WO2004069798A1 - ピペリジン誘導体を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤 - Google Patents

ピペリジン誘導体を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤 Download PDF

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WO2004069798A1
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piperidine
propyl
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Minoru Moriya
Toshihiro Sakamoto
Makoto Ishikawa
Akio Kanatani
Takehiro Fukami
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Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd.
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    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to piperidine derivatives that are clearly useful in the field of medicine.
  • This compound acts as a melanin-concentrating hormone receptor antagonist and is used as a preventive or therapeutic agent for various cardiovascular, nervous, metabolic, reproductive, respiratory, and gastrointestinal disorders. Useful. Background technology
  • Melanin-concentrating hormone (Me 1 ann concen t rt a ng horne; hereinafter referred to as “MCH”) is a cyclic peptide hormone / neuropeptide first isolated from the pituitary gland of salmon by Kawauchi et al. [Nature, 305, 321 (1983)]. In fish, it is known to functionally antagonize melanocyte stimulating hormone, causing aggregation of melanin granules in melanophores and participating in changes in body color. [Internati on al Review of Cytology, Vol. 126, p.
  • hypothalamic lateral area has long been known as the feeding center, and in recent years, MC Many molecular and pharmacological findings suggesting that H is involved in the regulation of energy homeostasis. That is, it is reported that the expression of mRNA precursor mRNA is enhanced in the brains of obZob mice, db / db mice, Ay / a mice, and Zuckerfatty rats, which are genetically obese model animals, and fasted mice. [Nature, 380, 243 (1996); Diabetes, 47, 294 (1998); Biochemical and Biophysical Research Communications (1998); Biochemic and Biophysical Research Communications (s), 268, 88 (2000); Molecular 'Brain Research, Vol. 92, 43 (2001) )].
  • mice deficient in the MCH precursor gene have reduced food intake and increased oxygen consumption per body weight compared to wild-type mice, and have observed lower body weight due to reduced body fat [ Nature, 396, 670 (1998)].
  • mice that overexpress the MCH precursor exhibit obesity with overeating and insulin resistance [The Journal of Clinical-Investigation]. rnalof Clinical Ivestigation), 107, 379 (2001)].
  • MCH is an important factor in obesity formation and also involved in obesity as a risk-factor in metabolic disorders and respiratory diseases.
  • MCH is known to cause anxiety, epilepsy, memory, learning, diuresis, sodium and potassium excretion, oxytocin secretion, and involvement in reproductive sexual function [Peptides, Vol.
  • MCH elicits a variety of pharmacological effects, primarily through MCH receptors located in the central nervous system.
  • MCH receptors at least two types of receptors are known: type 1 receptor (MCH-1R, SLC-1) and type 2 receptor (MCH_2R, SLT) [Nature; 400, 261 (1999); Nature, 400, 265 (1999); Biochemical and Biophysical Research Communications (Biochemical and Biophysical Research) Commun ication s) 261, 622 (1999); Neyja — 'Cell' Biology (Nature Cell Biology), 1, 267 (1999); FEB S Letters (FEB S Le) tters), 457, 522 (1999); Biochemical and Biophysical Research Research (Bi0chemica 1 and Biophysica 1 Research Communic ics), 283 Volume, 1013 (2001); The Journal of Biological-Chemist -(The Journal of Biochemical Chemistry), 276, 20125 (2001); Proceedings of the national academy of the sciences of the United.
  • MCH-1R MCH-1R
  • MCH-1R deficiency is known to enhance mouse activity [Procedures of the National-Academy of Sciences of the United States].
  • MCH The function of MCH is expressed by the binding of MCH to the MCH receptor. Therefore, inhibition of MCH receptor binding can prevent the expression of MCH action.
  • substances that antagonize MCH receptor binding include various diseases involving MCH, such as obesity, diabetes, hormonal secretion, hyperlipidemia, gout, fatty liver, hepatitis, and cirrhosis.
  • Circulatory disorders such as angina, acute, depressive heart failure, myocardial infarction, atherosclerosis, hypertension, kidney disease, electrolyte abnormalities, such as bulimia, affective disorder, depression, anxiety, epilepsy, delirium, Central and peripheral nervous system such as dementia, schizophrenia, attention deficit and hyperactivity disorder, memory disorder, sleep disorder, cognitive disorder, movement disorder, paresthesia, olfactory disorder, morphine tolerance, drug dependence, alcohol dependence, etc. It is useful as a prophylactic or therapeutic agent for diseases such as reproductive diseases such as infertility, premature birth, and sexual dysfunction, as well as gastrointestinal diseases, respiratory diseases, cancer and skin pigmentation.
  • a compound having a structure similar to the compound of the present invention for example, a compound having no spiro ring is described in 1) J. Med. Cem., 39 (7) 1514-20 (1996). And 2) compounds described in JP-T-11-507344, and the like.
  • As the compound having a spiro ring there is a compound described in International Publication WO02 / 088089. However, they do not have MCH-1R antagonist action.
  • WO 02/02744 or WO 02/06245 discloses a compound having a spiro ring. A compound is disclosed, but differs from the compound of the present invention in the carbon moiety adjacent to the amide carbonyl group (CO) in the general formula [I] of the present invention.
  • the present invention provides a piperidine derivative having an action of antagonizing the binding to MCH ⁇ SM CH-1 R, and uses the same to provide obesity, diabetes, hormonal secretion abnormality, hyperlipidemia, gout, Metabolic diseases such as fatty liver, hepatitis, and cirrhosis, such as angina pectoris, acute and congestive heart failure, myocardial infarction, atherosclerosis, hypertension, kidney disease, and electrolyte disorders such as bulimia, Affective disorder, depression, anxiety, epilepsy, delirium, dementia, schizophrenia, attention deficit / hyperactivity disorder, memory disorder, sleep disorder, cognitive disorder, movement disorder, paresthesia, olfactory disorder, morphine tolerance, drug dependence Central and peripheral nervous system diseases such as infectious diseases, alcoholism, etc. Or therapeutic agent The purpose is to provide
  • the present inventors have conducted intensive studies to develop a compound that inhibits the binding of MCH to MCH-1R, and a pyridine derivative having a specific spiro ring is a novel substance and is effective as an MCH-1R antagonist Was found. Further studies revealed that a piperidine derivative having a structure in which the mouth ring portion was opened also had an MCH-1R antagonistic effect, and based on such findings, completed the present invention. Was. That is, the present invention
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom
  • R 1 and Z together form a carbon atom to which 3 to 3 Form a 6-membered aliphatic carbocycle or aliphatic heterocycle
  • the aliphatic carbocycle or aliphatic heterocycle is selected from the group consisting of: R 2 , R 3a , R 3b , R 5a and R 5b each independently represent a lower alkyl group which may be substituted with a hydrogen atom or a halogen atom,
  • R 4a and R 4b each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, or a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom,
  • R 6 each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom;
  • n an integer of 1 to 8
  • W 1 and W 2 are either each represents a hydrogen atom, or W 1 and W 2 and is together such connection one O- CH 2 -, - CH 2 _CH 2 - or - CH 2 form a _0_,
  • Z represents a lower alkyl group or CY, or R 1 and Z together form a 3- to 6-membered aliphatic carbocyclic or heterocyclic ring with the carbon atom to which they are attached, and
  • the aliphatic carbocycle or the aliphatic heterocycle may have a substituent selected from the group consisting of group ⁇ ,
  • CY is a cyclic group optionally having one or more substituents selected from the group consisting of group ⁇ ,
  • ⁇ 1 , ⁇ 2 , ⁇ 3 and ⁇ 4 each independently represent a methylene group or a nitrogen atom which may have a substituent selected from the group consisting of group ⁇ , provided that ⁇ 1 to ⁇ Not all of 4 are simultaneously nitrogen atoms,
  • Ar represents a monocyclic or bicyclic aromatic carbocyclic or aromatic heterocyclic group which may have one or more substituents selected from the group consisting of group / 3.
  • a melanin-concentrating hormone receptor antagonist comprising, as an active ingredient, a piperidine derivative represented by the following or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • Halogen atom hydroxyl group, amino group, nitro group, oxo group, mono-lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, lower alkyl group optionally substituted by halogen atom, lower optionally substituted by fluorine atom Alkyloxy group, lower cycloalkyloxy group, lower alkyloxycarponyl group, (lower alkyloxyl-propionyl) amino group, (lower alkyloxyl-proponyl) lower alkylamino group, lower alkylcarponyl group, lower alkylcarbonyloxyl group, (lower alkyl Amino group, (lower alkylcarbonyl) lower alkylamino group, monoruberyl group, mono-lower alkyl group rubamoyl group, di-lower alkyl group, lubamoyl group, di-rubamoylamino group, mono-lower alkyl group, lubamoyla
  • R la represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom
  • W 3 represents one tenth or one CH 2 —
  • W 4 represents —CH 2 _ or —O—, provided that W 3 and W 4 are not simultaneously —O—
  • CY ′ is a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a lower alkylimidazolyl group, a 412 troimidazolyl group, a triazolyl group, a lower alkyltriazolyl group, a tetrazolyl group, a pyridonyl group, a 2-oxo-11-piperidinyl Group, 2-oxo-1-piperazinyl group, 4-lower alkyl-12-oxo-1-piperazinyl group, 4-lower alkylsulfonyl 2-oxo-1-1-piperazinyl group and 4-loweralkylcarbonyl-2-oxo-1 1
  • the present invention provides
  • a metabolic disease represented by obesity, diabetes, hormonal secretion abnormality, hyperlipidemia, gout, fatty liver, hepatitis and cirrhosis, comprising the antagonist of (1) as an active ingredient; angina pectoris Cardiovascular disease such as acute and depressive heart failure, myocardial infarction, atherosclerosis, hypertension, kidney disease and electrolyte abnormalities; bulimia, affective disorder, depression, anxiety, epilepsy, delirium, dementia, Schizophrenia, attention deficit hyperactivity disorder, memory disorder, sleep disorder, Central and peripheral nervous system diseases represented by intellectual disorders, movement disorders, paresthesia, olfactory disorders, morphine tolerance, drug dependence and alcohol dependence; reproductive disorders represented by infertility, premature birth and sexual dysfunction Gastrointestinal diseases; respiratory diseases; cancer or skin pigmentation preventive or therapeutic agents;
  • angina pectoris Cardiovascular disease such as acute and depressive heart failure, myocardial infarction, atherosclerosis, hypertension, kidney disease and electrolyte abnormalities
  • bulimia
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the general formula [1-1] or a compound represented by the general formula [1-2], and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • halogen atom includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the “lower alkyl group” includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, that is, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methyl group.
  • the "lower cycloalkyl group” includes a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and specifically includes a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group and a cyclohexyl group.
  • the “lower cycloalkyloxy group” includes a group in which a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms is bonded to an oxygen atom, and specifically includes a cyclopropyloxy group and a cyclobutyl group. Examples include a cyoxy group, a pentyloxy group and a hexyloxy group.
  • Oxo group means a group that forms a carbonyl group together with carbon atoms in an organic compound.For example, in the case of R 5, two R 5 and the carbon atom to which they are bonded form a carbonyl group. Say the case.
  • the "lower alkyl group optionally substituted by a fluorine atom” includes a lower alkyl group or a lower alksole group in which part or all of the hydrogen atoms of a lower alkyl group is substituted with a fluorine atom.
  • Specific examples of the lower alkyl group substituted with an atom include a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, and a 1,2-difluoroethyl group.
  • the "lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom” includes a lower alkyl group or a lower alkyl group in which part or all of the hydrogen atoms of a lower alkyl group has been substituted with a halogen atom.
  • Specific examples of the lower alkyl group substituted with an atom include a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 1,2-difluoroethyl group, a chloromethyl group, a dichloromethyl group, a trichloromethyl group, a 1,2, — A dichloromethyl group is exemplified.
  • the "lower alkyloxy group optionally substituted by a fluorine atom” includes a group in which an oxygen atom is bonded to a lower alkyl group or a lower alkyl group substituted by a fluorine atom, and specifically, as a lower alkyloxy group.
  • the alkyloxy group include a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, and a 1,2-difluoroethoxy group.
  • a "mono-lower alkylamino group” is a group in which one of the hydrogen atoms of an amino group has been replaced with a lower alkyl group. Specifically, a methylamino group, an ethylamino group, an n-propylamino group, an isopropylamino group, an n-butylamino group Groups, sec-butylamino group, tert-butylamino group and the like.
  • Di-lower alkylamino group means that two hydrogen atoms of an amino group are a lower alkyl group And specific examples include a dimethylamino group, a getylamino group, an ethylmethylamino group, a di (n-propyl) amino group, a methylpropylamino group, a diisopropylamino group, and the like.
  • the “lower alkyloxycarbonyl group” includes a group in which a lower alkyloxy group is bonded to a carbonyl group, that is, an alkyloxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specifically, a methoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group are included. And n-propyloxycarbonyl group, isopropyloxycarbonyl group, n-butyloxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, n_pentyloxycarbonyl group and the like.
  • the “(lower alkyloxyl-ponyl) amino group” is a group in which a lower alkyloxyl-carponyl group is bonded to an amino group, that is, includes an alkyloxyl-loxyl-ponylamino group having 1 to 6 carbon atoms. And ethoxycarponylamino groups, n-propyloxylponylamino groups, isopropyloxyloxylponylamino groups, n_butoxycarponylamino groups, isobutoxykarponylamino groups, tert-butoxycarponylamino groups, and n-pentyloxykarponylamino groups.
  • the “(lower alkyloxyllowonyl) lower alkylamino group” is a group in which a lower alkyloxycarboxy group is bonded instead of a hydrogen atom on a nitrogen atom of a mono-lower alkylamino group. Carbonyl) methylamino group, (ethoxycarbonyl) methylamino group, (n-propyloxycarbonyl) methylamino group and the like.
  • the “lower alkylcarbonyl group” is a group in which a lower alkyl group is bonded to a carbonyl group, that is, includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, an acetyl group, a propionyl group, Butylyl, isoptyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl and the like.
  • a “lower alkyl propylonyamino group” is a group in which one of the hydrogen atoms of an amino group is substituted with a lower alkylcarbonyl group, specifically, an acetoamino group, a propionylamino group, an isoptyrylamino group, a valerylamino group, And valerylamino group.
  • the “(lower alkylamino) lower alkylamino group” is a group in which a hydrogen atom on the nitrogen atom of a mono-lower alkylamino group is substituted with a lower alkylcarbonyl group, specifically, a (methylcarbonyl) methylamino group, (Ethylcarbonyl) methylamino group, (n-propylcapillonyl) methylamino group and the like.
  • the “lower alkylcarbonyloxy group” is a group in which a lower alkylcarbonyl group is bonded to an oxygen atom, and specifically includes an acetooxy group, a propionyloxy group, a valeryloxy group, an isovaleryloxy group, a bivaloyloxy group, and the like. No.
  • a “mono-lower alkyl group” is a group in which one of the hydrogen atoms of the group is substituted with a lower alkyl group. Specifically, a methylcarbamoyl group, an ethyl group, a n-propyl group, or an isopropyl group Carbamoyl group, n-butyl carbamoyl group, sec-butyl carbamoyl group, tert-butyl carbamoyl group and the like.
  • a “di-lower alkyl group” is a group in which two hydrogen atoms of a group are substituted with a lower alkyl group. Specifically, a dimethylcarbamoyl group, a methylcarbamoyl group, an ethylmethylcarbamoyl group, (N-propyl) carbamoyl group, methylpropyl rubamoyl group, diisopropyl rubamoyl group and the like.
  • a “mono-lower alkyl rubamoylamino group” is a group in which one hydrogen atom of an amino group is substituted with a mono-lower alkyl rubamoylamino group, specifically, a methylcarbamoylamino group, an ethylcarbamoylamino group, or an n-propyl group.
  • Examples include a rubamoylamino group, an isopropyl group, a rubamoylamino group, an n-butylcarbamoylamino group, a sec-butylcarbamoylamino group, and a tert_butylbutylcarbamoylamino group.
  • the “di-lower alkyl group rubamoylamino group” is a group in which one of the hydrogen atoms of the amino group is substituted with a di-lower alkylcarbamoyl group. Specifically, a dimethylcarbamoylamino group, a getylcarbamoylamino group, a di ( Examples thereof include n-propyl) rubamoylamino group, diisopropyl rubamoylamino group, di (n-butyl) carbamoylamino group, di (sec-butyl) rubamoylamino group, and di (tert-butyl) rubamoylamino group.
  • the “(mono-lower alkyl rubamoyl) lower alkylamino group” is a group in which a hydrogen atom on the nitrogen atom of the “mono-lower alkylamino group” is substituted with a mono-lower alkyl rubamoyl group, specifically (monomethylcarbamoyl) A methylamino group, a (monoethylcarbamoyl) methylamino group, a [mono (n-propyl) caphylbamoyl] methylamino group and the like.
  • the “(di-lower alkyl rubamoyl) lower alkylamino group” is a group in which a hydrogen atom on the nitrogen atom of the “mono-lower alkylamino group” is replaced with a di-lower alkyl rubamoyl group, specifically (dimethylcarbamoyl) A methylamino group, a (ethylcarbamoyl) methylamino group, a [di (n-propyl) forcerubamoyl] methylamino group, and the like.
  • the “mono-lower alkyl rubamoyloxy group” is a group in which a lower alkylcarbamoyl group is bonded to an oxygen atom, and specifically, a methylcarbamoyloxy group, an ethylcarbamoyloxy group, an n-propyl-powerrubamoyloxy group, an isopropyl And a carbamoyloxy group, an n-butylcarbamoyloxy group, a sec-butyl carbamoyloxy group, a tert-butyl carbamoyloxy group, and the like.
  • the “di-lower alkyl rubamoyloxy group” is a group in which a di-lower alkylcarbamoyl group is bonded to an oxygen atom, specifically, a dimethylcarbamoyloxy group, a dimethylcarbamoyloxy group, or an ethylmethylcarbamoyloxy group. And a di (n-propyl pill) -based rubamoyloxy group, a methylpropyl-based rubamoyloxy group, a diisopropyl-based rubamoyloxy group, and the like.
  • the “lower alkylsulfonyl group” is a group in which a lower alkyl group is bonded to a sulfonyl group, specifically, a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, an n-propylsulfonyl group, an isopropylsulfonyl group, an n-butylsulfonyl group, Examples thereof include a sec-butylsulfonyl group and a tert-butylsulfonyl group.
  • a “lower alkylsulfonylamino” group is a group in which one of the hydrogen atoms of an amino group is substituted with a lower alkylsulfonyl group, specifically, a methylsulfonylamino group, a methysulfonylamino group, Sulfonylamino, isopropylsulfonylamino, n-butylsulfonylamino, sec-butylsulfonylamino, tert-butylsulfonylamino and the like.
  • a “mono-lower alkylsulfamoyl group” is a group in which one of the hydrogen atoms of a sulfamoyl group has been replaced with a lower alkyl group. Specifically, a monomethylsulfamoyl mono (n-propyl) sulfamoyl group, Mono (n-butyl) sulfamoyl group, mono (sec-butyl) sulfamoyl group, mono (tert-butyl) sulfamoyl group and the like.
  • the “di-lower alkylsulfamoyl group” is a group in which two hydrogen atoms of a sulfamoyl group are substituted with a lower alkyl group. Specifically, a dimethylsulfamoyl group, a getylsulfamoyl group, a di ( n-propyl) sulfamoyl group, disopropylsulfamoyl group, di (n-butyl) sulfamoyl group, di (sec-butyl) sulfamoyl group, di (tert-butyl) sulfamoyl group and the like.
  • the “(lower alkylsulfamoyl) amino group” is a group in which one of the hydrogen atoms of the amino group is substituted with a lower alkylsulfamoyl group. Specifically, a (monomethylsulfamoyl) amino group, (monoethylsylamino) Rufamoyl) amino group, [mono (n-propyl) sulfamoyl] amino group, (monoisopropylsulfamoyl) amino group, [mono (n-butyl) sulfamoyl] amino group, [mono (sec-butyl) sulfamoyl] amino Group, (tert-butylsulfamoyl) amino group and the like.
  • the “(di-lower alkylsulfamoyl) amino group” is a group in which one of the hydrogen atoms of the amino group is substituted with a di-lower alkylsulfamoyl group, specifically, a (dimethylsulfamoyl) amino group, Rufamoyl) amino group, (ethylmethylsulfamoyl) amino group, [di (n-propyl) sulfamoyl] amino group, (methylpropylsulfamoyl) amino group, (diisopropylsulfamoyl) amino group and the like.
  • the “(mono-lower alkylsulfamoyl) lower alkylamino group” is a group in which a hydrogen atom on the nitrogen atom of the “lower alkylamino group” has been replaced with a mono-lower alkylsulfamoyl group.
  • the “(di-lower alkylsulfamoyl) lower alkylamino group” is a group in which a hydrogen atom on the nitrogen atom of the “lower alkylamino group” is replaced with a di-lower alkylsulfamoyl group. Dimethylsulfamoyl) methylamino group, (dimethylsulfamoyl) methylamino group, [di (n-propyl) sulfamoyl] methylamino group and the like.
  • the aliphatic carbocycle includes a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, Examples thereof include a pentane ring and a cyclohexane ring.
  • the aliphatic heterocycle includes an aziridine ring, an oxolane ring, and a pyrrolidine ring.
  • Examples of the aliphatic carbocycle in the “3- to 10-membered aliphatic carbocyclic group” represented by CY include a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, a cyclopentane ring, and a cyclohexene ring. And a cycloheptane ring, a cyclooctane ring, a cyclononane ring, a cyclodecane ring and the like. '
  • aliphatic heterocycle in the ⁇ 3- to 10-membered aliphatic heterocyclic group '' represented by CY an aziridine ring, an oxolane ring, an azetidine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a tetrahydrofuran ring, a tetrahydropyran ring, Examples thereof include a 1,4-dioxane ring, a morpholine ring, and a dihydropyridine ring.
  • Examples of the aromatic carbocycle in the “5- or 6-membered aromatic carbocyclic group” represented by C Y include a benzene ring.
  • Examples of the aromatic heterocycle in the “5- or 6-membered aromatic heterocyclic group” represented by CY include a pyran ring, a pyrrole ring, a thiophene ring, a pyrazole ring, an imidazole ring, a triazole ring, a tetrazole ring, and an oxazoline.
  • A is the aromatic carbocycle in the “mono- or bicyclic aromatic carbocyclic group” represented by Ar. Examples include a benzene ring and a naphthalene ring.
  • Examples of the aromatic heterocyclic ring in the “mono- or bicyclic aromatic heterocyclic group” represented by Ar include a pyran ring, a pyrroyl ring, a thiophene ring, a pyrazole ring, an imidazole ring, an oxazole ring, and an isoxazole ring.
  • Substituents selected from the group consisting of Group I include the following.
  • Halogen atom hydroxyl group, amino group, nitro group, oxo group, mono-lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, lower alkyl group optionally substituted by halogen atom, lower optionally substituted by fluorine atom Alkyloxy group, lower cycloalkyloxy group, lower alkyloxycarponyl group, (lower alkyloxyl-proponyl) amino group, (lower alkyloxyl-proponyl) lower alkylamino group, lower alkylcarbonyl group, lower alkylcarbonyloxy, (lower alkyl Amino group, (lower alkyl force luponyl) Lower alkylamino group, force rubamoyl group, mono-lower alkyl force rubamoyl group, di-lower alkyl force rubamoyl group, force lubamoylamino group, mono-lower alkyl force rubamoylamino group,
  • examples of the substituent selected from the group consisting of group iS include the following.
  • the “pharmaceutically acceptable salt” of the compound represented by the general formula [I] means a conventional pharmaceutically acceptable salt, and includes an acid addition salt at an amino group or an acid at a nitrogen-containing heterocyclic ring. Examples are addition salts.
  • Examples of the acid addition salts include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, and perchlorate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, ascorbate, and trifluoro.
  • Organic acid salts such as acetate, methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, sulfonic acid salts such as ⁇ -toluenesulfonate and the like can be mentioned.
  • R 1 is a compound represented by the general formula [I]
  • R 1 and ⁇ together form a 3- to 6-membered aliphatic carbocycle together with the carbon atom to which they are attached, wherein the aliphatic carbocycle is selected from the group consisting of group a An aliphatic carbocyclic group which may have a substituent,
  • R 1 and ⁇ together form a 3- to 6-membered aliphatic heterocycle together with the carbon atom to which they are attached, wherein the aliphatic heterocycle is selected from the group consisting of group ⁇ And an aliphatic heterocyclic group which may have a substituent.
  • the lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a chloromethyl group, a fluoromethyl group, a dichloroethyl group and a difluoroethyl group. And a trifluoromethyl group and a trifluoroethyl group.
  • R 1 and Z together form a 3 to 6-membered aliphatic carbocyclic or heterocyclic ring together with the carbon atom to which they are bonded will be described later.
  • R 1 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a methyl group, or the like.
  • RR 3a, R 3b, R 5 a and R 5b are each independently represent a lower alkyl group which may be substituted with a hydrogen atom or a halogen atom.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group or the like.
  • a hydrogen atom is recommended as R 3a or R 3b .
  • R 5a or R 5b is preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 4a and R 4b each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, or a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom.
  • 4a or R 4b include a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxyl group, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n_butyl group, an isobutyl group, a fluoromethyl group, and a chloromethyl group.
  • Group, dichloromethyl group, trifluoromethyl group, etc. preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a hydroxyl group, etc., and more preferably,
  • R 6 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom, and n represents an integer of 1 to 8.
  • R 6 examples include a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxyl group, a methyl group, an ethyl group, an n_propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a fluoromethyl group, a chloromethyl group, and a dichloromethyl group.
  • Examples include a methyl group, a trifluoromethyl group and the like, preferably a hydrogen atom, a fluorine atom or a methyl group, particularly water. Elementary atoms are recommended.
  • W 1 and W 2 each represent a hydrogen atom, or W 1 and W 2 together form — O— CH 2 —, — CH 2 — CH 2 — or — CH 2 — O— I do.
  • the combination of PN 2 is
  • W 1 and W 2 are both hydrogen atoms
  • R 1 and Z together form a 3- to 6-membered aliphatic carbocyclic ring with the carbon atom to which they are attached, wherein the aliphatic carbocyclic ring is a substituent selected from the group consisting of An aliphatic carbocyclic group which may have,
  • R 1 and Z together form a 3-6 membered aliphatic heterocycle with the carbon atom to which they are attached, wherein the aliphatic heterocycle is a substituent selected from the group consisting of And an aliphatic heterocyclic group which may be present.
  • CY is recommended as Z.
  • Examples of the lower alkyl group for Z include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group and an isobutyl group.
  • CY is a cyclic group optionally having one or more substituents selected from the group consisting of group a,
  • the ring in the cyclic group represented by CY is preferably a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, a cyclopentene ring, a cyclohexene ring, a pyrrolidine ring, or morpholine.
  • Ring, pyridine ring, pyrazine ring, pyrimidine ring, pyrroyl ring, pyrazole ring, imidazole ring, triazole ring, oxazole ring, oxaziazol ring, tetrazol ring, oxazolidin ring, thiazol ring, etc. are recommended. Is done.
  • substituents selected from the group consisting of group ⁇ include a fluorine atom, a chlorine atom, an oxo group, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a fluoromethyl group, a trifluoromethyl group, and a methoxy group.
  • CY include phenyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 4-methoxyphenyl, 4-tolyl, 4-ethylphenyl, and 4-phenyl.
  • Examples include, preferably, phenyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 4-methoxyphenyl, 4-tolyl, and 4-trifluoromethylphenyl.
  • 3- to 6-membered aliphatic carbon ring formed by Z and R 1 together with the carbon atom to which they are bonded include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc. Is exemplified.
  • Examples of the 3- to 6-membered aliphatic heterocyclic group formed by Z and R 1 together with the carbon atom to which they are bonded include aziridine-2-yl group, pyrrolidine-3-yl group, piperi, Examples thereof include a gin-4-yl group, 11- (t-butyloxyl-propyl) -piperidinyl group, a tetrahydrofuran-3-yl group, and a tetrahydropyran-14-yl group.
  • ⁇ ⁇ ⁇ 3 and ⁇ 4 are each independently a group consisting of group a Represents a selected methylene group which may have a substituent or a nitrogen atom. However, all of Y 1 to Y 4 cannot be nitrogen atoms at the same time.
  • Examples of the substituent selected from Group 0: which the methylene group may have include, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a methoxy group, an acetoamino group, a propionylamino group and the like.
  • Y 1 , Y 2 , ⁇ 3 and ⁇ 4 are preferably each independently — CH—, — CF—, — C (NHCOCH 3 ) one, — C (NHCOC 2 H 5 ) one or — N— It is exemplified.
  • Upsilon 1, Upsilon 2, as preferred combinations of the groups Upsilon 3 and Upsilon 4 are those of the following is shown an example.
  • Ar is one or more selected from the group consisting of group / 3 Represents a monocyclic or bicyclic aromatic carbocyclic or aromatic heterocyclic group which may have a substituent.
  • aromatic carbocycle or aromatic heterocycle in Ar preferably a benzene ring, a pyridine ring, a pyrazine ring, a pyrimidine ring, a pyridazine ring, a pyrrole ring, a pyrazole ring, an imidazole ring, a thiazole ring, a triazole ring, and the like. More preferably, a benzene ring, a pyridine ring, a pyrazine ring, a pyrimidine ring and the like are recommended.
  • the substituent selected from the group consisting of group i3 in Ar is preferably a fluoro group, a chloro group, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a fluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group Ethoxy group, cyclopropyl pyroxy group, trifluoromethoxy group and the like, and more preferably fluor group, chloro group, methyl group, ethyl group, methoxy group, trifluoromethyl group and the like.
  • Ar examples include phenyl, 4-fluorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 4-chlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 4-tolyl, and 4-ethylphenyl.
  • 4-fluoromethylphenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 4-trifluoromethoxyphenyl group, pyridinyl group, 3-pyridinyl group, 6-fluoropyridine-3- Yl group, 6-fluoropyridine-14-yl group, 6-methoxypyridine-13-yl group, 6-trifluoromethylpyridine-3-yl group, imidazoyl-l-yl group, 2- Methylimidazoyl-1-yl group, 4-methylimidazole-1-yl group, thiazol-2-yl group, 1,2,3-triazol-1-yl group, 1,2,4-1 Triazo-1-yl, pyrazinyl, pyri Jiniru group and the like are exemplified,
  • Ar is preferably a phenyl group, a 4-fluorophenyl group, a 3,4-difluorophenyl group, a 4-chlorophenyl group, a 4-methoxyphenyl group, a 4-tolyl group, or a 4-trifluoromethylphenyl.
  • Group, pyridinyl group, 6-fluoropyridin-3-yl group, & -methoxypyridine-13-yl group, 6-trifluoromethylpyridine-13-yl group, birazinyl group, pyrimidinyl group, etc. are recommended. .
  • R la represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom
  • W 3 represents — ⁇ or _CH 2 —
  • W 4 represents one CH 2 — or — O—, and W 3 and W 4 are not simultaneously 10—
  • CY ′ is a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a lower alkylimidazolyl group, a 4-nitroimidazolyl group, a triazolyl group, a lower alkyltriazolyl group, a tetrazolyl group, a pyridonyl group, a 2-oxo-1-piperidinyl group, 2--oxo- 1-piperazinyl group, 4-lower alkyl-1-21-piperazinyl group, 4-lower alkylsulfonyl-2-oxo-1-piperazinyl group, 4-lower alkyl radical 2-oxo-1 —Piperazinyl group, a substituent selected from the group consisting of: R la , R 2 , R 3a , R 3b , R 4a , R 4b , R 5a , R 5b , R 6 , Y 1 , Y 2 , Y 3 ,
  • R 3 a and R 3b is A compound according to both hydrogen atoms (la) or (2 a),
  • R 4 a, or R 4b is compound according to the hydrogen atom, is selected from the group consisting of fluorine atom and a hydroxyl group (la) ⁇ (3 a) ,
  • R 5 a or R 5b are, the compounds described in a hydrogen atom or a methyl group (la) ⁇ (4 a) ,
  • the ring in the cyclic group represented by CY is a cyclopentane ring, cyclohexane ring, pyrrolidine ring, morpholine ring, piperazine ring, piperidine ring, benzene ring, dihydropyridine ring, pyridine ring , A pyrazine ring, a pyrimidine ring, a pyrrolyl ring, a pyrazole ring, an imidazole ring, a triazole ring, an oxazole ring, an oxaziazole ring, a tetrazol ring, an oxazolidin ring and a thiazole ring (la A) a compound according to (7a),
  • CY is phenyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 4-methoxyphenyl, 4-tolyl, 4-trifluoromethylphenyl Group, pyridinyl group, pyridine-3-yl group, pyragel group, pyrimigel group, 6-fluoropyridine-13-yl group, 2-fluoro mouth pyridine-4-yl group, 6-trifluoromethylpyridine 1-3 Yl, 6-methoxypyridine-3-yl, pyrroyl-1-yl, pyrazolyl, imidazolyl, 2-methylimidazolyl, 4-methylimidazolyl, 1,2,3-triazo 1-yl group, 4-methyl-1,2,3-triazole-1yl group, 1,2,4-triazol-1-yl group, 1,2,3,4-tetrazole-1-yl group ,, 2,3,4-tetrazole-2-yl group, Thiazoly
  • the aromatic ring in the mono- or bicyclic aromatic carbocyclic group or aromatic heterocyclic group represented by Ar is selected from the group consisting of a benzene ring, a pyridine ring, a pyrazine ring and a pyrimidine ring.
  • a compound according to (la) to (9a) is selected from the group consisting of a benzene ring, a pyridine ring, a pyrazine ring and a pyrimidine ring.
  • Ar is phenyl, 4-fluorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 4-chlorophenyl, 4-methoxyphenyl, 4-tolyl, 4-tolyl Substituents selected from the group consisting of romethylphenyl, pyridinyl, 6-fluoropyridine-13-yl, 6-trifluoromethylpyridine-3-yl and 6-methoxypyridin-3-yl (La) to the compound according to (10a),
  • ⁇ ⁇ 2 , ⁇ 3 and ⁇ 4 are selected from the group consisting of — CH—, one CF—, — C (NHCOC H 3 ) —, one C (NHCOC 2 H 5 ) one and one N—
  • CY ′ is a pyrrolyl group, imidazolyl group, lower alkylimidazolyl group, 4-nitroimidazolyl group, triazolyl group, lower alkyltriazolyl group, tetrazolyl group, pyridonyl group, 2-oxo-11-piperidinyl group , 2-oxo 1-piperazinyl group, 4-lower alkyl-1-oxo- 1-piperazinyl group, 4-lower alkylsulfonyl 2-oxo-1 1-piperazinyl group and 4-lower alkaryl carboxyl 2-
  • (lb) to (7b) which is a group selected
  • CY ′ is an imidazolyl group, a lower alkylimidazolyl group, a triazolyl group, a lower alkyltriazolyl group, a tetrazolyl group, a 2-oxo-11-piperidinyl group, a 2-oxo-11-piperazinyl group, Group consisting of 4 lower alkyl -2-oxo 1-piperazinyl group, 4 lower alkyl sulfonyl 2-oxo-1 piperazinyl group, and 4 lower alkyl carboxy 2 1 year old oxo-1-piperazinyl group A compound selected from the group consisting of (lb) to (7b),
  • the aromatic ring in the mono- or bicyclic aromatic carbocyclic group or aromatic heterocyclic group represented by Ar is selected from the group consisting of a benzene ring, a pyridine ring, a pyrazine ring and a pyrimidine ring.
  • Ar is phenyl, 4_fluorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 4-chlorophenyl, 4-methoxyphenyl, 4-trityl, 4-trifluoromethylf
  • the compounds described in (lb) to (10b) are recommended.
  • the compound represented by the general formula [I] can be produced, for example, by appropriately combining the following production methods.
  • a compound represented by the general formula [I] is obtained by amidating a compound represented by the general formula [II] and a compound represented by the general formula [III].
  • the amidation can be performed by a conventionally known method, for example, a method in which a compound represented by the general formula [II] and a compound represented by the general formula [III] are reacted in the presence of a condensing agent, Or a method of activating the carboxylic acid moiety of the compound represented by the general formula [III] by a conventionally known method to form a reactive derivative, and then amidating the derivative with the compound represented by the general formula [II]; (For both methods, see “Basic and Experimental Peptide Synthesis” (Nobuo Izumiya et al., Maruzen Co., 1983)).
  • the compound represented by the general formula [II] and the compound represented by the general formula [III] are mixed in the presence of, for example, N-hydroxybenzotriazole (hereinafter sometimes referred to as “HoBt”).
  • HoBt N-hydroxybenzotriazole
  • EDC 1 1,3-dicyclohexyl carbodiimide, 1-ethyl-3- (3 dimethylaminopropyl) carbodiimide 'hydrochloride
  • the amount is, for example, 0.9 to 2.0 mol of the compound represented by the general formula [III] per mol of the compound represented by the general formula [II], preferably 1.0 to 1.5. Mol is recommended.
  • the amount of the condensing agent to be used is, for example, 1.0 to 2.0 mol, preferably 1.0 to 1.5 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula [III]. You.
  • the amount of N-hydroxybenzotriazole used is, for example, 0.9 to 2.0 mol per mol of the compound represented by the general formula [II], preferably 1.0 to 1.0 mol. ⁇ 1.2 moles is recommended.
  • dimethylaminopyridine can be added to the reaction system for the purpose of accelerating the reaction, and the amount of the dimethylaminopyridine used is 0.1 to 1.0 with respect to 1 mol of the compound represented by the general formula [II]. Mole is exemplified, and preferably 0.1 to 0.5 mol is recommended.
  • the amidation reaction can be carried out in an organic solvent, and examples of such a solvent include 1,4-dioxane (hereinafter, referred to as “dioxane”), tetrahydrofuran (hereinafter, referred to as “THF”), and gel.
  • Ether solvents such as tyl ether (hereinafter referred to as “ether”), aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and benzene, halogens such as dichloroethane, chloroform, dichloromethane, and carbon tetrachloride. Examples include hydrocarbon, pyridine, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide (hereinafter, referred to as “DMF”), and dimethyl sulfoxide (hereinafter, referred to as “DMSO”).
  • DMF N-dimethylformamide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the reaction temperature is, for example, 0 to 80 ° C, preferably 20 to 50 ° C, and the reaction time is 1 to 48 hours.
  • the “reactive derivative” is determined by a method such as p-ditrophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester or other active ester (active ester). After that, the obtained reactive derivative is subjected to an amidation reaction with a compound (amine) represented by the general formula [II], without isolation, or without isolation, to obtain an intended compound.
  • a compound (amine) represented by the general formula [II] without isolation, or without isolation, to obtain an intended compound.
  • the preparation of the reactive derivative is described in, for example, “Basic and Experimental Peptide Synthesis”
  • the amount of the “reactive derivative” to be used is, for example, 0.8 to 3.0 mol per mol of the compound represented by the general formula [II], preferably 1.1 to 1. 3 moles are recommended.
  • This reaction can be accelerated by performing it in the presence of a basic catalyst.
  • a basic catalyst include alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, and tri-n.
  • Organic bases such as butylamine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] —5-nonene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] —7-pandecene, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine Etc. are exemplified.
  • the amount of the basic catalyst used is, for example, 0.1 to 2.0 mol, preferably 0.1 to 1.2 mol, per 1 mol of the “reactive derivative”.
  • reaction solvent those described above can be used.
  • the reaction temperature is, for example, 150 to 80 ° C, preferably 0 to 30 ° C.
  • the reaction time is, for example, about 30 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 15 hours.
  • dimethylaminopyridine may be used for the purpose of accelerating the reaction.
  • the compound represented by the general formula [I] can be isolated by extracting and purifying the mixed solution containing the compound represented by the general formula [I] obtained by the above method by a conventionally known method. .
  • the compound represented by the general formula [II] can be prepared by the following method.
  • a compound represented by the general formula [IV] (for example, prepared by the method described in J. Med. Chem., 38, 2009, p.
  • the alkylation reaction between the compound represented by the general formula [IV] and the compound ⁇ can be performed by a conventionally known method.
  • the compound represented by the general formula [IV] and the compound are subjected to a conventionally known method (for example, J. Or) in the presence of a reducing agent (for example, sodium cyanoborohydride).
  • a reducing agent for example, sodium cyanoborohydride.
  • the compound represented by the general formula [II] can also be prepared by a method described in WO 02 088089, W096 / 40136 or W098 / 57940.
  • the compound represented by the general formula [1-1] or the compound represented by the general formula [1-2] can be produced according to the method for producing the compound represented by the general formula [I]. .
  • a compound represented by the general formula [I-11] a compound represented by the general formula [IIa] and a compound represented by the general formula [Ilia] as shown in the following production method 3
  • the compound can be prepared by performing an amidation reaction according to Production Method 1. Manufacturing method 3
  • the compound A corresponding to the spiro ring portion can be prepared according to a method known in the literature (for example, see WO02Z088089). 4 can also be prepared.
  • L represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • Y 5 represents one O— or one NR
  • R represents a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • Bn represents a benzyl group.
  • R 6 , ⁇ ⁇ 2 , ⁇ 3 , ⁇ 4 and ⁇ are the same as above.
  • the compound represented by the general formula [IIa] can be obtained by reacting Compound A as a raw material in accordance with Production Method 2.
  • the compound represented by the general formula [Ilia] is a compound represented by the general formula [III] in which Z is limited to CY, and the compound represented by the general formula [III] It can be prepared by a method for producing a product.
  • XI represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • X 2 represents a chlorine atom
  • M represents —CH 2 —, —O— or 1 NH—
  • ml represents 1 or 2 and Ar, Z, R and R 1 are the same as above.
