WO2004052818A1 - Procede de preparation de 2-bromoalcanoates d’alkyle - Google Patents

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WO2004052818A1
WO2004052818A1 PCT/FR2003/003505 FR0303505W WO2004052818A1 WO 2004052818 A1 WO2004052818 A1 WO 2004052818A1 FR 0303505 W FR0303505 W FR 0303505W WO 2004052818 A1 WO2004052818 A1 WO 2004052818A1
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WO
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acid
alcohol
reaction
ranging
water
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Application number
PCT/FR2003/003505
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English (en)
Inventor
Christophe Ruppin
Vincent Magne
Gilles Drivon
Original Assignee
Albemarle Chemicals Sas
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Albemarle Chemicals Sas filed Critical Albemarle Chemicals Sas
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of alkyl 2- bromoalkanoates by esterification of 2-bromoalkanoic acids obtained by selective bro ation of carboxylic acids
  • the invention particularly concerns the preparation of 2- bromobutyrates (or isobutyrate) of alkyl
  • 2- bromobutyrates or isobutyrate
  • alkyl These compounds are widely used as synthetic intermediates of pharmaceuticals
  • the bromoisobutyrate a- isopropyl [or 2-bromo-2-methylpropanoate isopropyl] is used for the synthesis of hypo pidripants hypocholesterolemic agents such as fibrates and more particularly fenofibrate or 2- (4- (4-chlorobenzoyl) - phenoxy) -2-methylpropanoate isopropyl
  • Methyl 2-bromobutyrate and ethyl 2-bromobutyrate are particularly used in the synthesis of Levetiracetam ((S) - (-) a-ethyl-2-oxo- 1-pyrrol ⁇ d ⁇ neacétam ⁇ de)
  • isopropyl ⁇ -bromoisobutyrate was obtained from dibromoacetonitrile, by implementing the DARZENS reaction
  • This epoxy has brominated unstable, s' isomé ⁇ se easily 2- oxoisovaléronit ⁇ le a-brominated In the presence of isopropanol at reflux, this nit ⁇ le a-brominated forms the a-bromoisobutyrate isopropyl has ec elimination cyanhyd ⁇ que acid according to reaction
  • the intermediate key step for bromination would then be the passage through an enolic form from acid bromide according to the reaction scheme:
  • RCH 2 COBr - RCH CR CH- C - Br RCHCOBr + HBr
  • reaction is then propagated thanks to the exchange reaction between the carboxylic acid used and the intermediate acid bromide according to the reaction:
  • Hunsdiecker (DE 722 464, 1935) carries out the bromination of the sodium salt of the methyl ester of ethylmalonic acid according to the reaction:
  • Esters a-brominated can also be obtained by the conventional method of esterification from the a-bromocarboxylic acids, by reacting an alcohol with the acid-brominated, usually in a solvent medium, in the presence of a catalyst acid with elimination of water by azeotropic distillation in the case where the alcohols form an azeotrope and in the case where the alcohol is methanol, it is necessary to use a large excess of methanol to shift the balance.
  • the Applicant has found a more productive and economical process for the preparation of alkyl 2- bromoalkanoates by carrying out, in a first step, the selective ⁇ -bromination of the —CO 2 H function of the carboxylic acids in the presence of small amounts of their halides d acid, then, in a second step, the esté ⁇ fication acid 2-bromoalcano ⁇ ques with an alcohol, while removing the water in such a manner that one avoids the use of a solvent Third (azeotropic distillation) and that minimizes the alcohol / acid ratio, i.e. which is used amounts of least significant alcohol
  • the subject of the invention is therefore a process for the preparation of alkyl 2-bromoalkanoates of formula R ! R 2 C (Br) C0 2 R 3 (I) wherein R 3 is an alkyl radical, linear or branched, having a number of carbon atoms ranging from 1 to 3, R 1 and R 2, identical or different, represent a hydrogen atom, a linear or branched alkyl radical having a number of carbon atoms ranging from 1 to 10, with the condition that the sum of the carbon atoms contained in the radicals R 1 and R 2 is less than or equal to 10, by esterification of 2-bromoalkanoic acids of formula R'R C (Br) C0 2 H (II) by means of a weight quantity Q of an alcohol R 3 OH, in the presence of an acid catalyst, characterized in that a selective bromination of an alkanoic acid of formula R ] R 2 C (H) C0 2 H (III) is carried out in a first step in the presence of a sufficient quantity
  • the initial quantity by weight x of alcohol R 3 OH used can vary to a large extent.
  • this quantity x is at most equal to 50% of the total weight quantity Q used.
  • the bromination step of the alkanoic acid R'R 2 C (H) C0 2 H (III) is carried out in the presence of a sufficient amount of its halide R'R 2 C (H) C (0) X ( IV) which catalyzes the bromination reaction according to a mechanism analogous to that mentioned previously for the HELL-VOLHARD ZELINSKII reaction
  • the key reaction step is bromination of the enol form of said acid halide R'R 2 C (H) C (0) X.
  • uti l ise the acid halide ( IV) according to a molar ratio R'R 2 C (H) C (0) X / R ] R 2 C (H) C0 2 H ranging from 0.01 to 0.2 and preferably ranging from 0.05 at 0.1.
  • Bromine is used according to a molar ratio Br 2 / [R'R 2 C (H) C (0) X + R'R 2 C (H) CO 2 H] ranging from 0.9 to 1.1 and, from preferably, from 0.95 to 1 of the present invention, are used interchangeably chloride or bromide acyl (IV) (X equal to Cl or Br in the formula (IV)), but usually the chloride is used to acidic because more accessible industrially and less expensive.
  • the bromination reaction according to the invention is carried out under an inert gas atmosphere at atmospheric pressure, by adding bromine to a stirred mixture, essentially consisting of acid (III) and its halide (IV), maintained at a temperature ranging from 80 ° C to 150 ° C and preferably from 100 ° C to 130 ° C
  • a stirred mixture essentially consisting of acid (III) and its halide (IV)
  • the progress of the reaction is monitored by potentiometric analysis of the HX acids (HBr, HCI) released, absorbed in water washers (total acidity and determination of the Cl, Br halides by argentimetry) and by chromatographic analysis in vapor phase (GPC). of ec antillons taken from the reaction medium
  • the reaction medium can be kept under stirring at the reaction temperature for a period at most equal to one hour.
