WO2004043899A1 - 4-aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamin-derivate - Google Patents

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WO2004043899A1
WO2004043899A1 PCT/EP2003/012313 EP0312313W WO2004043899A1 WO 2004043899 A1 WO2004043899 A1 WO 2004043899A1 EP 0312313 W EP0312313 W EP 0312313W WO 2004043899 A1 WO2004043899 A1 WO 2004043899A1
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indol
unsubstituted
dimethylamino
phenylcyclohexylmethyl
aryl
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PCT/EP2003/012313
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Bernd Sundermann
Hans Schick
Claudia Hinze
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Grünenthal GmbH
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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to 4-aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamine derivatives, processes for their preparation, medicaments containing these compounds and the use of 4-aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamine derivatives for the production of medicaments.
  • the heptadecapeptide nociceptin is an endogenous ligand of the ORL1 (opioid receptor-like) receptor (Meunier et al., Nature 377, 1995, pp. 532-535), which belongs to the family of opioid receptors and in many regions of the brain and the spinal cord is found and has a high affinity for the ORL1 receptor.
  • the ORL1 receptor is homologous to the ⁇ , K and ⁇ opioid receptors and the amino acid sequence of the nociceptin peptide is very similar to that of the known opioid peptides.
  • nociceptin peptide shows pronociceptive and hyperalgesic activity in various animal models (Reinborg et al., Science 270, 1995, pp. 792-794). These findings can be explained as an inhibition of stress-induced analgesia (Mogil et al., Neuroscience 75, 1996, pp. 333-337). An anxiolytic activity of nociceptin could also be demonstrated in this context (Jenck et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858).
  • nociceptin has an antinocieeptic effect in various pain models, for example in the tail flick test in the mouse (King et al., Neurosci. Lett, 223, 1997, 113-116.
  • An antinociceptive effect of nociceptin has also been demonstrated in models for neuropathic pain, which is particularly interesting in that the effectiveness of nociceptin increases after spinal nerve axotomy. This is in contrast to the classic opioids, whose effectiveness decreases under these conditions (Abdulla and Smith, J. Neurosci., 18, 1998, pp. 9685-9694).
  • the ORL1 receptor is also involved in the regulation of other physiological and pathophysiological processes. These include learning and memory formation (Manabe et al., Nature, 394, 1997, pp. 577-581),
  • analgesia stimulation and regulation of food intake, influence on ⁇ -agonists such as morphine, treatment of withdrawal symptoms, reduction of the addictive potential of opioids, anxiolysis, modulation of movement activity, memory disorders, epilepsy; Modulation of the neurotransmitter release, in particular of glutamate, serotonin and dopamine, and thus neurodegenerative diseases; Influencing the cardiovascular system, triggering an erection, diuresis, anti-natriuresis, electrolyte balance, arterial blood pressure, water storage diseases, intestinal motility (diarrhea), relaxing effects on the respiratory tract, micturition reflex (urinary incontinence).
  • agonists and antagonists as anoretics, analgesics (also in co-administration with opioids) or nootropics is also discussed.
  • opioid receptors such as the ⁇ -receptor and other subtypes play a major role, particularly in the area of pain therapy, but also in other indications. Accordingly, it is favorable if the compound also has an effect on these opioid receptors.
  • the object of the present invention was to provide medicinal products which act on the nociceptin / ORL1 receptor system and thus for medicinal products in particular for the treatment of the various diseases associated with this system according to the prior art or for use in the indications mentioned there are suitable.
  • the invention therefore relates to 4-aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamine derivatives of the general formula I,
  • Heteroaryl each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or via C ⁇
  • R 6 is H; C- j .ß-alkyl or C. Cycloalkyl, each saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or via C- j . -Alkyl-linked aryl, Cß. Cycloalkyl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R 3 is C j .SS alkyl or Cß.g cycloalkyl, respectively saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; aryl, C.sup.-cycloalkyl or heteroaryl bonded via a saturated or unsaturated, branched or unbranched, substituted or unsubstituted C 1-4 alkyl group, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
  • R 7 is H, C j .g-alkyl or C3_g-cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; via a saturated or unsaturated, branched or unbranched, substituted or unsubstituted C-
  • R 8 H, C j _4-alkyl saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted, means
  • radicals R 7 and R ⁇ together form a ring and CH 2 CH 2 OCH2CH2, CH 2 CH2NR 10 CH 2 CH2 or (CH 2 ) 3 . 6 mean
  • R 9 is C- ⁇ g-alkyl or C3_g-cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; via a saturated or unsaturated, branched or unbranched, substituted or unsubstituted C ⁇
  • R 4 and R 5 together form a heterocycle with between 3 and 8 atoms in the ring, saturated or unsaturated; mono- or polysubstituted or unsubstituted, which can optionally be condensed with further rings,
  • alkyl or cycloalkyl radicals are taken to mean saturated and unsaturated (but not aromatic), branched, unbranched and cyclic hydrocarbons, which can be unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • C 3 . 4 cycloalkyl for C3 or C4 cycloalkyl, C 3-5 cycloalkyl for C3, C4 or C5 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl for C3, C4, C5 or C6 cycloalkyl, C 3 -7- Cycloalkyl for C3-, C4-, C5-, C6- or C7-cycloalkyl, C 3 . 8- cycloalkyl for C3-, C4-, C5-, C6-, C7- or C8-cycloalkyl, C 4 .
  • cycloalkyl for C4 or C5 cycloalkyl
  • Cs- e-Cycloalkyl for C5 or C6 cycloalkyl and C 5- 7 cycloalkyl for C5, C6 or C7 cycloalkyl also includes saturated cycloalkyls in which one or two
  • cycloalkyl in particular also includes one or more, preferably monounsaturated, unsaturated cycloalkyls without a hetero atom in the ring, as long as the cycloalkyl is not an aromatic system.
  • the alkyl or cycloalkyl radicals are preferably methyl, ethyl, vinyl (ethenyl), propyl, allyl (2-propenyl), 1-propynyl, methylethyl,
  • substituted in the sense of this invention means the substitution of at least one (and possibly also several)
  • the hydrogen radical can also be substituted by OC ⁇ -3 alkyl or C 1-3 alkyl (each one or more times substituted or unsubstituted), in particular methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, CF 3 , methoxy or Ethoxy, be replaced.
  • (CH 2 ) 3-6 is -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 - CH 2 -CH 2 - and CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - to be understood
  • (CH 2 ) 1-4 is -CH 2 - , - CH 2 -CH 2 -, -CH 2 - CH 2 -CH 2 - and -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - to be understood
  • (CH 2 ) 4-5 is - CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - and -CH 2 - CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - to understand, etc.
  • An aryl radical is understood to mean ring systems with at least one aromatic ring but without heteroatoms in even one of the rings. Examples are phenyl, naphthyl, fluoranthenyl, fluorenyl, tetralinyl or indanyl, in particular 9H-fluorenyl or anthracenyl radicals, which can be unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • a heteroaryl radical is understood to mean heterocyclic ring systems with at least one unsaturated ring, which contain one or more heteroatoms from the group consisting of nitrogen, oxygen and / or sulfur and can also be substituted once or more than once.
  • heteroaryls are furan, benzofuran, thiophene, benzothiophene, pyrrole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, quinoline, isoquinoline, phthalazine, benzo [1,2,5] thiadiazole, benzothiazole, indole, benzotriazole, benzodioxolane and benzodioxane , Carbazole, indole and quinazoline.
  • aryl and heteroaryl this is understood to mean the substitution of aryl or heteroaryl with R 22 , OR 22, a halogen, preferably F and / or Cl, a CF3, a CN, a NO2, an NR 23 R ⁇ , a C. ⁇ _Q-
  • the radical R 22 represents H, a C ⁇ - j Q-alkyl, preferably a C - ⁇ - alkyl, an aryl or heteroaryl, or for a via C-
  • the radicals R 23 and R 24 identical or different, for H, a C-
  • R 23 and R 24 together denote CH 2 CH2 ⁇ CH 2 CH2, CH 2 CH 2 NR 25 CH2CH2 or (CH2) 3 _6, and
  • salt is to be understood to mean any form of the active substance according to the invention in which it takes on an ionic form or is charged and is coupled to a counterion (a cation or anion) or is in solution.
  • This also includes complexes of the active ingredient with other molecules and ions, in particular complexes that are complexed via ionic interactions.
  • physiologically compatible salts in particular physiologically compatible salts with cations or bases and physiologically compatible salts with anions or acids or else a salt formed with a physiologically compatible acid or a physiologically compatible cation ,
  • physiologically compatible salt with anions or acids is understood to mean salts of at least one of the compounds according to the invention - mostly protonated, for example on nitrogen - as a cation with at least one anion which is physiologically - in particular when used in humans and / or Mammal - are compatible.
  • this is understood in particular to mean the salt formed with a physiologically compatible acid, namely salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically compatible - in particular when used in humans and / or mammals.
  • physiologically compatible salts of certain acids are salts of: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, malic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, 1, 1-dioxo-1, 2 -dihydro-1 ⁇ 6 - benzo [d] isothiazol-3-one (saccharic acid), monomethylsebacic acid, 5-oxo-proline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6 -
  • the hydrochloride salt and the citrate salt are particularly preferred.
  • salt formed with a physiologically compatible acid is understood to mean salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals.
  • the hydrochloride and the citrate are particularly preferred.
  • physiologically acceptable acids are: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, 1,1-dioxo-1, 2-dihydro-1 ⁇ 6 - benzo [ ⁇ f] isothiazol-3-one (saccharic acid), monomethylsebacic acid, 5-oxo-proline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethyl-benzoic acid, ⁇ -Liponic acid, acetylglycine, acetylsalicylic acid, hippuric acid and / or aspartic acid.
  • physiologically compatible salt with cations or bases means at least one of the salts
  • G3 ⁇ 95PCT doc Compounds according to the invention - usually a (deprotonated) acid - as an anion with at least one, preferably inorganic, cation which are physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals.
  • the salts of the alkali and alkaline earth metals are also particularly preferred, however, with NH + , but in particular (mono-) or (di-) sodium, (mono-) or (di-) potassium, magnesium or calcium salts.
  • the term salt formed with a physiologically compatible cation is understood to mean salts of at least one of the respective compounds as an anion with at least one inorganic cation which is physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals.
  • the salts of the alkali and alkaline earth metals but also NH + are particularly preferred, but in particular (mono-) or (di-) sodium, (mono-) or (di-) potassium, magnesium or calcium salts.
  • R 1 and R 2 are independently H; C- ⁇ g - alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R ⁇ and R 2 together form a ring and mean CH 2 CH 2 OCH2CH2, CH 2 CH 2 NR 6 CH2CH2 or (CH 2 ) 3_6,
  • R 1 and R 2 are independently H; C- j _4 - alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, single or multiple
  • R1 and R 2 independently of one another represent methyl or ethyl or the radicals R ⁇ and R 2 together form a ring and are ( ⁇ 2) 5.
  • R ⁇ and R 2 independently of one another are CH3 or H, where R ⁇ and R 2 do not simultaneously denote H.
  • R 3 for C3_g-cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted; a saturated or unsaturated, unbranched, substituted or unsubstituted C j _2 alkyl group-bound aryl, C3_g-cycloalkyl or heteroaryl, respectively unsubstituted or singly or multiply substituted;
  • R 3 cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, benzyl, naphthyl, anthracenyl, thiophenyl, benzothiophenyl, furyl, benzofuranyl, benzodioxolanyl, indolyl, indanyl, benzodioxanyl, pyrrolyl, pyridyl, pyrimidyl or pyrazinyl, each unsubstituted or singly or multiply substituted; over a saturated, unbranched C ⁇
  • Cycloalkyl phenyl, naphthyl, anthracenyl, thiophenyl, benzothiophenyl, pyridyl, furyl, benzofuranyl, benzodioxolanyl, indolyl, indanyl, benzodioxanyl,
  • R 3 is phenyl, furyl, thiophenyl, naphthyl, benzyl, benzofuranyl, indolyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl or benzothiophenyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted; over a saturated, unbranched C ⁇
  • R 3 represents phenyl, thiophenyl, pyridyl or benzyl, in each case substituted or unsubstituted, are particularly preferred, particularly preferably phenyl.
  • R 8 is H and R 7 is a heteroaryl or aryl group bonded via a C 1-6 alkyl, particularly preferably phenyl, naphthyl, pyridyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzothiazolyl , Indolyl and indanyl, each substituted or unsubstituted, very particularly preferably phenyl and indolyl, each substituted or unsubstituted, unsubstituted phenyl or indolyl or phenyl or indolyl substituted once or twice with methyl, methoxy, chlorine, fluorine or CF 3 being particularly preferred according to the invention are.
  • G3095PCT.doc R 4 and R 5 together form a heterocycle with between 3 and 8 atoms in the ring, saturated or unsaturated; mono- or polysubstituted or unsubstituted, preferably with between 5 and 7 atoms in the ring, of which in addition to the obligatory N there are 0 to 1 further heteroatoms selected from N, S or O in the ring;
  • heterocycle formed by R 4 and R 5 may optionally be condensed with further rings,
  • aromatic and / or heteroaromatic rings preferably with aromatic and / or heteroaromatic rings, which may be condensed with further aromatic and / or heteroaromatic rings.
  • R 5 represents H, C3_g-cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
  • R 5 H Cyclobutyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, indolyl, naphthyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, acenaphthyl, carbazolyl, phenyl,
  • G3ö95PCT doc R 5 denotes H, cyclopentyl, cyclohexyl, indolyl, naphthyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indanyl, phenyl, thiophenyl, furyl and pyridyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • R ⁇ is substituted for an aryl or heteroaryl group which is substituted via a d-6-alkyl group, which may be branched or unbranched, substituted or unsubstituted or may be unsubstituted,
  • aryl or heteroaryl group being particularly preferably one
  • C j _4-alkyl saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted with H; or C (O) OC -] _ 4-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • H is preferably substituted with H, CH 3 , C 2 Hs and C (O) O-CH 3 , and in particular with H or CH 3 .