  • Compound II (eg, benzaldehyde, 3,4-difluorobenzaldehyde, etc.) is reacted with Grignard reagent ZMgX 1 (eg, phenylmagnesium bromide, cyclopentylmagnesium bromide, etc.) or lithium compound Z — React with Li (for example, phenyllithium, 4-fluorophenyllithium, 2-thiazolyllithium, 2-fluoro-5-pyridyllithium, 6-methoxy-3-pyridyllithium, etc.) and oxidize to form a compound .
  • Grignard reagent ZMgX 1 eg, phenylmagnesium bromide, cyclopentylmagnesium bromide, etc.
  • Li for example, phenyllithium, 4-fluorophenyllithium, 2-thiazolyllithium, 2-fluoro-5-pyridyllithium, 6-methoxy-3
  • the compound can be converted by reacting the compound with a Grignard reagent, ArMg XI, or reacting with a lithium compound, Ar--Li, and then oxidizing with manganese dioxide or the like. .
  • the compound is subjected to a carbon-enrichment reaction using trimethylsulfonium iodide in the presence of sodium hydride (see, for example, Heterocyc 1. Chem., Vol. 25, p. 1917, 1988). After that, compound 10 is hydrocracked in the presence of a palladium carbon catalyst to give compound ⁇ .
  • Compound 12 is obtained by chromic acid oxidation of Compound 11.
  • the lithium compound (Z-Li or Ar_Li) can be a commercially available product, or can be easily prepared by mixing the corresponding halogen derivative with n-BuLi.
  • Compound 13 is reacted with Z—H in the presence of a base such as triethylamine or sodium hydride to give compound 14. Subsequently, Compound 14 is hydrolyzed to Compound 12.
  • Z—H those having an aliphatic heterocyclic ring or an aromatic heterocyclic ring are preferable.
  • Compound 18 is subjected to an acylation reaction using compound 19 in the presence of a base such as triethylamine to give compound 20. Subsequently, the compound 20 is treated with a base such as potassium tert-butoxide to perform a ring-closing reaction, thereby obtaining a compound 21.
  • a base such as triethylamine
  • Compound 22 is reacted stepwise with Z—X 2 and R 1 —X 2 (eg, cyclopentyl bromide, methyl iodide, etc.) in the presence of a base such as sodium hydride or lithium diisopropylamide to give compound 23. Subsequently, the compound 23 is hydrolyzed to obtain a compound 24.
  • Z—X 2 and R 1 —X 2 eg, cyclopentyl bromide, methyl iodide, etc.
  • Compound 26 is obtained by reacting commercially available compound 22 with compound 25 in the presence of a base such as sodium hydride or lithium diisopropylamide. Subsequently, the ester of compound 26 is hydrolyzed to give compound 27.
  • a base such as sodium hydride or lithium diisopropylamide.
  • the ester of compound 26 is hydrolyzed to give compound 27.
  • compound 2 Examples include 1,2-dibromoethane, di (2-chloroethyl) ether, and bis
  • the compound represented by the general formula [I- 13 ] wherein R 1 is a hydroxyl group in the compound represented by the general formula [I] can also be prepared by the following method.
  • R 2 , R 3a , R 3b , R 4a , R 4b , R 5a , R 5b , R 6 , YY 2 , Y 3 , Y 4, w 2 , Ar, Z, 1 and 31 are Same as above. ]
  • the compound represented by the general formula [II] and the compound represented by the general formula [VI] are subjected to amidation according to the production method 1 to obtain a compound represented by the general formula [VIII]. Subsequently, the compound represented by the general formula [VIII] is reacted with the organometallic reagent Z-MgX1 or Z-Li to obtain a compound represented by the general formula [1-3].
  • the reaction between the compound represented by the general formula [VIII] and the organometallic reagent can be performed according to Production Method C.
  • the compound represented by the general formula [VI I] the compounds described in Reference Examples can be used.
  • Protecting group for amino group includes benzyl group, P-methoxybenzyl group, 3, Aralkyl groups such as 4-dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, benzylhydryl, and trityl; formyl, acetyl, propionyl, petyryl, pivaloyl, etc.
  • Lower alkanol groups benzoyl groups; arylalkanol groups such as phenylacetyl and phenoxyacetyl groups; lower alkoxyl propyl groups such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propyloxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl, p -nitrobenzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, fluorenylmethoxycarbonyl, etc .; trimethylsilyl, tert-butyldimethyl Lower alkylsilyl group such as silyl group; lid And an acetyl group, a pivaloyl group, a benzoyl group, an ethoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a phthaloyl group and the like.
  • hydroxyl protecting group examples include lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group and tert-butyl group; lower alkylsilyl groups such as trimethylsilyl group and tert-butyldimethylsilyl group.
  • a lower alkoxymethyl group such as a methoxymethyl group or a 2-methoxyethoxymethyl group; a tetrahydroviranyl group; for example, a trimethylsilylethoxymethyl group; a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, a 2,3-dimethoxybenzyl group, aralkyl groups such as o-nitrobenzyl group, p-nitrobenzyl group, and trityl group; and acyl groups such as formyl group and acetyl group.
  • methyl group, methoxymethyl group, tetrahydroviranyl group, Tyl group, trimethylsilylethoxymethyl group, tert-butyldimethylsilyl group, acetyl Etc. is recommended.
  • Examples of the “protecting group for carboxyl group” include lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group and tert-butyl group; lower haloalkyl groups such as 2,2,2-trichloroethyl group; —Lower alkenyl groups such as propenyl group; aralkyl groups such as benzyl group, P-methoxybenzyl group, p-nitrobenzyl group, benzhydryl group, and trityl group; and particularly, methyl group, ethyl group, ter T-butyl, 2-propenyl, benzyl, P-methoxybenzyl, benzylhydryl, etc.
  • Examples of the “protecting group for an oxo group or a carbonyl group” include acetal such as ethylene ketal, trimethylene ketal and dimethyl ketal, and ketal.
  • the method of removing the protecting group depends on the type of the protecting group and the stability of the compound represented by the general formula [I]. For example, the method described in the literature [Protective Groups “In” Organic Synthesis (P rotective Group Organic Synthesis, TW Greene, John Wiley & Sons, 1981] or a method analogous thereto, for example, using an acid or base.
  • Solvolysis that is, a method of reacting, for example, from 0.01 mol of a large excess of acid, preferably trifluoroacetic acid, formic acid, hydrochloric acid or the like, or an equimolar to large excess of a base, preferably potassium hydroxide, calcium hydroxide or the like; It is carried out by chemical reduction using a metal hydride complex or the like or catalytic reduction using a palladium carbon catalyst, a Raney nickel catalyst or the like.
  • a conventionally known separation means examples include solvent extraction, recrystallization, column chromatography, liquid chromatography, preparative thin-layer chromatography, and the like.
  • the compound of the present invention may have stereoisomers or tautomers such as optical isomers, diastereoisomers, and geometric isomers depending on the mode of the substituent. It also includes isomers, tautomers and mixtures thereof.
  • a membrane preparation prepared from the cells expressing MCH-1R was combined with a test compound and 50 pM [ 125 I] MCH (manufactured by NEN) together with an Atssey buffer (10 mM salt, magnesium chloride, 2 mM ethylenediamine). After incubating at 25 ° C for 1 hour in 5 OmM Tris buffer, pH 7.4 containing tetraacetic acid, 0.01% bacitracin and 0.2% serum albumin, glass filter-GFZC (manufactured by Whatman) ).
  • the compounds of the present invention potently inhibited the binding of MCH to MCH-1R and acted as MCH-1R antagonists. Therefore, the compounds of the present invention inhibit various MCH-related diseases such as obesity, diabetes, hormonal secretion, hyperlipidemia, gout, fatty liver, hepatitis, and cirrhosis by inhibiting MCH receptor binding.
  • MCH-related diseases such as obesity, diabetes, hormonal secretion, hyperlipidemia, gout, fatty liver, hepatitis, and cirrhosis by inhibiting MCH receptor binding.
  • Metabolic diseases such as angina pectoris, acute and depressive heart failure, myocardial infarction, atherosclerosis, hypertension, renal disease, electrolyte abnormalities, etc., such as bulimia, emotional disorders, depression, Anxiety, epilepsy, delirium, dementia, schizophrenia, attention deficit hyperactivity disorder, memory disorder, Central and peripheral nervous system disorders such as sleep disorders, cognitive disorders, movement disorders, paresthesias, olfactory disorders, morphine tolerance, drug dependence, and alcohol dependence; In addition, it is useful as a prophylactic or therapeutic agent for gastrointestinal diseases, respiratory diseases, cancer or skin pigmentation.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • Metabolic diseases such as hepatitis, cirrhosis, etc., for example, angina pectoris, acute 'congestive heart failure, myocardial infarction, cardiovascular sclerosis, hypertension, kidney disease, electrolyte abnormalities, etc., for example, bulimia, emotional disorders , Depression, anxiety, epilepsy, delirium, dementia, schizophrenia, attention deficit hyperactivity disorder, memory disorder, sleep disorder, cognitive disorder, motor disorder, paresthesia, olfactory disorder, morphine tolerance, drug dependence, alcohol
  • prophylactic or therapeutic agents for central and peripheral nervous system diseases such as dependence, for example, reproductive diseases such as infertility, premature birth, and sexual dysfunction;Mashiku can serve as prophylactic or therapeutic agent for obesity.
  • a pharmaceutically acceptable carrier may be added in accordance with the dosage form, and then administered after various formulations.
  • various additives conventionally known in the field of formulation can be used, for example, gelatin, lactose, sucrose, titanium oxide, starch, crystalline cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose.
  • Corn starch microcrystalline wax, white petrolatum, magnesium metasilicate aluminate magnesium, calcium phosphate anhydrous, citrate, trisodium citrate, hydroxypropyl cellulose, sorbitol, sorbitan fatty acid ester, polysorbate, Sugar fatty acid esters, polyoxyethylene, hydrogenated castor oil, polybierpyrrolidone, magnesium stearate, light gay anhydride, talc, vegetable oil, benzyl alcohol, gum arabic, propylene glycol, Polyalkylene glycols, dosage forms formulated as a mixture of these carriers and the compounds of the present invention include, for example, solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders or suppositories; or '.
  • liquid preparations such as injections and the like, and these can be prepared according to conventionally known methods in the field of preparations.
  • liquid preparations they may be dissolved or suspended in water or other suitable medium at the time of use.
  • injections they may be dissolved in physiological saline or glucose as needed.
  • they may be suspended, and a buffer or a preservative may be added.
  • These preparations can contain the compound of the present invention in a proportion of 1.0 to 100% by weight, preferably 1.0 to 60% by weight of the whole pharmaceutical composition. 0 to 99.0% by weight, preferably 40 to 99.0% by weight.
  • These preparations may contain other therapeutically effective compounds such as a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for hypertension, a therapeutic agent for arteriosclerosis, and the like.
  • the dose and frequency of administration depend on the sex, age, weight, degree of symptoms and the type and range of the intended therapeutic effect of the patient.
  • 0.01 to 2 Omg Z kg is divided into 1 to several times per day for adults, and 0.02 for parenteral administration. It is preferred to administer 11 O mg Z kg in one or several divided doses. It can also be administered prophylactically depending on the condition.
  • the compound of the present invention is a drug effective for hypertension, hypertension related to obesity, hypertension-related disease, cardiac hypertrophy, left ventricular hypertrophy, metabolic disease, obesity, obesity-related disease (hereinafter referred to as ⁇ combination drug ''). ) Can be used in combination. Such drugs can be administered simultaneously, separately or sequentially in the prevention or treatment of the disease. When the compound of the present invention is used contemporaneously with one or more concomitant drugs, it can be made into a pharmaceutical composition as a single dosage form. However, in combination therapy, the composition containing the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered to the subject in different packages, simultaneously, separately or sequentially. They may be administered at staggered times.
  • the dose of the concomitant drug may be in accordance with the dose clinically used, and can be appropriately selected depending on the administration target, administration route, disease, combination, and the like.
  • the administration form of the concomitant drug is not particularly limited, and the compound of the present invention and the concomitant drug are administered at the time of administration. Should be combined.
  • Such administration forms include, for example, 1) administration of a single preparation obtained by simultaneously preparing a compound of the present invention and a concomitant drug, and 2) separate administration of the compound of the present invention and the concomitant drug.
  • the mixing ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • concomitant drug used in the present invention examples include a "diabetic drug”, a “hyperlipidemic drug”, a “hypertensive drug”, an “antiobesity drug” and the like. Two or more of these concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio.
  • glidazones examples include: 1) glidazones (glitazones) [for example, ciglitazone (ciglitazone), dalglitazone (darglitazone), englidazone (englitazone), isagridazone (isaglitazone) (MCC-555), etc.], pioglitazone (Pioglitazone), rosiglitazone (rosiglitazone), troglitazone (troglitazone), BRL49653, CLX-0921, 5-BTZD, GW-0207, LG-100641, LY-300512, etc .; 2) metformin; Biguanides such as buformin and phenformin; 3) inhibitors of protein synthase phosphatase-1B; 4) acetohexamide, chlorpropamide, diabinese, galibenclamide, and glipizide (glipizide), g
  • Adiposine camigl ibose, emi E.g., dalitate (emiglitate), miglitol (miglitol), voglibose (voglibose), pradimicin-Q (pradimicin-Q), salpostatin (salbostatin), CKD-711, MDL-25, 673, MDL-73, 945, M0R14 -Darcoside hydroxylase inhibitors; 7) alpha-amylase inhibitors such as tendamistat, trestatin, A13688; 8) insulin secretagogues such as linogliride and A-166; 9) Fatty acid oxidation inhibitors such as chromoxil and etomoxir; 10) midaglizole, isaglidole, deriglidole, idazoxan, ellaroxan, earoxan A2 antagonists such as loxane (fluparoxan); 11) biot
  • hypolipidemic agent examples include: 1) cholesterylamine, colesevelem, colestipol, dialkylaminoalkyl derivatives of cross-dextran, Colestid registered trademark, LoCholest registered trademark, Bile acid absorption enhancers such as Questran registered trademark; 2) Atorvastatin (atorvastatin), itapastatin (itavastatin), full pastatin (fluvastatin), oral bath evening lovastatin, pravastatin, rivastatin ), Rosuvastatin, simvastatin, ZD_4522, etc.
  • HMG-CoA reductase inhibitors 3) HMG-CoA synthesis inhibitor; 4) sunitol ester, i3-sitosterol Cholesterol absorption inhibitors such as, darcoside, ezetimibe, etc .; 5) avasimibe, Eslucimibe, KY-505, SMP-709, etc., A-cholesterol A-cholesterol transferase inhibitors; 6) JTT705, Torcetrapib, CP532632, BAY-63-2149, SC-591, SC-795 Etc.
  • CET P inhibitor CET P inhibitor
  • antioxidant such as probucol
  • PPAR ⁇ agonists such as gemfibrozil, GW-7647, BM-170744, LY-518674, fibric acid derivatives (for example, Atromid®, Lopid®, Tricor®, etc.);
  • GW- FXR receptor antagonists such as 4064 and SR-103912
  • L XR receptor antagonists such as GW3965, T9013137, XTCO-179628
  • lipoprotein synthesis inhibitors such as niacin
  • 15) bile acid reabsorption inhibitors such as BARA1453, SC43
  • hypotensive agent examples include: 1) Clothiard thialidon, chlorothiazide, dichlorophenamide, hydrofluorothiazide, indapamide, indapamide, thiazide hydrochloride, etc .; bumetanide, esaclinic Diuretics such as ethacrynic acid, furosemide, torsemide, etc., loops such as amicolide, triamterene, etc., aldosterone antagonists such as spironolactone, epilenone, etc .; 2) acebutolol, atenolol, betazolol betaxolol), bevantolol, pisoprolol, bopindolol, bopindolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, esmolol, indenolol indenolol), metaprolol
  • 3 Adrenaline blocker; 3) Amlodipine (amlodipine), aranidipine (aranidipine), azelnidipine (azelnidipine), barnidipine ( barnidipine), benidipine (benidipine), bepridil (bepridil), sinaldipine (cinaldipine), clevidipine (clevidipine), diltiazem; Lacidipine (lacidipine;, remilidipine, lercanidipine, nicardipine, nifedipine, nilvadihin, nimodepine, nisorepine) nitrendipine), manidipine (manidipine), franidipine (pranidipine), nora ⁇ mire verapamil), etc.
  • Amlodipine amlodipine
  • aranidipine aranidipine
  • azelnidipine azelnidipine
  • Neutral endobeptidase inhibitors such as fosidotril, sampi trilat, saAVE atrilat, AVE7688 and ER4030; 6) endothelin antagonists such as tezosentan and A308165 Y 62899; 7) Hydralazine, clonidine, minoxy 8) Candesartan, eprosartan, irbesartan, oral sultan, pratosartan, tasosartan, telosartan, telmisartan, valsartan, EXP-3137, FI6828K, RNH6270, etc.
  • a // 3 adrenergic blockers such as diprazilol, arrotinolol, and amosulalol; 10) terazosin, perrapidil (urapidil), brazosin, bunazosin, trimazosin, doxazosin, naphtopidil, indramin, WHIP164, XEN010, etc. ⁇ 1 blocker; 11) lofexidine (lofexidine), thiamenidine (tiamenidine), moxonidine (moxonidine), firemenidine ( ⁇ 2 agonists such as rilraenidine) and guanobenz; 12) aldosterone inhibitors.
  • anti-obesity drug examples include: 1) 5HT (serotonin) transposon such as paroxetine (paroxetine), fluoxetine (fluoxetine), fenfluramine (fenfluramine), flupoxamine (fluvoxamine), sertraline (sertraline) and imipramine. 2) norepinephrine transporter inhibitors such as GW320659, desibramine, evening talsupram, nomifensin;
  • Ghrelin antagonists such as compounds disclosed in W001 / 87355, O02 / 08250, etc .; 5) Thioperamide, 3- (1H-imidazo-l-41-yl) propyl N- (pentenyl) carpone, clobenpropit (Clobenpropit), eodofenpropit, imoproxyfen, compounds disclosed in GT2395, A331440, WO02 / 15905, 0- [3- (1H-imidazo-4-yl) propanol] carbamate, piperazine H3 receptor antagonists (zewska, D. et al., Pharmazie, 56: 927-32 (2001), benzophenone derivatives (Sasse, A.
  • Cholecysts such as compounds disclosed in USP-5739106.
  • Kinin A (CCK-A) agonist 16) GI-181771 (Glaxo-SmithKl ine), SR146131 (Sanof i Synthelabo), ⁇ (-mouth J ⁇ (OS: ⁇ return SI I7- ⁇ ⁇ £ . ⁇ (-b ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ( ⁇
  • acylestrogens such as compounds disclosed in 35); dalcocorticoid antagonists; 36) BVT3498, BVT2733, and others W001 / 9009K 11- / 3-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor such as compounds disclosed in WO01 / 90090 and WO01 / 90092; 37) stearyl coA desaturase 1 inhibitor (stearoyt CoA desaturase-1); 38 ) Isoleucine thiazol idide,,, valine pyrrol idide, NVP-DPP728, AF237, P93 / 01, TSL225> TMC-2A / 2B / 2C, FE9990il, P9310 / K364 VIP0177, SDZ274-444, Other W003 / 004498, WOO 3/004496, EP1258476, W002 / 08
  • the combination drug can be obtained by using one or more of the compound of the present invention and the combination drug in combination.
  • the combination drug is useful for preventing or treating a metabolic disease by combining it with one or more drugs selected from the group consisting of a drug for treating diabetes and a drug for treating hyperlipidemia.
  • a combination containing a therapeutic agent for hypertension and an anti-obesity agent is useful for the prevention or treatment of metabolic diseases with a synergistic effect by adding a therapeutic agent for diabetes and / or a therapeutic agent for hyperlipidemia.
  • silica gel for the column Wako gel TM C-300 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was used, and as the silica gel for the reverse phase column, YMC-GEL TM Pro C 18 (YMC Corporation) was used. Mass spectra were measured using Quattro II (manufactured by Micromass).
  • Reference Example 8 The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 8, except that 1,2-dibromoethane used in (1) was changed to methyl iodide.
  • Reference Example 8 The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 8, except that 1,2-dibromoethane used in (1) was replaced with 1,4-dibromobutane.
  • Reference Examples 15 and 16 were obtained in the same manner as in Reference Example 14, except that the 4-chlorophenol glycine used in Reference Example 14 was replaced with a raw material corresponding to the desired compound.
  • Reference example 17 Replacement of methyl 2- (4-chlorophenol) acetate used in (1) with methyl 2- (3,4-difluorophenyl) acetate — Methyl 2-bromo-2- (3,4-difluorophenyl) acetate was obtained in the same manner as (1).
  • Reference Example 17 Metal 2- (4-chlorophenyl) acetate used in (1) was converted to methyl 2- (3,4-difluorophenyl) acetate, and pyrazole used in 17- (2) was converted to a desired compound.
  • the compounds of Reference Examples 21 to 23 were obtained in the same manner as in Reference Example 17, except that the corresponding raw materials were used.
  • Reference Example 27 The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 27, except that 5-bromo-12-fluoropyridine used in (1) was replaced with 5-bromo-12-methoxypyridine.
  • Reference Example 27 The 6-fluoronicotinaldehyde used in (2) was replaced with a raw material corresponding to the desired compound, and the other conditions were the same as in Reference Examples 27— (2) to (6), and The compound was obtained.
  • Example 11 Spiro [6-fluoroisobenzofuran-11 (3H) 4'-piperidine] 'hydrochloride used in (1), 2- (34-difluorophenyl) used in Example 11 (3)
  • the compound of Example 28 was obtained in the same manner as in Example 1, except that mono- (2-oxo-111-pyrrolidinyl) acetic acid was replaced with a raw material corresponding to the desired compound.
  • Example 11 The 3-spiro [6-fluoroisobenzofuran-1 (3H), 4'-piperidine-11-yl] -propanamine used in Example 1 (3) was replaced with the above compound, and 11 The title compound was obtained in the same manner as in (3).
  • Example 9 The 2- (3,4-difluorophenyl) -2- (2-oxo-1-1-pyrrolidinyl) acetic acid used in one (4) was replaced with the raw material corresponding to the desired compound, and the others were the same as in Example 9_. Compounds of Examples 10 to 29 were obtained in the same manner as in (4).
  • Example 9 The same as Example 9 except that spiro [6-fluoroisobenzofuran-1 (3H), 4'-piperidine] hydrochloride used in (2) was replaced with a raw material corresponding to a desired compound. Thus, the compounds of Examples 30 to 42 were obtained.
  • Example 9- (2) Spiro [isobenzofuran 1 (3H), 4'-piperidine] and hydrochloride used in Example 9- (2) were used as the raw materials corresponding to the desired compound in Example 9- (4).
  • 2- (3,4-Difluorophenyl) -1-2- (2-oxo_1-pyrrolidinyl) acetic acid is converted to 2- (3,4-difluorophenyl) -1-2- (2-methyl-1-H-imi
  • Compounds of Examples 43 to 45 were obtained in the same manner as in Example 9 except that acetic acid was replaced with acetic acid.
  • Example 9 Spiro [Isobenzozofuran 1 (3H), 4′—piperidine] used in (2) ′
  • the 2- (3,4-difluorophenyl) -12- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) acetic acid used in Example 9- (4) was replaced with a raw material corresponding to the desired compound.
  • Example 9 Spiro [Isobenzozofuran 1 (3H), 4′—piperidine] used in (2) ′
  • the 2- (3,4-difluorophenyl) -12- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) acetic acid used in Example 9- (4) was replaced with a raw material corresponding to the desired compound.
  • Examples 46 to 58 The compound was obtained.
  • Example 9 Spiro [isobenzofuran 1 (3H), 4'-piperidine] used in 1- (2) 'Spiro [6-fluoro-5-azaisobenzofuran 1 (3H), 4' -Piperidine] was replaced with 2- (3,4-difluorophenyl) -2- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) acetic acid used in Example 9- (4), to give 2- (3,4-difluorophenyl) -2 — (1H-pyrroyl-1-yl) The title compound was obtained in the same manner as in Example 9, except that acetic acid was used instead.