  • the stirred reaction medium is then subjected to a nitrogen stripping in order to remove the residual hydracids (HCl and HBr) while allowing the said reaction medium to cool to around 80 ° C / 100 ° C, then topping is carried out under pressure. scaled down
  • distillation heads comprising the unconverted alkanoic acid (III) and the acyl halides R'R 2 C (H) C (O) X and R'R 2 C (Br) C (0) X can be advantageously recycled in a later operation
  • a crude 2-bromoalkanoic acid (II) is obtained with a purity greater than 98% in esté ⁇ fiable 2-bromoalkanoic acid equivalent (2-bromoalkanoic acid + 2-bromoalkanoic anhydride)
  • This crude product has sufficient purity to be subjected to the esterification step according to the present invention
  • the esterification step of the present invention may be embodied in a device as described in Figure (1)
  • This device includes a glass reactor (1) equipped with an anchor stirrer (2), a bulb casting (3), a nitrogen inerting system not shown and temperature probes Tl, T2
  • This reactor is connected to a Dean-Stark type device (4), equipped with a temperature probe T3 , to collect condensed vapors via a dual circulation refrigerant (5)
  • the lower outlet of the Dean-Stark is connected via (6) to a glass boiler (7) equipped with a T4 temperature probe and surmounted by a column Oldershaw type disti llation of at least 10 theoretical platforms (8)
  • the head of this distillation column fitted with a reflux timer (9) and a temperature sensor T5, is topped by a double jacket condenser (10) for condensing organic vapor
  • the distillate obtained consisting of alcohol or an azeotropic water-alcohol mixture, is cooled through a second refrigerant (11) then recovered via (12) in the dropping funnel (3) equipping the esterification reactor.
  • Heating the reactor (1) and the boiler (7) is provided by means of oil baths thermostated (13) and (14)
  • the step of esterification of the 2- bromoalcanoique R] R 2 C (Br) 2 C H (II) with an alcohol R 3 OH is effected in the presence of an acid catalyst used according an acid catalyst / (II) molar ratio ranging from 0.001 to 0.05 and preferably ranging from 0.005 to 0.02
  • the esterification step according to the present invention is carried out according to the operating conditions below
  • the amount of water initially introduced into the boiler is not critical and is used to facilitate the system of the distillation column of the alcohol or the azeotrope water - R 3 OH
  • the reaction medium contained in the reactor (1) is brought to atmospheric pressure at a temperature ranging from 60 ° C to 150 ° C and, preferably, ranging from 80 ° C to 120 ° C so to start the esté ⁇ fication and the stripping of the water formed during the esterification reaction with the alcohol R 3 OH Simultaneously, when the esterification reaction is started, it triggers the removal of alcohol R 3 OH or the azeotrope R 3 OH - water at the top of the distillation column (8) and the distillate is continuously introduced into the esterification reactor (1) via the pouring funnel (3)
  • the reflux rate is adjusted (by means of ti er (9)) at the top of the column (8) so as to recycle the amount of distillate in the reactor at a flow rate such that it is almost equivalent to the flow rate of the mixture comprising mainly alcohol
  • the reaction medium is cooled and the alcohol R 3 OH contained in the boiler is further distilled until it is exhausted, then the aqueous phase is decanted.
  • the cooled esterification crude is transferred from the reactor (I) to the boiler and the organic phase recovered from the boiler (7) is added and the crude alkyl 2-bromoalkanoate (I) obtained is purified by distillation under reduced pressure
  • 2-bromoalkanoates alkyl (I) obtained according to the present invention have a purity greater than 99.5%
  • the method according to the present invention is particularly applicable to the preparation of 2-bromobutyrates alkyl such as methyl 2-bromobutyrate or ethyl 2-bromobutyrate, 2-bromo ⁇ sobutyrates alkyl such as 2- ethyl bromo ⁇ sobutyrate or isopropyl 2-bromo ⁇ sobutyrate
  • the method according to the invention is used to prepare 2- bromoalcanoiques acids and their esters including methyl, ethyl or isopropyl very productively and selectively while avoiding including alkyl bromides under production and minimizing aqueous discharges
  • Step 1a Preparation of 2-bromobutyr ⁇ que from n-buty ⁇ que acid
  • the bromination reaction is carried out in a glass reactor of 1 liter equipped with a mechanical stirrer, an introduction of bromine to a system of inerting nitrogen and a temperature and surmounted probe of a dual flow refrigerant (brine, T # - 5 ° C) bromine is introduced directly into the reaction medium through a dip tube in teflon and by means of a pump
  • the metering outlet of the condenser is connected to a water scrubber to absorb HCl and HBr released then a 2 EE scrubber containing an aqueous solution of sodium hydroxide and sodium sulfite to trap the HCl, HBr and bromine possibly entrained during nitrogen stripping
  • the reactor is heated by means of a thermostatically controlled oil bath
  • the mounting is inert with nitrogen and then start the circulation brine (cooled to a temperature between -10 ° C and -5 ° C) in the refrigerant
  • n-buty ⁇ que acid i.e. 4.794 moles
  • 50.6 g of n-butyroyl chloride i.e. 0.475 mole
  • reaction mixture is maintained under stirring at 125 ° C for 30 minutes and then the reaction crude is then stripped with nitrogen, still under agitation and while allowing the medium to cool to 90 ° -100 ° VS
  • Step 1b Preparation of ethyl 2-bromobutyrate by esterification of the 2-bromobutyric acid obtained in step 1a with ethanol in the presence of H 2 S0 4 98% as catalyst
  • the esterification reaction is carried out in a device as shown in Figure (1) and as described above
  • the esterification reactor (1) has a capacity of 500 ml
  • the boiler (7) has a capacity of 250 ml
  • the distillation column (8) of the Oldershaw type has 13 to 14 theoretical plates
  • the boiler (7) is charged at room temperature with 92 g of ethanol and 100 g of water. Then the industrial water is circulated through the refrigerants and the boiler is heated so as to reach the boiling point of the mixture which is around 84 ° C / 85 ° C and bring the column (8) to equilibrium, at total reflux of the ethanol-water azeotrope (77.5 ° C)
  • the stirring of the reactor (1) is then started and the reaction mixture is heated until stripping of the ethanol with water formed in Dean Stark, the temperature is then around 94/96 ° C, the Dean Stark alcoholic mixture is then continuously introduced into the boiler and the ref lux rate is fixed at the top of the column (8) so as to recycle the water-ethanol azeotrope cooled in (11) in the reactor via the dropping funnel (3) at a flow rate almost equivalent to the flow of extraction of the water-ethyl alcohol mixture from Dean-Stark
  • the progress of the reaction is carried out by CP6 analysis of samples of the reaction medium and by dosing of water with Dean-Stark samples.