  • the substances according to the invention act, for example, on the ORL1 receptor relevant in connection with various diseases, but also on the ⁇ -opiate receptor, so that they are suitable as an active pharmaceutical ingredient in a medicament.
  • the invention therefore furthermore relates to medicaments comprising at least one 4-aminomethyl-1-arylcyclohexylamine derivative.
  • the medicaments according to the invention optionally contain suitable additives and / or auxiliaries, including also carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders, and can be in the form of liquid dosage forms of injection solutions, drops or juices, as semi-solid dosage forms in the form of granules, tablets, pellets, patches, capsules, plasters or aerosols.
  • suitable additives and / or auxiliaries including also carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders, and can be in the form of liquid dosage forms of injection solutions, drops or juices, as semi-solid dosage forms in the form of granules, tablets, pellets, patches, capsules, plasters or aerosols.
  • suitable additives and / or auxiliaries including also carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders, and can be in the form of liquid dosage forms of injection solutions, drops or juices, as semi
  • the amount of active ingredient to be administered to the patient varies depending on the weight of the patient, the type of application, the indication and the severity of the disease. Usually 0.005 to 1000 mg / kg, preferably 0.05 to 5 mg / kg, of at least one 4-aminomethyl-1-arylcyclohexylamine derivative according to the invention are applied.
  • the medicament in addition to at least one 4-aminomethyl-1-arylcyclohexylamine derivative, the medicament also a further active ingredient, in particular an opioid, preferably a strong opioid, in particular morphine, or an anesthetic, preferably hexobarbital or halothane.
  • an opioid preferably a strong opioid, in particular morphine, or an anesthetic, preferably hexobarbital or halothane.
  • a 4-aminomethyl-1-arylcyclohexylamine derivative according to the invention is present as a pure diastereomer and / or enantiomer, as a racemate or as a non-equimolar or equimolar mixture of the diastereomers and / or enantiomers.
  • the ORL1 receptor was identified in particular in the course of pain.
  • 4-aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamine derivatives according to the invention can be used to produce a medicament for the treatment of pain, in particular acute, neuropathic or chronic pain.
  • Another object of the invention is therefore the use of a 4-aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamine derivative according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, in particular acute, visceral, neuropathic or chronic pain.
  • Another object of the invention is therefore the use of a 4-aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamine derivative according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of anxiety, stress and stress-related syndromes, depression, epilepsy, Alzheimer's disease, senile dementia, general cognitive dysfunctions, learning and memory disorders (as a nootropic), withdrawal symptoms, alcohol and / or drug and / or drug abuse and / or addiction, sexual dysfunctions, cardiovascular diseases, hypotension, hypertension, tinitus, pruritus, migraines, hearing loss , lack of intestinal motility, disturbed food intake, anorexia, obesity, locomotor disorders, diarrhea, cachexia, urinary incontinence or as muscle relaxation, anticonvulsant or anesthetic or for co-administration in the case of treatment with an opioid analgesic or with an anesthetic, for diuresis or antinatrysis, for diuresis or Modula tion of movement activity, for modulating the neurotransmitter release and
  • a 4-aminomethyl-1-arylcyclohexylamine derivative used is present as a pure diastereomer and / or enantiomer, as a racemate or as a non-equimolar or equimolar mixture of the diastereomers and / or enantiomers ,
  • Another object of the invention is a method for the treatment, in particular in one of the aforementioned indications, of a non-human mammal or human being which requires treatment of pain, in particular chronic pain, by administration of a
  • Another object of the invention is a process for the preparation of the 4-aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamine derivatives according to the invention as set out in the following description and examples.
  • a method for producing a 4-aminomethyl-1-arylcyclohexyiamine derivative according to the invention is particularly suitable, comprising the following steps,
  • R 01 and R 02 independently of one another represent a protective group or have the meaning given for R 1 and R 2 for compounds of the formula I according to the invention:
  • Methoxymethyltriphenylphosphonium chloride is first reacted with a strong base, for example sodium hydride or butyllithium, then with a 4-aminocyclohexanone and the methyl vinyl ether formed as an intermediate is converted into the corresponding 4-aminocyclohexane carbaldehyde under acidic aqueous conditions, for example with hydrochloric acid or sulfuric acid, with an amine HNR R5 under conditions known to those skilled in the art for reductive amination, for example with hydrides such as sodium or lithium borohydride, sodium cyanoboron
  • G3095PCT.doc hydride sodium triacetoxyborohydride, diisobutylaluminium hydride, lithium tri- (se ⁇ -butyl) borohydride (L-Selectride®) or lithium aluminum hydride, optionally in the presence of Lewis acids, for example ZnCl2, Ni (OAc) 2 or C0CI2, or by catalytic hydrogenation on noble metals , for example palladium or platinum, is reacted with hydrogen as the reducing agent to give the 4-aminomethyl-1-arylcyclohexylamine derivatives according to the invention.
  • Lewis acids for example ZnCl2, Ni (OAc) 2 or C0CI2
  • noble metals for example palladium or platinum
  • 4-aminocyclohexanecarbaidehydes prepared by process I can be used with H2NR5 under conditions known to those skilled in the art for reductive amination, for example using hydrides such as sodium or lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, diisobutylaluminium hydride, lithium tri- (se ⁇ -butyl) borohydride (L- Selectride ® ) or lithium aluminum hydride, optionally in
  • Presence of Lewis acids for example ZnCl2, Ni (OAc) 2 or C0CI2, or by catalytic hydrogenation on noble metals, for example palladium or platinum, with hydrogen as a reducing agent, can be reacted to a secondary amine, which may be finally with a carbon or Sulfonic acid halide or anhydride in the presence of organic or inorganic bases, for example
  • Sodium methylate, triethylamine or diisopropylethylamine can be converted to 4-aminomethyl-1-arylcyclohexylamine derivatives according to the invention.
  • Triethylamine or diisopropylethylamine possible for 4-aminomethyl-1-arylcyclohexylamine derivatives according to the invention.
  • products of the oxime reduction obtained analogously to process III can first be reacted with R ⁇ halides in the presence of organic or inorganic bases and then, if appropriate, with a carbon or sulfonic acid halide or anhydride in the presence of organic or inorganic bases, for example sodium methylate, triethylamine or diisopropylethylamine to 4-aminomethyl-1-a p ylcyclohexylamine derivatives according to the invention.
  • organic or inorganic bases for example sodium methylate, triethylamine or diisopropylethylamine to 4-aminomethyl-1-a p ylcyclohexylamine derivatives according to the invention.
  • ether means diethyl ether, "EE” ethyl acetate, “DCM” dichloromethane, “DMF” dimethylformamide, “DMSO” dimethyl sulfoxide and “THF” tetrahydrofuran.
  • the expression “equivalents” means substance quantity equivalents, “mp.” Melting point or melting range, “decomp.” Decomposition, “RT” room temperature, “abs.” Absolute (anhydrous),, “rac.” Racemic, “conc.” concentrated, “min” minutes, “h” hours “d” days, “vol.%” volume percent, “m%” mass percent and “M” is a concentration in mol / l.
  • Example 1 (4 - ⁇ [(1H-indol-3-ylmethyl) amino] methyl ⁇ -1-phenylcyclohexyl) dimethylamine dihydrochloride, non-polar diastereoisomer
  • Methoxymethyltriphenylphosphonium chloride (6.3 g, 18.4 mmol) was dissolved in DMF (25 ml) under argon and sodium hydride (60% in mineral oil, 737 mg, 18.4 mmol) was added.
  • 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (2.0 g, 9.2 mmol), dissolved in 25 ml of DMF, was added dropwise in 30 min and the suspension was stirred at RT for 3 d.
  • the suspension was slowly poured into 2M HCl (50 ml) cooled with ice water, stirred at RT for 2 h and then extracted with ether (5 x 25 ml) and EA (6 x 20 ml).
  • the dihydrochloride of the nonpolar diastereoisomer of (4 - ⁇ [(1 / - / - indol-3-ylmethyl) amino] methyl ⁇ -1-phenylcyclohexyl) dimethylamine could thus be obtained in a yield of 128 mg (white solid, mp. 186 -190 ° C).
  • the aqueous phase (pH 5-6) was extracted again with 1,2-dichloroethane (5 ml), brought to pH 11 with 5M NaOH and extracted with EA (5 ⁇ 20 ml).
  • the combined EA phases were dried, filtered and concentrated.
  • the resulting diastereoisomer mixture of the target compound (764 mg) was purified by flash chromatography on silica gel (70 g) and separated (eluent: 1300 ml of methanol / EA / concentrated ammonia solution 66: 33: 0.5).
  • the 319 mg (0.82 mmol) of the less polar product (360 mg, mp.
  • the dihydrochloride of the nonpolar diastereoisomer of (4 - ⁇ [2- (1 - / - indol-3-yl) -1-methylethylamino] methyl ⁇ -1 -phenylcyclohexyl) dimethylamine could be obtained in a yield of 290 mg (white solid, mp. 220-223 ° C).
  • the suspension was cooled in an ice bath for 1 h and the solid was filtered off.
  • the hygroscopic dihydrochloride was washed with cold ether and dried in vacuo.
  • the dihydrochloride of the more polar diastereoisomer of (4 - ⁇ [2- (1 H-indol-3-yl) ethylamino] methyl ⁇ -1-phenylcyclohexyl) dimethylamine was thus obtained in a yield of 205 mg (white solid, mp 170- 180 ° C with decomposition, rearrangements already at 105 ° C).
  • the dihydrochloride of the more polar diastereoisomer of (4 - ⁇ [2- (1 - / - indol-3-yl) ethylamino] methyl ⁇ -1-phenylcyclohexyl) dimethylamine was obtained in a yield of 54 mg (white solid, mp. 160-165 ° C with decomposition; rearrangements already at 100 ° C).
  • Example 7 / V- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl) -4- (1 / - / - indol-3-yl) butyramide hydrochloride, non-polar diastereoisomer
  • G3095PCT doc was concentrated, the residue was taken up in water (15 ml), adjusted to pH 11 with 5M NaOH and extracted with EA (4 ⁇ 20 ml). The organic phase was washed with 1 M NaOH (3 ml), dried, filtered and concentrated. The residue was a mixture of the bases of the diastereoisomeric target products, which were separated by flash chromatography on silica gel (45 g) (eluent: 700 ml of methanol / EA 3: 1).
  • the nonpolar diastereoisomer was obtained in a yield of 163 mg (0.39 mmol), which was dissolved in 2-butanone / ethanol (7 ml / 2 ml), mixed with isopropanolic 5M HCl (125 ⁇ l, 0.62 mmol) and stirred at RT for 2 h. After concentration and drying in vacuo, the hydrochloride of the nonpolar diastereoisomer of ⁇ / - (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl) -2- (1H-indol-3-yl) butyramide was obtained as a slightly hygroscopic white solid (177 mg, mp 95-100 ° C).
  • Example 8 ⁇ / - (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl) -4- (1 H-indol-3-yl) butyramide hydrochloride, more polar diastereoisomer
  • Example 9 ⁇ / - (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl) -2- (1 / - / - indol-3-yl) propionamide hydrochloride, non-polar diastereoisomer
  • Example 10 5- (1 H-Indol-3-yl) pentanoic acid- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl) amide hydrochloride, non-polar diastereoisomer
  • the mixture was cooled with ice water, water (70 ml) was carefully added, the suspension obtained was filtered through Celite, the filter residue was washed with THF and the THF was removed on a rotary evaporator from the filtrate obtained.
  • the residue was adjusted to pH 11 with NaOH (5 mol / l) and extracted with EA (6 ⁇ 25 ml). The combined extracts were dried, filtered and concentrated.
  • the residue was the mixture of the diastereoisomeric (4-aminomethyl-1-phenylcyclohexyl) dimethylamine (4.1 g, light brown oil). In most cases this amine was used as a mixture for subsequent reactions.
  • Example 11 6- (1H-Indol-3-yl) hexanoic acid (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl) amide hydrochloride, non-polar diastereoisomer
  • 6- (1 H-indol-3-yl) -hexanoic acid was obtained as a white solid with a melting point of 124-126 ° C. in a yield of 16.9 g.
  • Example 13 5- (5-Fluoro-1H-indol-3-yl) pentanoic acid (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl) amide citrate, non-polar diastereoisomer
  • Methanol was a mixture of the diastereoisomers of (4-aminomethyl-1-phenylcyclohexyl) dimethylamine (465 mg, 2.0 mmol) and 4- (4,6-dimethoxy-1, 3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride (830 mg, 3 mmol) was added and the mixture was stirred at RT for 2 d.
  • the mixture was concentrated, the residue was mixed with water (10 ml) and 2M HCl (15 ml) and washed with ether (25 ml). The aqueous phase was adjusted to pH 11 with 5M NaOH and extracted with EA (4 ⁇ 15 ml).
  • Example 14 5- (5-Fluoro-1 - / - indol-3-yl) pentanoic acid- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl) amide citrate, more polar diastereoisomer
  • the residue was a mixture of diastereoisomers of the bases of the target product, which was separated and purified by flash chromatography on silica gel (70 g) (eluent: methanol / EA 500 ml 1: 3, then 1000 ml 1: 1). 244 mg of the nonpolar diastereoisomer of ⁇ / - (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl) -2-indol-1-yl-acetamide were obtained as a viscous oil. 50 mg (0.128 mmol) of this was dissolved in 2-butanone (2 ml) and chlorotrimethylsilane (24.4 ⁇ l, 0.193 mmol) was added.