  • Example 9 Spiro [isobenzofuran 1 (3H), 4'-piperidine] used in (2) was prepared by adding 4- (3- (propionylamino) phenyl) 1-1-piperidine ( This compound was synthesized according to the method described in WO 02/06245.) In addition, 2- (3,4-difluorophenyl) —2- (2-oxo-1) used in Example 9- (4) was used. Compounds of Examples 60 to 61 were obtained in the same manner as in Example 9 except that monopyrrolidinyl) acetic acid was replaced with a raw material corresponding to the desired compound. '
  • Example 9 Spiro [isobenzofuran 1 (3H), 4'-piperidine] used in Example 1 (2) was converted to spiro [6_fluoroisobenzofuran 1 (3H), 4'-piperidine].
  • Example 9_ The 2- (3,4-difluorophenyl) — 2- (2-oxo-1-1-pyrrolidinyl) acetic acid used in (4) was replaced with the raw materials corresponding to the desired compounds, respectively. Similarly, the compounds of Examples 62 to 63 were obtained.
  • Example 9 The spiro [isobenzofuran-1-1 (3H), 4′-piperidine] ⁇ hydrochloride used in (2) was used as a raw material corresponding to a desired compound, and was used in Example 9- (4).
  • the compounds of Examples 65 to 66 were obtained.
  • Example 9 The tert-butyl N- (3-hydroxypropyl) -N-methyl carbamate used in (1) was replaced with tert-butyl N- (3-hydroxypropyl) -N-ethyl carbamate.
  • Example 9 The tert-butyl N- (3-hydroxypropyl) -1-N-methyl carbamate used in Example 1- (1) was used as a raw material corresponding to the desired compound, and the spiro [isobe] used in Example 9- (2) was used. Nzofuran-1 (3H), 4'-piperidine] 'Example 69 ⁇ 70 compounds were obtained.
  • Example 69
  • Example 9 tert-butyl N— (3-hydroxypropyl) -1-N-methyl carbamate used in (1) was replaced with tert-butyl N— (3-hydroxypropyl) -1-N-ethyl carbamate.
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 9 except for the above.
  • Example 9 The tert-butyl N- (3-hydroxypropyl) -N-methyl carbamate used in (1) was replaced with tert-butyl N- (3-hydroxypropyl) -N-ethyl carbamate. — Spiro [isobenzofuran-1 (3H), 4'-piperidine] 'hydrochloride used in (2) was converted to spiro [6-fluoroisobenzofuran-1 (3H), 4'-piperidine].
  • Example 9_ (4) The 2_ (3,4-difluorophenyl) 1-2- (2-oxo_1-pyrrolidinyl) acetic acid used in Example 2 was replaced with a raw material corresponding to the desired compound, and the other examples were repeated in the same manner as in Example 9; 77 compounds were obtained.
  • Example 79 Spiro [isobenzofuran-1 (3H), 4′-one used in (1) The title compound was obtained in the same manner as in Example 79, except that piperidine] 'hydrochloride was replaced with spiro [6-fluoroisobenzofuran-1 (3H), 4'-piperidine] ⁇ hydrochloride.
  • Example 82 The title compound was obtained in the same manner as in Example 82, except that 2-bromothiazol used in (2) was replaced with 5-promo 2-pyridine.
  • Example 82 Metal 2- (4-chlorophenyl) -12-oxoacetic acid used in (1) was changed to 2- (3,4-difluorophenyl) -12-oxoacetic acid, and the others were carried out.
  • Example 82 Metal 2- (4-chlorophenol) ′ used in (1) was replaced with 2_ (3,4-difluorophenyl) _2-oxoacetic acid by adding N— Methyl —3— (spiro [isobenzofuran-1- (3H), 4,1-piperidine] —1-yl) -1-1-propanamine as a raw material corresponding to a desired compound, and Example 82- (2) The compounds of Examples 86 to 88 were obtained in the same manner as in Example 82, except that 2-bromothiazole used in the above was replaced with 5-promo-2-fluoropyridine, respectively.
  • Tables 2 to 7 show the structures of the example compounds.
  • the compounds of the present invention have MCH-1R antagonism, and include metabolic diseases such as obesity, diabetes, hormonal secretion, hyperlipidemia, gout, and fatty liver, for example, angina pectoris, acute depression Cardiovascular heart failure, myocardial infarction, atherosclerosis, hypertension, kidney disease, electrolyte abnormalities, etc., such as bulimia, affective disorder, depression, anxiety, epilepsy, delirium, dementia, schizophrenia, attention deficit Central and peripheral nervous system disorders such as hyperactivity disorder, memory disorder, sleep disorder, cognitive disorder, movement disorder, paresthesia, olfactory disorder, morphine tolerance, drug dependence, alcohol dependence, for example, infertility, premature birth, sexuality It is useful as a prophylactic or therapeutic agent for reproductive diseases such as dysfunction, gastrointestinal tract diseases, respiratory diseases, cancer or skin pigmentation.
  • metabolic diseases such as obesity, diabetes, hormonal secretion, hyperlipidemia, gout, and fatty liver, for example, angina pectoris, acute depression Cardiovascular heart failure, my

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Description

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ピぺリジン誘導体を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤 技 術 分 野
本発明は、 医薬の分野におい明て有用なピぺリジン誘導体に関する。 この化合物 は、 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗物質として作用し、 各種の循環器系疾患、 神経系疾患、 代謝系疾患、 生殖系疾患、田呼吸器疾患、 消化管疾患等の予防剤又は 治療剤として有用である。 背 景 技 術
メラニン凝集ホルモン （Me 1 a n i n Conc e n t r a t i ng Ho rmone ；以下 「MCH」 と称す） は、 1983年、 川内らにより鮭の下垂体 より初めて単離された環状のペプチドホルモン/神経ペプチドである。 [ネイチ ヤー （Na t u r e) 、 305巻、 321頁 （1983年） ] 。 魚類では、 メラ ニン細胞刺激ホルモンと機能的に拮抗して、 黒色素胞内のメラニン顆粒の凝集を 引き起こし、 体色の変化に関与することが知られている。 [インターナショナル • レゥユー ·ォブ ·サイ卜ロジー （i n t e r n a t i on a l Re v i ew o f Cy t o l ogy) , 126卷、 1頁 （1991年） ； トレンヅ'イン .エンドクリノロジー ·アンド .メタポリズム （T r e nd s i n En d o c r i n o 1 o g y and Me t abo l i sm) 、 5巻、 120頁 (19 94年） ] 。 又、 哺乳動物においては、 MCHを含有するニューロンの細胞体は 視床下部外側野および不確帯に局在するが、 その神経線維は脳内の非常に広い範 囲に投射しており [ザ ·ジャーナル ·ォブ ·コンパラティプ ·ニュ一ロロジー （ The J ou r n a l o f Comp a r a t i v e Ne u r o l ogy ) 、 319巻、 218頁 （1992年） ]、 MCHは、 生体において種々の中枢 機能を司っているものと考えられる。
視床下部外側野は、 古くより摂食中枢として知られており、 さらに近年、 MC Hのエネルギー恒常性制御への関与を示唆する分子生物学的 ·薬理学的知見が多 く蓄積してきている。 すなわち、 遺伝的肥満モデル動物である obZobマウス、 d b/d bマウス、 Ay/aマウス、 Zu c k e r f a t t yラットゃ絶食し たマウスの脳内において、 MCH前駆体の mRN Aの発現が亢進することが報告 されている [ネイチヤー （Na t u r e) , 380卷、 243頁 （1996年） ；ダイアベテス （D i ab e t e s) , 47巻、 294頁 （1998年） ；バィ ォケミカル ·アンド 'バイオフィジカル · リサーチ ·コミュニケーションズ （B i o c h emi c a l and B i ophy s i c a l Re s e a r c h Commun i c a t i on s) , 268巻、 88頁 （2000年） ；モレキュ ラー 'ブレイン · リサーチ (Mo l e c u l a r B r a i n Re s e a r c h) 、 92卷、 43頁 （2001年） ] 。
MCHをラッ卜の脳室内に急性投与すると、 摂食の亢進が観察され [ネィチヤ - (Na t u r e) , 380巻、 243頁 （1996年） ] 、 慢性投与すると、 過食を伴って肥満を呈する [プロシーディングス ·ォブ ·ザ ·ナショナル ·ァカ デミ一 ·ォブ ·サイェンシズ ·ォブ ·ザ ·ュナイティッド ·ステーッ ·ォブ ·ァ メリ力 (P r o c e e d i ng s o f t e Na t i on a l Ac ad e my o f S c i e n c e s o f t h e Un i t e d S t a t e s o f Am e r i c a) 、 99卷、 3240頁 （2002年） ] 。 さらに、 M CH前駆体遺伝子を欠失したマウスでは、 野生型マウスに比べて摂食量の低下や 体重当たりの酸素消費量の上昇が見られ、 体脂肪の減少による低体重が観察され ている [ネイチヤー （Na t u r e) 、 396巻、 670頁 （1998年） ] 。 反対に、 MCH前駆体を過剰に発現するトランスジエニックマウスは、 過食を 伴う肥満とィンスリン抵抗性を呈する [ザ ·ジャーナル ·ォブ ·クリ二カル -ィ ンヴエスティゲーシヨン （Th e J ou r n a l o f C l i n i c a l I nv e s t i g a t i on) , 107巻、 379頁 （ 2001年） ] 。 その結 果、 MCHは、 肥満形成における重要な因子であると共に、 肥満をもリスク -フ アクターとする代謝異常疾患や呼吸器疾患への関与が示唆される。 その他、 MC Hには、 不安惹起作用、 癲癇、 記憶，学習、 利尿作用、 ナトリウム .カリウムの 排泄作用、 ォキシトシン分泌作用や、 生殖'性機能への関与などが知られている [ぺプタイヅ （Pe p t i d e s) , 17卷、 171頁 （1996年） ；ぺプタ ィヅ （P e p t i de s) 、 18巻、 1095頁 （1997年） ；ぺプタイヅ （ P e p t i d e s) , 15巻、 757頁 （1994年） ；ジャーナル ·ォブ ·二 ュ一口エンドクリノロジ一 (J ou r n a l o f Neu r o endo c r i n o 1 o gy) 、 8巻、 57頁 （1996年） ；クリティカル · レヴューズ ·ィ ン ·ニューロバイオロジー （C r i t i c a 1 Re v i ews i n Ne u r ob i o l ogy) 、 8巻、 221頁 （1994年） ] 。
M C Hは、 主として中枢神経系に存在する M C H受容体を介して多様な薬理作 用を惹起する。 MCHの受容体としては、 1型受容体 （MCH— 1R、 SLC— 1) および 2型受容体 （MCH_2R、 SLT) の少なくとも 2種類の受容体が 知られている [ネイチヤー （Na t u r e；) 、 400巻、 261頁 （1999年 ) ；ネィチヤ一 （Na t u r e) , 400巻、 265頁 （1999年） ；バィォ ケミカル ·アンド ·バイオフィジカル · リサーチ ·コミュニケーションズ （B i o c h emi c a l and B i ophy s i c a l Re s e a r c h C ommun i c a t i on s) 261巻、 622頁 （1999年） ；ネィチヤ — 'セル'バイオロジー （Na t u r e Ce l l B i o l ogy) 、 1卷、 267頁 （1999年） ；フエブス ·レターズ （FEB S Le t t e r s) , 457巻、 522頁 （ 1999年） ；バィォケミカル ·アンド ·バイオフイジ力 ル ·リサーチ ·コミュニケ一シヨンズ （B i 0 c h em i c a 1 and B i o p h y s i c a 1 Re s e a r c h Co mm un i c a t i on s) 、 2 83巻、 1013頁 （2001年） ；ザ ·ジャーナル ·ォブ ·バィォロジカル- ケミストリー （Th e J ou rn a l o f B i o l og i c a l Ch e m i s t r y) , 276巻、 20125頁 （2001年） ；プロシーディングス •ォブ ·ザ ·ナショナル ·アカデミー ·ォブ ·サイェンシズ ·ォブ ·ザ ·ュナイ ティッド 'ステ一ッ 'ォブ'アメリカ （P r o c e e d i n g s o f t h e Na t i on a l Ac ad emy o f S c i enc e s o f t he Un i t e d S t a t e s o f Ame r i c a) 、 98巻、 7564頁 (2001年） ；プロシ一ディングス 'ォブ ·ザ ·ナショナル ·アカデミー ·ォ ブ ·サイェンシズ ·ォブ ·ザ ·ュナイティッド ·ステーッ ·ォブ ·アメリカ （P r o c e e d i ng s o f t he Na t i on a l Ac ad emy o f S c i enc e s o f t he Un i t e d S t a t e s o f A me r i c a) 、 98巻、 7576頁 （2001年） ；ザ ·ジャーナル ·ォブ - バイオロジカル 'ケミストリ一 （Th e J ou r n a l o f B i o l og i c a l Chemi s t r y) 276卷、 34664頁 （ 2001年） ；モ レキユラ一 ·ファーマコロジー (Mo l e c u l a r P a rma c o 1 o g y) 、 60巻、 632頁 （2001年） ] 。
なかでも齧歯類に観察される薬理作用は、 主として MCH— 1 Rを介して惹起 される [ゲノミクス （Ge n omi c s) 、 79卷、 785頁 （2002年） ] 。 MCH- 1 Rの遺伝子欠損マウスに MCHを慢性投与しても過食及び肥満が観察 されないことから、 MCHによるエネルギー代謝制御は MCH— 1 Rを介して惹 起されることが知られている。 さらに、 MCH— 1Rの欠損は、 マウスの活動量 を亢進することが知られており [プロシ一ディングス ·ォブ ·ザ ·ナショナル - アカデミー ·ォブ ·サイェンシズ ·ォブ ·ザ ·ュナイティッド ·ステ一ッ ·ォブ ·アメリカ (P r o c e e d i ng s o f t he Na t i on a l Ac a d e my o f S c i e nc e s o f t he Un i t e d S t a t e s o f Ame r i c a) , 99巻、 3240頁 （ 2002年） ]、 行動異 常を伴う中枢性疾患、 例えば注意欠陥 ·多動性障害、 統合失調症うつ病等のへの 関与も強く示唆される [モレキユラ一 ·メディシン · トウディ （Mo l e c u l a r Me d i c i ne Tod ay) 、 6巻、 43頁 （2000年） ； トレン ッ ' ·イン ·ニューロサイエンス (Tr end s i n Ne u r o s c i e nc e) 、 24巻、 527頁 （2001年） ] 。
また、 尋常性白斑患者の血清中に MCH— 1 Rに対する自己抗体が存在するこ とが報告されている [ザ ·ジャーナル ·ォブ ·クリニカル 'インヴエスティゲー シヨン (The J ou rn a l o f C l i n i c a l I nve s t i g a t i on) 、 109巻、 923頁 （2002年） ] 。 更に、 ある種の癌細胞に おける MCH— 1 Rの発現が報告されており、 また、 MCH及び MCH— 1Rの 生体内の発現部位からも、 癌、 睡眠 ·覚醒、 薬物依存症、 消化管疾患への関与も 示唆されている [バイオケミカル ·アンド 'バイオフィジカル . リサーチ ·コミ ュニケ一ションズ (B i o c hemi c a l and B i ophy s i c a l Re s e a r c h Co mm un i c a t i on s) , 289卷、 44頁 (2 001年） ；ニューロエンドクリノロジ一 （N e u r o e n d o c r i n o 1 o gy) 、 61巻、 348頁 （ 1995年） 、 エンドクリノロジー （End o c r i n o 1 o gy) , 137巻、 561頁（1996年）、 ザ ·ジャーナル ·ォブ · コンパラティブ 'ニューロロジー （Th e J oun a l o f C omp a r a t i v e Neu r o l ogy) 435卷、 26頁、 （2001年） ] 。
MCHの機能は、 MCHが MCH受容体に結合することにより発現される。 し たがって MCHの受容体結合を阻害すれば、 MCHの作用発現を阻止することが できる。 その結果、 MCHの受容体結合に拮抗する物質は、 MCHが関与する各 種疾患、 例えば肥満症、 糖尿病、 ホルモン分泌異常、 高脂血症、 痛風、 脂肪肝、 肝炎、 肝硬変等の代謝系疾患、 例えば狭心症、 急性，うつ血性心不全、 心筋梗塞、 環状動脈硬化症、 高血圧、 腎臓病、 電解質異常等の循環器系疾患、 例えば過食症、 情動障害、 うつ病、 不安、 癲癇、 譫妄、 痴呆、 統合失調症、 注意欠陥 ·多動性障 害、 記憶障害、 睡眠障害、 認知障害、 運動障害、 感覚異常、 嗅覚障害、 モルヒネ 耐性、 麻薬依存症、 アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、 例えば不妊 症、 早産、 性機能障害等の生殖系疾患、 その他、 消化管疾患、 呼吸器疾患、 癌又 は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として有用である。
本発明化合物に類似の構造を有する化合物としては例えば、 スピロ環を有さな い化合物として、 1) J. Me d. C em. , 39 (7) 1514- 20 (19 96年） に記載の化合物、 2)特表平 11一 507344号に記載の化合物、 等が ある。 又、 スピロ環を有する化合物としては、 国際公報 WO02/088089 号パンフレットに記載の化合物がある。 しかしながらこれらは、 MCH— 1Rァ ンタゴニスト作用を有するものではない。
一方、 従来公知のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤としては、 例えば国際公 報 WO 01/21577号パンフレツト、 国際公報 WO01/82925号パン フレット、 国際公報 WOO 2Z06245号パンフレット、 国際公報 WOO 2Z 02744号パンフレット、 特開 2002— 3370号等に記載がある。 なかで も WO 02/02744号又は WO 02/06245号にはスピロ環を有する化 合物が開示されているが、 本発明の一般式 [ I ] におけるアミド性カルポニル基 ( C O) に隣接する炭素部分の点で本発明化合物とは異なるものである。
本発明は、 M C H^SM C H— 1 Rに結合することに拮抗する作用を有するピぺ リジン誘導体を提供するとともに、 これを用いた肥満症、 糖尿病、 ホルモン分泌 異常、 高脂血症、 痛風、 脂肪肝、 肝炎、 肝硬変等の代謝系疾患、 例えば狭心症、 急性 ·うつ血性心不全、 心筋梗塞、 環状動脈硬化症、 高血圧、 腎臓病、 電解質異 常等の循環器系疾患、 例えば過食症、 情動障害、 うつ病、 不安、 癲癇、 譫妄、 痴 呆、 統合失調症、 注意欠陥 ·多動性障害、 記憶障害、 睡眠障害、 認知障害、 運動 障害、 感覚異常、 嗅覚障害、 モルヒネ耐性、 麻薬依存症、 アルコール依存症等の 中枢及び末梢神経系疾患、 例えば不妊症、 早産、 性機能障害等の生殖系疾患、 そ の他、 消化管疾患、 呼吸器疾患、 癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤を提 供することを目的とする。
発 明 の 開 示
本発明者らは、 M C H— 1 Rへの M C Hの結合を阻害する化合物を開発すべく 鋭意検討を行い、 特定のスピロ環を有するピリジン誘導体が新規物質であり、 M C H— 1 R拮抗剤として有効であることを見いだした。 更に検討をすすめ、 スピ 口環部分が開環した構造を有するピぺリジン誘導体も同様に M C H— 1 R拮抗作 用を有することを見い し、 かかる知見に基づいて本発明を完成するに至った。 即ち、 本発明は、
( 1 ) 一般式 [ I ]
Figure imgf000008_0001
[式中、 R 1は、 水素原子、 水酸基、 若しくはハロゲン原子で置換されていても 良い低級アルキル基を表すか、 又は R 1と Zとが一緒になつてそれらが結合する 炭素原子と共に 3〜 6員の脂肪族炭素環若しくは脂肪族複素環を形成し、 そして 該脂肪族炭素環若しくは脂肪族複素環は、 グループひからなる群から選択される R2、 R3a、 R3b、 R5a及び R5bは、 各々独立して、 水素原子又はハロゲ ン原子で置換されていても良い低級アルキル基を表し、
R4a及び R4bは、 各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 又は ハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル基を表し、
R6は、 各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子又はハロゲン原子で置換さ れていても良い低級アルキル基を表し、
nは、 1〜8の整数を表し、
W1及び W2は、 各々水素原子を表すか、 又は W1と W2とが一緒になつて一 O— CH2—、 — CH2_CH2—若しくは— CH2_0_を形成し、
Zは、 低級アルキル基若しくは CYを表すか、 又は R1と Zとが一緒になつ てそれらが結合する炭素原子と共に 3〜 6員の脂肪族炭素環若しくは脂肪族複素 環を形成し、 そして該脂肪族炭素環若しくは脂肪族複素環は、 グループ αからな る群から選択される置換基を有していてもよく、
CYは、 グループ αからなる群から選択される 1若しくは 2以上の置換基を 有していてもよい環式基であって、
1) 3〜10員の脂肪族炭素環基、
2) 3〜 10員の脂肪族複素環基、
3) 5若しくは 6員の芳香族炭素環基、 及び
4) 5若しくは 6員の芳香族複素環基、 力 らなる群から選択される基を 表し、
Υ1, Υ2、 Υ3及び Υ4は、 各々独立して、 グループ αからなる群から選択 される置換基を有していてもよいメチレン基又は窒素原子を表し、 但し、 Υ1か ら Υ4のすべてが同時に窒素原子となることはなく、
Arは、 グループ /3からなる群から選択される 1種若しくは 2種以上の置換 基を有していてもよい、 1又は 2環性の芳香族炭素環若しくは芳香族複素環基を 表す。 ] で表されるピぺリジン誘導体又はその薬学上許容される塩を有¾成分と するメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤、
〔グループひ〕 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 ニトロ基、 ォキソ基、 モノ低級アルキルアミ ノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アル キル基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルォキシ基、 低級シクロ アルキルォキシ基、 低級アルキルォキシカルポニル基、 （低級アルキルォキシ力 ルポニル） アミノ基、 （低級アルキルォキシ力ルポニル） 低級アルキルアミノ基、 低級アルキルカルポニル基、 低級アルキルカルボニルォキシ基、 （低級アルキル 力ルポニル） アミノ基、 （低級アルキルカルボニル） 低級アルキルアミノ基、 力 ルバモイル基、 モノ低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル 基、 力ルバモイルァミノ基、 モノ低級アルキル力ルバモイルァミノ基、 ジ低級ァ ルキルカルバモイルァミノ基、 (モノ低級アルキル力ルバモイル) 低級アルキル アミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） 低級アルキルアミノ基、 力ルバモイ ルォキシ基、 モノ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキルカルバモ ィルォキシ基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 スルファモイル基、 モノ低級アルキルスルファモイル基、 ジ低級アルキルスル ファモイル基、 スルファモイルァミノ基、 （モノ低級アルキルスルファモイル） アミノ基、 (ジ低級アルキルスルファモイル) アミノ基、 (モノ低級アルキルス ルファモイル） 低級アルキルアミノ基及び （ジ低級アルキルスルファモイル） 低 級アルキルアミノ基。
[グループ ]
ニトロ基、 ァリールォキシ基、 低級シクロアルキル基、 低級シクロアルキルォキ シ基、 低級アルキレンジォキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 7酸基又はフッ素原 子で置換されていてもよい低級アルキル基、 及びフッ素原子で置換されていても よい低級アルキルォキシ基。
( 2 ) 一般式 [ 1— 1 ]
[1-1]
Figure imgf000010_0001
[式中、 Rlaは、 水素原子、 水酸基又はハロゲン原子で置換されていても良い 低級アルキル基を表し、
W3は、 一〇—又は一 CH2—を表し、
W4は、 — CH2_又は— O—を表し、 但し、 W3と W4とが同時に— O—となることはなく、
R2、 R3a、 R3b、 R4a、 R4b、 R5a、 R5b、 R6、 Y Y2、 Y3、 Y4、 CY、 八1"及び11は、 前記に同じである。 ] で表される化合物を有効成分 とする、 （1) に記載の拮抗剤、
(3) 一般式 [I一 2]
Figure imgf000011_0001
[式中、 CY' は、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 低級アルキルイミダゾリル基、 4一二トロイミダゾリル基、 トリァゾリル基、 低級アルキルトリァゾリル基、 テ トラゾリル基、 ピリドニル基、 2—ォキソ一 1—ピペリジニル基、 2—ォキソ一 1ーピペラジニル基、 4一低級アルキル一 2—ォキソー 1ーピペラジニル基、 4一低級アルキルスルホ二ルー 2—ォキソ一 1—ピペラジニル基及び 4—低級ァ ルキルカルポニル— 2—ォキソ一 1ーピペラジニル基からなる群から選択される 置換基を表し、 Rla、 R2、 R3a、 R3b、 R4a、 R4b、 R5a、 R5b、 R6、 Y Y2、 Y3、 Y4、 八1"及び11は、 前記に同じである。 ] で表される化合物を有効 成分とする、 （1) に記載の拮抗剤、 に関するものである。
又、 本発明は、
(4) (1) に記載の拮抗剤を有効成分とする、 肥満症、 糖尿病、 ホルモン 分泌異常、 高脂血症、 痛風、 脂肪肝、 肝炎及び肝硬変に代表される代謝系疾患； 狭心症、 急性 ·うつ血性心不全、 心筋梗塞、 環状動脈硬化症、 高血圧、 腎臓病及 び電解質異常に代表される循環器系疾患；過食症、 情動障害、 うつ病、 不安、 癲 癎、 譫妄、 痴呆、 統合失調症、 注意欠陥 ·多動性障害、 記憶障害、 睡眠障害、 認 知障害、 運動障害、 感覚異常、 嗅覚障害、 モルヒネ耐性、 麻薬依存症及びアル コール依存症に代表される中枢及び末梢神経系疾患；不妊症、 早産及び性機能障 害に代表される生殖系疾患；消化管疾患；呼吸器疾患；癌又は皮膚色素沈着の予 防剤又は治療剤、
(5) 一般式 [1 - 1] で表される化合物、
( 6 ) 一般式 [ I一 2 ] で表される化合物、
(7) 一般式 [1] で表される化合物、 特に一般式 [1 - 1] で表される化 合物又は一般式 [I一 2] で表される化合物の製造方法、
(8) 一般式 [1 -1] で表される化合物又は一般式 [1—2] で表される 化合物、 及び医薬上許容される担体を含有する医薬組成物、 を提供する。
以下に、 本明細書に記載された記号及び用語について説明する。
「ハロゲン原子」 としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が 挙げられる。
「低級アルキル基」 には、 炭素数 1〜6のアルキル基、 即ち炭素数 1〜 6の直 鎖状又は炭素数 3〜 6の分岐鎖状のアルキル基が包含され、 具体的にはメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基、 n—ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペン チル基、 tert—ペンチル基、 1—メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1， 2 —ジメチルプロピル基、 1—ェチルプロピル基、 n—へキシル基、 イソへキシル 基、 1ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 1， 1—ジメチルブチル基、 1， 2ージメチルブチル基、 2， 2—ジメチルブチル基、 1—ェチルブチル基、 1， 1 , 2—トリメチルプロピル基、 1， 2 , 2—トリメ チルプロピル基、 1ーェチルー 2—メチルプロピル基、 1一ェチル— 1一メチル プロピル基等が挙げられる。
「低級シクロアルキル基」 には、 炭素数 3〜 6のシクロアルキル基が包含され、 具体的にはシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基及びシクロへ キシル基が挙げられる。
「低級シクロアルキルォキシ基」 には、 酸素原子に炭素数 3〜 6のシクロアル キル基が結合した基が包含され、 具体的にはシクロプロピルォキシ基、 シクロブ チルォキシ基、 シク口ペンチルォキシ基及びシク口へキシルォキシ基が挙げられ る。
「ォキソ基」 は、 有機化合物中の炭素原子とともにカルボ二ル基を形成する基 を意味し、 例えば、 R 5の場合、 2つの R 5とそれらが結合する炭素原子とが力 ルポニル基をなす場合をいう。
「フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基」 には、 低級アルキル基 又は低級アルキル基の水素原子の 1部若しくは全部がフッ素原子で置換されてい る低級アルキソレ基が包含され、 後者のフッ素原子で置換されている低級アルキル 基として具体的には、 フルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメ チル基、 1， 2—ジフルォロェチル基等が例示される。
「ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基」 には、 低級アルキル 基又は低級アルキル基の水素原子の 1部若しくは全部がハロゲン原子で置換され ている低級アルキル基が包含され、 後者のハロゲン原子で置換されている低級ァ ルキル基として具体的には、 フルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフル ォロメチル基、 1， 2—ジフルォロェチル基、 クロロメチル基、 ジクロロメチル 基、 トリクロロメチル基、 1 , 2， —ジクロ口ェチル基等が例示される。
「フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルォキシ基」 には、 酸素原子 に低級アルキル基又はフッ素原子で置換されている低級アルキル基が結合した基 が包含され、 具体的には低級アルキルォキシ基としてメトキシ基、 エトキシ基、 n—プロピルォキシ基、 イソプロピルォキシ基、 n—ブチルォキシ基、 イソブト キシ基、 tert—ブトキシ基、 n—ペンチルォキシ基等が挙げられ、 又、 フッ素原 子で置換されている低級アルキルォキシ基としてフルォロメトキシ基、 ジフルォ ロメトキシ基、 トリフルォロメトキシ基、 1 , 2—ジフルォロエトキシ基等が挙 げられる。
「モノ低級アルキルアミノ基」 は、 ァミノ基の水素原子の 1つが低級アルキル 基と置換した基であり、 具体的にはメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 n—プロ ピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基、 n—プチルァミノ基、 sec—ブチルアミ ノ基、 ter t—プチルァミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」 は、 ァミノ基の 2つの水素原子が低級アルキル基 と置換した基であり、 具体的にはジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ェチル メチルァミノ基、 ジ （n—プロピル） アミノ基、 メチルプロピルアミノ基、 ジィ ソプロピルァミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルォキシカルポニル基」 には、 カルポニル基に低級アルキルォキ シ基が結合した基、 即ち炭素数 1〜 6のアルキルォキシカルポニル基が包含され、 具体的にはメトキシカルポニル基、 エトキシカルボ二ル基、 n—プロピルォキシ カルポニル基、 イソプロピルォキシカルボ二ル基、 n—ブチルォキシカルポニル 基、 イソブトキシカルポニル基、 ter t—ブトキシカルボ二ル基、 n _ペンチルォ キシカルポニル基等が挙げられる。
「 （低級アルキルォキシ力ルポニル） アミノ基」 は、 ァミノ基に低級アルキル ォキシカルポニル基が結合した基であり、 即ち炭素数 1〜 6のアルキルォキシ力 ルポニルァミノ基が包含され、 具体的にはメトキシカルポニルァミノ基、 ェトキ シカルポニルァミノ基、 n—プロピルォキシ力ルポニルァミノ基、 イソプロピル ォキシ力ルポニルァミノ基、 n _ブトキシカルポニルァミノ基、 イソブトキシカ ルポニルァミノ基、 ter t—ブトキシカルポニルァミノ基、 n—ペンチルォキシカ ルポニルァミノ基等が挙げられる。
「 (低級アルキルォキシ力ルポニル) 低級アルキルアミノ基」 は、 モノ低級ァ ルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子の代わりに低級アルキルォキシカルボ二 ル基が結合した基であり、 具体的には （メトキシカルボニル） メチルァミノ基、 (エトキシカルポニル） メチルァミノ基、 （n—プロピルォキシカルボニル） メ チルァミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルカルポニル基」 は、 カルボニル基に低級アルキル基が結合した 基であり、 即ち炭素数 1〜6のアルキル力ルポ二ル基を包含し、 具体的にはァセ チル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 イソバレ リル基、 ピバロィル基等が挙げられる。
「低級アルキル力ルポニルァミノ基」 は、 ァミノ基の水素原子の 1つが低級ァ ルキルカルポニル基と置換した基であり、 具体的にはァセトァミノ基、 プロピオ ニルァミノ基、 イソプチリルアミノ基、 バレリルアミノ基、 イソバレリルアミノ 基等が挙げられる。 「 （低級アルキル力ルポニル） 低級アルキルアミノ基」 は、 モノ低級アルキル ァミノ基の窒素原子上の水素原子が低級アルキルカルポニル基と置換した基であ り、 具体的には （メチルカルポニル） メチルァミノ基、 （ェチルカルポニル） メ チルァミノ基、 （n—プロピル力ルポニル） メチルァミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルカルポニルォキシ基」 は、 酸素原子に低級アルキルカルポニル 基が結合した基であり、 具体的にはァセトキシ基、 プロピオニルォキシ基、 バレ リルォキシ基、 イソバレリルォキシ基、 ビバロイルォキシ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキル力ルバモイル基」 は、 力ルバモイル基の水素原子の 1つが 低級アルキル基と置換した基であり、 具体的にはメチルカルバモイル基、 ェチル 力ルバモイル基、 n—プロピル力ルバモイル基、 イソプロピル力ルバモイル基、 n _プチルカルバモイル基、 sec—プチルカルバモイル基、 ter t—プチルカルバ モイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキル力ルバモイル基」 は、 力ルバモイル基の 2個の水素原子が低 級アルキル基と置換した基であり、 具体的にはジメチルカルバモイル基、 ジェチ ルカルバモイル基、 ェチルメチルカルバモイル基、 ジ （n—プロピル） カルバモ ィル基、 メチルプロピル力ルバモイル基、 ジイソプロピル力ルバモイル基等が挙 げられる。
「モノ低級アルキル力ルバモイルァミノ基」 は、 ァミノ基の水素原子の 1つが モノ低級アルキル力ルバモイル基と置換した基であり、 具体的にはメチルカルバ モイルァミノ基、 ェチルカルバモイルァミノ基、 n—プロピル力ルバモイルアミ ノ基、 イソプロピル力ルバモイルァミノ基、 n—プチルカルバモイルァミノ基、 sec一プチルカルバモイルァミノ基、 ter t _プチルカルバモイルァミノ基等が挙 け'られる。
「ジ低級アルキル力ルバモイルァミノ基」 は、 ァミノ基の水素原子の 1つがジ 低級アルキルカルパモイル基と置換した基であり、 具体的にはジメチルカルバモ ィルァミノ基、 ジェチルカルバモイルァミノ基、 ジ （n—プロピル） 力ルバモイ ルァミノ基、 ジイソプロピル力ルバモイルァミノ基、 ジ （n—プチル） カルバモ ィルァミノ基、 ジ （sec—プチル） 力ルバモイルァミノ基、 ジ （ter t—プチル） 力ルバモイルァミノ基等が挙げられる。 「 （モノ低級アルキル力ルバモイル) 低級アルキルアミノ基」 は、 モノ低級ァ ルキルアミノ基」 の窒素原子上の水素原子がモノ低級アルキル力ルバモイル基と 置換した基であり、 具体的には （モノメチルカルバモイル） メチルァミノ基、 （ モノェチルカルバモイル） メチルァミノ基、 [モノ （n—プロピル） 力ルバモイ ル] メチルァミノ基等が挙げられる。
「 （ジ低級アルキル力ルバモイル） 低級アルキルアミノ基」 は、 モノ低級アル キルアミノ基」 の窒素原子上の水素原子がジ低級アルキル力ルバモイル基と置換 した基であり、 具体的には （ジメチルカルバモイル） メチルァミノ基、 （ジェチ ルカルバモイル） メチルァミノ基、 [ジ （n—プロピル） 力ルバモイル] メチル アミノ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキル力ルバモイルォキシ基」 は、 酸素原子に低級アルキルカル バモイル基が結合した基であり、 具体的にはメチルカルバモイルォキシ基、 ェチ ルカルバモイルォキシ基、 n _プロピル力ルバモイルォキシ基、 イソプロピル力 ルバモイルォキシ基、 n—ブチルカルバモイルォキシ基、 sec—プチルカルバモ ィルォキシ基、 tert—プチルカルバモイルォキシ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基」 は、 酸素原子にジ低級アルキルカル バモイル基が結合した基であり、 具体的にはジメチルカルバモイルォキシ基、 ジ ェチルカルバモイルォキシ基、 ェチルメチルカルバモイルォキシ基、 ジ （n—プ 口ピル） 力ルバモイルォキシ基、 メチルプロピル力ルバモイルォキシ基、 ジイソ プロピル力ルバモイルォキシ基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」 は、 スルホニル基に低級アルキル基が結合した 基であり、 具体的にはメチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 n—プロピル スルホニル基、 イソプロピルスルホニル基、 n—プチルスルホニル基、 sec—ブ チルスルホニル基、 ter t—プチルスルホニル基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニルァミノ基」 は、 ァミノ基の水素原子の 1つが低級ァ ルキルスルホニル基と置換した基であり、 具体的にはメチルスルホニルァミノ基、 工チルスルホニルァミノ基、 n一プロピルスルホニルァミノ基、 イソプロピルス ルホニルァミノ基、 n—プチルスルホニルァミノ基、 sec—プチルスルホニルァ ミノ基、 tert—プチルスルホニルァミノ基等が挙げられる。 「モノ低級アルキルスルファモイル基」 は、 スルファモイル基の水素原子の 1 つが低級アルキル基と置換した基であり、 具体的にはモノメチルスルファモイル モノ （n—プロピル） スルファモイル基、 モ
Figure imgf000017_0001
モノ （n _プチル） スルファモイル基、 モノ (sec—プチル） スルファモイル基、 モノ （tert—プチル） スルファモイル基等 が挙げられる。
「ジ低級アルキルスルファモイル基」 としては、 スルファモイル基の 2つの水 素原子が低級アルキル基と置換した基であり、 具体的にはジメチルスルファモイ ル基、 ジェチルスルファモイル基、 ジ （n—プロピル） スルファモイル基、 ジィ ソプロピルスルファモイル基、 ジ （n—プチル） スルファモイル基、 ジ （sec— プチル） スルファモイル基、 ジ （ter t—プチル） スルファモイル基等が挙げられ る。
「 (低級アルキルスルファモイル) アミノ基」 は、 ァミノ基の水素原子の 1つ が低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、 具体的には （モノメチル スルファモイル) アミノ基、 (モノェチルスルファモイル) アミノ基、 [モノ ( n—プロピル) スルファモイル] アミノ基、 (モノイソプロピルスルファモイル ) アミノ基、 [モノ ( n—プチル） スルファモイル] アミノ基、 [モノ (sec— プチル） スルファモイル] アミノ基、 （ter t—プチルスルファモイル） アミノ基 等が挙げられる。
「 (ジ低級アルキルスルファモイル) アミノ基」 は、 ァミノ基の水素原子の 1 つがジ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、 具体的には （ジメチ ルスルファモイル) アミノ基、 (ジェチルスルファモイル) アミノ基、 （ェチル メチルスルファモイル) アミノ基、 [ジ ( n—プロピル) スルファモイル] アミ ノ基、 （メチルプロピルスルファモイル） アミノ基、 （ジイソプロピルスルファ モイル） アミノ基等が挙げられる。
「 （モノ低級アルキルスルファモイル） 低級アルキルアミノ基」 は、 「低級ァ ルキルアミノ基」 の窒素原子上の水素原子がモノ低級アルキルスルファモイル基 と置換した基で有り、 具体的には (モノメチルスルファモイル) メチルァミノ基、 メチルァミノ基、 [モノ （n—プロピル） スルフ ァモイル] メチルァミノ基等が挙げられる。
「 （ジ低級アルキルスルファモイル） 低級アルキルアミノ基」 は、 「低級アル キルアミノ基」 の窒素原子上の水素原子がジ低級アルキルスルファモイル基と置 換した基であり、 具体的には （ジメチルスルファモイル） メチルァミノ基、 （ジ ェチルスルファモイル) メチルァミノ基、 [ジ （n—プロピル） スルファモイル ] メチルァミノ基等が挙げられる。
R 1と Zとが一緒になつてそれらが結合する炭素原子と共に 「 3〜 6員の脂肪 族炭素環基」 を形成する場合の脂肪族炭素環としては、 シクロプロパン環、 シク ロブタン環、 シクロペンタン環、 シクロへキサン環が例示される。
R 1と Zとが一緒になつてそれらが結合する炭素原子と共に 「3〜6員の脂肪 族複素環基」 を形成する場合の脂肪族複素環としては、 アジリジン環、 ォキソラ ン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 テトラヒドロピラン環、 テトラヒドロフラ ン環、 ジォキサン環、 モルホリン環等が例示される。
C Yで表される 「3〜1 0員の脂肪族炭素環基」 における脂肪族炭素環として は、 シクロプロパン環、 シクロブタン環、 シクロペンタン環、 シクロへキサン環、 シクロペンタン環、 シクロへキセン環、 シクロヘプタン環、 シクロオクタン環、 シクロノナン環、 シクロデカン環等が例示される。 '
C Yで表される 「3〜1 0員の脂肪族複素環基」 における脂肪族複素環として は、 アジリジン環、 ォキソラン環、 ァゼチジン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 テトラヒドロフラン環、 テトラヒドロピラン環、 1， 4一ジォキサン環、 モルホ リン環、 ジヒドロピリジン環等が例示される。
C Yで表される 「5員又は 6員の芳香族炭素環基」 における芳香族炭素環とし ては、 ベンゼン環が例示される。
C Yで表される 「5員又は 6員の芳香族複素環基」 における芳香族複素環とし ては、 ピラン環、 ピロール環、 チォフェン環、 ピラゾール環、 イミダゾール環、 トリァゾール環、 テトラゾール環、 ォキサゾ一ル環、 ォキサジァゾール環、 チア ゾール環、 ピリジン環、 ピラジン環、 ピリミジン環、 ピリダジン環等が例示され る。
A rで表される 「1又は 2環性の芳香族炭素環基」 における芳香族炭素環とし ては、 ベンゼン環、 ナフタレン環が例示される。
A rで表される 「1又は 2環性の芳香族複素環基」 における芳香族複素環とし ては、 ピラン環、 ピロ一ル環、 チォフェン環、 ピラゾール環、 イミダゾール環、 ォキサゾール環、 イソォキサゾール環、 チアゾ一ル環、 イソチアゾール環、 ォキ サジァゾール環、 チアジアゾ一ル環、 トリァゾール環、 テトラゾール環、 ピリジ ン環、 ピラジン環、 ピリミジン環、 ピリダジン環、 インドリン環、 ベンゾフラン 環、 ベンゾチォフェン環、 ベンゾイミダゾール環、 ベンゾォキサゾール環、 ベン ゾイソォキサゾール環、 ベンゾチアゾール環、 ベンゾイソチアゾ一ル環、 インダ ゾ一ル環、 プリン環、 キノリン環、 イソキノリン環、 フタラジン環、 ナフチリジ ン環、 キノキサリン環、 キナゾリン環、 シンノリン環、 プテリジン環等が例示さ れる。
グループひからなる群から選択される置換基としては、 以下のものが挙げられ る。
[グループ α ] ,
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 ニトロ基、 ォキソ基、 モノ低級アルキルアミ ノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アル キル基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルォキシ基、 低級シクロ アルキルォキシ基、 低級アルキルォキシカルポニル基、 (低級アルキルォキシ力 ルポニル） アミノ基、 （低級アルキルォキシ力ルポニル） 低級アルキルアミノ基、 低級アルキルカルボニル基、 低級アルキルカルポニルォキシ基、 (低級アルキル 力ルポニル） アミノ基、 （低級アルキル力ルポニル） 低級アルキルアミノ基、 力 ルバモイル基、 モノ低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル 基、 力ルバモイルァミノ基、 モノ低級アルキル力ルバモイルァミノ基、 ジ低級ァ ルキルカルバモイルァミノ基、 （モノ低級アルキル力ルバモイル） 低級アルキル アミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） 低級アルキルアミノ基、 力ルバモイ ルォキシ基、 モノ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキルカルバモ ィルォキシ基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 スルファモイル基、 モノ低級アルキルスルファモイル基、 ジ低級アルキルスルフ ァモイル基、 スルファモイルァミノ基、 （モノ低級アルキルスルファモイル） ァ ミノ基、 （ジ低級アルキルスルファモイル） アミノ基、 （モノ低級アルキルスル ファモイル） 低級アルキルアミノ基及び （ジ低級アルキルスルファモイル） 低級 アルキルアミノ基。
又、 グループ iSからなる群から選択される置換基としては、 以下のものが挙げ られる。