  • the reaction crude After elimination of the aqueous phase, the reaction crude is transferred to the boiler with the preceding organic phase.
  • the ethyl 2-bromobutyrate is then purified by distillation under 50 mbar. After topping, 324.5 g of ethyl 2-bromobutyrate of a purity greater than 99.8% are obtained (boiling temperature of 86.1 C under 50 mbar).
  • the molar yield of ethyl 2-bromobutyrate is 79% relative to the 2-bromobuty ⁇ que acid used
  • Step 2 a Preparation of 2-bromobutyric acid
  • the bromination reaction is carried out according to a process analogous to that described in Example 1a but with recycling of the fraction of heads from the previous bromination
  • esterification reaction is carried out according to a process analogous to that described in example lb
  • reaction crude (303.1 g) is transferred to the organic phase (52.3 g) of the boiler.
  • the ester is then purified by fractional distillation under 50 mbar. 283.5 g of methyl 2-bromobutyrate are thus obtained with a purity greater than 99.5% (boiling temperature of 75.2 ° C./50 mbar)

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Abstract

L'invention concerne un procédé de préparation de 2-bromoalcanoates d'alkyle qui consiste à effectuer dans une première étape la bromation sélective d'un acide alcanoïque en présence de son halogénure d'acide puis dans une seconde étape l'estérification de l'acide 2-bromoalcanoïque ainsi obtenu au moyen d'un alcool en présence d'un catalyseur acide, en éliminant du milieu d'estérification l'eau formée par stripping au moyen dudit alcool mis en oeuvre tout en introduisant simultanément en continu dans ledit milieu réactionnel d'estérification, l'alcool résultant de la distillation parallèle du mélange strippé et d'un mélange eau-alcool préparé initialement.

Description

PROCÈDE DE PRÉPARATION DE 2-BRO OALCANOATES D'A KYLE
La présente invention concerne un procédé de préparation de 2- bromoalcanoates d'alkyle par esterification des acides 2-bromoalcanoιques obtenus par bro ation sélective des acides carboxyliques
L' invention concerne tout particulièrement la préparation de 2- bromobutyrates (ou isobutyrates) d'alkyles Ces composés sont largement utilisés comme intermédiaires de synthèse de produits pharmaceutiques Ainsi, l'a- bromoisobutyrate d' isopropyle [ou 2-bromo-2-méthylpropanoate d' isopropyle] est utilisé pour la synthèse d'agents hypo pidémiants et hypocholestérolémiants tels que les fibrates et plus particulièrement le fénofibrate ou 2-(4-(4-chlorobenzoyl)- phénoxy)-2-méthylpropanoate d ' isopropyle
Le 2-bromobutyrate de méthyle et le 2-bromobutyrate d'éthyle sont tout particulièrement utilisés dans la synthèse du Levétiracetam ((S)-(-)a-éthyl-2-oxo- 1-pyrrolιdιneacétamιde)
De nombreuses méthodes ont été décrites pour obtenir ces composés. Ainsi, par exemple, l'a-bromoisobutyrate d' isopropyle a été obtenu à partir du dibromoacétonitπle, en mettant en œuvre la réaction de DARZENS
Ainsi , la réaction de DARZENS entre le dibromoacétonitπle et l'acétone effectuée en milieu basique alcoolique à basse température (-78°C) conduit à un époxy-a-bromé selon le schéma réactionnel
CH3
. Br
(CH3)2 C=0 + βr2CHCN-
CH, O CN
Cet époxy a-bromé, instable, s' isoméπse facilement en 2- oxoisovaléronitπle a-bromé En présence d' isopropanol à reflux, ce nitπle a-bromé forme l'a-bromoisobutyrate d' isopropyle a ec élimination d'acide cyanhydπque selon la réaction
CH3 CH, isoproparo1
CH. C≡ N CH3- C- O- 'pr + HCN
Br O Br O
Les rendements annoncés par divers auteurs [P COUTROT et coll , Bulletin de la Société Chimique de France 9/10, pages 1971-1976 , 1974] peuvent atteindre 80 % Toutefois, cette voie de synthèse ne présente aucun intérêt industriel à cause du coût élevé du dibromoacétonitrile, des difficultés de sa manipulation (toxicité), des conditions réactionnelles mises en oeuvre (température) et des eff luents générés (HCN). Aussi , pour obtenir ces composés, on fait appel le plus souvent à la réaction d'un alcool sur un acide 2-bromoalcanoïque, ledit acide étant généralement obtenu par bromation en a des acides carboxyliques.
Pour obtenir ces acides a-bromocarboxyliques, la méthode la plus utilisée est la réaction de HELL-VOLHARD-ZELΓNSKII qui consiste à faire réagir du brome et un acide carboxylique en présence de phosphore rouge ou bien d 'un trihalogénure de phosphore tel que PBr3 à une température comprise entre 100°C et 140°C selon la réaction :
PBr3
RCH2C02H + Br2 RCHBrC02H + HBr ou P + Br2
La réaction s' effectue sur le bromure d'acyle intermédiaire formé à partir de l 'acide et du catalyseur selon le schéma réactionnel :
PBr3
RCH2C02H RCH2COBr
(P + Br2)
L' étape-clé intermédiaire pour la bromation serait ensuite le passage par une forme énolique à partir du bromure d'acide selon le schéma réactionnel :
OH
OH
Br2
RCH2COBr - RCH = C R CH- C - Br RCHCOBr + HBr
Br
Br Br
La propagation de la réaction est ensuite assurée gr ce à la réaction d 'échange entre l 'acide carboxylique mise en oeuvre et le bromure d 'acide intermédiaire selon la réaction :
R CH Br CO Br + R CH2 C02H RCH Br C02H + R CH2 CO Br
Cheronis N.D. et Spitzmueller K.H. (Journal Organic Chemistry 6, pages 360, 1941) mentionnent que la réaction peut être réalisée en présence de chlorure de thionyle.