  • Example 17 6- (5-Fluoro-1H-indol-3-yl) hexanoic acid (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl) amide citrate, more polar diastereoisomer
  • the mixture was concentrated, the residue was mixed with water (10 ml) and 2M HCl (15 ml) and washed with ether (25 ml). The diethyl ether phase was separated. The aqueous phase and oily drops contained were adjusted to pH 11 with 5M NaOH and extracted with EA (4 ⁇ 15 ml). The combined EA extracts were washed with 1M NaOH (2 x 2 ml), dried, filtered and concentrated. The residue was a mixture of diastereoisomers of the bases of the target product, which was separated and purified by flash chromatography on silica gel (75 g) (eluent: 1500 ml of methanol / EA 1: 1).
  • Example 18 6- (5-Fluoro-1H-indol-3-yl) hexanoic acid (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl) amide citrate, more polar diastereoisomer
  • Example 19 ⁇ / - (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl) -3-indole-1-ylpropionamide citrate, more non-polar diastereoisomer
  • Example 20 ⁇ / - (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl) -3-indole-1-ylpropionamide citrate, more polar diastereoisomer
  • Example 21 4- (5-Fluoro-1 / - / - indol-3-yl) butanoic acid- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl) amide hydrochloride, non-polar diastereoisomer
  • Example 22 4- (5-Fluoro-1H-indol-3-yl) butanoic acid- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl) amide hydrochloride, more polar diastereoisomer
  • the mixture was concentrated, the residue was mixed with water (15 ml), adjusted to pH 11 with 5M NaOH and extracted with EA (4 ⁇ 15 ml). The combined extracts were washed with 1M NaOH (2 x 2 ml), dried, filtered and concentrated.
  • the residue was a mixture of diastereoisomers of the bases of the target product, which was separated and purified by flash chromatography on silica gel (35 g) (eluent: 600 ml of methanol / EA 1: 1). used.
  • the nonpolar diastereoisomer (110 mg, 0.23 mmol) obtained was dissolved in 2-butanone (5 ml) and chlorotrimethylsilane (44 ⁇ l, 0.35 mmol) was added.
  • a white precipitate immediately precipitated, which, after 15 minutes, settled on the piston wall in a sticky manner.
  • the solvent was reduced in vacuo to about 0.5 ml, the residue was mixed with ether (2 ml) and stirred vigorously for 1 h. The solid formed was suction filtered, washed with ether (2 x 1 ml) and dried in vacuo.
  • Example 24 6- (5-chloro-1H-indol-3-yl) hexanoic acid (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl) amide hydrochloride, more polar diastereoisomer
  • Example 25 ⁇ / - (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl) -2- (5-fluoro-2-methyl-1H-indol-3-yl) acetamide citrate, non-polar diastereoisomer
  • the nonpolar diastereoisomer (345 mg, 0.82 mmol, light yellow solid, mp. 75-80 ° C) was abs.
  • Ethanol (5 ml) was dissolved and citric acid (157 mg, 0.82 mmol) dissolved in hot ethanol (1 ml) was added dropwise with stirring at RT. After stirring at RT for 1 h, the mixture was concentrated and dried in vacuo.
  • 501 mg of the citrate of the nonpolar diastereoisomer of ⁇ / - (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl) -2- (5-fluoro-2-methyl-1H-indol-3-yl) acetamide were obtained (cream-colored foam, mp. 95-108 ° C).
  • Example 27 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl) -3- (3-phenylpropyl) urea hydrochloride, non-polar diastereoisomer
  • the residue was a diastereoisomer mixture of the cell products, which was separated and purified by flash chromatography on silica gel (60 g) (eluent: 1000 ml of ethanol / EA 1: 1).
  • the nonpolar urea (310 mg, 0.79 mmol, yellow oil) was dissolved in acetone (5 ml) and 2-butanone (15 ml) and chlorotrimethylsilane (150 ⁇ l, 1, 2 mmol) was added dropwise with stirring at RT. After stirring for 1 h, the reaction solution was reduced in vacuo to about 1 ml, ether (10 ml) was added and the mixture was stirred vigorously at RT for 1 h.
  • Example 28 1 - (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl) -3- (3-phenylpropyl) urea hydrochloride, more polar diastereoisomer
  • Example 29 1 - (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl) -3- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] urea hydrochloride, more polar diastereoisomer
  • Diastereoisomer mixture of the cell products was separated by flash chromatography on silica gel (50 g) and purified (eluent: 1100 ml ethanol / EA 1: 1), a further amount of the base of the more polar target product (55 mg, mp. 202-207 ° C.) being isolated has been. 128 mg of this more polar diastereoisomer (0.3 mmol) were abs. Dissolved ethanol (15 ml) and 2-butanone (5 ml) and added dropwise isopropanolic hydrochloric acid (92 ⁇ l, 0.46 mmol) at RT with RT.
  • Example 30 1 - (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl) -3- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] urea, non-polar diastereoisomer
  • Phenyl [2- (1H-indol-3-yl) -1-methylethyl] carbamate was obtained in a yield of 1.35 g as a white solid.
  • phenyl [2- (1 H-indol-3-yl) -1-methylethyl] carbamate (206 mg, 0.70 mmol) in dioxane (7 ml) was added the less polar diastereoisomer of (4-aminomethyl-1- phenylcyclohexyl) dimethylamine (163 mg, 0.70 mmol) and heated to reflux for 14 h.
  • the clear reaction mixture was poured onto ice water (15 ml), adjusted to pH 11 with 5M NaOH and extracted with ether (3 ⁇ 20 ml). The combined extracts were dried, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (30 g) (eluent: 400 ml ethanol / EA 1: 2). The base of the target product was thus obtained in a yield of 185 mg (white solid, mp 89-92 ° C.).
  • Example 33 1 - (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl) -3- [2- (5-fluoro-1 / - / - indol-3-yl) ethyl] urea citrate, more polar diastereoisomer
  • Citric acid (93 mg, 0.481 mmol) was added in one portion. After stirring at RT for 2 h, the reaction mixture was reduced to about 1 ml and ether (20 ml) was added in portions. The resulting precipitate was filtered off with suction after 1 h, washed with ether (3 ⁇ 3 ml) and dried in vacuo. 230 mg of the citrate of the more polar diastereoisomer of 1- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl) -3- [2- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) ethyl] urea were obtained as a white solid.
  • Example 34 1 - (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl) -3- [2- (5-fluoro-1 / - / - indol-3-yl) ethyl] urea citrate, less polar diastereoisomer
  • Example 35 4- (5-Fluoro-1H-indol-3-yl) piperidin-1-carboxylic acid (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl) amide citrate, non-polar diastereoisomer
  • Example 36 4- (5-Fluoro-1H-indol-3-yl) piperidin-1-carboxylic acid (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl) amide citrate, more polar diastereoisomer
  • Example 37 4- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) -piperidin-1-carboxylic acid (4-dimethylamino-
  • Example 38 4- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) piperidine-1-carboxylic acid (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl) amide citrate, more polar diastereoisomer
  • Example 37 As described for Example 37, 108 mg (mp. 98-100 ° C) and 92 mg (mp. 92-97 ° C) of the base of the more polar diastereoisomer of the target product were obtained. 197 mg (0.403 mmol) of this were abs. Ethanol (3 ml) and DCM (5 ml) dissolved and with stirring at about 40 ° C with citric acid (78.3 mg,
  • Example 40 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl) -3- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyljthiourea citrate, more polar diastereoisomer
  • Example 39 the more polar diastereoisomer of 1- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl) -3- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] thiourea was also obtained (274 mg, mp 92- 95 ° C). 262 mg of this (0.603 mmol) were converted in analogy to Example 39 into 317 mg of the corresponding citrate (beige and hygroscopic solid).
  • Target product which was separated and purified by column chromatography on silica gel (100 g, eluent: 1500 ml MeOH / EE 1: 4, then 500 ml MeOH / EE 1: 1). 193 mg of the nonpolar diastereoisomer were obtained as a light yellow solid (mp. 178-183 ° C.). 135 mg thereof (0.274 mmol) were dissolved in hot ethanol (11 ml) and a solution of citric acid (57.9 mg, 0.3 mmol) in ethanol (1 ml) was added. After 4 h, the mixture was concentrated to 2 ml and ether (30 ml) was slowly added.
  • Example 42 2- [3- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl) thioureido] -3- (1H-indol-3-yl) methyl propionate citrate, more polar diastereoisomer
  • Example 41 the more polar diastereoisomer of 2- [3- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl) thioureido] -3- (1 H-indol-3-yl) methyl propionate was obtained as a light yellow solid (157 mg , Mp 228-234 ° C). 156 mg of this (0.603 mmol) were converted into 197 mg of the corresponding citrate in analogy to Example 41 (light yellow solid, mp. 167-172 ° C.).
  • the cyclohexane derivatives of the general formula I were investigated in a receptor binding assay with ⁇ H-nociceptin / orphanin FQ with membranes of recombinant CHO-ORL1 cells.
  • This test system was developed according to the method described by Ardati et al. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, pp. 816-824) performed method presented. The concentration of ⁇ H-nociceptin / orphanin FQ was 0.5 nM in these experiments.
  • the binding assays were carried out with 20 ⁇ g membrane protein each with 200 ⁇ l batch in 50 mM Hepes, pH 7.4, 10 mM MgCl 2 and 1 mM EDTA.
  • Binding to the ORL1 receptor was determined using 1 mg WGA-SPA beads (Amersham-Pharmacia, Freiburg), by incubating the mixture at RT for one hour and then measuring in the Trilux scintillation counter (Wallac, Finland).
  • the receptor affinity for the human ⁇ -opiate receptor was determined in a homogeneous approach in microtiter plates. For this purpose, dilution series of the substituted cyclohexane derivative to be tested in each case with a receptor membrane preparation (15-40 ⁇ g protein per 250 ⁇ l incubation batch) of CHO-K1 cells which express the human ⁇ -opiate receptor (RB-HOM-
  • Receptor membrane preparation from NEN, Zaventem, Belgium
  • 1 nmol / l of the radioactive ligand [ 3 H] naloxone (NET719, from NEN, Zaventem, Belgium)
  • 1 mg of WGA-SPA beads Wheat germ agglutinin SPA beads from Amersham / Pharmacia, Freiburg, Germany
  • 50 mmol / l Tris-HCl supplemented with 0.05% by weight sodium azide and with 0.06% by weight bovine serum albumin was used as the incubation buffer.
  • an additional 25 ⁇ mol / l naloxone was added.
  • the microtiter plates were centrifuged for 20 minutes at 1000 g and the radioactivity was measured in a ⁇ -counter (Microbeta-Trilux, company PerkinElmer Wallac, Freiburg, Germany). The percentage displacement of the radioactive ligand from its binding to the human ⁇ -opiate receptor at a concentration of the test substances of 1 ⁇ mol / l was determined and as a percentage inhibition
  • mice were placed individually in a test cage and the tail base was exposed to the focused heat beam from an electric lamp (tail-flick type 50/08/1. Bc, Labtec, Dr. Hess). The lamp intensity was adjusted so that the time from switching on the lamp until the tail suddenly jerked away (pain latency) was 3 to 5 seconds in untreated mice. Before the solutions containing the compound according to the invention or the respective comparison solutions were applied, the mice were pretested twice within five minutes and the mean value of these measurements was calculated as the pretest mean.
  • an electric lamp tail-flick type 50/08/1. Bc, Labtec, Dr. Hess
  • the solutions of the compound of general formula I according to the invention and the comparison solutions were then administered intravenously.
  • the pain measurement was carried out 10, 20, 40 and 60 minutes after the intravenous application.
  • the analgesic effect was determined as an increase in pain latency (% of the maximum possible antinociceptive effect) according to the following formula:
  • the time To is the latency before application
  • the time Ti is the latency after application of the active ingredient combination
  • the time T 2 is the maximum exposure time (12 seconds).

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft 4-Aminomethyl-1-Ary.-Cyclohexylamin-Derivate, verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindung und die Verwendung von 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.

Description

Patentanmeldung der Grünenthal GmbH, D-52078 Aachen (eigenes Zeichen GRA 3095)
4-Aminomethyl-1-Aryl-Cvclohexylamin-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.
Das Heptadekapeptid Nociceptin ist ein endogener Ligand des ORL1 (Opioid- Receptor-Like)-Rezeptors (Meunier et al., Nature 377, 1995, S. 532-535), der zu der Familie der Opioid Rezeptoren gehört und in vielen Regionen des Gehirns und des Rückenmarks zu finden ist und eine hohe Affinität für den ORL1 -Rezeptor aufweist. Der ORL1 -Rezeptor ist homolog zu den μ, K und δ Opioid-Rezeptoren und die Aminosäuresequenz des Nociceptin-Peptids weist eine starke Ähnlichkeit mit denen der bekannten Opioidpeptide auf. Die durch das Nociceptin induzierte Aktivierung des Rezeptors führt über die Kopplung mit Gj/0-Proteinen zu einer Inhibierung der Adenylatcyclase (Meunier et al., Nature 377, 1995, S. 532-535).
Das Nociceptin-Peptid zeigt nach intercerebroventicularer Applikation eine pronociceptive und hyperalgetische Aktivität in verschiedenen Tiermodellen (Reinscheid et al., Science 270, 1995, S. 792-794). Diese Befunde können als Hemmung der stressinduzierten Analgesie erklärt werden (Mogil et al., Neuroscience 75, 1996, S. 333-337). In diesem Zusammenhang konnte auch eine anxiolytische Aktivität des Nociceptin nachgewiesen werden (Jenck et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 94, 1997, 14854-14858).
