WO2004052399A1 - 局所麻酔用組成物 - Google Patents

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local
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anesthesia
anesthetic
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Mitsuhiro Haraguchi
Yoshihiko Kawasaki
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Showa Yakuhin Kako Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to compositions for local anesthesia. More specifically, the present invention relates to a safe local anesthetic composition having a long-lasting action suitable for small dental surgery such as tooth extraction. Background art
  • Lidocaine 2-diethylamino-N— (2,6-dimethylphenyl) acetamide for oral surgery and dental surgery, especially for tooth extraction in the dental field.
  • Local injection with active ingredient Anesthetics local anesthetics
  • “Dental Xylo Force In Cartridge” (Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.) is used clinically.
  • This topical anesthetic is a composition for topical administration containing 20 mg lidocaine hydrochloride and 0.0125 mg epinephrine in 1 ml of injection, and is usually 0% for invasive or transmission anesthesia. Use in a volume of 3 to 1.8 ml (refer to the package insert of the drug product).
  • local anesthetics contain catecholamines such as epinephrine, which have the effect of constricting local capillaries and reducing blood flow.
  • catecholamines such as epinephrine
  • This action of tecoluamine reduces bleeding at the surgical site due to reduced blood flow, reduces the transfer (diffusion) of the active ingredient, anesthetic, into the blood, and increases the concentration of anesthesia in local tissues.
  • tecoluamine reduces bleeding at the surgical site due to reduced blood flow, reduces the transfer (diffusion) of the active ingredient, anesthetic, into the blood, and increases the concentration of anesthesia in local tissues.
  • 1 / 80,000 (g / ml, 0.0125 mg per ml) of epinephrine is contained in clinically available lidocaine preparations, but tooth extraction is performed to reduce the side effects of epinephrine.
  • a dental compounded with about 1 / 200,000 (g / ml) of epinephrine (0.005 mg in terms of the integrated amount of free per ml) Anesthetics for use have been proposed (International Publication W097 / 07794).
  • this formulation can achieve the necessary and sufficient continuous anesthetic action for small dental surgery, etc., it does not completely eliminate the possibility of side effects due to epinephrine, so the action of local anesthetic is sustained. There was a need to provide other means to make this happen.
  • a substance selected from the group consisting of acidic mucopolysaccharides such as sodium chondroitin sulfate and cellulose derivatives such as hydroxypropylmethylcellulose can reduce the anesthetic action of local anesthetics such as lidocaine hydrochloride. It is known to have a sustained action (WO 02/055107). However, few substances other than these substances that are useful as sustaining agents for local anesthetics are known.
  • diphenhydramine hydrochloride which is an antihistamine
  • diphenhydramine hydrochloride which is an antihistamine
  • a local anesthetic such as lidocaine itself.
  • an external solution, an aerosol, an ointment and the like containing diphenhydramine hydrochloride and lidocaine hydrochloride for the treatment of skin diseases are known (JP-B-7-74152, JP-A-11-228398, All of these are intended to utilize the antihistamine action of diphenhydramine hydrochloride as it is, and to use topical lidocaine hydrochloride. It does not contain diphenhydramine hydrochloride for the purpose of maintaining anesthetic effects. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a composition for local anesthesia which has excellent action continuity. More specifically, an object of the present invention is to provide a composition for safe local anesthesia that can exhibit a long lasting action suitable for small dental surgery such as tooth extraction or oral surgery without using catecholamines. Is to provide.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, have found that antihistamines such as diphenhydramine hydrochloride and hydroxyzine hydrochloride remarkably maintain the action of local anesthetics such as lidocaine hydrochloride.
  • the present invention has been completed based on the above findings.
  • the present invention provides a local anesthetic fibrous composition containing a local anesthetic which is an active ingredient and an anesthetic action sustaining agent selected from the group consisting of antihistamines, and substantially containing no catecholamines. It is.
  • the above-mentioned composition for local anesthesia is preferably provided as an intraoral surgical or dental local anesthetic thread.
  • the above-mentioned composition for local anesthesia wherein the local anesthetic is lidocaine hydrochloride; the antihistamine is a diphenylmethyl group (the phenyl group may be either substituted or unsubstituted)
  • the above-mentioned composition for local anesthesia which is an antihistamine having a partial structure of the above, and the above-mentioned composition for local anesthesia, wherein the antihistamine is diphenhydramine hydrochloride or hydroxyzidine hydrochloride.