Smisman E.E. (Journal A m. Chem. Soc, 76, pages 5805 à 5807, 1954) décrit une méthode qui consiste à effectuer la bromation des anhydrides carboxyliques obtenus préalablement par réaction des acides carboxyliques avec l 'acide polyphophorique (PPA). Ainsi, l ' acide a-bromoisobutyrique a été obtenu avec un rendement de 87 % après hydrolyse de l'anhydride a-bromoisobutyrique selon le schéma réactionnel :
Figure imgf000004_0001
Gleason et Harpp, (Tetrahedron Letters, 3 431, 1970) mentionnent que les bromures d'acyle peuvent être a-bromés en utilisant le N-bromosuccinimide et HBr.
H. Cassebaum (Archiv der Pharmazie, 292 p 569 ; 1959) prépare le 2- bromobutyrate de méthyle par la voie chlorure d'acide selon les réactions :
CΗ3(CH2)2 C02H + SOCI2 » CH3(CH2)2 COCI + HCI CH3(CH2)2 COCI + Br2 CH3CH2CH(Br)COBr + HCI
CH3CH2 - CH(Br)COBr + CH3OH » CH3CH2CH(Br)C02CH3 + HBr
Cette façon d'opérer par alcoolyse des halogénures d'acide présente l ' inconvénient majeur de sous-produire des bromures d'alkyle par réaction in-situ de l 'alcool avec HBr. Hunsdiecker (DE 722 464, 1935) effectue la bromation du sel de sodium de l 'ester méthylique de l'acide éthylmalonique selon la réaction :
C2H — CH — 02CH3 . Br2 • C2H5 CH(Br)C02CH3 * COz + Na Br
C02 Na
Ces méthodes d'obtention utilisent des réactifs (SOCl2) et des catalyseurs
(PBr3, PPA . ) coûteux et génèrent des eff luents difficilement valorisables.
Les esters a-bromés peuvent également être obtenus par la méthode classique d' estérification à partir des acides a-bromocarboxyliques, en faisant réagir un alcool sur l'acide a-bromé, le plus souvent en milieu solvant, en présence d'un catalyseur acide avec élimination d'eau par distillation azéotropique dans le cas où les alcools forment un azéotrope et dans le cas où l'alcool est le méthanol, il est nécessaire d'utiliser un grand excès de méthanol pour déplacer l'équilibre.
Ces façons d'opérer sont peu productives et génèrent des grandes quantités d'eff luents aqueux. La demanderesse a trouvé un procédé de préparation de 2- bromoalcanoates d'alkyle plus productif et plus économique en effectuant dans une première étape la bromation sélective en a de la fonction -CO2H des acides carboxyliques en présence de faibles quantités de leurs halogènures d'acide, puis, dans une seconde étape, l'estéπfication des acides 2-bromoalcanoιques par un alcool, en éliminant l'eau d'une façon telle que l 'on évite l'utilisation d'un tiers- solvant (distillation azéotropique) et que l'on minimise le rapport alcool / acide, c'est à dire que l'on utilise des quantités d 'alcool moins importantes
L' invention a donc pour objet un procédé de préparation de 2- bromoalcanoates d'alkyle de formule R!R2C(Br)C02R3 (I) dans laquelle R3 est un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant un nombre d'atomes de carbone allant de 1 à 3, R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant un nombre d'atomes de carbone allant de 1 à 10, avec la condition que la somme des atomes de carbone contenus dans les radicaux R1 et R2 soit inférieure ou égale à 10 , par esterification d'acides 2- bromoalcanoiques de formule R'R C(Br)C02H (II) au moyen d'une quantité pondérale Q d'un alcool R3 OH, en présence d un catalyseur acide, caractérisé en ce que l 'on effectue dans une première étape la bromation sélective d'un acide alcanoique de formule R]R2C(H)C02H (III) en présence d'une quantité suffisante de son halogénure d'acide de formule R'R2C(H)C(O)X (IV), dans laquelle X représente un atome de chlore ou atome de brome selon la réaction suivante
HX
R1R2C(H)C02H + Br2 *- R1R2C(Br)C02H + HBr
R'R2C(H)C(0)X (π)
(IV)
puis, que l'on effectue dans une seconde étape l'estéπfication de l'acide 2- bromoalcanoique (II), selon la réaction suivante
R'R2C(Br)C02H + R3OH -» H20 + R'R2C(Br)C02R3 (II) (I) en chargeant initialement une quantité pondérale x d'alcool R3OH sur la totalité de l'acide R'R2C(Br)C02H et du catalyseur acide, en éliminant l'eau formée du milieu réactionnel d'estérification par stripping au moyen de l'alcool R3OH mis en œuvre, tout en introduisant simultanément en continu dans ledit milieu réactionnel d'estérification l'alcool R3OH, tel quel ou sous forme d' un mélange azéotrope R3OH-eau obtenu parallèlement par distillation simple ou azéotropique d'un milieu eau - R3OH (contenu dans un bouilleur) constitué du mélange eau - R3OH stπppé du milieu réactionnel et d'un mélange eau - R3OH initialement préparé avec le complément (Q-x) de R3OH et de l'eau, Q représentant la quantité pondérale totale d'alcool R3OH mise en œuvre, ledit alcool R3OH étant utilisé selon un rapport molaire R3OH / R'R2C(Br)C02H allant de 1,1 à 3, et, de préférence, allant de 1,5 à 2,5
Dans une troisième étape, lorsque la transformation de l 'acide 2- bromoalcanoique est totale, on récupère le 2-bromoalcanoate d'alkyle (I) et on le purifie par des moyens connus de l'homme de l'art tel que par distillation sous pression réduite. Selon la présente invention, la quantité pondérale x initiale d'alcool R3OH mis en œuvre peut varier dans une large mesure De préférence, cette quantité x est au plus égale à 50 % de la quantité pondérale totale Q mise en œuvre.