Auf der anderen Seite konnte in verschiedenen Tiermodellen, insbesondere nach intrathekaler Applikation, auch ein antinocieeptiver Effekt von Nociceptin gezeigt werden. Nociceptin wirkt antinocieeptiv in verschiedenen Schmerzmodellen, beispielsweise im Tail Flick-Test in der Maus (King et al., Neurosci. Lett, 223, 1997, 113-116. In Modellen für neuropathische Schmerzen konnte ebenfalls eine antinociceptive Wirkung von Nociceptin nachgewiesen, die insofern besonders interessant ist, als dass die Wirksamkeit von Nociceptin nach Axotomie von Spinalnerven zunimmt. Dies steht im Gegensatz zu den klassischen Opioiden, deren Wirksamkeit unter diesen Bedingungen abnimmt (Abdulla und Smith, J. Neurosci., 18, 1998, S. 9685-9694).
Der ORL1 -Rezeptor ist außerdem noch an der Regulation weiterer physiologischer und pathophysiologischer Prozesse beteiligt. Hierzu gehören unter anderem Lernen und Gedächtnisbildung (Manabe et al., Nature, 394, 1997, S. 577-581),
Hörvermögen (Nishi et al., EMBO J., 16, 1997, S. 1858-1864) sowie zahlreiche weitere Prozesse. In einem Übersichtsartikel von Calo et al. (Br.J. Pharmacol., 129, 2000, 1261 - 1283) wird ein Überblick über die Indikationen oder biologischen Vorgänge gegeben, in denen der ORL1 -Rezeptor eine Rolle spielt oder mit hoher Wahrscheinlichkeit spielen könnte. Genannt werden u.a.: Analgesie, Stimulation und Regulation der Nahrungsaufnahme, Einfluß auf μ-Agonisten wie Morphin, Behandlung von Entzugserscheinungen, Reduzierung des Suchtpotentials von Opioiden, Anxiolyse, Modulation der Bewegungsaktivität, Gedächtnis-Störungen, Epilepsie; Modulation der Neurotransmitter-Ausschüttung, insbesondere von Glutamat, Serotonin und Dopamin, und damit neurodegenerative Erkrankungen; Beeinflußung des cardiovaskulären Systems, Auslösung einer Erektion, Diurese, Antinatriurese, Elektrolyt-Haushalt, arterieller Blutdruck, Wasserspeicher- Krankheiten, intestinale Motilität (Diarrhöe), relaxierende Effekte auf die Atemwege, Mikturations Reflex (Harninkontinenz). Weiter wird die Verwendung von Agonisten und Antagonisten als Anoretika, Analgetika (auch in Coadministration mit Opioiden) oder Nootropika diskutiert.
Entsprechend vielfältig sind die Anwendungsmöglichkeiten von Verbindungen, die an den ORL1 -Rezeptor binden und diesen aktivieren oder inhibieren. Neben diesem spielen gerade im Bereich der Schmerztherapie, aber auch bei anderen der genannten Indikationen, Opioidrezeptoren wie der μ-Rezeptor und andere Subtypen eine große Rolle. Entsprechend ist es günstig, wenn die Verbindung auch Wirkung an diesen Opioidrezeptoren zeigen.
G3095PCT.doc Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, die auf das Nociceptin/ORL1 -Rezeptor-System wirken und damit für Arzneimittel insbesondere zur Behandlung der verschiedenen mit diesem System nach dem Stand der Technik in Verbindung stehenden Krankeiten bzw. zum Einsatz in den dort genannten Indikationen geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind daher 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin- Derivate der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000004_0001
worin
R1 und
Figure imgf000004_0002
oder C3.3- Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder
Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C<|_3-Alkyl gebundenen Aryl, C .ß-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, stehen,
oder die Reste R^ und R^ zusammen einen Ring bilden und
CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 oder (CH2)3.6 bedeuten,
wobei R6 für H; C-j.ß-Alkyl oder C . -Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-j. -Alkyl gebundenen Aryl, Cß. -Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, steht;
G3095PCT.doc R3 für C-j.ß-Alkyl oder Cß.g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C^ _4-Alkyl-Gruppe gebundenen Aryl, C .s-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;
R^ für H, C-j.ß-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder
C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9, S(O2)R9, steht,
mit X = O oder S,
wobei R7 H, C-j.g-Alkyl oder C3_g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C-|_5-Alkyl-Gruppe gebundenen Aryl, C3_3-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet;
R8 H, C-j_4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bedeutet,
die Reste R7 und R^ zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 oder (CH2)3.6 bedeuten,
wobei R^ für H; C^-Alkyl oder C3_8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-|_3-Alkyl gebundenen Aryl, C3_g- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, steht;
R9 für C-μg-Alkyl oder C3_g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C<|_4-Alkyl-Gruppe gebundenen Aryl, C3_8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;
R5 für H; C .g-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; eine über eine C1-6- Alkylgruppe, die verzweigt oder unverzweigt, substituiert oder unsubstituiert sein kann, gebundene Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, jeweils substituiert oder unsubstituiert, steht,
wobei R4 und R5 nicht gleichzeitig H bedeuten,
oder R4 und R5 zusammen einen Heterocyclus mit zwischen 3 und 8 Atomen im Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt; einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, der gegebenenfalls mit weiteren Ringen kondensiert sein kann,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
G3Q95PCT doc Alle diese erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine gute Bindung an den ORL1 -Rezeptor, aber auch an andere Opiatrezeptoren.
Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Resten gesättigte und ungesättigte (aber nicht aromatische), verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffe, die unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Dabei steht Cι-2-Alkyl für C1- oder C2-Alkyl, Cι-3-Alkyl für C1-, C2- oder C3-Alkyl, C-u-Alkyl für C1-, C2-, C3- oder C4-Alkyl, C1-5-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4- oder C5-Alkyl, Cι-6-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkyl, C1-7-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Alkyl, C1-8-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Alkyl, C1-10-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9- oder C10- Alkyl und d.-iβ-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9-, C10-, C11-, C12- , C13-, C14-, C15-, C16-, C17- oder C18-Alkyl. Weiter steht C3.4-Cycloalkyl für C3- oder C4-Cycloalkyl, C3-5-Cycloalkyl für C3-, C4- oder C5-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6- oder C7- Cycloalkyl, C3.8-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Cycloalkyl, C4.5- Cycloalkyl für C4- oder C5-Cycloalkyl, C4-6-Cycloalkyl für C4-, C5- oder C6- Cycloalkyl, C4-7-Cycloalkyl für C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl, Cs-e-Cycloalkyl für C5- oder C6-Cycloalkyl und C5-7-Cycloalkyl für C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl. In Bezug auf Cycloalkyl umfaßt der Begriff auch gesättigte Cycloalkyle, in denen ein oder 2
Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom, S, N oder O ersetzt sind. Unter den Begriff Cycloalkyl fallen aber insbesondere auch ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, ungesättigte Cycloalkyle ohne Heteroatom im Ring, solange das Cycloalkyl kein aromatisches System darstellt. Vorzugsweise sind die Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Reste Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-Propenyl), 1-Propinyl, Methylethyl,
Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1 ,1-Dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, Cyclopropyl, 2- Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, aber auch Adamantyl, CHF2, CF3 oder CH2OH sowie Pyrazolinon, Oxopyrazolinon, [1 ,4]Dioxan oder Dioxolan.
Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl und Cycloalkyl - solange dies nicht ausdrücklich anders definiert ist - unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution mindestens eines (gegebenenfalls auch mehrerer)
G3Ö95PCT doc Wasserstoffreste(s) durch F, Cl, Br, I, NH2, SH oder OH, wobei unter „mehrfach substituiert" bzw. „substituiert" bei mehrfacher Substitution zu verstehen ist, daß die Substitution sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHCI2. Besonders bevorzugte Substituenten sind hier F, Cl und OH. In Bezug auf Cycloalkyl kann der Wasserstoffrest auch durch OCι-3-Alkyl oder C1-3-Alkyl (jeweils ein- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert), insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, CF3, Methoxy oder Ethoxy, ersetzt sein.
Unter dem Begriff (CH2)3-6 ist -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- CH2-CH2- und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, unter (CH2)1-4 ist -CH2-, - CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, unter (CH2)4-5 ist - CH2-CH2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, etc.
Unter einem Aryl-Rest werden Ringsysteme mit mindestens einem aromatischen Ring aber ohne Heteroatome in auch nur einem der Ringe verstanden. Beispiele sind Phenyl-, Naphthyl-, Fluoranthenyl-, Fluorenyl-, Tetralinyl- oder Indanyl, insbesondere 9H-Fluorenyl- oder Anthracenyl-Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.
Unter einem Heteroaryl-Rest werden heterocyclische Ringsysteme mit mindestens einem ungesättigten Ring verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und auch einfach oder mehrfach substituiert sein können. Beispielhaft seien aus der Gruppe der Hetero- aryle Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Benzo[1 ,2,5]thiadiazol, Benzothiazol, Indol, Benzotriazol, Benzodioxolan, Benzodioxan, Carbazol, Indol und Chinazolin aufge- führt.
Dabei versteht man im Zusammenhang mit Aryl und Heteroaryl unter substituiert die Substitution des Aryls oder Heteroaryls mit R22, OR22 einem Halogen, vorzugsweise F und/oder Cl, einem CF3, einem CN, einem NO2, einem NR23R^, einem C^ _Q-
G3095PCT.doc Alkyl (gesättigt), einem C-i. -Alkoxy, einem C3_8-Cycloalkoxy, einem C3_g-Cycloalkyl oder einem C2_6- lkylen.
Dabei steht der Rest R22 für H, einen C^-jQ-Alkyl-, vorzugsweise einen C-^-Alkyl-, einen Aryl- oder Heteroaryl- oder für einen über C-| .3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,
die Reste R23 und R24, gleich oder verschieden, für H, einen C-|_-|o-A| -. vorzugsweise einen C-^.g-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über Cj.3- Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,
oder die Reste R23 und R24 bedeuten zusammen CH2CH2θCH2CH2, CH2CH2NR25CH2CH2 oder (CH2)3_6, und
der Rest
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einen Aryl-, oder Heteroaryl- Rest oder für einen über C-|_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen.
Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und Ionen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind. Insbesondere versteht man darunter (und dies ist auch eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung) physiologisch verträgliche Salze, insbesondere physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen und physiologisch verträgliche Salze mit Anionen oder Säuren oder auch ein mit einer physiologisch verträglichen Säure oder einem physiologisch verträglichen Kation gebildetes Salz.
G3095PCT doc Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen oder Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist, beispielsweise am Stickstoff, protoniert - als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - veträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1 ,1-Dioxo-1 ,2-dihydro-1λ6- benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-
Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz und das Citrat-Salz.
Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid und das Citrat. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1 ,2-dihydro-1λ6- benzo[αf]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6- Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure.
Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen oder Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der
G3Ö95PCT doc erfindungsgemäßen Verbindungen - meist einer (deprotonierten) Säure - als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch mit NH +, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium-Salze.
Unter dem Begriff des mit einem physiologisch verträglichen Kation gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der jeweiligen Verbindungen als Anion mit mindestens einem anorganischen Kation, das physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - veträglich ist. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch NH +, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium-Salze.
Für eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen 4-Aminomethyl-1- Aryl-Cyclohexylamin-Derivate gilt, dass
R1 und R2 unabhängig voneinander für H; C-μg— Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, stehen;
oder die Reste R^ und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 oder (CH2)3_6 bedeuten,
wobei R^ H; C«|_g-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bedeutet,
vorzugsweise
R1 und R2 unabhängig voneinander für H; C-j_4 — Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach
G3095PCT.doc substituiert oder unsubstituiert, stehen; wobei R1 und R2 nicht beide H sein dürfen,
oder die Reste R^ und R2 zusammen einen Ring bilden und (0^)4.5 bedeuten,
insbesondere
R1 und R2 unabhängig voneinander für Methyl oder Ethyl stehen oder die Reste R^ und R2 zusammen einen Ring bilden und (^2)5 bedeuten.
Besonders bevorzugt sind 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate, worin R^ und R2 unabhängig voneinander für CH3 oder H stehen, wobei R^ und R2 nicht gleichzeitig H bedeuten.
Bevorzugt im Sinne dieser Erfindung sind 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin- Derivate, worin
R3 für C3_g-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C-j_2-Alkyl-Gruppe gebundenen Aryl, C3_g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;
vorzugsweise
R3 Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte C<|_2-Alkyl-Gruppe gebundenen Cs. -Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl,
G3095PCT.doc Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet;
insbesondere
R3 Phenyl, Furyl, Thiophenyl, Naphthyl, Benzyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl oder Benzothiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte C<|_2-Alkyl-Gruppe gebundenen Phenyl, Furyl oder Thiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet.
Besonders bevorzugt sind 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate, worin R3 für Phenyl, Thiophenyl, Pyridyl oder Benzyl, jeweils substituiert oder unsubstituiert, steht, besonders bevorzugt für Phenyl.
Bevorzugt im Sinne dieser Erfindung sind auch 4-Aminomethyl-1-Aryl- Cyclohexylamin-Derivate, worin
R4 für H, C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 oder S(O2)R9 mit X = O oder S, steht, wobei vorzugsweise R4 für H, C(X)R7 oder C(X)NR7R8 mit X = O, S steht und insbesondere R4 H oder C(O)R7; CONR7R8 oder CSNR7R8 bedeutet.
Dabei ist es bevorzugt, dass R8 für H steht und R7 für eine über eine C1-6-Alkyl gebundene Heteroaryl- oder Aryl-Gruppe steht, besonders bevorzugt Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzothiazolyl, Indolyl und Indanyl, jeweils substituiert oder unsubstituiert, ganz besonders bevorzugt Phenyl und Indolyl, jeweils substituiert oder unsubstituiert, wobei unsubstiuiertes Phenyl oder Indolyl oder ein- oder zweifach mit Methyl, Methoxy, Chlor, Fluor oder CF3 substituiertes Phenyl oder Indolyl erfindungsgemäß insbesondere bevorzugt sind.
