (CH 2 CH 2 OH) COCH 2 -.
Beispielhaft genannte Reste A2 sind: -NHCOCH2NHCOCH2NHCOCH(CH3)-, -NHCOCH2NHCOCH2NHCOCH2-, -NHCOCH2NHCOCH2-, -NHCOCH2NHCOCH(CH3)-, -N(CH3)COCH2NHCOCH2-, -NHCONH(CH2)2NHCONH2-, -NHCOCH2N(CH2CH2OH)COCH2-, -N(CH3)COCH2N(CH2CH2OH)COCH2-.Residues A 2 mentioned by way of example are: -NHCOCH 2 NHCOCH 2 NHCOCH (CH 3 ) -, -NHCOCH 2 NHCOCH 2 NHCOCH 2 -, -NHCOCH 2 NHCOCH 2 -, -NHCOCH 2 NHCOCH (CH 3 ) -, -N (CH 3 ) COCH 2 NHCOCH 2 - , -NHCONH (CH 2 ) 2 NHCONH 2 -, -NHCOCH 2 N (CH 2 CH 2 OH) COCH 2 -, -N (CH 3 ) COCH 2 N (CH 2 CH 2 OH) COCH 2 -.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach dem Fachmann bekannten Verfahren herstellen, indem man beispielsweise a) einen Trijod- oder Tribromaromaten der allgemeinen Formel IIThe compounds of the general formula I according to the invention can be prepared by processes known to the person skilled in the art, for example by a) a triiodo or tribromoaromatic compound of the general formula II
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in an sich bekannter Weise mit einem Makrocyclus der allgemeinen Formel IIIin a manner known per se with a macrocycle of the general formula III
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worinwherein
CxO für eine -COOH- oder aktivierte Carboxylgruppe, W für eine Schutzgruppe oder eine -CH2COOX'-gruppe mit X' in der Bedeutung von X oder einer Schutzgruppe und -Y1-NR1-CO-B1- für den Rest A1 in der Bedeutung von -CO-NR1-(CH2)n-NR2-(CO-CHZ1-NH)m-CO-CHZ2- oder -CH2-0- (CH2)n-NR1-(CO-CHZ1-NH)m-CO-CHZ2- und Y2-NR1-CO-B1 fürY1-NR1-CO-B1 oder für den Fall, dass Y1-NR1-CO-B1 die oben erstgenannte Bedeutung hat auch für -NR1-CO-(NR1)m(CH2)p-NR2-(CO-CHZ1-NH)m-CO-CHZ2-stehen, wobei B1 den an die erste oder zweite (von K aus gesehene) Carbonylgruppe zwischen -CO- und K stehenden Rest bedeutet und Y1bzw. Y2 für den um eine Iminogruppe verminderten fehlenden Rest der Linkergruppe steht, umsetzt und anschließend gegebenenfalls die Schutzgruppe W entfernt und die Reste CH2COOX in an sich bekannter Weise einführt bzw. die für X' gegebenenfalls stehende Schutzgruppe entfernt und anschließend in an sich bekannter Weise mit einem Metalloxid oder Metallsalz eines Elements der Ordnungszahlen 20- 29, 39, 42, 44 oder 57-83 umsetzt oderC x O for a -COOH- or activated carboxyl group, W for a protective group or a -CH 2 COOX'-group with X 'in the meaning of X or a protective group and -Y 1 -NR 1 -CO-B 1 - for the radical A 1 in the meaning of -CO-NR 1 - (CH 2 ) n -NR 2 - (CO-CHZ 1 -NH) m -CO-CHZ 2 - or -CH 2 -0- (CH 2 ) n -NR 1 - (CO-CHZ 1 -NH) m -CO-CHZ 2 - and Y 2 -NR 1 -CO-B 1 for Y 1 -NR 1 -CO-B 1 or in the event that Y 1 -NR 1 -CO-B 1 also has the meaning given above for -NR 1 -CO- (NR 1 ) m (CH 2 ) p -NR 2 - (CO-CHZ 1 -NH) m -CO-CHZ 2 -, where B 1 is the first or second carbonyl group (as seen from K) between -CO- and K stands and Y 1 or Y 2 stands for the missing residue of the linker group reduced by one imino group, is reacted and then, if appropriate, the protective group W is removed and the CH 2 COOX residues are introduced in a manner known per se or the protective group optionally representing X 'is removed and then reacted in a manner known per se with a metal oxide or metal salt of an element of atomic numbers 20-29, 39, 42, 44 or 57-83 or
b) einen Trijod- oder Tribromaromaten der allgemeinen Formel IVb) a triiodo or tribromoaromatic of the general formula IV
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in an sich bekannter Weise mit einem Makrocyclus der allgemeinen Formel Vin a manner known per se with a macrocycle of the general formula V
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worin -CxO und X' die oben genannte Bedeutung haben und -CO-NR1-Y3 für den Rest A1 in der Bedeutung -CONR1-(CH2)p-(CONR2CH2)m-CH(OH)CH2- und damit Y3 in der Bedeutung von -NR1-(CH2)p-(CONR2CH2)m-CH(OH)CH2- stehen, umsetzt und anschließend die für X' gegebenenfalls stehende Schutzgruppe entfernt und danach in an sich bekannter Weise mit einem Metalloxid oder Metallsalz eines Elements der Ordnungszahlen 20-29,39,42,44 oder 57-83 umsetzt oder c) einen Trijod- oder Tribromaromaten der allgemeinen Formel VIwhere -C x O and X 'have the meaning given above and -CO-NR 1 -Y 3 for the radical A 1 has the meaning -CONR 1 - (CH 2 ) p - (CONR 2 CH 2 ) m -CH ( OH) CH 2 - and thus Y 3 in the meaning of -NR 1 - (CH 2 ) p - (CONR 2 CH 2 ) m -CH (OH) CH 2 -, and then the protective group optionally representing X ' removed and then reacted in a manner known per se with a metal oxide or metal salt of an element of atomic numbers 20-29,39,42,44 or 57-83 or c) a triiodo or tribromoaromatic of the general formula VI
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worin
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wherein
A für einen Rest — CH2-θ-(CH2)p-CH-CH2- steht, in an sich bekannter Weise mit einem Cyclen der allgemeinen Formel VIIA for a radical - CH 2 -θ- (CH 2 ) p -CH-CH 2 - s t e ht, in a manner known per se with a cycle of the general formula VII
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worin W' für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht, zu (nachdem man die gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen entfernt und anschließend in an sich bekannter Weise die Reste -CH2COOX eingeführt hat) einem Metallkomplex der allgemeinen Formel I mit A in der Bedeutung des Restes -CH2-O-(CH2)p-CHOH-CH2- umsetzt oder d) einen Trijod- oder Tribromaromaten der allgemeinen Formel VIIIin which W 'represents a hydrogen atom or a protective group, (after removing the protective groups which may be present and then introducing the radicals -CH 2 COOX in a manner known per se) into a metal complex of the general formula I with A in the meaning of the radical - CH 2 -O- (CH 2 ) p -CHOH-CH 2 - or d) a triiodo or tribromoaromatic of the general formula VIII
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worin Nucleofug für eine nucleofuge Gruppe steht, in an sich bekannter Weise mit einem Makrocyclus der allgemeinen
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wherein Nucleofug stands for a nucleofuge group, in a manner known per se with a macrocycle of the general
Formel IXFormula IX
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worinwherein
R1 und W die oben genannte Bedeutung haben, und B2 für den Rest -(CHZ1-NHCO)m-CHZ2- steht, umsetzt und anschließend wie unter a) angegeben weiter verfährt, so dass man Metallkomplexe der allgemeinen Formel I mit A1 in der Bedeutung des Restes -CH2-NR1-CO-(CHZ1- NHCO)m-CHZ2 erhält, wobei anschließend gegebenenfalls in den so nach a)-d) erhaltenen Metallkomplexen der allgemeinen Formel I noch vorhandene acide Wasserstoffatome durch Kationen von anorganischen oder organischen Basen, Aminosäuren oder Aminosäureamiden substituiert werden. Als Aminoschutzgruppen W seien die dem Fachmann geläufigen Benzyloxycarbonyl-, tertiär-Butoxycarbonyl-, Trifluoracetyl-, Fluorenylmethoxycarbonyl-, Benzyl-, Formyl-, 4-Methoxybenzyl-, 2,2,2- Trichlorethoxycarbonyl-, Phthaloyl-, 1 ,2-Oxazolin-, Tosyl-, Dithiasuccinoyl-, Allyloxycabonyl-, Sulfat-, Pent-4-encarbonyl-, 2-Chloracetoxymethyl (bzw.-ethyl) benzoyl-, Tetrachlorphthaloyl-, Alkyloxycarbonylgruppen genannt [Th. W.R 1 and W have the meaning given above, and B 2 represents the radical - (CHZ 1 -NHCO) m -CHZ 2 -, and then proceeds as indicated under a), so that metal complexes of the general formula I are used A 1 in the meaning of the radical -CH 2 -NR 1 -CO- (CHZ 1 - NHCO) m -CHZ 2 is obtained, with acidic hydrogen atoms still present in the metal complexes of the general formula I obtained after a) -d) can be substituted by cations of inorganic or organic bases, amino acids or amino acid amides. Amino protecting groups W are the benzyloxycarbonyl-, tertiary-butoxycarbonyl-, trifluoroacetyl-, fluorenylmethoxycarbonyl-, benzyl-, formyl-, 4-methoxybenzyl-, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl-, phthaloyl-, 1, 2-oxazoline which are familiar to the person skilled in the art -, Tosyl, dithiasuccinoyl, allyloxycabonyl, sulfate, pent-4-encarbonyl, 2-chloroacetoxymethyl (or ethyl) benzoyl, tetrachlorophthaloyl, alkyloxycarbonyl groups [Th. W.
Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Syntheses, 2nd ed, John Wiley and Sons (1991), S. 309 - 385; E. Meinjohanns et al, J. Chem. Soc. Pekin Trans 1 , 1995, 405; U. Ellensik et al, Carbohydrate Research 280, 1996, 251; R. Madsen et al, J. Org. Chem. 60, 1995, 7920; R.R. Schmidt, Tetrahedron Letters 1995, 5343]. Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren (s. z.B. E. Wünsch, Methoden der Org. Chemie, Houben-Weyl, Bd XV/1 , 4. Auflage 1974, S. 315), beispielsweise durch Hydrolyse, Hydrogenolyse, alkalische Verseifung der Ester mit Alkali in wäßrig-alkoholischer Lösung bei Temperaturen von 0 °C bis 50 °C, saure Verseifung mit Mineralsäuren oder im Fall von Boc-Gruppen mit Hilfe von Trifluoressigsäure.Greene, PGM Wuts, Protective Groups in Organic Syntheses, 2nd ed, John Wiley and Sons (1991), pp. 309-385; E. Meinjohanns et al, J. Chem. Soc. Pekin Trans 1, 1995, 405; U. Ellensik et al, Carbohydrate Research 280, 1996, 251; R. Madsen et al, J. Org. Chem. 60, 1995, 7920; RR Schmidt, Tetrahedron Letters 1995, 5343]. The protective groups are split off by the processes known to the person skilled in the art (see, for example, E. Wünsch, Methods of Org. Chemistry, Houben-Weyl, Vol XV / 1, 4th edition 1974, p. 315), for example by hydrolysis, hydrogenolysis, alkaline hydrolysis the ester with alkali in aqueous-alcoholic solution at temperatures from 0 ° C to 50 ° C, acid saponification with mineral acids or in the case of Boc groups with the help of trifluoroacetic acid.
Unter aktivierter Carboxylgruppe werden vorstehend solche Carboxylgruppen verstanden, die so derivatisiert sind, daß sie die Reaktion mit einem Amin erleichtern. Welche Gruppen zur Aktivierung verwendet werden können, ist bekannt und es kann beispielsweise auf M. und A. Bodanszky, "The Practice of Peptide Synthesis", Springerverlag 1984 verwiesen werden. Beispiele sind Adukte der Carbonsäure mit Carbodiimiden oder aktivierter Ester wie z.B. Hydroxybenzotriazolester. Säurechlorid, N-Hydroxysuccinimidester,Activated carboxyl groups are understood above to mean those carboxyl groups which are derivatized in such a way that they facilitate the reaction with an amine. It is known which groups can be used for activation and reference can be made, for example, to M. and A. Bodanszky, "The Practice of Peptide Synthesis", Springer Verlag 1984. Examples are adducts of carboxylic acid with carbodiimides or activated esters such as e.g. Hydroxybenzotriazole. Acid chloride, N-hydroxysuccinimide ester,
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bevorzugt sind 4-Nitrophenylester und N-Hydroxysuccinimidester.4-nitrophenyl esters and N-hydroxysuccinimide esters are preferred.
Die aktivierten Ester der vorstehend beschriebenen Verbindungen werden wie dem Fachmann bekannt hergestellt. Auch die Umsetzung mit entsprechend derivatisierten Estern von N-Hydroxysuccinimid wie beispielsweise: -12-The activated esters of the compounds described above are prepared as known to those skilled in the art. Also the reaction with correspondingly derivatized esters of N-hydroxysuccinimide such as: -12-
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ist möglich (Hai = Halogen).
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is possible (shark = halogen).
Allgemein können für diesen Zweck alle üblichen Aktivierungsmethoden für Carbonsäuren verwendet werden, die im Stand der Technik bekannt sind. Die Aktivierung der Carbonsäure erfolgt nach den üblichen Methoden. Beispiele für geeignete Aktivierungsreagentien sind Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1-Ethyl- 3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid (EDC), Benzotriazol-1 - yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP) und O- (Benzotriazol-1-yl)-1 ,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HBTU), vorzugsweise DCC. Auch der Zusatz von O-nukleophilen Katalysatoren, wie z.B. N-Hydroxysuccinimid (NHS) oder N-Hydroxybenzotriazol ist möglich.In general, all customary activation methods for carboxylic acids which are known in the prior art can be used for this purpose. The carboxylic acid is activated by the usual methods. Examples of suitable activating reagents are dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl- 3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC), benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP) and O- (benzotriazole) yl) -1, 1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), preferably DCC. The addition of O-nucleophilic catalysts, e.g. N-hydroxysuccinimide (NHS) or N-hydroxybenzotriazole is possible.
Als Nucleofug dienen vorteilhafterweise die Reste:The residues advantageously serve as nucleofug:
F, Cl, Br, I, — OTs , — OMs , OH ,F, Cl, Br, I, - OTs, - OMs, OH,
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Falls X für eine Säureschutzgruppe steht, kommen niedere Alkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen, beispielsweise die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Phenyl-, Benzyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl-, bis-(p-Nitrophenyl)-methylgruppe, sowie Trialkylsilylgruppen in Frage. Bevorzugt sind die t-Butyl- und die Benzylgruppe.If X represents an acid protecting group, lower alkyl, aryl and aralkyl groups, for example the methyl, ethyl, propyl, butyl, phenyl, benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, bis- (p-nitrophenyl) methyl group, and trialkylsilyl groups in question. The t-butyl and the benzyl group are preferred.
Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren (s. z.B. E.Wünsch, Methoden der Org. Chemie, Houben-Weyl, Bd XV/1 , 4. Auflage 1974, S. 315), beispielsweise durch Hydrolyse, Hydrogenolyse, alkalische Verseifung der Ester in wäßrig-alkoholischer Lösung bei Temperaturen von 0 °C bis 50 °C, saure Verseifung mit Mineralsäuren oder im Fall von tert.-Butylestern mit Hilfe von Trifluoressigsäure (Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T.W. Greene und P.G.M.Wuts, John Wiley and Sons Inc., New York, 1991).The protecting groups are removed by the processes known to the person skilled in the art (see, for example, E. Wünsch, Methods of Org. Chemistry, Houben-Weyl, Vol XV / 1, 4th edition 1974, p. 315), for example by hydrolysis, hydrogenolysis, alkaline hydrolysis the ester, in an aqueous-alcoholic solution at temperatures of 0 ° C to 50 ° C, acid saponification with mineral acids or in the case of tert-butyl esters with the aid of trifluoroacetic acid (Protective Groups in Organic Synthesis, 2 nd Edition, TW Greene and PGMWuts John Wiley and Sons Inc., New York, 1991).
Die Einführung der gewünschten Metallionen kann in der Weise erfolgen, wie sie in den Patentschriften EP 71564, EP 130934 und DE-OS 34 01 052 offenbart worden ist. Dazu wird das Metalloxid oder ein Metallsalz (beispielsweise ein Chlorid, Nitrat, Acetat, Carbonat oder Sulfat) des gewünschten Elements in Wasser und/oder einem niederen Alkohol (wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol) gelöst oder suspendiert und mit der Lösung oder Suspension der äquivalenten Menge des Komplexbildners umgesetzt.The introduction of the desired metal ions can take place in the manner disclosed in the patents EP 71564, EP 130934 and DE-OS 34 01 052. For this purpose, the metal oxide or a metal salt (for example a chloride, nitrate, acetate, carbonate or sulfate) of the desired element is dissolved or suspended in water and / or a lower alcohol (such as methanol, ethanol or isopropanol) and with the solution or suspension of the equivalent Amount of complexing agent implemented.
Die Neutralisation eventuell noch vorhandener freier Carboxygruppen erfolgt mit Hilfe anorganischer Basen (z.B. Hydroxyden, Carbonaten oder Bicarbonaten) von z.B. Natrium, Kalium, Lithium, Magnesium oder Calcium und/oder organischer Basen wie unter anderem primärer, sekundärer und tertiärer Amine, wie z.B. Ethanolamin, Morpholin, Glucamin, N-Methyl- und N,N- Dimethylglucamin, sowie basischer Aminosäuren, wie z.B. Lysin, Arginin und Ornithin oder von Amiden ursprüngliche neutraler oder saurer Aminosäuren.Any free carboxy groups still present are neutralized with the aid of inorganic bases (e.g. hydroxides, carbonates or bicarbonates) from e.g. Sodium, potassium, lithium, magnesium or calcium and / or organic bases such as primary, secondary and tertiary amines, e.g. Ethanolamine, morpholine, glucamine, N-methyl and N, N-dimethylglucamine, as well as basic amino acids, e.g. Lysine, arginine and ornithine or neutral or acidic amino acids originally from amides.
Zur Herstellung der neutralen Komplexverbindungen kann man beispielsweise in sauren Komplexsalzen in wässriger Lösung oder Suspension soviel der gewünschten Base zusetzen, dass der Neutralpunkt erreicht wird. Die erhaltene Lösung kann anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt werden. Häufig ist es von Vorteil, die gebildeten Neutralsalze durch Zugabe von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie z.B. niederen Alkoholen (Methanol, Ethanol, Isopropanol und andere), niederen Ketonen (Aceton und andere), polaren Ethern (Tetrahydrofuran, Dioxan, 1 ,2-Dimethoxyethan und andere) auszufällen und so leicht zu isolierende und gut zu reinigende Kristallisate zu erhalten. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die gewünschte Base bereits während der Komplexbildung der Reaktionsmischung zuzusetzen und dadurch einen Verfahrensschritt einzusparen.To prepare the neutral complex compounds, for example in acidic complex salts in aqueous solution or suspension, enough of the desired base can be added to achieve the neutral point. The solution obtained can then be evaporated to dryness in vacuo. It is often advantageous to neutralize the neutral salts by adding water-miscible solvents, such as lower alcohols (methanol, ethanol, Isopropanol and others), lower ketones (acetone and others), polar ethers (tetrahydrofuran, dioxane, 1, 2-dimethoxyethane and others) to precipitate and thus to obtain crystals that are easy to isolate and easy to clean. It has proven to be particularly advantageous to add the desired base already during the complex formation of the reaction mixture and thereby to save one process step.
Die Reinigung der so erhaltenen Komplexe erfolgt, gegebenenfalls nach Einstellung des pH-Wertes durch Zusatz einer Säure oder Base auf pH 6 bis 8, bevorzugt ca. 7, vorzugsweise durch Ultrafiltration mit Membranen geeigneter Porengröße (z.B. Amicon®YM1, Amicon®YM3), Gelfiltration an z.B. geeigneten Sephadex®-Gelen oder durch HPLC an Kieselgel oder reverse- phase Material.The complexes thus obtained are purified, if necessary after adjusting the pH by adding an acid or base to pH 6 to 8, preferably about 7, preferably by ultrafiltration with membranes of suitable pore size (for example Amicon®YM1, Amicon®YM3), Gel filtration on e.g. suitable Sephadex® gels or by HPLC on silica gel or reverse phase material.
Eine Reinigung kann auch durch Kristallisation aus Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol, i-Propanol, Aceton oder deren Mischungen mit Wasser erfolgen.Cleaning can also be carried out by crystallization from solvents such as methanol, ethanol, i-propanol, acetone or their mixtures with water.
Im Falle von neutralen Komplexverbindungen ist es häufig von Vorteil, die oligomeren Komplexe über einen Anionenaustauscher, beispielsweise IRA 67 (OH"-Form) und gegebenenfalls zusätzlich über einen Kationenaustauscher, beispielsweise IRC 50 (H+-Form) zur Abtrennung ionischer Komponenten zu gebenIn the case of neutral complex compounds, it is often advantageous to give the oligomeric complexes via an anion exchanger, for example IRA 67 (OH " form) and, if appropriate, additionally via a cation exchanger, for example IRC 50 (H + form), to remove ionic components
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann wie oben angegeben erfolgen:The compounds of general formula I according to the invention can be prepared as indicated above:
a) Die Umsetzung von Trijod- oder Tribromaromaten der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren der Amidbildung.a) The reaction of triiodo or tribromoaromatics of the general formula II with compounds of the general formula III takes place according to the amide formation processes known to the person skilled in the art.
Hierbei kann entweder eine direkte Kupplung der freien Säure von III mit dem freien Amin von II mit wasserabspaltenden Reagenzien wie Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid, EDC, EEDQ, TBTU, HATU in aprotischen Lösungsmitteln wie DMF, DMA, THF, Dioxan, Toluol, Chloroform oder Methylenchlorid bei Temperaturen von 0° - 50° C durchgeführt werden, oder aber man aktiviert die Säuregruppe in der Verbindung der allgemeinen Formel III, indem man sie zuerst in einen Aktivester überführt (siehe Seite 11) und dann diesen Ester in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise DMF.DMA, THF, Dioxan, Dichlormethan, i-ProOH, Toluol, gegebenenfalls unter Zusatz einer organischen oder anorganischen Base, wie NEt3, Pyridin, DMAP, Hünigbase, Na2C03, CaC03 bei Temperaturen von -10° bis +70° C umsetzt mit dem Amin der allgemeinen Formel II.Here, either a direct coupling of the free acid of III with the free amine of II with water-releasing reagents such as dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, EDC, EEDQ, TBTU, HATU in aprotic solvents such as DMF, DMA, THF, dioxane, toluene, chloroform or methylene chloride Temperatures of 0 ° - 50 ° C are carried out, or you activate the acid group in the Compound of general formula III by first converting it into an active ester (see page 11) and then this ester in a solvent such as DMF.DMA, THF, dioxane, dichloromethane, i-ProOH, toluene, optionally with the addition of an organic or inorganic base, such as NEt 3 , pyridine, DMAP, Hünig base, Na 2 C0 3 , CaC0 3 at temperatures from -10 ° to + 70 ° C reacted with the amine of the general formula II.
In einigen Fallen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, direkt die Metallkomplexe der allgemeinen Formel III herzustellen und deren endständige Carbonsäure unter den in WO 98/24775 genannten Verfahren zu kuppeln.In some cases, it has proven to be advantageous to prepare the metal complexes of the general formula III directly and to couple their terminal carboxylic acid using the processes mentioned in WO 98/24775.
Die Herstellung der Metallkomplexe ist in WO 98/24774 beschrieben.The production of the metal complexes is described in WO 98/24774.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt im Falle, wenn Y2 für Y1 steht durch Umsetzungen von Verbindungen der allgemeinen Formel IVCompounds of the general formula II are prepared when Y 2 is Y 1 by reacting compounds of the general formula IV
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mit Diaminen der allgemeinen Formel Awith diamines of the general formula A
HNR1-(CH2)m-NR2H (A)HNR 1 - (CH 2 ) m -NR 2 H (A)
worin Hai, CO*, R1, R2, m in der oben angegebenen Bedeutung stehen, nach den dem Fachmann bekannten Methoden der Amidbildung (siehe oben) in einem aprotischen Lösungsmittel wie DMF, DMA, THF, Dioxan, 1 ,2- Dichlorethan, Chloroform, Dichlormethan oder Toluol gegebenenfalls unter Zusatz einer organischen oder anorganischen Base wie NEt3, Pyridin, DMAP, Hünigbase, Na2C03) K2C03, CaC03 bei Temperaturen von 0° C - 100° C.wherein shark, CO *, R 1 , R 2 , m have the meaning given above, according to the methods of amide formation known to the person skilled in the art (see above) in an aprotic solvent such as DMF, DMA, THF, dioxane, 1,2-dichloroethane , Chloroform, dichloromethane or toluene, optionally with the addition of an organic or inorganic base such as NEt 3 , pyridine, DMAP, Hünig base, Na 2 C0 3) K 2 C0 3 , CaC0 3 at temperatures from 0 ° C - 100 ° C.
In manchen Fällen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, das Diamin selbst als Lösungsmittel zu verwenden. Manchmal kann es von Vorteil sein, eine der beiden endständigen Aminogruppen in geschützter Form einzusetzen^. B. Mono-Boc, Mono-Z) und nach erfolgter Kupplung diese Schutzgruppe nach den em Fachmann bekannten Methoden abzuspalten (T.W. Greene, s.o.).In some cases it has proven advantageous to use the diamine itself To use solvents. Sometimes it can be advantageous to use one of the two terminal amino groups in a protected form ^. B. Mono-Boc, Mono-Z) and after coupling, this protective group to be split off by the methods known to the skilled worker (TW Greene, see above).
Die Diamϊne bzw. monogeschützten Diamine sind literaturbekannt und käuflich zu erwerben (z.B. Aldrich, Fluka). Bevorzugt wird das Säurechlorid der Verbindung der allgemeinen Formel IV verwendet.The diamonds or mono-protected diamines are known from the literature and can be purchased (e.g. Aldrich, Fluka). The acid chloride of the compound of the general formula IV is preferably used.
Die Herstellung der VerbindungMaking the connection
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ist in DE 3001292 beschrieben.is described in DE 3001292.
Die Herstellung der entsprechenden Tri-Bromverbindung erfolgt in analogerThe corresponding tri-bromo compound is prepared analogously
Weise aus Tribromaminoisophthalsäure durch Sandmeyer-Reaktion (Einführung von CN und anschließender Verseifung) wie in EP 0073715 beschrieben, hergestellt werden.Way from tribromoamino isophthalic acid by Sandmeyer reaction (introduction of CN and subsequent saponification) as described in EP 0073715.
Im Falle dass Y2 ungleich Y1 ist hat sich die folgende Vorgehensweise bewährt: Die Verbindungen der allgemeinen Formel BIn the event that Y 2 is not equal to Y 1 , the following procedure has proven successful: the compounds of the general formula B
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worin CO*, Hai in der oben genannten Bedeutung stehen, werden zuerst mitwhere CO * , shark have the meaning given above, are first with
Verbindungen der allgemeinen Formel C CO*-(CHZ1)-NH-Sg (C)Compounds of the general formula C CO * - (CHZ 1 ) -NH-Sg (C)
worin CO*, Z1 die oben genannte Bedeutung haben und Sg für eine Aminoschutzgruppe stellt, umgesetzt.where CO *, Z 1 have the meaning given above and Sg represents an amino protecting group.
Die Umsetzung erfolgt nach den bereits oben angegebenen Methoden der Amidbildung (Neher et al Helv. Chim. Acta, 1946, 1815.)The reaction takes place according to the methods of amide formation already given above (Neher et al Helv. Chim. Acta, 1946, 1815.)
Anschließend wird wie oben bereits beschrieben mit Verbindungen der allgemeinen Formel A umgesetzt und anschließend eventuell vorhandene Aminoschutzgruppen gespalten (s. T.W. Greene).Then, as already described above, the reaction is carried out with compounds of the general formula A and then any amino protecting groups which may be present are cleaved (see T.W. Greene).
Als vorteilhaft hat es sich erwiesen, die Säurechloride der allgemeinen Formel C einzusetzen.It has proven to be advantageous to use the acid chlorides of the general formula C.
Im Falle wenn Sg eine Trifluoracetyl-Schutzgruppe darstellt, wird diese in einem Eintopf-Verfahren direkt mit einem Überschuss Diamin der allgemeinen Formel A abgespalten.If Sg represents a trifluoroacetyl protective group, this is split off directly in a one-pot process with an excess of diamine of the general formula A.
Verbindungen der allgemeinen Formel C sind nach literaturbekannten Methoden erhältlich.Compounds of the general formula C can be obtained by methods known from the literature.
Zur Herstellung von Harnstoffderivaten werden Verbindungen der allgemeinen Formel B zuerst mit Isocyanaten der allgemeinen Formel DTo prepare urea derivatives, compounds of the general formula B are first reacted with isocyanates of the general formula D.
R1 R 1
II
OC=N-(CH2)m-N-Sg (D)OC = N- (CH 2 ) mN-Sg ( D )
umgesetzt und dann wie oben beschrieben mit den Diaminen der allgemeinen Formel weiter umgesetzt.implemented and then further reacted with the diamines of the general formula as described above.
Die Umsetzung der Isocyanate erfolgt in aprotischen Lösungsmitteln wie oben zur Amidbildung beschrieben. Die Reaktionstemperatur beträgt 0° C bis 100° C.The isocyanates are reacted in aprotic solvents as described above for amide formation. The reaction temperature is 0 ° C to 100 ° C.
Isocyanate (D) werden, wie z.B. in Guichard et al., J. Org. Chem., 1999, 8702 beschrieben, hergestellt.Isocyanates (D), e.g. in Guichard et al., J. Org. Chem., 1999, 8702.
Verbindungen der allgemeinen Formel B sind in DE 3001292 beschrieben. Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV mitCompounds of the general formula B are described in DE 3001292. The reaction of compounds of general formula IV with
Verbindungen der allgemeinen Formel V erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden der Amid-Bildung, wie sie bereits zuvor unter a) ausführlich beschrieben wurden.Compounds of the general formula V are produced by the methods of amide formation known to the person skilled in the art, as have already been described in detail under a).
Auch hier wird bevorzugt das Säurechlorid der Verbindungen IV eingesetzt.Here too, the acid chloride of the compounds IV is preferably used.
Verbindungen der allgemeinen Formel V erhält man aus Verbindungen der allgemeinen Formel ECompounds of the general formula V are obtained from compounds of the general formula E.
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worin X' in der oben genannten Bedeutung steht, durch Umsetzung mit primären Epoxiden der allgemeinen Formel Fwherein X 'has the meaning given above, by reaction with primary epoxides of the general formula F
oO
Ri N'— (CH2) p-(CONR2)m-CH— CH2 (F) sgR i N'— (CH 2 ) p - (CONR 2 ) m -CH— CH 2 (F) sg
worin R1, Sg, p, m, R2 in der oben genannten Bedeutung stehen. Diewherein R 1 , Sg, p, m, R 2 have the meaning given above. The
Umsetzung erfolgt in protischen oder aprotischen Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol, Butanol, Propanol, DMF, Toluol, CHCI3, DMA (gegebenenfalls jeweils unter Zusatz von Wasser) bei Temperaturen von 0° C bis 15° C. In einigen Fällen hat sich der Zusatz einer Lewissäure wie LiCI, LiBr, LiJ, LiCI04 oder Y(triflat)3 bewährt.Reaction takes place in protic or aprotic solvents such as methanol, ethanol, butanol, propanol, DMF, toluene, CHCI 3 , DMA (if necessary with the addition of water) at temperatures from 0 ° C to 15 ° C. In some cases the addition has been a Lewis acid such as LiCI, LiBr, LiJ, LiCI0 4 or Y (triflate) 3 has been proven.
Verbindungen der allgemeinen Formel F sind nach literaturbekannten Methoden zugänglich (Krawiecka et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2001. 1086) oder sind käuflich erwerbbar. Verbindungen der allgemeinen Formel E sind sogenannte D03A-derivate und sind in der Literatur beschrieben (Chatal et al., Tetrahedron Lett., 1996, 7515).Compounds of the general formula F can be obtained by methods known from the literature (Krawiecka et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2001. 1086) or are commercially available. Compounds of the general formula E are so-called D03A derivatives and are described in the literature (Chatal et al., Tetrahedron Lett., 1996, 7515).
Die Umsetzung der Epoxide der allgemeinen Formel VI mit Verbindungen der allgemeinen Formel VII erfolgt nach den unter b) beschriebenen Methoden der Umsetzung von Epoxiden mit Aminen.The reaction of the epoxides of the general formula VI with compounds of the general formula VII takes place according to the methods of reaction of epoxides with amines described under b).
In einigen Fallen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den in EP 0545511 beschriebenen Weg unter Verwendung der VerbindungIn some cases it has proven to be advantageous to use the route described in EP 0545511 using the connection
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zu benutzen. Man kann aber auch nach EP 0643705 vorgehen oder das unter WO 98/55467 beschriebene Lithiumverfahren benutzen. Die Herstellung der Verbindungen VII im Falle von W'-Schutzgruppe siehe b) ist literaturbekannt.to use. However, one can also proceed according to EP 0643705 or use the lithium method described under WO 98/55467. The preparation of the compounds VII in the case of W'-protecting group see b) is known from the literature.
Die TriBoc-Cyclen Verbindung ist in Kimura et al., J. Am. Chem. Soc, 1997, 3068, die Tri Z-Cyclen Verbindung in Delaney et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans., 1991, 3329 beschrieben.The TriBoc-Cycles compound is described in Kimura et al., J. Am. Chem. Soc, 1997, 3068, the Tri Z-Cyclen compound in Delaney et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans., 1991, 3329.
Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind durch Umsetzung von Triolen der allgemeinen Formel GCompounds of the general formula VI are obtained by reacting triols of the general formula G.
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mit Epoxiden der allgemeinen Formel H
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with epoxides of the general formula H
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mit p in der oben genannten Bedeutung und worin Z für Cl, Br, I, OTs steht, zugänglich.with p in the abovementioned meaning and in which Z stands for Cl, Br, I, OT s , accessible.
Die Umsetzung erfolgt nach literaturbekannten Methoden der Glycidetherbildung (p=1) bzw. Veretherung Mouzin et al., Synthesis, 1983, 117.The reaction takes place according to methods of glycidether formation (p = 1) or etherification known from the literature, Mouzin et al., Synthesis, 1983, 117.
Verbindungen der allgemeinen Formel H sind literaturbekannt z.B. Sharpless et al., J. Org. Chem., und DE 935433 bzw. käuflich erhältlich (z.B.Compounds of general formula H are known from the literature e.g. Sharpless et al., J. Org. Chem., And DE 935433 or commercially available (e.g.
Epichlorhydrin, Fluka, Aldrich).Epichlorohydrin, Fluka, Aldrich).
Verbindungen der allgemeinen Formel G im Fall von Hal=lod sind in US 6,310,243 beschrieben. Die Herstellung der Bromverbindung erfolgt in analoger Weise.Compounds of the general formula G in the case of Hal = iodine are described in US 6,310,243. The bromine compound is prepared in an analogous manner.
Die Umsetzung erfolgt derart, indem man zuerst das Amid der Verbindungen der allgemeinen Formel IX nach dem den Fachmann bekannten Methoden deprotoniert, z.B. mit NaH in DMF, THF, DMA, Dioxan, Toluol (Temperaturen 0° C - 100° C) oder BuLi, LDA, Li-HMDS, Na-HMDS in THf, MTB bei Temperaturen von -70° bis 0° C und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII umsetzt (bevorzugte Temperaturen -70 bis 70° C).The reaction is carried out by first deprotonating the amide of the compounds of the general formula IX by the methods known to those skilled in the art, e.g. with NaH in DMF, THF, DMA, dioxane, toluene (temperatures 0 ° C - 100 ° C) or BuLi, LDA, Li-HMDS, Na-HMDS in THf, MTB at temperatures from -70 ° to 0 ° C and then reacted with compounds of general formula VIII (preferred temperatures -70 to 70 ° C).
Verbindungen der allgemeinen Formel VIII erhält man aus Verbindungen der allgemeinen Formel GCompounds of the general formula VIII are obtained from compounds of the general formula G.
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nach den dem Fachmann bekannten Methoden zur Umwandlung einer primären OH-Gruppe in ein Halogenϊd bzw. Tosylat, Triflat, etc. Verbindungen der allgemeinen Formel IX erhält man aus Verbindungen der allgemeinen Formel IXaaccording to the methods known to those skilled in the art for converting a primary OH group into a halogen or tosylate, triflate, etc. Compounds of the general formula IX are obtained from compounds of the general formula IXa
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durch Amidbildung mit Aminen der Formel R1NH2 (Amide der Formel sind käuflich bzw. literaturbekannt) nach den bereits unter a) erwähnten Methoden der Amidkupplung.by amide formation with amines of the formula R 1 NH 2 (amides of the formula are commercially available or known from the literature) according to the amide coupling methods already mentioned under a).
Verbindungen der allgemeinen Formel IX a sind z.B. in WO 97/02051 , WOCompounds of the general formula IX a are e.g. in WO 97/02051, WO
99/16757 beschrieben oder können nach literaturbekannten Methoden einfach aus Tri-Boc Cyclen, bzw. Tri-Z-Cyclen hergestellt werden.99/16757 described or can be easily prepared from Tri-Boc Cycles or Tri-Z-Cycles by methods known from the literature.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind sowohl in der Röntgen- als auch in der MR Diagnostik einsetzbar.The compounds according to the invention can be used both in X-ray and in MR diagnostics.
Die hohe Röntgendichte gepaart mit ihrer guten Wasserlöslichkeit der iodierten Röntgenkontrastmittel ist mit der ausgeprägten Hydrophilie der Metall-Chelate und der ihnen innewohnenden guten Verträglichkeit in einem Molekül vereint. Die sehr hohe Hydrophilie der neuen Verbindungen führt dazu, dass das Nebenwirkungsprofil dem der sehr gut verträglichen Gd- Verbindungen entspricht, wie sie in der MR-Bildgebung verwendet werden. Diese Eigenschaft macht sie daher besonders geeignet für den Einsatz bei Patienten mit einer nachgewiesenen Allergie gegen iodierte Verbindungen oder bei vorhandener Atopie. Besonders wird die Inzidenz der schwerenThe high x-ray density combined with the good water solubility of the iodinated x-ray contrast media is combined with the pronounced hydrophilicity of the metal chelates and the inherent good compatibility in one molecule. The very high hydrophilicity of the new compounds means that the side effect profile corresponds to that of the very well-tolerated Gd compounds, as used in MR imaging. This property makes it particularly suitable for use in patients with a proven allergy to iodinated compounds or in the presence of atopy. The incidence is particularly severe
Nebenwirkungen wie Bronchospasmus und Schock oder gar Tod auf das niedrige Niveau der MR-Kontrastmittel gesenkt. Die geringe Osmolalität der Formulierungen ist Indiz für eine generelle sehr gute Verträglichkeit der neuen Verbindungen. Sie sind deshalb besonders für intravasale (parenterale) Anwendungen geeignet.Side effects such as bronchospasm and shock or even death are reduced to the low level of MR contrast media. The low osmolality of the formulations is an indication of a generally very good tolerance of the new compounds. They are therefore particularly suitable for intravascular (parenteral) applications.