L'étape de bromation de l 'acide alcanoique R'R2C(H)C02H (III) est effectuée en présence d'une quantité suffisante de son halogénure R'R2C(H)C(0)X (IV) qui catalyse la réaction de bromation selon un mécanisme analogue à celui mentionné précédemment pour la réaction de HELL-VOLHARD ZELINSKII
Ainsi, sans que la demanderesse soit tenue à une quelconque explication, l 'étape-clé de la réaction serait la bromation de la forme énolique dudit halogénure d'acide R'R2C(H)C(0)X .
R!R2C(H)C(0)X *-* [R!R2C = C(X)(OH)]
[R'R2C =C(X)(OH)] + Br2->[R1R2C(Br)-C(Br)(OH)X] [R'R2C (Br)-C(Br)(OH)X]->R!R2C(Br)C(0)Br + HX Ensuite, R1R2C(Br)C(0)Br réagirait sur l'acide selon la réaction .
R'R2C(Br)C(O)Br + R!R2C(H)C02H » R'R2C(Br)C02H + R1R2C(H)C(0)Br Selon la présente invention, on uti lise l 'halogénure d'acide (IV) selon un rapport molaire R'R2C(H)C(0)X / R]R2C(H)C02H allant de 0,01 à 0,2 et, de préférence, allant de 0,05 à 0,1.
Le brome est utilisé selon un rapport molaire Br2/[R'R2C(H)C(0)X + R'R2C(H)CO2H] allant de 0,9 à 1,1 et, de préférence, allant de 0,95 à 1 Selon la présente invention, on utilise indifféremment le chlorure ou le bromure d'acyle (IV) (X égale Cl ou Br dans la formule (IV)) mais généralement, on emploie le chlorure d'acide car plus accessible industriellement et moins coûteux. La réaction de bromation selon l' invention est réalisée sous atmosphère de gaz inerte à pression atmosphérique, par addition de brome à un mélange agité, constitué essentiellement de l'acide (III) et de son halogénure (IV), maintenu à une température allant de 80°C à 150°C et, de préférence allant de 100°C à 130°C L'avancement de la réaction est contrôlé par analyse potentiométπque des acides HX (HBr, HCI) libérés, absorbés dans des laveurs à eau (acidité totale et dosage des halogénures Cl , Br par argentimétπe) et par analyse chromatographique en phase vapeur (CPG) d'éc antillons prélevés du milieu réactionnel
L'addition de brome terminée, le milieu réactionnel peut être maintenu sous agitation à la température de réaction pendant une durée au plus égale à une heure
Le milieu réactionnel agité est ensuite soumis à un stripping à l 'azote en vue d 'éliminer les hydracides résiduels (HCI et HBr) tout en laissant refroidir ledit milieu réactionnel vers 80°C / 100°C, puis on effectue un étêtage sous pression réduite
Les têtes de distillation comprenant l 'acide alcanoique (III) non transformé et les halogénures d'acyle R'R2C(H)C(O)X et R'R2C(Br)C(0)X peuvent être avantageusement recyclés dans une opération ultérieure
Dans ce cas, on devra tenir compte de l'apport desdits réactifs pour établir les rapports molaires des réactifs mis en œuvre à la bromotion
On obtient un acide 2-bromoalcanoιque (II) brut avec une pureté supérieure à 98 % en équivalent acide 2-bromoalcanoιque estéπfiable (acide 2- bromoalcanoique + anhydride 2-bromoalcanoιque)
Ce produit brut possède une pureté suffisante pour être soumis à l 'étape d'estérification selon la présente invention
L'étape d'estérification selon la présente invention peut être réalisée dans un dispositif tel que décrit sur la figure (1) Ce dispositif comprend un réacteur en verre (1) équipé d'une agitation à ancre (2), d' une ampoule de coulée (3), d' un système d' inertage à l 'azote non représenté et de sondes de température Tl, T2 Ce réacteur est relié à un appareil type Dean- Stark (4), équipé d' une sonde de température T3, pour collecter les vapeurs condensées via un réfrigérant à double circulation (5) La sortie inférieure du Dean-Stark est connecté via (6) à un bouilleur en verre (7) équipé d'une sonde de température T4 et surmonté d' une colonne de disti llation type Oldershaw d 'au moins 10 plateaux théoriques (8)
La tête de cette colonne de distillation, équipée d'un timer de reflux (9) et d'une sonde de température T5, est surmontée d'un réfrigérant à double enveloppe (10) pour condenser les vapeurs organiques
Le distillât obtenu, constitué d'alcool ou d'un mélange azéotropique eau - alcool est refroidi au travers d'un second réfrigérant (11) puis récupéré via (12) dans l'ampoule de coulée (3) équipant le réacteur d'estérification (1) Le chauffage du réacteur (1) et du bouilleur (7) est assuré au moyen des bains d ' huile thermostatés (13) et (14)
Selon la présente invention, l'étape d' estérification de l 'acide 2- bromoalcanoique R]R2C(Br)C 2H (II) par un alcool R3OH s'effectue en présence d'un catalyseur acide utilisé selon un rapport molaire catalyseur acide / (II) allant de 0,001 à 0,05 et, de préférence, allant de 0,005 à 0,02
A titre d' illustration de catalyseurs utilisables selon l' invention, on citera H2SO4 98 %, l'acide méthane sulfonique, l'acide paratoluène sulfonique
Ces derniers pouvant être utilisés éventuellement en solution aqueuse De préférence, on utilisera H2S04 98 %
L'étape d'estérification, selon la présente invention, s'effectue selon les conditions opératoires ci-après
On introduit dans le réacteur d'estérification (1) le catalyseur acide et une partie x de l 'alcool R3OH sur l'acide 2-bromo alcanoique (II) brut obtenu dans l'étape de bromation puis l 'on introduit le complément (Q-x) de l'alcool R3OH ainsi que de l'eau dans le bouilleur de distillation (7), Q étant la quantité pondérale totale d'alcool R3OH mise en œuvre
La quantité d'eau introduite initialement dans le bouilleur n'est pas critique Elle est utilisée pour faciliter la mise en régime de la colonne de distillation de l 'alcool ou de l'azéotrope eau - R3OH
