WO2004043909A1 - Cyclohexyl-harnstoff-derivate - Google Patents

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WO2004043909A1
WO2004043909A1 PCT/EP2003/012304 EP0312304W WO2004043909A1 WO 2004043909 A1 WO2004043909 A1 WO 2004043909A1 EP 0312304 W EP0312304 W EP 0312304W WO 2004043909 A1 WO2004043909 A1 WO 2004043909A1
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phenyl
dimethylamino
indol
unsubstituted
ethyl
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Claudia Hinze
Hans Schick
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Grünenthal GmbH
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    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to cyclohexyl-urea derivatives, processes for their preparation, medicaments containing these compounds and the use of cyclohexyl-urea derivatives for the preparation of medicaments.
  • the heptadekapeptide nociceptin is an endogenous ligand of the ORL1 (opioid receptor-like) receptor (Meunier et al., Nature 377, 1995, pp. 532-535), which belongs to the family of opioid receptors and in many regions of the brain and the spinal cord and has a high affinity for the ORL1 receptor.
  • the ORL1 receptor is homologous to the ⁇ , K and ⁇ opioid receptors and the amino acid sequence of the nociceptin peptide is very similar to those of the known opioid peptides.
  • the nociceptin-induced activation of the receptor leads to the inhibition of adenylate cyclase via the coupling with G j / 0 proteins (Meunier et al., Nature 377, 1995, p. 532-535).
  • the nociceptin peptide exhibits pronociceptive and hyperalgesic activity in various animal models after intracerebroventricular administration (Reinscheid et al., Science 270, 1995, pp. 792-794). These findings can be explained as an inhibition of stress-induced analgesia (Mogil et al., Neuroscience 75, 1996, pp. 333-337). In this context, also an anxioiytic activity of nociceptin could be detected (Jenck et al., Proc. Natl. Acad. See USA 94, 1997, 14854-14858).
  • Nociceptin has antinocieptive effects in various models of pain, for example in the mouse tail-flick test (King et al., Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116) Antinociceptive effect of nociceptin demonstrated, which is particularly interesting in that the effectiveness of nociceptin after axotomy of spinal nerves increases. This is in contrast to the classic opioids whose efficacy diminishes under these conditions (Abdulla and Smith, J. Neurosci., 18, 1998, pp. 9685-9694).
  • the ORL1 receptor is also involved in the regulation of other physiological and pathophysiological processes. These include, but are not limited to, learning and memory formation (Manabe et al., Nature, 394, 1997, pp. 577-581), hearing (Nishi et al., EMBO J., 16, 1997, pp. 1858-1864), and numerous others processes.
  • learning and memory formation Manabe et al., Nature, 394, 1997, pp. 577-581
  • hearing Neishi et al., EMBO J., 16, 1997, pp. 1858-1864
  • numerous others processes In a review article by Calo et al. (Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261-1283) gives an overview of the indications or biological processes in which the ORL1 receptor plays or could play a high probability. Including: analgesia, stimulation and regulation of food intake, influence on ⁇ -agonists such as morphine,
  • Treatment of withdrawal symptoms reduction of the addictive potential of opioids, anxiolysis, modulation of motor activity, memory disorders, epilepsy; Modulation of neurotransmitter release, in particular of glutamate, serotonin and dopamine, and thus neurodegenerative diseases; Influence of the cardiovascular system, induction of an erection, diuresis, antinatriuresis, electrolyte balance, arterial blood pressure, water retention diseases, intestinal motility (diarrhea), respiratory relaxant effects, micturition reflex (urinary incontinence). Furthermore, the use of agonists and antagonists as anorectics, analgesics (also in co-administration with opioids) or nootropics is discussed.
  • the object of the present invention was to provide medicaments which act on the nociceptin / ORL1 receptor system and thus for medicaments, in particular for the treatment of the various diseases associated with this prior art system or for use in patients the indications mentioned there are suitable.
  • n 0-3,
  • R “ 1 and R 1 are independently selected from H, C 1-6 alkyl or C 3-8 cycloalkyl, each saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or poly-substituted or unsubstituted, aryl or heteroaryl, each simply or polysubstituted or unsubstituted, or aryl, C .g-cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1 -C 4 -alkylene, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted, or the radicals R 1 and R 2 together form a ring and CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 6 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3 . 6 mean
  • R 6 selected from H; C j .g-alkyl or C-.g cycloalkyl, respectively saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; or about C
  • R 1 is selected from C j -g-alkyl or C .g-cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, heteroaryl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; aryl, C 3-7 -cycloalkyl or heteroaryl bonded via a saturated or unsaturated, branched or unbranched, substituted or unsubstituted C 1-4 -alkyl group, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted;
  • R 1 is selected from H, C 1-6 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; or - (CH 2 ) o -W- (CH 2 ) p -H
  • R 7 selected from H, C-ug-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted ;
  • R ⁇ , if m ⁇ 0, is selected from:
  • R 12 selected from
  • R 12 selected from
  • alkyl or cycloalkyl radicals saturated and unsaturated (but not aromatic), branched, unbranched and cyclic hydrocarbons which may be unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • C 2 alkyl is C 1 - or C 2 -alkyl
  • C 1-3 -alkyl is C 1 -, C 2 - or C 3 -alkyl
  • C 1-4 -alkyl is C 1 -, C 2 -, C 3 - or C 4 -alkyl
  • C 1-6 -alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5- or C6-alkyl
  • C 1-8 -alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- or C8-alkyl
  • -10 -alkyl for C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8,
  • C 3 - 4 cycloalkyl for C3- or C4-cycloalkyl, C 3-5 cycloalkyl for C3, C4 or C5 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl for C3, C4, C5 or C6 Cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl for C 3, C 4, C 5, C 6 or C 7 -cycloalkyl, C 3-8 -cycloalkyl for C 3, C 4, C 5, C 6, C 7 or C 8 -cycloalkyl Cycloalkyl, C 4-5 -cycloalkyl for C4- or C5-cycloalkyl, C 4-6 -cycloalkyl for C4-, C5- or C6-cycloalkyl, C 4-7 -cycloalkyl for C4-, C5-, C6- or C7 cycloalkyl, C 5-6 cycloalkyl for C5 or C6 cycloalkyl, and C 5-7 cyclo
  • cycloalkyl also includes saturated cycloalkyls in which one or two carbon atoms are replaced by a heteroatom, S, N or O.
  • cycloalkyl also includes, in particular, mono- or polysubstituted, preferably monounsaturated, unsaturated cycloalkyls without a heteroatom in the ring, as long as the cycloalkyl is not an aromatic system.
  • the alkyl or cycloalkyl radicals are methyl, ethyl, vinyl (ethenyl), propyl, allyl (2-propenyl), 1-propynyl, methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, Pentyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, cyclopropyl, 2-methylcyclopropyl, cyclopropyl methyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentylmethyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, but also adamantyl , CHF2, CF3 or CH2OH, as well as pyrazolinone, oxopyrazolinone, [1, 4] dioxane
  • the hydrogen radical can also OC- ⁇ - 3 alkyl or C ⁇ -3 alkyl (J ⁇ we i 'se' n- or polysubstituted or unsubstituted), in particular methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl , CF 3 , methoxy or ethoxy, be replaced.
  • (CH 2) 3 - 6 is -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 - CH 2 -CH 2 - and CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - to understand under (CH 2 ) 1 - 4 is -CH 2 -, - CH 2 -CH 2 -, -CH 2 - CH 2 -CH 2 - and -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, under (CH 2 ) 4 .
  • 5 is - CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - and -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - to understand, etc.
  • aryl radical is understood as meaning ring systems having at least one aromatic ring but without heteroatoms in even only one of the rings. Examples are phenyl, naphthyl, fluoranthenyl, fluorenyl, tetralinyl or indanyl, in particular 9H-fluorenyl or anthracenyl radicals, which may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • a heteroaryl radical is understood as meaning heterocyclic ring systems having at least one unsaturated ring which contain one or more heteroatoms from the group consisting of nitrogen, oxygen and / or sulfur and may also be monosubstituted or polysubstituted.
  • substitution of aryl or heteroaryl with R 22 , OR 22 denotes a halogen, preferably by substitution F and / or Cl, a CF3, a CN, a NO2, a NR 23 R 24, a C-
  • the radical R 22 represents H, a C ⁇ - j g alkyl, preferably a C
  • radicals R 23 and R 4 identical or different, H, a C ⁇ g-alky -, preferably a C ⁇
  • R 23 and R 24 together are CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 25 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3 . 6 , and
  • salt means any form of the active ingredient according to the invention in which it assumes an ionic form or is charged and is coupled with a counterion (a cation or anion) or is in solution.
  • a counterion a cation or anion
  • salts also include complexes of the active ingredient with other molecules and ions, in particular complexes that are complexed via ionic interactions.
  • physiologically acceptable salts especially physiologically acceptable salts with cations or bases and physiologically acceptable salts with anions or acids or else with a physiologically acceptable acid or a physiologically acceptable cation formed salt.
  • physiologically acceptable salt with anions or acids is understood as meaning salts of at least one of the compounds according to the invention-usually, for example, nitrogen-protonated-as a cation having at least one anion which is physiologically-in particular when used in humans and / or Mammal - are veurs.
  • a physiologically acceptable acid namely salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids, which are physiologically compatible - in particular when used in humans and / or mammals.
  • physiologically tolerated salts of certain acids are salts of: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, malic acid, tartaric acid, mandelic acid,
  • Fumaric acid lactic acid, citric acid, glutamic acid, 1, 1-dioxo-1,2-dihydro1-b6-benzo [d] isothiazol-3-one (saccharic acid), monomethyl sebacic acid, 5-oxo-proline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethylbenzoic acid, ⁇ -lipoic acid, acetylglycine, acetylsalicylic acid, hippuric acid and / or aspartic acid.
  • Particularly preferred is the hydrochloride salt and the citrate salt.
  • salt formed with a physiologically acceptable acid means salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals.
  • Particularly preferred is the hydrochloride or citrate.
  • physiologically compatible acids are: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, 1, 1-dioxo-1, 2-dihydro1 ⁇ 6 - benzo [ ] isothiazol-3-one (saccharic acid), monomethyl sebacic acid, 5-oxoproline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethylbenzoic acid, ⁇ -lipoic acid, Acetylglycine, acetylsalicylic acid, hippuric acid and / or aspartic acid.
  • physiologically compatible salt with cations or bases refers to salts of at least one of the compounds according to the invention-usually a (deprotonated) acid-as an anion having at least one, preferably inorganic, cation which is physiologically-in particular when used in humans and / or mammalian.
  • Particularly preferred are the salts of the alkali and alkaline earth metals but also with NH 4 + , but especially (mono-) or (di) sodium, (mono-) or (di) potassium, magnesium or calcium salts.
  • the term salt formed with a physiologically compatible cation means salts of at least one of the respective compounds as anion with at least one inorganic cation which is physiologically acceptable, in particular when used in humans and / or mammals.
  • the salts of the alkali metals and alkaline earth metals are also particularly preferably NH 4 + , but in particular (mono-) or (di) sodium, (mono-) or (di) potassium, magnesium or calcium salts.
  • R 1 and R 2 are independently selected from H; C j .g - alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R ⁇ and R 2 together form a ring and CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2, CH 2 CH 2 NR 6 CH 2 CH 2 or (CH 2) 3_g mean
  • R 6 selected from H; C j .g-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted,
  • R ⁇ and R 2 are independently selected from H, methyl or
  • R 3 is selected from C .g-cycloalkyl, aryl or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; via a saturated or unsaturated, unbranched, substituted or unsubstituted C ⁇
  • R is selected from C5_g-cycloalkyl, phenyl, naphthyl, anthracenyl, thiophenyl, benzothiophenyl, furyl, benzofuranyl, benzodioxolanyl,
  • R 3 is selected from phenyl, furyl, thiophenyl, cyclohexanyl, naphthyl, benzofuranyl, indolyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, pyrrolyl, pyrimidyl, pyrazinyl or benzothiophenyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; over a saturated, unbranched C j
  • R 4 is selected from H or C j .beta.-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted, preferably H, CH 3 or C 2 Hs.
  • R 12 is selected from H; Cyclobutyl, cyclopropyl, cyclopentyl,
  • R 12 is selected from H; Cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, anthracenyl, indolyl, naphthyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, acenaphthyl, carbazolyl, phenyl, thiophenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl or pyrimidyl, each unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • a particularly preferred subject of this invention are cyclohexyl-urea derivatives of general formula I,
  • ⁇ Ri and R 2 are independently selected from H, CH 3 C 2 H 5 or CHO, in particular
  • ⁇ Ri and R 2 are independently selected from H or CH 3 .
  • ⁇ R 3 is selected from substituted indolyl, pyridyl, thienyl, pyrrolyl, phenyl, benzyl or phenethyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted on the ring,
  • ⁇ R 3 is unsubstituted of phenyl or monosubstituted on the ring; Benzyl or phenethyl, indolyl, pyridyl, thienyl, pyrrolyl, in particular
  • ⁇ R 3 is selected from phenyl, benzyl, phenethyl, o-fluoro-phenyl, m-fluoro phenyl, p-fluoro-phenyl, o-chloro-phenyl, p-chlorophenyl, m-chlorophenyl, o-bromo-phenyl, m-bromo-phenyl, p-bromo-phenyl, o-iodo-phenyl, m-iodo-phenyl, p-iodo-phenyl, o-amino-phenyl, m-amino-phenyl, p-amino-phenyl, o- Methyl-phenyl, m-methyl-phenyl, p-methyl-phenyl, o-methoxy-phenyl, m-methoxy-phenyl, p-methoxyphenyl, o
  • ⁇ R 4 is selected from H, CH 3, C 2 H 5, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl or t-butyl.
  • R is selected from H; Cyclobutyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, anthracenyl, indolyl, naphthyl,
  • R 12 is selected from phenyl or indolyl, in each case unsubstituted, monosubstituted or polysubstituted, unsubstituted phenyl or indolyl or monosubstituted by methyl, methoxy, chlorine, fluorine or CF 3 in the para position substituted phenyl or with methyl, methoxy, chlorine , Fluorine or CF 3 substituted in 5-position indolyl according to the invention are particularly preferred.
  • the substances according to the invention are toxicologically harmless, so that they are suitable as pharmaceutical active substance in medicaments.
  • Another object of the invention are therefore medicaments containing at least one cyclohexyl-urea derivative.
  • the medicaments according to the invention contain, in addition to at least one cyclohexylurea derivative according to the invention optionally suitable additives and / or adjuvants, as well as carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders and can be used as liquid dosage forms in the form of injection solutions, drops or juices , as semi-solid dosage forms in the form of granules, tablets, pellets, patches, capsules, patches or aerosols. The choice of excipients etc.
  • the amounts to be used depend on whether the drug is administered orally, perorally, parenterally, intravenously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intranasally, buccally, rectally or locally, for example on the skin, mucous membranes or in the mouth the eyes, to be applied.
  • preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, drops, juices and syrups are suitable, for parenteral, topical and inhalative administration solutions, suspensions, readily reconstitutable dry preparations and sprays.
  • Cyclohexylurea derivatives according to the invention in a depot, in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of skin penetration promoting agents, are suitable percutaneous administration preparations. Orally or percutaneously applicable preparation forms can release the cyclohexyl-urea derivatives according to the invention with a delay.
  • other active compounds known to the person skilled in the art may be added to the medicaments according to the invention.
  • the amount of drug to be administered to the patient varies depending on the weight of the patient, the mode of administration, the indication and the severity of the disease. Usually 0.005 to 1000 mg / kg, preferably 0.05 to 5 mg / kg of at least one cyclohexyl-urea derivative according to the invention are applied.
  • the medicament contains, in addition to at least one cyclohexylurea derivative, also another active ingredient, in particular an opioid, preferably a strong opioid, in particular morphine, or an anesthetic, preferably hexobarbital or halothane ,
  • an opioid preferably a strong opioid, in particular morphine, or an anesthetic, preferably hexobarbital or halothane
  • a cyclohexyl urea derivative according to the invention present is present as a pure diastereomer and / or enantiomer, as a racemate or as a non-equimolar or equimolar mixture of the diastereomers and / or enantiomers.
  • cyclohexyl urea derivatives of the present invention can be used for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, especially acute, neuropathic or chronic pain.
  • Another object of the invention is therefore the use of a cyclohexyl-urea derivative according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, in particular of acute, visceral, neuropathic or chronic pain.
  • Another object of the invention is therefore the use of a cyclohexyl urea derivative according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of anxiety, stress and stress associated syndromes, depression, epilepsy, Alzheimer's disease, senile dementia, general cognitive dysfunctions, learning and Memory disorders (as nootropic agents), withdrawal symptoms, alcohol and / or drug and / or drug abuse and / or dependence, sexual dysfunctions, cardiovascular diseases, hypotension, hypertension, tinnitus, pruritus, migraine, deafness, lack of intestinal motility, impaired food intake , Anorexia, obesity, locomotor disturbances, diarrhea, cachexia, urinary incontinence or as muscle relaxant, anticonvulsant or anesthetic or for co-administration when treated with an opioid analgesic or with an anesthetic, for diuresis or antinatriuresis, anxiolysis, for the modulation of the movement ngsdresstician, for modulation of neurotransmitter release and
  • Treatment of associated neurodegenerative diseases for the treatment of withdrawal symptoms and / or to reduce the addictive potential of opioids. It may be preferred in one of the above uses, when a used cyclohexyl urea derivative as a pure diastereomer and / or enantiomer, as a racemate or as a non-equimolar or equimolar mixture of diastereomers and / or enantiomers.
  • a further subject of the invention is a method for the treatment, in particular in one of the aforementioned indications, of a non-human mammal or human requiring treatment of pain, in particular chronic pain, by administration of a therapeutically significant dose of a cyclohexylurea according to the invention.
  • Derivative, or a drug of the invention is a method for the treatment, in particular in one of the aforementioned indications, of a non-human mammal or human requiring treatment of pain, in particular chronic pain, by administration of a therapeutically significant dose of a cyclohexylurea according to the invention.
  • Derivative, or a drug of the invention is a method for the treatment, in particular in one of the aforementioned indications, of a non-human mammal or human requiring treatment of pain, in particular chronic pain, by administration of a therapeutically significant dose of a cyclohexylurea according to the invention.
  • Derivative, or a drug of the invention is a method for
  • Another object of the invention are methods for preparing the cyclohexyl-urea derivatives of the invention.
  • a first process for the preparation of cyclohexyl-urea derivatives of the formula I comprises the process steps
  • n 1, reaction of a 4-aminocyclohexanone with the reaction product of alkoxymethyltriphenylphosphonium halide and a strong base to form 4-aminocyclohexanecarbaldehyde, and subsequent reductive amination or oxime formation with subsequent reduction to 4-aminocyclohexylmethylamine (see also general synthesis scheme (III) below);
  • step b) reacting the amine formed in step a1), a2) a3) or a4) with an activated carbonic acid derivative in the presence of a base to give the carbamic acid ester;
  • a process for the preparation of cyclohexyl-urea derivatives of the formula I in which m ⁇ 0 and R 5 is selected from -C (Y) -ZR 12 or -C (Y) -OZR 12 with Y O or S. characterized in that an amine prepared according to the process in claim 15, step a1, a2), a3) or a4) is acylated with a carbonyl-terminated Boc-amino acid derivative, then the Boc-protecting group is acid-cleaved and subsequently deprotected Amino group is acylated with an activated carboxylic acid derivative (see also the following general synthesis scheme (V)).
  • a process for the preparation of cyclohexyl-urea derivatives of the formula I with m ⁇ O is characterized in that according to step a1, a2), a3) or a4) of claim 15 4-aminocyclohexylamine prepared according to the following synthesis scheme (VI) with am Carboxyl-terminated activated amino acid derivatives can be acylated
  • An alternative process for the preparation of cyclohexyl-urea derivatives of the formula I in which X is O or S and m is 0 is characterized in that one according to step a1), a2), a3) or a4) of claim 15 prepared amine is reacted with an isocyanate of the formula OCN-R 5 or with an isothiocyanate of the formula SCN-R 5 to the cyclohexyl urea derivative of the formula I.
  • R 1, R 2 , R 3 , R, R 5 have the meaning given for compounds of formula I according to the invention, and R 01 and R 02 are independently selected from a protecting group or the groups indicated for R 1 and R 2 according to the invention for the formula I:
  • a 4-aminocyclohexanone may be prepared according to conditions known to those skilled in the art, e.g. with hydroxylamine hydrochloride in dry pyridine and abs. Ethanol are converted into the oxime. This can be determined by conventional reduction methods, e.g. by reduction with Devarda alloy (Cu, Al, Zn); preferably with nickel (II) halide and sodium borohydride; or more preferably complexed hydrides (e.g., lithium alanate) are converted to the amine.
  • Devarda alloy Cu, Al, Zn
  • nickel (II) halide and sodium borohydride preferably with nickel (II) halide and sodium borohydride
  • complexed hydrides e.g., lithium alanate
  • the ketone may be reductively aminated by methods known to those skilled in the art, e.g. with ammonium acetate and sodium cyanoborohydride.
  • the resulting 4-amino-cyclohexylamine intermediates are treated with activated carbonic acid derivatives, e.g. with phenyl chloroformate, p-nitrophenyl chloroformate or the like. and a suitable base, e.g. Implemented pyridine or DMAP.