Je nach pharmazeutischer Formulierung können die Kontrastmittel exklusiv für die Röntgendiagnostik (Triiod Komplexen mit diamagnetischen Metallen) aber auch gleichzeitig für die Röntgen- und MRT Diagnostik (Triiod Komplexen mit paramagnetischen Atomen, vorzugsweise Gd) eingesetzt werden. Sehr vorteilhaft sind die Verbindungen z.B. in der Urographie, Computer Tomographie, Angiographie, Gastrographie, Mammographie, Kardiologie und Neuroradiologie einsetzbar. Auch bei der Strahlentherapie sind die verwendeten Komplexe von Vorteil. Die Verbindungen sind für alle Perfusionsmessungen geeignet. Eine Differenzierung von gut mit Blut versorgten und ischämischen Bereichen ist nach intravasaler Injektion möglich. Ganz allgemein können diese Verbindungen in allen Indikationen eingesetzt werden, wo konventionelle Kontrastmittel in der Röntgen- bzw. MR Diagnostik Verwendung finden.Depending on the pharmaceutical formulation, the contrast agents can be used exclusively for X-ray diagnostics (triiod complexes with diamagnetic metals) but also for X-ray and MRI diagnostics (triiod complexes with paramagnetic atoms, preferably Gd). The connections are very advantageous e.g. Can be used in urography, computer tomography, angiography, gastrography, mammography, cardiology and neuroradiology. The complexes used are also advantageous in radiation therapy. The connections are suitable for all perfusion measurements. It is possible to differentiate between areas well supplied with blood and ischemic areas after intravascular injection. In general, these compounds can be used in all indications where conventional contrast agents are used in X-ray or MR diagnostics.
Die neuen Kontrastmittel können ferner für die Magnetisierung-Transfer-Technik (siehe z.B. Journ. Chem.Phys. 39(11), 2892(1963), sowie WO 03/013616) Verwendung finden, soweit sie mobile Protonen in ihrer chemische Struktur enthalten. Dies ist beispielsweise bei den Hydroxylgruppen-enthaltenden Verbindungen, wie sie in den Beispielen 5 (Seite 41), Beispiel 6 (Seite 44), Beispiel 7 (Seite 47) und Beispiel 8 (Seite 50) beschrieben sind, der Fall. Die vorliegende Anmeldeschrift umfasst damit auch Kontrastmittel, die prinzipiell für diese spezielle MRI-Technik geeignet sind.The new contrast agents can also be used for the magnetization transfer technique (see, for example, Journ. Chem. Phys. 39 (11), 2892 (1963), and WO 03/013616), provided that they contain mobile protons in their chemical structure. This is the case, for example, with the hydroxyl group-containing compounds as described in Examples 5 (page 41), Example 6 (page 44), Example 7 (page 47) and Example 8 (page 50). The present application therefore also includes contrast media which are in principle suitable for this special MRI technique.
Diagnostisch besonders wertvoll ist die Kontrastierung von Gehirninfarkten und Tumoren der Leber bzw. raumfordernden Prozessen in der Leber sowie von Tumoren des Abdomens (inklusive der Nieren) und des Muskel-Skelett- Systems. Aufgrund des niedrigen osmotischen Druckes sind besonders vorteilhaft die Blutgefäße nach intraarterieller aber auch intravenöser Injektion darstellbar.The contrast between brain infarcts and tumors of the liver or space-consuming processes in the liver, as well as tumors of the abdomen (including the kidneys) and the musculoskeletal system, is particularly valuable for diagnosis. Because of the low osmotic pressure, the blood vessels can be displayed particularly advantageously after intraarterial but also intravenous injection.
Ist die erfindungsgemäße Verbindung zur Anwendung in der MR-Diagnostik bestimmt, so muss das Metallion der signalgebenden Gruppe paramagnetisch sein. Dies sind insbesondere die zwei- und dreiwertigen Ionen der Elemente der Ordnungszahlen 21-29, 42, 44 und 58-70. Geeignete Ionen sind beispielsweise das Chrom(lll)-, Eisen(II)-, Kobalt(II)-, Nickel(ll)-, Kupfer(ll)-, Praseodym(lll)-, Neodym(lll)-, Samarium(lll)- und Ytterbium(lll)-ion. Wegen ihres starken magnetischen Moments sind bevorzugt Gadolinium(lll)-, Terbium(lll)-, Dysprosium(lll)-, Holmium(lll)-, Erbium(lll)-, Eisen(lll)- und Mangan(ll)-ionen, besonders bevorzugt Gadolinium(lll)- und Mangan(ll)-ionen..If the connection according to the invention is intended for use in MR diagnostics, the metal ion of the signaling group must be paramagnetic. These are in particular the divalent and trivalent ions of the elements of the Atomic numbers 21-29, 42, 44 and 58-70. Suitable ions are, for example, chromium (III), iron (II), cobalt (II), nickel (II), copper (II), praseodymium (III), neodymium (III), samarium (III ) - and ytterbium (III) ion. Because of their strong magnetic moment, gadolinium (III), terbium (III), dysprosium (III), holmium (III), erbium (III), iron (III) and manganese (II) ions are preferred, particularly preferred gadolinium (III) and manganese (II) ions ..
Ist die erfindungsgemäße Verbindung zur Anwendung in der Röntgen- Diagnostik bestimmt, so leitet sich das Metallion vorzugsweise von einem Element höherer Ordnungszahl ab, um eine ausreichende Absorption der Röntgenstrahlen zu erzielen. Es wurde gefunden, dass zu diesem Zweck diagnostische Mittel, die ein physiologisch verträgliches Komplexsalz mit Metallionen von Elementen der Ordnungszahlen 25, 26 und 39 sowie 57-83 enthalten, geeignet sind.If the compound according to the invention is intended for use in X-ray diagnostics, the metal ion is preferably derived from an element of a higher atomic number in order to achieve sufficient absorption of the X-rays. It has been found that diagnostic agents which contain a physiologically compatible complex salt with metal ions of elements of atomic numbers 25, 26 and 39 and 57-83 are suitable for this purpose.
Bevorzugt sind Mangan(ll)-, Eisen(ll)-, Eisen(lll)-, Praseodym(lll)-, Neodym(lll)-, Samarium(lll)-, Gadolinium(lll)-, Ytterbium(lll)- oder Bismut(lll)- ionen, insbesondere Dysprosium(lll)-ionen und Yttrium(lll)-ionen.Manganese (II) -, iron (II) -, iron (III) -, praseodymium (III) -, neodymium (III) -, samarium (III) -, gadolinium (III) -, ytterbium (III) - or are preferred Bismuth (III) ions, especially dysprosium (III) ions and yttrium (III) ions.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen - gegebenenfalls unter Zugabe der in der Galenik üblichen Zusätze - in wässrigem Medium suspendiert oder löst und anschließend die Suspension oder Lösung gegebenenfalls sterilisiert. Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie zum Beispiel Tromethamin), Zusätze von Komplexbildnern oder schwachen Komplexen (wie zum Beispiel Diethylentriaminpentaessigsäure oder die zu den erfindungsgemäßen Metallkomplexen korrespondierenden Ca-Komplexe) oder - falls erforderlich - Elektrolyte wie zum Beispiel Natriumchlorid oder - falls erforderlich - Antioxidantien wie zum Beispiel Ascorbinsäure.The pharmaceutical compositions according to the invention are prepared in a manner known per se by suspending or dissolving the complex compounds according to the invention - optionally with the addition of the additives customary in galenics - in an aqueous medium and then, if appropriate, sterilizing the suspension or solution. Suitable additives are, for example, physiologically harmless buffers (such as tromethamine), additions of complexing agents or weak complexes (such as diethylenetriaminepentaacetic acid or the Ca complexes corresponding to the metal complexes according to the invention) or - if necessary - electrolytes such as sodium chloride or - if necessary - Antioxidants such as ascorbic acid.
Sind für die enterale bzw. parenterale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Mittel in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, werden sie mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstoff(en) [zum Beispiel Methyl-cellulose, Lactose, Mannit] und/oder Tensid(en) [zum Beispiel Lecithine, Tween®, Myrj®] und/oder Aromastoff(en) zur Geschmackskorrektur [zum Beispiel ätherischen Ölen] gemischt.If suspensions or solutions of the agents according to the invention in water or physiological saline solution are desired for enteral or parenteral administration or other purposes, they are mixed with one or more adjuvant (s) common in galenics [for example methyl cellulose, lactose, Mannitol] and / or surfactant (s) [for example lecithins, Tween ® , Myrj ® ] and / or flavoring (s) for flavor correction [for example essential oils] mixed.
Prinzipiell ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel ohne Isolierung der Komplexe herzustellen. In jedem Fall muss besondere Sorgfalt darauf verwendet werden, die Chelatbildung so vorzunehmen, dass die erfindungsgemäßen Komplexe praktisch frei sind von nicht komplexierten toxisch wirkenden Metallionen.In principle, it is also possible to produce the pharmaceutical compositions according to the invention without isolating the complexes. In any case, special care must be taken to carry out the chelation in such a way that the complexes according to the invention are practically free of non-complexed toxic metal ions.
Dies kann beispielsweise mit Hilfe von Farbindikatoren wie Xylenolorange durch Kontrolltitrationen während des Herstellungsprozesses gewährleistet werden. Die Erfindung betrifft daher auch Verfahren zur Herstellung der Komplexverbindungen und ihrer Salze. Als letzte Sicherheit bleibt eine Reinigung des isolierten Komplexes.This can be ensured, for example, with the help of color indicators such as xylenol orange through control titrations during the manufacturing process. The invention therefore also relates to processes for the preparation of the complex compounds and their salts. The final security is cleaning the isolated complex.
Bei der in-vivo-Applikation der erfindungsgemäßen Mittel können diese zusammen mit einem geeigneten Träger wie zum Beispiel Serum oder physiologischer Kochsalzlösung und zusammen mit einem anderen Protein wie zum Beispiel Humanserumalbumin (HSA) verabreicht werden.When the agents according to the invention are applied in vivo, they can be administered together with a suitable carrier such as, for example, serum or physiological saline and together with another protein such as, for example, human serum albumin (HSA).
Die erfindungsgemäßen Mittel werden üblicherweise parenteral, vorzugsweise i.V., appliziert. Sie können auch intraarteriell oder interstitiell/intrakutan appliziert werden, je nachdem, ob ein Gefäß/Organ selektiv kontrastiert (z.B. Darstellung der Koronararterien nach intraarterieller Injektion) oder Gewebe bzw.The agents according to the invention are usually administered parenterally, preferably IV. They can also be administered intraarterially or interstitially / intracutaneously, depending on whether a vessel / organ contrasts selectively (e.g. representation of the coronary arteries after intraarterial injection) or tissue or
Pathologien ( z.B. Diagnose von Gehirntumoren nach intravenöser Injektion) dargestellt werden soll.Pathologies (e.g. diagnosis of brain tumors after intravenous injection) should be presented.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten vorzugsweise 0,001 - 1 Mol/I der genannten Verbindung und werden in der Regel in Mengen von 0,001 - 5 mMol/kg dosiert. Die erfindungsgemäßen Mittel erfüllen die vielfältigen Voraussetzungen für die Eignung als Kontrastmittel für die magnetische Resonanztomographie. So sind sie hervorragend dazu geeignet, nach oraler oder parenteraler Applikation durch Erhöhung der Signalintensität das mit Hilfe des MR-Tomographen erhaltene Bild in seiner Aussagekraft zu verbessern. Ferner zeigen sie die hoheThe pharmaceutical compositions according to the invention preferably contain 0.001-1 mol / l of said compound and are generally dosed in amounts of 0.001-5 mmol / kg. The agents according to the invention meet the diverse requirements for suitability as contrast agents for magnetic resonance tomography. They are ideally suited to improve the meaningfulness of the image obtained with the aid of the MR tomograph after oral or parenteral application by increasing the signal intensity. They also show the high
Wirksamkeit, die notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten, und die gute Verträglichkeit, die notwendig ist, um den nichtinvasiven Charakter der Untersuchungen aufrechtzuerhalten. Von großem Vorteil für die Verwendung in der magnetischen Resonanztomographie ist die hohe Wirksamkeit (Relaxivity) der erfindungsgemäßen paramagnetischen Verbindungen. So ist die Relaxivity (L/mmor *sec~1 von gadoliniumhaltigen Verbindungen in der Regel zwei- bis vierfach größer als bei herkömmlichen Gd- Komplexen (z.B. Gadobutrol).Efficacy that is necessary to burden the body with the smallest possible amount of foreign substances and the good tolerance that is necessary to maintain the non-invasive character of the examinations. The high effectiveness (relaxivity) of the paramagnetic compounds according to the invention is of great advantage for use in magnetic resonance tomography. The relaxivity (L / mmor * sec ~ 1 of gadolinium-containing compounds is usually two to four times greater than that of conventional Gd complexes (eg Gadobutrol).
Die gute Wasserlöslichkeit und geringe Osmolalität der erfindungsgemäßen Mittel erlaubt es, hochkonzentrierte Lösungen herzustellen, damit die Volumenbelastung des Kreislaufs in vertretbaren Grenzen zu halten und die Verdünnung durch die Körperflüssigkeit auszugleichen. Weiterhin weisen die erfindungsgemäßen Mittel nicht nur eine hohe Stabilität in-vitro auf, sondern auch eine überraschend hohe Stabilität in-vivo, so dass eine Freigabe oder ein Austausch der in den Komplexen gebundenen - an sich giftigen - Ionen innerhalb der Zeit, in der die neuen Kontrastmittel vollständig wieder ausgeschieden werden, nur äußerst langsam erfolgt.The good water solubility and low osmolality of the agents according to the invention make it possible to produce highly concentrated solutions, thus keeping the volume load of the circulation within reasonable limits and compensating for the dilution by the body fluid. Furthermore, the agents according to the invention not only have a high stability in vitro, but also a surprisingly high stability in vivo, so that the ions bound in the complexes - which are toxic in themselves - are released or exchanged within the time in which the new contrast medium are completely excreted again, takes place only extremely slowly.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Mittel für die Anwendung als MRT-Diagnostika in Mengen von 0,001-5 mMol Gd/kg, vorzugsweise 0,005 - 0,5 mMol Gd/kg, dosiert.In general, the agents according to the invention for use as MRI diagnostic agents are dosed in amounts of 0.001-5 mmol Gd / kg, preferably 0.005-0.5 mmol Gd / kg.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind hervorragend als Röntgenkontrastmittel geeignet, wobei besonders hervorzuheben ist, dass sich mit ihnen keine Anzeichen der von den jodhaltigen Kontrastmitteln bekannten anaphylaxieartigen Reaktionen in biochemisch-pharmakologischen Untersuchungen erkennen lassen. Im Falle der starken Röntgenabsorption sind sie besonders effektiv in Bereichen höherer Röhrenspannungen (z. B. CT und DSA).The agents according to the invention are outstandingly suitable as X-ray contrast agents, it being particularly emphasized that they do not show any signs of the anaphylaxis-like reactions known from the iodine-containing contrast agents in biochemical-pharmacological reactions Let examinations be identified. In the case of strong X-ray absorption, they are particularly effective in areas with higher tube voltages (e.g. CT and DSA).
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Mittel für die Anwendung als Röntgenkontrastmittel in Analogie zum Beispiel Meglumin-Diatrizoat in Mengen von 0,01 - 5 mMol/kg, vorzugsweise 0,02 - 1 mMol Substanz/kg, welches im Falle von z.B. lod-Dy Verbindungen 0,06-6 mMol (l+Dy)/kg entspricht, dosiert. Je nach diagnostische Fragestellung können Formulierungen gewählt werden, die sowohl in der Röntgen- als auch in der MR Diagnostik einsetzbar sind. Um optimale Ergebnisse für beide Imaging Modalitäten zu erzielen, kann es vorteilhaft sein, Formulierungen zu wählen, in denen der Anteil paramagnetischer Ionen reduziert ist, da für viele Anwendungen der MR Diagnostik ein zu hoher Anteil paramagnetischer Ionen keinen weiteren Zugewinn liefert.In general, the agents according to the invention are used for use as X-ray contrast agents in analogy to, for example, meglumine diatrizoate in amounts of 0.01-5 mmol / kg, preferably 0.02-1 mmol of substance / kg, which in the case of e.g. Iodine-Dy compounds corresponds to 0.06-6 mmol (1 + Dy) / kg. Depending on the diagnostic question, formulations can be selected that can be used in both X-ray and MR diagnostics. In order to achieve optimal results for both imaging modalities, it may be advantageous to choose formulations in which the proportion of paramagnetic ions is reduced, since for many applications of MR diagnostics an excessively high proportion of paramagnetic ions does not provide any further gain.
Für einen dualen Nutzen können Formulierungen eingesetzt werden, bei denen der prozentuale Anteil von paramagnetischen Stoffen (z.B. Gd) auf 0,05 bis 50, bevorzugt auf 2-20 % verringert ist. Als Beispiel sei eine Anwendung in der Herzdiagnostik erwähnt. Für die Untersuchung wird eine Formulierung bestehend aus den erfindungsgemäßen Substanzen in einerFor a dual benefit, formulations can be used in which the percentage of paramagnetic substances (e.g. Gd) is reduced to 0.05 to 50, preferably to 2-20%. An application in cardiac diagnostics may be mentioned as an example. For the investigation, a formulation consisting of the substances according to the invention is used in a
Gesamtkonzentration von z.B. 0.25 mol/L verwendet. Der Anteil Gd haltiger Komplexe ist 20 % , die restlichen 80 % der Metalle sind z.B. Dy Atome. Bei einer Röntgen Koronarangiographie nach intra-arterieller oder intravenöser Gabe werden z.B. 50 mL eingesetzt, d.h. 0.18 mMol Substanz pro kg Körpergewicht bei einem 70 kg schweren Patienten. Kurz nach erfolgterTotal concentration of e.g. 0.25 mol / L used. The proportion of Gd-containing complexes is 20%, the remaining 80% of the metals are e.g. Dy atoms. In X-ray coronary angiography after intra-arterial or intravenous administration, e.g. 50 mL used, i.e. 0.18 mmol substance per kg body weight in a 70 kg patient. Shortly after
Röntgendarstellung der Herzkranzgefäße wird eine MR Diagnose des Herzens angeschlossen, um vitale von nekrotischen Myokardbezirken differenzieren zu können. Die für die Untersuchung zuvor applizierte Menge von etwa 110 μmol Gd/kg ist hierfür optimal. Beispiel 1X-ray imaging of the coronary arteries is followed by an MR diagnosis of the heart in order to be able to differentiate vital from necrotic myocardial areas. The amount of about 110 μmol Gd / kg previously applied for the examination is optimal for this. example 1
a) 1 ,3,5-Triiodtrimesinsäure-Λ/,Λ/,Λ/-tris-(2-aminoethyl)amida) 1, 3,5-triiodotrimesic acid Λ /, Λ /, Λ / -tris- (2-aminoethyl) amide
Eine Lösung von 10 g (15.5 mmol) 1,3,5-Triiodtrimesinsäuretrichlorid (DEA solution of 10 g (15.5 mmol) 1,3,5-triiodotrimesic acid trichloride (DE
3001292, Schering AG, Priorität: 11.01.1980) in 100 ml Tetrahydrofuran wird zu 24 g (400 mmol) Ethylendiamin über 1 h bei Raumtemp. getropft und 14 h nachgerürt. Der ausgefallende Feststoff wird abfiltriert, mit Ethanol nachgewaschen, in 100 ml Wasser aufgenommen und die entstandene Lösung mit 1 M Lithiumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von 8.0 eingestellt. Nach Eindampfen im Vakuum wird aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 7.8 g (70 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 25.23 H 2.96 N 11.77 1 53.31 gef.: C 25.46 H 2.99 N 11.68 1 52.983001292, Schering AG, priority: January 11, 1980) in 100 ml of tetrahydrofuran becomes 24 g (400 mmol) of ethylenediamine over 1 h at room temperature. dripped and raked for 14 h. The precipitated solid is filtered off, washed with ethanol, taken up in 100 ml of water and the resulting solution is adjusted to a pH of 8.0 with 1 M lithium hydroxide solution. After evaporation in vacuo, it is recrystallized from ethanol. Yield: 7.8 g (70% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calc .: C 25.23 H 2.96 N 11.77 1 53.31 found: C 25.46 H 2.99 N 11.68 1 52.98
b) 1 ,3,5-Triiodtrimesinsäure-Λ/,Λ/)Λ/-tris-(3,6-diaza-4,7-dioxo-8-methyloctan-1 ,8- diyl-{10-[1 ,4,7-tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl, Gd- Komplex]})amidb) 1, 3,5-triiodotrimesic acid Λ /, Λ / ) Λ / -tris- (3,6-diaza-4,7-dioxo-8-methyloctan-1, 8-diyl- {10- [1, 4,7-tris (carboxylatomethyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl, Gd complex]}) amide
48.5 g (77.09 mmol) Gd-Komplex der 10-[4-Carboxy-1-methyl-2-oxo-3- azabutyl]-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure (WO 98/24775, Schering AG, (Beispiel 1)) werden in 400 ml DMSO suspendiert und mit 9.8 g (84.8 mmol) Λ/-Hydroxysuccinimid und 16.7 g (81 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und 1 Stunde voraktiviert. Anschließend wird mit 12.3 g (17.12 mmol) 1 ,3,5-Triiodtrimesinsäure-Λ/,Λ/,Λ/-tris-(2-aminoethyl)- amid versetzt und 3 Tage bei Raumtemp. unter Stickstoff gerührt. Es wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und die Lösung in 2000 ml Aceton gegossen. Der dabei ausfallende Feststoff wird abfiltriert und portionsweise mit 1000 ml Aceton und mit 500 ml Diethylether gewaschen. Der Rückstand wird in 500 ml Wasser aufgenommen und 2 h mit 100 g Ionenaustauscher (IRA 67 OH-Form) ausgerührt und abfiltriert. Anschließend wird 2 h mit 30 g Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) ausgerührt, abfiltriert, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60 °C erwärmt, abfiltriert und die Lösung auf 100 ml eingeengt.48.5 g (77.09 mmol) Gd complex of 10- [4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl] -1, 4.7, 10-tetraazacyclododecane-1, 4,7-triacetic acid (WO 98 / 24775, Schering AG, (Example 1)) are suspended in 400 ml DMSO and mixed with 9.8 g (84.8 mmol) Λ / -hydroxysuccinimide and 16.7 g (81 mmol) dicyclohexylcarbodiimide and preactivated for 1 hour. 12.3 g (17.12 mmol) of 1,3,5-triiodotrimesic acid Λ /, Λ /, Λ / -tris- (2-aminoethyl) amide are then added and the mixture is left at room temperature for 3 days. stirred under nitrogen. Insoluble constituents are filtered off and the solution is poured into 2000 ml of acetone. The solid which precipitates out is filtered off and washed in portions with 1000 ml of acetone and with 500 ml of diethyl ether. The residue is taken up in 500 ml of water and stirred for 2 hours with 100 g of ion exchanger (IRA 67 OH form) and filtered off. The mixture is then stirred for 2 hours with 30 g of ion exchanger (IR 267 H form), filtered off, with 2 g of activated carbon added, heated to 60 ° C. for 2 h, filtered off and the solution was concentrated to 100 ml.
Zur Entfernung des restlichen Dimethylsulfoxides wird die Lösung in 1000 mlTo remove the remaining dimethyl sulfoxide, the solution in 1000 ml
Aceton gegossen und der ausfallende Niederschlag abfiltriert. Der Rückstand wird in 250 ml Wasser gelöst, mit wenig Ionenaustauscher (H-Form und OH- Form) die Leitfähigkeit auf einen Wert von 0.005 mS (pH = 7.0) eingestellt, abfiltriert und im Vakuum eingedampft.Poured acetone and filtered off the precipitate. The residue is dissolved in 250 ml of water, the conductivity is adjusted to a value of 0.005 mS (pH = 7.0) with a little ion exchanger (H form and OH form), filtered off and evaporated in vacuo.
Ausbeute: 33.9 g (73 % d. Th.) eines farblosen FeststoffesYield: 33.9 g (73% of theory) of a colorless solid
Wassergehalt (Karl-Fischer): 5,9 %Water content (Karl Fischer): 5.9%
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 33.92 H 4.15 N 11.54 1 14.93 Gd 18.51 gef.: C 33.99 H 4.17 N 11.49 1 14.88 Gd 18.37Elemental analysis (based on the anhydrous substance): calc .: C 33.92 H 4.15 N 11.54 1 14.93 Gd 18.51 found: C 33.99 H 4.17 N 11.49 1 14.88 Gd 18.37
Beispiel 2Example 2
1 ,3,5-Triiodtrimesinsäure-Λ/,Λ/,Λ/-tris-(3,6-diaza-4,7-dioxooctan-1 ,8-diyl-{10- [1 ,4,7-tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl, Gd- Komplex]})amid1, 3,5-triiodotrimesic acid-Λ /, Λ /, Λ / -tris- (3,6-diaza-4,7-dioxooctan-1, 8-diyl- {10- [1, 4,7-tris- (carboxylatomethyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl, Gd complex]}) amide
9.4 g (15.3 mmol) Gd-Komplex der 10-[4-Carboxy-2-oxo-3-azabutyl]-1 ,4,7,10- tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure (WO 98/24775, Schering AG, (Beispiel 11)) werden in 100 ml DMSO suspendiert und mit 1.96 g (17 mmol) N- Hydroxysuccinimid und 3.3 g (16 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und 1 Stunde voraktiviert. Anschließend wird mit 2.4 g (3.36 mmol) 1,3,5- Triiodtrimesinsäure-Λ ,/V,Λ/-tris-(2-aminoethyl)-amid versetzt und 3 Tage bei Raumtemp. unter Stickstoff gerührt. Es wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und die Lösung in 1000 ml Aceton gegossen. Der dabei ausfallende Feststoff wird abfiltriert und portionsweise mit 300 ml Aceton und mit 100 ml Diethylether gewaschen. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser aufgenommen und 2 h mit 30 g Ionenaustauscher (IRA 67 OH-Form) ausgerührt und abfiltriert. Anschließend wird 2 h mit 10 g Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) ausgerührt, abfiltriert, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60 °C erwärmt, abfiltriert und die Lösung auf 100 ml eingeengt. Zur Entfernung des restlichen Dimethylsulfoxides wird die Lösung in 1000 ml Aceton gegossen und der ausfallende Niederschlag abfiltriert. Der Rückstand wird in 250 ml Wasser gelöst, mit wenig9.4 g (15.3 mmol) of Gd complex of 10- [4-carboxy-2-oxo-3-azabutyl] -1, 4,7,10-tetraazacyclododecane-1, 4,7-triacetic acid (WO 98/24775, Schering AG, (Example 11)) are suspended in 100 ml of DMSO and mixed with 1.96 g (17 mmol) of N-hydroxysuccinimide and 3.3 g (16 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide and preactivated for 1 hour. Then 2.4 g (3.36 mmol) of 1,3,5-triiodotrimesic acid Λ, / V, Λ / -tris- (2-aminoethyl) -amide are added and the mixture is left at room temperature for 3 days. stirred under nitrogen. Insoluble constituents are filtered off and the solution is poured into 1000 ml of acetone. The solid which precipitates out is filtered off and washed in portions with 300 ml of acetone and with 100 ml of diethyl ether. The residue is taken up in 200 ml of water and stirred for 2 hours with 30 g of ion exchanger (IRA 67 OH form) and filtered off. The mixture is then stirred for 2 hours with 10 g of ion exchanger (IR 267 H form), filtered off, mixed with 2 g of activated carbon, heated to 60 ° C. for 2 hours, filtered off and the solution is concentrated to 100 ml. To remove the remaining dimethyl sulfoxide the solution is poured into 1000 ml of acetone and the precipitate is filtered off. The residue is dissolved in 250 ml of water, with a little
Ionenaustauscher (H-Form und OH-Form) die Leitfähigkeit auf einen Wert vonIon exchanger (H-form and OH-form) the conductivity to a value of
0.005 mS (pH = 7.0) eingestellt, abfiltriert und im Vakuum eingedampft.Set 0.005 mS (pH = 7.0), filtered off and evaporated in vacuo.
Ausbeute: 6.0 g (68 % d. Th.) eines farblosen FeststoffesYield: 6.0 g (68% of theory) of a colorless solid
Wassergehalt (Karl-Fischer): 5,4 %Water content (Karl Fischer): 5.4%
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 33.06H 3.98 N 11.73 I 15.18 Gd 18.82 gef.: C 33.31 H 4.02 N 11.70 1 15.09 Gd 18.74Elemental analysis (based on the anhydrous substance): calc .: C 33.06H 3.98 N 11.73 I 15.18 Gd 18.82 found: C 33.31 H 4.02 N 11.70 1 15.09 Gd 18.74
Beispiel 3Example 3
a) 1 ,4,7-Tris-(benzyloxycarbonyl)-10-(ethoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10- tetrazacyclo-dodecana) 1, 4,7-Tris- (benzyloxycarbonyl) -10- (ethoxycarbonylmethyl) -1,4,7,10-tetrazacyclododecane
68.2 g (118.6 mmol) 1 ,4,7-Tris-(benzyloxycarbonyl)-1 ,4,7,10- tetrazacyclododecan (Delaney et at , J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1991, 3329) werden in 700 ml Acetonitril gelöst und mit 75.4 g (545.5 mmol) Natriumcarbonat versetzt. Anschließend werden unter starkem Rühren 39.6 g (355.5 mmol) Bromessigsäureethylester zugegeben und 20 h auf 40 °C erhitzt. Es wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, zur Trockene eingeengt und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Ethylacetat/Hexan 20 : 1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute 72.3 g (92 % d. Th.) eines farblosen Öls Elementaranalyse: ber.: C 65.44H 6.71 N 8.48 gef.: C 65.51 H 6.78 N 8.4368.2 g (118.6 mmol) 1, 4,7-tris- (benzyloxycarbonyl) -1, 4,7,10-tetrazacyclododecane (Delaney et at, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1991, 3329) are in 700 ml acetonitrile dissolved and mixed with 75.4 g (545.5 mmol) sodium carbonate. Then 39.6 g (355.5 mmol) of ethyl bromoacetate are added with vigorous stirring and the mixture is heated to 40 ° C. for 20 h. Insoluble constituents are filtered off, evaporated to dryness and chromatographed on silica gel (mobile solvent: ethyl acetate / hexane 20: 1). The fractions containing the product are combined and evaporated. Yield 72.3 g (92% of theory) of a colorless oil. Elemental analysis: calculated: C 65.44H 6.71 N 8.48 found: C 65.51 H 6.78 N 8.43
b) 1,4,7-Tris-(benzyloxycarbonyl)-10-(carboxymethyl)-1 , 4,7,10- tetrazacyclododecan 34 g (51.4 mmol) 1 ,4,7-Tris-(benzyloxycarbonyl)-10-(ethoxycarbonylmethyl)- 1 ,4,7,10-tetrazacyclododecan werden in 300 ml Dioxan gelöst und mit 144 ml 5proz. wässriger NaOH-Lösung versetzt und 24 h bei Raumtemp. gerührt. Nach Neutralisation mit konz. HCI wird zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 250 ml Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit je 250 ml 1 N HCI-Lösung extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel zur Trockene eingeengt. Ausbeute 27.8 g (85 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 64.54H 6.37 N 8.86 gef.: C 64.47H 6.41 N 8.79b) 1,4,7-tris (benzyloxycarbonyl) -10- (carboxymethyl) -1, 4,7,10-tetrazacyclododecane 34 g (51.4 mmol) 1, 4,7-tris- (benzyloxycarbonyl) -10- (ethoxycarbonylmethyl) - 1, 4,7,10-tetrazacyclododecane are dissolved in 300 ml dioxane and mixed with 144 ml 5 percent. aqueous NaOH solution added and 24 h at room temperature. touched. After neutralization with conc. HCI is evaporated to dryness. The residue is taken up in 250 ml of ethyl acetate and extracted twice with 250 ml of 1N HCl solution. The organic phase is dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated to dryness. Yield 27.8 g (85% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calculated: C 64.54H 6.37 N 8.86 found: C 64.47H 6.41 N 8.79
c) 1 ,3,5-Triiodotrimesinsäure- V,Λ/,/V-tris-(3-aza-4-oxopentan-1 ,5-diyl-c) 1, 3,5-triiodotrimesic acid- V, Λ /, / V-tris- (3-aza-4-oxopentan-1, 5-diyl-
{10-[1,4,7-tris-(benzyloxycarbonyl)-1 ,4,7,10-tetrazacyclododecanyl]})- amid{10- [1,4,7-tris- (benzyloxycarbonyl) -1, 4,7,10-tetrazacyclododecanyl]}) - amide
Zu einer Suspension von 16,8 g (23,5 mmol) 1,3,5-Triiodtrimesinsäure-Λ/,Λ/,Λ/- tris-(2-aminoethyl)amid in 446 ml DMF werden 44,6 g (70,6 mmol) 1,4,7-Tris- (benzyloxycarbonyl)-l 0-(carboxymethyl)-1 ,4,7,10-tetrazacyclododecan, 21 ml (164 mmol) Triethylamin, 14.6 g (70,5 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid und 8,1 g (70,5 mmol) Λ/-Hydroxysuccinimid gegeben und 20 h bei Raumtemp. geruht. Es wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit je 500 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel zur Trockene eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20 : 1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute 23.3 g (39 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 54.93H 5.32 N 9.86 I 14.88 gef.: C 55.11 H 5.37 N 9.81 I 14.76 d) 1 ,3,5-Triiodotrimesinsäure-W,/V,Λ/-tris-(3-aza-4-oxopentan-1 ,5-diyl-{1 - [1 ,4,7,10-tetrazacyclododecanyl]})-amid44.6 g (70.) , 6 mmol) 1,4,7-tris- (benzyloxycarbonyl) -l 0- (carboxymethyl) -1, 4,7,10-tetrazacyclododecane, 21 ml (164 mmol) triethylamine, 14.6 g (70.5 mmol) dicyclohexylcarbodiimide and 8.1 g (70.5 mmol) Λ / -hydroxysuccinimide and 20 h at room temp. rested. Insoluble constituents are filtered off and evaporated to dryness. The residue is taken up in 500 ml of ethyl acetate and extracted twice with 500 ml of water. The organic phase is dried over sodium sulfate, the solvent is evaporated to dryness and the residue is chromatographed on silica gel (mobile phase dichloromethane / methanol 20: 1). The fractions containing the product are combined and evaporated. Yield 23.3 g (39% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calc .: C 54.93H 5.32 N 9.86 I 14.88 found: C 55.11 H 5.37 N 9.81 I 14.76 d) 1, 3,5-triiodotrimesic acid W, / V, Λ / -tris- (3-aza-4-oxopentan-1, 5-diyl- {1 - [1, 4,7,10-tetrazacyclododecanyl]} ) amide
20 g (7,8 mmol) 1 ,3,5-Triiodotrimesinsäure-Λ/,Λ/,Λ/-tris-(3-aza-4-oxopentan-1,5- diyl-{10-[1 ,4,7-tris-(benzyloxycarbonyl)-1 ,4,7,10-tetrazacyclododecanyl]})-amid werden bei 0-5°C vorsichtig 140 ml HBr/AcOH (33%) versetzt und 3 h bei Raumtemp. gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in 800 ml Diethylether gegossen, der dabei anfallende Feststoff abgesaugt und mit Diethylether mehrfach nachgewaschen. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser und 100 ml Dichlormethan gelöst und unter starkem Rühren gibt man so lange 32proz. NaOH-Lösung bis ein pH-Wert von 10 erreicht ist. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Ausbeute 10.3 g (97 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 40.01 H 6.04 N 18.66 1 28.18 gef.: C 40.19 H 6.07 N 18.60 1 28.1120 g (7.8 mmol) 1, 3,5-triiodotrimesic acid Λ /, Λ /, Λ / -tris- (3-aza-4-oxopentan-1,5-diyl- {10- [1, 4, 7-tris- (benzyloxycarbonyl) -1, 4,7,10-tetrazacyclododecanyl]}) - amide, 140 ml HBr / AcOH (33%) are carefully added at 0-5 ° C and 3 h at room temperature. touched. The reaction mixture is then poured into 800 ml of diethyl ether, the resulting solid is filtered off with suction and washed several times with diethyl ether. The residue is dissolved in 100 ml of water and 100 ml of dichloromethane and 32 percent is added while stirring vigorously. NaOH solution until a pH of 10 is reached. The organic phase is separated off, the aqueous phase is extracted three times with 50 ml of dichloromethane each time, the combined organic phases are dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. Yield 10.3 g (97% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calculated: C 40.01 H 6.04 N 18.66 1 28.18 found: C 40.19 H 6.07 N 18.60 1 28.11
e) 2,4,6-Triiodtrimesinsäure-Λ/,/V,Λ -tris-(3-aza-4-oxopentan-1 ,5-diyl-{10- [1 ,4,7-tris-(carboxymethyl)-1 ,4,7, 10-tetrazacyclododecanyl]})-amide) 2,4,6-triiodotrimesic acid Λ /, / V, Λ -tris- (3-aza-4-oxopentan-1, 5-diyl- {10- [1, 4,7-tris (carboxymethyl) -1, 4.7, 10-tetrazacyclododecanyl]}) - amide
18,6 g (13,7 mmol) 1 ,3,5-Triiodotrimesinsäure-Λ,Λ/,Λ/-tris-(3-aza-4-oxopentan- 1,5-diyl-{1-[1,4,7,10-tetrazacyclododecanyl]})-amid werden in 75 ml Wasser gelöst, 19.5 g (206,5 mmol) Chloressigsäure hinzugegeben und bei 60 °C mit 32 %iger NaOH ein pH-Wert von 9.5 eingestellt. Es wird 10 h auf 70 °C erhitzt, wobei man den pH-Wert der Reaktionsmischung kontinuierlich auf 9.5 nachstellt. Nach Abkühlen auf Raumtemp. wird mit konz. HCI ein pH-Wert von 1 eingestellt und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml Methanol ausgerührt, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und auf eine Ionenaustauscher-Säule (600 ml, IR 120, H+-form) gegeben. Anschließend wird mit 2 I Wasser gewaschen und das saure Eluat eingedampft. Der Rückstand wird in 70 ml Methanol gelöst und in 900 ml Diethylether getropft, der dabei anfallende Feststoff abgesaugt, mit Diethylether mehrfach nachgewaschen und im Vakuum getrocknet.18.6 g (13.7 mmol) 1, 3,5-triiodotrimesic acid-Λ, Λ /, Λ / -tris- (3-aza-4-oxopentan- 1,5-diyl- {1- [1,4 , 7,10-tetrazacyclododecanyl]}) - amide are dissolved in 75 ml of water, 19.5 g (206.5 mmol) of chloroacetic acid are added and the pH is adjusted to 9.5 at 60 ° C. with 32% NaOH. The mixture is heated at 70 ° C. for 10 hours, the pH of the reaction mixture being continuously adjusted to 9.5. After cooling to room temp. is with conc. HCI set a pH of 1 and the solution evaporated in vacuo. The residue is stirred with 250 ml of methanol, insoluble constituents are filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is dissolved in 100 ml of water and placed on an ion exchange column (600 ml, IR 120, H + form). It is then washed with 2 l of water and the acidic eluate is evaporated. The residue is dissolved in 70 ml of methanol and added dropwise to 900 ml of diethyl ether, the resulting solid is suction filtered, washed several times with diethyl ether and dried in vacuo.