[グループ ]3 ]
ニトロ基、 ァリールォキシ基、 低級シクロアルキル基、 低級シクロアルキルォキ シ基、 低級アルキレンジォキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 zK酸基又はフッ素原 子で置換されていてもよい低級アルキル基、 及びフッ素原子で置換きれていても よい低級アルキルォキシ基。
一般式 [ I ] で表される化合物の 「薬学上許容される塩」 としては、 医薬とし て許容されうる慣用的なものを意味し、 アミノ基における酸付加塩若しくは含窒 素複素環における酸付加塩が例示される。
該酸付加塩としては、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 りん酸塩、 過塩素酸塩等の無 機酸塩、 マレイン酸塩、 フマール酸塩、 酒石酸塩、 くえん酸塩、 ァスコルビン酸 塩、 トリフルォロ酢酸塩等の有機酸塩、 メタンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 ρ—トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げら れる。
一般式 [ I ] で表される化合物
一般式 [ I ] で表される化合物において R 1としては、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)ハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル基、
4) R 1と Ζとが一緒になつてそれらが結合する炭素原子と共に 3〜 6員 の脂肪族炭素環を形成しており、 該脂肪族炭素環はグループ aからなる群から選 択される置換基を有していてもよい脂肪族炭素環基、
5) R 1と Ζとが一緒になつてそれらが結合する炭素原子と共に 3〜 6員 の脂肪族複素環を形成しており、 該脂肪族複素環はグループ αからなる群から選 択される置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、 が例示される。 ハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル基としては、 例えばメチル 基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 クロロメチル基、 フルォロメチル基、 ジクロロェチル基、 ジフルォロェチル基、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロェチル基等が例示される。
R 1と Zとが一緒になつてそれらが結合する炭素原子と共に 3〜 6員の脂肪族 炭素環若しくは脂肪族複素環を形成する場合は、 後述する。
R1として好ましくは、 水素原子、 水酸基、 メチル基等が推奨される。
R R3a、 R3b、 R5 a及び R5bは、 各々独立して、 水素原子又はハロゲン 原子で置換されていても良い低級アルキル基を表す。
R2として好ましくは、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 ィ ソプロピル基等が推奨される。
R 3 a又は R 3 bとして好ましくは、 水素原子が推奨される。
R 5 a又は R 5 bとして好ましくは、 水素原子又はメチル基が推奨される。
R4a及び R4bは、 各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 又はハ ロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル基を表す。
具体的な; 4a又は R4bとしては、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 水酸基、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n_ブチル基、 イソブ チル基、 フルォロメチル基、 クロロメチル基、 ジクロロメチル基、 トリフルォロ メチル基等が例示され、 好ましくは水素原子、 フッ素原子、 水酸基等が例示され、 より好ましくは、
•いずれも水素原子、
•一方が水素原子、 他方がフッ素原子、
•一方が水素原子、 他方が水酸基、 等が推奨される。
R6は、 水素原子、 ハロゲン原子又はハロゲン原子で置換されていても良い低 級アルキル基を表し、 nは、 1〜8の整数を表す。
R6として具体的には、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 水酸基、 メチル基、 ェチル基、 n_プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 フ ルォロメチル基、 クロロメチル基、 ジクロロメチル基、 トリフルォロメチル基等 が例示され、 好ましくは水素原子、 フッ素原子又はメチル基が例示され、 特に水 素原子が推奨される。
W1及び W2としては、 各々水素原子を表すか、 又は W1と W2とが一緒になつ て— O— CH2—、 — CH2— CH2—若しくは— CH2— O—を形成する。
PN2の組み合わせとして好ましくは、
· W1及び W2がいずれも水素原子、
• W1と W2がー緖になって— 0— CH2—を形成する、
• W1と W2が一緒になつて一 CH2CH2_を形成する、
• W1と W2がー緖になって一 CH2_〇一を形成する、 ものが推奨される。
Zとしては、
1)低級アルキル基、
2) CY、
3) R 1と Zとが一緒になつてそれらが結合する炭素原子と共に 3〜 6 員の脂肪族炭素環を形成し、 該脂肪族炭素環はグループひからなる群から選択さ れる置換基を有していてもよい脂肪族炭素環基、
4) R 1と Zとが一緒になつてそれらが結合する炭素原子と共に 3〜 6 員の脂肪族複素環を形成し、 該脂肪族複素環はグループひからなる群から選択さ れる置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、 を表す。
特に Zとして CYが推奨される。
Zにおける低級アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基等が例示される。
CYとしては、 グループ aからなる群から選択される 1若しくは 2以上の置換 基を有していてもよい環式基であって、
1) 3-10員の脂肪族炭素環基、
2) 3-10員の脂肪族複素環基、
3) 5若しくは 6員の芳香族炭素環基、 及び
4) 5若しくは 6員の芳香族複素環基からなる群から選択される基を表 す。
CYで表される環式基における環として好ましくは、 シクロペンタン環、 シク 口へキサン環、 シクロペンテン環、 シクロへキセン環、 ピロリジン環、 モルホリ ン環、 ピぺラジン環、 ピぺリジン環、 ベンゼン環、 ピリジン環、 ピラジン環、 ピ リミジン環、 ピロール環、 ピラゾール環、 イミダゾ一ル環、 トリァゾ一ル環、 ォ キサゾール環、 ォキサジァゾ一ル環、 チアゾール環、 テトラゾ一ル環、 ジヒドロ ピリジン環等が例示され、 より好ましくはシクロペンタン環、 シクロへキサン環、 ピロリジン環、 モルホリン環、 ピぺラジン環、 ピぺリジン環、 ベンゼン環、 ジヒ ドロピリジン環、 ピリジン環、 ピラジン環、 ピリミジン環、 ピロ一ル環、 ピラゾ ール環、 イミダゾール環、 トリァゾ一ル環、 ォキサゾール環、 ォキサジァゾ一ル 環、 テトラゾ一ル環、 ォキサゾリジン環、 チアゾール環等が推奨される。
C.Yにおいて、 グループ αからなる群から選択される置換基として具体的には、 フッ素原子、 塩素原子、 ォキソ基、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 フル ォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 シクロプロピ ルォキシ基、 トリフルォロメトキシ基、 イソプロピルォキシカルポニル基、 t一 ブチルォキシカルポニル基、 メタンスルホニル基、 ァセトァミノ基、 プロピオ二 ルァミノ基等が例示され、 より好ましくはフッ素原子、 塩素原子、 ォキソ基、 メ チル基、 ェチル基、 トリフルォロメチル基、 メトキシ基、 メタンスルホニル基、 ァセトァミノ基、 プロピオニルァミノ基等が推奨される。
C Yとして具体的には、 フエニル基、 4一フルオロフェニル基、 4一クロ口 フエニル基、 3 , 4—ジフルオロフェニル基、 4ーメトキシフエ二ル基、 4ート リル基、 4—ェチルフエニル基、 4—イソプロピルフエニル基、 4 _フルォロメ チルフエニル基、 4—トリフルォロメチルフエニル基、 ピリジニル基、 2—フル ォロピリジニル基、 ピリジン一 3—ィル基、 ピラジニル基、 ピリミジニル基、 2—フルォロピリジン— 4—ィル基、 6—フルォロピリジン— 3—ィル基、 6 _ トリフルォロメチルピリジン— 3—ィル基、 6—メトキシピリジン— 3—ィル基、 ピラジニル基、 ピロ一ルー 1ーィル基、 ビラゾリル基、 イミダゾリル基、 イミダ ゾールー 1—ィル基、 2—メチルイミダゾールー 1—ィル基、 1 , 2， 3—トリ ァゾールー 1—ィル基、 4ーメチルー 1， 2 , 3—トリァゾールー 1—ィル基、 1 , 2， 4一トリァゾ一ル一 1—ィル基、 1 , , 3 , 4—テトラゾール— 1一 ィル基、 2 , 3 , 4—テトラゾールー 2—ィル基、 ォキサゾリル基、 ォキサジァ ゾリル基、 チアゾリル基、 ピロリジン一 1ーィル基、 ピペリジニル基、 モルホリ ニル塞、 ジヒ.ドロピリジニル基、 4一 （ t—ブチルォキシ力ルポニル） ピペラジ ニル基、 2—ピぺリドン一 1ーィル基、 2 _ピリドン— 1—ィル基、 2—ピロリ ドン一 1ーィル基、 ォキサゾリジン— 2—オン一 1ーィル基、 4一メタンスルホ 二ルーピペラジン— 2 _オン一 1—ィル基、 シクロペンチル基、 3—メチルシク 口ペンチル基、 シクロへキシル基、 4—メチルシクロへキシル基等が例示され、 好ましくはフエニル基、 4—フルオロフェニル基、 4 _クロ口フエ二ル基、 3， 4—ジフルオロフェニル基、 4ーメトキシフエ二ル基、 4—トリル基、 4 _トリ フルォロメチルフエニル基、 ピリジニル基、 ピリジン— 3—ィル基、 ピラジニル 基、 ピリミジニル基、 6 _フルォロピリジン一 3—ィル基、 2—フルォロピリジ ン— 4—ィル基、 6—トリフルォロメチルピリジン— 3—ィル基、 6—メトキシ ピリジン— 3—ィル基、 ピロ一ルー 1—ィル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 2—メチルイミダゾリル基、 4—メチルイミダゾリル基、 1 , 2 , 3—トリア ゾール— 1ーィル基、 4—メチルー 1， 2 , 3—トリァゾ一ルー 1—ィル基、 1， 2 , 4—トリアゾール _ 1—ィル基、 1， 2， 3 , 4—テトラゾールー 1ーィル 基、 2， 3 , 4ーテトラゾールー 2—ィル基、 ォキサゾリル基、 ォキサジァゾリ ル基、 チアゾリル基、 ピロリジン一 1ーィル基、 ピペリジニル基、 モルホリニル 基、 ジヒドロピリジニル基、 2—ピぺリドン— 1—ィル基、 2—ピリドン— 1一 ィル基、 2—ピロリドン— 1—ィル基、 ォキサゾリジン— 2—オン一 1ーィル基、 4一メタンスルホ二ルーピペラジン— 2—オン一 1—ィル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基等が推奨される。
Zと R 1とが一緒になつてそれらが結合する炭素原子と共に形成する 3〜6員 の脂肪族炭素環として具体的には、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロ ペンチル基、 シクロへキシル基等が例示される。
Zと R 1とが一緒になつてそれらが結合する炭素原子と共に形成する 3〜 6員 の脂肪族複素環基としては、 アジリジン— 2—ィル基、 ピロリジン— 3—ィル基、 ピペリ,ジン一 4—ィル基、 1一 （ t _ブチルォキシ力ルポニル） —ピペリジニル 基、 テトラヒドロフラン一 3—ィル基、 テトラヒドロピラン一 4一ィル基等が例 示される。
Υ Υ Υ 3及び Υ 4としては、 各々独立して、 グループ aからなる群から 選択される置換基を有していてもよいメチレン基、 又は窒素原子を表す。 伹し、 Y1から Y4のすべてが同時に窒素原子となることはない。
メチレン基が有していてもよいグループ 0：から選択される置換基としては、 例, えばフッ素原子、 塩素原子、 メトキシ基、 ァセトァミノ基、 プロピオニルァミノ 基等が例示される。
Y1, Y2、 Υ3及び Υ4として好ましくは、 各々独立して、 — CH—、 — C F—、 — C (NHCOCH3) 一、 — C (NHCOC2H5) 一又は— N—が例示 される。
Υ1, Υ2、 Υ3及び Υ4として好ましい組み合わせとしては、 下記のものが例 示される。
Figure imgf000025_0001
なかでも、 より好ましくは下記のものが推奨される。
Figure imgf000025_0002
A rとしては、 グループ /3からなる群から選択される 1種若しくは 2種以上の 置換基を有していてもよい、 1又は 2環性の芳香族炭素環若しくは芳香族複素環 基を表す。
A rにおける芳香族炭素環若しくは芳香族複素環として好ましくはベンゼン環、 ピリジン環、 ピラジン環、 ピリミジン環、 ピリダジン環、 ピロール環、 ピラゾー ル環、 イミダゾール環、 チアゾール環、 トリァゾール環等が例示され、 より好ま しくはベンゼン環、 ピリジン環、 ピラジン環、 ピリミジン環等が推奨される。
A rにおけるグループ i3からなる群から選択される置換基として好ましくは、 フルォロ基、 クロ口基、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 フルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 シクロプ 口ピルォキシ基、 トリフルォロメトキシ基等が例示され、 より好ましくはフルォ 口基、 クロ口基、 メチル基、 ェチル基、 メトキシ基、 トリフルォロメチル基等が 推奨される。
具体的な A rとしては、 フエニル基、 4 _フルオロフェニル基、 3， 4—ジフ ルオロフェニル基、 4—クロ口フエ二ル基、 3 , 4—ジクロロフェニル基、 4— トリル基、 4 _ェチルフエニル基、 4一フルォロメチルフエニル基、 4—トリフ ルォロメチルフエニル基、 4ーメトキシフエ二ル基、 4—トリフルォロメトキシ フエニル基、 ピリジニル基、 3 _ピリジニル基、 6—フルォロピリジン— 3—ィ ル基、 6—フルォロピリジン一 4—ィル基、 6—メトキシピリジン一 3 Γル基、 6—トリフルォロメチルピリジン— 3—ィル基、 イミダゾ一ルー 1一^ Γル基、 2—メチルイミダゾ一ルー 1ーィル基、 4ーメチルイミダゾール— 1—ィル基、 チアゾ一ル—2 Γル基、 1 , 2 , 3—トリァゾ一ル— 1—ィル基、 1 , 2 , 4一トリァゾ一ルー 1ーィル基、 ピラジニル基、 ピリミジニル基等が例示され、
A rとして好ましくはフエニル基、 4 _フルオロフェニル基、 3， 4ージフル オロフェニル基、 4一クロ口フエ二ル基、 4—メトキシフエ二ル基、 4 _トリル 基、 4一トリフルォロメチルフエニル基、 ピリジニル基、 6 _フルォロピリジ ン— 3—ィル基、 &ーメトキシピリジン一 3 Γル基、 6 _トリフルォロメチル ピリジン一 3—ィル基、 ビラジニル基、 ピリミジニル基等が推奨される。
一般式 [ I ] で表される化合物のなかでも特に、 一般式 [ 1— 1 ]
Figure imgf000027_0001
[式中、 Rlaは、 水素原子、 水酸基、 若しくはハロゲン原子で置換されていて も良い低級アルキル基を表し、
W3は、 —〇一又は _CH2—を表し、
W4は、 一 CH2—又は— O—を表し、 伹し、 W3と W4とが同時に一 0—となることはなく、
p 2 τ^> 3 a ID 3 b o 4 a p 4 b p 5 a p 5 b 6 γ 1 , 2 γ 3
Y4、 CY、 八1"及び11は、 前記に同じである。 ] で表される化合物、 及び一般 式 [I—2]
Figure imgf000027_0002
[式中、 CY' は、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 低級アルキルイミダゾリル基、 4—ニトロイミダゾリル基、 トリァゾリル基、 低級アルキルトリァゾリル基、 テ トラゾリル基、 ピリドニル基、 2 _ォキソ— 1ーピペリジニル基、 2—才キソ— 1ーピペラジニル基、 4—低級アルキル一 2一ォキソ— 1ーピペラジニル基、 4一低級アルキルスルホニル— 2—ォキソ一 1ーピペラジニル基、 4—低級アル キル力ルポ二ルー 2—ォキソ— 1—ピペラジニル基、 からなる群から選択される 置換基を表し、 Rla、 R2、 R3a、 R3b、 R4a、 R4b、 R5a、 R5b、 R6、 Y1, Y2、 Y3、 Y4、 八1"及び11は、 前記に同じである。 ] で表される化合物は、 新 規な物質であり、 特に推奨される化合物である。
一般式 [1 - 1] で表される化合物において、 好ましくは
(l a) Rlaが、 水素原子、 メチル基又は水酸基である一般式 [ 1— 1] で 表される化合物、
(2 a) R2が、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 n_プロピル基又はイソプ 口ピル基である （l a) に記載の化合物、
(3 a) R3 a又は R3bが、 いずれも水素原子である （l a) 又は （2 a) に 記載の化合物、
(4 a) R4 a又は R4bが、 水素原子、 フッ素原子及び水酸基からなる群から 選択されるものである （l a) 〜 （3 a) に記載の化合物、
(5 a) R5 a又は R5bが、 水素原子又はメチル基である （l a) 〜 （4 a) に記載の化合物、
(6 a) R6が、 いずれも水素原子である （l a) 〜 （5 a) に記載の化合物、 (7 a) Ύ Υ2、 Υ3及び Υ4が、 _CH—、 — CF―、 — C (NHCOC H3) 一、 一 C (NHCOC2H5) —及び一 N—からなる群から選択されるもの である （l a) 〜 （6 a) に記載の化合物、
(8 a) CYで表される環式基における環が、 シクロペンタン環、 シクロへキ サン環、 ピロリジン環、 モルホリン環、 ピぺラジン環、 ピぺリジン環、 ベンゼン 環、 ジヒドロピリジン環、 ピリジン環、 ピラジン環、 ピリミジン環、 ピロ一ル環、 ピラゾール環、 イミダゾール環、 トリァゾール環、 ォキサゾール環、 ォキサジァ ゾール環、 テトラゾ一ル環、 ォキサゾリジン環及びチアゾール環からなる群から 選択されるものである （l a) 〜 （7 a) に記載の化合物、
(9 a) CYが、 フエニル基、 4—フルオロフェニル基、 4一クロ口フエニル 基、 3, 4—ジフルオロフェニル基、 4ーメトキシフエ二ル基、 4—トリル基、 4一トリフルォロメチルフエニル基、 ピリジニル基、 ピリジン— 3—ィル基、 ピ ラジェル基、 ピリミジェル基、 6—フルォロピリジン一 3—ィル基、 2—フルォ 口ピリジン— 4ーィル基、 6—トリフルォロメチルピリジン一 3—ィル基、 6— メトキシピリジン— 3—ィル基、 ピロ一ルー 1—ィル基、 ピラゾリル基、 イミダ ゾリル基、 2—メチルイミダゾリル基、 4—メチルイミダゾリル基、 1 , 2， 3—トリァゾ一ル— 1ーィル基、 4—メチルー 1， 2, 3—トリァゾールー 1一 ィル基、 1, 2, 4—トリァゾールー 1—ィル基、 1, 2, 3, 4—テトラゾー ル— 1ーィル基、 ， 2， 3， 4ーテトラゾール— 2—ィル基、 チアゾリル基、 ピ 口リジン一 1ーィル基、 ピペリジニル基、 2—ピぺリドン一 1—ィル基、 2—ピ リドン— 1—ィル基、 2—ピロリドン— 1—ィル基、 ォキサゾリジン— 2—ォ ン— 1ーィル基、 4—メタンスルホ二ルーピペラジン一 2一オン一 1—ィル基、 シクロペンチル基及びシクロへキシル基からなる群から選択される置換基である (1 a) 〜 （8 a) に記載の化合物、
(1 0 a) A rで表される 1又は 2環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素 環基における芳香族環が、 ベンゼン環、 ピリジン環、 ピラジン環及びピリミジン 環からなる群から選択されるものである （l a) 〜 （9 a) に記載の化合物、
(1 1 a) Arが、 フエニル基、 4—フルオロフェニル基、 3, 4—ジフルォ 口フエニル基、 4—クロ口フエ二ル基、 4ーメトキシフエ二ル基、 4—トリル基、 4 _トリフルォロメチルフエニル基、 ピリジニル基、 6 _フルォロピリジン一 3ーィル基、 6 _トリフルォロメチルピリジン— 3—ィル基及び 6—メトキシピ リジン— 3—ィル基からなる群から選択される置換基である （l a) 〜 （1 0 a) に記載の化合物、
(12 a) W3が— O—、 であり、 且つ W4が— CH2—である （l a) 〜 （1 1 a) に記載の化合物、
(1 3 a) W3が— CH2―、 であり、 且つ W4がー O—である （1 a) 〜 （1 1 a) に記載の化合物、 が推奨される。
一般式 [I一 1] で表される化合物のなかでも特に、
· 2— (3， 4—ジフルオロフェニル） 一 2— (2—ォキソ一 1—ピロリジニル ) -N- [3— (スピロ [5—フルォロイソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' ― ピぺリジン] - 1—ィル) プロピル] ァセトアミド、
• 2— (3， 4ージフルオロフェニル） —N—メチルー 2— （1H— 1， 2, 3 —トリァゾ一ル— 1—ィル） — N— [3— (スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3 H) , 4' ーピペリジン] 一 1—ィル） プロピル] ァセトアミド、
• 2— (3, 4—ジフルオロフェニル） 一 N—メチルー 2— (2H- 1, 2, 3, 4ーテトラゾ一ルー 2—ィル） 一 N— [3— （スピロ [イソべンゾフラン一 1 ( 3H) , 4' —ピペリジン] 一 1 _ィル） プロピル] ァセトアミド、
• 2— (3, 4ージフルオロフェニル) 一 N—メチル _2— （2—ォキソ— 1 ( 2H) ピリジニル） 一 N_ [3— (スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4 ' —ピペリジン] — 1—ィル） プロピル] ァセトアミド、
• 2— (3, 4—ジフルオロフェニル） — N—メチルー 2_ (2—ォキソ一 1一 ピロリジニル） 一 N— [3— （スピロ [5—フルォロイソべンゾフラン一 1 (3 H) , 4' —ピペリジン] 一 1—ィル） プロピル] ァセトアミド、
• 2— (3, 4 _ジフルオロフェニル) 一 N—メチルー 2— （2—メチルー 1H 一^ Tミダゾ一ルー 1一ィル） — N— [3— (スピロ [6—フルォロイソべンゾフ ラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィル） プロピル] ァセトアミド、
• 2— （3， 4ージフルオロフェニル） —N—メチルー 2— (2—メチルー 1H 一イミダゾール— 1一ィル） 一 N— [3— （スピロ [5—フルオロー 6—ァザィ ソベンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィル） プロピル] ァセ トアミド、
• 2— （3， 4ージフルオロフェニル） _2、 2—ジメチルー N—メチルー N— [3 - (スピロ [5—フルオロー 6—ァザイソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] 一 1一ィル） プロピル] ァセトアミド、
• 2, 2—ビス （6—フルオロー 3—ピリジニル） 一 N—メチルー N— [3— ( スピロ [5—フルオロー 6—ァザイソべンゾフラン一 1 (3H) , 4， 一ピペリ ジン] — 1一ィル） プロピル] ァセトアミド、
• 2, 2—ビス (4一フルオロフェニル) 一 N—メチル—N— [3— （スピロ [ 5—フルオロー 6—ァザイソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' ーピペリジン] 一
1—ィル) プロピル] ァセトアミド、
• 2 - (3, 4—ジフルオロフェニル） —N—メチルー 2— （1H—ピロ一ルー 1 Γル） 一 N— [3— （スピロ [5—フルオロー 6—ァザイソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' ーピペリジン] 一 1一ィル） プロピル] ァセトアミド、
· 2 - (4—フルオロフェニル) 一 N—メチルー 2— (1H—ピロ一ルー 1ーィ ル） 一 N— [3— （スピロ [5—フルォロ _ 6—ァザイソべンゾフラン一 1 (3 H) , 4， —ピペリジン] — 1一ィル） プロピル] ァセトアミド、
• 2— (3, 4—ジフルオロフェニル) —N—メチルー 2— (1H—ピラゾール — 1一ィル） — N— [3— (スピロ [5—フルォロ— 6- - 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィル） プロピル] ァセトアミド、
• 2— （3， 4ージフルオロフェニル） —Ν—メチルー 2— （1H—ピロール— 1—ィル） 一 Ν— [3— (スピロ [6—フルオロー 5—ァザイソべンゾフラン一 1 (3Η) , 4' —ピペリジン] — 1—ィル） プロピル] ァセトアミド、
· 2— （3， 4ージフルオロフェニル) 一 Ν—ェチルー 2— (2—ォキソ一 1一 ピロリジニル） 一 Ν— [3— （スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3Η) ， 4， 一 ピぺリジン] 一 1—ィル） プロピル] ァセトアミド、
• 2— （3, 4—ジフルオロフェニル） —Ν—ェチル—2— (4— (メタンスル ホニル） - 2ーォキソ一 1ーピペラジニル) -Ν- [3 - (スピロ [6 _フルォ 口イソべンゾフラン一 1 (3Η) ， 4' —ピペリジン] — 1一ィル） プロピル] ァセトアミド、 及び
• 2, 2—ビス （4—フルオロフェニル） 一 2—ヒドロキシ -Ν—メチル—Ν— [3— (スピロ [5—フルオロー 6—ァザイソべンゾフラン一 1 (3Η) , 4'
—ピペリジン] _ 1一ィル） プロピル] ァセトアミド等が推奨される。
又、 一般式 [1—2] で表される化合物として好ましくは、
(l b) Rlaが、 水素原子、 メチル基又は水酸基である一般式 [I一 2] で 表される化合物、
(2 b) R2が、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基又はイソプ 口ピル基である （l b) に記載の化合物、
(3 b) 又は1 313が、 いずれも水素原子である （l b) 又は （2 b) に 記載の化合物、
(4b) R4a又は R4bが、 水素原子、 フッ素原子及び水酸基からなる群から 選択されるものである （l b) 〜 （3 b) に記載の化合物、
(5 b) R5a又は R5bが、 水素原子又はメチル基である （l b) 〜 （4b) に記載の化合物、
(6 b) R6が、 いずれも水素原子である （l b) 〜 （5 b) に記載の化合物、
(7 b) Υ Υ2、 Υ3及び Υ4が、 — CH—、 一 CF—、 — C (NHCOC H3) —、 一 C (NHCOC2H5) 一及び一 N—からなる群から選択されるもの である （l b) 〜 （6 b) に記載の化合物、 (8 b) CY' が、 ピロリル基、 イミダゾリル基、，低級アルキルイミダゾリル 基、 4—ニトロイミダゾリル基、 トリァゾリル基、 低級アルキルトリァゾリル基、 テトラゾリル基、 ピリドニル基、 2—ォキソ一 1—ピペリジニル基、 2—ォキ ソー 1—ピペラジニル基、 4—低級アルキル一 2—ォキソ _ 1一ピペラジニル基、 4一低級アルキルスルホ二ルー 2—ォキソ一 1 _ピペラジニル基及び 4—低級ァ ルキルカルポ二ルー 2—ォキソ一 1ーピペラジニル基からなる群から選択される 基である （l b) 〜 （7 b) に記載の化合物、
(9 b) CY' が、 イミダゾリル基、 低級アルキルイミダゾリル基、 トリァゾ リル基、 低級アルキルトリァゾリル基、 テトラゾリル基、 2—ォキソ一 1—ピぺ リジニル基、 2—ォキソ一 1—ピペラジニル基、 4一低級アルキル _ 2—ォキ ソー 1—ピペラジニル基、 4一低級アルキルスルホ二ルー 2ーォキソ— 1ーピぺ ラジニル基及び 4一低級アルキルカルボ二ルー 2一才キソ— 1ーピペラジニル基 からなる群から選択される基である （l b) 〜 （7 b) に記載の化合物、
(1 O b) A rで表される 1又は 2環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素 環基における芳香族環が、 ベンゼン環、 ピリジン環、 ピラジン環及びピリミジン 環からなる群から選択されるものである （l b) 〜 （9 b) に記載の化合物、
(l i b) Arが、 フエニル基、 4_フルオロフェニル基、 3， 4ージフルォ 口フエニル基、 4—クロ口フエ二ル基、 4ーメトキシフエ二ル基、 4一トリル基、 4一トリフルォロメチルフエニル基、 ピリジニル基、 6 _フルォロピリジン— 3—ィル基、 6—トリフルォロメチルピリジン一 3—ィル基及び 6—メトキシピ リジン— 3—ィル基からなる群から選択される置換基である （l b) 〜 （10 b) に記載の化合物、 が推奨される。 一般式 [I] で表される化合物の製造方法
一般式 [I] で表される化合物は、 例えば以下の製造方法を適宜組み合わせる ことにより製造可能である。
製造方法 1 反応式 1
Figure imgf000033_0001
[I]
[式中、 R R R R 3b 4 a RR44Bt>、 RR 55 aa 5 b R6 γ 1 γ 2
Y3、 Y4、 Ar、 、 、 Z及び nは、 前記に同じである。 ]
製造方法 1は、 一般式 [I I] で表される化合物と一般式 [I I I] で表され る化合物とをアミド化することにより一般式 [I] で表される化合物を得るもの である。
アミド化は、 従来公知の方法によって行うことが可能であり、 例えば一般式 [ I I] で表される化合物と一般式 [I I I] で表される化合物とを縮合剤の存在 下で反応させる方法、 又は一般式 [I I I] で表される化合物のカルボン酸部分 を従来公知の方法により活性化させ反応性誘導体とし、 次いで該誘導体と一般式 [I I] で表される化合物とをアミド化する方法、 が例示される （いずれの方法 も、 「ペプチド合成の基礎と実験」 （泉屋信夫他、 丸善株式会社、 1983年） を参照のこと） 。
1) 縮合剤の存在下でアミド化する方法
一般式 [I I] で表される化合物と一般式 [I I I] で表される化合物とを、 例えば N—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （以下、 「HoB t」 ということがあ る。 ） の存在下又は非存在下、 好ましくは存在下で、 1, 3—ジシクロへキシル カルポジイミド、 1—ェチルー 3— (3 ジメチルァミノプロピル) カルポジィ ミド '塩酸塩 （以下、 「EDC 1」 ということがある。 ） 等の縮合剤を用いてァ ミド化し、 一般式 [I] で表される化合物を得る。
一般式 [I I] で表される化合物と一般式 [I I I] で表される化合物の使用 量としては、 一般式 [I I] で表される化合物 1モルに対し、 一般式 [I I I] で表される化合物 0. 9〜2. 0モルが例示され、 好ましくは 1. 0〜1. 5モ ルが推奨される。
又、 縮合剤の使用量としては、 一般式 [I I I] で表される化合物 1モルに対 し 1. 0〜2. 0モルが例示され、 好ましくは 1. 0〜1. 5モルが推奨される。 又、 N—ヒドロキシベンゾトリアゾールを使用する場合の使用量としては、 一 般式 [I I] で表される化合物 1モルにつき 0. 9〜2. 0モルが例示され、 好 ましくは 1. 0〜1. 2モルが推奨される。
更に、 反応促進の目的で反応系にジメチルァミノピリジンを添加することが可 能であり、 その使用量としては一般式 [I I] で表される化合物 1モルに対し 0. 1〜1. 0モルが例示され、 好ましくは 0. 1〜0. 5モルが推奨される。
アミド化反応は、 有機溶媒中で行うことが可能であり、 かかる溶媒としては例 えば 1， 4—ジォキサン （以下、 「ジォキサン」 という。 ） 、 テトラヒドロフラ ン （以下、 「THF」 という。 ） 、 ジェチルエーテル（以下、 「エーテル」 とい う。 )等のエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クロ口ベンゼン等 の芳香族炭化水素、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 四塩化炭 素等のハロゲン化炭化水素、 ピリジン、 酢酸ェチル、 N， N—ジメチルホルムァ ミド （以下、 「DMF」 という。 ） 、 ジメチルスルホキシド (以下、 「DMSO 」 という。 ） 等が挙げられる。
反応温度としては、 0〜 80 °Cが例示され、 好ましくは 20〜 50 °Cが推奨さ れ、 又、 反応時間としては 1〜48時間が例示される。
2) 反応性誘導体を経由してアミド化する方法
一般式 [I I I] で表される化合物 （カルボン酸） を、
a) 塩化チォニル、 塩化ォキザリル、 ォキシ塩化リン等の塩素化剤により酸塩化 物とする方法 （酸塩化物法） 、
b) イソブチルクロ口ホルメート、 メチルクロ口ホルメート等を用いた混合酸無 水物とする方法 （混酸無水物） 、
c) p—二トロフエニルエステル、 N—ヒドロキシスクシンイミドエステル等の 活性エステルとする方法 （活性エステル） 、 等の方法により 「反応性誘導体」 と した後、 得られた反応性誘導体を、 単離し又は単離することなく、 一般式 [I I] で表される化合物 （ァミン） とアミド化反応させることにより目的とする化 合物を得る。 尚、 反応性誘導体の調製は、 例えば 「ペプチド合成の基礎と実験」
(泉屋信夫他、 丸善株式会社、 1983年） に記載されている方法に準じて行う ことができる。
アミド化する場合の 「反応性誘導体」 の使用量としては、 一般式 [I I] で表 される化合物 1モルに対し 0. 8〜3. 0モルが例示され、 好ましくは 1. 1〜 1. 3モルが推奨される。
本反応は、 塩基性触媒の存在下で行うことにより反応を加速することができる。 そのような塩基性触媒としては、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム 等のアルカリ金属炭酸塩、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム等のアルカリ 金属炭酸水素塩、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 トリ— n— プチルァミン、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0]— 5—ノネン、 1, 8—ジ ァザビシクロ [5. 4. 0]— 7—ゥンデセン、 ピリジン、 N, N—ジメチルアミ ノピリジン等の有機塩基等が例示される。
塩基性触媒の使用量としては、 「反応性誘導体」 1モルにつき 0. 1〜2. 0 モルが例示され、 好ましくは 0. 1〜1. 2モルが推奨される。
反応溶媒としては、 前記に記載のものを使用することが可能であり、 又、 反応 温度としては一 50〜80°Cが例示され、 好ましくは 0〜 30°Cが推奨される。 反応時間としては、 約 30分〜 24時間が例示され、 好ましくは 30分〜 15時 間が推奨される。
又、 反応性誘導体を用いるアミド化反応においても、 ジメチルァミノピリジン を反応促進の目的で用いても良い。
上記方法で得られた一般式 [I] で表される化合物を含む混合溶液を従来公知 の方法により抽出 ·精製することにより、 一般式 [I] で表される化合物を単離 することができる。
一般式 [I I] で表される化合物の製造方法
一般式 [I I] で表される化合物は、 以下の方法により調製可能である。
製造方法 2
Figure imgf000036_0001
+ 還元剤 脱保護
Figure imgf000036_0002
[式中、 P1は t一ブチルォキシカルポニル基、 ベンジルォキシカルポニル基、 9一フルォレニルメトキシカルポニル基等の保護基を表し、 P1として R==Hの 場合はイミド型保護基、 例えばフタルイミド基が例示され、 Xは、 塩素原子、 臭 素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子を表し、 R2、 R3a、 R3b、 R4a、 R4b、 R5a、 R5b、 R6、 Y Y2、 Y3、 Y4、 、 W2及び nは、 前記に同じであ る。 ]
一般式 [IV] で表される化合物 （例えば、 J. Med. Chem. ， 38， 2009頁、 1995年に記載の方法で調製する） を、
a) 化合物丄を用いたアルキル化、 又は、
b) 化合物 Aを用いた還元的アルキル化、 を行うことにより一般式 [V] で表 される化合物とし、 続いて一般式 [V] で表される化合物の保護基 P1を脱保護 し一般式 [I I] で表される化合物を得ることができる。
一般式 [IV] で表される化合物と化合物丄とのアルキル化反応は、 従来公知 の方法により行うことが可能である。
又、 還元的アルキル化を行う場合は、 一般式 [IV] で表される化合物と化合 物 とを還元剤 （例えば水素化シァノホウ素ナトリウム） の存在下で、 従来公知 の方法 （例えば J . Or g. C em. , 50巻， 1927頁、 1985年を参 照すること） に準じて反応を行えばよい。
又、 一般式 [I I] で表される化合物は、 WO 02 088089号、 W09 6/40136号又は W098/57940号に記載の方法により調製すること も可能である。
一般式 [1 - 1] で表される化合物又は一般式 CI -2] で表される化合物の製 造方法
一般式 [1— 1] で表される化合物又は一般式 [1 -2] で表される化合物は、 一般式 [I] で表される化合物の製造方法に準じて製造することが可能である。 例えば、 一般式 [I一 1] で表される化合物の場合は、 下記の製造方法 3に示す ように一般式 [I I a] で表される化合物と一般式 [I l i a] で表される化合 '物とを製造方法 1に準じてアミド化反応を行うことにより調製することができる。 製造方法 3
反 J心式 3
Figure imgf000037_0001
[式中、 R R2、 R3a、 R3b、 R4a、 R4b、 R5a、 R5b、 R6、. Y Y2、 Y3、 Y4、 Ar、 CY、 W3、 W4及び nは、 前記に同じである。 ]
特に一般式 [I一 1] で表される化合物において、 スピロ環部分に相当する化 合物 Aは、 文献公知の方法 （例えば、 WO02Z088089号を参照のこと） に準じて調製できるほか、 製造方法 4によつても調製可能である。
製造方法 4 反応式 4 元 ラクトン部分の部分還元 ラクトール部分の還元
Figure imgf000038_0001
5 6
[式中、 Lは、 水素原子又はハロゲン原子を表し、 Y5は、 一 O—又は一 NRを 表し、 Rは、 炭素数 1〜 3の低級アルキル基を表し、 Bnは、 ベンジル基を表し、 そして R6、 Υ Υ2、 Υ3、 Υ4及び ηは、 前記に同じである。 ]
市販の化合物 J_を THF中— 78°Cでリチォ化した後、 ベンジルピペリジン— 4—オン誘導体を加えて、 一 78°Cで 2時間攪拌し、 その後塩酸等の酸を用いて 環化させることにより化合物 Aを得る。 続いて化合物 Aの力ルポ二ル基をポラン 還元し化合物 を得る。 尚、 化合物 Λからジイソブチルアルミニウムヒドリドを 用いて化合物 のラクトン部分を部分還元してラクトールとし、 更に酸性条件下 でトリエチルシランを用いてラク 1 ルを還元することによつても化合物 を得 ることができる。 続いて化合物 のベンジル基をパラジウムカーボン触媒を用い た接触還元により脱ベンジル化反応を行い化合物 Aを得る。 更に、 化合物 Aを原 料とし製造方法 2に準じて反応を行うことにより一般式 [I I a] で表される化 合物とすることができる。
尚、 一般式 [I l i a] で表される化合物は、 一般式 [I I I] で表される化 合物において Zが CYに限定されたものであり、 一般式 [I I I] で表される化 合物の製造方法により調製可能である。
一般式 「1 1 1] で表される化合物の製造方法
一般式 [I I I] で表される化合物は、 市販されている化合物を使用すること ができるほか、 下記の製造方法 A〜Eに記載の方法により種々の誘導体を調製す ることができる。 尚、 各々の反応において、 出発原料となる各種化合物は、 市販 されているものを使用できる。 製造方法 A
Figure imgf000039_0001
製造方法 B
Figure imgf000039_0002
製造方法 C
Figure imgf000039_0003
[式中、 X Iは、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子を表し、 X 2は、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メタンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォ キシ基等の脱離基を表し、 Mは、 — CH2—、 —O—又は一 NH—を表し、 ml は、 1又は 2を表し、 そして Ar、 Z、 R及び R1は、 前記に同じである。 ] 製造方法 A
化合物丄 （例えばべンズアルデヒド、 3， 4ージフルォロベンズアルデヒド等 ) をグリニャール試薬である ZMgX 1 (例えばフエニルマグネシウムプロミド、 シクロペンチルマグネシウムプロミド等） と反応させるか、 リチウム化合物であ る Z— L i (例えばフエニルリチウム、 4—フルオロフェニルリチウム、 2—チ ァゾリルリチウム、 2—フルオロー 5—ピリジルリチウム、 6—メトキシー 3— ピリジルリチウム等） と反応させた後、 酸化することにより化合物 とする。 或 いは、 化合物 をグリニャ一ル試薬である A rMg XIと反応させるか、 リチウ ム化合物である A r— L iと反応させた後、 二酸化マンガン等により酸化するこ とによっても化合物 こ変換できる。 化合物 は、 水素化ナトリウムの存在下、 ヨウ化トリメチルスルホニゥムを用いた増炭反応に付し （例えば】. He t e r o c y c 1. Ch em. ， 25巻、 1917頁、 1988年を参照） 、 化合物丄 とした後、 化合物 10をパラジウムカーボン触媒下で水素化分解して化合物丄 丄とする。 続いて化合物 11をクロム酸酸化することにより化合物 12とする。 尚、 前記リチウム化合物 （Z— L i又は Ar _L i) は、 市販品を使用できるほ か、 対応するハロゲン誘導体と n— BuL iとを混合することにより容易に調製 可能である。
製造方法 B
化合物 13をトリエチルァミン、 水素化ナトリウム等の塩基の存在下、 Z— H と反応させ化合物 14とする。 続いて化合物 14を加水分解することにより化合 物 12とする。 ここで Z— Hとしては、 脂肪族複素環又は芳香族複素環を有する ものが好ましく、 例えばイミダゾ一ル、 2—メチルイミダゾーリレ、 1， 2， 3 - トリアゾール、 1， 2， 4—トリアゾール、 ピラゾール、 4ーメシルピぺラジン 一 2—オン等が挙げられる。
製造方法 C
化合物 15と ZMgXl又は Z— L iとを、 製造方法 Aに準じて付加反応を行 い化合物 1 6とする。 続いて化合物 1 6を加水分解することにより化合物 1 7を 得る。
製造方法 D
化合物 1 8をトリェチルァミン等の塩基の存在下、 化合物 1 9を用いてァシル 化反応を行い化合物 2 0とする。 続いて化合物 2 0をカリウム ter t—ブトキシ ド等の塩基で処理して閉環反応を行い、 化合物 2 1とする。
製造方法 E
化合物 2 2を水素化ナトリウム、 リチウムジイソプロピルアミド等の塩基の存 在下、 Z— X 2及び R 1— X 2 (例えばシクロペンチルブロミド、 ヨウ化メチル 等） を段階的に反応させ化合物 2 3とする。 続いて化合物 2 3を加水分解するこ とにより化合物 2 4とする。
製造方法 F
一方、 一般式 [ I ] で表される化合物において R 1と Zとが一緒になつてそれ らが結合する炭素原子と共に 3〜 6員環を形成する場合の一般式 [ I I I ] で表 される化合物は、 製造方法 Fにて調製可能である。
製造方法 F
Figure imgf000041_0001
[式中、 Z ' 及び R 1 ' は、 式
Figure imgf000041_0002
を形成してグループ αからなる群から選択される置換基を有していてもよい 3〜 6員の脂肪族炭素環基又は脂肪族複素環基を表し、 Rは、 炭素数 1〜3の低級ァ ルキリレ基を表し、 そして X及び A rは、 前記に同じである。 ]
市販の化合物 2 2を水素化ナトリウム、 リチウムジイソプロピルアミド等の塩 基の存在下、 化合物 2 5と反応させることにより化合物 2 6を得る。 続いて化合 物 2 6のエステルを加水分解することにより化合物 2 7とする。 ここで化合物 2 としては、 1, 2—ジブロモェタン、 ジ （2—クロロェチル） エーテル、 ビス
(2—プロモェチル） 力ルバミン酸— t一ブチルエステル等が挙げられる。
製造方法 5
一般式 [I] で表される化合物において R1が水酸基である一般式 [I一 3] で表される化合物は、 以下の方法によっても調製可能である。
"
Figure imgf000042_0001
[式中、 R2、 R3a、 R3b、 R4a、 R4b、 R5a、 R5b、 R6、 Y Y2、 Y3、 Y4、 、 w2、 Ar、 Z、 1及び31は、 前記に同じである。 ]
即ち、 一般式 [I I] で表される化合物と一般式 [V I I] で表される化合物 とを製造方法 1に準じてアミド化を行い、 一般式 [V I I I] で表される化合物 とする。 続いて一般式 [V I I I] で表される化合物を、 有機金属試薬である Z— MgX 1又は Z— L iと反応させることにより一般式 [1—3] で表される 化合物とする。 一般式 [V I I I] で表される化合物と上記有機金属試薬との反 応は、 製造方法 Cに準じて行うことが可能である。 尚、 一般式 [VI I] で表さ れる化合物としては、 参考例に記載の化合物が使用可能である。
上記の各製造方法において、 反応物質中に反応に関与しないアミノ基、 水酸基、 カルボキシル基、 ォキソ基、 力ルポニル基等が存在する場合、 当該アミノ基、 水 酸基、 力ルポキシル基、 ォキソ基、 力ルポニル基は、 適宜、 ァミノ基の保護基、 水酸基の保護基、 力ルポキシル基の保護基又はォキソ基若しくはカルボニル基の 保護基で保護した後に製造方法 1から 5のいずれかの反応を行い、 反応後に当該 保護基を除去することができる。
「ァミノ基の保護基」 としては、 ベンジル基、 P—メトキシベンジル基、 3, 4ージメトキシベンジル基、 o—二トロべンジル基、 p—二トロべンジル基、 ベ ンズヒドリル基、 トリチル基等のァラルキル基；ホルミル基、 ァセチル基、 プロ ピオニル基、 プチリル基、 ピバロィル基等の低級アルカノィル基；ベンゾィル基 ；フエニルァセチル基、 フエノキシァセチル基等のァリ一ルアルカノィル基；メ トキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基、 プロピルォキシカルポニル基、 ter t—ブトキシカルポニル基等の低級アルコキシ力ルポニル基；ベンジルォキシ カルボ二ル基、 p—ニトロベンジルォキシカルポニル基、 フエネチルォキシカル ポニル基、 フルォレニルメトキシカルポニル基等のァラルキルォキシカルボニル 基； トリメチルシリル基、 ter t—プチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリ ル基；フタロイル基等が挙げられ、 特にァセチル基、 ピバロイル基、 ベンゾィル 基、 エトキシカルポニル基、 ter t—ブトキシカルポニル基、 フタロイル基等が推 奨される。
「水酸基の保護基」 としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソ プロピル基、 ter t—ブチル基等の低級アルキル基； トリメチルシリル基、 t er t— プチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；メトキシメチル基、 2—メ トキシェトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；テトラヒドロビラニル基 ；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；ベンジル基、 p—メトキシベンジ ル基、 2， 3—ジメトキシベンジル基、 o—二トロべンジル基、 p—二トロベン ジル基、 トリチル基等のァラルキル基；ホルミル基、 ァセチル基等のァシル基等 が挙げられ、 特にメチル基、 メトキシメチル基、 テトラヒドロビラニル基、 トリ チル基、 トリメチルシリルェトキシメチル基、 ter t—プチルジメチルシリル基、 ァセチル基等が推奨される。
「カルボキシル基の保護基」 としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル 基、 イソプロピル基、 ter t—ブチル基等の低級アルキル基； 2， 2， 2—トリク ロロェチル基等の低級ハロアルキル基； 2—プロぺニル基等の低級アルケニル基 ；ベンジル基、 P—メトキシベンジル基、 p—ニトロべンジル基、 ベンズヒドリ ル基、 トリチル基等のァラルキル基等が挙げられ、 特にメチル基、 ェチル基、 ter t—ブチル基、 2—プロぺニル基、 ベンジル基、 P—メトキシベンジル基、 ベ ンズヒドリル基等が推奨される。 「ォキソ基又はカルポニル基の保護基」 としては、 エチレンケタール、 トリメ チレンケタール、 ジメチルケタール等のァセタール、 ケタール等が挙げられる。 又、 保護基の除去方法は、 保護基の種類及び一般式 [I] で表される化合物の 安定性等により異なるが、 例えば文献記載の方法 [プロテクティブ ·グループス 'イン 'オーガニック ·シンセシス （P r o t e c t i v e Gr oup s i n Or g an i c S y n t h e s i s ) 、 T. W. グリーン （T. W. G r e ene) 著、 J ohn Wi l ey & S on s社、 1981年] 又はそれ に準じる方法に従って、 例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、 即ち、 例えば 0. 01モルから大過剰の酸、 好ましくはトリフルォロ酢酸、 ギ酸、 塩酸等、 又は等 モルから大過剰の塩基、 好ましくは水酸化カリウム、 水酸化カルシウム等を作用 させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウムカーボン触媒、 ラネ一ニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。 · 上記方法で得られた化合物は、 従来公知の分離手段により容易に単離精製でき る。 かかる手段としては、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 液体クロマトグラフィー、 分取薄層クロマトグラフィー等が例示できる。
本発明の化合物は、 その置換基の態様によって光学異性体、 ジァステレオ異性 体、 幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、 本発明 の化合物はこれら全ての立体異性体、 互変異性体及びそれらの混合物をも包含す る。
一般式 [I] で表される化合物の薬理試験
本発明の化合物の医薬としての有用性は、 例えば下記の薬理試験例により証明 される。
薬理試験例 1 (MCH結合阻害試験）
ヒト MCH— 1Rをコードする cDNA配列 [フエブス ·レターズ (FEBS Le t t e r s) , 398巻、 253頁 （1996年） 、 ピオキミ力 'エト ' ビオフィジカ 'ァクタ （B i o c h imi c a e t B i o p h i s i c a Ac t a) , 1401巻、 216頁 （1998年） ] を、 プラスミドベクター p EF/m i c/c y t o (インビトロジェン社製) にクローニングした。 得られ た発現べクタ一をリボフェクトァミン 'プラス試薬 （ライフ ·テクノロジ一社製 ) を用いて宿主細胞 CHO— Kl (アメリカン ·タイプ ·カルチヤ一 ·コレクシ ヨン） にトランスフエクトし、 MCH— 1 R発現細胞を得た。
この MCH— 1 Rを発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物及び 50 pMの [125 I] MCH (NEN社製） とともに、 アツセィ緩衝液 （ 10 mM 塩^ ί匕マグネシウム、 2mM エチレンジァミン四酢酸、 0. 01 %バシトラシン 及び 0. 2% ゥシ血清アルブミンを含む 5 OmM T r i s緩衝液、 pH7. 4) 中で 25°C、 1時間インキュベーションした後、 グラスフィルタ一 GFZC (ワットマン社製） にて濾過した。 グラスフィルターを 1 OmM 塩化マグネシ ゥム、 2mM エチレンジァミン四酢酸及び 0. 04% Twe e n— 20を含 む 5 OmM T r i s緩衝液、 pH7. 4にて洗浄後、 グラスフィルタ一上の放 射活性を求めた。 非特異的結合は 1 M ヒト MCH存在下で測定し、 特異的 [ 125 I] MCH結合に対する被験化合物の 50%阻害濃度 （I C5Q値） を求めた 。 その結果を表 1に示す。
表 1.