  • the present invention provides a sustaining action agent for a local anesthetic selected from the group consisting of antihistamines.
  • a local anesthetic selected from the group consisting of antihistamines.
  • the local anesthetic is lidocaine hydrochloride; and the above long acting agent, wherein the antihistamine is diphenhydramine hydrochloride or hydroxyzine hydrochloride.
  • the present invention also provides a method comprising the step of locally administering a substance selected from the group consisting of an antihistamine together with a local anesthetic.
  • FIG. 1 is a view showing the sustained effect of the composition for local anesthesia of the present invention. The results are shown for the case of using the front part of the guinea pig back skin.
  • FIG. 2 is a view showing the sustained effect of the composition for local anesthesia of the present invention. The results are shown for the case where the back of the guinea pig back skin was used. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the type of the local anesthetic contained in the composition of the present invention is not particularly limited, but cocaine analogs such as cocaine and tropocacaine; water-soluble aminobenzoic esters such as proforcein and tetracaine; piperokine and stovain; Alkoxybenzoic acid esters such as cyclomethicaine and parethoxycaine; Amino ketones such as dyclonine and faricin; Amino ethers such as pramoxin; Benzofuranone derivatives such as amolanone; Guanidine derivatives; urethane derivatives such as didurodone; quinoline or isoquinoline derivatives such as dibudoin; amino acid anilides such as lidocaine; alkyl amino benzoates such as ethyl amino benzoate;.
  • cocaine analogs such as cocaine and tropocacaine
  • water-soluble aminobenzoic esters such as proforcein and tetracaine
  • the antihistamine generally means a drug that has an affinity for a histamine receptor and blocks or suppresses the action of histamine and acts antagonistically to the action of histamine.
  • the type of antihistamine used as a drug sustaining agent is not particularly limited.
  • a diarylmethyl group (the two aryl groups in the group may be the same or different; for example, a substituted or unsubstituted phenyl group and a heteroatom such as a pyridyl group as a ring-constituting atom Or a substituted or unsubstituted heteroaryl group), and preferably a diphenylmethyl group (each of the two phenyl groups in the group may be substituted or unsubstituted) as a partial structure It is preferred to have one.
  • a substituent on the phenyl group a halogen atom such as a chlorine atom is preferable.
  • One chlorine atom is preferably substituted on one of the two phenyl groups, and the chlorine atom is more preferably present at the para position. It is also preferred that the two phenyl groups are unsubstituted.
  • antihistamines for example, diphenhydramine, black phenoxamine, canolebinoxamine, black feniramine, troppropamine, homochlorcyclidine, diphenylpyralin, clemastine, hydroxidine, metalysine, diphenidole And the like. Of these, di: 7-hydramine or hydroxyzine is preferred.
  • Two or more antihistamines can be used in combination. These antihistamines can be used as pharmacologically acceptable salts.
  • the type of pharmacologically acceptable salt can be appropriately selected by those skilled in the art, and specific examples thereof include diphenhydramine hydrochloride, diphenhydramine salicylate, and hydroxidine hydrochloride.
  • the amount of the anesthetic action stabilizer selected from the group consisting of antihistamines It can be appropriately selected according to the type of the sustaining agent, the type of the local anesthetic, the desired duration of the local anesthesia, the intensity of the anesthesia, etc., but in general, 0.1 g to 1 g of the local anesthetic is used. It can be selected from a range of about 10 g.
  • the duration of anesthesia of the composition for local anesthesia can be determined, for example, by the method described in Japanese Journal of Dental Anesthesia, 16, pp. 10-22, 1988; Japanese Society of Dental Anesthesia, 27, 158.164, 1999, or The method can be objectively and accurately measured by the method specifically shown in the examples of the present specification.
  • the composition for local anesthesia of the present invention is obtained by injecting the above-mentioned components and, if necessary, pharmaceutical additives that can be used by those skilled in the art as additives to be added to the composition for local injection.
  • It can be provided as an injectable composition in the form of an aqueous solution dissolved in distilled water for injection. It can also be prepared as a dry-form preparation such as a freeze-dried preparation and dissolved before use. Generally, it is used for clinical use after filling in ampules, vials, or cartridges in a sterile state.
  • Pharmaceutical additives include, for example, an isotonic agent such as sodium chloride to adjust the osmotic pressure ratio to about 0.8 to 1.3, preferably about 1.0; 5.