On chauffe le bouilleur (7) de façon à mettre en régime la colonne de distillation (8) à reflux total de l'alcool R3OH ou de l'azéotrope R3OH - eau à pression atmosphérique, puis, lorsque l 'on a atteint un régime stabilisé, on porte le milieu réactionnel contenu dans le réacteur (1), à pression atmosphérique à une température allant de 60°C à 150°C et, de préférence, allant de 80°C à 120°C de façon à démarrer l'estéπfication et le stripping de l'eau formée au cours de la réaction d'estérification avec l'alcool R3OH Simultanément, lorsque la réaction d'estérification est démarrée, on enclenche l'extraction de l'alcool R3OH ou de l'azéotrope R3OH - eau en tête de la colonne de distillation (8) et on introduit en continu le distillât dans le réacteur d'estérification (1) via l'ampoule de coulée (3)
On règle le taux de reflux (au moyen du ti er (9)) en tête de colonne (8) de manière à recycler la quantité de distillât dans le réacteur à un débit tel qu' il soit quasi équivalent au débit du mélange comprenant majoritairement de l'alcool
R3OH et de l'eau ainsi que de faibles quantités d'ester entraîné, sortant du Dean- Stark vers le bouilleur
L avancement de la réaction est réalisée par analyse C?Q d'échantillons pris dans le milieu réactionnel et par dosages d'eau d'échantillons du Dean-Stark La réaction est poursuivie jusqu'à conversion totale de l'acide 2- bromoalcanoique (II)
En fin de réaction, on arrête la recirculation du distillât Dans le réacteur, on refroidit le milieu réactionnel et on poursuit la distillation de l'alcool R3OH contenu dans le bouilleur jusqu'à épuisement puis on décante la phase aqueuse
Après refroidissement, on récupère la phase organique inférieure du bouilleur consitutée en majorité par de l' ester (I) et on soutire la phase aqueuse
On transfert le brut d'estérification refroidi du réacteur (I) vers le bouilleur et on ajoute la phase organique récupérée du bouilleur (7) puis le 2- bromoalcanoate d'alkyle (I) brut obtenu est purifié par distillation sous pression réduite
Les 2-bromoalcanoates d'alkyle (I) obtenus selon la présente invention possèdent une pureté supérieure à 99,5 %
Le procédé selon la présente invention s'applique tout particulièrement à la préparation des 2-bromobutyrates d'alkyle tels que le 2-bromobutyrate de méthyle ou le 2-bromobutyrate d'éthyle , des 2-bromoιsobutyrates d'alkyle tels que le 2-bromoιsobutyrate d 'éthyle ou le 2-bromoιsobutyrate d' isopropyle
Le procédé selon l' invention permet de préparer les acides 2- bromoalcanoiques et leurs esters notamment de méthyle, d ' éthyle ou d ' isopropyle de façon très productive et sélective tout en évitant notamment la sous-production de bromures d'alkyle et en minimisant les rejets aqueux
En outre, l 'étêtage du brut de bromation et le recyclage éventuel de ces têtes dans une opération ultérieure de bromation permettent de minimiser la quantité d ' alogènure d'acide à ajouter lors de cette opération ultérieure L' extraction de l ' eau par stripping avec l 'alcool lors de l ' étape d'estérification permet d' éviter la mise en œuvre d' un tiers-solvant
Le recyclage simultané de l 'alcool R3OH dans le réacteur d 'estérification, après séparation de l ' eau par distillation permet d'abaisser les quantités d 'alcool R3OH à utiliser Les exemples qui suivent illustrent l ' invention
EXEMPLE 1 :
Préparation du 2-bromobutyrate d'éthyle :
Etape 1 a Préparation de l'acide 2-bromobutyrιque à partir de l'acide n-butyπque La réaction de bromation est effectuée dans un réacteur en verre de 1 litre équipé d'une agitation mécanique, d' une introduction de brome, d'un système d' inertage à l'azote et d'une sonde de température et surmonté d ' un réfrigérant à double circulation (eau glycolée, T # - 5°C) Le brome est introduit directement dans le milieu réactionnel par un tube plongeur en téflon et au moyen d' une pompe doseuse La sortie du réfrigérant est connectée à un laveur à eau pour absorber l' HCI et l' HBr libérés puis à un 2e e laveur contenant une solution aqueuse de soude et de sulfite de sodium afin de piéger l' HCI, l'HBr et le brome éventuellement entraînés lors du stripping à l'azote Le chauffage du réacteur est assuré au moyen d'un bain d'huile thermostaté
On inerte le montage à l'azote, puis on démarre la circulation d'eau glycolée (refroidie à une température comprise entre -10°C et -5°C) dans le réfrigérant
On charge à température ambiante 422,4 g d'acide n-butyπque (soit 4,794 moles) et 50,6 g de chlorure de n-butyroyle (soit 0,475 mole) dans le réacteur, on enclenche l'agitation puis on chauffe le mélange agité jusqu'à 120°C
On démarre alors l' introduction de 804 g de brome (soit 5,025 moles) à un débit moyen de 21 g/h et en augmentant progressivement la température du milieu réactionnel jusqu'à 125°C L'avancement de la réaction est contrôlé par analyse potentiométπque de l' HCI et de l' HBr absorbés dans les laveurs à eau (acidité totale et dosages des chlorures et des bromures par argentimétπe) et par analyse chromatographique en phase vapeur d'échantillons prélevés du mélange réactionnel
En fin d'alimentation du brome, on maintient le mélange réactionnel sous agitation à 125°C pendant 30 minutes puis on strippe ensuite le brut réactionnel à l'azote, toujours sous agitation et tout en laissant le milieu se refroidir vers 90- 100°C