Ebenfalls bevorzugt ist es, dass
G3095PCT.doc R4 und R5 zusammen einen Heterocyclus mit zwischen 3 und 8 Atomen im Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt; einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise mit zwischen 5 und 7 Atomen im Ring, wovon neben dem obligatorischen N 0 bis 1 weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S oder O, im Ring sind;
wobei der von R4 und R5 zusammen gebildete Heterocyclus gegebenenfalls mit weiteren Ringen kondensiert sein kann,
vorzugsweise mit aromatischen und/oder heteroaromatischen Ringen, wobei diese mit weiteren aromatischen und/oder heteroaromatischen Ringen kondensiert sein können.
Außerdem bevorzugt im Sinne dieser Erfindung sind 4-Aminomethyl-1-Aryl- Cyclohexylamin-Derivate, worin
R5 für H, C3_g-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;
vorzugsweise
R5 H; Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl,
Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo[1 ,2,5]thiazolyl oder 1 ,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet;
und insbesondere
G3ö95PCT doc R5 H, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl und Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet.
Darüber hinaus sind 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate bevorzugt, worin R^ für eine über eine d-6-Alkyl-Gruppe, die verzweigt oder unverzweigt, substituiert oder unsubstituiert sein kann, gebundene Aryl oder Heteroarylgruppe, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein kann, steht,
wobei es sich bei der Aryl- oder Heteroarylgruppe besonders bevorzugt um eine
Phenyl-, Indolyl-, Naphthyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Indanyl-, Thiophenyl-, Furyl-, Pyridyl-, Pyrrolyl-, Pyrazinyl- .Pyrimidyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, handelt; ganz besonders bevorzugt um Phenyl oder Indolyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert oder insbesondere unsubstiuiertes Phenyl oder Indolyl oder ein- oder zweifachfach mit Methyl, Methoxy, Chlor, Fluor oder CF3 substituiertes Phenyl oder Indolyl.
Dabei ist es bevorzugt, dass die Cι.6-Alkyl-Gruppe, über die als Teil von R5 eine Aryl- oder Heteroarylgruppe gebunden ist,
mit H, C-j_4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(O)O-C-]_4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
vorzugsweise mit H, CH3, C2Hs und C(O)O-CH3, und insbesondere mit H oder CH3 substituiert ist.
Ganz besonders bevorzugt sind auch 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin- Derivate aus der Gruppe
(4-{[(1 ry-lndol-3-ylmethyl)amino]methyl}-1 -phenylcyclohexyl)dimethylamin Di- hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
G3095PCT doc (4-{[(1H-lndol-3-ylmethyl)amino]methyl}-1-phenylcyclohexyl)dimethylamin Di- hydrochlorid, polareres Diastereoisomer
(4-{[2-(1 H-lndol-3-yl)-1 -methylethylamino]methyl}-1 -phenylcyclohexyl)- dimethylamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer (4-{[2-(1H-lndol-3-yl)-1-methylethylamino]methyl}-1-phenylcyclohexyl)- dimethylamin Dihydrochlorid, polareres Diastereoisomer (4-{[2-(1/-/-lndol-3-yl)ethylamino]methyI}-1-phenylcyclohexyl)dimethylamin
Dihydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
(4-{[2-(1H-lndol-3-yl)ethylamino]methyl}-1-phenylcyclohexyl)dimethylamin Dihydrochlorid, polareres Diastereoisomer
Λ/-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-4-(1/-/-indol-3-yl)butyramid Hydro- chlorid, unpolareres Diastereoisomer
Λ/-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-4-(1/-/-indol-3-yl)butyramid Hydro- chlorid, polareres Diastereoisomer Λ/-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-2-(1 H-indol-3-yl)propionamid
Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
5-(1H-lndol-3-yl)pentansäure-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)amid
Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
6-(1 H-lndol-3-yl)hexansäure-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)amid Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
/V-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-2-(1H-indol-3-yl)acetamid Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
5-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)pentansäure-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl- methyl)amid Citrat, unpolareres Diastereoisomer 5-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)pentansäure-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl- methyl)amid Citrat, polareres Diastereoisomer
Λ/-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-2-indol-1-yl-acetamid, unpolareres Diastereoisomer
Λ -(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-2-indol-1-yl-acetamid, polareres Diastereoisomer
6-(5-Fluor-1 H-indol-3-yl)hexansäure-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl- methyl)amid Citrat, polareres Diastereoisomer
6-(5-Fluor-1 -/-indol-3-yl)hexansäure-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl- methyl)amid Citrat, polareres Diastereoisomer
5PCT doc Λ/-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-indol-1=ylpropionamid Citrat, unpolareres Diastereoisomer
A/-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-indol-1-ylpropionamid Citrat, polareres Diastereoisomer 4-(5-Fluor-1 -/-indol-3-yl)butansäure-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)- amid Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
4-(5-Fluor-1/-/-indol-3-yl)butansäure-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)- amid Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer
6-(5-Chlor-1/-/-indol-3-yl)hexansäure-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl- methyl)amid Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
6-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)hexansäure-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl- methyl)amid Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer
Λ/-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-2-(5-fluor-2-methyl-1H-indol-3- yl)acetamid Citrat, unpolareres Diastereoisomer Λ/-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-2-(5-fluor-2-methyl-1 H-indol-3- yl)acetamid Citrat, polareres Diastereoisomer
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-(3-phenylpropyl)hamstoff
Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-(3-phenylpropyl)harnstoff Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1/-/-indol-3-yl)ethyl]harnstoff
Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]harnstoff, unpolareres Diastereoisomer 1 -(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)-1 -methyl- ethyljhamstoff Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
1 -(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)-1 -methyl- ethyl]harnstoff Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(5-fluor-1H-indol-3-yl)ethyl]- harnstoff Citrat, polareres Diastereoisomer
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(5-fluor-1H-indol-3-yl)ethyl]- harnstoff Citrat, unpolareres Diastereoisomer
4-(5-Fluor-1 H-indol-3-yl)piperidin-1 -carbonsäure (4-dimethylamino-4-phenylcyclo- hexylmethyl)amid Citrat, unpolareres Diastereoisomer
5PCT.doc 4-(5-Fluor-1 H-indol-3-yl)piperidin-1 -carbonsäure (4-dimethylamino-4-phenylcyclo- hexylmethyl)amid Citrat, polareres Diastereoisomer
4-(5-Methoxy-1 H-indol-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure (4-dimethylamino-4-phenyl- cyclohexylmethyl)amid Citrat, unpolareres Diastereoisomer 4-(5-Methoxy-1 H-indol-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure (4-dimethylamino-4-phenyl- cyclohexylmethyl)amid Citrat, polareres Diastereoisomer 1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)ethyl]thio- hamstoff Citrat, polareres Diastereoisomer 1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)ethyl]thio- hamstoff Citrat, unpolareres Diastereoisomer
2-[3-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)thioureido]-3-(1 H-indol-3-yl)- propionsäuremetyhlester Citrat, polareres Diastereoisomer 2-[3-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)thioureido]-3-(1 H-indol-3-yl)- propionsäuremetyhlester Citrat, unpolareres Diastereoisomer, gegebenenfalls auch als Gemisch.
Die erfindungsgemäßen Substanzen wirken beispielsweise auf den im Zusammenhang mit verschiedenen Erkrankungen relevanten ORL1 -Rezeptor, aber auch auf den μ-Opiat-Rezeptor, sodass sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in einem Arzneimittel eignen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivat.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivat gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die
G3095PCT doc Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße 4-Aminomethyl-1-Aryl-CyclohexyIamin-Derivate in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 1000 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexyl- amin-Derivats appliziert.
Für alle vorstehenden Formen der erfindungsgemäßen Arzneimittel ist es besonders bevorzugt, wenn das Arzneimittel neben wenigstens einem 4-Aminomethyl-1-Aryl- Cyclohexylamin-Derivat noch einen weiteren Wirkstoff, insbesondere ein Opioid, vorzugsweise ein starkes Opioid, insbesondere Morphin, oder ein Anesthetikum, vorzugsweise Hexobarbital oder Halothan, enthält.
In einer bevorzugten Form des Arzneimittel liegt ein enthaltenes erfindungsgemäßes 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vor.
Wie in der Einleitung am Stand der Technik abzulesen, wurde der ORL1 -Rezeptor insbesondere im Schmerzgeschehen identifiziert. Entsprechend können erfindungsgemäße 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz, verwendet werden.
G3095PCT.doc Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung eines erfindungsgemäßen 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung eines erfindungsgemäßen 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angstzuständen, von Stress und mit Stress verbundenen Syndromen, Depressionen, Epilepsie, Alzheimer Erkrankung, seniler Demenz, allgemeinen kognitiven Dysfunktionen, Lern- und Gedächtnis-Störungen (als Nootropikum), Entzugserscheinungen, Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenmißbrauch und/oder -abhängigkeit, sexuellen Dysfunktionen, cardiovaskulären Erkrankungen, Hypotension, Hypertension, Tinitus, Pruritus, Migräne, Schwerhörigkeit, mangelnder Darmmotilität, gestörter Nahrungsaufnahme, Anorexie, Fettsucht, lokomotorischen Störungen, Diarrhöe, Kachexie, Harninkontinenz bzw. als Muskelrelaxanz, Antikonvulsivum oder Anesthetikum bzw. zur Coadministration bei Behandlung mit einem opioiden Analgetikum oder mit einem Anesthetikum, zur Diurese oder Antinatriurese, Anxiolyse, zur Modulation der Bewegungsaktivität, zur Modulation der Neurotransmitter-Ausschüttung und
Behandlung damit verbundener neurodegenerativer Erkrankungen, zur Behandlung von Entzugserscheinungen und/oder zur Reduzierung des Suchtpotentials von Opioiden.
Dabei kann es in einer der vorstehenden Verwendungen bevorzugt sein, wenn ein verwendetes 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vorliegt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung, insbesondere in einer der vorgenannten Indikationen, eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung von Schmerzen, insbesondere chronischer Schmerzen, benötigt, durch Verabreichung einer
G3095PCT.doc therapeutisch wirksamen Dosis eines erfindungsgemäßen 4-Aminomethyl-1-Aryl- Cyclohexylamin-Derivats, oder eines erfindungsgemäßen Arzneimittels.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate wie in der folgenden Beschreibung und Beispielen ausgeführt. Insbesondere geeignet ist dabei ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen 4-Aminomethyl-1-Aryl- Cyclohexyiamin-Derivats mit folgenden Schritten,
wobei R1, R2, R3, R4 und R5 die für erfindungsgemäße Verbindungen gemäß
Formel I angegebene Bedeutung haben,
und
R01 und R02 unabhängig voneinander für eine Schutzgruppe stehen oder die für erfindungsgemäße Verbindungen gemäß Formel I für R1 und R2 angegebene Bedeutung haben:
Verfahren I:
Figure imgf000021_0001
Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid wird zunächst mit einer starken Base, beispielsweise Natriumhydrid oder Butyllithium , dann mit einem 4-Aminocyclohexan- on umgesetzt und der intermediär gebildete Methylvinylether unter sauren wässrigen Bedingungen, beispielsweise mit Salzsäure oder Schwefelsäure, in den korrespondierende 4-Aminocyclohexancarbaldehyd überführt, der mit einem Amin HNR R5 unter dem Fachmann bekannten Bedingungen zur reduktiven Aminierung, beispielweise mit Hydriden wie Natrium- oder Lithiumborhydrid, Natriumcyanobor-
G3095PCT.doc hydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Lithium-tri-(seα- butyl)borhydrid (L-Selectride®) oder Lithiumaluminiumhydrid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Lewis-Säuren, beispielsweise ZnCl2, Ni(OAc)2 oder C0CI2, oder durch katalytische Hydrierung an Edelmetallen, beispielsweise Palladium oder Platin, mit Wasserstoff als Reduktionsmittel, zu den erfindungsgemäßen 4-Aminomethyl-1 - arylcyclohexylaminderivaten umgesetzt wird.
Verfahren II:
Figure imgf000022_0001
3. reduktive Aminierung mit R5NH2
Figure imgf000022_0002
4. Aydierung, Sulfonylierung
Figure imgf000022_0003
Alternativ können nach Verfahren I dargestellte 4-Aminocyclohexancarbaidehyde mit H2NR5 unter dem Fachmann bekannten Bedingungen zur reduktiven Aminierung, beispielweise mit Hydriden wie Natrium- oder Lithiumborhydrid, Natriumcyanobor- hydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Lithium-tri-(seα- butyl)borhydrid (L-Selectride®) oder Lithiumaluminiumhydrid, gegebenenfalls in
Anwesenheit von Lewis-Säuren, beispielsweise ZnCl2, Ni(OAc)2 oder C0CI2, oder durch katalytische Hydrierung an Edelmetallen, beispielsweise Palladium oder Platin, mit Wasserstoff als Reduktionsmittel, zu einem sekundären Amin umgesetzt werden, das ggf. abschließend mit einem Carbon- oder Sulfonsäurehalogenid oder -anhydrid in Gegenwart von organischen oder anorganischen Basen, beispielweise
Natriummethylat, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, zu erfindungsgemäßen 4- Aminomethyl-1-arylcyclohexylaminderivaten umgesetzt werden.
G3095PCT.doc Verfahren III:
Figure imgf000023_0001
Darüber hinaus ist die Umsetzung eines 4-Aminocyclohexancarbaldehyds mit Hydroxylamin zum Oxim, dessen Reduktion zum Amin mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, und die Acylierung des erhaltenen Produkts mit einem Carbon- oder Sulfonsäurehalogenid oder -anhydrid in Gegenwart von organischen oder anorganischen Basen, beispielweise Natriummethylat,
Triethylamin oder Diisopropylethylamin, zu erfindungsgemäßen 4-Aminomethyl-1- arylcyclohexylaminderivaten möglich.