  • a pH adjuster such as hydrochloric acid or sodium hydroxide for adjusting the concentration to a range of 3.3 to 7.0, a preservative such as methyl noroxybenzoate or the like can be used.
  • the composition for local anesthesia of the present invention can be suitably used for small operations for intraoral surgery or dentistry, preferably for operations such as tooth extraction at dentist which are completed in a few minutes to about 10 minutes. Furthermore, the application of the composition of the present invention is not limited to intraoral surgery or dentistry, and can be used for surgical local anesthesia such as skin incision.
  • the local anesthetic action-prolonging agent contained in the composition of the present invention has an effect of extending the action time of the local anesthetic and increasing the anesthetic intensity.
  • composition for local anesthesia of the present invention does not substantially contain catecholamines such as epinephrine, the strength and persistence of local anesthesia are enhanced by the above-mentioned antihistamine, and as a safe local anesthetic, hypertension, artery It can also be used in patients with sclerosis, heart failure, hyperthyroidism, or diabetes, and patients with a history of vasospasm.
  • compositions of the present invention can be manufactured by methods well known to those skilled in the art. Production of the composition of the present invention Although specific examples of the method are described in detail in the following examples, the method for producing the composition of the present invention is not limited to the methods in the examples, and appropriate modifications and modifications may be made to these methods. Is possible. Example
  • Example 1 the present invention will be described more specifically with reference to Examples, but the scope of the present invention is not limited to the following Examples.
  • Example 1 the present invention will be described more specifically with reference to Examples, but the scope of the present invention is not limited to the following Examples.