Figure imgf000045_0001
上記のとおり本発明の化合物は、 MCH— 1 Rに対する MCHの結合を強力に 阻害し、 MCH— 1 R拮抗剤として作用した。 従って、 本発明の化合物は、 MC Hの受容体結合を阻害することにより、 MCHが関与する各種疾患、 例えば肥満 症、 糖尿病、 ホルモン分泌異常、 高脂血症、 痛風、 脂肪肝、 肝炎、 肝硬変等の代 謝系疾患、 例えば狭心症、 急性 ·うつ血性心不全、 心筋梗塞、 環状動脈硬化症、 高血圧、 腎臓病、 電解質異常等の循環器系疾患、 例えば過食症、 情動障害、 うつ 病、 不安、 癲癇、 譫妄、 痴呆、 統合失調症、 注意欠陥 ·多動性障害、 記憶障害、 睡眠障害、 認知障害、 運動障害、 感覚異常、 嗅覚障害、 モルヒネ耐性、 麻薬依存 症、 アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、 例えば不妊症、 早産、 性機 能障害等の生殖系疾患、 その他、 消化管疾患、 呼吸器疾患、 癌又は皮膚色素沈着 等の予防剤又は治療剤として有用である。
一般式 [ I ] で表される化合物を含有する医薬組成物
本発明の化合物は、 経口又は非経口的に投与することができ、 その投与に適す る形態に製剤化することにより、 肥満症、 糖尿病、 ホルモン分泌異常、 高脂血症、 痛風、 脂肪肝、 肝炎、 肝硬変等の代謝系疾患、 例えば狭心症、 急性'うつ血性心 不全、 心筋梗塞、 環状動脈硬化症、 高血圧、 腎臓病、 電解質異常等の循環器系疾 患、 例えば過食症、 情動障害、 うつ病、 不安、 癲癇、 譫妄、 痴呆、 統合失調症、 注意欠陥 ·多動性障害、 記憶障害、 睡眠障害、 認知障害、 運動障害、 感覚異常、 嗅覚障害、 モルヒネ耐性、 麻薬依存症、 アルコール依存症等の中枢及び末梢神経 系疾患、 例えば不妊症、 早産、 性機能障害等の生殖系疾患、 その他、 消化管疾患、 呼吸器疾患、 癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として、 好ましくは肥満 症の予防剤又は治療剤として供することができる。
本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、 その投与形態に合わせ医薬上許容 される担体を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。 その際の担体と しては、 製剤分野において従来公知の各種の添加剤が使用可能であり、 例えばゼ ラチン、 乳糖、 白糖、 酸化チタン、 デンプン、 結晶セルロース、 ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース、 カルボキシメチルセル口一ス、 トウモロコシデンプン、 マイクロクリスタリンワックス、 白色ワセリン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシ ゥム、 無水りん酸カルシウム、 クェン酸、' クェン酸三ナトリウム、 ヒドロキシプ 口ピルセルロース、 ソルビトール、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ポリソルベート、 ショ糖脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン、 硬化ヒマシ油、 ポリビエルピロリ ドン、 ステアリン酸マグネシウム、 軽質無水ゲイ酸、 タルク、 植物油、.ベンジル アルコール、 アラビアゴム、 プロピレングリコール、 ポリアルキレングリコール、 これらの担体と本発明の化合物との混合物として製剤化される剤形と.しては、 例えば錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えば '。剤、 エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、 これらは、 製剤分野における従来公知の方法に従って調製することができる。 尚、 液体製剤 にあっては、 用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよ レ^ 特に注射剤の場合、 必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁 させてもよく、 更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、 本発明の化合物を医薬組成物全体の 1 . 0〜1 0 0重量％、 好ましくは 1 . 0〜6 0重量％の割合で含有することができ、 又、 医薬上許容さ れる担体を 0〜9 9 . 0重量％、 好ましくは 4 0〜9 9 . 0重量％含有すること ができる。 これらの製剤は、 治療上有効な他の化合物、 例えば糖尿病治療剤、 高 血圧治療剤、 動脈硬化症治療剤等を含んでいてもよい。
本発明の化合物を上記疾患 ·疾病の予防剤又は治療剤として使用する場合、 そ の投与量及び投与回数は、 患者の性別、 年齢、 体重、 症状の程度及び目的とする 治療効果の種類及び範囲等により異なるが、 一般に経口投与の場合、 成人 1日あ たり、 0 . 0 1〜2 O m g Z k gを 1〜数回に分けて、 又、 非経口投与の場合は、 0 . 0 0 2〜1 O m g Z k gを 1〜数回に分けて投与するのが好ましい。 又、 症 状によっては予防的に投与することも可能である。
コンビネーション療法
本発明の化合物は、 高血圧、 肥満に関連する高血圧、 高血圧関連疾病、 心臓肥 大、 左心室肥大、 代謝性疾患、 肥満、 肥満関連疾病等に有効な薬剤 (以下、 「併 用用薬剤」 という。 ）と組み合わせて使用することができる。 係る薬剤は、 前記 疾病の予防又は治療において、 同時に、 別々に、 又は順次に投与することが可能 である。 本発明の化合物を 1又は 2以上の併用用薬剤と同時に使用する場合、 単 一の投与形態である医薬組成物とすることができる。 しかしながら、 コンビネー シヨン療法においては、 本発明の化合物を含む組成物と併用用薬剤とを、 投与対 象に対し、 異なった包装として、 同時に、 別々に、 または順次に投与してもよい。 それらは、 時間差をおいて投与してもよい。 . 併用用薬剤の投与量は、 臨床上用いられている投与量に準ずればよく、 投与対 象、 投与ルート、 疾患、 組み合わせ等により適宜選択することができる。 併用用 薬剤の投与形態は、 特に限定されず、 投与時に、 本発明の化合物と併用用薬剤と が組み合わされていればよい。 このような投与形態としては、 例えば、 1) 本発 明の化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、 2) 本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投 与経路での同時投与、 3) 本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得 られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、 4) 本発明の化合 物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での 同時投与、 5) 本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種 の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与 （例えば、 本発明の化合物； 併用用薬剤の順序での投与、 あるいは逆の順序での投与） 等が挙げられる。 本発 明の化合物と併用用薬剤との配合比は、 投与対象、 投与ルート、 疾患等により適 宜選択することができる。
本発明で用いられる併用用薬剤としては、 例えば 「糖尿病治療薬」 、 「高脂血 症治療薬」 、 「高血圧治療薬」 、 「抗肥満薬」 等が挙げられる。 これらの併用用 薬剤は、 2種以上を適宜の割合で組合わせて用いてもよい。
上記 「糖尿病治療薬」 としては、 例えば 1)グリダゾン類 （glitazones) [例 えばシグリダゾン (ciglitazone) 、 ダルグリダゾン (darglitazone) 、 エング リダゾン (englitazone) 、 ィサグリダゾン (isaglitazone) (MCC-555)等] 、 ピ ォグリタゾン （pioglitazone) 、 ロシグリダゾン （rosiglitazone) 、 トログリ タゾン (troglitazone) 、 BRL49653、 CLX- 0921、 5-BTZD、 GW-0207, LG - 100641、 LY- 300512 等の PPARァァゴ二スト； 2)メトホルミン （metformin) 、 ブホル ミン （buformin) 、 フェンホルミン （phenformin) 等のビグアナイド剤； 3)プロ テインチ口シンホスファターゼ -1B 阻害剤； 4)ァセトへキサミド、 クロルプロパ ミド、 ジアビネス （diabinese) 、 ダリベンクラミド （gl ibenclamide) 、 グリピ ジド (glipizide) 、 グリブリド (glyburide) 、 グリメピリド (glimepiride) 、 グリクラジド （gliclazide) 、 ダリペンジド （glipentide) 、 グリキドン （ gliquidone) 、 グリソラミド （gl isolamide) 、 トラザミド、 トルプタミド等の スルホニルゥレア ； 5)レパグリニド （repaglinide) 、 ナテグリニド （ nateglinide) 等のメグリチニド （meglitinides) 類 ； 6)ァカルポース （ acarbose) 、 アジホシン (adiposine 、 力ミグリホ——ス (camigl ibose) 、 エミ ダリテート （emiglitate) 、 ミグリ トール （miglitol) 、 ボグリポース （ voglibose) 、 プラジミシン一 Q (pradimicin-Q) 、 サルポスタチン （ salbostatin) 、 CKD - 711、 MDL- 25， 673、 MDL-73, 945, M0R14等のひ—ダルコシド ヒドロキシラーゼ阻害薬； 7)テンダミスタツト （tendamistat) 、 トレス夕チン (trestatin) 、 A 1 3688 等の α—アミラーゼ阻害剤； 8)リノダリリ ド ( linogliride) 、 A- 166 等のインスリン分泌促進剤 ； 9)クロモキシル （ clomoxir) 、 エトモキシル (etomoxir) 等の脂肪酸酸化抑制剤； 10)ミダグリゾ —ル （midaglizole) 、 ィサダリ ドール （isaglidole) 、 デリグリ ドール （ deriglidole) 、 イダゾキサン （idazoxan) 、 エラロキサン （earoxan) 、 フルパ ロキサン （fluparoxan) 等の A2 アン夕ゴニスト； 11)ビオタ （biota) 、 LP-100, ノノ、、ラピド、 insulin detemir、 insulin lispro、 insulin glargine、 インスリ ン亜鉛、 Ly s— P r o_インスリン、 GLP-l (73-7) 、 GLP1 アミド （7- 36) 等 のインスリンまたはインスリンミメティックス； 12) J T-50K ファルグリタ ゾール (farglitazar) 等の非チアゾリジンジオン； 13)MK- 0767、 CLX- 0940、 GW- 1536、 GW-1929, GW - 2433、 KRP- 297、 L- 796449、 LR- 90及び SB219994等の P P A Raノア双ァゴニス卜等が挙げられる。
上記 「高脂血症治療薬」 としては、 例えば、 1)コレステリルァミン、 コレセヴ ェレム （colesevelem) 、 コレスチポ一ル （colestipol) 、 交差デキストランの ジアルキルァミノアルキル誘導体、 Colestid 登録商標、 LoCholest 登録商標、 Questran登録商標等の胆汁酸吸収促進剤； 2)アトルバスタチン (atorvastatin ) 、 イタパスタチン （itavastatin) 、 フルパスタチン （fluvastatin) 、 口バス 夕チン （lovastatin) 、 プラバス夕チン （pravastatin) 、 リバス夕チン （ rivastatin) 、 ロスバス夕チン （ rosuvastatin ) 、 シンバス夕チン （ simvastatin) 、 Z D _ 4522等の HMG— C o A還元酵素阻害薬； 3) HMG 一 Co A合成阻害剤； 4)スナトールエステル、 i3—シトステロール、 ステロ一ル ダルコシド、 ェゼチミべ （ezetimibe) 等のコレステロール吸収阻害剤； 5)アバ シミべ （avasimibe) 、 エフルシミベ （eflucimibe) 、 KY- 505、 SMP-709 等のァ シルコェンザィム Aコレステロールァシル転移酵素阻害剤； 6)JTT705、 トルセト ラビブ (torcetrapib) 、 CP532632, BAY - 63 - 2149、 SC- 591、 SC-795 等の CET P阻害剤； 7)スクワレン合成阻害剤、 8)プロブコール等の抗酸化剤、 9)ベクロフ イブラート、 ベンザフィブラ一ト、 シプロフイブラート、 クロフイブラート、 ェ トフイブラート、 フエノフイブラート、 ジェン力ベン （gemcabene) 、 ジェンフ イブロジル (gemfibrozil) 、 GW-7647, BM - 170744、 LY-518674, フィブリック酸 誘導体 （例えば Atromid登録商標、 Lopid登録商標、 Tricor登録商標等） 等の P PAR αァゴニスト； 10)GW- 4064、 SR-103912 等の F XRレセプターアン夕ゴニ スト ； 11)GW3965、 T9013137, XTCO-179628 等の L XRレセプ夕一ァゴニスト； 12) ナイァシン等のリポプロテイン合成阻害剤； 13)レニン—アンジォテンシン 系阻害剤； 14)ミクロゾーム性トリダリセリド輸送阻害剤； 15)BARA1453、 SC435, PHA384640, S- 435、 AZD7706 等の胆汁酸再吸収阻害剤； 16)G画 516、 GW590735 等の P P AR δァゴニスト ； 17) トリグリセリ ド合成阻害剤； 18)LAB687、 CP346086 等の MT TP阻害剤； 19)低密度リポプロテイン受容体インデューサー ； 20)スクワレンエポキシダーゼ阻害剤； 21)血小板凝集阻害剤； 22)MK- 591 等の 5—リポキシゲナ一ゼ活性化タンパク阻害剤；等が挙げられる。
上記 「高血圧治療薬」 としては、 例えば 1)クロ口チアリドン、 クロロチアジ ド、 ジクロロフエナミド、 ヒドロフルォロチアジド、 インダパミド （indapamide ) 、 ヒドロクロ口チアジド等のチアジド系；ブメタニド (bumetanide) 、 エサク リニック酸 （ethacrynic acid) 、 フロセミド、 トルセミド等のループ系、 アミ 口リド、 トリアムテレン等のナトリウム系、 スピロノラクトン、 ェピレノン等の アルドステロンアンタゴニスト系等の利尿剤； 2)ァセブトロール (acebutolol) 、 ァテノロ一ル、 ベタゾロール (betaxolol) 、 ベバントロール (bevantolol) 、 ピソプロロール （bisoprolol) 、 ボピンドロール （bopindolol) 、 カルテオ口一 ル （carteolol) 、 カルベジロール （carvedilol) 、 セリプロロール （ celiprolol) 、 エスモロール （esmolol) 、 インデノロール （indenolol) 、 メタ プロロール （metaprolol) 、 ナドロール （nadolol) 、 ネビポロール （nebivolol ) 、 ペンブトロール （penbutolol) 、 ピンドロール、 プロパノロ一ル、 ソタロー ル、 タータトロ一ル （tertatolol) 、 チリソロール （tilisolol) 、 チモロール 等の |3—アドレナリンブロッカー； 3)アムロジピン （amlodipine) 、 ァラニジピ ン （aranidipine) 、 ァゼルニジピン （azelnidipine) 、 バルニジピン （ barnidipine) 、 ベニジピン （benidipine) 、 ベプリジル （bepridil) 、 シナル ジピン (cinaldipine) 、 クレビジピン （clevidipine) 、 ジルチアセム ( diltiazem; 、.ェホニジピン efonidipine) 、 フエロジピン (felodipine) 、 力 ロパミル （gallopamil) 、 イスラジピン （isradipine) 、 ラシジピン （ lacidipine; 、 レミリレジピン (lemi ldipineリ 、 レリレカニジピン （lercanidipine ) 、 二カルジピン （nicardipine) 、 ジフエ二ピン （nifedipine) 、 ニルヴアジ ヒン (nilvadipine) 、 ニモデじン (nimodepine; 、 シソリレジピン (nisoldipine ) 、 二トレジピン (nitrendipine) 、 マニジピン (manidipine) 、 フラニジピン (pranidipine) 、 ノ ラ ^ミ レ verapamil) 等のカ レシゥムチャン不 レブロッカ 一； 4)べナゼプリル、 カプトプリル、 シラザプリル （cilazapril) 、 デラプリル (delapril) 、 ェナラプリル、 フオシノブリル (fosinopril) 、 イミダブリル、 ロシノプリル、 モエキシプリル （moexipril) 、 キナプリル （quinapril) 、 キナ プリラッ ト （quinapril) 、 ラミプリル （ramipril) 、 ぺリ ンドプリル （ perindopril) 、 ペリンドロプリ レ （perindropri) 、 カニフリ レ （quanipril) 、 スピラプリル （spirapril) 、 テノカプリル （tenocapril) 、 トランドラプリル (trandolapril) 、 ゾフエノプリル （zofenopril) 等のアンジォテンシン変換酵 素阻害薬； 5)ォマパトリラット （omapatrilat) 、 力ドキサトリル （cadoxatril) ゝ ェカ ド ト リル、 フオシド 卜 リル (fosidotril) 、 サンパ トリ ラッ ト ( sa即 atrilat) 、 AVE7688、 ER4030 等の中性エンドべプチダ一ゼ阻害剤； 6)テゾ センタン （tezosentan) 、 A308165 Y 62899 等のエンドセリンアンタゴニスト ； 7)ヒドララジン、 クロ二ジン、 ミノキシジル、 ニコチニルアルコール等の血管 拡張剤； 8)カンデサルタン、 ェプロサルタン、 ィルベサルタン、 口サルタン、 プ ラトサルタン （pratosartan) 、 タソサルタン （tasosartan) 、 テルミサルタン (telmisartan) 、 バルサルタン、 EXP - 3137、 FI6828K, RNH6270等のアンジォテ ンシン II 拮抗薬； 9)二プラジロール、 ァロチノロール、 ァモスラロール等の a //3アドレナリンブロッカー； 10)テラゾシン、 ゥラピジル （urapidil) 、 ブラ ゾシン、 ブナゾシン、 トリマゾシン、 ドキサゾシン、 ナフトピジル、 インドラミ ン、 WHIP164、 XEN010 等の α 1ブロッカー； 11)ロフエキシジン （lofexidine) 、 チアメニジン （tiamenidine) 、 モキソニジン （moxonidine) 、 リレメ二ジン （ rilraenidine) 、 グアノベン （guanobenz) 等の α 2ァゴニスト； 12)アルドステ ロン阻害剤等が挙げられる。
上記 「抗肥満薬」 としては、 例えば 1)パロセチン （paroxetine) 、 フルォキ セチン （fluoxetine) 、 フェンフルラミン （fenfluramine) 、 フルポキサミン （ fluvoxamine) 、 セルトラリン （sertraline) 、 イミプラミン等の 5 HT (セロト ニン）トランスポ一夕一阻害剤； 2)GW320659、 デシブラミン、 夕ルスプラム （ talsupram) 、 ノミフェンシン等のノルェピネフリントランスポーター阻害剤；
3)リモナバント（Sanofi Synthelabo), SR-147778 (Sanofi Syntheiabo) , BAY- 65 - 2520(パイエル）、 SLV_319(ソルべィ）、 その他 USP5, 532, 237, USP4， 973， 587、 USP5,013, 837, USP5,081, 122 , USP5， 112， 820、 USP5, 292, 736, USP5, 624, 94K USP6,028,084, W096/33159, W098/33765, W098/43636, W098/43635, W001/09120, WO01/96330, W098/31227, W098/41519, 098/3706K WO00/10967, 画/ 10968、 W097/29079, 099/02499, WO01/58869 漏 2/076949、 W001/64632, 蘭/ 64633、 W001/64634, WO03/0O6007 003/007887 及び EP- 658546 に開示化合物等のカン ナビノイ ド 1受容体 1 (CB-1) アン夕ゴニスト Zインバースァゴニスト ；
4) W001/87355, O02/08250 等に開示化合物等のグレリンアンタゴニスト； 5)チ オペラミド、 3一 ( 1 Hイミダゾ一ルー 4一ィル) プロピル N— （ペンテニル ) カーポネ一卜、 クロベンプロピット （clobenpropit) 、 ョードフェンプロピッ ト、 ィモプロキシフェン、 GT2395、 A331440, WO02/15905 に開示化合物、 0- [3- (1H -イミダゾ- 4-ィル）プロパノール]カーバメート、 ピぺラジン含有 H 3受容体 アンタゴニスト（ zewska, D. et al. , Pharmazie, 56:927-32 (2001)、 ベンゾ フエノ ン誘導体（Sasse, A. et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 334:45-52 (2001))、 置換 N-フエニルカーバメート（Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55:83-6 (2000)) , プロキシフェン誘導体（Sasse, A. et al., J. Med. Chem..43： 3335-43 (2000) )等のヒスタミン (H 3) アン夕ゴニスト/インバース ァゴニスト ； 6) T- 226296 (Takeda)、 SNP-7941 (Synapt ic) その他蘭/ 82925、 001/87834 、 W002/051809 、 W002/06245 、 W002/076929 、 W002/076947 、 删 2/04433、 WO02/51809, W002/083134, W002/094799, W003/004027 及び特開 2001-226269 号に開示の化合物等の MCH— 1 Rアン夕ゴニスト； 7)MCH— 2 Rァゴニスト /アン夕ゴニスト ； 8) 3 _クロ口- 5- (1- (6- [2- (5-ェチル -4-メチ ル-チアゾール -2 -ィル） -ェチル] -4-モルホリニル- 4-ィル-ピリジン -2-ィルアミ ノ） -ェチル）フエニル]力ルバミン酸イソプロピルエステル、 BIBP3226, BIB03304, LY-357897、 CP- 671906、 Gト 264879、 その他 USP6001836、 W096/14307、 W001/23387 、 W099/51600 、 WOO1/85690 、 WO01/85098 、 W001/85173 及び WO01/89528 に開示化合物等の N P Y 1アン夕ゴニスト ； 9) 152804、 GW- 569180A、 GW-594884A , GW-587081X , GW-548118X , FR235, 208、 FR226928、 FR240662 , FR252384, 1229U9K GI-264879A、 CGP71683A, LY-377897, LY366377, PD- 160170、 SR-120562A , SR - 120819A、 JCF- 104、 画 9/22、 その他 USP6， 140, 354、 USP6, 191, 160 , USP6, 258, 837、 USP6， 313, 298、 USP6, 337, 332、 USP6, 329, 395 , USP340, 683 USP6， 326, 375、 USP6, 329， 395、 USP6, 337, 332, USP6, 335, 345, EP_ 01010691、 EP- 01044970、 W097/19682, WO97/20820, W097/2082K W097/20822, W097/20823 、 W098/27063 、 WO00/107409 、 O00/185714 、 WO00/185730 、 WO00/64880, WOOO/68197, WO00/69849, WO01/09120, W001/14376, W001/85714, W01/85730> W001/07409 WO01/02379, 画 1/02379、 001/23388, 蘭/ 23389、 W001/4420K W001/62737, W001/62738, 画/ 09120、 WO02/20488、 W002/22592, W002/48152 , W002/49648 , W002/094789 及び Norman et al . , J. Med. Chem. 43 : 4288-4312 (2000)に開示の化合物等の N P Y 5アン夕ゴニスト； 10)ヒト組換 ぇレプチン（PEG- OB, Hof fman La Roche) , 組換えメチォ二ルレプチン（アムゲン） 等のレプチン； 11) USP5， 552, 524、 USP5, 552, 523、 USP5, 552, 522, USP5, 521, 283, 画/ 23513、 W096/23514, W096/23515 W096/23516, W096/23517, W096/23518, W096/23519 及び WO96/23520 に開示化合物等のレブチン誘導体； 12)ナルメフエ ン（Revex登録商標）、 3—メトキシナルトレキソン、 ナロキソン、 ナルトレキソ ン、 TO00/21509 の開示化合物等のオビオイドアン夕ゴニスト； 13) SB- 334867A、 その他 WO01/96302、 W001/68609, W002/51232, W002/51838及び WO03/023561 に 開示化合物等のオーレキシンン夕ゴ二スト； 14)ボンべシン受容体サブタイプ 3 ァゴニスト ； 15) AR-R15849 > GI-181771 , 丽- 180、 A- 71378、 A - 71623、 SR- 146131、 その他 USP- 5739106 に開示化合物等のコレシストキニン A (CCK-A) ァ ゴニスト ； 16) GI-181771 (Gl axo-Smi thKl ine) , SR146131 (Sanof i Synthelabo)、 Λ (-口 J^^^ (OS： Γι歸 SI I7 -^^ ^ £.Λ (-ロ^ Γι ^Λ(^
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9 lOO/tOOZdf/IDd 86£690/t00Z OAV ァシルトランスフェラーゼ 2阻害剤； 31)カルレニン（Cerulenin)、 C75 等の脂肪 酸合成阻害剤； 32)テオフィリン、 ペントキシフィレン （pentoxifylline) 、 ザプ リナスト （zaprinast) 、 シルデナフィル （sildenafil) 、 アミリノン （ amrinone) 、 ミルリノン (milrinone シルス夕ミド (ci lost amide) 、 口ピフラ ム （rolipram) 、 及びシロミラスト （cilomilast) 等のホスホジエステラーゼ阻 害剤； 32)KB- 2611(KaroBioBMS)、 その他 W002/15845、 特開 2000-256190に開示の 化合物等のサイロイドホルモン /3ァゴニスト；33)フイタニン酸、 4-[(E)_2 - (5， 6, 7, 8-テトラヒド Π-5, 5， 8， 8-テトラメチル -2 -ナフタレニル) - 1-プロべニル] 安息香酸（TTNPB)、 レチノイツク酸 (retinoic acid) 、 その他 W099/00123 に開 示の化合物等のフイタニック酸 （phytanic acid) ;34)ォレオイルエストロン、 その他 del Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9:202-9 (2001)に開示 の化合物等のァシルエストロゲン； 35)ダルココルチコィドアンタゴニスト ;36)BVT3498, BVT2733, その他 W001/9009K WO01/90090、 WO01/90092 に開示化 合物等の 11- /3ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼ 1型阻害剤； 37)ステアリ ル c o A脱飽和剤 1阻害剤（stearoy卜 CoA desaturase- 1)； 38)イソロイシンチア ゾリ ジ ド ( isoleucine thiazol idide ) 、 ノ、、リ ンピロ リ ジ ド (valine pyrrol idide) 、 NVP-DPP728, AF237、 P93/01, TSL225> TMC-2A/2B/2C, FE9990il、 P9310/K364 VIP0177, SDZ274- 444、 その他 W003/004498 , WOO 3/004496、 EP1258476 、 W002/083128 、 画 2/062764 、 W003/000250 、 W003/002530 、 WO03/00253K W003/002553, 蘭/ 002593、 W003/000180 及び 003/000181 に開 示の化合物等のジぺプチジルぺプチダーゼ IV 阻害剤； 39)テトラヒドロリブ夕チ Xorlistat/Xenical 登録商標）、 TritonWR1339、 RHC80267, リプス夕チン、 テ ァサポニン （tea saponin) 、 ジェチルゥンベリフェリルホスフェート （ diethylumbelliferyl phosphate) 、 FL-386, WAY- 121898、 Bay- N- 3176、 バリラ ク トン (val i lactone ) 、 エステラシン (esteracin)、 エベラク トン A ( ebelactone A) 、 エベラク トン B ( ebelactoneB ) 、 RHC80267、 その他 WOOl/77094 ^ USP4,598,089、 USP4, 452, 813 , USP5, 512, 565 , USP5, 391, 571、 USP5,602, 15U USP4, 405, 644, USP4， 189， 438及び USP4, 242, 453に開示の化合物 等のリパーゼ阻害剤； 39)脂肪酸トランスポー夕一阻害剤 40)ジカルボキシレート トランスポー夕阻害剤； 1)グルコーストランスポーター阻害剤； 2)ホスフェート トランスポーター阻害剤等が挙げられる。 '
上記組み合わせ薬剤は、 本発明の化合物と上記併用薬剤との 1種又は 2種以上 を併用することにより得られる。 又、 上記組み合わせ薬剤は、 糖尿病治療薬及び 高脂血症治療薬よりなる群から選択される 1種又は 2種以上の薬剤と組み合わせ ることにより、 代謝性疾患の予防又は治療に有用である。 そして特に高血圧治療 薬及び抗肥満薬を含有する組み合わせは、 糖尿病治療薬及び/又は高脂血症治療 薬を加えることにより、 相乗的効果をもつて代謝性疾患の予防又は治療に有用で ある。 発明を実施するための最良の形態
以下に、 実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、 本発明は実施例に限定さ れるものではない。 カラム用シリカゲルとしては、 Wako g e l TM C— 3 00 (和光純薬工業株式会社） を、 逆相カラム用シリカゲルとしては、 YMC— GEL™ P r o C 18 (株式会社ヮイエムシ一） を用いた。 マススペクトル は Qu a t t r o I I (マイクロマス社製） を用いて測定した。
参考例 1
2— (3, 4—ジフルオロフェニル） 一 2— (2 _ォキソ一 1一ピロリジニル） 酢酸
(1.) 3， 4—ジフルオロフェニルグリシン （8. 27 g) およびトリェチルァ ミン （18. 5ml ) のジォキサン—水 （50m 1— 50m 1 ) 溶液に、 氷冷下 4—クロロブチリルクロライド （5. 3ml) を滴下した。 同温度で 30分攪拌 後、 減圧下溶媒を除去し、 残渣に希塩酸を加え酸性とし、 酢酸ェチルにて抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で濃縮 した。 得られた固体をエーテルで洗浄し、 2— [ (4一クロロブタノィル） アミ ノ] —2— (3， 4ージフルオロフェニル） 酢酸 （6. 22 g) を白色固体とし て得た。
(2) 上記化合物 （3. 17 g) の THF (35ml) 溶液に、 氷冷下で tert 一ブトキシカリウム （2. 56 g) を三度に分けて加えた。 反応液を氷冷下で 1 時間撹拌後、 希塩酸を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で濃縮した。 得られた固体をェ一テ ルで洗浄し、 表題化合物 （2. 37 g) を無色結晶として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 1. 82 - 1. 97 ( 2Η, m) ， 2. 26 - 2. 30 (2H, m) ， 2. 94- 2. 98 ( 1 H, m ) ， 3. 47 - 3. 49 (lH， m) ， 5. 64 (1H， s) ， 7. 09— 7.
1 5 ( 1 H， m) ， 7. 32 -7. 47 (1H, m) .
参考例 2
2— (4_クロ口フエニル） 一 2— （2—ォキソ一 1一ピロリジニル） 酢酸 参考例 1— (1) で用いた 3， 4—ジフルオロフェニルグリシンを 4—クロ口 フエニルダリシンに替え、 他は参考例 1と同様にして表題化合物を得た。
1 H-NMR (300MHz, d 6 -DMSO, δ p pm) ： 1. 65-2. 1 0 (2H， m) ， 2. 10-2. 40 (2H, m) , 2. 75— 3. 00 (1 H, ra) , 3. 35 - 3. 60 (1H, m) , 5. 66 ( 1 H, s) ， 7. 20— 7. 55 (4H， m) .
ES I—MS Found ： / z 253 [M_H] - 参考例 3
2— （4一フルオロフェニル） —2— (2—ォキソ— 1 _ピロリジニル） 酢酸 参考例 1一 （1) で用いた 3, 4—ジフルオロフェニルグリシンを 4—フルォ 口フエニルダリシンに替え、 他は参考例 1と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR (300MHz, d 6 -DMSO, (5 p pm) ： 1. 65— 2. 1 0 (2H, m) , 2. 10-2. 45 (2H, m) , 2. 70— 3. 00 (1 H, m) ， 3. 20 - 3. 70 (lH， m) , 5. 67 (1H， s) , 7. 0— 7. 45 (4H, m) .
ES I -MS F ound ： m/ z 236 [M-H] 一
参考例 4
2— （3， 4—ジフルオロフェニル） —2— (2—ォキソ一 1ーピペリジニル） 酢酸 '
参考例 1— (1) で用いた 4—クロロブチリルクロライドを 4_クロ口ペン夕 ドに替え、 他は参考例 1と同様にして表題化合物を無色結晶とし て得た。
1H-NMR (300MHz, d 6— DMSO, δ p pm) : 1. 50— 1. 8 0 (4Η, m) ， 2. 20 -2. 40 (2H, m) , 2. 80— 3. 05 (1H, m) ， 3. 15— 3. 45 (lH, m) ， 5. 82 (1H, s) , 7. 05- 7. 25 (1H, m) ， 7. 30— 7. 60 (2H, m) .
ES I— MS Found ： m/ z 268 [M + H] - 参考例 5
2— （3， 4—ジフルオロフェニル） —2— (2—ォキソ一 1， 3—ォキサゾラ ンー 3—ィル） 酢酸
3, 4—ジフルオロフェニルグリシン (3. 00 g) およびトリェチルァミン (6. 7m l ) のジォキサン一水 （1 5m 1— 1 5m 1 ) 溶液に、 氷冷下 2—ク ロロェチル クロ口ホルメ一ト （1. 7ml) を滴下し、 同温度で 30分攪拌後、 更に室温で 1時間攪拌した。 減圧下溶媒を除去し、 残渣に水を加え、 酢酸ェチル にて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧下で濃縮した。 残渣を THF (30m l) に溶解し、 氷冷下で t一ブトキシカ リウム （4. 0 g) を三度に分けて加えた。 氷冷下で 30分間撹拌後、 希塩酸を 加え、 エーテルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 減圧下で濃縮した。 得られた固体をへキサン一エーテルで洗浄し、 表 題化合物 （1. 14 g) を無色結晶として得た。
参考例 6
(1) 2— (4一クロ口フエ二ル） 一 2—シクロペンチル酢酸
4—クロ口フエニル酢酸 (5. 0 g) を 10 %塩ィ匕水素一メタノール溶液 （5 0ml) に溶解し、 14時間加熱還流した。 減圧下溶媒を除去し、 残渣に飽和炭 酸水素ナトリウム溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧下で濃縮し、 メチル 2— （4—クロ口フエニル） ァセテ ート （5. 35 g) を無色油状物質として得た。
(2) 上記化合物 （500mg) とシクロペンチルブロマイド （0. 32ml) を DMF (3m l) に溶解し、 氷冷下、 カリウム tert—ブトキシド （395m g) を加えた。 2. 5時間攪拌後、 反応液に水を加え酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン /酢酸ェチル = 50/1) で精製して、 メチル 2— (4一クロ口フエニル） —2—シクロペン チルアセテート （685mg) を無色油状物質として得た。
(3) 上記化合物 （262mg) のメタノール （8ml) 溶液に 4N水酸化ナト リウム水溶液 （0. 5ml) を加え、 15時間攪拌した。 減圧下で溶媒を除去し、 残渣に 2 N塩酸を加え酸性にした後、 得られた混合物を酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で濃縮し表 題化合物 （226mg) を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 0. 85 - 1. 08 ( 1Η, m) , 1. 20 - 1. 78 (6H, m) , 1. 87-2. 01 (1H, m ) ， 2. 40 - 2. 60 (1H， m) , 3. 27 (1H, d, J = 11. 0Hz ) ， 7. 16-7. 40 (4H, m) ， 9. 45— 10. 6 ( 1 H, b r) . 参考例 7
2— (4一クロ口フエニル） — 2—シクロペンチルプロピオン酸
(1) ジイソプロピルアミン （0. 15ml) の THF (2ml ) 溶液に一 78 °Cで n_ブチルリチウム （1. 5M—へキサン溶液、 0. 6ml) を加え、 10 分間攪拌後、 メチル 2— （4一クロ口フエニル） _ 2—シクロペンチルァセテ ート （200mg) の THF (1. 5ml) 溶液を滴下した。 15分攪拌後、 一
35°Cまで昇温し、 ヨウ化メチル （0. 15ml) を加えた。 反応液を 0°Cに昇 温し 1. 5時間攪拌後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液にて希釈し、 ジェチルエー テルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン Z酢酸ェチル =60 1) で精製してメチル 2— （4一クロ口フエニル） 一 2—シクロペンチルプロピオレート （180mg) を黄色油状物質として得た。
(2) 上記化合物を用い参考例 6— (3) と同様にして表題化合物を黄色油状物 質として得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 0. 99— 1. 16 ( lH， m) , 1. 24-2. 67 (6H， m) ， 1. 51 (3H, s) , 2. 7 7 (1H， q, J-8. 9Hz) ， 7. 20— 7. 40 (4H， m) , 9. 69 - 1 1. 95 (1H, b r) .
参考例 8
1 - (3, 4—ジフルオロフェニル） シクロプロパンカルボン酸
(1) メチル 2— (3, 4—ジフルオロフェニル） アセテート （373mg) と 1, 2—ジブロモェタン （0. 17ml) の DMF (10ml) 溶液に、 氷冷 下、 水素化ナトリウム （60%油状、 288mg) を加えた。 2時間攪拌後、 反 応液に飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液を加え酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 50/1) で精製して 1一 （3, 4—ジフルオロフェニル） シクロプロパンカルポキシレ一 卜 （161mg) を無色油状物質として得た。
(2) 上記化合物を用い参考例 6と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 1. 22 - 1. 27 ( 2Η, m) ， 1. 65 - 1. 70 (2H, m) , 7. 03-7. 18 (3H， m ) - 参考例 9
1 - (3, 4ージフルオロフェニル） —2， 2—ジメチル酢酸
参考例 8— (1) で用いた 1， 2—ジブロモェタンをヨウ化メチルに替え、 他. は参考例 8と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDC 1 3, d p pm) : 1. 26 (6Η, s) , 7. 06— 7. 1 5 (2H, m) ， 7. 16— 7. 26 ( 1 H, m) .
参考例 10
1— (3, 4—ジフルオロフェニル） —シクロペンタンカルボン酸
参考例 8— (1) で用いた 1, 2—ジブロモェタンを 1, 4一ジブロモブタン に替え、 他は参考例 8と同様にして表題化合物を得た。
ES I -MS Found ： m/ z 255 [M— H] - 参考例 1 1 2 - (4一クロ口フエニル） 一 2—シクロペンチルー 2—ヒドロキシ酢酸
(1) ェチル 2— (4—クロ口フエニル） —2—ォキソアセテート （5 10m g) の THF (4m l) 溶液に、 一 70°Cにてシクロペンチルマグネシウムクロ ライド （2M—ェ一テル溶液、 1. 8m l) を加え 1時間攪拌した。 反応液に飽 和塩ィヒアンモニゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムにて抽出後、 有機層を無水硫酸 ナトリゥムで乾燥した。 有機層を減圧下で濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル =50Z1) で精製し、 ェチル 2 - (4一クロ口フエニル） 一 2—シクロペンチル—2—ヒドロキシアセテート (149mg) を得た。
(2) 上記化合物を用い参考例 6— (3) と同様にして表題化合物を無色固体と して得た。
1H-NMR (300MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 1. 14-2. 14 ( 1 OH, m) ， 2. 7 1 -3. 10 (1H, m) , 7. 00 -7. 90 (4H， m) .
参考例 12
2 - (4—クロ口フエニル） 一 2—イソプロピル一 2—ヒドロキシ酢酸 口ピルマグネシウムクロライドに替え、 他は参考例 1 1と同様にして表題化合物 を得た。 .
1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 0. 68 (3Η， d, J = 6. 7Hz) , 1. 04 (3H， d， J = 6. 7Hz) , 2. 44-2. 7 0 (1H， m) ， 7. 34 (2H, d， J = 8. 7Hz) ， 7. 57 (2H、 d、 J = 8. 7Hz) .
参考例 13
2 - (4—クロ口フエ二ル） _ 2—ヒドロキシ— 2— (3—ピリジニル） 酢酸 (1) 3—ブロモピリジン （640mg) のジェチルエーテル （10m l) 溶液 に、 — 74°Cにて n—ブチルリチウム （2. 5M—へキサン溶液、 1. 80ml ) を加えた。 同温にて 1 5分間撹拌した後、 ェチル 2 - (4—クロ口フエニル ) —2—ォキソアセテート （960mg) のジェチルエーテル溶液 （10 Om 1 ) を加えた。 3 0分かけて室温まで昇温し、 反応溶液に飽和塩ィ匕アンモニゥム水 溶液を加え、 ジェチルエーテルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 有機層を減圧下で濃縮し、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン /酢酸ェチル =3Z2) で精製して、 ェチル 2 _ (4—クロ口フエニル） 一 2—ヒドロキシー 2— (3—ピリジニル ) アセテート （5 7 1mg) を黄色油状物質として得た。
(2) 上記化合物 （6 0 3mg) のエタノール （1 2m l ) 溶液に、 1 N水酸化 ナトリウム水溶液 （2m l ) を加え、 4時間加熱還流した。 反応液を濃縮後、 得 られた残渣に 2 N塩酸を加え酸性にした後、 クロ口ホルムにて抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で濃縮し、 表題化 合物 （42 5mg) を褐色固体として得た。
1 H-NMR (3 0 0MHz, d 6 -DMSO, δ ρ pm)' ： 7. 3 0— 7. 5 0 (5H， m) ， 7. 7 0 ( 1 H, d.d， J = 8. 0， 1. 5Hz) , 8. 49 (1H, d, J = 4. 8Hz) , 8. 54 ( 1 H， d， 1 = 2. 3Hz) .
参考例 14
2 - (4—クロ口フエニル） 一 2— （1H—ピロ一ルー 1一ィル） 酢酸
(1) 4—クロ口フエニルダリシン (2 2 5mg) を 1 0 %塩化水素一メタノー ル溶液 （3m l ) に溶解させ 6. 5時間加熱還流した。 反応液を冷却後、 減圧下 で濃縮し、 得られた残渣を乾燥してメチル 2—アミノー 2— (4—クロ口フエ ニル） アセテート ·塩酸塩 （2 8 2mg) を白色固体として得た。
(2) 上記化合物 （1 2 1mg) を酢酸 (2m l ) に溶解後、 酢酸ナトリウム （ 6 6mg) 及び 2， 5—ジメトキシテトラヒドロフラン （8 0mg) を加えて、
9 0°Cにて加熱した。 1. 5時間攪拌後、 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣 を酢酸ェチルにて希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和塩化ナトリウム 水溶液にて順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で濃縮 し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチ ル = 5 0 1) で精製し、 メチル 2 - (4—クロ口フエニル） 一 2— (1H- ピロ一ルー 1 _ィル) アセテート （1 0 8mg) を無色油状物質として得た。
(3) 上記化合物を用い、 参考例 6— (3) と同様にして表題化合物を黄色油状 物質として得た。
1 H-NMR (300MHz, CDC 1 3, δ ρ pm) ： 5. 87 (1 Η, s) ， 6. 12-6. 32 (2Η, m) , 6. 55 - 6. 89 (2H, m) , 7. 12 -7. 55 (4H, m) .
参考例 1 5〜1 6
参考例 14で用いた 4—クロ口フエ二ルグリシンを所望の化合物に対応する原 料に替え、 他は参考例 14と同様にして参考例 1 5および参考例 1 6の化合物を 得た。
参考例 1 5
2— （4一フルオロフェニル） 一 2— （1H—ピロ一ルー 1—ィル） 酢酸
ES I— MS Found ： m/ z 238 [M + H] +, 236 [M - H] 参考例 16
2- (3, 4—ジフルオロフェニル） _2— （1H—ピロール— 1—ィル） 酢酸 ES I—MS F ound ： m/ z 220 [M + H] +, 21 8 [M - H] 参考例 17
2 - (4—クロ口フエニル） —2— (1H—ピラゾールー 1 Γル） 酢酸
(1) メチル 2 - (4—クロ口フエニル) アセテート (1. 0 g) の四塩化炭 素 （14m l) 溶液に、 N—プロモサクシイミド （1. 05 g) および臭化水素 酸 （3滴） を加えて 2時間加熱還流した。 室温まで冷却後、 反応液を減圧下濃縮 し、 得られた残渣を酢酸ェチルにて希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽 和塩化ナトリゥム水溶液にて順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥 後、 減圧下で濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサンノ酢酸ェチル =40/1) で精製し、 メチル 2—プロモー 2— （4ーク ロロフエニル） アセテート （1. 43 g) を得た。
(2) 水素化ナトリウム （60%油状、 l O Omg) の THF (6m l) 懸濁液 にピラゾール （170mg) の THF (4. 5m l) 溶液を一 18 °Cにて加えた。
30分間同温で撹拌後、 上記化合物 （650mg) の THF (4ml) 溶液を加 えた。 室温に昇温後、 反応液を 24時間撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチル にて抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 有機層を減 圧下で濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル =8Ζ·1) で精製し、 メチル 2— (4—クロ口フエニル） 一 2— (1H—ピラゾ一ルー 1一ィル） アセテート （232mg) を無色油状物質とし て得た。
(3) 上記化合物を用い参考例 6— (3) と同様にして表題化合物を無色固体と して得た。
1 H-NMR (300MHz, d 6 -DMSO, δ p pm) ： 6. 26 (1H, d， J = 2. 3Hz) ， 6. 40 (1 H, s) , 7. 45 (4H， s) , 7. 4 9 (1H, d， J = 1. 7Hz) ， 7. 72 ( 1 H, d， J = 2. 3Hz) . 参考例 18
2 - (3， 4 _ジフルオロフェニル) - 2 - (1H—ピラゾール— 1—ィル） 酢 酸
参考例 17— (1) で用いたメチル 2— （4一クロ口フエニル） アセテート をメチル 2- (3, 4ージフルオロフェニル) アセテートに替え、 他は参考例 17と同様にして表題化合物を得た。
ES I—MS Found ： m/z 239 [M + H] +, 237 [M— H] 参考例 19
2 - (3, 4ージフルオロフェニル) —2— (2—ォキソ— 1 (2H) ピリジニ ル） 酢酸
(1) 参考例 17— (1) で用いたメチル 2— （4—クロ口フエ二ル） ァセテ —トをメチル 2— (3, 4—ジフルオロフェニル） アセテートに替え、 他は参 考例 15— (1) と同様にしてメチル 2—ブロモ—2— (3, 4ージフルォロ フエニル） アセテートを得た。
(2) 上記化合物 （792mg) と 2—ヒドロキシピリジン （380mg) の D MF (10ml) 溶液に炭酸カリウム （553mg) を加え、 室温で終夜撹拌し た。 反応液に水を加えエーテルにて抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 有機層を減圧下で濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 1Z1) で精製し、 メチル 2— (3, 4ージフルオロフェニル) - 2 - (2—ォキソ一 1 (2H) ピリジニル） アセテート （553mg) を油状物質として得た。
(3) 上記化合物を用い参考例 6— (3) と同様にして表題化合物を無色ァモル ファスとして得た。
1H-NMR (300 MHz, CDC 1 3, δ p pm) ： 6. 25 - 6. 29 ( 1H, m) ， 6. 51 (1H， s) , 6. 64— 6. 68 (1H, m) , 7. 1 0-7. 26 (4H, m) , 7. 40-7. 45 (1H, m) .
参考例 20
2— (3, 4—ジフルオロフェニル） 一 2— (2H- 1, 2, 3, 4ーテトラゾ —ル—2—ィル) 酢酸
(1) 1H—テトラゾ一ル （350mg) の THF (5ml) 、 DMF (5ml ) 混合溶液に炭酸カリウム （553mg) を加え室温で 30分間撹拌した。 続い てメチル 2—ブロモ—2— (3， 4ージフルオロフェニル） アセテート （1. 06 g) の THF (2ml) 溶液を加え 2時間撹拌後、 反応液に水を加えェ一テ ルにて抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン Z酢酸ェチル =5Z1) で精製し、 メチル 2— (3, 4—ジフルオロフェニ ル） - 2 - (2H- 1, 2, 3， 4—テトラゾールー 2—ィル） アセテート （5 07mg) を油状物質として得た。
(2) 上記化合物を用い参考例 6— (3) と同様にして表題化合物を得た。
参考例 21〜 23
参考例 17— (1) で用いたメチル 2— (4—クロ口フエニル） アセテート をメチル 2— (3, 4—ジフルオロフェニル） アセテートに、 17— （2) で 用いたピラゾールを所望の化合物に対応する原料に替え、 他は参考例 17と同様 にして参考例 21〜 23の化合物を得た。
参考例 21
2- (3, 4—ジフルオロフェニル) —2— ( 1 H - 1 , 2, 3—トリァゾ一ル 一 1—ィル） 酢酸
1 H-NMR (300MHz, d 6 -DMSO, δ p pm) : 6. 86 ( 1 H, s) , 7. 31-7. 70 (3H， m) , 7. 75 ( 1 H, s) , 8. 26 (1 H, s) .
参考例 22
2 - (3, 4—ジフルオロフェニル) 2 (1 H- 1, 2, 4—トリァゾール 一 1—ィル） 酢酸
1H-NMR (300 MH z , d 6 -DMSO, δ ρ pm) 6 49 (1H, s) ， 7. 25 - 7. 65 (3H， m) ， 7. 99 (1H, s) 8. 64 (1 H, s) .