On obtient alors 874 g de brut réactionnel comprenant 89,8 % d'acide 2- bromobutyπque et 3,7 % d'acide butyrique résiduel correspondant à une conversion de l'acide butyrique de l'ordre de 92,5 %
Le brut réactionnel est alors étêté sous pression réduite (entre 50 et 20 mbar) avec une colonne de 20 plateaux théoriques Après extraction de 46,6 g d'une fraction de têtes comprenant 65,6 % d'acide butyrique et 12,4 % d 'acide 2- bromobutyπque, on récupère 789 g d 'acide 2-bromobutyrιque concentré d'une pureté de 95,2 % et comprenant 4,4 % d'anhydride 2-bromobutyrιque
Le rendement molaire en équivalents acide 2-bromobutyrιque ainsi obtenu est donc de 89,7 % par rapport à l'acide butyrique et au chlorure de butyroyle chargés et de 94 % par rapport au brome mis en œuvre
Etape 1 b Préparation du 2-bromobutyrate d'éthyle par esterification de l'acide 2-bromobutyrιque obtenu dans l'étape 1 a avec l'éthanol en présence d'H2S04 98 % comme catalyseur
La réaction d'estérification est effectuée dans un dispositif tel que représenté sur la figure (1) et tel que décrit précédemment Le réacteur d'estérification (1) a une contenance de 500 ml, le bouilleur (7) a une contenance de 250 ml et la colonne de distillation (8) de type Oldershaw a 13 à 14 plateaux théoriques
On inerte l 'ensemble du montage à l'azote puis on charge dans le réacteur (1), à température ambiante
- 355 g d'acide 2-bromobutyrιque obtenu dans l'étape 1 a (soit 2,1 moles),
- 92 g d 'éthanol absolu et 2 g d ' H2S04 à 98 %
On charge le bouilleur (7) à température ambiante avec 92 g d'éthanol et 100 g d' eau Ensuite, on met l'eau industrielle en circulation à travers les réfrigérants et on chauffe le bouilleur de façon à atteindre l 'ébullition du mélange qui se situe vers 84°C / 85°C et à mettre la colonne (8) en équilibre, à reflux total de l'azéotrope éthanol - eau (77,5°C)
On enclenche alors l 'agitation du réacteur (1) et on chauffe le mélange réactionnel jusqu'à obtention du stripping de l 'éthanol par l 'eau formée dans le Dean Stark , la température se situe alors vers 94 / 96 °C , on introduit alors en continu le mélange alcoolique du Dean Stark dans le bouilleur et on fixe le taux de ref lux en tête de la colonne (8) de manière à recycler l 'azéotrope eau - éthanol refroidi en (11) dans le réacteur via l 'ampoule de coulée (3) à un débit quasi équivalent au débit d'extraction du mélange eau - alcool éthylique du Dean-Stark
L'avancement de la réaction est effectué par analyse CP6 d'échanti llons du milieu réactionnel et par dosages d' eau d 'échantillons du Dean-Stark
Les conditions de marche ainsi que les résultats analytiques sont respectivement reportés dans les tableaux 1 et 2 Dans le tableau 1 R/S signif ie ref lux/soutirage
Dans le tableau 2 A2BB signifie acide n-butyπque, 2BBE signifie 2- bromobutyrate d'éthyle
11
Figure imgf000012_0001
Tableau 1
Figure imgf000012_0002
Tableau 2
Après 5h de réaction, la conversion de l'acide 2-bromobutyrique atteint 98,4 %. On récupère alors 367,6 g de brut réactionnel constitué par 90 % de 2- bromobutyrate d'éthyle, 1,5 % d'acide 2-bromobutyrique résiduel et 5,6 % d'éthanol.
Après distillation de l 'éthanol en excès dans le bouilleur, on observe la décantation de 136,7 g de phase aqueuse et 52,2 g de phase organique comprenant 97,8 % de 2-bromobutyrate d'éthyle. D'où un rendement molaire brut en ester de 93,2 % par rapport à l'acide 2-bromobutyrique initial.
Après élimination de la phase aqueuse, le brut réactionnel est transféré dans le bouilleur avec la phase organique précédente. Le 2-bromobutyrate d'éthyle est alors purifié par distillation sous 50 mbar. Après étêtage, on obtient 324,5 g de 2-bromobutyrate d'éthyle d'une pureté supérieure à 99,8 % (température d 'ébullition de 86,1 C sous 50 mbar). Le rendement molaire en 2-bromobutyrate d'éthyle est de 79 % par rapport à l'acide 2-bromobutyπque mis en œuvre
Notons qu'après 5 heures de réaction, la conversion de l'acide 2- bromobutyπque est supérieure à 98 % avec un rapport initial EtOH / acide 2- bromobutyπque égal seulement à 1,9
EXEMPLE 2 :
Préparation du 2-bromobutyrate de méthyle :
Etape 2 a Préparation de l 'acide 2-bromobutyrιque La réaction de bromation est effectuée selon un processus analogue à celui décrit dans l'exemple la mais avec recyclage de la fraction de têtes de la bromation précédente
Après chargement dans le réacteur de 391,8 g d'acide butyrique, de 46 g de chlorure de butyroyle et des 46,6 g de la fraction de têtes obtenue dans l'exemple la, le mélange est porté sous agitation jusqu'à la température de 115°C. On introduit alors 835 g de brome à un débit moyen de 167 g/h en augmentant progressivement la température du milieu réactionnel jusqu'à 125°C pendant lh supplémentaire
Après stripping à l'azote puis extraction sous pression réduite d'une fraction de têtes de 43,7 g, on récupère 821,1 g d'acide 2-bromobutyrιque concentré d'une pureté de 92,7 % comprenant notamment 5,9 % d'anhydride 2- bromobutyπque et 0,7% d'acide 2,2-dιbromobutyrιque Le rendement molaire en équivalents acide 2-bromobutyrιque (acide + anhydride) est alors de 99,7 % par rapport à l'acide butyrique et au chlorure de butyroyle frais introduits Etape 2 b Esterification de l'acide 2-bromobutyrιque avec le méthanol
La réaction d'estérification est effectuée selon un processus analogue à celui décrit dans l'exemple lb