  • Example 2 Dissolve 1 g of diphenhydramine hydrochloride and 2 g of lidocaine hydrochloride in 80 mL of distilled water for injection, adjust the pH to 6 by adding an appropriate amount of sodium hydroxide, and add distilled water for injection to make the total volume 100 mL. A composition for local anesthesia of the present invention was prepared.
  • Example 2 Dissolve 1 g of diphenhydramine hydrochloride and 2 g of lidocaine hydrochloride in 80 mL of distilled water for injection, adjust the pH to 6 by adding an appropriate amount of sodium hydroxide, and add distilled water for injection to make the total volume 100 mL. A composition for local anesthesia of the present invention was prepared.
  • Example 2 Example 2
  • composition for local anesthesia of the present invention has enhanced strength and durability of local anesthesia without using catecholamines such as epinephrine, and is useful for performing short-term dental surgery such as tooth extraction and oral surgery. Useful as a safe local anesthetic composition.

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Abstract

　有効成分である塩酸リドカインなどの局所麻酔薬と、例えば塩酸ジフェンヒドラミン又は塩酸ヒドロキシジンなどの抗ヒスタミン剤からなる群から選ばれる麻酔作用持続剤とを含み、エピネフリンなどのカテコールアミン類を実質的に含有しない局所麻酔用組成物。カテコールアミン類を用いることなく局所麻酔の強度及び持続性が高められており、抜歯などの短時間の歯科手術や口腔外科手術を行うための安全な局所麻酔用組成物として有用である。

Description

明 細 書 局所麻酔用組成物 技術分野
本発明は局所麻酔用の組成物に関する。 さらに詳しくいうと、 本発明は、 抜歯 などの歯科小手術のために好適な作用持続性を有する安全な局所麻酔用組成物に 関するものである。 背景技術
口腔内外科や歯科領域での手術、 特に歯科領域での抜歯などには、 リ ドカイン [Lidocaine： 2 - diethylamino - N— (2, 6-dimethylphenyl) acetamide] ¾：¾効成分とす る局所注射用の麻酔剤 （局所麻酔薬） が用いられている。例えば、 「歯科用キシロ 力インカートリッジ」 （藤沢薬品工業株式会社） が臨床で用いられている。.この局 所麻酔薬は、 注射液 1 ml中に塩酸リ ドカイン 20 mg及ぴェピネフリン 0. 0125 mg を含有する局所投与用の組成物であり、 浸潤麻酔または伝達麻酔を行う場合には 通常 0. 3〜1. 8 mlの量で用いる （同製剤の医薬品添付文書参照）。
一般的に、 局所麻酔薬には局所の毛細血管を収縮させて血流を減少させる作用 を有するェピネフリンなどのカテコールアミンが配合されている。 この力テコー ルァミンの作用は、 血流低下によつて手術部位における出血を減少させるととも に、 有効成分である麻酔薬の血中移行 （拡散） を低減させ、 局所組織内に高濃度 の麻酔薬を維持して持続的な局所麻酔作用を発揮させることにある（Collins, V. J. ， Principles of Anesthesiology， 2nd Ed. , Lea and Febiger ， Philadelphia, 1976 ; 歯科用局所麻酔薬については、総説として、歯界展望：別冊
「抜歯の臨床」、 4.歯科用局所麻酔薬， pp. 84-94， 1979年を参照のこと）。
しかしながら、 局所投与された麻酔剤に含まれるェピネフリンが他の部位や全 身においても血管収縮を引き起こす可能性があることから、 ェピネフリンを含有 5794 する歯科用局所麻酔薬については、 従来、 高血圧、 動脈硬化、 心不全、 甲状腺機 能亢進、 又は糖尿病の患者や血管攣縮の既往のある患者に対しての投与の危険性 が指摘されていた。 このため、 これらの患者に対しては投与が原則禁忌とされて いる （「原則禁忌」 とは上記の患者には投与しないことを原則とするが、特に必要 とする場合には慎重に投与することを意味している。平成 12年 6月付け厚生省医 薬安全局安全対策課課長通知)。