  • the resulting intermediates, e.g. Carbamic acid esters are reacted with primary amines to the corresponding ureas.
  • Primary amines are reacted with activated carbonic acid derivatives such as, for example, with phenyl chloroformate, p-nitrophenyl chloroformate and the like, for example pyridine or DMAP.
  • activated carbonic acid derivatives such as, for example, with phenyl chloroformate, p-nitrophenyl chloroformate and the like, for example pyridine or DMAP.
  • the intermediates obtained, for example carbamic acid esters are reacted with the 4-amino-cyclohexylamine intermediates known from process I to give the corresponding ureas.
  • Methoxymethyltriphenylphosphonium halide is first reacted with a strong base, for example sodium hydride or butyllithium, then with a 4-aminocyclohexanone and the intermediate methyl vinyl ether is converted under acidic aqueous conditions, for example with hydrochloric acid or sulfuric acid, into the corresponding 4-aminocyclohexanecarbaldehyde.
  • a strong base for example sodium hydride or butyllithium
  • a 4-aminocyclohexanone is converted under acidic aqueous conditions, for example with hydrochloric acid or sulfuric acid, into the corresponding 4-aminocyclohexanecarbaldehyde.
  • This is converted into oxime under conditions known to those skilled in the art.
  • This can by conventional reduction methods, for example by reduction with Devarda alloy (Cu, Al, Zn); or preferably with nickel (II) halide and sodium borohydride; or especially preferably with complex
  • the ketone may be reductively aminated by methods known to those skilled in the art, e.g. with ammonium acetate and sodium cyanoborohydride.
  • Carbonic acid derivatives such as e.g. with phenyl chloroformate,
  • Chloroformic acid p-nitrophenyl ester o.a. and a suitable base e.g. Implemented pyridine or DMAP.
  • the resulting intermediates, e.g. Carbamic acid esters are reacted with primary amines to the corresponding ureas.
  • the active esters can be isolated and then reacted further in a subsequent step. Subsequently, the Boc protective group is removed by acid.
  • the deprotected amino group is acylated with activated carboxylic acid derivatives, eg carboxylic acid halides or active esters.
  • carboxylic acid derivatives eg carboxylic acid halides or active esters.
  • suitable coupling reagents such as 4- (4,6-dimethoxy-1, 3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride or peptide coupling reagents known from the literature such as diisopropylcarbodiimide / N-hydroxy-benzotriazole in situ or used as separately prepared reactants.
  • suitable coupling reagents such as 4- (4,6-dimethoxy-1, 3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride or peptide coupling reagents known from the literature such as diisopropylcarbodiimide / N-hydroxy-benzotriazole in situ or used as separately prepared reactants.
  • Alternative Synthesis Scheme Acylamino acid Cyclohex
  • the 4-amino-cyclohexyl- (alkyl) amine intermediates (described in synthesis Scheme I, III or VII) are acylated with activated at the carboxyl terminus amino acid derivatives, which are commercially available, according to common, known from the literature methods of peptide coupling ( Miklos Bodanszky, Agnes Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer Verlag Heidelberg 1984) or in situ using other suitable coupling reagents. Alternatively, the active esters can be isolated and then reacted further in a subsequent step.
  • a 4-aminocyclohexanone (preparation according to literature as described in Synteseschema I) is reacted, for example by Homer with cyanomethanephosphonic acid diethyl ester to ⁇ , ß-unsaturated nitrile.
  • the reduction of the nitrile can be carried out either in two stages by conversion into the saturated nitrile, for example by catalytic hydrogenation with hydrogen over palladium / carbon and subsequent reduction to the amine, for example with sodium borohydride in the presence of cobalt or nickel chloride.
  • the reduction to the saturated amine in one stage be carried out by using, for example, with sodium borohydride in the presence of cobalt or nickel chloride.
  • the primary amino group of 4-aminoethyl-cyclohexylamine is reacted with activated carbonic acid derivatives such as e.g. with phenyl chloroformate, p-nitrophenyl chloroformate or the like. and a suitable base, e.g. Implemented pyridine or DMAP.
  • activated carbonic acid derivatives such as e.g. with phenyl chloroformate, p-nitrophenyl chloroformate or the like.
  • a suitable base e.g. Implemented pyridine or DMAP.
  • the resulting intermediates, e.g. Carbamic acid esters are reacted with primary amines to the corresponding ureas.
  • a primary amine is activated with activated carbonic acid derivatives, e.g. With
  • a 4-aminocyclohexane-carbaldehyde (as described in Synthetic Scheme III) is reacted, for example, after Homer with cyanomethanephosphonic acid diethyl ester to ⁇ , ß-unsaturated nitrile.
  • the reduction of the nitrile can be carried out either in two stages by conversion into the saturated nitrile, for example by catalytic hydrogenation with hydrogen over palladium / carbon and subsequent reduction to the amine, for example with sodium borohydride in the presence of cobalt or nickel chloride.
  • the reduction to the saturated amine can be carried out in one stage by use of, for example, sodium borohydride in the presence of cobalt or nickel chloride.
  • the primary amino group of 4-aminopropyl-cyclohexylamine is activated with
  • Carbonic acid derivatives such as e.g. with phenyl chloroformate,
  • Chloroformic acid p-nitrophenyl ester or similar and a suitable base e.g. Implemented pyridine or DMAP.
  • a suitable base e.g. Implemented pyridine or DMAP.
  • the resulting intermediates, e.g. Carbamic acid esters are reacted with primary amines to the corresponding ureas.
  • a primary amine is reacted with activated carbonic acid derivatives such as, for example, with phenyl chloroformate, p-nitrophenyl chloroformate and the like, for example pyridine or DMAP.
  • activated carbonic acid derivatives such as, for example, with phenyl chloroformate, p-nitrophenyl chloroformate and the like, for example pyridine or DMAP.
  • the intermediates obtained, for example carbamic acid esters are reacted with a 4-aminopropylcyclohexylamine (described in Synthesis Scheme IX) to give the corresponding ureas.
  • the above-described cyclohexyl (alkyl) amines can also be carbamoylated in a reaction step with isocyanates.
  • the isocyanates are either commercially available or can be prepared by literature methods, e.g. from phosgene or phosgene equivalents and primary amines, or by rearrangement from the corresponding one carbon atom longer carboxylic acid derivatives (e.g., from carboxylic acid azides after Curtius degradation).
  • the above-described cyclohexyl (alkyl) -amines can also be reacted with isothiocyanates in one reaction step.
  • the isothiocyanates are either commercially available or can be prepared by literature methods, for example from thiophosgene or thiophosgene equivalents and primary amines. In the following, the invention will be further illustrated by examples without being limited thereto.
  • ether means diethyl ether
  • EE is ethyl acetate
  • DCM dichloromethane
  • Equivalents means equivalent molar amounts
  • mp means melting point or melting range
  • RT means room temperature
  • vol.% Volume percent
  • m% mass percent
  • M is a concentration in mol / l.
  • the stationary phase used for the column chromatography was silica gel 60 (0.040-0.063 mm) from E. Merck, Darmstadt.
  • Phenyl chloroformate (3.29 g, 21.0 mmol) and pyridine (1.74 g, 22.0 mmol) and stirred at room temperature for 24 h.
  • For workup was the approach extracted successively with H 2 O, with 1 M HCl and with 1 M NaOH.
  • the organic phase was dried with Na 2 SO 4 and evaporated.
  • the product was obtained by recrystallization from ethyl acetate / hexane (1: 1) in a yield of 4.11 g (81%) as a colorless solid (mp 55-56 ° C).
  • the nonpolar urea (200 mg, 0.53 mmol) was dissolved in ethyl methyl ketone and treated with trimethylchlorosilane (101 ul, 0.8 mmol). The resulting solid was filtered off with suction and dried. The product was thus obtained in a yield of 219 mg (100%) as a colorless solid (mp 33-35 ° C).
  • the polar urea (379 mg, 1, 0 mmol) was dissolved in ethyl methyl ketone (5 ml) and treated with trimethylchlorosilane (190 ul, 1, 5 mmol). The resulting solid was filtered off with suction and dried. The product was thus obtained in a yield of 416 mg (100%) as a colorless solid. This compound was hygroscopic.
  • the nonpolar amide (370 mg, 1, 0 mmol) was dissolved in EtOH and treated with 3.3M ethanolic HCl (763 ul, 2.5 mmol). The resulting solid was filtered off and dried. The hydrochloride of the nonpolar amine was obtained in a yield of 360 mg (100%) as a colorless solid (mp 162-164 ° C).
  • Example 7 To prepare Example 7, the non-polar diastereomer of 5- (1H-indol-3-yl) pentanoic acid [(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylcarbamoyl) methyl] amide (474 mg, 1.0 mmol) was dissolved in ethyl methyl ketone and washed with Trimethylchlorosilane (190 ul, 1, 5 mmol) was added. The resulting solid was filtered off and dried. The hydrochloride Example 7 was obtained in a yield of 440 mg (86%) as a pink solid (mp 45-47 ° C).
  • Example 8 To prepare Example 8, the more polar diastereomer of 5- (1H-indol-3-yl) pentanoic acid [(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylcarbamoyl) methyl] amide (273 mg, 0.57 mmol) was dissolved in ethyl methyl ketone and washed with Trimethylchlorosilane (108 ul, 0.86 mmol) was added. The resulting solid was filtered off and dried. The hydrochloride Example 8 was obtained in a yield of 200 mg (68%) as a pink solid (mp 54-56 ° C).
  • Example 11 For the preparation of the hydrochloride Example 11, the nonpolar diastereomer of ⁇ / - [(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylcarbamoyl) methyl] -3- (1H-indol-3-yl) propionamide (446 mg, 1.0 mmol) in ethyl methyl ketone dissolved and treated with trimethylchlorosilane (190 ul, 1, 5 mmol). The resulting solid was filtered off and dried. Example 11 was obtained in a yield of 370 mg (77%) as a colorless solid (mp 143-145 ° C).
  • Example 13 For the preparation of the hydrochloride Example 13, the nonpolar diastereomer of ⁇ / - (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl) -2- (2-1H-indo-3-yl-acetylamino) -propionamide (110 mg, 0.25 mmol) in ethyl methyl ketone dissolved and treated with trimethylchlorosilane (48 ul, 0.38 mmol). The resulting solid was filtered off and dried. Example 13 was obtained in a yield of 119 mg (100%) as a colorless solid (mp 98-100 ° C).
  • Example 14 For the preparation of the hydrochloride Example 14, the more polar diastereomer of ⁇ / - (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl) -2- (2-1 - / - indol-3-yl-acetylamino) -propionamide (297 mg, 0.66 mmol) in Dissolved ethyl methyl ketone and treated with trimethylchlorosilane (125 ul, 0.99 mmol). The resulting solid was filtered off and dried. Example 14 was obtained in a yield of 200 mg (63%) as a colorless solid (mp 30-32 ° C).
  • Example 15 To prepare the hydrochloride Example 15, the more apolar derivative of 2- (2-1H-indol-3-yl-acetylamino) -4-methyl-pentanoic acid (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl) -amide (115 mg, 0.24 mmol) in Dissolved ethyl methyl ketone and treated with trimethylchlorosilane (48 ul, 0.38 mmol). The resulting solid was filtered off and dried. Example 15 was obtained in a yield of 123 mg (100%) as a colorless solid (mp 118-120 ° C).
  • Example 16 For the preparation of the hydrochloride Example 16, the more polar derivative of 2- (2-1 / - indol-3-yl-acetylamino) -4-methylpentanoic acid (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl) amide (320 mg, 0.66 mmol) was used. dissolved in ethyl methyl ketone and treated with trimethylchlorosilane (125 ul, 0.99 mmol). The resulting solid was filtered off and dried. Example 16 was obtained in a yield of 170 mg (50%) as a colorless solid (mp 174-176 ° C).
  • the resulting colorless solid was the more polar diastereoisomer of 1- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylmethyl) -3- [2- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) -ethyl] -urea (220 mg , Mp 97-101 ° C, 30%).
  • the filtrate was concentrated.
  • the residue contained predominantly the less polar diastereoisomer of 1- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl) -3- [2- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) -ethyl] -urea.
  • Phenylpropylamine (285 ⁇ l, 2 mmol) was dissolved in dry chloroform (15 ml) and treated with triethylamine (555 ⁇ l, 4 mmol). To this mixture was added thiophosgene (153 ⁇ l, 2 mmol). After a reaction time of 16 h, the diastereoisomeric mixture of ⁇ /, V-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1,4-diamine was added and the mixture was stirred at RT for a further 16 h. For work-up, the batch was extracted with saturated NaHCO 3 solution (3 ⁇ 20 ml). The organic phase was with Na 2 SO 4 dried and evaporated.
  • the product was a mixture of two diastereoisomers and could be purified by column chromatography [Kieselgel 60 (50 g); Methanol (500 ml)].
  • the more polar diastereoisomer of 1- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl) -3- (3-phenylpropyl) thiourea was obtained in a yield of 205 mg (25%) as a colorless foam.
  • the more apolar diastereoisomer of 1- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl) -3- (3-phenylpropyl) thiourea was obtained in a yield of 205 mg (25%) as a colorless foam.
  • the more apolar diastereoisomer of 1- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl) -3- (3-phenylpropyl) thiourea was obtained in a yield of 205 mg (
  • Diastereoisomer of 1- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl) -3- (3-phenyl-propyl) -thiourea was obtained in a yield of 410 mg (50%) as a colorless foam.
  • the more nonpolar diastereoisomer of 1- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl) -3- (3-phenyl-propyl) thiourea (410 mg, 1 mmol) was dissolved in hot ethanol (15 ml) and with a likewise hot solution of citric acid (422 mg, 2.2 mmol) in ethanol (2 ml). After cooling to about 5 ° C, the approach was allowed to stand for 4 h. The resulting solid was filtered off.
  • the more polar diastereoisomer of 1- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl) -3- (3-phenyl-propyl) -thiourea (205 mg, 0.5 mmol) in hot ethanol (7 mL) was added. and treated with an equally hot solution of citric acid (211 mg, 1, 1 mmol) in ethanol (1 ml). After cooling to about 5 ° C, the approach was allowed to stand for 4 h. The resulting solid was filtered off.
  • the black precipitate was filtered through Celite and washed thoroughly with 1M hydrochloric acid (3 x 7 mL).
  • the hydrochloric acid aqueous methanolic solution was reduced to half the volume to remove the methanol.
  • the remaining aqueous phase was extracted with ether (3 x 15 ml) to remove neutral substances. It was then made alkaline by addition of 2M NaOH (pH 11). This was a voluminous precipitation, which did not dissolve even by the addition of EE.
  • the precipitate was filtered off and washed with water (1 x 3 ml) and EA (3 x 5 ml). The two phases of the clear mother liquor were separated.
  • the aqueous phase was extracted with EA (3 ⁇ 15 ml).
  • ⁇ -Methyltryptamine (261, 4 mg, 1.5 mmol) was dissolved in dry chloroform (15 ml) and triethylamine (422 ⁇ l, 3 mmol) was added. The mixture was cooled to -5 ° C. Then, thiophosgene (115 ⁇ l, 1.5 mmol) dissolved in chloroform (10 ml) was added dropwise. This resulted in a rainfall. After a reaction time of 18 h at RT, (4-aminomethyl-1-phenyl-cyclohexyl) -dimethyl-amine (348.55 mg, 1.5 mmol) dissolved in chloroform (10 ml) was added.
  • Tryptophan methyl ester hydrochloride (382 mg, 1.5 mmol) was dissolved in dry chloroform (15 mL) and triethylamine (633 ⁇ L, 4.5 mmol) was added. The mixture was cooled to -5 ° C. Then, thiophosgene (115 ⁇ l, 1.5 mmol) dissolved in chloroform (10 ml) was added dropwise. This resulted in a rainfall. After stirring at RT for 18 h, the reaction mixture was clear. At RT, (4-aminomethyl-1-phenyl-cyclohexyl) -dimethyl-amine (348.55 mg, 1.5 mmol) dissolved in chloroform (10 ml).
  • the product was a mixture of the expected diastereoisomers and could be purified by column chromatography [Kieselgel 60 (100 g); MeOH (1000 ml)].
  • the more polar diastereoisomer of 1- [2- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl) ethyl] -3- [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] thiourea was used in a yield of 330 mg (36%). obtained as a colorless oil.
  • the cyclohexane derivatives of the general formula I were investigated in a receptor binding assay with ⁇ H-nociceptin / orphanin FQ with membranes from recombinant CHO-ORL1 cells.
  • This test system was tested according to the method described by Ardati et al. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, pp. 816-824).
  • the concentration of ⁇ H-nociceptin / orphanin FQ in these experiments was 0.5 nM.
  • the binding assays were carried out with 20 ⁇ g membrane protein per 200 ⁇ l batch in 50 mM Hepes, pH 7.4, 10 mM MgCl 2 and 1 mM EDTA.
  • the binding of the cyclohexane derivatives of the general formula I in a receptor was determined by the methods known to those skilled in the art for measuring the binding to the ⁇ -, ⁇ - and ⁇ -opiate receptors ( ⁇ -, ⁇ - and ⁇ -OR) - binding assay examined.
  • mice were individually placed in a test cage and the tail base exposed to the focused heat beam of an electric lamp (tail-flick type 50/08 / 1.bc, Labtec, Dr. Hess).
  • the lamp intensity was adjusted so that the time from switching on the lamp to the sudden winceing of the tail (pain latency) in untreated mice was 3 to 5 seconds.
  • the mice were pretested twice within five minutes and the mean value of these measurements was calculated as the pretest mean value.
  • the solutions of the compound of general formula I according to the invention and the comparative solutions were then administered intravenously.
  • the pain measurement was carried out in each case 10, 20, 40 and 60 minutes after the intravenous application.
  • the analgesic effect was determined as an increase in pain latency (% of the maximum possible antinociceptive effect) according to the following formula:
  • the time T 0 is the latency before the application
  • the time Ti the latency after the application of the active substance combination
  • the time T 2 the maximum exposure duration (12 seconds).
  • the investigated compounds of the invention showed an analgesic effect according to Table 1.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von Cyclohexyl-Harnstoff-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.

Description

Patentanmeldung der Grünenthal GmbH, D-52078 Aachen (eigenes Zeichen GRA 3165)
Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von Cyclohexyl-Hamstoff-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.
Das Heptadekapeptid Nociceptin ist ein endogener Ligand des ORL1 (Opioid- Receptor-Like)-Rezeptors (Meunier et al., Nature 377, 1995, S. 532-535), der zu der Familie der Opioid Rezeptoren gehört und in vielen Regionen des Gehirns und des Rückenmarks zu finden ist und eine hohe Affinität für den ORL1 -Rezeptor aufweist. Der ORL1 -Rezeptor ist homolog zu den μ, K und δ Opioid-Rezeptoren und die Aminosäuresequenz des Nociceptin-Peptids weist eine starke Ähnlichkeit mit denen der bekannten Opioidpeptide auf. Die durch das Nociceptin induzierte Aktivierung des Rezeptors führt über die Kopplung mit Gj/0-Proteinen zu einer Inhibierung der Adenylatcyclase (Meunier et al., Nature 377, 1995, S. 532-535).
Das Nociceptin-Peptid zeigt nach intracerebroventricularer Applikation eine pronociceptive und hyperalgetische Aktivität in verschiedenen Tiermodellen (Reinscheid et al., Science 270, 1995, S. 792-794). Diese Befunde können als Hemmung der stressinduzierten Analgesie erklärt werden (Mogil et al., Neuroscience 75, 1996, S. 333-337). In diesem Zusammenhang konnte auch eine anxioiytische Aktivität des Nociceptin nachgewiesen werden (Jenck et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 94, 1997, 14854-14858).
Auf der anderen Seite konnte in verschiedenen Tiermodellen, insbesondere nach intrathekaler Applikation, auch ein antinocieeptiver Effekt von Nociceptin gezeigt werden. Nociceptin wirkt antinocieeptiv in verschiedenen Schmerzmodellen, beispielsweise im Tail Flick-Test in der Maus (King et al., Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116. In Modellen für neuropathische Schmerzen konnte ebenfalls eine antinociceptive Wirkung von Nociceptin nachgewiesen, die insofern besonders interessant ist, als dass die Wirksamkeit von Nociceptin nach Axotomie von Spinalnerven zunimmt. Dies steht im Gegensatz zu den klassischen Opioiden, deren Wirksamkeit unter diesen Bedingungen abnimmt (Abdulla und Smith, J. Neurosci., 18, 1998, S. 9685-9694).