Verfahren IV:
Figure imgf000023_0002
3. N-Alkylierung
Figure imgf000023_0003
Figure imgf000023_0004
G3Ö95PCT doc Alternativ können analog Verfahren III erhaltene Produkte der Oximreduktion zunächst mit R^-halogeniden in Gegenwart von organischen oder anorganischen Basen umgesetzt und anschließend ggf. mit einem Carbon- oder Sulfonsäure- halogenid oder -anhydrid in Gegenwart von organischen oder anorganischen Basen, beispielweise Natriummethylat, Triethylamin oder Diisopropylethylamin zu erfindungsgemäßen 4-Aminomethyl-1-apylcyclohexylaminderivaten umgesetzt werden.
Zur Herstellung von Harnstoffen (R4 = C(O)NR7R^) wird in Analogie zu den oben dargestellten Verfahren - neben anderen, dem Fachmann bekannten Methoden - vorteilhaft eine der beiden zu verknüpfenden Aminkomponente HNR^RÖ oder
Figure imgf000024_0001
zunächst in einen Chlorameisensäureester, bevorzugt den korrespondierenden Phenylester, überführt und dann mit der zweiten Aminkomponente zur Reaktion gebracht (vgl. z.B. Beispiele 27 und 28 oder 35 und 36). Diese Umsetzung kann auch unter Mikrowellenbestrahlung durchgeführt werden.
Zur Herstellung von Thioharnstoffen (R4 = C(S)NR7R8) wird in Analogie zu den oben dargestellten Verfahren - neben anderen, dem Fachmann bekannten Methoden - vorteilhaft eine der beiden zu verknüpfenden Aminkomponente HNR7R8 oder
Figure imgf000024_0002
zunächst mit Thiophosgen in ein Isothiocyanat überführt und dann mit der zweiten Aminkomponente zur Reaktion gebracht (vgl. Beispiele 39-42).
G3095PCT.doc Die Herstellung geeigneter 4-Aminocyclohexanone ist aus der Literatur bekannt (Lednicer et al., J. Med. Chem., 23, 1980, 424-430; WO 0290317).
Die Isolierung der erfindungsgemäßen Verbindungen durch Säulenchromatographie mit Kieselgel als stationärer Phase führt zu einer Auftrennung der unterschiedlich polaren Diastereoisomeren. Diese wurden aufgrund ihrer Laufzeit bei der Trennung als "unpolarstes Diastereoisomer" (kürzeste Laufzeit) bis "polarstes Diastereoisomer" (längste Laufzeit) charakterisiert.
Beispiele
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, schränken aber den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.
Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.
Alle Temperaturen sind unkorrigiert.
Die Angabe „Ether" bedeutet Diethylether, „EE" Ethylacetat, „DCM" Dichlormethan, „DMF" Dimethylformamid, „DMSO" Dimethylsulfoxid und „THF" Tetrahydrofuran. Die Angabe „Äquivalente" bedeutet Stoffmengenäquivalente, „Smp." Schmelzpunkt bzw. Schmelzbereich, „Zers." Zersetzung, „RT" Raumtemperatur , „abs." absolut (wasserfrei), ,"rac." racemisch , „konz." konzentriert, „min" Minuten, „h" Stunden „d" Tage, „Vol.%" Volumenprozent, „m%" Massenprozent und „M" ist eine Konzentrationsangabe in mol/l.
Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60 (0.040 - 0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.
Die dünnschicht-chromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC- Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.
G3095PCT.doc Die Mischungsverhältnisse von Laufmitteln für chromatographische Untersuchungen sind stets in Volumen/Volumen angegeben.
Beispiel 1: (4-{[(1H-lndol-3-ylmethyl)amino]methyl}-1-phenylcyclohexyl)dimethyl- amin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
Unter Argon wurde Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid (6,3 g, 18,4 mmol) in DMF (25 ml) gelöst und Natriumhydrid (60-proz. in Mineralöl, 737 mg, 18,4 mmol) zugegeben. 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (2,0 g, 9,2 mmol), gelöst in 25 ml DMF, wurde in 30 min zugetropft und die Suspension 3 d bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Suspension langsam in eine mit Eiswasser gekühlte 2M HCI (50 ml) gegossen, bei RT 2 h gerührt und anschließend mit Ether (5 x 25 ml) und EE (6 x 20 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde dann mit 1M NaOH auf pH 10-11 gebracht und mit EE (5 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand war 4-Dimethyl- amino-4-phenylcyclohexancarbaldehyd (2,0 g braunes öl) im Diastereoisomeren- verhältnis 55 : 45 (1H-NMR). C-(1 H-lndol-3-yl)-methylamin (292 mg, 2 mmol) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclo- hexancarbaldehyd (463 mg, 2 mmol) wurden unter Argon in abs. 1 ,2-Dichlorethan (20 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg, 2,8 mmol) hinzugefügt und 24 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt und der Ansatz mit 1M HCI (20 ml) und Ether (40 ml) versetzt. Die wässrige Phase wurde mit Ether (2 x 20 ml) gewaschen, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt, mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit EE (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten EE-
Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt, ein Gemisch der beiden diastereoisomeren Zielverbindungen, wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit Methanol/konz. Ammoniaklösung (500 : 1) aufgereinigt und getrennt. Das unpolare Diastereoisomer von (4-{[(1/-/-lndol-3- ylmethyl)amino]methyl}-1-phenylcyclohexyl)dimethylamin Dihydrochlorid konnte in einer Ausbeute von 83 mg als braunes Öl gewonnen werden, die in 2-Butanon (5 ml) gelöst, mit Chlortrimethylsilan (72 μl, 0,56 mmol) versetzt und bei RT 2 h gerührt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt. Das Dihydrochlorid des unpolareren Diastereoisomers von (4-{[(1H-lndol-3-ylmethyl)amino]methyl}-1-
G3095PCT doc phenylcyclohexyl)dimethylamin konnte so in einer Ausbeute von 48 mg erhalten werden (weißer Feststoff, Smp. 181-183 °C).
Beispiel 2: (4-{[(1 H-lndol-3-ylmethyl)amino]methyl}-1-phenylcyclohexyl)dimethyl- amin Dihydrochlorid, polareres Diastereoisomer
Wie für Beispiel 1 beschrieben wurden auch 124 mg des polareren Diastereoisomers von (4-{[(1/- -lndol-3-ylmethyl)amino]methyl}-1-phenylcyclohexyl)dimethylamin als hellbraunes Öl erhalten in, 2-Butanon (5 ml) gelöst, mit Chlortrimethylsilan (108 μl, 853 μmol) versetzt und bei RT 2 h gerührt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt. Das Dihydrochlorid des unpolareren Diastereoisomers von (4-{[(1/-/-lndol- 3-ylmethyl)amino]methyl}-1-phenylcyclohexyl)dimethylamin konnte so in einer Ausbeute von 128 mg erhalten werden (weißer Feststoff, Smp. 186-190 °C).
Beispiel 3: (4-{[2-(1 H-lndol-3-yl)-1 -methylethylamino]methyl}-1 -phenylcyclohexyl)- dimethylamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
rac.-α-Methyltryptamin (2-(1 H-lndol-3-yl)-1-methylethylamin, 349 mg, 2 mmol) wurde in abs. 1 ,2-Dichlorethan gelöst und nach Zugabe von 4-Dimethylamino-4-phenyl- cyclohexancarbaldehyd (463 mg, 2 mmol) 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (660 mg, 3 mmol) zugesetzt und 4 d bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurden dem Reaktionsgemisch 1 ,2-Dichlorethan (10 ml), Wasser (15 ml) und 1 M HCI (3 ml) zugesetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase (pH 5-6) wurde nochmals mit 1 ,2-Dichlorethan (5 ml) extrahiert, mit 5M NaOH auf pH 11 gebracht und mit EE (5 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten EE-Phasen wurden getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Diastereoisomerengemisch der Zielverbindung (764 mg) wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel (70 g) aufgereinigt und getrennt (Eluent: 1300 ml Methanol/EE/konz. Ammoniaklösung 66 : 33 : 0,5). Das 319 mg (0,82 mmol) des unpolareren Produkts (360 mg, Smp. 140-147 °C) wurden in 2-Butanon/Aceton (12 ml/2 ml) gelöst, bei RT mit Chlortrimethylsilan (310 μl, 2,76 mmol) versetzt und 2 h gerührt. Die Suspension wurde 1 h im Eisbad gekühlt, der Feststoff abgesaugt, mit kaltem 2-Butanon und
G3095PCT.doc Ether gewaschen und getrocknet. Das Dihydrochlorid des unpolareren Diastereoisomers von (4-{[2-(1 /-/-lndol-3-yl)-1 -methylethylamino]methyl}-1 -phenylcyclohexyl)- dimethylamin wurde so in einer Ausbeute von 363 mg erhalten (weißer Feststoff, Smp 165-170 °C).
Beispiel 4: (4-{[2-(1 H-lndol-3-yl)-1 -methylethylamino]methyl}-1 -phenylcyclohexyl)- dimethylamin Dihydrochlorid, polareres Diastereoisomer
Wie für Beispiel 3 beschrieben wurden auch 324 mg des polareren Diastereoisomers von (4-{[2-(1 -/-lndol-3-yl)-1 -methylethylamino]methyl}-1 -phenylcyclohexyl)dimethyl- amin erhalten. 282 mg hiervon wurden in 2-Butanon/Aceton (9 ml/1 ,5 ml) gelöst, mit Chlortrimethylsilan (275 μl, 2,2 mmol) versetzt und bei RT 2 h gerührt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt mit kaltem 2-Butanon und Ether gewaschen und getrocknet.. Das Dihydrochlorid des unpolareren Diastereoisomers von (4-{[2- (1 -/-lndol-3-yl)-1-methylethylamino]methyl}-1-phenylcyclohexyl)dimethylamin konnte so in einer Ausbeute von 290 mg erhalten werden (weißer Feststoff, Smp. 220- 223 °C).
Beispiel 5: (4-{[2-(1H-lndol-3-yl)ethylamino]methyl}-1-phenylcyclohexyl)dimethyl- amin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
Tryptamin (2-(1 H-lndol-3-yl)ethylamin, 321 mg, 2 mmol) wurde in abs. 1 ,2- Dichlorethan gelöst. Nach Zugabe von 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexancarb- aldehyd (463 mg, 2 mmol) wurde die Mischung 1 h bei RT gerührt. Dann wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (660 mg, 3 mmol) zugesetzt und 3 d bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurden dem Reaktionsgemisch 1 ,2-Dichlorethan (10 ml), Wasser (15 ml) und 2M HCI (3 ml) zugesetzt. Nach 15 min kräftigem Rühren wurden die Phasen getrennt und die wässrige Phase (pH 3) nochmals mit 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde dann mit 5M NaOH versetzt (pH 11) und mit EE (5 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten EE-Phasen wurden getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand war das noch verunreinigte Diastereo- isomerengemisch der Basen des Zielprodukts (690 mg, Smp. 56-64° C), das durch
G3Q95PCT.doc Flashchromatographie an Kieselgel (70 g) aufgereinigt und getrennt wurde (Eluent: 1200 ml Methanol/konz. Ammoniaklösung 99,5 : 0,5). Es wurden 220 mg (0,59 mmol) des unpolareren Diastereoisomers von (4-{[2-(1H-lndol-3- yl)ethylamino]methyl}-1-phenylcyclohexyl)dimethylamin (Smp. 78-83 °C) erhalten, die in 2-Butanon gelöst, bei RT mit Chlortrimethylsilan (222 μl, 1 ,8 mmol) versetzt und 2 h gerührt wurden. Die Suspension wurde 1 h im Eisbad gekühlt und der Feststoff abfiltriert. Das hygroskopische Dihydrochlorid wurde mit kaltem Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Dihydrochlorid des unpolareren Diastereoisomers von (4-{[2-(1 H-lndol-3-yl)ethylamino]methyl}-1 -phenylcyclohexyl)- dimethylamin wurde so in einer Ausbeute von 205 mg erhalten (weißer Feststoff, Smp 170-180 °C unter Zersetzung, Umlagerungen bereits bei 105 °C).
Beispiel 6: (4-{[2-(1 /- -lndol-3-yl)ethylamino]methyl}-1 -phenylcyclohexyl)dimethyl- amin Dihydrochlorid, polareres Diastereoisomer
Wie für Beispiel 5 beschrieben wurden auch 94 mg (0,25 mmol) des polareren Diastereoisomers von (4-{[2-(1 H-lndol-3-yl)ethylamino]methyl}-1 -phenylcyclohexyl)- dimethylamin erhalten, die in Ethanol (4 ml) gelöst, bei RT mit 3,3 M ethanolischer HCI (227 μl, 0,75 mmol) versetzt und 2 h gerührt wurden. Es wurde zur Trockene eingeengt, der Rückstand in Ether suspendiert, gekühlt, der Feststoff abfiltriert, mit kaltem Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Dihydrochlorid des polareren Diastereoisomers von (4-{[2-(1 -/-lndol-3-yl)ethylamino]methyl}-1-phenyl- cyclohexyl)dimethylamin wurde in einer Ausbeute von 54 mg erhalten (weißer Feststoff, Smp. 160-165 °C unter Zersetzung; Umlagerungen bereits bei 100 °C).