臨床に供されている歯科用リ ドカイン製剤では 1/80, 000 (g/ml, 1 ml あたり 0. 0125 mg) のェピネフリンが配合されているが、 ェピネフリンの副作用を軽減す る目的で、 抜歯など短時間の歯科手術に好適な持続性を有する局所麻酔用組成物 として 1/200， 000 (g/ml)程度のェピネフリン（1 mlあたりフリ一体換算量で 0. 005 mg)を配合した歯科用麻酔剤が提案されている（国際公開 W097/07794)。もっとも、 この製剤では歯科用の小手術などに必要かつ十分な持続的麻酔作用を達成できる ものの、 ェピネフリンによる副作用の可能性を完全に排除できるわけではないこ とから、局所麻酔薬の作用を持続させるための他の手段の提供が求められていた。 局所麻酔薬の作用持続剤に関して、 コンドロイチン硫酸ナトリゥムなどの酸性 ムコ多糖類及びヒ ドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体か らなる群から選ばれる物質が、 塩酸リ ドカインなどの局所麻酔薬の麻酔作用を持 続する作用を有することが知られている （国際公開 W0 02/055107) 。 しかしなが ら、 これらの物質以外に局所麻酔薬の作用持続剤として有用な物質はほとんど知 られていない。
一方、 抗ヒスタミン剤である塩酸ジフェンヒドラミンには局所麻酔作用がある ことが知られているが、 それ自体が塩酸リ ドカインなどの局所麻酔薬の作用を持 続させることについては従来報告がない。 また、 塩酸ジフェンヒドラミンと塩酸 リ ドカインとを含む皮膚疾患治療のための外用液剤、 エアゾール剤、 軟膏剤など が知られているが （特公平 7-74152号公報、 特開平 11-228398 号公報、 特公昭 61-46451 号公報など）、 これらはいずれも塩酸ジフェンヒドラミンの抗ヒスタミ ン作用をそのまま利用することを目的としたものであり、 塩酸リ ドカインの局所 麻酔作用を持続させる目的で塩酸ジフェンヒドラミンを配合しているものではな い。 発明の開示
本発明の課題は、 作用の持続性に優れた局所麻酔用の組成物を提供することに ある。より具体的には、本発明の課題は、カテコールァミン類を用いることなく、 抜歯などの歯科小手術や口腔內外科手術のために好適な作用持続性を発揮できる 安全な局所麻酔用組成物を提供することにある。
本発明者らは上記の課題を解決すベく鋭意研究を行つた結果、 塩酸ジフエンヒ ドラミンや塩酸ヒドロキシジンなどの抗ヒスタミン剤が塩酸リ ドカインなどの局 所麻酔剤の作用を顕著に持続させることを見出した。 本発明は上記の知見を基に して完成されたものである。
すなわち、 本発明は、 有効成分である局所麻酔薬と抗ヒスタミン剤からなる群 から選ばれる麻酔作用持続剤とを含み、 カテコールアミン類を実質的に含有しな い局所麻酔用糸且成物を提供するものである。 上記の局所麻酔用組成物は、 好まし くは口腔内外科用又は歯科用の局所麻酔用糸且成物として提供される。 この発明の 好ましい態様によれば、 局所麻酔薬が塩酸リ ドカインである上記の局所麻酔用組 成物；抗ヒスタミン剤がジフヱニルメチル基 （該フヱ二ル基は置換又は無置換の いずれであってもよい） を部分構造として有する抗ヒスタミン剤である上記の局 所麻酔用組成物；及び抗ヒスタミン剤が塩酸ジフェンヒドラミン又は塩酸ヒ ドロ キシジンである上記の局所麻酔用組成物が提供される。
別の観点からは、 抗ヒスタミン剤からなる群から選ばれる局所麻酔薬の作用持 続剤が本発明により提供される。 この発明の好ましい態様によれば、 局所麻酔薬 が塩酸リ ドカインである上記の作用持続剤；抗ヒスタミン剤が塩酸ジフェンヒド ラミン又は塩酸ヒドロキシジンである上記の作用持続剤が提供される。
さらに別の観点からは、 上記の局所麻酔用組成物の製造のための抗ヒスタミン 剤からなる群から選ばれる物質の使用；及び局所麻酔薬の作用を持続させる方法 であつて、 局所麻酔薬とともに抗ヒスタミン剤からなる群から選ばれる物質を局 所投与する工程を含む方法が本発明により提供される。 図面の簡単な説明
第 1図は、 本発明の局所麻酔用組成物の持続効果を示した図である。 モルモッ ト背部皮膚の前部を用いた場合の結果を示す。
第 2図は、 本発明の局所麻酔用組成物の持続効果を示した図である。 モルモッ ト背部皮膚の後部を用いた場合の結果を示す。 発明を実施するための最良の形態
本発明の組成物に含まれる局所麻酔薬の種類は特に限定されないが、コカイン、 トロパコカインなどのコカイン類似体；プロ力イン、 テトラカインなどの水溶性 ァミノ安息香酸エステル類； ピぺロカイン、 ストバインなどの安息香酸エステル 類；シクロメチカイン、パレトキシカインなどのアルコキシ安息香酸エステル類； ジクロニン、 ファリ力インなどのアミノケトン類；プラモキシンなどのアミノエ 一テル類；ァモラノンなどのべンゾフラノン誘導体； フエナカインなどのアミジ ン又はグァニジン誘導体； ジぺロドンなどのウレタン誘導体；ジブ力インなどの キノリン又はィソキノリン誘導体； リ ドカインなどのアミノ酸ァニリ ド；ァミノ 安息香酸ェチルなどのァミノ安息香酸アルキルエステル類などを挙げることがで さる。 .