Der ORL1 -Rezeptor ist außerdem noch an der Regulation weiterer physiologischer und pathophysiologischer Prozesse beteiligt. Hierzu gehören unter anderem Lernen und Gedächtnisbildung (Manabe et al., Nature, 394, 1997, S. 577-581), Hörvermögen (Nishi et al., EMBO J., 16, 1997, S. 1858-1864) sowie zahlreiche weitere Prozesse. In einem Übersichtsartikel von Calo et al. (Br.J. Pharmacol., 129, 2000, 1261 - 1283) wird ein Überblick über die Indikationen oder biologischen Vorgänge gegeben, in denen der ORL1 -Rezeptor eine Rolle spielt oder mit hoher Wahrscheinlichkeit spielen könnte. Genannt werden u.a.: Analgesie, Stimulation und Regulation der Nahrungsaufnahme, Einfluß auf μ-Agonisten wie Morphin,
Behandlung von Entzugserscheinungen, Reduzierung des Suchtpotentials von Opioiden, Anxiolyse, Modulation der Bewegungsaktivität, Gedächtnis-Störungen, Epilepsie; Modulation der Neurotransmitter-Ausschüttung, insbesondere von Glutamat, Serotonin und Dopamin, und damit neurodegenerative Erkrankungen; Beeinflußung des cardiovaskulären Systems, Auslösung einer Erektion, Diurese, Antinatriurese, Elektrolyt-Haushalt, arterieller Blutdruck, Wasserspeicher- Krankheiten, intestinale Motilität (Diarrhöe), relaxierende Effekte auf die Atemwege, Mikturations Reflex (Harninkontinenz). Weiter wird die Verwendung von Agonisten und Antagonisten als Anorektika, Analgetika (auch in Coadministration mit Opioiden) oder Nootropika diskutiert.
Entsprechend vielfältig sind die Anwendungsmöglichkeiten von Verbindungen, die an den ORL1 -Rezeptor binden und diesen aktivieren oder inhibieren. Neben diesem spielen gerade im Bereich der Schmerztherapie, aber auch bei anderen der genannten Indikationen, Opioidrezeptoren wie der μ-Rezeptor und andere Subtypen eine große Rolle. Entsprechend ist es günstig, wenn die Verbindung auch Wirkung an diesen Opioidrezeptoren zeigen. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, die auf das Nociceptin/ORL1 -Rezeptor-System wirken und damit für Arzneimittel insbesondere zur Behandlung der verschiedenen mit diesem System nach dem Stand der Technik in Verbindung stehenden Krankeiten bzw. zum Einsatz in den dort genannten Indikationen geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind daher Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000004_0001
worin
n = 0 - 3,
m = 0 - 2,
X = O oder S (bei m = 0),
R"1 und R^ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C^.g-Alkyl oder C .ß-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C^-Alkylen gebundenem Aryl, C .g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, oder die Reste R^ und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 oder (CH2)3.6 bedeuten,
mit R6 ausgewählt aus H; C-j.g-Alkyl oder C .g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C .g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R^ ausgewählt ist aus C-j.g-Alkyl oder C .g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C^_^~ Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C3_g-CycIoalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
R^ ausgewählt ist aus H, C^g-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder -(CH2)o-W-(CH2)p-H
mit W = O, NR7 oder S, und o = 0-3 und p = 0-4 und mit R7 ausgewählt aus H, C-μg-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R^ , wenn m ≠ 0, ausgewählt ist aus:
-(CH2)qR .112
Figure imgf000005_0001
C(Y)-O-Z-R12, mit Y = O, CH2 oder S, mit Z = C-j.g-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder (CH2)q mit q = 0-8
mit R12 ausgewählt aus
H; C3_g-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
oder
R , wenn m = 0, ausgewählt ist aus C .g-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
-(CH2)qR ,
mit q = 0-8
mit R12 ausgewählt aus
H; C .g-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate. Alle diese erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen gute Bindung an den ORL1- Rezeptor, aber auch an andere Opiatrezeptoren.
Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Resten gesättigte und ungesättigte (aber nicht aromatische), verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffe, die unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Dabei steht Cι-2-Alkyl für C1- oder C2-Alkyl, Cι-3-Alkyl für C1-, C2- oder C3-Alkyl, d-4-Alkyl für C1-, C2-, C3- oder C4-Alkyl, d-s-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4- oder C5-Alkyl, C1-6-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkyl, C1-7-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Alkyl, C1-8-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Alkyl, Cι-10-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9- oder C10- Alkyl und C1-18-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9-, C10-, C11-, C12- , C13-, C14-, C15-, C16-, C17- oder C18-Alkyl. Weiter steht C3-4-Cycloalkyl für C3- oder C4-Cycloalkyl, C3-5-Cycloalkyl für C3-, C4- oder C5-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6- oder C7- Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Cycloalkyl, C4-5- Cycloalkyl für C4- oder C5-Cycloalkyl, C4-6-Cycloalkyl für C4-, C5- oder C6- Cycloalkyl, C4-7-Cycloalkyl für C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkyl für C5- oder C6-Cycloalkyl und C5-7-Cycloalkyl für C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl. In Bezug auf Cycloalkyl umfaßt der Begriff auch gesättigte Cycloalkyle, in denen ein oder 2 Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom, S, N oder O ersetzt sind. Unter den Begriff Cycloalkyl fallen aber insbesondere auch ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, ungesättigte Cycloalkyle ohne Heteroatom im Ring, solange das Cycloalkyl kein aromatisches System darstellt. Vorzugsweise sind die Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Reste Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-Propenyl), 1-Propinyl, Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1 ,1-Dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, Cyclopropyl, 2- Methylcyclopropyl, Cyclopropyl methyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, aber auch Adamantyl, CHF2, CF3 oder CH2OH sowie Pyrazolinon, Oxopyrazolinon, [1 ,4]Dioxan oder Dioxolan.
Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl und Cycloalkyl - solange dies nicht ausdrücklich anders definiert ist - unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution mindestens eines (gegebenenfalls auch mehrerer) Wasserstoffreste(s) durch F, Cl, Br, I, NH2, SH oder OH, wobei unter „mehrfach substituiert" bzw. „substituiert" bei mehrfacher Substitution zu verstehen ist, daß die Substitution sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHCI2. Besonders bevorzugte Substituenten sind hier F, Cl und OH. In Bezug auf Cycloalkyl kann der Wasserstoffrest auch durch OC-ι-3-Alkyl oder Cι-3-Alkyl (JΘwei's e'n- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert), insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, CF3, Methoxy oder Ethoxy, ersetzt sein.
Unter dem Begriff (CH2)3-6 ist -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- CH2-CH2- und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, unter (CH2)1-4 ist -CH2-, - CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, unter (CH2)4.5 ist - CH2-CH2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, etc.
Unter einem Aryl-Rest werden Ringsysteme mit mindestens einem aromatischen Ring aber ohne Heteroatome in auch nur einem der Ringe verstanden. Beispiele sind Phenyl-, Naphthyl-, Fluoranthenyl-, Fluorenyl-, Tetralinyl- oder Indanyl, insbesondere 9H-Fluorenyl- oder Anthracenyl-Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.
Unter einem Heteroaryl-Rest werden heterocyclische Ringsysteme mit mindestens einem ungesättigten Ring verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und auch einfach oder mehrfach substituiert sein können. Beispielhaft seien aus der Gruppe der Hetero- aryle Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Benzo[1 ,2,5]thiadiazol, Benzothiazol, Indol, Benzotriazol, Benzodioxolan, Benzodioxan, Carbazol, Indol und Chinazolin aufgeführt.
Dabei versteht man im Zusammenhang mit Aryl und Heteroaryl unter substituiert die Substitution des Aryls oder Heteroaryls mit R22, OR22 einem Halogen, vorzugsweise F und/oder Cl, einem CF3, einem CN, einem NO2, einem NR23R24, einem C-|_g- Alkyl (gesättigt), einem C-|_g-Alkoxy, einem Cß.g-Cycloalkoxy, einem C .g-Cycloalkyl oder einem C2_g-Alkylen.
Dabei steht der Rest R22 für H, einen C^-jg-Alkyl-, vorzugsweise einen C-|_g-Alkyl-, einen Aryl- oder Heteroaryl- oder für einen über C-j. -Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C<|_3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroaryl reste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,
die Reste R23 und R 4, gleich oder verschieden, für H, einen C^g-Alky!-, vorzugsweise einen C<|_g-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über C-j. - Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C<|_3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,
oder die Reste R23 und R24 bedeuten zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR25CH2CH2 oder (CH2)3.6, und
der Rest R2^ für H, einen C^g-Alky!-, vorzugsweise einen C-μg-Alkyl-, einen Aryl-, oder Heteroaryl- Rest oder für einen über
Figure imgf000009_0001
gesättigt oder ungesättigt, oder eine C^-AIkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen.
Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und Ionen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind. Insbesondere versteht man darunter (und dies ist auch eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung) physiologisch verträgliche Salze, insbesondere physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen und physiologisch verträgliche Salze mit Anionen oder Säuren oder auch ein mit einer physiologisch verträglichen Säure oder einem physiologisch verträglichen Kation gebildetes Salz.
Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen oder Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist, beispielsweise am Stickstoff, protoniert - als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - veträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure,
Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1 ,1-Dioxo-1 ,2-dihydro1 b6- benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6- Trimethyl-benzoesäure, a-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz und das Citrat-Salz.
Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid oder Citrat. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1 ,1-Dioxo-1 ,2-dihydro1λ6- benzo[ ]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6- Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen oder Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist einer (deprotonierten) Säure - als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch mit NH4 +, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium-Salze.
Unter dem Begriff des mit einem physiologisch verträglichen Kation gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der jeweiligen Verbindungen als Anion mit mindestens einem anorganischen Kation, das physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - veträglich ist. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch NH4 +, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium-Salze.
Für eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Cyclohexyl-Harnstoff- Derivate gilt, dass
R^ und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C-j.g — Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder die Reste R^ und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 oder (CH2)3_g bedeuten,
mit R6 ausgewählt aus H; C-j.g-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
vorzugsweise
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gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
oder die Reste
Figure imgf000012_0002
bedeuten,
insbesondere
R^ und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Methyl oder
Ethyl bedeuten.
Für eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Cyclohexyl-Harnstoff- Derivate gilt, dass
R3 ausgewählt ist aus C .g-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C<|_2- Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C .g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
vorzugsweise
R ausgewählt ist aus C5_g-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl,
Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte C^-Alkyl-Gruppe gebundenem C5_g-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl,
Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
insbesondere R3 ausgewählt ist aus Phenyl, Furyl, Thiophenyl, Cyclohexanyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl oder Benzothiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte C-j_
2-Alkyl-Gruppe gebundenem Phenyl, Furyl oder Thiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.
Für eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Cyclohexyl-Harnstoff- Derivate gilt, dass
R4 ausgewählt ist aus H oder C-j.ß-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise H, CH3 oder C2Hs.
Für eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Cyclohexyl-Harnstoff- Derivate gilt, dass
vorzugsweise
R12 ausgewählt ist aus H; Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl,
Benzotriazolyl oder Benzo[1 ,2,5]thiazolyl oder 1 ,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
insbesondere R12 ausgewählt ist aus H; Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.
Ein besonders bevorzugter Gegenstand dieser Erfindung sind Cyclohexyl-Harnstoff- Derivate der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000014_0001
worin
■ R-i und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, CH3 C2H5 oder CHO, insbesondere
■ Ri und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H oder CH3.
■ R3 ausgewählt ist aus Indolyl, Pyridyl, Thienyl, Pyrrolyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder am Ring ein- oder mehrfach substituiert,
vorzugsweise
■ R3 ausgewählt ist aus Phenyl unsubstituiert oder am Ring einfach substituiert; Benzyl oder Phenethyl, Indolyl, Pyridyl, Thienyl, Pyrrolyl, insbesondere
■ R3 ausgewählt ist aus Phenyl, Benzyl, Phenethyl, o-Fluor-Phenyl, m-Fluor- Phenyl, p-Fluor-Phenyl, o-Chlor-Phenyl, p-Chlorphenyl, m-Chlorphenyl, o- Brom-Phenyl, m-Brom-Phenyl, p-Brom-Phenyl, o-lod-Phenyl, m-lod-Phenyl, p-lod-Phenyl, o-Amino-Phenyl, m-Amino-Phenyl, p-Amino-Phenyl,o-Methyl- Phenyl, m-Methyl-Phenyl, p-Methyl-Phenyl, o-Methoxy-Phenyl, m-Methoxy- Phenyl, p- Methoxyphenyl, o-Ethyl-Phenyl, m-Ethyl-Phenyl, p-Ethyl-Phenyl, o-Ethoxy-Phenyl, m-Ethoxy-Phenyl, p-Ethoxy-Phenyl, o-Hydroxy-Phenyl, m- Hydroxy-Phenyl oder p-Hydroxy-Phenyl; Indolyl, Pyridyl, Thienyl, Pyrrolyl.
■ R4 ausgewählt ist aus H, CH3, C2H5, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl oder t-Butyl.
Bezüglich dieses besonders bevorzugten Gegenstandes ist es besonderes bevorzugt wenn für die bevorzugten erfindungsgemässen 4-Aminomethyl-1-Aryl- Cyclohexylamin-Derivaten gilt, dass
■ R5, wenn m ≠ 0, ausgewählt ist aus:
-(CH2)qR 12
-C(Y)-Z-R 1'2z oder -C(Y)-O-Z-R12,
mit Y = O mit Z = C<|_ß-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder (CH2)q mit q = 0-6.
Bezüglich dieses besonders bevorzugten Gegenstandes ist es besonderes bevorzugt wenn für die bevorzugten erfindungsgemässen 4-Aminomethyl-1-Aryl- Cyclohexylamin-Derivaten gilt, dass ■ R5, wenn m = 0, ausgewählt ist aus -(CH2)qRι2,
mit q = 0-6.
Bezüglich dieses besonders bevorzugten Gegenstandes ist es besonderes bevorzugt wenn für die bevorzugten erfindungsgemässen 4-Aminomethyl-1-Aryl- Cyclohexylamin-Derivaten gilt, dass vorzugsweise
12
R ausgewählt ist aus H; Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl,
Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo[1 ,2,5]thiazolyl oder 1 ,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl,
Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; insbesondere R12 ausgewählt ist aus H; Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl,
Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert. ganz besonders bevorzugt
R12 ausgewählt ist aus Phenyl oder Indolyl, jeweils unsubstituiert, ein- oder mehrfach substituiert, wobei unsubstiuiertes Phenyl oder Indolyl oder einfach mit Methyl, Methoxy, Chlor, Fluor oder CF3 in para-Stellung substituiertes Phenyl oder mit mit Methyl, Methoxy, Chlor, Fluor oder CF3 in 5- Position substiuiertes Indolyl erfindungsgemäß insbesondere bevorzugt sind.
Darüber hinaus sind ganz besonders bevorzugt 4-substituierte Cyclohexyl-Harnstoff- Derivate aus der Gruppe 1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3-(3-phenylpropyl)hamstoff Hydrochlorid (unpolareres und polareres Diastereoisomer)
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)ethyl]- harnstoff-hydrochlorid (unpolareres und polareres Diastereoisomer) N-[(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylcarbamoyl)methyl]-3-(1 H-indol-3- yl)butyramid-hydrochiorid (unpolareres und polareres Diastereoisomer)
5-(1H-lndol-3-yl)-pentansäure[(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylcarb- amoyl)methyl]amid-hydrochlorid (unpolareres und polareres Diastereoisomer) 6-(1 H-lndol-3-yl)hexansäure[(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylcarba- moyl)-methyl]-amid-hydrochlorid (unpolareres und polareres Diastereoisomer)
N-[(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylcarbamoyl)methyl]-3-(1 H-indol-3- yl)propionamid-hydrochlorid (unpolareres und polareres Diastereoisomer) N-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-2-(2-1 H-indol-3-ylacetylamino)- propionamid-hydrochlorid (unpolareres und polareres Diastereoisomer)
2-(2-1 H-lndol-3-ylacetylamino)-4-methylpentansäure-(4-dimethylamino-4- phenylcyclohexyl)amid-hydrochlorid (unpolareres und polareres Diastereoisomer) 1 -(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)-1 -methyl- ethylj-harnstoff-hydrochlorid (unpolareres und polareres Diastereoisomer)
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3-[2-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)ethyl]- harnstoff-hydrochlorid (unpolareres und polareres Diastereoisomer)
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)ethyl]- harnstoff-hydrochlorid (unpolareres und polareres Diastereoisomer)
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-(3-phenylpropyl)harn- stoff-hydrochlorid (unpolareres und polareres Diastereoisomer)
1 -(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)-1 - methylethyl]-harnstoff-hydrochlorid (unpolareres und polareres Diastereoisomer) 1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(5-fluor-1 H-indol-3- yl)ethyl]hamstoff-citrat (unpolareres und polareres Diastereoisomer)
1-[3-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-propyl]-3-[2-(1 H-indol-3-yl)- ethylj-hamstoff (unpolareres und polareres Diastereiosomer) 1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3-(4-phenyl-propyl)thioharnstoff- citrat (unpolareres und polareres Diastereiosomer)
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)methyl- ethyljthioharnstoff-citrat (unpolareres und polareres Diastereiosomer)
1-[3-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-propyl]-3-[2-(1 H-indol-3-yl)- ethylj-harnstoff (unpolareres und polareres Diastereiosomer)
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)ethyl]- thiohamstoff-citrat (unpolareres und polareres Diastereoisomer)
1 -(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)-1 - methylethyljthiohamstoff-citrat (unpolareres und polareres Diastereoisomer)
2-[3-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)thioureido]-3-(1 H-indol- 3-yl)propionsäure-methylester-citrat (unpolareres und polareres Diastereoisomer)
1-[2-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)ethyl]-3-[2-(1 H-indol-3-yl)- ethyljthioharnstoff-hydrochlorid (unpolareres Diastereoisomer)
1-[2-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)ethyl]-3-[2-(1 H-indol-3-yl)- ethyljthioharnstoff-citrat (polareres Diastereoisomer)
Die erfindungsgemäßen Substanzen sind toxikologisch unbedenklich, so daß sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimittel eignen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein Cyclohexyl-Harnstoff-Derivat. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen Cyclohexyl-Harnstoff-Derivat gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Cyclohexyl- Harnstoff-Derivate verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 1000 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen Cyclohexyl-Harnstoff-Derivats appliziert.
Für alle vorstehenden Formen der erfindungsgemäßen Arzneimittel ist es besonders bevorzugt, wenn das Arzneimittel neben wenigstens einem Cyclohexyl-Hamstoff- Derivat noch einen weiteren Wirkstoff, insbesondere ein Opioid, vorzugsweise ein starkes Opioid, insbesondere Morphin, oder ein Anesthetikum, vorzugsweise Hexobarbital oder Halothan, enthält. In einer bevorzugten Form des Arzneimittel liegt ein enthaltenes erfindungsgemäßes Cyclohexyl-Hamstoff-Derivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vor.
Wie in der Einleitung am Stand der Technik abzulesen, wurde der ORL1 -Rezeptor insbesondere im Schmerzgeschehen identifiziert. Entsprechend können erfindungsgemäße Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz, verwendet werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung eines erfindungsgemäßen Cyclohexyl-Harnstoff-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung eines erfindungsgemäßen Cyclohexyl-Harnstoff-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angstzuständen, von Stress und mit Stress verbundenen Syndromen, Depressionen, Epilepsie, Alzheimer Erkrankung, seniler Demenz, allgemeinen kognitiven Dysfunktionen, Lern- und Gedächtnis-Störungen (als Nootropikum), Entzugserscheinungen, Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenmißbrauch und/oder -abhängigkeit, sexuellen Dysfunktionen, cardiovaskulären Erkrankungen, Hypotension, Hypertension, Tinitus, Pruritus, Migräne, Schwerhörigkeit, mangelnder Darmmotilität, gestörter Nahrungsaufnahme, Anorexie, Fettsucht, lokomotorischen Störungen, Diarrhöe, Kachexie, Harninkontinenz bzw. als Muskelrelaxanz, Antikonvulsivum oder Anesthetikum bzw. zur Coadministration bei Behandlung mit einem opioiden Analgetikum oder mit einem Anesthetikum, zur Diurese oder Antinatriurese, Anxiolyse, zur Modulation der Bewegungsaktivität, zur Modulation der Neurotransmitter-Ausschüttung und
Behandlung damit verbundener neurodegenerativer Erkrankungen, zur Behandlung von Entzugserscheinungen und/oder zur Reduzierung des Suchtpotentials von Opioiden. Dabei kann es in einer der vorstehenden Verwendungen bevorzugt sein, wenn ein verwendetes Cyclohexyl-Hamstoff-Derivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vorliegt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung, insbesondere in einer der vorgenannten Indikationen, eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung von Schmerzen, insbesondere chronischer Schmerzen, benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wiksamen Dosis eines erfindungsgemäßen Cyclohexyl-Harnstoff- Derivats, oder eines erfindungsgemäßen Arzneimittels.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate.