Beispiel 7: /V-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-4-(1 /-/-indol-3-yl)butyr- amid Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
4-(1H-lndol-3-yl)buttersäure (232 mg, 1,0 mmol), das Gemisch der Diastereoisomeren von (4-Aminomethyl-1-phenylcyclohexyl)dimethylamin (203 mg, 1,0 mmol) und 4-(4)6-Dimethoxy-1 I3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid (415 mg, 1 ,5 mmol) wurden in abs. Methanol gelöst und 20 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung
G3095PCT doc wurde eingeengt, der Rückstand in Wasser (15 ml) aufgenommen, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit EE (4 x 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit 1 M NaOH (3 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand war ein Gemisch der Basen der diastereoisomeren Zielprodukte, die durch Flash- Chromatographie an Kieselgel (45 g) getrennt wurden (Eluent: 700 ml Methanol/EE 3 : 1). Das unpolarere Diastereoisomer wurde in einer Ausbeute von 163 mg (0,39 mmol) erhalten, die in 2-Butanon/Ethanol (7 ml/2 ml) gelöst, mit isopropanol- ischer 5M HCI (125 μl, 0,62 mmol) versetzt und 2 h bei RT gerührt. Nach Einengen und Trocknung im Vakuum wurde das Hydrochlorid des unpolareren Diastereo- isomers von Λ/-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-2-(1H-indol-3-yl)butyr- amid als leicht hygroskopischer weißer Feststoff erhalten (177 mg, Smp. 95-100 °C).
Beispiel 8: Λ/-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-4-(1 H-indol-3-yl)butyr- amid Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer
Wie für Beispiel 7 beschrieben wurden auch 154 mg des polareren Diastereoisomers erhalten von Λ/-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-2-(1 H-indol-3-yl)butyr- amid, Diese 154 mg wurden in 2-Butanon/Ethanol (7 ml/3 ml) gelöst, isopropanol- ische 5M HCI (118 μl, 0,59 mmol) zugegeben und 2 h bei RT gerührt. Durch Einengen und Trocknung im Vakuum wurden 164 mg des korrespondierenden Hydrochlorids erhalten (leicht hygroskopischer, weißer Feststoff, Smp. 125-132 °C).
Beispiel 9: Λ/-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-2-(1/-/-indol-3- yl)propionamid Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
Zu einer Lösung von 3-(1H-indol-3-yl)propionsäure (189 mg, 1 ,0 mmol) in abs. Methanol wurde das unpolarere Diastereomer von (4-Aminomethyl-1-phenylcyclo- hexyl)dimethylamin (232 mg, 1 ,0 mmol) und 4-(4,6-Dimethoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)-4- methylmorpholiniumchlorid (415 mg, 1 ,5 mmol) gegeben und 20 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Rückstand in Wasser (10 ml) und Ether (10 ml) aufgenommen und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit EE (4 x 10 ml) extrahiert. Die vereinigten
G3095PCT.doc organischen Extrakte wurden mit 1M NaOH (2 x 3 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Zur Herstellung des Hydrochlorids wurde das erhaltene unpolarere Diastereoisomer von Λ/-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-2-(1 /-/-indol-3- yl)propionamid (220 mg, 0,54 mmol) in 2-Butanon gelöst, mit Chlortrimethylsilan (104 μl, 0,82 mmol) versetzt und bei RT 1 h gerührt. Nach 1 h bei 4 °C wurde der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit kaltem 2-Butanon (1 ml) und kaltem Ether (2 x 1 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Zielverbindung wurde in einer Ausbeute von 168 mg erhalten (farbloser Feststoff, Smp 163-168 °C unter Zersetzung).
Beispiel 10: 5-(1 H-lndol-3-yl)pentansäure-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl- methyl)amid Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
Am Wasserabscheider wurden Indol (50 g, 0,43 mol), δ-Valerolacton (Tetrahydro- pyran-2-on, 49,2 g, 0,49 mol), Kaliumhydroxid (35,9 g, 0,64 mol) in p-Cymol (1- lsopropyl-4-methylbenzol, 250 ml) unter Rühren 4 d zum Sieden erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit Wasser (200 ml) versetzt, die Phasen getrennt, die wässrige Phase mit 2M HCI auf pH 4 eingestellt und 2 d bei 4 °C im Kühlschrank aufbewahrt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt und mit Wasser (3 x 20 ml) gewaschen. Durch Umkristallisation aus Ether (50 ml) wurde 5-(1 H-lndol-3-yl)- pentansäure als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 80-83 °C in einer Ausbeute von 38,8 g gewonnen. Ein Gemisch der diastereoisomeren 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexancarb- aldehyde (5,06 g, 21 ,86 mmol) und Hydroxylamin-Hydrochlorid (2,3 g, 33 mmol) wurden in abs. Ethanol (150 ml) gelöst, die Lösung mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A 21 (15 g, 61 ,6 mval) versetzt und bei RT gerührt. Der Verlauf der Reaktion wurde durch DC verfolgt, nach vollständigem Umsatz des Aldehyds der Ionenaustauscher abfiltriert und mit Ethanol (3 x 50 ml) nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, der Rückstand mit Wasser (30 ml) versetzt, mit NaOH (5 mol/l) auf pH 11 eingestellt und mit EE (5 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingeengt. 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexancarbaldehyd- Oxim wurde so als Isomerengemisch in einer Ausbeute von 5,09 g als gelbes öl erhalten.
G3095PCT.doc Abs. THF (130 ml) wurde unter Argon vorgelegt, Lithiumaluminiumhydrid (1 ,56 g, 41 ,2 mmol) zugegeben, der Ansatz auf 60 °C erwärmt, das Isomerengemisch von 4- Dimethylamino-4-phenylcyclohexancarbaldehyd-Oxim (5,00 g, 20,6 mmol), gelöst in THF (50 ml), zugetropft und bei einer Innentemperatur von 60 °C 12 h gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit Eiswasser gekühlt, vorsichtig mit Wasser (70 ml) versetzt, die erhaltene Suspension über Celite filtriert, der Filterrückstand mit THF gewaschen und aus dem erhaltenen Filtrat das THF am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mit NaOH (5 mol/l) auf pH 11 eingestellt und mit EE (6 x 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand war das Gemisch der diastereoisomeren (4-Aminomethyl- 1-phenylcyclohexyl)dimethylamine (4,1 g, hellbraunes öl). Für Folgereaktionen wurde dieses Amin in den meisten Fällen als Gemisch eingesetzt. Eine Trennung der Diastereoisomeren war durch Chromatographie an Kieselgel mit MeCN/Methanol/1 N Ammoniumchloridlösung (9 : 1 : 1) möglich. Aus einer Teilmenge (2,7 g) des Diastereoisomerengemisches wurden so das unpolarere Diastereoisomer von (4-Aminomethyl-1-phenylcyclohexyl)dimethylamin (981 mg) als gelbes Öl, das polarere Diastereoisomer (610 mg, wachsartig) und eine viskose Mischfraktion (114 mg) isoliert. Zu einer Lösung von 5-(1 - -lndol-3-yl)pentansäure (217 mg, 1 ,0 mmol) in abs. Methanol wurde das unpolarere Diastereoisomer von (4-Aminomethyl-1-phenylcyclo- hexyl)dimethylamin (232 mg, 1 ,0 mmol) und 4-(4,6-Dimethoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)-4- methylmorpholiniumchlorid (415 mg, 1 ,5 mmol) gegeben. Anschließend wurde 24 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Rückstand in Wasser (10 ml) suspendiert, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit EE (4 x 10 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit 1 M NaOH gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel (50 g) mit Methanol/EE (1 ml/3,5 I) gereinigt und das unpolarere Diastereoisomer von 5- (1 -/-lndol-3-yl)pentansäure-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)amid (306 mg) isoliert. 190 mg (0,44 mmol) hiervon wurden in 2-Butanon gelöst und mit Chlor- trimethylsilan (84 μl, 0,7 mmol) versetzt und 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdekantiert, der klebrige Feststoff mit kaltem 2-Butanon (2 * 1 ml) und kaltem Ether (3 x 1 ,5 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Hydrochlorid des unpolareren Diastereoisomers von 5-(1 -/-lndol-3-yl)pentansäure-(4-dimethylamino-4-
G3Q95PCT.doc phenylcyclohexylmethyl)amid wurde in einer Ausbeute von 184 mg erhalten (blassrosa Feststoff, Smp 120-130 °C).
Beispiel 11: 6-(1H-lndol-3-yl)hexansäure-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl- methyl)amid Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
Am Wasserabscheider wurden Indol (50 g, 0,43 mol), ε-Caprolacton (Oxepan-2-on, 55,9 g, 0,49 mol), Kaliumhydroxid (35,9 g, 0,64 mol) in p-Cymol (1-lsopropyl-4- methylbenzol, 250 ml) unter Rühren 4 d zum Sieden erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit Wasser (200 ml) versetzt, die Phasen getrennt, die wässrige Phase mit 2M HCI auf pH 4 eingestellt und 2 d bei 4 °C im Kühlschrank aufbewahrt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt und mit Wasser (3 x 20 ml) gewaschen. Durch Umkristallisation aus Ether (50 ml) wurde 6-(1 H-lndol-3-yl)-hexansäure als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 124-126 °C in einer Ausbeute von 16,9 g gewonnen.
Zu einer Lösung von 6-(1/-/-lndol-3-yl)hexansäure (231 mg, 1 ,0 mmol) in abs. Methanol wurde das unpolarere Diastereoisomer von (4-Aminomethyl-1-phenylcyclo- hexyl)dimethylamin (232 mg, 1 ,0 mmol) und 4-(4,6-Dimethoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)-4- methylmorpholiniumchlorid (415 mg, 1,5 mmol) gegeben und 24 h bei RT gerührt.
Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Rückstand in Wasser (10 ml) suspendiert, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit EE (4 x 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurde mit 1 M NaOH (2 x 2 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel (50 g) mit Methanol/EE (1 : 3, 440 ml) gereinigt und das unpolarere Diastereoisomer von 6-(1H-lndol-3-yl)hexansäure-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)amid (266 mg) als kristalliner Feststoff isoliert. 265 mg (6 mmol) hiervon wurden in 2- Butanon gelöst und mit Chlortrimethylsilan (113 μl, 0,9 mmol) versetzt. Es fiel sofort ein farbloser, klebriger Niederschlag aus, der sich durch Zugabe von Ether in einen feinen hellrosa Feststoff umwandelte. Dieser wurde abfiltriert, mit kaltem Ether (3 * 2 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Hydrochlorid von 6-(1H-lndol-3- yl)hexansäure-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)amid wurde so in einer Ausbeute von 274 mg erhalten (hellrosa Feststoff , Smp 120-125 °C).
G3095PCT doc Beispiel 12: Λ/-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-2-(1 H-indol-3-yl)acet- amid Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
Zu einer Lösung von 2-(1H-lndol-3-yl)essigsäure (180 mg, 1 ,03 mmol) in abs.
Methanol wurde das unpolarere Diastereoisomer von (4-Aminomethyl-1-phenylcyclo- hexyl)dimethylamin (239 mg, 1 ,03 mmol) und 4-(4,6-Dimethoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)-4- methylmorpholiniumchlorid (428 mg, 1 ,6 mmol) gegeben und 24 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Rückstand in Wasser (20 ml) suspendiert, unter Rühren mit 2M HCI (1 ,5 ml, pH 3) versetzt und mit Ether (3 * 5 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit EE (4 x 10 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit 1 M NaOH (3 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand war das unpolarere Diastereoisomer von Λ/-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-2-(1 /-/-indol-3-yl)acet- amid, das als Feststoff in einer Ausbeute von 395 mg (98 %) erhalten wurde.
Diese 395 mg (1 ,01 mmol) wurden in 2-Butanon (5 ml) und Aceton (3 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (193 μl, 1 ,52 mmol) versetzt. Es fiel sofort ein farbloser Niederschlag aus, der sich bei RT leicht beige färbte. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem 2-Butanon (2 x 1 ml) und kaltem Ether (2 * 2 ml) gewaschen, und im Vakuum getrocknet. Das Hydrochlorid von von Λ/-(4-Dimethylamino-4- phenylcyclohexylmethyl)-2-(1H-indol-3-yl)acetamid wurde in einer Ausbeute von 341 mg erhalten (hellbeiger Feststoff, Smp 128-135 °C).
Beispiel 13: 5-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)pentansäure-(4-dimethylamino-4-phenyl- cyclohexylmethyl)amid Citrat, unpolareres Diastereoisomer
Am mit Wasserabscheider wurden 5-Fluorindol (5,0 g, 37 mmol), δ-Valerolacton (3,83 ml, 42 mmol), Kaliumhydroxid (3,09 g, 55 mmol) in p-Cymol (120 ml) unter Rühren zum Sieden erhitzt. Die Wasserabscheidung wurde nach 80 h abgebrochen. Zur Aufarbeitung wurde das Gemisch bei RT mit Wasser (50 ml) versetzt und 30 min gerührt. Danach wurden die Phasen im Scheidetrichter getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Eher (3 x 20 ml) gewaschen, mit 2M HCI auf pH 1 eingestellt und mit Ether (5 x 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (5 10 ml)
G3095PCT.doc gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel (375 g) gereinigt (Eluent: 2700 ml Cyclohexan/EE 4 : 1 gefolgt von 1500 ml Cyclohexan/EE 1 : 1 und 650 ml EE). Es wurden 1,9 g 5-(5- Fluor-1H-indol-3-yl)pentansäure erhalten (beiger Feststoff, Smp. 86-92 °C). Zu einer Lösung von 5-(5-Fluorindol-3-yl)pentansäure (471 mg, 2,0 mmol) in abs. Methanol wurde ein Gemisch der Diastereoisomeren von (4-Aminomethyl-1-phenyl- cyclohexyl)dimethylamin (465 mg, 2,0 mmol) und 4-(4,6-Dimethoxy-1 ,3,5-triazin-2- yl)-4-methylmorpholiniumchlorid (830 mg, 3 mmol) gegeben und 2 d bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Rückstand wurde mit Wasser (10 ml) und 2M HCI (15 ml) versetzt und mit Ether (25 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit EE (4 x 15 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 1M NaOH gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand war ein Diastereoisomerengemisch der Basen des Zielprodukts, das durch Flashchromatographie an Kieselgel (50 g) getrennt und gereinigt wurde (Eluent: 350 ml Methanol/EE 1 : 1 gefolgt von 500 ml Methanol/EE 2 : 1). Das unpolarere Diastereoisomer von 5-(5-Fluor-1 7-indol-3-yl)pentansäure-(4- dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylmethyl)amid (245 mg, 0,55 mmol) wurde in abs. Ethanol gelöst und unter Rühren bei RT in heißem Ethanol gelöste Zitronensäure (105 mg, 0.55 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach 1h Rühren bei RT wurde zur Trockne eingeengt. Es wurde das Citrat des unpolareren Diastereoisomers von 5-(5- Fluor-1/- -indol-3-yl)pentansäure-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylmethyl)amid erhalten (350 mg hellgelber Feststoff, Smp. 88-92 °C).