Ausbeute 13.8 g (54 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 40.39H 5.33 N 13.46 I 20.32 gef.: C 40.51 H 5.39 N 13.38 I 20.36Yield 13.8 g (54% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calc .: C 40.39H 5.33 N 13.46 I 20.32 found: C 40.51 H 5.39 N 13.38 I 20.36
f) 2,4,6-Triiodtrimesinsäure-Λ ,A,Λ-tris-(3-aza-4-oxopentan-1 ,5-diyl-{10- [1,4,7-tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetrazacyclododecanyl, Gd-f) 2,4,6-triiodotrimesic acid Λ, A, Λ-tris- (3-aza-4-oxopentane-1,5-diyl- {10- [1,4,7-tris (carboxylatomethyl) -1 , 4,7,10-tetrazacyclododecanyl, Gd-
Komplex]})amidComplex]}) amide
13 g (6.9 mmol) 2>4,6-Triiodtrimesinsäure-Λ/,/V,Λ/-tris-(3-aza-4-oxopentan-1,5- diyl-{10-[1 ,4,7-tris-(carboxymethyl)-1 ,4,7,10-tetrazacyclododecanyl]})-amid werden in 100 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 3 ml Essigsäure angesäuert. Es werden 3.7 g (10.4 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben und 6 h am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Komplexierung wird mit Ammoniak auf pH 7,4 eingestellt und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan /Methanol /Ammoniak: 10/10/1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und mit 10 g Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) 2 h ausgerührt und abfiltriert, dann mit 10 g Ionenaustauscher (IRA 67 OH-Form) 2 h ausgerührt, abfiltriert, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60 °C erwärmt, abfiltriert und gefriergetrocknet. Ausbeute 6.2 g (36 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.2 %13 g (6.9 mmol) 2 > 4,6-triiodotrimesic acid-Λ /, / V, Λ / -tris- (3-aza-4-oxopentan-1,5-diyl- {10- [1, 4,7- tris (carboxymethyl) -1, 4,7,10-tetrazacyclododecanyl]}) - amide are dissolved in 100 ml of water and acidified by adding 3 ml of acetic acid. 3.7 g (10.4 mmol) of gadolinium oxide are added and the mixture is heated under reflux for 6 h. When the complexation is complete, the pH is adjusted to 7.4 with ammonia and the residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: dichloromethane / methanol / ammonia: 10/10/1). The fractions containing the product are combined and stirred with 10 g of ion exchanger (IR 267 H form) and filtered for 2 h, then stirred with 10 g of ion exchanger (IRA 67 OH form) for 2 h, filtered off, mixed with 2 g of activated carbon, 2 h heated to 60 ° C, filtered off and freeze-dried. Yield 6.2 g (36% of theory) of a colorless solid, water content (Karl-Fischer): 6.2%
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 32.39H 3.88 N 10.79 I 16.30 Gd 20.20 gef.: C 32.44H 3.89 N 10.71 I 16.33 Gd 20.07Elemental analysis (based on the anhydrous substance): calc .: C 32.39H 3.88 N 10.79 I 16.30 Gd 20.20 found: C 32.44H 3.89 N 10.71 I 16.33 Gd 20.07
g) 2,4,6-Triiodtrimesinsäure-Λ/,Λ/,/V-tris-(3-aza-4-oxopentan-1 ,5-diyl-{10- [1,4,7-tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetrazacyclododecanyl, Dy- Komplex]})amid 13 g (6.9 mmol) 2,4l6-Triiodtrimesinsäure-Λ ,Λ/,Λ -tris-(3-aza-4-oxopentan-1 ,5- diyl-{10-[1 ,4,7-tris-(carboxymethyl)-1 ,4,7,10-tetrazacyclododecanyl]})-amid werden in 100 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 3 ml Essigsäure angesäuert. Es werden 3.88 g (10.4 mmol) Dysprosiumumoxid zugegeben und 6 h am Rückfluß erhitzt: Nach beendeter Komplexierung wird mit Ammoniak auf pH 7,4 eingestellt und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan /Methanol /Ammoniak: 10/10/1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und mit 10 g Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) 2 h ausgerührt und abfiltriert, dann mit 10 g Ionenaustauscher (IRA 67 OHForm) 2 h ausgerührt, abfiltriert, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60 °C erwärmt, abfiltriert und gefriergetrocknet. Ausbeute 7.0 g (41 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt (Karl-Fischer): 5,9 % Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 32.18H 3.86 N 10.72 1 16.19 Dy 20.73 gef.: C 32.32H 3.91 N 10.67 1 16.11 Dy 20.68g) 2,4,6-triiodotrimesic acid Λ /, Λ /, / V-tris- (3-aza-4-oxopentane-1,5-diyl- {10- [1,4,7-tris (carboxylatomethyl ) -1, 4,7,10-tetrazacyclododecanyl, Dy complex]}) amide 13 g (6.9 mmol) 2.4 l of 6-triiodotrimesic acid-Λ, Λ /, Λ -tris- (3-aza-4-oxopentan-1, 5-diyl- {10- [1, 4,7-tris- (carboxymethyl) -1, 4,7,10-tetrazacyclododecanyl]}) - amide are dissolved in 100 ml of water and acidified by adding 3 ml of acetic acid. 3.88 g (10.4 mmol) of dysprosium oxide are added and the mixture is heated under reflux for 6 h: after the complexation has ended, the pH is adjusted to 7.4 with ammonia and the residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: dichloromethane / methanol / ammonia: 10/10/1). The fractions containing the product are combined and stirred with 10 g of ion exchanger (IR 267 H form) for 2 h and filtered off, then stirred with 10 g of ion exchanger (IRA 67 OH form) for 2 h, filtered off, mixed with 2 g of activated carbon, for 2 h Heated to 60 ° C, filtered off and freeze-dried. Yield 7.0 g (41% of theory) of a colorless solid, water content (Karl-Fischer): 5.9% elemental analysis (based on the anhydrous substance): calculated: C 32.18H 3.86 N 10.72 1 16.19 Dy 20.73 found: C 32.32H 3.91 N 10.67 1 16.11 Dy 20.68
h) 2,4,6-Triiodtrimesinsäure-Λ/,Λ/,/V-tris-(3-aza-4-oxopentan-1 ,5-diyl-{10-h) 2,4,6-triiodotrimesic acid Λ /, Λ /, / V-tris- (3-aza-4-oxopentan-1, 5-diyl- {10-
[1 ,4,7-tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7, 10-tetrazacyclododecanyl, Y- Komplex]})amid[1, 4,7-tris (carboxylatomethyl) -1, 4,7, 10-tetrazacyclododecanyl, Y complex]}) amide
13 g (6.9 mmol) 2,4,6-Triiodtrimesinsäure-Λ/,Λ/,/V-tris-(3-aza-4-oxopentan-1 ,5- diyl-{10-[1 ,4,7-tris-(carboxymethyl)-1 ,4,7,10-tetrazacyclododecanyl]})-amid werden in 100 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 3 ml Essigsäure angesäuert. Es werden 3.72 g (10.4 mmol) Yttriumcarbonat zugegeben und 6 h am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Komplexierung wird mit Ammoniak auf pH 7,4 eingestellt und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan /Methanol /Ammoniak: 10/10/1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und mit 10 g Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) 2 h ausgerührt und abfiltriert, dann mit 10 g Ionenaustauscher (IRA 67 OH-Form) 2 h ausgerührt, abfiltriert, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60 °C erwärmt, abfiltriert und gefriergetrocknet. Ausbeute 6.5 g (42 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt (Karl-Fischer): 4.8 % Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 35.51 H 4.26 N 11.38 1 17.87 Y 12.52 gef.: C 35.73 H 4.31 N 11.31 1 17.79 Y 12.6013 g (6.9 mmol) 2,4,6-triiodotrimesic acid-Λ /, Λ /, / V-tris- (3-aza-4-oxopentane-1,5-diyl- {10- [1,4,4- tris (carboxymethyl) -1, 4,7,10-tetrazacyclododecanyl]}) - amide are dissolved in 100 ml of water and acidified by adding 3 ml of acetic acid. 3.72 g (10.4 mmol) of yttrium carbonate are added and the mixture is heated under reflux for 6 h. When the complexation is complete, the pH is adjusted to 7.4 with ammonia and the residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: dichloromethane / methanol / ammonia: 10/10/1). The fractions containing the product are combined and stirred with 10 g of ion exchanger (IR 267 H form) and filtered for 2 h, then stirred with 10 g of ion exchanger (IRA 67 OH form) for 2 h, filtered off, mixed with 2 g of activated carbon, 2 h heated to 60 ° C, filtered off and freeze-dried. Yield 6.5 g (42% of theory) of a colorless solid Water content (Karl-Fischer): 4.8% elemental analysis (based on the anhydrous substance): calc .: C 35.51 H 4.26 N 11.38 1 17.87 Y 12.52 found: C 35.73 H 4.31 N 11.31 1 17.79 Y 12.60
Beispiel 4Example 4
a) 1 ,4,7-Tris-(benzyloxycarbonyl)-10-(1-ethoxycarbonylethyl)-1 ,4,7,10- tetrazacyclo-dodecana) 1, 4,7-Tris- (benzyloxycarbonyl) -10- (1-ethoxycarbonylethyl) -1, 4,7,10-tetrazacyclododecane
50.1 g (87.0 mmol) 1,4,7-Tris-(benzyloxycarbonyl)-1 ,4,7,10-tetrazacyclododecan (Delaney et al. , J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1991, 3329) werden in 500 ml Acetonitril gelöst und mit 55.5 g (400 mmol) Natriumcarbonat versetzt. Anschließend werden unter starkem Rühren 54.3 g (300 mmol) 1- Brompropionsäureethylester zugegeben und 20 h auf 60 °C erhitzt. Es wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, zur Trockene eingeengt und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Ethylacetat/Hexan 20 : 1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute 46 g (78 % d. Th.) eines farblosen Öls. Elementaranalyse: ber.: C 65.86H 6.87 N 8.30 gef.: C 65.99H 6.88 N 8.2350.1 g (87.0 mmol) 1,4,7-tris- (benzyloxycarbonyl) -1, 4,7,10-tetrazacyclododecane (Delaney et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1991, 3329) are dissolved in 500 ml Acetonitrile dissolved and mixed with 55.5 g (400 mmol) sodium carbonate. 54.3 g (300 mmol) of ethyl 1-bromopropionate are then added with vigorous stirring and the mixture is heated to 60 ° C. for 20 h. Insoluble constituents are filtered off, evaporated to dryness and chromatographed on silica gel (mobile solvent: ethyl acetate / hexane 20: 1). The fractions containing the product are combined and evaporated. Yield 46 g (78% of theory) of a colorless oil. Elemental analysis: calc .: C 65.86H 6.87 N 8.30 found: C 65.99H 6.88 N 8.23
b) 1 ,4,7-Tris-(benzyloxycarbony l)-10-(1 -carboxyethyl)-1 ,4,7,10- tetrazacyclododecanb) 1, 4,7-Tris- (benzyloxycarbonyl) -10- (1-carboxyethyl) -1, 4,7,10-tetrazacyclododecane
33.7 g (50 mmol) 1 ,4,7-Tris-(benzyIoxycarbonyl)-10-(1-ethoxycarbonylethyl)- 1 ,4,7,10-tetrazacyclododecan werden 300 ml Dioxan gelöst und mit 140 ml 5proz. wässriger NaOH-Lösung versetzt und 24 h bei Raumtemp. gerührt. Nach Neutralisation mit konz. HCI wird zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 250 ml Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit je 250 ml 1 N HCI-Lösung extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel zur Trockene eingeengt. Ausbeute 28.2 g (87 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 65.00 H 6.55 N 8.66 gef: C 65.22 H 6.59 N 8.6033.7 g (50 mmol) 1, 4,7-tris- (benzyloxycarbonyl) -10- (1-ethoxycarbonylethyl) -1, 4,7,10-tetrazacyclododecane, 300 ml dioxane are dissolved and 140 ml 5 percent. aqueous NaOH solution added and 24 h at room temperature. touched. After neutralization with conc. HCI is evaporated to dryness. The residue is taken up in 250 ml of ethyl acetate and twice with 250 ml of 1 N HCl solution extracted. The organic phase is dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated to dryness. Yield 28.2 g (87% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calc .: C 65.00 H 6.55 N 8.66 found: C 65.22 H 6.59 N 8.60
c) 1 ,3,5-Triiodotrimesinsäure-Λ/,/V,/V-tris-(3-aza-1 -methyl-4-oxopentan- 1 ,5-diyl-{10-[1 ,4,7-tris-(benzyloxycarbonyl)-1 ,4,7,10- tetrazacyclododecanyl]})-amidc) 1, 3,5-Triiodotrimesic acid-Λ /, / V, / V-tris- (3-aza-1-methyl-4-oxopentan- 1, 5-diyl- {10- [1, 4.7- tris- (benzyloxycarbonyl) -1, 4,7,10-tetrazacyclododecanyl]}) - amide
Zu einer Suspension von 16,8 g (23,5 mmol) 1 ,3,5-Triiodtrimesinsäure-Λ/,/V,/V- tris-(2-aminoethyl)amid in 450 ml DMF werden 45,6 g (70,6 mmol) 1 ,4,7-Tris- (benzyloxycarbonyl)-10-(1-carboxyethyl)-1 ,4,7,10-tetrazacyclododecan, 21 ml (164 mmol) Ttriethylamin, 14.6 g ( 70,5 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid und 8,1 g (70,5 mmol) Λ/-Hydroxysuccinimid gegeben und 20 h bei Raumtemp. geruht Es wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit je 500 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel zur Trockene eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20 : 1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute 24.5 g (40 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 55.43 H 5.47 N 9.70 I 14.64 gef.: C 55.49 H 5.43 N 9.66 I 14.6045.6 g (70%) are added to a suspension of 16.8 g (23.5 mmol) 1, 3,5-triiodotrimesic acid tr /, / V, / V-tris- (2-aminoethyl) amide in 450 ml DMF , 6 mmol) 1, 4,7-tris- (benzyloxycarbonyl) -10- (1-carboxyethyl) -1, 4,7,10-tetrazacyclododecane, 21 ml (164 mmol) ttriethylamine, 14.6 g (70.5 mmol) Dicyclohexylcarbodiimide and 8.1 g (70.5 mmol) Λ / -hydroxysuccinimide added and 20 h at room temperature. rested Insoluble constituents are filtered off and evaporated to dryness. The residue is taken up in 500 ml of ethyl acetate and extracted twice with 500 ml of water. The organic phase is dried over sodium sulfate, the solvent is evaporated to dryness and the residue is chromatographed on silica gel (mobile phase dichloromethane / methanol 20: 1). The fractions containing the product are combined and evaporated. Yield 24.5 g (40% of theory) of a colorless solid Elemental analysis: calc .: C 55.43 H 5.47 N 9.70 I 14.64 found: C 55.49 H 5.43 N 9.66 I 14.60
d) 1,3,5-Triiodotrimesinsäure-Λ/,W, V-tris-(3-aza-1-methyl-4-oxopentan- 1 ,5-diyl-{1 -[1 ,4,7,10-tetrazacyclododecanyl]})-amidd) 1,3,5-triiodotrimesic acid Λ /, W, V-tris- (3-aza-1-methyl-4-oxopentan- 1, 5-diyl- {1 - [1, 4,7,10- tetrazacyclododecanyl]}) - amide
23 g (8,85 mmol) 1 ,3,5-Triiodotrimesinsäure-Λ/,Λ/,/V-tris-(3-aza-4-oxopentan-1,5- diyl-{10-[1 ,4,7-tris-(benzyloxycarbonyl)-1 ,4,7,10-tetrazacyclododecanyl]})-amid werden bei 0-5°C vorsichtig mit 140 ml HBr/AcOH (33%) versetzt und 3 h bei Raumtemp. gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in 800 ml Diethylether gegossen, der dabei anfallende Feststoff abgesaugt und mit Diethylether mehrfach nachgewaschen. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser und 100 ml Dichlormethan gelöst unter starkem Rühren gibt man so lange 32proz. NaOH-Lösung bis ein pH-Wert von 10 erreicht ist. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Ausbeute 11.7 g (95 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 41.39 H 6.29 N 18.10 1 27.33 gef: C 41.51 H 6.32 N 18.01 1 27.2623 g (8.85 mmol) 1, 3,5-triiodotrimesic acid Λ /, Λ /, / V-tris- (3-aza-4-oxopentan-1,5-diyl- {10- [1, 4, 7-tris- (benzyloxycarbonyl) -1, 4,7,10-tetrazacyclododecanyl]}) - amide 140 ml HBr / AcOH (33%) are carefully added at 0-5 ° C and 3 h at room temp. touched. The reaction mixture is then poured into 800 ml of diethyl ether, the resulting solid is filtered off with suction and washed several times with diethyl ether. The residue is dissolved in 100 ml of water and 100 ml of dichloromethane with vigorous stirring. NaOH solution until a pH of 10 is reached. The organic phase is separated off, the aqueous phase is extracted three times with 50 ml of dichloromethane each time, the combined organic phases are dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. Yield 11.7 g (95% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calculated: C 41.39 H 6.29 N 18.10 1 27.33 found: C 41.51 H 6.32 N 18.01 1 27.26
e) 2,4,6-Triiodtrimesinsäure-Λ/,Λ/,Λ/-tris-(3-aza-1-methyl-4-oxopentan-1 ,5-diyl- {10-[1 ,4,7-tris-(carboxymethyl)-1 ,4,7,10-tetrazacyclododecanyl]})-amide) 2,4,6-triiodotrimesic acid-Λ /, Λ /, Λ / -tris- (3-aza-1-methyl-4-oxopentan-1, 5-diyl- {10- [1, 4.7- tris (carboxymethyl) -1, 4,7,10-tetrazacyclododecanyl]}) - amide
18,8 g (13,5 mmol) 1,3,5-Triiodotrimesinsäure-Λ/,Λ/,Λ/-tris-(3-aza-1-methyl-4- oxopentan-1,5-diyl-{1-[1 ,4,7,10-tetrazacyclododecanyl]})-amid werden in 75 ml Wasser gelöst, 19.5 g (206,5 mmol) Chloressigsäure hinzugegeben und bei 60 °C mit 32 %iger NaOH ein pH-Wert von 9.5 eingestellt. Es wird 10 h auf 70 °C erhitzt, wobei man den pH-Wert der Reaktionsmischung kontinuierlich auf 9.5 nachstellt. Nach Abkühlen auf Raumtemp. wird mit konz. HCI ein pH-Wert von 1 eingestellt und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml Methanol ausgerührt, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und auf eine Ionenaustauscher-Säule (600 ml, IR 120, H+-form) gegeben. Anschließend wird mit 2 I Wasser gewaschen und das saure Eluat eingedampft. Der Rückstand wird in 70 ml Methanol gelöst und in 900 ml Diethylether getropft, der dabei anfallende Feststoff abgesaugt, mit Diethylether mehrfach nachgewaschen und im Vakuum getrocknet.18.8 g (13.5 mmol) 1,3,5-triiodotrimesic acid Λ /, Λ /, Λ / -tris- (3-aza-1-methyl-4-oxopentane-1,5-diyl- {1 - [1, 4,7,10-tetrazacyclododecanyl]}) - amide are dissolved in 75 ml of water, 19.5 g (206.5 mmol) of chloroacetic acid are added and the pH is adjusted to 9.5 at 60 ° C. with 32% NaOH , The mixture is heated at 70 ° C. for 10 hours, the pH of the reaction mixture being continuously adjusted to 9.5. After cooling to room temp. is with conc. HCI set a pH of 1 and the solution evaporated in vacuo. The residue is stirred with 250 ml of methanol, insoluble constituents are filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is dissolved in 100 ml of water and placed on an ion exchange column (600 ml, IR 120, H + form). It is then washed with 2 l of water and the acidic eluate is evaporated. The residue is dissolved in 70 ml of methanol and added dropwise to 900 ml of diethyl ether, the resulting solid is suction filtered, washed several times with diethyl ether and dried in vacuo.
Ausbeute 15.0 g (58 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 41.39 H 5.53 N 13.16 I 19.88 gef: C 41.46 H 5.537 N 13.11 I 19.79Yield 15.0 g (58% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calc .: C 41.39 H 5.53 N 13.16 I 19.88 found: C 41.46 H 5.537 N 13.11 I 19.79
f) 2,4,6-Triiodtrimesinsäure-/V,/V,Λ/-tris-(3-aza-1-methyl-4-oxopentan-1 ,5-diyl- {10-[1 ,4,7-tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetrazacyclododecanyl, Gd-f) 2,4,6-triiodotrimesic acid- / V, / V, Λ / -tris- (3-aza-1-methyl-4-oxopentan-1, 5-diyl- {10- [1, 4.7- tris- (carboxylatomethyl) -1, 4,7,10-tetrazacyclododecanyl, Gd-
Komplex]})amidComplex]}) amide
13.2 g (6.9 mmol) 2,4,6-Triiodtrimesinsäure-Λ/,Λ,Λ/-tris-(3-aza-1-methyl-4- oxopentan-1 ,5-diyl-{10-[1 ,4,7-tris-(carboxymethyl)-1 ,4,7, 10- tetrazacyclododecanyl]})-amid werden in 100 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 3 ml Essigsäure angesäuert. Es werden 3.7 g (10.4 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben und 6 h am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Komplexierung wird mit Ammoniak auf pH 7,4 eingestellt und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan /Methanol /Ammoniak: 10/10/1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und mit 10 g13.2 g (6.9 mmol) 2,4,6-triiodotrimesic acid-/, Λ, Λ / -tris- (3-aza-1-methyl-4-oxopentan-1, 5-diyl- {10- [1, 4 , 7-tris- (carboxymethyl) -1, 4,7, 10-tetrazacyclododecanyl]}) - amide are dissolved in 100 ml of water and acidified by adding 3 ml of acetic acid. 3.7 g (10.4 mmol) of gadolinium oxide are added and the mixture is heated under reflux for 6 h. When the complexation is complete, the pH is adjusted to 7.4 with ammonia and the residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: dichloromethane / methanol / ammonia: 10/10/1). The fractions containing the product are combined and with 10 g
Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) 2 h ausgerührt und abfiltriert, dann mit 10 g Ionenaustauscher (IRA 67 OH-Form) 2 h ausgerührt, abfiltriert, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60 °C erwärmt, abfiltriert und gefriergetrocknet. Ausbeute 7.1 g (41 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt (Karl-Fischer): 5.6 %Ion exchanger (IR 267 H form) stirred for 2 h and filtered off, then stirred with 10 g ion exchanger (IRA 67 OH form) for 2 h, filtered off, mixed with 2 g activated carbon, heated to 60 ° C. for 2 h, filtered off and freeze-dried. Yield 7.1 g (41% of theory) of a colorless solid, water content (Karl-Fischer): 5.6%
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 33.34 H 4.07 N 10.60 1 16.01 Gd 19.84 gef: C 33.51 H 4.14 N 10.53 I 15.98 Gd 19.76Elemental analysis (based on the anhydrous substance): calc .: C 33.34 H 4.07 N 10.60 1 16.01 Gd 19.84 found: C 33.51 H 4.14 N 10.53 I 15.98 Gd 19.76
Beispiel 5Example 5
a) Dibenzyloxiranylmethylamina) Dibenzyloxiranylmethylamine
98.6 g (0.5 mol) Dibenzylamin und 55.5 g (0.6 mol) Epichlorhydrin werden in 500 ml Methanol gelöst und 6 h auf 80 °C erhitzt. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und mit 500 ml fe/t-Butanol versetzt. Es wird nun unter Rühren eine Lösung von 36.4 g (0.65 mol) Kaliumhydroxid in 50 ml Wasser zugegeben und 2 h auf 80 °C erhitzt Nach Abkühlen auf Raumtemp. wird vom gebildeten Kaliumchlorid abfiltriert, das Filtrat zur Trockene eingeengt und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Hexan/Ethylacetat 10 : 1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute 126 g (99 % d. Th.) eines farblosen Öls Elementaranalyse: ber.: C 80.60 H 7.56 N 5.53 gef: C 80.72 H 7.59 N 5.5198.6 g (0.5 mol) of dibenzylamine and 55.5 g (0.6 mol) of epichlorohydrin are dissolved in 500 ml of methanol and heated to 80 ° C. for 6 h. The solution is evaporated to dryness and 500 ml of fe / t-butanol are added. A solution of 36.4 g (0.65 mol) of potassium hydroxide in 50 ml of water is now added with stirring and heated to 80 ° C for 2 h. After cooling to room temp. is filtered off from the potassium chloride formed, the filtrate is evaporated to dryness and chromatographed on silica gel (mobile solvent hexane / ethyl acetate 10: 1). The fractions containing the product are combined and evaporated. Yield 126 g (99% of theory) of a colorless oil. Elemental analysis: calc .: C 80.60 H 7.56 N 5.53 found: C 80.72 H 7.59 N 5.51
b) [1-(3-Dibenzylamino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan] Pentahydrochloridb) [1- (3-Dibenzylamino-2-hydroxypropyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecane] pentahydrochloride
Zu 100 g (580.48 mmol) 1 ,4,7,10-Tetraazacyclododecan, gelöst in 700 ml Toluol, gibt man 100 ml (752.77 mmol) Λ,/V-Dimethylformamiddimethylacetal und erhitzt 2 h auf 120 °C unter Stickstoff. Dabei wird kontinuierlich ein Methanol/Toluol-Aceotroph abdestilliert. Anchließend engt man die Reaktionsmischung bei 70 °C im Vakuum ein, gibt 157 g (620 mmol) Dibenzyloxiranylmethylamin hinzu und erhitzt unter Sticktoff 24 h auf 110 °C. Nach Abkühlen auf Raumtemp. wird mit 500 ml Wasser versetzt und zweimal mit je 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 250 ml konz. HCI versetzt und anschließend 12 h auf 80 °C erhitzt. Es wird zur Trockene eingedampft, mit 200 ml Ethanol und 200 ml Methanol versetzt und erneut zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 600 ml Ethanol in der Hitze gelöst, und anschließend langsam auf 0 °C abgekühlt, wobei ein weißer Feststoff auskristallisiert. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und anschließend bei 50 °C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 280 g (79 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 49.39 H 7.29 N 11.52 Cl 29.16 gef: C 49.67 H 7.44 N 11.56 Cl 28.22To 100 g (580.48 mmol) 1, 4,7,10-tetraazacyclododecane, dissolved in 700 ml toluene, 100 ml (752.77 mmol) Λ, / V-dimethylformamide dimethyl acetal are added and the mixture is heated at 120 ° C. under nitrogen for 2 h. A methanol / toluene aceotroph is continuously distilled off. The reaction mixture is then concentrated at 70 ° C. in vacuo, 157 g (620 mmol) of dibenzyloxiranylmethylamine are added and the mixture is heated to 110 ° C. under nitrogen for 24 hours. After cooling to room temp. 500 ml of water are added and the mixture is extracted twice with 200 ml of ethyl acetate each time. The aqueous phase is concentrated with 250 ml. HCI added and then heated to 80 ° C for 12 h. It is evaporated to dryness, mixed with 200 ml of ethanol and 200 ml of methanol and again evaporated to dryness. The residue is dissolved in 600 ml of hot heat and then slowly cooled to 0 ° C., a white solid crystallizing out. The solid is filtered off, washed with ethanol and then dried at 50 ° C. in vacuo. Yield: 280 g (79% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calc .: C 49.39 H 7.29 N 11.52 Cl 29.16 found: C 49.67 H 7.44 N 11.56 Cl 28.22
c) 10-(3-Dibenzylamino-2-hydroxypropyl)-1 τ4,7-tris-(terf-butoxycarbonylmethyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan Zu 250 g (411.2 mmol) [1-(3-Dibenzylamino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7,10- tetraazacyclododecan] Pentahydrochlorid gelöst in 500 ml Wasser und 500 ml Dichlormethan gibt man unter starkem Rühren so lange 32proz. NaOH-Lösung bis ein pH-Wert von 10 erreicht ist. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 250 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 1200 ml Acetonitril gelöst und mit 176.2 g (1.275 mol) Kaliumcarbonat versetzt. Anschließend werden unter starkem Rühren 248.7 g (1.275 mol) Bromessigsäure-terf-butylester zugegeben und 3 h auf 60 °C erhitzt. Es wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, zur Trockene eingeengt und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20 : 1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.c) 10- (3-dibenzylamino-2-hydroxypropyl) -1 τ 4,7-tris- (tert-butoxycarbonylmethyl) - 1, 4,7, 10-tetraazacyclododecane To 250 g (411.2 mmol) of [1- (3-dibenzylamino-2-hydroxypropyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecane] pentahydrochloride dissolved in 500 ml of water and 500 ml of dichloromethane are added 32 percent while stirring vigorously. NaOH solution until a pH of 10 is reached. The organic phase is separated off, the aqueous phase is extracted three times with 250 ml of dichloromethane each time, the combined organic phases are dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The residue is dissolved in 1200 ml of acetonitrile and 176.2 g (1,275 mol) of potassium carbonate are added. 248.7 g (1,275 mol) of tert-butyl bromoacetate are then added with vigorous stirring and the mixture is heated to 60 ° C. for 3 h. Insoluble constituents are filtered off, evaporated to dryness and chromatographed on silica gel (mobile phase dichloromethane / methanol 20: 1). The fractions containing the product are combined and evaporated.
Ausbeute 262 g (83 % d. Th.) eines farblosen FeststoffesYield 262 g (83% of theory) of a colorless solid
Elementaranalyse: ber.: C 67.25 H 9.05 N 9.12 gef: C 67.33 H 9.02 N 9.15Elemental analysis: calc .: C 67.25 H 9.05 N 9.12 found: C 67.33 H 9.02 N 9.15
d) 10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7-tris-(fe/ϊ-butoxycarbonylmethyl)-acyclo- dodecand) 10- (3-Amino-2-hydroxypropyl) -1, 4,7-tris- (fe / ϊ-butoxycarbonylmethyl) acyclododecane
76.8 g (100 mmol) 10-(3-Dibenzylamino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7-tris-(terf- butoxycarbonylmethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan werden in 500 ml76.8 g (100 mmol) of 10- (3-dibenzylamino-2-hydroxypropyl) -1, 4,7-tris- (terf-butoxycarbonylmethyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecane are added in 500 ml
Methanol gelöst, mit 40 ml Wasser versetzt und 10 g Palladiumkatalysator (20Dissolved methanol, mixed with 40 ml of water and 10 g of palladium catalyst (20
% Pd/C) hinzugegeben. Man hydriert 8 Stunden bei 50° C unter Normaldruck.% Pd / C) added. The mixture is hydrogenated for 8 hours at 50 ° C. under normal pressure.
Es wird vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 58.5 g (quantitativ) eines farblosen PulversThe catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. Yield: 58.5 g (quantitative) of a colorless powder
Elementaranalyse: ber.: C 59.26 H 9.77 N 11.91 gef: C 59.48 H 9.86 N 11.67 e) 1 ,3,5-Triiodtrimesinsäure-Λ/;/V,Λ/-tris-(2-hydroxypropan-1 ,3-diyl-{10-[1 ,4,7-tris- (fe/t-butoxycarbonylmethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacycIododecanyl]})amidElemental analysis: calc .: C 59.26 H 9.77 N 11.91 found: C 59.48 H 9.86 N 11.67 e) 1, 3,5-triiodotrimesic acid Λ / ; / V, Λ / -tris- (2-hydroxypropan-1,3-diyl- {10- [1,4-tris (fe / t-butoxycarbonylmethyl) -1,4,7,10-tetraazacyciododecanyl]} amide)
Zu 12.86 g (20 mmol) 1 ,3,5-Triiodtrimesinsäuretrischlorid (DE 3001292, Schering AG, Priorität: 11.01.1980) gelöst in 400 ml Tetrahydrofuran werden 12.2 g (120 mmol) Triethylamin und anschließend 38.8 g (66 mmol) 10-(3- Amino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7-tris-(ferf-butoxycarbonylmethyl)-1 ,4,7,10- tetraazacyclododecan gegeben und 6 h bei Raumtemp. gerührt. Es wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, zur Trockene eingeengt und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20 : 1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute 32.7 g (71 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 50.19 H 7.37 N 9.15 1 16.57 gef: C 50.33 H 7.40 N 9.11 1 16.43To 12.86 g (20 mmol) 1, 3,5-triiodotrimesic acid trischloride (DE 3001292, Schering AG, priority: 11.01.1980) dissolved in 400 ml tetrahydrofuran are 12.2 g (120 mmol) triethylamine and then 38.8 g (66 mmol) 10- (3-Amino-2-hydroxypropyl) -1, 4,7-tris- (ferf-butoxycarbonylmethyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecane added and 6 h at room temperature. touched. Insoluble constituents are filtered off, evaporated to dryness and chromatographed on silica gel (mobile phase dichloromethane / methanol 20: 1). The fractions containing the product are combined and evaporated. Yield 32.7 g (71% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calc .: C 50.19 H 7.37 N 9.15 1 16.57 found: C 50.33 H 7.40 N 9.11 1 16.43
f) 1 ,3,5-Triiodtrimesinsäure-/V,Λ/,/V-tris-(2-hydroxypropan-1 ,3-diyl-{10-[1 ,4,7-tris- (carboxymethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecanyl]})amidf) 1, 3,5-triiodotrimesic acid / V, Λ /, / V-tris- (2-hydroxypropan-1, 3-diyl- {10- [1, 4,7-tris (carboxymethyl) -l, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) amide
34.5 g (15 mmol) 1,3,5-Triiodtrimesinsäure-/V,Λ/,Λ/-tris-(2-hydroxypropan-1,3- diyl-{10-[1 ,4,7-tris-(ferf-butoxycarbonylmethyl)-1 ,4,7,10- tetraazacyclododecanyl]})amid werden in 100 ml Dichlormethan gelöst, bei 0 °C mit 100 ml Trifluoressigsäure versetzt und 3 Stunden bei 0° C gerührt. Der Ansatz wird in 500 ml Diethylether gegossen, der ausfallende Feststoff wird abfiltriert, dreimal mit je 100 ml Diethylether nachgewachen und im Vakuum getrocknet.34.5 g (15 mmol) 1,3,5-triiodotrimesic acid- / V, Λ /, Λ / -tris- (2-hydroxypropane-1,3-diyl- {10- [1, 4,7-tris- (ferf -butoxycarbonylmethyl) -1, 4,7,10- tetraazacyclododecanyl]}) amide are dissolved in 100 ml dichloromethane, 100 ml trifluoroacetic acid are added at 0 ° C and the mixture is stirred at 0 ° C for 3 hours. The mixture is poured into 500 ml of diethyl ether, the solid which precipitates out is filtered off, rewashed three times with 100 ml of diethyl ether each time and dried in vacuo.
Ausbeute 25.3 g (94 % d. Th.) eines farblosen FeststoffesYield 25.3 g (94% of theory) of a colorless solid
Elementaranalyse: ber.: C 40.21 H 5.40 N 11.72 1 21.24 gef: C 40.44 H 5.49 N 11.67 1 21.11 g) 1 ,3,5-Triiodtrimesinsäure-Λ/,/V,Λ/-tris-(2-hydroxypropan-1 ,3-diyl-{10-[1 ,4,7-tris- (carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}, Gd-Komplex)amidElemental analysis: calc .: C 40.21 H 5.40 N 11.72 1 21.24 found: C 40.44 H 5.49 N 11.67 1 21.11 g) 1, 3,5-triiodotrimesic acid Λ /, / V, Λ / -tris- (2-hydroxypropan-1, 3-diyl- {10- [1, 4,7-tris (carboxylatomethyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}, Gd complex) amide
21.5 g (12 mmol) 1l3,5-Triiodtrimesinsäure-Λ/,/V,Λ/-tris-(2-hydroxypropan-1 ,3- diyl-{10-[1 ,4,7-tris-(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})amid werden in 250 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 5 ml Essigsäure angesäuert. Es werden 13 g (36.2 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben und 3 h am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Komplexierung wird mit Ammoniak auf pH 7,4 eingestellt und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan /Methanol /Ammoniak: 20/20/1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und mit 10 g Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) 2 h ausgerührt und abfiltriert, dann mit 10 g Ionenaustauscher (IRA 67 OH-Form) 2 h ausgerührt, abfiltriert, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60 °C erwärmt, abfiltriert und gefriergetrocknet. Ausbeute: 19.4 g (68 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt (Karl-Fischer): 5,3 % Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 31.96 H 3.89 N 9.32 1 16.88 Gd 20.92 gef: C 32.11 H 3.94 N 9.28 I 16.77 Gd 20.7921.5 g (12 mmol) 1 l of 3,5-triiodotrimesic acid Λ /, / V, Λ / -tris- (2-hydroxypropan-1, 3-diyl- {10- [1, 4,7-tris (carboxymethyl ) -1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) amide are dissolved in 250 ml of water and acidified by adding 5 ml of acetic acid. 13 g (36.2 mmol) of gadolinium oxide are added and the mixture is heated under reflux for 3 h. When the complexation is complete, the pH is adjusted to 7.4 with ammonia and the residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: dichloromethane / methanol / ammonia: 20/20/1). The fractions containing the product are combined and stirred with 10 g of ion exchanger (IR 267 H form) and filtered for 2 h, then stirred with 10 g of ion exchanger (IRA 67 OH form) for 2 h, filtered off, mixed with 2 g of activated carbon, 2 h heated to 60 ° C, filtered off and freeze-dried. Yield: 19.4 g (68% of theory) of a colorless solid, water content (Karl-Fischer): 5.3% elemental analysis (based on the anhydrous substance): calculated: C 31.96 H 3.89 N 9.32 1 16.88 Gd 20.92 found: C 32.11 H 3.94 N 9.28 I 16.77 Gd 20.79
Beispiel 6Example 6
a) 1 -Benzyl-1 -methyl(oxiranylmethyl)amina) 1-Benzyl-1-methyl (oxiranylmethyl) amine
60.6 g (0.5 mol) Benzylmethylamin und 55.5 g (0.6 mol) Epichlorhydrin werden in 500 ml Methanol gelöst und 6 h auf 80 °C erhitzt. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und mit 500 ml fe/f-Butanol versetzt. Es wird nun unter Rühren eine Lösung von 36.4 g (0.65 mol) Kaliumhydroxid in 50 ml Wasser zugegeben und 2 h auf 80 °C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemp. wird vom gebildeten Kaliumchlorid abfiltriert, das Filtrat zur Trockene eingeengt und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Hexan/Ethylacetat 10 : 1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute 85 g (96 % d. Th.) eines farblosen Öls60.6 g (0.5 mol) of benzylmethylamine and 55.5 g (0.6 mol) of epichlorohydrin are dissolved in 500 ml of methanol and heated to 80 ° C. for 6 h. The solution is evaporated to dryness and 500 ml of fe / f-butanol are added. A solution of 36.4 g (0.65 mol) of potassium hydroxide in 50 ml of water is then added with stirring and the mixture is heated to 80 ° C. for 2 h. After cooling to room temp. is filtered off from the potassium chloride formed, the filtrate is evaporated to dryness and chromatographed on silica gel (mobile solvent hexane / ethyl acetate 10: 1). The fractions containing the product are combined and evaporated. Yield 85 g (96% of theory) of a colorless oil
Elementaranalyse: ber.: C 74.54 H 8.53 N 7.90 gef: C 74.68 H 8.55 N 7.82Elemental analysis: calc .: C 74.54 H 8.53 N 7.90 found: C 74.68 H 8.55 N 7.82
b) [1-(3-Benzylmethylamino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan] Pentahydrochloridb) [1- (3-Benzylmethylamino-2-hydroxypropyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecane] pentahydrochloride
Zu 100 g (580.48 mmol) 1 ,4,7,10-Tetraazacyclododecan, gelöst in 700 ml Toluol, gibt man 100 ml (752.77 mmol) Λ/, -Dimethylformamiddimethylacetal und erhitzt 2 h auf 120 °C unter Stickstoff. Dabei wird kontinuierlich ein Methanol/Toluol-Aceotroph abdestilliert. Anchließend engt man die Reaktionsmischung bei 70 °C im Vakuum ein, gibt 110 g (620 mmol) 1-Benzyl- 1-methyl(oxiranylmethyl)arnin hinzu und erhitzt unter Sticktoff 24 h auf 110 °C. Nach Abkühlen auf Raumtemp. wird mit 500 ml Wasser versetzt und zweimal mit je 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 250 ml konz. HCI versetzt und anschließend 12 h auf 80 °C erhitzt. Es wird zur Trockene eingedampft, mit 200 ml Ethanol und 200 ml Methanol versetzt und erneut zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 600 ml Ethanol in der Hitze gelöst, und anschließend langsam auf 0 °C abgekühlt, wobei ein weißer Feststoff auskristallisiert. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und anschließend bei 50 °C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 235 g (76 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 42.91 H 7.58 N 13.17 Cl 33.33 gef: C 43.34 H 7.60 N 13.29 Cl 32.78To 100 g (580.48 mmol) 1, 4,7,10-tetraazacyclododecane, dissolved in 700 ml toluene, 100 ml (752.77 mmol) Λ /, -dimethylformamide dimethyl acetal are added and the mixture is heated at 120 ° C. under nitrogen for 2 h. A methanol / toluene aceotroph is continuously distilled off. The reaction mixture is then concentrated at 70 ° C. in vacuo, 110 g (620 mmol) of 1-benzyl-1-methyl (oxiranylmethyl) arnine are added and the mixture is heated to 110 ° C. under nitrogen for 24 hours. After cooling to room temp. 500 ml of water are added and the mixture is extracted twice with 200 ml of ethyl acetate each time. The aqueous phase is concentrated with 250 ml. HCI added and then heated to 80 ° C for 12 h. It is evaporated to dryness, mixed with 200 ml of ethanol and 200 ml of methanol and again evaporated to dryness. The residue is dissolved in 600 ml of hot heat and then slowly cooled to 0 ° C., a white solid crystallizing out. The solid is filtered off, washed with ethanol and then dried at 50 ° C. in vacuo. Yield: 235 g (76% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calc .: C 42.91 H 7.58 N 13.17 Cl 33.33 found: C 43.34 H 7.60 N 13.29 Cl 32.78
c) 10-(3-Benzylmethylamino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7-tris-(tert- butoxycarbonylmethyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecanc) 10- (3-Benzylmethylamino-2-hydroxypropyl) -1, 4,7-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -1, 4,7, 10-tetraazacyclododecane
Zu 212.7 g (400 mmol) [1-(3-Benzylmethy]amino-2-hydrσxypropyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan] Pentahydrochlorid gelöst in 500 ml Wasser und 500 ml Dichlormethan gibt man unter starkem Rühren so lange 32proz. NaOH-Lösung bis ein pH-Wert von 10 erreicht ist. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 250 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 1200 ml Acetonitril gelöst und mit 176.2 g (1.275 mol) Kaliumcarbonat versetzt. Anschließend werden unter starkem Rühren 248.7 g (1.275 mol) Bromessigsäure-te/t-butylester zugegeben und 3 h auf 60 °C erhitzt. Es wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, zur Trockene eingeengt und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20 : 1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.To 212.7 g (400 mmol) of [1- (3-benzylmethy] amino-2-hydrσxypropyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane] pentahydrochloride dissolved in 500 ml of water and 500 ml of dichloromethane are added 32 percent while stirring vigorously , NaOH solution until a pH of 10 is reached. The organic phase is separated off, the aqueous phase is extracted three times with 250 ml of dichloromethane each time, the combined organic phases are dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The residue is dissolved in 1200 ml of acetonitrile and 176.2 g (1,275 mol) of potassium carbonate are added. 248.7 g (1,275 mol) of te / t-butyl bromoacetate are then added with vigorous stirring and the mixture is heated to 60 ° C. for 3 h. Insoluble constituents are filtered off, evaporated to dryness and chromatographed on silica gel (mobile phase dichloromethane / methanol 20: 1). The fractions containing the product are combined and evaporated.