参考例 23
2 - (3, 4—ジフルオロフェニル) - 2 - (4 - (メタンスルホニル) - 2 - ォキソ一 1—ピペラジニル） 酢酸
ES I -MS Found ： / z 347 [M - H] 一
参考例 24
2 - (4一クロ口フエニル） 一 2— (1H—イミダゾールー 1一ィル) 酢酸
(1) イミダゾール (17 Omg) と卜リエチルァミン (350m l) の DMF (lm l) 溶液に、 メチル 2—ブロモー 2 - (4—クロ口フエニル） ァセテ一 ト （657mg) の DMF (3ml ) 溶液を加えた。 一晩撹拌後、 反応液に水を 加え酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 反応液を減圧下で濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （メタノール/クロ口ホルム =1Z10) で精製し、 メチル 2— (4—ク ロロフエニル） —2— (1H—イミダゾ一ル— 1一ィル） アセテート （400m g) を黄色油状物質として得た。
(2) 上記化合物 （38 lmg) を 0. 32N水酸化ナトリウム溶液 （7. 0m 1エタノール：水 =95 ： 5) に溶解し、 2時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃 縮し、 得られた残渣に 2 N塩酸を加え酸性にした。 得られた混合物にエタノール を加え減圧下で濃縮し、 再度、 残渣をエタノールに加熱溶解し、 不溶物を濾過に より除去した。 濾液を減圧下濃縮し、 表題化合物 （323mg) を白色固体とし て得た。
1 H-NMR (300MHz, d 6— DMSO, (5 p pm) : 6. 32 ( 1 H, s ) , 7. 05 (1H, d, J = 0. 6Hz) , 7. 34 ( 1 H， d， J = 1. 1Hz) , 7. 45 (4H, s) ， 8. 14 ( 1 H， d, J = 0. 6Hz) . 参考例 25〜 26
参考例 17— (1) で用いたメチル 2— （4一クロ口フエニル） アセテート をメチル 2— (3， 4—ジフルオロフェニル） アセテートに、 イミダゾールを 所望の化合物に対応する原料に替え、 他は参考例 24と同様にして参考例 25お よび参考例 26の化合物を得た。
参考例 25
2— （3， 4—ジフルオロフェニル） —2— （2—メチルー 1 H—イミダゾール 一 1一ィル） 酢酸
1 H-NMR (300MHz, d 6 -DMSO, δ p pm) : 2. 67 (3H， s) ， 6. 58 (1H， s.) ， 7. 32 - 7. 77 (5H, m) .
参考例 26
2 - (3， 4 _ジフルオロフェニル) —2— (4—メチルー 1H—イミダゾール 一 1—ィル） 酢酸
1 H-NMR (300MHz , d 6 -DMSO, δ ρ pm) : 2. 15 (3Η， s) , 6. 30 (1Η, s) , 7. 22 - 7. 64 (4Η, m) , 8. 57 (1 Η， s) .
参考例 27 .
2, 2—ビス （6—フルオロー 3—ピリジニル） 酢酸
(1) 5—ブロモー' 2—フルォロピリジン （10. 24 g) のエーテル （400 ml) 溶液を一 78 °Cに冷却し n—ブチルリチウム （1. 55 M—へキサン溶液、
37. 5ml) を滴下した。 15分間攪拌後、 ギ酸メチル （3. 6ml) 及び T HF (40ml) を加えた。 5分間攪拌した後、 反応液を硫酸水素カリウムの水 溶液に注ぎ込んだ。 有機層を分離し、 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和 食塩水にて順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧下濃縮 し、 6—フルォロニコチンアルデヒド (7. 23 g) を得た。
(2) 6—フルオロー 3—ピリジニルリチウム溶液 [5—ブロモ— 2—フルォロ ピリジン （1. 6 Q g) のエーテル （80ml) 溶液を一 78。Cに冷却し、 n— ブチルリチウム （1. 56M—へキサン溶液、 5. 83ml) を滴下後 10分間 攪拌し調整した。 ] に— 70DCで上記化合物 （1. 13 g) の THF (40ml ) 溶液を加えた。 30分間攪拌した後、 反応液を硫酸水素カリウムの水溶液に注 ぎ込んだ。 有機層を分離し、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて順次洗 浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 有機層を減圧下濃縮後、 得られた残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサンノ酉乍酸ェチル = 3Z2— ίΖ2) に て精製し、 2， 2—ビス （6—フルオロー 3—ピリジニル） メタノール （1. 1 4 g) を得た。
(3) 上記化合物 （930mg) のクロ口ホルム （30ml) 溶液に二酸化マン ガン （3. 64g) を加え 6時間攪拌した。 反応液を濾過後、 濾液を減圧下濃縮 し、 2, 2_ビス （6—フルオロー 3—ピリジニル） ケトン （737mg) を得 た。
(4) 上記化合物 （486mg) およびヨウ素化トリメチルスルホニゥム （90 lmg) の DMSO (10ml) 溶液に水冷下、 水素化ナトリウム （60%油性 ； 177mg) を加えた。 1時間攪拌後、 反応液を氷水に注ぎ込み酢酸ェチルに て抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて 乾燥した。 有機層を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン 酢酸ェチル = 3/1 -2/1) にて精製し 2， 2—ビス （6—フル オロー 3—ピリジエル） ォキシラン （480mg) を得た。
(5) 上記化合物 （480mg) をメタノール （5ml) に溶解し、 10%パラ ジゥムカーボン （22 Omg) 存在下、 1気圧の水素雰囲気下、 2. 5時間攪拌 した。 パラジウムカーボンを濾去し、 濾液を減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマ トグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 1/2) にて精製し 2, 2—ビス （6— フルオロー 3—ピリジニル） 一 1_エタノール (352mg) を得た。
(6) 上記化合物 （35 Omg) をアセトン （5ml) に溶解し、 氷浴下、 ジョ ーンズ試薬 (5ml) を加えた。 反応液を室温で 45分攪拌した後、 反応液に水 およびエーテルを加えた。 有機層を分離し水にて洗浄を繰り返し、 最後に飽和食 塩水にて洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧下濃縮し、 表 題化合物 （175mg) を結晶として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC 1 3, δ p pm) ： 5. 07 (1H， s) , 6. 94- 6. 97 (2H, m) , 7. 70 - 7. 83 (2H, m) , 8. 22 (2H, s) .
参考例 28
2, 2—ビス （6—メトキシー 3—ピリジル） 酢酸
参考例 27— (1) で用いた 5—ブロモ _ 2 _フルォロピリジンを 5 ブロモ 一 2—メトキシピリジンに替え、 他は参考例 27と同様にして表題化合物を得た。
E S I -MS Found ： / z 27 5 [M + H] +
参考例 29
2— (3, 4—ジフルオロフェニル） 一 2—フエニル酢酸
参考例 27— （2) で用いた 6—フルオロー 3—ピリジニルリチウムをフエ二 ルマグネシウムプロミドに、 6—フルォロニコチンアルデヒドを 3, 4—ジフル ォ口べンズアルデヒドにそれぞれ替え、 他は参考例 27— (2) 〜 （6) と同様 にして表題化合物を得た。
参考例 30 , 2， 2—ビス （4一フルオロフェニル） 酢酸
参考例 27— (2) で用いた 6—フルオロー 3—ピリジニルリチウムを 4ーフ ルオロフェニルマグネシウムブロミドに、 6—フルォロニコチンアルデヒドを 4
—フルォ口べンズアルデヒドにそれぞれ替え、 他は参考例 27— (2) 〜 （6) と同様にして表題化合物を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3, <5 p pm) ： 5. 0 1 ( 1 H, s) ，
7. 00 - 7. 05 (4H, m) ， 7. 26-7. 31 (4H, m) .
参考例 31〜 35
参考例 27— (2) で用いた 6—フルォロニコチンアルデヒドを所望の化合物 に対応する原料に替え、 他は参考例 27— (2) 〜 （6) と同様にして参考 31 〜35の化合物を得た。
参考例 31
2 - (6—フルオロー 3—ピリジニル） 一 2_ (4—フルオロフェニル） 酢酸 1H-NMR (300 MHz, CDC 1 3, δ p pm) ： 5. 02 ( 1 H, s) ， 6. 85 - 7. 00 (1H, m) , 7. 00-7. 10 (2H, m) , 7. 20 -7. 35 (1H, m) , 7. 70 - 7. 85 (1H, m) , 8. 18 (1H, s) .
ES I— MS Found ： m/ z 250 [M + H] +
参考例 32
2 - (6—フルオロー 3—ピリジニル） —2— (6—トリフルォロメチルー 3— ピリジニル） 酢酸
ES I— MS Found ： m/ z 301 [M + H] +
参考例 33
2- (6—フルオロー 3—ピリジニル） —2—フエニル酢酸
参考例 34
2- (6—フルオロー 3—ピリジニル） —2— (4—トルィル） 酢酸
参考例 35
2 - (2—フルオロー 5—ピリジニル） ー2— （2—メトキシ— 5—ピリジニル ) 酢酸
ES I -MS Found ： m/z 263 [M + H] +
参考例 36
4- (6—フルオロー 3—ピリジニル） 一ピペリジン
(1) 2—フルオロー 5—ブロモピリジン （7. 69 g) のジェチルエーテル （ 160ml) 溶液を一 78 °Cに冷却し、 n—ブチルリチウム （1. 56 M—へキ サン溶液、 30ml) を— 70°C以下で滴下した。 15分攪拌した後、 tert—ブ チル 4—ォキソ— 1ーピペリジンカルボキシレ一ト （8. 7 g) を加えた。 反 応液を— 35°Cまで昇温し水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食 塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 有機層を減圧下濃縮し、 得 られた残渣にジイソプロピルェ一テルを加え、 析出した結晶を濾取し、 表題化合 物 （4. 15 g) を得た。 濾液をカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェ チル =3Z1— 2Z1) にて精製することにより tert—ブチル 4_ (6—フ ルォ口一 3—ピリジニル） —4—ヒドロキシ—テトラヒドロー 1 (2H) —ピリ ジンカルボキシレート （1. 25 g) を得た。
(2) 上記化合物 （5. 4g) と 4—ジメチルァミノピリジン （13. 4g) の クロ口ホルム （150ml) 溶液に氷浴冷却下、 メタンスルホニルクロライド （ 3. 53ml) を加え、 室温まで昇温したのち終夜攪拌した。 反応液を減圧下濃 縮し、 酢酸ェチルおよびクェン酸水溶液を加え攪拌後、 有機層を分離した。 有機 層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて順次洗浄した。 有機層 を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧下濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフ ィー （へキサン Z酢酸ェチル =3Z1) にて精製し tert—ブチル 4— (6— フルオロー 3—ピリジニル） 一 3， 6—ジヒドロ— 1 (2H) —ピリジン力ルポ キシレート （4. 70 g) を得た.。
(3) 上記化合物 （4. 70 g) の THF (50ml) 溶液を 10%パラジウム カーボン （50 Omg) 存在下、 1気圧の水素雰囲気下にて終夜攪拌した。 反応 液を濾過し、 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （へキサン 酢酸 ェチル =3Ζί) にて精製し、 tert—ブチル 4— ( 6—フルオロー 3—ピリジ ニル） ーテトラヒドロ— 1 (2H) —ピリジンカルポキシレート （4. 60 g) を得た。
(4) 上記化合物 （4. 6 g) をトリフルォロ酢酸 (1 Oml) に溶解し； 室温 で 30分攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣に水酸化ナトリウム水 溶液を加えアルカリ性とし、 エーテルで抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧下濃縮し表題化合物 （3. 0 g) を得 た。
参考例 37
スピロ [5—フルオロー 6—ァザイソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4， 一ピペリ ジン]
(1) 2, 3—ジクロロピリジン （107. 3 g) 及び佛化セシウム （268. 2 g) を N—メチル一2—ピロリジノン （27 Oml) に懸濁し、 150°Cにて 23時間攪拌した。 放冷後、 反応混合物を水に注ぎ、 セライト濾過し、 得られた 濾液をエーテルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムにて乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた油状残渣を蒸留し、 3—クロロー 2 一フルォロピリジン （76. 14g) を無色油状物質として得た。
沸点： 91一 95 °C (15 mmHg) (2) ジイソプロピルアミン （97ml) の THF (1200ml) 溶液に一 7 8°Cで n_ブチルリチウム （2. 66 M—へキサン溶液、 239ml) を加えた。 反応液を同温度にて 30分間攪拌後、 上記化合物 （76. 14g) の THF (3 00ml) 溶液を滴下し、 1時間攪拌した。 反応液にドライアイスを加え、 室温 まで昇温した後、 反応混合物を水に注ぎ、 減圧下濃縮した。 残渣をェ一テルにて 抽出後、 水層に塩酸を加え pH 2に調整し、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を 合わせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下濃縮し た。 残渣をェ一テル—へキサンから再結晶し、 3—クロ口—2—フルォロイソ二 コチン酸 （55. 9 g) を得た。
(3) 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン （8ml) の THF (100m 1 ) 溶液に— 78°Cで n—ブチルリチウム （1. 56M—へキサン溶液、 39. lml) を加えた。 同温度にて 30分間攪拌後、 上記化合物 （2. 6.8 g) を加 え、 2. 5時間攪拌した。 — 78°Cで反応溶液に 1 _ベンジル— 4—ピぺリドン (3. 68ml) の THF (55ml) 溶液を滴下し、 20分間攪拌した後、 室 温まで昇温した。 反応混合物に 3 N塩酸を加え pH 2に調整し、 30分間攪拌後、 4 N水酸化ナトリウム溶液を加え pH 5に調整し、 酢酸ェチルにて抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール Zクロ口 ホルム =1/50〜1Z20〜1/10) にて精製し、 1 ' 一べンジルスピロ [ 4一クロ口一 5—フルオロー 6—ァザイソべンゾフラン一 1 (3 H) , 4 ' —ピ ペリジン] —3—オン （4. 06 g) を得た。
(4) 上記化合物をトルエン （60ml) に溶解し、 一 78°Cにて水素化ジイソ ブチルアルミニウム （1. 0M—へキサン溶液、 12. 6ml ) を加え、 30分 間攪拌した。 室温まで昇温後、 反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液に注ぎ、 不溶物を濾過し、 得られた濾液を減圧下濃縮した。 残渣を酢酸ェチルで抽出した 後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 有機層 を減圧下濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルーヘプタンから再結晶し、 1 ' 一べ ンジルスピロ [4一クロ口一 5 _フルォロ一 6—ァザイソべンゾフラン一 1 (3 H) , 4' —ピペリジン] _ 3—オール （2. 36 g) を得た。 (5) 上記化合物 （10. 9 g) のァセトニトリル （400m 1 ) 溶液に、 60 °Cでトリエチルシラン （135ml) 及び三佛化ほう素ジェチルエーテル錯体 （ 35. 6ml) を加え、 30分間攪拌した。 放冷後、 反応混合物に 3 N塩酸を加 え PH7に調整し、 減圧下濃縮後、 得られた残渣に 5 N塩酸を加え pHlに調整 した。 2時間攪拌後、 残渣をエーテルにて抽出し、 得られた水層に 8 N水酸化ナ トリウム溶液を加え PH 6に調整後、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を合わせ て飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下濃縮した。 得 られた油状残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン /酢酸ェチル -2/1) にて精製した後、 得られた固体をエーテル—へキサンから再結晶し、 1， 一ベンジルスピロ [4一クロロー 5—フルオロー 6—ァザイソべンゾフラン — 1 (3H) ， 4' ーピペリジン] (6. 67 g) を得た。
(6) 上記化合物をメタノール （150ml) に懸濁し、 20%水酸化パラジゥ ムカーボン （13 g) を加えた後、 水素雰囲気下、 室温で 1時間攪拌した。 反応 液をセライト濾過後、 濾液を減圧下濃縮し、 表題化合物 （4. 36 g) を白色固 体として得た。 ，
1 H-NMR (300MHz, CD30D, δ p pm) ： 2. 02 - 2. 07 ( 2H, m) , 2. 15-2. 26 (2H, m) , 3. 31— 3. 46 (4H, m ) , 5. 14 (2H, s ) , 7. 05 ( 1 H, t , J = 1. 1Hz) ， 8. 10 (1H， s) . '
参考例 38
スピロ [6 _フルオロー 5—ァザイソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4， 一ピペリ ジン]
(1) 参考例 37— (3) で用いた 3—クロ口— 2—フルォロイソニコチン酸を 6—クロ口ニコチン酸に替え、 他は参考例 37— (3) と同様にして 1， 一ベン ジルスピロ [6—クロ口一 5—ァザイソべンゾフラン一 1 (3H) , 4， 一ピぺ リジン] 一 3—オンを得た。
(2) 上記化合物 （2. 76 g) 及び、 佛化カリウム （2. 05 g) を DMSO (42ml) に懸濁し、 140°Cにて 14時間攪拌した。 放冷後、 反応混合物を 水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムにて乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =1/2) にて精製し、 1 ' —ベンジルス ピロ [6—フルォロ ーァザイソべンゾフラン一 1 (3Η) , 4' —ピベリジ ン] —3—オン （2. 06 g) を得た。
(3) 参考例 35— (4) で用いた 1' —ベンジルスピロ [4—クロ口— 5—フ ルォ口一 6—ァザイソべンゾフラン一 1 (3H) , 4， ーピペリジン] 一 3—ォ ンを上記化合物に替えた他は参考例 35— (4) 〜 （6) と同様にして表題化合 物を得た。
実施例 1
2- (3, 4—ジフルオロフェニル） 一 2— (2—ォキソ _ 1—ピロリジニル） -N- [3 - (スピロ [6—フルォロイソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピ ペリジン] 一 1一ィル） プロピル] ァセトアミド
(1) スピロ [6—フルォロイソべンゾフラン一 1 ( 3 I-I) , 4 ' ーピペリジン ] ·塩酸塩 （5 Omg) の DMF (1. 5 m 1 ) 溶液に炭酸カリウム （ 85 mg ) 、 ヨウ化カリウム (3mg) 及び N— (3 _ブロモプロピル) フタルイミド ( 55mg) を順次加え、 80°Cにて 4時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 反応液に水を加え酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で濃縮した。 得られた残査をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製して 2_ (3—スピロ [6—フルォロ イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4， ーピペリジン— 1—ィル] プロピル) - 1 H—イソインドール— 1， 3 (2H) —ジオン （53mg) を淡黄色固体として 得た。
(2) 上記化合物 （1. 57 g) のエタノール （2ml) 溶液にヒドラジン 1水 和物 （0. 033ml) を加え、 4時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却後、 減圧下濃縮した。 固体を濾別し、 四塩化炭素で洗浄後、 濾液を減圧下濃縮して 3 ースピロ [6—フルォロイソべンゾフラン一 1 (3H) , 4， ーピペリジン一 1 一ィル] —プロパンァミン （39mg) を淡黄色油状物質として得た。
(3) 上記化合物の DMF (1. 5ml ) 溶液に 2— (3, 4—ジフルオロフェ ニル） —2— (2—ォキソ一 1一ピロリジニル） 酢酸 (33mg) 、 HoB t 1 水和物 （30mg) 、 炭酸水素ナトリウム （43mg) および EDC 1 (37m g) を順次加え、 室温で 1 5時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下 で濃縮した。 得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール 一酢酸ェチル =1 5/85) で精製して、 表題化合物 （2 Omg) を淡黄色油状 物質として得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3, <5 p pm) : 1. 55— 2. 1 1 ( 8H, m) ， 2. 28 - 2. 55 (6H m) , 2. 72- 2. 78 ( 1 H, m ) , 2. 85-2. 9 1 (lH， m) ， 3. 02— 3. 10 (lH， m) ， 3. 35— 3. 51 (2H, m) ， 3. 73— 3. 81 (1H m) ， 5. 00 (2 H, s) , 5. 77 (1H, s) , 6. 88 - 7. 00 (2H， m) , 7. 1 1 -7. 33 (4H, m) , 7. 86 ( 1 H, b r s) .
E S I -MS Found ： / z 502 [M + H] +
実施例 2 8
実施例 1一 （1) で用いたスピロ [6—フルォロイソべンゾフラン一 1 (3H ) 4' ーピペリジン] '塩酸塩、 実施例 1一 （3) で用いた 2— （3 4—ジ フルオロフェニル） 一 2— （2—ォキソ一 1一ピロリジニル） 酢酸を、 それぞれ 所望の化合物に対応する原料に替え、 他は実施例 1と同様にして実施例 2 8の 化合物を得た。
実施例 2
2, 2_ビス （4—クロ口フエニル） 一 N— [3— (2, 3—ジヒドロスピロ [ 1H—インダン一 1, 4' —ピペリジン] — 1—ィル） プロピル] ァセトアミド 1 H-NMR (300MHz, CDC 1 3, (5 p pm) : 1. 5 1- 1. 59 ( 2H, m) , 1. 66 - 1. 83 (4H, m) 1. 9 1 (2H, t, J = 7. 3 Hz) , 2. 07-2. 16 (2H, m) , 2. 45 (2H, t , J 6. 2 Hz ) , 2. 79 - 2. 93 (4H, m) , 3. 39 - 3. 44 (2H, m) , 4. 76 (1H, s) ， 7. 1 2-7. 39 (13H m) .
E S I一 MS F ound ： / z 507 [M + H] +
実施例 3 2 - (3， 4—ジフルオロフェニル） 一 2— （2—ォキソ一 1—ピロリジニル） 一 N— [3— (スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4， 一ピペリジン] ― 1—ィル） プロピル] ァセトアミド
1 H-NMR (300MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 1. 65— 2. 17 ( 1 OH, m) ， 2. 40- 2. 60 (6H, m) ， 2. 98— 3. 08 (1H, m) ， 3. 38 - 3. 50 (2H， m) ， 3. 71— 3. 80 (2H, m) ， 5. 05 (1H, s) ， 5. 76 (1H, s) , 7. 13— 7. 3 1 (7H, m) , 7. 92 (1 H, s) .
ES I— MS Found ： / z 484 [M + H] +
実施例 4 .
2 - (4—クロ口フエニル） 一2— (2—ォキソ一 1—ピロリジニル） 一N— [
3 - (スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4， 一ピペリジン] — 1—ィル ) プロピル] ァセトアミド
E S I一 MS Found ： m/ z 482 [M + H] +
実施例 5
2一 (3, 4—ジフルオロフェニル) —2— (2—ォキソ一 1一ピロリジニル） — N— [3— (スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] ― 1一ィル） プロピル] ァセトアミド
E S I一 MS F ound ： m/ z 474 [M + H] +
実施例 6
2 - (3, 4ージフルオロフェニル) 一 2— (2 _ォキソ一 1一ピロリジニル） -N- [3— （スピロ [5—フルォロイソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4， 一ピ ペリジン] - 1—ィル) プロピル] ァセトアミド
ES I— MS Found ： / z 502 [M + H] +
実施例 7
2— (3, 4—ジフルオロフェニル） 一 2— （2—ォキソ一 1—ピロリジニル） -N- [3— (4- (6—フルオロー 3—ピリジニル） ピぺリジン） ー 1ーィル ) プロピル] ァセトアミド
ES I— MS Found ： m/ z 475 [M + H] + 実施例 8
2 - (3, 4—ジフルオロフェニル） —2— （2—ォキソ— 1ーピペリジニル） 一 N— [3 - (スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4， ーピペリジン] ― 1—ィル） プロピル] ァセトアミド
1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 1. 42- 3. 10 ( 1 5Η, m) , 3. 10— 3. 76 (2H, m) , 5. 06 (2H, s) , 7. 00— 7. 50 (1 OH, m) , 7. 63 - 7. 78 (1H, m) , 8. 42- 8. 74 (2H, m) .
E S I一 MS Found ： / z 506 [M + H] +
実施例 9
2 - (3， 4—ジフルオロフェニル) 一 N—メチル一2— (2 _ォキソ一 1—ピ ロリジニル） 一 N— [3 - (スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4， ーピ ペリジン] 一 1—ィル） プロピル] ァセトアミド
(1) tert—ブチル N— (3—ヒドロキシプロピル) _N_メチルカーバメー ト （12. 0 g) 及びトリェチルァミン （1 1. 5m 1 ) の酢酸ェチル （300 ml) 溶液に氷冷下メタンスルホニルクロリド （5. 4ml) を加えた。 2時間 攪拌後、 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で濃縮 し、 3 - [ (tert—ブトキシカルポニル） （メチル） ァミノ] プロピル メタン スルホネート （14. 8 g) を油状物質として得た。
(2) 上記化合物 （5. 00 g) の DMF (50ml) 溶液にスピロ [イソベン ゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] '塩酸塩 （4. 22 g) 、 炭酸カリ ゥム （12. 92 g) 及びヨウ化カリウム （31 0mg) を順次加え、 80°Cに て 18時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 反応液に水を加え酢酸ェチルに て抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 下で濃縮した。 得られた残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノー ル Z酢酸ェチル = 1Z9) で精製して tert—ブチル N—メチルー N— [3 ― (スピロ [イソべンゾフラン一 1 ( 3 H) , 4， ーピペリジン] 一 1一ィル) プロピル] 力ルバメート （4. 7 1 g) を淡黄色油状物質として得た。 (3) 上記化合物 （4. 58 g) の酢酸ェチル （40m l) 溶液に 4 N—塩化水 素一酢酸ェチル溶液 （30ml) を加え、 室温で 18時間攪拌した。 析出した固 体を濾取後、 ェ一テルで洗浄し N—メチルー 3— (スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィル） — 1—プロパンァミン ' 2塩酸塩 (3. 22 g) を白色粉末として得た。
(4) 実施例 1一 （3) で用いた 3—スピロ [6—フルォロイソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン— 1一ィル] —プロパンアミンを上記化合物に替 え、 実施例 1一 （3) と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDC 1 3, δ p m) : 1. 70-2. 10 ( 8Η， m) ， 2. 25- 2. 46 (6Η， m) , 2. 65— 2. 90 (3Η， m ) ， 2. 9 1 (3Ηχ 1/2, s) , 2. 99 ( 3 Η 1/2, s) ， 3. 20 - 3. 55 (2Η, m) , 3. 86 - 3. 92 (6Η, m) ， 5. 05 (2Ηχ 1/2, s) , 5. 06 ( 2 Η χ 1/2, s) ， 6. 1 1 (ΙΗχ 1/2, s) ， 6. 25 (ΙΗχ 1/2, s) ， 7. 02— 7. 27 (7H, m) .
ES I—MS F ound ： m/ z 498 [M + H] +
実施例 10〜 29
実施例 9一 (4) で用いた 2— （3， 4—ジフルオロフェニル） —2— (2 - ォキソ一 1一ピロリジニル） 酢酸を所望の化合物に対応する原料に替え、 他は実 施例 9_ (4) と同様にして実施例 10〜29の化合物を得た。
実施例 10
2 - (3, 4—ジフルオロフェニル） —N—メチルー 2— (2—ォキソ一 1、 3 —ォキサゾラン _ 3 _ィル） 一 N— [3— （スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3 H) , 4' —ピペリジン] 一 1—ィル） プロピル] ァセトアミド
1H-NMR (300 MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 1. 74-2. 3 1 ( 6Η, m) , 2. 25-2. 50 (4H, m) ， 2. 62— 3. 19 (3H, m ) , 3. 30— 3. 55 (2H, m) , 4. 18— 4. 40 (3H, m) , 5. 05 (1H, s) , 5. 06 (1H, s) , 5. 86 (lHx 1/2, s) , 6.
03 (lHx 1/2, s) , 7. 13-7. 3 1 (7H, m) .
ES I—MS F ound ： m/ z 500 [M + H] + 実施例 1 1
2 - (4一クロ口フエニル） _ 2—シクロペンチル—N—メチル一N— [3— ( スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4， ーピペリジン] 一 1一ィル） プロ ピル] ァセトアミド
1H-NMR (300MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 0. 89— 2. 23 ( 16 Η, m) , 2. 30 - 3. 00 (7Η, m) , 3. 08— 3. 50 (4H, m) , 4. 73 - 5. 60 (2H, m) , 6. 82— 7. 45 (8H, m) . ES I—MS Found ： m/ z 48 1 [M + H] +
実施例 12
2一 (4_クロ口フエニル) 一 N—メチル _2— （1H—ピロ一ル _ 1—ィル） -N- [3— (スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' ーピペリジン] 一 1 _ィル） プロピル] ァセトアミド
1H-NMR (300MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 1. 50-2. 10 ( 6Η, m) , 2. 25-2. 5 1 (4H, m) ， 2. 68 - 3. 05 (2H, m ) , 2. 96 (31-1x 1/2, s) ， 3. 01 (3Hx 1/2, s) , 3. 30 一 3. 40 (1H, m) , 3. 45 - 3. 55 ( 1 H, m) , 5. 07 (2H, s ) , 6. 01 ( 11-I 1/2, s) ， 6. 1 8-6. 25 (2H, m) , 6.
39 (lHx 1/2, s) , 6. 67 - 6. 76 (2H, m) , 7. 05— 7. 39 (8H， m) .
E S I一 MS Found ： / z 478 [M + H] +
実施例 13
2一 (4 _クロ口フエニル) 一 2—シクロペンチル— 2—ヒドロキシー N—メチ ルー N— [3 - (スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4， 一ピペリジン] 一 1一ィル） プロピル] ァセトアミド
1 H-NMR (300 MH z， CDC 1 3, <5 p pm) : 1. 00-4. 13 ( 27H, m) , 5. 06 (2Η, s) , 6. 98 - 7. 72 (8H， m) .
E S I -MS Found ： / z 497 [M + H] +
実施例 14
2— (4_クロ口フエニル) —N—メチル—2— (1H—ピラゾールー 1ーィル ) — N— [3— (スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] ー 1一ィル） プロピル] ァセトアミド
1H-NMR (300 MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 1. 59-2. 10 ( 6Η, m) ， 2. 28-2. 5 1 (4H， m) , 2. 69 - 2. 95 (2H, m ) ， 2. 98 (3Hx 1/2, s) , 3. 02 (3Hx 1/2, s) ， 3. 20 - 3. 65 (2H, m) , 5. 07 (2H, s) , 6. 25 - 6. 30 ( 1 H, s) ， 6. 48 (lHx 1/2, s) ， 6. 84 (lHx 1/2, s) , 7. 0 9-7. 45 (9H， m) .， 7. 51 -7. 58 ( 1 H, m) .
ES I— MS Found : m/z 479 [M + H] +
実施例 15
2一 (4—クロ口フエニル) _ 2—ヒドロキシ— 2—イソプロピル一 N—メチル -N- [3— (スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] 一 1 _ィル） プロピル] ァセトアミド
1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3, (5 p pm) : 0. 55 - 3. 02 ( 25H, m) , 5. 08 (2H, s) ， 7. 10— 7. 58 (8H, m) .
ES I—MS Found ： / z 47 1 [M + H] +
実施例 16
2 - (4_クロ口フエニル） — 2—ヒドロキシ— N—メチルー 2— （3—ピリジ ル） -N- [3 - (スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン ] — 1 _ィル） プロピル] ァセトアミド
1H-NMR (300MHz, CDC 1 3, δ p pm) ： 1. 42- 3. 10 ( 1 5 H, m) , 3. 1 0-3. 76 (2H, m) , 5. 06 (2H, s) , 7. 00 - 7. 50 (10H, m) ， 7. 63 - 7. 78 (1H, m) ， 8. 42 - 8. 74 (2H， m) .
実施例 17
2— (3， 4—ジフルオロフェニル） 一 N—メチルー 2— （2—ォキソ一 1ーピ ペリジニル） 一N— [3 - (スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4， ーピ ペリジン] - 1一ィル) プロピル] ァセトアミド
1H-NMR (300MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 1. 43— 3. 65 ( 2 OH, m) , 5. 06 (1H, s) ， 5. 07 (1H, s) , 6. 87 (1H 1/2, s) , 7. 1 0-7. 40 (6H, m) ， 7. 44 (lHx 1/2, s ) ， 7. 67 (1H, d, J = 20Hz) , 7. 80 ( 1 H, d, J = 1. 7 Hz) .
ES I— MS Found ： m/ z 498 [M + H] +
実施例 18
2 - (3， 4ージフルオロフェニル) 一 N—メチルー 2— (1H- 1, 2, 3— トリァゾール _ 1一ィル） 一 N— [3 - (スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H ) , 4' ーピペリジン] 一 1—ィル） プロピル] ァセトアミド
1H-NMR (300MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 1. 43- 3. 65 ( 2 OH, m) , 5. 06 ( 1 H, s) ， 5. 070 (1H, s) , 6. 87 (1 H 1/2, s) ， 7. 10- 7. 40 (6H, m) , 7. 44 (lHx 1/2, s) ， 7. 67 (1H， d, J -2. 0Hz) , 7. 80 ( 1 H, d， J = 1. 7Hz) .
ES I - MS Found : m/ z 482 [M + H] +
実施例 19
2 - (3， 4—ジフルオロフェニル) —N—メチル一 2—フエ二ルー N— [3 - (スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' ーピペリジン] 一 1一ィル） プ 口ピル] ァセトアミド
1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3, (5 p pm) : 1. 67-2. 01 ( 6H, m) , 2. 32-2. 44 (4H, m) , 2. 73— 2. 85 (2H， m ) , 2. 99 (1 Hx 1/2, s) , 3. 00 (lHx 1/2, s) , 3. 29 - 3. 57 (2H, m) , 5. 07 (2H, s) , 5. 14 (lHx l/2, s ) ， 5. 3 5 (1 Hx 1/2, s) , 6. 92 - 6. 96 ( 1 H, m) , 7. 0 3 - 7. 14 (3H, m) , 7. 15-7. 37 (8H, m) .
ES I - MS F ound ： m/ z 491 [M + H] +
実施例 20
2― (3， 4ージフルオロフェニル) —N—メチルー 2— （1H— 1, 2, 4— トリァゾール一 1一ィル） 一 N— [3— (スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H ) , 4' —ピペリジン] — 1一ィル） プロピル] ァセトアミド
1 H-NMR (300MHz, CDC 1 3, <5 p pm) : 1. 55— 3. 66 ( 1 8H， m) ， 5. 07 (1H, s) , 5. 08 (1 H, s) , 6. 45 (1H x 1/2, s) , 7. 05 (lHx 1/2, s) , 7. 10-7. 42 (6H, m) , 7. 90 (1/2 H, s) ， 7. 94 (1/2H, s) ， 8. 20 ( 1 H, s) .
ES I - MS F ound ： m/ z 482 [M + H] +
実施例 21
2— (4—クロ口フエニル） 一 2—シクロペンチルー 2—メチルー N—メチル— N— [3 - (スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' ーピペリジン] — 1 —ィル) プロピル] ァセトアミド
ES I— MS Found ： m/ z 495 [M + H] +
実施例 22
2 - (4 _クロ口フエニル) 一 N—メチルー 2— (2—ォキソ一 1一ピロリジニ ル） 一 N— [3 - (スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン ] 一 1一ィル） プロピル] ァセトアミド
ES I -MS F o und ： m/ z 496 [M + H] +
実施例 23
2 - (4_フルオロフェニル) 一 N—メチルー 2— (2—ォキソ一 1—ピロリジ ニル) — N— [3— （スピロ [イソべンゾフラン一 1 ( 3 H) , 4， ーピベリジ ン] — 1一ィル） プロピル] ァセトアミド
E S I -MS Found ： m/ z 480 [M + H] +
実施例 24
2一 (4—クロ口フエニル) -2- (1 H一/ Γミダゾール— 1—ィル） — N—メ チル一 N— [3— (スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピペリジン ] 一 1一ィル） プロピル] ァセトアミド
ES I—MS Found ： m/ z 479 [M + H] +
実施例 25
2— (3， 4—ジフルオロフェニル） —N—メチル— 2_ (2—メチル— 1H— イミダゾールー 1一ィル） — N— [3 - (スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H ) ， 4' —ピペリジン] — 1一ィル） プロピル] ァセトアミド
ES I -MS Found ： m/ z 495 [M + H] +
実施例 26
2 - (3, 4ージフルオロフェニル） 一 N—メチル一 2— (4—メチル一 1H— イミダゾールー 1—ィル） — N— [3— （スピロ [イソべンゾフラン— 1 (3H ) ， 4' —ピペリジン] 一 1—ィル） プロピル] ァセトアミド
E S I一 MS F ound ： / z 495 [M + H] +
実施例 27
2 - (3， 4ージフルオロフェニル） 一 2— (4— (メタンスルホニル） 一2— ォキソ _ 1—ピペラジニル） —N—メチルー N— [3— (スピロ [イソべンゾフ ラン一 1 (3H) ， 4， 一ピペリジン] — 1一ィル） プロピル] ァセトアミド E S I一 MS F ound ： m/ z 59 1 [M + H] +
実施例 28
2 - (3, 4—ジフルオロフェニル) —N—メチルー 2— (2H- 1, 2, 3, 4—テトラゾール一 2—ィル） -N- [3 - (スピロ [イソべンゾフラン一 1 ( 3H) , 4， ーピペリジン] _ 1 _ィル） プロピル] ァセトアミド
1H-NMR (300MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 1. 8— 3. 2 (13 H， m) ， 2. 97 (3Hx 1/2, s) , 3. 00 (3Hx 1/2, s) , 3. 4- 3. 7 (2H, m) , 5. 05 (1H， s) , 5. 07 ( 1 H, s) , 6. 85 ( 1 H 1 / 2 , m) , 7. 04— 7. 13 ( 1 H, m) , 7. 18— 7. 35 (5H, m) , 7. 41 - 7. 51 ( 1 H， m) , 7. 74 (1 Hx 1/2, s) , 8. 50 (lHx 1/2, s) ， 8. 52 (lHx 1 /2, s) .
ES I - MS F ound ： m/ z 483 [M + H] +
実施例 29
2 - (3, 4—ジフルオロフェニル） —N—メチルー 2— （2_ォキソ— 1 (2 H) ピリジニル） 一 N— [3- (スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' ーピペリジン] 一 1一ィル） プロピル] ァセトアミド
1 H-NMR (300MHz, CDC 1 3, δ D pm) : 1. 7— 2. 1 (6Η, m) , 2. 38 -2. 50 (4H, m) , 2. 70— 3. 02 (2H, m) , 3. 05 (3Hx 1/2, s) , 3. 08 (3Hx 1/2, s) ， 3. 40— 3. 4 5 (lH， m) ， 3. 52 - 3. 53 (1 H, m) , 5. 04 ( 1 H, s) , 5. 05 (1H, s) ， 6. 09-6. 13 (lH， m) ， 6. 53 - 6. 57 (1 H， m) , 7. 09 - 7. 34 (1 OH, m)
ES I— MS Found ： m/ z 508 [M + H] +
実施例 30〜 42
実施例 9一 (2) で用いたスピロ [6—フルォロイソべンゾフラン— 1 (3H ) , 4' —ピペリジン] ·塩酸塩を所望の化合物に対応する原料に替え、 他は実 施例 9と同様にして実施例 30〜42の化合物を得た。
実施例 30
2— （3， 4—ジフルオロフェニル） —N—メチルー 2— （2—ォキソ一 1—ピ ロリジニル） 一 N— [3— （スピロ [7—フルォロイソべンゾフラン一 1 (3H ) ， 4， —ピペリジン] ― 1一ィル) プロピル] ァセトアミド
1 H-NMR (400 MHz, CDC 1 3, <5 p pm) : 1. 56 -2. 49 ( 14 H, m) , 2. 66 - 3. 08 (3H， m) ， 2. 90 (3Hx 1/2, s ) , 2. 98 (3Hx 1/2, s) , 3. 40-3. 51 (2H， m) ， 3. 8 4-3. 91 (1 H, m) ， 5. 07 (2H, s) , 6. 11 (lHx 1/2, s) ， 6. 24 (lHx l/2, s) ， 6. 88 - 6. 98 (2H, m) , 7. 04- 7. 26 (4H， m) .
ES I— MS Found ： / z 516 [M + H] +
実施例 31
2 - (3， 4ージフルオロフェニル） —N—メチル— 2— (2—ォキソ—1ーピ ロリジニル） —N— [3 - (4— (4—フルオロフェニル） ピぺリジン一 1—ィ ル） プロピル] ァセトアミド
1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 1. 60 - 3. 60 ( 23H, m) , 3. 38 - 3. 95 ( 1 H, m) , 6. 12 (lHx l/2, s ) , 6. 23 ( 1 H x 1/2 , s) , 6. 94- 7. 26 (7H, m) .
ES I— MS Found ： m/ z 488 [M + H] + 実施例 32
2 - (3, 4—ジフルオロフェニル） 一N—メチルー 2— （2—ォキソ一 1ーピ ロリジニル） 一 N— [3— （スピロ [6—フルォロイソべンゾフラン一 1 (3H ) , 4' —ピペリジン] — 1一ィル） プロピル] ァセトアミド
1H-NMR (300MHz , CDC 1 3, δ p pm) : 1. 55-2. 1 5 ( 8H， m) ， 2. 20 - 2. 60 (6H, m) , 2. 60 - 3. 05 (6H, m ) , 3. 1 5- 3. 60 (2H, m) ， 3. 80 -4. 00 (1H, m) , 4. 95 - 5. 05 (2H, m) , 6. 05— 6. 20 ( 1 H, m) , 6. 75— 7. 25 (6H, m) .
ES I— MS F ound ： m/ z 516 [M + H] +
実施例 33
2 - (3, 4ージフルオロフェニル） 一N—メチルー 2— (2—ォキソ— 1ーピ ロリジニル） 一 N— [3— （スピロ [5—フルォロイソべンゾフラン一 1 (3H ) ， 4， ーピペリジン] — 1—ィル） プロピル] ァセトアミド
1H-NMR (300 MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 1. 55 -2. 1 5 ( 8H， m) ， 2. 20 - 2. 55 (6H, m) , 2. 60— 3. 05 (6H, m ) , 3. 1 5-4. 00 (3H, m) , 4. 95— 5. 05 (2H, m) , 6. 00 - 6. 20 (1 H, m) , 6. 85 - 7. 25 (6H， m) .