Ein erstes Verfahren zur Herstellung von Cyclohexyl-Harnstoff-Derivaten der Formel I umfasst die Verfahrensschritte
a1) für Verbindungen, in denen n= 0 ist, Überführung eines 4-Aminocyclo- hexanons durch Oximbildung und anschließende Reduktion oder durch reduktive Aminierung in das entsprechende 4-AminocylohexyIamin (siehe auch nachfolgendes allgemeines Syntheseschema (I)),
a2) für Verbindungen, in denen n = 1 ist, Umsetzung eines 4-Aminocyclo- hexanons mit dem Umsetzungsprodukt aus Alkoxymethyl-triphenyl- phosphoniumhalogenid und einer starken Base zum 4-Amino- cyclohexancarbaldehyd, und anschließende reduktive Aminierung bzw. Oximbildung mit nachfolgender Reduktion zum 4-Aminocyclohexylmethylamin (siehe auch nachfolgendes allgemeines Syntheseschema (III));
a3) für Verbindungen, in denen n = 2 ist Umsetzung eines 4-Aminocyclohexanons mit dem Umsetzungsprodukt aus Cyanomethylphosphonsäure-dialkylester und einer starken Base zum α,ß-ungesättigten Nitril, der anschließend zum 4- Aminocyclohexylethylamin reduziert wird (siehe auch nachfolgendes allgemeines Syntheseschema (VII));
a4) für Verbindungen, in denen n = 3 ist, Umsetzung eines wie unter a2) beschrieben erhaltenen 4-Aminocyclohexancarbaldehyds zur weiteren Kettenverlängerung mit dem Umsetzungsprodukt aus Cyanmethanphosphon- säuredialkylester und einer starken Base zum α, ß-ungesättigten Nitril, und anschließende Reduktion des entstandenen α,ß-ungesättigten Nitrils zum Amin (siehe auch nachfolgendes allgemeines Syntheseschema (IX));
b) Umsetzung des in Schritt a1 ), a2) a3) oder a4) gebildeten Amins mit einem aktivierten Kohlesäurenderivat in Gegenwart einer Base zum Carbamidsäureester;
c) Umsetzung des in Schritt b) gebildeten Carbamidsäureesters mit Aminen der Formel R5-NH2 zu Cyclohexyl-Harnstoff-Derivaten der Formel I mit m=0.
Ein Verfahren zur Herstellung von Cyclohexyl-Harnstoff-Derivaten der Formel I, in denen m ≠ 0 ist und R5 ausgewählt ist aus -C(Y)-Z-R12 oder -C(Y)-O-Z-R12 mit Y=O oder S ist dadurch gekennzeichnet, dass ein gemäß dem Verfahren in Anspruch 15, Schritt a1 , a2), a3) oder a4) hergestelltes Amin mit einem am Carbonylterminus aktivierten Boc-Aminosäure-Derivat acyliert wird, anschließend die Boc- Schutzgruppe sauer abgespalten wird und nachfolgend die entschützte Aminogruppe mit einem aktivierten Carbonsäurederivat acyliert wird (siehe auch nachfolgendes allgemeines Syntheseschema (V)).
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Cyclohexyl-Harnstoff-Derivaten der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass ein Amin der Formel R5-NH2 mit einem aktivierten Kohlensäurederivat zu einem Carbamidsäureester umgesetzt wird und anschließend die Umsetzung mit einem gemäß Schritt a1 , a2), a3) oder a4) von Anspruch 15 erhaltenen Amin zu einem Cyclohexyl-Hamstoff-Derivat der Formel I mit m=0 umgesetzt wird (siehe auch nachfolgende allgemeine Syntheseschemata (II), (IV) und (VIII)). Ein Verfahren zur Herstellung von Cyclohexyl-Harnstoff-Derivaten der Formel I mit m≠O ist dadurch gekennzeichnet, dass gemäß Schritt a1 , a2), a3) oder a4) von Anspruch 15 hergestellte 4-Aminocyclohexylamine gemäß dem nachfolgenden Syntheseschema (VI) mit am Carboxyl-Terminus aktivierten Aminosäure-Derivaten acyliert werden
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Cyclohexyl-Harnstoff-Derivaten der Formel I, in denen X=O oder S ist und m=0 ist, ist dadurch gekennzeichnet, dass ein gemäß Schritt a1), a2), a3) oder a4) von Anspruch 15 hergestelltes Amin mit einem Isocyanat der Formel OCN-R5 oder mit einem Isothiocyanat der Formel SCN-R5 zum Cyclohexyl-Hamstoff-Derivat der Formel I umgesetzt wird.
Weitere Einzelheiten werden in der folgenden Beschreibung und den Beispielen ausgeführt, wobei R-i, R2, R3, R , R5 die für erfindungsgemäße Verbindungen gemäß Formel I angegebene Bedeutung haben, und R01 und R02 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einer Schutzgruppe oder den für erfindungsgemäße Verbindungen gemäß Formel I für R1 und R2 angegebenen Gruppen:
Allgemeines Syntheseschema Cyclohexyl-Harnstoffe (I) :
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Die Herstellung geeigneter 4-Aminocyclohexanone ist aus der Literatur bekannt (Lednicer et al., J. Med. Chem., 23, 1980, 424-430; WO 0290317).
Ein 4-Aminocyclohexanon kann nach dem Fachmann bekannten Bedingungen, z.B. mit Hydroxylamin-Hydrochlorid in trockenem Pyridin und abs. Ethanol ins Oxim überführt werden. Dieses kann nach gängigen Reduktionsmethoden, z.B. durch Reduktion mit Devarda-Legierung (Cu, AI, Zn); bevorzugt mit Nickel(ll)halogenid und Natriumboranat; oder besonders bevorzugt mit komplexen Hydriden (z.B. Lithiumalanat) in das Amin umgewandelt werden.
Alternativ kann das Keton nach dem Fachmann bekannten Methoden reduktiv aminiert werden, z.B. mit Ammoniumacetat und Natriumcyanoborhydrid. Die gebildeten 4-Amino-cyclohexylamin-lntermediate werden mit aktivierten Kohlensäure-Derivaten wie z.B. mit Chlorameisensäure-phenylester, Chlorameisen- säure-p-nitrophenylester o.a. und einer geeigneten Base, z.B. Pyridin oder DMAP umgesetzt. Die erhaltenen Zwischenprodukte, z.B. Carbamidsäureester, werden mit primären Aminen zu den korrespondierenden Harnstoffen umgesetzt.
Alternatives Syntheseschema Cyclohexyl-Harnstoffe (II) :
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Base
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Primäre Amine werden mit aktivierten Kohlensäure-Derivaten wie z.B. mit Chlorameisensäure-phenylester, Chlorameisensäure-p-nitrophenylester o.a. und einer geeigneten Base, z.B. Pyridin oder DMAP umgesetzt. Die erhaltenen Zwischenprodukte, z.B. Carbamidsäureester, werden mit den aus Verfahren I bekannten 4-Amino-cyclohexylamin-lntermediaten zu den korrespondierenden Harnstoffen umgesetzt.
Allgemeines Syntheseschema Cyclohexymethyl-Harnstoffe (III):
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2. H+, H2O
Oximbildung, 9 dann Reduktion mit z.B. LiAIH4 PhO Cl
oder reduktive Aminierung
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Base
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Methoxymethyltriphenylphosphoniumhalogenid wird zunächst mit einer starken Base, beispielsweise Natriumhydrid oder Butyllithium , dann mit einem 4- Aminocyclohexanon umgesetzt und der intermediär gebildete Methylvinylether unter sauren wässrigen Bedingungen, beispielsweise mit Salzsäure oder Schwefelsäure, in den korrespondierenden 4-Aminocyclohexancarbaldehyd überführt. Dieser wird unter dem Fachmann bekannten Bedingungen ins Oxim überführt. Dieses kann nach gängigen Reduktionsmethoden, z.B. durch Reduktion mit Devarda-Legierung (Cu, AI, Zn); oder bevorzugt mit Nickel(ll)halogenid und Natriumboranat; oder besonders bevorzugt mit komplexen Hydriden (z.B. Lithiumalanat) in das korrespondierende 4-
Aminomethyl-cyclohexylamin umgewandelt werden.
Alternativ kann das Keton nach dem Fachmann bekannten Methoden reduktiv aminiert werden, z.B. mit Ammoniumacetat und Natriumcyanoborhydrid.
Die gebildeten Cyclohexylmethylamin-Intermediate werden mit aktivierten
Kohlensäure-Derivaten wie z.B. mit Chlorameisensäure-phenylester,
Chlorameisensäure-p-nitrophenylester o.a. und einer geeigneten Base, z.B. Pyridin oder DMAP umgesetzt. Die erhaltenen Zwischenprodukte, z.B. Carbamidsäureester, werden mit primären Aminen zu den korrespondierenden Harnstoffen umgesetzt.
Alternatives Syntheseschema Cyclohexylmethyl-Harnstoffe (IV):
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Base
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Primäre Amine werden mit aktivierten Kohlensäure-Derivaten wie z.B. mit Chlorameisensäure-phenylester, Chlorameisensäure-p-nitrophenylester o.a. und einer geeigneten Base, z.B. Pyridin oder DMAP umgesetzt. Die erhaltenen Zwischenprodukte, z.B. Carbamidsäureester, werden mit den aus Verfahren III bekannten 4-Aminomethyl-cyclohexylamin-lntermediaten zu den korrespondierenden Harnstoffen umgesetzt. Allgemeines Syntheseschema Acylaminosäure Cyclohexylamid-Derivate (V):
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2. Säure
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Die 4-Amino-cyclohexyl-(alkyl)-amin-lntermediate (in den Syntheseschemata I, III bzw. VII beschrieben) werden mit am Carboxyl-Terminus aktivierten Boc- Aminosäure-Derivaten (Boc = te/t-Butyloxycarbonyl) acyliert, die nach gängigen, literaturbekannten Methoden der Peptidkupplung (Miklos Bodanszky, Agnes Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis; Springer Verlag Heidelberg 1984) oder mit anderen geeigneten Kupplungsreagentien in situ hergestellt werden. Alternativ können die Aktivester isoliert und dann in einem nachfolgenden Schritt weiter umgesetzt werden. Anschließend wird die Boc-Schutzgruppe sauer abgespalten.
Danach wird die entschützte Aminogruppe mit aktivierten Carbonsäure-Derivaten, z.B. Carbonsäure-halogeniden oder -aktivestern acyliert. Letztere werden entweder mit geeigneten Kupplungsreagentien wie z.B. 4-(4,6-Dimethoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)-4- methylmorpholinium-chlorid oder literaturbekannten Peptidkupplungsreagentien wie z.B. Diisopropylcarbodiimid / N-Hydroxy-benzotriazol in situ hergestellt oder als separat hergestellte Reaktanden eingesetzt. Alternatives Syntheseschema Acylaminosäure Cyclohexylamid-Derivate (VI):
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R = H, Aktivester
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Die 4-Amino-cyclohexyl-(alkyl)-amin-lntermediate (in Syntheseschemata I, III bzw. VII beschrieben) werden mit am Carboxyl-Terminus aktivierten Aminosäure- Derivaten acyliert, die kommerziell erhältlich sind, nach gängigen, literaturbekannten Methoden der Peptidkupplung (Miklos Bodanszky, Agnes Bodanszky, The Practice ofPeptide Synthesis; Springer Verlag Heidelberg 1984) oder mit anderen geeigneten Kupplungsreagentien in situ hergestellt werden. Alternativ können die Aktivester isoliert und dann in einem nachfolgenden Schritt weiter umgesetzt werden.
Allgemeines Syntheseschema für die Herstellung von Cyclohexylethylharnstoffen (VII):
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Ein 4-Aminocyclohexanon (Herstellung nach Literatur wie in Synteseschema I beschrieben) wird z.B. nach Homer mit Cyanomethanphosphonsäure-diethylester zum α,ß-ungesättigten Nitril umgesetzt. Die Reduktion des Nitrils kann entweder zweistufig durch Überführung in das gesättigte Nitril, z.B. durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff an Palladium/Kohle und anschließende Reduktion zum Amin z.B. mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Cobalt- oder Nickelchlorid durchgeführt werden. Bevorzugt kann die Reduktion zum gesättigten Amin einstufig durch Verwendung von z.B. mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Cobalt- oder Nickelchlorid durchgeführt werden.
Die primäre Aminogruppe der 4-Aminoethyl-cyclohexylamine wird mit aktivierten Kohlensäure-Derivaten wie z.B. mit Chlorameisensäure-phenylester, Chlorameisensäure-p-nitrophenylester o.ä. und einer geeigneten Base, z.B. Pyridin oder DMAP umgesetzt. Die erhaltenen Zwischenprodukte, z.B. Carbamidsäureester, werden mit primären Aminen zu den korrespondierenden Harnstoffen umgesetzt.
Alternatives Syntheseschema für die Herstellung von Cyclohexylethylharnstoffen (VIII):
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Figure imgf000030_0002
Ein primäres Amin wird mit aktivierten Kohlensäure-Derivaten wie z.B. mit
Chlorameisensäure-phenylester, Chlorameisensäure-p-nitrophenylester o.a. und einer geeigneten Base, z.B. Pyridin oder DMAP umgesetzt. Die erhaltenen Zwischenprodukte, z.B. Carbamidsäureester, werden mit einem 4-Aminoethyl- cyclohexylamin (in Syntheseschema VII beschrieben) zu den korrespondierenden Harnstoffen umgesetzt. Allgemeines Syntheseschema für die Herstellung von Cyclohexylpropylharnstoffen (IX):
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Figure imgf000031_0002
Ein 4-Aminocyclohexan-carbaldehyd (wie in Syntheseschema III beschrieben) wird z.B. nach Homer mit Cyanomethanphosphonsäure-diethylester zum α,ß- ungesättigten Nitril umgesetzt. Die Reduktion des Nitrils kann entweder zweistufig durch Überführung in das gesättigte Nitril, z.B. durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff an Palladium/Kohle und anschließende Reduktion zum Amin z.B. mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Cobalt- oder Nickelchlorid durchgeführt werden. Bevorzugt kann die Reduktion zum gesättigten Amin einstufig durch Verwendung von z.B. Natriumborhydrid in Gegenwart von Cobalt- oder Nickelchlorid durchgeführt werden.
Die primäre Aminogruppe der 4-Aminopropyl-cyclohexylamine wird mit aktivierten
Kohlensäure-Derivaten wie z.B. mit Chlorameisensäure-phenylester,
Chlorameisensäure-p-nitrophenylester o.ä. und einer geeigneten Base, z.B. Pyridin oder DMAP umgesetzt. Die erhaltenen Zwischenprodukte, z.B. Carbamidsäureester, werden mit primären Aminen zu den korrespondierenden Harnstoffen umgesetzt.
Alternatives Syntheseschema für die Herstellung von Cyclohexylpropylharnstoffen (X):
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Ein primäres Amin wird mit aktivierten Kohlensäure-Derivaten wie z.B. mit Chlorameisensäure-phenylester, Chlorameisensäure-p-nitrophenylester o.a. und einer geeigneten Base, z.B. Pyridin oder DMAP umgesetzt. Die erhaltenen Zwischenprodukte, z.B. Carbamidsäureester, werden mit einem 4-Aminopropyl- cyclohexylamin (in Syntheseschaema IX beschrieben) zu den korrespondierenden Harnstoffen umgesetzt. Alternatives Syntheseschema für die Herstellung von Cyclohexyl-(alkyl)-harnstoffen unter Einsatz von Isocyanaten (XI):
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Die vorstehend beschriebenen Cyclohexyl-(alkyl)-amine können auch in einem Reaktionsschritt mit Isocyanaten carbamoyliert werden. Die Isocyanate sind entweder kommerziell erhältlich oder können nach literaturbeschriebenen Methoden, z.B. aus Phosgen oder Phosgenäquivalenten und primären Aminen, oder durch Umlagerung aus den korrespondierenden, um ein Kohlenstoff-Atom längeren Carbonsäure-Derivaten (z.B. aus Carbonsäure-aziden nach dem Curtius-Abbau) hergestellt werden.
Allgemeines Syntheseschema für die Herstellung von Cyclohexyl-(alkyl)- thioharnstoffen unter Einsatz von Isothiocyanaten (XII):
Figure imgf000033_0002
Die vorstehend beschriebenen Cyclohexyl-(alkyl)-amine können auch in einem Reaktionsschritt mit Isothiocyanaten umgesetzt werden. Die Isothiocyanate sind entweder kommerziell erhältlich oder können nach literaturbeschriebenen Methoden, z.B. aus Thiophosgen oder Thiophosgenäquivalenten und primären Aminen hergestellt werden. Im folgenden wird die Erfindung weiter durch Beispiele erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.
Beispiele
Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.
Alle Temperaturen sind unkorrigiert.
Die Angabe „Ether" bedeutet Diethylether, „EE" Ethylacetat und „DCM" Dichlormethan. Die Angabe „Äquivalente" bedeutet Stoffmengenäquivalente, „Smp." bedeutet Schmelzpunkt bzw. Schmelzbereich, „RT" bedeutet Raumtemperatur, „Vol.%" Volumenprozent, „m%" Massenprozent und „M" ist eine Konzentrationsangabe in mol/l.
Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60 (0.040 - 0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.
Die dünnschicht-chromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC- Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.
Die Mischungsverhältnisse von Laufmitteln für chromatographische Untersuchungen sind stets in Volumen/Volumen angegeben.
(3-PHENYLPROPYL)CARBAMINSÄURE-PHENYLESTER
Zu einer Lösung von 3-Phenyl-propylamin (2,7 g, 20,0 mmol) in CH2CI2 wurden
Chlorameisensäure-phenylester (3,29 g, 21 ,0 mmol) und Pyridin (1 ,74 g, 22,0 mmol) gegeben und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz nacheinander mit H2O, mit 1 M HCI und mit 1 M NaOH extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2SO getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde durch Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan (1 : 1 ) in einer Ausbeute von 4,11 g (81 %) als farbloser Feststoff erhalten (Smp 55-56 °C).
1 -(4-DIWIETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYL)-3-(3-PHENYLPROPYL)HARNSTOFF
Zu einer Lösung von (3-Phenylpropyl)carbaminsäure-phenylester (255 mg, 1 ,0 mmol) in Dioxan wurde 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamin (unpolareres Diastereomer) (218 mg, 1 ,0 mmol) gegeben und 12 h unter Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wurde Dioxan abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Der Ansatz wurde mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Das unpolarere Produkt wurde in einer Ausbeute von 200 mg (53 %) als farbloses Öl erhalten.
Zu einer Lösung von (3-Phenylpropyl)carbaminsäure-phenylester (255 mg, 1 ,0 mmol) in Dioxan wurde 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamin (polareres Diastereomer) (218 mg, 1 ,0 mmol) gegeben und 12 h unter Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wurde Dioxan abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Der Ansatz wurde mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Das polarere Produkt wurde in einer Ausbeute von 379 mg (100 %) als farbloses Öl erhalten.
Beispiele 1 und 2:
1 -(4-DI ETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYL)-3-(3-PHENYLPROPYL)HARNSTOFF HYDROCHLORID
Zur Herstellung des Hydrochlorids Beispiel 1 wurde der unpolarere Harnstoff (200 mg, 0,53 mmol) in Ethylmethylketon gelöst und mit Trimethylchlorsilan (101 μl, 0,8 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. Das Produkt wurde so in einer Ausbeute von 219 mg (100 %) als farbloser Feststoff gewonnen (Smp. 33-35 °C). Zur Herstellung des Hydrochlorids Beispiel 2 wurde der polarere Harnstoff (379 mg, 1 ,0 mmol) in Ethylmethylketon (5 ml) gelöst und mit Trimethylchlorsilan (190 μl, 1 ,5 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. Das Produkt wurde so in einer Ausbeute von 416 mg (100 %) als farbloser Feststoff gewonnen. Diese Verbindung war hygroskopisch.
[2-(1H-lNDOL-3-YL)ETHYL]CARBAMINSÄURE-PHENYLESTER
Zu einer Lösung von Tryptamin (3,2 g, 20,0 mmol) in CH2CI2 wurden Chlor- ameisensäure-phenylester (3,29 g, 21 ,0 mmol) und Pyridin (1 ,74 g, 22,0 mmol) gegeben und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz nacheinander mit Wasser, mit 1 M HCI und mit 1 M NaOH extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2SO getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 5,58 g (100 %) als farbloser Feststoff erhalten (Smp 44-46 °C).
1-(4-Dl ETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYL)-3-[2-(1H-INDOL-3-YL)ETHYL]HARNSTOFF
Zu einer Lösung von [2-(1H-lndol-3-yl)ethyl]carbaminsäure-phenylester (280 mg, 1 ,0 mmol) in Dioxan wurde 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamin (unpolareres Diastereomer) (218 mg, 1 ,0 mmol) gegeben und 12 h unter Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wurde Dioxan abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Der Ansatz wurde mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2SO getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 404 mg (100 %) als farbloses Öl erhalten.
Zu einer Lösung von [2-(1H-lndol-3-yl)ethyl]carbaminsäure-phenylester (280 mg, 1 ,0 mmol) in Dioxan wurde 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamin (polareres Diastereomer) (218 mg, 1 ,0 mmol) gegeben und 12 h unter Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wurde Dioxan abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Der Ansatz wurde mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 404 mg (100 %) als farbloses Öl erhalten.
BEISPIELE 3 UND 4:
1 -(4-Dl ETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYL)-3-[2-(1 W-INDOL-3-YL)ETHYL]HARNSTOFF- HYDROCHLORID
Zur Herstellung des Hydrochlorids Beispiel 3 wurde der unpolarere Harnstoff (404 mg, 1 ,0 mmol) in Ethylmethylketon gelöst und mit Trimethylchlorsilan (190 μl, 1 ,5 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. Das Hydrochlorid Beispiel 3 wurde so in einer Ausbeute von 440 mg (100 %) als farbloser Feststoff (Smp 99-101 °C) gewonnen.
Zur Herstellung des Hydrochlorids Beispiel 4 wurde der polarere Harnstoff (404 mg, 1 ,0 mmol) in Ethylmethylketon gelöst und mit Trimethylchlorsilan (190 μl, 1 ,5 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. Das Hydrochlorid Beispiel 4 wurde so in einer Ausbeute von 440 mg (100 %) als farbloser Feststoff (Smp 185-187 °C) gewonnen.
