WO2004060892A1 - 縮合ｎ含有ヘテロ環化合物及びその医薬用途 - Google Patents

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WO2004060892A1
WO2004060892A1 PCT/JP2003/017067 JP0317067W WO2004060892A1 WO 2004060892 A1 WO2004060892 A1 WO 2004060892A1 JP 0317067 W JP0317067 W JP 0317067W WO 2004060892 A1 WO2004060892 A1 WO 2004060892A1
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oxo
pyridine
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hexahydro
pyrazo
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PCT/JP2003/017067
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English (en)
French (fr)
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Makoto Shiozaki
Akira Suma
Katsutaka Yasue
Atsushi Sakai
Takafumi Matsuo
Masahiro Tanaka
Yuichi Shinozaki
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Japan Tobacco Inc
Original Assignee
Japan Tobacco Inc
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a novel condensed N-containing heterocyclic compound, and more particularly, to a condensed N-containing heterocyclic compound having Aggrecanase-damaging activity or MMP-13 inhibitory activity or a medicament thereof.
  • the present invention relates to a pharmaceutically acceptable salt, a pharmaceutical composition containing the salt and a pharmaceutical use thereof.
  • Aggrecan is the major proteoglycin in cartilage, and its degradation by its proteases is a chronic joint! It is one of the early signs of joint disease involving articular cartilage destruction such as osteoarthritis and osteoarthritis. This degradation process, which leads to cartilage destruction, begins with the loss of aggrecan on the cartilage surface, followed by the degradation of type I collagen fibers.
  • the enzymes involved in the degradation of this aggrecan include MMPS (Matrix metalloproteinases), which cleaves A sn 341-P he 342, and aglycanase, which cleaves Glu 373-A la 374. Are both sold, and both are metalloproteases that have sub- ⁇ mainly in the catalytic activity.
  • AD AMT S Disintegrin and Metaloproteinase with Tnrombosponain. Motifs.
  • AD AMT S has been identified from 1 to 13
  • AD AMT S 4,5 correspond to aggrecanases 1 and 12.
  • MMPs were thought to be the center of cartilage destruction, but studies have shown that aggrecanase fragments found in joints of patients with osteoarthritis (OA) are markedly cleaved by aggrecanase. Aggrecanase is reported to be an important malignant factor in pathological conditions.
  • Conservative therapies include weight loss to reduce risk factors, exercise therapy, physical therapy, pharmacotherapy (administration of anti-inflammatory drugs), and heat.
  • pharmacotherapy administration of anti-inflammatory drugs
  • heat In the course of these therapies, it is common practice to inject hyaluronic acid into the joints to smooth the joints.
  • conservative treatment such as pharmacotherapy or physical therapy, does not help, surgical treatment will be required.
  • the joints are highly deformed, If the pain is severe, joint arthroplasty, such as implantation of a prosthetic joint, will eventually be performed. The prosthesis only lasts for about 15 to 20 years, after which the patient's quality of life (QOL) deteriorates.
  • QOL quality of life
  • the compound of the present invention has improved absorptivity and has strong agglase inhibitory activity. In addition, it has no inhibitory effect on MMP-1 but also has an inhibitory effect on aggrecanase as well as a selective inhibitory effect on other MMPs involved in joint destruction such as MMP-13, causing side effects. It is expected that the progression of arthropathy will be suppressed without performing.
  • gliomas express aggrecanase
  • aggrecanase is involved in tumor cell metastasis and tissue invasion, similar to MMPs.
  • the compounds of the present invention which have both aggrecanase and MMP inhibitory effects, are expected to be more effective anticancer agents.
  • MMPs control the breakdown of bone matrix and play an important role in bone resorption.
  • lung structure rupture and remodeling Proteases play an important role in the process, and MMP, whose constituent is extracellular matrix (ECM), is thought to be an important factor. Therefore, it is considered that the compound of the present invention which also has an inhibitory action can be applied to bone resorption diseases and lung diseases involving MMP.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-284686 discloses a sulfonamide derivative having an MMP-13 inhibitory action and an aggrecanase inhibitory action.
  • the publication does not disclose any compound having a structure such as the compound of the present invention, nor does it mention any suggestion thereof.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2001-111506 discloses a general formula
  • R 1 and R 2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, and methyl, and at least one of R 1 and R 2 is methyl
  • R 3 and R 4 are independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, and methyl; or R 3 and R 4 are combined to form a functional reporter group.
  • R 5 and R 6 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, methyl, and diethyl; provided that, when X is carbon, both R 7 and R 8 are hydrogen in, 1, R ⁇ R and R 4 at least one ⁇ ⁇ is hydroxy; X is case of R 5 is para one cog port carbon, at least one hydrogen of R 6, R ⁇ and R 4 None; when X is nitrogen, R 8 is absent and R 7 is hydrogen or a formula:
  • Ar 2 represents a 6-membered aromatic ring which may include 1 to 2 nitrogen atoms
  • D 1 represents one (CH 2 ) n-(n Is an integer of 1 to 3), an oxygen atom, a sulfur atom, one S (O) one, — S (O) 2 — or one NR 4 —
  • R 4 is a hydrogen atom, a C i -C 8 alkyl group or C , Represents a C 8 acyl group
  • D 2 represents one (CH) one or a nitrogen atom
  • R 2 and R 3 represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or the like
  • R 1 represents hydrogen It represents an atom or a methyl group
  • W is one S 0 2 - represents like
  • X is one substituted base may be benzene ring or an oxygen atom, a sulfur atom 1 Kowaka Sig contains 1-2 nitrogen atoms Which represents a 5- or 6-member
  • the publication does not disclose a compound having a structure such as the present compound, and does not disclose any suggestion thereof.
  • the compounds disclosed in the publication are used as inhibitors of solubilizing enzymes of heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor. It is useful, and of course, there is no disclosure suggesting its usefulness as an aglicanase inhibitor, and no description suggesting this is found.
  • An object of the present invention is to prevent or treat rheumatoid arthritis, having an excellent inhibitory effect on aggrecanase or MMP-13, and preventing or treating osteoarthritis.
  • An object of the present invention is to provide a compound useful as an agent for preventing or treating the above diseases.
  • Another object of the present invention is to provide an aggrecanase inhibitor, an MMP-13 inhibitor, an agent for preventing or treating osteoarthritis, and an agent for preventing or treating rheumatoid arthritis.
  • the present inventors have conducted intensive studies to achieve the above object, and consequently found that the condensed N-containing heterocyclic compound represented by the following general formula (1) has an excellent inhibitory effect on aggrecanase or MMP-13 inhibition.
  • the present invention has been found to be effective as an aggrecanase inhibitor or an MMP-13 inhibitor, a prophylactic or therapeutic agent for osteoarthritis and a prophylactic or therapeutic agent for rheumatoid arthritis, and completed the present invention. . .
  • the present invention relates to the following compounds [1] to [38] and pharmaceutical uses thereof. That is, the present invention is as follows.
  • X is a single bond, an alkylene group, C 2 - 6 alkenyl - alkylene group, C 2 - 6 alkynylene group, — O—, one N (R 22 ) one, one S (O) r— , one CO—, -CON (R 22 ) —, one N (R 22 ) CO—, -SOgN (R 22 ) —, one N (R 22 ) S0 2 —, one N (R 22 ) CON (R 23 ) —, one N (R 22 ) S0 2 N (R 23 ) —, one OCON (R 22 ) one or — N (R 22 ) COO—
  • R 22 and R 23 are the same or different, a hydrogen atom, C _ 6 alkyl group, optionally substituted C 3 - 14 hydrocarbon ring group, optionally substituted fused be C 6 _ 14 hydrocarbons permanent ring A group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted fused heterocyclic group,
  • r represents 0 or an integer of 1 to 2
  • a 1 is an optionally substituted C 3 _ 14 hydrocarbon ring group, an optionally substituted fused C 6 _ 14 hydrocarbon group, an optionally substituted Which represents a fused ring group).
  • R s and R 4 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an amino-de-group, optionally substituted C s - 14 hydrocarbon ring group, a condensed C 6 optionally substituted — 14 hydrocarbon ring group, optionally substituted heterocyclic group or optionally substituted condensed heterocyclic group, or! ⁇
  • R 5 is a carbonyl group or a carbon atom to which R 3 and R 4 are bonded to form a C 3 _ 7 cycloalkyl group or a heterocyclic group.
  • R 8 and R 9 are each independently:
  • (2) represents a C- 6 alkyl group
  • R 12 may be taken together with the carbon atom to which it is attached to form a carbonyl group.
  • C may be a C ⁇ hydrocarbon ring d_ 6 alkyl
  • R 26 and R 27 are each independently
  • (7) represents a fused heterocyclic group which may be substituted
  • R 28 and R 29 are each independently
  • (11) represents an optionally substituted fused heterocyclic monoalkyl group
  • R 8 , R 9 , R 10 , R U , R 12 , R 13 and R 17 are as defined above, R 6 represents a hydrogen atom or a CM alkyl group;
  • R 7 is (1) —OR 14 group (wherein R 14 represents a hydrogen atom or an alkyl group),
  • R 15 and R 16 each independently represent a hydrogen atom or a C 6 alkyl group.
  • A is 6 alkylene group, C 2 - 6 Aruke - alkylene group or a C 2 - shows a 6 Arukyuren group; ring B,
  • n 0, 1, 2, or 3
  • R 1 and R 2 are each independently
  • R 3 ⁇ Pi R 4 are each independently, if force represents a hydrogen atom or a C 1 ⁇ alkyl group>, C 3 become carbon atoms and over ⁇ R 3 and R 4 are bonded - 7 cycloalkyl Or when forming a heterocyclic group, R 5 is taken together with
  • R 8 and R 9 are each independently:
  • Or '(2) C -! 6 represents an alkyl group, or Yuireiconnection such together with the carbon atoms to carbo - may form a group,
  • R 12 is
  • R 13 is
  • (6) d_ shows a 6 alkoxy group) to form
  • R 6 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 1 and R 2 are each independently
  • (9) may be substituted 6:14 Ariru Cw alkoxy group.
  • R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 5 is taken together with R 6
  • R 8 and R 9 are each independently:
  • R 1Q and R 11 are each independently
  • a reporter may also be formed.
  • R 12 is
  • R 6 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 21 represents a hydrogen atom
  • R 5 is joined with R 6
  • R 8 has the same meaning as in the above [1].
  • R 12 and R 17 have the same meanings as in the above [1]), or a fused N-containing heterocyclic compound or a prodrug thereof or a pharmaceutical thereof as described in the above [1] or C2] Acceptable salts.
  • R 8 and R 9 are as defined above [1].
  • R 7 is —OR 14 group (where R ′′ is as defined in the above [1]) or hydroxyamino group, [1] to [7]. Or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is — (CH 2 ) P -X- (CH 2 ) q — A 1 (where each symbol is as defined in the above [1]), and R 2 is a hydrogen atom A fused N-containing heterocyclic compound or a prodrug thereof according to any one of the above [1] to [10], or Their pharmaceutically acceptable salts.
  • An aggrecanase inhibitor comprising, as an active ingredient, the fused N-containing heterocyclic compound according to any one of the above [1] to [15], or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Agent.
  • a method for treating osteoarthritis comprising, as an active ingredient, the fused N-containing heterocyclized compound according to any one of the above [1] to [15], a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Prophylactic or therapeutic drugs comprising, as an active ingredient, the fused N-containing heterocyclized compound according to any one of the above [1] to [15], a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [20] A method for treating rheumatoid arthritis, comprising as an active ingredient the condensed N-containing heterocyclic compound according to any one of the above [1] to [15], a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Prophylactic or therapeutic agents comprising as an active ingredient the condensed N-containing heterocyclic compound according to any one of the above [1] to [15], a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a prophylactic or therapeutic agent for osteoarthritis comprising as an active ingredient a compound having an aggrecanase inhibitory activity or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a prophylactic or therapeutic agent for osteoarthritis comprising as an active ingredient a compound having an MMP-13 inhibitory activity or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a prophylactic or therapeutic agent for chronic rheumatoid arthritis comprising as an active ingredient a compound having an aggrecanase inhibitory activity or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • An agent for preventing or treating rheumatoid arthritis comprising as an active ingredient a compound having an MMP-13 inhibitory activity or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. : '
  • a method comprising administering the fused N-containing heterocyclic compound according to any one of the above [1] to [15], a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal.
  • a method for preventing or treating osteoarthritis which comprises administering a compound having an aggrecanase inhibitory activity, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal.
  • a method for preventing or treating osteoarthritis which comprises administering a compound having an MP-13 inhibitory action, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal.
  • a method for preventing or treating rheumatoid arthritis which comprises administering a compound having an aglicanase inhibitory activity, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal.
  • administering comprising administering the compound to a mammal.
  • single bond means a direct connection.
  • (CH 2) p - (CH 2) q - means that it is a 1.
  • halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • R ⁇ R 2 is a fluorine atom.
  • alkyl group refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms. Represents specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1 —Ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, ⁇ ⁇ "ethylbutyl, heptyl, octyl, Examples thereof include a nor group and a decyl group.
  • R 9 is preferably a methyl group, a butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, a hexyl group, or a heptyl group.
  • Alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to ⁇ carbon atoms, and specifically, a methyle group, a butyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group Group, tert-butynole group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-ethylpropyl group, hexyl group and the like. It is preferably a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 0.4 carbon atoms.
  • R] RR 3 , RR 6 , 10 R ", R 12 , R 13 , R 14 , R 1S , R 16 are preferably a methyl group, and R 8 is preferably a methyl group, a butyl group; 17 is preferably a methyl group or an ethyl group.
  • halo C M alkyl group is a group in which the above-defined “dialkyl group” is substituted with the above-defined “halogen atom”, specifically, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, and a trifluoromethyl group.
  • halogen atom specifically, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, and a trifluoromethyl group. Examples include a methyl group, a bromomethyl group, a chloromethyl group, a 1,2-dichloromethyl group, a 2,2-dichloromethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, a pentafluoroethyl group, and the like.
  • the alkyl moiety is a halo C1 ⁇ alkyl group, which is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably a trifluoromethyl group or a pentafluoroethyl group. .
  • alkylene group represents a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a pentamethylene group, and a hexamethylene group. It is preferably a straight-chain or branched-chain alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, particularly preferably a methylene group or a styrene group. 7
  • A is preferably an ethylene group.
  • the - "C 2 6 alkenylene group", the “. 6 alkylene group” of the “C 2 _ 6 alkylene group” any linear ⁇ having a double bond in position of the partial skill chain number of 2 to 6 carbon atoms Alke is a diene group.
  • the position and number of the double bond are not particularly limited. Specific examples include an ethylene group, a probene group, a pterene group, a pentylene group, and a hexylene group. It is preferably a climbing or branched-chain alkenylene group having 4 to 4 carbon atoms, and particularly preferably an ethenylene group.
  • A it is preferably ethenylene block.
  • the "C 2 - - 6 alkylene group”, the above! It is a straight-chain or branched-chain alkynylene group having 2 to 6 carbon atoms having a triple bond at any position of the “C 2 -6 alkylene group” of the “ ⁇ alkylene group”.
  • the position and number of triple bonds are not particularly limited. It is preferably a straight-chain or branched-chain alkylene group having 2 to 4 carbon atoms, and particularly preferably an ethylene-group.
  • A is preferably an ethynylene group.
  • Die 6 alkoxy group ” refers to a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, butoxy, tert. — Butoxy group, pliers / reoquine group, hexyloxy group and the like.
  • the straight chain X having 1 to 4 carbon atoms is a branched chain alkoxy group.
  • RR 2 is main butoxy group, a butoxy group, good Mashiku in R 13 is methoxy.
  • halo CM alkoxy group is a group in which the above-defined “0, -6 alkoxy group” is substituted with the above-defined “halogen atom”, specifically, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoro group.
  • halogen atom specifically, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoro group.
  • the alkoxy moiety is a haloalkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, which is a linear or branched a / recoxy group.
  • rc ⁇ 6 alkoxy 6 alkyl group means "C w alkyl group” as defined above. It is substituted with the above defined "C ⁇ 6 alkoxy group”. Specifically, methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, butoxymethyl, sec-butoxymethyl, tert-butoxymethyl, methoxytyl, ethoxytyl Tert-butoxyl, tert-butoxyethyl, methoxypropyl, ethoxypropyl, propoxypropyl, butoxypropyl, sec-butoxypropyl, and tert-butoxypropyl.
  • the direct linking moiety having 1 to 4 carbon atoms is a C w alkoxy C, _ 4 alkyl group which is a branched alkyl group.
  • the "C 3 _ 14 hydrocarbon ring group” is a cyclic saturated or unsaturated hydrocarbon group of 3 to 1 4 carbon atoms, for example, Ji 6 _ 14 Ariru groups, C 3 - 7 cycloalkyl groups, C 3 _ 10 Kuroarukeniru group.
  • C 6 _14 aryl group refers to an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, specifically, a phenyl group, a nabutyl group, a biphenyl group (eg, 2-biphenyl) -Ryl group, 3-biphenylyl group, 4-biphenyl group), anthryl group and the like. Preferred are a phenyl group, a naphthyl group and a biphenyl group, and more preferred are a phenyl group.
  • R 1 , R 2 , R 8 and R 12 are preferably a phenyl group
  • R 9 is preferably a phenyl group or a naphthyl group
  • ring B is preferably a phenyl group or a biphenyl group. is there.
  • C 3 _ 7 cycloalkyl group a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, specifically cyclopropyl group, Shikuropuchiru group, a cyclopentyl group, by key sill Moto ⁇ Pi consequent opening heptyl cycloheteroalkyl is there.
  • Preferred are cycloalkyl groups having 5 to 7 carbon atoms, and particularly preferred are cyclohexyl groups.
  • R 8 , R 12 and A 1 are preferably a cyclohexyl group, and R 9 is preferably a cyclopropynole group, a cyclopentinole group, a cyclopentynole group or a cyclohexynole group.
  • Cycloalkenyl group is a cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms, specifically, 2-cyclopentene-11-yl, 3-cyclopentene-11-yl, and 2-cyclopentene.
  • Hexene 1-yl, 3-cyclohexene 1-yl and the like Can be Preferred are cycloalkenyl groups having 5 to 7 carbon atoms, particularly preferred are 2-cyclohexene-1-yl and 3-cyclohexene-11-yl.
  • C 3 - 14 hydrocarbon ring - Okishi group walking, the defined as “hydrocarbon ring” portion - a Kamizu Yasushi ⁇ Okishi group having "C 3 14 hydrocarbon ring group", for example, C 6 — 14 aryloxy group, C 3 — 7- cycloalkyl: oxy group and. And a cycloalkenyl group.
  • the - "c 6 14 Ariruokishi group” is a Ariruokishi group having "c 6 _ 14 Ariru group” defined as the "Ariru” moiety, specifically a phenoxy group, naphthyl Chiruokishi group, Bifue - Riruokishi group ( For example, 2-biphenyloxy group, 3-biphenyloxy group, 4-biphenyloxy group), anthroxy group and the like.
  • Preferred are a phenoxy group and a biphenyloxy group, and more preferred is a phenoxy group.
  • RR 2 it is preferably a phenoxy group.
  • the - "C 6 14 Ariru 6 alkyl group”, the defined as “Ariru” portion - the “C 6 14 Ariru group” is a Ararukiru group having an alkyl group as defined above as “alkyl” moiety ", specifically Specific examples include a benzyl group, a phenethyl group, a 3-phenylpropyl group, and the like.
  • 6 _ 14 Ariru CH alkyl group And particularly preferably a benzyl group or a phenethyl group.
  • R 8 and R 9 are preferably a benzyl group and a phenethyl group, and R 12 is preferably a benzyl group.
  • Te Ariru alkoxy ⁇ J, Te Ariru part of the definition of "C 6 _ 14 Ariru group” is a Ararukiruokishi group having "alkoxycarbonyl group defined above as alkoxy J moiety", specifically Targets include a benzyloxy group, a phenethyloxy group, and a 3-phenylpropyloxy group.
  • Preferably Flip 6 - 14 are Ariru CH alkoxy group, 'particularly Ru preferably base Njiruokishi groups der.
  • a benzyloxy group is preferred. .
  • C 3 - a cycloalkyl C M ⁇ alkyl group more preferably C S - a 7 cycloalkyl CH group, preferably especially Ho, a cyclohexylmethyl group cyclohexylene.
  • R 9 is preferably a cyclohexylmethyl group.
  • “Fused C 6 _ 14 hydrocarbon ring group” means a saturated or unsaturated C 6 _ 14 hydrocarbon ring as defined above, wherein the C 3 _ 14 hydrocarbon rings are fused together (partially unsaturated and completely unsaturated). (Including saturation).
  • Preferable is a condensed ring of a furyl group and another ring, for example, an indul group, a fluoro group, a 9-oxo-fluoro group and the like.
  • R 9 is preferably an indanyl group, and ring B is preferably fluorenyl.
  • "Fused C 6 _ 14 hydrocarbon ring one Okishi group” walk, "fused C 6 before Symbol defined as f fused hydrocarbon ring” moiety.
  • “Fused C 6 _ 14 hydrocarbon ring-alkyl group” means “fused C e _ 14 carbon: main ring” as defined above as a “fused hydrocarbon ring” moiety, It is a condensed hydrocarbon ring alkyl group having a “C w alkyl group” as defined above as a part.
  • heterocyclic group refers to a saturated or unsaturated (partially partially containing, in addition to carbon atoms, at least one, preferably one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. (Including unsaturated and fully unsaturated) monocyclic 5- to 7-membered heterocyclic rings.
  • “Saturated monocyclic heterocyclic group J includes pyrrolidyl group (eg, pyrrolidine-12-yl group, etc.), 2-oxo-1-pyrrolidinyl group, tetrahydrofuryl group (eg, tetrahydrofuran-1-yl 3 ⁇ 4 Etc.), tetrahydrochel group (eg, tetrahydrothiophene-2-yl group, etc.), imidazolidyl group (eg, imidazolidine-11-yl group, etc.), 2-oxo-imidazolidyl group, virazolizide -Nore group (eg, pyrazolidine-1-yl group, etc.), 1,3-dioxolar group, 1,3-oxathiolael group, oxazolidiel group (eg, oxazolidin-2-yl group, etc.), 2 —Oxooxazolidinyl group, thiazolidinyl group
  • a tetrahydropyrael group is used.
  • the unsaturated monocyclic heterocyclic group J includes a pyrrolyl group (eg, pyrroyl-l-yl group, etc.), a 1,5-dihydro-12-oxopyrrolyl group, a furyl group (eg, furan- 2-yl group, etc., chel group (eg, thiophene-2-yl group, etc.), imidazolyl group (eg, imidazole-1-yl group, etc.), 1,2-dihydro-2- Oxomidazolyl group, 1,3-dihydro-12-oxoimidazolyl group, pyrazolyl group (eg, pyrazole-11-yl group, etc.), oxazolyl group (eg, oxazole-2-yl group, etc.), 2-oxo Oxazolyl group, isoxazolyl group (eg, isoxazolyl 3-yl group, etc.), thiazolyl group (eg, thiazol
  • R ⁇ R 2 and R 9 a pyr group is preferable; and in Ring B, a phenyl group is preferable.
  • the “heterocyclic oxy group” is a “heterocyclic oxy group having the“ heterocyclic group ”as defined above as a heterocyclic moiety, specifically, a furyloxy group (eg, a furan-2-yloxy group, etc.), Chenyloxy group (eg, thiophene 1-2-yloxy group, etc.), pyrrolyloxy group (eg, pyrrole-11-yloxy group, etc.), oxazolyloxy group (eg, oxazolyl-2-yloxy group, etc.), isoxazolylo Xy group (eg, isooxazole-13-yloxy group, etc.), thiazolyloxy group (eg, thiazole-2-yloxy group, etc.), isothiazolyloxy group (eg, isothiazol-13-yloxy group, etc.), imidazolyloxy Xy group (eg, imidazole-11-yl
  • R 1 and R 2 are preferably a pyrinyl-4-yloxy group.
  • hetero ring one d_ 6 alkyl group as ⁇ heterocyclic "moieties:.. ⁇ has a" heterocyclic group "of his own definition,” alkyl "portion and to” Ji alkyl of said ⁇ A heterocyclic alkyl group having a “group”.
  • fused heterocyclic group refers to a saturated or unsaturated group containing at least one, preferably 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms.
  • indolyl isoindolyl, 2,3-dihydroindolyl, 2,3-dihydroisoindolyl, 1,3-dihydro-2-oxoisoindolyl, 2,3-dihydro-indolyl 1-oxoisoindolyl, 1,3-dihydro-1,3-dioxoisoindolyl, benzimidazolyl, indazolyl, 4,5,6,7-tetrahydroindazolyl, benzotria Zolyl group, benzothiazolyl group, benzisothiazolyl group, 4,5,6,7-tetrahydrobenzoisothiazolyl group, 2-oxobenzothiazolyl group, benzothiophenol group, dibenzothiophenyl group, 4, 5, 6, 7-tetrahydrobenzothiophenol, benzofuranyl, dibenzofuranyl, isobenzo
  • a 1 is preferably a 1,3-benzodioxolyl group.
  • condensed heterocyclic monoalkyl group means "condensed heterocyclic ring j having a" condensed heterocyclic group "as defined above, and" alkyl “as a” CB alkyl group "as defined above. Is a fused heterocyclic alkyl group having
  • the “condensed hetero ring—C M alkoxy group” has the “condensed hetero ring group” as defined above as the “condensed hetero ring” portion, and the “c alkoxy group” as defined above as the “alkoxy” portion. Having a fused heterocyclic alkoxy group. For example, a 1,3-benzodioxolylmethoxy group and the like can be mentioned.
  • the “ring group” (including a group containing them as a part) may be substituted with 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents selected from the following groups. 2003/017067
  • halogen atom as the substituent of the group which may be substituted includes the “halogen atom” as defined above, and is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • the above alkyl group is a substituent of the group which may be substituted.
  • straight-chain or branched-chain alkyl groups specifically, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group and tert-butyl group. Represents a methyl group, an isopropyl group and a tert-butyl group.
  • the ⁇ halo CH alkyl group '' which is a substituent of the group which may be substituted is a haloalkyl group in which a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is substituted with a ⁇ halogen atom '' as defined above, Specifically, fluoromethyl, difluoromethy / re, Trifluoromethyl group, bromomethyl group, chloromethyl group, 1,2-dichloroethyl group, 2,2-dichloroethyl group, 2,2,2-trifluoromethyl group, pentafluoroethyl, etc. are preferably used.
  • the ⁇ C w alkoxy group '' which is a substituent of the group which may be substituted is a straight-chain or branched-chain alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, specifically, methoxy group, ethoxy group, propoxy group.
  • alkylamino group which is a substituent of the group which may be substituted is an amino group mono-substituted by a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methylamino group , Ethylamino, propylamino, butylamino, isoptylamino, sec-butylamino /, tert-butylamino, pentylamino, isopentylamino, neopentylamino, tert-pentylamino, 1-ethyl Examples thereof include a propylamino group and a hexylamino group, and an alkylamino group is preferable.
  • the “di (C w) alkynoleamino group” which is a substituent of the group which may be substituted is an amino group disubstituted with a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, Specific examples include a dimethylamino group, a dimethylamino group, a dipropylamino group, a dibutylamino group, a dipentylamino group, a dihexylamino group, and the like, and preferably a di (C- 4 ) alkylamino group.
  • C 2 - - 7 alkoxy force Lupo Le group Ri Karuponiru groups der substituted with straight or branched chain alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms Specifically, methoxycarbyl group, ethoxycarbol group, propoxycarbol group, isopropoxycarbol group, butoxycarbyl group, isoptoxycarbonyl group, tert-butoxycarboyl group, .
  • R 1 is preferably one is a hydroxyl group, a halogen atom (e.g., bromine atom), one 6 alkyl group (e.g., methyl group), e alkoxy group (e.g., main butoxy. Butoxy Group) or — (CH 2 ) P —X— (CH 2 ) Q —A 1 (wherein each symbol is as defined above), and the other is a hydrogen atom or a halogen atom (preferably a fluorine atom). And more preferably one is one (CH A ) P to X— (CH 2 ) Q —A 1 and the other is a hydrogen atom.
  • a halogen atom e.g., bromine atom
  • one 6 alkyl group e.g., methyl group
  • e alkoxy group e.g., main butoxy. Butoxy Group
  • — (CH 2 ) P —X— (CH 2 ) Q —A 1 wherein each symbol is as defined above
  • X is preferably a single bond or 1 O—.
  • C 3 _ 7 cycloalkyl group e.g., cyclohexyl group.
  • halogen atom eg, chlorine atom, fluorine atom
  • alkyl groups eg, methyl, ethyl, isopropyl
  • Ariruokishi group e.g., phenoxy group
  • Heterocyclic oxy group that may be substituted eg, tomb of zeridyloxy
  • halogen atoms eg, chlorine atoms, fluorine atoms
  • haloalkyl groups eg, trifluoromethyl
  • the number of substituents is preferably 1 to 3.
  • (1) may be substituted with at least one halogen atom 0 6 - 14 Ariru group (Hue - / Les, 4 one black port Hue - Z les etc.);
  • aryloxy group for example, phenoxy, 2-chlorophenoxy, 4-chlorophenoxy, 2-phenylenophenoxy, 4-fluorophenoxy, 2,3-dichlorophenoxy 2,5— Dichlorophenoxy, 3,5-dichlorophenoxy, 3,4-dichloromouth phenoxy, 3,5-difluorophenoxy, 4-fluoro-2-methylphenoxy, 2-methinolephenoxy, 3-methyl ⁇ "Phenoxy, 4-methylphenoxy, 2-ethyl ⁇ / lephenoxy, 2,3-dimethylphenoxy, 3,5-dimethylphenoxy, 3-isopropyl- 15-methylphenoxy, 2-methoxyphenoxy, 4-methan Toxiphenoxy, 3-Methoxy 5-Methylphenoxy, 2-Trifluor Oral
  • Ariru alkyl group e.g., benzyl, Fuenechi Le etc.>;
  • halogen atom Shiano group, - A key group, halo C _ 4 alkyl Moto ⁇ Pi CH ⁇ alkoxy may be substituted with 1 to 3 m substituents ho selected from the group consisting of group C 6 _
  • C 6 - 14 Ariruokishi alkyl group e.g., Fuenokishime ethyl group, etc.
  • an optionally substituted heterocyclic oxy group eg, pyridine-1-yloxy and the like
  • a condensed heterocyclic alkoxy group which may be substituted with at least one halogen atom (eg, 6-chlorobenzo [1,3] dioxol-15-ylmethoxy, etc.);
  • R 3 and R 4 are each preferably a hydrogen atom or an alkyl group (e.g., methylation) are either, connexion C 3 _ 7 cycloalkyl group (e.g. a together with the carbon atoms to which they are attached cyclo propyl group, Forms a cyclobutyl group, a cyclohexyl group) or a heterocyclic group (eg, a tetrahydrovinyl group). More preferably, each is a hydrogen atom.
  • the group formed by R 5 together with R 6 is preferably
  • R 8 , R, R 12 and R ′′ are as defined above.
  • Group 3 ⁇ Pi 1 4 forms together with R 5 is preferably
  • R 6 is preferably a hydrogen atom.
  • R 7 is preferably a hydroxyl group or a hydroxyamino group.
  • R 8 is preferably a hydrogen atom or an alkyl group (eg, a methyl group, a butyl group), and more preferably a hydrogen atom.
  • R 9 is preferably
  • Alkyl groups eg, methyl, butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl
  • C 3 - 7 cycloalkyl e.g., cyclopropyl, Shikuropu ethyl group, cyclopentyl grave, cyclohexyl group
  • C 3 - 7 cycloalkyl e.g., cyclopropyl, Shikuropu ethyl group, cyclopentyl grave, cyclohexyl group
  • C 3 _ cycloalkylalkyl group eg, cyclohexylmethyl group
  • halogen atoms eg, chlorine atoms, fluorine atoms
  • C- 4 alkyl group eg, methyl group, ethyl group, tert-butyl group
  • halo CH alkyl group eg, U-fluoromethyl group
  • the number of substituents is preferably 1 to 3.
  • C- 10 alkyl group eg, methyl, butyl, tert-butyl, 3-pentyl, 2
  • halogen atom C i-4 alkyl group, halo CH alkyl optionally substituted with a group and 1 or 2 substituents selected from the group consisting of alkoxy ⁇ 6 _ 14 Ariru group (eg, Fueyu / Les , 2-Funore Lofenore, 3-Funole Lofenore, 4-Fenole Lofenore, 3-Black Fennole, 4-Black Feninole, 2,5-Dicloth Fenore, 3, 5-Dichlorophenol, 2-chlorophenol, 3-chlorophenol, 25-difluorophenyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenol, 2-ethylphenyl, 4-tert-butylphenol 2,5-Dimethynolephenyl, 3,5-Dimethylphenol, 2-trifluoromethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 5-fluoro-2-met
  • (4) may be expired substituted C 3 - 7 cycloalkyl tomb (e.g., cyclopropyl, Shikuropuchi Le, cyclohexyl and the like cyclopentyl, cyclohexylene);
  • C 3 - 7 cycloalkyl tomb e.g., cyclopropyl, Shikuropuchi Le, cyclohexyl and the like cyclopentyl, cyclohexylene
  • C 3 _ 7 cycloalkyl group e.g., cyclopropyl base cyclohexyl methyl and the like
  • a heterocyclic group which may be substituted with at least one halogen atom (eg, pyridin-1-yl, 3-cyclopyridine-12: -yl, etc.);
  • Condensed heterocyclic groups which may be substituted (eg, quinolin-12-yl, etc.).
  • R 1 () and R 11 preferably forms a connexion Karuboeru groups together with the carbon atom bonded.
  • R 12 is preferably optionally substituted 0 6 - is a 6 alkyl group (e.g., benzyl group) - 14 Ariru group (e.g., Hue - Le group), which may be substitution C 6 - 14 Ariru.
  • 6 alkyl group e.g., benzyl group
  • Ariru group e.g., Hue - Le group
  • R 13 is preferably an alkyl group (eg, a methyl group) or an alkoxy group (eg, a methoxy group).
  • R 14 is preferably a hydrogen atom.
  • R 15 and R 16 are each preferably a hydrogen atom.
  • R 17 is preferably an alkyl group (eg, methyl, ethyl, etc.).
  • R 21 is preferably a hydrogen atom.
  • A is preferably C - a 6 alkylene group (e.g., ethylene group)!.
  • Ring B is preferably a C 6 - 14 Ariru group (e.g., Hue - Le group), condensed C 6 - 14 hydrocarbons ⁇ (eg, Furuoreniru group) or a Hajime Tamaki (e.g., thienyl group ).
  • the substitution position is preferably the 3-position and the 4-position, particularly preferably the 4-position.
  • the substitution position is preferably the 7-position.
  • the substitution position is preferably the 5-position.
  • n is preferably 0 or 2, and more preferably 0.
  • the “pharmaceutically acceptable salt” may be any salt as long as it forms a nontoxic salt with the compound represented by the above general formula (1), for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid Or inorganic acids such as oxalic acid, malonic acid, citric acid, fumaric acid, lactic acid, lingoic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, ascorbic acid, methylsulfonic acid, benzylsulfonic acid, etc.
  • hydrochloric acid sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid
  • inorganic acids such as oxalic acid, malonic acid, citric acid, fumaric acid, lactic acid, lingoic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, ascorbic acid, methylsulfonic acid, benzylsulf
  • inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, ammonium hydroxide, etc .; or methylamine, getylamine, triethylamine, triethanolamine, ethylenediamine, tris (Hydroxymethyl) methylamine, guanidine, choline, cinchonine, N-methyl-D-glucamine, etc.
  • Machine base; or lysine, histidine, arginine can be obtained by Rukoto reacted with amino acids such Aranin.
  • a hydrate or a hydrate and a solvate of each compound are also included.
  • prodrugs and metabolites of the compound represented by the general formula (1) are also included.
  • prodrug refers to a derivative of a drug molecule that is chemically modified and has no physiological activity per se, but has a reconstituted effect on the original drug molecule in the body after administration.
  • the “prodrug” in the present invention has a group that can be chemically or metabolically degraded, and is a pharmaceutically active condensation by hydrolysis or solvolysis, or by decomposition under physiological conditions. It is a derivative of the N-containing heterocyclic compound (1).
  • -CO- alkyl For example, relative to the hydroxyl group of the compound, -CO- alkyl, - C 0 2 - alkyl, - CO NH- alkyl Le, -CO- Arukeniru, -C 0 2 - Arukeyuru, - CO NH- Aruke - le, - CO —Aryl, —C 0 2 —Aryl, —CONH—Aryl, —CO—Heterocycle—C 0 2 —Heterocycle, —CO NH—Heterocycle (the alkyl, alkaryl, aryl, Heterocycle halogen atom, an alkyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, a carboxy group, ⁇ amino group, amino acid residue, mono P0 3 H 2, one SO s H, One OP0 3 H 2, substituted Broken one OS0 3 H, etc.
  • H 2 H 2 , saccharides (eg, glucose), or other substituted prodrugs, etc .;
  • —CO—alkyl For the amino group of the compound, —CO—alkyl, one co 2 —alkyl, one CO—alkenyl, —co 2 —alkenyl, —CO ⁇ —aryl, —CO—aryl, one CO—heterocycle, — co 2 - heterocycle (wherein alkyl, alkenyl, Ariru, heterocycle, halogen atom, an alkyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, a carboxy group, amino group, amino acid residue, mono P0 3 H 2, one S0 3 H, one .
  • the OP0 3 H 2 may be substituted by one OS0 3 H, etc.) and one CO- polyethylene glycol residue, mono co 2 - Poryechi glycol residue, mono CO- polyethylene glycol monoalkyl ether residue, -C0 2 - polyethylene glycol monoalkyl ether residue, mono P0 3 H 2, sugars (such as glucose), or other known polymers such as a prodrug those they replaced; or
  • an alkoxy group, Ariruokishi group (said an alkoxy group, Ariruokishi group is a halogen atom, an alkyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, a carboxy group, an amino group, an amino acid residue, mono P0 3 H 2, one S0 3 H, one OP0 3 H 2, -. OS0 may be substituted with 3 H and the like) or polyethylene glycol residue, polyethylene Chi glycol monoalkyl ether groups, sugars (such as glucose), or for the other prodrugs Examples include those substituted by known polymers and the like.
  • prodrugs can be produced by a means known per se used in the art, for example, esterification, acylation, alkoxycarbonylation and the like.
  • a pharmaceutically acceptable carrier excipient, diluent, bulking agent, disintegrant, stabilizer, preservative, buffer, emulsifier, fragrance, Coloring agents, sweeteners, thickeners, flavoring agents, solubilizers, and other additives, specifically, water, vegetable oils, alcohols such as ethanol or benzyl alcohol, and polyethylene
  • carbohydrates such as lenglycol, glycerol triacetate, gelatin, lactose, starch, etc., magnesium stearate, talc, lanolin, petrolatum, etc.
  • Eye drops liquids, capsules, lozenges, aerosols, elixirs, suspensions, emulsions, syrups, etc., to be administered systemically or locally, orally
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the age, body weight, and symptoms: the disease to be treated, the administration method, and the like. However, it is generally within the range of 1 mg to 10 mg of Omg per day per adult. One to several doses are administered.
  • the compound (1) of the present invention is an ataricanase inhibitor, 3 ⁇ 4!?-13 (5 harmful agent, a preventive or therapeutic agent for osteoarthritis (OA), a preventive or therapeutic agent for rheumatoid arthritis (RA), Aglicanase or MMP for joint damage, reactive arthritis, cancer, asthma, allergic reaction, chronic emphysema, pulmonary fibrosis, acute respiratory distress syndrome (ARDS), lung infection, interstitial pneumonia, bone resorption disease, etc.
  • prevention includes, for example, both preventing recurrence of the disease and prevention of the occurrence of the disease.
  • the compound (1) of the present invention can be co-administered to a mammal together with another therapeutic agent for osteoarthritis for the purpose of preventing or treating osteoarthritis.
  • the compound (1) of the present invention can be co-administered to a mammal together with another therapeutic agent for rheumatoid arthritis for the purpose of preventing or treating rheumatoid arthritis.
  • the compound of the present invention may be administered simultaneously with other drugs for treating osteoarthritis or other drugs for treating rheumatoid arthritis (hereinafter referred to as concomitant drugs), or may be administered at intervals of time. Good.
  • concomitant drugs drugs for treating osteoarthritis or other drugs for treating rheumatoid arthritis
  • it can be administered as a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention and a concomitant drug.
  • the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention and the pharmaceutical composition containing the concomitant drug may be separately administered.
  • the route of administration of each pharmaceutical composition may be the same or different.
  • the compounds of the invention When administered in combination, the compounds of the invention may range from lmg to 100 mg at a time.
  • the dosage may be administered once to several times a day, or may be administered in a smaller dosage.
  • Concomitant medications may be administered at normal dosages where they can be used for the prevention or treatment of osteoarthritis, or for the prevention or treatment of chronic rheumatoid arthritis, or at lower doses. r is also good.
  • a compound having an inhibitory activity on adalicanase or an inhibitory activity on MMP-13 such as the compound (1) of the present invention or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be used for osteoarthritis, rheumatoid arthritis, etc.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound (1) and a pharmaceutically acceptable carrier, and the g drug composition, which can be used for the prevention or treatment of osteoarthritis or rheumatoid arthritis.
  • a commercial package containing a description of the pharmaceutical composition stating that it should be used.
  • the functional group other than the site may be protected beforehand as necessary, and may be deprotected at an appropriate stage.
  • reaction may be carried out by a usual method, and the isolation and purification may be carried out by appropriately selecting or combining conventional methods such as crystallization, recrystallization, column chromatography, and preparative HPLC. Just do it.
  • This production process is a process for preparing a compound of the following cases become R s and R 6 Gar cord (1).
  • Examples of the base used in the reaction include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkali metal alkoxides such as potassium tert-butoxide; alkali metal amides such as lithium diisopropylamide; sodium carbonate potassium carbonate Alkali metal carbonates such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc .; Alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, hydroxylating lime; Alkali metal carboxylate such as sodium acetate, acetic acid rim; phosphoric acid Alkali metal phosphates such as sodium potassium phosphate; organic bases such as triethylamine, pyridine and N-methylmorpholine; and sodium methoxide is preferred.
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride
  • alkali metal alkoxides such as potassium tert-butoxide
  • alkali metal amides such as lithium diisopropylamide
  • solvent examples include ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; and dichloromethane.
  • ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme
  • hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene
  • dichloromethane examples of the solvent include ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme
  • hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene
  • dichloromethane
  • Halogen-based solvents such as chloromethane, carbon form, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane; alcohol-based solvents such as methanol, ethanol, ethanol, tert-butanol, etc .; ethyl acetate, acetic acid Estenole solvents such as methyl and butyl acetate; polar solvents such as acetone N, N-dimethylformamide and water; these can be used alone or in combination.
  • a preferred solvent in this reaction is methanol.
  • the reaction temperature is usually in at O e C to 6 0, preferably room temperature.
  • the reaction time is generally 1 hour to 48 hours, preferably 2 hours to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula (4) By reacting the compound represented by the general formula (4) in a solvent in the presence of a reducing agent, the compound represented by the formula (5) can be obtained.
  • the solvent for example, Jechirue - Te, tetrahydrofuran (THF), Jiokisan, 1, 2 - dimethoxy ethane:, ⁇ E ether solvents such as glyme; benzene, toluene, hexane, hydrocarbons present containing solvents such as xylene Halogen-based solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane; alcohol-based solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and tert-butanol; N, N-dimethylformamide; Examples thereof include polar solvents such as dimethyl sulfoxide and water, and these can be used alone or in combination.
  • the preferred solvent in this reaction is water.
  • Examples of the reducing agent used in the reaction include sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, and the like.
  • a preferable reducing agent in this reaction is sodium borohydride.
  • the reaction temperature is usually from 30 ° C. to 50, preferably from 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours, preferably 3 hours to 12 hours.
  • the solvent examples include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofura (THF), dioxane, 1,2-dimethyloxetane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; dichloromethane, and chloroform.
  • Halogen solvents such as mouth form, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane
  • alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol and tert-butanol
  • Polar solvents such as acetone, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Preferred solvents in this reaction are tetrahi, drofuran.
  • the reaction temperature is usually from 130 ° C to 100 ⁇ , preferably from 0 to room temperature.
  • the reaction time is generally 1 hour to 24 hours, preferably 2 hours to 14 hours.
  • Solvents include, for example, ether solvents such as jeti-earth, tetrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethoxy " ⁇ ene, and diglyzine; benzene, toluene, hexane, xylene and the like.
  • ether solvents such as jeti-earth, tetrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethoxy " ⁇ ene, and diglyzine
  • benzene toluene, hexane, xylene and the like.
  • Hydrocarbon-based solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane; ester-based solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, and butyl acetate; acetone, N, Examples thereof include polar solvents such as N-dimethylformamide and the like, which can be used alone or in combination
  • the preferred solvent in this reaction is dichloromethane.
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C, preferably room temperature.
  • the reaction time is generally 1 hour to 24 hours, preferably 2 hours to 12 hours.
  • the same target compound (8) can be obtained also by using methyldaryoxalate in place of 2-hydroxy-12-methoxyacetic acid.
  • the compound represented by (10) can be obtained.
  • the solvent examples include ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; dichloromethane, Halogen solvents such as chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, and butyl acetate; acetone, N, N-dimethyl Examples thereof include polar solvents such as formamide and dimethyl sulfoxide, and these can be used alone or in combination.
  • the preferred solvent in this reaction is dichloromethane or no solvent.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to 100 ° C, preferably from room temperature to 40 ° C.
  • the reaction time is generally 1 hour to 2.0 hours, preferably 2 hours to 10 hours.
  • the base used in the reaction includes, for example, sodium metal hydroxide, metal hydride such as hydrogen hydride; alkali metal alkoxide such as potassium tert-butoxide; alkali metal amide such as lithium diisopropylamide; Alkali metal carbonates such as sodium, carbon dioxide, sodium bicarbonate and hydrogen carbonate; alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal carboxylate such as sodium acetate and acetate lime Alkali metal phosphates such as sodium phosphate and potassium phosphate; and organic bases such as triethylamine, pyridine and N-methylmorpholine. N-methylmorpholine is preferred.
  • Lewis acid examples include boron trifluoride, aluminum chloride, titanium tetrachloride and the like.
  • Solvents include, for example, edel solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethoxetane and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane and xylene; dichloromethane, chloroform Halogen solvents such as oral form, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, and butyl acetate; polar solvents such as acetone and N, N-dimethylformamide; These can be used alone or in combination.
  • a preferred solvent in this reaction is tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 60 ° C., preferably room temperature.
  • reaction time is generally 1 hour to 24 hours, preferably 2 hours to 10 hours.
  • the compound represented by the general formula (1.2) can be obtained by reacting the compound represented by the general formula (11) with a mesylation reagent in a solvent in the presence of a base.
  • Examples of the base used in the reaction include hydrogen hydride metal such as sodium hydride and hydrogen hydride; potassium te :; r: metal alkoxide such as r-t-poxide; lithium diisopropyl TMI; Alkali metal amides; sodium carbonate Alkali metal carbonates such as potassium carbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate; alkali metal carboxylate such as sodium acetate and potassium acetate; sodium phosphate, phosphoric acid such as potassium phosphate Metal salts; organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N-methylmorpholine and the like, preferably diisopropylethylamine.
  • the solvent examples include ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; and dichloromethane.
  • ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme
  • hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene
  • dichloromethane halogen-based solvents such as chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane
  • ester-based solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, and butyl acetate
  • polar solvents such as acetone and N, N-dimethylformamide.
  • mesylation reagent used in the reaction examples include methanesulfonyl chloride, methanesulfonic anhydride and the like, and preferred is methanesulfonyl chloride. .
  • the reaction temperature is usually in at 0 ° C to 6 0, preferably room temperature ⁇
  • the reaction time is generally 1 hour to 24 hours, preferably 2 hours to 10 hours ( Steps 1-8).
  • the compound represented by the general formula (13) can be obtained by reacting the compound represented by the general formula (12) in a solvent in the presence of a base.
  • Examples of the base used in the reaction include alkali metal hydrides such as sodium hydride and hydrogenation hydride; alkali metal alkoxides such as potassium tert-butoxide.
  • Alkali metal amides such as lithium disopropyl amide
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and potassium hydrogen carbonate
  • carboxyl acids such as sodium acetate and acetic acid rim
  • Alkali metal phosphates such as sodium phosphate and potassium phosphate
  • tritylamine and diisoprophyl Organic bases such as leutylamine, lysine, N-methylmorpholine and the like are mentioned, and cesium carbonate is preferred.
  • the solvent examples include ether solvents such as gelate, tetrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethoxytan and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane and xylene; dichloromethane, Halogen solvents such as chromatoform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloro: loethane; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, and butyl acetate; polar solvents such as acetone, N, N-dimethylformamide These can be used alone or in combination.
  • a preferred solvent in this reaction is dioxane.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 60 ° C., preferably room temperature.