Ausbeute 219 g (79 % d. Th.) eines farblosen FeststoffesYield 219 g (79% of theory) of a colorless solid
Elementaranalyse: ber.: C 64.23 H 9.47 N 10.12 gef: C 64.38 H 9.50 N 10.07Elemental analysis: calc .: C 64.23 H 9.47 N 10.12 found: C 64.38 H 9.50 N 10.07
d) 10-(3-Methylamino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7-tris-(te/t-butoxycarbonylmethyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecand) 10- (3-methylamino-2-hydroxypropyl) -1,4,7-tris- (te / t-butoxycarbonylmethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane
69.2 g (100 mmol) 10-(3-Benzylmethylamino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7-tris-(ferf- butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan werden in 500 ml69.2 g (100 mmol) of 10- (3-benzylmethylamino-2-hydroxypropyl) -1, 4,7-tris (ferf-butoxycarbonylmethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane are added in 500 ml
Methanol gelöst, mit 40 ml Wasser versetzt und 10 g Palladiumkatalysator (20Dissolved methanol, mixed with 40 ml of water and 10 g of palladium catalyst (20
% Pd/C) hinzugegeben. Man hydriert 8 Stunden bei 50° C unter Normaldruck.% Pd / C) added. The mixture is hydrogenated for 8 hours at 50 ° C. under normal pressure.
Es wird vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 60 g (quantitativ) eines farblosen PulversThe catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. Yield: 60 g (quantitative) of a colorless powder
Elementaranalyse: ber.: C 59.67 H 9.88 N 11.64 gef: C 59.89 H 9.81 N 11.52Elemental analysis: calc .: C 59.67 H 9.88 N 11.64 found: C 59.89 H 9.81 N 11.52
e) 1 ,3,5-Triiodtrimesinsäure-Λ/,Λ/;Λ/-tris-(2-hydroxypropan-1 ,3-diyl-{10-[1 ,4,7-tris- (terf-butoxycarbonylmethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})methylamid Zu 12.86 g (20 mmol) 1 ,3,5-Triiodtrimesinsäuretrischlorid (DE 3001292, Schering AG, Priorität: 11.01.1980) gelöst in 400 ml Tetrahydrofuran werden 12.2 g (120 mmol) Triethylamin und anschließend 39.7 g (66 mmol) 10-(3- Methylamino-2-hydroxypropyl)-1,4,7-tris-(fert-butoxycarbonylmethyl)-1 ,4,7,10- tetraazacyclododecan gegeben und 18 h bei Raumtemp. gerührt. Es wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, zur Trockene eingeengt und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20 : 1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute 31.4 g (67 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 50.83 H 7.50 N 8.98 1 16.41 gef: C 50.99 H 7.57 N 8.90 1 16.22e) 1, 3,5-triiodotrimesic acid Λ /, Λ / ; Λ / -tris- (2-hydroxypropane-1,3-diyl- {10- [1,4,4-tris- (terf-butoxycarbonylmethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) methylamide 12.86 g (20 mmol) of 1,3,5-triiodotrimesic acid trischloride (DE 3001292, Schering AG, priority: January 11, 1980) dissolved in 400 ml of tetrahydrofuran are 12.2 g (120 mmol) of triethylamine and then 39.7 g (66 mmol) of 10- (3-methylamino-2-hydroxypropyl) -1,4,7-tris- (fert-butoxycarbonylmethyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecane added and 18 h at room temperature. touched. Insoluble constituents are filtered off, evaporated to dryness and chromatographed on silica gel (mobile phase dichloromethane / methanol 20: 1). The fractions containing the product are combined and evaporated. Yield 31.4 g (67% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calc .: C 50.83 H 7.50 N 8.98 1 16.41 found: C 50.99 H 7.57 N 8.90 1 16.22
f) 1 ,3,5-Triiodtrimesinsäure-Λ/,Λ/,Λ/-tris-(2-hydroxypropan-1 ,3-diyl-{10-[1 ,4,7-tris- (carboxymethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})methylamidf) 1, 3,5-triiodotrimesic acid-Λ /, Λ /, Λ / -tris- (2-hydroxypropan-1, 3-diyl- {10- [1, 4,7-tris (carboxymethyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) -methylamide
35.1 g (15 mmol) 1 ,3,5-Triiodtrimesinsäure-Λ/,Λ/,Λ/-tris-(2-hydroxypropan-1,3- diyl-{10-[1 ,4,7-tris-(fer -butoxycarbonylmethyl)-1 ,4,7,10- tetraazacyclododecanyl]})methylamid werden in 100 ml Dichlormethan gelöst, bei 0 °C mit 100 ml Trifluoressigsäure versetzt und 3 Stunden bei 0° C gerührt.35.1 g (15 mmol) 1, 3,5-triiodotrimesic acid Λ /, Λ /, Λ / -tris- (2-hydroxypropane-1,3-diyl- {10- [1, 4,7-tris (fer -butoxycarbonylmethyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) methylamide are dissolved in 100 ml dichloromethane, 100 ml trifluoroacetic acid are added at 0 ° C. and the mixture is stirred at 0 ° C. for 3 hours.
Der Ansatz wird in 500 ml Diethylether gegossen, der ausfallende Feststoff wird abfiltriert, dreimal mit je 100 ml Diethylether nachgewachen und im Vakuum getrocknet.The mixture is poured into 500 ml of diethyl ether, the solid which precipitates out is filtered off, rewashed three times with 100 ml of diethyl ether each time and dried in vacuo.
Ausbeute 26.4 g (96 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 40.25 H 5.60 N 11.45 1 20.75 gef: C 40.17 H 5.69 N 11.51 1 20.58Yield 26.4 g (96% of theory) of a colorless solid Elemental analysis: calc .: C 40.25 H 5.60 N 11.45 1 20.75 found: C 40.17 H 5.69 N 11.51 1 20.58
g) 1 ,3,5-Triiodtrimesinsäure-Λ/,Λ/, A/-tris-(2-hydroxypropan-1 ,3-diyl-{10-[1 ,4,7-tris- (carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}, Gd-g) 1, 3,5-triiodotrimesic acid Λ /, Λ /, A / -tris- (2-hydroxypropan-1, 3-diyl- {10- [1, 4,7-tris (carboxylatomethyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}, Gd-
Komplex)methylamid 22 g (12 mmol) 1,3,5-Triiodtrimesinsäure-Λ/,/V,Λ/-tris-(2-hydroxypropan-1 ,3-diyl- {10-[1 ,4,7-tris-(carboxymethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})methylamid werden in 250 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 5 ml Essigsäure angesäuert. Es werden 13 g (36.2 mmol) Gadoliniumoxϊd zugegeben und 3 h am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Komplexierung wird mit Ammoniak auf pH 7,4 eingestellt und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan /Methanol /Ammoniak: 20/20/1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und mit 10 g Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) 2 h ausgerührt und abfiltriert, dann mit 10 g Ionenaustauscher (IRA 67 OH-Form) 2 h ausgerührt, abfiltriert, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60 °C erwärmt, abfiltriert und gefriergetrocknet.Complex) methylamide 22 g (12 mmol) 1,3,5-triiodotrimesic acid Λ /, / V, Λ / -tris- (2-hydroxypropan-1, 3-diyl- {10- [1, 4,7-tris (carboxymethyl ) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) methylamide are dissolved in 250 ml of water and acidified by adding 5 ml of acetic acid. 13 g (36.2 mmol) of gadolinium oxide are added and the mixture is heated under reflux for 3 h. When the complexation is complete, the pH is adjusted to 7.4 with ammonia and the residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: dichloromethane / methanol / ammonia: 20/20/1). The fractions containing the product are combined and stirred with 10 g of ion exchanger (IR 267 H form) and filtered for 2 h, then stirred with 10 g of ion exchanger (IRA 67 OH form) for 2 h, filtered off, mixed with 2 g of activated carbon, 2 h heated to 60 ° C, filtered off and freeze-dried.
Ausbeute: 18.2 g (62 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.1 % Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 32.94 H 4.08 N 9.15 1 16.57 Gd 20.54 gef: C 33.21 H 4.13 N 9.10 1 16.43 Gd 20.22Yield: 18.2 g (62% of theory) of a colorless solid, water content (Karl-Fischer): 6.1% elemental analysis (based on the anhydrous substance): calculated: C 32.94 H 4.08 N 9.15 1 16.57 Gd 20.54 found: C 33.21 H 4.13 N 9.10 1 16.43 Gd 20.22
Beispiel 7Example 7
a) 1 ,3,5-Triiod-2,4,6-tris-(oxiranylmethoxymethyl)benzena) 1,3,5-triiodo-2,4,6-tris (oxiranylmethoxymethyl) benzene
Zu einer Mischung aus 11.0 g (20.1 mmol) 1,3,5-Triiod-2,4,6- trishydroxymethylbenzen, 55.5 g (0.6 mol) Epichlorhydrin und 1.1 g (3.2 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat werden innerhalb von 1 h 55 ml 32proz. NaOH-Lösung bei Raumtemp. zugetropft und anschließend 12 h gerührt. Es wird mit 150 ml Wasser versetzt und zweimal mit je 200 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel zur Trockene eingeengt und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Hexan/Ethylacetat 10 : 1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute 10.5 g (73 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 30.28 H 2.96 1 53.32 gef: C 30.44 H 2.99 1 53.21To a mixture of 11.0 g (20.1 mmol) of 1,3,5-triiodo-2,4,6-trishydroxymethylbenzene, 55.5 g (0.6 mol) of epichlorohydrin and 1.1 g (3.2 mmol) of tetrabutylammonium hydrogen sulfate, 55 ml of 32 percent. NaOH solution at room temp. added dropwise and then stirred for 12 h. 150 ml of water are added and the mixture is extracted twice with 200 ml of toluene each time. The combined organic phases are dried over sodium sulfate, the solvent is evaporated to dryness and chromatographed on silica gel (mobile solvent hexane / ethyl acetate 10: 1). The fractions containing the product are combined and evaporated. Yield 10.5 g (73% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calc .: C 30.28 H 2.96 1 53.32 found: C 30.44 H 2.99 1 53.21
b) 1 ,3,5-Triiod-{2,4,6-tris[2-hydroxy-3-(1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1- yl)propyloxy-methyl]}benzenb) 1,3,5-triiodo- {2,4,6-tris [2-hydroxy-3- (1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl) propyloxy-methyl]} benzene
Zu 10 g (58.05 mmol) 1, 4,7,10-Tetraazacyclododecan, gelöst in 100 ml Toluol, gibt man 10 ml (75.28 mmol) N,N-Dimethylformamiddimethylacetal und erhitzt 2 h auf 120 °C unter Stickstoff. Dabei wird kontinuierlich ein Methanol/Toluol- Aceotroph abdestilliert. Anchließend engt man die Reaktionsmischung bei 70 °C im Vakuum ein, gibt 13.6 g (19.1 mmol) 1 ,3,5-Triiod-2,4,6-tris- (oxiranylmethoxymethyl)benzen hinzu und erhitzt unter Sticktoff 24 h auf 110 °C. Nach Abkühlen auf Raumtemp. wird mit 100 ml 2 N HCI versetzt und anschließend 12 h auf 80 °C erhitzt. Es wird zur Trockene eingedampft, mit 50 ml Ethanol und 50 ml Methanol versetzt und erneut zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Ethanol in der Hitze gelöst, und anschließend langsam auf 0 °C abgekühlt, wobei ein weißer Feststoff auskristallisiert. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und anschließend bei 50 °C im Vakuum getrocknet. Der Feststoff wird in in 100 ml Wasser und 100 ml Dichlormethan gelöst und unter starkem Rühren wird so lange 32proz. NaOH-Lösung hinzugegeben, bis ein pH-Wert von 10 erreicht ist. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Ausbeute: 19.0 g (81 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 40.98 H 6.63 N 13.66 1 30.93 gef: C 41.32 H 6.71 N 13.54 1 30.7710 ml (75.28 mmol) of N, N-dimethylformamide dimethyl acetal are added to 10 g (58.05 mmol) of 1, 4,7,10-tetraazacyclododecane, dissolved in 100 ml of toluene, and the mixture is heated at 120 ° C. under nitrogen for 2 h. A methanol / toluene aceotroph is continuously distilled off. The reaction mixture is then concentrated at 70 ° C. in vacuo, 13.6 g (19.1 mmol) of 1,3,5-triiodo-2,4,6-tris (oxiranylmethoxymethyl) benzene are added and the mixture is heated to 110 ° under nitrogen for 24 hours C. After cooling to room temp. 100 ml of 2N HCl are added and the mixture is then heated to 80 ° C. for 12 h. It is evaporated to dryness, mixed with 50 ml of ethanol and 50 ml of methanol and evaporated to dryness again. The residue is dissolved in 100 ml of hot ethanol and then slowly cooled to 0 ° C., during which time a white solid crystallizes out. The solid is filtered off, washed with ethanol and then dried at 50 ° C. in vacuo. The solid is dissolved in 100 ml of water and 100 ml of dichloromethane and with vigorous stirring, 32 percent. Add NaOH solution until a pH of 10 is reached. The organic phase is separated off, the aqueous phase is extracted three times with 100 ml of dichloromethane each time, the combined organic phases are dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. Yield: 19.0 g (81% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calc .: C 40.98 H 6.63 N 13.66 1 30.93 found: C 41.32 H 6.71 N 13.54 1 30.77
c) 1 ,3,5-Triiod-{2,4,6-tris[2-hydroxy-3-(1 ,4,7-triscarboxymethyl-1 ,4,7,10- tetraazacyclododecan-1-yl)propyloxymethyl]}benzen 16.6 g (13,5 mmol) 1 ,3,5-Triiod-{2,4,6-tris[2-hydroxy-3-(1 , 4,7,10- tetraazacyclododecan-1-yl)propyloxy-methyl]}benzen werden in 75 ml Wasser gelöst, 19.5 g (206,5 mmol) Chloressigsäure hinzugegeben und bei 60 °C mit 32 %iger NaOH ein pH-Wert von 9.5 eingestellt. Es wird 10 h auf 70 °C erhitzt, wobei man den pH-Wert der Reaktionsmischung kontinuierlich auf 9.5 nachstellt. Nach Abkühlen auf Raumtemp. wird mit konz. HCI ein pH-Wert von 1 eingestellt und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml Methanol ausgerührt, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und auf eine Ionenaustauscher-Säule (600 ml, IR 120, H+-form) gegeben. Anschließend wird mit 2 I Wasser gewaschen und das saure Eluat eingedampft. Der Rückstand wird in 70 ml Methanol gelöst und in 900 ml Diethylether getropft, der dabei anfallende Feststoff abgesaugt, mit Diethylether mehrfach nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 14.4 g (61 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 41.11 H 5.69 N 9.59 1 21.71 gef: C 41.34 H 5.56 N 9.62 1 21.45c) 1,3,5-triiodo- {2,4,6-tris [2-hydroxy-3- (1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl) propyloxymethyl] benzene} 16.6 g (13.5 mmol) 1, 3,5-triiodo- {2,4,6-tris [2-hydroxy-3- (1, 4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl) propyloxy-methyl] Benzene are dissolved in 75 ml of water, 19.5 g (206.5 mmol) of chloroacetic acid are added and the pH is adjusted to 9.5 at 60 ° C. using 32% NaOH. The mixture is heated at 70 ° C. for 10 hours, the pH of the reaction mixture being continuously adjusted to 9.5. After cooling to room temp. is with conc. HCI set a pH of 1 and the solution evaporated in vacuo. The residue is stirred with 250 ml of methanol, insoluble constituents are filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is dissolved in 100 ml of water and placed on an ion exchange column (600 ml, IR 120, H + form). It is then washed with 2 l of water and the acidic eluate is evaporated. The residue is dissolved in 70 ml of methanol and added dropwise to 900 ml of diethyl ether, the resulting solid is suction filtered, washed several times with diethyl ether and dried in vacuo. Yield 14.4 g (61% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calc .: C 41.11 H 5.69 N 9.59 1 21.71 found: C 41.34 H 5.56 N 9.62 1 21.45
d) 1 ,3,5-Triiod-{2,4,6-tris[2-hydroxy-3-(1 ,4,7-triscarboxylatomethyl-1 ,4,7,10- tetraazacyclododecan-1 -yl)propyloxymethyl] Gd-Komplex}benzend) 1,3,5-triiodo- {2,4,6-tris [2-hydroxy-3- (1,4,7-triscarboxylatomethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl) propyloxymethyl] benzene Gd complex}
12.1 g (6.9 mmol) 1 ,3,5-Triiod-{2,4,6-tris[2-hydroxy-3-(1 ,4,7-triscarboxymethyl- 1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl)propyloxymethyl]}benzen werden in 100 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 3 ml Essigsäure angesäuert. Es werden 3.7 g (10.4 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben und 6 h am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Komplexierung wird mit Ammoniak auf pH 7,4 eingestellt und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan /Methanol /Ammoniak: 10/10/1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und mit 10 g Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) 2 h ausgerührt und abfiltriert, dann mit 10 g Ionenaustauscher (IRA 67 OH-Form) 2 h ausgerührt, abfiltriert, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60 °C erwärmt, abfiltriert und gefriergetrocknet. Ausbeute 7.0 g (43 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes12.1 g (6.9 mmol) 1, 3,5-triiodo- {2,4,6-tris [2-hydroxy-3- (1,4-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1- yl) propyloxymethyl]} benzene are dissolved in 100 ml of water and acidified by adding 3 ml of acetic acid. 3.7 g (10.4 mmol) of gadolinium oxide are added and the mixture is heated under reflux for 6 h. When the complexation is complete, the pH is adjusted to 7.4 with ammonia and the residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: dichloromethane / methanol / ammonia: 10/10/1). The fractions containing the product are combined and stirred with 10 g of ion exchanger (IR 267 H form) and filtered for 2 h, then stirred with 10 g of ion exchanger (IRA 67 OH form) for 2 h, filtered off, mixed with 2 g of activated carbon, 2 h heated to 60 ° C, filtered off and freeze-dried. Yield 7.0 g (43% of theory) of a colorless solid
Wassergehalt (Karl-Fischer): 5.4 %Water content (Karl Fischer): 5.4%
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz):Elemental analysis (based on the anhydrous substance):
ber.: C 32.52 H 4.09 N 7.59 1 17.18 Gd 21.29 gef: C 32.88 H 4.19 N 7.62 1 17.00 Gd 20.99calc .: C 32.52 H 4.09 N 7.59 1 17.18 Gd 21.29 found: C 32.88 H 4.19 N 7.62 1 17.00 Gd 20.99
Beispiel 8Example 8
a) 10-[4-Aza-6-(benzyloxycarbonylamino)-5-oxo-2-hydroxyhexyl]-1 ,4,7-tris-(terf- butoxycarbonylmethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecana) 10- [4-Aza-6- (benzyloxycarbonylamino) -5-oxo-2-hydroxyhexyl] -1, 4,7-tris- (terf-butoxycarbonylmethyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecane
21.97 g (105 mmol) Z-Glycin werden in 400 ml DMF gelöst, unter Eiskühlung mit 12.1 g (105 mmol) N-Hydroxysuccinimid und 21.7 g (105 mmol)21.97 g (105 mmol) of Z-glycine are dissolved in 400 ml of DMF, while cooling with ice, with 12.1 g (105 mmol) of N-hydroxysuccinimide and 21.7 g (105 mmol)
Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und 1 Stunde im Eis voraktiviert. Anschließend werden 58.8 g (100 mmol) 10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7-tris-(ferf- butoxycarbonylmethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan und 15.4 ml (120 mmol) Triethylamin zugegeben und über Nacht bei Raumtemp. gerührt. Es wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit je 500 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel zur Trockene eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20 : 1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 63.2 g (81 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 60.13 H 8.54 N 10.79 gef: C 60.32 H 8.561 N 10.59Dicyclohexylcarbodiimid added and preactivated in ice for 1 hour. 58.8 g (100 mmol) of 10- (3-amino-2-hydroxypropyl) -1, 4,7-tris- (ferf-butoxycarbonylmethyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecane and 15.4 ml (120 mmol) are then Triethylamine added and overnight at room temp. touched. Insoluble constituents are filtered off and evaporated to dryness. The residue is taken up in 500 ml of ethyl acetate and extracted twice with 500 ml of water. The organic phase is dried over sodium sulfate, the solvent is evaporated to dryness and the residue is chromatographed on silica gel (mobile phase dichloromethane / methanol 20: 1). The fractions containing the product are combined and evaporated. Yield: 63.2 g (81% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calc .: C 60.13 H 8.54 N 10.79 found: C 60.32 H 8.561 N 10.59
b) 10-(4-Aza-6-amino-5-oxo-2-hydroxyhexyl)-1 ,4,7-tris-(terf- butoxycarbonylmethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan 60 g (77 mmol) 10-[4-Aza-6-(benzyloxycarbonylamino)-5-oxo-2-hydroxyhexyl]- 1 ,4,7-tris-(fe/f-butoxycarbonylmethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan werden in 500 ml Methanol gelöst, mit 40 ml Wasser versetzt und 10 g Palladiumkatalysator (10 % Pd/C) hinzugegeben. Man hydriert 8 Stunden bei 50° C unter Normaldruck. Es wird vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 48.8 g (98 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 57.74 H 9.38 N 13.03 gef: C 57.68 H 9.44 N 13.11b) 10- (4-Aza-6-amino-5-oxo-2-hydroxyhexyl) -1, 4,7-tris (terf-butoxycarbonylmethyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecane 60 g (77 mmol) 10- [4-aza-6- (benzyloxycarbonylamino) -5-oxo-2-hydroxyhexyl] -1,4.7-tris- (fe / f-butoxycarbonylmethyl) -1,4.7. 10-tetraazacyclododecane are dissolved in 500 ml of methanol, 40 ml of water are added and 10 g of palladium catalyst (10% Pd / C) are added. The mixture is hydrogenated for 8 hours at 50 ° C. under normal pressure. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. Yield: 48.8 g (98% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calc .: C 57.74 H 9.38 N 13.03 found: C 57.68 H 9.44 N 13.11
c) 1 ,3,5-Triiodtrimesinsäure-Λ/,/V,Λ/-tris-(3-aza-2-oxo-5-hydroxyhexan-1 ,6-diyl- {10-[1 ,4,7-tris-(fe/f-butoxycarbonylmethyl)-1 ,4,7,10- tetraazacyclododecanyl]})amidc) 1, 3,5-triiodotrimesic acid-Λ /, / V, Λ / -tris- (3-aza-2-oxo-5-hydroxyhexane-1, 6-diyl- {10- [1, 4.7- tris- (fe / f-butoxycarbonylmethyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) amide
Zu 12.86 g (20 mmol) 1 ,3,5-Triiodtrimesinsäuretrischlorid (DE 3001292, Schering AG, Priorität: 11.01.1980) gelöst in 400 ml Tetrahydrofuran werden 12.2 g (120 mmol) Triethylamin und anschließend 42.6 g (66 mmol) 10-(4-Aza- 6-amino-5-oxo-2-hydroxyhexyl)-1 ,4,7-tris-(fe/t-butoxycarbonylmethyl)-1 ,4,7,10- tetraazacyclododecan gegeben und 6 h bei Raumtemp. gerührt. Es wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, zur Trockene eingeengt und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20 : 1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute 36.5 g (74 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 49.63 H 7.23 N 10.21 1 15.42 gef: C 49.97 H 7.31 N 10.12 1 15.26To 12.86 g (20 mmol) 1, 3,5-triiodotrimesic acid trischloride (DE 3001292, Schering AG, priority: 11.01.1980) dissolved in 400 ml tetrahydrofuran are 12.2 g (120 mmol) triethylamine and then 42.6 g (66 mmol) 10- (4-Aza-6-amino-5-oxo-2-hydroxyhexyl) -1, 4,7-tris- (fe / t-butoxycarbonylmethyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecane and 6 h at room temp. touched. Insoluble constituents are filtered off, evaporated to dryness and chromatographed on silica gel (mobile phase dichloromethane / methanol 20: 1). The fractions containing the product are combined and evaporated. Yield 36.5 g (74% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calc .: C 49.63 H 7.23 N 10.21 1 15.42 found: C 49.97 H 7.31 N 10.12 1 15.26
d) 1 ,3,5-Triiodtrimesinsäure-Λ,Λ/,Λ/-tris-(3-aza-2-oxo-5-hydroxyhexan-1 ,6-diyl- {10-[1 ,4,7-tris-(carboxymethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})amidd) 1, 3,5-triiodotrimesic acid-Λ, Λ /, Λ / -tris- (3-aza-2-oxo-5-hydroxyhexane-1, 6-diyl- {10- [1, 4,7-tris - (carboxymethyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) amide
34.6 g (14 mmol) 1 l3,5-Triiodtrimesϊnsäure-Λ/,N,Λ/-tris-(3-aza-2-oxo-5- hydroxyhexan-1 ,6-diyl-{10-[1 ,4,7-tris-(fe/f-butoxycarbonyimethyl)-1 ,4,7,10- tetraazacyclododecanyl]})amid werden in 100 ml Dichlormethan gelöst, bei 0 °C mit 100 ml Trifluoressigsäure versetzt und 3 Stunden bei 0° C gerührt. Der34.6 g (14 mmol) 1 l of 3,5-triiodotrimesic acid Λ /, N, Λ / -tris- (3-aza-2-oxo-5-hydroxyhexane-1, 6-diyl- {10- [1, 4 , 7-tris- (fe / f-butoxycarbonyimethyl) -1, 4,7,10- tetraazacyclododecanyl]}) amide are dissolved in 100 ml dichloromethane, 100 ml trifluoroacetic acid are added at 0 ° C and the mixture is stirred at 0 ° C for 3 hours. The
Ansatz wird in 500 ml Diethylether gegossen, der ausfallende Feststoff wird abfiltriert, dreimal mit je 100 ml Diethylether nachgewachen und im Vakuum getrocknet.The batch is poured into 500 ml of diethyl ether, the solid which precipitates is filtered off, washed three times with 100 ml of diethyl ether each time and dried in vacuo.
Ausbeute 26.0 g (95 % d. Th.) eines farblosen FeststoffesYield 26.0 g (95% of theory) of a colorless solid
Elementaranalyse: ber.: C 40.38 H 5.39 N 12.84 I 19.39 gef: C 40.56 H 5.45 N 12.78 1 19.17Elemental analysis: calc .: C 40.38 H 5.39 N 12.84 I 19.39 found: C 40.56 H 5.45 N 12.78 1 19.17
e) 1 ,3,5-Triiodtrimesinsäure-Λ,/V,Λ/-tris-(3-aza-2-oxo-5-hydroxyhexan-1 ,6-diyl- {10-[1 ,4,7-tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}, Gd- Komplex)amide) 1, 3,5-triiodotrimesic acid-Λ, / V, Λ / -tris- (3-aza-2-oxo-5-hydroxyhexane-1, 6-diyl- {10- [1, 4,7-tris - (carboxylatomethyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}, Gd complex) amide
23.6 g (12 mmol) 1 ,3,5-Triiodtrimesinsäure-/V,/V,/V-tris-(3-aza-2-oxo-5- hydroxyhexan-1 ,6-diyl-{10-[1,4,7-tris-(carboxymethyl)-1 ,4,7,10- tetraazacyclododecanyl]})amid werden in 250 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 5 ml Essigsäure angesäuert. Es werden 13 g (36.2 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben und 3 h am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Komplexierung wird mit Ammoniak erneut auf pH 7,4 eingestellt und an23.6 g (12 mmol) 1, 3,5-triiodotrimesic acid / V, / V, / V-tris- (3-aza-2-oxo-5-hydroxyhexane-1, 6-diyl- {10- [1, 4,7-tris (carboxymethyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) amide are dissolved in 250 ml of water and acidified by adding 5 ml of acetic acid. 13 g (36.2 mmol) of gadolinium oxide are added and the mixture is heated under reflux for 3 h. When the complexation is complete, the pH is adjusted to 7.4 again and turned on with ammonia
Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan /Methanol /Ammoniak: 20/20/1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und mit 10 g Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) 2 h ausgerührt und abfiltriert, dann mit 10 g Ionenaustauscher (IRA 67 OH-Form) 2 h ausgerührt, abfiltriert, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60 °C erwärmt, abfiltriert und gefriergetrocknet. Ausbeute: 20.8 g (67 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.4 % Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 32.68 H 3.99 N 10.39 1 15.69 Gd 19.45 gef: C 32.99 H 4.07 N 10.35 1 15.53 Gd 19.22Chromatographed silica gel (eluent: dichloromethane / methanol / ammonia: 20/20/1). The fractions containing the product are combined and stirred with 10 g of ion exchanger (IR 267 H form) and filtered for 2 h, then stirred with 10 g of ion exchanger (IRA 67 OH form) for 2 h, filtered off, mixed with 2 g of activated carbon, 2 h heated to 60 ° C, filtered off and freeze-dried. Yield: 20.8 g (67% of theory) of a colorless solid, water content (Karl-Fischer): 6.4% elemental analysis (based on the anhydrous substance): calculated: C 32.68 H 3.99 N 10.39 1 15.69 Gd 19.45 found: C 32.99 H 4.07 N 10.35 1 15.53 Gd 19.22
Beispiel 9 a) 1 ,3,5-Triiod-2,4,6-tris-(toluolsulfonyloxy)methylbenzenExample 9 a) 1,3,5-triiodo-2,4,6-tris (toluenesulfonyloxy) methylbenzene
Zu einer Mischung aus 50.0 g (91.4 mmol) 1 ,3,5-Triiod-2,4,6- trishydroxymethylbenzen, und 3 g (8.7 mmol)To a mixture of 50.0 g (91.4 mmol) 1, 3,5-triiodo-2,4,6-trishydroxymethylbenzene, and 3 g (8.7 mmol)
Tetrabutylammonϊumhydrogensulfat in 200 ml 32proz. NaOH-Lösung und 300 ml Toluol werden bei Raumtemp. 76.3 g (400 mmol)Tetrabutylammonϊumhydrogensulfat in 200 ml 32perc. NaOH solution and 300 ml of toluene are at room temperature. 76.3 g (400 mmol)
Toluolsulfonsäurechlorid zugetropft und anschließend 12 h gerührt. Es wird mit 300 ml Wasser versetzt und zweimal mit je 200 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel zur Trockene eingeengt und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Hexan/Ethylacetat 10 : 1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute 47.2 g (51 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 35.73 H 2.70 I 37.75 gef: C 36.03 H 2.77 I 37.56Toluene sulfonic acid chloride was added dropwise and the mixture was then stirred for 12 h. It is mixed with 300 ml of water and extracted twice with 200 ml of toluene. The combined organic phases are dried over sodium sulfate, the solvent is evaporated to dryness and chromatographed on silica gel (mobile solvent hexane / ethyl acetate 10: 1). The fractions containing the product are combined and evaporated. Yield 47.2 g (51% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calc .: C 35.73 H 2.70 I 37.75 found: C 36.03 H 2.77 I 37.56
b) 1,4,7-Tris-(benzyloxycarbonyl)-10-(carbamidomethyl)-1 ,4,7,10- tetrazacyclododecanb) 1,4,7-tris (benzyloxycarbonyl) -10- (carbamidomethyl) -1, 4,7,10-tetrazacyclododecane
Zu einer Lösung von 75 g (118.7 mmol) 1 ,4,7-Tris-(benzyloxycarbonyl)-10- (carboxymethyl)-1 ,4,7,10-tetrazacyclododecan und 16.9 g (130.5 mmol) Diisopropylethylamin in 500 ml THF werden bei -20 °C 17.8 g (130.5 mmol) Isobutylchlorformiat zugetropft. Anschließend wird 1 Stunde bei -20 °C gerührt und vorsichtig mit 20 ml 25proz wässriger Ammoniak-Lösung versetzt. Es wird 2 h bei 0 °C nachgerührt, anschließend das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Ethylacetat/Hexan 10 : 1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.To a solution of 75 g (118.7 mmol) 1, 4,7-tris- (benzyloxycarbonyl) -10- (carboxymethyl) -1, 4,7,10-tetrazacyclododecane and 16.9 g (130.5 mmol) diisopropylethylamine in 500 ml THF 17.8 g (130.5 mmol) of isobutyl chloroformate were added dropwise at -20 ° C. The mixture is then stirred at -20 ° C. for 1 hour and 20 ml of 25 percent aqueous ammonia solution are carefully added. The mixture is stirred at 0 ° C. for 2 h, then the solvent is distilled off in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel (mobile phase ethyl acetate / hexane 10: 1). The fractions containing the product are combined and evaporated.
Ausbeute 60.7 g (81 % d. Th.) eines farblosen FeststoffesYield 60.7 g (81% of theory) of a colorless solid
Elementaranalyse: ber.: C 64.64 H 6.54 N 11.09 gef : C 64.81 H 6.549 N 11.00Elemental analysis: calc .: C 64.64 H 6.54 N 11.09 found: C 64.81 H 6.549 N 11.00
c) 1 ,3,5-Triiod-2,4,6-tris-(2-aza-3-oxobutan-1 ,4-diyl-{10-[1 ,4,7-tris- (benzyloxycarbonyl)-l ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})benzenc) 1,3,5-triiodo-2,4,6-tris (2-aza-3-oxobutane-1,4-diyl- {10- [1,4-tris (benzyloxycarbonyl) -l benzene, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})
44,6 g (70,6 mmol) 1 ,4,7-Tris-(benzyloxycarbonyl)-10-(carbamidomethyl)- 1 ,4,7,10-tetrazacyclododecan werden in 500 ml THF gelöst und bei 0 °C unter Argon mit 1.71 g (71 mmol) Natriumhydrid versetzt und 1 h bei Raumtemp. gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 20.2 g (20 mmol) 1 ,3,5-Triiod-2,4,6- tris-(toluolsuifonyloxy)methylbenzen in 150 ml THF zugetropft und 20 h unter Rückfluß geruht. Nach Abkühlen wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit je 500 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel zur Trockene eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20 : 1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute 29.4 g (62 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 55.85 H 5.32 N 8.80 1 15.95 gef: C 56.07 H 5.39 N 8.67 1 15.7644.6 g (70.6 mmol) 1, 4,7-tris- (benzyloxycarbonyl) -10- (carbamidomethyl) - 1, 4,7,10-tetrazacyclododecane are dissolved in 500 ml THF and at 0 ° C under argon mixed with 1.71 g (71 mmol) sodium hydride and 1 h at room temperature. touched. A solution of 20.2 g (20 mmol) of 1,3,5-triiodo-2,4,6-tris (toluenesulfonyloxy) methylbenzene in 150 ml of THF is then added dropwise and the mixture is stirred under reflux for 20 h. After cooling, insoluble constituents are filtered off and evaporated to dryness. The residue is taken up in 500 ml of ethyl acetate and extracted twice with 500 ml of water. The organic phase is dried over sodium sulfate, the solvent is evaporated to dryness and the residue is chromatographed on silica gel (mobile phase dichloromethane / methanol 20: 1). The fractions containing the product are combined and evaporated. Yield 29.4 g (62% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calc .: C 55.85 H 5.32 N 8.80 1 15.95 found: C 56.07 H 5.39 N 8.67 1 15.76
d) 1 ,3,5-Triiod-2,4,6-trϊs-{2-aza-3-oxobutan-1 ,4-diyl-[10-(1 ,4,7,10- tetraazacyclododecanyl)]}benzend) 1, 3,5-Triiod-2,4,6-trϊs- {2-aza-3-oxobutan-1, 4-diyl- [10- (1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl)]} benzene
20 g (8.4 mmol) 1 ,3,5-Triiod-2,4,6-tris-(2-aza-3-oxobutan-1 ,4-diyl-{10-[1 ,4,7-tris- (benzyloxycarbonyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})benzen werden bei 0- 5°C vorsichtig 140 ml HBr/AcOH (33%) versetzt und 3 h bei Raumtemp. gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in 800 ml Diethylether gegossen, der dabei anfallende Feststoff abgesaugt und mit Diethylether mehrfach nachgewaschen. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser und 100 ml Dichlormethan gelöst unter starkem Rühren gibt man so lange 32proz. NaOH- Lösung bis ein pH-Wert von 10 erreicht ist. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt.20 g (8.4 mmol) 1, 3,5-triiodo-2,4,6-tris- (2-aza-3-oxobutane-1,4-diyl- {10- [1,4-tris ( benzyloxycarbonyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) benzene are carefully added at 0-5 ° C 140 ml HBr / AcOH (33%) and 3 h at room temp. touched. The reaction mixture is then poured into 800 ml of diethyl ether, the resulting solid is filtered off with suction and washed several times with diethyl ether. The residue is dissolved in 100 ml of water and 100 ml of dichloromethane with vigorous stirring. NaOH solution until a pH of 10 is reached. The organic phase will separated, the aqueous phase extracted three times with 50 ml of dichloromethane, the combined organic phases dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness.