[(4-DlMETHYLA INO-4-PHENYLCYCLOHEXYLCARBAMOYL) ETHYL]CARBA INSÄURE-TERT-
BUTYLESTER
Zu einer Lösung von 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamin (unpolareres Diastereomer) (218 mg, 1 ,0 mmol) in Acetonitril wurde N-tert.Butyloxycarbonyl- glycin-N-hydroxysuccinimidester (272 mg, 1 ,0 mmol) gegeben und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Acetonitril am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Ansatz wurde mit Wasser aufgenommen, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2SO getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 370 mg (99 %) als farbloser Feststoff erhalten. Zu einer Lösung von 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamin (polareres Diastereomer) (840 mg, 3,85 mmol) in Acetonitril wurde wurde N- tert.Butyloxycarbonyl-glycin-N-hydroxysuccinimidester (1 ,05 g, 3,85 mmol) gegeben und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Acetonitril abdestilliert. Der Ansatz wurde mit Wasser aufgenommen, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2SO getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 1 ,39 g (97 %) als farbloser Feststoff erhalten.
2-Amino-W-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)acetamid-hydrochlorid
Zur Herstellung des unpolareren Hydrochlorids unter gleichzeitiger Abspaltung der Boc-Gruppe wurde das unpolarere Amid (370 mg, 1 ,0 mmol) in EtOH gelöst und mit 3,3M ethanolischer HCI (763 μl, 2,5 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Das Hydrochlorid des unpolareren Amins wurde in einer Ausbeute von 360 mg (100 %) als farbloser Feststoff (Smp 162-164 °C) gewonnen.
Zur Herstellung des polareren Hydrochlorids unter gleichzeitiger Abspaltung der Boc- Gruppe wurde das polarere Amid (1 ,39 g, 3,7 mmol) in EtOH gelöst und mit 3,3M ethanolischer HCI (2,82 ml, 9,3 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Das Hydrochlorid des polareren Amins wurde in einer Ausbeute von 1 ,35 g (100 %) als farbloser Feststoff gewonnen.
ιV-[(4-DlMETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYLCARBAMOYL)METHYL]-3-(1 H-INDOL-3-
YI_)BUTYRAMID
Zu einer Lösung von lndol-3-yl-buttersäure (203 mg, 1 ,0 mmol) in MeOH wurde das unpolarere Diastereomer von 2-Amino-/V-(4-dimethylamino-4- phenylcyclohexyl)acetamid (276 mg, 1 ,0 mmol) und 4-(4,6-Dimethoxy-1 ,3,5-triazin-2- yl)-4-methylmorpholinium-chlorid (415 mg, 1 ,5 mmol) gegeben und 24 h bei
Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde MeOH abdestilliert. Der Ansatz wurde mit Wasser aufgenommen, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Das unpolarere Amid wurde in einer Ausbeute von 450 mg (98 %) als farbloses Öl erhalten.
Zu einer Lösung von lndol-3-yl-buttersäure (117 mg, 0,57 mmol) in MeOH wurde das polarere Diastereomer von 2-Amino-/V-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)- acetamid (159 mg, 0,57 mmol) und 4-(4,6-Dimethoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)-4- methylmorpholinium-chlorid (239 mg, 0,86 mmol) gegeben und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde MeOH abdestilliert. Der Ansatz wurde mit Wasser aufgenommen, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Das polarere Amid wurde in einer Ausbeute von 265 mg (100 %) als farbloses Öl erhalten.
Beispiele 5 und 6:
Λ/-[(4-DlWIETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYLCARBAMOYL)METHYL]-3-(1H-INDOL-3- YL)BUTYRAMID-HYDROCHLORID
Zur Herstellung des Hydrochlorids Beispiel 5 wurde das unpolarere Diastereomer von /V-[(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylcarbamoyl)methyl]-3-(1 H-indol-3- yl)butyramid (450 mg, 0,98 mmol) in Ethylmethylketon gelöst und mit Trimethylchlorsilan (190 μl, 1 ,5 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Das Hydrochlorid Beispiel 5 wurde in einer Ausbeute von 300 mg (60 %) als farbloser Feststoff (Smp 134-136 °C) gewonnen.
Zur Herstellung des Hydrochlorids Beispiel 6 wurde das polarere Diastereomer von Λ/-[(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylcarbamoyl)methyl]-3-(1H-indol-3- yl)butyramid (265 mg, 0,57 mmol) in Ethylmethylketon gelöst und mit Trimethylchlorsilan (108 μl, 0,86 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Das Hydrochlorid Beispiel 6 wurde in einer
Ausbeute von 225 mg (79 %) als farbloser Feststoff (Smp 148-150 °C) gewonnen. 5-(1W-lndol-3-yl)pentansäure[(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylcarbamoyl)- methyl]amid
Zu einer Lösung von lndol-3-yl-pentansäure (217 mg, 1 ,0 mmol) in MeOH wurde das unpolarere Diastereomer von 2-Amino-Λ/-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)- acetamid (276 mg, 1 ,0 mmol) und 4-(4,6-Dimethoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)-4- methylmorpholinium-chlorid (415 mg, 1 ,5 mmol) gegeben und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das MeOH abdestilliert. Der Ansatz wurde mit Wasser aufgenommen, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Das unpolarere Amid wurde in einer Ausbeute von 474 mg (100 %) als farbloses Öl erhalten.
Zu einer Lösung von lndol-3-yl-pentansäure (125 mg, 0,57 mmol) in MeOH wurde das polarere Diastereomer von 2-Amino-Λ/-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)- acetamid (159 mg, 0,57 mmol) und 4-(4,6-Dimethoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)-4- methylmorpholinium-chlorid (239 mg, 0,86 mmol) gegeben und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde MeOH abdestilliert. Der Ansatz wurde mit Wasser aufgenommen, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2SO getrocknet und eingedampft. Das polarere Amid wurde in einer Ausbeute von 273 mg (100 %) als farbloses Öl erhalten.
Beispiele 7 und 8:
5-(1.t/-lNDOL-3-YL)-PENTANSÄURE[(4-DI ETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYLCARB- AMOYL)METHYL]A ID-HYDROCHLORID
Zur Herstellung von Beispiel 7 wurde das unpolarere Diastereomer von 5-(1H-lndol- 3-yl)pentansäure[(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylcarbamoyl)-methyl]amid (474 mg, 1 ,0 mmol) in Ethylmethylketon gelöst und mit Trimethylchlorsilan (190 μl, 1 ,5 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Das Hydrochlorid Beispiel 7 wurde in einer Ausbeute von 440 mg (86 %) als rosa Feststoff (Smp 45-47 °C) gewonnen. Zur Herstellung von Beispiel 8 wurde das polarere Diastereomer von 5-(1H-lndol-3- yl)pentansäure[(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylcarbamoyl)-methyl]amid (273 mg, 0,57 mmol) in Ethylmethylketon gelöst und mit Trimethylchlorsilan (108 μl, 0,86 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Das Hydrochlorid Beispiel 8 wurde in einer Ausbeute von 200 mg (68 %) als rosa Feststoff (Smp 54-56 °C) gewonnen.
6-(1 H-lNDOL-3-YL)HEXANSÄURE[(4-DI ETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYLCARBA- OYL)METHYL]A ID
Zu einer Lösung von lndol-3-yl-hexansäure (231 mg, 1 ,0 mmol) in MeOH wurde das unpolarere Diastereomer von 2-Amino-Λ/-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)- acetamid (276 mg, 1 ,0 mmol) und 4-(4,6-Dimethoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)-4-methyl- morpholinium-chlorid (415 mg, 1 ,5 mmol) gegeben und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde MeOH abdestilliert. Der Ansatz wurde mit Wasser aufgenommen, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2SO getrocknet und eingedampft. Das unpolarere Amid wurde in einer Ausbeute von 525 mg (100 %) als farbloses Öl erhalten.
Zu einer Lösung von lndol-3-yl-hexansäure (133 mg, 0,57 mmol) in MeOH wurde das polarere Diastereomer von 2-Amino-/V-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)- acetamid (159 mg, 0,57 mmol) und 4-(4,6-Dimethoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)-4- methylmorpholinium-chlorid (239 mg, 0,86 mmol) gegeben und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde MeOH abdestilliert. Der Ansatz wurde mit Wasser aufgenommen, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Das polarere Amid wurde in einer Ausbeute von 281 mg (100 %) als farbloses Öl erhalten. Beispiele 9 und 10:
6-(1 W-lNDOL-3-YL)HEXANSÄURE[(4-DIMETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYLCARBA OYL)- METHYL]-AMID-HYDROCHLORID
Zur Herstellung des Hydrochlorids Beispiel 9 wurde das unpolarere Diastereomer von 6-(1H-lndol-3-yl)hexansäure[(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylcarbamoyl)- methyljamid (525 mg, 1 ,0 mmol) in Ethylmethylketon gelöst und mit Trimethylchlorsilan (190 μl, 1 ,5 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Das Hydrochlorid Beispiel 9 wurde in einer Ausbeute von 402 mg (82 %) als rosa Feststoff (Smp 32-34 °C) gewonnen.
Zur Herstellung des Hydrochlorids Beispiel 10 wurde das polarere Diastereomer von 6-(1H-lndol-3-yl)hexansäure[(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylcarbamoyl)- methyljamid (281 mg, 0,57 mmol) in Ethylmethylketon gelöst und mit Trimethylchlorsilan (108 μl, 0,86 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Das Hydrochlorid Beispiel 10 wurde in einer Ausbeute von 300 mg (99 %) als rosa Feststoff (Smp 31-33 °C) gewonnen.
/V-[(4-DlWIETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYLCARBAWIOYL)METHYL]-3-(1 H-INDOL-3- YL)PROPIOIMAMID
Zu einer Lösung von lndol-3-yl-propionsäure (189 mg, 1 ,0 mmol) in MeOH wurde das unpolarere Diastereomer von 2-Amino-Λ/-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)- acetamid (276 mg, 1 ,0 mmol) und 4-(4,6-Dimethoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)-4- methylmorpholinium-chlorid (415 mg, 1 ,5 mmol) gegeben und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde MeOH abdestilliert. Der Ansatz wurde mit Wasser aufgenommen, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2SO getrocknet und eingedampft. Das unpolarere Amid wurde in einer Ausbeute von 446 mg (100 %) als farbloses Öl erhalten. Zu einer Lösung von lndol-3-yl-propionsäure (109 mg, 0,57 mmol) in MeOH wurde das polarere Diastereomer von 2-Amino-/V-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)- acetamid (159 mg, 0,57 mmol) und 4-(4,6-Dimethoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)-4- methylmorpholinium-chlorid (239 mg, 0,86 mmol) gegeben und 24 h bei
Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde MeOH abdestilliert. Der Ansatz wurde mit Wasser aufgenommen, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2SO getrocknet und eingedampft. Das polarere Amid wurde in einer Ausbeute von 257 mg (100 %) als farbloses Öl erhalten.
Beispiele 11 und 12:
Λ -[(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylcarbamoyl)methyl]-3-(1W-indol-3- yl)propionamid-hydrochlorid
Zur Herstellung des Hydrochlorids Beispiel 11 wurde das unpolarere Diastereomer von Λ/-[(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylcarbamoyl)methyl]-3-(1H-indol-3- yl)propionamid (446 mg, 1 ,0 mmol) in Ethylmethylketon gelöst und mit Trimethylchlorsilan (190 μl, 1 ,5 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Beispiel 11 wurde in einer Ausbeute von 370 mg (77 %) als farbloser Feststoff (Smp von 143-145 °C) gewonnen.
Zur Herstellung des Hydrochlorids Beispiel 12 wurde das polarere Diastereomer von Λ/-[(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylcarbamoyl)methyl]-3-(1rV-indol-3- yl)propionamid (257 mg, 0,57 mmol) in Ethylmethylketon gelöst und mit
Trimethylchlorsilan (108 μl, 0,86 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Beispiel 12 wurde in einer Ausbeute von 220 mg (79 %) als farbloser Feststoff (Smp 135-137 °C) gewonnen. V-(4-DlMETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYL)-2-(2-1H-INDOL-3-YLACETYLAMINθ)- PROPIONA ID
Zu einer Lösung von Λ/-(lndolyl-3-yl-acetyl)-L-alanin (123 mg, 0,5 mmol) in MeOH wurde das unpolarere Diastereomer von (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)amin (109 mg, 0,5 mmol) und 4-(4,6-Dimethoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium- chlorid (208 mg, 0,75 mmol) gegeben und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde MeOH abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2SO getrocknet und eingedampft. Das unpolarere Amid wurde in einer Ausbeute von 110 mg (49 %) als farbloses Öl erhalten.
Zu einer Lösung von Λ/-(lndolyl-3-yl-acetyl)-L-alanin (161 mg, 0,66 mmol) in MeOH wurde das polarere Diastereomer von (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)amin (143 mg, 0,66 mmol) und 4-(4,6-Dimethoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium- chlorid (272 mg, 0,98 mmol) gegeben und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde MeOH abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2SO getrocknet und eingedampft. Das polarere Amid wurde in einer Ausbeute von 297 mg (100 %) als farbloses Öl erhalten.
Beispiele 13 und 14:
#V-(4-DlMETHYLA INO-4-PHENYLCYCLOHEXYL)-2-(2-1 )l -INDOL-3-YLACETYLAMINθ)- PROPIONA ID-HYDROCHLORID
Zur Herstellung des Hydrochlorids Beispiel 13 wurde das unpolarere Diastereomer von Λ/-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-2-(2-1H-indoI-3-ylacetylamino)- propionamid (110 mg, 0,25 mmol) in Ethylmethylketon gelöst und mit Trimethylchlorsilan (48 μl, 0,38 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Beispiel 13 wurde in einer Ausbeute von 119 mg (100 %) als farbloser Feststoff (Smp 98-100 °C) gewonnen. Zur Herstellung des Hydrochlorids Beispiel 14 wurde das polarere Diastereomer von Λ/-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-2-(2-1 -/-indol-3-ylacetylamino)propionamid (297 mg, 0,66 mmol) in Ethylmethylketon gelöst und mit Trimethylchlorsilan (125 μl, 0,99 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Beispiel 14 wurde in einer Ausbeute von 200 mg (63 %) als farbloser Feststoff (Smp 30-32 °C) gewonnen.
2-(2-1H-lND0L-3-YLACETYLAMIN0)-4- ETHYLPENTANSÄURE-(4-DIIVIETHYLAMIN0-4- PHENYLCYCLOHEXYL)AMID
Zu einer Lösung von Λ/-(3-lndolylacetyl)-L-leucin (144 mg, 0,5 mmol) in MeOH wurde das unpolarere Diastereomer von (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)amin (109 mg, 0,5 mmol) und 4-(4,6-Dimethoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium-chlorid (208 mg, 0,75 mmol) gegeben und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde MeOH abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 115 mg (47 %) als farbloses Öl erhalten.
Zu einer Lösung von Λ/-(3-lndolylacetyl)-L-leucin (189 mg, 0,66 mmol) in MeOH wurde das polarere Diastereomer von (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)amin
(143 mg, 0,66 mmol) und 4-(4,6-Dimethoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium- chlorid (272 mg, 0,98 mmol) gegeben und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde MeOH abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet und anschließend eingedampft. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 320 mg (100 %) als farbloses Öl erhalten. Beispiele 15 und 16:
2-(2-1 H-lND0L-3-YLACETYLAMIN0)-4-METHYLPENTANSÄURE-(4-DIWIETHYLA IN0-4- PHENYLCYCLOHEXYL)AMID-HYDROCHLORID
Zur Herstellung des Hydrochlorids Beispiel 15 wurde das unpolarere Derivat von 2- (2-1 H-lndol-3-ylacetylamino)-4-methylpentansäure-(4-dimethylamino-4- phenylcyclohexyl)amid (115 mg, 0,24 mmol) in Ethylmethylketon gelöst und mit Trimethylchlorsilan (48 μl, 0,38 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Beispiel 15 wurde in einer Ausbeute von 123 mg (100 %) als farbloser Feststoff (Smp 118-120 °C) gewonnen.
Zur Herstellung des Hydrochlorids Beispiel 16 wurde das polarere Derivat von 2-(2- 1/- -lndol-3-ylacetylamino)-4-methylpentansäure-(4-dimethylamino-4- phenylcyclohexyl)amid (320 mg, 0,66 mmol) in Ethylmethylketon gelöst und mit Trimethylchlorsilan (125 μl, 0,99 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Beispiel 16 wurde in einer Ausbeute von 170 mg (50 %) als farbloser Feststoff (Smp 174-176 °C) gewonnen.
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-thioharnstoff
2-(1 H-lndoI-3-yl)-ethyIamin (Tryptamin; 320 mg, 2 mmol) wurde in trockenem
Chloroform (10 ml) gelöst und mit Triethylamin (555 μl, 4 mmol) versetzt. Zu diesem Gemisch wurde Thiophosgen (153 μl, 2 mmol) hinzugefügt. Nach einer Reaktionszeit von 16 h wurde N,N-Dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin zugesetzt und weitere 16 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit gesättigter NaHCO3- Lösung (3 x 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Das Produkt war ein Gemisch aus zwei Diastereoisomeren und konnte durch Säulenchromatographie [Kieselgel 60 (50 g); Methanol (500 ml)] gereinigt werden. Das polarere Diastereoisomer von 1-(4-Dimethylamino-4-phenyl- cyclohexyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)-ethyl]-thioharnstoff wurde in einer Ausbeute von 185 mg (22 %) als farbloser Schaum erhalten. Das unpolarere Diastereoisomer von 1-(4- Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)-ethyl]-thiohamstoff wurde in einer Ausbeute von 433 mg (52 %) als farbloser Schaum erhalten.
[2-(1 H-lNDOL-3-YL)-1 -METHYLETHYL]CARBAMINSÄURE-PHENYLESTER
Zu einer Lösung von 2-(1H-lndol-3-y!)-1-methyl-ethylamine (1 ,0 g, 5,74 mmol) in abs. DCM (20 ml) wurde Chlorameisensäure-phenylester (760 μl, 6,03 mmol) und Pyridin (510 μl, 6,31 mmol) gegeben. Anschließend wurde 24 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit Wasser (2 x 20 ml), mit 1 M HCI (2 x 20 ml) und mit 1M NaOH (2 x 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet und eingedampft. [2-(1H-lndol-3-yl)-1-methylethyl]carbaminsäure- phenylester wurde in einer Ausbeute von 1 ,35 g (80 %) als farbloser Feststoff erhalten.
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3-[2-(1H-indol-3-yl)-1-me- thylethyl]harnstoff
Zu einer Lösung von [2-(1 H-lndol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-carbaminsäure-phenylester (147 mg, 0,5 mmol) in Dioxan (10 ml) wurde das unpolarere Diastereoisomer von Λ/,Λ/-Dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin (109 mg, 0,5 mmol) gegeben. Anschließend wurde 6 h unter Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wurde Dioxan abdestilliert und der Ansatz mit Wasser (10 ml) verdünnt. Der Ansatz wurde mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit EE (3 x 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Das unpolarere Diastereoisomer von 1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3-[2-(1tV-indol-3-yl)-1-methylethyl]harnstoff wurde nach Chromatographie an Kieselgel mit Methanol in einer Ausbeute von 125 mg (60 %) als farbloses Öl erhalten.
Zu einer Lösung von [2-(1 H-lndol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-carbaminsäure-phenylester (147 mg, 0,5 mmol) in Dioxan (10 ml) wurde das polarere Diastereoisomer von N,N- Dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin (109 mg, 0,5 mmol) gegeben.
Anschließend wurde 6 h unter Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wurde Dioxan abdestilliert und der Ansatz mit Wasser (10 ml) verdünnt. Der Ansatz wurde mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit EE (3 x 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Das polarere Diastereoisomer von 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3-[2-(1ry-indol-3-yl)-1-methylethyl]hamstoff wurde nach Chromatographie an Kieselgel mit Methanol in einer Ausbeute von 100 mg (48 %) als farbloses Öl erhalten.
Beispiele 17 und 18:
1 -(4-DlMETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYL)-3-[2-(1 W-INDOL-3-YL)-1 -WIETHYL- ETHYL]HARNSTOFF-HYDROCHLORID
Zur Herstellung von 1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3-[2-(1 V-indol-3-yl)-1- methylethyljhamstoff-hydrochlorid (Beispiel 17) wurde das unpolarere Diastereoisomer von 1 -(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3-[2-(1 - -indol-3-yl)-1 - methylethyljharnstoff (125 mg, 0,3 mmol) in Ethylmethylketon (3 ml) gelöst und mit Trimethylchlorsilan (57 μl, 0,45 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Das Hydrochlorid des unpolareren Diastereoisomers von 1 -(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)-1 -methyl- ethyl]hamstoff wurde so in einer Ausbeute von 135 mg (100 %) als farbloser Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 154-156 °C gewonnen.
Zur Herstellung des Hydrochlorids (Beispiel 18) wurde das polarere Diastereoisomer von 1 -(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)-1 -methyl- ethyl]harnstoff (100 mg, 0,24 mmol) in Ethylmethylketon (3 ml) gelöst und mit Trimethylchlorsilan (46 μl, 0,36 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Das Hydrochlorid des polareren Diastereoisomers von 1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methyl- ethyl]harnstoff wurde so in einer Ausbeute von 108 mg (100 %) als farbloser Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 175-177 °C gewonnen.