上記の局所麻酔薬の分類は、 便宜上、 高木 ·小澤共編 「薬物学」、株式会社南山 堂、 1976年第 2刷発行の第 202〜205 頁、 表 32に記載された分類に従って記载 したが、 上記以外の分類も可能であること、 並びに本発明の組成物の有効成分が これらに限定されないことを理解すべきである。 これらの局所麻酔薬は、 一般的 には、 生理学的に許容される塩の形態で使用されるが、 そのような塩としては、 例えば、 塩酸塩又は硫酸塩などの鉱酸塩を挙げることができる。 これらのうち、 好ましくは、 リ ドカイン、 プロ力イン、 テトラカイン、 ジブ力イン、 及びそれら の塩からなる群から選ばれる局所麻酔薬を用レ、ることができる。 さらに好ましく は、 塩酸リ ドカイン、 塩酸プロ力イン、 塩酸テトラカイン、 塩酸ジブ力インから なる群から選ばれる局所麻酔薬を用いることができ、 塩酸リ ドカインを用いるこ とが特に好ましい。
抗ヒスタミン剤とは、 一般に、 ヒスタミン受容体に親和性を有し、 ヒスタミン の作用を遮断又は抑制してヒスタミンの作用に拮抗的に作用する薬物を意味して いるが、 本発明の組成物において局所麻酔薬の作用持続剤として用いられる抗ヒ スタミン剤の種類は特に限定されない。 例えば、 抗ヒスタミン剤として、 ジァリ ールメチル基 （該基における 2個のァリール基は同一でも異なっていてもよく、 例えば、 置換若しくは無置換のフエニル基のほか、 ピリジル基などのへテロ原子 を環構成原子として含む置換若しくは無置換のへテロアリール基であってもよ い）、好ましくはジフエニルメチル墓（該基における 2個のフエ二ル基はそれぞれ 置換又は無置換のいずれであってもよい） を部分構造として有するものが好まし い。 フエニル基上の置換基としては、 塩素原子などのハロゲン原子が好ましい。 2個のフヱニル基のうちの一方のフヱニル基上に 1個の塩素原子が置換している ことが好ましく、 塩素原子はパラ位に存在することがより好ましい。 また、 2個 のフエニル基が無置換であることも好ましい。
より具体的には、 抗ヒスタミン剤として、 例えば、 ジフェンヒ ドラミン、 クロ 口フエノキサミン、 カノレビノキサミン、 クロ口フエ二ラミン、 トロプロパミン、 ホモクロルサイクリジン、ジフエ二ルピラリン、クレマスチン、 ヒ ドロキシジン、 メタリジン、 ジフエ二ドールなどを挙げることができる。 これらのうち、 ジ: 7ェ ンヒ ドラミン又はヒ ドロキシジンが好ましい。 2種以上の抗ヒスタミン剤を組み 合わせて用いることもできる。 これらの抗ヒスタミン剤は、 薬理学的に許容され る塩として用いることができる。 薬理学的に許容される塩の種類は当業者に適宜 選択可能であるが、 例えば、 塩酸ジフェンヒ ドラミン、 サリチル酸ジフェンヒド ラミン、 塩酸ヒ ドロキシジンなどを具体例として挙げることができる。
抗ヒスタミン剤からなる群から選ばれる麻酔作用持続剤の配合量は、 麻酔作用 持続剤の種類、 局所麻酔薬の種類、 所望の局所麻酔の持続時間及び麻酔強度など に応じて適宜選択することができるが、一般的には局所麻酔薬 1 gに対して 0. 1 g 〜10 g程度の範囲から選択することができる。 局所麻酔用組成物の麻酔持続時間 は、 例えば日本歯科麻酔学会雑誌， 16, pp. 10-22, 1988； 日本歯科麻酔学会雑誌， 27, pp. 158-164, 1999などに記載の方法、 あるいは本明細書の実施例に具体的に 示した方法などにより、 客観的かつ正確に測定可能である。
本発明の局所麻酔用組成物は、 一般的には、 上記の成分と必要に応じて局所注 射用の組成物に配合すべき添加剤として当業者に利用可能な製剤用添加物とを注 射用蒸留水に溶解した水溶液状の注射用組成物として提供することができる。 ま た、 凍結乾燥製剤などの乾燥形態の製剤として調製し、 用時に溶解して使用する ことも可能である。 一般的には、 滅菌状態でアンプル、 バイアル、 又はカートリ ッジ等に充填された後に臨床に供される。 製剤用添加物としては、 例えば、 浸透 圧比を約 0. 8〜1. 3、好ましくは約 1. 0に調整するための塩化ナトリウム等の等張 化剤； pHを約 3. 0〜7. 5、 好ましくは 3. 3〜7. 0の範囲に調整するための塩酸又は 水酸化ナトリゥム等の pH調節剤ノ ラオキシ安息香酸メチルなどの防腐剤などを 用いることができる。