  • the reaction time is usually 2 hours to 48 hours, preferably 10 hours to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula (14) can be obtained by reacting the compound represented by the general formula (13) in a solvent in the presence of a base.
  • Examples of the base used in the reaction include alkali metal hydrides such as sodium hydride and hydrogenation hydride; alkali metal alkoxides such as potassium tert-butoxide; alkali metal amides such as lithium diisopropylamide; sodium carbonate; potassium carbonate; Alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; and sodium hydroxide is preferable.
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride and hydrogenation hydride
  • alkali metal alkoxides such as potassium tert-butoxide
  • alkali metal amides such as lithium diisopropylamide
  • sodium carbonate potassium carbonate
  • Alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate
  • alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • the solvent examples include ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethoxyethane and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane and xylene; dichloromethane, Black Halogen solvents such as mouth form, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol and tert-butanol; polar solvents such as water are used. Can be used together.
  • Preferred solvents in this reaction are tedrahi, drofuran (THF), and methanol.
  • the reaction temperature is generally 0 to 60, preferably room temperature.
  • the reaction time is generally 1 hour to 24 hours, preferably 2 hours to 12 hours.
  • an alkylating reagent represented by the general formula (15) in a solvent in the presence of a base, a compound represented by the general formula (16) is obtained. be able to.
  • the solvent examples include ether solvents such as getyl-ter, tetrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; dichloromethane, Halogen solvents such as chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate and butyl acetate; polar solvents such as acetone and N, N-dimethylformamide These can be used alone or in combination.
  • a preferred solvent in this reaction is N, N-dimethylformamide.
  • Bases include, for example, sodium hydride, alkali metal alkoxides such as potassium tert-butoxide, alkali metal amides such as lithium diisopropylamide; sodium carbonate, carbonated lithium, etc. And alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium hydrogencarbonate and potassium hydrogencarbonate; and alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, with potassium carbonate being preferred.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 60, preferably room temperature.
  • the reaction time is generally 1 hour to 24 hours, preferably 2 hours to 10 hours.
  • Examples of the base used in the reaction include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkali metal alkoxides such as potassium tert-butoxide; alkali metal amides such as lithium diisopropylamide; sodium carbonate, carbon dioxide lime; Alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate and the like; and alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, and the like, with sodium hydroxide being preferred.
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride
  • alkali metal alkoxides such as potassium tert-butoxide
  • alkali metal amides such as lithium diisopropylamide
  • sodium carbonate, carbon dioxide lime Alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate and the like
  • alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • Solvents include, for example, ether solvents such as getyl ether, tedrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethoxane, and dig] dimethyl; benzene, toluene, hexane, xylene, and the like. Hydrocarbon solvents; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloro; halogen solvents such as mouth ethane; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tert-butanol; water, etc. And these can be used alone or in combination. Preferred solvents in this reaction are tetrahydrofuran (THF) and methanol.
  • the reaction temperature is usually 0. C to 60 ° C, preferably room temperature.
  • the reaction time is generally 1 hour to 24 hours, preferably 2 hours to 12 hours.
  • the compound obtained in this reaction can be used in the next reaction without isolation.
  • Examples of the base used in the reaction include alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and sodium hydrogen carbonate; alkali metal carboxylate such as sodium acetate and potassium acetate; sodium phosphate; Metal phosphate metal such as potassium phosphate; organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, and N-methylmorpholine; and N-methylmorpholine is preferable.
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and sodium hydrogen carbonate
  • alkali metal carboxylate such as sodium acetate and potassium acetate
  • sodium phosphate Metal phosphate metal such as potassium phosphate
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, and N-methylmorpholine
  • N-methylmorpholine is preferable.
  • the solvent examples include ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; dichloromethane, Halogen-based solvents such as chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloro, and mouth; esters such as ethyl acetate, methyl acetate, and butyl acetate; certain solvents; acetone, N, N-dimethylformamide; and acetonitrile, etc. Polar solvents and the like can be mentioned, and these can be used alone or in combination.
  • a preferred solvent in this reaction is tetrahydrofuran.
  • the condensing agent may be a condensing agent used in an ordinary peptide condensation method (for example, an acid chloride method, a mixed acid anhydride method, etc.), and among them, a combination of ethyl ethyl carbonate and N-methylmorpholine is preferable.
  • an ordinary peptide condensation method for example, an acid chloride method, a mixed acid anhydride method, etc.
  • a combination of ethyl ethyl carbonate and N-methylmorpholine is preferable.
  • hydroxyamine derivative used for the reaction examples include O- (trimethylsilyl) hydroxylamine.
  • the reaction temperature is usually 0 T to 100 ° C, preferably room temperature to 60.
  • the reaction time is usually from 1 hour to 24 hours, preferably from 2 hours to 2 hours.
  • RR 2 , R 8 , RA, B, and n are as defined above, and X is a halogen atom.
  • the compound represented by the general formula (19) can be obtained by reacting the compound represented by the general formula (18) with an acrylic acid derivative in a solvent in the presence of a base.
  • the base used in the reaction include alkali metal hydrides such as sodium hydride and hydrogenation hydride; alkali metal alkoxides such as potassium tert-butoxide; alkali metal amides such as lithium diisopropylamide; sodium carbonate potassium carbonate; Alkali metal carbonates such as sodium hydrogen and potassium hydrogen carbonate; alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal carboxylate such as sodium acetate and potassium acetate; sodium phosphate and potassium phosphate
  • Organic bases such as alkali metal phosphate; triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine and the like are preferred, and preferably triethylamine.
  • the solvent examples include ether solvents such as getyl ether, tetrahydro 7 lan (THF), dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; Halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and tert-butanol; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, and butyl acetate Solvent: acetone. ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylformamide; polar solvents such as water, etc., which can be used alone or in combination. Preferred solvents in this reaction are methanol and ⁇ , ⁇ -dimethylformamide.
  • acrylic acid derivative used for the reaction examples include methyl acrylate.
  • the reaction temperature is usually from 130 ° C. to 100 ° C., preferably from 0 ° to room temperature.
  • the reaction time is usually 1 hour to 48 hours, preferably 2 hours to 24 hours. .
  • Compound (19) can be used in the next reaction without isolation.
  • the solvent examples include ether solvents such as getyl-tere, tetrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethyloxetane and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane and xylene; dichloromethane, Halogen solvents such as chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichlorotan; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and tert-butanol; ethyl acetate, methyl acetate, and butyl acetate And other polar solvents such as acetone, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and water. These solvents can be used alone or in combination.
  • a preferred solvent in this reaction is a mixed solvent of dioxane and water.
  • Examples of the base used in the reaction include alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and potassium hydrogen carbonate; and alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and hydroxylated lime.
  • Metal salts of carboxylic acids such as sodium acetate and potassium acetate; alkali metal phosphates such as sodium phosphate and potassium phosphate; and organic bases such as triethylamine, pyridine and N-methylmorpholine.
  • the reaction temperature is usually from 130 ° C to 60 ° C, preferably from 0 ° C to room temperature.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 60 hours, preferably 10 hours to 50 hours.
  • the compound represented by the general formula (21) can be obtained by reacting the compound represented by the general formula (20) in a solvent in the presence of a base. In this reaction, the following positional isomers are obtained.
  • solvent used in the reaction examples include: diethyl ether, tetrahydrofuran
  • Ether solvents such as (THF), dioxane, 1,2-metho-shetan and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane and xylene; dichloromethane, chloroform, tetrachloride; ,: Halogen solvents such as 2-dichloroethane; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol and tert-butanol; polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like. Or they can be used in combination.
  • Preferred solvents in this reaction are tetrahydrofuran and methanol.
  • the base examples include alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride; alkali metal alkoxides such as potassium tert-butoxide; alkali metal amides such as lithium diisopropylamide; sodium carbonate; Alkali metal carbonates such as sodium bicarbonate and hydrogen bicarbonate; Alkali metal carboxylate such as sodium acetate and acetate lithium; Alkali metal phosphates such as sodium phosphate and potassium phosphate; Triethylamine; Organic bases such as pyridine and m-methylmorpholine are exemplified, and sodium methoxide is preferred.
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride
  • alkali metal alkoxides such as potassium tert-butoxide
  • alkali metal amides such as lithium diisopropylamide
  • sodium carbonate Alkali metal carbonates such as sodium bicarbonate and hydrogen bicarbonate
  • Alkali metal carboxylate such as sodium
  • the reaction temperature is usually from 130 ° C. to 100 ° C., preferably from 0 ° C. to 60 ° C.
  • the reaction time is generally 1 hour to 24 hours, preferably 2 hours to 12 hours, step 2-4
  • a compound represented by the general formula (23) By reacting the compound represented by the general formula (21) with a hydrazine compound represented by the general formula (22) in a solvent, a compound represented by the general formula (23) can be obtained.
  • the solvent examples include ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethoxyethane and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane and xylene; dichloromethane, Halogen solvents such as chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane; methanol
  • ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethoxyethane and diglyme
  • hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane and xylene
  • dichloromethane Halogen solvents such as chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane
  • methanol examples include phenolic solvents such as phenol, ethanol, isopropyl alcohol, ter
  • the reaction temperature is usually from 80 ° C. to 150, preferably from 100 ⁇ to 120.
  • the reaction time is generally from 10 hours to 48 hours, preferably from 12 hours to 24 hours.
  • the compound .. (22) obtained in this reaction can be used in the next reaction without isolation.
  • the compound represented by the general formula (24) can be obtained by reacting the compound represented by the general formula (23) with a carboxylic acid activator or an acid erosion medium in a solvent.
  • the solvent examples include ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethoxyethane and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane and xylene; dichloromethane, Halogen solvents such as chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and tert-butanol; esters such as ethyl acetate, methyl acetate, and butyl acetate And the like. These can be used alone or in combination.
  • a preferred solvent in this reaction is methanol.
  • carboxylic acid activator examples include thiol chloride.
  • Examples of the acid catalyst include sulfuric acid and p-toluenesulfonic acid.
  • the reaction temperature is usually from 80 ° C to 150 ° C, preferably from 100 ° C to 120 ° C.
  • the reaction time is generally from 10 hours to 48 hours, preferably from 12 hours to 24 hours.
  • the compound (24) obtained in this reaction can be used in the next reaction without isolation. Can be.
  • bases used in the reaction include: ⁇ , alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkali metal alkoxides such as potassium hydride and the like; sodium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate and the like.
  • Alkali metal carbonates such as sodium chloride; sodium carboxylate metals such as sodium acetate and potassium acetate; aluminum phosphate metals such as sodium phosphate and potassium phosphate; triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine And the like. Preferred is triethylamine.
  • the solvent examples include ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; dichloromethane, Halogen-based solvents such as chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane; alcohol-based solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and tert-butanol; ester-based solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, and butyl acetate Bright solvents; acetone N, N-dimethylformamide; dimethylsulfoxide; polar solvents such as water, etc., which can be used alone or in combination.
  • a preferred solvent in this reaction is a mixed solvent of dioxane and water.
  • the reaction temperature is usually from 130 ° C to 60 ° C, preferably from 0 ° C to room temperature.
  • the reaction time is generally 1 hour to 36 hours, preferably 2 hours to 24 hours ⁇ Step 2-7
  • the compound represented by the general formula (27) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (25) with a compound represented by the general formula (26) in a solvent in the presence of a base.
  • the solvent examples include ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; Hydrocarbon solvents such as toluene, toluene, hexane, and xylene; halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane; polyester solvents such as ethyl acetate, dimethyl, and butyl acetate. Polar solvents such as acetone, N.N-dimethylformamide, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme
  • Hydrocarbon solvents such as toluene, toluene, hexane, and xylene
  • the preferred solvent in this reaction is N, N-dimethylformamide.
  • the base for example, hydrogen: alkali metal hydrides such as tri, kum, potassium hydroxide and the like; alkali metal alkoxides such as potassium tert-butoxyne; alkali metals such as lithium methylene isopropylamide; Amides; alkali metal carbonates such as sodium carbonate, carbonic acid carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate; and alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like. Preferably, it is potassium carbonate.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 60 ° C., preferably room temperature.
  • reaction time is generally 1 hour to 24 hours, preferably 2 hours to 10 hours.
  • the compound represented by the general formula (28) can be obtained by reacting the compound represented by the general formula (27) in a solvent in the presence of an acid.
  • the solvent examples include ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethoxetane and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane and xylene; dichloromethane, chloroform Halogen-based solvents such as form, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane; ester-based solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, and butyl acetate; polar solvents such as acetone and N, N-dimethylformamide These can be used alone or in combination.
  • a preferred solvent in this reaction is dioxane.
  • Examples of the acid used in the reaction include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid; and organic acids such as trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid, and hydrochloric acid is preferable.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid
  • organic acids such as trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid, and hydrochloric acid is preferable.
  • the reaction temperature is usually from 130 ° C. to 60 ° C., preferably from O 2 to room humidity.
  • the reaction time is generally 1 hour to 24 hours, preferably 2 hours to 12 hours.
  • the obtained compound (28) can be used in the next reaction without isolation.
  • the compound represented by the general formula (30) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (2S) with the chemical corrosion represented by the general formula (29) in a solvent in the presence of a base to obtain the compound represented by the general formula (30) Can be.
  • Examples of the base used in the reaction include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; sodium metal hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium borohydride and the like; Sodium, acetic acid, carboxylic acid such as lime; metal phosphate, such as sodium phosphate and potassium phosphate; organic bases, such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and N-methylmorpholine O, preferably with triethylamine
  • the solvent examples include ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethyloxetane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; dichloromethane, Halogen solvents such as chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate and butyl acetate; polar solvents such as acetone and N, N-dimethylformamide These can be used alone or in combination.
  • a preferred solvent in this reaction is N, N-dimethylformamide.
  • Reaction temperature is usually -30. C to 60 ⁇ , preferably O to room temperature.
  • reaction time is usually 2 hours to 24 hours, preferably 4 hours to 12 hours.
  • the compound represented by the general formula (30) By reacting the compound represented by the general formula (30) in a solvent in the presence of a base, the compound represented by the general formula (31) can be obtained.
  • Examples of the base used for the reaction include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like, and preferably lithium hydroxide.
  • the solvent examples include getyl ether, tetrahydrofuran (THF), Ether solvents such as dioxane, 1,2-dimethoxyethane and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane and xylene; dichloromethane, chloroform, 4: Hazardous charcoal, 1,2 zita P Halogen solvents such as octane, etc .; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tert-butanol, etc .; polar solvents such as acetone, etc .: These may be used alone or in combination. Can be. Preferred solvents in this reaction are methanol and tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 60 ° C., preferably room temperature.
  • the reaction time is generally 1 hour to 24 hours, preferably 2 hours to 12 hours.
  • the compound obtained in this reaction (3.3.1) can be used in the next reaction without separation.
  • Examples of the base used in the reaction include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and potassium hydrogen carbonate; Alkali metal hydroxides such as lithium, sodium hydroxide, and hydroxylated aluminum; alkali metal carboxylate such as sodium acetate and potassium acetate; aluminum phosphate metal such as sodium phosphate and potassium phosphate Organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N-methylmorpholine and the like, and preferably N-methylmorpholine.
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and potassium hydrogen carbonate
  • Alkali metal hydroxides such as lithium, sodium hydroxide, and hydroxylated aluminum
  • alkali metal carboxylate such as sodium
  • the solvent examples include ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethyloxetane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; dichloromethane, and chloroform.
  • Halogen solvents such as form, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane
  • ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate and butyl acetate
  • polar solvents such as acetone, N, N-dimethylformamide
  • a preferred solvent in this reaction is N, N-dimethylformamide.
  • the condensing agent may be any condensing agent used in a usual peptide condensation method (for example, an acid chloride method, a mixed acid anhydride method, etc.), and among them, 1-hydroxybenzotriazole-hydrate and 1- ( Combination with 3- (dimethylamino) propyl) -1-ethylcarbodiimide hydrochloride is preferred.
  • the reaction temperature is usually from 130 ° C. to 60 ° C., preferably 0. (: To room temperature.
  • the reaction time is generally 1 hour to 24 hours, preferably 2 hours to 12 hours, step 2-1 2
  • the solvent examples include ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; and dichloromethane.
  • ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme
  • hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene
  • dichloromethane halogen-based solvents such as methane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane
  • alcohol-based solvents such as methanol, ethanol, isopropylaryl, tert-butanol
  • polar solvents such as acetone N, N-dimethylformamide
  • Examples of the acid used in the reaction include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid; and organic acids such as trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid. Hydrochloric acid.
  • the reaction temperature is usually from 130 ° C to 6.0 ° C, preferably 0 ° C. C to room temperature.
  • the reaction time is usually 1 hour to 2 4.
  • H Konomashigu is 2 hours to 12 hours, Manufacturing Method 3]
  • This production method is the production method of compound (1) in the case where R and R 6 are taken together to form the following formula.
  • Process 3-1 is the production method of compound (1) in the case where R and R 6 are taken together to form the following formula.
  • a compound represented by the general formula (36) is subjected to a reductive amination reaction with a compound represented by the general formula (35) in a solvent; Can be obtained.
  • solvent used in the reaction examples include ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; Halogen-based solvents such as dichloromethane, methane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane.
  • ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme
  • hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene
  • Halogen-based solvents such as dichloromethane, methane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane.
  • Examples of the reducing agent used in the reaction include sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride, lithium borohydride, aluminum hydride, and the like.
  • a preferred reducing agent in this reaction is hydrogenation It is sodium triacetoxyborohydride.
  • the reaction temperature is usually from 30 ° C to 50, preferably from 0 ° to room temperature.
  • the reaction time is generally 30 minutes to 24 hours, preferably 3 hours to 12 hours.
  • the compound represented by the general formula (37) can be obtained from the compound represented by the general formula (36) in the same manner as in Step 2-2 of Production Method 2.
  • the compound represented by the general formula (38) can be obtained by reacting the compound represented by the general formula (37) in a solvent in the presence of a base.
  • R 3 and R 4 is a hydrogen atom, The isomer is obtained.
  • Solvents used in the reaction include, for example, dityl ether, tetrahydrofuran
  • THF dioxane
  • 1,2-dimethoxy dioxane, 1,2-dimethoxy
  • ether solvents such as ⁇ -tan and diglyme
  • hydrogen peroxide solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene
  • an alcohol-based solvent such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and tert-butanol
  • polar solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and water.
  • a preferred solvent in this reaction is tetrahydrofuran.
  • the base examples include alkali metal hydrides such as sodium hydride and hydrogenation hydride; alkali metal alkoxides such as potassium tert-butoxide and lithium hexamethyldisilazide; alkali metal amides such as lithium diisopropylamide And the like, and preferred is lithium hexamethyldisilazide.
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride and hydrogenation hydride
  • alkali metal alkoxides such as potassium tert-butoxide and lithium hexamethyldisilazide
  • alkali metal amides such as lithium diisopropylamide And the like, and preferred is lithium hexamethyldisilazide.
  • the reaction temperature is usually from 100 ° C. to 60 ° C., preferably from 180 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is generally 2 hours to 24 hours, preferably 2 hours to 12 hours.
  • the compound represented by the general formula (40) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (38) with the compound represented by the general formula (39) in a solvent in the presence of a base.
  • the solvent examples include ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; dichloromethane; Halogen solvents such as chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, and butyl acetate; acetone, N, N-dimethyl Examples thereof include polar solvents such as formamide and water, which can be used alone or in combination. A preferred solvent in this reaction is tetrahydrofuran.
  • ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme
  • hydrocarbon solvents such as benzene, tol
  • the Shiohaka for example, hydrogenation Nadoriu arm, hydrogenated force Liu;.
  • Alkali excess genus such as lithium diisopropylamide; al force Li metal Al Kishido such as potassium tert- butoxide; hydrogenated Al force Li metal arm parable ⁇ Mid;
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate and potassium bicarbonate; carboxylic acids such as sodium acetate and sodium acetate: lithium metal; sodium phosphate, potassium phosphate And organic bases such as triethylamine, pyridine and N-methylmorpholine, and preferably sodium hydride.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 30 to 60 ° C., preferably from 110 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is usually from 1 hour to 2 hours, preferably from 2 hours to 15 hours.
  • the solvent examples include ether solvents such as getyl ether, tetrahydrophenyl (THF), dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; and hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene.
  • Halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc .
  • Alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tei: t-butanol; N, N-dimethylformamide, etc. And these can be used alone or in combination.
  • a preferred solvent in this reaction is ethanol.
  • the reaction temperature is usually from 130 to 60 ° C, preferably from 0 ° C to room temperature.
  • the reaction time is generally 1 hour to 24 hours, preferably 2 hours to 12 hours.
  • the compound represented by the general formula (41) By reacting the compound represented by the general formula (41) in a solvent in the presence of a base, the compound represented by the general formula (42) can be obtained.
  • the solvent include ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethoxyethane and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane and xylene; dichloromethane, Halogen-based solvents such as chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloro-13ethane; alcohol-based solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol tert-butanol, and 2-methoxyethanol:] S (A polar solvent such as dimethylformamide and the like can be used, and these can be used alone or in combination. A preferred solvent in this reaction is 2-methoxyethanol).
  • the base examples include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkali metal alkoxides such as potassium tert-butoxide; alkali metal amides such as lithium dimethylisopropylamide; sodium carbonate; Alkali metal carbonates such as lime, sodium bicarbonate, hydrogen carbonate, etc .; Alkali metal carboxylate, such as sodium acetate, acetate lime; Alkaline metal phosphate, such as sodium phosphate, potassium phosphate Organic bases such as triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine and the like, preferably sodium hydride.
  • the reaction temperature is usually from 130 ° C to 200 ° C. C, preferably between ⁇ 10 ° C. and 150 ° C.
  • the reaction time is generally 2 hr to 48 hr, preferably 6 hr to 24 hr ⁇ Step 3-7
  • the compound represented by the general formula (43) can also be obtained by reacting the compound represented by the general formula (42) in a solvent in the presence of an acid.
  • the solvent examples include ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; dichloromethane, Halogen solvents such as chloroform, carbon tetraoxide, and 1,2-dichloroethane; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tert-butanol, and 2-methoxyethanol; N, N-dimethylformamide And the like, and these can be used alone or in combination. Preferred in this reaction A new solvent is methanol.
  • ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme
  • hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane
  • Examples of the acid used in the reaction include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid; and organic acids such as tributanol, acetic acid, trichloroacetic acid, acetic acid, medansulfonic acid, ⁇ > -toluenesulfonic acid, and thiol chloride.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid
  • organic acids such as tributanol, acetic acid, trichloroacetic acid, acetic acid, medansulfonic acid, ⁇ > -toluenesulfonic acid, and thiol chloride.
  • the sign is thiol chloride.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 20 ° C. to 60, preferably from 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is usually from 6 hours to 48 hours, preferably from 12 hours to 24 hours.
  • Examples of the base used in the reaction include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and potassium hydrogen carbonate; sodium acetate, acetic acid Alkali metal carboxylate such as lime; alkali metal phosphate such as sodium phosphate and potassium phosphate; organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine N-methylmorpholine, and preferably pyridine. is there.
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and potassium hydrogen carbonate
  • sodium acetate acetic acid
  • Alkali metal carboxylate such as lime
  • alkali metal phosphate such as sodium phosphate and potassium phosphate
  • organic base such as triethylamine, diisopropy
  • the solvent examples include ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; dichloromethane, Halogen solvents such as chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane; polar solvents such as N, N-dimethylformamide; and pyridine, which can be used alone or in combination.
  • a preferred solvent in this reaction is pyridine.
  • the reaction temperature is usually from 130 ° C to 60 ° C. C, preferably from 0 ° C to room temperature.
  • the reaction time is generally from 6 hours to 72 hours, preferably from 12 hours to 48 hours.
  • the base used for the reaction includes, for example, alkali hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and hydroxide hydroxide, and is preferably sodium hydroxide.
  • the solvent examples include ether solvents such as dimethyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethoxy ⁇ : ⁇ tan, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; dichloromethane, Halogen solvents such as chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloromethane; phenolic solvents such as methanol, ethanol, isopropyl and tert-butanol; and polar solvents such as acetone. These can be used alone or in combination. Preferred solvents in this reaction are methanol and tetrahydrofuran.
  • ether solvents such as dimethyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethoxy ⁇ : ⁇ tan, and diglyme
  • hydrocarbon solvents such as benzene, toluene
  • the reaction temperature is usually from 0 ⁇ to 60, preferably room temperature.
  • the reaction time is usually 1 hour to 24 hours, preferably 2 hours to 12 hours.
  • the compound (1-c) obtained by this reaction can be subjected to a general optical resolution method to give an optically active compound as one of the target compounds.
  • optically active amine used in the reaction examples include phenethylamine, kyun, cudine, cinchonine, cinchon-gin or an optically active amino acid derived from an amino acid.
  • Preferred optically active amines are Kyun, Keyzin, Cinchonine and Cinchonidine.
  • Examples of the base used in the reaction include alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and hydrogen carbonate; alkali metal carboxylate such as sodium acetate and potassium acetate; sodium phosphate; Rin Alkali metal phosphates such as potassium acid; organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and N-methylmorpholine; and N-methylmorpholine is preferable.
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and hydrogen carbonate
  • alkali metal carboxylate such as sodium acetate and potassium acetate
  • sodium phosphate Rin Alkali metal phosphates such as potassium acid
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and N-methylmorpholine
  • N-methylmorpholine is preferable.
  • the solvent examples include ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; benzene, toluene, hexane, and xenium; Halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, and butyl acetate; ester solvents; acetone, N, N-dimethylformamide Acetonitrile, etc., which can be used alone or in combination.
  • a preferred solvent in this reaction is N, N-dimethylformamide or tetrahydrofuran.
  • the condensing agent may be a condensing agent used in a usual peptide condensation method (for example, an acid chloride method, a mixed acid anhydride method, etc.), and among them, ethyl ethyl carbonate and N-methylmorpholine or oxalyl chloride and N- Combinations with methylmorpholine are preferred.
  • a usual peptide condensation method for example, an acid chloride method, a mixed acid anhydride method, etc.
  • ethyl ethyl carbonate and N-methylmorpholine or oxalyl chloride and N- Combinations with methylmorpholine are preferred.
  • the hydroxyamine derivative used for the reaction include O- (trimethylsilyl) hydroxylamine.
  • the reaction temperature is usually 0. C to 100, preferably room temperature to 60.
  • the reaction time is generally 1 hour to 24 hours, preferably 2 hours to 12 hours.
  • the production method described in the present specification is an example of the production method of the compound of the present invention, and a compound other than the above-described compound is produced by combining conventional methods known in the field of synthetic organic chemistry. be able to.
  • Example 11 Methyl ( ⁇ [4-(. 5-Dicguchi-T3phenoxy) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) (hydroxy) acetate (0.97 g, 2. To 3mmo 1), add thionyl chloride (3mL, 3v / V) solution and add 40-45. The mixture was stirred at C for 2 hours. After removing the solvent, toluene (10 mL, 10 v / w) was added, the solvent was removed, and the residue was dried under reduced pressure. The crude product of the title compound (0.98 g of a white solid) obtained was directly used in the next reaction.
  • 0- (trimethylsilyl) hydroxylamine (0.25 g, 2.3 mmo 1) was added, and the mixture was stirred for 10 minutes. (0.2 mL, 1 v / w) and stirred at room temperature for 30 minutes.After removing the solvent, water (ImL) was added, extracted twice with ethyl acetate (1 OmL), and the organic layer was extracted with water (5 mL). After removing the solvent, the resulting crude product was subjected to thin-layer silica gel chromatography.
  • Example J 1 the compounds of Example J 1: —2 to Cold Example 1-168 were obtained.

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Description

明細書
縮合 N含有へテロ環化合物及びその医薬用途
:技術分野.
本発明は、 新規な縮合 N含有 テ口環化合物に関するものであり、 更に詳しく はァグリカナーゼ （Aggrecanase) 服害活性又は MMP― 1 3阻害活性を有する 縮合 N含有へテ口環化合物又はその.医薬,上許容レ得る塩、 それを含有する医薬組 成物及ぴその医薬用途に関する。 ：
：背景技術
ァグリカンは軟骨中の主要なプロテオグリ力ンで、 そのコアタンパクのプロテ ァーゼによる分解が慢性関節! ゥマチや変形性関節症のような関節軟骨破壊を伴 う関節疾患の初期徴候の一つである。 軟骨破壊につながるこの分解のプロセスで は、 軟骨表面のァグリカンの消失にはじまり、 I I型コラーゲン線維の分解へと 続く。 このァグリカンの分解に関与する酵素としては、 A s n 3 4 1— P h e 3 4 2を切断する MM P s (Matrix metalloproteinases) と G l u 3 7 3—A l a 3 7 4を切断するァグリカナ一ゼの存在が卸られており、 両者共に触媒活性中 心に亜^^を有する金属プロテア一ゼである。 後者は 1 9 9 9年になって、 A D A MT S (A Disintegrin and Meta丄 loproteinase with Tnrombosponain. Motifs) であることが確定された。 AD AMT Sは 1〜1 3までが同定されているが、 A D AMT S 4 , 5がァグリカナーゼー 1と一 2に相当する。 従来、 MM Pが軟 骨破壊の中心であると考えられていたが、 変形性関節炎 （O A) 患者の関節中に 認められるァグリカン断片は、 ァグリカナーゼによって切断された断片の検出が 顕著であるという研究報告が多く、 ァグリカナーゼは病態において重要な悪性因 子であると考えられる。
現在、 O Aの治療には、 保存的治療と外科的治療がある。 保存的療法には、 リ スグファクターを軽減するための減量、 運動療法、 理学療法、 薬物療法 （抗炎症 剤の投与） 、 温熱などがある。 これら療法の過程で、 関節の動きをなめらかにす るためにヒアルロン酸を関節に注入するといつた方法が一般的に行われている。 しかし、 薬物療法や理学療法などの保存的治療で改善が困難な場合、 外科的治 を行うことになる。 これには、 いくつか種類があるが、 関節が高度に変形し、 且つ痛みが強い場合には、 最終的に人口関節を埋め込むなどの関節形成術を行う ことになる。 し力、し、 人工関節は、 15年から 20年程しか持たなく、 その後の 患者の QOL (Quality of Life) ほ低下する。
現在、 OAの治療領域には原 となる軟骨破壊を抑制する薬剤ほ存在しない。 保存的治療で改善が認められない場合^、.軟骨破壊が進行し、.外科的治療を考慮 する必要が生じることになる。 従って、 外科的治療に至る前に軟骨破壊を阻止す ることは重要であり、 その破壊に関与するァグリカナーゼを阻害する薬剤は十分 に軟骨破壊抑制作用を有する抗 OA薬として位置付けられ、 外科的治療を必要と しないことで患者の QOL上昇に期待される。
ァグリカナ一ゼ阻害剤の開発としては、 DuPo n t (国際公開第 99 Ζθ 9
00号パンフレツト） 、 P f i z e r (特開 2001- 114765号公報） 等 での報告があるが、 一般的に経口吸収性に乏しいという問題点が懸念されている, また、 開発されている MMP阻害剤の中には、 非選択的コラゲナ一ゼ阻害によ る全身的な結合組織毒性を生ずる化合物があり、 その原因は、 コラゲナーゼ一 1 (MMP-1) による正常結合組織コラーゲンのターンォ一パー抑制が原因であ ることが提唱されている。 このように従来の開発品は、 効果や副作用の発現とい う面では十分満足できるものではなかった。
本発明化合物は、 铎ロ吸^性を改善し、 且つ強いァグリ^ナーゼ阻害活性を有 している。 更に MMP― 1の阻害作用を持たない一方で、 ァグリカナーゼ阻害作 用のみならず MMP— 13といった関節破壊に関与する他の MMPの選択的な阻 害作用も有していることから、 副作用を発症することなく関節症進行を抑制する ことが期待される。
更には、 神経膠腫 （glioma) がァグリカナ一ゼを発現していることから、 ァグ リカナーゼも MM Pと同様に腫瘍細胞の転移や組織浸潤に関わっていることが示 唆されており、 MMP阻害剤が抗転移薬として開発されている現状を考えると、 ァグリカナーゼと MMPの阻害作用を合わせ持つ本発明化合物は、 より有効性の 高い制癌剤として期待される。
また、 骨代謝においては、 MMPは骨基質の分解を制御し、.骨吸収において重 要な役割を担っている。 呼吸器疾患においては、 肺構造の破壌、 リモデリングの 過程で重要な役割を果たしているのはプロテアーゼであり、 その構築成分である 細胞外マトリ ックス （E CM) をその基質とする MM Pは重要な因子であると考 えられている。 したがって、 阻害作用も有する本発明化合物は、 MM Pが 関わる骨吸収疾患や肺疾患に応用できると考えられる。
最近、 ァグリカナーゼを阻害することで O A、 慢性関節リゥマチ等の疾患の治. 療を行うことを目的とした化合物について種々の報告がなされている。
例えば、 特開 2 0 0 2— 2 8 4 6 8 6号公報には MM P— 1 3阻害作用、 ァグ リカナーゼ阻害作用を有するスルホンアミド誘導体が開示されている。 しかしな がら、 同公報には本発明化合物のごとき構造を有する化合物の開示は勿論、 それ を示唆する旨の記載も見当たらない。
また、 特開 2 0 0 1— 1 1 4 7 6 5号公報には、 一般式
Figure imgf000006_0001
[式中、 Xは、 炭素又は窒素であり ； R 1及び R2は、 水素、 ヒドロキシ、 及ぴメ チルからなる群から独立して選ばれ、 R1及び R2の少なくとも一つはメチルであ り ； R3及び R4は、 水素、 ヒドロキシ、 及ぴメチルからなる群から独立して選ば れる力、 又は R3及ぴ R4はー緖になって力ルポ-ル基を形成してもよく ； R5及ぴ R6は、 水素、 ハロゲン、 シァノ、 メチル、 及ぴェチルからなる群から独立して 選ばれ；ただし、 Xが炭素の場合、 R 7及ぴ R 8はどちらも水素で、 1、 R \ R 及び R4の少なくとも一^ ^はヒドロキシであり ； Xが炭素で R5がパラ一ハ口の場 合、 R 6、 R\ 及び R 4の少なくとも一つは水素ではなく ； Xが窒素の場合、 R8 は存在せず、 R7は水素又は式：
Figure imgf000007_0001
の基 （式中、 Yは一 C H2— N H2又は一NH— C H3) であり ； Xが窒素で R7が 水素の場合、 R3及び は一緒にな て力ルポ-ル基を形成する] で表されるヒ ドロキサム酸誘導体が、 ァグリカナーゼ阻害作用を有するとして開示されている。 しかしながら、 同公報の化合物は、 置換基を有するピぺリジン環又はピぺラジン 環を骨格構造とするものであり、 本発明化合物のごとき縮合へテ口環構造を有す る化合物の開示もそれを示唆する旨 記載も見当たらない。
国際公開第 0 1ノ7 0 2 6 9号パンフレットには、 一般式
Figure imgf000007_0002
(A) (B) (C)
より選択されるいずれかの潆状構造を表し、.ここで A r 2は窒素原子 1〜 2個を 包含することもある 6員芳香環を、 D 1は一 ( C H2) n - ( nは 1〜3の整数） 、 酸素原子、 硫黄原子、 一 S (O) 一、 — S (O) 2—又は一 N R4— （R4は水素原 子、 C i〜C8アルキル基又は C,〜C8ァシル基を示す） を表し、 D2は一 （C H) 一或いは窒素原子を表し、 R2及ぴ R3は、 水素原子、 水酸基、 〜 アルキル 基等を表し； R 1は水素原子又はメチル基を表し； Wは一S 02—等を表し； Xは 置換されてもよいべンゼン環又は酸素原子 1個、 硫黄原子 1個若しぐは窒素原子 1 ~ 2個を含む 5又は 6員複素芳香環を表す〕 で表されるヒドロキサム誘導体が 記載されている。 しかしながら、 同公報には、 本努明化合物 ごとき構造を有す る化合物の開示はなく、 それを示唆する旨の記載も見当たらない。 また、 同公報 の化合物は、 へパリン結合性上皮増殖因子樣增殖因子の可溶化酵素の阻害剤とし て有用なものであり、 ァグリカナ一ゼ阻害剤としての有用性についての開示は勿 論、 それを示唆する記載も見当たらない。
発明の開示
本発明の目的は、 優れたァグリカナーゼ阻害作用又は MMP— 13阻害作用を 有し、 変形性関節炎の予防又は治療藥、 慢性関節リウマチの乎！^又は治療薬、 関 節損傷、 反応性関節炎、 癌、 喘息、 アレルギ一性反応、 慢性肺気腫、 肺線維症、 急性呼吸窮迫症候群 （ARDS) 、 肺感染症、 閩質性肺炎、 骨吸収疾患等の疾患 の予防又は治療薬として有用な化合物を提供することである。
また、 本発明の目的は、 ァグリカナーゼ阻害剤、 MMP— 13阻害剤、 変形性 関節炎の予防又は治療薬及び慢性関節リゥマチの予防又は治療薬を提供すること である。
本発明者らは、 上記目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、 下記一般式 ( 1 ) で示される縮合 N含有へテロ環化合物が優れたァグリカナ一ゼ阻害作用又 は MMP— 13阻害作用を有し、 ァグリカナーゼ阻害剤、 又は MMP— 13阻害 剤、 変形性関節炎の予防又は治療薬及び慢性関節リウマチの予防又は治療薬とし て有用であることを見出し、 本発明を完成するに至った。 .
本発明は下記 [1] 乃至 [38] に示す化合物及びその医薬用途に闋する。 すなわち、 本発明は、 以下の通りである。
[1] 一般式 （1)
(1)
Figure imgf000008_0001
〔式中、 1^及ぴ12は、 それぞれ独立して、
(1) 水素原子、 '
(2) ハロゲン原子、 (3) 水酸基、
(4) C!— 6アルキル基、
(5) アルコキシ基、
(6) ハロ CMアルキル基、
(7) ハロ Cト 6アルコキシ基 ， ；
又は ':. ,： :'.
(8) 一 (CH2) P-X- (CH¾) q— A1
(式中、 p及ぴ qは、 同一又は異なりて、 0又は 1乃至 4の整数を示し、 Xは、 単結合、 アルキレン基、 C2— 6アルケ-レン基、 C2— 6アルキニレン 基、 — O—、 一 N (R22) 一、 一 S (O) r―、 一 CO—、 -CON (R22) ―、 一 N (R22) CO—、 -SOgN (R22) ―、 一 N (R22) S02—、 一 N (R22) CON (R23) —、 一 N (R22) S02N (R23) ―、 一 OCON (R22) 一又は ― N (R22) COO—を示し、
ここで R22及び R23は同一又は異なって、 水素原子、 C _6アルキル基、 置換され てもよい C3— 14炭化水素環基、 置換されてもよい縮合 C6_14炭化永素環基、 置換さ れてもよいへテロ環基又は置換されてもよい縮合へテロ環基を示し、
rは、 0又は 1乃至 2の整数を示し、
A1は、 置換されてもよい C3_14炭化水素環基、 置換されてもよい縮合 C6_14炭化水 素潆基、 置換されてもょ ヽへテ口環基又は置換されてもょ 、縮合へテ口環基を示 す） を示し；
Rs及び R4が、 それぞれ独立して、 水素原子、 アルキル基、 アルコキシ 基、 アミノ基、 アミ ド基、 置換されてもよい Cs—14炭化水素環基、 置換されても よい縮合 C6— 14炭 水素環基、 置換されてもよいへテ口環基又は置換されてもよ い縮合べテロ環基を示す場合か、 又は! ^及ぴ R4が結合する炭素原子と一緒にな つてカルボ-ル基を形成する場合か、 或いは R3及ぴ R4が結合する炭素原子と一 緒に.なって C3_7シクロアルキル基又はへテロ環基を形成する場合、 R5は R6と一 緒になって、
Figure imgf000010_0001
(式中、 R8及ぴ R9は、 それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) アルキル基、
(3) ハロ 6アルキル基、
(4) 置換されてもよい C3_14炭化水素環棊、
(5) 置換されてもよい縮合 C6 炭化水素環基、 ： .
(6) 置換されてもよいへテロ環基、
(7) 置換されてもよい縮合へテロ環基、
(8) 置換されてもよい C3_14炭化水素環— アルキル基、
(9) 置換されてもよい縮合 C6— 14炭化水素環一 6アルキル基、
(10) 置換されてもよいへテロ環— アルキル基.
又は
(11) 置換されてもよい縮合へテロ環— cMアルキル基を示し、 R1Q及び R11は、 それぞれ独立して、
(1) 水素原子
又は
(2) C— 6アルキル基を示すか、 或いは、
結合する炭素原子と一緒になつてカルボ二ル基を形成してもよく、 R12は、
(1) 水素原子、
(2) Cw。アルキル基、
(3) ハロ 0ト6アルキル基、
(4) 置換されてもよい C 3— 14炭化水素環基、
(5) 置換されてもよい縮合 C 6— 14炭化水素潆基、 (6) 置換されてもよいへテロ環基、
(7) 置換されてもよい縮合へテロ環基、
(8) 箧换されてもよい C ^炭化水素環一 d_6アルキル甚、
(9) 置換されてもよい縮合 C6_14炭化水素環— アルキル基、 . (10) 置換されてもよいへテ P環一 アルキル.基.
又は
(11) 置換されてもよい縮合へテ:ロ镡ー CMアルキル基を示し、 R13は、
(1) 水素原子、
(2) 。ト 6アルキル基、
(3) 水酸基、
(4) C— 6アルコキシ基、
(5) 一 N (R26) (R27) 、
(6) — N (R28) — C O— R29、
(7) 一 N (R28) — S 0 2— R29、
又は
(8) — C O— NH— R28、
を示.し、
ここで R26及ぴ R27は、 それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) C,— 6アルキル基、
(3) ハロ — 6アルキル基、
(4) 笸換されてもよい C3— 14炭化水素環基、
(5) 置換されてもよい縮合 C6—14炭化水素環基、
(6) 置換されてもよいへテロ環基
又は
(7) 置換されてもよい縮合へテロ環基を示し、
R28及ぴ R29は、 それぞれ独立して、
(1) 水素原子、 (2) Cト wアルキル基、
(3) ハロ アルキル基、
(4) 置換きれてもよい C3_14炭化水素環基、
(5) 置換されてもよい縮合 C6—14炭ィヒ水素獰基、
(6) 置換されてもよいへテロ環基、
(7) 置換されてもよい縮合へテロ環基、
(8) 置換されてもよい C3_14炭化水素環— CH6アルキル基、
(9) 置換されてもよい縮合 C6— 14炭 水寧璋— CMアルキル基、
(10) 置換されてもよいへテロ 一 CwTルキル基
又は
(11) 置換されてもよい縮合へテロ環一 アルキル基を示し、
R17は、
(1) 水素原子、
(2) 水酸基、
(3) C!— 6アルキル基 （該 CMアルキル基は、 水酸基又はアミノ基で置換されても よい） 、
(4) ハロ アルキル基、
(5) アルコキシ CMアルキル基、
又は
(6) — 6アルコキシ基を示す） を形成し；
R3及ぴ R4が、 R5と一緒になって、
Figure imgf000012_0001
(式中、 R8、 R9、 R10、 RU、 R12、 R13及び R17は上記と同義である） を形成す る場合、 R6は水素原子又は CMアルキル基を示し；
R7は、 (1) —OR14基 （式中、 R 14は水素原子又は アルキル基を示す） 、
(2) — N (R15) (R16) 基 （式中、 R15及び R16は、 それぞれ独立して、 水素原 子又は C 6アルキル基を示す） . . : .
又は '
(3) ヒドロキシァミノ基を示し； ： '
R21は、
(1) 水素原子、
(2) ( 6アルキル基、
(3) ハロ Cト 6アルキル基、
(4) 置換されてもよい C3- 炭化水素萍基、
(5) 置換されてもよい縮合 C6-14炭化水寿環基、
(6) 置換されてもよいへテロ環基、
(7) 置換されてもよい縮合へテロ環基、
(8) 置換されてもよい C3_14炭化水素環一 _6アルキル基、
(9) 置換されてもよい縮合 C6_14炭化水素環— — 6アルキル基、
(10) 置換されてもよいへテロ潆一 CHアルキル基
又は
(11) 置換されてもよい縮合へテロ環一 cMアルキル基を示し；
Aは、 6アルキレン基、 C2— 6ァルケ-レン基又は C2— 6アルキュレン基を示し； 環 Bは、
(1) 置換されてもよい C3— 14炭化水素環基、 .
(2) 置換されてもよい縮合 C6_14炭化水素環基、
(3) 置換されてもよいへテロ環基
又は
(4) 置換されてもよい縮合へテロ環基を示し；
は、 1、 2又は 3を示し；
nは、 0、 1、 2又は 3を示す〕
で示される縮合 N含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、 又はそれらの 医薬上許容し得る塩 〔以下、 「化合物 （1) j とも称する〕 。 [ 2 ] 一般式 （1 ) において、 R1及び R2は、 それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) 水酸基、
(4) 6アルキル基、
(5) ハロ Cト 6アルキル基、
(6) C!— 6アルコキシ基、
(7) ハロ。ト 6アルコキシ基、
(8) 置換されてもよい C6_14アリー^基、:
(9) 置換されてもよい C6—14ァリールオ シ基、
(10) 置換されてもよい C6— 14ァリ一ル アルキル基、
(11) 置換されてもよい C6— 14ァリ一ル Cト 6ァルコキシ基、
(12) 置換されてもよい C6— 14ァリールォキシ 6アルキル基、
(13) 置換されてもよいへテロ環基、
(14) 置換されてもよいへテロ環ォキシ基、
(15) 置換されてもよい縮合へテロ環 6アルコキシ基
又は
(16) . 置換されてもよい C3— 7シクロアルキル アルコキシ基を示し；
R3及ぴ R4が、 それぞれ独立して、 水素原子又は C 1→アルキル基を示す場合力 >、 R3及び R4が結合する炭素原子とー鞯になって C3— 7シクロアルキル基又はへテロ 環基を形成する場合、 R5は と一緒になつて、
Figure imgf000014_0001
(式中、 R8及ぴ R9は、 それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) Cwoアルキノレ基、 (3) 置換されもよい 6_14ァリール基、
(4) 置換されもよい C6— 14ァリール 6アルキル基、
(5) 攆換きれてもよい C3_7シクロアルキル墓、
(6) 置換されてもよい C3— 7シク 1?アルキ CHアルキル基、
(7) 置換されてもよいへテロ環基、
(8) 置換されてもよい縮合 CE_14 ^(ヒ水素潔:基
又は
(9) 置換されてもよい縮合へテ 珲基を示し、
RLC及ぴ R"は、 それぞれ独立して、
(1) 水素原子
又は ' (2) C!— 6アルキル基を示すか、 或いは結令する炭素原子と一緒になつてカルボ- ル基を形成してもよく、
R12は、
(1) 水素原子、
(2) CW。アルキル基、
(3) ハロ アルキル基、
(4) 置換されてもよい C6— 14ァリール基、
(5) 箧換されてもよい C6— 14ァリール C!— 6アルキル基、
(6) 置換されてもよいへテロ環基、
(7) 置換されてもよい 03—7シクロアルキル基
又は
(8) 置換されてもよい C3-7シクロアルキル アルキル基を示し、
R13は、
(1) 水素原子、
(2) C,— 6アルキル基、
(3) 水酸基、
(4) ァレコキシ基
又は (5) -M (R26) (R27) [ここで R26及ぴ R27は、 上記と同義である] を示し、 R17は、
(1) 水素原子、
(2) 水酸基、
(3) C wアルキル基 （該 C Mアルキ/レ裹は、 水酸基又はァミノ基で置換されても よい） 、
(4) ハロ C〗— 6アルキル基、
(5) Cト 6アルコキシ Cト 6アルキル基
'又は
(6) d_6アルコキシ基を示す） を形成し；
R3及び R4が、 R5と一緒になって、
Figure imgf000016_0001
(式中、 R8、 R9、 R ie、 R"、 R12及ぴ R 13は上記と同義である） を形成する場 合、 R6は水素原子又は アルキル基を示し；
環 Bは、
(1) C6— 14ァリール基、
(2) C3— 7シクロアルキル基
(3) CM。シクロアルケニル基
(4) 縮合 C6 ^炭化水素環基、
又は
(5) ヘテロ環基を示す、
上記 [ 1 ] 記載の縮合 N含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、 又はそ れらの医薬上許容し得る塩。
[ 3 ] —般式 （1 ) において、 R1及ぴ R2は、 それぞれ独立して、
(1) 水素原子、 (2) ハロゲン原子、
(3) 水酸基、
(4) アルキル墓、
(5) C 6アルコキシ基、
(6) 置換されてもよい C6— 14ァリール基、
(7) 置換されてもよい C6— 14ァリールォキシ基、
(8) 置換されてもよい C6— 14ァリール _6アルキル基、
(9) 置換されてもよい 6:14ァリール Cwアルコキシ基、.