[2-(5-Fluor-1 H-indol-3-yl)ethyl]carbaminsäure-phenylester
Zu einer Lösung von 2-(5-Fluoro-1H-indol-3-yl)-ethylamine (0,5 g, 2,33 mmol) in abs. DCM (10 ml) wurde Chlorameisensäure-phenylester (310 μl, 2,45 mmol) und Pyridin (415 μl, 5,13 mmol) gegeben. Anschließend wurde 24 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit Wasser (2 x 20 ml), mit 1 M HCI (2 x 20 ml) und mit 1 M NaOH (2 x 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet und eingedampft. [2-(5-Fluoro-1 H-indol-3-yl)-ethyϊ]-carbaminsäure- phenylester wurde in einer Ausbeute von 0,69 g (100 %) als farbloser Feststoff erhalten.
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3-[2-(5-Fluor-1H-indol-3- yl)ethyl]harnstoff
Zu einer Lösung von [2-(5-FIuoro-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-carbaminsäure-phenylester (298 mg, 1 ,0 mmol) in Dioxan (20 ml) wurde das unpolarere Diastereoisomer von 4- Dimethylamino-4-phenyI-cycIohexylamin (218 mg, 1 ,0 mmol) gegeben. Anschließend wurde 8 h unter Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wurde Dioxan abdestilliert und der Ansatz mit Wasser (10 ml) verdünnt. Der Ansatz wurde mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit EE (3 x 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit
Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Das unpolarere Diastereoisomer von 1-(4- Dimethylamino-4-phenylcycIohexyl)-3-[2-(5-Fluor-1/-/-indol-3-yl)ethyl]harnstoff wurde nach Chromatographie an Kieselgel mit Methanol in einer Ausbeute von 140 mg (33 %) als farbloses Öl erhalten.
Zu einer Lösung von [2-(5-Fluoro-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-carbaminsäure-phenylester (370 mg, 1 ,24 mmol) in Dioxan (20 ml) wurde das polarere Diastereoisomer von 4- Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamin (271 mg, 1 ,24 mmol) gegeben. Anschließend wurde 8 h unter Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wurde Dioxan abdestilliert und der Ansatz mit Wasser (10 ml) verdünnt. Der Ansatz wurde mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit EE (3 x 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2SO getrocknet und eingedampft. Das polarere Diastereoisomer von 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3-[2-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)ethyl]harnstoff wurde nach Chromatographie an Kieselgel mit Methanol in einer Ausbeute von 267 mg (51 %) als farbloses Öl erhalten. Beispiele 19 und 20:
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3-[2-(5-Fluor-1H-indol-3- yl)ethyl]harnstoff-hydrochlorid
Zur Herstellung des Hydrochlorids (Verbindung 19) wurde das unpolarere Diastereoisomer von 1 -(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3-[2-(5-Fluor-1 H-indol- 3-yl)ethyl]harnstoff (140 mg, 0,33 mmol) in Ethylmethylketon (3 ml) gelöst und mit Trimethylchlorsilan (60 μl, 0,45 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Das Hydrochlorid des unpolareren Diastereoisomers von 1 -(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3-[2-(5-Fluor-1 b/-indol-3- yl)ethyl]harnstoff wurde so in einer Ausbeute von 152 mg (100 %) als farbloser Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 197-199 °C gewonnen.
Zur Herstellung des Hydrochlorids (Verbindung 20) wurde das polarere Diastereoisomer von 1 -(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3-[2-(5-Fluor-1 H-indol- 3-yl)ethyl]harnstoff (267 mg, 0,63 mmol) in Ethylmethylketon (5 ml) gelöst und mit Trimethylchlorsilan (120 μl, 0,95 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Das Hydrochlorid des polareren Diastereoisomers von 1 -(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3-[2-(5-Fluor-1 H-indol-3- yl)ethyl]hamstoff wurde so in einer Ausbeute von 290 mg (100 %) als farbloser Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 219-221 °C gewonnen.
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1W-indol-3-yl)ethyl]- harnsto f
Zu einer Lösung von [2-(1H-lndol-3-yl)-ethyl]-carbaminsäure-phenylester (560,6 mg, 2,0 mmol) in Dioxan (15 ml) wurde das Gemisch von (4-Aminomethyl-1 -phenyl- cyclohexyl)-dimethylamin (464,8 mg, 2,0 mmol) gegeben. Anschließend wurde 12 h unter Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wurde Dioxan abdestilliert und der Rückstand mit Wasser (10 ml) versetzt. Der Ansatz wurde mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit EE (3 x 20 ml) extrahiert. Dabei trat eine kleine Menge Feststoff auf. Der Feststoff, der analytisch dem polareren Diastereoisomer von 1-(4- Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)ethyI]harnstoff (100 mg, Fp. 204-208 °C, 12 %) entsprach, wurde abfiltriert, mit Diethylether (2 x 2 ml) gewaschen und getrocknet. Die vereinigten EE-Extrakte wurden mit 1 M NaOH (5 ml) gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand war das Diastereoisomeren-Gemisch von 1-(4-
Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1/-/-indol-3-yl)ethyl]harnstoff, das durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (50 g) getrennt und gereinigt wurde. Als Eluent wurde EthanoI/EE (1 : 1 , 1100 ml) eingesetzt. Das unpolarere Diastereoisomer von 1 -(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1 H-indol- 3-yl)ethyl]harnstoff (264 mg, Fp. 159-163 °C, 32 %) und ein weiterer Teil des polareren Diastereoisomers von 1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2- (1H-indol-3-yl)ethyl]hamstoff (55 mg, Fp. 202-207 °C, 7 %) wurden so isoliert.
Beispiele 21 und 22:
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]- harnstoff-hydrochlorid
Das unpolarere Diastereoisomer von 1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)- 3-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]harnstoff (256 mg, 0,6 mmol) wurde in Ethylmethylketon (15 ml) gelöst. Unter Rühren wurde bei RT 5M isopropanolische Salzsäure (184 μl, 0,92 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei RT war ein
Niederschlag ausgefallen. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Diethylether (3 x 1 ,5 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Hydrochlorid (Beispiel 21) des unpolareren Harnstoffes wurde so in einer Ausbeute von 272 mg (99 %) als farbloser Feststoff gewonnen.
Das polarere Diastereoisomer von 1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3- [2-(1H-indol-3-yl)ethyl]hamstoff (128 mg, 0,3 mmol) wurde in abs. Ethanol (15 ml) und Ethylmethylketon (5 ml) gelöst. Unter Rühren wurde bei RT 5M isopropanolische Salzsäure (92 μl, 0,46 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei RT war kein Niederschlag ausgefallen. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum auf ca. 2 ml reduziert und mit Diethylether (10 ml) versetzt. Der klebrige Niederschlag wurde mechanisch von der Kolbenwand gelöst. Die Suspension wurde bei RT 1 h kräftig gerührt. Es bildete sich ein feiner, heller Niederschlag. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Diethylether (3 * 1 ,5 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Hydrochlorid (Beispiel 22) des polareren Harnstoffes wurde so in einer Ausbeute von 137,2 mg (99 %) als cremefarbener Feststoff gewonnen.
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-(3-phenylpropyl)harnstoff
Zu einer Lösung von (3-Phenyl-propyl)-carbaminsäure-phenylester (510,6 mg, 2,0 mmol) in Dioxan (15 ml) wurde das Diastereoisomerengemisch von (4-Aminomethyl- 1-phenyl-cyclohexyl)-dimethyl-amin (465,8 mg, 2,0 mmol) gegeben. Anschließend wurde 12 h unter Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wurde Dioxan am
Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand mit Wasser (10 ml) versetzt. Der Ansatz wurde mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit EE (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten EE-Extrakte wurden mit 1M NaOH (1 5 ml) gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand war das Diastereoisomerengemisch von 1-(4-Dimethylamino-4-phenyl- cyclohexylmethyl)-3-(3-phenyl-propyl)-harnstoff, das durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (60 g) getrennt und gereinigt wurde. Als Eluent wurde Ethanol/EE (1 : 1 , 1100 ml) eingesetzt. Das unpolarere Diastereoisomer von 1-(4-Dimethylamino-4- phenyl-cyclohexylmethyl)-3-(3-phenyl-propyl)-hamstoff (310 mg, gelbes Öl, 39 %) und das polarere Diastereoisomer von 1-(4-Dimethylamino-4-phenyl- cyclohexylmethyl)-3-(3-phenyl-propyl)-harnstoff (55 mg, Fp. 159-165 °C, 32 %) wurden so isoliert.
Beispiele 23 und 24:
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-(3-phenylpropyl)harnstoff- hydrochlorid
Das unpolarere Diastereoisomer von 1-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl- methyl)-3-(3-phenyl-propyl)-harnstoff (310 mg, 0,79 mmol) wurde in Aceton (5 ml) und Ethylmethylketon (15 ml) gelöst. Unter Rühren wurde bei RT Chlortrimethylsilan (150 μl, 1 ,2 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach einstündigem Rühren war kein Niederschlag ausgefallen. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum auf ca. 1 ml reduziert und mit Diethylether ( 0 ml) versetzt. Danach wurde bei RT 1 h kräftig gerührt. Es bildete sich ein farbloser Niederschlag. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Diethylether (3 x 3 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Hydrochlorid des unpolareren Diastereoisomers von 1-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylmethyl)- 3-(3-phenyl-propyl)-harnstoff (339 mg, Fp. 85-95 °C, 100 %; Beispiel 23) wurde als farbloser Feststoff gewonnen.
Das polarere Diastereoisomer von 1-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylmethyl)- 3-(3-phenyl-propyl)-harnstoff (249 mg, 0,63 mmol) wurde in Aceton (7 ml) und
Ethylmethylketon (15 ml) gelöst. Unter Rühren wurde bei RT Chlortrimethylsilan (121 μl, 0,95 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach einstündigem Rühren war kein Niederschlag ausgefallen. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum auf ca. 0,5 ml reduziert und mit Diethylether (10 ml) versetzt. Danach wurde bei RT 1 h kräftig gerührt. Es bildete sich ein fast farbloser Niederschlag. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Diethylether (3 x 2,5 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Hydrochlorid des polareren Diastereoisomers von 1-(4-Dimethylamino-4-phenyl- cyclohexylmethyl)-3-(3-phenyl-propyl)-hamstoff (270 mg, Fp. 100-110 °C, 99 %; Beispiel 24) wurde als graufarbloser Feststoff gewonnen.
1 -(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1 W-indol-3-yl)-1 - methylethyl]harnstoff
Zu einer Lösung von [2-(1 H-lndol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-carbaminsäure-phenylester (206 mg, 07 mmol) in Dioxan (7 ml) wurde das unpolarere Diastereoisomer von (4- Aminomethyl-1-phenyl-cyclohexyl)-dimethyl-amin (162,7 mg, 0,7 mmol) gegeben. Anschließend wurde 14 h unter Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch auf Eiswasser (15 ml) gegeben, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ether (3 x 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet und anschließend eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (30 g) gereinigt. Als Eluent wurde Ethanol/EE (1 : 2, 400 ml) eingesetzt. Das unpolarere Diastereoisomer von 1-(4-Dimethylamino- 4-phenyl-cyclohexylmethyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-hamstoff wurde so in einer Ausbeute von 185 mg (61 %) als farbloser Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 89-92 °C erhalten.
Zu einer Lösung von [2-(1 H-lndol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-carbaminsäure-phenylester (206 mg, 0,7 mmol) in Dioxan (7 ml) wurde das polarere Diastereoisomer von (4- Aminomethyl-1-phenyI-cyclohexyl)-dimethyl-amin (162,7 mg, 0,7 mmol) gegeben. Anschließend wurde 14 h unter Rückfluss gekocht. Bei RT fiel ein Niederschlag aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert, einmal mit kaltem Dioxan (2 ml) und mit Diethylether (3 3 ml) gewaschen. Das polarere Diastereoisomer von 1-(4- Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylmethyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)-1 -methyl-ethyl]- hamstoff wurde so in einer Ausbeute von 231 mg (76 %) als farbloser Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 140-146 °C erhalten.
Beispiele 25 und 26:
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1H-indol-3-yl)-1- methylethyl]harnstoff-hydrochlorid
Das unpolarere Diastereoisomer von 1-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl- methyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-hamstoff (157 mg, 0,36 mmol) wurde in Ethylmethylketon (6 ml) gelöst. Unter Rühren wurde bei RT Chlortrimethylsilan (69 μl, 0,6 mmol) tropfenweise zugegeben. Bei einstündigem Rühren bei RT fiel nur wenig Niederschlag aus. Die Reaktionslösung wurde mit Diethylether (25 ml) versetzt. Danach wurde bei RT 1 h kräftig gerührt. Es bildete sich ein farbloser Niederschlag. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Diethylether (3 2 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Hydrochlorid des unpolareren Diastereoisomers von 1 -(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylmethyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)-1 -methyl-ethyl]- harnstoff (163 mg, Fp. 150-155 °C, 97 %; Beispiel 25) wurde so als farbloser Feststoff gewonnen.
Das polarere Diastereoisomer von 1-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylmethyl)- 3-[2-(1 H-indol-3-yl)-1 -methyl-ethyl]-hamstoff (219 mg, 0,5 mmol) wurde in
Ethylmethylketon (40 ml) gelöst. Unter Rühren wurde bei RT Chlortrimethylsilan (95 μl, 0,75 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach einstündigem Rühren war kein Niederschlag ausgefallen. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum auf 5 ml reduziert und mit Diethylether (15 ml) versetzt. Danach wurde bei RT 1 h kräftig gerührt. Es bildete sich ein fast farbloser Niederschlag. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Diethylether (3 * 3 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Hydrochlorid des polareren Diastereoisomers von 1-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylmethyl)-3- [2-(1H-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-harnstoff (219 mg, Fp. 170-174 °C, 93 %; Beispiel 26) wurde so als farbloser Feststoff gewonnen.
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(5-fluor-1H-indol-3- yl)ethyl]harnstoff
Zu einer Lösung von 2-(5-Fluoro-1 H-indol-3-yl)-ethylamine (297,5 mg, 1 ,67 mmol) in Dioxan (14 ml) wurde das Diastereoisomerengemisch von (4-Dimethylamino-4- phenyl-cyclohexylmethyl)-carbaminsäure-phenylester (588,6 mg, 1 ,67 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 24 h unter Rückfluss gekocht. Bei RT bildete sich ein farbloser Niederschlag. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Dioxan (1 x 1 ml) und mit Diethylether (4 x 2 ml) gewaschen und dann getrocknet. Der erhaltene farblose Feststoff war das polarere Diastereoisomer von 1-(4- Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylmethyl)-3-[2-(5-fluor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]- hamstoff (220 mg, Fp. 97-101 °C, 30 %). Das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand enthielt neben Phenol überwiegend das unpolarere Diastereoisomer von 1-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylmethyl)-3-[2-(5-fluor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]- harnstoff. Durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (60 g) wurde dieses Diastereoisomer gereinigt. Als Eluent wurde Methanol/EE (1 : 1 ; 800 ml) eingesetzt. Das unpolarere Diastereoisomer von 1-(4-Dimethylamino-4-phenyl- cyclohexylmethyl)-3-[2-(5-fluor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-harnstoff (187 mg, Fp. 70-73 °C) wurde so in einer Ausbeute von 26 % isoliert. Beispiele 27 und 28:
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(5-fluor-1H-indol-3- yl)ethyl]harnstoff-citrat
Das unpolarere Diastereoisomer von 1-(4-DimethyIamino-4-phenyl-cyclohexyl- methyl)-3-[2-(5-fluor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-harnstoff (187 mg, 0,428 mmol) wurde in abs. Ethanol (3,5 ml) gelöst. Unter Rühren wurde bei ca. 40 °C die Zitronensäure (83 mg, 0,43 mmol) in einer Portion zugegeben. Nach zweistündigem Rühren bei RT war kein Niederschlag ausgefallen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (20 ml) versetzt und nochmals 1 h bei RT gerührt. Nach kurzer Kühlung wurde der farblose Niederschlag abfiltriert, mit kaltem Diethylether (3 x 3 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das unpolarere Diastereoisomer von 1-(4-Dimethylamino-4- phenyl-cyclohexylmethyl)-3-[2-(5-fluor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-harnstoff-citrat (214 mg, 80 %, Beispiel 27) war ein farbloser Feststoff.
Das polarere Diastereoisomer von 1-(4-Dimethylamino-4-phenyI-cyclohexylmethyl)- 3-[2-(5-fluor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-harnstoff (208 mg, 0,476 mmol) wurde in abs. Ethanol (3,5 ml) gelöst. Unter Rühren wurde bei ca. 40 °C die Zitronensäure (92,5 mg, 0.481 mmol) in einer Portion zugegeben. Nach zweistündigem Rühren bei RT war kein Niederschlag ausgefallen. Die Reaktionsmischung wurde auf ca. 1 ml Lösung reduziert und portionsweise mit Diethylether (20 ml) versetzt. Der entstandene Niederschlag wurde nach 1 h abfiltriert, mit Ether (3 3 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das polarere Diastereoisomer von 1-(4-Dimethylamino- 4-phenyl-cyclohexyImethyl)-3-[2-(5-fluor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-hamstoff-citrat (230 mg, 77 %, Beispiel 28) war ein farbloser Feststoff.
Beispiele 29 und 30:
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcycloheχy|)-3-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]thioharnstoff- citrat
Zur Herstellung des Citrates wurde das unpolarere Diastereoisomer von 1-(4- Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)-ethyl]-thiohamstoff (433 mg, 1 ,03 mmol) in heißem Ethanol (15 ml) gelöst und mit einer ebenfalls heißen Lösung von Citronensäure (435 mg, 2,27 mmol) in Ethanol (2 ml) versetzt. Nach dem Abkühlen auf ca. 5 °C wurde der Ansatz 4 h stehen gelassen. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert. Das unpolarere Diastereoisomer von 1-(4-Dimethylamino- 4-phenyl-cyclohexyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)-ethyl]-thioharnstoff konnte so in einer
Ausbeute von 630 mg (100 %) als farbloser Feststoff (Beispiel 29, Smp. 165-170 °C) erhalten werden.
Zur Herstellung des Citrates wurde das polarere Diastereoisomer von 1-(4- Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)-ethyl]-thiohamstoff (185 mg, 0,44 mmol) in heißem Ethanol (7 ml) gelöst und mit einer ebenfalls heißen Lösung von Citronensäure (186 mg, 0,97 mmol) in Ethanol (1 ml) versetzt. Nach dem Abkühlen auf ca. 5 °C wurde der Ansatz 4 h stehen gelassen. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert. Das polarere Diastereoisomer von 1-(4-Dimethylamino-4- phenyl-cyclohexyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)-ethyl]-thiohamstoff konnte so in einer
Ausbeute von 269 mg (100 %) als farbloser Feststoff (Beispiel 30, Smp. 98-103 °C) erhalten werden.
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3-(4-phenylpropyl)thioharnstoff
Phenylpropylamin (285 μl, 2 mmol) wurde in trockenem Chloroform (15 ml) gelöst und mit Triethylamin (555 μl, 4 mmol) versetzt. Zu diesem Gemisch wurde Thiophosgen (153 μl, 2 mmol) hinzugefügt. Nach einer Reaktionszeit von 16 h wurde das Diastereoisomerengemisch von Λ/, V-Dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin zugesetzt und weitere 16 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit gesättigter NaHCO3-Lösung (3 x 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Das Produkt war ein Gemisch aus zwei Diastereoisomeren und konnte durch Säulenchromatographie [Kieselgel 60 (50 g); Methanol (500 ml)] gereinigt werden. Das polarere Diastereoisomer von 1-(4- Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-3-(3-phenyl-propyl)-thioharnstoff wurde in einer Ausbeute von 205 mg (25 %) als farbloser Schaum erhalten. Das unpolarere
Diastereoisomer von 1 -(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-3-(3-phenyl-propyl)- thioharnstoff wurde in einer Ausbeute von 410 mg (50 %) als farbloser Schaum erhalten.
Beispiele 31 und 32:
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3-(4-phenyl-propyl)thioharnstoff-citrat
Zur Herstellung des Citrates wurde das unpolarere Diastereoisomer von 1-(4- Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-3-(3-phenyl-propyl)-thiohamstoff (410 mg, 1 mmol) in heißem Ethanol (15 ml) gelöst und mit einer ebenfalls heißen Lösung von Citronensäure (422 mg, 2,2 mmol) in Ethanol (2 ml) versetzt. Nach dem Abkühlen auf ca. 5 °C wurde der Ansatz 4 h stehen gelassen. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert. Das unpolarere Diastereoisomer von 1-(4-Dimethylamino-4-phenyl- cyclohexyl)-3-(3-phenyl-propyl)-thioharnstoff-citrat wurde so in einer Ausbeute von 588 mg (100 %) als farbloser Feststoff (Beispiel 31 , Schmelzpunkt: 63-67 °C) erhalten.