ES I -MS F ound ： m/z 5 16 [M + H] +
実施例 34
2― (3， 4 _ジフルオロフェニル) 一 N—メチルー 2— （2—ォキソ一 1ーピ ロリジニル） 一 N— [3— （スピロ [4一フルォロイソべンゾフラン— 1 (3H ) , 4' ーピペリジン] 一 1一ィル） プロピル] ァセ卜アミド
1H-NMR (400 MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 1. 63 - 2. 07 ( 8Η, m) ， 2. 31— 2. 48 (6H, m) ， 2. 60— 2. 99 (3H， m ) , 2. 88 (3Hx 1/2, s) ， 2. 90 (3Hx 1/2, s) ， 3. 21 一 3. 52 (2H, m) , 3. 86- 3. 9 1 ( 1 H, m) , 5. 10 ( 1 H, s) , 5. 1 1 (1H, s) ， 6. 1 1 (lHx 1/2, s) , 6. 25 (1H x 1/2, s) ， 6. 90 - 6. 95 (2H, m) , 7. 04- 7. 08 (1H, m) ， 7. 14-7. 26 (3H, m) .
ES I— MS Found ： mZz 5 16 [M + H] +
実施例 35
2— (4—フルオロフェニル） 一N—メチルー 2— (2—ォキソ一 1一ピロリジ ニル） 一 N— [3— (スピロ [6—ァザイソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' ― ピぺリジン] — 1—ィル） プロピル] ァセトアミド
1H-NMR (300 MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 1. 64- 3. 55 ( 22H， m) , 3. 85 - 3. 94 ( 1 H， m) , 5. 04 (1 Hx 1/2, s ) , 5. 05 (lHx 1/2, s) , 6. 12 (lHx 1/2, s) , 6. 27 (lHx 1/2, s) , 7. 03 - 7. 07 (lH， m) ， 7. 1 3— 7. 23 (3H， m) , 8. 43 (1H, s) , 8. 50 (1H, d， J = 5. 0Hz) . ES I— MS F ound ： m/ z 499 [M + H] +
実施例 36
2— (3， 4—ジフルオロフェニル） —N—メチルー 2— （2—ォキソ一 1—ピ ロリジニル） 一 N— [3— （スピロ [5—フルオロー 6—ァザイソべンゾフラン 一 1 (3H) , 4' ーピペリジン] 一 1一ィル） プロピル] ァセトアミド
1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 1. 62 - 3. 53 ( 22Η, m) , 3. 84-4. 00 (1H, m) , 5. 0 1 (lHx 1X2, s ) , 5. 02 (1 Hx 1/2, s) ， 6. 1 1 (lHx 1/2, s) , 6. 27 (lHx 1/2, s) , 6. 75 ( 1 H, d, J = 1. 8Hz) , 7. 03- 7. 06 (lH， m) , 7. 12— 7. 22 (2H, m) ， 7. 96 (1H, d, J =2. 9Hz) .
ES I - MS F ound ： / z 5 17 [M + H] +
実施例 37
2— （3, 4—ジフルオロフェニル） —N—メチル—2— (2—ォキソ一 1—ピ ロリジニル） 一 N— [3— (2, 3—ジヒドロスピロ [11^_ィンデンー 1， 4 ' 一ピぺリジン] — 1一ィル） プロピル] ァセトアミド
ES I— MS F ound ： m/ z 496 [M + H] +
実施例 38 2 - (3， 4ージフルオロフェニル） 一 N—メチルー 2 _ (2—ォキソ一 1ーピ ロリジニル） 一 N— [3 - (スピロ [6—フルオロー 5—ァザイソべンゾフラン —1 (3H) , 4' ーピペリジン] —1—ィル） プロピル] ァセトアミド
E S I -MS Found ： m/z 517 [M + H] +
実施例 39
2 - (3， 4—ジフルオロフェニル) 一 N—メチル—2— (2—ォキソ一 1ーピ ロリジニル） 一 N— [3— (4- (3—フルオロフェニル） ピぺリジン一 1—ィ ル） プロピル] ァセトアミド
E S I -MS Found ： m/ z 488 [M + H] +
実施例 40
2 - (3， 4—ジフルオロフェニル） —N—メチル—2— (2_ォキソ一 1—ピ ロリジニル） — N— [3— (4- (2—フルオロフェニル） ピぺリジン一 1—ィ ル） プロピル] ァセトアミド
ES I— MS Found ： m/ z 488 [M + H] +
実施例 41
2 - (3, 4—ジフルオロフェニル) —N—メチルー 2— (2—ォキソ一 1ーピ ロリジニル） 一 N— [3 - (4— (6—フルオロー 3—ピリジニル） ピぺリジン — 1—ィル） プロピル] ァセトアミド '
ES I— MS Found ： m/ z 489 [M + H] +
実施例 42
2― (3, 4—ジフルオロフェニル） —N—メチル—2— （2—ォキソ一 1—ピ ロリジニル） — N— [3 - (4一フエニルピペリジン一 1—ィル) プロピル] ァ セトアミド
ES I— MS Found ： m/ z 470 [M + H] +
実施例 43〜45
実施例 9一 (2) で用いたスピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' ーピ ペリジン] ，塩酸塩を所望の化合物に対応する原料に、 実施例 9一 （4) で用い た 2— (3, 4—ジフルオロフェニル） 一 2— (2—ォキソ _ 1—ピロリジニル ) 酢酸を 2— （3, 4—ジフルオロフェニル） 一 2— （2—メチル一 1H—イミ ダゾ一ルー 1一ィル） 酢酸にそれぞれ替え、 他は実施例 9と同様にして実施例 4 3〜45の化合物を得た。
実施例 43
2 - (3, 4ージフルオロフェニル） 一 N—メチル—2— (2—メチル— 1H— イミダゾ一ルー 1一ィル） — N— [3— (スピロ [6—フルォロイソベンゾフラ ン— 1 (3H) , 4' —ピペリジン] - 1一ィル) プロピル] ァセトアミド 1H-NMR (300MHz, CDC 1 3, <5 p pm) : 1. 67— 2. 03 ( 6H, m) , 2. 29 - 2. 52 (7H， m) ， 2. 67- 3. 13 (5H， m ) , 3. 20 - 3. 62 (2H, m) , 5. 02 (2H， s) ， 6. 0 1 (1H x 1/2, s) , 6. 20 (lHx 1/2, s) ， 6. 70— 7. 35 (8H， m) .
ES I— MS F ound ： m/ z 5 13 [M + H] +
実施例 44
2— (3， 4—ジフルオロフェニル） —N—メチル—2— (2—メチル— 1H— イミダゾール— 1一ィル） 一 N— [3— （スピロ [5—フルォロイソベンゾフラ ン— 1 (3H) , 4， —ピペリジン] — 1一ィル） プロピル] ァセトアミド ES I— MS F ound ： m/ z 5 1 3 [M + H] +
実施例 45
2 - (3, 4—ジフルオロフェニル） _N_メチル _2— （2—メチル— 1H— イミダゾ一ル— 1—ィル） -N- [3 - (スピロ [5—フルオロー 6—ァザイソ ベンゾフラン— 1 (3H) ， 4' ーピペリジン] — 1一^ Γル） プロピル] ァセト アミド
ES I -MS Found ： m/ z 514 [M + H] +
実施例 46〜 58
実施例 9— (2) で用いたスピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピ ペリジン] '塩酸塩をスピロ [5—フルオロー 6—ァザイソべンゾフラン一 1 ( 3H) , 4' —ピペリジン] に、 実施例 9一 (4) で用いた 2— （3, 4—ジフ ルオロフェニル） 一 2— (2—ォキソ— 1—ピロリジニル） 酢酸を所望の化合物 に対応する原料にそれぞれ替え、 他は実施例 9と同様にして実施例 46〜 58の 化合物を得た。
実施例 46
2— （3, 4—ジフルオロフェニル） 一 2、 2—ジメチルー N—メチル—N— [ 3— （スピロ [5—フルオロー 6—ァザイソべンゾフラン一 1 (3H) , 4， 一 ピペリジン] 一 1一ィル） プロピル] ァセトアミド
ES I—MS Found ： m/ z 462 [M + H] +
実施例 47
2— (3, 4—ジフルオロフェニル） 一 N—メチルー 2— (1H— 1， 2, 4一 トリァゾ一ル—1—ィル） 一 N— [3— （スピロ [5—フルオロー 6—ァザイソ ベンゾフラン一 1 (3H) , 4， —ピペリジン] — 1—ィル） プロピル] ァセト アミド
ES I— MS Found ： m/ z 501 [M + H] +
実施例 48
2, 2—ビス （6—フルオロー 3—ピリジニル） 一 N—メチルー N— [3— （ス ピロ [5—フルオロー 6—ァザイソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' ーピベリジ ン] ー1一ィル） プロピル] ァセトアミド
1H-NMR (400MHz, CDC 1 3, <5 p pm) : 1. 76— 1. 85 ( 4H， m) , 1. 93 - 1. 98 (2H, m) , 2. 38-2. 42 (4H, m ) ， 2. 7-2. 9 (2H， m) ， 3. 02 (3Hx 2/5, s) ， 3. 07 ( 3Hx 3/5, s) ， 3. 39— 3. 51 (2H, m) , 5. 03 (2H， s) , 5. 22 ( 1 Hx 3/5, s) , 5. 40 ( 1 Hx 2/5, s) ， 6. 77 ( 1 H, s) , 6. 94 (2H， dd， J = 8. 4Hz, 2. 9Hz) ， 7. 7-7. 81 (2H, m) , 7. 97 ( 1 H, s ) ， 8. 1 1 (2H, s) .
ES I - MS Found ： m/ z 512 [M + H] +
実施例 49
N—メチルー 2, 2—ビス （6—メトキシー 3—ピリジニル） 一 N— [3— (ス ピロ [5—フルオロー 6—ァザイソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' ーピベリジ ン] 一 1_ィル） プロピル] ァセトアミド
1 H-NMR (400 MHz, CDC 1 3, <5 p pm) : 1. 74- 1. 99 ( 6H, m) ， 2. 37 -2. 42 (4H, m) , 2. 75— 2. 86 (2H, m ) ， 3. 00 (3/2H, s) , 3. 04 (3/2H, s ) , 3. 39- 3. 4 9 (2H, m) , 3. 91 (6H, s) , 5. 04 (2H， b r d, J = 2. 8 Hz) ， 5. 05 (1/2H, s) , 5. 22 (1/2H, s) , 6. 7 1 (2 H， d, J = 8. 4Hz) ， 6. 77 ( 1 H, b r s) , 7. 5 1— 7. 57 ( 2H, m) , 7. 97 - 8. 02 (3H， m) .
E S I -MS Found ： m/ z 562 [M + H] +
実施例 50
2一 (6—フルオロー 3—ピリジニル) 一 2— (4—フルオロフェニル) -N- メチルー N— [3— （スピロ [5—フルオロー 6—ァザイソべンゾフラン一 1 ( 3H) , 4， ーピペリジン] 一 1—ィル） プロピル] ァセトアミド
ES I—MS Found ： m/ z 51 1 [M + H] +
実施例 51
2― ( 6一フルオロー 3—ピリジニル) — N—メチル—2— (6—トリフルォロ メチル—3—ピリジニル） -N- [3 - (スピロ [5—フルオロー 6—ァザイソ ベンゾフラン一 1 (3H) , 4' ーピペリジン] — 1 _ィル） プロピル] ァセト アミド
1 H-NMR (400 MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 1. 75— 2. 05 (
6H, m) , 2. 39- 2. 44 (4H, m) ， 2. 74- 2. 85 (2H, m ) , 3. 03 (3/2 H, s) , 3. 09 (3/2 H, s) ， 3. 37-3. 5
2 (2H， m) ， 5. 04 (2H, b r s) , 5. 3 1 (1/2H, s ) ， 5.
50 (1/2H, s) , 6. 77 ( 1 H, b r s) ， 6. 96 ( 1 H, dd， J
=8. 8Hz, J = 2. 8Hz) ， 7. 68 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz) , 7.
76 - 7. 86 (2H， m) ， 7. 97 ( 1 H, s) , 8. 1 5 (1H, s) , 8. 62 (1H, s) .
ES I一 MS Found ： mZz 562 [M + H] +
実施例 52
2 - (6—フルオロー 3—ピリジニル） —2— （6—メトキシ一 3—ピリジニル ) —N—メチル一 N— [3 - (スピロ [5—フルオロー 6—ァザイソベンゾフラ ンー 1 (3H) ， 4' ーピペリジン] 一 1—ィル） フロピル] ァセトアミド ES I -MS Found ： m/ z 524 [M + H] +
実施例 53
2 - (6—フルオロー 3—ピリジニル） _ 2_ (4—トルィル） 一 N—メチル- N— [3— (スピロ [5—フルォロ _ 6—ァザイソベンゾフラ '一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] 一 1—ィル） プロピル] ァセトアミド
ES I -MS Found ： m/ z 507 [M + H] +
実施例 54
2— （6—フルオロー 3—ピリジニル） 一 N—メチルー 2—フエ二ルー N— [3 一 （スピロ [5—フルオロー 6—ァザイソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピ ペリジン] 一 1一ィル） プロピル] ァセトアミド
ES I -MS Found ： / z 493 [M + H] +
実施例 55
2, 2—ビス （4—フルオロフェニル） 一 N—メチルー N- [3— （スピロ [5 一フルオロー 6—ァザイソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' -ピペリジン] 一 1 一ィル） プロピル] ァセトアミド
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6, δ p pm) ： 1. 05 - 1. 7 0 (4H, m) ， 1. 83 - 1. 95 (2H， m) , 2. 1 3-2. 27 (4H, m) , 2. 60 -2. 74 (2H, m) , 2. 85 (3/2 H, s) ， 2. 96 (3/2H, s) ， 3. 29-3. 41 (lH， m) , 3. 43— 3. 52 (1 /2H, m) , 3. 64- 3. 72 (1/2H, m) ， 4. 97 (2H, s) , 5. 49 (1/2H, s ) , 5. 54 (1/2H, s ) ， 7. 08— 7. 1 5 (5H, m) , 7. 23 - 7. 28 (4H, m) , 8. 1 1 (1/2H, s) 8. 14 (1/2H, s) .
ES I - MS Found ： m/ z 51 0 [M + H] +
実施例 56
2 - (3, 4—ジフルオロフェニル） —N—メチル—2— (1H—ピロ一ルー 1 一^ Γル） —N— [3— （スピロ [5—フルォロ— 6—ァザ'
(3H) , 4' —ピペリジン] 一 1—ィル） プロピル] ァセトアミド 1H-NMR (400MHz, CDC 1 3, <5 p pm) : 1. 60— 2. 02 (6H， m) ， 2. 34- 2. 45 (4H, m) ， 2. 71-2. 85 (2H， m) ， 2. 97 (3/2H, s) , 3. 02 (3/2H, s) ， 3. 35— 3. 39 (1H, m) , 3. 41— 3. 48 (1/2H, m) , 3. 52-3. 59 (1/2 H, m) , 5. 03 (2H, s) ， 6. 00 (1/2H, s) , 6. 2 1 - 6. 23 (2H, m) , 6. 31 (1/2H, s ) , 6. 70 - 6. 73 (2H, m) , 6. 76 - 6. 78 (1H, m) ， 6. 84— 6. 92 ( 1 H, m) , 6. 93- 7. 02 (1H, m) , 7. 10— 7. 17 (1H, m) , 7. 94 (1/2 H， s) ， 7. 97 (1/2 H， s) .
ES I— MS Found ： m/ z 499 [M + H] +
実施例 57
2— (4_フルオロフェニル) —N—メチルー 2— ( 1 H—ピロ一ルー 1—ィル ) — N— [3— (スピロ [5—フルォロ一 6—ァザイソべンゾフラン一 1 (3H ) ， 4' —ピペリジン] — 1—ィル） プロピル] ァセ卜アミド
1 H-NMR (40 OMH z , CDC 1 3, δ p pm) : 1. 78— 2. 0 1 (6H， m) , 2. 34-2. 44 (4H, m) , 2. 70 - 2. 84 (2H, m) , 2. 96 (3/2H, s) , 3. 02 (3/2H, s) , 3. 29— 3. 42 (1H, m) , 3. 48-3. 51 (1H, m) ， 5. 03 (2H, s) , 6. 02 (1/2H, s) , 6. 19-6. 20 (2H, m) , 6. 31 (1/ 2H, s) , 6. 69-6. 71 (2H, m) , 6. 77 ( 1 H, s) , 7. 0 3-7. 08 (2H, m) , 7. 16-7. 23 (2H, m) , 7. 94 (1/ 2H, s) , 7. 97 (1/2H, s) .
ES I— MS Founc^ m/z 481 [M + H] +
実施例 58
2 - (3, 4—ジフルオロフェニル） 一 N—メチルー 2— (1H—ピラゾ一ルー 1—ィル） 一 N— [3 - (スピロ [5—フルオロー 6—ァザイソべンゾフラン一 1 (3H) , 4， —ピペリジン] — 1—ィル） プロピル] ァセトアミド
1H-NMR (400MHz, CD C 1 3, <5 p pm) : 1. 71— 2. 1 1 (6H, m) , 2. 19-2. 49 (4H， m) , 2. 72 - 2. 90 (2H, m) , 3. 00 (3/2 H， s) ， 3. 03 (3/2 H, s) ， 3. 26-3. 33 (1/2H, m) , 3. 41— 3. 58 (3/2H, m) , 5. 04 (2H, s) ， 6. 29-6. 3 1 (lH， m) , 6. 47 (1/2 H， s) , 6. 77 ( 1 H, b r s) ， 6. 87 (1/2H, s) , 7. 07 - 7. 14 (1 H, m) , 7. 16-7. 26 (2H, m) , 7. 46— 7. 50 ( 1 H, m) , 7. 53 - 7. 55 (lH， m) , 7. 96 (1/2H, s) , 7. 99 (1/2 H, s) .
ES I— MS Found ： m/ z 500 [M + H] +
実施例 59
2― (3, 4ージフルオロフェニル) — N—メチル—2— ( 1 H—ピロール— 1 一ィル） 一 N— [3— (スピロ [6—フルォロ一 5—ァザイソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィル） プロピル] ァセトアミド
実施例 9一 (2) で用いたスピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピ ペリジン] '塩酸塩をスピロ [6—フルォロ一 5—ァザイソべンゾフラン一 1 ( 3H) , 4' ーピペリジン] に、 実施例 9— (4) で用いた 2— (3, 4—ジフ ルオロフェニル） —2— (2—ォキソ— 1—ピロリジニル） 酢酸を 2— (3, 4 ージフルオロフェニル） ー2— （1 H—ピロ一ルー 1—ィル） 酢酸にそれぞれ替 える他は実施例 9と同様にして表題化合物を得た。
1 H-NMR (40 OMH z , CDC 1 3, δ p pm) : 1. 6 1— 1. 94 (6H， m) , 2. 35— 2. 43 (4H， m) , 2. 71— 2. 89 (2H, m) , 2. 97 (3/2H, s) , 3. 02 (3/2H, s) , 3. 35— 3.
38 (1H, m) ， 3. 41— 3. 48 (1/2H, m) , 3. 52— 3. 59
(1/2H, m) , 5. 07 (2H, s) ， 6. 00 (1/2H, s) , 6. 2
2— 6. 24 (2H, m) , 6. 3 0 (1/2H, s) , 6. 6 3— 6. 68 (lH， m) , 6. 70— 6. 73 (2H, m) , 6. 85-6. 9 1 ( 1 H, m) , 6. 94- 7. 02 (1 H, m) , 7. 1 0— 7. 18 (lH， m) , 8.
05 (1H, s) .
ES I— MS Found ： / z 499 [M + H] +
実施例 60〜 6 1 実施例 9— (2) で用いたスピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピ ペリジン] '塩酸塩を 4一 (3 - (プロピオニルァミノ） フエニル） 一 1—ピぺ リジン （この化合物は、 WO 02/06245に記載の方法に準じて合成した。 ) に、 実施例 9— (4) で用いた 2— (3, 4—ジフルオロフェニル） — 2— （ 2—ォキソ— 1一ピロリジニル） 酢酸を所望の化合物に対応する原料にそれぞれ 替え、 他は実施例 9と同様にして実施例 60〜61の化合物を得た。'
実施例 60
2 - (3， 4—ジフルオロフェニル） —2, 2—ジメチル—N—メチルー N— [
3 - (4一 (3 - (プロピオニルァミノ） フエニル） 一 1ーピベリジニル） プロ ピル] ァセトアミド
1 H-'NMR (400MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 1. 24 (3H, t, J = 7 · 3Hz) , 1. 52 (6H， s) , 1. 82-2. 12 (8H, m) ，
2. 36 - 2. 53 (8H， m) , 2. 7— 3. 0 (2H, b r s) , 3. 0 -
3. 2 (1H, b r s) , 3. 3-3. 5 ( 1 H, b r s) , 6. 93— 6. 9 5 (2H, m) , 7. 00— 7. 08 ( 1 H, m) , 7. 10-7. 16 ( 1 H, m) ， 7. 19-7. 24 ( 1 H, m) , 7. 24-7. 4 (3H, m) .
ES I - MS Foun d ： / z 486 [M + H] +
実施例 6 1
2, 2_ビス （6—フルオロー 3—ピリジニル） 一 N—メチルー N— [3— (4 - (3 - (プロピオニルァミノ) フエニル） _ 1ーピペリジニル) プロピル] ァ セ卜アミド
1H-NMR (400 MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 1. 22 - 1. 26 ( 3 Η， m) ， 1. 68 -2. 1 1 ( 8 H， m) , 2. 36 - 2. 53 ( 5 H, m ) ， 2. 94 (1 H, d, J = 1 1. 4Hz) , 3. 0 1 (1. 5 H, s) ， 3. 07 (1. 5H, s) , 3. 00— 3. 08 (lH， m) , 3. 38— 3. 51 (2H, m) , 5. 23 ( 1 H, s) ， 5. 54 (1H, s) , 6. 89-6. 95 (3H, m) , 7. 19-7. 53 (4H, m) , 7. 72 - 7. 80 (2 H, m) , 8. 09— 8. 12 (2H, m) - ES I -MS F ound ： m/ z 536 [M + H] + 実施例 62〜 63
実施例 9一 (2) で用いたスピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピ ペリジン] '塩酸塩をスピロ [6 _フルォロイソべンゾフラン一 1 (3H) , 4 ' ーピペリジン] に、 実施例 9_ (4) で用いた 2— (3, 4—ジフルォロフエ ニル） — 2— （ 2—ォキソ一 1—ピロリジニル） 酢酸を所望の化合物に対応する 原料にそれぞれ替え、 他は実施例 9と同様にして実施例 62〜 63の化合物を得 た。
実施例 62
2 - (3， 4—ジフルオロフェニル) 一 N—メチルー 2— （2—ォキソ _ 1、 3 一ォキサゾラン— 3—ィル） 一 N— [3— （スピロ [6—フルォロイソべンゾフ ラン一 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] 一 1一ィル） プロピル] ァセトアミド ES I - MS Found ： / z 518 [M + H] +
実施例 63
2, 2—ビス (6—フルオロー 3 _ピリジニル) —N—メチルー N— [3 - (ス ピロ [6 _フルォロイソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4， 一ピペリジン] — 1— ィル） プロピル] ァセトアミド
ES I— MS F ound ： / z 51 1 [M + H] +
実施例 64
2, 2—ビス （4—フルオロフェニル） _N_メチル一 N— [3— (4- (6— フルオロー 3—ピリジニル） ピぺリジン一 1一ィル） プロピル] ァセトアミド 実施例 9— (2) で用いたスピロ [イソべンゾフラン— 1 (3H) ， 4' —ピ ペリジン] '塩酸塩を 4一 （6—フルォロ— 3—ピリジニル） ピぺリジンに、 実 施例 9— (4) で用いた 2— （3， 4—ジフルオロフェニル） _2_ (2—ォキ ソー 1 _ピロリジニル） 酢酸を 2, 2—ビス (4—フルオロフェニル) 酢酸にそ れぞれ替え、 他は実施例 9と同様にして表題化合物を得た。
ES I—MS F ound ： m/ z 482 [M + H] +
実施例 65〜 66
実施例 9— (2) で用いたスピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' ーピ ペリジン] ·塩酸塩を所望の化合物に対応する原料に、 実施例 9一 （4) で用い た 2— (3, 4—ジフルオロフェニル） —2— （2—ォキソ一 1一ピロリジニル ) 酢酸を 2— （6—フルオロー 3—ピリジニル） 一 2— （4—フルオロフェニル ) 酢酸にそれぞれ替え、 他は実施例 9と同様にして実施例 65〜66の化合物を 得た。
実施例 65
2 - (6—フルオロー 3—ピリジニル） 一 2_ (4—フルオロフェニル） —N— メチル— N— [3— (スピロ [6—フルオロー 5—ァザイソべンゾフラン一 1 ( 3H) , 4' ーピペリジン] — 1 _ィル） プロピル] ァセトアミド
ES I—MS Found ： m/ z 51 1 [M + H] +
実施例 66
2 - (6 _フルオロー 3 _ピリジニル) 一 2— (4 _フルオロフェニル) -N- メチルー N— [3— (スピロ [6—ァザイソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' - ピぺリジン] 一 1—ィル） プロピル] ァセトアミド
ES I -MS Found ： m/ z 493 [M + H] +
実施例 67〜 68
実施例 9一 (1) で用いた tert—ブチル N— （ 3—ヒドロキシプロピル） — N—メチル カーバメートを tert—ブチル N— (3—ヒドロキシプロピル ) 一 N—ェチル カーバメートに、 実施例 9_ (2) で用いたスピロ [イソベン ゾフラン— 1 (3H) ， 4' ーピペリジン] ·塩酸塩を所望の化合物に対応する 原料にそれぞれ替え、 他は実施例 9と同様にして実施例 67〜 68の化合物を得 た。
実施例 67
2一 (3, 4—ジフルオロフェニル) 一 N—ェチル— 2 - (2—ォキソ _ 1ーピ ロリジニル） 一 N— [3 - (スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピ ペリジン] — 1—ィル） プロピル] ァセトアミド
E S I一 MS Found ： / z 512 [M + H] +
実施例 68
2- (3, 4ージフルオロフェニル) 一 N—ェチルー 2— (2—ォキソ一 1ーピ ロリジニル） — N— [3— (4— （6—フルォロ— 3—ピリジニル） ピぺリジン 一 1—ィル） プロピル] ァセトアミド
ES I -MS Found ： m/z 503 [M + H] +
実施例 69〜 70
実施例 9一 (1) で用いた tert—ブチル N— ( 3—ヒドロキシプロピル） 一 N—メチル カーバメートを所望の化合物に対応する原料に、 実施例 9一 (2 ) で用いたスピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] '塩酸 塩をスピロ [6—フルォロイソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4， 一ピペリジン] にそれぞれ替え、 他は実施例 9と同様にして実施例 69〜 70の化合物を得た。 実施例 69
2— (3, 4—ジフルオロフェニル） _2— （2—ォキソ一 1—ピロリジニル） — N—プロピル一 N— [3— （スピロ [6—フルォロイソべンゾフラン一 1 (3 H) , 4' —ピペリジン] 一 1一ィル） プロピル] ァセトアミド
ES I -MS F ound ： m/ z 544 [M + H] +
実施例 Ί 0
2 - (3， 4ージフルオロフェニル) 一 Ν—イソプロピル— 2— (2—ォキソ一 1—ピロリジニル） 一 Ν— [3— (スピロ [6—フルォロイソべンゾフラン一 1 (3Η) , 4' —ピペリジン] — 1—ィル） プロピル] ァセトアミド
ES I— MS Found ： m/ z 544 [M + H] +
実施例 Ί 1
2, 2—ビス （6—フルオロー 3—ピリジニル） 一 Ν—ェチル _Ν_ [3— （ス ピロ [5—フルォロ一 6—ァザイソべンゾフラン一 1 (3Η) ， 4' —ピベリジ ン] 一 1 _ィル） プロピル] ァセトアミド
実施例 9— (1) で用いた tert—ブチル N— （ 3—ヒドロキシプロピル） 一 N—メチル カーバメートを tert—ブチル N— （3—ヒドロキシプロピル ) 一 N—ェチル カーバメートに、 実施例 9一 (2) で用いたスピロ [イソベン ゾフラン一 1 (3H) ， 4， ーピペリジン] '塩酸塩をスピロ [5—フルォロ一 6—ァザイソべンゾフラン— 1 (3H) , 4' —ピペリジン] に、 実施例 9一 ( 4) で用いた 2— （3, 4—ジフルオロフェニル） 一 2_ (2—ォキソ— 1ーピ ロリジニル） 酢酸を 2, 2—ビス （6—フルオロー 3—ピリジニル） 酢酸にそれ ぞれ替え、 他は実施例 9と同様にして表題化合物を得た。
ES I - MS Found ： m/ z 526 [M + H] +
実施例 72〜 77
実施例 9一 （1) で用いた tert—ブチル N— ( 3—ヒドロキシプロピル） — N—メチル カーバメ一トを tert—ブチル N— （3—ヒドロキシプロピル ) — N—ェチル カーバメートに、 実施例 9— (2) で用いたスピロ [イソベン ゾフラン一 1 (3H) ， 4' ーピペリジン] '塩酸塩をスピロ [6—フルォロイ ソベンゾフラン一 1 (3H) ， 4' ーピペリジン] に、 実施例 9_ (4) で用い た 2_ (3, 4—ジフルオロフェニル） 一 2— (2—ォキソ _ 1—ピロリジニル ) 酢酸を所望の化合物に対応する原料にそれぞれ替え、 他は実施例 9と同様にし て実施例 72〜 77の化合物を得た。
実施例 72
2— （3, 4—ジフルオロフェニル） _N_ェチル— 2— (4- (メタンスルホ ニル） 一 2—ォキソ一 1—ピペラジニル） 一 N— [3 - (スピロ [6—フルォロ イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] — 1—ィル） プロピル] ァ セトアミド
1H-NMR (400MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 1. 19 (3Η, t , J = 7. 3Hz) ， 1. 77 - 2. 04 (4H， m) , 2. 36— 2. 53 (4 H， m) ， 2. 50 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 2. 7-2. 8 (0. 5 H, m) , 2. 86 (3H， s) , 2. 89 - 2. 96 (2. 5H, m) , 3. 19 —3. 25 (3H, m) , 3. 41— 3. 43 (lH， m) ， 3. 52-3. 7 7 (2H, m) , 3. 89 (1H, d， J = 6. 9Hz) , 4. 14 (1H, d， J = 6. 9Hz) ， 5. 01 (1H, s) ， 5. 03 ( 1 H, s) , 6. 54 ( 0. 5H, s) , 6. 59 (0. 5H, s) ， 6. 81— 6. 85 ( 1 H, m) ， 6. 94- 6. 99 ( 1 H, m) , 7. 06— 7. 08 ( 1 H, m) , 7. 12 -7. 27 (3H, m) .
E S I -MS Found ： m/ z 623 [M + H] +
実施例 73
1一 （3， 4—ジフルオロフェニル） 一 N—ェチル— N— [3— （スピロ [6— - 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィル） プロ
1 H-NMR (400 MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 0. 73 (2Η, t, J = 6. 6Hz) , 1. 1 1 (1H, t, J = 6. 6Hz) , 1. 30— 1. 4 5 (1H, m) , 1. 6-2. 1 (12H, m) , 2. 20 - 2. 70 (6H, m) , 2. 90-3. 10 (3H, m) , 3. 30— 3. 40 (2H, m) , 5. 02 (2H, s) ， 6. 80-6. 9 (1H, m) ， 6. 93— 6. 98 (2H, m) , 7. 00-7. 15 (3H， m) .
ES I— MS Found ： / z 501 [M + H] +
実施例 Ί 4
2, 2_ビス （6—フルオロー 3 _ピリジニル） 一 N—ェチルー N— [3— （ス ピロ [6—フルォロイソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4， 一ピペリジン] 一 1— ィル） プロピル] ァセトアミド
ES I - MS Found ： / z 525 [M + H] +
実施例 75
1— (3， 4—ジフルオロフェニル） 一 N—ェチル—N— [3 (スピロ [6— フルォロイソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' ーピペリジン] 1_ィル） プロ ピル] シクロプロパンカルポキサミド
E S I一 MS Found ： m/ z 473 [M + H] +
実施例 76
2一 (3， 4—ジフルオロフェニル） -2, 2—ジメチル— N—ェチルー N— [
3 - (スピロ [6—フルォロイソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4， —ピペリジン
1 — 1—ィル） プロピル] ァセトアミド
ES I -MS Found ： / z 475 [M + H] +
実施例 Ί 7
2- (3, 4 _ジフルォロフエニル) 一 Ν—ェチルー 2— （2—ォキソ— 1ーピ ロリジニル） 一 Ν— [3— （スピロ [6 _フルォロイソべンゾフラン一 1 (3Η ) , 4' ーピペリジン] 一 1一ィル） プロピル] ァセトアミド
ES I— MS Found ： / z 530 [M + H] + 実施例 Ί 8
2 - (3， 4ージフルオロフェニル） —Ν—メチルー 2— （2—ォキソ一 1ーピ ロリジニル） 一 Ν— [2—ヒドロキシ _ 3— （スピロ [イソべンゾフラン一 1 ( 3Η) , 4' —ピペリジン] 一 1—ィル） プロピル] ァセトアミド
(1) tert—ブチル N—メチルー N— （ 2—才キシラニルメチル） カーバメー ト （300mg) の DMF (3ml ) 溶液にスピロ [イソべンゾフラン一 1 (3 H) , 4' ーピペリジン] ·塩酸塩 （362mg) 及び炭酸カリウム （332m g) を加え 100°Cにて 18時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 水を加え 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸：
乾燥後、 減圧下で濃縮した。 得られた残査を：
一 (メタノール/クロ口ホルム = 1 20) で精製して、 tert—ブチル N—メ チル一N— [2—ヒドロキシー 3— (スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4， —ピペリジン] — 1一ィル） プロピル] 力ルバメート （578mg) を淡黄 色油状物質として得た。
(2) 上記化合物 （326mg) をトリフルォロ酢酸に溶解し、 室温で 30分間 攪拌した。 減圧下濃縮後、 反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加えクロ口ホルク にて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧下で濃縮し 2—ヒドロキシ— N—メチル—3— (スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] _ 1一ィル） プロパンァミン （208mg) を 淡黄色油状物質として得た。
(3) 上記化合物を用い実施例 1一 （3) と同様にして表題化合物を得た。
ES I— MS Found ： m/ z 514 [M + H] +
実施例 79
2— （3, 4—ジフルオロフェニル） —N—メチル一2— （2—ォキソ— 1ーピ ロリジニル） 一 N— [3— （スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' ーピ ぺ.リジン] 一 1—ィル） プチル] ァセトアミド
(1) スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] ·塩酸塩 （ 2. 80 g) と 2— (3—才キソブチル） — 1H—イソインドールー 1, 3 (2 H) ——ジオン (2. 0 g) の THF—メタノール (1 ： l vZv、 40ml) 溶 液に 0. 3 M水素化シァノホウ素ナトリウム一 1Z 2塩化亜鉛メタノール溶液 （ 44ml) を加え、 室温にて 20時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で濃縮した。 得られた固体を少量のメタノール で洗浄し、 2— （3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4， 一ピベリジ ンー 1一ィル] プチル） _ 1H—イソインドール— 1, 3 (2H) —ジオン （5 78mg) を白色固体として得た。
(2) 上記化合物 （3. 0 g) から実施例 1一 （2) と同様にして得られた 3— (スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] _ 1一ィル） ブ タンアミンをジォキサン （20ml) 、 水 （20ml) に溶解した。 トリェチル ァミン （2ml) を加え、 氷冷下クロ口炭酸ェチル （0. 84ml) を滴下した。 室温にて 15時間攪拌後、 減圧下濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （酢酸ェチル） で精製してェチル N—メチル—N— [3- (スピロ [イソべンゾフラン— 1 (3H) , 4' —ピペリジン] 一 1—ィル） プチル] 力 ルバメート （1. 09 g) を無色油状物質として得た。
(3) 上記化合物 （1. 09 g) のジォキサン （10ml) 溶液にリチウムアル ミニゥムヒドリド （360mg) を加え 12時間加熱還流した。 反応液を室温に 冷却後、 THF (50ml) 及び 2 N—水酸化ナトリウムを加え 5時間攪拌した。 不溶物を濾別後、 濾液を減圧下濃縮し、 表題化合物 （900mg) を無色油状物 質として得た。
(4) 上記化合物を用い実施例 1一 （3) と同様にして表題化合物を得た。
ES I - MS Found ： m/ z 512 [M + H] +
実施例 80
2 - (3， 4ージフルオロフェニル） —N—メチルー 2— (2—ォキソ一 1ーピ ロリジニル） 一N— [3— （スピロ [6—フルォロイソべンゾフラン— 1 (3H ) , 4' ーピペリジン], — 1—ィル） プチル] ァセトアミド
実施例 79— (1) で用いたスピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' 一 ピぺリジン] '塩酸塩をスピロ [6—フルォロイソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' ーピペリジン] ·塩酸塩に替え、 他は実施例 79と同様にして表題化合物を 得た。
ES I—MS Found ： / z 530 [M + H] +
実施例 81
2- (3, 4—ジフルオロフェニル） —2— (2—ォキソ _ 1 _ピロリジニル） — N— [2—フルォロ一 3— （スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4 ' ― ピぺリジン] — 1一ィル） プロピル] ァセトアミド
(1) 2 - (2—ォキシラニルメチル） — 1H—イソインド一ルー 1, 3 (2H ) ージオン （112mg) とスピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピ ペリジン] (105mg) の DMF (3ml) 溶液を 90 °Cにて 1.8時間攪拌し た。 反応液を室温まで冷却後、 水を加えエーテルにて抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /へキサン =2/1) で精 製して、 2— (2—ヒドロキシ一 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン一 1—ィル] プロピル） — 1H—イソインドール— 1, 3 (2 H) —ジオン （124mg) を無色アモルファスとして得た。
(2) 上記化合物を用い実施例 1 _ (2) と同様にして 2—ヒドロキシー 3—ス ピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4， ーピペリジン一 1—ィル] プロパン アミンを得た。
(3) 実施例 79_ (2) で用いたクロ口炭酸ェチルをジ— tert—ブチルカーボ ネートに替え、 他は実施例 79— (2) と同様にして tert—ブチル N— [2 —ヒドロキシ一 3— （スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピベリジ ン] — 1一ィル） プロピル] 力ルバメートを得た。
(4) 上記化合物 （210mg) とピリジン （0. 25ml) のジクロロメタン (5m l ) 溶液に氷冷下ジェチルァミノスルファトリフルオリド (0. 16ml ) を滴下した。 2時間攪拌後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチ ルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル /へキサン = 1Z1) で精製して tert—ブチル N— [2—フルオロー 3— （スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] 一 1ーィル ) プロピル] 力ルバメート （50mg) を得た。
(5) 上記化合物 （50mg) をトリフルォロ酢酸 (lml) に溶解し、 室温で 30分間攪拌した。 減圧下濃縮後、 反応液に水酸化ナトリゥム水溶液を加えク口 口ホルムにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧下で濃縮し 2—フルオロー 3— (スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3 H) , 4' —ピペリジン] — 1一ィル） プロパンァミン （34mg) を淡黄色油 状物質として得た。
(6) 上記化合物を用い実施例 1一 （3) と同様にして表題化合物を得た。 ES I— MS Found ： / z 502 [M + H] +
実施例 82
2 - (4一クロ口フエニル） — 2—ヒドロキシー N—メチル _ 2— （2—チアゾ リル） 一N— [3— (スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピベリジ ン] 一 1一ィル） プロピル] ァセトアミド
(1) N—メチル一3— (スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピぺ リジン] 一 1—ィル） 一 1—プロパンァミン （260mg) の DMF (2ml) 溶液に 2— （4—クロ口フエニル） —2—ォキソ酢酸 (224mg) 、 HOB t
(18. 5mg) 、 ED C I (242mg) 及び炭酸水素ナトリウム （215m g) を加え、 20時間攪拌した。 反応液を水に希釈し、 ジェチルェ一テルにて抽 出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 有機層を減圧下で 濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール Zク ロロホルム =1Z10) で精製して、 2— (4—クロ口フエニル） — N—メチル — 2—ォキソ一 N— [3— （スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' ーピ ペリジン] 一 1一ィル） プロピル] ァセトアミド （270mg) を黄色油状物質 として得た。
(2) 2—ブロモチアゾール （52mg) のジェチルエーテル （2ml) 溶液に 一 78°Cにて 1. 6M n—ブチルリチウムへキサン溶液 （0. 18ml) を加 えた。 同温にて 15分間撹拌した後、 上記化合物 （80mg) のジェチルエーテ ル溶液 （2ml) を加え室温まで昇温した。 反応溶液に飽和塩ィ匕アンモニゥム水 溶液を加え、 ジェチルエーテルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 有機層を減圧下で濃縮後、 得られた残渣をプレパ ラティブ TLC (メタノール Zクロ口ホルム = 1Z20) で精製し、 表題化合物 (34. 6mg) を褐色油状物質として得た。
ES I—MS Found ： m/ z 512 [M + H] +
実施例 83
2 - (4—クロ口フエニル） 一 2_ (6—フルオロー 3—ピリジル） 一 2—ヒド 口キシ— N—メチル一N— [3— （スピロ [イソべンゾフラン— 1 (3H) ， 4 ' ーピペリジン] 一 1一ィル） プロピル] ァセトアミド
実施例 82— (2) で用いた 2—ブロモチアゾ一ルを 5—プロモー 2—フルォ 口ピリジンに替え、 他は実施例 82と同様にして表題化合物を得た。
ES I - MS Found ： m/ z 524 [M + H] +
実施例 84
2一 (3， 4ージフルオロフェニル) 一 2— (2—フルオロー 4—ピリジル） ― 2—ヒドロキシー N—メチルー N— [3— （スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3 H) , 4' ーピペリジン] _ 1一ィル） プロピル] ァセトアミド
(1) 実施例 82— (1) で用いたメチル 2— (4一クロ口フエニル） 一 2— ォキソ酢酸を 2— (3, 4—ジフルオロフェニル） 一 2—ォキソ酢酸に替え、 他 は実施例 82— (1) と同様にして 2— (3, 4—ジフルオロフェニル） — N— メチルー 2—ォキソ一N— [3 - (スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4 ' ーピペリジン] — 1一ィル） プロピル] ァセトアミドを得た。
(2) 2—フルオロー 4一ョードピリジン （64mg) の THF (2m l ) 溶液 に _ 40°Cで 2 M—イソプロピルマグネシウムクロライド エーテル溶液 (0. 1 5m l) を加えた。 30分撹拌後、 上記化合物 （1 0 Omg) の THF溶液 （ 2ml) を加え、 30分間撹拌した。 室温に昇温後、 飽和塩化アンモニゥム水溶 液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 有機層を減圧下で濃縮後、 得られた残渣をプレパラティブ TL C (メタノール Zクロ口ホルム =1ノ10) で精製し、 表題化合物 （48mg) を無色油状物質として得た。 .