(10) 置換されてもよいへテロ環 ¾ :
又は ―
(11) 置換されてもよいへテロ環ォキシ基を示し；
R3及ぴ R4が、 それぞれ独立して、 水素原子又は アルキル基を示す場合、 R5 は R6と一緒になつて、
Figure imgf000017_0001
(式中、 R8及ぴ R9は、 それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) アルキル基、
(3) 置換されてもよい C ァリール基、
(4) 置換されてもよい C6— 14ァリール アルキル基、
(5) 置換されてもよいへテロ環基、
(6) 置換されてもよい C3_7シクロアルキル基
又は
(7) 置換されてもよい Ca— 7シクロアルキル アルキル基を示し、
R1Q及び R11は、 それぞれ独立して、
(1) 水素廐子、 又は
(2) アルキル基を示すか、 或いは
結合十る庚素原子と一緒になつで^ルポ ル蓁も够成してもよく、
R12は、
(1) 水素原子、
(2) Cト 6アルキル基、
(3) 置換されてもよい 6_14ァリ ル基、
(4) 置換されてもよい C6— 14ァリ ル 0ト6アルキル基、
(5) 置換されてもよいへテロ環基、
(6) 置換されてもよい C3_7シクロアルキ^^基
又は
(7) 置換されてもよい C3— 7シク口:ア^キル CMアルキル基を示し、
R は、
(1) 水素原子、
(2) Ci— eアルキル基、
(3) 水酸基
又は
(4) C -6アルコキシ基を示す） を形成し；
R3及び R4が、 R5と一緒になって、
Figure imgf000018_0001
(式中、 R8、 R9、 R1Q、 RU、 R12及び R13は上記と同義である） を形成する場 合、 R6は水素原子又は アルキル基を示し；
R21は、 水素原子を示し；
環 Bは、
(1) C 6„ァリール基、 (2) C 7シクロアルキル基、
(3) C3— 10シクロアルケニル基
又は
(4) ヘテロ環基を示す、
上記 [2] 記载の縮合 N含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、 又はそ れらの医薬上許容し得る塩。
[4] —般式 （1) において、；
Rsが R6と一緒になつて、
Figure imgf000019_0001
(式中、 R8及び R9は上記 [1] と同義である） である、 上記 [1] 乃至 [3] のいずれかに記載の縮合 N含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、 又は それらの医薬上許容し得る塩。
[5] 一般式 （1) において、
R5が R6と一緒になつて、
Figure imgf000019_0002
(式中、 R8は上記 [1] と同義である） を形成する、 上記 [1] 又は [2] 記 載の縮合 N含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、 又はそれらの医薬上 許容し得る塩。
[6] 一般式 （1) において、
が R6と一緒になつて、
Figure imgf000020_0001
(式中、 R12及び R17は上記 [1] と同義である） を形成する、 上記 [1] 又は C2] 記載の縮合 N含有へテロ環化合物 しくはそのプロドラッグ、 又はそれら の医薬上許容し得る塩。
[7] —般式 （1) において、. .
R3及ぴ R4が R5と一緒になつて、
Figure imgf000020_0002
(式中、 R8及び R9は上記 [1] と同義である） を形成す？)、 上記 . [1] 乃至 [3] のいずれかに記載の縮合 N含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ 又はそれらの医薬上許容レ得る塩。
[8] —般式 （1) において、 R7がー OR14基 （式中、 R"は上記 Γ1] と同 義である） 又はヒドロキシァミノ基である、 上記 [1] 乃至 [7] のいずれかに 記載の縮合 N含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、 又はそれらの医薬 上許容し得る塩。
[9] mが 1である、 上記 [1] 乃至 [8] のいずれかに記載の縮合 N含有へ テロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、 又はそれらの医薬上許容し得る塩。
[10] nが 0である、 上記 [1] 乃至 [9] のいずれかに記載の縮合 N含有 ヘテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、 又はそれらの医薬上許容し得る塩。
[1 1] R1が— （CH2) P-X- (CH2) q— A1 (式中、 各記号は上記 [1] と同義である） であり、 R2が水素原子である、 上記 [1] 乃至 [10] のいずれかに記載の縮合 N含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、 又は それらの医薬上許容し得る塩。
[1 2] p及ぴ qが、 それぞれ独立して 0又は 1であり、 Xが単結合又は一 O 一である、 上記 [1 1] 曾己載の縮合 N含有へテロ環化合物若レくはそのプロドラ ッグ、 又はそれらの医薬上許容し,る塩。
[1 3] R7が水酸基である、 上記 1] '乃至 C 1 2] のいずれかに記載の縮 合 N含有へテロ環化合物若しく そのプロドラッグ、 又はそれらの医薬上許容し 得る塩。
[14] R7がヒドロキシァミノ基である、 上記 [1] 乃至 [12] のいずれ かに記載の縮合 N含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、 又はそれらの 医薬上許容し得る塩。
[15] 以下の群から選択される上記. [1] 記載の化合物若しくはそのプロド ラッグ又はそれらの製薬上許容ざれる塩：
5- [4- (3, 5 -ジク口口-フエノキシ）-ベンゼンスルホ-ル ]-2- (4-フルォロ-フエ- ル） - 3-ォキソ -2, 3, 4, 5, 6， 7 -へキサヒ ドロ - 1H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4 -力ル ボン酸 ヒドロキシアミド （実施例 1-1) 、
(R) -2-ベンジル -5- (4-ベンジルォキシ-ベンゼンスルホ -ル） -3-ォキソ - 2, 3, 4， 5, 6, 7 -へキサヒ ドロ -1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン -4 -力ルポン酸 ヒドロ キシアミ ド （実施例ト 2) 、
5-(4-ベンジルォキシ-ベンゼンスルホ -ル） - 2 -メテル - 3-ォキソ -2, 3, 4, 5， 6, 7 -へ キサヒ ドロ- 1H -ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン -4 -力ルポン酸 ヒ ドロキシアミ ド （実 施例ト 3) 、
2_ベンジル -5- (4-ベンジルォキシ-ベンゼンスルホ -ル） -1-メチル- 3-ォキソ - 2， 3， 4， 5, 6， 7-へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [4,3 - c]ピリジン- 4 -力ルボン酸 ヒ ドロ キシアミド （実施例ト 4) 、
5- (4-ベンジルォキシ-ベンゼンスルホニル） -2-tert-ブチル -3-ォキソ - 2, 3, 4, 5, 6， 7 -へキサヒドロ - 1H -ピラゾ口 [4， 3 - c]ピリジン- 4 -力ルボン酸 tドロ キシアミド （実施例 1-5) 、
5 -（4-ベンジルォキシ-ベンゼンスルホュル） -3 -ォキソ- 2, 3， 4, 5, 6, 7-へキサヒド 口- 1H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4-力ルポン酸 ヒドロキシァミ ド （実施例 1-6) 5- (4-ベンジルォキシ-ベンゼンスルホ-ル）-2-ブチル -3-ォキソ -2, 3， 4， 5, 6, 7-へ キサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4-カルボン酸 ヒドロキシァミ ド （実 施例ト 7) 、
2-シクロへキシル- 5- [4- (3, 5-ジク 口 フ ノキシ） -ベンゼンスルホ -ル] - 3 -ォ キソ -2, 3, 4, 5, 6, 7 -へキサヒ ドロ -1H—ピ ψゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4 -力ルポン酸 ヒ ドロキシアミ ド （実施例 1-8) 、
5一（4-ベンジルォキシ-ベンゼンスルホ ル〉- 3-ォキソ -2 -フ エノレ- 2, 3, 4, 5, 6, 7- へキサヒ ドロ - 1H-ピラゾ口 [4, a-c]ピリジン- 4-カルボン酸 ヒ ドロキシアミ ド (実施例 1-9) 、
5- (4-ベンジルォキシ-ベンゼンスルホ ル） -3-ォキソ- 2-フエネチル- 2, 3， 4， 5, 6， 7 -へキサヒ ドロ -1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4-力ルボン酸 ヒ ドロ キシアミド （実施例ト 10) 、
5 -（4 -ベンジルォキシ-ベンゼンスルホ -ル） -1-ブチル -3-ォキソ -2， 3， 4, 5, 6, 7 -へ キサヒ ドロ- 1H -ビラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4 -力ルポン酸 ヒドロキシァミド （実 施例 1-11) 、
2-ベンジル- 3-ォキソ -5- (4-フエノキシ -ベンゼンスルホエル） - 2， 3, 4, 5, 6, 7-へキ サヒ ドロ - 1H -ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン -4 -力ルポン酸 ヒ ドロキシァミ ド （実施 例ト 12) 、
2-ベンジル- 5- (ビブェェル -4 -スルホ-ル） -3-ォキソ -2, 3, 4, 5， 6, 7-へキサヒ ド 口 - 1H -ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン -4-力ルポン酸 ヒ ドロキシアミ ド （実施例 1 - 13) 、
2 -べンジル -5- (4-ヒ ドロキシ -ベンゼンスルホ -ル） -3 -ォキソ -2， 3, 4, 5, 6, 7-へキ サヒ ドロ- 1H -ピラゾ口 [4， 3 - c]ピリジン - 4-カルボン酸 ヒ ドロキシアミ ド （実施 例 1-14) 、
2-ベンジル- 5 - [4 -（3, 5-ジクロ口-フエノキシ） -ベンゼンスルホ -ル] - 3-ォキソ - 2, 3, 4, 5， 6， 7-へキサヒ ドロ -1H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4-力ルポン酸 ヒドロ キシアミ ド （実施例 1-15) 、
2-ベンジル- 5 -（4-ベンジルォキシ-ベンゼンスルホニル） - 7， 7 -ジメチル- 3-ォキ ソ- 2， 3, 4， 5, 6, 7 -へキサヒドロ - 1H-ビラゾ口 [4， 3-c]ピリジン - 4 -力ルポン酸 ヒド ロキシアミ ド （実施例 1-16) 、
5- (4-ベンジルォキシ-ベンゼンスルホ -ル） -2- (3-ク口口-ベンジル） -3 -ォキソ - 2, 3, 4, 5, 6, 7-へキサヒドロ- 1H-ピラゾ口 [4， 3 - c]ピリジン - 4-カルボン酸 ヒドロ キシアミ ド （実施例ト 17) 、 . . .
2-ベンジル -3-ォキソ -5- (4-メチル-ペンゼ スルホニル） -2, 3, 4， 5, 6, 7 -へキサヒ ド口 - 1H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン -4 ガルボン酸 ヒ ドロキシァミ ド （実施例卜 18) 、
5- [4- (2, 4-ジク口口-ベンジルォキジ）-ベンゼンスルホ -ル] - 2-（3-ペンチル） -3 - ォキソ - 2， 3, 4, 5, 6， 7-へキサヒ ドロ ピラゾ口 [4，3-c]ピリジン- 4 -力ルボン酸 ヒドロキシアミ ド （実施例 1-19) 、.
5- [2- (4，-ビフエニル- 4-ィル〉 -ェタンスルホ -ル] -3-ォキソ -2-フエ-ル- 2, 3, 4, 5， 6, 7 -へキサヒドロ -1H -ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン 4 -力ルポン酸 ヒドロ キシアミ ド （実施例ト 20) 、
5 -（4-ベンジルォキシ-ベンゼンスルホ -ル） -2-(4-ク口口—フエ-ル）—3-ォキソ一 2, 3, 4， 5， 6， 7 -へキサヒドロ - 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4-力ルポン酸 ヒドロ キシアミ ド （実施例 1-21) 、
5- (4 -メ トキシ-ベンゼンスルホエル） - 3-ォキソ- 2 -フエエル- 2， 3, 4, 5, 6, 7 -へキサ ヒ ドロ - 1H -ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4 -力ルボン酸 ヒ ドロキシアミ ド （実施例
1- 22) 、
2-ベンジル- 5- (ビフエ-ル- 3-スルホ -ル） -3-ォキソ - 2, 3, 4， 5, 6, 7 -へキサヒ ド 口 - 1H -ピラゾ口 [4， 3-c]ビリジン- 4-力ルポン酸 ヒ ドロキシァミ. ド （実施例卜 23) 、
2-ベンジル- 5 -（ビフェ -ル- 2 -スルホ -ル） -3-ォキソ -2， 3, 4, 5, 6, 7 へキサヒ ド 口 - 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4-力ルポン酸 ヒ ドロキシアミ ド （実施例 1 - 24) 、
2 -ベンジル- 3-ォキソ -5 -（3-フエノキシ -ベンゼンスルホ-ル）-2， 3, 4, 5, 6, 7-へキ サヒ ド ti -1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4 -力ルポン酸 ヒドロキシアミ ド （実施 例ト 25) 、
3-ォキソ- 5- (4-フェノキシ-ベンゼンスルホニル) - 2-フエニル -2, 3, 4, 5, 6, 7 -へキ サヒ ドロ - 1H -ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4-力ルボン酸 ヒドロキシアミ ド （実施 例 1-26) 、
5- (ピフエュル -4-スルホ -ル〉 - 3 -才キソ- 2- 7ェ-ル -2， 3, 4， 5, 6， 7-へキサヒ ド -1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン-^ "カルボン酸 ヒ ドロキシアミ ド （実施例卜 27) 、 '
2 -ベンジル- 5- (4-ベンジルォキシ-ベンゼンスルホ -ル） -3-メ トキシ- 4， 5, 6, 7 -テ トラヒドロ - 2H -ピラゾ口 [4, 3-c}ピリジン- 4-力ルポン酸 ヒ ドロキシアミ ド （実 施例 1-28) 、
2-ベンジル- 5- [2- (4-フルォロ -フ ¾ノ シ） -ベンゼンスルホニル] -3 -ォキソ - 2, 3, 4， 5, 6， 7-へキサヒ ドロ- 1H -ピラゾ口 , 3 - c]ピリジン- 4-カルボン酸 ヒ ドロ キシアミ ド （実施例 1-29) 、
5 - [2- (4-フルォロ-フエノキシ） -ベンゼンスルホュル] -3-ォキソ -2-フエ二ル- 2, 3, 4, 5, 6, 7-へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4-カルボン酸 ヒ ドロ キシアミ ド （実施例 1-30) 、
5- [4- (2， 4-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ -ル; 1 - 2- (2, 5-ジメチル- フエ-ノレ）一 3-ォキソ- 2， 3, 4， 5, 6， 7 -へキサヒドロ - 1H-ピラゾロ [4, 3-c]ピリジン -
4 -力ルポン酸 ヒドロキシアミド （実施例 1 - 31) 、
5- [4- (2, 4-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ -ル] -2 -（2, 5-ジク口ロ- フエ-ル） - 3-ォキソ -2， 3, 4， 5， 6， 7 -へキサヒドロ- 1H -ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン - 4 -力ルボン酸 ヒドロキシアミド （実施例 1 - 32) 、
3-ォキソ -5- (3-フエノキシ -ベンゼンスルホエル）- 2 -フエエル- 2， 3, 4, 5, 6, 7-へキ サヒ ドロ- 1H -ピラゾ口 [4， 3- c]ピリジン- 4 -力ルボン酸 ヒ ドロキシアミ ド （実施 例 1-33) 、
2- (4-ク口口-フエ ル） -3-ォキソ - 5- (4-フエノキシ -ベンゼンスルホニル） - 2, 3, 4， 5, 6, 7 -へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3 - c]ピリジン- 4-カルポン酸 ヒ ドロ キシアミド （実施例 1-34) 、
5- (4-ベンジノレオキシ-ベンゼンスノレホ-ノレ）- 2- (4- tert-ブチノレ-フエ二ル）- 3-ォ キソ -2, 3, 4， 5, 6, 7 -へキサヒドロ -1H-ビラゾ口 [4， 3-c]ピリジン -4 -力ルボン酸 ヒ ドロキシアミ ド （実施例 1-35) '、 5- [4- (2, 4-ジクロロ-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ -ル] -3-ォキソ -2-フエ二 ル- 2, 3, 4， 5, 6, 7 -へキサヒドロ - 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4-力ルポン酸 ヒド ロキシアミ F (実施例 1-36) 、
2 -ベンジル- 5- [4- (2, 4-ジクロロ-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ ル〕 -3-ォキ ソ- 2， 3， 4, 5, 6, 7-へキサヒドロ -1H-ピラゾ σ [4, 3-c]ピリジン- 4 -力ルポン酸 ヒド Pキシアミ ド （実施例 1-37) 、 ；
5- (4-ブトキシ-ベンゼンスルホ ル) -34ォキソ -2-フェ -ル -2， 3， 4, 5, 6, 7-へキサ ヒドロ -1Η-ピラゾ口 [4, 3- c]ピリジン- 4 -力ルポン酸 ヒドロキシアミ ド （実施例 1 - 38) 、
2- (3-ク口口-フェ-ル）-3-オ^ソ -5- ( フエノキシ-ベンゼンスルホ-ル） - 2， 3， 4, 5, 6, 7-へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4 -力ルボン酸 ヒ ドロ キシァミ ド （実施例 1-39) 、
2 -べンジル -5- [4- (2-メチル _ベンジルォキシ〉 -ベンゼンスルホニル: H3-ォキソ- 2, 3， 4, 5, 6, 7-へキサヒドロ - 1H -ピラゾ口 [4, 3~c]ピリジン -4力ルボン酸 ヒドロ キシァミド （実施例 1-40) 、
2-ベンジル -5 - [4 -（3-メチル-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ-ル ]-3-ォキソ- 2, 3, 4， 5, 6, 7-へキサヒド口- 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4-力ルボン酸 ヒドロ キシアミ ド （実施例 1-41) 、
2-ベンジル -5- [4- (4-メチル-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ -ル] -3-ォキソ - 2, 3， 4, 5， 6, 7 -へキサヒ ドロ -1H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4 -力ルポン酸 ヒ ド口 キシアミド （実施例 1-42) 、
5- [4- (4-フルォ口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ二ル] - 3-ォキソ -2-フエ- ル -2， 3， 4， 5， 6,.7-へキサヒドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3 - c]ピリジン- 4-カルボン酸 ヒ ド ロキシアミ ド （実施例 1-43) 、
2 -ナフタレン- 1-ィル- 3-ォキソ -5- (4-フエノキシ-ベンゼンスルホニル） - 2, 3, 4， 5, 6, 7-へキサヒドロ- 1H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4 -力ルボン酸 ヒドロ キシアミ ド （実施例 1-44) 、
5- [4- (2-メチル-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ二ル] -3-ォキソ -2-フエ-ル- 2, 3, 4, 5, 6, 7 -へキサヒドロ - 1H -ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4-力ルボン酸 ヒ ドロ キシアミド （実施例 1-45) 、
5- [4- (3-メチル-べンジルォキシ） -ベンゼンスルホ二ル] - 3-ォキソ -2-フエ-ル- 2, 3， 4， 5, 6, 7 -へキサヒ ドロ- 1H-ピラ 口 [4, 3 - c]ピリジン- 4 -力ルボン酸 ヒドロ キシアミ ド （実施例 1-46) 、
5- [4- (4-メチル-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ-ル] -3-ォキソ -2-フエ二ル- 2， 3， 4, 5， 6, 7-へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [:4, 3 c]ピリジン - 4 -力ルボン酸 ヒ ドロ キシアミド （実施例 1-47) 、
5- [4- (2-シァノ -ベンジルォキシ）-ベンゼンスルホ-ル] -3-ォキソ -2-フエ-ル- 2， 3, 4， 5, 6， 7-へキサヒ ドロ - 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4-力ルポン酸 ヒド口 キシアミ ド （実施例 1-48) 、
2 -べンジル -5 -（4_ベンジルォキシ-ベンゼンスルホエル）- 3 ォキソ- 2, 3, 4， 5， 6， 7- へキサヒドロ - 1H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン -4 力ルポン酸 ヒ ドロキシアミ ド
(実施例 1-49) 、
(R) - 2-ベンジル -5- [4- (4-フルォ口 -ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホエル] -3-ォ キソ- ， 3, 4, 5, 6, 7 -へキサヒ ドロ- 1H -ピヲゾ口 [4, 3 - c]ピリジン- 4 -力ルボン酸 ヒ ドロキシアミ ド （実施例 1-50) 、
3-ォキソ- 2-フエ-ル- 5- [4- (2 -メチル-フエノキシ） -ベンゼンスルホエル] - 2， 3， 4， 5， 6, 7-へキサヒ ドロ - 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4 -力ルポン酸 ヒ ドロ キシアミ ド （実施例 1-51) 、
2-ベンジル- 3-ォキソ- 5- [4 -（2-メチル-フエノキシ） -ベンゼンスルホニル] - 2， 3, 4， 5, 6, 7-へキサヒ ドロ - 1H -ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4 -力ルポン酸 ヒ ドロ キシアミ ド （実施例ト 52) 、
3 -ォキソ -2 -フエ-ル- 5- [4- (4-メチル-フエノキシ） -ベンゼンス /レホニル] - 2， 3, 4, 5, 6, 7 -へキサヒ ドロ -1H -ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4-力ルポン酸 ヒ ドロ キシアミ ド （実施例 1-53) 、
2-ベンジル -3-ォキソ -5 - [4- (4 -メチル-フェノキシ） -ベンゼンスルホニル] - 2, 3, 4, 5, 6, 7-へキサヒ ドロ - 1H -ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4-力ルボン酸 ヒ ドロ キシアミ ド （実施例ト 54) 、
3 -ォキソ- 2-フエ二ル- 5- [4 -（2-トリフルォロメチル-ベンジルォキシ) -ベンゼン スルホ二ル] - 2, 3, 4, 5, 6, 7-へキサヒ ドロ- 1H -ピラゾ口 [4， 3- c]ピリジン - 4-カルボ ン酸 ヒドロキシアミド （実施例 1-55) 、
2- (2-クロロ-フエ-ル） - 3-ォキソ -5- (4 -フエノキシ-ベンゼンスルホ -ル） - 2, 3, 4, 5, 6， 7 -へキサヒ ドロ -1H-ピラゾ [4, 3-c]ピ Vジン- 4 -力ルポン酸 ヒドロ キシアミ ド (実施例ト 56) 、
5- [4- (3, 4-ジクロ口-フエノキシ），ベンゼンスルホ二ル] -3-ォキソ- 2-フエ-ル- 2, 3, 4, 5, 6, 7 -へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3 - c〕ピリジン - 4-カルボン酸 ヒドロ キシアミ ド （実施例ト 5.7) 、
5-[4- (4-メ トキシ-フエノキシ） ンゼシスルホ -ル] 3-ォキソ - 2-フエ-ル- 2， 3, 4, 5, 6, 7-へキサヒ ドロ- 1H -ビラゾ^ [4， 3 - c]ピリジン- 4 -力ルボン酸 ヒ ドロ キシアミ ド （実施例 1-58) 、
5 - [4- (4 -クロロ-フエノキシ） -ベンゼンスルホ -ル] - 3 -ォキソ -2-フエ-ル- 2, 3， 4， 5， 6， 7 -へキサヒドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4 -力ルボン酸 ヒドロ キシァミド （実施例卜 59) 、
5- (4-ベンジルォキシ -ベンゼンスルホ-ル） -2-ナフタレン- 1-ィル- 3-ォキソ― 2， 3， 4, 5, 6， 7 -へキサヒドロ - 1H -ピラゾ口 [4, 3 - c]ピリジン- 4 -力ルポン酸 ヒ ドロ キシアミド （実施例 1-60) 、
5- (4-ベンジルォキシ-ベンゼンスルホ-ル） - 2- (2-ク口口—フエ-ノレ）—3-ォキソ一 2， 3, 4， 5, 6, 7-へキサヒドロ - 1H-ピラゾ口 [4， 3~c]ピリジン- 4 -力ルポン酸 ヒドロ キシアミ ド （実施例 1-61) 、
5- [4- (3, 5-ジク口口-フエノキシ） -ベンゼンスルホ -ル] -3 -ォキソ -2-フエ-ル- 2， 3, 4, 5, 6, 7-へキサヒドロ - 1H -ピラゾロ [4, 3 - c]ピリジン- 4-力ルポン酸 ヒドロ キシアミ ド （実施例 1-62) 、
5- [4 -（2-クロロ-フエノキシ） -ベンゼンスルホ -ル] - 3 -ォキソ- 2 -フエュル - 2， 3， 4， 5, 6, 7-へキサヒ ドロ - 1H -ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン -4-力ルボン酸 ヒ ドロ キシアミ ド （実施例ト 63) 、
3 -ォキソ -2-フエエル- 5- [4- (ピリジン- 4-ィルォキシ） -ベンゼンスルホニル] - 2, 3, 4, 5, 6, 7 -へキサヒ ドロ - 1H -ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン -4 -力ルポン酸 ヒドロ キシアミ ド （実施例 1-64) 、 5- [4- (2-メ トキシ-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ-ル] -3-ォキソ -2-フエュ ル- 2, 3， 4， 5, 6, 7-へキサヒドロ- 1H -ビラゾロ [4， 3 - c]ピリジン - 4-カルボン酸 ヒド ロキシアミ.ド （実施例 1-65) 、
5 - [4- (2-ク口口-ベンジルオキ^) -ベンゼンスルホ^ル]- 3 -ォキソ -2-フエ-ル- 2， 3, 4, 5, 6, 7-へキサヒ ドロ- 1H-ピラヅ [ 3 - c3ピリジン- 4-カルポン酸 ヒドロ キシアミ ド （実施例 1-66) 、
2-ベンジル -5- [4- (2-メ トキシ フ ·;ノキシ） -ベンゼンスルホエル] - 3 -ォキソ- 2, 3, 4， 5, 6, 7 -へキサヒ ドロ- 1H-ピ ゾ口 [も 3_c]ピリジン - 4 -力ルポン酸 ヒ ドロ キシアミド （実施例 1-67) ,
2-ベ ジル -5- [4- (2-クロロ-フエノキ、ン) -ベンゼンスルホニル ]-3-ォキソ- 2, 3, 4， 5， 6， 7 -へキサヒドロ- 1H-ピラゾ口 [ 3- c]ピ Vジン- 4-カルポン酸 ヒドロ キシアミド （実施例 1-68) 、
5- [4- (2-フルォ口-ベンジルォキシ) -ベンゼンスルホ二ル〕 -3 -ォキソ -2-フエ二 ル- 2， 3, 4, 5, 6, 7 -へキサヒドロ - 1H -ビラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4 -力ルポン酸 ヒ ド ロキシアミ ド （実施例 1-69) 、
5- [4- (2， 4 -ジクロロ-ベンジルォキシ〉 -ベンゼンスルホ -ル] -2- (5-フルオロ- 2 - メチル-フエニル） -3 -ォキソ -2， 3, 4， 5, 6, 7-へキサヒ ドロ - 1H -ピラゾ口 [4， 3-c]ピ リジン - 4-カルボン酸 ヒドロキシアミ ド （実施例 1-70) 、
5- (4 -べンジルォキシ-べンゼンスルホュル） -7, 7-ジメチル- 3-ォキソ -2 -フエュ ル -2， 3， 4, 5, 6, 7 へキサヒドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4-カルボン酸 ヒ ド ロキシアミ ド （実施例 1-71) 、
5- [4- (2, 5-ジメチル-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ-ル ]-3 -ォキソ -2-フエェ ル -2， 3, 4, 5, 6， 7-へキサヒドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン - 4 -力ルボン酸 ヒド ロキシアミ ド （実施例 1-72) 、
2-ベンジル -3-ォキソ - 5- [4- (2 -トリフルォロメチル-フエノキシ） -ベンゼンスル ホ -ル] -2， 3, 4, 5, 6, 7-へキサヒドロ - 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4-力ルポン酸 ヒドロキシアミド （実施例 1 - 73) 、
5- [4- (2, 6-ジクロロ-ベンジルォキシ〉 -ベンゼンスルホニル] -3-ォキソ- 2 -フエ二 ル- 2, 3， 4， 5, 6, 7-へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4-カルボン酸 ヒ ド ロキシアミド （実施例ト 74) 、
5-[4-（2，4-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホニル] - 2-(2， 5-ジブルォ ロ-フエ -ル） - 3 -ォキソ- 2， 3, 4, 5, 6, 7-へキサヒ F口 - 1H -ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジ ン- 4-力ルポン酸 ヒドロキシァミド （実施例 1-75) 、
5- [4- (3, 5-ビス-トリフルォロメ ^ル-プ； I ノキシ) -ベンゼンスルホ-ル ]-3-ォキ ソ -2-フエニル- 2, 3, 4, 5, 6， 7 -へキサヒドロ 1H-ビラゾロ [4, 3-c]ピリジン - 4-カル ボン酸 tドロキシアミド （実施例 1 7 &) 、
5- (4-ベンジルォキシ-ベンゼンスルホ-ル） -メチル- 2-フエ-ル- 4， 5， 6， 7-テト ラヒドロ- 2H-ピラゾ口 [4, 3 - c]ピリジン カルボン酸 ヒドロキシアミ ド （実施 例ト 77) 、
5 -（4-ベンジルォキシ-ベンゼンスルホ -ル）- 3-ォキソ -2-フエ -ル- 1， 2， 3， 4, 5, 6， 7， 8 -ォクタヒドロ- 1， 2， 5-トリアザ-ァズレン- 4 -力ルボン酸 ヒドロ キシアミ ド （実施例ト 78) 、
2- (2， 5 -ジクロ口-フエニル） - 5- [4 -（3-メトキシ -5-メチル-フエノキシ） -ベンゼン スルホ二ル]- 3-ォキソ -2, 3， 4, 5, 6, 7 -へキサヒ ドロ- 1H -ピラゾ [4, 3-c]ピリジ ン- 4 -力ルボン酸 ヒドロキシアミド （実施例 1-79) 、
5- (4-ベンジル-ベンゼンスルホ -ル） -3-ォキソ- 2-フエ-ル- 2， 3， 4， 5， 6, 7-へキサ ヒ ドロ- 1H -ピラゾ口 [4， 3 - c]ピリジン- 4 -力ルボン酸 ヒドロキシアミ ド （実施例 1-80) 、
3-ォキソ -5- (4-フエネチル -ベンゼンスルホ -ル） -2-フエエル- 2, 3, 4, 5, 6, 7 -へキ サヒドロ - 1H -ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン -4 -力ルポン酸 ヒドロキシァミ ド （実施 例 1-81) 、
5 -（4-ベンジルォキシ-ベンゼンスルホェル） -2-シクロへキシル- 3-ォキソ- 2, 3, 4， 5, 6, 7 -へキサヒドロ - 1H-ピラゾ [4， 3-c]ピリジン- 4-力ルポン酸 ヒドロ キシアミ ド （実施例 1-82) 、
3 ォキソ -2-フエ-ル -5 - [4- (3 -メチル -フエノキシ） -ベンゼンスルホ -ル] - 2, 3, 4, 5, 6, 7-へキサヒ ドロ -1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4 -力ルボン酸 ヒ ドロ キシアミド （実施例 1-83) 、
5- [4- (3, 5-ジメチルーフェノキシ） -ベンゼンスルホニル] - 3-ォキソ- 2 -フエュル- 2， 3， 4， 5, 6, 7 -へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4 -力ルボン酸 ヒ ドロ キシアミド （実施例 1-84) 、
5-[4- (2-ク口口- 6 -フルォ口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ -ル] - 3 -ォキソ - 2 -フエエル- 2, 3, 4, 5, 6， 7-へキサヒド口 - 1H-ピラゾロ [4, 3-c]ピリジン- 4 -力ルポ ン酸 ヒドロキシアミド （実施例 1 - 35) 、
5 - [4- (3, 5-ジクロロ-フエノキシ） -3-フルォロ—ベンゼンスルホ-ノレ] -3-ォキソ - 2 -フエエル- 2， 3, 4, 5, 6， 7-へキサヒドロ- 1H-ピ ゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4-カルボ ン酸 ヒドロキシァミ ド （実施例 1 - ） 、
5- [4- (2, 3-ジク口口-ベンジルオギシ）- ^ンゼンスルホ-ル ]-3 -ォキソ -2-フエ- ル- 2, 3, 4, 5， 6, 7-へキサヒドロ- 1H -ピラゾ口 [4, 3二 c]ピリジン- 4 -力ルボン酸 ヒド ロキシアミ ド （実施例 1-87) 、
5- [4- (2, 4 -ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ -ル] -7， 7-ジメチル- 3 -ォ キソ- 2-フエニル -2, 3, 4, 5, 6， 7-へキサヒ ドロ- 1H -ビラゾ口 [4, 3-c]ピリジン - 4 -力 ルボン酸 ヒドロキシアミド （実施例 1 - 88) 、
5- [4- (2-クロロ- 4-フルォ口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ-ル ]-3-ォキソ- 2 -フエニル -2， 3， 4, 5, 6， 7-へキサヒドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン - 4-力ルポ ン酸 ヒドロキシアミド （実施例 1 - 89) 、
5- [4- (3-ィソプロピル - 5-メチル-フエノキシ）-ベンゼンスルホ -ル]-3 -ォキソ - 2-フェエル- 2， 3， 4, 5, 6， 7-へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4 -力ルポ ン酸 ヒ ドロキシアミ ド （実施例 1 - 90) 、
5 - [4 -（3 -メ 卜キシ- 5 -メチル-フエノキシ） -ベンゼンスルホ -ル] - 3-ォキソ -2 -フ ェュル- 2, 3, 4， 5, 6, 7-へキサヒ ドロ -1H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4 -力ルポン酸 ヒドロキシアミ ド （実施例 1-91) 、
2 -（3-ク口口-フエエル）- 5- [4- (2, 4-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼ、イスルホ -ル] -3 -ォキソ -2, 3, 4, 5, 6， 7-へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3- c]ピリジン- 4 -力 ルボン酸 ヒドロキシアミド （寒施例 1-92) 、
2-シク口へキシル -5- [4- (2， 4-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ二ノレ]-
3-ォキソ -2， 3, 4, 5, 6， 7 -へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4 -力ルボン 酸 ヒドロキシアミド （実施例 1 - 93) 、 2 -シクロへキシルメチル- 5- [4 -（2， 4-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ エル] - 3 -ォキソ - 2, 3， 4， 5， 6, 7 -へキサヒドロ- 1H-ピラゾ口 [4， ピリジン- 4-力 ルボン酸 ヒドロキシアミド （実施例 1 - 94) 、
5- [4- (2, 3-ジク口口 -フ； ノキシ) -ベン ンスルホ -ル] -3-ォキソ - 2-フエ-ル- 2, 3, 4, 5, 6, 7 -へキサヒドロ- 1H ビラゾロ〔4， 3- C]ピリジン- 4 -力ルボン酸 ヒドロ キシアミ ド （実施例ト 95) 、
5- [4- (2, 5-ジク口口-フエノキ ） -ベンせンスルホ-ル ]-3 -ォキソ - 2 -フエ-ル- 2， 3, 4, 5, 6, 7-へキサヒ ドロ- 1H -ビラゾ P [ , 3-ρΙピリジン- 4 -力ルボン酸 ヒ ドロ キシアミ ド （実施例卜 96) 、
3-ォキソ -5- (4 -フエノキシメチ レ-ペンゼンスルホ-ル）- 2_フエ二ル- 2， 3, 4, 5, 6， 7 -へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3 - c]ピリジン - 4-カルボン酸 ヒ ドロ キシアミド （実施例 1-97) 、
2- (2, 5 -ジブルォ口-フエ -ル） -5- [4 -（3 メ トキシ- 5-メチル-フエノキシ） -ベンゼ ンスルホニル] - 3-ォキソ - 2， 3， 4, 5, 6, 7 -へキサヒドロ - 1H-ピラゾ口 [4， 3 - c]ピリジ ン- 4 -力ルボン酸 ヒドロキシアミド （実施例 1 - 98) 、
5- [4- (3, 5-ジク口口-フエノキシ） -ベンゼンスルホエル] - 3-ォキソ -2-フエュル- 2， 3, 4, 5， 6, 7 -へキサヒ ドロ -1H -ピラゾ口 [4, 3 - c]ピリジン- 4 -力ルポン酸 ヒ ドロ キシアミ ド （実施例 1-99) 、
3 -ォキソ -2-フエニル- 5- [4- (2， 4, 5-トリフルォ口-ベンジルォキシ） -ベンゼンス ルホ-ル] -2, 3， 4, 5, 6， 7-へキサヒド口 - 1H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4-カルボン 酸 ヒドロキシアミド （実施例 1-100) 、
5- [4- (3, 5-ジフルォ口-フエノキシ）-ベンゼンスルホニル] -3-ォキソ -2-フエュ ル- 2, 3, 4， 5， 6, 7 -へキサヒドロ- 1H -ビラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4 -力ルボン酸 ヒ ド ロキシアミ ド （実施例 1-101) 、
5- [4- (2-フルォ口-フエノキシ）-ベンゼンスルホエル] -3-ォキソ -2-フヱニル- 2, 3, 4, 5， 6, 7 -へキサヒ ドロ - 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4 -力ルポン酸 ヒ ドロ キシアミ ド （実施例 1-102) 、
5 - [4 -（2, 4-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホュル] -3-ォキソ -2- (4-へ プチル）- 2, 3, 4， 5, 6， 7 -へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [4， 3 - c]ピリジン- 4-力ノレボン酸 ヒドロキシアミド （実施例 1-103) 、
5 - [4- (2 -ェチル -フェノキシ） -ベンゼンスルホニル] -3-ォキソ -2-フエ-ル- 2， 3, 4， 5, 6， 7-へキサヒドロ- 1H-ピヲゾ口 [4, 3 - c]ピリジン - 4-カルボン酸 ヒドロ キシアミド （実施例 1-104) 、
5- [4- (6-クロ口-ベンゾ [1, 3]ジォキソール -5-ィルメ トキシ) -ベンゼンスルホェ ル ]-3-ォキソ- 2—フエ -ル- 2， 3, 4, 5, 6, 7 へキサヒ ド口 -1H -ピラゾ口 [4， 3-c]ピリ ジン - 4-カルボン酸 ヒドロキシァ ド （実施例：！ 105) 、
5- [4- (2, 4-ジク口口-ベンジルォキシ) -ベンゼンスルホ二ル]- 2- (2-ェチル-プチ ル） - 3-ォキソ -2， 3, 4, 5, 6, 7 -へ サヒ ドロ - 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4 -カル ボン酸 ヒドロキシアミド （実施例 1-106) 、
5- [4- (2, 4 -ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ-ル] - 3 -ォキソ -2-フエ- ル- 2， 3, 4, 5, 6, 7 -へキサヒドロ - 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4 -力ルポン酸 ヒド ロキシアミ ド （実施例 1-107) 、
(R) -5- [4 -（2， 4 -ジクロ口-ベンジルォキシ）-ベンゼンスルホニル] -3-ォキソ -2 -フ ヱュル- 2, 3, 4, 5， 6, 7-へキサヒ ドロ -1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン - 4-カルボン酸 ヒ ドロキシアミ ド （実施例 1-108) 、
5- [4- (4-フルォロ- 2-メチル-フエノキシ） -ベンゼンスルホ-ル]- 3 -ォキソ- 2-フ ェエル- 2， 3， 4， 5, 6, 7-へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン - 4-カルボン酸 ヒドロキシアミド （実施例 1-109) 、
5- [4- (2, 3 -ジメチル-フエノキシ）-ベンゼンスルホ -ル] - 3 -ォキ - 2 -フエ-ル- 2, 3, 4， 5, 6， 7 -へキサヒドロ -1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4-力ルボン酸 ヒドロ キシアミド （実施例ト 110) 、
5- [4- (2, 5-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ -ル] -3-ォキソ -2-フエ- ル- 2， 3, 4, 5, 6, 7 -へキサヒドロ - 1H ピラゾ口 [4, 3- c]ピリジン- 4 -力ルボン酸 ヒド ロキシアミ ド (実施例ト 111) 、
5- [4 -（2, 4-ジフルォ口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ-ル ] -3 -ォキソ -2 -フエ 二ル- 3， 4, 5， 6, 7 -へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4 -力ルボン酸 ヒ ドロキシアミ ド （実施例 1-112) 、
5- [4- (2， 4-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ -ル] -2- (2-フルオロ-フ ェ-ル） -3-ォキソ -2， 3， 4， 5， 6， 7-へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン -4 - カルボン酸 ヒドロキシアミ ド （実施例卜113) 、
5- [4- (2, 5-シメチル-ベンジルォキシ) -ベンゼンスルホ-ル ]-2- (2-フルォ口-フ ェ-ル）-3 -ォキソ - 2, 3, 4， 5, 6, 7 -べキザヒドロー 1H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4- カルボン酸 ヒドロキシアミ ド （実旆例 、
2 -シクロペンチル- 5- [4- (3， 5-ジクロロ- 7 ノキシ） -ベンゼンスルホニル ]-3-ォ キソ- 2, 3, 4, 5, 6, 7 -へキサヒド -IH-It0^ , η [4, 3-c]ピリジン- 4 -力ルポン酸 ヒ ドロキシアミ ド （実施例 1-115) 、 -
5- [4- (3, 5 -ジク口口-フエノキシ） -べ^^ スルホ ル ]-2_(2-フルォロ-フエ- ル）- 3 -ォキソ- 2， 3, 4, 5, 6, 7-へキサヒ ドロ 1H-ピラゾ口 [4, 3 - c]ピリジン- 4-カル ボン酸 ヒドロキシアミ ド （実施例 l il6 '、
5- [4- (2, 4-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ -ル] -3-ォキソ - 2 -（2 -メ チル-フェ-ル）-2, 3， 4, 5， 6, 7-へキサヒ ドロ- 1H-ビラゾロ〔4， 3- c]ピリジン -4 -力 ルボン酸 ヒ ドロキシアミド （実施例 1 - 117) 、
5-[4- (2, 4-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ -ル] -3-ォキソ -2 -（3-メ チル-フエ-ル） - 2， 3, 4， 5， 6， 7-へキサヒドロ- 1H -ビラゾ口 [4， $-c]ピリジン- 4 -力 ルポン酸 ヒドロキシアミド （実施例 1-118) 、
5 - [4- (3， 5 -ジク口口-フエノキシ） -ベンゼンスルホ-ノレ] - 2 - (2-メ トキシ -フエ- ル） -3-ォキソ -2， 3， 4， 5， 6， 7 -へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [4， 3 - c]ピリジン - 4-カル ボン酸 ヒドロキシアミ ド （実施例 1 - 119) 、
5- [4- (2, 5-ジフルォ口 -ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホエル] 3-ォキソ -2-フエ レ- 2, 3, 4, 5, 6, 7-へキサヒドロ- 1H -ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4 -力ルボン酸 ヒ ドロキシアミド （実施例 1-120) 、
5 - [4- (2， 4-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホニル〕 - 2- (3-フルオロ-フ ェ-ル） - 3-ォキソ -2, 3, 4， 5， 6， 7-へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [4， 3 - c]ピリジン - 4- カルポン酸 ヒ ドロキシアミ ド （実施例卜 121) 、
5- [4- (2, 5-ジメチル-ベンジルォキシ）-ベンゼンスルホュル] -2 (3 -フルオロ-フ ヱ -ル） - 3 -ォキソ- 2, 3， 4, 5, 6, 7 -へキサヒ ドロ -1H -ピラゾロ [4， 3-c]ピリジン - 4 - カルボン酸 ヒドロキシアミド （実施例 1-122) 、 5 -（4-シク口へキシルメ トキシ-ベンゼンスルホ二ル）- 3-ォキソ -2-フエ二ル- 2, 3, 4, 5, 6, 7-へキサヒ ドロ - 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン -4-力ルポン酸 ヒドロ キシアミド （実施例 1-123) 、
5- [4- (3, 5-ジクロロ-フエノキシ) -ベン ンスルホエル] - 3-ォキソ - 2- (3-メチル- フエ -ル） -2, 3, 4, 5, 6, 7 -へキサヒドロ - -ピラゾ ύ [4, 3-c]ピリジン -4-力ルポン 酸 ヒ ドロキシアミ ド （実施例 1—124) 、.
5- [4- (3, 5 -ジクロロ -フエノキシ）-4ンゼンスルホ二ル] - 2 -（3, 5-ジメチル-フエ -ル）ー3—ォキソ- 2, 3， 4， 5, 6, 7 -へキサヒ ドロ 1H—ビラゾ口 [4, 3-c]ピリジン— 4-力 ルボン酸 ヒドロキシアミド （実施例 1-125) 、 .