Ausbeute 9.1 g (91 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 39.70 H 6.15 N 17.81 1 32.27 gef: C 39.91 H 6.22 N 17.75 1 32.09Yield 9.1 g (91% of theory) of a colorless solid Elemental analysis: calculated: C 39.70 H 6.15 N 17.81 1 32.27 found: C 39.91 H 6.22 N 17.75 1 32.09
e) 1 ,3,5-Triiod-2,4,6-tris-(2-aza-3-oxobutan-1 ,4-diyl-{10-[1 ,4,7-tris- (carboxymethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecaπyl]})benzene) 1,3,5-triiodo-2,4,6-tris- (2-aza-3-oxobutane-1,4-diyl- {10- [1,4-tris (carboxymethyl) -l , 4,7, 10-tetraazacyclododecapyl]}) benzene
17.7 g (15 mmol) 1,3,5-Triiod-2,4,6-tris-{2-aza-3-oxobutan-1 ,4-diyl-[10-(1 ,4,7,10- tetraazacyclododecanyl)]}benzen werden in 75 ml Wasser gelöst, 19.5 g (206,5 mmol) Chloressigsäure hinzugegeben und bei 60 °C mit 32 %iger NaOH ein pH-Wert von 9.5 eingestellt. Es wird 10 h auf 70 °C erhitzt, wobei man den pH- Wert der Reaktionsmischung kontinuierlich auf 9.5 nachstellt. Nach Abkühlen auf Raumtemp. wird mit konz. HCI ein pH-Wert von 1 eingestellt und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml Methanol ausgerührt, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und auf eine Ionenaustauscher-Säule (600 ml, IR 120, H+-form) gegeben. Anschließend wird mit 2 I Wasser gewaschen und das saure Eluat eingedampft. Der Rückstand wird in 70 ml Methanol gelöst und in 900 ml Diethylether getropft, der dabei anfallende Feststoff abgesaugt, mit Diethylether mehrfach nachgewaschen und im Vakuum getrocknet.17.7 g (15 mmol) 1,3,5-triiodo-2,4,6-tris- {2-aza-3-oxobutane-1,4-diyl- [10- (1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl )]} benzene are dissolved in 75 ml of water, 19.5 g (206.5 mmol) of chloroacetic acid are added and the pH is adjusted to 9.5 at 60 ° C. with 32% NaOH. The mixture is heated at 70 ° C. for 10 hours, the pH of the reaction mixture being continuously adjusted to 9.5. After cooling to room temp. is with conc. HCI set a pH of 1 and the solution evaporated in vacuo. The residue is stirred with 250 ml of methanol, insoluble constituents are filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is dissolved in 100 ml of water and placed on an ion exchange column (600 ml, IR 120, H + form). It is then washed with 2 l of water and the acidic eluate is evaporated. The residue is dissolved in 70 ml of methanol and added dropwise to 900 ml of diethyl ether, the resulting solid is suction filtered, washed several times with diethyl ether and dried in vacuo.
Ausbeute 13.8 g (54 % d. Th.) eines farblosen FeststoffesYield 13.8 g (54% of theory) of a colorless solid
Elementaranalyse: ber.: C 40.22 H 5.33 N 12.34 1 22.37 gef: C 40.43 H 5.37 N 12.25 1 22.19Elemental analysis: calc .: C 40.22 H 5.33 N 12.34 1 22.37 found: C 40.43 H 5.37 N 12.25 1 22.19
f) 1 ,3,5-Triiod-2,4,6-tris-(2-aza-3-oxobutan-1 ,4-diyl-{10-[1 ,4,7-tris-f) 1,3,5-triiodo-2,4,6-tris (2-aza-3-oxobutane-1,4-diyl- {10- [1,4-tris
(carboxylatomethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}, Gd-Komplex)benzen 11.7 g (6.9 mmol) 1 ,3,5-Triiod-2,4,6-tris-(2-aza-3-oxobutan-1 ,4-diyl-{10-[1 ,4,7- tris-(carboxymethyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecanyl]})benzen werden in 100 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 3 ml Essigsäure angesäuert. Es werden 3.7 g (10.4 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben und 6 h am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Komplexierung wird mit Ammoniak auf pH 7,4 eingestellt und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan /Methanol /Ammoniak: 10/10/1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und mit 10 g Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) 2 h ausgerührt und abfiltriert, dann mit 10 g Ionenaustauscher (IRA 67 OH-Form) 2 h ausgerührt, abfiltriert, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60 °C erwärmt, abfiltriert und gefriergetrocknet.(carboxylatomethyl) -l, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}, Gd complex) 11.7 g (6.9 mmol) 1, 3,5-triiodo-2,4,6-tris- (2-aza-3-oxobutane-1,4-diyl- {10- [1,4-tris ( carboxymethyl) -1, 4,7, 10-tetraazacyclododecanyl]}) benzene are dissolved in 100 ml of water and acidified by adding 3 ml of acetic acid. 3.7 g (10.4 mmol) of gadolinium oxide are added and the mixture is heated under reflux for 6 h. When the complexation is complete, the pH is adjusted to 7.4 with ammonia and the residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: dichloromethane / methanol / ammonia: 10/10/1). The fractions containing the product are combined and stirred with 10 g of ion exchanger (IR 267 H form) and filtered for 2 h, then stirred with 10 g of ion exchanger (IRA 67 OH form) for 2 h, filtered off, mixed with 2 g of activated carbon, 2 h heated to 60 ° C, filtered off and freeze-dried.
Ausbeute 8.4 g (53 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.1 % Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 31.63 H 3.77 N 9.71 1 17.59 Gd 21.79 gef: C 31.77 H 3.72 N 9.76 1 17.45 Gd 21.63Yield 8.4 g (53% of theory) of a colorless solid water content (Karl-Fischer): 6.1% elemental analysis (based on the anhydrous substance): calculated: C 31.63 H 3.77 N 9.71 1 17.59 Gd 21.79 found: C 31.77 H 3.72 N 9.76 1 17.45 Gd 21.63
g) 1 ,3,5-Triiod-2,4,6-tris-(2-aza-3-oxobutan-1 ,4-diyl-{10-[1 ,4,7-tris-g) 1,3,5-triiodo-2,4,6-tris (2-aza-3-oxobutane-1,4-diyl- {10- [1,4-tris
(carboxylatomethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}, Dy-Komplex)benzen(carboxylatomethyl) -l, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}, Dy complex)
11.7 g (6.9 mmol) 1 ,3,5-Triiod-{2,4,6-tris-[2-(4,7,10-triscarboxymethyl-1 ,4,7,10- tetraazacyclododecan-1-ylacetylamino)methyl]}benzen werden in 100 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 3 ml Essigsäure angesäuert. Es werden 3.88 g (10.4 mmol) Dysprosiumoxid zugegeben und 6 h am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Komplexierung wird mit Ammoniak auf pH 7,4 eingestellt und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan /Methanol /Ammoniak: 10/10/1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und mit 10 g Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) 2 h ausgerührt und abfiltriert, dann mit 10 g Ionenaustauscher (IRA 67 OH-Form) 2 h ausgerührt, abfiltriert, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60 °C erwärmt, abfiltriert und gefriergetrocknet.11.7 g (6.9 mmol) 1, 3,5-triiodo- {2,4,6-tris- [2- (4,7,10-triscarboxymethyl-1, 4,7,10-tetraazacyclododecan-1-ylacetylamino) methyl ]} benzene are dissolved in 100 ml of water and acidified by adding 3 ml of acetic acid. 3.88 g (10.4 mmol) of dysprosium oxide are added and the mixture is heated under reflux for 6 h. When the complexation is complete, the pH is adjusted to 7.4 with ammonia and the residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: dichloromethane / methanol / ammonia: 10/10/1). The fractions containing the product are combined and stirred with 10 g of ion exchanger (IR 267 H form) and filtered for 2 h, then stirred with 10 g of ion exchanger (IRA 67 OH form) for 2 h, filtered off, mixed with 2 g of activated carbon, 2 h heated to 60 ° C, filtered off and freeze-dried.
Ausbeute 7.5 g (47 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt (Karl-Fischer): 5.9 % Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 31.40 H 3.74 N 9.64 1 17.46 Dy 22.36 gef: C 31.65 H 3.79 N 9.67 1 17.25 Dy 22.11Yield 7.5 g (47% of theory) of a colorless solid water content (Karl-Fischer): 5.9% Elemental analysis (based on the anhydrous substance): calc .: C 31.40 H 3.74 N 9.64 1 17.46 Dy 22.36 found: C 31.65 H 3.79 N 9.67 1 17.25 Dy 22.11
h) 1,3,5-Trϊiod-2,4,6-tris-(2-aza-3-oxobutan-1 ,4-diyl-{10-[1 ,4,7-tris-h) 1,3,5-Trϊiod-2,4,6-tris- (2-aza-3-oxobutan-1, 4-diyl- {10- [1, 4,7-tris-
(carboxylatomethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}, Y-Komplex)benzen(carboxylatomethyl) -l, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}, Y complex)
11.7 g (6.9 mmol) 1 ,3,5-Triiod-{2,4,6-tris-[2-(4,7,10-triscarboxymethyl-1 ,4,7,10- tetraazacyclododecan-1-ylacetylamino)methyl]}benzen werden in 100 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 3 ml Essigsäure angesäuert. Es werden 3.72 g (10.4 mmol) Yttriumcarbonat zugegeben und 6 h am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Komplexierung wird mit Ammoniak auf pH 7,4 eingestellt und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan /Methanol /Ammoniak: 10/10/1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und mit 10 g Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) 2 h ausgerührt und abfiltriert, dann mit 10 g Ionenaustauscher (IRA 67 OH-Form) 2 h ausgerührt, abfiltriert, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60 °C erwärmt, abfiltriert und gefriergetrocknet. Ausbeute 8.7 g (61 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt (Karl-Fischer): 5.4 %11.7 g (6.9 mmol) 1, 3,5-triiodo- {2,4,6-tris- [2- (4,7,10-triscarboxymethyl-1, 4,7,10-tetraazacyclododecan-1-ylacetylamino) methyl ]} benzene are dissolved in 100 ml of water and acidified by adding 3 ml of acetic acid. 3.72 g (10.4 mmol) of yttrium carbonate are added and the mixture is heated under reflux for 6 h. When the complexation is complete, the pH is adjusted to 7.4 with ammonia and the residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: dichloromethane / methanol / ammonia: 10/10/1). The fractions containing the product are combined and stirred with 10 g of ion exchanger (IR 267 H form) and filtered for 2 h, then stirred with 10 g of ion exchanger (IRA 67 OH form) for 2 h, filtered off, mixed with 2 g of activated carbon, 2 h heated to 60 ° C, filtered off and freeze-dried. Yield 8.7 g (61% of theory) of a colorless solid, water content (Karl-Fischer): 5.4%
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 34.93 H 4.17 N 10.72 1 19.43 Y 13.61 gef: C 35.12 H 4.11 N 10.79 1 19.34 Y 13.52Elemental analysis (based on the anhydrous substance): calc .: C 34.93 H 4.17 N 10.72 1 19.43 Y 13.61 found: C 35.12 H 4.11 N 10.79 1 19.34 Y 13.52
Beispiel 10Example 10
a) 1 ,4,7-Tris-(benzyloxycarbonyl)-10-(1-carbamidoethyl)-1 ,4,7,10- tetrazacyclododecana) 1, 4,7-Tris- (benzyloxycarbonyl) -10- (1-carbamidoethyl) -1, 4,7,10-tetrazacyclododecane
Zu einer Lösung von 76.8 g (118.7 mmol) 1 ,4,7-Tris-(benzyloxycarbonyl)-10-(1- carboxyethyl)-1 ,4,7,10-tetrazacyclododecan und 16.9 g (130.5 mmol) Diisopropylethylamin in 500 ml THF werden bei -20 °C 17.8 g (130.5 mmol) Isobutylchlorformiat zugetropft. Anschließend wird 1 Stunde bei -20 °C gerührt und vorsichtig mit 20 ml 25proz wässriger Ammoniak-Lösung versetzt. Es wird 2 h bei 0 °C nachgerührt, anschließend das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Ethylacetat/Hexan 10 : 1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.To a solution of 76.8 g (118.7 mmol) 1, 4,7-tris- (benzyloxycarbonyl) -10- (1-carboxyethyl) -1, 4,7,10-tetrazacyclododecane and 16.9 g (130.5 mmol) diisopropylethylamine in 500 ml THF at -20 ° C 17.8 g (130.5 mmol) Isobutylchloroformate added dropwise. The mixture is then stirred at -20 ° C. for 1 hour and 20 ml of 25 percent aqueous ammonia solution are carefully added. The mixture is stirred at 0 ° C. for 2 h, then the solvent is distilled off in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel (mobile phase ethyl acetate / hexane 10: 1). The fractions containing the product are combined and evaporated.
Ausbeute 59.8 g (78 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 65.10 H 6.71 N 10.85 gef: C 65.34 H 6.86 N 10.67Yield 59.8 g (78% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calc .: C 65.10 H 6.71 N 10.85 found: C 65.34 H 6.86 N 10.67
b) 1 ,3,5-Triiod-2,4,6-tris-(2-aza-4-methyl-3-oxobutan-1 ,4-diyl-{10-[1 ,4,7-tris- (benzyloxycarbonyl)-l ,4,7,10-tetraazacyc!ododecanyl]})benzenb) 1,3,5-triiodo-2,4,6-tris (2-aza-4-methyl-3-oxobutane-1,4-diyl- {10- [1,4-tris ( benzyloxycarbonyl) -l, 4,7,10-tetraazacyc! ododecanyl]})
45,6 g (70,6 mmol) 1 ,4,7-Tris-(benzyloxycarbonyl)-10-(1-carbamidoethyl)-45.6 g (70.6 mmol) 1, 4,7-tris- (benzyloxycarbonyl) -10- (1-carbamidoethyl) -
1 ,4,7,10-tetrazacyclododecan werden in 500 ml THF gelöst und bei 0 °C unter Argon mit 1.71 g (71 mmol) Natriumhydrid versetzt und 1 h bei Raumtemp. gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 20.2 g (20 mmol) 1 ,3,5-Triiod-2,4,6- tris-(toluolsulfonyloxy)methylbenzen in 150 ml THF zugetropft und 20 h unter Rückfluß geruht Nach Abkühlen wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit je 500 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel zur Trockene eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20 : 1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute 27.7 g (57 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 56.37 H 5.48 N 8.65 I 15.67 gef: C 56.56 H 5.39 N 8.73 1 15.461, 4,7,10-tetrazacyclododecane are dissolved in 500 ml THF and 1.71 g (71 mmol) sodium hydride are added at 0 ° C under argon and 1 h at room temperature. touched. A solution of 20.2 g (20 mmol) of 1,3,5-triiodo-2,4,6-tris (toluenesulfonyloxy) methylbenzene in 150 ml of THF is then added dropwise and the mixture is left under reflux for 20 hours. After cooling, insoluble constituents are filtered off and evaporated to dryness. The residue is taken up in 500 ml of ethyl acetate and extracted twice with 500 ml of water. The organic phase is dried over sodium sulfate, the solvent is evaporated to dryness and the residue is chromatographed on silica gel (mobile phase dichloromethane / methanol 20: 1). The fractions containing the product are combined and evaporated. Yield 27.7 g (57% of theory) of a colorless solid Elemental analysis: calculated: C 56.37 H 5.48 N 8.65 I 15.67 found: C 56.56 H 5.39 N 8.73 1 15.46
c) 1 ,3,5-Triiod-2,4,6-tris-{2-aza-4-methyl-3-oxobutan-1 ,4-diyl-[10-(1 ,4,7,10- tetraazacyclododecanyl)]}benzen 25 g (10.3 mmol) 1 ,3,5-Triiod-2,4,6-tris-(2-aza-4-methyl-3-oxobutan-1 ,4-diyl-{10- [1 ,4,7-tris-(benzyloxycarbonyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})benzen werden bei 0-5°C vorsichtig 150 ml HBr/AcOH (33%) versetzt und 3 h bei Raumtemp. gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in 800 ml Diethylether gegossen, der dabei anfallende Feststoff abgesaugt und mit Diethylether mehrfach nachgewaschen. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser und 100 ml Dichlormethan gelöst unter starkem Rühren gibt man so lange 32proz. NaOH-Lösung bis ein pH-Wert von 10 erreicht ist. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Ausbeute 11.4 g (90 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 41.29 H 6.43 N 17.19 1 31.16 gef.: C 41.44 H 6.49 N 17.07 1 31.00c) 1,3,5-Triiod-2,4,6-tris- {2-aza-4-methyl-3-oxobutane-1,4-diyl- [10- (1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl )]} benzen 25 g (10.3 mmol) 1, 3,5-triiodo-2,4,6-tris- (2-aza-4-methyl-3-oxobutane-1,4-diyl- {10- [1,4 -tris- (benzyloxycarbonyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) benzene, 150 ml HBr / AcOH (33%) are carefully added at 0-5 ° C and 3 h at room temperature. touched. The reaction mixture is then poured into 800 ml of diethyl ether, the resulting solid is filtered off with suction and washed several times with diethyl ether. The residue is dissolved in 100 ml of water and 100 ml of dichloromethane with vigorous stirring. NaOH solution until a pH of 10 is reached. The organic phase is separated off, the aqueous phase is extracted three times with 50 ml of dichloromethane each time, the combined organic phases are dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. Yield 11.4 g (90% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calculated: C 41.29 H 6.43 N 17.19 1 31.16 found: C 41.44 H 6.49 N 17.07 1 31.00
d) 1 ,3,5-Triiod-2,4,6-tris-(2-aza-4-methyl-3-oxobutan-1 ,4-diyl-{10-[1 ,4,7-tris- (carboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})benzend) 1,3,5-triiodo-2,4,6-tris- (2-aza-4-methyl-3-oxobutane-1,4-diyl- {10- [1,4-tris ( carboxymethyl) -l, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) benzene
18.3 g (15 mmol) 1 ,3,5-Triiod-2,4,6-tris-{2-aza-4-methyl-3-oxobutan-1 ,4-diyl-[10- (1 ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl)]}benzen werden in 75 ml Wasser gelöst, 19.5 g (206,5 mmol) Chloressigsäure hinzugegeben und bei 60 °C mit 32 %iger NaOH ein pH-Wert von 9.5 eingestellt. Es wird 10 h auf 70 °C erhitzt, wobei man den pH-Wert der Reaktionsmischung kontinuierlich auf 9.5 nachstellt. Nach Abkühlen auf Raumtemp. wird mit konz. HCI ein pH-Wert von 1 eingestellt und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml Methanol ausgerührt, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und auf eine lonenaustauscher- Säule (600 ml, IR 120, H+-form) gegeben. Anschließend wird mit 2 I Wasser gewaschen und das saure Eluat eingedampft. Der Rückstand wird in 70 ml Methanol gelöst und in 900 ml Diethylether getropft, der dabei anfallende Feststoff abgesaugt, mit Diethylether mehrfach nachgewaschen und im Vakuum getrocknet.18.3 g (15 mmol) 1, 3,5-triiodo-2,4,6-tris- {2-aza-4-methyl-3-oxobutane-1,4-diyl- [10- (1,4 , 10-tetraazacyclododecanyl)]} benzene are dissolved in 75 ml of water, 19.5 g (206.5 mmol) of chloroacetic acid are added and the pH is adjusted to 9.5 at 60 ° C. using 32% NaOH. The mixture is heated at 70 ° C. for 10 hours, the pH of the reaction mixture being continuously adjusted to 9.5. After cooling to room temp. is with conc. HCI set a pH of 1 and the solution evaporated in vacuo. The residue is stirred with 250 ml of methanol, insoluble constituents are filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is dissolved in 100 ml of water and placed on an ion exchange column (600 ml, IR 120, H + form). It is then washed with 2 l of water and the acidic eluate is evaporated. The residue is dissolved in 70 ml of methanol and added dropwise in 900 ml of diethyl ether Aspirated solid, washed several times with diethyl ether and dried in vacuo.
Ausbeute 15.5 g (59 % d. Th.) eines farblosen FeststoffesYield 15.5 g (59% of theory) of a colorless solid
Elementaranalyse: ber.: C 41.32 H 5.55 N 12.05 1 21.83 gef.: C 41.56 H 5.62 N 12.01 1 21.73Elemental analysis: calc .: C 41.32 H 5.55 N 12.05 1 21.83 found: C 41.56 H 5.62 N 12.01 1 21.73
e) 1 ,3,5-Triiod-2,4,6-tris-(2-aza-4-methyl-3-oxobutan-1 ,4-diyl-{10-[1 ,4,7-tris- (carboxylatomethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}, Gd-Komplex)benzene) 1,3,5-triiodo-2,4,6-tris- (2-aza-4-methyl-3-oxobutane-1,4-diyl- {10- [1,4,7-tris- ( carboxylatomethyl) -l, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}, Gd complex)
12.0 g (6.9 mmol) 1,3,5-Triiod-2,4,6-tris-(2-aza-4-methyl-3-oxobutan-1,4-diyl- {10-[1 ,4,7-tris-(carboxymethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyc!ododecanyl]})benzen werden in 100 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 3 ml Essigsäure angesäuert. Es werden 3.7 g (10.4 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben und 6 h am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Komplexierung wird mit Ammoniak auf pH 7,4 eingestellt und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan /Methanol /Ammoniak: 10/10/1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und mit 10 g Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) 2 h ausgerührt und abfiltriert, dann mit 10 g Ionenaustauscher (IRA 67 OH-Form) 2 h ausgerührt, abfiltriert, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60 °C erwärmt, abfiltriert und gefriergetrocknet.12.0 g (6.9 mmol) 1,3,5-triiodo-2,4,6-tris- (2-aza-4-methyl-3-oxobutane-1,4-diyl- {10- [1,4 tris (carboxymethyl) -1, 4,7,10-tetraazacyc! ododecanyl]}) benzene are dissolved in 100 ml of water and acidified by adding 3 ml of acetic acid. 3.7 g (10.4 mmol) of gadolinium oxide are added and the mixture is heated under reflux for 6 h. When the complexation is complete, the pH is adjusted to 7.4 with ammonia and the residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: dichloromethane / methanol / ammonia: 10/10/1). The fractions containing the product are combined and stirred with 10 g of ion exchanger (IR 267 H form) and filtered for 2 h, then stirred with 10 g of ion exchanger (IRA 67 OH form) for 2 h, filtered off, mixed with 2 g of activated carbon, 2 h heated to 60 ° C, filtered off and freeze-dried.
Ausbeute 7.6 g (47 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt (Karl-Fischer): 5.2 % Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 32.66 H 3.97 N 9.52 1 17.25 Gd 21.38 gef: C 32.78 H 3.99 N 9.45 1 17.21 Gd 21.19Yield 7.6 g (47% of theory) of a colorless solid water content (Karl-Fischer): 5.2% elemental analysis (based on the anhydrous substance): calculated: C 32.66 H 3.97 N 9.52 1 17.25 Gd 21.38 found: C 32.78 H 3.99 N 9.45 1 17.21 Gd 21.19
Beispiel 11Example 11
a) 10-[4-Carbamido-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl]-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan- 1,4,7-triessigsäure-terf-butylester Zu einer Lösung von 76.5 g (118.7 mmol) 10-[4-Carboxy-1-methyl-2-oxo-3- azabutyl]1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure-fe/ -butylester (DE 19549286 A1 , Schering AG, (Beispiel 2d)) und 16.9 g (130.5 mmol) Diisopropylethylamin in 500 ml THF werden bei -20 °C 17.8 g (130.5 mmol) Isobutylchlorformiat zugetropft. Anschließend wird 1 Stunde bei -20 °C gerührt und vorsichtig mit 20 ml 25proz. wässriger Ammoniak-Lösung versetzt. Es wird 2 h bei 0 °C nachgerührt, anschließend das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20 : 1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.a) 10- [4-Carbamido-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl] -1, 4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid, tert-butyl ester To a solution of 76.5 g (118.7 mmol) of 10- [4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl] 1, 4,7,10-tetraazacyclododecane-1, 4,7-triacetic acid-fe / - Butyl ester (DE 19549286 A1, Schering AG, (Example 2d)) and 16.9 g (130.5 mmol) of diisopropylethylamine in 500 ml of THF are added dropwise at -20 ° C. 17.8 g (130.5 mmol) of isobutyl chloroformate. The mixture is then stirred at -20 ° C for 1 hour and carefully with 20 ml 25 percent. aqueous ammonia solution added. The mixture is stirred at 0 ° C. for 2 h, then the solvent is distilled off in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel (mobile phase dichloromethane / methanol 20: 1). The fractions containing the product are combined and evaporated.
Ausbeute 61.1 g (80 % d. Th.) eines farblosen FeststoffesYield 61.1 g (80% of theory) of a colorless solid
Elementaranalyse: ber.: C 57.92 H 9.09 N 13.07 gef: C 58.11 H 9.12 N 12.99Elemental analysis: calc .: C 57.92 H 9.09 N 13.07 found: C 58.11 H 9.12 N 12.99
b) 1 ,3,5-Triiod-2,4,6-tris-(2,5-diaza-3,6-dioxo-7-methylheptan-1 ,7-diyl-{10- [1 ,4,7-tris-(tert-butyloxycarbonylmethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclo- dodecanyl]})benzenb) 1,3,5-triiodo-2,4,6-tris (2,5-diaza-3,6-dioxo-7-methylheptane-1,7-diyl- {10- [1,4 -tris- (tert-butyloxycarbonylmethyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) benzene
44,6 g (70,6 mmol) 10-[4-Carbamido-1 -methyl-2-oxo-3-azabutyl]-1 ,4,7,10- tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure-terf-butylester werden in 500 ml THF gelöst und bei 0 °C unter Argon mit 1.71 g (71 mmol) Natriumhydrid versetzt und 1 h bei Raumtemp. gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 20.2 g (20 mmol) 1,3,5-Triiod-2,4,6-tris-(toluolsulfonyloxy)methylbenzen in 150 ml THF zugetropft und 20 h unter Rückfluß geruht Nach Abkühlen wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit je 500 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel zur Trockene eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20 : 1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute 15.1 g (31 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 50.62 H 7.37 N 10.42 I 15.73 gef: C 50.79 H 7.41 N 10.44 I 15.6444.6 g (70.6 mmol) of 10- [4-carbamido-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl] -1, 4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid-terf- Butyl esters are dissolved in 500 ml of THF and 1.71 g (71 mmol) of sodium hydride are added at 0 ° C. under argon and 1 h at room temperature. touched. Then a solution of 20.2 g (20 mmol) of 1,3,5-triiodo-2,4,6-tris (toluenesulfonyloxy) methylbenzene in 150 ml of THF is added dropwise and the mixture is left under reflux for 20 hours. After cooling, insoluble constituents are filtered off and evaporated to dryness. The residue is taken up in 500 ml of ethyl acetate and extracted twice with 500 ml of water. The organic phase is dried over sodium sulfate, the solvent is evaporated to dryness and the residue is chromatographed on silica gel (mobile phase dichloromethane / methanol 20: 1). The fractions containing the product are combined and evaporated. Yield 15.1 g (31% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calc .: C 50.62 H 7.37 N 10.42 I 15.73 found: C 50.79 H 7.41 N 10.44 I 15.64
c) 1 ,3,5-Triiod-2,4,6-tris-(2,5-diaza-3,6-dioxo-7-methylheptan-1 ,7-diyl-{10- [1,4,7-tris-(carboxymethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})benzenc) 1,3,5-triiodo-2,4,6-tris (2,5-diaza-3,6-dioxo-7-methylheptane-1,7-diyl- {10- [1,4,7 -tris- (carboxymethyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) benzene
18.2 g (7.5 mmol) 1 ,3,5-Triiod-2,4,6-tris-(2,5-diaza-3,6-dioxo-7-methylheptan- 1 ,7-diyl-{10-[1 ,4,7-tris-(tert-butyloxycarbonylmethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclo- dodecanyl]})benzen werden in 75 ml Dichlormethan gelöst, bei 0 °C mit 75 ml Trifluoressigsäure versetzt und 3 Stunden bei 0° C gerührt. Der Ansatz wird in 500 ml Diethylether gegossen, der ausfallende Feststoff wird abfiltriert, dreimal mit je 100 ml Diethylether nachgewachen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 14.1 g (98 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 41.39 H 5.53 N 13.16 1 19.88 gef.: C 41.51 H 5,57 N 13.11 1 19.6718.2 g (7.5 mmol) 1, 3,5-triiodo-2,4,6-tris (2,5-diaza-3,6-dioxo-7-methylheptane-1,7-diyl- {10- [1 , 4,7-tris- (tert-butyloxycarbonylmethyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) benzene are dissolved in 75 ml dichloromethane, mixed with 75 ml trifluoroacetic acid at 0 ° C and 3 hours at 0 ° C stirred. The mixture is poured into 500 ml of diethyl ether, the solid which precipitates out is filtered off, rewashed three times with 100 ml of diethyl ether each time and dried in vacuo. Yield 14.1 g (98% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calc .: C 41.39 H 5.53 N 13.16 1 19.88 found: C 41.51 H 5.57 N 13.11 1 19.67
d) 1 ,3,5-Triiod-2,4,6-tris-(2,5-diaza-3,6-dioxo-7-methylheptan-1 ,7-diyl-{10-d) 1,3,5-triiodo-2,4,6-tris (2,5-diaza-3,6-dioxo-7-methylheptane-1,7-diyl- {10-
[1 ,4,7-tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}, Gd- Komplex)benzen[1, 4,7-tris- (carboxylatomethyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}, Gd complex)
13.2 g (6.9 mmol) 1 )3,5-Triiod-2,4,6-tris-(2,5-diaza-3,6-dioxo-7-methylheptan- 1 ,7-diyl-{10-[1 ,4,7-tris-(carboxymethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclo- dodecanyl]})benzen werden in 100 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 3 ml Essigsäure angesäuert. Es werden 3.7 g (10.4 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben und 6 h am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Komplexierung wird mit Ammoniak auf pH 7,4 eingestellt und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan /Methanol /Ammoniak: 10/10/1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und mit 10 g Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) 2 h ausgerührt und abfiltriert, dann mit 10 g Ionenaustauscher (IRA 67 OH-Form) 2 h ausgerührt, abfiltriert, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60 °C erwärmt, abfiltriert und gefriergetrocknet. Ausbeute 10.2 g (58 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.2 %13.2 g (6.9 mmol) 1 ) 3,5-triiodo-2,4,6-tris (2,5-diaza-3,6-dioxo-7-methylheptane-1,7-diyl- {10- [1 , 4,7-tris- (carboxymethyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) benzene are dissolved in 100 ml of water and acidified by adding 3 ml of acetic acid. 3.7 g (10.4 mmol) of gadolinium oxide are added and the mixture is heated under reflux for 6 h. When the complexation is complete, the pH is adjusted to 7.4 with ammonia and the residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: dichloromethane / methanol / ammonia: 10/10/1). The fractions containing the product are combined and stirred with 10 g of ion exchanger (IR 267 H form) and filtered for 2 h, then stirred with 10 g of ion exchanger (IRA 67 OH form) for 2 h, filtered off, mixed with 2 g of activated carbon, 2 h heated to 60 ° C, filtered off and freeze-dried. Yield 10.2 g (58% of theory) of a colorless solid Water content (Karl Fischer): 6.2%
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 33.34 H 4.07 N 10.60 1 16.01 Gd 19.84 gef: C 33.52 H 4.12 N 10.63 1 15.89 Gd 19.72Elemental analysis (based on the anhydrous substance): calc .: C 33.34 H 4.07 N 10.60 1 16.01 Gd 19.84 found: C 33.52 H 4.12 N 10.63 1 15.89 Gd 19.72
Beispiel 12Example 12
a) 10-(4-Carbamido-2-oxo-3-azabutyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7- triessigsäure-terf-butylestera) 10- (4-Carbamido-2-oxo-3-azabutyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecan-1, 4,7-tri-triacetic acid, tert-butyl ester
Zu einer Lösung von 74.8 g (118.7 mmol) 10-(4-Carboxy-2-oxo-3-azabutyl)- 1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure-terf-butylester (DE 19549286 A1, Schering AG, (Beispiel 1i)) und 16.9 g (130.5 mmol) Diisopropylethylamin in 500 ml THF werden bei -20 °C 17.8 g (130.5 mmol) Isobutylchlorformiat zugetropft. Anschließend wird 1 Stunde bei -20 °C gerührt und vorsichtig mit 20 ml 25proz wässriger Ammoniak-Lösung versetzt. Es wird 2 h bei 0 °C nachgerührt, anschließend das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20 : 1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.To a solution of 74.8 g (118.7 mmol) of 10- (4-carboxy-2-oxo-3-azabutyl) - 1, 4,7,10-tetraazacyclododecane-1, 4,7-triacetic acid, tert-butyl ester (DE 19549286 A1, Schering AG, (Example 1i)) and 16.9 g (130.5 mmol) of diisopropylethylamine in 500 ml of THF are added dropwise at -20 ° C. 17.8 g (130.5 mmol) of isobutyl chloroformate. The mixture is then stirred at -20 ° C. for 1 hour and 20 ml of 25 percent aqueous ammonia solution are carefully added. The mixture is stirred at 0 ° C. for 2 h, then the solvent is distilled off in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel (mobile phase dichloromethane / methanol 20: 1). The fractions containing the product are combined and evaporated.