ES I -MS Found ： m/ z 526 [M + H] + +
実施例 85
2- (3, 4ージフルオロフェニル) —2— (2—ピラジニル） _ 2—ヒドロキ シー N—メチル一N— [3— (スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4， 一 ピぺリジン] — 1—ィル） プロピル] ァセトアミド
2—ョードピラジン （52. 0mg、 0. 253mmo 1 ) の THF (lml ) 溶液に、 0°Cで n—ブチルマグネシウムクロライド （2M—ェ一テル溶液、 0. 11ml) を加え 30分間撹拌した。 続いて 2— (3， 4ージフルオロフェニル ) 一 N—メチル一 2—ォキソ一 N— [3— (スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3 H) ， 4， —ピペリジン] — 1一ィル） プロピル] ァセトアミド （102mg) の THF溶液 （2ml) を加え 1. 5時間撹拌後、 室温に昇温し、 飽和塩化アン モニゥム水溶液を加えた。 混合物を酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 有機層を減圧下で濃縮後、 得られた残渣をプレ パラティブ TLC (メタノール Zクロ口ホルム =1Z10) で精製し、 表題化合 物 （25mg) を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 1. 62 - 3. 89 ( 18 Η, m) , 5. 07 (2Η, s) , 6. 60— 7. 50 (7H， m) ， 8. 29— 8. 53 (2H, m) , 8. 70 ( 1 H, s) .
ES I -MS Found : m/ z 509 [M + H] +
実施例 86〜 88
実施例 82— (1) で用いたメチル 2— (4—クロ口フエ二ル)' — 2—ォキ ソ酢酸を 2 _ (3， 4—ジフルオロフェニル) _ 2—ォキソ酢酸に、 N—メチル —3— (スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4， 一ピペリジン] — 1ーィ ル） - 1一プロパンアミンを所望の化合物に対応する原料に、 及び実施例 82一 (2) で用いた 2—ブロモチアゾールを 5—プロモー 2—フルォロピリジンにそ れぞれ替え、 他は実施例 82と同様にして実施例 86〜 88の化合物を得た。 実施例 86
2- (3, 4—ジフルオロフェニル） —2—ヒドロキシ— 2— （6—フルオロー 3_ピリジニル） — N—メチル _N— [3— （4— (6 _フルオロー 3—ピリジ ニル） ピぺリジン） ー 1一ィル） プロピル] ァセトアミド
ES I—MS Found ： m/ z 517 [M + H] +
実施例 87
2 - (6 _フルオロー 3—ピリジニル） —2— (2, 4—ジフルオロフェニル） — 2—ヒドロキシ—N—メチル—N— [3— (スピロ [6—フルォロ— 5—ァザ イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' ーピペリジン] — 1—ィル） プロピル] ァ セトアミド
ES I -MS Found ： m/ z 515 [M + H] +
実施例 88
2 - (2, 4—ジフルオロフェニル） _2_ (6—フルオロー 3—ピリジニル） — 2—ヒドロキシー N—メチル一N— [3— (スピロ [6—ァザイソベンゾフラ ンー 1 ( 3 H) ， 4' —ピペリジン] — 1_ィル） プロピル] ァセトアミド ES I—MS Found ： m/ z 527 [M + H] +
実施例 89
2, 2—ビス （4—フルオロフェニル） 一 2—ヒドロキシ -N—メチル—N— [ 3— (スピロ [5—フルォロ一 6—ァザイソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' - ピぺリジン] — 1—ィル） プロピル] ァセトアミド
(1) 実施例 9— (2) で用いたスピロ [イソべンゾフラン— 1 (3H) , 4' ーピペリジン] '塩酸塩をスピロ [5—フルオロー 6—ァザイソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' ーピペリジン] に替え、 他は実施例 9— (2) と同様にして tert—ブチル N—メチルー N— [3— ( 5 _フルオロー 6—ァザイソべンゾフ ラン一 1 (3H) , 4， 一ピペリジン] 一 1—ィル） プロピル] 力ルバメートを 得た。
(2) 上記化合物 （200mg) に 4 N塩化水素一ジォキサン溶液 （6. 0 m L) を 0°Cにて加え、 30分間攪拌した。 反応液に 4 N水酸化ナトリウム水溶液 を加え、 ジェチルエーテルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣に塩化メチレン （2. 0ml) 及びトリェチルァミン （15 1) を加えた後、 0°Cにてクロログリオキ酸ェ チル （1 5 1) を滴下した。 室温で終夜攪拌した後、 反応液に炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、 クロ口ホルムにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣を薄層シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （メタノールークロロホルム = 10Ζ90) にて精製し、 ェチル Ν—メチル— Ν— [3— (5—フルオロー 6—ァザイソべンゾフラン— 1 (3Η) , 4' —ピペリジン] _ 1 _ィル） プロピル] ォキサメート （86. lmg) を黄色油状物質として得た。
ES I— MS Found ： m/ z 380 [M + H] +
(3) 上記化合物 （39. 6mg) のテトラヒドロフラン （3. 0m l) 溶液に 0°Cにて 4_フルオロフェニルマグネシウムブロミドの 2. 0Mジェチルェ一テ ル溶液 （1 55 1) を加え、 4時間半攪拌した。 さらに、 4一フルオロフェニ ルマグネシウムブロミドの 2. 0 Mジェチルエーテル溶液 (155 ^ 1) を加え、 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食 塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣 を逆相 HPLC (ァセトニトリル： H20= l 0%— 95%、 グラジェント） で精 製することにより表題化合物 （14. 6mg) を無色油状物質として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6, δ p m) ： 1. 75-2. 0 1 (6H, m) ， 2. 26 - 2. 45 (4H, m) , 2. 58 (3/2Η, s) ， 2. 7 1 -2. 88 (2H, m) , 3. 02 (3Ζ2Η, s) , 3. 35— 3. 38 (lH， m) , 3: 55 - 3. 59 ( 1 Η, m) , 5. 03 (2Η, s) ， 5. 97 (1Η, b r s) , 6. 77 (1 H, s) , 7. 0 1-7. 10 (4H， m) , 7. 34- 7. 35 (4H， m) ， 7. 9 1 (1/2H, s) 7. 98 (1/2H, s) .
ES I— MS Found ： / z 526 [M + H] +
以下、 表 2から表 7に実施例化合物の構造を示す。 表 2
Figure imgf000108_0001
表 3.
Figure imgf000109_0001
表 4.
Figure imgf000110_0001
表 5
Figure imgf000111_0001
表 6
Figure imgf000112_0001
表 7
Figure imgf000113_0001
産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 M C H— 1 R拮抗作用を有し、 例えば肥満症、 糖尿病、 ホ ルモン分泌異常、 高脂血症、 痛風、 脂肪肝等の代謝系疾患、 例えば狭心症、 急性 •うつ血性心不全、 心筋梗塞、 環状動脈硬化症、 高血圧、 腎臓病、 電解質異常等 の循環器系疾患、 例えば過食症、 情動障害、 うつ病、 不安、 癲癇、 譫妄、 痴呆、 統合失調症、 注意欠陥 ·多動性障害、 記憶障害、 睡眠障害、 認知障害、 運動障害、 感覚異常、 嗅覚障害、 モルヒネ耐性、 麻薬依存症、 アルコール依存症等の中枢及 び末梢神経系疾患、 例えば不妊症、 早産、 性機能障害等の生殖系疾患、 その他、 消化管疾患、 呼吸器疾患、 癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として有用 である。

Claims

Figure imgf000114_0001
一般式 [ I ]
Figure imgf000114_0002
の
[式中、 R1は、 水素原子、 水酸基、 若しくはハロゲン原子で置換されていても 良い低級アルキル基を表すか、 又は R1と Zとが一緒になつてそれらが結合する
ョー
炭素原子と共に 3〜 6員の脂肪族炭素環若しくは脂肪族複素環を形成し、 そして 該脂肪族炭素環若しくは脂肪族複素環は、 グループ か囲らなる群から選択される 置換基を有していてもよく、
R2、 R3a、 R3b、 R5a及び R5bは、 各々独立して、 水素原子又はハロゲ ン原子で置換されていても良い低級アルキル基を表し、
R4a及び R4bは、 各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 又は ハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル基を表し、
R6は、 各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子又はハロゲン原子で置換さ れていても良い低級アルキル基を表し、
nは、 1〜8の整数を表し、
W1及び W2は、 各々、 水素原子を表すか、 又は W1と W2とが一緒になつ て—0— CH2—、 一 CH2— CH2—若しくは— CH2— 0—を形成し、
Zは、 低級アルキル基若しくは CYを表すか、 又は R1と Zとが一緒になつ てそれらが結合する炭素原子と共に 3〜 6員の脂肪族炭素環若しくは脂肪族複素 環を形成し、 そして該脂肪族炭素環若しくは脂肪族複素環は、 グループ αからな る群から選択される置換基を有していてもよく、
CYは、 グループ ο;からなる群から選択される 1若しくは 2以上の置換基を 有していてもよい環式基であって、 1) 3 - 1 0員の脂肪族炭素環基、
2) 3 - 1 0員の脂肪族複素環基、
3) 5若しくは 6員の芳香族炭素環基、 及び
4) 5若しくは 6員の芳香族複素環基、 からなる群から選択される基を 表し、
Y 1 , Y 2、 Υ 3及び Υ 4は、 各々独立して、 グループ ο;からなる群から選択 される置換基を有していてもよいメチレン基又は窒素原子を表し、 伹し、 Υ 1か ら Υ 4のすべてが同時に窒素原子となることはなく、
A rは、 グループ ;3からなる群から選択される 1種若しくは 2種以上の置換 基を有していてもよい、 1又は 2環性の芳香族炭素環若しくは芳香族複素環基を 表す。 ] で表されるピぺリジン誘導体又はその薬学上許容される塩を有効成分と するメラ二ン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
〔グループひ〕
ハロゲン原子、 7酸基、 アミノ基、 ニトロ基、 ォキソ基、 モノ低級アルキルアミ ノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アル キル基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルォキシ基、 低級シクロ アルキルォキシ基、 低級アルキルォキシカルポニル基、 (低級アルキルォキシ力 ルポニル） アミノ基、 (低級アルキルォキシカルボニル) 低級アルキルアミノ基、 低級アルキルカルポニル基、 低級アルキルカルポニルォキシ基、 （低級アルキル 力ルポニル） アミノ基、 （低級アルキル力ルポニル） 低級アルキルアミノ基、 力 ルバモイル基、 モノ低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル 基、 力ルバモイルァミノ基、 モノ低級アルキル力ルバモイルァミノ基、 ジ低級ァ ルキルカルバモイルァミノ基、 （モノ低級アルキル力ルバモイル） 低級アルキル アミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） 低級アルキルアミノ基、 力ルバモイ ルォキシ基、 モノ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキルカルバモ ィルォキシ基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 スルファモイル基、 モノ低級アルキルスルファモイル基、 ジ低級アルキルスル ファモイル基、 スルファモイルァミノ基、 （モノ低級アルキルスルファモイル) アミノ基、 （ジ低級アルキルスルファモイル） アミノ基、 （モノ低級アルキルス ルファモイル） 低級アルキルアミノ基及び （ジ低級アルキルスルファモイル） 低 級アルキルアミノ基。
[グループ ]3]
ニトロ基、 ァリールォキシ基、 低級シクロアルキル基、 低級シクロアルキルォキ シ基、 低級アルキレンジォキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 水酸基又はフッ素原 子で置換されていてもよい低級アルキル基、 及びフッ素原子で置換されていても よい低級アルキルォキシ基。
2. 一般式 [ I一 1 ]
Figure imgf000116_0001
[式中、 Rlaは、 水素原子、 水酸基又はハロゲン原子で置換されていても良い 低級アルキル基を表し、
W3は、 一 0—又は _CH2—を表し、
W4は、 一 CH2—又は一 0—を表し、 但し、 W3と W4とが同時に一 O—となることはなく、
p 2 p 3 a p 3 b p 4 a p 4 b TD 5 a ? 5 b p 6 γ 1 γ 2 3
Y4、 CY、 Ar及び ηは、 請求項 1に記載のものと同義である。 ] で表される 化合物を有効成分とする、 請求項 1に記載の拮抗剤。
3. 一般式 [ I一 2 ]
Figure imgf000117_0001
[式中、 CY' は、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 低級アルキルイミダゾリル基、 4一二トロイミダゾリル基、 トリァゾリル基、 低級アルキル卜リアゾリル基、 テ トラゾリル基、 ピリドニル基、 2—ォキソ一 1ーピペリジニル基、 2—ォキソ一 1ーピペラジニル基、 4一低級アルキル一 2—ォキソ一 1—ピペラジニル基、 4一低級アルキルスルホ二ル- 2一ォキソ一 1 _ピペラジニル基及び 4—低級ァ ルキルカルポ二ルー 2—ォキソ一 1ーピペラジニル基からなる群から選択される 置換基を表し、 Rla、 R2、 R3a、 R3b、 R4a、 R4b、 R5a、 R5b R6、 Y Y2、 Y3、 Y4、 八 及び11は、 請求項 2に記載のものと同義である。 ] で表さ れる化合物を有効成分とする、 請求項 1に記載の拮抗剤。
4. R1が、 水素原子、 メチル基又は水酸基である請求項 1に記載の拮抗 剤。
5. R2が、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基又はイソプ 口ピル基である請求項 1に記載の拮抗剤。
6. R3a及び R3bが、 いずれも水素原子である請求項 1に記載の拮抗剤。
7. 尺"及び1 413が、 水素原子、 フッ素原子及び水酸基からなる群から 選択されるものである請求項 1に記載の拮抗剤。
8. R5a及び R5bが、 水素原子又はメチル基である請求項 1に記載の拮 抗剤。
9. R6が、 水素原子、 フッ素原子及びメチル基からなる群から選択され るものである請求項 1に記載の拮抗剤。
10. Y1, Y2、 Υ3及び Υ4が、 — CH―、 — CF―、 一 C (NHCO CH3) 一、 ― C (NHC〇C2H5) —又は—N—からなる群から選択されるも のである請求項 1に記載の拮抗剤。
1 1 . C Yで表される環式基における環が、 シクロペンタン環、 シクロへ キサン環、 ピロリジン環、 モルホリン環、 ピぺラジン環、 ピぺリジン環、 ベンゼ ン環、 ジヒドロピリジン環、 ピリジン環、 ピラジン環、 ピリミジン環、 ピロール 環、 ピラゾール環、 イミダゾール環、 トリァゾ一ル環、 テトラゾール環、 ォキサ ゾール環、 ォキサジァゾール環、 ォキサゾリジン環及びチアゾール環からなる群 から選択されるものである請求項 1に記載の拮抗剤。
1 2 . C Yが、 フエニル基、 4 _フルオロフェニル基、 4—クロ口フエ二 ル基、 3 , 4—ジフルオロフェニル基、 4ーメトキシフエ二ル基、 4—トリル基、 4 _トリフルォロメチルフエニル基、 ピリジニル基、 ピリジン _ 3—ィル基、 ピ ラジニル基、 ピリミジニル基、 6—フルォロピリジン— 3—ィル基、 2—フルォ 口ピリジン— 4一^ Γル基、 6—トリフルォロメチルピリジン一 3—ィル基、 6— メトキシピリジン一 3—ィル基、 ピロ一ルー 1ーィル基、 ピラゾリル基、 イミダ ゾリル基、 2—メチルイミダゾリル基、 4ーメチルイミダゾリル基、 1 , 2， 3一トリァゾ一ルー 1ーィル基、 4—メチルー 1， 2 , 3—トリァゾ一ルー 1― ィル基、 1， 2 , 4—トリァゾール— 1—ィル基、 1 , 2， 3 , 4—テトラゾ一 ルー 1—ィル基、 1， 2 , 3 , 4ーテトラゾールー 2—ィル基、 ォキサゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 チアゾリル基、 ピロリジン一 1—ィル基、 ピペリジニル基、 モルホリニル基、 ジヒドロピリジニル基、 2—ピペリドン一 1—ィル基、 2—ピ リドン— 1—ィル基、 2—ピロリドン— 1—ィル基 ォキサゾリジン— 2—才 ン— 1—ィル基、 4—メタンスルホ二ルーピペラジン一 2一オン一 1 rル基、 シクロペンチル基及びシク口へキシル基からなる群から選択される置換基である 請求項 1に記載の拮抗剤。
1 3 . A rで表される 1又は 2環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素 環基における芳香族環が、 ベンゼン環、 ピリジン環、 ピラジン基及びピリミジン 環からなる群から選択されるものである請求項 1に記載の拮抗剤。
1 4. A rが、 フエニル基、 4—フルオロフェニル基、 3 , 4ージフルォ 口フエニル基、 4 _クロ口フエ二ル基、 4ーメトキシフエ二ル基、 4一トリル基、 4一トリフルォロメチルフエニル基、 ピリジニル基、 6—フルォロピリジン一 3—ィル基、 6—トリフルォロメチルピリジン— 3—ィル基、 6—メトキシピリ ジン一 3—ィル基、 ビラジニル基及びピリミジニル基からなる群から選択される 置換基である請求項 1に記載の拮抗剤。
15. 請求項 1〜 14に記載の剤を有効成分とする肥満症、 糖尿病、 ホル モン分泌異常、 高脂血症、 痛風、 脂肪肝、 肝炎及び肝硬変に代表される代謝系疾 患；狭心症、 急性，うつ血性心不全、 心筋梗塞、 環状動脈硬化症、 高血圧、 腎臓 病及び電解質異常に代表される循環器系疾患；過食症、 情動障害、 うつ病、 不安、 癲癇、 譫妄、 痴呆、 統合失調症、 注意欠陥 ·多動性障害、 記憶障害、 睡眠障害、 認知障害、 運動障害、 感覚異常、 嗅覚障害、 モルヒネ耐性、 麻薬依存症及びアル コール依存症に代表される中枢及び末梢神経系疾患；不妊症、 早産及び性機能障 害に代表される生殖系疾患；消化管疾患；呼吸器疾患；癌又は皮膚色素沈着の予 防剤又は治療剤。
16. 肥満症の予防剤又は治療剤である請求項 15に記載の予防剤又は治
17. 一般式 [1 - 1]
Figure imgf000119_0001
Y:
Υ3、 Υ4、 、 、 CY、 八 及び11は、 請求項 2に記載のものと同義であ る。 ] で表されるピぺリジン誘導体又はその薬学上許容される塩。
18. Rlaが、 水素原子、 メチル基又は水酸基であ 請求項 17に記載 の化合物又はその薬学上許容される塩。
19. R2が、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 η—プロピル基又はイソ プロピル基である請求項 17に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
20. R3a及び R3bが、 いずれも水素原子である請求項 17に記載の化 合物又はその薬学上許容される塩。
2 1. R4a及び R4bが、 水素原子、 フッ素原子及び水酸基からなる群か ら選択されるものである請求項 17に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
22. R5a及び R5bが、 水素原子又はメチル基である請求項 17に記載 の化合物又はその薬学上許容される塩。
23. R6が、 いずれも水素原子である請求項 1 7に記載の化合物又はそ の薬学上許容される塩。
24. Υ Υ2、 Υ3及び Υ4が、 _CH―、 一 CF—、 — C (NHCO CH3) 一、 -C (NHCOC2H5) —及び—N—からなる群から選択されるも のである請求項 17に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
25. CYで表される環式基における環が、 シクロペンタン環、 シクロへ キサン環、 ピロリジン環、 モルホリン環、 ピぺラジン環、 ピぺリジン環、 ベンゼ ン環、 ジヒドロピリジン環、 ピリジン環、 ピラジン環、 ピリミジン環、 ピロール 環、 ピラゾール環、 イミダゾール環、 トリァゾール環、 ォキサゾール環、 ォキサ ジァゾ一ル環、 テトラゾール環、 ォキサゾリジン環及びチアゾール環からなる群 から選択されるものである請求項 17に記載の化合物又はその薬学上許容される
26. CYが、 フエニル基、 4—フルオロフェニル基、 4一クロ口フエ二 ル基、 3， 4—ジフルオロフェニル基、 4ーメトキシフエ二ル基、 4—トリル基、 4_トリフルォロメチルフエニル基、 ピリジニル基、 ピリジン— 3—ィル基、 ピ ラジニル基、 ピリミジニル基、 6—フルォロピリジン一 3—ィル基、 2—フルォ 口ピリジン一 4ーィル基、 6—トリフルォロメチルピリジン— 3—ィル基、 6— メトキシピリジン— 3—ィル基、 ピロール— 1ーィル基、 ピラゾリル基、 イミダ ゾリル基、 2—メチルイミダゾリル基、 4ーメチルイミダゾリル基、 1, 2, 3—トリアゾール _ 1—ィル基、 4—メチルー 1， 2， 3—トリァゾール— 1一 ィル基、 1， 2, 4—トリァゾールー 1—ィル基、 1, 2, 3, 4—テトラゾ一 ルー 1ーィル基、 1, 2, 3, 4—テトラゾールー 2—ィル基、 チアゾリル基、 ピロリジン一 1—ィル基、 ピペリジニル基、 2—ピぺリドン一 1—ィル基、 2— ピリドン一 1—ィル基、 2—ピロリドン一 1ーィル基、 ォキサゾリジン一 2—ォ ンー 1—ィル基、 4一メタンスルホ二ルーピペラジン— 2—オン— 1—ィル基、 シクロべンチル基及びシクロへキシル基からなる群から選択される置換基である 請求項 17に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
27. Arで表される 1又は 2環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素 環基における芳香族環が、 ベンゼン環、 ピリジン環、 ピラジン環及びピリミジン 環からなる群から選択されるものである請求項 17に記載の化合物又はその薬学 上許容される塩。
28. Arが、 フエニル基、 4—フルオロフェニル基、 3， 4—ジフルォ 口フエニル基、 4—クロ口フエ二ル基、 4—メトキシフエ二ル基、 4—トリル基、 4—トリフルォロメチルフエニル基、 ピリジニル基、 6—フルォロピリジン一 3ーィル基、 6—トリフルォロメチルピリジン一 3—ィル基及び 6—メトキシピ リジン— 3—ィル基からなる群から選択される置換基である請求項 17に記載の 化合物又はその薬学上許容される塩。 ■
29. 一般式 [ I一 1 ] で表される化合物が、
· 2— （3, 4—ジフルオロフェニル) - 2 - (2—ォキソ一 1一ピロリジニル ) -N- [3 - (スピロ [5—フルォロイソべンゾフラン一 1 (3H) , 4， 一 ピぺリジン] — 1—ィル） プロピル] ァセトアミド、
• 2— (3, 4—ジフルオロフェニル） —N—メチルー 2— (1H- 1, 2， 3 ートリアゾール _ 1一ィル） 一 N— [3 - (スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3 H) ， 4' —ピペリジン] 一 1一ィル） プロピル] ァセトアミド、
• 2 - (3， 4—ジフルオロフェニル) 一 N—メチル—2— (2H- 1, 2, 3, 4ーテトラゾールー 2—ィル） 一N— [3— (スピロ [イソべンゾフラン一 1 ( 3H) , 4' —ピペリジン] ― 1一ィル) プロピル] ァセトアミド、
• 2— (3, 4ージフルオロフェニル） 一N—メチル一2— (2—ォキソ一 1 ( 2H) ピリジニル） 一 N— [3— (スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4
' ーピペリジン] — 1—ィル） プロピル] ァセトアミド、
• 2— (3， 4—ジフルオロフェニル） —N—メチル—2— （2—ォキソ— 1— ピロリジニル） 一N— [3— （スピロ [5—フルォロイソべンゾフラン一 1 (3 H) ， 4' ーピペリジン] — 1—ィル） プロピル] ァセトアミド、 • 2— (3, 4—ジフルォロフエニル) 一 N—メチルー 2— (2—メチルー 1 H 一イミダゾールー 1一ィル） -N- [3 - (スピロ [6—フルォロイソべンゾフ ラン一 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] — 1—ィル） プロピル] ァセトアミド、
• 2 - (3, 4—ジフルオロフェニル) 一 N—メチルー 2一 (2—メチル— 1 H —イミダゾール— 1 _ィル） 一 N— [3— (スピロ [5—フルォロ _ 6—ァザィ ソベンゾフラン一 1 (3H) , 4， ーピペリジン] — 1—ィル） プロピル] ァセ 卜アミド、
• 2— (3， 4ージフルオロフェニル） —2、 2—ジメチルー N—メチル—N— [3— (スピロ [5—フルオロー 6—ァザイソべンゾフラン一 1 (3H) , 4， —ピペリジン] — 1一ィル） プロピル] ァセトアミド、
• 2, 2—ビス ( 6—フルオロー 3—ピリジニル) — N—メチルー N— [3— ( スピロ [5 _フルォロ一 6—ァザイソべンゾフラン一 1 (3H) , 4， —ピペリ ジン] 一 1一ィル） プロピル] ァセトアミド、
• 2, 2—ビス (4一フルオロフェニル) 一 N—メチルー N— [3— （スピロ [ 5—フルォロ一 6—ァザイソべンゾフラン一 1 (3H) , 4， —ピペリジン] 一
1—ィル） プロピル] ァセトアミド、
• 2— （3， 4—ジフルオロフェニル) 一 N—メチルー 2— (1 H—ピロ一ルー 1 _ィル） 一 N— [3 - (スピロ [5—フルオロー 6—ァザイソべンゾフラン一 1 (3H) , 4， ーピペリジン] 一 1一ィル) プロピル] ァセトアミド、
· 2— （4一フルオロフェニル） —N—メチル—2— （1H—ピロ一ルー 1—ィ ル） 一 N— [3 - (スピロ [5—フルオロー 6—ァザイソべンゾフラン一 1 (3 H) ， 4， —ピペリジン] — 1—ィル） プロピル] ァセトアミド、
• 2 - (3, 4—ジフルオロフェニル) 一 N—メチルー 2— (1H—ピラゾール — 1—ィル） 一 N— [3— (スピロ [5—フルオロー 6—ァザイソべンゾフラン - 1 (3H) , 4' ーピペリジン] — 1—ィル） プロピル] ァセトアミド、
• 2— (3, 4—ジフルオロフェニル） _N_メチル— 2— (1H—ピロ一ルー 1—ィル） — N— [3 - (スピロ [6—フルォロ一 5—ァザイソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' ーピペリジン] 一 1一ィル） プロピル] ァセトアミド、
• 2— (3, 4—ジフルオロフェニル） 一 N—ェチルー 2 _ (2_ォキソ— 1ー ピロリジニル） 一 N_ [3— (スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4， 一 ピぺリジン] 一 1—ィル） プロピル] ァセ卜アミド、
• 2— (3, 4—ジフルオロフェニル） 一 N—ェチルー 2— (4- (メタンスル ホニル） 一 2—ォキソ一 1ーピペラジニル） —N— [3— （スピロ [6—フルォ 口イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] 一 1一ィル） プロピル] ァセ卜アミド、 又は、
• 2, 2—ビス （4一フルオロフェニル） 一 2—ヒドロキシ -N—メチル—N—
[3 - (スピロ [5—フルオロー 6—ァザイソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4 ' ーピペリジン] 一 1_ィル） プロピル] ァセトアミド、 である請求項 17に記載 の化合物又はその薬学上許容される塩。
30. 一般式 [I一 2]
Figure imgf000123_0001
[式中、 Rla、 R2、 R3a、 3\ R4a、 R4b、 R5a、 R5b、 R6、 Y Y2、 Y3、 Y4、 CY' 、 八 及び11は、 請求項 3に記載のものと同義である。 ] で 表されるピぺリジン誘導体又はその薬学上許容される塩。 _
31. 請求項 1 Ίに記載の化合物若しくはその薬学上許容される塩、 又は 請求項 30に記載の化合物若しくはその薬学上許容される塩、 及び医薬上許容さ れる担体を含有する医薬組成物。
32. —般式 [I一 1] で表される化合物の製造方法であって、
一般式 [I I a] 网
Figure imgf000124_0001
[式中、 R2、 R3a、 R3b、 R4a、 R4b、 R5a、 R5b、 R6、 Y Y2、 Y3、 Y4、 、 W4及び nは、 請求項 2に記載のものと同義である。 ] で表される化 合物と一般式 [I l i a]
0
Figure imgf000124_0002
[式中、 Ar、 Rla及び CYは、 請求項 2に記載のものと同義である。 ] で表 される化合物をアミド化する工程、 を包含する方法。
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Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1531816A1 (en) * 2002-07-03 2005-05-25 H. Lundbeck A/S Spirocyclic piperidines as mch1 antagonists and uses thereof
WO2007018248A1 (ja) * 2005-08-10 2007-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ピリドン化合物
WO2007024004A1 (ja) * 2005-08-24 2007-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. フェニルピリドン誘導体
US7329673B2 (en) 2003-04-04 2008-02-12 Merck & Co., Inc. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
WO2008038692A1 (fr) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. dÉrivÉ de diarylcÉtimine
WO2009041567A1 (ja) * 2007-09-27 2009-04-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有するジアリールケチミン誘導体
JP2009522246A (ja) * 2005-12-30 2009-06-11 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド ムスカリン性レセプターアンタゴニスト
WO2009119726A1 (ja) * 2008-03-28 2009-10-01 萬有製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有するジアリールメチルアミド誘導体
WO2009154132A1 (ja) * 2008-06-19 2009-12-23 萬有製薬株式会社 スピロジアミン-ジアリールケトオキシム誘導体
WO2010050456A1 (ja) * 2008-10-30 2010-05-06 萬有製薬株式会社 ジ又はトリアリールメチル構造を有するピペリジン化合物
JP2012510504A (ja) * 2008-12-02 2012-05-10 ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント チロシナーゼ阻害剤としての新規の４−（アザシクロアルキル）ベンゼン−１，３−ジオール化合物、それ自身を調製するプロセス、ならびに、ヒト医薬および化粧品におけるそれ自身の使用

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7803838B2 (en) * 2004-06-04 2010-09-28 Forest Laboratories Holdings Limited Compositions comprising nebivolol
US7838552B2 (en) 2004-06-04 2010-11-23 Forest Laboratories Holdings Limited Compositions comprising nebivolol
CA2602716A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for non-alcoholic fatty liver disease, and screening method for drug candidate compound for treatment or prevention of non-alcoholic fatty liver disease
US9040525B2 (en) 2010-10-08 2015-05-26 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic amide derivative
BR112013027883A2 (pt) 2011-04-27 2017-08-08 Mochida Pharm Co Ltd novo derivado de 1-óxido de 3-hidroxiisotiazol
WO2012147516A1 (ja) 2011-04-28 2012-11-01 持田製薬株式会社 環状アミド誘導体
CN113249297A (zh) 2014-05-28 2021-08-13 儿童医院医疗中心 用于经由定向分化将前体细胞转化为胃组织的方法和系统
US11584916B2 (en) 2014-10-17 2023-02-21 Children's Hospital Medical Center Method of making in vivo human small intestine organoids from pluripotent stem cells
EP3452578B1 (en) 2016-05-05 2022-08-10 Children's Hospital Medical Center Methods for the in vitro manufacture of gastric fundus tissue and compositions related to same
NZ753873A (en) 2016-12-05 2023-01-27 Children’S Hospital Medical Center Colonic organoids and methods of making and using same
WO2020150182A1 (en) * 2019-01-14 2020-07-23 Children's Hospital Medical Center Compositions and methods for treatment of a malabsorptive disorder
CN110067006B (zh) * 2019-06-05 2020-11-27 广西师范大学 一种电化学合成磺酰基肼基吲哚类化合物的方法和应用
WO2022135461A1 (zh) * 2020-12-22 2022-06-30 鲁南制药集团股份有限公司 Magl抑制剂在制备预防或治疗脂肪性肝病药物中的用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001021169A1 (fr) * 1999-09-20 2001-03-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antagonistes de l'hormone de concentration de la melanine
WO2003004027A1 (en) * 2001-07-05 2003-01-16 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as mch selective antagonists
WO2004004714A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-15 H. Lundbeck A/S Spirocyclic piperidines as mch1 antagonists and uses thereof

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5661163A (en) 1995-06-07 1997-08-26 Merck & Co., Inc. Alpha-1a adrenergic receptor antagonists
JP2002003370A (ja) 1999-09-20 2002-01-09 Takeda Chem Ind Ltd メラニン凝集ホルモン拮抗剤
EP1218336A2 (en) 1999-09-20 2002-07-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin concentrating hormone antagonist
JP2001226269A (ja) 2000-02-18 2001-08-21 Takeda Chem Ind Ltd メラニン凝集ホルモン拮抗剤
ATE479429T1 (de) 2000-04-28 2010-09-15 Takeda Pharmaceutical Antagonisten des melanin-konzentrierenden hormons
WO2001087834A1 (fr) 2000-05-16 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antagoniste de l'hormone de concentration de la melanine
JP2002371059A (ja) 2000-05-16 2002-12-26 Takeda Chem Ind Ltd メラニン凝集ホルモン拮抗剤
AU2001260548A1 (en) 2000-06-28 2002-01-08 Pfizer Products Inc. Melanocortin receptor ligands
US6720324B2 (en) 2000-07-05 2004-04-13 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof
CA2384358A1 (en) 2000-07-05 2002-01-10 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dna encoding a human melanin concentrating hormone receptor (mch1) and uses thereof
AU783403B2 (en) 2000-07-05 2005-10-20 H. Lundbeck A/S Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof
JP2004516239A (ja) 2000-07-06 2004-06-03 ニューロジェン コーポレイション メラニン凝集ホルモン受容体リガンド
KR20040011447A (ko) 2000-12-22 2004-02-05 쉐링 코포레이션 피페리딘 ｍｃｈ 길항제 및 비만 치료에 있어서의 이의 용도
US6900329B2 (en) 2001-03-21 2005-05-31 Schering Corporation MCH antagonists and their use in the treatment of obesity
CA2441235C (en) 2001-03-21 2011-05-24 Pharmacopeia, Inc. Aryl and biaryl compounds having mch modulatory activity
CA2443672C (en) * 2001-04-12 2011-03-29 Pharmacopeia, Inc. Aryl and biaryl piperidines used as mch antagonists
WO2002088089A1 (fr) 2001-04-19 2002-11-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de spiropiperidine, antagonistes du recepteur de nociceptine les contenant en tant qu'ingredient actif et compositions medicinales
JP2004529161A (ja) 2001-05-04 2004-09-24 トゥラリック インコーポレイテッド 縮合複素環式化合物
CA2448080A1 (en) 2001-05-22 2002-11-28 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues
US6727264B1 (en) * 2001-07-05 2004-04-27 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
US7105544B2 (en) * 2001-07-05 2006-09-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted alkyl amido piperidines
DE10139416A1 (de) 2001-08-17 2003-03-06 Aventis Pharma Gmbh Aminoalkyl substituierte aromatische Bicyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2460594A1 (en) 2001-10-01 2003-04-10 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Mch receptor antagonists
US7285557B2 (en) 2001-10-15 2007-10-23 Smithkline Beecham P.L.C. Pyrimidinones as melanin concentrating hormone receptor 1
SK2242004A3 (en) 2001-10-25 2004-11-03 Takeda Chemical Industries Ltd Quinoline compound
KR20040047935A (ko) 2001-10-25 2004-06-05 쉐링 코포레이션 비만 치료용 ｍｃｈ 길항제
JP2005510563A (ja) 2001-11-26 2005-04-21 シェーリング　コーポレイション 肥満およびｃｎｓ障害の処置のためのピペリジン系ｍｃｈアンタゴニスト
WO2003045920A1 (en) 2001-11-27 2003-06-05 Merck & Co., Inc. 4-aminoquinoline compounds
US7084156B2 (en) 2001-11-27 2006-08-01 Merck & Co., Inc. 2-Aminoquinoline compounds
WO2003059289A2 (en) 2002-01-10 2003-07-24 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted benzoimidazole analogues
US6818772B2 (en) 2002-02-22 2004-11-16 Abbott Laboratories Antagonists of melanin concentrating hormone effects on the melanin concentrating hormone receptor
WO2003070244A1 (en) 2002-02-22 2003-08-28 Abbott Laboratories Antagonist of melanin concentrating hormone and their uses
WO2003087045A1 (en) 2002-04-09 2003-10-23 7Tm Pharma A/S Novel methoxybenzamide compounds for use in mch receptor related disorders
WO2003087046A1 (en) 2002-04-09 2003-10-23 7Tm Pharma A/S Novel aminotetraline compounds for use in mch receptor related disorders
WO2003087044A2 (en) 2002-04-09 2003-10-23 7Tm Pharma A/S Novel carboxamide compounds for use in mch receptor related disorders
JP2005529923A (ja) 2002-05-13 2005-10-06 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 肥満および糖尿病の治療におけるメラニン凝集ホルモンアンタゴニストとして使用するための多環式化合物
JP2005532368A (ja) 2002-06-12 2005-10-27 アボット・ラボラトリーズ メラニン濃縮ホルモン受容体の拮抗薬
US7109207B2 (en) 2002-06-27 2006-09-19 Schering Corporation Spirosubstituted piperidines as selective melanin concentrating hormone receptor antagonists for the treatment of obesity
PL374860A1 (en) 2002-07-09 2005-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US7045527B2 (en) 2002-09-24 2006-05-16 Amgen Inc. Piperidine derivatives
MXPA05004739A (es) 2002-11-06 2005-08-02 Tularik Inc Compuestos heterociclicos fusionados.
TWI290140B (en) 2003-08-25 2007-11-21 Schering Corp 2-Substituted benzimidazole derivatives as selective melanin concentrating hormone receptor antagonists for thr treatment of obesity and related disorders

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001021169A1 (fr) * 1999-09-20 2001-03-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antagonistes de l'hormone de concentration de la melanine
WO2003004027A1 (en) * 2001-07-05 2003-01-16 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as mch selective antagonists
WO2004004714A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-15 H. Lundbeck A/S Spirocyclic piperidines as mch1 antagonists and uses thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1595867A4 *

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1531816A1 (en) * 2002-07-03 2005-05-25 H. Lundbeck A/S Spirocyclic piperidines as mch1 antagonists and uses thereof
EP1531816A4 (en) * 2002-07-03 2005-12-28 Lundbeck & Co As H SPIROCYCLIC PIPERIDINES AS MCH1 ANTAGONISTS AND USES THEREOF
EP1531816B1 (en) * 2002-07-03 2009-01-21 H. Lundbeck A/S Spirocyclic piperidines as mch1 antagonists and uses thereof
US7335665B2 (en) 2002-07-03 2008-02-26 H - Lundbeck A/S Spirocyclic piperidines as MCH1 antagonists and uses thereof
US7329673B2 (en) 2003-04-04 2008-02-12 Merck & Co., Inc. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
WO2007018248A1 (ja) * 2005-08-10 2007-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ピリドン化合物
WO2007024004A1 (ja) * 2005-08-24 2007-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. フェニルピリドン誘導体
JP2009522246A (ja) * 2005-12-30 2009-06-11 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド ムスカリン性レセプターアンタゴニスト
WO2008038692A1 (fr) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. dÉrivÉ de diarylcÉtimine
WO2008047544A1 (fr) * 2006-09-28 2008-04-24 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé diarylcétimine
EP2072519A1 (en) * 2006-09-28 2009-06-24 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
EP2072519A4 (en) * 2006-09-28 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd DIARYLKETIMINDERIVAT
WO2009041567A1 (ja) * 2007-09-27 2009-04-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有するジアリールケチミン誘導体
WO2009119726A1 (ja) * 2008-03-28 2009-10-01 萬有製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有するジアリールメチルアミド誘導体
WO2009154132A1 (ja) * 2008-06-19 2009-12-23 萬有製薬株式会社 スピロジアミン-ジアリールケトオキシム誘導体
WO2010050456A1 (ja) * 2008-10-30 2010-05-06 萬有製薬株式会社 ジ又はトリアリールメチル構造を有するピペリジン化合物
JP2012510504A (ja) * 2008-12-02 2012-05-10 ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント チロシナーゼ阻害剤としての新規の４−（アザシクロアルキル）ベンゼン−１，３−ジオール化合物、それ自身を調製するプロセス、ならびに、ヒト医薬および化粧品におけるそれ自身の使用

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