5- [4- (2， 4-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホュル] -2- (2-ェチル -フエ -ル） - 3-ォキソ - 2， 3， 4, 5, 6, 7-へキサヒ ドロ- 1H -ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン - 4 -力 ルボン酸 ヒドロキシアミド （実施例 1-126) 、
5 - [4 -（2, 4-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホュル] -3-ォキソ -2- (2-ト リフルォ口メチル-フェニル） -2， 3， 4, 5， 6, 7-へキサヒドロ - 1H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピ リジン- 4-カルボン酸 ヒドロキシアミ ド （実施例 1-127) 、
2- (3-ク口口-フエニル） - 5- [4- (2, 5 -ジメチル-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ ュル] -3-ォキソ- 2, 3, 4, 5, 6, 7-へキサヒドロ - 1H -ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4 -力 ルボン酸 ヒ ドロキシアミド （実施例 1-128) 、
5- [4- (3, 5 -ジク口口-フエノキシ） -ベンゼンスルホニル] - 2- (3-フルォロ-フエ二 ル） -3-ォキソ -2， 3， 4， 5， 6, 7-へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4-カル ボン酸 ヒドロキシアミド （実施例卜 129) 、
2- (3-ク口口-フエ;^ル）- 5 - [4 -（2, 4 -ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ 二ル] - 3-ォキソ -2， 3， 4, 5, 6, 7 -へキサヒ ドロ- 1H -ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4 -力 ルボン酸 ヒ ドロキシアミド （実施例 1-130) 、
2- (3-ク口口-フエニル） - 5-[4- (3, 5 -ジク口口-フエノキシ） -ベンゼンスルホ工 ル] - 3 -ォキソ -2, 3， 4, 5， 6， 7-へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4 -カル ボン酸 ヒドロキシアミ ド （実施例 1-131) 、
5-[4- (2, 4-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホニル] -2- (3-メ トキシ-フ ェニル） -3-ォキソ -2， 3, 4， 5, 6, 7 -へキサヒ ドロ— 1H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン -4一 カルボン酸 ヒドロキシアミド （実施例 1-132) 、
2-シクロペンチル- 5 - [4- (2, 4 -ジクロロ -ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホニル] -
3 -ォキソ -2, 3, 4, 5, 6， 7-へキザヒドロ- 1H -ビラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4-力ルボン 酸 ヒドロキシアミド （実施例 1-133) 、
5-[4 -（3， 5-ジクロ口-フエノキ、ン） - ンゼンス /レホニル] - 2- (3-メ トキシ-フエ二 ル) - 3-ォキソ- 2， 3, 4， 5, 6， 7-へキサ ΐϊί-ビラゾロ [4, 3-c]ピリジン- 4 -カル ボン酸 ヒドロキシアミド （実施例 1マ 134) 、
2 -シク口ペンチル- 5 - [4- (2， 4-ジブルォ口 ペンジルォキシ） -ベンゼンスルホ- ル] -3-ォキソ - 2, 3, 4, 5， 6， 7-へキサヒ ドロー 1H -ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン - 4 -カル ボン酸 ヒドロキシアミド （実施例 1-135) 、
5- [4- (3, 5-ジク口口-フエノキシ） -ベンゼンスルホニル] -2 - (3， 5 -ジク口口-フエ ュル） -3-ォキソ -2, 3, 4， 5, 6, 7-へキサヒ ドロ -1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4 -力 ルボン酸 ヒ ドロキシアミド （実施例 1-136) 、
5- [4- (3, 5 -ジクロロ-フエノキシ） -ベンゼンスルホニル] - 3-ォキソ - 2-(3 -トリフ ルォ口メチル-フエ -ル） - 2， 3, 4， 5, 6， 7 -へキサヒドロ - 1H -ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジ ン- 4 -力ルボン酸 ヒドロキシアミド （実施例 1 - 137) 、
5- [4- (2， 4 -ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホエル]- 2- (3, 5-ジク口口- フエ-ル） - 3 -ォキソ -2， 3, 4, 5， 6， 7 -へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン-
4 -力ルボン酸 ヒドロキシアミ ド （実施例 1-138) 、
5-[4- (2, 4-ジク口口- 5-フルォロ-ベンジルォキシ） -ベンゼ スルホ -ル] -3-ォキ ソ- 2-フエ-ル- 2, 3, 4, 5， 6, 7-へキサヒドロ— 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4-力ル ボン酸 ヒドロキシアミド （実施例 1-139) 、
(R) - 5 - [4- (2, 5 -ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ -ル] -3-ォキソ - 2 -フ 工二ル- 2， 3, 4, 5， 6, 7 -へキサヒドロ -1H -ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4-力ルポン酸 ヒドロキシアミ ド （実施例 1 140) 、
5- [4- (2, 4-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ二ル]- 3-ォキソ -2- (3-ト リフルォロメチル -フエニル） -2, 3, 4， 5, 6, 7-へキサヒドロ- 1H -ピラゾ口 [4, 3-c]ピ リジン - 4-カルボン酸 ヒドロキシアミド （実施例 1-141) 、
(R) -5- [4- (2， 4-ジフルオロ-ベンジルォキシ） -べンゼンスルホ ル] -3-ォキソ - 2 - フェ レ- 2, 3， 4， 5， 6， 7 -へキサヒドロ -1H -ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン -4 -力ルポン 酸 ヒドロキシアミ ド （実施例 1-142) 、
(R)- 5 - [4 - (3-メ トキシ- 5-メチル-フエノキシ) -ベンゼンスルホ-ル] - 3 -ォキソ -
2-フェ -ル- 2, 3， 4, 5, 6, 7-へキサ ド ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン - 4-力ルポ ン酸 ヒドロキシアミド （実施树 1一 1 3) '、
(R) - 2 -シク口ペンチル -5- [4 - (3， 5 -ジタロロ-フエノキシ） -ベンゼンスルホニル] -
3-ォキソ- 2， 3, 4, 5, 6, 7-へキサヒ：ドせ 1H—ヒ。ラゾ口 [4, 3-c]ピリジン - 4 -力ルポン 酸 ヒドロキシアミド （実施例 1-144) 、
00 -2-シク口ペンチル- 5- [4 -（3 メ トキシ 5 -メチル-フエノキシ） -ベンゼンスル ホエル]- 3-ォキソ - 2, 3, 4, 5， 6, 7-へキサヒドロ- 1H ピラゾ口 [4, 3 - c]ピリジン - 4 - カルボン酸 ヒドロキシアミ ド （実施例 1, - 145) 、
(R) - 2-シク口ペンチル -5- [4- (2, 4 -ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ二 ル] -3 -ォキソ -2, 3, 4, 5, 6， 7 -へキサヒ ド口 - 1H -ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4 -カル ボン酸 ヒドロキシアミ ド （実施例 1-146) 、
(R) - 2-シクロブチル -5 - [4-(2， 4 ジクロ口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホェ ル]- 3 -ォキソ - 2， 3， 4， 5， 6， 7-へキサヒドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3- c]ピリジン- 4-カル ボン酸 ヒドロキシアミド （実施例 1-147) 、
(R) - 2 -シクロプロピル- 5- [4- (2， 4-ジク口ロ-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ- ル] -3 -ォキソ— 2， 3, 4, 5, 6, 7 -へキサヒドロ- 1H-ビラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4-カル ボン酸 ヒドロキシアミ ド （実:^例 1-148) 、
(R) - 2 -（3-ク口口-フエニル） -5- [4- (2, 5 -ジク口ロ-ベンジルォキシ） -ベンゼンス /レホニル] - 3 -ォキソ- 2， 3， 4， 5, 6, 7 -へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン -
4 -力ルボン酸 ヒドロキシアミ ド （実施例 1-149) 、
( S ) -2-シク口ペンチル- 5- [4- (3， 5 -ジクロロ-フエノキシ）-ベンゼンスルホ二 ル ] -3 -ォキソ - 2， 3, 4, 5, 6, 7-へキサヒ ドロ- 1H -ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4 -カル ボン酸 ヒドロキシアミ ド （実施例 1-150) 、
(R) -5- [4- (2, 4-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ二ル]- 3-ォキソ -2 -ピ リジン - 2-ィル- 2, 3, 4, 5， 6, 7-へキサヒドロ- 1H -ピラゾロ [4， 3-c]ピリジン - 4-カル ボン酸 ヒドロキシアミド （実施例 1-151) 、 00- 5- [4- (3-メ トキシ- 5-メチル -フエノキシ） -ベンゼンスルホ二ル] - 3-ォキソ - 2—ピリジン— 2-ィル- 2， 3， 4, 5， 6, 7-へキサヒドロ - 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン -4 - カルボン酸 ヒドロキシアミド （実施例 1-152) ,、
( R ) -5- [4- (2, 4-ジク口口-ベンジルオ 、ン) -ベンゼンスルホ-ル ] -2-ィンダン - 1-ィル- 3-ォキソ -2， 3, 4， 5, 6, 7-へキサヒドロ- 1H ビラゾロ [4， 3-c]ピリジン- 4-力 ルボン酸 ヒ ドロキシアミド （実; (11-153) 、
(R) - 2- (3-クロロ-ピリジン- 2-ィル) -5-〔4- ( 4-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベン ゼンスルホ-ル]- 3-ォキソ -2, 3, , 5, 6, 7- キサヒ ドロ -1H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリ ジン- 4-カルボン酸 ヒドロキシアミド （実施例 1 - 154) 、
(R) -5-[4- (2, 4-ジク口口-ベンジルォキシ) -ベンゼンスルホ -ル] -3-ォキソ -2-キ ノリン- 2-ィル- 2， 3，も 5, 6, 7-へキサヒド 1H ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4-カル ボン酸 ヒドロキシアミド （実施例 1一 15 &) 、
(R) - 2 - tert-プチル- 5 - [4 -（3 -メ トキシ -5 -メチル-フエノキシ〉 -ベンゼンスルホェ ル] -3-ォキソ -2, 3, 4, 5， 6， 7-へキサヒ ドロ— 1H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン -4-力ル ボン酸 ヒドロキシアミ ド （実施例 1-156) 、
(R) -5 - [4 -（2， 4 -ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ二ル] - 3-ォキソ- 1， 3, 4， 5， 6， 7 -へキサヒドロ-イソォキサゾロ [4, 3 - e]ピリジン - 4-カルボン酸 ヒ ド ロキシアミ ド （実施例 1-157) 、
(R) -5-[4- (2, 4-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ -ル] - 7, 7-ジメチル- 3-ォキソ -2 -フエ-ル- 2， 3， 4, 5, 6, 7-へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3- c]-ピリジン- 4-カルボン酸 ヒドロキシアミド （実施例 1 - 158) 、
(R) -5- [4- (2, 4-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホニル] -スピロ [シク口 へキサン- 7， - (3-ォキソ -2-フエ-ル- 2， 3， 4, 5, 6, 7-へキサヒドロ- 1H -ピラゾ口 [4， 3- c]ピリジン）]- 4-カルボン酸 ヒドロキシアミド （実施例 1-159.) 、
(R) -5- [4- (2, 4-ジクロロ-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ二ル]-スピロ [シク口 プロパン- 7, ― (3-ォキソ -2-フエエル- 2, 3, 4, 5, 6， 7 -へキサヒド口- 1H -ピラゾ口 [4, 3 - c]ピリジン）] - 4 -力ルボン酸 ヒ ドロキシアミ ド (実施例ト 160) 、
(R) - 5- [4- (2, 4-ジクロロ-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ -ル」 -スピロ [、ンクロ ブタン- 7, 1，-（3-ォキソ- 2 -フエ二ル- 2， 3, 4， 5， 7 -へキサヒ ドロ- 1H -ピラゾ口 [4， 3 - c]ピリジン）] - 4-カルボン酸 ヒドロキシアミド （実施例 1-161) 、
(R)- 5- [4- (2, 4-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ二/レ]-スピロ [4， -テ トラヒ ドロピラン— 7, 1，—（3 -ォキソ -2 -フエ-ル— 2, 3, 4， 5， 6， 7 -へキサヒ ドロ— 1H - ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン) ] -4-カル^ン酸 ヒドロキシアミ ド （実施例ト 162) 、 (R) -5- [4- (3-メ トキシ- 5-メチル -フエノキシ） -ベンゼンス /レホニル] -ズピロ [シ クロプロパン- 7, 1 （3 -ォキソ -2-フエ ル - , 3, 4, 5, 6， 7 -へキサヒ ドロ- 1H-ビラ ゾ口 [4, 3-c]ピリジン） ] -4-力ルボン .ヒド iaキシァミド （実施例 1-163) 、 (R) - 5- [4- (3 -メ トキシ- 5 -メチル-フ ノキシ） -ベンゼンスルホ -ル] -スピ [シ ク口へキサン—7, Γ -（3—ォキソ- -フエ-ル -2， 3, 4， 5, 6, 7-へキサヒ ドロ- 1H-ピラ ゾロ [4, 3- c]ピリジン）]- 4-カルボン酸 ヒドロキシアミ ド （実施例 1-164) 、
(R) - 2- tert-ブチル - 5- [4- (2，4-ジク口口-ペンジルォキシ） -ベンゼンスルホ- ル]- 3 -ォキソ -2， 3, 4, 5, 6, 7-へキサヒドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3-c Jピリジン- 4-カル ボン酸 ヒドロキシアミ ド （実施例 1-165) 、
(R) - 5 - [4- (3 -メ トキシ -5-メチル-フェノキシ） -ベンゼンスルホ -ル] -スピロ [シ クロブタン - 7, 1， -（3-ォキソ -2 -フエ二ル- 2, 3, 4, 5， 6, 7-へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ 口 [4， 3 - c]ピリジン）] -4 -力ルボン酸 ヒドロキシアミ ド （実施例 1-166) 、
(R) - 5- [4 -（3-メ トキシ- 5-メチル -フエノキシ） -ベンゼンスルホニル] -7， 7 -ジメチ ノレ -3 -ォキソ一 2-フエ二ルー 2, 3， 4， 5, 6, 7 -へキサヒ ドロ - 1H-ビラゾ口 [4, 3-c]ピリジ ン -4 -力ルボン酸 ヒドロキシアミド （実施例 1-167) 、
(R) - 5-[4-（3 -メ トキシ -5 -メチル -フエノキシ） -ベンゼンスルホ -ル] -スピロ [4， - テトラヒ ドロピラン- 7， 1， -(3 -ォキソ一 2-フエュル- 2, 3， 4， 5, 6， 7—へキサヒ ドロ— 1H -ピラゾ口 [4, 3- c]ピリジン）] - 4-カルボン酸 ヒ ドロキシアミ ド （実施例 1 - 168) 、
(R) -5- (4-ベンジルォキシ-ベンゼンスルホニル） - 2-tert-ブチル -3-ォキソ - 2， 3, 4, 5, 6， 7 -へキサヒ ドロ - 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 6-力ルボン酸 ヒ ドロ キシアミド （実施例 2-1) 、
(R) -2-ベンジル- 5- (4-ベンジルォキシ-ベンゼンスルホ二ル） -3-ォキソ- 2， 3， 4, 5, 6, 7-へキサヒ ドロ - 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 6-力ルポン酸 ヒドロ キシアミ ド （実施例 2- 2) 、 (R)-5- (4-ベンジルォキシ-べンゼンスルホ-ル） - 2-メチル- 3-ォキソ― 2, 3, 4, 5, 6, 7-へキサヒ ドロ - 1H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン -6-力ルポン酸 ヒドロ キシアミド （実施例 2-3) 、
(R) -2-ベンジル- 5- (4-ベンジルォキシ-ベンゼンスルホエル） -1-メチル -3-ォキ ソ- 2， 3， 4， 5， 6， 7-へキサヒドロ- 1卩 ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 6-カルポン酸 ヒ ド ロキシアミ ド （実施例 2- 4) 、
( ) - 5- (4-ベンジルォキシ -ベンゼ スルホエル） -2-ブチル -3-ォキソ- 2， 3, 4， 5， 6， 7-へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口〔4， 3-c]ピリジン- 6 -力ルボン酸 ヒ ドロ キシアミ ド （実施例 2-5) 、
(R) - 5-(4-ベンジルォキシ-ベンぜン ルホニル）-3-ォ ソ- 2-フヱ-ル- 2, 3, 4, 5， 6， 7-へキサヒ ドロ- 1H ピラゾ ^ [4, 3-c]ピリジン -6-力ルボン酸 ヒ ドロ キシアミ ド （実施例 2- 6) 、
(R) -5- (4-ベンジ /レオキシ-ベンゼンスルホ -ル） -1-ブチル -3-ォキソ- 2， 3, 4, 5, 6， 7-へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 6-カルボン酸 ヒ ドロ キシアミド （実施例 2- 7) 、
(3aR, 4R) -5-[4- (2, 4-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホュル] -3a-メチ ル—3—ォキソ- 2 -フエ二ル- 3, 3a, 4， 5, 6, 7-へキサヒ ドロ一 2H—ピラゾ口 [4, 3-c]ピリ ジン - 4 -力ルボン酸 ヒ ドロキシアミ ド （実施例 3-1) 、
(3aR*s 4R*) -5-[4-(2, 4-ジクロロ-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホエル]- 3a-メ チル -3 -ォキソ- 2 -フェ-ル- 3， 3a, 4, 5, 6, 7 -へキサヒ ドロ - 2H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピ リジン- 4-カルボン酸 ヒドロキシアミ ド （実施例 3-2) 、
(3aR*, 4R*) - 5- [4- (2, 4-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ二ル]- 3a -ェ チル- 3-ォキソ- 2 - 7ェエル- 3, 3a, 4, 5, 6， 7-へキサヒ ドロ 2H-ビラゾ口 [4， 3-c]ピ リジン- 4 -力ルポン酸 ヒドロキシアミ ド.（実施例 3-3) 、
(3aR*，4R*) - 5 - [4- (3-メ トキシ -5-メチル -フエノキシ） -ベンゼンスルホ-ル] - 3a - メチル- 3 -ォキソ -2-フエニル- 3， 3a， 4， 5, 6， 7-へキサヒ ドロ- 2H -ピラゾ口 [4， 3- c] ピリジン - 4-カルボン酸 ヒ ドロキシアミ ド （実施例 3 - 4) 、
(3aR, 4R) - 5 - [4 -（3-メ トキシ -5 -メチル-フエノキシ） -ベンゼンスルホエル] - 3a -メ チル -3 -ォキソ- 2-フェ-ル -3， 3a, 4, 5, 6, 7-へキサヒ ドロ -2H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピ リジン- 4-カルボン酸 ヒ ドロキシアミ ド （実施例 3-5) 、
(3aR*. 4R*) - 5 - [4 -（3， 5 -ジク口口-フエノキシ） -ベンゼンスルホ二ル]- 3a -メチル- 3-ォキソ -2 -フエ二ル- 3, 3a, 4, 5, 6, 7 -へキサヒ ドロ - 2H -ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジ ン- 4-力ルボン酸 ヒドロキシアミド （実施例 3-6) 、
(3aR*5 4R*) -5-[4-(2, 4-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホニル] -3a -ェ チル- 3-ォキソ- 2 -フエニル -3， 3a, 4, 5, 7 へキサヒ ドロ -2H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピ リジン- 4 -力ルボン酸 ヒドロキシアミド （舆施例 3- 7) 、
(3aR*, 4R*) -3a -ェチル -5- [4- (3-メ トキシ _5 -メチル-フエノキシ）-ベンゼンスル ホ -ル] -3-ォキソ- 2 -フェエル- 3， 3a, 4, 5, 6, 7"へキサヒドロ— 2H -ピラゾ口 [4， 3-c] ピリジン- 4-カルボン酸 ヒ ドロキ、ンアミ ド (実施例 3-8) 、
(3aR*, 4R*) -5-[4- (2, 4 -ジクロロ-ベンジル^キシ） -ベンゼンスルホ -ル] - 3a -メ チル -3-ォキソ- 2 -フェ-ル- 3， 3a, 4, 5, 6, 7 -へキサヒドロ - 2H -ピラゾ口 [4, 3 - c]ピ リジン- 4-カルボン酸 （実施例 3_9) 、
(3aR, 4R) -5- [4- (2, 4-ジクロロ-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホュル] - 3a-メチ ル- 3-ォキソ -2 -フエ-ル -3, 3a, 4, 5, 6， 7-へキサヒ ドロ- 2H-ピラゾ口〔4， 3- c]ピリ ジン- 4-カルボン酸 （実施例 3- 10) 、
(3aR*s 4R*) -5-〔4- (3 -メ トキシ -5 -メチル-フエノキシ） -ベンゼンスルホ -ル] -3a - メチル- 3-ォキソ - 2-フエュル- 3, 3a, 4, 5， 6， 7 -へキサヒ ドロ -2H-ピラゾ口 [4, 3-c] ピリジン- 4-カルボン酸 （実施例 3-11) 、
(3aR*，4R*) - 5- [4- (2, 4-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホニル ]-3a -ェ チル -3-ォキソ -2-フエエル- 3， 3a, 4， 5, 6, 7-へキサヒ ドロ- 2H -ピラゾ口 [4, 3-c]ピ リジン- 4-カルボン酸 （実施例 3- 12) 、
(3aR*, 4R*) -5 -（4， -クロ口 -ビフヱ -ル- 4-スルホ -ル） -3a-ェチルニ 3-ォキソ -2 -フ ヱ-ル- 3, 3a, 4， 5, 6, 7 -へキサヒドロ - 2H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4 -力ルポン酸 (実施例 3- 13) 、
(3aR*, 4R*)-5-[4-(3, 5-ジク π口 _フエノキシ〉 -ベンゼンスルホュル] -3a-メチル- 3-ォキソ—2-フエ二ル- 3, 3a, 4, 5, 6， 7 -へキサヒ ドロ - 2H -ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジ ン- 4-カルボン酸 （実施例 3- 14) 、
(3aR*, 4R*) - 3a-ェチル -3 -ォキソ -2-フエエル- 5- ([1， 1，；4，，1，，]テルフエ-ル- 4 - スルホエル） -3， 3a, 4， 5, 6, 7-へキサヒ ドロ - 2H -ピラゾ口 [4， 3 - c]ピリジン- 4 -力ル ボン酸 （実施例 3- 15) 、
(3aR*} 4R*) - 5 - [5- (4 -ク口口-フエュル） -チォフェン- 2-スルホ-ル] - 3a -メチル- 3-ォキソ - 2-フエ-ル- 3， 3a, 4, 5, 6,； 7 -へキサヒ ドロ -2H-ピラ.ゾ口 [4, 3-c]ピリジ ン- 4-カルボン酸 （実施例 3- 16〉.及 .
(3aR*, 4R*) -5- (7-ブロモ - 9H-フルォレン- 2 ノレホ -ル） -3a-メチル -3-ォキソ -2 - フェ -ル -3, 3a, 4, 5, 6， 7-へ^サヒ P 2H -,ビラゾ口 [4， 3-G]ピリジン- 4 -力ルポン 酸 （実施例 3- 17) 0
[16] 上記 [1] 乃至 [15] のいずれかに記載の縮合 Ν含有へテロ環ヒ合 物若しくはそのプロドラッグ、 又はそれらの医薬上許容し得る塩、 及ぴ医薬上許 容し得る担体を含有する医薬組成物。
[17] 上記 [1] 乃至 [15] のいずれかに記載の縮合 N含有へテロ環化合 物若しくはそのプロドラッグ、 又はそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分とし て含有するァグリカナ一ゼ阻害剤。
[18] 上記 [1] 乃至 [15] のいずれかに記載の縮合 N含有へテロ環化合 物若しくはそのプロドラッグ、 又はそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分とし て含有する MM P— 13阻害剤。
[19] 上記 [1] 乃至 [15] のいずれかに記載の縮合 N含有へテロ環化合 物若しくはそのプロドラッグ、 又はそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分とし て含有する変形性関節炎の予防又は治療薬。
[20] 上記 [1] 乃至 [15] のいずれかに記載の縮合 N含有へテロ環化合 物若しくはそのプロドラッグ、 又はそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分とし て含有する慢性関節リゥマチの予防又は治療薬。
[21] ァグリカナーゼ阻害作用を有する化合物若しくはそ プロドラッグ、 又はそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分として含有する変形性関節炎の予防 又は治療薬。
[22] MMP- 13阻害作用を有する化合物若しくはそのプロドラッグ、 又 はそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分として含有する変形性関節炎の予防又 は治療薬。 [23] ァグリカナーゼ阻害作用を有する化合物若しくはそのプロドラッグ、 又はそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分として含有する慢牲関節リゥマチの 予防又は治療薬。
[24] MMP-13阻害作用を有する化合物若しくはそのプロドラッグ、 又 はそれらの医薬上許容し得る塩.を有効.成分として含有する慢性関節リウマチの予 防又は治療薬。 ： '
" [25] 上記 [1] 乃至 [15] のいずれかに記載の縮合 N含有^ ^テロ環化合 物若しくはそのプロドラッグ、 又はそれらの医薬上許容し得る塩を哺乳動物に投 与することを特徴とする、 ァグリカナーゼ阻害方法。
[26] 上記 [1] 乃至 [15] のいずれかに記載の縮合 N含有へテロ環化合 物若しくはそのプロドラッグ、 又はそれらの医薬上許容し得る塩を畴乳動物に投 与することを特徴とする、 MMP— 13阻害方法。
[27] 上記 [1] 乃至 [151のいずれかに記載の縮合 N含有へテロ環化合 物若しくはそのプロドラッグ、 又はそれらの医薬上許容し得る塩を哺乳動物に投 与することを特徴とする、 変形性関節炎の予防又は治療方法。
[28] 上記 [1] 乃至 [15] のいずれかに記載の縮合 N含有へテロ環化合 物若しくはそのプロドラッグ、 又はそれらの医薬上許容し得る塩を哺乳動物に投 与することを特徴とする、 慢性関節リクマチの予防又は治療方法。
[29] ァグリカナーゼ阻害作用を有する化合物若しくはそのプロドラッグ、 又はそれらの医薬上許容し得る塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、 変形 性関節炎の予防又は治療方法。
[30] M P-13阻害作用を有する化合物若しくはそのプロドラッグ、 又 はそれらの医薬上許容し得る塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、 変形性 関節炎の予防又は治療方法。
[31] ァグリカナ一ゼ阻害作用を有する化合物若しくはそのプロドラッグ、 又はそれらの医薬上許容し得る塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、 慢性 関節リゥマチの予防又は治療方法。
[32] MMP - 13阻害作用を有する化合物若しくはそのプロドラッグ、 又 はそれらの医薬上許容し得る塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、 慢性関 節リウマチの予防又は治療方法。
[33] 他の変形性関節炎治療薬との併用のための上記 [16] 記載の医薬組 成物。
[34] 他の慢性関節リウマチ治療藕.との併用のための上記 [16] 記載の医 薬組成物。
[35] 上記 [1] 乃至 [1 のい れかに記載の縮合 N含有へテロ環化合 物若しくはそのプロドラッグ、 又はそれちの医薬上許容し得る塩と、 他の変形性 関節炎治療薬を併用することを特徴とする、 上記 [27] 記載の変形性関節炎の 予防又は治療方法。
[36] 上記 [1] 乃至 [15] のいずれかに記載の縮合 N含有へテロ環化合 物若しくはそのプロドラッグ、 又はそれらの医薬上許容し得る塩と、 他の慢性関 節リウマチ治療薬を併用することを特徴とする、 上記 [28] 記載の慢性関節リ ゥマチの予防又は治療方法。
[37] 上記 [16] 記載の医薬組成物と、 該医薬組成物を変形性関節炎の予 防又は治療用途に使用することができる、 或いは使用すべきであることを記載し た、 該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
[38] 上記 [16] 記載の医薬組成物と、 該医薬組成物を慢性関節リウマチ の予防又は治療用途に使用することができる、 或いは使用すべきであることを記 載レた、 該医薬組成物に関する記载物を含む商業パッケージ。
発明の詳細な説明
本明細書において使用する各置換基及ぴ各部位の定義は、 次の通りである。 本明細書において、 rCwj は炭素数が 1乃至 6個であることを示す。
本明細書において、 「単結合」 とは、 直接的な接続を意味し、 例えば一 （CH 2) p-X- (CH2) q— A1において、 が 「単結合 J であるとき、 - (CH 2) p— (CH2) q— A1であることを意味する。
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子であ り、 好ましくはフッ素原子又は塩素原子である。
R\ R2において好ましくはフッ素原子である。
「。卜 ,。アルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 10の直鎖又は分岐鎖アルキル基を 表し、 具体的にはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 ィソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t—プチル基、 ペンチル基、 ィソペン チル基、 ネオペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 1—ェチルプロピル基、 へキ シル基、 イソへキシル基、 1 , 1—ジメチルブチル基、 2 , 2—ジメチルプチル 基、 3 , 3—ジメチルプチル基、 ^ ^"ェチルプチル基、 ヘプチル基、 ォクチル基、 ノ-ル基、 デシル基等が挙げられる。
R9において好ましくはメチル基、 プチル基、 t e r t—プチル基、 ペンチル 基、 へキシル基、 ヘプチル基である。
アルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 βの直鎖又は分岐鎖アルキル基を表し、 具体的にはメチレ基、 チル ¾、 プロピル:墓、 イソプロピル基、 プチル基、 ィソ プチル基、 s e c一プチル基、 t e r t—ブチノレ基、 ペンチル基、 イソペンチル 基、 ネオペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 1一ェチルプロピル基、 へキシル 基等が挙げられる。 好ましくは炭素数 1乃至.4の直鎖又は分岐鎖アルキル基であ る。
R】、 R R3、 R R6、 10 R "、 R 12、 R13、 R 14、 R 1S、 R 16において好ま しくはメチル基であり、 R8において好ましくはメチル基、 ブチル基であり、 R 17 において好ましくはメチル基、 ェチル基である。
「ハロ C Mアルキル基」 とは、 上記定義の 「じ^アルキル基」 が上記定義の 「ハロゲン原子」 で置換されたものであり、 具体的には、 フルォロメチル基、 ジ フルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 ブロモメチル基、 クロロメチル基、 1 , 2—ジクロロメチル基、 2 , 2—ジクロロメチル基、 2， 2 , 2—トリフル ォロェチル基、 ペンタフルォロェチル基等が挙げられる。 好ましくはそのアルキ ル部位が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるハロ C 1→アルキル 基であり、 より好ましくはトリフルォロメチル基、 ペンタフルォロェチル基であ る。
アルキレン基」 とは、 炭素数 1乃至 6の直鎖又は分岐鎖アルキレン基を 表し、 メチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 テトラメチレン基、 ペンタメ チレン基、 へキサメチレン基等が挙げられる。 好ましくは炭素数 1乃至 4の直鎖 又は分岐鎖アルキレン基であり、 特に好ましくはメチレン基、 ヱチレン基である。 7
Aにおいて好ましくはエチレン基である。
「C 2— 6アルケニレン基」 とは、 上記 「。 6アルキレン基」 の 「C2_6アルキレン 基」 の任意の位置に二重結合を有する直鎮又は分技鎖の炭素数 2乃至 6のァルケ 二レン基である。 二重結合の位置及び数は特に限定されない。 具体的にはエテュ レン基、 プロべ-レン基、 プテ レン甚、 ペンテ-レン基、 へキセ-レン基等が 挙げられる。 好ましくは炭素数 乃至 4.の裹攀又は分岐鎖ァルケ-レン基であり、 特に好ましくはェテニレン基である。
Aにおいて好ましくはェテニレン塞である。
「C 2— 6アルキ-レン基」 とは、 上記 ！" ^^アルキレン基」 の 「C2_6アルキレン 基」 の任意の位置に三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の炭素数 2乃至 6のアルキ 二レン基である。 三重結合の位置及ぴ数は特に限定されない。 好ましくは炭素数 2乃至 4の直鎖又は分岐鎖アルキエレン基であり、 特に好ましくはェチ-レン基 である。
Aにおいて好ましくはェチニレン基である。
「d„6アルコキシ基」 とは、 炭素数 1乃至 6の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を 表し、 具体的にはメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 ィソブトキシ基、 t e r t —ブトキシ基、 ペンチ/レオキン基、 へキ シルォキシ基等が挙げられる。 好ましくは炭素数 1乃至 4の直鎮 Xは分岐鎖アル コキシ基である。
R R 2において好ましくはメ トキシ基、 ブトキシ基であり、 R 13において好 ましくはメトキシ基である。
「ハロ C Mアルコキシ基」 とは、 上記定義の 「0,-6アルコキシ基」 が上記定義 の 「ハロゲン原子」 で置換されたものであり、 具体的には、 フルォロメトキシ基、 ジフルォロメ トキシ基、 トリフルォロメトキシ基、 ブロモメトキシ基、 クロロメ トキシ基、 1， 2—ジクロロエトキシ基、 2 , 2—ジクロロエトキシ基、 2 , 2， 2—トリフルォロエトキシ基、 ペンタフルォロエトキシ基等が挙げられる。 好ま しくはそのアルコキシ部位が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のァ /レコキシ基で あるハロ アルコキシ基である。
rc^ 6アルコキシ 6アルキル基」 とは、 上記定義の 「C wアルキル基」 が上 記定義の 「C ^ 6アルコキシ基」 で置換されたものであり、 具体的には、 メ トキシ メチル、 エトキシメチル、 プロポキシメチル、 ブトキシメチル、 s e c—プトキ シメチル、 t e r t—ブトキシメチル、メトキシ チル、 エトキシェチル、 プロ ポキシェチノレ、 ブトキシェチ/レ、 s e c "^ブトキシェチ \ t e r tープトキシ ェチル、 メトキシプロピル、 エトキシプロピル、 プロポキシプロピル、 プトキシ プロピル、 s e c—ブトキシプ ピル、： t e r t—プトキシプロピル等が挙げら れる。 好ましくはそのアルキル部位が炭素镦 1乃至 4の直鎮叉は分岐鎖のアルキ ル基である C wアルコキシ C ,_4Τルキル基である。
「C3_14炭化水素環基」 とは、 炭素数 3乃至 1 4の飽和若しくは不飽和の環状 炭化水素基であり、 例えば、 じ6_14ァリール基、 C3-7シクロアルキル基、 C3_10シ クロアルケニル基が挙げられる。
「C6_14ァリール基」 とは、 炭素数 6乃至 1 4の芳香族炭化水素基.を表し、 具 体的にはフエ-ル基、 ナブチル基、 ビフエ-リル基 （例、 2—ビフエ-リル基、 3—ビフヱ二リル基、 4—ビフエ-リル基等） 、 アントリル基等が挙げられる。 好ましくはフエ-ル基、 ナフチル基、 ビフエ-リル基であり、 より好ましくはフ ェュル基である。
R 1, R2、 R8、 R12において好ましくはフエ-ル基であり、 R9において好まし くはフエニル基、 ナフチル基であり、 環 Bにおいて好ましくはフエ-ル基、 ビフ ェュリル基である。
「C3_7シクロアルキル基」 とは、 炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基であり、 具体的にはシクロプロピル基、 シクロプチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキ シル基及ぴシク口ヘプチル基である。 好ましくは炭素数 5乃至 7のシクロアルキ ル基であり、 特に好ましくはシク口へキシル基である。
R8、 R12、 A1において好ましくはシクロへキシル基であり、 R9において好ま しくはシクロプロピノレ基、 シクロプチノレ基、 シクロペンチノレ基、 シクロへキシノレ 基である。
「0^。シクロアルケニル基」 とは、 炭素数 3乃至 1 0のシクロアルケ-ル基 であり、 具体的には 2—シクロペンテン一 1一ィル、 3—シクロペンテン一 1— ィル、 2—シクロへキセン一 1—ィル、 3—シクロへキセン一 1ーィル等が挙げ られる。 好ましくは炭素数 5乃至 7のシクロアルケニル基であり、 特に好ましく は 2—シクロへキセン一 1—ィル、 3—シクロへキセン一 1ーィルである。
「C 3— 14炭化水素環—ォキシ基」 とほ、 「炭化水素環」 部分として前記定義の 「C 3— 14炭化水素環基」 を有する 化水寧癔ォキシ基であり、 例えば、 C6— 14ァリ ールォキシ基、 C 3— 7シク口アルキ Λ:ォキシ基及び 。シク口アルケニルォキシ 基が挙げられる。
「C 3_14炭化水素漯ー アルキル基」 とは、 「炭化水素環」 部分として前記 定義の 「C 3— 14炭化水素環基」 を有し、 「アルキル」 部分として前 12定義の 「d— 6アルキル基」 を有する炭化水素環アルキル基であり、 例えば、 06_14ァリール C wアルキル基、 C 3— 7シク口アルキル C Mアルキル基及び 。シクロアルケエル C
Wアルキル基が挙げられる。
「c6— 14ァリールォキシ基」 とは、 「ァリール」 部分として前記定義の 「c6_14 ァリール基」 を有するァリールォキシ基であり、 具体的にはフエノキシ基、 ナフ チルォキシ基、 ビフエ-リルォキシ基 （例、 2—ビフエ-リルォキシ基、 3—ビ フエ二リルォキシ基、 4—ビブェェリルォキシ基） 、 アントリルォキシ基等が挙 げられる。 好ましくはフエノキシ基、 ビフエユリルォキシ基であり、 より好まし くはフエノキシ基である。
R R2において好ましくはフエノキシ基である。
「C 6— 14ァリールォキシ アルキル基」 とは、 「ァリール j 部分として前記 定義の 「C 6_14ァリール基」 を有し、 「アルキル」 部分として前記定義の 「じ アルキル基」 を有するァリールォキシアルキル基であり、 具体的にはフエノキシ メチル基、 ナフチルォキシメチル基、 ビフエ二リルォキシメチル基 （例、 2—ビ フエ二リルォキシメチル墓、 3—ビフエ二リルォキシメチル基、 4—ビフエ-リ ルォキシメチル基） 、 アントリルォキシメチル基等が挙げられる。 好ましくはフ エノキシメチル基である。
「C 6— 14ァリール 6アルキル基」 とは、 「ァリール」 部分として前記定義の 「C 6— 14ァリール基」 を、 「アルキル」 部分として前記定義の アルキル 基」 を有するァラルキル基であり、 具体的にはべンジル基、 フエネチル基、 3— フエニルプロピル基等が挙げられる。 好ましくは 6_14ァリール C Hアルキル基 であり、 特に好ましくはべンジル基、 フエネチル基である。
\ R8、 R9において好ましくはべンジル基、 フエネチル基であり、 R 12 において好ましくはべンジル基である。
「06_14ァリール アルコキ 棊 J とは、. 「ァリール 部分 て前記定義 の 「C 6_14ァリール基」 を、 「アルコキシ J 部分として前記定義の アルコ キシ基」 を有するァラルキルォキシ基であり、 具体的 はべンジルォキシ基、 フ エネチルォキシ基、 3—フエニルプロピルォキシ基等が挙げられる。 好ましくは じ6-14ァリール C Hアルコキシ基であり、 '特に好ましくはべンジルォキシ基であ る。
R R2において好ましくはべンジルォキシ基である。 .
「C A_7シク口アルキル アルキル基」 とは、 「シク口アルキル」 部分として 前記定義の 「C 3— 7シクロアルキル基」 を有し、 「アルキル」 部分として前記定義 の 「<^_6アルキル基」 を有するシクロアルキルアルキル基であり、 具体的には、 シクロプロピルメチル基、 シクロプチルメチル基、 シクロペンチルメチル基、 シ クロへキシルメチル基、 シクロへプチルメチル基、 2—シクロプロピノレエチル墓、 2一シク口ブチノレエチ/レ基、 2—シク口ペンチルェチノレ基、 2―シク口へキシノレ ェチル基、 2—シクロへプチルェチル基、 3—シクロへキシルプロピル基、 4— シク口へキシルプチル基等が挙げられる。 好ましくは C3— 7シクロアルキル C Mァ ルキル基であり、 より好ましくは CS— 7シクロアルキル C Hアルキル基であり、 特 に好ましくほ、 シクロへキシルメチル基である。
R9において好ましくはシクロへキシルメチル基である。
「縮合 C 6_14炭化水素環基」 とは、 上記定義の C 3_14炭化水素環同士が縮合した、 炭素数 6乃至 1 4個の飽和又は不飽和 （部分的不飽和及ぴ完全不飽和を含む） の 縮合炭化水素環基である。 具体的には、 インデュル基、 インダエル基、 1， 4— ジヒドロナフチル基、 フルォレニル基、 9—ォキソ一フルォレニル基、 1 , 2， 3， 4ーテトラヒドロナフチル基 （1， 2 , 3 , 4—テトラヒドロ一 2—ナフチ ル基、 5， 6 , 7 , 8—テトラヒドロー 2—ナフチル基等） 、 ペルヒドロナフチ ル基等が挙げられる。 好ましくはフユュル基とその他の環の縮合環であり、 例え ば、 インダュル基、 フルォレュル基、 9—ォキソ一フルォレュル基等が挙げられ る。
R9において好ましくは、 インダニル基であり、 環 Bにおいて好ましくはフル ォレニル甚である。
「縮合 C6_14炭化水素環一ォキシ基」 とほ、 f縮合炭化水素環」 部分として前 記定義の 「縮合 C6—14炭化水素環 Sj .を有する縮合炭化水素環ォキシ基である。
「縮合 C6_14炭化水素環— アルキル基」 とは、 「縮合炭化水素環」 部分と して前記定義の 「縮合 C e_14炭化:本素環墓」.を有し、 Γアルキル」 部分として前 記定義の 「C wアルキル基」 を有する縮合炭化水素環アルキル基である。
「ヘテロ環基」 とは、 炭素原子め他に、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から 選ばれる少なくとも一つ、 好ましくは 1乃 個のへテロ原子を包含する飽和若 しくは不飽和 （部分的不飽和及ぴ完全不飽和を含む） の単環の 5員乃至 7員のへ テロ環を意味する。
「飽和の単環であるへテロ環基 J としては、 ピロリジエル基 (例、 ピロリジン 一 2—ィル基等） 、 2—ォキソ一ピロリジニル基、 テトラヒドロフリル基 （例、 テトラヒドロフラン一 2—ィル ¾等） 、 テトラヒドロチェ-ル基 (例、 テトラヒ ドロチォフェン一 2—ィル基等） 、 イミダゾリジ-ル基 （例、 イミダゾリジン一 1—ィル基等） 、 2—ォキソ一イミダゾリジ-ル基、 ビラゾリジ-ノレ基 （例、 ピ ラゾリジン一 2—ィル基等） 、 1 , 3—ジォキソラ-ル基、 1 , 3—ォキサチォ ラエル基、 ォキサゾリジエル基 （例、 ォキサゾリジン— 2—ィル基等) 、 2—ォ キソーォキサゾリジニル基、 チアゾリジニル基 （例、 チアゾリジン一 2—ィル基 等） 、 2—ォキソ一チアゾリジ-ル基、 ピペリジ-ル基 （例、 ピぺリジン一 2— ィル基等） 、 2—ォキソピペリジエル基、 ピぺラジェル基 （例、 ピぺラジン一 2 一ィル基等） 、 2 , 5—ジォキソピペラジ-ル基、 へキサヒドロピリダジニル基、 3ーォキソテトラヒドロピリダジ-ル基、 2—ォキソテトラヒドロピリミジニル 基、 テトラヒドロビラ-ル基 （例、 テトラヒドロピラン一 3—ィル基等） 、 テト ラヒドロチォピラ ル基、 ジォキサニル基 （例、 ジォキサン一 2—ィル基等） 、 モルホリエル基 （例、 モルホリン— 2—ィル基等） 、 3—ォキソモルホリニル基、 チオモルホリニル基、 3—ォキソチオモルホリニル基、 2—ォキソピロリジエル 基、 2—ォキソピペリジニル基、 4ーォキゾピベリジ-ル基、 2， 6—ジォキソ ピベリジ-ル基、 2—ォキソ一 1 , 3—ォキサジナエル基、 2—ォキソ一1， 3 ーチアジナニル基、
Figure imgf000050_0001
が拳げられる。
好ましくは、 テトラヒドロピラエル基が挙げられる。
「不飽和の単環であるへテロ環基 J としては、 ピロリル基 （例、 ピロ一ルー 1 一ィル基等） 、 1 , 5—ジヒドロ一 2—ォキソピロリル基、 フリル基 （例、 フラ ンー 2—ィル基等) 、 チェ-ル基 （例、 チォフェン一 2—ィル基等） 、 イミダゾ リル基 （例、 イミダゾ一ル一 1—ィル基等） 、 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソィ ミダゾリル基、 1 , 3—ジヒドロ一 2—ォキソイミダゾリル基、 ピラゾリル基 (例、 ピラゾール一 1—ィル基等） 、 ォキサゾリル基 （例、 ォキサゾールー 2— ィル基等） 、 2—ォキソーォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基 （例、 イソォキ サゾ一ルー 3—ィル基等） 、 チアゾリル基 （例、 チアゾール一2—ィル基等） 、 2—ォキソチアゾリル基、 イソチアゾリル基 （例、 イソチアゾ一ル一3—^ Tル基 等） 、 1 , 2 , 4—トリァゾリル基、 1 , 2 , 3—トリァゾリル基、 テ ラゾリ ル基、 1， 3 , 4一ォキサジァゾリル基、 1， 2， 4—ォキサジァゾリル基、 3 一ォキソ一 1 , 4—ォキサジニル基、 1 , 3 , 4—チアジアゾリル基、 1， 2 , 4—チアジアゾリル基、 フラザニル基、 ピリジル基 （例、 ピリジン— 2—ィル基、 ピリジルー 4ーィル等） 、 2—ォキソピリジル基、 ピリミジニル基 （例、 ピリミ ジン一 2—ィル基等） 、 2—ォキソピリミジニル基、 3， 4ージヒドロ一 4—ォ キソピリミジ -ル基、 ピリダジニル基 （例、 ピリダジン一 3—ィル基等） 、 3— ォキソピリダジニル基、 ビラジニル基、 1 , 3， 5—トリアジエル基、 ィミダゾ リニル基、 ビラゾリ-ル基、 ォキサゾリ-ル基 （2—ォキサゾリニル基、 3—ォ キサゾリニル基、 4一ォキサゾリニル基） 、 イソォキサゾリニル基、 チアゾリ- ル基、 イソチアゾリエル基、 ピラュル基、 2—ォキソビラ-ル基等が挙げられる。 好ましくは不飽和の 5乃至 7員のへテロ環基であり、 特に好ましくはチェニル 基、 ピリジル基である。
R\ R2、 R9において好ましくはピリ；ジ 基であり、 環 Bにおいて好ましくは チェニル基である。
「ヘテロ環ォキシ基」 とは、 「ヘテロ環丄部分として前記定義の 「ヘテロ環 基」 を有するヘテロ環ォキシ基であり、 具体的にはフリルォキシ基 （例、 フラン —2—ィルォキシ基等） 、 チェニルォキシ基 （例、 チォフェン一 2—ィルォキシ 基等） 、 ピロリルォキシ基 （例、 ピロール一 1一ィルォキシ基等） 、 ォキサゾリ ルォキシ基 （例、 ォキサゾ一ル— 2—ィルォキシ基等） 、 イソォキサゾリルォキ シ基 （例、 イソォキサゾール一 3—ィルォキシ基等） 、 チアゾリルォキシ基 （例、 チアゾールー 2—ィルォキシ基等） 、 イソチアゾリルォキシ基 （例、 イソチアゾ ール一 3—ィルォキシ基等） 、 イミダゾリルォキシ基 （例、 イミダゾールー 1一 ィルォキシ基等） 、 ピラゾリルォキシ基 （例、 ピラゾールー 1—ィルォキシ基 等） 、 ピリジルォキシ基 （例、 ピリジン一 4—ィルォキシ基等） 、 ピリダジニル ォキシ基 （例、 ピリダジン— 3—ィルォキシ基等） 、 ピリミジェルォキシ基 （例、 ピリミジン一 2—ィルォキシ基等） 、 ピヲジエルォキシ基、 テトラヒドロフリル ォキシ基 （例、 テトラヒドロフラン一 2—ィルォキシ基等） 、 デトラヒドロチェ -ルォキシ基 （例、 テトラヒド ϋチォフェン一 2—ィルォキシ基等） 、 ピロリジ ュルォキシ基 （例、 ピロリジン一 2—ィルォキシ基等） 、 ビラゾリジニルォキシ 基 （例、 ピラゾリジン一2—ィルォキシ基等） 、 ィミダゾリジニルォキシ基 （例、 イミダゾリジン一 1一ィルォキシ基等） 、 ォキサゾリジニルォキシ基 （例、 ォキ サゾリジン一 2—ィルォキシ基等） 、 チアゾリジ-ルォキシ基 （例、 チアゾリジ ン一 2—ィルォキシ基等） 、 テトラヒドロビラ-ルォキシ基 （例、 テトラヒドロ ピラン一 3—ィルォキシ基等） 、 ジォキサニルォキシ基 （例、 ジォキサン一 2— ィルォキシ基等） 、 ピベリジ-ルォキシ基 （例、 ピぺリジン一 2—ィルォキシ基 等） 、 ピぺラジュルォキシ基 （例、 ピぺラジン一 2—ィルォキシ基等） 、 モルホ リニルォキシ基 （例、 モルホリン一 2—ィルォキシ基等） 等が挙げられる。 好ま しくはピリジルォキシ基であり、 より好ましくはピリジン一 4—ィルォキシ基で ある。
R1, R2において好ましくはピリ ン一 4ーィルォキシ基である。
「ヘテロ環一 d_6アルキル基」 とは、 Γヘテロ環」 部分として:雜曾己定義の 「へ テロ環基」 を有し、 「アルキル」 部分と.して.前記荦鋒の 「じ アルキル基」 を有 するヘテロ環アルキル基である。
r縮合へテロ環基」 とは、 炭素原子の他に、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄廐子 から選ばれる少なくとも一^つ、 好ましくは 1乃至 4個のへテロ原子を包含する飽 和若しくは不飽和 （部分的不飽和及び完全不飽和を含む） の 6乃至 14員の飽和 又は不飽和の縮合へテロ環を意味し、 上 B定義の飽和又は不飽和のヘテロ環と、 上記定義の c3_14炭化水素環との縮合環であっても、 上記定義の飽和又は不飽和 のへテロ環同士の縮合環であってもよい。 具体的には、 インドリル基、 イソイン ドリル基、 2， 3—ジヒドロインドリル基、 2, 3—ジヒドロイソインドリル基、 1, 3—ジヒドロー 2—ォキソイソインドリル基、 2， 3—ジヒドロー 1ーォキ ソイソインドリル基、 1， 3—ジヒドロ一 1， 3—ジォキソイソインドリル基、 ベンズィミダゾリル基、 ィンダゾリル基、 4, 5， 6, 7—テトラヒドロインダ ゾリル基、 ベンゾトリアゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾィソチアゾリル 基、 4, 5， 6, 7—テトヲヒドロべンゾイソチアゾリル基、 2—ォキソベンゾ チアゾリル基、 ベンゾチォフエ-ル基、 ジベンゾチォフエエル基、 4, 5, 6, 7—テトラヒドロベンゾチォフエ-ル基、 ベンゾフラニル基、 ジベンゾフラニル 基、 イソべンゾフラニル基、 4, 5, 6, 7—テトラヒドロベンゾフラ-ノレ基、
4, 5, 6, 7—テトラヒドロイソべンゾフラニル基、 ベンゾォキサゾリル甚、 ベンゾイソォキサゾリル基、 2—ォキソベンゾォキサゾリル基、 4， 5, 6, 7 ーテトラヒドロイソベンゾォキサゾリル基、 インドリジニル基、 キノリル基、 ィ ソキノリル基、 1, 2—ジヒドロー 2—ォキソキノリル基、 キナゾリ-ル基、 キ ノキサリニル基、 シンノリュル基、 フタラジ -ル墓、 キノリジ -ル基、 カルパゾ リル基、 プリル基、 プテリジ-ル基、 インドリ-ル基、 イソインドリエル基、 4,
5, 6, 7—テトラヒドロインドリル基、 4, 5, 6， 7—テトラヒドロイソィ ンドリル基、 5, 6， 7， 8—テトラヒドロキノリル基、 1， 2, 3, 4—テト ラヒドロキノリル基、 2—ォキソ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリル基、 1 , 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリル基、 2—ォキソ一 1， 2， 3, 4— テトラヒドロイソキノリル墓、 1, 3—べンゾジォキソリル基、 3, 4—メチレ ンジォキシピリジル基、 4， 5 -ェチレンジォキシピリミジ ル基、 クロメ ル 基、 クロマ-ル基、 イソクロマ ル基、 1， 2, 4—べンゾトリアジニル基、 6: 7—ジヒドロピリンジ-ル基、 6， 7 ヒドロシクロペンタビラジニル基、 6： 7—ジヒドロシクロペンタピリダジ-ル基、 6,： 7—ジヒドロシク ペンタピリ ミジ-ル基、 2 , 3 , 4, 5—テトラ ド ベンゾァゼピエル基、
Figure imgf000053_0001
等が挙げられる。
A1において好ましくは 1, 3—べンゾジォキソリル基である。
「縮合へテロ環一 アルキル基」 とは、 「縮合へテロ環 j 部分として前記定 義の 「縮合へテロ環基」 を有し、 「アルキル」 .部分として前記定義の 「CBアル キル基」 を有する縮合へテロ環アルキル基である。
「縮合へテロ環一 CMアルコキシ基」 とは、 「縮合へテロ環」 部分として前記 定義の 「縮合へテロ環基」 を有し、 「アルコキシ」 部分として前記定義の 「c アルコキシ基」 を有する縮合へテロ環アルコキシ基である。 例えば、 1 , 3—ベ ンゾジォキソリルメトキシ基等が挙げられる。
上記 「C 炭化水素環基」 、 「C6_14ァリール基」 、 「C3— 7シクロアルキル 基」 、 「縮合 C6_14炭化水素環基」 、 「ヘテロ環基」 及び 「縮合へテロ環基」 (それらを部分として含有する基も含む） は、 以下の群から選択ざれる 1乃至 5 個 （好ましくは 1乃至 3個） の置換基で置換されていてもよい。 2003/017067
(a) ハロゲン原子、
(b) シァノ基、
(c) C Hアルキル基、
(d) ハロ 4アルキル基、
(e) C Hアルコキシ基、
(f) 水酸基、
(g) アミノ基、
(h) アルキルアミノ基、
(i) ジ （C】-6) ァレキノレアミノ基、
(j) カルボキシル基
及び
(k) C 2— 7アルコキシカルボキシル基。
上記置換基のなかでも
(i) ハロゲン原子、
(ii) シァノ墓、
(iii) アルキル基、
(iv) ハロ C !— 4アルキル基、
及ぴ
(V) C Hアルコキシ基が好ましい。
上記置換されてもよい基の置換基である 「ハロゲン原子」 は、 上記定義の 「ハ ロゲン原子」 が挙げられ、 好ましくはフッ素原子又は塩素原子である。
上記置換されてもよい基の置換基である. r アルキル基」 は、 炭素数 1乃至
4の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、 具体的には、 メチル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c—プチル基、 t e r t一ブチル基が挙げられ、 好ましくはメチル基、 イソプロピル基、 t e r t—プ チル基である。
上記置換されてもよい基の置換基である 「ハロ C Hアルキル基」 は、 炭素数 1 乃至 4の直鎖又は分岐鎖アルキル基が上記定義の 「ハロゲン原子」 で置換された ハロアルキル基であり、 具体的にはフルォ メチル基、 ジフルォロメチ /レ基、 ト リフルォロメチル基、 ブロモメチル基、 クロロメチル基、 1， 2—ジクロロェチ ル基、 2， 2—ジクロロェチル基、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチノレ基、 ペンタ フルォロェチル等が拳げられ、 好ましくはトリフルォロェチル基である ό
上記置換されてもよい基の置換基である 「C wアルコキシ基」.は、 炭素数 1乃 至 4の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基であり、 具体的には、 メトキシ基、 エトキシ 基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソプトキシ基、 t e r t 一ブトキシ基が挙げられ、 好ましくはメトキシ墓である。 ,
上記置換されてもよい基の置換基である アルキルアミノ基」 とは、 炭素 数 1乃至 6個の直鎖又は分岐鎖アルキル基で一置換されたァミノ基であり、 具体 的には、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 プチルァミノ基 ィソプチルァミノ基、 s e c—プチルァミ /基、 t e r t—プチルァミノ基、 ぺ ンチルァミノ基、 イソペンチルァミノ基、 ネオペンチルァミノ基、 t e r t—ぺ ンチルァミノ基、 1一ェチルプロピルアミノ基、 へキシルァミノ基等が挙げられ 好ましくは アルキルアミノ基である。
上記置換されてもよい基の置換基である 「ジ （C w) アルキノレアミノ基」 とは. 炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分岐鎖アルキル基で二置換されたァミノ基であり、 具体的には、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ジブ チルァミノ基、 ジペンチルァミノ基、 ジへキシルァミノ基等が挙げられ、 好まし くはジ （C— 4) アルキルアミノ基である。
上記置換されてもよい基の置換基である 「C2— 7アルコキシ力ルポ-ル基」 とは. 炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基で置換されたカルポニル基であ り、 具体的にはメ トキシカルボ-ル基、 エトキシカルボ-ル基、 プロポキシカル ポ-ル基、 イソプロポキシカルボ-ル基、 ブトキシカルボ二ル基、 イソプトキシ カルポニル基、 t e r t—ブトキシカルポエル基、 ペンチ/レオキシカノレボニル基. へキシルォキシカルボ-ル基等が挙げられ、 好ましくは C2_5アルコキシ力ルポ二 ル基である。
一般式 （1 ) において、 好ましい置換基は次のとおりである。
R 1及び は、 好ましくは一方が水酸基、 ハロゲン原子 （例、 臭素原子） 、 一 6アルキル基 （例、 メチル基） 、 eアルコキシ基 （例、 メ トキシ、.ブトキシ 基） 又は— （CH2) P— X— (CH2) Q— A1 (式中、 各記号は上記と同義で ある） であり、 他方が水素原子又ハロゲン原子 （好ましくはフッ素原子） であり、 より好ましくは一方が一 （CHA) P〜X— (CH2) Q— A1であり、 他方が水 素原子である。
上記— （CH2) P-X- (CH2:) Q— において、 I>及ぴ <1は、 それぞれ 独立して 0又は 1が好ましい。
Xとしては、 単結合又は一 O—が好ましい。
A1としては、
(1) 置換されてもよい 06_14ァリール基 （例、 フエ-ル基） 、
(2) 置換されてもよいへテロ環基、
(3) 置換されてもよい縮合へテロ環基 （例、 1, 3—ベンゾジォキソリル基） 又は
(4) 置換されてもよい C3_7シクロアルキル基 （例、 シクロへキシル基）.