Ausbeute 55.9 g (75 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 57.30 H 8.98 N 13.36 gef: C 57.45 H 8.99 N 13.31Yield 55.9 g (75% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calc .: C 57.30 H 8.98 N 13.36 found: C 57.45 H 8.99 N 13.31
b) 1 ,3,5-Triiod-2,4,6-tris-(2,5-diaza-3,6-dioxoheptan-1 ,7-diyl-{10-[1 ,4,7-tris-(ferf- butyloxycarbonylmethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})benzenb) 1,3,5-triiodo-2,4,6-tris- (2,5-diaza-3,6-dioxoheptane-1,7-diyl- {10- [1,4,7-tris- ( ferf-butyloxycarbonylmethyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})
44,4 g (70,6 mmol) 10-(4-Carbamido-2-oxo-3-azabutyl)-1 ,4,7,10-tetraaza- cyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure-terf-butylester werden in 500 ml THF gelöst und bei 0 °C unter Argon mit 1.71 g (71 mmol) Natriumhydrid versetzt und 1 h bei Raumtemp. gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 20.2 g (20 mmol) 1 ,3,5-Triiod-2,4,6-tris-(toluolsulfonyloxy)methylbenzen in 150 ml THF zugetropft und 20 h unter Rückfluß geruht. Nach Abkühlen wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit je 500 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel zur Trockene eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20 : 1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute 16.2 g (34 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 50.00 H 7.25 N 10.60 I 16.01 gef: C 50.17 H 7.28 N 10.55 1 15.8944.4 g (70.6 mmol) of 10- (4-carbamido-2-oxo-3-azabutyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecane-1, 4,7-tri-acetate of tert-butyl ester dissolved in 500 ml of THF and 1.71 g (71 mmol) of sodium hydride were added at 0 ° C. under argon and 1 h at room temperature. touched. Then a solution of 20.2 g (20 mmol) 1, 3,5-triiodo-2,4,6-tris (toluenesulfonyloxy) methylbenzene was added dropwise in 150 ml of THF and the mixture was stirred under reflux for 20 h. After cooling, insoluble constituents are filtered off and evaporated to dryness. The residue is taken up in 500 ml of ethyl acetate and extracted twice with 500 ml of water. The organic phase is dried over sodium sulfate, the solvent is evaporated to dryness and the residue is chromatographed on silica gel (mobile phase dichloromethane / methanol 20: 1). The fractions containing the product are combined and evaporated. Yield 16.2 g (34% of theory) of a colorless solid Elemental analysis: calculated: C 50.00 H 7.25 N 10.60 I 16.01 found: C 50.17 H 7.28 N 10.55 1 15.89
c) 1 ,3,5-Triiod-2,4,6-tris-(2,5-diaza-3,6-dioxoheptan-1 ,7-diyl-{10-[1 ,4,7-tris- (carboxymethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecanyl]})benzenc) 1,3,5-triiodo-2,4,6-tris- (2,5-diaza-3,6-dioxoheptane-1,7-diyl- {10- [1,4,7-tris- ( carboxymethyl) -l, 4,7, 10-tetraazacyclododecanyl]}) benzene
17.9 g (7.5 mmol) 1,3,5-Triiod-2,4,6-tris-(2,5-diaza-3,6-dioxoheptan-1 ,7-diyl-{10- [1 ,4,7-tris-(tert-butyloxycarbonylmethyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclo- dodecanyl]})benzen werden in 75 ml Dichlormethan gelöst, bei 0 °C mit 75 ml Trifluoressigsäure versetzt und 3 Stunden bei 0° C gerührt. Der Ansatz wird in 500 ml Diethylether gegossen, der ausfallende Feststoff wird abfiltriert, dreimal mit je 100 ml Diethylether nachgewachen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 13.5 g (96 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 40.39 H 5.33 N 13.46 1 20.32 gef: C 40.21 H 5.27 N 13.57 1 20.2217.9 g (7.5 mmol) 1,3,5-triiodo-2,4,6-tris (2,5-diaza-3,6-dioxoheptane-1,7-diyl- {10- [1,4 tris (tert-butyloxycarbonylmethyl) -1, 4,7, 10-tetraazacyclododecanyl]}) benzene are dissolved in 75 ml dichloromethane, 75 ml trifluoroacetic acid are added at 0 ° C and the mixture is stirred at 0 ° C for 3 hours. The mixture is poured into 500 ml of diethyl ether, the solid which precipitates out is filtered off, rewashed three times with 100 ml of diethyl ether each time and dried in vacuo. Yield 13.5 g (96% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calc .: C 40.39 H 5.33 N 13.46 1 20.32 found: C 40.21 H 5.27 N 13.57 1 20.22
d) 1 ,3,5-Triiod-2,4,6-tris-(2,5-diaza-3,6-dioxoheptan-1 ,7-diyl-{10-[1 ,4,7-tris- (carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}, Gd-Komplex)benzend) 1,3,5-triiodo-2,4,6-tris (2,5-diaza-3,6-dioxoheptane-1,7-diyl- {10- [1,4,7-tris ( carboxylatomethyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}, Gd complex)
12.9 g (6.9 mmol) 1,3,5-Triiod-2,4,6-tris-(2,5-diaza-3,6-dioxoheptan-1 ,7-diyl-{10- [1 ,4,7-tris-(carboxymethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})benzen werden in 100 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 3 ml Essigsäure angesäuert. Es werden 3.7 g (10.4 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben und 6 h am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Komplexierung wird mit Ammoniak auf pH 7,4 eingestellt und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan /Methanol /Ammoniak: 10/10/1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und mit 10 g Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) 2 h ausgerührt und abfiltriert, dann mit 10 g Ionenaustauscher (IRA 67 OH-Form) 2 h ausgerührt, abfiltriert, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60 °C erwärmt, abfiltriert und gefriergetrocknet. Ausbeute 10.6 g (61 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.5 %12.9 g (6.9 mmol) 1,3,5-triiodo-2,4,6-tris (2,5-diaza-3,6-dioxoheptan-1,7-diyl- {10- [1,4 -tris- (carboxymethyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) benzene are dissolved in 100 ml of water and acidified by adding 3 ml of acetic acid. It 3.7 g (10.4 mmol) of gadolinium oxide are added and the mixture is heated under reflux for 6 h. When the complexation is complete, the pH is adjusted to 7.4 with ammonia and the residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: dichloromethane / methanol / ammonia: 10/10/1). The fractions containing the product are combined and stirred with 10 g of ion exchanger (IR 267 H form) and filtered for 2 h, then stirred with 10 g of ion exchanger (IRA 67 OH form) for 2 h, filtered off, mixed with 2 g of activated carbon, 2 h heated to 60 ° C, filtered off and freeze-dried. Yield 10.6 g (61% of theory) of a colorless solid, water content (Karl Fischer): 6.5%
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 32.39 H 3.88 N 10.79 I 16.30 Gd 20.19 gef: C 32.51 H 3.91 N 10.75 1 16.16 Gd 20.01Elemental analysis (based on the anhydrous substance): calc .: C 32.39 H 3.88 N 10.79 I 16.30 Gd 20.19 found: C 32.51 H 3.91 N 10.75 1 16.16 Gd 20.01
Beispiel 13Example 13
a) 2,4,6-Triiod-1 ,3,5-tris-(2- erf-butoxycarbonylaminoethoxymethyl)benzena) 2,4,6-Triiod-1, 3,5-tris- (2-erf-butoxycarbonylaminoethoxymethyl) benzene
Zu einer Mischung aus 50.0 g (91.4 mmol) 1 ,3,5-Triiod-2,4,6- trishydroxymethylbenzen, und 3 g (8.7 mmol)To a mixture of 50.0 g (91.4 mmol) 1, 3,5-triiodo-2,4,6-trishydroxymethylbenzene, and 3 g (8.7 mmol)
Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 200 ml 32proz. NaOH-Lösung und 300 ml Toluol werden bei Raumtemp. 142 g (450 mmol) Toluolsulfonsäure-2- ferf-butoxycarbonylaminoethylester (Canne et al., Tetrahedron Letters, 38, 1997, 3361) gelöst in 250 ml Toluol zugetropft und anschließend 12 h gerührt. Es wird mit 300 ml Wasser versetzt und zweimal mit je 300 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel zur Trockene eingeengt und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Hexan/Ethylacetat 10 : 1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute 28.6 g (32 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 36.94 H 4.96 N 4.31 I 37.75 gef: C 36.98 H 4.90 N 4.27 I 37.64 b) 2,4,6-Triiod-1 ,3,5-tris-(aminoethoxymethyl)benzenTetrabutylammonium hydrogen sulfate in 200 ml 32 percent. NaOH solution and 300 ml of toluene are at room temperature. 142 g (450 mmol) of 2-ferf-butoxycarbonylaminoethyl toluenesulfonate (Canne et al., Tetrahedron Letters, 38, 1997, 3361) dissolved in 250 ml of toluene were added dropwise and the mixture was then stirred for 12 h. It is mixed with 300 ml of water and extracted twice with 300 ml of toluene. The combined organic phases are dried over sodium sulfate, the solvent is evaporated to dryness and chromatographed on silica gel (mobile solvent hexane / ethyl acetate 10: 1). The fractions containing the product are combined and evaporated. Yield 28.6 g (32% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calc .: C 36.94 H 4.96 N 4.31 I 37.75 found: C 36.98 H 4.90 N 4.27 I 37.64 b) 2,4,6-triiodo-1,3,5-tris (aminoethoxymethyl) benzene
24.4 g (25 mmol) 2,4f6-Triiod-1 ,3,5-tris-(2-tert- butoxycarbonylaminoethoxymethyl)benzen werden in 100 ml Dichlormethan gelöst, bei 0 °C mit 100 ml Trifluoressigsäure versetzt und 3 Stunden bei 0° C gerührt. Der Ansatz wird in 500 ml Diethylether gegossen, der dabei anfallende Feststoff abgesaugt und mit Diethylether mehrfach nachgewaschen. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser und 100 ml Dichlormethan gelöst unter starkem Rühren gibt man so lange 32proz. NaOH-Lösung bis ein pH-Wert von 10 erreicht ist. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Ausbeute 14.7 g (87 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 26.69 H 3.58 N 6.22 1 56.39 gef: C 26.78 H 3.55 N 6.16 1 56.2724.4 g (25 mmol) 2.4 f 6-triiodo-1, 3,5-tris- (2-tert-butoxycarbonylaminoethoxymethyl) benzene are dissolved in 100 ml dichloromethane, 100 ml trifluoroacetic acid are added at 0 ° C and the mixture is stirred for 3 hours 0 ° C stirred. The mixture is poured into 500 ml of diethyl ether, the resulting solid is filtered off with suction and washed several times with diethyl ether. The residue is dissolved in 100 ml of water and 100 ml of dichloromethane with vigorous stirring. NaOH solution until a pH of 10 is reached. The organic phase is separated off, the aqueous phase is extracted three times with 50 ml of dichloromethane each time, the combined organic phases are dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. Yield 14.7 g (87% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calc .: C 26.69 H 3.58 N 6.22 1 56.39 found: C 26.78 H 3.55 N 6.16 1 56.27
c) 2,4,6-Triiod-1 ,3,5-tris-{10-[1 ,4,7-tris-(benzyloxycarbonyl)-1 ,4,7, 10- tetraazacyclododecanyl]aminoethoxymethyl}benzenc) 2,4,6-Triiod-1, 3,5-tris- {10- [1, 4,7-tris- (benzyloxycarbonyl) -1, 4,7, 10-tetraazacyclododecanyl] aminoethoxymethyl} benzene
Zu einer Lösung von 15.9 g (23,5 mmol) 2,4,6-Triiod-1 ,3,5-tris- (aminoethoxymethyl)benzen in 400 ml DMF werden 44,6 g (70,6 mmol) 1 ,4,7- Tris-(benzyloxycarbonyl)-10-(carboxymethyl)-1 ,4,7,10-tetrazacyclododecan, 21 ml (164 mmol) Triethylamin, 14.6 g ( 70,5 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid und 8,1 g (70,5 mmol) Λ/-Hydroxysuccinimid gegeben und 20 h bei Raumtemp. geruht. Es wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit je 500 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel zur Trockene eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20 : 1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute 29 g (49 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes44.6 g (70.6 mmol) 1,4 are added to a solution of 15.9 g (23.5 mmol) 2,4,6-triiodo-1,3,5-tris (aminoethoxymethyl) benzene in 400 ml DMF , 7- Tris- (benzyloxycarbonyl) -10- (carboxymethyl) -1, 4,7,10-tetrazacyclododecane, 21 ml (164 mmol) triethylamine, 14.6 g (70.5 mmol) dicyclohexylcarbodiimide and 8.1 g (70, 5 mmol) Λ / -hydroxysuccinimide and 20 h at room temp. rested. Insoluble constituents are filtered off and evaporated to dryness. The residue is taken up in 500 ml of ethyl acetate and extracted twice with 500 ml of water. The organic phase is dried over sodium sulfate, the solvent is evaporated to dryness and the residue is chromatographed on silica gel (mobile phase dichloromethane / methanol 20: 1). The fractions containing the product are combined and evaporated. Yield 29 g (49% of theory) of a colorless solid
Elementaranalyse: ber.: C 55.78 H 5.52 N 9.34 1 15.11 gef: C 55.91 H 5.62 N 9.26 I 14.89Elemental analysis: calc .: C 55.78 H 5.52 N 9.34 1 15.11 found: C 55.91 H 5.62 N 9.26 I 14.89
d) 2,4,6-Triiod-1 ,3,5-tris-[10-(1 ,4,7,10-tetraazacyclo- dodecanyl)aminoethoxymethyl]benzend) 2,4,6-Triiod-1, 3,5-tris- [10- (1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl) aminoethoxymethyl] benzene
20 g (7,9 mmol) 2,4,6-Triiod-1,3,5-tris-{10-[1,4,7-tris-(benzyloxycarbonyl)- 1 ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]aminoethoxymethyl}benzen werden bei 0-5°C vorsichtig mit 140 ml HBr/AcOH (33%) versetzt und 3 h bei Raumtemp. gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in 800 ml Diethylether gegossen, der dabei anfallende Feststoff abgesaugt und mit Diethylether mehrfach nachgewaschen. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser und 100 ml Dichlormethan gelöst unter starkem Rühren gibt man so lange 32proz. NaOH- Lösung bis ein pH-Wert von 10 erreicht ist. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Ausbeute 10.1 g (97 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 41.20 H 6.45 N 16.01 1 29.02 gef: C 41.09 H 6.42 N 15.98 1 28.8720 g (7.9 mmol) 2,4,6-triiodo-1,3,5-tris- {10- [1,4,7-tris (benzyloxycarbonyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl] aminoethoxymethyl} benzene are carefully added at 0-5 ° C with 140 ml HBr / AcOH (33%) and 3 h at room temp. touched. The reaction mixture is then poured into 800 ml of diethyl ether, the resulting solid is filtered off with suction and washed several times with diethyl ether. The residue is dissolved in 100 ml of water and 100 ml of dichloromethane with vigorous stirring. NaOH solution until a pH of 10 is reached. The organic phase is separated off, the aqueous phase is extracted three times with 50 ml of dichloromethane each time, the combined organic phases are dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. Yield 10.1 g (97% of theory) of a colorless solid Elemental analysis: calculated: C 41.20 H 6.45 N 16.01 1 29.02 found: C 41.09 H 6.42 N 15.98 1 28.87
e) 2,4,6-Triiod-1 ,3,5-tris-{10-[1 ,4,7-tris-(carboxymethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclo- dodecanyl]aminoethoxymethyl}benzene) 2,4,6-Triiod-1, 3,5-tris- {10- [1, 4,7-tris (carboxymethyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl] aminoethoxymethyl} benzene
17.7 g (13,5 mmol) 2,4,6-Triiod-1,3,5-tris-[10-(1, 4,7,10-tetraazacyclo- dodecanyl)aminoethoxymethyl]benzen werden in 75 ml Wasser gelöst, 19.5 g (206,5 mmol) Chloressigsäure hinzugegeben und bei 60 °C mit 32 %iger NaOH ein pH-Wert von 9.5 eingestellt. Es wird 10 h auf 70 °C erhitzt, wobei man den pH-Wert der Reaktionsmischung kontinuierlich auf 9.5 nachstellt. Nach Abkühlen auf Raumtemp. wird mit konz. HCI ein pH-Wert von 1 eingestellt und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml Methanol ausgerührt, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und auf eine Ionenaustauscher- Säule (600 ml, IR 120, H+-form) gegeben. Anschließend wird mit 2 I Wasser gewaschen und das saure Eluat eingedampft. Der Rückstand wird in 70 ml Methanol gelöst und in 900 ml Diethylether getropft, der dabei anfallende Feststoff abgesaugt, mit Diethylether mehrfach nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 14.4 g (58 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 41.25 H 5.60 N 11.45 1 20.76 gef: C 41.20 H 5.48 N 11.51 I 20.5917.7 g (13.5 mmol) 2,4,6-triiodo-1,3,5-tris- [10- (1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl) aminoethoxymethyl] benzene are dissolved in 75 ml water, 19.5 g (206.5 mmol) of chloroacetic acid were added and the pH was adjusted to 9.5 at 60 ° C. using 32% NaOH. The mixture is heated at 70 ° C. for 10 hours, the pH of the reaction mixture being continuously adjusted to 9.5. After cooling to room temp. is with conc. HCI set a pH of 1 and the solution evaporated in vacuo. The residue is stirred with 250 ml of methanol, insoluble constituents are filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is dissolved in 100 ml of water and placed on an ion exchange column (600 ml, IR 120, H + form). It is then washed with 2 l of water and the acidic eluate is evaporated. The residue is dissolved in 70 ml of methanol and added dropwise to 900 ml of diethyl ether, the resulting solid is suction filtered, washed several times with diethyl ether and dried in vacuo. Yield 14.4 g (58% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calc .: C 41.25 H 5.60 N 11.45 1 20.76 found: C 41.20 H 5.48 N 11.51 I 20.59
f) 2,4,6-Triiod-1,3,5-tris-{10-[1 ,4,7-tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10- tetraazacyclododecanyl, Gd-Komplex]aminoethoxymethyl}benzenf) 2,4,6-triiodo-1,3,5-tris- {10- [1,4,7-tris (carboxylatomethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl, Gd complex] aminoethoxymethyl} benzene
12.7 g (6.9 mmol) 2,4,6-Triiod-1 ,3,5-tris-{10-[1 ,4,7-tris-(carboxymethyl)-1 ,4,7>10- tetraazacyclododecanyl]aminoethoxymethyl}benzen werden in 100 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 3 ml Essigsäure angesäuert. Es werden 3.7 g (10.4 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben und 6 h am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Komplexierung wird mit Ammoniak auf pH 7,4 eingestellt und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan /Methanol /Ammoniak: 10/10/1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und mit 10 g Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) 2 h ausgerührt und abfiltriert, dann mit 10 g Ionenaustauscher (IRA 67 OH-Form) 2 h ausgerührt, abfiltriert, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60 °C erwärmt, abfiltriert und gefriergetrocknet. Ausbeute 7.4 g (44 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt (Karl-Fischer): 5.9 % Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 32.94 H 4.08 N 9.15 1 16.57 Gd 20.54 gef: C 33.21 H 4.12 N 9.17 I 16.35 Gd 20.31 Beispiel 1412.7 g (6.9 mmol) 2,4,6-triiodo-1,3,5-tris- {10- [1,4-tris (carboxymethyl) -1,4.7 > 10- tetraazacyclododecanyl] aminoethoxymethyl} benzene are dissolved in 100 ml of water and acidified by adding 3 ml of acetic acid. 3.7 g (10.4 mmol) of gadolinium oxide are added and the mixture is heated under reflux for 6 h. When the complexation is complete, the pH is adjusted to 7.4 with ammonia and the residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: dichloromethane / methanol / ammonia: 10/10/1). The fractions containing the product are combined and stirred with 10 g of ion exchanger (IR 267 H form) and filtered for 2 h, then stirred with 10 g of ion exchanger (IRA 67 OH form) for 2 h, filtered off, mixed with 2 g of activated carbon, 2 h heated to 60 ° C, filtered off and freeze-dried. Yield 7.4 g (44% of theory) of a colorless solid water content (Karl-Fischer): 5.9% elemental analysis (based on the anhydrous substance): calculated: C 32.94 H 4.08 N 9.15 1 16.57 Gd 20.54 found: C 33.21 H 4.12 N 9.17 I 16.35 Gd 20.31 Example 14
a) 2,4,6-Triiod-5-[2-(2,2,2-trifluoracetylamino)-acetylamino]- isophthalsäuredichlorida) 2,4,6-Triiod-5- [2- (2,2,2-trifluoroacetylamino) acetylamino] isophthalic acid dichloride
14.5 ml (200 mmol) Thionylchlorid werden bei 0 °C innerhalb von 1 Stunde zu einer Lösung von 34.2 g (200 mmol) Glycintrifluoracetat in 200 ml Dimethylacetamid getropft. Anschließend gibt man bei 0 °C 23.8 g (40 mmol) 5- Amino-2,4,6-triodisophthalsäuredichlorid (DE 2943777, Schering AG, (Priorität: 26.10.79)) hinzu und rührt 4 Tage bei Raumtemp.. Man gießt die Reaktionsmischung in 5 Liter Eiswasser und filtert den ausfallenden Feststoff ab. Zur weiteren Aufreinigung wird der Filterrückstand in 1000 ml Ethylacetat gelöst, zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft.14.5 ml (200 mmol) of thionyl chloride are added dropwise at 0 ° C. to a solution of 34.2 g (200 mmol) of glycine trifluoroacetate in 200 ml of dimethylacetamide within 1 hour. 23.8 g (40 mmol) of 5-amino-2,4,6-triodisophthalic acid dichloride (DE 2943777, Schering AG, (priority: 10/26/79)) are then added at 0 ° C. and the mixture is stirred at room temperature for 4 days the reaction mixture in 5 liters of ice water and filters the precipitated solid. For further purification, the filter residue is dissolved in 1000 ml of ethyl acetate, shaken twice with saturated sodium hydrogen carbonate solution, the organic phase is dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated in vacuo.
Ausbeute: 29.3 g (97 % d. Th.) eines farblosen FeststoffesYield: 29.3 g (97% of theory) of a colorless solid
Elementaranalyse: ber.: C 19.25 H 0.54 N 3.74 gef: C 19.39 H 0.57 N 3.72Elemental analysis: calc .: C 19.25 H 0.54 N 3.74 found: C 19.39 H 0.57 N 3.72
b) 5-(2-AminoacetyIamino)-/V,Λ-bis-(2-aminoethyl)-2,4,6- triiodisophthalsäureamidb) 5- (2-AminoacetyIamino) - / V, Λ-bis- (2-aminoethyl) -2,4,6-triiodoisophthalic acid amide
Eine Lösung von 10 g (13.3 mmol) 2,4,6-Triiod-5-[2-(2,2,2-trifluoracetylamino)- acetylamino]-isophthalsäuredichlorid in 100 ml Tetrahydrofuran wird zu 26.7 ml (399 mmol) Ethylendiamin über 1 h bei Raumtemp. getropft und 14 h nachgerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit Ethanol nachgewaschen, in 100 ml Wasser aufgenommen und mit 1 M Lithiumhydroxid- Lösung auf einen pH-Wert von 8.0 eingestellt. Nach Eindampfen im Vakuum wird aus Ethanol umkristallisiert.A solution of 10 g (13.3 mmol) of 2,4,6-triiodo-5- [2- (2,2,2-trifluoroacetylamino) acetylamino] isophthalic acid dichloride in 100 ml of tetrahydrofuran is converted to 26.7 ml (399 mmol) of ethylenediamine 1 h at room temp. dripped and stirred for 14 h. The precipitated solid is filtered off, washed with ethanol, taken up in 100 ml of water and adjusted to a pH of 8.0 with 1 M lithium hydroxide solution. After evaporation in vacuo, it is recrystallized from ethanol.
Ausbeute: 6.4 g (68 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 24.02 H 2.74 N 12.01 I 54.38 gef: C 24.276 H 2.79 N 11.98 I 54.25Yield: 6.4 g (68% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calc .: C 24.02 H 2.74 N 12.01 I 54.38 found: C 24.276 H 2.79 N 11.98 I 54.25
c) 2,4,6-Triiod-5-(3,6-diaza-1 ,4,7-trioxo-8-methyloctan-1 ,8-diyl-{10-[1 ,4,7-tris- (carboxylatomethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl, Gd-c) 2,4,6-Triiod-5- (3,6-diaza-1, 4,7-trioxo-8-methyloctan-1, 8-diyl- {10- [1, 4,7-tris- ( carboxylatomethyl) -l, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl, Gd-
Komplex]})aminoisophthalsäure-Λ/,Λ/-bis-(3,6-diaza-4,7-dioxo-8-methyloctan- 1 ,8-diyl-{10-[1 ,4,7-tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl, Gd-Komplex]})amidComplex]}) aminoisophthalic acid-Λ /, Λ / -bis- (3,6-diaza-4,7-dioxo-8-methyloctan- 1, 8-diyl- {10- [1, 4,7-tris- ( carboxylatomethyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl, Gd complex]}) amide
9.6 g (15.2 mmol) Gd-Komplex der 10-[4-Carboxy-2-oxo-3-aza-1- methylbutyl]1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure (WO 98/24775, Schering AG, (Beispiel 1)) werden in 100 ml DMSO suspendiert und mit 1.96 g (17 mmol) N-Hydroxysuccinimid und 3.3 g (16 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und 1 Stunde voraktiviert. Anschließend wird mit 2.4 g (3.4 mmol) 5-(2- Aminoacetylamino)-Λ,/V-bis-(2-aminoethyl)-2,4,6-triiodisophthalsäureamid versetzt und 3 Tage bei Raumtemp. unter Stickstoff gerührt. Es wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und die Lösung in 1000 ml Aceton gegossen. Der dabei ausfallende Feststoff wird abfiltriert und portionsweise mit 300 ml Aceton und mit 100 ml Diethylether gewaschen. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser aufgenommen und 2 h mit 30 g Ionenaustauscher (IRA 67 OH- Form) ausgerührt und abfiltriert. Anschließend wird 2 h mit 10 g Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) ausgerührt, abfiltriert, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60 °C erwärmt, abfiltriert und die Lösung auf 100 ml eingeengt Zur Entfernung des restlichen Dimethylsulfoxides wird die Lösung in 1000 ml Aceton gegossen und der ausfallende Niederschlag abfiltriert. Der Rückstand wird in 250 ml Wasser gelöst, mit wenig Ionenaustauscher (H-Form und OH- Form) die Leitfähigkeit auf einen Wert von 0.005 mS (pH = 7.0) eingestellt, abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 5.7 g (62 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt (Karl-Fischer): 5.7 %9.6 g (15.2 mmol) of Gd complex of 10- [4-carboxy-2-oxo-3-aza-1-methylbutyl] 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid (WO 98 / 24775, Schering AG, (Example 1)) are suspended in 100 ml of DMSO and mixed with 1.96 g (17 mmol) of N-hydroxysuccinimide and 3.3 g (16 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide and preactivated for 1 hour. Then 2.4 g (3.4 mmol) of 5- (2-aminoacetylamino) -Λ, / V-bis- (2-aminoethyl) -2,4,6-triiodisophthalic acid amide are added and the mixture is left at room temperature for 3 days. stirred under nitrogen. Insoluble constituents are filtered off and the solution is poured into 1000 ml of acetone. The solid which precipitates out is filtered off and washed in portions with 300 ml of acetone and with 100 ml of diethyl ether. The residue is taken up in 200 ml of water and stirred for 2 hours with 30 g of ion exchanger (IRA 67 OH form) and filtered off. The mixture is then stirred for 2 hours with 10 g of ion exchanger (IR 267 H form), filtered off, mixed with 2 g of activated carbon, heated to 60 ° C. for 2 hours, filtered and the solution is concentrated to 100 ml. To remove the remaining dimethyl sulfoxide, the solution is dissolved in Poured 1000 ml of acetone and filtered off the precipitate. The residue is dissolved in 250 ml of water, the conductivity is adjusted to a value of 0.005 mS (pH = 7.0) with a little ion exchanger (H form and OH form), filtered off and evaporated in vacuo. Yield: 5.7 g (62% of theory) of a colorless solid, water content (Karl-Fischer): 5.7%
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 33.64 H 4.09 N 11.60 1 15.02 Gd 18.61 gef: C 33.77 H 4.13 N 11.54 1 15.00 Gd 18.53 Beispiel 15Elemental analysis (based on the anhydrous substance): calc .: C 33.64 H 4.09 N 11.60 1 15.02 Gd 18.61 found: C 33.77 H 4.13 N 11.54 1 15.00 Gd 18.53 Example 15
a) 2,4,6-Triiod-5-(3,6-diaza-1 ,4,7-trioxooctan-1 ,8-diyl-{10-[1 ,4,7-tris- (carboxylatomethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl, Gd- Komplex]})aminoisophthalsäure-/V,/V-bis-(3,6-diaza-4,7-dioxooctan-1,8-diyl- {10-[1 ,4,7-tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecanyl, Gd-a) 2,4,6-Triiod-5- (3,6-diaza-1, 4,7-trioxooctane-1, 8-diyl- {10- [1, 4,7-tris (carboxylatomethyl) -l , 4,7,10-tetraazacyclododecanyl, Gd complex]}) aminoisophthalic acid / V, / V-bis- (3,6-diaza-4,7-dioxooctane-1,8-diyl- {10- [1, 4,7-tris (carboxylatomethyl) -1, 4.7, 10-tetraazacyclododecanyl, Gd-
Komplex]})amidComplex]}) amide
9.4 g (15.2 mmol) Gd-Komplex der 10-[4-Carboxy-2-oxo-3-azabutyl]-1 ,4,7,10- tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure (WO 98/24775, Schering AG, (Beispiel 11)) werden in 100 ml DMSO suspendiert und mit 1.96 g (17 mmol) N- Hydroxysuccinimid und 3.3 g (16 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und 1 Stunde voraktiviert. Anschließend wird mit 2.4 g (3.4 mmol) 5-(2-9.4 g (15.2 mmol) of Gd complex of 10- [4-carboxy-2-oxo-3-azabutyl] -1, 4,7,10-tetraazacyclododecan-1, 4,7-triacetic acid (WO 98/24775, Schering AG, (Example 11)) are suspended in 100 ml of DMSO and mixed with 1.96 g (17 mmol) of N-hydroxysuccinimide and 3.3 g (16 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide and preactivated for 1 hour. Then with 2.4 g (3.4 mmol) 5- (2-
Aminoacetylamino)-Λ/,Λ-bis-(2-aminoethyl)-2,4,6-triiodisophthalsäureamid versetzt und 3 Tage bei Raumtemp. unter Stickstoff gerührt. Es wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und die Lösung in 1000 ml Aceton gegossen. Der dabei ausfallende Feststoff wird abfiltriert und portionsweise mit 300 ml Aceton und mit 100 ml Diethylether gewaschen. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser aufgenommen und 2 h mit 30 g Ionenaustauscher (IRA 67 OH- Form) ausgerührt und abfiltriert. Anschließend wird 2 h mit 10 g Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) ausgerührt, abfiltriert, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60 °C erwärmt, abfiltriert und die Lösung auf 100 ml eingeengt. Zur Entfernung des restlichen Dimethylsulfoxides wird die Lösung in 1000 ml Aceton gegossen und der ausfallende Niederschlag abfiltriert. Der Rückstand wird in 250 ml Wasser gelöst, mit wenig Ionenaustauscher (H-Form und OH- Form) die Leitfähigkeit auf einen Wert von 0.005 mS (pH = 7.0) eingestellt, abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 6.1 g (67 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.4 % Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 32.76 H 3.92 N 11.80 I 15.27 Gd 18.92 gef: C 32.91 H 3.98 N 1 1.81 1 15.11 Gd 18.67Aminoacetylamino) -Λ /, Λ-bis- (2-aminoethyl) -2,4,6-triiodisophthalic acid amide and added for 3 days at room temperature. stirred under nitrogen. Insoluble constituents are filtered off and the solution is poured into 1000 ml of acetone. The solid which precipitates out is filtered off and washed in portions with 300 ml of acetone and with 100 ml of diethyl ether. The residue is taken up in 200 ml of water and stirred for 2 hours with 30 g of ion exchanger (IRA 67 OH form) and filtered off. The mixture is then stirred for 2 hours with 10 g of ion exchanger (IR 267 H form), filtered off, mixed with 2 g of activated carbon, heated to 60 ° C. for 2 hours, filtered off and the solution is concentrated to 100 ml. To remove the remaining dimethyl sulfoxide, the solution is poured into 1000 ml of acetone and the precipitate is filtered off. The residue is dissolved in 250 ml of water, the conductivity is adjusted to a value of 0.005 mS (pH = 7.0) with a little ion exchanger (H form and OH form), filtered off and evaporated in vacuo. Yield: 6.1 g (67% of theory) of a colorless solid, water content (Karl-Fischer): 6.4% elemental analysis (based on the anhydrous substance): calculated: C 32.76 H 3.92 N 11.80 I 15.27 Gd 18.92 found: C 32.91 H 3.98 N 1 1.81 1 15.11 Gd 18.67
Beispiel 16Example 16
a) 2,4,6-Triiod-5-(3-aza-1 ,4-dioxopentan-1 ,5-diyl-{10-[1 ,4,7-tris-a) 2,4,6-Triiod-5- (3-aza-1,4-dioxopentane-1,5-diyl- {10- [1,4,4-tris
(benzyloxycarbonyl)-l ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})aminoisophthalsäure- Λ/,Λ/-bis-(3-aza-4-oxopentan-1 ,5-diyl-{10-[1 ,4,7-trϊs-(benzyloxycarbonyl)- 1 ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})amid(benzyloxycarbonyl) -l, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) aminoisophthalic acid Λ /, Λ / -bis- (3-aza-4-oxopentan-1, 5-diyl- {10- [1, 4.7 -trϊs- (benzyloxycarbonyl) - 1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) amide
Zu einer Suspension von 16,5 g (23,5 mmol) 5-(2-Aminoacetylamino)-Λ/,Λ/-bis- (2-aminoethyl)-2,4,6-triiodϊsophthalsäureamid in 446 ml DMF werden 44,6 g (70,6 mmol) 1 ,4,7-Tris-(benzyloxycarbonyl)-10-(carboxymethyl)-1 ,4,7,10- tetrazacyclododecan, 21 ml (164 mmol) Triethylamin, 14.6 g ( 70,5 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid und 8,1 g (70,5 mmol) Λ/-Hydroxysuccinimid gegeben und 20 h bei Raumtemp. geruht Es wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit je 500 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel zur Trockene eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20 : 1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute 30.5 g (51 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 54.76 H 5.27 N 9.91 I 14.96 gef: C 54.99 H 5.35 N 9.87 I 14.6544.5 g of a suspension of 16.5 g (23.5 mmol) of 5- (2-aminoacetylamino) -Λ /, Λ / -bis- (2-aminoethyl) -2,4,6-triiodosophthalic acid amide in 446 ml of DMF 6 g (70.6 mmol) 1, 4,7-tris- (benzyloxycarbonyl) -10- (carboxymethyl) -1, 4,7,10-tetrazacyclododecane, 21 ml (164 mmol) triethylamine, 14.6 g (70.5 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide and 8.1 g (70.5 mmol) of Λ / -hydroxysuccinimide and 20 h at room temperature. rested Insoluble constituents are filtered off and evaporated to dryness. The residue is taken up in 500 ml of ethyl acetate and extracted twice with 500 ml of water. The organic phase is dried over sodium sulfate, the solvent is evaporated to dryness and the residue is chromatographed on silica gel (mobile phase dichloromethane / methanol 20: 1). The fractions containing the product are combined and evaporated. Yield 30.5 g (51% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calc .: C 54.76 H 5.27 N 9.91 I 14.96 found: C 54.99 H 5.35 N 9.87 I 14.65
b) 2,4,6-Triiod-5-(3-aza-1 ,4-dioxopentan-1 ,5-diyl-{10-[1 ,4,7,10-tetraazacyclo- dodecanyl]})aminoisophthalsäure-/V,Λ/-bis-(3-aza-4-oxopentan-1 ,5-diyl-{10- [1 ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})amidb) 2,4,6-triiodo-5- (3-aza-1,4-dioxopentane-1,5-diyl- {10- [1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) aminoisophthalic acid / V, Λ / -bis- (3-aza-4-oxopentane-1,5-diyl- {10- [1,4,7,10,10-tetraazacyclododecanyl]}) amide
20 g (7,9 mmol) 2,4,6-Triiod-5-(3-aza-1 ,4-dioxopentan-1 ,5-diyl-{10-[1 ,4,7-tris- (benzyloxycarbonyl)-l ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})aminoisophthalsäure- Λ/,Λ/-bis-(3-aza-4-oxopentan-1 ,5-diyl-{10-[1 ,4,7-tris-(benzyloxycarbonyl)- 1 ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})amid werden bei 0-5°C vorsichtig 140 ml HBr/AcOH (33%) versetzt und 3 h bei Raumtemp. gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in 800 ml Diethylether gegossen, der dabei anfallende Feststoff abgesaugt und mit Diethylether mehrfach nachgewaschen. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser und 100 ml Dichlormethan gelöst unter starkem Rühren gibt man so lange 32proz. NaOH-Lösung bis ein pH-Wert von 10 erreicht ist. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Ausbeute 10.1 g (96 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 39.53 H 5.96 N 18.86 1 28.48 gef: C 39.44 H 5.99 N 18.91 1 28.5120 g (7.9 mmol) 2,4,6-triiodo-5- (3-aza-1,4-dioxopentane-1,5-diyl- {10- [1,4-tris (benzyloxycarbonyl) -l, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) aminoisophthalic acid- Λ /, Λ / -bis- (3-aza-4-oxopentane-1,5-diyl- {10- [1,4-tris (benzyloxycarbonyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]} ) amide, 140 ml HBr / AcOH (33%) are carefully added at 0-5 ° C and 3 h at room temp. touched. The reaction mixture is then poured into 800 ml of diethyl ether, the resulting solid is filtered off with suction and washed several times with diethyl ether. The residue is dissolved in 100 ml of water and 100 ml of dichloromethane with vigorous stirring. NaOH solution until a pH of 10 is reached. The organic phase is separated off, the aqueous phase is extracted three times with 50 ml of dichloromethane each time, the combined organic phases are dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. Yield 10.1 g (96% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calc .: C 39.53 H 5.96 N 18.86 1 28.48 found: C 39.44 H 5.99 N 18.91 1 28.51
c) 2,4,6-Triiod-5-(3-aza-1 ,4-dioxopentan-1 ,5-diyl-{10-[1 ,4,7-tris-c) 2,4,6-triiodo-5- (3-aza-1,4-dioxopentane-1,5-diyl- {10- [1,4,4-tris
(carboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})aminoisophthalsäure- Λ/,Λ -bis-(3-aza-4-oxopentan-1 ,5-diyl-{10-[1 ,4,7-tris-(carboxymethyl)-1 ,4,7,10- tetraazacycIododecanyl]})amid(carboxymethyl) -l, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) aminoisophthalic acid Λ /, Λ -bis- (3-aza-4-oxopentan-1, 5-diyl- {10- [1, 4.7- tris (carboxymethyl) -1, 4,7,10-tetraazacycIododecanyl]}) amide
18,0 g (13,5 mmol) 2,4,6-Triiod-5-(3-aza-1,4-dioxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7,10- tetraazacyclododecanyl]})aminoisophthalsäure-/V,/V-bis-(3-aza-4-oxopentan-1 ,5- diyl-{10-[1 ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})amid werden in 75 ml Wasser gelöst, 19.5 g (206,5 mmol) Chloressigsäure hinzugegeben und bei 60 °C mit 32 %iger NaOH ein pH-Wert von 9.5 eingestellt. Es wird 10 h auf 70 °C erhitzt, wobei man den pH-Wert der Reaktionsmischung kontinuierlich auf 9.5 nachstellt. Nach Abkühlen auf Raumtemp. wird mit konz. HCI ein pH-Wert von 1 eingestellt und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml Methanol ausgerührt, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und auf eine Ionenaustauscher-Säule (600 ml, IR 120, H+-form) gegeben. Anschließend wird mit 2 I Wasser gewaschen und das saure Eluat eingedampft. Der Rückstand wird in 70 ml Methanol gelöst und in 900 ml Diethylether getropft, der dabei anfallende Feststoff abgesaugt, mit Diethylether mehrfach nachgewaschen und im Vakuum getrocknet.18.0 g (13.5 mmol) 2,4,6-triiodo-5- (3-aza-1,4-dioxopentane-1,5-diyl- {10- [1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl ]}) aminoisophthalic acid / V, / V-bis- (3-aza-4-oxopentane-1,5-diyl- {10- [1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) amide in 75 ml of water dissolved, 19.5 g (206.5 mmol) of chloroacetic acid were added and the pH was adjusted to 9.5 at 60 ° C. using 32% NaOH. The mixture is heated at 70 ° C. for 10 hours, the pH of the reaction mixture being continuously adjusted to 9.5. After cooling to room temp. is with conc. HCI set a pH of 1 and the solution evaporated in vacuo. The residue is stirred with 250 ml of methanol, insoluble constituents are filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is dissolved in 100 ml of water and placed on an ion exchange column (600 ml, IR 120, H + form). It is then washed with 2 l of water and the acidic eluate is evaporated. The residue is dissolved in 70 ml of methanol and added dropwise in 900 ml of diethyl ether the resulting solid is suction filtered, washed several times with diethyl ether and dried in vacuo.
Ausbeute 15.3 g (61 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 40.05 H 5.26 N 13.56 1 20.65 gef: C 40.22 H 5.29 N 13.49 1 20.56Yield 15.3 g (61% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calc .: C 40.05 H 5.26 N 13.56 1 20.65 found: C 40.22 H 5.29 N 13.49 1 20.56
d) 2,4,6-Triiod-5-(3-aza-1 ,4-dioxopentan-1 ,5-diyl-{10-[1 ,4,7-tris-d) 2,4,6-triiodo-5- (3-aza-1,4-dioxopentane-1,5-diyl- {10- [1,4,4-tris
(carboxylatomethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl, Gd- Komplex]})aminoisophthalsäure-Λ/,Λ/-bis-(3-aza-4-oxopentan-1 ,5-diyl-{10-(carboxylatomethyl) -l, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl, Gd complex]}) aminoisophthalic acid-Λ /, Λ / -bis- (3-aza-4-oxopentan-1, 5-diyl- {10-
[1 ,4,7-tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl, Gd-[1, 4,7-tris (carboxylatomethyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl, Gd-
Komplex]})amidComplex]}) amide
12.8 g (6.9 mmol) 2,4,6-Triiod-5-(3-aza-1,4-dioxopentan-1 ,5-diyl-{10-[1 ,4,7-tris- (carboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})aminoisophthalsäure-Λ/,Λ/- bis-(3-aza-4-oxopentan-1 ,5-diyl-{10-[1 ,4,7-tris-(carboxymethyl)-1 ,4,7,10- tetraazacyclododecanyl]})amid werden in 100 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 3 ml Essigsäure angesäuert. Es werden 3.7 g (10.4 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben und 6 h am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Komplexierung wird mit Ammoniak auf pH 7,4 eingestellt und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan /Methanol /Ammoniak: 10/10/1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und mit 10 g Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) 2 h ausgerührt und abfiltriert, dann mit 10 g Ionenaustauscher (IRA 67 OH-Form) 2 h ausgerührt, abfiltriert, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60 °C erwärmt, abfiltriert und gefriergetrocknet. Ausbeute 8.3 g (48 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.9 % Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 32.07 H 3.82 N 10.86 1 16.40 Gd 20.32 gef: C 32.21 H 3.85 N 10.89 1 16.25 Gd 20.19 Beispiel 1712.8 g (6.9 mmol) 2,4,6-triiodo-5- (3-aza-1,4-dioxopentane-1,5-diyl- {10- [1,4-tris (carboxymethyl) -l , 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) aminoisophthalic acid-Λ /, Λ / - bis- (3-aza-4-oxopentane-1,5-diyl- {10- [1,4-tris (carboxymethyl ) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) amide are dissolved in 100 ml of water and acidified by adding 3 ml of acetic acid. 3.7 g (10.4 mmol) of gadolinium oxide are added and the mixture is heated under reflux for 6 h. When the complexation is complete, the pH is adjusted to 7.4 with ammonia and the residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: dichloromethane / methanol / ammonia: 10/10/1). The fractions containing the product are combined and stirred with 10 g of ion exchanger (IR 267 H form) and filtered for 2 h, then stirred with 10 g of ion exchanger (IRA 67 OH form) for 2 h, filtered off, mixed with 2 g of activated carbon, 2 h heated to 60 ° C, filtered off and freeze-dried. Yield 8.3 g (48% of theory) of a colorless solid, water content (Karl Fischer): 6.9% elemental analysis (based on the anhydrous substance): calculated: C 32.07 H 3.82 N 10.86 1 16.40 Gd 20.32 found: C 32.21 H 3.85 N 10.89 1 16.25 Gd 20.19 Example 17
a) 2,4,6-Triiod-5-(3-aza-1 ,4-dioxo-5-methylpentan-1 ,5-diyl-{10-[1 ,4,7-tris- . (benzyloxycarbonyl)-l ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})aminoisophthaIsäure- Λ/,Λ/-bis-(3-aza-5-methyl-4-oxopentan-1 ,5-diyl-{10-[1 ,4,7-tris- (benzyloxycarbonyl)-l ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})amida) 2,4,6-triiodo-5- (3-aza-1,4-dioxo-5-methylpentane-1,5-diyl- {10- [1,4-tris. (benzyloxycarbonyl) - l, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) aminoisophthalic acid Λ /, Λ / -bis- (3-aza-5-methyl-4-oxopentan-1, 5-diyl- {10- [1, 4.7 -tris- (benzyloxycarbonyl) -l, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) amide
Zu einer Suspension von 16,5 g (23,5 mmol) 5-(2-Aminoacetylamino)-Λ/,/V-bis- (2-aminoethyl)-2,4,6-triiodisophthalsäureamid in 446 ml DMF werden 45.7 g (70,6 mmol) 1 ,4,7-Tris-(benzyloxycarbonyl)-10-(1-carboxyethyl)-1 ,4,7,10- tetrazacyclododecan, 21 ml (164 mmol) Ttriethylamin, 14.6 g ( 70,5 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid und 8,1 g (70,5 mmol) Λ/-Hydroxysuccinimid gegeben und 20 h bei Raumtemp. geruht. Es wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit je 500 ml Wasser extrahiert. Die organische Phasen wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel zur Trockene eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20 : 1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.45.7 g are added to a suspension of 16.5 g (23.5 mmol) of 5- (2-aminoacetylamino) -Λ /, / V-bis- (2-aminoethyl) -2,4,6-triiodisophthalic acid amide in 446 ml of DMF (70.6 mmol) 1, 4,7-tris- (benzyloxycarbonyl) -10- (1-carboxyethyl) -1, 4,7,10-tetrazacyclododecane, 21 ml (164 mmol) ttriethylamine, 14.6 g (70.5 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide and 8.1 g (70.5 mmol) of Λ / -hydroxysuccinimide and 20 h at room temperature. rested. Insoluble constituents are filtered off and evaporated to dryness. The residue is taken up in 500 ml of ethyl acetate and extracted twice with 500 ml of water. The organic phases are dried over sodium sulfate, the solvent is evaporated to dryness and the residue is chromatographed on silica gel (mobile phase dichloromethane / methanol 20: 1). The fractions containing the product are combined and evaporated.