Zur Herstellung des Citrates wurde das polarere Diastereoisomer von 1-(4- Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-3-(3-phenyl-propyl)-thioharnstoff (205 mg, 0,5 mmol) in heißem Ethanol (7 ml) gelöst und mit einer ebenfalls heißen Lösung von Citronensäure (211 mg, 1 ,1 mmol) in Ethanol (1 ml) versetzt. Nach dem Abkühlen auf ca. 5 °C wurde der Ansatz 4 h stehen gelassen. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert. Das polarere Diastereoisomer von 1-(4-Dimethylamino-4-phenyl- cyclohexyl)-3-(3-phenyl-propyl)-thiohamstoff wurde so in einer Ausbeute von 294 mg (100 %) als farbloser Feststoff (Beispiel 32, Schmelzpunkt: 75-80 °C) erhalten. 1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3-[2-(1H-indol-3-yl)methyl- ethyl]thioharnstoff
2-(1 H-lndol-3-yl)-1-methyl-ethylamin (349 mg, 2 mmol) wurde in trockenem Chloroform (10 ml) gelöst und mit Triethylamin (555 μl, 4 mmol) versetzt. Zu diesem Gemisch wurde Thiophosgen (153 μl, 2 mmol) hinzugefügt. Nach einer Reaktionszeit von 16 h wurde das Diastereoisomerengemisch von Λ/,/V-Dimethyl-1-phenyl- cyclohexan-1 ,4-diamin zugesetzt und weitere 16 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit gesättigter NaHCO3-Lösung (3 x 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Das Produkt war ein Gemisch aus zwei Diastereoisomeren und konnte durch Säulenchromatographie [Kieselgel 60 (50 g); Methanol (500 ml)] gereinigt werden. Das polarere Diastereoisomer von 1 -(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)-1 - methyl-ethyl]-thioharnstoff wurde in einer Ausbeute von 256 mg (29 %) als farbloser Feststoff erhalten. Das unpolarere Diastereoisomer von 1-(4-Dimethylamino-4- phenyl-cyclohexyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)-1 -methyl-ethyl]-thioharnstoff wurde in einer Ausbeute von 324 mg (37 %) als farbloser Feststoff erhalten.
Beispiel 33 und 34:
1 -(4-Dl ETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYL)-3-[2-(1 W-INDOL-3-YL) ETHYL- ETHYL]THIOHARNSTOFF-CITRAT
Zur Herstellung des Citrates wurde der unpolarere Diastereoisomer von 1-(4- Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-thioharnstoff (324 mg, 0,75 mmol) in heißem Ethanol (10 ml) gelöst und mit einer ebenfalls heißen Lösung von Citronensäure (316 mg, 1 ,65 mmol) in Ethanol (1 ,5 ml) versetzt. Nach dem Abkühlen auf ca. 5 °C wurde der Ansatz 4 h stehen gelassen. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert. Das unpolarere Diastereoisomer von 1-(4-Dimethylamino- 4-phenyl-cyclohexyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)-1-methyI-ethyl]-thioharnstoff-citrat konnte so in einer Ausbeute von 467 mg (100 %) als farbloser Feststoff (Beispiel 33, Schmelzpunkt: 145-148 °C) erhalten werden. Zur Herstellung des Citrates wurde das polarere Diastereoisomer von 1-(4- Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-thioharnstoff (256 mg, 0,59 mmol) in heißem Ethanol (8 ml) gelöst und mit einer ebenfalls heißen Lösung von Citronensäure (249 mg, 1 ,3 mmol) in Ethanol (1 ml) versetzt. Nach dem Abkühlen auf ca. 5 °C wurde der Ansatz 4 h stehen gelassen. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert. Das polarere Diastereoisomer von 1-(4-Dimethylamino-4- phenyl-cyclohexyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-thioharnstoff-citrat konnte so in einer Ausbeute von 369 mg (100 %) als farbloser Feststoff (Beispiel 34, Schmelzpunkt: 108-113 °C) erhalten werden.
3-(4-DI ETHYLAΓVIINO-4-PHENYL-CYCLOHEXYL)-ACRYLONITRIL
Das Diastereoisomeren-Gemisch von 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl- carbaldehyd (518 mg, 2,24 mmol) und Cyanmethanphosphonsäure-diethylester (476,7 g, 2,69 mmol) wurden in DCM (10 ml) gelöst. Diese Lösung wurde unter Kühlung mit Eiswasser bei einer Temperatur von 5 bis 10 °C in eine Lösung von 40- proz. wässriger NaOH (5 ml) getropft. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz nach 2 h mit Eis (20 g) und DCM (10 ml) versetzt. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit DCM extrahiert (2 x 5 ml). Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter NaCI-Lösung (4 x 5 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie [Kieselgel (70 g) Eluent: EE/MeOH 500 ml (10 : 1 ) und 700 ml (4 : 1)] gereinigt. Die vier Diastereoisomeren von 3-(4- Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-acrylonitril wurden so in einer Gesamtausbeute von 71 % (406 mg) erhalten.
[4-(3-A INOPROPYL)-1 -PHENYLCYCLOHEXYL]DIMETHYLAMIN
3-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-acrylonitril (400 mg, 1 ,57 mmol) wurde in Methanol (25 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde Nickel(ll)chlorid-hexahydrat (747,6 mg, 3,14 mmol) gegeben. Anschließend wurde unter Kühlung mit Eiswasser NaBH4 (594 mg, 15,7 mmol) in Portionen zugegeben. Unter Entwicklung von Wasserstoff bildete sich ein schwarzer Niederschlag. Nach beendeter Zugabe wurde 1 h bei 20 °C weitergerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit 1M Salzsäure (15 ml) versetzt. Der schwarze Niederschlag wurde über Celite abfiltriert und gründlich mit 1M Salzsäure (3 x 7 ml) gewaschen. Die salzsaure wässrig- methanolische Lösung wurde auf das halbe Volumen reduziert, um das Methanol zu entfernen. Die zurückbleibende wässrige Phase wurde zur Entfernung von Neutralstoffen mit Ether (3 x 15 ml) extrahiert. Danach wurde durch Zugabe von 2M NaOH alkalisch gemacht (pH 11). Dabei fiel ein voluminöser Niederschlag aus, der sich auch durch Zugabe von EE nicht auflöste. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser (1 x 3 ml) und EE (3 x 5 ml) gewaschen. Die zwei Phasen der klaren Mutterlauge wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit EE (3 x 15 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit NaCI-Lösung (2 x 10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand war das Gemisch der Diastereoisomeren von [4-(3-Aminopropyl)-1- phenyIcyclohexyl]dimethylamin (203 mg, hellgelbes Öl, 50 %)
[2-(fH-lndol-3-yl)ethyl]carbaminsäure-phenylester Zu einer Lösung von Tryptamin (3,2 g, 20,0 mmol) in abs. DCM (50 ml) wurden
Chlorameisensäure-phenylester (3,29 g, 21 ,0 mmol) und Pyridin (1 ,74 g, 22,0 mmol) gegeben. Anschließend wurde 24 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit Wasser (2 x 20 ml), mit 1 M HCI (2 x 20 ml) und 1 M NaOH (2 x 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet und anschließend eingedampft. [2-(7H~lndol-3-yl)ethyl]carbaminsäure-phenylester wurde in einer
Ausbeute von 5,58 g (100 %) als farbloser Feststoff mit einem Smp. von 44-46 °C erhalten.
Beispiele 35 und 36:
1-[3-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-propyl]-3-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]- harnstoff
Zu einer Lösung von [2-( 1H-\ ndol-3-yl)ethyl]carbaminsäure-phenylester (409 mg, 1 ,46 mmol) in Dioxan (10 ml) wurde das Gemisch von [4-(3-Aminopropyl)-1-phenyl- cyclohexyl]-dimethylamin (380 mg, 1 ,46 mmol) gegeben. Anschließend wurde 12 h unter Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wurde Dioxan abdestilliert und der Rückstand mit Wasser (10 ml) versetzt. Der Ansatz wurde mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit EE (3 x 20 ml) extrahiert. Die kombinierten EE-Extrakte wurden mit 1M NaOH (5 ml) gewaschen und mit Na2SO getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand war das Diastereoisomeren-Gemisch von 1 -[3-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-propyl]-3-[2-(1 H-indol-3-yl)-ethyl]- harnstoff, das durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (70 g) getrennt und gereinigt wurde. Als Eluent wurde Methanol/EE (3 : 1 , 1500 ml; 1 : 1 , 500 ml; und 1 : 2, 1000 ml) eingesetzt. Das unpolarere Diastereoisomer von 1-[3-(4-Dimethylamino- 4-phenyl-cyclohexyl)-propyl]-3-[2-(1 H-indol-3-yl)-ethyl]-harnstoff (Beispiel 35, 95 mg, Fp. 126 °C, 15 %) und das polarere Diastereoisomer von 1-[3-(4-Dimethylamino-4- phenyl-cyclohexyl)-propyl]-3-[2-(1 H-indol-3-yl)-ethyl]-hamstoff (Beispiel 36, 116 mg, Fp. 57 °C, 18 %) wurden so isoliert.
1 -(4-DlMETHYLA INO-4-PHENYLCYCLOHEXYL ETHYL)-3-[2-(1H-INDOL-3- YL)ETHYL]THIOHARNSTOFF
Tryptamin (320,4 mg, 2 mmol) wurde in trockenem Chloroform (10 ml) gelöst und mit Triethylamin (533 μl, 4 mmol) versetzt. Die Mischung wurde auf -5 °C gekühlt. Dann wurde Thiophosgen (153,3 μl, 2 mmol) tropfenweise hinzugefügt. Dabei fiel ein Niederschlag aus. Nach einer Reaktionszeit von 18 h bei RT wurde (4-Aminomethyl- 1-phenyl-cyclohexy!)-dimethyl-amin (464,74 mg, 2 mmol) gelöst in Chloroform (5 ml) zugesetzt. Nach 20 h Rühren bei RT war die Reaktionsmischung klar. Zur
Aufarbeitung wurde der Ansatz mit gesättigter NaHCO3-Lösung (3 x 5 ml) und Wasser (5 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Das Produkt war ein Gemisch aus zwei Diastereoisomeren. Diese wurden durch Säulenchromatographie [Kieselgel 60 (70 g); Eluent: MeOH/EE 1 : 1 (1500 ml)] gereinigt und getrennt. Das unpolarere Diastereoisomer von 1-(4-
Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]thioharnstoff (266 mg, Fp. 84-87 °C, 31 %) und auch das polarere Diastereoisomer von 1-(4- Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1b -indol-3-yl)ethyl]thioharnstoff (274 mg, Fp. 92-95 °C, 32 %) waren hellbeige Feststoffe. Beispiele 37 und 38:
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]- thioharnstoff-citrat Zur Herstellung des Citrates wurde das unpolarere Diastereoisomer von 1-(4-
Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]thioharnstoff (253 mg, 0,582 mmol) in Ethanol (4 ml) bei RT gelöst und mit einer Lösung von Citronensäure (123 mg, 0,588 mmol) in Ethanol (1 ml) versetzt. Nach 2 h wurde der Ansatz mit 20 ml Ether versetzt und 18 h gerührt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether (3 x 2 ml) gewaschen und getrocknet. Das unpolare Diastereoisomer von 1 -(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)ethyl]- thioharnstoff-citrat konnte so in einer Ausbeute von 297 mg (Beispiel 37, 81 %) als hellgelber Feststoff erhalten werden.
Zur Herstellung des Citrates wurde das polarere Diastereoisomer von 1-(4-
Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]thioharnstoff (262 mg, 0,603 mmol) in Ethanol (5 ml) gelöst und mit einer Lösung von Citronensäure (117 mg, 0,608 mmol) in Ethanol (1 ml) versetzt. Es fiel sofort ein voluminöser Niederschlag aus, dessen Struktur sich durch die Zugabe von Ether (20 ml) verbesserte. Nach 20 h Rühren bei RT wurde der entstandene Feststoff abfiltriert.
Das polarere Diastereoisomer von 1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3- [2-(1H-indol-3-yl)ethyl]thiohamstoff-citrat (Beispiel 38, 317 mg, 84 %) war ein beiger und hygroskopischer Feststoff.
1 -(4-Dl ETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYLMETHYL)-3-[2-(1 H-INDOL-3-YL_)-1 ■ ETHYLETHYL]THIOHARNSTOFF
Figure imgf000064_0001
α-Methyltryptamin (261 ,4 mg, 1 ,5 mmol) wurde in trockenem Chloroform (15 ml) gelöst und mit Triethylamin (422 μl, 3 mmol) versetzt. Die Mischung wurde auf -5 °C gekühlt. Dann wurde Thiophosgen (115 μl, 1 ,5 mmol) gelöst in Chloroform (10 ml) zugetropft. Dabei fiel ein Niederschlag aus. Nach einer Reaktionszeit von 18 h bei RT wurde (4-Aminomethyl-1-phenyl-cyclohexyl)-dimethyl-amin (348,55 mg, 1 ,5 mmol) gelöst in Chloroform (10 ml) zugesetzt. Nach 20 h Rühren bei RT war die Reaktionsmischung klar. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit gesättigter NaHCO3- Lösung (3 x 5 ml) und Wasser (5 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Das Produkt war ein Gemisch aus zwei Diastereoisomeren. Diese wurden durch Säulenchromatographie [Kieselgel 60 (70 g); Eluent: MeOH/EE 1 : 5 (1500 ml)] gereinigt und getrennt. Das unpolarere Diastereoisomer von 1 -(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1 H-indol- 3-yl)-1-methylethyl]thioharnstoff (177 mg, Fp. 99-104 °C, 26 %) und auch das polarere Diastereoisomer von 1-(4-Dimethylamino-4-phenyIcyclohexylmethyl)-3-[2- (1 H-indol-3-yl)-1 -methylethyl]thioharnstoff (152 mg, Fp. 93-95 °C, 23 %) waren farblose Feststoffe. Beispiele 39 und 40:
1 -(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1 W-ϊndol-3-yl)-1 - methylethyl]thioharnstoff -citrat Zur Herstellung des Citrates wurde das unpolarere Diastereoisomer von 1-(4- Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methylethyl]- thiohamstoff (167 mg, 0,37 mmol) in Ethanol (4 ml) bei RT gelöst und mit einer Lösung von Citronensäure (78,7 mg, 0,41 mmol) in Ethanol (1 ml) versetzt. Nach 1 h war ein klebriger Niederschlag an der Kolbenwand sichtbar, der mechanisch abgelöst wurde. Dann wurde der Ansatz mit Ether (35 ml) versetzt und 20 h gerührt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether (3 x 3 ml) gewaschen und getrocknet. Das unpolare Diastereoisomer von 1-(4-Dimethylamino-4-phenyl- cyclohexylmethyl)-3-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methylethyl]thiohamstoff-citrat wurde so in einer Ausbeute von 206 mg (87 %) als farbloser Feststoff (Beispiel 39) erhalten.
Zur Herstellung des Citrates wurde das polarere Diastereoisomer von 1-(4- Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1/- -indol-3-yl)-1-methylethyl]- thioharnstoff (140 mg, 0,31 mmol) in Ethanol (4 ml) gelöst und mit einer Lösung von Citronensäure (65,9 mg, 0,34 mmol) in Ethanol (1 ml) versetzt. Es fiel nur wenig Niederschlag aus. Das Gemisch wurde mit deshalb Ether (50 ml) versetzt. Nach 20 h Rühren bei RT wurde der entstandene Feststoff abfiltriert. Das polarere Diastereoisomer von 1 -(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1 H-indol- 3-yl)-1-methylethyl]thioharnstoff-citrat wurde so in einer Ausbeute von 185,5 mg (93 %) als farbloser Feststoff (Beispiel 40) erhalten.
2-[3-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)thioureido]-3-(1H-indol-3- yl)propionsäure-methylester
Tryptophan-methylester-Hydrochlorid (382 mg, 1 ,5 mmol) wurde in trockenem Chloroform (15 ml) gelöst und mit Triethylamin (633 μl, 4,5 mmol) versetzt. Die Mischung wurde auf -5 °C gekühlt. Dann wurde Thiophosgen (115 μl, 1 ,5 mmol) gelöst in Chloroform (10 ml) zugetropft. Dabei fiel ein Niederschlag aus. Nach 18 h Rühren bei RT war die Reaktionsmischung klar. Bei RT wurde (4-Aminomethyl-1- phenyl-cyclohexyl)-dimethyl-amin (348,55 mg, 1 ,5 mmol), gelöst in Chloroform (10 ml), zugesetzt. Nach einer Reaktionszeit von 48 h wurde der Ansatz mit gesättigter NaHCO3-Lösung (3 x 5 ml) und Wasser (5 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Na2SO getrocknet und eingedampft. Das Produkt war ein Gemisch aus zwei Diastereoisomeren. Diese wurden durch Säulenchromatographie [Kieselgel 60 (100 g); Eluent: MeOH/EE 1 : 4 (1500 ml) und MeOH/EE 1 : 1 (500 ml)] gereinigt und getrennt. Das unpolarere Diastereoisomer von 2-[3-(4-Dimethylamino-4- phenylcyclohexylmethyl)thioureido]-3-(1 H-indol-3-yl)propionsäure-methylester (193 mg, Fp. 178-183 °C, 26 %) und auch das polarere Diastereoisomer von 2-[3-(4- Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)thioureido]-3-(1H-indol-3-yl)propionsäure- methylester (157 mg, Fp. 228-234 °C, 21 %) waren hellgelbe Feststoffe.
Beispiele 41 und 42:
2-[3-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)thioureido]-3-(1W-indol-3- yl)propionsäure-methylester-citrat
Zur Herstellung des Citrates wurde das unpolarere Diastereoisomer von 2-[3-(4- Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)thioureido]-3-(1H-indol-3-yl)propionsäure- methylester (135 mg, 0,274 mmol) in heißem Ethanol (11 ml) gelöst und mit einer Lösung von Citronensäure (57,9 mg, 0,3 mmol) in Ethanol (1 ml) versetzt. Nach 4 h war kein Niederschlag sichtbar. Ethanol wurde bis auf 2 ml abdestilliert und langsam mit Ether (30 ml) versetzt. Die Suspension wurde 20 h bei RT gerührt und 2 h im Kühlschrank gekühlt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem Ether (2 x 1 ml) gewaschen und getrocknet. Das unpolare Diastereoisomer von 2-[3-(4- Dimethylamino-4-phenylcycIohexylmethyl)thioureido]-3-(1/-/-indol-3-yl)propionsäure- methylester-citrat konnte so in einer Ausbeute von 165 mg (88 %) als gelber Feststoff (Beispiel 41 , Fp. 158-163 °C) erhalten werden.
Zur Herstellung des Citrates wurde das polarere Diastereoisomer von 2-[3-(4- DimethyIamino-4-phenylcyclohexylmethyl)thioureido]-3-(1H-indol-3-yl)propionsäure- methylester (156 mg, 0,317 mmol) in heißem Ethanol (50 ml) suspendiert und mit einer Lösung von Citronensäure (66,9 mg, 0,35 mmol) in Ethanol (1 ml) versetzt. Bei Zugabe der Citronensäure löste sich der polarere Harnstoff sofort auf. Bei RT fiel kein Niederschlag aus. Ethanol wurde bis auf 3 ml abdestilliert und langsam mit Ether (30 ml) versetzt. Die Suspension wurde 20 h bei RT gerührt und 2 h im Kühlschrank gekühlt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem Ether (2 x 1 ml) gewaschen und getrocknet. Das polarere Diastereoisomer von 2-[3-(4- Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)thioureido]-3-(1H-indol-3-yl)propionsäure- methylester-citrat wurde so in einer Ausbeute von 207 mg (95 %) als hellgelber Feststoff (Beispiel 42, Fp. 167-172 °C) erhalten.
(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyliden)acetonitril
4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon (10,85 g, 50 mmol) und Cyanmethan- phosphonsäure-diethylester (10,65 g, 12 mmol) wurden in DCM (100 ml) gelöst.
Diese Lösung wurde unter Kühlung mit Eiswasser bei einer Temperatur von 5 bis 10 °C unter kräftigem Rühren in eine Lösung von 40-proz. wässriger NaOH (50 ml) getropft und 2 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit Eis (100 g) versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit DCM extrahiert (3 x 40 ml). Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter NaCI-
Lösung (50 ml) gewaschen, über Na2SO getrocknet und anschließend eingedampft. (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyliden)acetonitril wurde als gelbes Öl in einer Ausbeute von 95 % (11 ,4 g) erhalten.
[4-(2-Aminoethyl)-1-phenylcyclohexyl]dimethylamin
(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyliden)acetonitril (1 ,16 g, 4,8 mmol) wurde in Methanol (30 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Nickel(ll)chlorid-hexahydrat (2,28 g, 9,6 mmol) gegeben. Anschließend wurde unter Rühren und unter Kühlung mit Eiswasser NaBH (1 ,82 g, 48 mmol) in Portionen zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde 1 h bei RT weitergerührt. Das entstandene schwarze Nickelborid wurde nach Zugabe von 2M Salzsäure (15 ml) abgesaugt und mit 2M Salzsäure (3 x 10 ml) gewaschen. Die salzsaure wässrig-methanolische Lösung wurde auf das halbe Volumen reduziert, um das Methanol zu entfernen. Die zurückgebliebene wässrige Phase wurde zur Entfernung von Neutralstoffen mit Ether (3 x 10 ml) extrahiert. Danach wurde die wässrige Phase durch Zugabe von konz. wässriger Anmmoniaklösung alkalisch gemacht und mit Ether (3 x 20 ml) erneut extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter NaCI-Lösung (30 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und anschließend eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt konnte durch Säulenchromatographie [Kieselgel 60 (100 g); MeOH (1000 ml)] gereinigt werden. Dabei wurden die entstandenen Diastereoisomeren aber nicht getrennt. [4-(2-Aminoethyl)-1-phenylcyclohexyl]dimethylamin wurde in einer Ausbeute von 643 mg (54 %) als farbloses Öl erhalten.