が好ましい。
A 1の置換基としては、
(i) ハロゲン原子 （例、 塩素原子、 フッ素原子) 、
(ii) シァノ基、
(iii) アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 イソプロピル） 、
(iv) ハロ CHアルキル基 （例、 トリフルォロメチル） 、
又は
(V) CWァノレコキシ基 （例、 メトキシ）
が好ましく、 また、 置換基の数は、 1乃至 3個が好ましい。
上記一 （CH2) P-X- (CH2) Q— A1として好ましくは、
(1) 置換されてもよい C6— 14ァリール基 (例、 フエュル基） 、
(2) 置換されてもよい 06—14ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ基） 、
(3) 置換されてもよい C6_14ァリール アルキル基 （例、 ベンジル基） 、
(4) 置換されてもよい C6_147リール アルコキシ基 （例、 ベンジルォキシ 基） 、
(5) 置換されてもよい 6_14ァリールォキシじ 6アルキル基 （例、 フエノキシメ チル基） 、
(6) 置換されてもよいへテロ環基、
(7) 置換されてもよいへテロ環ォキシ基 （例、ゼリジルォキシ墓）
(8) 置換されてもよい縮合へテロ環 C アルコキシ基 （例、 1 , 3—ベンゾジォ キソリルメトキシ基）
及ぴ
(9) 置換されてもよい C3_7シクロアルキル CMアルコキシ基 （例、 シクロへキシ ルメトキシ基）
が挙げられ、 その置換基として好ましぐは
(i) ハロゲン原子 （例、 塩素原子、 フッ素原子） 、
(ii) シァノ基、
(iii) d_4アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 イソプロピル） 、
(iv) ハロ アルキル基 （例、 トリフルォロメチル） 、 及び
(v) C wアルコキシ基.（例、 メトキシ）
が挙げられる。 また、 置換基の数は、 好ましくは 1乃至 3個である。
好ましい一 （C H 2) p— X— (C H 2) q— A1として具体的には、
(1) 少なくとも 1個のハロゲン原子で置換されてもよい 06—14ァリール基 （ 、 フエ-/レ、 4一クロ口フエ- Zレ等） ；
(2) ハロゲン原子、 4アルキル基、 ハロ アルキル基及ぴ アルコキシ基 からなる群から選ばれる 1又は 2個の置換基で置換されてもよい。6_14ァリール ォキシ基 （例、 フエノ^シ、 2—クロロフエノキシ、 4—クロロフエノキシ、 2 ーフノレオロフエノキシ、 4—フルオロフエノキシ、 2 , 3—ジクロ口フエノキシ 2 , 5—ジクロロフエノキシ、 3 , 5—ジクロロフエノキシ、 3， 4ージクロ口 フエノキシ、 3 , 5—ジフルオロフエノキシ、 4—フルオロー 2—メチルフエノ キシ、 2—メチノレフエノキシ、 3—メチ^ "フエノキシ、 4ーメチルフエノキシ、 2—ェチ ^ /レフエノキシ、 2 , 3—ジメチルフエノキシ、 3 , 5—ジメチルフエノ キシ、 3—ィソプロピル一 5—メチルフエノキシ、 2—メ トキシフエノキシ、 4 ーメ トキシフエノキシ、 3—メ トキシー 5—メチルフエノキシ、 2—トリフルォ 口メチルフエノキシ、 3 , 5—ビス一トリフルォロメチルフェノキシ等） ；
(3) 置換されてもよい。6—14ァリール アルキル基 （例、 ベンジル、 フエネチ ル等〉 ；
(4) ハロゲン原子、 シァノ基、 —ア キ 基、 ハロ C !_4アルキル基及ぴ C Hァ ルコキシ基からなる群から選ほれる 1乃至 3 mの置換基で置換されてもよい C 6_
14ァリ—ル C Hアルコキシ基 （例、：ベンジルォキシ、 2—クロ口ベンジルォキシ、 2—フルォロベンジルォキシ、 4—7ルオ τ?ベンジス オキシ、 2 , 3—ジクロロ ベンジ /レオキシ、 2 , 4—ジクロロべンジ/レオキシ、 2 , 5—ジクロロべンジ 7レ ォキシ、 2， 6—ジクロ口ベンジルォキシ、 2 , 4—ジフルォロベンジルォキシ、 2 , 5—ジフルォロベンジルォキ 、 2 " ロロ一 4—フルォロペンジノレオキシ、 2—クロ口一 6—フレオ口べンジレオ シ、 2 , 4ージクロ口一 5—フノレオ口べ ンジルォキシ、 2—メチルベンジルォキシ、 3—メチルベンジルォキシ、 4—メ チルベンジメレオキシ、 2 , 5—ジメチルベンジルォキシ、 2—トリフルォロメチ ルベンジノレ才キシ、 2—シァノベンジルォキシ、 2—メトキシベンジ^^ォキシ、 2 , 4， 5—トリフルォロベンジルォキ 等) ；
(5) 置換されてもよい C 6— 14ァリールォキシ アルキル基 （例、 フエノキシメ チル基等） ；
(6) 置換されてもよいへテロ環ォキシ基 （例、 ピリジン一 4—ィルォキシ等） ；
(8) 少なくとも 1個のハロゲン原子で置換されてもよい縮合へテロ環 アルコ キシ基 （例、 6—クロ口べンゾ [ 1 , 3 ] ジォキソール一 5—ィルメ トキシ 等） ；
及び
(9) 置換されてもよい C3_7シクロアルキル アルコキシ基 （例、 シクロへキシ ルメトキシ基）
が挙げられる。
R 3及び R 4は、 好ましくはそれぞれ水素原子又は 6アルキル基 （例、 メチ ル） であるか、 結合する炭素原子と一緒になつて C 3_7シクロアルキル基 （例、 シ クロプロピル基、 シクロプチル基、 シクロへキシル基） 又はへテロ環基 （例、 テ トラヒドロビラ-ル基） を形成する。 より好ましくはそれぞれ水素原子である。 R5が R6と一緒になって形成する基としては、 好ましくは
より好ましくは
Figure imgf000059_0001
(式中、 R8、 R 、 R 12及ぴ R "は前記と同義である） である。.
3及ぴ1 4が R5と一緒になって形成する基は、 好ましくは
Figure imgf000059_0002
(式中、 R8及ぴ R9は前記と同義である） である。
R6は、 好ましくは水素原子である。
R7は、 好ましくは水酸基又はヒドロキシァミノ基である。
R8は、 好ましくは水素原子又は アルキル基 （例、 メチル基、 プチル基） であり、 より好ましくは水素原子である。
R9は、 好ましくは
(1) 水素原子、
(2) 。アルキル基 （例、 メチル基、 ブチル基、 t e r t一プチル基、 ペンチ ル基、 へキシル基、 ヘプチル基） 、
(3) 置換されもよい C6— 14ァリール基 （例、 フエュル基） 、 (4) 置換されもよい〇6_14ァリール Cト 6アルキル基 （例、 ベンジル基） 、
(5) 置換されてもよい C 3— 7シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル基、 シクロプ チル基、 シクロペンチル墓、 シクロへキシル基） 、
(6) 置換されてもよい C 3_ンクロアルキル アルキル基 (例、 シクロへキシル メチル基） 、
(7) 置換されてもよいへテロ環基, (例、 。リジル基） 、
(8) 置換されてもよい縮合 C6_14炭化水素環基 （例、 インダ-ル基） 、
及び
(9) 置換されてもよい縮合へテロ環基 （例、 キノリル基） が挙げられる。
上記 の置換されてもよい基における置換基として好ましくは
(i) ハロゲン原子 （例、 塩素原子、 フッ素原子） 、
(ii) C — 4アルキル基 （例、 メチル基、 ェチル基、 tert—ブチル基） 、
(i i i) ハロ C Hアルキル基 （例、 ト Uフルォロメチル基） 、
及ぴ
(iv) C Hァノレコキシ基 （例、 メ トキシ基） 、
が挙げちれる。 また、 置換基の数は、 好ましくは 1乃至 3個である。
より好ましい R9としては、
(1) C — 10アルキル基 （例、 メチル、 プチル、 tert—プチル、 3—ペンチル、 2
—ェチルプチル、 4—ヘプチル等） ；
(2) ハロゲン原子、 C i— 4アルキル基、 ハロ C Hアルキル基及び アルコキシ基 からなる群から選ばれる 1又は 2個の置換基で置換されもよい < 6_14ァリール基 (例、 フエュ /レ、 2—フノレ才ロフエュノレ、 3—フノレ才ロフエ-ノレ、 4—フノレ才ロ フエ-ノレ、 3—クロ口フエニル、 4—クロ口フエ二ノレ、 2 , 5—ジクロ口フエ- ノレ、 3 , 5—ジクロロフエ-ノレ、 2—クロ口フエ-ノレ、 3—クロ口フエ-ノレ、 2 5—ジフルオロフェエル、 2—メチルフエ-ル、 3—メチノレフエュル、 2—ェチ ルフエニル、 4— tert—ブチルフエエル、 2 , 5—ジメチノレフエニル、 3 , 5— ジメチルフエ-ノレ、 2—トリフルォロメチルフエ-ル、 3—トリフルォロメチル フエ二ノレ、 2—メトキシフエ二ノレ、 3—メトキシフ 二ノレ、 5—フルオロー 2— メチノレフエニル、 ナフタレン一！：一イノレ等） ； (3) 少なくとも 1個のハロゲン原子で置換されもよいじ6—14ァリール C^— 6アルキ ル基 （例、 ベンジル、 フエネチル、 3—クロ口べンジル等） ；
(4) 置換きれてもよい C3-7シクロアルキル.墓 （例、 シクロプロピル、 シクロプチ ル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等） ；
(5) 置換されてもよい C3_7シクロアルキル アルキル基 （例、 シクロべキシル メチル等） ；
(6) 少なくとも 1個のハロゲン原子で眞換;されてもよいへテロ環基 （例、 ピリジ ン一 2—ィル、 3—クロ口ピリジン一 2:—ィル等） ；
(7) 置換されてもよい縮合 C6—14炭化水素環基 (例、 インダン— 1ーィル等） ； 及ぴ
(8) 置換されてもよい縮合へテロ環基 （例、 キノリン一 2—ィル等） が挙げられ る。
R 1()及び R 11は、 好ましくは結合する炭素原子と一緒になつてカルボエル基を 形成する。
R12は、 好ましくは置換されてもよい 06—14ァリール基 （例、 フエ-ル基） 、 置 換されてもよい C6— 14ァリール — 6アルキル基 （例、 ベンジル基） である。
R 13は、 好ましくは アルキル基 （例、 メチル基） 又は アルコキシ基 (例、 メトキシ基） である。
R14は、 好ましくは水素原子である。
R15及ぴ R16は、 好ましぐはそれぞれ水素原子である。
R17は、 好ましくは アルキル基 （例、 メチル、 ェチル等） である。
R21は、 好ましくは水素原子である。
Aは、 好ましくは C !— 6アルキレン基 （例、 エチレン基） である。
環 Bは、 好ましくは C6— 14ァリール基 （例、 フエ-ル基等） 、 縮合 C6— 14炭化水 素瀵基 （例、 フルォレニル基等） 又はへテロ環基 （例、 チェニル基等） である。 環 Bがフヱ-ル基である場合、 その置換位置は、 3位及び 4位が好ましく、 4位 が特に好ましい。 環 Bがフルォレニル基である場合、 その置換位置は 7位が好ま しい。 環 Bがチェニル基である場合、 その置換位置は 5位が好ましい。
mは、 好ましくは 1又は 2であり、 より好ましくは 1である。 nは、 好ましくは 0又は 2であり、 より好ましくは 0である。
「医薬上許容し得る塩」 とは、 上記一般式 （1 ) で示される化合物と無毒の塩 を形成するものであればいかなる塩でもよく、 例えば、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 臭 化水素酸等の無機酸；又はシユウ酸、 マロン酸、 クェン酸、 フマル酸、 乳酸、 リ ンゴ酸、 コハク酸、 酒石酸、 酢酸、 :トリフルォロ酢酸、 グルコン酸、 ァスコルビ ン酸、 メチルスルホン酸、 ベンジルスルホン酸等.の有機酸；又は水酸化ナトリウ ム、 水酸化力リウム、 水酸化カルシウ 、 水酸化マグネシウム、 水酸化アンモ- ゥム等の無機塩基；又はメチルァミン、 ジェチルァミン、 トリェチルァミン、 ト リエタノールアミン、 エチレンジァミン、 トリス （ヒドロキシメチル） メチルァ ミン、 グァニジン、 コリン、 シンコニン、 N—メチル一D—グルカミン等の有機 塩基；又はリジン、 ヒスチジン、 アルギニン、ァラニン等のアミノ酸と反応させ ることにより得ることができる。 なお、 本発明においては各化合物の含水物或い は水和物及び溶媒和物も包含される。
また、 上記一般式 （1 ) で示される化合物においては、 種々の異性体が存在す る。 例えば、 幾何異性体として E体及び Z体が存在し、.また、 不斉炭素原子が存 在する場合は、 これらに基づく立体異性体としての鏡像異性体及ぴジァステレオ マーが存在する。 場合によっては互変異 14体が存在し得る。 従って、 本発明の範 囲にはこれらすベての異性体及びそれらの混合物が包含される。
なお、 本発明においては一般式 （1 ) で示される化合物のプロドラッグ及ぴ代 謝物も包含される。
「プロドラッグ」 とは、 薬物分子を化学的に修飾した誘導体でそれ自体は生理 活性を示さず、 投与後体内で、 もとの薬物分子に復元薬効を示すものをいう。 本 発明における 「プロドラッグ」 とは、 化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、. 加水分解や加溶媒分解によって、 又は生理的条件下での分解によって、 医薬的に 活性を示す縮合 N含有へテロ環化合物 （1 ) の誘導体である。 例えば、 化合物の 水酸基に対して、 —C O—アルキル、 — C 02—アルキル、 — C O NH—アルキ ル、 —C O—ァルケニル、 —C 02—アルケュル、 — C O NH—ァルケ-ル、 ― C O—ァリール、 — C 02—ァリール、 — C O N H—ァリール、 —C O—複素環 一 C 02—複素環、 — C O NH—複素環 （該アルキル、 ァルケ-ル、 ァリール、 複素環はハロゲン原子、 アルキル基、 水酸基、 アルコキシ基、 カルボキシ基、 ァ ミノ基、 アミノ酸残基、 一 P03H2、 一 SOsH、 一OP03H2、 一 OS03H等で 置換きれてもよい。 ） や一 CO— .ポリエチレングリコール残墓、 一 C02—ポリ エチレングリコール残基、 一 CO~~ポリエチレングリコールモノアノレキ/レエーテ ル残基、 一 CO2—ポリエチレング ル^ノアルキルエーテル残基、 — PO,
H2、 糖類 （例えばグルコース） 、 又はそぬ他のプロドラッグ用として知られた 高分子等が置換したもの；
化合物のアミノ基に対して、 —CO—アルキル、 一 co2—アルキル、 一 CO— アルケニル、 — co2—ァルケ-ル、 — CO^—ァリール、 —CO—ァリール、 一 CO—複素環、 — co2—複素環 （該アルキル、 アルケニル、 ァリール、 複素環 は、 ハロゲン原子、 アルキル基、 水酸基、 アルコキシ基、 カルボキシ基、 ァミノ 基、 アミノ酸残基、 一 P03H2、 一 S03H、 一 OP03H2、 一 OS03H等で置換 されてもよい。 ） や一 CO—ポリエチレングリコール残基、 一 co2—ポリェチ レングリコール残基、 一 CO—ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残 基、 —C02—ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基、 一 P03H2、 糖類 （例えばグルコース） 、 又はその他のプロドラッグ用として知られた高分子 等が置換しだもの；あるいは
化合物のカルポキシ基に対して、 アルコキシ基、 ァリールォキシ基 （該アルコキ シ基、 ァリールォキシ基はハロゲン原子、 アルキル基、 水酸基、 アルコキシ基、 カルボキシ基、 アミノ基、 アミノ酸残基、 一 P03H2、 一S03H、 一 OP03H2、 — OS03H等で置換されてもよい。 ） やポリエチレングリコール残基、 ポリエ チレングリコールモノアルキルエーテル 基、 糖類 （例えばグルコース） 、 又は その他のプロドラッグ用として知られた高分子等が置換したものが挙げられる。 これらのプロドラッグは当該分野で用いられている自体公知の手段、 例えばェ ステル化、 ァシル化、 アルコキシカルボニル化等により製造することができる。 本発明化合物を医薬製剤として用いる場合、 通常それ自体公知の製薬上許容さ れる担体、 賦形剤、 希釈剤、 増量剤、 崩壌剤、 安定剤、 保存剤、 緩衝剤、 乳化剤、 芳香剤、 着色剤、 甘味剤、 粘稠剤、 燏味剤、 溶解補助剤、 その他添加剤、 具体的 には水、 植物油、 エタノール又はべンジルアルコール等のアルコール、 ポリェチ レングリコール、 グリセロールトリアセテート、 ゼラチン、 ラク ト一ス、 デンプ ン等の炭水化物、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 ラノリン、 ワセリン等と 浪合して、 常法により錠剤、 丸 、 散剤、 顆粒、 坐剤、 注射剤、 点眼剤、 液剤、 カプセル剤、 トローチ剤、 エアゾ ル剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロッ プ剤等の形態となすことにより、 全身的或いは局所的に、 経口若しくは非経口で 投与することができる。
本発明化合物の投与量は年齢、 体重、 症状、：治療すべき疾患、 投与方法等によ り異なるが、 通常、 成人ひとり当たり、 1回に lmg乃至 10 O Om gの範囲で, 1日 1回乃至数回が投与される。
本発明の化合物 （1) は、 アタリカナ—ゼ阻害剤、 ¾!?— 13(5且害剤、 変形 性関節炎 （OA) の予防又は治療薬、 慢性関節リウマチ （RA) の予防又は治療 薬、 関節損傷、 反応性関節炎、 癌、 喘息、 アレルギー性反応、 慢性肺気腫、 肺線 維症、 急性呼吸窮迫症候群 （ARDS) 、 肺感染症、 間質性肺炎、 骨吸収疾患等 のァグリカナ一ゼ又は MMP— 13の介在する疾患の予防又は治療薬として、 哺 乳動物 （ヒト、 マウス、 ラット、 ゥサギ、 ィヌ、 ネコ、 ゥシ、 ブタ、 サル等） に 投与することができる。
本明細書において 「予防」 とは、 例えば、 疾患の再発及び疾患の発生を防ぐこ との両方が含まれる。
本発明の化合物 (1) は、 変形性関節炎の予防又は治療の目的で、 他の変形性 関節炎治療薬と共に哺乳動物に併用投与することができる。 また、 本発明の化合 物 （1) は、 慢性関節リウマチの予防又は治療の目的で、 他の慢性関節リウマチ 治療薬と共に哺乳動物に併用投与することができる。
併用投与の場合、 本発明の化合物は、 他の変形性関節炎治療薬又は他の慢性関 節リウマチ治療薬 （以下、 併用医薬という） と同時に投与しても、 時間間隔をお いて投与してもよい。 併用投与の場合、 本発明の化合物と併用医薬を含有する医 薬組成物として投与することができる。 又は、 本発明の化合物を含有する医薬組 成物と、 併用医薬を含有する医薬組成物を、 別々に投与してもよい。 各医薬組成 物の投与経路は同一であっても なっていてもよい。
併用投与の場合、 本発明の化合物は、 1回に lmg乃至 100 Omgの範囲の 投与量で、 1日 1回乃至数回投与することができ、 又は、 より少ない投与量で投 与してもよい。 併用医薬は、 それらが変形性関節炎の予防若しくは治療、 又は慢 性闋節リゥマチの予防若しくは洽療に使用きれる場合の通常の投与量で投与する ことができ、 又は、 より少ない投与量で投与し rもよい。
また、 本発明の化合物 （1) のようなァダリカナーゼ阻害作用又は MMP— 1 3阻害作用を有する化合物若しくはそのプロドラッグ、 又はそれらの医薬上許容 し得る塩は、 変形性関節炎、 慢性 M節リウマチ等のァグリカナーゼ又は MMP— 13の介在する疾患の予防又は治療薬として使用することができる。
また、 本発明は、 化合物 （1) 及び医薬上許容し得る担体を含有する医薬組成 物と、 該 g薬組成物を変形性関節炎又は 性関節リウマチの予防又は治療用途に 使用することができる、 或いは使用すべきであることを記載した、 該医薬組成物 に関する記載物を含む商業パッケージを提供する。
次に、 本発明の化合物 （1) の製造方法の一例を説明するが、 本発明の製造方 法はこれに限定されるものではない。
また、 後述の反応を行う際に、 当該部位以外の官能基については必要に応じて あらかじめ保護しておき、 適当な段階においてこれを脱保護してもよい。
更に、 各工程において、 反応は通常行われる方法で行えばよく、 単離精製は結 晶化、 再結晶化、 カラムクロマトグラフィー、 分取 H PLC等の慣用される方法 を適宜選択し、 或いは組み合わせて行えばよい。
また、 以下の製造方法の出発原料である化合物 （2) [ (22) 、 （2 2， ） ] 、 （3) 、 (6) [ (29) ] 、 （18) 、 （34) 及び （35) は、 市販されているカ 或いは従来公知の方法により容易に合成することができるも のである。
〔製造方法 1〕
Figure imgf000066_0001
(16) (1-aa) (1-a) (式中、 R R2、 R R R8、 R9、 A、 B、 m、 nは前記と同義であり、 X はハロゲン原子である。 ）
本製法は Rs及び R6がー緒になって下記の場合の化合物 （1 ) の製法である。
Figure imgf000067_0001
工程 1— 1
一般式 （2 ) で表される化合物を溶媒中、 塩基の存在下若しくは非存在下、 一 般式 （3 ) で表される化合物と反応させることにより一般式 （4 ) で表される化 合物を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、 例えば、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム等の 水素化アルカリ金属；カリウム t e r t—プトキシド等のアルカリ金属アルコキ シド； リチウムジイソプロピルァミド等のアル力リ金属アミド；炭酸ナトリウム 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属； 水酸化リチウム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム等の水酸化アル力リ金属； 酢酸ナトリゥム、 酢酸力リゥム等のカルボン酸アルカリ金属； リン酸ナトリゥム リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属； トリェチルァミン、 ピリジン、 N—メ チルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、 好ましくはナトリウムメトキシドであ る。
溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン （T H F ) 、 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系 ^媒；ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒.；メタノー ノレ、 ェタノ一 7レ、 イソプロピノレアノレコー/レ、 t e r t—ブタノーノレ等のアルコー ル系溶媒；酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸ブチル等のエステノレ系溶媒；アセ トン N, N—ジメチルホルムアミド、 水等の極性溶媒等が挙げられ、 これらは単独又 は併用することができる。 本反応における好ましい溶媒は、 メタノールである。 反応温度は、 通常 O eC乃至 6 0でで、 好ましくは室温である。 反応時間は、 通常 1時間乃至 4 8時間で、 好ましくは 2時間乃至 2 4時間であ る。
工程 1— 2
一般的な還元反応である。 一般式 ( 4 ) で表される化合物を溶媒中、 還元剤の 存在下で反応させることによりー 式 ( 5 ) で表される化合物を得ることができ る。
溶媒としては、 例えば、 ジェチルェ—テ 、 テトラヒドロフラン （T H F ) 、 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキ エタン:、 ^グリム等のェ テル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化本素系溶媒；ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノー ル、 エタノール、 イソプロピルアル a—ル、 t e r t—プタノール等のアルコー ル系溶媒； N， N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 水等の極性 溶媒等が挙げられ、 これらは単独又は併用することができる。 本反応における好 ましい溶媒は、 水である。
反応に用いる還元剤としては、 例えば、 水素化ホウ素ナトリゥム、 水素化ホウ 素リチウム、 水素化アルミユウムリチウム等が挙げられ、 本反応における好まし い還元剤は、 水素化ホウ素ナトリウムである。
反応温度は通常一 3 0 °C乃至 5 0でで、 好ましくは 0 °C乃至室温である。 反応時間は通常 3 0分間乃至 2 4時間で、好ましくは 3時簡乃至 1 2時間であ る。
工程 1 _ 3
一般的なスルホンアミド化反応である。 一般式 （6 ) で表される化合物を溶媒 中、 アンモニア水を用いて反応させることにより、 一般式 （7 ) で表される化合 物を得ることができる。
溶媒としては、 例えば、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラ (T H F ) 、 ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；メタノー ル、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 t e r t—ブタノール等のアルコー ル系溶媒；アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 水等の極性溶媒等が挙げられ、 これらは単独又は併用することができる。 本反応 における好ましい溶媒は、 テトラヒ,ドロフランである。
反応温度は通常一 3 0 °C乃至 1 0 0 ^で、 好まレくは 0 乃至室温である。 反応時間は通常 1時間乃至 2 4费曙て?、 好ましくは 2時間乃至 1 4時間である。 工程 1— 4 ·
一般式 （7 ) で表される化合^/を^ 中、 2—ヒドロキシ一 2—メトキシ酢酸 メチルと反応させることにより、 一 式 ( 8 ) で表される化合物を得ることがで きる。
溶媒としては、 例えば、 ジェチ 土一テル、 テトラヒドロフラン （TH F ) 、 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキ"^エ^ン、：ジグリ Α等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等め炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロ ェタ 等のハロゲン系溶 ；酢酸ェチ ル、 酢酸メチル、 酢酸プチル等のエステ,ル系溶媒；アセトン、 N, N—ジメチル ホルムアミド等の極性溶媒等が挙げられ、 これらは単独又は併用することができ る。 本反応における好ましい溶媒は、 ジクロロメタンである。
反応温度は通常 0 乃至 1 0 0 °Cで、 好ましくは室温である。
反応時間は通常 1時間乃至 2 4時間で、 好ましくは 2時間乃至 1 2時間である。 また本反応は、 2—ヒドロキシ一 2—メトキシ酢酸の代わりにメチルダリォキ サレートを用いても同様な目的化合物 （8 ) を得ることができる。
工程 1一 5
一般的なハロ化反応である。 一般式 （.8 ) で表される化合物を溶媒中、 一般式
( 9 ) で表されるハロゲン化チォ-ル化合物と反応させることにより、 一般式
( 1 0 ) で表される化合物を得ることができる。
溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン （T H F ) 、 ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチ ル、 酢酸メチル、 酢酸プチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N， N—ジメチル ホルムアミド、 ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、 これらは単独 又は併用することができる。 本反応における好ましい溶媒は、 ジクロロメタン若 しくは無溶媒である。
反応温度は通常 0 °C乃至 1 0 0 °Cで、 好ましくは室温乃至 4 0 °Cである。
反応時間は通常 1時間乃至 2 .哼閬で、 好ましくは 2時間乃至 1 0時間である。 工程 1— 6
一般的なカップリング反応である ^ ( 1 0 ) で表される化合物を溶媒中、 塩基若しくはルイス酸の存在下、 一 ^; ( 5) で表される化合物と反応させる とにより一般式 （1 1 ) で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、 例えば、 水秦化ナトリゥム、.水素化力リゥム等の 水素化アル力リ金属；カリウム t e r t—ブトキシド等のアルカリ金属アルコキ シド； リチウムジイソプロピルアミ ド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム等の炭酸アルカリ金属； 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属； 酢酸ナトリゥム、 酢酸力リゥム等のカルボン酸アルカリ金属； リン酸ナトリゥム、 リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属； トリェチルァミン、 ピリジン、 N—メ チルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、 好ましくは N—メチルモルホリンであ る。
ルイス酸としては、 三フッ化ホウ素、 塩ィ匕アルミ-ゥム、 四塩化チタン等であ る。
溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン （T H F ) 、 ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 ジグリム等のエーデル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチ ル、 酢酸メチル、 酢酸プチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N, N—ジメチル ホルムアミド等の極性溶媒等が挙げられ、 これらは単独又は併用することができ る。 本反応における好ましい溶媒は、 テトラヒドロフランである。
反応温度は通常 0 °C乃至 6 0 °Cで、 好ましくは室温である。
反応時間は通常 1時間乃至 2 4時間で、 好ましくは 2時間乃至 1 0時間である。 工程 1—7
一般的なメシル化反応である。 一般式 （1 1 ) で表される化合物を溶媒中、 塩 基の存在下、 メシル化試薬を用いて反応きせることにより一般式 （1. 2 ) で表さ れる化合物を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、 例えば、 水素化ナトリゥム、 水素化力リゥム等の 水素化アル力リ金属；カリウム t e:； r: t—プトキシド等のアル力リ金属アルコキ シド； リチウムジイソプロピル Tミ 等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリウム 炭酸力リウム、 炭酸水素ナトリゥム、.炭酸水素力リゥム等の炭酸アル力リ金属； 酢酸ナトリウム、 酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属； リン酸ナトリウム リ 酸力リゥム等のリン酸アル力リ金属； トリェチルァミン、 ジィソプロピルェ チルァミン、 ピリジン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、 好まし くはジイソプロピルェチルァミンである。
溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン （TH F ) 、 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチ ル、 酢酸メチル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N, N—ジメチル ホルムアミド等の極性溶媒等が挙げられ、 これらは単独又は併用することができ る。 本反応における好ましい溶媒は、 テトラヒドロフランである。
反応に用いるメシル化試薬としては、 塩化メタンスルホ -ル、 メタンスルホン 酸無水物等が挙げられ、 好ましくは、 塩化メタンスルホ-ルである。 .
反応温度は通常 0 °C乃至 6 0でで、 好ましくは室温である ώ
反応時間は通常 1時間乃至 2 4時間で、 好ましくは 2時間乃至 1 0時間である ( 工程 1— 8
一般的な環化反応である。 一般式 （1 2 ) で表される化合物を溶媒中、 塩基の 存在下で反応させることにより一般式 （1 3 ) で表される化合物を得ることがで 含る。
反応に用いる塩基としては、 例えば、 水素化ナトリゥム、 水素化力リゥム等の 水素化アルカリ金属；カリウム t e r t—ブトキシド等のアルカリ金属アルコキ シド； リチウムジィソプロピルアミ ド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリウム 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム等の炭酸 アルカリ金属；酢酸ナトリゥム、 酢酸力リゥム等のカルボン.酸アルカリ金.属； リ ン酸ナトリウム、 リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属； トリヱチルァミン、 ジイソプロヒ。ルェチルァミン、 リジン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基が 挙げられ、 好ましくは炭酸セシウムである。
溶媒としては、 例えば、 ジェ ル ーテ 、 テトラヒドロフラン （T H F ) 、 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシ タン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロ:ロェタン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチ ル、 酢酸メチル、 酢酸プチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N， N—ジメチル ホルムアミド等の極性溶媒等が挙げられ、 これらは単独又は併用することができ る。 本反応における好ましい溶媒は、 ジォキサンである。
反応温度は通常 0 °C乃至 6 0 °Cで、 好ましくは室温である。
反応時間は通常 2時間乃至 4 8時間で、 好ましくは 1 0時間乃至 2 4時間であ る。
工程 1 - 9
一般的な加水分解反応である。 一般式 （1 3 ) で表される化合物を溶媒中、 塩 基の存在下で反応させることにより一般式 （1 4 ) で表される化合物を得ること ができる。
反応に用いる塩基としては、 例えば、 水素化ナトリウム、 水素化力リゥム等の 水素化アルカリ金属；カリウム t e r t—プトキシド等のアルカリ金属アルコキ シド； リチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリウム. 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム等の炭酸 アルカリ金属；水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の水酸化 アルカリ金属等が挙げられ、 好ましくは水酸化ナトリゥムである。
溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン （T H F ) 、 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 四塩化炭素、 1, 2—ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノー ル、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 t e r t—プタノール等のアルコー ル系溶媒；水等の極性溶媒が拳げられ、 これらは単独又は併用することができる。 本反応における好ましい溶媒は、 テドラヒ,ドロフラン （THF),、 メタノールで る。
反応温度は通常 0で乃至 60でで、 好ましくは室温である。
反応時間は通常 1時間乃至 24時閬で、 好ましくは 2時間乃至 12時間である。 工程 1— 10
一般的なアルキル化反応である。 一般式 (14) で表される化合物を溶媒中、 塩基の存在下、 一般式 （15) で表され アルキル化試薬と反応させることによ り、 一般式 （16) で表される化合物を得ることができる。
溶媒としては、 例えば、 ジェチル —テル、 テトラヒドロフラン （THF) 、 ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチ ル、 酢酸メチル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N, N—ジメチル ホルムアミド等の極性溶媒等が挙げられ、 これらは単独又は併用することができ る。 本反応における好ましい溶媒は、 N, N—ジメチルホルムアミドである。 塩基としては、 例えば、 水素化ナトリゥム、 水素化力リゥム等の氷素化アル力 リ金属；カリウム t e r t—ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド； リチウ ムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリウム、 炭酸力リウ ム、 炭酸セシウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金 属；水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金 属等が挙げられ、 好ましくは炭酸カリウムである。
反応温度は通常 0°C乃至 60でで、 好ましくは室温である。
反応時間は通常 1時間乃至 24時間で、 好ましくは 2時間乃至 10時間である。 工程 1- 11
一般的な加水分解反応である。 一殺式 （16) で表される化合物を溶媒中、 塩 基の存在下で反応させることにより、 一般式 （1— a a) で表される化合物を得 ることができる。
反応に用いる塩基としては、 例えば、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム等の 水素化アルカリ金属；カリウム t e r t—プトキシド等のアルカリ金属アルコキ シド； リチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸セシウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム等の炭酸 アルカリ金属；水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の水酸ィ匕 アルカリ金属等が挙げられ、 好ましくほ水酸化ナトリウムである。
溶媒としては、 例えば、 ジェチル 一テル、 テドラヒドロフラン （TH F ) 、 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキ タン、 ジグ ]ίム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン,等の炭 水索系溶媒；ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロ;口エタン等のハロゲン系溶媒；メタノー ル、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 t e r t—ブタノール等のアルコー ル系溶媒；水等の極性溶媒が挙げられ、 これらは単独又は併用することができる。 本反応における好ましい溶媒は、 テトラヒドロフラン （T H F) 、 メタノールで ある。
反応温度は通常 0。C乃至 6 0 °Cで、 好ましくは室温である。
反応時間は通常 1時間乃至 2 4時間で、 好ましくは 2時間乃至 1 2時間である。
. 尚、 本反応で得られた化合物は単離ずることなく、 次反応で用いることができ る。
工程 1— 1 2
一般的なアミ ド化反応である。 一般式 （1一 a a ) で表される化合物を溶媒中、 塩基の存在下、 縮合剤を用い、 ヒドロキシァミン誘導体で反応させることにより 目的化合物の一つである一般式 （1一 a ) で表される化合物を得ることができる。 反応に用いる塩基としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セ シゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム等の炭酸アルカリ金属；酢酸ナ トリウム、 酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属； リン酸ナトリウム、 リン 酸力リウム等のリン酸アル力リ金属； トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチル ァミン、 ピリジン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、 好ましくは N—メチルモルホリンである。 溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン （T H F) 、 ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロ,口ェタン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチ ル、 酢酸メチル、 酢酸ブチル等のエステル某溶媒；アセトン、 N, N—ジメチル ホルムアミド；ァセトニトリル等の極性溶媒等が挙げられ、 これらは単独又は併 用することができる。 本反応における好ましい溶媒は、 テトラヒドロフランであ る。
縮合剤としては、 通常のペプチド縮合法 （例えば、 酸クロリ ド法、 混合酸無水 物法等） で用いる縮合剤でよく、 そのなかでもクロ口炭酸ェチルと N—メチルモ ルホリンとの組合せが好ましい。
反応に用いるヒドロキシァミン誘導体としては、 例えば O— (トリメチルシリ ル） ヒドロキシルァミン等が挙げられる。
反応温度は通常 0 T乃至 1 0 0 °Cで、 好ましくは室温乃至 6 0でである。
反応時間は通常 1時間乃至 2 4時間で、 好零しくは 2時間乃至 2時間である。 〔製造方法 2〕
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0002
(式中、. R R2、 R8、 R A、 B、 nは前記と同義であり、 Xはハロゲン原 子である。 ）
本製法は R3及び と RSが一緒になつて下記式であり、 且つ！！！が 0の場合の化 合物 （1 ) の製法である。
Figure imgf000077_0001
R8 R9
工程 2— 1
一般式 （1 8 ) で表される化合物を溶媒中、 塩基の存在下、 アクリル酸誘導体 と反応させることにより一般式 （ 1 9 ) で表される化合物を得ることができる。 反応に用いる塩基としては、 例えば、 水素化ナトリゥム、 水素化力リゥム等の 水素化アルカリ金属；カリウム t e r t—ブトキシド等のアルカリ金属アルコキ シド； リチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリゥム 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属； 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属； 酢酸ナトリウム、 酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属； リン酸ナトリウム リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属； トリェチルァミン、 ピリジン、 N—メ チルモルホリン等の有機塩基が拳げられ、 好ましくはトリェチルァミンである。 溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロ 7ラン （T H F ) 、 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；メタノー ル、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 t e r t ブタノール等のアルコー ル系溶媒；酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸プチル等のエステル系溶媒；アセトン. Ν, Ν—ジメチルホルムアミド；水等の極性溶媒等が挙げられ、 これらは単独又 は併用することができる。 本反応における好ましい溶媒は、 メタノーノレ、 Ν, Ν ージメチルホルムアミ ドである。
反応に用いるアクリル酸誘導体としては、 例えばァクリル酸メチル等が挙げら れる。
反応温度は、 通常一 3 0 °C乃至 1 0 0 °Cで、 好ましくは 0で乃至室温である。 反応時間は、 1常 1時間乃至 4 8時間で、 好ましくは 2時間乃至 2 4時間であ る。 . 尚、 化合物 （1 9 ) は単離することなく次反応に用いることもできる。
工程 2— 2
一般的な t e r t—プトキシカルボ二ル化 （以下 B 0 c化） 反応である。 一般 式 （1 9 ) で表される化合物を溶媒中 Λ 塩藻の 在下、 ジ一 t e r t—プチルカ 一ポネィトと反応させるごとにより一艇^： ( 2 0 ) で表される化合物を得ること ができる。
溶媒としては、 例えば、 ジェチル^ーテレ、 テトラヒドロフラン （TH F ) 、 ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロ タン等のハロ> ^ン系溶媒；メタノー ル、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 t e r t プタノ一ル等のアルコー ル系溶媒；酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸プチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 水等の極性溶媒等が举 げられ、 これらは単独又は併用することができる。 本反応における好ましい溶媒 は、 ジォキサン及ぴ水の混合溶媒である。
反応に用いる塩基としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水 素ナトリウム、 炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；水酸化リチウム、 水酸 化ナトリゥム、 水酸化力リゥム等の水酸ィ匕アルカリ金属；酢酸ナトリゥム、 酢酸 力リゥム等のカルボン酸アル力リ金属； リン酸ナトリウム、 リン酸カリゥム等の リン酸アルカリ金属； トリェチルァミン、 ピリジン、 N—メチルモルホリン等の 有機塩基が挙げられ、 好ましくはトリエチルァミンである。
反応温度は通常一 3 0 °C乃至 6 0 °Cで、 好ましくは 0 °C乃至室温である。
反応時間は通常 5分間乃至 6 0時間で、 好ましくは 1 0時間乃至 5 0時間であ る。
工程 2— 3
一般的な環化反応である。 一般式 （2 0 ) で表される化合物を溶媒中.、 塩基の 存在下で反応させることにより、 一般式 （2 1 ) で表される化合物を得ることが できる。 尚、 本反応では、 下記、 位置異性体が得られる。
Figure imgf000079_0001
反応に用いる溶媒としては、 例えば、：ジ.ェチルェ テル、 テトラヒドロフラン
(T H F ) 、 ジォキサン、 1 , 2— メト シェタン、 ジグリム等のエーテル系 溶媒；ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロ メタン、 クロ口ホルム、 四塩化;^素、 1:， ：2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶 媒；メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 t e r t—ブタノール 等のアルコール系溶媒； N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド 水等の極性溶媒等^挙げられ、 これらは単独又は併用することができる。 本反応 における好ましい溶媒は、 テトラヒドロフラン及びメタノールである。
塩基としては、 例えば、 水素化ナトリゥム、 水素化力リウム等の水素化アル力 リ金属；カリウム t e r ΐ—ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド； リチウ ムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリウム、 炭酸力リウ ム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム等の炭酸アルカリ金属；酢酸ナトリ ゥム、 酢酸力リゥム等のカルボン酸アル力リ金属； リン酸ナトリゥム、 リン酸カ リウム等のリン酸アルカリ金属； トリェチルァミン、 ピリジン、 Ν—メチルモル ホリン等の有機塩基が挙げられ、 好ましくはナトリゥムメトキシドである。
反応温度は通常一 3 0 °C乃至 1 0 0 °Cで、 好ましくは 0で乃至 6 0 °Cである。 反応時間は通常 1時間乃至 2 4時間で、 好ましくは 2時間乃至 1 2時間である, 工程 2— 4
一般的な環化反応である。 一般式 （2 1 ) で表される化合物を溶媒中、 一般式 ( 2 2 ) で表されるヒドラジン化合物と反応させることにより、 一般式 （2 3 ) で表される化合物を得ることができる。
溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン （T H F ) 、 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノー ノレ、 エタノーノレ、 イソプロピルァノレコースレ、 t e r t—ブタノーノレ等のァノレコー ル系溶媒； N, N—ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等が挙げられ、 これらは 単独又は併用することができる。 本反応における好ましい溶媒は、 メタノールで あ
反応温度は通常 8 0 °C乃至 1 5 0 で、.好ましくは 1 0 0 ^乃至 1 2 0でであ る。
反応時間は通常 1 0時間乃至 4 8時間で、 好ましくは 1 2時間乃至 2 4時間で ある。
尚、 本反応で得られた化合物 ..( 2 2 ) は、 単離することなく次反応で用いるこ とができる。
工程 2— 5
一般的なエステル化反応である。 一般式 （2 3 ) で表される化合物を溶媒中、 カルボン酸の活性化剤若しくは酸蝕媒を用いて反応させることにより、 一般式 ( 2 4 ) で表される化合物を得ることができる。
溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン （T H F ) 、 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；メタノー ル、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 t e r t—ブタノ一ノレ等のアルコー ル系溶媒；酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げら れ、 これらは単独又は併用することができる。 本反応における好ましい溶媒は、 メタノ一ノレである。
カルボン酸の活性化剤としては、 例えば塩化チォ ル等が挙げられる。
酸触媒としては、 硫酸、 p一トルエンスルホン酸等が挙げられる。
反応温度は通常 8 0 °C乃至 1 5 0 °Cで、 好ましくは 1 0 0 ¾乃至 1 2 0 °Cであ る。
反応時間は通常 1 0時間乃至 4 8時間で、 好ましくは 1 2時間乃至 2 4時間で ある。
尚、 本反応で得られた化合物 （2 4 ) は、 単離することなく次反応で用いるこ とができる。
工程 2— 6
一般的な B o c化反応である。 一般式 （2 4 ) で表される化合物を溶媒中、 塩 基の存在下、 ジー t e r t—プチ/レジカル求ネートを用いて反応きせることによ り、 一般式 （2 5 ) で表される化合物 蒋ることができる。
反応に用いる塩基としては、 例え^、 .水素化ナトリウム、 水素化カリウム等の 水素化アルカリ金属；力リゥム t e t 卜キシド等のアルカリ金属アルコキ シド；炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リウム 等の炭酸アル力リ金属；酢酸ナトリウ 、 酢酸力リウム等のカルボン酸アル力リ 金属； リン酸ナトリウム、 リン酸カリゥム等のリン酸アル力リ金属； トリェチル ァミン、 ピリジン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、 好ましくは トリェチルァミンである。
溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン （T H F ) 、 ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；メタノー ル、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 t e r t—ブタノール等のアルコー ル系溶媒；酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸ブチル等のエステル系溶輝；アセトン N, N—ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド；水等の極性溶媒等が挙 げられ、 これらは単独又は併用することができる。 本反応における好ましい溶媒 は、 ジォキサン及び水の混合溶媒である。
反応温度は通常一 3 0 °C乃至 6 0 °Cで、 好ましくは 0 °C乃至室温である。
反応時間は通常 1時間乃至 3 6.時間で、 好ましくは 2時間乃至 2 4時間である < 工程 2— 7
一般式 （2 5 ) で表される化合物を溶媒中、 塩基の存在下、 一般式 （2 6 ) で 表される化合物と反応させることにより、 一般式 （2 7 ) で表される化合物を得 ることができる。
溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン （T H F ) 、 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチ ル、 齚酿メチル、 酢酸プチル等のヱステル系溶媒.；アセトン、 N . N—ジメチル ホルムァミド、 水等の極性溶媒等が挙げられ、 これらは単独又は併用することが できる。 本反応における好ましい溶锞 、 N, N—ジメチルホルムアミドである。 塩基としては、 例えば、 水素 ナ:トリ,クム、 水奉化カリウム等の水素化アル力 リ金属；カリウム t e r t—ブトキ'ン 等のアル力リ金属アルコキシド； リチウ ムジィソプロピルアミド等のアルカリ金属 Γミド；炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥ ム、 炭酸セシウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金 属；水酸化リチウム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化カリゥム等の水酸化アルカリ金 属等が挙げられ、 好ましくは炭酸カリウムである。
反応温度は通常 0 °C乃至 6 0 °Cで、 好ましくは室温である。
反応時間は通常 1時間乃至 2 4時間で、 好ましくは 2時間乃至 1 0時間である。 工程 2 - 8
一般的な脱 B o c化反応である。 一般式 （2 7 ) で表される化合物を溶媒中、 酸の存在下で反応させることにより一般式 ( 2 8 ) で表される化合物を得ること ができる。
溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン （T H F ) 、 ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系瑢媒；酢酸ェチ ル、 酢酸メチル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N, N—ジメチル ホルムアミド等の極性溶媒等が挙げられ、 これらは単独又は併用することができ る。 本反応における好ましい溶媒は、 ジォキサンである。
反応に用いる酸としては、 例えば塩酸、 硫酸、 硝酸等の無機酸； トリフルォロ 酢酸、 トリクロ口酢酸、 酢酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等の 有機酸が挙げられ、 好ましくは塩酸である。
反応温度は通常一 3 0 °C乃至 6 0 °Cで、 好ましくは O 乃至室湿である。
反応時間は通常 1時間乃至 2 4時間で、 好ましくは 2時間乃至 1 2時間である。 尚、 得られた化合物 (28) は単離することなぐ次反応で用いることができる。 工程 2— 9
一般的 ヌルホ-ル化反^である。 一般式 (2 S) で表きれる化合物を溶媒中、 塩基の存在下、 一般式 （29) で表される化食 と^応させることにより、 一般 式 （30) で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、 例えば、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム等の 水素化アル力リ金属；炭酸ナトリゥム、 炭酸カリゥム、 炭酸セシウム、 炭酸水素 ナトリウム、 炭酸水素力リゥム等の庚酸 ルカリ金属；酢酸ナトリウム、 酢酸力 リゥム等のカルボン酸アル力リ ； リン酸ナトリウム、 リン酸カリゥム等のリ ン酸アル力リ金属； トリェチルアミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、 好ましくはトリェチルァミンで おる o
溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン （THF) 、 ジォキサン、 1, 2—ジメ トキシェタン、 ジグリム等のエーテル系擦媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチ ル、 酢酸メチル、 酢酸プチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N, N—ジメチル ホルムアミド等の極性溶媒等が挙げられ、 これらは単独又は併用することができ る。 本反応における好ましい溶媒は、 N， N—ジメチルホルムアミドである。 反応温度は通常— 30。C乃至 60^で、 好ましくは O 乃至室温である。
反応時間は通常 2時間乃至 24時間で、 好ましくは 4時間乃至 12時間である。 工程 2- 10
一般的な加水分解反応である。 一般式 （30) で表される化合物を溶媒中、 塩 基の存在下で反応させることにより、 一般式 （31) で表される化合物を得るこ とができる。
反応に用いる塩基としては、 例えば、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水 酸ィ匕カリゥム等の水酸化アルカリ金属等が挙げられ、 好ましくは水酸化力リウム である。
溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン （THF) 、 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 四: 化炭寨、 1 , 2 ジタ P口 ^タン等のハロゲン系溶媒；メタノー ル、 エタノール、 イソプ ピルアル =χ—ル、 t e r t—ブタノ 等のアルコ一 ル系溶媒；ァセトン等の極性溶媒等が：挙げられ、 これらは単独又は併用すること ができる。 本反応における好ましい溶媒は、.メタノール及ぴテトラヒドロフラン である。
反応温度は通常 0 °C乃至 6 0 °Cで、 好ましくは室温である。
反応時間は通常 1時間乃至 2 4時間で、 好ましくは 2時間乃至 1 2時間である。 尚、 本反応で得られた化合物 （.3 .1 ) ほ零離することなく、 次反応で用いるこ とができる。
工程 2— 1 1
—般的なアミド化反応である。 一般式 （3 1 ) で表される化合物を溶媒中、 塩 基の存在下、 縮合剤を用いて、 一般式 （3 2 ) で表される化合物と反応させるこ とにより、 一般式 （3 3 ) で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、 例えば、 水素化ナトリゥム、 水素化カリウム等の 水素化アル力リ金属；炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸セシウム、 炭酸水素 ナトリウム、 炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；水酸化リチウム、 水酸ィ匕 ナトリゥム、 水酸化力リゥム等の水酸ィ匕アルカリ金属；酢酸ナトリゥム、 酢酸力 リウム等のカルボン酸アルカリ金属； リン酸ナトリウム、 リン酸カリウム等のリ ン酸アル力リ金属； トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、 好ましくは N—メチルモルホリ ンである。
溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン （T H F ) 、 ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒;.酢酸ェチ ル、 酢酸メチル、 酢酸プチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N， N—ジメチル ホルムアミド等の極性溶媒等が挙げられ、 これらは単独又は併用することができ る。 本反応における好ましい溶媒は、 N， N—ジメチルホルムアミドである。 縮合剤としては、 通常のペプチド縮合法 （例えば、 酸クロリ ド法、 混合酸無水 物法等） で用いる縮合剤であればよく、 その中でも、 1ーヒドロキシベンゾトリ ァゾールー水和物と 1一 （ 3— (ジメチルァミノ） プロピル） 一 3—ェチルカル ポジイミド塩酸塩との組み合わせが好まレぃ。
反応温度は通常一 3 0 °C乃至 6 0 で、 好ましくは 0。(：乃至室温である。
反応時間は通常 1時間乃至 2 4時間で、 好ましくは 2時間乃至 1 2時間である, 工程 2—1 2
一般的な脱保護反応である。 一般式 （3 .3 ) で表される化合物を溶媒中、 酸の 存在下に反応させることにより、 目的化合物の一つである、 一般式 （1— b ) で 表される化合物を得ることができる。
溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン （TH F ) 、 ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノー ル、 エタノール、 イソプロピルアルユール、 t e r t—ブタノ一ル等のアルコー ル系溶媒；酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン N， N—ジメチルホルムアミド、 水等の極性溶媒等が挙げられ、 これらは単独又 は併用することができる。 本反応における好ましい溶媒は、 メタノールである。
反応に用いる酸としては'、 例えば塩酸、 硫酸、 硝酸等の無機酸； トリフルォ 口酢酸、 トリクロ口酢酸、 酢酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等 の有機酸が挙げられ、 好ましぐは塩酸である。
反応温度は通常一 3 0 °C乃至 6.0 °Cで、 好ましくは 0。C乃至室温 ある。
反応時間は通常 1時間乃至 2 4.時間で、 好ましぐは 2時間乃至 1 2時間である , 〔製造方法 3〕
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000086_0002
(式中、 R R2、 R3、 R R12、 R17、 A、 B、 m、 n及ぴ Xは前記と同義 である。 ）
本製法は と R6が一緒になって下記式の場合の化合物 （1) の製法である。
Figure imgf000087_0001
工程 3— 1
一般式 （34) で表される化合物を、 溶媒中、 一般式 （35) で表される化合 物と還元的ァミノ化反応に付す;! とにより、 一錄式 （36) で表される化合物を 得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン (THF) 、 ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン、 ジグリム等のエーテル系 溶媒；ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロ口 メタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶 媒が挙げられる。
反応に用いる還元剤としては、 例えば、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウ ム、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リチウム、 水素化アルミニウムリチ ゥム等が挙げられ、 本反応における好ましい還元剤は、 水素化トリァセトキシホ ゥ素ナトリウムである。
反応温度は通常一 30°C乃至 50でで、 好ましくは 0¾乃至室温である。 反応時間は通常 30分間乃至 24時間で、 好ましくは 3時間乃至 12時間であ る。
尚、 一般式 （1) で表される化合物において R3及ぴ R4が水素原子である化 合物を所望の場合は、 工程 2_ 1と同様にアクリル酸誘導体を用いればよい。 工程 3— 2
製造方法 2の工程 2— 2と同様にして、 一般式 （36) で表される化合物から 一般式 （37) で表される化合物を得ることができる。
工程 3— 3
一般的な環化反応である。 一般式 （37) で表される化合物を溶媒中、 塩基の 存在下で反応させることにより、 一般式 （38) で表される化合物を得ることが できる。 尚、 R3又は R4の一方が水素原子である場合、 本反応では、 下記、 位置 異性体が得られる。
Figure imgf000088_0001
反応に用いる溶媒としては、 例えば、 ジ^チルエーテル、 テトラヒドロフラン
(T H F ) 、 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシ; πタン、 ジグリム等のエーテル系 溶媒；ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の瘃化水素系溶媒；ジクロ口 メタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1 ,： 2—ジクロロエタン等のハロゲン系溶 媒；メタノール、 ェタノール、 ィソプロピルアルコール、 t e r t—ブタノール 等のアルコール系溶媒； N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 水等の極性溶媒等が挙げられ、 これらは単独又は併用することができる。 本反応 における好ましい溶媒は、 テトラヒドロフランである。
塩基としては、 例えば、 水素化ナトリゥム、 水素化力リゥム等の水素化アル力 リ金属；カリウム t e r t—ブトキシド、 リチウムへキサメチルジシラジド等の アルカリ金属アルコキシド； リチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属ァ ミド等が挙げられ、 好ましくはリチウムへキサメチルジシラジドである。
反応温度は通常一 1 0 0 °C乃至 6 0でで、 好ましくは一 8 0 ¾乃至室温である。 反応時間は通常 2時間乃至 2 4時間で、 好ましくは 2時間乃至 1 2時間である。 工程 3— 4
一般式 （3 8 ) で表される化合物を溶媒中、 塩基の存在下、 一般式 （3 9 ) で 表される化合物と反応させることにより、 一般式 （4 0 ) で表される化合物を得 ることができる。
溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン （T H F ) 、 ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；ジグロロメタン、 クロ 口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロエタン等のハロゲン系^媒；酢酸ェチ ル、 酢酸メチル、 酢酸プチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N, N—ジメチル ホルムアミド、 水等の極性溶媒等が挙げられ、 これらは単独又は併用することが できる。 本反応における好ましい溶媒は、 テトラヒドロフランである。
塩墓としては、 例えば、 水素化ナドリウ.ム、 水素化力リウ ;ム譬の水素化アル力 リ金属；カリウム t e r t—ブトキシド等のアル力リ金属アル キシド；リチウ ムジイソプロピルアミド等のアルカリ余属^ミド；炭酸ナトリゥム、 炭酸力リウ ム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；酢酸ナトリ ゥム、 酢酸力リゥム等のカルボン酸アル力:リ金属； リン酸ナトリゥム、 リン酸カ リウム等のリン酸アルカリ金属； トリェチルァミン、 ピリジン、 N—メチルモル ホリン等の有機塩基が挙げられ、 好ましくは水素化ナトリゥムである。
反応温度は通常 _ 3 0で乃至 6 O ^Cで、 好ましくは一 1 0 °C乃至室温である。 反応時間は通常 1時間乃至 2 時間で、 好ましぐは 2時間乃至 1 5時間である。 工程 3 - 5
一般式 （4 0 ) で表される化合物を溶媒中、 一般式 （2 2 ' ) で表される化合 物と反応させることにより、 一般式 （4 1 ) で表される化合物を得ることができ る。
溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフヲン （TH F ) 、 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；メタノー ル、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 t e i: t—ブタノール等のアルコ一 ル系溶媒； N， N—ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等が挙げられ、 これらは 単独又は併用することができる。 本反応における好ましい溶媒は、 エタノールで ある。
反応温度は通常一 3 0で乃至6 0 °0で、 好ましくは 0 °C乃至室温である。
反応時間は通常 1時間乃至 2 4時間で、 好ましくは 2時間乃至 1 2時間である.。 工程 3— 6
一般的な環化反応である。 一般式 （4 1 ) で表される化合物を溶媒中、 塩基の 存在下で反応させることにより、 一般式 （4 2 ) で表される化合物を^^ることが できる。 溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン （T H F ) 、 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 四塩化炭素、 1， .2—ジクロ 13ェタン等のハロゲン系榕媒；メタノー ル、 エタノール、 イソプロピルアル a ル t e r t—ブタノール、 2—メ トキ シエタノール等のアルコール系溶媒 :] S(, ジメチルホルムアミド等の極性溶 媒等が拳げられ、 これらは単独又ほ併用することができる。 本反応における好ま しい溶媒は、 2—メトキシェタノ一ルである。
塩基としては、 例えば、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム等の水素化アル力 リ金属；カリウム t e r t—プトキシド等のアルカリ金属アルコキシド； リチウ ムジィソプロピルアミド等のアルカリ金属アミ ド；炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥ ム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム等の炭酸アルカリ金属；酢酸ナトリ ゥム、 酢酸力リゥム等のカルボン酸アル力リ金属； リン酸ナトリウム、 リン酸カ リゥム等のリン酸アル力リ金属； トリェチルァミン、 ピリジン、 N—メチルモル ホリン等の有機塩基が挙げられ、 好ましくは水素化ナトリウムである。
反応温度は通常一 3 0 °C乃至 2 0 0。Cで、 好ましくは— 1 0で乃至 1 5 0 °Cで める。
反応時間は通常 2時間乃至 4 8時間で、 好ましくは 6時間乃至 2 4時間である < 工程 3— 7
一般的なエステル化反応である。 一般式 （4 2 ) で表される化合物を溶媒中、 酸の存在下で反応させることにより一般式 （4 3 ) で表される化合物も得ること ができる。
溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン （T H F ) 、 ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 四诲化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；メタノー ル、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 t e r t—プタノール、 2—メ トキ シエタノール等のアルコール系溶媒； N, N—ジメチルホルムアミド等の極性溶 媒等が挙げられ、 これらは単独又は併用することができる。 本反応における好ま しい溶媒は、 メタノールである。
反応に用いる酸としては、 例えば塩酸、 硫酸、 硝酸等の無機酸； トリブノレオ口 酢酸、 トリクロ口酢酸、 酢酸、 メダンスルホン酸、 ϊ>—トルエンスルホン酸、 塩 化チォエル等の有機酸が挙げられ、 好ま:しぐは塩化チォ -ルである。
尚、 反応の際、 同時に脱 B o c.ィ匕^起 る。
反応温度は通常— 2 0 °C乃至 6 0 で、 好ましくは 0 °C乃至室温である。 反応時間は通常 6時間乃至 4 8時間で、 好まレくは 1 2時間乃至 2 4時間であ る。
工程 3— 8
製造方法 2の工程 2— 9と同様にして、 一般式 （4 3 ) で表される化合物と一 般式 （2 9 ) で表される化合物を反応させることにより、 一般式 （4 4 ) で表さ れる化合物を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、 例えば、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム等の 水素化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸水素 ナトリウム、 炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；酢酸ナトリウム、 酢酸力 リゥム等のカルボン酸アルカリ金属； リン酸ナトリウム、 リン酸カリゥム等のリ ン酸アル力リ金属； トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン N—メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、 好ましくはピリジンである。 溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン （T H F ) 、 ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒； N, N— ジメチルホルムアミ ド等の極性溶媒；又はピリジン等が挙げられ、 これらは単独 又は併用することができる。 本反応における好ましい溶媒は、 ピリジンである。 反応温度は通常一 3 0 °C乃至 6 0。Cで、 好ましくは 0 °C乃至室温である。 反応時間は通常 6時間乃至 7 2時間で、 好ましくは 1 2時間乃至 4 8時間であ る。
工程 3— 9
一般的な加水分解反応である。 一般式 （4 4 ) で表される化合物を溶媒中、 塩 基の存在下で反応させることにより、 一般式 （1一 c ) で表される化合物を得る ことができる。
反^に用いる塩基としては、 例えば、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水 酸化力リゥム等の水酸化アルカリ 属: が げられ、 好ましくは水酸化ナトリウ ムである。
溶媒としては、 例えば、 ジヱチルエーテル、 テトラヒドロフラン （T H F ) 、 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキ^:^タン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレ 等の炭 水素某溶媒；ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロ口ェタン等のハロゲン系溶媒；メタノー ル、 エタノーノレ、 イソプロピル ノレ ール、 t e r t—プタノ^ル等のァノレコー ル系溶媒；ァセトン等の極性溶媒等が挙げられ、 これらは単独又は併用すること ができる。 本反応における好ましい溶媒は、 メタノール及ぴテトラヒドロフラン である。
反応温度は通常 0 ^乃至 6 0でで、 好ましくは室温である。
反応時間は逋常 1時間乃至 2 4時間で、 好ましくは 2時間乃至 1 2時間である。 尚、 本反応で得られた化合物 （1— c ) を一般的な光学分割法を行うことによ り、 目的化合物の一つである光学活性化合物を得ることができる。
反応に用いる光学活性ァミンとしては、 フエネチルァミン、 キュン、 キュジン、 シンコニン、 シンコ-ジン又はアミノ酸由来の光学活性アミシ等が挙げられる。 好ましい光学活性ァミンとしては、 キュン、 キ-ジン、 シンコニン、 シンコニジ ンである。
工程 3 - 1 0
製造方法 1の工程 1一 1 2と同様にして、 一般式 （1一 c ) で表される化合物 を溶媒中、 塩基の存在下、 縮合剤を用い、.ヒドロキシァミン誘導体で反応させる ことにより目的化合物の一つである一般式 （1— d ) で表される化合物を得るこ とができる。
反応に用いる塩基としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セ シゥム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム等の炭酸アルカリ金属；酢酸ナ トリウム、 酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属； リン酸ナトリウム、 リン 酸カリウム等のリン酸アルカリ金属； トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチル ァミン、 ピリジン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、 好ましくは N—メチルモルホリンである。
溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン （T H F ) 、 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシ :の庚化水寒系溶媒；ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジ^ロ タン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチ ル、 酢酸メチル、 酢酸ブチル等の:エステル系涛媒；アセトン、 N, N—ジメチル ホルムアミド；ァセトニトリル の極 等が拳げられ、 これらは単独又は併 用することができる。 本反応における好ましい溶媒は、 N， N—ジメチルホルム アミド又はテトラヒドロフランである。
縮合剤としては、 通常のペプチド縮合法 （例えば、 酸クロリ ド法、 混合酸無水 物法等） で用いる縮合剤でよく、 そのなかでもクロ口炭酸ェチルと N—メチルモ ルホリン又は塩化ォキザリルと N—メチルモルホリンとの組合せが好ましい。 反応に用いるヒドロキシァミン誘導体としては、 例えば O— (トリメチルシリ ル） ヒドロキシルァミン等が挙げられる。
反応温度は通常 0。C乃至 1 0 0でで、 好ましくは室温乃至 6 0でである。
反応時間は通常 1時間乃至 2 4時間で、 好ましくは 2時間乃至 1 2時間である。 なお、 本明細書で記載した製造方法は、 本発明化合物の製造方法の一例であり、 有機合成化学の分野で公知の常法を組み合わせることにより、 上記で説明した以 外の化合物についても製造することができる。
実施例
次に本発明に係る一般式 （1 ) で示される化合物及ぴその製造方法を実施例に よつて具体的に説明するが、 本発明はこれらの実施例によつて限定されるもので はない。
実施例 1
(実施例 1一 1 )
5- [4- (3, 5 -ジク口口-フエノキシ） -ベンゼンスルホ二ノレ] -2-(4-フルォ口-フエ二 ル）- 3 -ォキソ- 2， 3， 4, 5, 6， 7-へキサヒドロ- 1H -ビラゾロ [4， 3-c]ピリジン- 4 -カル ポン酸 ヒドロキシアミ ド
Figure imgf000094_0001
a) メチル [1 - (4 -フルオロフ: i -ル）- 5-ォキソ - 2，5 -ジヒ ドロ- 1H-ピラゾ、 ル- 3-ィル]アセテート （工程 1 1)
Figure imgf000094_0002
窒素雰囲気下、 氷冷したナトリウムメトキシド （28%のメタノール溶液 3. 6 g , 18mmo 1 ) のメタノール （3 OmL, 10 v/w) 溶液に 4—フルォロ ベンゼンヒドラジン 1塩酸塩 （3. 0 g, 18mmo 1 ) 、 1，3-アセトンジカル ボン酸ジメチルを順次加えた。 室温にて 20時間攪拌後、 除媒した。 水 （30m L， 10 v/w) 、 メタノール （3mL， 1 v/w) を加え室温で 30分携拌し 生じた結晶を濾過し、 水 （30mL, 10 v/w) で洗浄後、 減圧乾燥して白色 固体の標題化合物 （3. 9 g, 収率 85%) を得た。
b ) 2- (4-フルォ口フエ-ル） -5 -（2-ヒドロキシェチル） -1, 2 -ジヒドロ - 3H-ピラ ノール- 3-オン (工程 1 -2)
Figure imgf000094_0003
氷冷した水素化ホウ素ナトリウム U. 5 g, 4 Ommo 1 ) の水 （3 OmL， 10 v/w) 懸濁液に実施例 1— 1の a ) で得られたメチル [1- (4 -フルオロフ ェ-ル〉-5-ォキソ - 2, 5-ジヒドロ- 1H-ビラゾ一ル -3 -ィル】アセテート （3. 9 g, 16mmo 1 ) を加え氷冷下 30分携持した後、 水素化ホウ素ナトリウム （1. 5 g， 4 Ommo 1) を加え、 窒皡 3時 撫摔し 。 反応液を氷冷後、 6N— 塩酸 （55mL, 33 Ommo J) ' を：注 操く牲入した （pH=l) 。
クロ口ホルム （40mL, 10 vZw)で 2回抽出した後、 硫酸マグネシウム (2 g) で乾燥した。 ろ過、 除媒後、 ジイソプロピルエーテル （40mL, 10 v/w) を加え室温で 10分搔拌ύ生じ fこ转晶を濾過し、 ジイソプロピルエーテ ル （40mL， 10 v/w) で洗浄後、 減庄乾燥して白色固体の標題化合物 ( 2. 7 g， 収率 78 %) を得た。
c) 4 -（3， 5 -ジクロロフエノキシ）ベンゼンスルホンアミ ド （工程 1—3)
Figure imgf000095_0001
氷冷した 4-(3, 5 -ジクロ口フエ/キシ）ベンゼンスルホン酸クロライド （5. 0 g, 15mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン （1 OmL, 2 v "w) 溶液に、 アン モユア水 （28%溶液 5. OmL, 74mmo 1 ) を加え氷冷下 0分攪拌し た後、 室温で 1時間操拌した。 反応液を除媒後、 生じた結晶.を濾過し、 n-へキサ ン （25mL, 5 v/w) 、 水 （25mL, 5 v/w) で順次洗浄した後、 減圧 乾燥して白色固体の標題化合物 （4. 5 g, 収率 95%) を得た。
d) メチル ({[4- (3, 5 -ジクロロフエノキシ）フエ-ル]スルホ-ル }ァミノ）（ヒ ドロキシ）アセテート （工程 1— 4)
Figure imgf000095_0002
アルゴン雰囲気下、 実施例 1—1の c) で られた 4 -（3, 5 -ジクロ άフエノキ シ）ベンゼンスルホンアミ ド （0. 95 g, 3. Ommo 1 ) のジクロロメタン (7mL, 7 vZw) 溶液に、 2-ヒドロキシ- 2-メ トキシ酢酸メチル （0. 40 g, 3. 3mmo 1 ) のジクロロメタン （3mL, 3 vZw) 溶液を加え、 還流 下 1 2時間攪拌しメタノールを留去した。 除媒して得られた標題化合物の粗精製 物 （白色固体 1. 3 g) をそのまま次 に用いた。
e) メチル クロ口（{[4 (3，5 ジタロ ヌエノキシ）フエ-ル]スルホ-ル }アミ ノ）アセテート （工程 1— 5)
Figure imgf000096_0001
実施例 1一 1の d ) で得られ メチル （{[4- ( .5-ジク口 T3フエノキシ）フエ- ル]スルホ二ル}ァミノ）（ヒ ドロキシ）アセテート （0. 9 7 g, 2. 3mmo 1) に塩化チォニル （3mL， 3 v/V) 溶液を加え 40— 45。Cで 2時間撩拌 した。 除媒後トルエン （10mL， 10 v/w) を加え、 さらに除媒、 減圧乾燥 して得られた標題化合物の粗精製物 （白色固体 0. 98 g) をそのまま次反応 に用いた。
f ) メチル ( { [4- (3， 5-ジクロロフエノキシ)フエ-ル]スルホ二ル}ァミノ） [2 - (4 -フルオロフェ -ル） - 5- (2-ヒドロキシェチル） - 3-ォキソ - 2, 3 -ジヒドロ- 1H-ピ ラゾ一ル- 4-ィル]アセテート (工程 1 -6)
Figure imgf000096_0002
アルゴン雰囲気下、 実施例 1一 1の e) で得られたメチル クロ口（{[4-(3，5- ジクロロフエノキシ）フエ ノレ]スルホ二ル}ァミノ）アセテート （0. 41 g, 0. 96mmo 1 ) のテトラヒドロフラン （2mL, 5 v Zw) 溶液に、 実施例 1— 1の b) で得られた 2 -（4-フルオロフェ-ル）-5- (2 -ヒ ドロキシェチル） -1， 2-ジヒ ドロ- 3H -ピラゾール— 3 -オン （0. 21 g， 0. 96mmo 1 ) のテトラヒドロ フラン （4mL, 10 v/w) 溶液、 N—メチルモルホリン （0. 20 g， 1. 9mmo 1) も加え窒温で 12時閬搔裨した後、 IN—塩酸 (2mL) を加えた (pH= 1) 。 室温携拌 10分後、 水 （5mL) を加え、 酢酸ェチル （10m L) で 2回抽出し、 有機層を水 （5mL) 飽和食塩水 （5mL) で順次洗浄後
Figure imgf000097_0001
アルゴン雰囲気下、 実施例 1—1の f) で得られたメチル （{[4 - (3, 5 -ジクロ ロフエノキシ）フエ -ル]スルホ-ル }ァミノ） [2- (4-フルォロフエエル） - 5 -（2 -ヒ ドロキシェチル） - 3-ォキソ -2， 3 -ジヒ ドロ- 1H-ピラゾール- 4 -ィル]アセテート (0. 31 g， 0. 51 mmo 1 ) のテトラヒドロフラン （3mL, 10 v/ w) 溶液に、 氷冷下ジィソプロピルェチルァミン (0. 1 7 g, 1.. 3mmo 1) 、 塩化メタンスルホ-ル （0. 14 g, 1. 2mmo 1 ) を順次加えた後、 室温で 2時間攪拌した。 1N—塩酸 （0. 22mL) 、 水 （5mL) を加え、 酢 酸ェチル （10mL) で 2回抽出し、 有機層を水 （5mL) 、 飽和食塩水 （5 mL) で順次洗浄後、 硫酸ナトリウム （2 g) で乾燥した。 ろ過、 除媒後、 減圧 乾燥して得られた標題化合物の粗精製物 （黄色油状 0. 42 g) をそのまま次 反応に用いた。
h) 5-〔4- (3, 5 -ジク口ロフエノキシ）フエニル]スルホ二ル- 2- (4 -フルオロフェ ュル） -3 - [(メチルスルホュル） ォキシ] - 4, 5, 6， 7 -テトラヒ ドロ- 2H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4-カルボン酸メチル （工程 1— 8 )
Figure imgf000098_0001
アルゴン雰囲気下、 実施例 1一 1の g) で得られたメチル （{[4-(3,5 -ジクロ ロブエノキシ）フエ-ル]スルホ-ル}ァミノ〉 [2 -（4 -フルォ口フエエル） -5- {2- [(メチルスルホ -ル）ォキシ]ェチル }- 3 ォキソ -2， 3 -ジヒドロ- 1H-ピラゾール- 4 - ィル]アセテート （0. 42 g, 0. 5 1 mmo 1 ) に、 炭酸セシウム （0. 3 7 g, 1. lmmo 1) 、 ジォキサン （3. 5mL, 8 v/ ) を順次加えた後. 室温で 12時間攪拌した。 1N—塩酸 (1. 7mL) 、 水 （5mL) を加え、 酢 酸ェチル （l OmL) で 2回抽出し、 有機層を水 （5mL) 、 飽和食塩水 （5m L) で順次洗浄後、 硫酸ナトリウム （2 g) で乾燥した。 ろ過、 除媒後、 減圧乾 燥して黄色固体の標題化合物 （0. 3 1 g, 収率 89%) を得た。 .
i ) 5-[4- (3, 5 -ジク口ロブエノキシ）フエ-ル]スルホ-ル- 2 -（4-フルオロフェ -ル） - 3-ォキソ -2， 3, 4, 5, 6， 7 -へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3- c]ピリジン- 4-力 ルボン酸 （工程 1— 9)
Figure imgf000098_0002
アルゴン雰囲気下、 実施例 1—1の h) で得られた 5- [4 - (3， 5 -ジクロロフエノ キシ）フエエル]スルホ -ル- 2- (4-フルォロフエ ル） - 3 - [(メチルスルホエル〉ォ キシ] -4， 5, 6, 7-テトラヒドロ - 2H -ピラゾ口〔4， 3-c]ピリジン- 4-力ルポン酸メチル (0. 31 g, 0. 46 mm o l) のテトラヒドロフラン （1. 5mL, 5 v/ w) 溶液に、 メタノール （1. 5mL, 5 v/w) 、 4 N—水酸化ナトリウム水 溶液 （0. 57mL, 2. 3mmo l) を加え室温で 3時間撩拌した。 除媒後、 2 N—塩酸 （ 1. 2 m L ) を加え、 ク口口ホルム （10m L ) で 回抽出し、 有 機層を水 （5mL) で洗浄した。 除媒後、 トルエン （3mL.， 10 v/w) を加 えさらに除媒し、 減圧乾燥して黄色固 の璩;題化合物 （0. 24 g, 収率 9 2%) を得た。
j ) 5- [4-(3，5-ジクロ口-フ^ノキシ) -ベンゼンスルホニル] - 2-(4-フルオロ- フエ-ル）- 3 -ォキソ - 2, 3， 4, 5, 6， 7-へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3 - c]ピリジン - 4-カルボン酸 ヒドロキシアミド （工程 1一 10)
Figure imgf000099_0001
アルゴン雰囲気下、 実施例 1一 1の i ) で得られた 5 - [4-(3, 5-ジク άロフエノ キシ)フエ二ノレ]スルホ二ノレ- 2- (4-フルオロフェ-ノレ）— 3—ォキソ—2, 3, 4, 5， 6， 7—へ キサヒドロ - 1H-ピラゾ口 [4, 3- c]ピリジン- 4 -力ルポン酸 （ 0. 2.2 g , 0. 39 mmo 1 ) のテトラヒドロフラン （2. 5mL, 11 v "w) 溶液に、 氷冷下 N -メチレモノレホリン （0. 16 g， 1. 6mmo l) 、 クロ口ギ酸ェチ 7レ ( 0. 13 g , 1. 2 mmo 1 ) を順次加え 30分攪拌した後、 0- (トリメチルシリル） ヒドロキシルァミン （0. 25 g, 2. 3mmo 1) を加え 10分攪拌した。 さ らに室温で 1時間攪拌した後、 メタノール （0. 2mL, 1 v/w) を加え室温 で 30分攪拌した。 除媒後、 水 （ImL) を加え、 酢酸ェチル （1 OmL) で 2 回抽出し、 有機層を水 （5mL) で 3回洗浄した。 除媒後、 得られた粗精製物を 薄層シリカゲ^^クロマトグラフィー （クロロホ/レム ：メタノーノレ = 10 ： 1) で 精製し、 除媒後得られた褐色油状物に酢酸ェチル （0. 2mL) 、 ジイソプロピ ルエーテル （ImL) 、 n-へキサン （2mL) を徐々に加え、 室温で 20分攪拌 後析出した結晶をろ過、 n -へキサン、 ジイソプロピルァミンで順次洗浄後、 減圧 乾燥して淡褐色固体の標題化合物 （72mg， 収率 31%) を得た。
融点 138— 140。C (分解）
(実施例 1—2乃至実施例 1—168) .
実施例 1— 1と同様にして、 実蹿 J 1—:2乃至寒施例 1— 168の化合物を得 た。
実施例 1一 1乃至実施例 1― 168の化 物の構造式及ぴ NMRデータを表 1 乃至表 34に示す。 ■■'： ,：.. .
86
Figure imgf000101_0001
τ挲
Ι90Ζ.10/ε00ί<ίΓ/Χ3<Ι 680蕭 ΟΟ OAV 表 2
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表 3
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
L90Ll0/£00ZdT/13d Z68090請 Z OAV 表 5
Figure imgf000105_0001
εοι
Figure imgf000106_0001
9挲
L90Ll0/£00ZdT/13d Z68090請 OAV 表 7
Figure imgf000107_0001
表 8
Figure imgf000108_0001
表 9
Figure imgf000109_0001
106
σ.
Figure imgf000110_0001
L90Ll0/£00ZdT/13d Z68090請 OAV 表 11
1
8
Figure imgf000111_0001
表 12
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表 13
Figure imgf000113_0001
τττ
Figure imgf000114_0001
L90Ll0/£00ZdT/∑ d Ζ68090/1Ό0Ζ OAV
Figure imgf000115_0001
SI挲
Ζ.90Ζ.ΪΟ/εθΟί<ίΓ/Χ3<Ι 680蕭 OOZ OAV 表 16
Figure imgf000116_0001
表 17
1
4-
Figure imgf000117_0001
表 18
Figure imgf000118_0001
表 19
Figure imgf000119_0001
表 20
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表 21
Figure imgf000121_0001
6IT
Figure imgf000122_0001
.90Z,TO/fOOZdf/X3d 68090/tOOZ OAV 表 23
Figure imgf000123_0001
表 24
Figure imgf000124_0001
表 25
Figure imgf000125_0001
表 26
Figure imgf000126_0001
表 27
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000128_0001
L90Ll0/£00ZdT/13d Z68090請 OAV
Figure imgf000129_0001
表 30
Figure imgf000130_0001
表 31
Figure imgf000131_0001
表 32
Figure imgf000132_0001
表 33
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0002
実施例 2
(実施例 2— 1)
(R) -5- (4-ベンジルォキシ一ベンゼンスルホ -ル） -2- tert-プチル -3-ォキソ - 2,3,4, 5, 6， 7-へキサヒ ドロ- 1H -ピラヅ口 [4， 3-c]ピリジン- 6-カルボン酸 ヒ ドロ キシアミ ド
Figure imgf000134_0001
a) (R) - 2- [tert-ブトキシカルポニル-（2 -メ トキシカルボュル-ェチル） -ァ ノ]-コハク酸 4-メチルエステル （工程 2— 1)
HO
eO
Figure imgf000135_0001
アルゴン雰囲気下、 D-ァスパラギン酸 メチル ステル填酸塩 （71 g, 0. 39mo 1 ) のメタノール： Ν,Ν—ジメチルホルムアミド = 1 ： 1 (70 OmL, 10 v/w) の混合溶液にトリェチルアミン. (16 OmL, 1. 2 m ό 1 ) 、 ァ クリル酸メチル （100m L， 1. 2 m o I ) を 0でで順次滴下した。 室温にて 12時間攪拌後、 減圧濃縮を行なった。 残澄にジ チルエーテル （40 OmL) を加え、 室温で 30分携拌した後生じた結晶を濾過し、 結晶をジェチルエーテル (10 OmL) で洗浄後、 減圧乾燥することにより (R) -2 - (2 -メ トキシカルポ- ル-ェチルァミノ:) -コハク酸 4 -メチルエステルをトリェチルァミン.塩酸塩を含む 粗精製物 （91 g) として得た。
この粗精製物 （91 g) を 1,4 -ジォキサン：水 = 1 ： 1 (90 OmL, 10 v Zw) 溶液にけん濁させ、 トリエチルァミン （6 1 mL, 0. 26mo l ) 、 ジ -tert -ブチルジ力一ポネート （58 g, 0. 26 m o 1 ) を 0でで順次添加し た。 室温.にて 4 '8時間携拌後、 溶媒を減圧下留去し、 5%硫酸水素カリウム水溶 液を pHが約 3に達するまで注意深く滴下した。 酢酸ェチノ (90 OmLx 2) で抽出した後、 硫酸ナトリウム （50 g) で乾燥した。 濾過、 除媒し無色オイル の ） - 2- [tert-ブトキシカルボ-ル-（2 -メ トキシカルボ-ル-ェチル〉 -アミノ] - コハク酸 4-メチルエステル （6 1 g, 収率 47%) を得た。
b) (R)- 4-ォキソ -ピペリジン- 1，2, 3-トリカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 3 -メチノレエステノレ ；
(R)- 4-ォキソ -ピペリジン - 1, 2, 5-トリカルボン酸 1 - tert -プチルエステル 5 -メ チルエステル （工程 2— 2)
Figure imgf000136_0001
アルゴン雰囲気下、 実施例 2— 10 a ) で られた（R)- 2- [tert-ブトキシカル ボェル-（2-メ トキシカルポ-ル-ヱチル） -アミノ; 1-コハク酸 4-メチルエステル
(37 g, 0. 1 lmo 1 ) のテトラヒド ラン （37 OmL, 10 vZw) 溶液に 28 °/oナトリウムメ トキシドメタノー^溶液 （64mL、 0. 33 mo 1) を 0°Cで滴下し、 50でに昇温後 2時間攒姅を行なった。 反応液を 0でに冷 却し、 pHが約 3に達するまで 5%硫酸水素力リウム水溶液を注入した後、 有機 層を酢酸ェチル （50 QmLx 2) で抽出し、 i飽和食塩水 (50 OmL) で洗浄 した。 硫酸マグネシウム （50 g) で乾燥を ない、 濾過後除媒し（R)- 4-ォキ ソ-ピペリジン- 1,2, 3 -トリカルボン酸 Ι-tert†·プチルエステル 3 -メチルエステ ル及ぴ（R) -4-ォキソ-ピペリジン- 1， 2， 5-トリ力ルポン酸 1- tert -プチルェステル 5—メチルエステルを 1 ： 1の混合物として 26 g (収率 76%) の黄色オイル として得た。
c ) 2 - tert -ブチル - 3-ォキソ - 1， 2, 3， 4， 6, 7 -へキサヒドロ-ピラゾ口 [4， 3 - c]ピ リジン- 4, 5-ジカルボン酸 5-tert-ブチルエス ル 4-ェチルエステル；
(R) - 2-tert-ブチル - 3-ォキソ- 1， 2, 3, 4, 6, 7-へキサヒ ドロ-ビラゾ口 [4, 3-c]ピリ ジン- 5,6-ジカルボン酸 5-tert-ブチルエステ 6-ェチルエ テル （工程 2—
3)
Figure imgf000137_0001
t e r t—プチルヒドラジン塩酸塩 （0. 98ig, 7. 9mmo 1 ) を加え、 1 00°Cで 12時間携拌を行なった。 減圧濃縮後、 得られた残渣をエタノール （2 OmL, 10 v/w) 溶液とし、 塩化チォ -ル；（1. 2mL, 16 mm o 1 ) を 滴下した後、 アルゴン雰囲気下、 100 で 2^間攪拌を行なった。 再ぴ減圧下 溶媒を留去し、 残渣に 1,4-ジォキサン：水 = 1:： 1 (2 OmL, 10 v/w) を 滴下した後、 トリェチルァミン （4. OmL, ;29mmo l ) 、 ジ- tert-ブチル ジカーボネート （1. 7 g, 7. 9mmo 1) を順次 0でで添加した。 室温で 1 2時間攪拌後、 溶媒を減圧下留去し、 5%硫酸水素カリウム水溶液を pHが約 4 に達するまで注意深く滴下した。 酢酸ェチル （20 OmL) で 2回抽出した後、 硫酸マグネシウム （5. 0 g) で乾燥した。 濾過、 除媒後得られた粗精製物をシ リカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =30 : 1) で分離精 製し、 2 -tert -プチル -3-ォキソ -1,2, 3， 4, 6, 7-へキサヒドロ-ピラゾ口〔4, 3-c]ピ リジン- 4,5-ジカルポン酸 5- tert-ブチルエステル 4-ェチルエステル （0. 24 g， 収率 9. 4%) と (R〉- 2 - tert -プチル- 3 -ォキソ - 1,2,3, 4， 6， 7-へキサヒドロ- ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 5， 6-ジカルポン癜 5- tert-ブチルェステル 6-ェチル エステル （0. 36 g, 収率 14%) をそれぞれ無色オイルとして得た。. d ) (R) -5- (4-ベンジルォキシ-ベンゼンスルホ -ル） -3- (4-ベンジルォキシ -べ ンゼンスルホニルォキシ） -2-tert-ブチル -4， 5, 6, 7 -テトラヒ ドロ- 2H-ピラゾ口
Figure imgf000138_0001
実施例 2— 1の c ) で得られた（R) 2 - tert-プチル- 3-ォキソ -1, 2， 3， 4, 6， 7 -へ キサヒ ドロ-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン -5, 6 ジカルポン酸 5- tert-ブチルエステ ル 6-ェチノレエステル （18 Omg, 0. 5mmo 1 ) に 4 N塩酸一 1， 4 -ジォキ サン溶液 （2. OmL, 10 v/w) を 0でで滴下し， 室温で 2時間撩拌後、 溶 媒を減圧下留去した。 残渣を N, N—ジメチルホルムアミ ド （1. 5mL, 8 v /w) に溶解し、 トリエチノレアミン （0. 27mL, 2. Ommo 1) 、 4—ベン ジルォキシベンゼンスルホユルクロリ ド （0, 31 g， 1. lmmo l ) を 0 で順次添加した。 室温にて 2時間攪拌後、 水 （10mL) を加え、 酢酸ェチル
(5 OmLx 2) で抽出を行った後、 硫酸ナトリウム （1. 0 g) で乾燥した。 濾過、 除媒後得られた粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル =4 ： 1) で分離精製し、 (R)-5- (4-ベンジルォキシ -ベンゼンスルホ二 ル） -3- (4-ベンジルォキシ-ベンゼンスルホ -ルォキシ） -2- tert-プチル 4， 5， 6, 7 - テトラヒ ドロ - 2H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 6-力ルポン酸ェチルエステル （ 0. 19 g, 収率 52%) を黄色オイルとして得た。
e ) (R)- 5- (4-ベンジルォキシ -ベンゼンスルホエル） -2-tert-プチル- 3-ォキ ソ- 2， 3, 4， 5, 6, 7-へキサヒ ドロ- 1H -ビラゾロ [4， 3-c]ピリジン- 6 -力ルポン酸 （テ トラヒ ド口-ピラン- 2-ィルォキシ) -アミ ド （工程 2— 5)
Figure imgf000139_0001
アルゴン雰囲気下、 実施例 2— 1の ） で得られた（R) -5 - (4-ベンジルォキシ - ベンゼンスルホ二ル）- 3- (4-ベンジ ォキ、ン ベンゼンスルホ二/レオキシ〉 -2- tert-プチル -4, 5, 6, 7 -テトラヒ ドロ -2H -ピ ゾロ [4, 3-c]ピリジン -6-カルボン酸 ェチルエステル （0. 19 g , 0. 25mmo 1 ) のメタノー zレ：テトラヒ ドロ フラン = 1 ： 1 (2. OmL, 10 v/ ) の混合溶液に 6 N水酸化カリウム水 溶液 (0. 5 OmL, 3. Ommo 1) を滴下し、 室温にて 2時間攪拌後、 減圧 濃縮を行なった。 残渣に水 （2. OmL) を加えた後、 pHが約 1に達するまで 6 N塩酸水溶液を注意深く滴下し生じた結晶を濾過し、 結晶を水 （2. OmL) で洗浄後、 減圧乾燥することにより（R)-5- (4-ベンジルォキシ-ベンゼンスルホェ ル） - 2 - tert -プチル -3-ォキソ -2， 3, 4， 5， 6, 7-へキサヒドロ - 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピ リジン- 6-カルボン酸を 4-ベンジルォキシベンゼンスルホン酸を含む粗精製物 (0. 14 g) として得た。
この粗精製物 (0. 14 g) の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド溶液 （1. 5mL, 10 v/w) に 0。Cで N—メチルモルホリン （0. 035mL, 0. 32mmo 1) 、 0- (テトラヒ ドロ- 2H -ピラン - 2-ィル)—ヒ ドロキシルァミン （3 7mg, 0. 32mmo Γ) 、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾ一ルヒ ドレート （49mg， 0. 32 mm o 1 ) 、 1-ェチル -3 - (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジィミ ド塩酸 塩 （6 lmg， 0. 32mmo 1 ) を順次添加した。 室温にて 6時間撩拌後、 水 (2. OmL) を加え有機層を酢酸ェチル （5 OmL X 2) で抽出し、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液 （2. OmL) 、 水 （2. OmL) 、 飽和食塩水 （2. 0 mL) で順次洗浄し硫酸ナトリウム （1. O g) で乾燥した。 濾過、 除媒後得ら れた粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー （クロロホノレム ：メタノール =5 0 : 1) で分離精製し（R)- 5- (4-ベンジルォキシ-ベンゼンスルホ -ル） -2- tert- プチル- 3 -ォキソ- 2， 3, 4, 5, 6, 7-へキサヒ ドロ - 1H-ビラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 6 -力 ルボン酸（テトラヒ ドロ-ピラン- 2-ィルォキシ） -アミ ドをジァステレオ混合物 (0. 1 2 g, 収率 69%) 黄色オイルとして得た。
f ) (R)- 5- (4-ベンジルォキシ-ベンゼンスルホ -ル） -2- tert-ブチル -3-ォキ
- 6-カルボン酸ヒド
Figure imgf000140_0001
アルゴン雰囲気下、 実施例 2— 1の e) で得られた（R〉- 5- (4-ベンジルォキシ- ベンゼンスノレホュノレ) - 2-tert -ブチル- 3-ォキソ - 2， 3, 4, 5, 6, 7 -へキサヒ ドロ - 1H - ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 6 -力ルポン酸（テトラヒ ドロ-ビラン- 2-ィルォキシ) - アミドのジァステレオ混合物 （0. 1 2mg, 0. 2 Ommo 1 ) のメタノール (2. OmL, 20 v/w) 溶液に 2N塩酸水溶液 （0. 5mL， 0. 99mm o 1) を室温で滴下し、 1. 5時間攪拌を行なった。 反応溶液を減圧濃縮後、 得 られた残渣をトルエン （0. 5mL) で共沸し、 得られた粗精製物をシリカゲル クロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノ一ル= 30 : 1) で分離精製した。 除媒後、 得られた黄色油状物に酢酸ェチル （0. 2mL) 、 ジイソプロピルエー テル （lmL) を徐々に加え析出した結晶を濾過しジイソプロピルエーテル （1. OmL) で洗浄後、 減圧乾燥して白黄色固体の（R)-5- (4-ベンジルォキシ-ベンゼ ンスルホニル） - 2- tert-ブチル - 3-ォキソ- 2， 3, 4， 5, 6， 7-へキサヒ ドロ- 1H -ピラゾ 口 [4,3- c]ピリジン- 6-カルボン酸ヒドロキシアミド （47mg， 収率 48%) を 得た。
融点 1 55. 0°C (分解）
(実施例 2— 2乃至実施例 2— 7 )
実施例 2— 1と同様にして、 実施例 2— 2乃至実施例 2— 7の化合物を得た。 実施例 2 - 1乃至実施例 2— 7の化合物の構造式及ぴ NMRデータを表 35及 び表 36に示す。 表 35
Figure imgf000141_0001
表 36
Figure imgf000142_0002
実施例 3
(実施例 3— 1)
(3aR,4R)-5-[4-(2, 4 -ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホニル] -3a -メチ ルー 3-ォキソ- 2 -フエ -ル- 3, 3a, 4, 5， 6, 7-へキサヒ ドロ -2H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリ ジン- 4-カルボン酸 ヒドロキシアミ ド
a) 2 -（2 -メ トキシカルボ-ルェチレアミノ）-コハク酸 4 - tert-ブチルエステ ル （工程 3— 1 )
Figure imgf000142_0001
アルゴン雰囲気下、 D -ァスパラギン酸- ]3 -tert-プチルエステル （50 g, 0. 26 m o 1 ) のメタノール： N， N—ジメチルホルムアミ ド =ち ： 3 (4 O Om L， 8 vZw) の混合溶液にトリェチルァミン （1 1 OmL， 0. 79mo l) 、 アクリル酸メチル （71mL， 0. 79mo 1 ) を 0でで順次滴下した。 室温に て 4時間攪拌後、 減圧濃縮を行なった。 残渣にジェチルエーテル （50 OmL) を加え、 室温で 30分携拌した後生じた結晶を濾過し、 結晶をジェチルエーテル (10 OmL) で洗浄後、 減圧乾燥して白色固体の標題化合物 （61 g, 収率 8 4%) を得た。
ル〉 ァミノ]コ
Figure imgf000143_0001
アルゴン雰囲気下、 実施例 3— 1の a) で得られた 2- (2 メトキシカルボ-ル ェチルァミノ） -コハク酸 4-tert -プチルエステ (41 g , 0. 15 m o 1 ) を 1, 4—ジォキサン：水 = 1 ： 1 (41 OmL, 10 vZw) 溶液にけん濁させ トリェチルァミン （62mL, 0. 44 m o 1 ) 、 ジ -tert-プチルジカーボネー ト （39 g， 0. 18mo 1) をひ。 Cで順次添加した。 室温にて 24時間攪拌後 溶媒を減圧下留去し、 6 N塩酸水溶液を p Hが約 3に達するまで 0でで注意深く 滴下した。 酢酸ェチル（70 OmL X 2)で抽出した後、 硫酸ナトリウム （40 g) で乾燥した。 濾過、 除媒し白色固体の標題化合物 (55 g, 収率 99°/0) を 得た。
c ) 4-ヒ ドロキシ- 5， 6-ジヒドロ- 2H -ピリジン- 1, 2， 3-トリカルボン酸 1, 3 -ジ- tert-ブチルエステル （工程 3— 3)
Figure imgf000143_0002
アルゴン雰囲気下、 実施例 3— 1の b ) で得られた 2-[tert-ブトキシカルボ 二ル-（2-メ トキシカルポ-ルェチル）ァミノ] -コハク酸 4 - tert -プチルエステル (55 g, 0. 1 5mo 1 ) のテトラヒドロフラン （500mL， 9 v/w) 溶 液に 1. OMリチウムへキサメチルジシラジドテトラヒ ドロフラン溶液 （320 mL， 0. 32mo 1 ) を一 70 で 2時間半かけて滴下した。 一 70°Cで 1時 間攪拌後、 2 N塩酸水溶液を p Hが約 3に達するまで 0°Cで注意深く滴下した。 溶媒を減圧下留去し、 酢酸ェチル（.50 O m L x 2 )で抽出した後、 硫酸マグネシ ゥム （40 g) で乾燥した。 濾過、 瞎媒後幾鴇に n-へキサン （50 OmL) を 加えることにより白色固体の標題化合物 （14 g, 収率 28%) を得た。
d ) 3-メチル- 4-ォキソ-ピぺリジン- 1, 2, 3-トリカルボン酸 1, 3-ジ- tert-ブチル エステル （工程 3— 4)
Figure imgf000144_0001
アルゴン雰囲気下、 実施例 3— 1の c ) で得られた 4 -ヒ ドロキシ -5, 6 -ジヒ ド 口- 2H-ピリジン- 1， 2， 3-トリカルボン酸 1, 3-ジ- tert-ブチルエステル （ 1. 7 g , 5. Ommo 1) のテトラヒドロフラン （8 OmL， 40 vZw) 溶液に水素化 ナトリウム （0. 40 g、 1 Ommo 1) を 0でで加え > 30分攪拌を行なった。 さらに反応液にョードメタン （0. 69mL, 1 lmmo 1 ) を 0 で滴下し、 室温で 1 2時間攪拌した。 pHが約 3に達するまで 2 N塩酸水溶液を注入した後、 有機層を酢酸ェチル（20 OmLx 2〉で抽出し、 飽和食塩永 ( 20rtiL)で洗浄 した。 硫酸マグネシウム （20 g) で乾燥を行い、 濾過、 除媒後得られた粗生成 物をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノーノレ- 40 : 1 ) で 分離精製し標題化合物 （1. 8 g, 収率 100%) を白色アモルファスとして得 た。
e ) 3-メチル -4 -(フヱ二ル-ヒ ドラゾノ） -ピペリジン- 1， 2， 3 -トリカルポン酸 1, 3 -ジ -tert-ブチルエステノレ （工程 3— 5)
Figure imgf000145_0001
アルゴン雰囲気下、 実施例 3一 1の d ) で得られた 3-メチル- 4-ォキソ -ピぺ リジン- 1, 2, 3-トリ力ノレボン酸 1, -ジ- tert -プチルエステル （ 1. 8 g， 5. 0 mm o 1 ) のエタノーノレ （ 1 8 mL, 1 O vノ w) 溶液にフヱニルヒ ドラジン (0. 49mL, 5. 0 mm o U を加え、 窒 で 3時間携^を行なった。 反応 溶液を減圧濃縮後、 得られた残渣にイソプロピルエーテル （l OmL) 及ぴ n- へキサン （l OmL) を加え 10分攪拌し生じた結晶を濾過し、 n-へキサン （1 OmL) で洗浄後、 減圧乾燥して白色固体の標題化合物 （1. 7 g， 収率 7 6%) を得た。
f ) 3a-メチル- 3-ォキソ - 2-フヱ -ル- 2, 3， 3a, 4, 6， 7-へキサヒ ドロ-ビラゾ口 [4, 3- c]ピリジン- 4， 5-ジカルポン酸 5- tert-プチルェステル （工程 3— 6 )
Figure imgf000145_0002
アルゴン雰囲気下、 水素化ナトリウム （0. 28 g, 7. lmmo l ) の 2— メトキシエタノール （1 6mL, 10 v/w) 溶液に実施例 3の e) で得られた 3- チル- 4 - (フェエル-ヒ ドラゾノ） -ピぺリジン- 1, 2, 3 -トリ力ルポン酸 1, 3 -ジ - teft-プチルエステル （1. 6 g， 3. 4mmo 1 ) を 0°Cで加え、 1 20でに 昇温させ、 12時間攪拌を行なった。 反応溶液を.減圧濃縮後、 得られた残渣に 1 N塩酸水溶液を pHが約 3に達するまで加え、 有機層を酢酸ェチル （50mLx 2) で抽出し、 飽和食塩水 （10mL) で洗浄した。 硫酸マグネシウム （10 g) で乾燥を行い、 濾過、 除媒後、 標題化合物の粗生成物 （1. 5 g) を得た。 g ) 3a-メチル- 3 -ォキソ- 2-フエニル -3， 3a, 4， 5， 6， 7 -へキサヒドロ - 2H -ピラゾ