Ausbeute 28.6 g (47 % d. Th.) eines farblosen FeststoffesYield 28.6 g (47% of theory) of a colorless solid
Elementaranalyse: ber.: C 55.27 H 5.42 N 9.75 I 14.72 gef: C 55.34 H 5.44 N 9.79 I 14.65Elemental analysis: calc .: C 55.27 H 5.42 N 9.75 I 14.72 found: C 55.34 H 5.44 N 9.79 I 14.65
b) 2,4,6-Triiod-5-(3-aza-1 ,4-dioxo-5-methylpentan-1 ,5-diyl-{10-[1 ,4,7,10- tetraazacyclododecanyl]})aminoisophthalsäure-Λ/,Λ/-bis-(3-aza-5-methyl-4- oxopentan-1 ,5-diyl-{10-[1 ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})amidb) 2,4,6-Triiod-5- (3-aza-1,4-dioxo-5-methylpentane-1,5-diyl- {10- [1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) aminoisophthalic acid -Λ /, Λ / -bis- (3-aza-5-methyl-4-oxopentane-1,5-diyl- {10- [1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) amide
20 g (7,7 mmol) 2,4,6-Triiod-5-(3-aza-1 ,4-dioxo-5-methylpentan-1 ,5-diyI-{10- [1 ,4,7-tris-(benzyloxycarbonyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})aminoiso- phthalsäure-Λ/,/V-bis-(3-aza-5-methyl-4-oxopentan-1 ,5-diyl-{10-[1 ,4,7-tris- (benzyloxycarbonyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})amid werden bei 0-5°C vorsichtig 140 ml HBr/AcOH (33%) versetzt und 3 h bei Raumtemp. gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in 800 ml Diethylether gegossen, der dabei anfallende Feststoff abgesaugt und mit Diethylether mehrfach nachgewaschen. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser und 100 ml Dichlormethan gelöst unter starkem Rühren gibt man so lange 32proz. NaOH- Lösung bis ein pH-Wert von 10 erreicht ist Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Ausbeute 10.2 g (96 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 40.94 H 6.21 N 18.28 1 27.61 gef: C 41.13 H 6.17 N 18.32 1 27.4720 g (7.7 mmol) 2,4,6-triiodo-5- (3-aza-1,4-dioxo-5-methylpentane-1,5-diyI- {10- [1,4-tris - (benzyloxycarbonyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) aminoisophthalic acid Λ /, / V-bis- (3-aza-5-methyl-4-oxopentane-1, 5-diyl- {10 - [1, 4,7-tris- (benzyloxycarbonyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) amide at 0-5 ° C carefully added 140 ml HBr / AcOH (33%) and 3 h at room temp. touched. The reaction mixture is then poured into 800 ml of diethyl ether, the resulting solid is filtered off with suction and washed several times with diethyl ether. The residue is dissolved in 100 ml of water and 100 ml of dichloromethane with vigorous stirring. NaOH solution until a pH of 10 is reached. The organic phase is separated off, the aqueous phase is extracted three times with 50 ml of dichloromethane each time, the combined organic phases are dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. Yield 10.2 g (96% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calculated: C 40.94 H 6.21 N 18.28 1 27.61 found: C 41.13 H 6.17 N 18.32 1 27.47
c) 2,4,6-Triiod-5-(3-aza-1 ,4-dioxo-5-methylpentan-1 ,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-c) 2,4,6-triiodo-5- (3-aza-1,4-dioxo-5-methylpentane-1,5-diyl- {10- [1,4,7-tris
(carboxymethyi)-l ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})aminoisophthalsäure- Λ/,Λ/-bis-(3-aza-5-methyl-4-oxopentan-1 ,5-diyl-{10-[1 ,4,7-tris-(carboxymethyl)- 1 ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})amid(carboxymethyi) -l, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) aminoisophthalic acid Λ /, Λ / -bis- (3-aza-5-methyl-4-oxopentan-1, 5-diyl- {10- [1 , 4,7-tris (carboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) amide
18,6 g (13,5 mmol) 2,4,6-Triiod-5-(3-aza-1 ,4-dioxo-5-methylpentan-1,5-diyl-{10- [1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})aminoisophthalsäure-Λ,Λ/-bis-(3-aza-5- methyl-4-oxopentan-1 ,5-diyl-{10-[1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecanyl]})amid werden in 75 ml Wasser gelöst, 19.5 g (206,5 mmol) Chloressigsäure hinzugegeben und bei 60 °C mit 32 %ϊger NaOH ein pH-Wert von 9.5 eingestellt. Es wird 10 h auf 70 °C erhitzt, wobei man den pH-Wert der Reaktionsmischung kontinuierlich auf 9.5 nachstellt. Nach Abkühlen auf Raumtemp. wird mit konz. HCI ein pH-Wert von 1 eingestellt und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml Methanol ausgerührt, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und auf eine Ionenaustauscher-Säule (600 ml, IR 120, H+-form) gegeben. Anschließend wird mit 2 I Wasser gewaschen und das saure Eluat eingedampft. Der Rückstand wird in 70 ml Methanol gelöst und in 900 ml Diethylether getropft, der dabei anfallende Feststoff abgesaugt, mit Diethylether mehrfach nachgewaschen und im Vakuum getrocknet Ausbeute 14.1 g (55 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 41.06 H 5.46 N 13.26 1 20.02 gef: C 41.34 H 5.52 N 13.31 1 19.6918.6 g (13.5 mmol) 2,4,6-triiodo-5- (3-aza-1,4,4-dioxo-5-methylpentane-1,5-diyl- {10- [1,4,7 , 10-tetraazacyclododecanyl]}) aminoisophthalic acid-Λ, Λ / -bis- (3-aza-5-methyl-4-oxopentane-1,5-diyl- {10- [1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]} ) amide are dissolved in 75 ml of water, 19.5 g (206.5 mmol) of chloroacetic acid are added and the pH is adjusted to 9.5 at 60 ° C. using 32% strength NaOH. The mixture is heated at 70 ° C. for 10 hours, the pH of the reaction mixture being continuously adjusted to 9.5. After cooling to room temp. is with conc. HCI set a pH of 1 and the solution evaporated in vacuo. The residue is stirred with 250 ml of methanol, insoluble constituents are filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is dissolved in 100 ml of water and placed on an ion exchange column (600 ml, IR 120, H + form). It is then washed with 2 l of water and the acidic eluate is evaporated. The residue is dissolved in 70 ml of methanol and in 900 ml of diethyl ether were added dropwise, the resulting solid was filtered off with suction, washed several times with diethyl ether and dried in vacuo. Yield 14.1 g (55% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calculated: C 41.06 H 5.46 N 13.26 1 20.02 found: C 41.34 H 5.52 N 13.31 1 19.69
d) 2,4,6-Triiod-5-(3-aza-1 ,4-dioxo-5-methylpentan-1 ,5-diyl-{10-[1 ,4,7-tris-d) 2,4,6-triiodo-5- (3-aza-1,4-dioxo-5-methylpentane-1,5-diyl- {10- [1,4-tris
(carboxylatomethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl, Gd- Komplex]})aminoisophthalsäure-Λ/,Λ-bis-(3-aza-5-methyl-4-oxopentan-1,5- diyl-{10-[1 ,4,7-tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecanyl, Gd- Komplex]})amid(carboxylatomethyl) -l, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl, Gd complex]}) aminoisophthalic acid Λ /, Λ-bis- (3-aza-5-methyl-4-oxopentane-1,5-diyl- {10 - [1, 4,7-tris- (carboxylatomethyl) -1, 4,7, 10-tetraazacyclododecanyl, Gd complex]}) amide
13.1 g (6.9 mmol) 2,4,6-Triiod-5-(3-aza-1 ,4-dioxo-5-methylpentan-1,5-diyl-{10- [1 ,4,7-tris-(carboxymethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})aminoisophthal- säure-Λ/,/V-bis-(3-aza-5-methyl-4-oxopentan-1 ,5-diyl-{10-[1 ,4,7-tris- (carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})amid werden in 100 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 3 ml Essigsäure angesäuert. Es werden 3.7 g (10.4 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben und 6 h am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Komplexierung wird mit Ammoniak auf pH 7,4 eingestellt und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan /Methanol /Ammoniak: 10/10/1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und mit 10 g Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) 2 h ausgerührt und abfiltriert, dann mit 10 g Ionenaustauscher (IRA 67 OH-Form) 2 h ausgerührt, abfiltriert, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60 °C erwärmt, abfiltriert und gefriergetrocknet.13.1 g (6.9 mmol) of 2,4,6-triiodo-5- (3-aza-1,4-dioxo-5-methylpentane-1,5-diyl- {10- [1,4-tris ( carboxymethyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) aminoisophthalic acid Λ /, / V-bis- (3-aza-5-methyl-4-oxopentane-1, 5-diyl- {10- [ 1, 4,7-tris- (carboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) amide are dissolved in 100 ml of water and acidified by adding 3 ml of acetic acid. 3.7 g (10.4 mmol) of gadolinium oxide are added and the mixture is heated under reflux for 6 h. When the complexation is complete, the pH is adjusted to 7.4 with ammonia and the residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: dichloromethane / methanol / ammonia: 10/10/1). The fractions containing the product are combined and stirred with 10 g of ion exchanger (IR 267 H form) and filtered for 2 h, then stirred with 10 g of ion exchanger (IRA 67 OH form) for 2 h, filtered off, mixed with 2 g of activated carbon, 2 h heated to 60 ° C, filtered off and freeze-dried.
Ausbeute 7.6 g (44 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt (Karl-Fischer): 5.3 % Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 33.02 H 4.01 N 10.66 1 16.10 Gd 19.96 gef: C 33.34 H 4.08 N 10.62 1 16.01 Gd 19.82 Beispiel 18Yield 7.6 g (44% of theory) of a colorless solid, water content (Karl-Fischer): 5.3% elemental analysis (based on the anhydrous substance): calculated: C 33.02 H 4.01 N 10.66 1 16.10 Gd 19.96 found: C 33.34 H 4.08 N 10.62 1 16.01 Gd 19.82 Example 18
a) 2,4,6~Triiod-5-{methyl[2-(2,2,2-trifluoracetylamino)-acetyl]amino}- isophthalsäuredichlorida) 2,4,6 ~ triiodo-5- {methyl [2- (2,2,2-trifluoroacetylamino) acetyl] amino} isophthalic acid dichloride
14.5 ml (200 mmol) Thionylchlorid werden bei 0 °C innerhalb von 1 Stunde zu einer Lösung von 34.2 g (200 mmol) Glycintrifluoracetat in 200 ml Dimethylacetamid getropft. Anschließend gibt man bei 0 °C 24.4 g (40 mmol) 5- Amino-2,4,6-triodisophthalsäuredichlorid (EP 0033426, Sovak, 1/80 US) hinzu und rührt 4 Tage bei Raumtemp.. Man gießt die Reaktionsmischung in 5 Liter Eiswasser und filtert den ausfallenden Feststoff ab. Zur weiteren Aufreinigung wird der Filterrückstand in 1000 ml Ethylacetat gelöst, zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 28.7 g (94 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 20.47 H 0.79 N 3.67 gef: C 20.52 H 0.77 N 3.7114.5 ml (200 mmol) of thionyl chloride are added dropwise at 0 ° C. to a solution of 34.2 g (200 mmol) of glycine trifluoroacetate in 200 ml of dimethylacetamide within 1 hour. 24.4 g (40 mmol) of 5-amino-2,4,6-triodisophthalic acid dichloride (EP 0033426, Sovak, 1/80 US) are then added at 0 ° C. and the mixture is stirred at room temperature for 4 days. The reaction mixture is poured into 5 Liters of ice water and filters out the precipitated solid. For further purification, the filter residue is dissolved in 1000 ml of ethyl acetate, shaken twice with saturated sodium hydrogen carbonate solution, the organic phase is dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated in vacuo. Yield: 28.7 g (94% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calc .: C 20.47 H 0.79 N 3.67 found: C 20.52 H 0.77 N 3.71
b) 5-[(2-Aminoacetyl)-methylamino]-Λ/,Λ/-bis-(2-aminoethyl)-2,4,6- triiodisophthalsäureamidb) 5 - [(2-Aminoacetyl) methylamino] -Λ /, Λ / -bis- (2-aminoethyl) -2,4,6-triiodoisophthalic acid amide
Eine Lösung von 10 g (13.1 mmol) 2,4,6-Triiod-5-{methyl-[2-(2,2,2- trifluoracetylamino)-acetyl]-amino}-isophthalsäuredichlorid in 100 ml Tetrahydrofuran wird zu 26.7 ml (399 mmol) Ethylendiamin über 1 h bei Raumtemp. getropft und 14 h nachgerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit Ethanol nachgewaschen, in 100 ml Wasser aufgenommen und mit 1 M Lithiumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von 8.0 eingestellt. Nach Eindampfen im Vakuum wird aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 7.3 g (78 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 25.23 H 2.96 N 11.77 1 53.31 gef: C 25.44 H 2.98 N 11.81 1 53.09A solution of 10 g (13.1 mmol) of 2,4,6-triiodo-5- {methyl- [2- (2,2,2-trifluoroacetylamino) acetyl] amino} isophthalic acid dichloride in 100 ml of tetrahydrofuran becomes 26.7 ml (399 mmol) ethylenediamine for 1 h at room temperature. dripped and stirred for 14 h. The precipitated solid is filtered off, washed with ethanol, taken up in 100 ml of water and adjusted to a pH of 8.0 with 1 M lithium hydroxide solution. After evaporation in vacuo, it is recrystallized from ethanol. Yield: 7.3 g (78% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calculated: C 25.23 H 2.96 N 11.77 1 53.31 found: C 25.44 H 2.98 N 11.81 1 53.09
c) 2,4,6-Triiod-5-(3-aza-1 ,4-dioxopentan-1 ,5-diyl-{10-[1 ,4,7-tris-c) 2,4,6-triiodo-5- (3-aza-1,4-dioxopentane-1,5-diyl- {10- [1,4,4-tris
(benzyloxycarbonyl)-l ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})-methylaminoiso- phthalsäure-Λ/,Λ/-bis-(3-aza-4-oxopentan-1 ,5-diyl-{10-[1 ,4,7-tris-(benzyloxycarbonyl) -l, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) - methylaminoisophthalic acid-Λ /, Λ / -bis- (3-aza-4-oxopentane-1, 5-diyl- {10- [1, 4,7-tris
(benzyloxycarbonyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecanyl]})-amid(benzyloxycarbonyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) - amide
Zu einer Suspension von 16,8 g (23,5 mmol) 5-[(2-Aminoacetyl)-methylamino]- /V,Λ/-bis-(2-aminoethyl)-2,4,6-triiodisophthalsäureamid in 446 ml DMF werden 44,6 g (70,6 mmol) 1 ,4,7-Tris-(benzyloxycarbonyl)-10-(carboxymethyl)-1 ,4,7,10- tetrazacyclododecan, 21 ml (164 mmol) Triethylamin, 14.6 g ( 70,5 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid und 8,1 g (70,5 mmol) Λ/-Hydroxysuccinimid gegeben und 20 h bei Raumtemp. geruht. Es wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit je 500 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel zur Trockene eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20 : 1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute 34.9 g (58 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 54.93 H 5.32 N 9.86 I 14.88 gef: C 55.12 H 5.39 N 9.81 1 14.72To a suspension of 16.8 g (23.5 mmol) of 5 - [(2-aminoacetyl) methylamino] - / V, Λ / -bis- (2-aminoethyl) -2,4,6-triiodoisophthalic acid amide in 446 ml DMF becomes 44.6 g (70.6 mmol) 1, 4,7-tris- (benzyloxycarbonyl) -10- (carboxymethyl) -1, 4,7,10-tetrazacyclododecane, 21 ml (164 mmol) triethylamine, 14.6 g (70.5 mmol) dicyclohexylcarbodiimide and 8.1 g (70.5 mmol) Λ / -hydroxysuccinimide and 20 h at room temperature. rested. Insoluble constituents are filtered off and evaporated to dryness. The residue is taken up in 500 ml of ethyl acetate and extracted twice with 500 ml of water. The organic phase is dried over sodium sulfate, the solvent is evaporated to dryness and the residue is chromatographed on silica gel (mobile phase dichloromethane / methanol 20: 1). The fractions containing the product are combined and evaporated. Yield 34.9 g (58% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calc .: C 54.93 H 5.32 N 9.86 I 14.88 found: C 55.12 H 5.39 N 9.81 1 14.72
d) 2,4,6-Triiod-5-(3-aza-1 ,4-dioxopentan-1 ,5-diyl-{10-[1 ,4,7,10-tetraazacyclo- dodecanyl]})-methylaminoisophthalsäure-/V,Λ/-bis-(3-aza-4-oxopentan-1 ,5- diyl-{10-[1 ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})-amidd) 2,4,6-triiodo-5- (3-aza-1,4-dioxopentane-1,5-diyl- {10- [1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) - methylaminoisophthalic acid- / V, Λ / -bis- (3-aza-4-oxopentane-1,5-diyl- {10- [1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) amide
20 g (7,8 mmol) 2,4,6-Triiod-5-(3-aza-1 ,4-dioxopentan-1 ,5-diyl-{10-[1 ,4,7-tris- (benzyloxycarbonyl)-l ,4,7,10-tetraazacycIododecanyl]})methylaminoisophthal- säure-Λ/,Λ/-bis-(3-aza-4-oxopentan-1 ,5-diyl-{10-[1 ,4,7-tris-(benzyloxycarbonyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})-amid werden bei 0-5°C vorsichtig 140 ml HBr/AcOH (33%) versetzt und 3 h bei Raumtemp. gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in 800 ml Diethylether gegossen, der dabei anfallende Feststoff abgesaugt und mit Diethylether mehrfach nachgewaschen. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser und 100 ml Dichlormethan gelöst unter starkem Rühren gibt man so lange 32proz. NaOH-Lösung bis ein pH-Wert von 10 erreicht ist. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Ausbeute 10.0 g (95 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 40.01 H 6.04 N 18.66 1 28.18 gef: C 40.19 H 6.07 N 18.62 1 28.0320 g (7.8 mmol) 2,4,6-triiodo-5- (3-aza-1,4-dioxopentane-1,5-diyl- {10- [1,4-tris (benzyloxycarbonyl) -l, 4,7,10-tetraazacycIododecanyl]}) methylaminoisophthalic acid-Λ /, Λ / -bis- (3-aza-4-oxopentan-1, 5-diyl- {10- [1, 4.7- tris- (benzyloxycarbonyl) - 1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) - amide, 140 ml HBr / AcOH (33%) are carefully added at 0-5 ° C and 3 h at room temp. touched. Then will the reaction mixture is poured into 800 ml of diethyl ether, the resulting solid is filtered off with suction and washed several times with diethyl ether. The residue is dissolved in 100 ml of water and 100 ml of dichloromethane with vigorous stirring. NaOH solution until a pH of 10 is reached. The organic phase is separated off, the aqueous phase is extracted three times with 50 ml of dichloromethane each time, the combined organic phases are dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. Yield 10.0 g (95% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calc .: C 40.01 H 6.04 N 18.66 1 28.18 found: C 40.19 H 6.07 N 18.62 1 28.03
e) 2,4,6-Triiod-5-(3-aza-1 ,4-dioxopentan-1 ,5-diyl-{10-[1 ,4,7-tris-e) 2,4,6-triiodo-5- (3-aza-1,4-dioxopentane-1,5-diyl- {10- [1,4,4-tris
(carboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})-methylaminoisophthal- säure-/V,Λ-bis-(3-aza-4-oxopentan-1 ,5-diyl-{10-[1 ,4,7-tris-(carboxymethyl)-(carboxymethyl) -l, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) - methylaminoisophthalic acid / V, Λ-bis- (3-aza-4-oxopentan-1, 5-diyl- {10- [1, 4 , 7-tris- (carboxymethyl) -
1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecanyl]})-amid1, 4.7, 10-tetraazacyclododecanyl]}) - amide
18,2 g (13,5 mmol) 2,4,6-Triiod-5-(3-aza-1 ,4-dioxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7,10- tetraazacyclododecanyl]})-methylaminoisophthalsäure-/V,/V-bis-(3-aza-4- oxopentan-1,5-diyl-{10-[1 ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})-amid werden in 75 ml Wasser gelöst, 19.5 g (206,5 mmol) Chloressigsäure hinzugegeben und bei 60 °C mit 32 %iger NaOH ein pH-Wert von 9.5 eingestellt. Es wird 10 h auf 70 °C erhitzt, wobei man den pH-Wert der Reaktionsmischung kontinuierlich auf 9.5 nachstellt Nach Abkühlen auf Raumtemp. wird mit konz. HCI ein pH-Wert von 1 eingestellt und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml Methanol ausgerührt, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und auf eine Ionenaustauscher-Säule (600 ml, IR 120, H+-form) gegeben. Anschließend wird mit 2 I Wasser gewaschen und das saure Eluat eingedampft. Der Rückstand wird in 70 ml Methanol gelöst und in 900 ml Diethylether getropft, der dabei anfallende Feststoff abgesaugt, mit Diethylether mehrfach nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 15.0 g (59 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 40.39 H 5.33 N 13.46 I 20.32 gef: C 40.53 H 5.37 N 13.41 1 20.1718.2 g (13.5 mmol) 2,4,6-triiodo-5- (3-aza-1,4-dioxopentane-1,5-diyl- {10- [1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl ]}) - methylaminoisophthalic acid- / V, / V-bis- (3-aza-4-oxopentane-1,5-diyl- {10- [1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) - amide in 75 ml of water dissolved, 19.5 g (206.5 mmol) of chloroacetic acid were added and the pH was adjusted to 9.5 at 60 ° C. using 32% NaOH. The mixture is heated to 70 ° C. for 10 h, the pH of the reaction mixture being continuously adjusted to 9.5. After cooling to room temperature. is with conc. HCI set a pH of 1 and the solution evaporated in vacuo. The residue is stirred with 250 ml of methanol, insoluble constituents are filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is dissolved in 100 ml of water and placed on an ion exchange column (600 ml, IR 120, H + form). It is then washed with 2 l of water and the acidic eluate is evaporated. The residue is dissolved in 70 ml of methanol and added dropwise to 900 ml of diethyl ether, the resulting solid is suction filtered, washed several times with diethyl ether and dried in vacuo. Yield 15.0 g (59% of theory) of a colorless solid Elemental analysis: calc .: C 40.39 H 5.33 N 13.46 I 20.32 found: C 40.53 H 5.37 N 13.41 1 20.17
f) 2,4,6-Triiod-5-(3-aza-1 ,4-dioxopentan-1 ,5-diyl-{10-[1 ,4,7-tris-f) 2,4,6-triiodo-5- (3-aza-1,4-dioxopentane-1,5-diyl- {10- [1,4,4-tris
(carboxylatomethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl, Gd-Komplex]})- methylaminoisophthalsäure-Λ,/V-bis-(3-aza-4-oxopentan-1 ,5-diyl-{10-[1 ,4,7- tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl, Gd-Komplex]})- amid(carboxylatomethyl) -l, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl, Gd complex]}) - methylaminoisophthalic acid-Λ, / V-bis- (3-aza-4-oxopentan-1, 5-diyl- {10- [1 , 4,7-tris- (carboxylatomethyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl, Gd complex]}) - amide
12.9 g (6.9 mmol) 2,4,6-Triiod-5-(3-aza-1,4-dioxopentan-1 ,5-diyl-{10-[1 ,4,7-tris- (carboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})-methylaminoisophthalsäure- Λ/,Λ/-bis-(3-aza-4-oxopentan-1 ,5-diyl-{10-[1 ,4,7-tris-(carboxymethyl)-1 ,4,7, 10- tetraazacyclododecanyi]})-amid werden in 100 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 3 ml Essigsäure angesäuert. Es werden 3.7 g (10.4 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben und 6 h am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Komplexierung wird mit Ammoniak auf pH 7,4 eingestellt und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan /Methanol /Ammoniak: 10/10/1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und mit 10 g Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) 2 h ausgerührt und abfiltriert, dann mit 10 g Ionenaustauscher (IRA 67 OH-Form) 2 h ausgerührt, abfiltriert, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60 °C erwärmt, abfiltriert und gefriergetrocknet. Ausbeute 8.7 g (51 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt (Karl-Fischer): 5.8 % Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 32.39 H 3.88 N 10.79 1 16.30 Gd 20.19 gef: C 32.48 H 3.91 N 10.76 1 16.21 Gd 20.0812.9 g (6.9 mmol) 2,4,6-triiodo-5- (3-aza-1,4-dioxopentane-1,5-diyl- {10- [1,4-tris (carboxymethyl) -l , 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) - methylaminoisophthalic acid Λ /, Λ / -bis- (3-aza-4-oxopentan-1, 5-diyl- {10- [1, 4,7-tris- ( carboxymethyl) -1, 4.7, 10- tetraazacyclododecanyi]}) - amide are dissolved in 100 ml of water and acidified by adding 3 ml of acetic acid. 3.7 g (10.4 mmol) of gadolinium oxide are added and the mixture is heated under reflux for 6 h. When the complexation is complete, the pH is adjusted to 7.4 with ammonia and the residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: dichloromethane / methanol / ammonia: 10/10/1). The fractions containing the product are combined and stirred with 10 g of ion exchanger (IR 267 H form) and filtered for 2 h, then stirred with 10 g of ion exchanger (IRA 67 OH form) for 2 h, filtered off, mixed with 2 g of activated carbon, 2 h heated to 60 ° C, filtered off and freeze-dried. Yield 8.7 g (51% of theory) of a colorless solid, water content (Karl-Fischer): 5.8% elemental analysis (based on the anhydrous substance): calculated: C 32.39 H 3.88 N 10.79 1 16.30 Gd 20.19 found: C 32.48 H 3.91 N 10.76 1 16.21 Gd 20.08
Beispiel 19Example 19
a) 5-[3-(2-Aminoethyl)-ureido]-Λ/,Λ/-bis-(2-aminoethyl)-2,4,6- triiodisophthalsäureamid Zu einer Lösung von 29.8 g (50 mmol) 5-Amino-2,4,6-triodisophthalsäure- dichlorid (DE 2943777, Schering AG, (Priorität: 26.10.79)) in 250 ml Dioxan werden vorsichtig 100 ml einer 2 M Lösung von Phosgen in Toluol zugegeben und 24 h auf 60 °C erhitzt. Anschließend wird die Lösung im Vakuum bei 80 °C eingedampft, wobei die Gase durch eine 20proz. wässrige NaOH-Lösung geleitet werden. Der Rückstand wird in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu 66.9 ml (1.0 mol) Ethylendiamin über 1 h bei Raumtemp. getropft und 24 h nachgerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit Ethanol nachgewaschen, in 200 ml Wasser aufgenommen und mit 1 M Lithiumhydroxid- Lösung auf einen pH-Wert von 8.0 eingestellt. Nach Eindampfen im Vakuum wird aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 19.4 g (53 % d. Th.) eines farblosen Feststoffesa) 5- [3- (2-Aminoethyl) -ureido] -Λ /, Λ / -bis- (2-aminoethyl) -2,4,6-triiodoisophthalic acid amide 100 ml of a 2 M solution are carefully added to a solution of 29.8 g (50 mmol) of 5-amino-2,4,6-triodisophthalic acid dichloride (DE 2943777, Schering AG, (priority: 10/26/79)) in 250 ml of dioxane added by phosgene in toluene and heated to 60 ° C. for 24 h. Then the solution is evaporated in vacuo at 80 ° C, the gases by a 20 percent. aqueous NaOH solution are passed. The residue is dissolved in 200 ml of tetrahydrofuran and 66.9 ml (1.0 mol) of ethylenediamine over 1 h at room temperature. dripped and stirred for 24 h. The precipitated solid is filtered off, washed with ethanol, taken up in 200 ml of water and adjusted to a pH of 8.0 with 1 M lithium hydroxide solution. After evaporation in vacuo, it is recrystallized from ethanol. Yield: 19.4 g (53% of theory) of a colorless solid
Elementaranalyse: ber.: C 24.71 H 3.04 N 13.45 I 52.22 gef: C 24.91 H 3.09 N 13.36 1 51.97Elemental analysis: calc .: C 24.71 H 3.04 N 13.45 I 52.22 found: C 24.91 H 3.09 N 13.36 1 51.97
b) 2,4,6-Triiod-5-(2,5-diaza-1 ,6-dioxoheptan-1 ,7-diyl-{10-[1 ,4,7-tris-b) 2,4,6-triiodo-5- (2,5-diaza-1,6-dioxoheptane-1,7-diyl- {10- [1,4-tris
(benzyloxycarbonyl)-l ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})-aminoisophthal- säure-Λ/,Λ/-bis-(3-aza-4-oxopentan-1 ,5-diyl-{10-[1 ,4,7-tris-(benzyloxycarbonyl) -l, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) - aminoisophthalic acid Λ /, Λ / -bis- (3-aza-4-oxopentane-1, 5-diyl- {10- [1, 4,7-tris
(benzyloxycarbonyl)-l ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})-amid(benzyloxycarbonyl) -l, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) - amide
Zu einer Suspension von 17,1 g (23,5 mmol) 5-[3-(2-Aminoethyl)-ureido]-Λ/,/V- bis-(2-aminoethyl)-2,4,6-triiodisophthalsäureamid in 446 ml DMF werden 44,6 g (70,6 mmol) 1 ,4,7-Tris-(benzyloxycarbonyl)-10-(carboxymethyl)-1 , 4,7,10- tetrazacyclododecan, 21 ml (164 mmol) Triethylamin, 14.6 g ( 70,5 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid und 8,1 g (70,5 mmol) /V-Hydroxysuccinimid gegeben und 20 h bei Raumtemp. geruht Es wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit je 500 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel zur Trockene eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20 : 1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute 32.7 g (54 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 54.61 H 5.33 N 10.24 1 14.80 gef: C 54.81 H 5.35 N 10.13 1 14.72To a suspension of 17.1 g (23.5 mmol) of 5- [3- (2-aminoethyl) -ureido] -Λ /, / V- bis- (2-aminoethyl) -2,4,6-triiodoisophthalic acid amide in 446 ml of DMF are 44.6 g (70.6 mmol) 1, 4,7-tris- (benzyloxycarbonyl) -10- (carboxymethyl) -1, 4,7,10-tetrazacyclododecane, 21 ml (164 mmol) triethylamine, 14.6 g (70.5 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide and 8.1 g (70.5 mmol) / V-hydroxysuccinimide were added and 20 h at room temperature. rested Insoluble constituents are filtered off and evaporated to dryness. The residue is taken up in 500 ml of ethyl acetate and extracted twice with 500 ml of water. The organic phase is dried over sodium sulfate, the solvent is evaporated to dryness and the residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent Dichloromethane / methanol 20: 1). The fractions containing the product are combined and evaporated. Yield 32.7 g (54% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calc .: C 54.61 H 5.33 N 10.24 1 14.80 found: C 54.81 H 5.35 N 10.13 1 14.72
c) 2,4,6-Triiod-5-(2,5-diaza-1 ,6-dioxoheptan-1 ,7-diyl-{10-[1 ,4,7,10- tetraazacyclododecanyl]})-aminoisophthalsäure-Λ,Λ/-bis-(3-aza-4-oxopentan- 1 ,5-diyl-{10-[1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})-amidc) 2,4,6-triiodo-5- (2,5-diaza-1,6-dioxoheptane-1,7-diyl- {10- [1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) - aminoisophthalic acid- Λ, Λ / -bis- (3-aza-4-oxopentan- 1, 5-diyl- {10- [1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) - amide
25.7 g (10 mmol) 2,4,6-Triiod-5-(2,5-diaza-1,6-dioxoheptan-1 ,7-diyl-{10-[1,4,7- tris-(benzyloxycarbonyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecanyl]})-aminoisophthal- säure-Λ/,Λ/-bis-(3-aza-4-oxopentan-1 ,5-diyl-{10-[1 ,4,7-tris-(benzyloxycarbonyl)- 1 ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})-amid werden bei 0-5°C vorsichtig 140 ml HBr/AcOH (33%) versetzt und 3 h bei Raumtemp. gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in 800 ml Diethylether gegossen, der dabei anfallende Feststoff abgesaugt und mit Diethylether mehrfach nachgewaschen. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser und 100 ml Dichlormethan gelöst unter starkem Rühren gibt man so lange 32proz. NaOH-Lösung bis ein pH-Wert von 10 erreicht ist. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Ausbeute 12.8 g (94 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse: ber.: C 39.57 H 6.05 N 19.48 1 27.87 gef: C 39.71 H 5.99 N 19.56 1 27.6125.7 g (10 mmol) 2,4,6-triiodo-5- (2,5-diaza-1,6-dioxoheptane-1,7-diyl- {10- [1,4,7-tris (benzyloxycarbonyl) -1, 4.7, 10-tetraazacyclododecanyl]}) - aminoisophthalic acid Λ /, Λ / -bis- (3-aza-4-oxopentane-1, 5-diyl- {10- [1, 4.7 -tris- (benzyloxycarbonyl) - 1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) - amide, 140 ml HBr / AcOH (33%) are carefully added at 0-5 ° C and 3 h at room temperature. touched. The reaction mixture is then poured into 800 ml of diethyl ether, the resulting solid is filtered off with suction and washed several times with diethyl ether. The residue is dissolved in 100 ml of water and 100 ml of dichloromethane with vigorous stirring. NaOH solution until a pH of 10 is reached. The organic phase is separated off, the aqueous phase is extracted three times with 50 ml of dichloromethane each time, the combined organic phases are dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. Yield 12.8 g (94% of theory) of a colorless solid. Elemental analysis: calc .: C 39.57 H 6.05 N 19.48 1 27.87 found: C 39.71 H 5.99 N 19.56 1 27.61
d) 2,4,6-Triiod-5-(2,5-diaza-1 ,6-dioxoheptan-1 ,7-diyl-{10-[1 ,4,7-tris- (carboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})-aminoisophthalsäure-d) 2,4,6-triiodo-5- (2,5-diaza-1,6-dioxoheptane-1,7-diyl- {10- [1,4-tris (carboxymethyl) -1,4 , 7.10-tetraazacyclododecanyl]}) - aminoisophthalsäure-
Λ/,Λ/-bis-(3-aza-4-oxopentan-1 ,5-diyl-{10-[1 ,4,7-tris-(carboxymethyl)-1 ,4,7,10- tetraazacyclododecanyl]})-amid 18,4 g (13,5 mmol) 2,4,6-Triiod-5-(2,5-diaza-1 ,6-dioxoheptan-1 ,7-diyl-{10- [1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecanyl]})-aminoisophthalsäure-Λ/,Λ/-bis-(3-aza-4- oxopentan-1 ,5-diyl-{10-[1 ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})-amid werden in 75 ml Wasser gelöst, 19.5 g (206,5 mmol) Chloressigsäure hinzugegeben und bei 60 °C mit 32 %iger NaOH ein pH-Wert von 9.5 eingestellt. Es wird 10 h auf 70 °C erhitzt, wobei man den pH-Wert der Reaktionsmischung kontinuierlich auf 9.5 nachstellt. Nach Abkühlen auf Raumtemp. wird mit konz. HCI ein pH-Wert von 1 eingestellt und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml Methanol ausgerührt, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und auf eine Ionenaustauscher-Säule (600 ml, IR 120, H+-form) gegeben. Anschließend wird mit 2 I Wasser gewaschen und das saure Eluat eingedampft. Der Rückstand wird in 70 ml Methanol gelöst und in 900 ml Diethylether getropft, der dabei anfallende Feststoff abgesaugt, mit Diethylether mehrfach nachgewaschen und im Vakuum getrocknet.Λ /, Λ / -bis- (3-aza-4-oxopentane-1,5-diyl- {10- [1,4-tris (carboxymethyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]} ) amide 18.4 g (13.5 mmol) 2,4,6-triiodo-5- (2,5-diaza-1,6-dioxoheptane-1,7-diyl- {10- [1,4,7,10 -tetraazacyclododecanyl]}) - aminoisophthalic acid-Λ /, Λ / -bis- (3-aza-4-oxopentan-1, 5-diyl- {10- [1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) - amide dissolved in 75 ml of water, 19.5 g (206.5 mmol) of chloroacetic acid were added and the pH was adjusted to 9.5 at 60 ° C. using 32% NaOH. The mixture is heated at 70 ° C. for 10 hours, the pH of the reaction mixture being continuously adjusted to 9.5. After cooling to room temp. is with conc. HCI set a pH of 1 and the solution evaporated in vacuo. The residue is stirred with 250 ml of methanol, insoluble constituents are filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is dissolved in 100 ml of water and placed on an ion exchange column (600 ml, IR 120, H + form). It is then washed with 2 l of water and the acidic eluate is evaporated. The residue is dissolved in 70 ml of methanol and added dropwise to 900 ml of diethyl ether, the resulting solid is suction filtered, washed several times with diethyl ether and dried in vacuo.