本発明の局所麻酔用組成物は、 口腔内外科用または歯科用の小手術、 好ましく は歯科での抜歯など数分〜 10分程度で終了する手術に好適に使用できる。 もっと も、'本発明の組成物の適用対象は口腔内外科用または歯科用に限定されることは なく、 例えば、 皮膚切開などの外科用の局所麻酔に用いることも可能である。 本 発明の組成物に含まれる局所麻酔薬の作用持続剤は、 局所麻酔薬の作用時間を延 長するとともに、 麻酔強度を高める作用を有している。 本発明の局所麻酔用組成 物は、 ェピネフリンなどのカテコールアミン類を実質的に含有しないが、 上記の 抗ヒスタミン剤により局所麻酔の強度及び持続性が高められており、 安全な局所 麻酔薬として、 高血圧、 動脈硬化、 心不全、 甲状腺機能亢進、 又は糖尿病の患者 や血管攣縮の既往のある患者に対しても使用できるという特徴がある。
本発明の組成物は当業者に周知の方法で製造可能である。 本発明組成物の製造 方法の具体例を以下の実施例に詳細に説明したが、 本発明の組成物の製造方法は 実施例の方法に限定されることはなく、 これらの方法に適宜の改変や修飾を加え ることが可能である。 実施例
以下、 本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、 本発明の範囲は下記 の実施例により限定されることはない。 実施例 1
塩酸ジフェンヒドラミン 1 g及ぴ塩酸リ ドカイン 2 gを注射用蒸留水 80 mLに 溶解し、水酸化ナトリゥムを適量加えて pH6に調整した後、全量を 100 mLになる ように注射用蒸留水を加えて本発明の局所麻酔用組成物を調製した。 実施例 2
塩酸ジフエンヒ ドラミン 2 g及ぴ塩酸リ ドカイン 2 gを注射用蒸留水 80 mLに 溶解し、水酸化ナトリゥムを適量加えて pH6に調整した後、全量を 100 mLになる ように注射用蒸留水を加えて本発明の局所麻酔用組成物を調製した。 実施例 3
塩酸ヒドロキシジン 2. 5 g及び塩酸リ ドカイン 2 gを注射用蒸留水 80 mLに溶 解し、水酸化ナトリウムを適量カ卩えて pH6に調整した後、全量を 100 mLになるよ うに注射用蒸留水を加えて本発明の局所麻酔用組成物を調製した。 比較例 1
塩酸リ ドカイン 2 gを注射用蒸留水 80 mLに溶解し、 水酸化ナトリゥムを適量 加えて pH6に調整した後、全量を 100 mLになるように注射用蒸留水を加えて塩酸 リ ドカイン溶液を調製した。 •比較例 2
塩酸ジフェンヒドラミン 3 gを注射用蒸留水 80 mLに溶解し、 水酸化ナトリウ .ムを適量加えて pH6に調整した後、全量を 100 mLになるように注射用蒸留水を加 えて塩酸ジフェンヒ ドラミン溶液を調製した。 比較例 3
比較のため、 100 mL中に塩酸リ ドカイン 2 g、酒石酸水素ェピネフリン 2. 5 mg、 ピロ亜硫酸ナトリウム 60 mg (pH 4)を含む市販の局所麻酔剤 （オーラ注カートリ ッジ、 昭和薬品化工株式会社製） を用いた。 試験方法
週齢 4〜5週、 体重 300g〜400gの Hartley系雄性モルモッ トを用い、 試験前日 に前部及び後部の 2力所に投与できるように背部の毛を刈った。薬液 0. 1 mLずつ を毛を刈った部分 （前部及び後部の 2力所） に皮内注射し、 皮内に生じた丘疹の 周囲にマジックで印をつけた。 針 （注射針： 27G) で丘疹の外側を刺激し、収縮反 応が生じることを確認した後、丘疹の内側を 3〜5秒間隔で 6力所刺激して収縮反 応が生じなかつた回数を測定した。この刺激を 15分間隔で投与 180分まで行なレヽ、 局所麻酔作用の持続性を判定した。 結果を表 1に示す。 この結果から、 本発明の 局所麻酔用組成物では局所麻酔作用が顕著に持続していることが明らかである。
表 1
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産業上の利用可能性
本発明の局所麻酔用組成物は、 ェピネフリンなどのカテコールアミン類を用い ることなく局所麻酔の強度及び持続性が高められており、 抜歯などの短時間の歯 科手術や口腔外科手術を行うための安全な局所麻酔用組成物として有用である。

Claims

請求 の 範 囲
1 . 有効成分である局所麻酔薬と抗ヒスタミン剤からなる群から選ばれる麻酔作 用持続剤とを含み、カテコールアミン類を実質的に含有しない局所麻酔用組成物。
2 . 口腔内外科用又は歯科用の請求の範囲第 1項に記載の局所麻酔用組成物。
3 . 局所麻酔薬が塩酸リドカインである請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の局 所麻酔用組成物。
4 . 抗ヒスタミン剤がジフヱ-ルメチル基 （該フエ二ル基は置換又は無置換のい ずれであってもよい） を部分構造として有する抗ヒスタミン剤である請求の範囲 第 1項ないし第 3項のいずれか 1項に記載の局所麻酔用組成物。
5 . 抗ヒスタミン剤が塩酸ジフェンヒ ドラミン又は塩酸ヒ ドロキシジンである請 求の範囲第 4項に記載の局所麻酔用組成物。
6 . 抗ヒスタミン剤からなる群から選ばれる局所麻酔薬の作用持続剤。
7 . 局所麻酔薬が塩酸リ ドカインである請求の範囲第 6項に記載の作用持続剤。
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