. ( S;3 7 )
Figure imgf000146_0001
氷冷下、 実施例 3— 1の f ) で得られ 粗生成物 3a-メチル- 3-ォキソ -2-フェ ニル -2， 3, 3a, 4, 6， 7 -へキサヒ ドロ ビラゾロ [4, 3-c]ピリジン - 4, 5-ジカルボン酸 5- tert-プチノレエステル （1. 54 g) のメタノール溶液 ( 1 5 mL, 10 / w) に塩化チォニル （1. 5mL， 1 v/w) を滴下し、 室温にて 1 2時間攪拌 した。 さちに塩化チォエル （3. OmL, 2 v/w) を氷冷下滴下し、 室温で 1 2時間攪拌した。 次いで、 反応溶液をトルエン共沸しながら減圧濃縮し、 標題化 合物の粗生成物 3a -メチル -3 -ォキソ -2-フ -ル -3， 3a， 4, 5, 6, 7 -へキサヒドロ- 2H -ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン -4-力ルポン酸メチルェステル塩酸塩を得た。
h) (3aR*， 4R*)-5-[4-(2, 4-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホニル] - 3a -メチル- 3 -ォキソ- 2-フエ -ル- 3, 3a, 4, 5， 6， 7 -へキサヒドロ -2H-ピラゾ口 [4， 3- c]ピリジン- 4-カルボン酸メチルエステル （工程 3— 8)
Figure imgf000146_0002
氷冷下、 実施例 3— 1の g) で得られた粗生成物 3a -メチル -3-ォキソ -2 -フエ -ル- 3, 3a, 4, 5, 6, 7 -へキサヒドロ- 2H ビラゾ口 [4, 3- c]ピリジン- 4 -力ルポン酸メ チルエステル塩酸塩のピリジン （10mL) 溶液に、 4- (2, 4-ジク口口べンジル オ シ)-ベンゼンスルホン酸クロライド （1. 2 g, 3. 4mmo 1 ) を加え、 室温にて二日間攪拌した。 次いで、 .水 卞メタノール (7mL) 、 炭酸カリウム (2. 3 g, 17mm0 1) を反 裤:中 ί¾順次加え、 室瘟 て 6時間攪拌した 後、 減圧濃縮した。 残渣に酢酸ェチル (5 OmL) および IN塩酸水溶液 （50 mL) を加え、 水層を酢酸ェチル （5 OmL ic 2) で抽出し硫酸マグネシウムで 乾燥した。 濾過、 除媒して得ちれた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (n—へキサン：酢酸ェチル 10 ： 1〜2 : 1) で分離精製し標題化合物 (3aR*， 4R*)-5-[4-(2, 4-ジクロロ-ベンジルォキシ) -ベンゼンスルホニル] -3a-メ チル- 3-ォキソ- 2-フエ二ル -3， 3a, 4， 5, 6, 7 -へキサヒ ドロ - 2H -ピラゾ口 [4， 3 - c]ピ リジン- 4-カルボン酸メチルエステル （1. 19 g, 2工程収率 59 %) を黄色 固体として得た。
'H- MRiCDCls, 300MHz) 1.62 (s, 3H)， 2.68-2.89 (m, 2H), 3.00 (dt, J=6.0, 10.5Hz, 1H), 3.35(s， 3H), 4.14 (dd, J=6.0, 12.0Hz, 1H), 5.06 (s, 1H)， 5.18 (s， 2H)， 7.06 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.18 (t， J=9.0Hz, 1H)， 7.29-7.32 (m, 1H), 7.39 (t, J=9.0Hz, 2H), 7.45 (dd, J=3.0, 3.0Hz， 2H)9 7.76-7.89 (m, 4H) i ) (3aR*, 4R*) -5- [4- (2， 4 -ジクロ口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ二ル] - 3a -メチル- 3-ォキソ -2-フエ -ル- 3， 3a, 4， 5, 6, 7 -へキサヒドロ- 2H -ビラゾ口 [4， 3- c]ピリジン- 4-カルボン酸 （工程 3— 9)
Figure imgf000147_0001
実施例 3— 1の g ) で得られた（3aR*， 4R*)-5-[4-(2, 4-ジク口口-ベンジルォキ シ）-ベンゼンスルホ -ル] -3a-メチル -3-ォキソ- 2 -フエ -ル- 3， 3a, 4， 5, 6, 7-へキ サヒドロ- 2H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4-カルボン酸メチルエステル （ 1. 0 g 1. 7mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン：メタノール = 1 : 1 (24mL, 24 v/w) 混合溶液中に 4N永酸化ナトリウム永溶液 （1. 28mL, 5. 13 m mol) を加え室温で 2時間攪拌した 、 有機溶媒を減圧濃縮した。 残渣に PH が約 3に達するまで IN塩酸水溶液を加え氷層を酢酸ェチル （30mLx 3) で 抽出した。 合わせた有機層を水洗 （20mLx l) し、 硫酸ナトリウムで乾燥後 濾過、 除媒して標題化合物（3aR*， 4 )-5-[4 (2， 4 ジク口口-ベンジルォキシ） -ベ ンゼンスルホュル] -3a -メチル- 3 オ フ ル- 3, 3a, 4, 5, 6, 7-へキサヒド ロ-2 H -ビラゾロ [4, 3-c]ピリジン-4-カルボン驗の耝生成物 （ 1. 0 g , 収率 10 0%) を褐色アモルファスとして た。
^-NMRiDMSO-dG, 300MHz) 1.43(ss 3H)J: 2.62-2.8^ (m, 2H)， 2.88-3.03 (m, 1H), 4.05 (dd, J=6.0, 12.0Hz, 1H)， 4.78 (s, 1H), 5.24 (s, 2H)， 7.15-7.28 (m, 3H), 7.42 (t, J=7.5Hz, 2H), 7.50(dd, J=340, 9.0Hz, 1H), 7.65 (d, J=9. GHz, 1H)， 7.72 (d, J=3.0Hz, 1H)， 7.77 (d, J=6.0Hz, 2H), 7.86 (d, J=9, 0Hz, 2H) j ) (3aR, 4R)- 5- [4-(2，4-ジクロ口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ二ル]- 3a -メチル- 3-ォキソ -2-フエニル- 3, 3a, 4, 5,6, 7 キサヒドロ- 2H -ピラゾ口 [4, 3- c]ピリジン- 4-力ルポン酸 （工程 3— 10)
Figure imgf000148_0001
実施例 3— 1の i ) で得られた（3aR*， 4R*) -5- [4- (2， 4-ジクロロ -ベンジルォキ シ） -ベンゼンスルホ-ル ]- 3a -メチル -3 -ォキソ -2-フエュル- 3, 3a, 4, 5， 6， 7 -へキ サヒドロ- 2H -ビラゾロ [4， 3-c]ピリジン - 4 -力ルポン酸 （ 74ひ m g， 1. 26m mo 1 ) の 2 -プロパノール （3 OmL, 40 v/w) 溶液中に、 キュン （40 9mg， 1. 26mmo 1) を室温で加え、 50— 55。Cにて 1時間攪拌した後 さらに室温で 1時間攪拌を行った。 生じた結晶を濾過し、 結晶を 2 -プロパノー ル （15mL) で洗浄し白色固体としてキュン塩を得た。 このキ ン塩に 1N塩 酸永溶液 (20mL) およぴ酢酸工チル （20mL) を加え、 水層を酢酸ェチル (2 OmLx 2) で抽出した後 合わせた有機層:を 1 N塩酸水溶液 (1 OmLx 1) 、 水 （l OmLx l) で珠浄し :硫 ナトリウムで乾燥後、 濾過、 除媒し 減圧乾燥することにより（3aR， 4R) -5-{4-(2, 4 ジクロロ -ベンジルォキシ) -べンゼ ンスルホ -ル] - 3a-メチル- 3 -ォキソ -2，フエ ^ノレ - 3， 3a, 4， 5, 6, 7-へキサヒ ドロ- 2H-ピラゾ口 [4， 3 - c]ピリジン -4-カル.ポン镞 (313mg, 収率 36 % , 光学純 度 83%e e) を得た。 上記の操作を苒虔繰:り返すことにより、 上記化合物 （3 13mg, 光学純度 83 % e e ) より標題化 物 (3aR， 4R)-5- [4 -〈2, 4 -ジクロロ - ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ ル ]n3a-メチル- 3-ォキソ -2- ェニル- 3, 3a, 4, 5, 6， 7 -へキサヒ ドロ - 2H-ピラゾ口 [4, 3- c]ピリジン -4 -力ルポン酸 （ 24 2 m g、 収率 73%、 光学純度>99% 6 6 ) を白色アモルファスとして得た。 融点 190— 193。C (d e c. )
—應 R(CDC13， 300MHz) 1.57(s, 3H)， 2.48-2.88 (m, 2H)， 3.00(dt, J=6.0, 10.5Hz, 1H)， 4.06 (dd, J=6.0， 12.0Hz, 1H)， 5.13 (s, 1H), 5.16(s, 2H), 7.03 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.17 (t, J=7.5Hz, 1H)， 7.23-7.32 (m, 1H), 7.36(t, J=7.5Hz, 2H), 7.41- 7.48 (m， 2H), 7.80 (d, J=9.0Hz, 2H)，. 7.85(d, J=9.0Hz, 2H)
k) (3aR，4R)- 5- [4- (2,4-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホエル]- 3a-メチル- 3 -ォキソ- 2 -フエュル- 3, 3a, 4, 5, 6， 7 -へキサヒドロ- 2H-ピラゾ口 [4, 3 - c]ピリジン- 4 -力ルボン酸ヒドロキシアミ ド （工程 3- 11)
Figure imgf000149_0001
アルゴン雰囲気下、 実施例 3— 1の； i ) で得られた（3^，4¾-5-[4-(2,4-ジク 口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホニル] -3a-メチル- 3 -ォキソ- 2-フエ二ル-
3, ， 4， 5， 6, 7 -へキサヒドロ- 2H-ピラゾ口 [4,3 - c]ピリジン- 4 -力ルボン酸 (1 1 6mg, 0. 1 97mmo 1 ) のテトラヒ ド フラン （2,; 3mL, 20 v/ w) 溶液に塩化ォキザリル (2...0 Mジ 口メ ン溶液, 0. 138mL, 0. 276mmo 1 ) 、 N， N—ジメチルホルムアミ ド （O. O l OmL, 0. 12 9mmo 1) を一 20。Cで順次添加した。 丄 0°Cから 0°Cへ 1時間かけて昇温 し、 さらに 0 で 30分攪拌した。 び一 20 に冷却し、 N-メチルモルホリン (0. 065mL, 0. 59 lmmo 1 ) 、 0 ト メチルシリルヒドロキシルァ ミン （0. 1 2 1mL, 0. 985m mo 1 > を順次滴下した。 一 20 から 0°Cへ 30分かけて昇温し、 さらに 0でで 1時間慑拌後、 反応溶液を減圧濃縮し た。 残渣を酢酸ェチル （20mL) に希釈し、 水 （5mLx 3) で冼浄後、 硫酸 ナトリウムで乾燥した。 濾過、 除媒して得られた粗生成物をシリカゲルクロマト グラフィー （クロ口ホルム：メタノール =50 ： 1〜1 5 ： 1) で分離精製し、 ジェチルエーテル/ n—へキサンで結晶化させることにより镲題化合物 (3aR,4R)-5-[4-(2, 4 -ジク口ロ-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ-ル] - 3a-メチ ルー 3-ォキソ -2 -フェュルー 3, 3a, 4, 5， 6， 7 -へキサヒ ドロ一 2H -ピラゾ口 [4, 3-c]ピリ ジン- 4 -力ルボン酸ヒ ドロキシアミ ド （76mg, 収率 64 %, 光学純度 > 9 9% e e) を白色固体として得た。
(実施例 3 - 2乃至実施例 3— 17)
実施例 3— 1と同様にして、 実施例 3— 2乃至実施例 3— 1 7の化合物を得た。 実施例 3— 1乃至実施例 3— 17の化合物の構造式及ぴ NMRデータを表 37 乃至表 40に示す。 表 37
Figure imgf000151_0001
¾ 38
Figure imgf000152_0001
表 39
Figure imgf000153_0001
Figure imgf000154_0001
次に本発明の化合物のァグリカナーゼ一 1阻害作用及ぴマトリックスメタロブ 口ティナーゼ— 1 (MMP— 1) 阻害作用について行った試験の結果を示す。 (薬理試験）
試験例 1 ：ァグリカナ一ゼー 1阻害作用
ァグリカナ一ゼ活性測定には Particle Assayを用いた。
すなわち、 酵素ァグリカナーゼ一 1とジメチルスルホキシド （DMSO) で希 釈した試験化合物を 96ゥエルプレートに添加し、 さらに基質としてァグリカン を含むポリアクリルアミドゲルパーティクルを加え、 37°C、 1 5.時間インキュ ベーションを行った。 酵素反応にはトリス一塩酸バッファ一を用いた。
インキュベーション終了後、 上清を別のプレートに移し、 1, 9ージメチルメ チレンプル一を添加し、 595 nmの吸光度を測定することで、 反応上清中に放 出されたグリコサミノダリカン (GAG) 量を定量した。 阻害％ ( I C50) は酵 素添加おょぴ非添加ゥエルの値を基準に算出した。 スタンダードとしてクジラ · コンドロイチン硫酸塩を用いた。
試験例 2 ： MMP一 1阻害作用 MMP— 1アツセィには Type I collagen Activity Measurement kit (Y A GA I YU- 72013) を 96ゥエルプレートフォーマットに変更して使用 した。
キットの原理は、 非変性コラーゲ、 .と Μ^ίΡ 1に.よって切断された変性コラ 一ゲンのエタノールへの可溶性が異 る:こと 棊づいている。
酵素 ΜΜΡ— 1と DMS Οで希釈 Lrた試験 合物を 96ゥエルプレートに添加 し、 さらに基質として Fluorescein isothiocyanate (F I T C ) 標識タイプ I コラーゲンを加え、 37で、 3時閬インキュベーションを行った。
ィンキュベーシヨン後にエタノールを含むトリス一塩酸パップァーを添加する ことで反応を止め、 遠心を行い、 上清を別のプレートに回収することでエタノー ル可溶性の変性コラーゲンを分離した。
蛍光ラベルしたタイプ Iコラーゲンが MMP— 1によって切断されると変性し、 エタノールへの溶解性を示すようになることから、 MMP— 1のコラゲナーゼ活 性は溶解したタイプ Iコラーゲンの F I TC蛍光強度 （励起波長 485 nm吸収 波長 530 nm) を測定することで測定した。 阻害％ (I C60) は酵素添加およ ぴ非添加ゥェルの値を基準に算出した。.
上記試験例 1及ぴ 2の結果を表 41及び 42に示した。 なお、 表中、 +は 1 ^
M未満、 + +は 0. 1 μΜ未満、 一は 1 M以上、 一一は: l.O tlva以上を示す。 .
表 4 1
Figure imgf000156_0001
表 42
Figure imgf000157_0001
次に本発明の化合物のマトリックスメタ口プロティナーゼ一 13 (MMP- 1 3) 阻害作用について行った試験の結果を示す。
試験例 3 : MMP— 13酵素アツセィ （蛍光合成基質法）
化合物の MMP— 13阻害活性は、 消光性蛍光基質を用いた酵素アツセィによ り求めた。 このアツセィは、 蛍光物質と消光物質を両端に有した合成ペプチド基 質を MMP— 13で切断すると、.酵素反応量に比例して蛍光が增加することを原 理としている。
9 6ゥェルプレートに試験化合物溶液 （含 1 0%DMSO) を 4 μ lZゥエル 添加し、 きらに酵素 MMP— 13溶液 (100 n gノ m 1 ) を 16 μ ΐΖゥエル 添加した。 25 ^で 15分間プレイン .ベーションした後に墓饕壞裤 (1 0 μ Μ) を 20 μ 1Ζゥエル添加して 25 て 0分 反応を行なった。 3%酢酸を 260 μ 1 ゥエル添加して反応,を停 d 、 1 0分間静置後に各ゥエルの蛍光強 度 （励起波長 3 25 n m、 放 ¾波長 405 nm) を測定することで、 化合物の M MP— 1 3阻害活性 （ I C s 0又は風害。 /0) を算出した。
上記試験例 3の結果を表 4 :3: 彔レ :なお、:，中、 +は 1. M未満、 + +は 0. 未満を示す。
表 43
Figure imgf000159_0001
以上の試験結果等より、 本発明に係る化合物.（1) は優れたァグリカナーゼ阻 害作用又は MMP— 13阻害作用を有し、 且つ、 MMP— 1の活性に比較すると ァグリカナーゼに対して高い選択性を有することが示された。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 変形性関節炎 （OA) 、 慢性関節リウマチ （RA) 、 関節損 傷、 反応性関節炎、 癌、 喘息、 ァレルギ一性反応、 慢性肺気腫、 肺線維症、 急性 呼吸窮迫症候群 （ARDS) 、 肺感染症、 間質：性肺炎、 骨吸収疾患等のァグリカ ナーゼ又は MMP -13の介^する の ^; 3t 治療薬として有用な化合物を 提供することができる。 ：'
本出願は、 日本で出願された 願 2 $ 82573号を基礎としており その内容は本明細書中に全 ;每 : ^ ^。 .

Claims

請求の範囲
Figure imgf000161_0001
〔式中、 R1及ぴ R2は、 それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) 水酸基、
(4) CHアルキル基、
(5) Ci— 6アルコキシ基、
(6) ハロ Ci— 6アルキル基、
(7) ハロ C】— 6アルコキシ基
Figure imgf000161_0002
(式中、 p及ぴ qは、 同一又は異なって、 0又は 1乃至 4の整数を示し、 Xは、 単結合、 アルキレン甚、 02— 6ァルケ-レン基、 C2— eアルキュレン 基、 ，0—、 一 N (R22) ―、 — S (ひ） r一、 一 CO—、 一 CON (R22) —、 -N (R22) CO—、 -S02N (R22) ―、 — N (R22) S02—、 — N (R22) CON (R23) ―、 一 N (R22) S 02N (R23) ―、 — OCON (R22) —又は — N (R22) COO—を示し、
ここで R22及び R23は同一又は異なって、 水素原子、 6アルキル基、 置換され てもよい C3_14炭化水素環基、 置換されてもよい縮合 C6_14炭化水素環基、 置換さ れてもよいへテ口環基又は置換されてもよい縮合へテ口環基を示し、
は、 0又は 1乃至 2の整数を示し、 A1は、 置換されてもよい C3— 14炭化水素環基、 置換されてもよい縮合 C6_14炭化 水素環 ¾、 置換されてもょレ、へテ口環基又は置換されてもよい縮合へテ口環基を 不十) 不し；
Figure imgf000162_0001
(式中、 R8及ぴ R9は、 それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) Cw。アルキル基、
(3) ハロ C 6アル^ル基、
(4) 置換されてもよい C3— 14炭化水素缚基、
(5) 置換されてもよい縮合 Ce_14炭化水素環基、
(6) 置換されてもよいへテロ環基、
(7) 置換されてもよい縮合へテロ環基、
(8) 置換されてもよい C3_14炭化水素環一 6アルキル基、
(9) 置換されてもよい縮合 C 6_14炭化水素環— Cト 6ァルキル基、
(10) 置換されてもよいへテロ環一 アルキル基
又は
(11) 置換されてもよい縮合へテロ環— c ,_6アルキル基を示し、
R1(>及ぴ R11は、 それぞれ独立して、 (1) 水素原子
又は
(2) ( 6アルキル墓も示すか、 或いほ、
結合する炭素原子と一緒になって力. ボ ル基を形成してもよく、 R12は、 :';' :
(1) 水素原子、
(2) Ci— 10ァノレキル基、
(3) ハロ 6アルキル基、
(4) 置換されてもよい C3_14炭化水寧漦 、
(5) 置換されてもよい縮合 C6_14炭 f匕 泰 基、. ：
(6) 置換されてもよいへテロ環基、 .
(7) 置換されてもよい縮合へテロ環基、
(8) 置換されてもよい C3— 14炭化水秦琛— アルキル基、
(9) 置換されてもよい縮合 Ce_l4炭化水素環一 CMアルキル基、 (10) 置換されてもよいへテロ環一 アルキル基
又は
(11) 置換されてもよい縮合へテロ獰一 C wアルキル基を示し、 R13は、
(1) 水素原子、
(2) C— 6アルキル基、
(3) 水酸基、
(4) Cト 6アルコキシ基、
(5) - N (R26) ( R27) 、
(6) — N (R28) — C O— R29、
(7) — N (R28) — S O 2— R29
又は
(8) — C O— NH— R28、
を示し、
ここで R26及ぴ R27は、 それぞれ独立して、 (1) 水素原子、
(2) ァレキノレ基、
(3) ハロ C!— 6アルキル甚、
(4) 置換されてもよい C3_14炭化水素環基、
(5) 置換されてもよい縮合 CM4炭化求ま,、 .
(6) 置換されてもよいへテロ環基
又は
(7) 置換されてもよい縮合へテロ環基を示し、，
R28及ぴ R29は、 それぞれ独立して、 ：
(1) 水素原子、
(2) 10アルキル基、
(3) ハロ アルキル基、
(4) 置換されてもよい C3— 14炭化水素環基、
(5) 置換されてもよい縮合 C ^炭化水素環基、
(6) 置換されてもよいへテロ環基、
(7) 置換されてもよい縮合へテロ環基、
(8) 置換されてもよい C3— 14炭化水素環一 アルキル基、
(9) 置換されてもょレ、縮合 C 6.14炭化水素環— C wアルキル基、
(10) 置換されてもよいへテロ環一 C!—eアルキル基
又は
(11) 置換されてもよい縮合へテロ環一 アルキル基を示し、
R17は、
(1) 水素原子、
(2) 水酸基、
(3) アルキル基 （該 アルキル基は、 水酸基又はアミノ基で置換されて ょい） 、
(4) ハロ アルキル基、
(5) C!— 6アルコキシ アルキル基
又は (6) アルコキシ基を示す） を形成し；
R3及ぴ R4が、 Rsと一緒になつて、
Figure imgf000165_0001
(式中、 R8、 R9、 R10, R"、 R12、 R13及ぴ R17は上記と同義である） を形成す る場合、 R8は水素原子又は アルキル基を示レ；
R7は、
(1) 一 O R14基 （式中、 R 14は水素原！^又は アルキル基を示す） 、
(2) — N (R15) (R16) 基 （式中、 RIS及び R16は、 それぞれ独立して、 水素原 子又は アルキル基を示す）
又は
(3) ヒドロキシァミノ基を示し；
R21は、
(1) 水素原子、
(2) C アルキル基、
(3) ハロ 6ァノレキル基、
(4) 置換されてもよい c3— 14炭化水素環基、
(5) 置換されてもよい縮合 c 6_14炭化水素環基、
(6) 攆換されてもよいへテロ環基、
(7) 置換されてもょレ、縮合へテ口環基、
(8) 置換されてもよい c3_14炭化水素環一 C Mアルキル基、
(9) 置換されてもよい縮合 c 6_14炭化水素環— c Mァルキル基、
(10) 置換されてもよいへテロ環一C wアルキル基
又は
(11) 置換されてもよい縮合へテロ環— アルキル基を示し；
Aは、 アルキレン基、 C2— 6アルケニレン基又は C 2_6アルキニレン基を示 し；
環 Bは、
(1) 置換きれてもよい C3— 14炭化水素寧墓、
(2) 置換されてもよい縮合 C6-i4炭化本率隳華、
(3) 置換されてもよいへテロ環革
又は
(4) 置換されてもよい縮合へテロ環高を示し.;： ：
mは、 1、 2又は 3を示し；
nは、 0、 1、 2又は 3を示す〕
で示される縮合 N含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、 又はそれらの 医薬上許容し得る塩。
2 . —般式 （1 ) において、 R1及ぴ R2は、 それぞれ独立して、
(I) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) 水酸基、
(4) 6アルキル基、
(5) ハロ。ト6アルキル基、
(6) アルコキシ基、
(7) ハロ Cト 6アルコキシ基、
(8) 置換されてもよい C6_14ァリール基、
(9) 置換されてもよい 06_14ァリールォキシ基、
(10) 置換されてもよい 06_14ァリール — 6アルキル基、 .
(II) 置換されてもよい _14ァリール 6アルコキシ基、
(12) 置換されてもよい Ce-14ァリールォキシ — 6アルキル基、
(13) 置換されてもよいへテロ環基、
(14) 置換されてもよいへテロ環ォキシ基、
(15) 置換されてもよい縮合へテロ環一 アル ήキシ基
又は (16) 置換されてもよい C3_7シクロアルキル d_6アルコキシ基を示し；
R3及び R4が、 それぞれ独立して、 水素原子又は アルキル基を示す場合力、 及び が結合する炭素原子とー綠になって e3-7シク口アルキル基又はへテ口
Figure imgf000167_0001
(式中、 R8及ぴ R9は、 それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) i。アルキル基、
(3) 置換されもよい Ce— 14ァリール基、
(4) 置換されもよい C6— 14ァリール Cwアルキル基、
(5) 置換されてもよい C 3-7シクロアルキル基、
(6) 置換されてもよい C 3— 7シクロアルキル C ^アルキル基、
(7) 置換されてもよいへテロ環基、
(8) 置換されてもよい縮合 C6-14炭化水素環基
又は
(9) 置換されてもよい縮合へテロ環基を示し、
R10及び R11は、 それぞれ独立して、
(1) 水素原子
又は
(2) C Mアルキル基を示すか、 或いは結合する炭素原子と一緒になつて力ルポ 二ル基を形成してもよく、
R12はゝ
(1) 水素原子、
(2) Cト 1Qアルキル基、
(3) ハロ Cト 6アルキル基、 (4) 置換されてもよい C6— 14ァリール基、
(5) 置換されてもよい C 6_14ァリール C卜 6ァルキル基、
(6) 置換きれてもよいへテロ環墓、 .
(7) 置換されてもよい C3-7シク アノレ:キル基： .
又は
(8) 置換されてもよい C3-7シクロアルキル G アルキル基を示し、
R13は、
(1) 水素原子、
(2) CBアルキル基、
(3) 水酸基、
(4) アルコキシ基
又は
(5) — N (R26) (R27) [ここで R26及ぴ R27は、 上記と同義である：] を示し、 R17は、
(1) 水素原子、
(2) 水酸基、
(3) 6アルキル基 （該 アルキル基は、 水酸基又はアミノ基で置換されて もよい） 、
(4) ハロ アルキル基、
(5) アルコキシ アルキル基
又は
(6) _6アルコキシ基を示す） を形成し；
R3及ぴ R4が、 R5と一緒になつて、
Figure imgf000168_0001
(式中、 R8、 R\ R R"、 R12及ぴ R13は上記と同義である） を形成する場 合、 R6は水素原子又は C eアルキル基を示し；
環 Bは、
(1) 6—】4ァリール甚、
(2) C3_7シクロアルキル基
(3) C3— 10シクロアルケエル基
(4) 縮合 C6— 14炭化水素環基 . . 又は
(5) ヘテロ環基を示す、
請求項 1記載の縮合 N含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、 又はそれ らの医薬上許容し得る塩。
3 . —般式 （1 ) において、 R1及び R2は、 それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) 水酸基、
(4) Cト 6アルキル基、
(5) 。ト 6アルコキシ基、
(6) 置換されてもよい C6-147リール基、
(7) 置換されてもよい C6— 14ァリールォキシ基、
(8) 置換されてもよい C6_147リール アルキル基、
(9) 置換されてもよい C 6_14ァリール C Hアルコキシ基、
(10) 置換されてもよいへテロ環基
又は
(11) 置換されてもよいへテロ環ォキシ基を示し；
R3及ぴ R4が、 それぞれ独立して、 水素原子又は アルキル棊を示す場合、 R 5は R6と一緒になつて、
Figure imgf000170_0001
(式中、 R8及ぴ R9は、 それぞれ独立^て、
(1) 水素原子、
(2) C ,— 6アルキル基、
(3) 置換されてもよい C6-147リール基、
(4) 置換されてもよい C6— 14ァリール 0ト6アルキル基、
(5) 置換されてもよいへテロ環基、.
(6) 箧換されてもよい C3— 7シクロアルキル基
又は
(7) 置換されてもよい C3_7シクロアルキル アルキル基を示し、 R10及ぴ R11は、 それぞれ独立して、
(1) 水素原子
又は
(2) C !— 6アルキル基を示すか、 或いは
結合する炭素原子と一緒になつてカルボ-ル基を形成してもよく、 R 12は、
(1) 水素原子、
(2) C ,_ 6アルキノレ基、
(3) 置換されてもよい C6_147リール基、
(4) 置換されてもよい。6—14ァリール 6アルキル基、
(5〉 ft換きれてもよいへテロ環基、
(6) 置換されてもよい C3_7シクロアルキル基
又は
(7) 置換されてもよい C3— 7シクロアルキル アルキル基を示し、 R 13は、 (1) 水素原子、
(2) アルキル基、
(3) 水酸基
又は
(4) アルコキシ基を示す) を形成し；
R3及ぴ R4が、 R5と一緒になつて、
Figure imgf000171_0001
(式中、 R8、 R9、 R10、 R"、 R12及ぴ R13は上記と同義である） を形成する場 合、 R6は水素原子又は アルキル基を示し；
R21は、 水素原子を示し；
環 Bは、
(1) C6— 14ァリール基、
(2) C 3-7シクロアルキル基、
(3) 。シクロアルケュル基
又は
(4) ヘテロ環基を示す、
請求項 2記載の縮合 N含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、 又はそれ らの医薬上許容し得る塩。 . 4 . 一般式 （1 ) において、
R5が R6と一緒になって、
Figure imgf000172_0001
(式中、 R8及び: 9は請求項 1と同義 ある) である、 請求項 1乃至 3のいずれ かに記載の縮合 N含有へテロ環化合.物,荐 くは プロドラッグ、 又はそれらの 医薬上許容し得る塩。
5 . —般式 （1 ) において、
R5が R6と一緒になって、
Figure imgf000172_0002
(式中、 R8は請求項 1と同義である） を形成する、 請求項 1又は 2記載の縮合 N含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、 又はそれらの医薬上許容し得 る塩。
6 . 一般式 （1 ) において、
R5が R6と一緒になって、
Figure imgf000172_0003
(式中、 R12及び R17は請求項 1と同義である） を形成する、 請求項 1又は 2記 載の縮合 N含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、 又はそれらの医薬上 許容し得る塩。
7. 一般式 （1) において、
R3及び が R5と一緒になつて、:
Figure imgf000173_0001
(式中、 R8及ぴ R9は請求項 1と同義である〉 を形成する、 請求項 1乃至 3のい ずれかに記載の縮合 N含有へデロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、 又はそれ らの医薬上許容し得る塩。 8. —般式 （1) において、 R7が— OR14基 （式中、 R14は請求項 1と同義で ある） 又はヒドロキシァミノ基である、 請求項 1乃至 7のいずれかに記載の縮合 N含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、 又はそれらの医薬上許容し得 る塩。 9. mが 1である、 請求項 1乃至 8のいずれかに記載の縮合 N含有へテロ環化 合物若しくはそのプロドラッグ、 又はそれらの医薬上許容し得る塩。
10. nが 0である、 請求項 1乃至 9のいずれかに記載の縮合 N含有へテロ環 化合物若しくはそのプロドラッグ、 又はそれらの医薬上許容し得る塩。 -
11. R1が一 （CH2) p-X- (CH2) q— A1 (式中、 各記号は請求項 1と 同義である） であり、 R2が水素原子である、 請求項 1乃至 10のいずれかに記 載の縮合 N含有へテロ環化合物若しぐはそのプロドラッグ、 又はそれらの医薬上 許容し得る塩。
1 2 . p及ぴ qが、 それぞれ独立して 0又は 1であり、 Xが単結合又は一O— である、 請求項 1 1記載の縮合 N含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、 又はそれらの医薬上許容し得る塩。 1 3 . R7が水酸基である、 請求項 1乃至 1 2のいずれかに記載の縮合 N含有 ヘテロ環化合物若しくはそのプ ドラ.ッグ、:又 :はそれらの医薬上許容し得る塩。
1 4 . R7がヒドロキシァミノ基である、 請求項 1乃至 1 2のいずれかに記載 の縮合 N含有へテロ環化合物若しくは^めプ pドラッグ、 又はそれらの医薬上許 容し得る塩。 '" ' ■ ' ·
1 5 . 以下の群から選択される請求項 1記載の化合物若しぐはそのプロドラッグ 又はそれらの製薬上許容される塩：
5 - [4 -（3， 5-ジク口ロ-フエノキシ） -ベンゼンスルホニル] - 2- (4-フルォ口-フエ二 ル）- 3-ォキソ -2， 3， 4, 5， 6， 7 -へキサヒドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4-カル ボン酸 ヒドロキシアミ ド、
(R) - 2-ベンジル- 5- (4-ベンジルォキシ-ベンゼンスルホ-ル）-3-ォキソ- 2， 3， 4， 5, 6, 7-へキサヒドロ- 1H -ビラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4 -力レポン酸 ヒドロ キシアミ ド、
5- (4-ベンジルォキシ-ベンゼンスルホ -ル） -2-メチル- 3 -ォキソ- 2, 3, 4, 5, 6, 7-へ キサヒドロ- 1H -ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン - 4 -力ルボン酸 ヒドロキシアミ ド、 2-ベンジル- 5- (4-ベンジルォキシ-ベンゼンスルホ -ル） - 1-メチル- 3-ォキソ - 2, 3, , 5， 6, 7 -へキサヒドロ -1H -ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン -4一力ルポ^酸 ヒドロ キシアミ ド、
5- (4-ベンジルォキシ-ベンゼンスルホ二ル）- 2- tert-プチル， 3 ォキソ- 2, 3, 4, 5, 6, 7-へキサヒ ドロ - 1H -ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4 力ルポン酸 ヒ ドロ キシアミ ド、
5- (4 -べンジルォキシ -ベンゼンスルホニル） - 3-ォキソ -2， 3, 4， 5, 6, 7-へキサヒド 口 - 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4-力ルポン酸 ヒドロキシアミ ド、 5- (4-ベンジルォキシ-ベンゼンスルホニル） -2 -プチル -3-ォキソ -2, 3, 4, 5, 6, 7 -へ キサヒドロ- 1H -ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン - 4 -力ルボン酸 ヒ ドロキシァミ ド、
2 -シクロへキシル- 5- [4- (3, 5-ジク口口-フ ノキシ) -ベンゼンスルホ -ル] - 3 -ォ キソ -2， 3， 4, 5, 6, 7 -へキサヒ ドロ 1KKピラヅ [4,, 3-c]ピリジン -4-力ルポン酸 ヒ ドロキシアミ ド、
5一（4-ベンジルォキシ-ベンゼンスルホ^ル）- -ォキソ- 2-フエュル -2, 3, 4, 5, 6, 7 - へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3 - c]ピリ.ジ ^4 -.カノレポン酸 ヒ ドロキシアミド、 5- (4-ベンジルォキシ-ベンゼン ルホ - JV -3-ォキソ -2-フエネチル- 2， 3, 4， 5, 6, 7-へキサヒドロ- 1H -ヒ。ラゾ「口 [4, 3- ] リジン - 4-カルボン酸 ヒドロ キシアミ ド、
5- (4-ベンジルォキシ-ベンゼンスルホ -ル） -1-ブチル -3 -ォキソ -2， 3， 4, 5, 6, 7 -へ キサヒドロ- 1H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4-カルボン酸 ヒ ドロキシアミ ド、 2-ベンジル- 3-ォキソ- 5-（4 -フヱノキシ-ベンゼンスルホニル） - 2， 3, 4, 5， 6， 7-へキ サヒドロ -1H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン - 4-力ルポン酸 ヒドロキシァミ ド、
2-ベンジル- 5- (ビフエニル -4-スルホ -ル） - 3 -ォキソ -2, 3, 4, 5， 6， 7 -へキサヒ ド 口 -1H -ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4 -力ルポン酸 ヒドロキシアミ ド、
2 -べンジル -5- (4-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニル） - 3 -ォキソ -2， 3， 4, 5, 6, 7-へキ サヒ ドロ - 1H -ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン -4 -力ルボン酸 ヒドロキシアミド、
2-ベンジル- 5 - [4- (3， 5-ジク口口-フエノキシ） -ベンゼンスルホエル] - 3-ォキソ- 2, 3, 4, 5， 6, 7 -へキサヒ ドロ - 1H -ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン -4-力ルボン酸 ヒ ド口 キシアミ ド、
2-ベンジル -5- (4-ベンジノレォキシ-ベンゼンスルホ -ル） -7，トジメチル -3-ォキ ソ -2， 3， 4, 5, 6, 7 -へキサヒドロ - 1H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4 -力ルポン酸 ヒ ド ロキシアミド、
5 -（4-ベンジルォキシ-ベンゼンスルホエル） - 2- (3-ク口口-ベンジル） - 3-ォキソ - 2, 3, 4, 5, 6, 7 -へキサヒ ドロ -1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4-力ルポン酸 ヒ ドロ キシアミ ド、
2 -べンジル -3-ォキソ - 5 -（4 -メチル-ベンゼンスルホニル） - 2， 3, 4， 5, 6， 7 -へキサヒ ド口 - 1H -ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4-力ルポン酸 ヒドロキシアミ ド、 5- [4- (2, 4-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホエル]- 2- (3-ペンチル）- 3 - ォキソ - 2， 3， 4， 5, 6, 7-へキサヒドロ -1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4-カルボン酸 ヒ ロキシアミド、
5- [2- (4， -ビフエ-ル -4-ィル） -：ェタ ス レ.ホ ル〕 -3-ォキソ -2-ブェニル- 2，3，4，5, 6, 7-へキサヒ ドロ- 1H- ラ^ リジン- 4-カルボン酸 ヒ ドロ キシアミ ド、 'ノリ ·
5一（4一ベンジルォキシ—ベンゼンスルホ;^ル） 2- ( -ク口口-フエニル）—3ーォキソ—
2, 3, 4， 5， 6， 7-へキサヒドロ- ラ ^リジン -4 -力ルボン酸 ヒ ドロ キシアミ ド、 ' :' .. "' . '；.' -- '：: .-' ：'
5- (4-メ トキシ-ベンゼンスルホ-ル）-3-ォキソ 2-フエ-ル -2, 3， 4， 5， 6, 7 -へキサ ヒドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3- c]ピリジン-^ "カ ボン酸 ヒドロキシアミ ド、
2—ベンジル- 5 -（ビフエ-ルー 3 -スルホ -ル) - 3 -ォキソ -2， 3， 4, 5， 6，トへキサヒ ド 口 -1Η-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4 -カ^^ボン酸 ヒドロキシアミ ド、
2 -べンジル- 5- (ビフエ二ルー 2-スルホュル) -3-ォキソ -2, 3， 4, 5, 6， 7—へキサヒ ド 口- 1H-ピラゾ口 [4， 3- c]ピリジン- 4-カルボン酸 ヒ ドロキシアミ ド、
2-ベンジル- 3 -ォキソ -5- (3-フエノキシ -べンゼンスルホ -ル） - 2, 3， 4， 5， 6， 7-へキ サヒドロ- 1H -ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4-カルボン酸 ヒドロキシァミ ド、
3 -ォキソ- 5 -（4 -フェノキシ-ベンゼンスルホ ル） - 2-フェエル- 2， 3， 4, 5, 6, 7-へキ サヒドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3 - c]ピリジン - 4 -力ルボン酸 ヒドロキシアミド、
5 -（ビフエュル- 4-スルホ -ル） - 3-ォキソ -2 -フエ-ル- 2，3，4, 5，6, 7 -へキサヒ ド 口 - 1H -ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4-力ルポン酸 ヒドロキシアミ ド、
2 -ベンジル- 5- (4-ベンジルォキシ-ベンゼンスルホエル）- 3-メ トキシ -4， 5， 6, 7 -テ トラヒドロ -2H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4-力ルポン酸 ヒドロキシァミ ド、 2 -ベンジル -5- [2- (4-フルォ口-フエノキシ） -ベンゼンスルホ-ル ] - 3-ォキソ - 2， 3, 4, 5, 6， 7-へキサヒ ドロ -1H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4一力ルポン酸 ヒ ドロ キシアミ ド、
5- [2- (4-フルォ口 -フヱノキシ） -ベンゼンスルホ二ル]- 3-ォキソ -2-フエ二ル- 2， 3, 4, 5, 6, 7 -へキサヒドロ -1H -ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4 -力ルポン酸 ヒ ドロ キシアミ ド、 5- [4- (2, 4-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ二ル] -2 -（2, 5 -ジメチル- フェニル） -3 -ォキソ- 2， 3, 4, 5， 6, 7-へキサヒ ドロ - 1H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン-
4 -力ルボン酸 ヒドロキシアミ
5- [4- (2, 4 -ジク口口-ベンジルォキシ） ベンゼンスルホ-ル] - 2- (2, 5-ジクロロ- フエ -ル） -3 -ォキソ- 2， 3， 4, 5, 6, 7-へキザヒ ド - 1H -ビラゾ口 [4, 3-c]ピリジン-
4 -力ルボン酸 ヒドロキシアミド、
3 -ォキソ- 5- (3-フェノキシ-ベンゼンスノレ -ル) - 2-フェ -ノレ- 2， 3, 4， 5， 6, 7-へキ サヒ ドロ - 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン： - 4 力ルポン酸 ヒドロキシァミ ド、 2 -（4-ク口口-フエニル） - 3-ォキソ -5-:(4，プ ノキシ-ベンゼンスルホエル） - 2， 3, 4, 5, 6, 7-へキサヒ ドロ - 18_ピラゾ [4, c]ヒ°リジン- 4 -力ルポン酸 ヒ ドロ キシアミ ド、 .:' ' ' : · :
5 -（4-ベンジルォキシ-ベンゼンスルホ-ル ) - 2 （4- tert-プチル-フエュル） -3-ォ キソ- 2, 3， 4, 5, 6, 7 -へキサヒドロ- 1H-ビラゾ口 [4, 3-c]ピリジン - 4-カルポン酸 ヒ ドロキシアミ ド、
5-[4-（2， 4 -ジク口口-ベンジルォキシ〉 -ベンゼンスルホエル]- 3-ォキソ -2-フエ二 ル -2, 3, 4， 5, 6, 7-へキサヒドロ- 1H-ビラゾロ [4， 3-c]ピリジン - 4 -力ルボン酸 ヒ ド ロキシアミ ド、
2-ベンジル- 5- [4 -（2, 4-ジクロロ-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ-ル] -3-ォキ ソ- 2， 3, 4, 5， 6， 7 -へキサヒドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン - 4 -力ルボン酸 ヒ ド ロキシアミ ド、
5 -（4-ブトキシ-ベンゼンスルホニル) _3 -ォキソ- 2 -フェエル- 2, 3, 4， 5, 6， 7-へキサ ヒドロ - 1H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4 -力ルポン酸 ヒ ドロキシアミ ド、
2- (3-ク口ローフエュル）—3—ォキソ—5- (4—フエノキシ-ベンゼンス/レホニノレ） - 2， 3, 4, 5， 6， 7-へキサヒ ドロ - 1H -ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4-力ルポン酸 ヒ ドロ キシアミ ド、
2 -べンジル- 5- [4- (2-メチル-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ -ル; ]-3-ォキソ- 2, 3， 4, 5, 6, 7-へキサヒ ドロ -1H -ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4-力ルポン酸 ヒ ドロ キシアミ ド、
2 -べンジル- 5- [4- (3-メチル -ペンジノレオキシ〉 -ベンゼンスルホエル] -3-ォキソ - 2, 3, 4， 5， 6， 7 -へキサヒ ドロ - 1H -ピラゾ口 [4， 3 - c]ピリジン- 4 -力ルポン酸 ヒ ドロ キシアミ ド、
2 -べンジル- 5- [4- (4 -メチル-ベンジルォキシ) -ベンゼンスルホ-ル ] -3-ォキソ- 2, 3, 4, 5, 6， 7-へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [4, .3"^]ピリジン - 4-カルボン酸 ヒ ドロ キシアミ ド、
5 - [4- (4-フルォ口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ -ル; ] -3-ォキソ -2-フエ二 ル- 2， 3, 4, 5， 6, 7 -へキサヒドロ- ピ ゾ口 [4, 3-G]ピリジン - 4-カルボン酸 ヒ ド ロキシアミ ド、
2-ナフタレン -1-ィル -3-ォキソ - 5- (4-フエノキシ-ベンゼンスルホ -ル） - 2， 3, 4， 5, 6， 7 -へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン-^カルボン酸 ヒ ドロ キシアミ ド、
5- [4- (2-メチル-ベンジルォキシ） -ベン'ゼンスルホュル] -3-オキソ -2-フエ-ル- 2, 3, 4, 5, 6, 7 -へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ [4,:3-e]ピリジン- 4-カソレポン蹿 ヒ ドロ キシアミ ド、
5- [4- (3-メチル-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホュル] -3-ォキソ -2 -フエ-ル- 2, 3, 4, 5, 6, 7 -へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3-c〕ピリジン- 4-カルボン酸 ヒ ドロ キシアミ ド、
5 - [4- (4-メチル-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホエル]- 3-ォキソ -2-フエ-ル- 2, 3， 4， 5, 6， 7 -へキサヒ ドロ- 1H -ピラゾ口 [4, 3- c]ピリジン - 4 -力ルボン酸 ヒ ドロ キシアミ ド、
5- [4- (2-シァノ -ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ-ル] -3-ォキソ- 2-フエュノレ- 2, 3, 4, 5， 6, 7 -へキサヒドロ - 1H -ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4 -力ルボン酸 ヒドロ キシアミ ド、
2 -ベンジル- 5-（4-ペンジルォキシ-ベンゼンスルホ二ル）- 3 -ォキソ- 2, 3， 4， 5, 6, 7- へキサヒ ドロ- 1H -ピラゾ口 [4, 3 - c]ピリ.ジン - 4-カルボン酸 ヒドロキシアミ ド、
(R) - 2-ベンジル- 5- [4- (4-フルォ口 -ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホエル] -3 -ォ キソ- 2， 3, 4， 5, 6， 7 -へキサヒドロ -1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4-力ルポン酸 ヒ ドロキシアミ ド、
3-ォキソ - 2-フエ-ル- 5 - [4-(2-メチル-フエノキシ） -ベンゼンスルホュル] - 2， 3, 4， 5, 6, 7-へキサヒ ドロ -1H -ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン -4 -力ルボン酸 ヒ ドロ キシアミ ド、
2 -べンジル- 3-ォキソ- 5- [4- (2-メチル-フエノキシ〉 -ベンゼンスルホュル] - 2， 3, 4， 5, 6， 7 -へキサヒ ドロ- 1H- If ≠ > "c].ピリジン 4 - ルポン酸 ヒ ドロ キシアミ ド、 ， '
3-ォキソ - 2 -フエ二ル- 5-[4- (4-メチル フ ノキシ） -ベンゼンスルホニル] - 2, 3, 4, 5， 6， 7-へキサヒ ドロ- 1H- ラゾロ [4, 3 c] :ピリジン - 4_カルボン酸 ヒドロ キシアミ ド、 ' '
2 -ベンジル- 3-ォキソ - 5-[4 - (4-メ:チル-フ^ノキシ〉 -ベンゼンスルホニル] - 2, 3, 4， 5, 6, 7 -へキサヒドロ- 1H -ビラ：/ ^ S-c]ピリジン - 4-カルボン酸 ヒ ドロ キシアミ ド、
3 -ォキソ- 2 -フエ二ル -5 - [4- (2- リフルォロメチル-ベンジルォキシ） -ベンゼン スルホ二ル]- 2, 3, 4, 5， 6， 7-へキサヒドロ- 1H -ビラゾロ [4， 3-c]ピリジン - 4 -力ルポ ン酸 ヒ ドロキシアミ ド、
2- (2-ク口口-フエエル） - 3-ォキソ - 5- (4-フヱノキシ-ベンゼンスルホエル） - 2, 3， 4， 5, 6, 7-へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3 - c]ピリジン -4-カルボン酸 ヒドロ キシアミ ド、
5-[4- (3，4-ジク口口-フエノキシ） -ベンゼンスルホエル]- 3-ォキソ -2 -フエ二ル- 2, 3， 4, 5, 6, 7 -へキサヒ ドロ - 1H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4 -カルボン酸 ヒドロ キシアミ ド、
5 - [4- (4 -メ トキシ-フエノキシ） -ベンゼンスルホ -ル] -3 -ォキソ -2-フエ二ル- 2， 3, 4, 5, 6， 7 -へキサヒ ドロ - 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン -4 -力ルポン酸 ヒ ドロ キシアミ ド、
5- [4- (4-ク口口-フエノキシ）-ベンゼンスルホニル] -3 -ォキソ- 2-フエ-ル- 2, 3, 4， 5, 6, 7 -へキサヒ ドロ - 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4 -力ルポン酸 ヒ ドロ キシアミ ド、
5- (4 -ペンジノレオキシ-ベンゼンスルホ-ノレ）- 2-ナフタレン- 1-ィ レ- 3-ォキソ- 2, 3, 4, 5, 6, 7-へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3- c]ピリジン- 4-カルボン酸 ヒ ド P キシアミ ド、 5- (4-ベンジレオキシ-ベンゼンスノレホ レ） -2- (2-クロ口-フエ -ル） -3-ォキソ- 2， 3， 4， 5, 6， 7-へキサヒ ドロ - 1H -ピラゾ口 [4, 3- c]ピリジン- 4 -力ルポン酸 ヒ ドロ キシアミド、
5- [4- (3, 5-ジクロロ-フエノキ、ン) "べ^^ ^スル ^ル] -3 -ォキソ 2 -フエ-ル- 2， 3, 4， 5， 6, 7 -へキサヒドロ- 1H- ラゾ》 さ c]ピリジン- 4 -力ルボン酸 ヒドロ キシアミ ド、
5- [4- (2-クロロ-フエノキシ） -ベンゼンスルホ -ル] - 3-ォキソ -2 -フエ二ル- 2, 3, 4, 5， 6, 7-へキサヒドロ - 1H-ピラゾ口 [4, 3 c]ピリジン -4 -力ルポン酸 ヒ ドロ キシアミ ド、
3-ォキソ - 2-フエ-ル- 5-[4- (ピリジン- 4-ィルォキシ） -ベンゼンスルホニル] - 2, 3, 4, 5， 6， 7-へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口. [4, 3，c]ピリジン- 4-カルポン酸 ヒドロ キシアミ ド、
5- [4- (2-メ トキシ-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ二ノレ] - 3-ォキソ -2-フエ- ル -2， 3， 4， 5, 6, 7-へキサヒドロ - 1H -ビラゾ口 [4, 3-c]ピリジン - 4 -力ルボン酸 ヒ ド ロキシアミ ド、
5- [4- (2-ク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ -ル] -3-ォキソ -2-フエ-ル- 2， 3, 4, 5, 6, 7 -へキサヒ ドロ - 1H -ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4 -カルボン酸 ヒド口 キシアミ ド、
2 -べンジル- 5 - [4- (2-メ トキシ-フエノキシ） -ベンゼンスルホエル] - 3-ォキソ - 2, 3, 4, 5, 6, 7 -へキサヒ ドロ - 1H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4-力ルポン酸 ヒド口 キシアミ ド、
2 -べンジル -5- [4- (2 -ク口口-フエノキシ） -ベンゼンスルホュル ]- -ォキソ - 2, 3， 4， 5, 6, 7-へキサヒ ドロ - 1H-ピラゾロ [4， 3-c]ピリジン- 4 -力ルポン酸 七 ドロ キシアミ ド、
5- [4- (2-フルォ口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ二ル] -3-ォキソ -2-フエ二 ル -2， 3, 4, 5， 6, 7-へキサヒドロ- 1H -ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン - 4 -力ルポン酸 ヒド ロキシアミ ド、
5- [4- (2, 4-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホニル] -2- (5-フルオロ- 2- メチル-フエニル） -3-ォキソ- 2, 3， 4， 5, 6, 7-へキサヒ ド口 - 1H -ピラゾ口 [4, 3 - c]ピ リジン一 4一力ルボン酸 ヒドロキシアミド、
5- (4 -ベンジルォキシ-ベンゼンスルホニル） -7, 7-ジメチル- 3 -ォキソ- 2-フエ二 ル- 2， 3，4，5, 6, 7-へキサヒドロ-111-ピラゾロ[4, 3-(5]ピリジン 4-カルボン酸 ヒド ロキシアミ ド、
5- [4- (2， 5 -ジメチル-ベンジルォキシ) ン ンスルホ -ル] -3-ォキソ -2-フエ二 ル- 2, 3, 4, 5, 6， 7 -へキサヒドロ - 1 ピラゾ [4, -clピリジン- 4-力ルボン酸 ヒド ロキシアミ ド、
2 -べンジル- 3 -ォキソ -5- [4- (2-トリフルォ ^メチル フエノキシ）-ベンゼンスル ホニル] -2， 3, 4, 5, 6, 7 -へキサヒ ドロ ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4-カルポン酸 ヒドロキシアミ ド、
5- [4- (2, 6-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ -ル] - 3-ォキソ - 2-フエュ ル -2， 3, 4, 5, 6, 7-へキサヒドロ - 1H-ビラゾ口 [4， 3-c]ピリジン -; 4 -力ルポン酸 ヒド ロキシアミド、
5 - [4- (2， 4 -ジク 口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ-ル ]-2- (2， 5-ジフルォ 口-フエニル) -3 -ォキソ -2， 3， 4， 5， 6， 7-へキサヒドロ- 1H -ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジ ン -4-力ルボン酸 ヒドロキシアミド、 .