Ausbeute 14.3 g (56 % d. Th.) eines farblosen FeststoffesYield 14.3 g (56% of theory) of a colorless solid
Elementaranalyse: ber.: C 40.07 H 5.34 N 14.09 1 20.16 gef: C 40.24 H 5.31 N 13.99 1 19.98Elemental analysis: calc .: C 40.07 H 5.34 N 14.09 1 20.16 found: C 40.24 H 5.31 N 13.99 1 19.98
e) 2,4,6-Triiod-5-(2,5-diaza-1 ,6-dioxoheptan-1 ,7-diyl-{10-[1 ,4,7-tris-e) 2,4,6-triiodo-5- (2,5-diaza-1,6-dioxoheptane-1,7-diyl- {10- [1,4,7-tris
(carboxylatomethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl, Gd-Komplex]})- aminoisophthalsäure-Λ/,Λ/-bis-(3-aza-4-oxopentan-1 ,5-diyl-{10-[1 ,4,7-tris- (carboxylatomethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl, Gd-Komplex]})-amid(carboxylatomethyl) -l, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl, Gd complex]}) - aminoisophthalic acid-Λ /, Λ / -bis- (3-aza-4-oxopentan-1, 5-diyl- {10- [ 1, 4,7-tris- (carboxylatomethyl) -l, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl, Gd complex]}) - amide
13.0 g (6.9 mmol) 2,4,6-Triiod-5-(2,5-diaza-1,6-dioxoheptan-1,7-diyl-{10-[1 ,4,7- tris-(carboxymethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})-aminoisophthalsäure- Λ/,Λ/-bis-(3-aza-4-oxopentan-1 ,5-diyl-{10-[1 ,4,7-tris-(carboxymethyl)-1 ,4,7,10- tetraazacyclododecanyl]})-amid werden in 100 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 3 ml Essigsäure angesäuert. Es werden 3.7 g (10.4 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben und 6 h am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Komplexierung wird mit Ammoniak auf pH 7,4 eingestellt und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan /Methanol /Ammoniak: 10/10/1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und mit 10 g13.0 g (6.9 mmol) 2,4,6-triiodo-5- (2,5-diaza-1,6-dioxoheptane-1,7-diyl- {10- [1,4,7-tris (carboxymethyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) - aminoisophthalic acid Λ /, Λ / -bis- (3-aza-4-oxopentan-1, 5-diyl- {10- [1, 4,7-tris - (carboxymethyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}) - amide are dissolved in 100 ml of water and acidified by adding 3 ml of acetic acid. 3.7 g (10.4 mmol) of gadolinium oxide are added and the mixture is heated under reflux for 6 h. When the complexation is complete, the pH is adjusted to 7.4 with ammonia and the residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: dichloromethane / methanol / ammonia: 10/10/1). The fractions containing the product are combined and with 10 g
Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) 2 h ausgerührt und abfiltriert, dann mit 10 gIon exchanger (IR 267 H form) stirred for 2 h and filtered off, then with 10 g
Ionenaustauscher (IRA 67 OH-Form) 2 h ausgerührt, abfiltriert, mit 2 gIon exchanger (IRA 67 OH form) stirred for 2 h, filtered off, with 2 g
Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60 °C erwärmt, abfiltriert und gefriergetrocknet.Activated carbon added, heated to 60 ° C for 2 h, filtered off and freeze-dried.
Ausbeute 7.1 g (41 % d. Th.) eines farblosen FeststoffesYield 7.1 g (41% of theory) of a colorless solid
Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.3 %Water content (Karl Fischer): 6.3%
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 32.19 H 3.90 N 11.32 1 16.19 Gd 20.07 gef: C 32.34 H 3.91 N 11.28 1 16.07 Gd 19.96Elemental analysis (based on the anhydrous substance): calc .: C 32.19 H 3.90 N 11.32 1 16.19 Gd 20.07 found: C 32.34 H 3.91 N 11.28 1 16.07 Gd 19.96
Pharmakologische BeispielePharmacological examples
CT Untersuchungen mit Beispiel 1BCT examinations with Example 1B
Die Eignung der beschriebenen Verbindungsklasse wurde exemplarisch amThe suitability of the described connection class was exemplified on
Beispiel 1B mit Hilfe der Computer Tomographie (CT) an Ratten untersucht. Für die CT Untersuchungen stand ein Siemens Somatom CR zur Verfügung. Die 5 Sekunden dauernden Aufnahmen wurde mit einer Schichtdicke von 2 mm und einer Röhrenspannung von 125 kV angefertigt. Die Substanz 1B wurde als wässrige Lösung in einer Konzentration von 0.17 mol/L (entspricht 145 mg (l+Gd)/mL formuliert.Example 1B was investigated in rats using computer tomography (CT). A Siemens Somatom CR was available for the CT examinations. The 5-second recordings were made with a layer thickness of 2 mm and a tube voltage of 125 kV. Substance 1B was formulated as an aqueous solution in a concentration of 0.17 mol / L (corresponds to 145 mg (l + Gd) / mL.
Männliche Wistar Ratten (400 g Körpergewicht) wurden vor (Abb. 1a) und nach intravenöser Injektion (Abb. 1) von IB in einer Dosis von 0.15 mmol/kg (entspricht 127 mg (I+Gd)/kg gescannt.Male Wistar rats (400 g body weight) were scanned for IB before (Fig. 1a) and after intravenous injection (Fig. 1) at a dose of 0.15 mmol / kg (corresponds to 127 mg (I + Gd) / kg.
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Abb. 1 a (Baseline) b (15 sec p.i.) Trotz der geringen Größe des Untersuchungstieres konnte selbst mit der geringen Dosis von 127 mg (I+Gd) eine sehr deutliche Kontrastierung der blutführenden Gefäße (A) und der Nierenrinde (N) beobachtet werden. Diese frühe Phase spiegelt die Blutperfusion der Nierenrinde wider. Bereits 15 Minuten später in der Parenchymphase wurde das Nierenbecken kontrastiert, was auf eine rasche renale Ausscheidung der Substanz zurückzuführen ist (Abb. 2).Fig. 1 a (baseline) b (15 sec pi) Despite the small size of the examination animal, a very clear contrast of the blood-carrying vessels (A) and the renal cortex (N) was observed even with the low dose of 127 mg (I + Gd). This early phase reflects blood perfusion in the renal cortex. The renal pelvis was already contrasted 15 minutes later in the parenchyma phase, which can be attributed to rapid renal excretion of the substance (Fig. 2).
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Abb. 2 CT Aufnahme einer Ratte 15 min. nach i.v. Injektion von IBFig. 2 CT scan of a rat 15 min. after i.v. Injection of IB
MRT Untersuchungen mit Beispiel 1BMRI examinations with Example 1B
Die gleiche Substanz (IB) wurde mit Hilfe der Magnetischen Resonanz Tomographie (MRT) als Kontrastmittel untersucht.The same substance (IB) was examined with the help of magnetic resonance tomography (MRT) as a contrast medium.
Die MRT Untersuchungen wurden an einem 1.5 T Gerät ( Siemens Symphonie mit 40 mT/m Gradienten) durchgeführt. 400 g schwere Wistar Ratten wurden mit TI gewichtete Aufnahmesequenzen (Angiographie TR 2,54 ms, TE 1 ,12 ms und = 40° bzw. Organdarstellung TR 54 ms, TE 4.8 ms und α = 40°) untersucht. Die Angiographie (MRA, Abb. 3) wurde von 0-60 sec p.i. und die Organdarstellung (Abb. 4 a und b) 15 min nach der Injektion angefertigt. Die Substanz 1 B wurde als wässrige Lösung in einer Konzentration von 0.17 mol/L (entspricht 0.5 mol Gd/L) formuliert und in einer Dosis von 0.03 mmol Substanz bzw. 0.1 mmol Gd/kg intravenös injiziert.The MRI examinations were carried out on a 1.5 T device (Siemens Symphony with 40 mT / m gradient). Wistar rats weighing 400 g were examined with TI-weighted recording sequences (angiography TR 2.54 ms, TE 1, 12 ms and = 40 ° or organ representation TR 54 ms, TE 4.8 ms and α = 40 °). The angiography (MRA, Fig. 3) was done from 0-60 sec pi and the organ representation (Fig. 4 a and b) 15 min after the injection. The substance 1 B was an aqueous solution in a concentration of 0.17 mol / L (corresponds to 0.5 mol Gd / L) and injected intravenously in a dose of 0.03 mmol substance or 0.1 mmol Gd / kg.
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Abb. 3 MRA 7.5 sec nach i.v. Injektion von IB bei RattenFig. 3 MRA 7.5 sec after i.v. Injection of IB in rats
Die MRA stellt ausgezeichnet die großen Arterien (Aorta, a. femoralis) sowie das Herz dar.The MRA is an excellent representation of the large arteries (aorta, a. Femoralis) and the heart.
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Abb. 4 a (Baseline) b (15 min p.i.) In der Ganzkörperaufnahme (Abb. 4 b) ist eine deutliche Kontrastierung der Leber (L) sowie der Nieren (Nierenbecken=N) zu erkennen. Ebenfalls konnten die Urether (U) dargestellt werden, was ebenfalls die rasche renale Ausscheidung der Substanz unterstreicht.Fig. 4 a (baseline) b (15 min pi) A clear contrast of the liver (L) and the kidneys (renal pelvis = N) can be seen in the whole body image (Fig. 4 b). The urethers (U) could also be shown, which also underlines the rapid renal excretion of the substance.
Diese kombinierte CT und MR Untersuchung demonstriert den dualen Nutzen dieser neuen Verbindungsklasse. Ausgezeichnete Kontrastanhebung wurde in der CT als auch in der MR demonstriert. Denkbar ist zum Beispiel der klinische Einsatz dieser Verbindungen in einer hochauflösenden MultiSlice CT (Darstellung der Herzkoronar-gefäße). Daran anschließend wird zur Beurteilung der Vitalität des Herzmuskels eine delayed MRT durchgeführt. Hierzu ist keine zweite Injektion eines Kontrastmittels notwendig.This combined CT and MR examination demonstrates the dual benefits of this new class of compounds. Excellent contrast enhancement has been demonstrated in both CT and MR. For example, the clinical use of these compounds in a high-resolution MultiSlice CT (imaging of the coronary arteries) is conceivable. This is followed by a delayed MRI to assess the vitality of the heart muscle. No second injection of a contrast medium is necessary for this.
Phantomstudien mit Beispiel 3F im Vergleich zu Gadovist und lopromidPhantom studies using example 3F compared to Gadovist and lopromid
Die relative Röntgenschwächung vom Beispiel 3F wurde bei Konzentrationen von 0.05, 0.1 und 0.2 mol/L der Substanz, equivalent zu 0.3, 0.6 und 1.2 mol/L kontrastgebende Elemente (Gd+lod), gegenüber equimolaren Konzentrationen von lopromid und Gadobutrol bestimmt. Dazu wurde ein Phantom verwendet, in dem Verdünnungen der Ausgangsformulierungen (Beispiel 3F - 0.27M,The relative X-ray attenuation of Example 3F was determined at concentrations of 0.05, 0.1 and 0.2 mol / L of the substance, equivalent to 0.3, 0.6 and 1.2 mol / L contrasting elements (Gd + iodine), against equimolar concentrations of lopromide and gadobutrol. A phantom was used for this, in which dilutions of the starting formulations (Example 3F - 0.27M,
Ultravist® 300 mg l/mL equivalent zu 0.788 mol/L lopromid und Gadobutrol 1 mol/L) in destilliertem Wasser in Well-Platten (Oster 3524) pipettiert wurden.Ultravist® 300 mg l / mL equivalent to 0.788 mol / L lopromide and Gadobutrol 1 mol / L) were pipetted into distilled water in well plates (Oster 3524).
Ein Milliliter jeder Verdünnung wurde in jeweils eine Well-Platte pipettiert, was einer Höhe von 0.5 cm entsprach. Die fertig pipettierte Wellplatte wurde auf den waagerechten Patiententisch des C-Arm Röntgengerätes (Stenoskop D6,One milliliter of each dilution was pipetted into a well plate, which corresponded to a height of 0.5 cm. The finished pipetted corrugated plate was placed on the horizontal patient table of the C-arm X-ray device (Stenoskop D6,
General Electrics) in den Strahlengang positioniert und darüber ein Plastikbehälter mit einer Wassersäule von 17 cm auf die Wellplatte gestellt, umGeneral Electrics) positioned in the beam path and placed a plastic container with a water column of 17 cm on the corrugated plate
Weichteilabsorption und Strahlungaufhärtung der Röntgenstrahlung wie in der in vivo Situation zu simulieren.Simulate soft tissue absorption and radiation hardening of X-rays as in the in vivo situation.
Die Röntgenbilder wurden in der "High Puls" Modalität mit dem DSA Röntgengerät Stenoskop D6 (General Electrics) mit einem Cäsiumfilter/Iodintensivierer von 16 cm und 2 mm Aluminiumfilter bei verschiedenen Spannungen der Röntgenanode aufgenommen. Alle Bilder wurden nach manueller Selektion der Anodenspannung der Röntgenröhre und Variation der mA aufgenommen, um den Bildkontrast bei der jeweiligen Anodenspannung zu optimieren.The X-ray images were taken in the "high pulse" modality with the DSA X-ray machine Stenoskop D6 (General Electrics) with a cesium filter / iodine intensifier of 16 cm and 2 mm aluminum filter at different voltages of the X-ray anode. All images were taken after manual selection of the anode voltage of the X-ray tube and variation of the mA in order to optimize the image contrast at the respective anode voltage.
Die Bilder des Stenoskop D6 wurden danach in ein Bildanalysengerät (Quantimet 500+, Leica) übertragen und in einer Skala von 256 Grauwerten dargestellt. Zur quantitativen Grauwertbestimmung wurde eine Kreisrunde ROI (Region Of Interest) für jedes Well analysiert und der Hintergrund bei der jeweiligen Anodenspannung subtrahiert.The images of the stenoscope D6 were then transferred to an image analysis device (Quantimet 500+, Leica) and displayed on a scale of 256 gray values. For quantitative gray value determination, a circular ROI (Region Of Interest) was analyzed for each well and the background was subtracted at the respective anode voltage.
Die gemessenen Grauwerte des Beispiels 3F, lopromid und Gabobutrol wurden gegen die jeweiligen Konzentration aufgetragen und eine lineare Regionsanalyse durchgeführt. Die Steigung der Ausgleichsgeraden wurde dabei errechnet und das Verhältnis der Geraden zwischen den verschiedenen Kontrastmitteln bestimmt.The measured gray values of example 3F, lopromid and gabobutrol were plotted against the respective concentration and a linear region analysis was carried out. The slope of the regression line was calculated and the ratio of the lines between the different contrast media was determined.
Repräsentative Röntgenbilder des oben beschriebenen Phantoms sind in Abbildung 5 dargestellt.Representative X-ray images of the phantom described above are shown in Figure 5.
Gadobutrolgadobutrol
Beispiel 3F o Oo O ~o O lopromide
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Mo 0.1 Mo 0.2 -oExample 3F o Oo O ~ o O lopromide
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Mo 0.1 Mo 0.2 -o
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110 kV Abbildung 5: Vergleich der Röntgenabsorption von Beispiel 3F, Gadobutrol und lopromid. Röntgenbilder des Phantoms bei 60 und 110 kV Anodenspannung aufgenommen mit dem C-Arm Gerät Stenoskop D6 (General Electrics).110 kV Figure 5: Comparison of the X-ray absorption of Example 3F, Gadobutrol and lopromid. X-ray images of the phantom at 60 and 110 kV anode voltage taken with the C-arm device Stenoscope D6 (General Electrics).
Das Verhältnis zwischen den Konzentrationen von Beispiel 3F, lopromid und Gabobutrol war in allen Fällen linear. Die Auswertung zeigte eine signifikant höhere Röntgenabsorption von Beispiel 3F als lopromid und Gadobutrol bei equimolaren Konzentrationen (Abbildung 5).The relationship between the concentrations of Example 3F, lopromide and gabobutrol was linear in all cases. The evaluation showed a significantly higher X-ray absorption of Example 3F than lopromid and Gadobutrol at equimolar concentrations (Figure 5).
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60 kV 65 kV 76 kV 80 kV 90 kV 110 kV kV60 kV 65 kV 76 kV 80 kV 90 kV 110 kV kV
I I Beispiel 3F/lopromide WΛΛ Beispiel 3F/Gadobutrol V///Δ Gadobutrol/IopromidI I Example 3F / lopromide WΛΛ Example 3F / Gadobutrol V /// Δ Gadobutrol / Iopromid
Abbildung 6: Relative Röntgenabsorption von Beispiel 3F im Vergleich mit Gadobutrol und lopromid bei verschiedenen Anodenspannungen der Röntgenröhre (Stenoskop D6, General Electrics).Figure 6: Relative X-ray absorption of Example 3F in comparison with Gadobutrol and lopromid at different anode voltages of the X-ray tube (Stenoskop D6, General Electrics).
In der Auswertung der Röntgenbilder zeigte bei 110 kV und equimolaren Konzentrationen Beispiel 3F eine 3.08 fach höhere Röntgenabsorption als lopromid und 3.77 fach höhere als Gadobutrol. Noch höhere Differenzen in der Röntgenabsorption von Beispiel 3F sind für höhere Anodenspannungen, wie sie in modernen Röntgen CT-Verfahren (Helicoidal- und Mehrzeilen-CT) angewendet werden zu erwarten. Zusätzlich auftretende Strahlungaufhärtung in der in vivo Situation favorisieren zusätzlich Elemente wie z.B. Gd, Dy, Yb oder Bi.In the evaluation of the X-ray images at 110 kV and equimolar concentrations, Example 3F showed a 3.08 times higher X-ray absorption than lopromide and 3.77 times higher than Gadobutrol. Even higher differences in the X-ray absorption of Example 3F are to be expected for higher anode voltages, as are used in modern X-ray CT methods (helicoidal and multi-line CT). Additionally occurring radiation hardening in the in vivo situation also favor elements such as Gd, Dy, Yb or Bi.
Die Phantomstudien belegen, daß Beispiel 3F eine exzellente Röntgenabsorption aufweist und für die Anwendung in der modernen DSA und CT, besonders Mehrzeilen-CT geeignet ist.The phantom studies show that Example 3F has excellent X-ray absorption and is suitable for use in modern DSA and CT, especially multi-line CT.
VerteilungskoeffzientVerteilungskoeffzient
Der Verteilungskoeffizient des Beispiels 3F wurde im Vergleich zu Gadovist, lopromid und lotrolan in 1-Butanol und Tris-HCI Puffer bei pH 7.6 bestimmt. Die Kontrastmittel wurden im Puffer mit einer Endkonzentratiόn von 0.1 mmol Gd/L gelöst, die jodhaltigen Kontrastmittel wurden mit einer Anfangskonzentration von 1 mg l/mL verwendet.The distribution coefficient of Example 3F was determined in comparison to Gadovist, lopromid and lotrolan in 1-butanol and Tris-HCl buffer at pH 7.6. The contrast media were dissolved in the buffer with a final concentration of 0.1 mmol Gd / L, the iodine-containing contrast media were used with an initial concentration of 1 mg l / mL.
Tabelle 1: Verteilungskoeffizient von Beispiel 3F im Vergleich zu handelsüblichen MR-und Röntgenkontrastmitteln.Table 1: Distribution coefficient of Example 3F compared to commercially available MR and X-ray contrast media.
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Die Daten in Tabelle 1 belegen, daß das Beispiel 3F eine sehr hydrophile Substanz mit geringem Verteilungskoeffizienten Butanol/Wasser ist und sogar bessere Werte als das sehr gut verträgliche MR-Kontrastmittel Gadovist aufweist. Im Vergleich dazu weist die handelsübliche iodhaltige Verbindung lopromid eine viel geringere Hydrophilie mit einem bis zu 255fach höherem Verteilungskoeffizienten Butanol/Wasser auf (0.051 vs. 0.0002). IC-50/LD-50 KorrelationThe data in Table 1 demonstrate that Example 3F is a very hydrophilic substance with a low partition coefficient of butanol / water and even better values than the very well tolerated MR contrast agent Gadovist. In comparison, the commercially available iodine-containing compound lopromid has a much lower hydrophilicity with an up to 255 times higher partition coefficient butanol / water (0.051 vs. 0.0002). IC-50 / LD-50 correlation
Für die Bestimmung der IC-50 wurde der Neutral Rot-Test in epithelialen Zellen des distalen Nierentubulus verwendet. Dieser Test ist außerdem sehr hilfreich, um die LD-50 Werte von neuen synthetisierten Verbindungen mit hoher Genauigkeit vorherzusagen.The neutral red test in epithelial cells of the distal renal tubule was used to determine the IC-50. This test is also very helpful in predicting the LD-50 values of new synthesized compounds with high accuracy.
Epitheliale Zelllinie MDCK von renalen distalen Nierentubulus der Hundeniere (ECACC Nr. 85011435) wurden von 10000 Zellen/well in Alpha MEM Eagle (10% Faetales Rinderserum) bei 37°C und 5% C02, 95% Luftfeuchtigkeit für 20 h mit verschiedenen Beispielen 1 B, 3F und 5F inkubiert. Neutral Rot wurde als Indikator für die Zellviabilität und zur Messung der lysosomalen Integrität verwendet und benutzt, um diejenige Kontrastmittelkonzentration zu bestimmen, bei der eine 50%ige Reduktion der Zellviabilität (IC-50) nach 24 h eintrat.Epithelial cell line MDCK from renal distal kidney tubule of the dog kidney (ECACC No. 85011435) were from 10,000 cells / well in Alpha MEM Eagle (10% fetal bovine serum) at 37 ° C and 5% CO 2 , 95% humidity for 20 h with various examples 1 B, 3F and 5F incubated. Neutral red was used as an indicator of cell viability and to measure lysosomal integrity and was used to determine the contrast medium concentration at which a 50% reduction in cell viability (IC-50) occurred after 24 h.
Vier unabhängige Replikate wurden für jede Konzentration der Kontrastmittel getestet. Die Resultate sind in der Tabelle 2 zusammengefasst. Gegenüber der Referenzverbindung für MR-Kontrastmittel Gadovist zeigte sich ein starker Anstieg der Verträglichkeit. Letzteres ist eine Referenzverbindung in der Klinik und ein Kontrastmittel mit nachgewieser hervorragender Verträglichkeit. Die höchste Verträglichkeit wurde für das Beispiel 3F mit 1170 μmol leq/mL gefunden.Four independent replicas were tested for each concentration of the contrast agent. The results are summarized in Table 2. Compared to the reference compound for MR contrast media Gadovist, there was a sharp increase in tolerance. The latter is a reference compound in the clinic and a contrast agent with proven excellent tolerability. The highest tolerance was found for example 3F with 1170 μmol leq / mL.
Tabelle 2: Vergleich der IC5o-Werte verschiedener erfindungsgemäßer Beispiele mit Gadobutrol sowie der zu erwartende LD50-Wert in Mäusen.Table 2: Comparison of the IC 5 o values of various inventive examples with Gadobutrol and the expected LD 50 value in mice.
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Claims

Patentansprüche claims
1. Metallkomplexe der allgemeinen Formel I1. Metal complexes of the general formula I
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5 worin5 where
Hai für Brom oder Jod, A1 für die ResteShark for bromine or iodine, A 1 for the leftovers
— CONR1-(CH2)n-NR2-(CO-CHZ1-NH)m-CO-CHZ2-K, — CONR1-(CH2)p-(CONR2CH2)m-CHOH-CH2-K, — CH20-(CH2)p-CHOH-CH2-K,- CONR 1 - (CH 2 ) n -NR 2 - (CO-CHZ 1 -NH) m -CO-CHZ 2 -K, - CONR 1 - (CH 2 ) p - (CONR 2 CH 2 ) m -CHOH- CH 2 -K, - CH 2 0- (CH 2 ) p -CHOH-CH 2 -K,
— CH2-0-(CH2)n-NR1-(CO-CHZ1-NH)m-CO-CHZ -K , -CH2-NR1-CO-(CHZ1-NH-CO)m-CHZ2-K ,- CH 2 -0- (CH 2 ) n -NR 1 - (CO-CHZ 1 -NH) m -CO-CHZ -K, -CH 2 -NR 1 -CO- (CHZ 1 -NH-CO) m - CHZ 2 -K,
A2 die gleiche Bedeutung wie A1 hat oder im Falle, dass A1 die oben l o erstgenannte Bedeutung hat auch für den Rest -NR1-CO-(NR1)m-(CH2)p-NR2-A 2 has the same meaning as A 1 or, in the event that A 1 has the first meaning mentioned above, also for the rest -NR 1 -CO- (NR 1 ) m - (CH 2 ) p -NR 2 -
(CO-CHZ1-NH)m-CO-CHZ2-K stehen kann, in denen R1 und R2 unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Cι-C2-(CO-CHZ 1 -NH) m -CO-CHZ 2 -K can be in which R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom, a C 1 -C 2 -
Alkylgruppe oder eine
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Alkyl group or a
Figure imgf000092_0002
Z1 und Z2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine 15 Methylgruppe, n die Ziffern 2-4, m die Ziffern 0 oder 1 und p die Ziffern 1-4 bedeuten,Z 1 and Z 2 independently of one another are a hydrogen atom or a 15 methyl group, n is the numbers 2-4, m is the numbers 0 or 1 and p is the numbers 1-4,
K für einen Makrocyclus der Formel
Figure imgf000093_0001
K for a macrocycle of the formula
Figure imgf000093_0001
( )()
mit X in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder eines Metallionenäquivalents der Ordnungszahlen 20-29,39, 42, 44 oder 57-83 stehen, mit den Maßgaben, dass mindestens zwei X für Metallionenäquivalente stehen und gegebenenfalls vorhandene freie Carboxygruppen gegebenenfalls als Salze organischer und/oder anorganischer Basen oder Aminosäuren oder Aminosäureamide vorliegen.with X in the meaning of a hydrogen atom or a metal ion equivalent of atomic numbers 20-29,39, 42, 44 or 57-83, with the provisos that at least two X stand for metal ion equivalents and any free carboxy groups which may be present as salts of organic and / or inorganic bases or amino acids or amino acid amides.
Metallkomplexe nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass A1 für eine gruppe steht.Metal complexes according to claim 1, characterized in that A 1 represents a group.
-CONH(CH2)2;3NHCOCH2NHCOCH(CH3)-,-CONH (CH 2 ) 2; 3NHCOCH 2 NHCOCH (CH3) -,
-CONH(CH2)2;3NHCOCH2NHCOCH2-,-CONH (CH 2 ) 2; 3NHCOCH2NHCOCH2-,
-CONH(CH2)2;3NHCOCH2-, -CONH(CH2)2;3NHCOCH(CH3)-,-CONH (CH 2 ) 2; 3NHCOCH 2 -, -CONH (CH 2 ) 2; 3NHCOCH (CH3) -,
-CONHCH2CH(OH)CH2-,-CONHCH 2 CH (OH) CH 2 -,
-CON(CH3)CH2CH(OH)CH2-,-CON (CH 3 ) CH 2 CH (OH) CH 2 -,
- CH2OCH2CH(OH)CH2-,- CH 2 OCH 2 CH (OH) CH 2 -,
-CONHCH2CONHCH2CH(OH)CH2-, -CH2NHCOCH2-,-CONHCH 2 CONHCH 2 CH (OH) CH 2 -, -CH 2 NHCOCH 2 -,
-CH2NHCOCH(CH3)-,-CH 2 NHCOCH (CH 3 ) -,
-CH2NHCOCH2NHCOCH2-,-CH 2 NHCOCH 2 NHCOCH 2 -,
-CH2NHCOCH2NHCOCH(CH3)-, -CH20(CH2)2NHCOCH2-,-CH 2 NHCOCH 2 NHCOCH (CH 3 ) -, -CH 2 0 (CH 2 ) 2 NHCOCH 2 -,
-CON(CH2CH2OH(CH2)2NHCOCH2-,-CON (CH 2 CH 2 OH (CH 2 ) 2 NHCOCH 2 -,
-CH20(CH2)2N(CH2CH2OH)COCH2-.-CH 2 0 (CH 2 ) 2N (CH 2 CH 2 OH) COCH2-.
3. Metallkomplexe nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass A2 für eine3. Metal complexes according to claim 1, characterized in that A 2 for one
-NHCOCH2NHCOCH2NHCOCH(CH3)-,-NHCOCH 2 NHCOCH 2 NHCOCH (CH 3 ) -,
-NHCOCH2NHCOCH2NHCOCH2-,-NHCOCH2NHCOCH2NHCOCH2-,
-NHCOCH2NHCOCH2-,-NHCOCH2NHCOCH2-,
-NHCOCH2NHCOCH(CH3)-, -N(CH3)COCH2NHCOCH2-,-NHCOCH 2 NHCOCH (CH 3 ) -, -N (CH 3 ) COCH 2 NHCOCH 2 -,
-NHCONH(CH2)2NHCONH2-,-NHCONH (CH 2 ) 2 NHCONH 2 -,
-NHCOCH2N(CH2CH2OH)COCH2-,-NHCOCH 2 N (CH 2 CH 2 OH) COCH2-,
-N(CH3)COCH2N(CH2CH2OH)COCH2-.-N (CH 3 ) COCH 2 N (CH 2 CH 2 OH) COCH 2 -.
4. Metallkomplexe nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass X für ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 21-29, 42, 44, 58-70 steht.4. Metal complexes according to claim 1, characterized in that X stands for a metal ion equivalent of atomic numbers 21-29, 42, 44, 58-70.
5. Metallkomplexe nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass X für ein Metallionenäquivalent der Ionen Gadolinium (III), Dysprosium (III), Europium (IM), Eisen(lll) oder Mangan (II) steht.5. Metal complexes according to claim 4, characterized in that X stands for a metal ion equivalent of the ions gadolinium (III), dysprosium (III), europium (IM), iron (III) or manganese (II).
6. Pharmazeutische Mittel enthaltend mindestens einen Metallkomplex der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen.6. Pharmaceutical compositions containing at least one metal complex of the general formula I according to claim 1, optionally with the additives customary in galenics.
7. Verwendung von mindestens einem Metallkomplex nach Anspruch 1 für die Herstellung von Mitteln für die Röntgen-Diagnostik.7. Use of at least one metal complex according to claim 1 for the production of agents for X-ray diagnostics.
8. Verwendung von mindestens einem Metallkomplex nach Anspruch 4 für die Herstellung von Mitteln für die MRT-Diagnostik. 8. Use of at least one metal complex according to claim 4 for the production of agents for MRI diagnostics.
. Pharmazeutische Mittel enthaltend je einen Metallkomplex nach Anspruch 1 und 4 in einem Molverhältnis von 2000:1 bis 1 :1 , bevorzugt 49:1 bis 4:1., Pharmaceutical compositions each containing a metal complex according to claims 1 and 4 in a molar ratio of 2000: 1 to 1: 1, preferably 49: 1 to 4: 1.
10. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der/die in Wasser oder physiologischer Salzlösung gelöste(n) oder suspendierte(n) Metallkomplex(e) in einer Konzentration von 0,001 bis 1 Mol/I vorliegt/vorliegen.10. Pharmaceutical composition according to claim 6, characterized in that the metal complex (s) dissolved or suspended in water or physiological saline solution (s) is / are present in a concentration of 0.001 to 1 mol / l.
11.Verwendung von mindestens einem Metallkomplex nach Anspruch 1 für die Herstellung von Mitteln für die Röntgen- und MR Diagnostik von11. Use of at least one metal complex according to claim 1 for the production of agents for the X-ray and MR diagnosis of
Gehirninfarkten und Tumoren der Leber bzw. raumfordernden Prozesse in der Leber sowie von Tumoren des Abdomens (inklusive der Nieren) und des Muskel-Skelett-Systems und besonders vorteilhaft können die Verbindungen für die Darstellung von Blutgefäßen nach intraarterieller aber auch intravenöser Injektion eingesetzt werden.Brain infarctions and tumors of the liver or space-consuming processes in the liver as well as tumors of the abdomen (including the kidneys) and the musculoskeletal system and the compounds can be used particularly advantageously for the display of blood vessels after intra-arterial but also intravenous injection.
12. Verfahren zur Herstellung der Metallkomplexe der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man a) einen Trijod- oder Tribromaromaten der allgemeinen Formel II12. A process for the preparation of the metal complexes of the general formula I according to claim 1, characterized in that a) a triiodo or tribromoaromatic of the general formula II
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000095_0001
in an sich bekannter Weise mit einem Makrocyclus der allgemeinen Formel IIIin a manner known per se with a macrocycle of the general formula III
Figure imgf000095_0002
worin
Figure imgf000095_0002
wherein
CxO für eine -COOH- oder aktivierte Carboxylgruppe,C x O for a -COOH or activated carboxyl group,
W für eine Schutzgruppe oder eine -CH2COOX'-gruppe mit X' in derW for a protecting group or a -CH 2 COOX 'group with X' in the
Bedeutung von X oder einer Schutzgruppe und -Y1-NR1-CO-B1- für den Rest A1 in der Bedeutung von -CO-NR1-(CH2)n-NR2-(CO-CHZ1-NH)m-CO-Significance of X or a protective group and -Y 1 -NR 1 -CO-B 1 - for the radical A 1 in the meaning of -CO-NR 1 - (CH 2 ) n -NR 2 - (CO-CHZ 1 -NH ) m -CO-
CHZ2- 0der -CH2-O-(CH2)n-NR1-(CO-CHZ1-NH)m-C0-CHZ2- und Y2-NR1- CO-B1 für Y -NR1-CO-B1 oder für den Fall, dass Y1-NR1-CO-B1 die oben erstgenannte Bedeutung hat auch für-NR1-CO-(NR1)m(CH2)p-NR2-(CO- CHZ1-NH)m-CO-CHZ2-stehen, wobei B1 den an die erste oder zweite (von K aus gesehene) Carbonylgruppe zwischen -CO- und K stehenden Rest bedeutet und Y1bzw. Y2 für den um eine Iminogruppe verminderten fehlenden Rest der Linkergruppe steht, umsetzt und anschließend gegebenenfalls die Schutzgruppe W entfernt und die Reste CH2COOX in an sich bekannter Weise einführt bzw. die für X' gegebenenfalls stehende Schutzgruppe entfernt und anschließend in an sich bekannter Weise mit einem Metalloxid oder Metallsalz eines Elements der Ordnungszahlen 20- 29, 39, 42, 44 oder 57-83 umsetzt oder einen Trijod- oder Tribromaromaten der allgemeinen Formel IVCHZ 2 - 0 or -CH 2 -O- (CH 2 ) n -NR 1 - (CO-CHZ 1 -NH) m -C0-CHZ 2 - and Y 2 -NR 1 - CO-B 1 for Y -NR 1 -CO-B 1 or in the event that Y 1 -NR 1 -CO-B 1 has the above-mentioned meaning also for-NR 1 -CO- (NR 1 ) m (CH 2 ) p -NR 2 - (CO - CHZ 1 -NH) m -CO-CHZ 2 -, where B 1 is the first or second carbonyl group (seen from K) between -CO- and K and Y 1 or Y 2 is the um an imino group reduced missing residue of the linker group, is reacted and then optionally the protective group W is removed and the radicals CH 2 COOX are introduced in a manner known per se or the protective group optionally representing X 'is removed and then in a manner known per se with a metal oxide or Metal salt of an element of atomic numbers 20-29, 39, 42, 44 or 57-83 or a triiodo or tribromoaromatic of the general formula IV
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000096_0001
in an sich bekannter Weise mit einem Makrocyclus der allgemeinenin a manner known per se with a macrocycle of the general
Formel V
Figure imgf000097_0001
Formula V
Figure imgf000097_0001
worin -CxO und X1 die oben genannte Bedeutung haben und -CO-NR1-Y3 für den Rest A1 in der Bedeutung -CONR1-(CH2)P-(CONR2CH2)m- CH(OH)CH2- und damit Y3 in der Bedeutung von -NR1-(CH2)P- (CONR2CH2)m-CH(OH)CH2- stehen, umsetzt und anschließend die für X* gegebenenfalls stehende Schutzgruppe entfernt und danach in an sich bekannter Weise mit einem Metalloxid oder Metallsalz eines Elements der Ordnungszahlen 20-29,39,42,44 oder 57-83 umsetzt oderwhere -C x O and X 1 have the meaning given above and -CO-NR 1 -Y 3 for the radical A 1 has the meaning -CONR 1 - (CH 2 ) P - (CONR 2 CH 2 ) m - CH ( OH) CH 2 - and thus Y 3 in the meaning of -NR 1 - (CH 2 ) P - (CONR 2 CH 2 ) m -CH (OH) CH 2 -, and then the protective group optionally representing X * removed and then reacted in a manner known per se with a metal oxide or metal salt of an element of atomic numbers 20-29,39,42,44 or 57-83 or
inen Trijod- oder Tribromaromaten der allgemeinen Formel VIin Trijod- or tribromo aromatics of the general formula VI
Figure imgf000097_0002
worin
Figure imgf000097_0002
wherein
A1 für einen Rest — CH2-0-(CH2)p-C AH-CH2- steht, in an sich bekannter Weise mit einem Cyclen der allgemeinen Formel VII
Figure imgf000098_0001
A 1 stands for a radical - CH 2 -0- (CH 2 ) p -C AH-CH 2 - s , in a manner known per se with a cycle of the general formula VII
Figure imgf000098_0001
worin W' für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht, zu - nachdem man die gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen entfernt und anschließend in an sich bekannter Weise die Reste -CH2COOX eingeführt hat - einem Metallkomplex der allgemeinen Formel I mit A1 in der Bedeutung des Restes -CH2-0-(CH2)p-CHOH-CH2- umsetzt oderwhere W 'represents a hydrogen atom or a protective group, to - after removing the protective groups which may be present and then introducing the radicals -CH 2 COOX in a manner known per se - a metal complex of the general formula I with A 1 in the meaning of the radical -CH 2 -0- (CH 2 ) p -CHOH-CH 2 - or
d) einen Trijod- oder Tribromaromaten der allgemeinen Formel VIIId) a triiodo or tribromoaromatic of the general formula VIII
Figure imgf000098_0002
Figure imgf000098_0002
worin Nucleofug für eine nucleofuge Gruppe steht, in an sich bekannter Weise mit einem Makrocyclus der allgemeinen Formel IXwherein Nucleofug stands for a nucleofugic group, in a manner known per se with a macrocycle of the general formula IX
Figure imgf000098_0003
worin R1 und W die oben genannte Bedeutung haben, und B2 für den Rest -(CHZ1-NHCO)m-CHZ2- steht, umsetzt und anschließend wie unter a) angegeben weiter verfährt, so dass man Metallkomplexe der allgemeinen Formel I mit A1 in der Bedeutung des Restes -CH2-NR1-CO-(CHZ1- NHCO)m-CHZ2 erhält, wobei anschließend gegebenenfalls in den so nach a)-d) erhaltenen Metallkomplexen der allgemeinen Formel I noch vorhandene acide Wasserstoffatome durch Kationen von anorganischen oder organischen Basen, Aminosäuren oder Aminosäureamiden substituiert werden.
Figure imgf000098_0003
wherein R 1 and W have the meaning given above, and B 2 represents the radical - (CHZ 1 -NHCO) m -CHZ 2 -, and then proceeds as indicated under a), so that metal complexes of the general formula I are used A 1 in the meaning of the radical -CH 2 -NR 1 -CO- (CHZ 1 - NHCO) m -CHZ 2 is obtained, with acidic hydrogen atoms still present in the metal complexes of the general formula I obtained after a) -d) can be substituted by cations of inorganic or organic bases, amino acids or amino acid amides.
13.Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Mittel gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die in Wasser oder physiologischer Salzlösung gelöste oder suspendierte Komplexverbindung, gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen, in eine für die enterale oder parenterale Applikation geeignete Form bringt. 13.The process for the preparation of the pharmaceutical composition according to claim 6, characterized in that the complex compound dissolved or suspended in water or physiological saline solution, if appropriate with the additives customary in galenicals, is brought into a form suitable for enteral or parenteral administration.
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