Après inertage de l'ensemble du montage, on charge dans le réacteur 321,5 g d'acide 2-bromobutyrιque obtenu à l'étape 2 a précédente, 64,1 g de méthanol et 2 g H2S0 puis on charge dans le bouilleur 64,1 g de méthanol et 100 g d'eau
Après mise en régime de la colonne de distillation à reflux total du méthanol à pression atmosphérique (~64° C en tête), le mélange réactionnel est chauffé sous agitation jusqu'à atteindre l'entraînement de l'eau formée vers le bouilleur par stripping avec le méthanol La température du milieu réactionnel est alors de 86-88°C. On démarre alors le soutirage du méthanol en tête de colonne (taux de reflux ~ 7) pour l'introduire simultanément dans le réacteur
La réaction est arrêtée au bout de 3h, la conversion de l'acide 2- bromobutyπque étant alors supérieure à 99 % Après épuisement du méthanol en excès et élimination de la phase aqueuse décantant dans le bouilleur, le brut réactionnel (303,1 g) est transféré sur la phase organique (52,3 g) du bouilleur. L'ester est alors purifié par distillation fractionnée sous 50 mbar. On obtient ainsi 283,5 g de 2-bromobutyrate de méthyle d'une pureté supérieure à 99,5 % (température d ébullition de 75,2°C/50mbar)

Claims

REVENblCATTONS
Procédé de préparation de 2-bromoalcanoates d'alkyle de formule R'R2C(Br)CO2R3 (I) dans laquelle R3 est un radical alkyle, linéaire ou ramifié ayant un nombre d'atomes de carbone allant de 1 à 3, R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant un nombre d'atomes de carbone allant de 1 à 10, avec la condition que la somme des atomes de carbone contenus dans les radicaux R1 et R2, soit inférieure ou égale à 10, par esterification d'acides 2- bromoalcanoique de formule R'R2C(Br)C02H (II) au moyen d'une quantité pondérale Q d'un alcool R3OH, en présence d'un catalyseur acide, caractérisé en ce que l'on effectue dans une première étape la bromation sélective d'un acide alcanoique de formule R'R2C(H)C02H (III) en présence d'une quantité suffisante de son halogénure d'acide de formule R'R2C(H)C(O)X (IV) dans laquelle X - Cl ou Br, selon la réaction suivante •
HX
R]R2C(H)C02H + Br2 '' »* R'R2C(BΓ)C02H + HBr
R!R2C(H)C(0)X (π)
(IV)
puis, que l'on effectue dans une seconde étape .'esterification de l 'acide 2- bromoalcanoique (II) selon la réaction suivante .
R'R2C(Br)CO2H + R3OH - H20 + R1R2C(Br)CO2R3 (II) (D en chargeant initialement une quantité pondérale x d'un alcool R3OH sur la totalité de l'acide R]R2C(βr)C02H et du catalyseur acide, en éliminant l'eau formée du milieu réactionnel d'estérification par stripping au moyen de l'alcool R3OH mis en œuvre, tout en introduisant simultanément en continu dans ledit milieu réactionnel d'estérification l'alcool R3OH, tel quel ou sous forme d'un mélange azéotrope R3OH-eau obtenu parallèlement par distillation simple ou azéotropique, d'un milieu eau-R3OH (contenu dans un bouilleur) constitué du mélange eau-R3OH stπppé du milieu réactionnel et d'un mélange eau-R3OH initialement préparé avec le complément (Q-x) de R3OH et de l'eau, Q représentant la quantité pondérale totale d'alcool R3OH mise en œuvre, ledit alcool R OH étant utilisé selon un rapport molaire
R3OH/R2R2C(Br)C02H allant de 1,1 à 3, et lorsque la transformation de l'acide 2-bromoαlcαnoïque est totale, l'on récupère le 2-bromoalcanoate d'alkyle (I) et on le purifie par distillation sous pression réduite.
2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'étape de bromation est réalisée par addition de brome à un mélange agité comprenant l'acide alcanoïque R'R2C(H)C02H (III) et son halogénure d'acide R]R2C(H)C(O)X (IV) utilisés selon des rapports molaires :
Br2/[R1R2C(H)C(0)X+R1R2C(H)C02H] allant de 0,9 à 1,1 et
R'R2C(H)C(O)X/R'R C(H)C02H allant de 0,01 à 0,2, à une température allant de 80°C à 150°C, sous atmosphère de gaz inerte, à pression atmosphérique, puis que le brut réactionnel de bromation après stripping à l'azote est soumis à un étêtage sous pression réduite.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le rapport molaire Br2/[R1R2C(H)C(0)X+RIR2C(H)CO2H] va de 0,95 à 1 et en ce que le rapport molaire RIR2C(H)C(0)X/R'R2C(H)C02H va de 0,05 à 0,1 et que la température va de 100°C à 130°C.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le rapport molaire R3OH/R'R2(C)BrC02H va de 1,5 à 2,5.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur acide est utilisé selon un rapport molaire catalyseur acide / R'R2C(Br)CO2H allant de 0,001 à 0,05 et, de préférence allant de 0,005 à 0,02.
6. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 5, caractérisé en ce que le catalyseur acide est choisi parmi l'acide méthane sulfonique, l'acide paratoluène sulfonique, H2S04 98%.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le catalyseur acide est H2SO4 98 %.
8. Procédé selon l'une des revendications 1,4,5,6 ou 7 ; caractérisé en ce que 'étape d'estérification est réalisée à pression atmosphérique à une température allant de 60°C à 150°C et, de préférence, allant de 80°C à
120°C.
9. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que les têtes de distillation du brut réactionnel de bromation sont recyclées à une réaction de bromation ultérieure.
10. Utilisation du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour la préparation du 2-bromobutyrate de méthyle, du 2-bromobutyrate d'éthyle, du 2-bromoisobutyrate d'éthyle, du 2-bromoisobutyrate d'isopropyle.
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