1-[2-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)ethyl]-3-[2-(1W-indol-3-yl)- ethyl]thioharnsto f
Tryptamin (320 mg, 2 mmol) wurde in trockenem Chloroform (10 ml) gelöst und mit Triethylamin (555 μl, 4 mmol) versetzt. Zu diesem Gemisch wurde Thiophosgen (153 μl, 2 mmol) hinzugefügt. Nach einer Reaktionszeit von 16 h wurde [4-(2-Aminoethyl)- 1-phenylcyclohexyl]dimethylamin (491 mg, 2 mmol) zugesetzt und weitere 16 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit gesättigter NaHCO3-Lösung (3 x 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Das Produkt war ein Gemisch der erwarteten Diastereoisomeren und konnte durch Säulenchromatographie [Kieselgel 60 (100 g); MeOH (1000 ml)] gereinigt werden. Das polarere Diastereoisomer von 1-[2-(4-Dimethylamino-4- phenylcyclohexyl)ethyl]-3-[2-(1 H-indol-3-yl)ethyl]thioharnstoff wurde in einer Ausbeute von 330 mg (36 %) als farbloses Öl erhalten. Das unpolarere Diastereoisomer von 1 -[2-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)ethyl]-3-[2-(1 H-indol- 3-yl)ethyl]thioharnstoff wurde in einer Ausbeute von 230 mg (25 %) als farbloses Öl erhalten.
Beispiel 43:
1 -[2-(4-DlMETHYLAWIINO-4-PHENYLCYCLOHEXYL)ETHY ]-3-[2-(1 H-INDOL-3-YL)-
ETHYL]THIOHARNSTOFF-HYDROCHLORID
Zur Herstellung des Hydrochlorids wurde das unpolarere Diastereoisomer von 1-[2- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)ethyl]-3-[2-(1/-/-indol-3-yl)ethyl]thioharnstoff (230 mg, 0,5 mmol) in Ethylmethylketon (5 ml) gelöst und mit Trimethylchlorsilan (2,5 ml, 26,8 mmol) versetzt. Der dabei ausgefallene farblose Feststoff wurde nach 2 h abgesaugt, mit Ethylmethylketon (3 x 5 ml) gewaschen und anschließend getrocknet. Das unpolarere Diastereoisomer von 1-[2-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)- ethyI]-3-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]thiohamstoff-hydrochlorid wurde so in einer Ausbeute von 240 mg (99 %) als farbloser Feststoff (Beispiel 43, Smp. 130-138 °C) erhalten.
Beispiel 44:
1 -[2-(4-Dl ETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYL)ETHYL]-3-[2-(1 H-INDOL-3-YL.)-
ETHYL]THIOHARNSTOFF-CITRAT
Zur Herstellung des Citrates wurde das polarere Diastereoisomer von 1-[2-(4- DimethyIamino-4-phenylcyclohexyl)ethyl]-3-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]thiohamstoff (330 mg, 0,71 mmol) in heißem Ethanol (4 ml) gelöst und mit einer ebenfalls heißen Lösung von Citronensäure (137 mg, 0,71 mmol) in Ethanol (1 ml) versetzt. Nach dem Abkühlen auf ca. 5 °C wurde der Ansatz 4 h stehen gelassen. Da dabei kein Feststoff ausfiel, wurde das Ethanol abdestilliert Das polarere Diastereoisomer von 1-[2-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)ethyl]-3-[2-(1/-/-indoI-3-yl)- ethyl]thiohamstoff-citrat wurde so in einer Ausbeute von 467 mg (100 %) als farbloser Schaum (Beispiel 44, Schmelzpunkt: 90-95 °C) erhalten.
Messung der ORL1 -Bindung
Die Cyclohexan-Derivate der allgemeinen Formel I wurden in einem Rezeptor- bindungsassay mit ^H-Nociceptin/Orphanin FQ mit Membranen von rekombinanten CHO-ORL1 Zellen untersucht. Dieses Testsystem wurde gemäß der von Ardati et al. (Mol. Pharmacol., 51 , 1997, S. 816-824) vorgestellten Methode durchgeführt. Die Konzentration von ^H-Nociceptin/Orphanin FQ betrug bei diesen Versuchen 0.5 nM. Die Bindungsassays wurden mit je 20 μg Membranprotein je 200 μl Ansatz in 50 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM MgCI2 und 1 mM EDTA durchgeführt. Die Bindung an den ORL1 -Rezeptor wurde unter Verwendung von je 1 mg WGA-SPA Beads (Amersham-Pharmacia, Freiburg), durch einstündige Inkubation des Ansatzes bei Raumtemperatur und anschliessende Messung im Szintillationscounter Trilux (Wallac, Finnland), bestimmt. Die Affinität wird in Tabelle 1 als Kj-Wert oder % Inhibition bei c=1 μM angegeben. Messung der Bindung an Opiatrezeptoren
Analog zu Beispiel 21 wurde nach den dem Fachmann bekannten Verfahren zur Messung der Bindung an die μ-, δ- und κ-Opiatrezeptoren (μ-, δ- und κ-OR) die Bindung der Cyclohexan-Derivate der allgemeinen Formel I in einem Rezeptor- bindungsassay untersucht. Die Affinität wird in Tabelle 1 als Kj-Wert oder % Inhibition bei c=1 μM angegeben.
Analgesieprüfung im Tail-Flick-Test an der Maus
Die Mäuse wurden jeweils einzeln in einen Testkäfig gesetzt und die Schwanzbasis dem fokussierten Wärmestrahl einer elektrischen Lampe (Tail-flick-Typ 50/08/1.bc, Labtec, Dr. Hess) ausgesetzt. Die Lampenintensität wurde so eingestellt, daß die Zeit vom Einschalten der Lampe bis zum plötzlichen Wegzucken des Schwanzes (Schmerzlatenz) bei unbehandelten Mäusen 3 bis 5 Sekunden betrug. Vor der Applikation der Lösungen enthaltend die erfindungsgemäße Verbindung bzw. der jeweiligen Vergleichslösungen wurden die Mäuse innerhalb von fünf Minuten zweimal vorgetestet und der Mittelwert dieser Messungen als Vortestmittelwert berechnet.
Die Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I sowie die Vergleichslösungen wurden dann intravenös appliziert. Die Schmerzmessung wurde jeweils 10, 20, 40 und 60 Minuten nach der intravenösen Applikation durchgeführt. Die analgetische Wirkung wurde als Zunahme der Schmerzlatenz (% des maximal möglichen antinociceptiven Effektes) nach der folgenden Formel bestimmt:
[(Tι-T0)/(T2-To)] x 100 Hierbei ist die Zeit T0 die Latenzzeit vor der Applikation, die Zeit Ti die Latenzzeit nach der Applikation der Wirkstoffkombination und die Zeit T2 die maximale Expositionsdauer (12 Sekunden).
Die untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine analgetische Wirkung gemäß Tabelle 1.
Tabelle 1 :
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Parenterale Lösung eines erfindungsgemäßen Cyclohexyl-Harnstoff-Derivats
38 g eines der erfindungsgemäßen Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate, hier Beispiel 9, wird in 1 I Wasser für Injektionszwecke bei Raumtemperatur gelöst und anschließend durch Zugabe von wasserfreier Glukose für Injektionszwecke auf isotone Bedingungen eingestellt.

Claims

Patentansprüche
1. Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate der allgemeinen Formel
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worin
n = 0 - 3,
m = 0 - 2,
X = O oder S (bei m = 0),
R ' und R^ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C-μ -AIkyl oder C .ß-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C<|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C .ß-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
oder die Reste R^ und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 oder (CH2)3_6 bedeuten,
mit
Figure imgf000074_0002
jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C<|_3-Alkylen gebundenem Aryl, Cß.g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R ausgewählt ist aus C^-Alkyl oder C .g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C^_^-
Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C .g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
R^ ausgewählt ist aus H, C-μg-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder -(CH2)0-W-(CH2)P-H
mit W = O, NR7 oder S, und o = 0-3 und p = 0-4 und mit R ausgewählt aus H, C-μg-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R^ , wenn m ≠ 0, ausgewählt ist aus:
-(CH2)qR12,
-C(Y)-Z-R12 oder -C(Y)-O-Z-R12,
mit Y = O, CH2 oder S, mit Z = C-j. -Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder (CH2)q mit q = 0-8 mit R12 ausgewählt aus
H; C .g-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
oder
R^ , wenn m = 0, ausgewählt ist aus Cß.g-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; -(CH2)qR12,
mit q = 0-8
mit R12 ausgewählt aus
H; C3_g-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
clohexyl-Harnstoff-Derivate gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
R^ und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C- g — Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 oder (CH2)3_6 bedeuten,
mit R6 ausgewählt aus H; C-j.g-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
vorzugsweise
R^ und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C-j.4 — Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
oder die Reste R^ und R2 zusammen einen Ring bilden und (CH2)4_5 bedeuten,
insbesondere
R^ und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Methyl oder
Ethyl bedeuten.
3. Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
R ausgewählt ist aus C3_g-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte Cj_2- Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C^-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
vorzugsweise R3 ausgewählt ist aus Cs. -Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte C<|_2-Alkyl-Gruppe gebundenem C5_g-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
insbesondere
R3 ausgewählt ist aus Phenyl, Furyl, Thiophenyl, Cyclohexanyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl oder Benzothiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte C<|_ -Alkyl-Gruppe gebundenem Phenyl, Furyl oder Thiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.
4. Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass
R^ ausgewählt ist aus H oder C<|_g-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise H, CH3 oder C2H5.
5. Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate gemäß Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass
■ Ri und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, CH3 C2H5 oder
CHO, , insbesondere ■ R-i und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H oder CH3.
6. Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass
■ R3 ausgewählt ist aus Indolyl, Pyridyl, Thienyl, Pyrrolyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder am Ring ein- oder mehrfach substituiert,
vorzugsweise
■ R3 ausgewählt ist aus Phenyl unsubstituiert oder am Ring einfach substituiert; Benzyl oder Phenethyl, Indolyl, Pyridyl, Thienyl, Pyrrolyl,
insbesondere
■ R3 ausgewählt ist aus Phenyl, Benzyl, Phenethyl, o-Fluor-Phenyl, m-Fluor-
Phenyl, p-Fluor-Phenyl, o-Chlor-Phenyl, p-Chlorphenyl, m-Chlorphenyl, o- Brom-Phenyl, m-Brom-Phenyl, p-Brom-Phenyl, o-lod-Phenyl, m-lod-Phenyl, p-lod-Phenyl, o-Amino-Phenyl, m-Amino-Phenyl, p-Amino-Phenyl,o-Methyl- Phenyl, m-Methyl-Phenyl, p-Methyl-Phenyl, o-Methoxy-Phenyl, m-Methoxy- Phenyl, p- Methoxyphenyl, o-Ethyl-Phenyl, m-Ethyl-Phenyl, p-Ethyl-Phenyl, o-Ethoxy-Phenyl, m-Ethoxy-Phenyl, p-Ethoxy-Phenyl, o-Hydroxy-Phenyl, m- Hydroxy-Phenyl oder p-Hydroxy-Phenyl; Indolyl, Pyridyl, Thienyl, Pyrrolyl.
7. Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass
■ R ausgewählt ist aus H, CH3, C2H5, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl oder t-Butyl.
8. Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass
■ R5, wenn m ≠ 0, ausgewählt ist aus: -(CH2)qR12, -C(Y)-Z-R12 oder -C(Y)-O-(Z)-R12,
mit Y = O mit Z = C-μg-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder (CH2)q, mit q = 0-8
insbesondere
-(CH2)qR 12
-C(Y)-Z-R 1l2 oder -C(Y)-O-(Z)-R12,
mit Y = O mit Z = C-j.g-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder (CH2)q mit q = 0-6.
9. Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass
■ R5, wenn m = 0, ausgewählt ist aus -(CH2)qRι2,
mit q = 0-6.
10. Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass
R12 ausgewählt ist aus H; Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo[1 ,2,5]thiazolyl oder 1 ,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl,
Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
insbesondere
R12 ausgewählt ist aus H; Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.
11. Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate ausgewählt aus der Gruppe
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3-(3-phenylpropyl)harnstoff
Hydrochlorid (unpolareres und polareres Diastereoisomer)
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)ethyl]- harnstoff-hydrochlorid (unpolareres und polareres Diastereoisomer)
N-[(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylcarbamoyl)methyl]-3-(1 H-indol-3- yl)butyramid-hydrochlorid (unpolareres und polareres Diastereoisomer)
5-(1 H-lndol-3-yl)-pentansäure[(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylcarb- amoyl)methyl]amid-hydrochlorid (unpolareres und polareres Diastereoisomer)
6-(1 H-lndol-3-yl)hexansäure[(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylcarba- moyl)-methyl]-amid-hydrochlorid (unpolareres und polareres
Diastereoisomer)
N-[(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylcarbamoyl)methyl]-3-(1 H-indol-3- yl)propionamid-hydrochlorid (unpolareres und polareres Diastereoisomer) N-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-2-(2-1 H-indol-3-ylacetylamino)- propionamid-hydrochlorid (unpolareres und polareres Diastereoisomer)
2-(2-1 H-lndol-3-ylacetylamino)-4-methylpentansäure-(4-dimethylamino-4- phenylcyclohexyl)amid-hydrochlorid (unpolareres und polareres Diastereoisomer)
1 -(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)-1 -methyl- ethylj-harnstoff-hydrochlorid (unpolareres und polareres Diastereoisomer)
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3-[2-(5-Fluor-1 H-indol-3-yl)ethyl]- hamstoff-hydrochlorid (unpolareres und polareres Diastereoisomer) 1 -(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)ethyϊJ- hamstoff-hydrochlorid (unpolareres und polareres Diastereoisomer)
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-(3-phenylpropyl)harn- stoff-hydrochlorid (unpolareres und polareres Diastereoisomer)
1 -(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)-1 - methylethyl]-hamstoff-hydrochlorid (unpolareres und polareres
Diastereoisomer)
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(5-fluor-1 H-indol-3- yl)ethyl]harnstoff-citrat (unpolareres und polareres Diastereoisomer)
1-[3-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-propyl]-3-[2-(1 H-indol-3-yl)- ethyfj-harnstoff (unpolareres und polareres Diastereiosomer)
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3-(4-phenyl-propyl)thioharnstoff- citrat (unpolareres und polareres Diastereiosomer)
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)methyl- ethyljthioharnstoff-citrat (unpolareres und polareres Diastereiosomer) 1 -[3-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-propyl]-3-[2-(1 H-indol-3-yl)- ethylj-hamstoff (unpolareres und polareres Diastereiosomer)
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]- thioharnstoff-citrat (unpolareres und polareres Diastereoisomer) 1 -(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)-1 - methylethyljthiohamstoff-citrat (unpolareres und polareres Diastereoisomer)
2-[3-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)thioureido]-3-(1H-indol- 3-yl)propionsäure-methylester-citrat (unpolareres und polareres
Diastereoisomer)
1-[2-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)ethyl]-3-[2-(1 H-indol-3-yl)- ethyljthioharnstoff-hydrochlorid (unpolareres Diastereoisomer)
1-[2-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)ethyl]-3-[2-(1 H-indol-3-yl)- ethyljthiohamstoff-citrat (polareres Diastereoisomer)
12. Arzneimittel enthaltend mindestens ein Cyclohexyl-Hamstoff-Derivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.
13. Verwendung eines Cyclohexyl-Harnstoff-Derivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.
14. Verwendung eines Cyclohexyl-Harnstoff-Derivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angstzuständen, von Stress und mit Stress verbundenen Syndromen, Depressionen, Epilepsie, Alzheimer Erkrankung, seniler Demenz, allgemeinen kognitiven Dysfunktionen, Lern- und Gedächtnis-Störungen (als Nootropikum), Entzugserscheinungen,
Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenmißbrauch und/oder -ab- hängigkeit, sexuellen Dysfunktionen, cardiovaskulären Erkrankungen, Hypotension, Hypertension, Tinitus, Pruritus, Migräne, Schwerhörigkeit, mangelnder Darmmotilität, gestörter Nahrungsaufnahme, Anorexie, Fettsucht, lokomotorischen Störungen, Diarrhöe, Kachexie, Harninkontinenz bzw. als
Muskelrelaxanz, Antikonvulsivum oder Anesthetikum bzw. zur Coadministration bei Behandlung mit einem opioiden Analgetikum oder mit einem Anesthetikum, zur Diurese oder Antinatriurese, Anxiolyse, zur Modulation der Bewegungs- aktivität, zur Modulation der Neurotransmitter-Ausschüttung und Behandlung damit verbundener neu rodegenerativer Erkrankungen, zur Behandlung von Entzugserscheinungen und/oder zur Reduzierung des Suchtpotentials von Opioiden.
15. Verfahren zur Herstellung von Cyclohexyl-Harnstoff-Derivaten der Formel I umfassend die Verfahrensschritte
a1) für Verbindungen, in denen n= 0 ist, Überführung eines 4-Aminocyclo- hexanons durch Oximbildung und anschließende Reduktion oder durch reduktive Aminierung in das entsprechende 4-Aminocylohexylamin;
a2) für Verbindungen, in denen n = 1 ist, Umsetzung eines 4-Aminocyclo- hexanons mit dem Umsetzungsprodukt aus Alkoxymethyl-triphenyl- phosphoniumhalogenid und einer starken Base zum 4-Amino- cyclohexancarbaldehyd, und anschließende reduktive Aminierung bzw. Oximbildung mit nachfolgender Reduktion zum 4-Aminocyclohexylmethylamin;
a3) für Verbindungen, in denen n = 2 ist Umsetzung eines 4-Aminocyclohexanons mit dem Umsetzungsprodukt aus Cyanomethylphosphonsäure-dialkylester und einer starken Base zum α,ß-ungesättigten Nitril, der anschließend zum 4- Aminocyclohexylethylamin reduziert wird;
a4) für Verbindungen, in denen n = 3 ist, Umsetzung eines wie unter a2) beschrieben erhaltenen 4-Aminocyclohexancarbaldehyds zur weiteren
Kettenverlängerung mit dem Umsetzungsprodukt aus Cyanmethanphosphon- säuredialkylester und einer starken Base zum α, ß-ungesättigten Nitril, und anschließende Reduktion des entstandenen α,ß-ungesättigten Nitrils zum Amin;
b) Umsetzung des in Schritt a1 ), a2) a3) oder a4) gebildeten Amins mit einem aktivierten Kohlesäurenderivat in Gegenwart einer Base zum Carbamidsäureester; c) Umsetzung des in Schritt b) gebildeten Carbamidsäureesters mit Aminen der Formel R5_NH2 zu Cyclohexyl-Harnstoff-Derivaten der Formel I mit m=0.
16. Verfahren zur Herstellung von Cyclohexyl-Harnstoff-Derivaten der Formel I, in denen m ≠ 0 ist und R5 ausgewählt ist aus -C(Y)-Z-R12 oder -C(Y)-O-Z-R12 mit Y=O oder S, dadurch gekennzeichnet, dass ein gemäß dem Verfahren in Anspruch 15, Schritt a1 , a2), a3) oder a4) hergestelltes Amin mit einem am Carbonylterminus aktivierten Boc-Aminosäure-Derivat acyliert wird, anschließend die Boc-Schutzgruppe sauer abgespalten wird und nachfolgend die entschützte Aminogruppe mit einem aktivierten Carbonsäurederivat acyliert wird.
17. Verfahren zur Herstellung von Cyclohexyl-Harnstoff-Derivaten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass ein Amin der Formel R5-NH2 mit einem aktivierten Kohlensäurederivat zu einem Carbamidsäureester umgesetzt wird und anschließend die Umsetzung mit einem gemäß Schritt a1 , a2), a3) oder a4) von Anspruch 15 erhaltenen Amin zu einem Cyclohexyl-Hamstoff-Derivat der Formel I mit m=0 umgesetzt wird.
18. Verfahren zur Herstellung von Cyclohexyl-Harnstoff-Derivaten der Formel I mit m≠O, dadurch gekennzeichnet, dass gemäß Schritt a1 , a2), a3) oder a4) von
Anspruch 15 hergestellte 4-Aminocyclohexylamine gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema mit am Carboxyl-Terminus aktivierten Aminosäure-Derivaten acyliert werden
r
Figure imgf000085_0001
9. Verfahren zur Herstellung von Cyclohexyl-Harnstoff-Derivaten der Formel I, in denen X=O oder S ist und m=0 ist, dadurch gekennzeichnet, dass ein gemäß Schritt a1), a2), a3) oder a4) von Anspruch 15 hergestelltes Amin mit einem Isocyanat der Formel OCN-R5 oder mit einem Isothiocyanat der Formel SCN-R5 zum Cyclohexyl-Hamstoff-Derivat der Formel I umgesetzt wird.
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