5- [4- (3, 5 -ビス-トリフルォロメチル-フエノキシ） -ベンゼンスルホ-ル ]-3 -ォキ ソ- 2-フエ-ル- 2， 3, 4, 5, 6， 7-へキサヒドロ- 1H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4 -カル ボン酸 ヒドロキシアミ ド、
5-(4-ベンジルォキシ-ベンゼンスルホュル ) -3-メチル- 2-フエ-ル- 4， 5, 6, 7-テト ラヒドロ- 2H -ビラゾロ [4， 3-c]ピリジン- 4-カルボン酸 ヒドロキシアミ ド、
5— (4-ベンジルォキシ-ベンゼンスノレホ-ル） - 3-ォキソ—2-フ 二ル- 1， 2, 3, 4, 5， 6, 7， 8 -オタタヒ ドロ— 1， 2， 5-トリァザ-ァズレン- 4 -力ルボン酸 ヒ ドロ キシアミ ド、
2- (2, 5-ジク口口-フエ-ル） -5- [4- (3-メ トキシ -5 -メチル -フエノキシ） ベンゼン スルホ -ル] -3-ォキソ -2， 3, 4, 5， 6， 7-へキサヒ ド口 - 1H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジ ン -4 -力ルポン酸 ヒドロキシアミ ド、
5-(4-ベンジル -ベンゼンスルホ -ル） -3 -ォキソ -2-フエ ル- 2， 3， 4， 5, 6, 7-へキサ ヒドロ - 1H -ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン -4-力ルポン酸 ヒドロキシァミ ド、 3 -ォキソ -5- (4 -フエネチル -ベンゼンスルホュル） -2-フエニル -2， 3， 4, 5, 6， 7-へキ サヒ ドロ - 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン -4-力ルボン酸 ヒドロキシアミ ド、
5- (4-ぺンジルォキシ-ベンゼンスルホ -ル） - 2-シクロへキシル- 3 -ォキソ - 2， 3， 4， 5， 6， 7 -へキサヒ ドロ- 1H -ピラゾ E4, 3- C3 .ピリジン - 4 - ルポン酸 ヒ ドロ キシアミ ド、
3-ォキソ -2-フエ-ル- 5- [4- (3- チ^^-フエ /キシ〉 -ベンゼンス /レホニル] - 2, 3， 4， 5, 6， 7 -へキサヒ ドロ- 1H -ビラ : [4, 3-0]： t リジン- 4^力ルポン酸 ヒ ドロ キシアミ ド、
5 - [4 -（3, 5-ジメチノレ-フエノキシ） -ベンゼンスルホ -ル] - 3-ォキソ -2-フエュル - 2， 3, 4， 5， 6， 7-へキサヒ ドロ - 1H-ピラゾ口 [4， 3 - c]ピリジン- 4-力ルポン酸 ヒ ドロ キシアミ ド、
5- [4- (2-クロ口 -6-フルォ口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ-ル] - 3 -ォキソ- 2 -フェニル- 2, 3, 4, 5， 6, 7 -へキサヒド -1H-ピラゾロ [4， 3-c]ピリジン -4-力ルポ ン酸 ヒ ドロキシアミ ド、
5- [4- (3, 5-ジク口口-フエノキシ） - 3-フルォ口-ベンゼンスルホュル] -3-ォキソ - 2-フエニル -2， 3, 4, 5, 6, 7 -へキサヒド口- ビラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4-カルボ ン酸 ヒドロキシアミド、
5- [4- (2, 3-ジクロロ-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ -ル] -3-ォキソ -2-フエ二 ル- 2, 3， 4, 5， 6， 7-へキサヒドロ- 1H-ピラゾ口 [4， 3 - c]ピリジン- 4-カルボン酸 ヒド ロキシアミ ド、
5- [4- (2, 4-ジクロロ-ベンジルォキシ) -ベンゼンスルホ -ル] -7， 7 -ジメチル- 3-ォ キソ -2-フェニル- 2， 3, 4, 5, 6， 7-へキサヒドロ- 1H-ビラゾ口 [4, 3 - c]ピリジン- 4-力 ルボン酸 ヒドロキシアミ ド、
5- [4_(2-クロロ - 4-フルォ口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスノレホニル]- 3-ォキソ- 2-フエ-ル -2， 3， 4, 5， 6， 7-へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3- c]ピリジン- 4 -力ルポ ン酸 ヒ ドロキシアミド、
5- [4- (3-ィソプロピル- 5-メチル -フエノキシ）-ベンゼンスノレホエル]- 3 -ォキソ - 2 -フエエル- 2, 3, 4, 5, 6， 7-へキサヒドロ -1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン -4 -力ルポ ン酸 ヒ ドロキシアミド、 5- [4- (3 -メ トキシ- 5 -メチル -フエノキシ） -ベンゼンスルホュル] -3-ォキソ -2-フ ェュル- 2, 3, 4, 5， 6, 7 -へキサヒドロ - 1H -ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4-カルボン酸
Figure imgf000183_0001
2-シク口へキシルメチル -5- [4 - (2， 4 -ジク口口-ベンジルォキシ) -ベンゼンスルホ エル ]ー3 -ォキソ— 2, 3, 4, 5, 6, 7 -へキサヒ ドロ- 1H -ビラゾ口 [4, 3 c]ピ！ ジン- 4一力 ルボン酸 ヒ ドロキシアミド、
5- [4- (2, 3-ジク口口-フエノキシ） -ベンゼンスルホニル] - 3 -ォキソ -2-フエ二ル- 2， 3, 4， 5， 6, 7 -へキサヒ ドロ - 1H -ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4-力ルポン酸 ヒドロ キシアミ ド、
5- [4- (2, 5 -ジク口口-フエノキシ）-ベンゼンスルホ二ル]- 3-ォキソ -2-フエ-ル- 2， 3, 4, 5, 6, 7-へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン -4-力ルボン酸 ヒ ドロ キシアミ ド、
3-ォキソ -5 -（4-フエノキシメチル -ベンゼンスノレホュノレ） -2-フエニノレー 2， 3, 4, 5， 6, 7 -へキサヒ ドロ - 1H -ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4 -力ルボン酸 ヒ ドロ キシアミ ド、
2 -（2， 5 -ジフルォ口-フエ-ル）- 5- [4- (3 -メ トキシ- 5 -メチル-フエノキシ） -べンゼ ンスルホ-ル ] -3 -ォキソ- 2， 3， 4， 5， 6, 7 -へキサヒドロ- 1H-ピラゾロ [4, 3-c]ピリジ ン- 4 -力ルポン酸 ヒドロキシアミド、
5- [4- (3, 5 -ジク口ロ-フエノキシ） -ベンゼンスルホュル] -3-ォキソ -2-フエ二ル- 2, 3, 4, 5, 6, 7 -へキサヒ ドロ - 1H -ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4-力ルポン酸 ヒ ドロ キシアミ ド、
3-ォキソ -2 -フエ-ル- 5- [4 -（2, 4, 5 -トリフルォ口-ベンジルォキシ） -ベンゼンス ルホ-ル] - 2, 3, 4, 5， 6， 7 -へキサヒドロ- 1H -ビラゾ π [4， 3-c]ピリジン- 4-カルボン 酸 ヒドロキシアミ ド、
5 - [4-(3, 5-ジフルォ口-フエノキシ）-ベンゼンスルホ -ル] -3-ォキソ -2-フエ二 ル -2， 3, 4， 5, 6， 7 -へキサヒドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3-ό]ピリジン- 4 -力ルボン酸 ヒド ロキシアミド、'
5- [4- (2-フルォ口-フエノキシ）-ベン ホ-ル ]-3-ォキソ -2-フエ二ル- 2， 3, 4, 5， 6, 7-へキサヒ ドロ - 1Ή-ヒ。ラ.9:. [4， t° Vジン- 4-力ルボン酸 ヒ ドロ キシアミ ド、 , 二.：' .,
5- [4 -（2, 4 -ジクロ口-ベンジルォキシ) べンゼ スルホ-ル ] -3 -ォキソ -2- (4 -へ プチル） - 2， 3, 4, 5, 6, 7 -へキサヒドロ- 1H-ピラゾ口 4; 3- c]ピリジン - 4 -力ルポン酸 ヒドロキシアミ ド、
5- [4- (2-ェチル -フェノキシ） -ベンゼンスルホ-ル ]-3-ォキソ -2-フエ二ル- 2, 3, 4, 5, 6, 7-へキサヒドロ -1H-ピラゾ口 [4, 3 - c]ピリジン- 4- ルボン酸 ヒドロ キシアミ ド、
5 - [4- (6 -ク口ロ-べンゾ [1， 3]ジォキソ一ル- 5 -ィルメ トキシ） -ベンゼンスルホ二 ル]- 3—ォキソ—2 -フ-ニル- 2， 3， 4, 5, 6， 7 -へキサヒドロ- 1H -ピラゾ口 [4， 3- c]ピリ ジン- 4 -力ルボン酸 ヒドロキシアミ ド、
5 - [4- (2， 4-ジク口口-ベンジルォキシ)—ベンゼンスルホ -ル] - 2- (2- チル-ブチ ル）- 3-ォキソ - 2， 3， 4， 5， 6， 7-へキサヒドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3- c]ピリジン- 4-カル ボン酸 ヒドロキシアミ ド、
5- [4- (2, 4 -ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ -ル] - 3-ォキソ -2-フエ- ル- 2， 3, 4, 5, 6, 7-へキサヒドロ - 1H-ピラゾ口 [4， 3 - c]ピリジン- 4-カルボン酸 ヒ ド ロキシアミド、
(R) -5- [4- (2, 4-ジク口口-ベンジルォキシ〉 -ベンゼンスルホェレ] - 3 ォキソ -2-フ ： 二ル- 2, 3， 4, 5, 6， 7 -へキサヒド口 - 1H-ピラゾ口 [4， 3- c]ピリジン- 4-力ルポン酸 ヒドロキシアミド、
5- [4 -（4-フルォロ- 2-メチル-フエノキシ）-ベンゼンスルホ -ル] - 3-ォキソ -2-フ ェ二ル- 2， 3， 4, 5, 6, 7-へキサヒ ドロ - 1H-ピラゾ口 [4, 3 - c]ピリジン - 4-力ルポン酸 ヒドロキシアミ ド、
5- [4- (2， 3 -ジメチル-フエノキシ） -ベンゼンスルホェル] - 3-ォキソ -2-フエ二ル- 2， 3， 4， 5, 6， 7 -へキサヒドロ - 1H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4-力ルポン酸 ヒ ドロ キシアミ ド、
5- [4- (2, 5-ジク口ロ-ベンジルォキシ) -ベンゼンスルホ -ル] - 3-ォキソ -2-フエ二
Figure imgf000185_0001
ェ-ル）-3-ォキソ— 2， 3， 4, 5, 6, 7 -へキサヒ ドロー 1H -ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン一 4一 カルボン酸 ヒドロキシアミ ド、
2-シク口ペンチル- 5 - [4- (3， 5-ジクロロ-フエノキシ） -ベンゼンスルホュル] -3 -才 キソ- 2， 3， 4, 5, 6, 7 -へキサヒドロ- 1H-ピラゾ口〔4， 3-c]ピリジン- 4-カルボン酸 ヒ ドロキシアミ ド、
5 - [4- (3, 5-ジク口口-フエノキシ） -ベンゼンスルホ -ル] -2- (2-フルォ口-フエ二 ル) -3 -ォキソ- 2， 3， 4, 5, 6， 7-へキサヒ ドロ - 1H -ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン - 4 -カル ボン酸 ヒドロキシアミ ド、
5- [4- (2, 4-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ -ル] - 3 ォキソ - 2- (2-メ チル-フヱュル） -2, 3, 4, 5, 6, 7-へキサヒ ド口 - 1H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4 -力 ルボン酸 ヒ ドロキシアミ ド、
5 - [4- (2， 4-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホニル] -3-ォキ y - 2- (3 -メ チル-フエ二ル）- 2， 3, 4, 5， 6， 7-へキサヒドロ- 1H -ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4-力 ルボン酸 ヒ ドロキシアミ ド、
5- [4-(3, 5-ジク口口-フエノキシ） -ベンゼンスルホエル] -2 -（2-メ トキシ-フエ- ル） - 3-ォキソ - 2， 3, 4， 5, 6, 7-へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4 -カル ボン酸 ヒドロキシアミ ド、 5- [4- (2, 5-ジフルォ口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホニル] -3-ォキソ- 2-フエ -ル -2, 3, 4, 5, 6, 7-へキサヒド口 - 1H -ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン - 4 -カルボン酸 ヒ
Figure imgf000186_0001
5- (4-シクロへキシルメ トキシ，ベンせンスルホ-ル） -3-ォキソ -2-フエ-ル- 2, 3, 4， 5, 6， 7 -へキサヒ ドロ 1H -ピラゾ [4, 3 - c〕ピリジン- 4 -力ルボン酸 ヒ ドロ キシアミド、
5 - [4- (3, 5-ジクロロ-フエノキシ） -ベンゼン:スルホエル] - 3-ォキソ -2- (3—メチル- フ工ュル) -2, 3, 4, 5， 6， 7 -へキサヒドロ - 1H-ビラゾ口 [4， 3-c]ピリジン - 4 -力ルポン 酸 ヒドロキシアミ ド、
5- [4- (3, 5 -ジク口口-フエノキシ） -ベンゼンスルホ二ル] -2- (3, 5 -ジメチル -フエ ニル)一 3-ォキソ -2， 3, 4， 5， 6, 7-へキサヒ ド口 - 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4 -力 ルボン酸 ヒ ドロキシアミド、
5- [4- (2, 4-ジクロロ-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ -ル] -2- (2-ェチル -フエ -ル） -3 -ォキソ- 2, 3， 4, 5, 6, 7-へキサヒ ドロ - 1H-ピラゾ口 [ 3-c]ピリ.ジン- 4-力 ルボン酸 ヒ ドロキシアミ ド、
5- [4- (2, 4-ジクロロ-ベンジルォキシ〉 -ベンゼンスルホ二ル]- 3-ォキソ -2 -（2-ト リフルォ口メチル-フヱ -ル） -2, 3, 4， 5, 6, 7 -へキサヒ ドロ - 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピ リジン- 4-カルボン酸 ヒ ドロキシアミ ド、
2 -（3-クロロ -フエニル） - 5- [4- (2， 5-ジメチル -ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ ニル] - 3-ォキソ -2， 3, 4, 5, 6, 7-へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4 -力 ルボン酸ヒ ドロキシアミ ド、
5- [4- (3, 5-ジク口口-フ-ノキシ） -ベンゼンスルホュル] -2 -（3-フルォ口-フエ- ル） - 3-ォキソ- 2， 3, 4， 5, 6， 7-へキサヒ ドロ- 1H -ビラゾ口 [4, 3-c]ピ Vジン- 4-カル ポン酸 ヒドロキシアミ ド、
2- (3 -クロロ-フエ-ル） -5- [4- (2, 4-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ ニル] - 3-ォキソ- 2, 3, 4, 5, 6, 7-へキサヒ ロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4 -力 ルボン酸 ヒドロキシアミ ド、 ：：：：,
2- (3-クロ口 -フエ-ル） -5- [4- (3, 5-ジク口 σ -フエノキシ） -ベンゼンスノレホニ ル]- 3-ォキソ -2, 3, 4, 5， 6, 7 ·キサ ピ:ラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4 -カル ボン酸 ヒドロキシアミ ド、 ：'
5 - [4- (2， 4-ジク口口-ベンジルォキシ) -ベンゼンスルホ二ル]- 2- (3-メ トキシ-フ ェニル） -3-ォキソ - 2， 3, 4， 5, 6， 7 -へキサヒド II ^ビラゾロ [4， 3-c]ピリジン- 4 - カルボン酸 ヒドロキシアミド、
2-シクロペンチル- 5- [4- (2, 4-ジク口口-ペンジルォキシ） -ベンゼンスルホ -ル] -
3 -ォキソ -2, 3, 4, 5, 6, 7-へキサヒ ドロ - 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン 4 -力ルポン 酸 ヒドロキ、 アミド、
5- [4- (3， 5 -ジクロ口-フエノキシ） -ベンゼンスルホ -ル] -2- (3 メ トキシ-フエ- ル）- 3 -ォキソ—2， 3, 4， 5, 6， 7 -へキサヒドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4-カル ボン酸 ヒドロキシアミ ド、
2 -シクロぺンチル- 5 - [4- (2, 4-ジフルォ口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ二 ル]- 3 -ォキソ- 2, 3, 4, 5, 6, 7-へキサヒドロ- 1H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4 -カル ボン酸 ヒドロキシアミ ド、
5 - [4- (3， 5-ジクロロ-フエノキシ） -ベンゼンスルホ -ル] - 2- (3， 5 ジクロ口-フエ -ル） - 3 -ォキソ - 2， 3， 4, 5， 6， 7-へキサヒ ドロ- 1H -ピラゾ口 [4， 3- c]ピリジン- 4一力 ルボン酸 ヒドロキシアミ ド、
5- [4- (3, 5-ジク口口-フエノキシ） -ベンゼンスルホ二ル]- 3 -ォキソ -2 -（3-トリフ ルォ口メチル-フェ -ル) -2， 3, 4, 5, 6, 7-へキサヒドロ - 1H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジ ン -4-力ルポン酸 ヒドロキシアミド、
5- [4- (2, 4 -ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ -ル] - 2- (3, 5-ジク口ロ- フエ-ル）—3—ォキソ -2， 3， 4, 5, 6, 7-へキサヒ ドロ—1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン-
4 -力ルポン酸 ヒドロキシアミ ド、
5- [4- (2, 4-ジク口口- 5-フルォロ-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ-ル ] -3-ォキ ソ -2-フエニル- 2， 3， 4， 5, 6, 7-へキサヒドロ- 1H -ビラゾロ [4, 3-c]ピリジン - 4-カル ボン酸 ヒドロキシアミド、
(R) -5- [4- (2, 5-ジクロ口-ベンジルォキシ) -ベンゼンスルホ-ル] -3-ォキソ- 2-フ ェ -ル- 2， 3, 4, 5, 6, 7-へキサヒ ド p「 rヒ。ラゾ £4, 3-c]ピリジン 4-カルボン酸 ヒドロキシアミ ド、 : 、 : :
5 - [4- (2, 4 -ジク口口-ベンジルォキシ べ ンヌルホ -ル] - 3 -ォキソ -2- (3-ト リフルォ口メチル-フェ -ル） - 2， 3, 4， お, ヒドロ -1H -ピラゾ口 [4, 3-c]ピ リジン- 4 -カルボン酸 ヒドロキシアミ;ド、
(R) -5- [4- (2, ^ジフルォ口 -べン、 ルォキ ；) ベンゼンスルホ -ル] -3-ォキソ -2- フエュル- 2, 3, 4， 5, 6， 7 -へキサヒ ド 1H-ピ ゾ [4， 3-c]ピリジン- 4-カルポン 酸 ヒドロキシアミ ド、
(R) -5-[4 -（3-メ トキシ -5-メチル -フエ ,キシ) -ベンゼンスルホ二ル] 3-ォキソ-
2-フエュル- 2, 3， 4, 5, 6, 7-へキサヒドロ - 1H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4-力ルボ ン酸 ヒ ドロキシアミ ド、
(R) - 2-シク口ペンチル- 5- [4- (3, 5 -ジク口口-フエノキシ） -ベンゼンスルホ -ル] -
3-ォキソ- 2, 3, 4， 5, 6， 7-へキサヒドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4-カルボン 酸 ヒドロキシアミ ド、
(R) - 2 -シク口ペンチル- 5 - [4- (3-メ トキシ- 5 -メチル-フエノキシ） -ベンゼンスル ホュル] - 3 -ォキソ- 2, 3, 4， 5, 6, 7 -へキサヒ ドロ- 1H -ピラゾ口 [4, 3- c]ピリジン - 4- カルボン酸 ヒドロキシアミ ド、
(R) - 2 -シク口ペンチル -5 - [4 -（2, 4-ジク口ロ-べンジ/レオキシ） -ベンゼンス/レホニ ル] - 3 -ォキソ -2, 3， 4, 5, 6， 7-へキサヒドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ビリジン 4 -力ル ボン酸 ヒドロキシアミ ド、
）-2-シクロブチル-5-[4-（2，4-ジクロロ-ベンジルォキシ） -ベンゼ スルホ二 ル] - 3 -ォキソ -2， 3, 4, 5, 6， 7-へキサヒドロ- 1H-ピラゾ口 [4， 3_c]ピリジン- 4-カル ボン酸 ヒドロキシアミ ド、
(R〉- 2 -シクロプロピル- 5-[4-(2， 4-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ- ル] -3-ォキソ- 2， 3, 4， 5, 6, 7-へキサヒドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン— 4-カル ボン酸 ヒドロキシアミ ド、 (R)-2 -（3-ク口ロ-フエ二ル）- 5-[4- (2， 5 -ジク口ロ-べンジ/レオキシ) -ベンゼンス ルホニル] - 3-ォキソ - 2， 3, 4， 5， 6， 7-へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3- c]ピリジン - 4 -力ルボン酸 ヒドロキシアミド、
( S ) -2-シク口ペンチル- 5- 5 クせ, P Xノキシ） -べンゼンスルホニ ル] -3 -ォキソ -2, 3, 4, 5， 6, 7 -へキサヒ..ドロ ίΗ ビラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4-カル ボン酸 ヒドロキシアミ ド、
(R) - 5- [4 -（2, 4 -ジク口口-ベンジ オ^シ) ペンゼンスルホ -ル] -3-ォキソ -2 -ピ リジン- 2-ィル-2， 3, 4, 5, 6, 7-へキサ 13 ヒ?ラゾロ [4, 3-c]ピリジン- 4-力ル ボン酸 ヒドロキシアミ ド、
(R) -5- [4- (3-メ トキシ- 5-メチル フ ク：キ ) -ベンゼンスルホ -ル] -3 -ォキソ -
2-ピリジン- 2 -ィル- 2, 3， 4， 5, 6, 7-へキサヒドロ 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4 - カルボン酸 ヒドロキシアミ ド、
(4R) -5- [4- (2， 4-ジク口口-ベンジルォキシ ベンゼンスルホニル }- 2-ィンダン- 卜ィル -3-ォキソ- 2， 3， 4, 5, 6, 7-へキサヒ ドロ- 1H -ビラゾロ [4, 3-c]ピリジン- 4-力 ルポン酸 ヒ ドロキシアミド、
(R) - 2-(3-ク口口-ピリジン- 2-ィル) -5-[4- (≥, 4 ジクロロ-ベンジルォキシ） -ベン ゼンスルホエル] -3-ォキソ -2， 3, , 5， 6, 7 -へキサヒド口 - 1H-ピヲゾ口 [4, 3-c]ピリ ジン - 4 -力ルポン酸 ヒドロキシアミ ド、
(R) -5-[4- (2, 4 -ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ -ル] -3-ォキソ -2 -キ ノリン- 2-ィル -2， 3， 4, 5， 6, 7 -へキサヒ ドロ - 1H -ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン- 4 -力ル ボン酸 ヒドロキシアミ ド、
(R) - 2 - tert -プチル- 5 - [4 -（3-メ トキシ -5-メチル-フエノキシ） -ベンゼンスルホ- ル]- 3 -ォキソ- 2, 3, 4, 5, 6， 7 -へキサヒ ドロ - 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン - 4 -カル ボン酸 ヒドロキシアミ ド、
(R) -5 - [4 -（2， 4-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホニル] - ォキソ- 1, 3， 4, 5， 6, 7-へキサヒドロ-イソォキサゾロ [4， 3 - c]ピリジン- 4 -力ルボン酸 ヒ ド ロキシアミ ド、
( ) -5-[4- (2, 4-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ-ル ]-7, 7 -ジメチル-
3 -ォキソ -2-フエ-ル- 2， 3, 4， 5, 6， 7 -へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン - 4 -力ルポン酸 ヒドロキシアミ ド、
(R) - 5- [4- (2, 4-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ二ル] -スピロ [シク口 へキサン- 7， 1， -（3 -ォキソ - 2 -フエ-ル- Si 4， 5, 6, 7 -へキサヒドロ- 1H -ピラゾ口 [4， 3- c]ピリジン）]- 4-カルボン酸. : ドロキ. Tミド、
(R) -5- [4- (2, 4 -ジク口口-ベンジルォ > - ン^ンスルホ -ル] -スピロ [シク口 プロパン- 7， -（3 -ォキソ -2 -フ ノ ， 5; 7-へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン）]- 4-カルボン酸 ァ: ド、
(R) - 5 - [4 - (2， 4 -ジク口口-ベンジレオキ ) ンゼンスルホ-ル]-スピロ [シク口 ブタン— 7, 1' -(3 -ォキソ- 2-フエ-ル -2, 3, 4, 5, 6, 7 -へキサヒ ドロ- 1H—ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン）] - 4 -力ルボン酸 ヒドロキシァミ ド、
(R) - 5- [4- (2, 4-ジクロ口-ベンジルォキ ） -ベンゼンスルホ二ル] -スピロ [4， -テ トラヒ ドロピラン- 7， - (3-ォキソ -2-フエニル- 2, 3, 4, 5, 6， 7 -へキサヒ ドロ- 1H - ビラゾロ [4, 3-c]ピリジン）]- 4-カルボン酸 ヒドロキシァミ ド、
(R) - 5- [4- (3 -メ トキシ- 5-メチル -フエノキシ) -ベンゼンスルホ -ル] -スピロ [シ クロプロパン- 7， 1， -（3-ォキソ -2 フ ル- 2， 3， 4, 5， 6,マ-へキサヒド U -IH - ラ ゾ口 [4, 3-c]ピリジン）] - 4 -力ルポン酸 ヒ ドロキシァミ ド、
(R) -5- [4- (3-メ トキシ- 5-メチル-フエノキシ） -ベンゼンスル^ェ /レ] -スピロ [シ ク口へキサン - 7， 1' -（3 -ォキソ- 2-フエ二ノレ- 2， 3， 4, 5, 6, 7-へキサヒ ドロ- 1H -ビラ ゾ口 [4， 3-c]ピリジン）] - 4 -力ルポン酸 ヒ ドロキシアミ ド、
(R) - 2- tert-プチル- 5- [4- (2， 4-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンス /レホニ ル] - 3-ォキソ -2， 3, 4, 5, 6， 7-へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4-カル ボン酸 ヒドロキシアミ ド、
(R) - 5-[4 -（3-メ トキシ- 5 -メチル-フエノキシ） -ベンゼンスルホ -ル] -スピロ [シ クロブタン- 7， Γ - (3-ォキソ -2-フヱュル- 2, 3， 4, 5, 6, 7 -へキサヒドロ- 1H -ピラゾ 口 [4， 3-c]ピリジン）] -4-力ルポン酸 ヒドロキシアミド、
(R) - 5- [4 -（3 -メ トキシ- 5-メチル -フエノキシ） -ベンゼンスルホ ル] - 7, 7 -ジメチ ル- 3-ォキソ -2 -フエニル- 2， 3, 4, 5, 6, 7-へキサヒドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジ. ン- 4 -力ルポン酸 ヒドロキシアミ ド、
(R) -5- [4- (3-メ トキシ -5 -メチル-フエノキシ） -ベンゼンスルホ -ル] -スピ口 [4' - テトラヒ ドロピラン - 7， Γ - (3-ォキソ - 2 -フエ二ル- 2, 3, 4， 5, 6， 7 -へキサヒ ドロ- 1H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン）] -4 -力ルボン酸 ヒドロキシアミ ド、
(R) - 5- (4-ぺンジルォキシ-ベンゼンスルホ-ル） -2-tert-プチル- 3-ォキン - 2， 3， 4， 5, 6， 7-へキサヒドロ- lH「 £ 3 3: ジン- 6-カル 酸 ヒドロ キシアミ ド、 "''：'; ..
(R) - 2-ベンジル -5- (4-ベンジ レオ.ギシ Xンゼンスルホエル）- 3-ォキソ - 2, 3, 4， 5， 6, 7 -へキサヒ ドロ- lg - ^ラク P¾: -c)ピリジン-6-カルボン酸 ヒ ドロ キシアミ ド、
(R) -5- (4-ベンジルォキシ-ベ . : kルホ ル）- 2 -メチル -3-ォキソ - 2, 3, 4， 5, 6， 7-へキサヒドロ lH^ fci 、 。リジン- 6-カルボン酸 ヒ ドロ キシアミ ド、 ： ·::>'■ ; :'..:·
(R) - 2_ベンジル- 5- (4-ベンジルォキシ-ベンゼ スルホ -ル） -1-メチノレ- 3-ォキ ソ- 2, 3， 4, 5, 6, 7 -へキサヒドロ- 1H-ピラゾ口 [4, 3- c]ピリジン- 6 力ルボン酸 ヒド ロキシアミ ド、
(R) -5- (4-ベンジルォキシ-ベンゼンズルホエル〉 -2-ブチル -3-ォキソ― 2, 3， 4, 5， 6, 7 -へキサヒ ドロ - 1H -ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 6 -力ルポン酸 ヒ ドロ キシアミ ド、
(R) - 5- (4 -べンジルォキシ -ベンゼンスルホ -ル） -3-ォキソ- 2-フエエノレ- 2, 3， 4, 5， 6， 7 -へキサヒ ドロ - 1H -ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 6 -力ルポン酸 ヒ ドロ キシアミ ド、
(R) -5- (4-ベンジルォキシ-ベンゼンスノレホ-ル）- 1-プチノレ- 3-ォキソ- 2， 3, 4, 5， 6, 7-へキサヒ ドロ - 1H-ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジン -6-力ルボン酸 ヒ ドロ キシアミ ド、
(3aR, 4R) -5- [4 -（2, 4-ジク口口-ベンジルォキシ〉 -ベンゼンスルホ-ル ]-3a-メチ ル- 3 -ォキソ - 2 -フヱ二ル- 3, 3a, 4， 5, 6, 7-へキサヒ ドロ- 2H-ピラゾ口 [4， 3 - c]ピリ ジン - 4 -力ルボン酸 ヒ ドロキシアミ ド、
(3aR*, 4R*) -5- [4- (2, 4-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホュ/レ] -3a-メ チル- 3 -ォキソ- 2-フエニル- 3， 3a, 4, 5, 6, 7-へキサヒドロ- 2H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピ リジン - 4 -力ルボン酸 ヒドロキシアミド、 (3aR*, 4R*) -5- [4- (2, 4-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ二ル] - 3a-ェ チル- 3 -ォキソ- 2-フェ二ル- 3, 3a, 4， 5, 6， 7 -へキサヒドロ -2H -ピラゾ口 [4， 3-c]ピ リジン- 4 -力ルボン酸 ヒドロキシアミ 、、 ： '
Figure imgf000192_0001
(3aR*, 4R*) -5-[4- (2, 4-ジク口口-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホニル] -3a-ェ チル- 3-ォキソ -2-フエエル- 3， 3a, 4, 5, 6, 7-へキサヒドロ -2H -ピラゾ口 [4， 3-c]ピ リジン - 4 -力ルボン酸 ヒドロキシアミ ド、
(3a *, 4R*) - 3a-ェチル -5 - [4- (3-メ トキシ- 5 -メチル-フエノキシ） -ベンゼンスル ホ-ル ]-3 -ォキソ- 2 -フエ-ル -3， 3a, 4, 5, 6， 7 -へキサヒドロ— 2Hニヒ。ラゾロ [4, 3-c] ピリジン- 4-力ルポン酸 ヒ ドロキシアミ ド、
(3aR*， 4R*) -5-[4- (2, 4-ジク口口-ベンジルォキシ) -べンゼンスルホ ル ]- 3a -メ チル -3-ォキソ - 2-フエニル- 3, 3a， 4, 5， 6， 7-へキサヒ ドロ- 2H-ピラゾ口 [4， 3- c]ピ リジン- 4-カルボン酸、 .
(3aR, 4R) -5- [4 -（2, 4-ジクロロ-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホ-ル] - 3a -メチ ル -3-ォキソ -2-フエ二ル- 3， 3a, 4, 5, 6, 7-へキサヒ ドロ - 2H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリ ジン- 4-カルボン酸、
(3& ，411*) -5-[4- (3-メ トキシ- 5-メチル -フエノキシ） -ベンゼンスル ニル] - 3a- メチル- 3 -ォキソ -2-フエュル- 3， 3a, 4, 5, 6, 7 -へキサヒ ドロ - 2H -ピラゾ口 [4， 3-c] ピリジン- 4-カルボン酸、
(3aR*, 4R*) -5- [4- (2, 4-ジクロロ-ベンジルォキシ） ベンゼンスルホ二ル] - 3a -ェ チル— 3 -ォキソ -2 -フエ二ル- 3， 3a, 4, 5， 6, 7 -へキサヒ ド口 -2H-ピラゾ ά [4， 3-c]ピ リジン- 4-カルボン酸、
(3aR*, 4R*) -5- (4' -クロ口-ビフエ-ル- 4-スルホ -ル〉 -3a-ェチル -3-ォキソ- 2-フ ェニル -3， 3a, 4， 5, 6, 7 -へキサヒドロ- 2H - ラゾ [4, 3-c]ピリジン- 4-カルボン酸. (3aR*5 4R*) -5-[4-(3, 5-ジク口口-ヌ^ ^ ^ゼンス^ホ ル] - a メチル- 3-ォキソ -2 -フェ-ル - 3， 3a， 5， ？ ¾潘 ドお 2 H ピラゾ口 [4, 3-c]ピリジ ン- 4-カルボン酸、 :: ': : :
(3aR*, 4R*) - 3a-ェチル -3-ォキソ -2-フ, 5 〔1, ;4' , ， ]テルフエ二ル- 4 - スルホエル）- 3, 3a, 4, 5, 6, 7-へキサ 口 " 。: ゾロ [4, 3-c]ピリジン- 4-カル ボン酸、 ■ ， ' '： ■ "
(3aR*, 4R*) - 5 - [5- (4-ク口口-フ 二 チォプェン -2 -スルホニル 3a-メチル- 3 -ォキソ -2-フエュル -3, 3a, 4, 5,^' ^^ ド 2Η -ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジ ン- 4-カルボン酸及ぴ
(3aR*, 4R*) -5- (7-プ口モ- 9H -フルォレン- 2-スルホ -ル） -3a -メチル -3 -ォキソ- 2 - フェニル- 3， 3a, 4, 5, 6, 7-へキサヒドロ - 2H-ピラゾ口 [4， 3-c]ピリジン- 4-力ルポン 酸。
1 6 . 請求項 1乃至 1 5のいずれかに記載の縮合 N含有へテロ環化合物若しく はそのプロドラッグ、 又はそれらの医薬上許容し得る塩、 及び医薬上許容し得る 担体を含有する医薬組成物。
1 7 . 請求項 1乃至 1 5のいずれかに記載の縮合 N含有へテロ環化合物若しく はそのプロドラッグ、 又はそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分として含有す るァグリカナーゼ阻害剤。 1 8 . 請求項 1乃至 1 5のいずれかに記載の縮合 N含有へテ口環化合物若しく はそのプロドラッグ、 又はそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分と.して含有す る MMP— 1 3阻害剤。
9 . 請求項 1乃至 1 5のいずれかに記載の縮合 N含有へテロ環化合物若しく はそのプロドラッグ、 又はそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分として含有す る変形性関節炎の予防又は治療薬。
Figure imgf000194_0001
2 2 . MM P - 1 3阻害作用を有する化合物若しくはそのプロドラッグ、 又は それらの医薬上許容し得る塩を有効成分とレて^"有する変形性関節炎の予防又は 治療薬。
2 3 . ァグリカナ一ゼ阻害作用を有する化合物若しくはそのプロドラッグ、 又 はそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分として含有する慢性関節リゥマチの予 防又は治療薬。 2 4 . MMP— 1 3阻害作用を有する化合物若しくはそのプロドラッグ、 又は それらの医薬上許容し得る塩を有効成分として含有する慢性関節リタマチの予防 又は治療薬。
2 5 . 請求項 1乃至 1 5のいずれかに記載の縮合 N含有へテロ環化合物若しく はそのプロドラッグ、 又はそれらの医薬上許容し得る塩を哺乳動物に投与するこ とを特徴とする、 ァグリカナーゼ阻害方法。
2 6 . 請求項 1乃至 1 .5のいずれかに記載の縮合 N含有へテロ環化合物若しく はそのプロドラッグ、 又はそれらの医薬上許容し得る塩を哺乳動物に投与するこ とを特徴とする、 MMP— 13阻害方法。
Figure imgf000195_0001
関節炎の予防又は治療方法。 30. ΜΜΡ— 13阻害作用を有する化合物若しくはそのプロドラッグ、 又は それらの医薬上許容し得る塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、 変形性関 節炎の予防又は治療方法。
31. ァグリカナーゼ阻害作用を有する化合物若しくはそのプロドラッグ、 又 はそれらの医薬上許容し得る塩を哺乳動物に投与 ることを特徴とする、 慢性関 節リウマチの予防又は治療方法。
32. ΜΜΡ- 13阻害作用を有する化合物若しくはそのプロドラッグ、 又は それらの医薬上許容し得る塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、 慢性関節 リウマチの予防又は治療方法。
33. 他の変形性関節炎治療薬との併用のための請求項 16記載の医薬組成物。
34. 他の慢性関節リウマチ治療薬との併用のための請求項 16記載の医薬組 成物 c
3 5 . 請求項 1乃至 1 5のいずれ に JB尊 Φ縮合!^含有へテ口環化合物若しく はそのプロドラッグ、 又はそれら J f麥 得る塩と、 め変形性闋節炎治 療薬を併用することを特徴とする、 翁求項^.7 IB寧の変形性関節炎の予防又は治 療方法。
3 6 . 請求項 1乃至 1 5のいずれかに節載.；の縮合 N含有へテ口環化合物若しく はそのプロドラッグ、 又はそれらの医藥上 容レ得る塩と、 他の慢性関節リウマ チ治療薬を併用することを特 Sとする、:請 瘦 2: $ia載の慢性侧鲔リゥマチの予 防又は治療方法。.
3 7 . 請求項 1 6記載の医薬組成物と、 該医薬組成物を変形性関節炎の予防又 は治療用途に使用することができる、 或いは使用すべきであることを記載した、 該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
3 8 . 請求項 1 6記載の医薬組成物と、 該医薬組成物を慢性関節リゥマチの予 防又は治療用途に使用することができる、 或いは使用すべきであることを記載し た、 該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。 .
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