Beispiel 14: 5-(5-Fluor-1 -/-indol-3-yl)pentansäure-(4-dimethylamino-4-phenyl- cyclohexylmethyl)amid Citrat, polareres Diastereoisomer
Wie für Beispiel 13 beschrieben wurden auch 266 mg (0,25 mmol) des polareren Diastereoisomers erhalten, die in Ethanol (10 ml) gelöst und unter Rühren bei RT in heißem Ethanol (1 ml) gelöster Zitronensäure (114 mg, 0.59 mmol) zugegeben. Nach 1h Rühren bei RT wurde eingeengt. Es wurde das Citrat des polareren Diastereoisomers von 5-(5-Fluor-1 H-indol-3-yl)pentansäure-(4-dimethylamino-4- phenyl-cyclohexylmethyl)amid erhalten (380 mg hellgelber Feststoff, Smp. 75- 82 °C).
G3095PCT doc Beispiel 15: Λ/-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-2-indol-1-yl-acetamid, unpolareres Diastereoisomer
Zu einer Lösung von Indol (1,17 g, 10,0 mmol) und Bromessigsäuremethylester (1 ,43 ml, 15 mmol) in DMF (20 ml) wurde unter Eiskühlung NaH (0,6 g, 15,0 mmol) gegeben und 24 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit Wasser (50 ml) versetzt und mit EE (5 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Chromatographie mit EE/Cyclohexan (1 :7) wurden 1 ,17 g lndol-1-yl-essigsäure-methylester als farbloses öl erhalten. Diese 1,17 g (6,18 mmol) wurden in abs. Methanol (100 ml) gelöst, KOH (382 mg, 6,8 mmol) zugegeben und 2 h zum Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Rückstand mit Wasser (20 ml) versetzt, mit 1M HCI auf pH 4 eingestellt und der entstandene Feststoff abgesaugt, lndol-1-ylessigsäure wurde in einer Ausbeute von 0,96 g erhalten (weißer Feststoff, Smp. 128-130 °C). Zu einer Lösung von lndol-1-ylessigsäure (350 mg, 2,0 mmol) in abs. Methanol (25 ml) wurde ein Gemisch der Diastereoisomeren von (4-Aminomethyl-1-phenylcyclo- hexyl)dimethylamin (465 mg, 2,0 mmol) und 4-(4,6-Dimethoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)-4- methylmorpholiniumchlorid (830 mg, 3 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung 2 d bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Rückstand mit Wasser (15 ml) versetzt, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit EE (3 x 15 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand war ein Diastereoisomerengemisch der Basen des Zielprodukte, das durch Flashchromatographie an Kieselgel (70 g) aufgetrennt und gereinigt wurde (Eluent: Methanol/EE 500 ml 1 : 3, dann 1000 ml 1 : 1 ). Es wurden 244 mg des unpolareren Diastereoisomers von Λ/-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-2- indol-1-yl-acetamid als viskoses Öl erhalten. 50 mg (0,128 mmol) hiervon wurden in 2-Butanon (2 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (24,4 μl, 0,193 mmol) versetzt. Es fiel sofort ein heller Niederschlag aus, der sich innerhalb weniger Minuten stark färbte. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit Ether (3 x 0,5 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Hydrochlorid 7/8 des unpolareren Zielprodukts wurde so in einer Ausbeute von 52 mg erhalten (ziegelroter Feststoff, Smp. 176-186 °C).
G3095PCT.doc Beispiel 16: Λ/-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-2-indol-1-yl-acetamid, polareres Diastereoisomer
Wie für Beispiel 15 beschrieben wurden auch 298 mg des polareren Diastereoisomers erhalten (Smp. 160-163 °C). 289 mg (0,74 mmol) hiervon wurden in 2- Butanon (6 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (141 μl, 1 ,11 mmol) versetzt. Es fiel sofort ein weißer, voluminöser Niederschlag aus, der sich während der Rührzeit (RT, 1 h) rosa färbte. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit kaltem 2-Butanon (1 2 ml) und Ether (3 x 2 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Hydrochlorid des polareren Diastereoisomers von Λ/-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-2- indol-1-yl-acetamid wurde so in einer Ausbeute von 300 mg erhalten (rosafarbener Feststoff, Smp. 188-192 °C).
Beispiel 17: 6-(5-Fluor-1 H-indol-3-yl)hexansäure-(4-dimethylamino-4-phenylcyclo- hexylmethyl)amid Citrat, polareres Diastereoisomer
Zu einer Lösung des Kaliumsalzes der 6-(5-Fluor-1/-/-indol-3-yl)hexansäure (430 mg, 1 ,49 mmol) in abs. Methanol (30 ml) wurde ein Gemisch der Diastereoisomeren von (4-Aminomethyl-1-phenylcyclohexyl)dimethylamin (347 mg, 1 ,49 mmol) und 4-(4,6- Dimethoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid (620 mg, 2,2 mmol) gegeben und 3 d bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Rückstand mit Wasser (10 ml) und 2M HCI (15 ml) versetzt und mit Ether (25 ml) gewaschen. Die Diethyletherphase wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase und enthaltene ölige Tropfen wurden mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit EE (4 x 15 ml) extrahiert. Die vereinigten EE-Extrakte wurden mit 1M NaOH (2 x 2 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand war ein Diastereoisomerengemisch der Basen des Zielprodukts, das durch Flashchromatographie an Kieselgel (75 g) aufgetrennt und gereinigt wurde (Eluent: 1500 ml Methanol/EE 1 : 1 ) eingesetzt. Es wurden 192 mg des unpolareren Diastereoisomers von 6-(5-Fluor-1/-/-indol-3- yl)hexansäure-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)amid erhalten (Smp. 52- 54 X).
G3Q95PCT.doc 178 mg (0,38 mmol) hiervon wurden in abs. Ethanol (4 ml) gelöst und unter Rühren bei RT in heißem Ethanol (1 ml) gelöste Zitronensäure (73,6 mg, 0.38 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach 2 h Rühren bei RT wurde zur Trockne eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 250 mg des Citrats des unpolareren Diastereoisomers von 6-(5-Fluor-1 H-indol-3-yl)hexansäure-(4-dimethylamino-4- phenylcyclohexylmethyl)amid als stark hygroskopischer weißer Feststoff erhalten.
Beispiel 18: 6-(5-Fluor-1 H-indol-3-yl)hexansäure-(4-dimethylamino-4-phenylcyclo- hexylmethyl)amid Citrat, polareres Diastereoisomer
Wie für Beispiel 17 beschrieben wurden auch 262 mg des polareren Diastereomers von 6-(5-Fluor-1 - -indol-3-yl)hexansäure-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl- methyl)amid erhalten (beiger Feststoff, Smp. 60-64 °C). 247 mg (0,53 mmol) hiervon wurden wurde in abs. Ethanol (4 ml) gelöst und unter Rühren bei RT in heißem
Ethanol (1 ml) gelöste Zitronensäure (102 mg, 0,53 mmol) tropfenweise zugegeben.
Nach 2 h Rühren bei RT wurde zur Trockne eingeengt und im Vakuum getrocknet.
Es wurden 348 mg des korrespondierenden Citrats als leicht hygroskopischer weißer
Feststoff erhalten.
Beispiel 19: Λ/-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-indol-1 -ylpropionamid Citrat, unpolareres Diastereoisomer
Zu einer Lösung von Indol (5,0 g, 40,0 mmol) und 3-Brompropionsäuremethylester (4,37 ml, 40 mmol) in DMSO (35 ml) wurde KOH (11 ,5 g, 0,2 mol) gegeben und 24 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit Wasser (50 ml) versetzt, mit Ether (5 x 20 ml) gewaschen, die wässrige Phase mit 1M HCI auf pH 4 eingestellt und mit Ether (5 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Chromatographie mit Methanol wurde 3-lndol-1-yl- propionsäure in einer Ausbeute von 3,8 g erhalten (weißer Feststoff, Smp. 54-56 °C).
Zu einer Lösung von 3-lndol-1-yl-propionsäure (383 mg, 2,0 mmol) in abs. Methanol (35 ml) wurde ein Gemisch der Diastereoisomeren von (4-Aminomethyl-1-phenyl-
G3095PCT.doc cyclohexyl)dimethylamin (465 mg, 2,0 mmol) und 4-(4,6-Dimethoxy-1 ,3,5-triazin-2- yl)-4-methylmorpholiniumchlorid (830 mg, 3 mmol) gegeben und 2 d bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Rückstand mit Wasser (15 ml) versetzt, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit EE (4 x 15 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingeengt. Als Rückstand wurde ein
Gemisch der diastereoisomeren Basen des Zielprodukts erhalten, das durch Flashchromatographie an Kieselgel (70 g) aufgetrennt und gereinigt wurde (Eluent: 1300 ml Methanol/EE 1 : 1) eingesetzt. Es wurden 254 mg des unpolareren Diastereoisomers von Λ/-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-indol-1 -ylpropionamid als viskoses öl erhalten.226 mg (0,56 mmol) hiervon wurden in abs. Ethanol (3 ml) gelöst und unter Rühren bei RT in heißem Ethanol (1 ml) gelöste Zitronensäure (108 mg, 0,56 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach 1 h Rühren bei RT wurde der gebildete weiße Niederschlag abgesaugt, mit kaltem Ethanol (1 ml) und mit Diethylether (3 1 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 262 mg des korrespondierenden Citrats erhalten (hellbeiger Feststoff, Smp. 192-194 °C).
Beispiel 20: Λ/-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-indol-1 -ylpropionamid Citrat, polareres Diastereoisomer
Wie für Beispiel 19 beschrieben wurden auch 236 mg des polareren Diastereoisomeren von Λ/-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-indol-1 -ylpropionamid erhalten (Smp. 160-163 °C). 223 mg (0,55 mmol) hiervon wurden in abs. Ethanol (5 ml) gelöst und unter Rühren RT in heißem Ethanol (1 ml) gelöste Zitronensäure (106 mg, 0,55 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach 1 h Rühren bei RT wurde die Reaktionslösung im Vakuum auf 0,5 ml reduziert, mit Ether (15 ml) versetzt, bei RT 1 h kräftig gerührt und zur Trockne eingeengt. Es wurden 328 mg des korrespondierenden Citrats erhalten, (hellgelber Schaum, Smp. 85-89 °C).
Beispiel 21 : 4-(5-Fluor-1 /-/-indol-3-yl)butansäure-(4-dimethylamino-4-phenylcyclo- hexylmethyl)amid Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
G3095PCT.doc Zu einer Lösung von 4-(5-Fluor-1rV-lndol-3-yl)butansäure (443 mg, 2 mmol) in abs. Methanol (10 ml) wurde ein Gemisch der Diastereoisomeren von (4-Aminomethyl-1- phenylcyclohexyl)dimethylamin (465 mg, 2 mmol) und 4-(4,6-Dimethoxy-1 ,3,5-triazin- 2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid (830 mg, 3 mmol) gegeben und bei RT 24 h gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der feste Rückstand mit Wasser (5 ml) versetzt und mit 2M NaOH auf pH 11 eingestellt. Es wurde mit EE (5 x 10 ml) extrahiert, die vereinigten Extrakte mit 1M NaOH (2 x 3 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand war ein Diastereoisomerengemisch der Basen des Zielprodukts, das durch Flashchromatographie an Kieselgel (50 g) aufgetrennt und gereinigt wurde (Eluent: 700 ml Ethanol/EE 1 : 1). Es wurden 260 mg (0,59 mmol) des unpolareren Diastereoisomeren von 4-(5-Fluor-1r7-indol-3-yl)butansäure- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)amid als hellgelbes viskoses öl erhalten, die in 2-Butanon (7 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (113 μl, 0,89 mmol) versetzt wurden. Es fiel sofort ein weißer Niederschlag aus, der sich klebrig an der Kolbenwand absetzte. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum auf ca. 3 ml reduziert und nach Zugabe von Ether (3 ml) bei RT 1 h kräftig gerührt. Der gebildete Feststoff wurde abgesaugt, mit Ether (3 x 1 ,5 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Hydrochlorid des unpolareren Diastereoisomeren von 4-(5-Fluor-1H- indol-3-yl)butansäure-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)amid wurde so in einer Ausbeute von 272 mg als hygroskopischer Feststoff erhalten.
Beispiel 22: 4-(5-Fluor-1 H-indol-3-yl)butansäure-(4-dimethylamino-4-phenylcyclo- hexylmethyl)amid Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer
Wie für Beispiel 21 beschrieben wurden auch 240 mg (0,55 mmol) des polareren Diastereoisomeren von 4-(5-Fluor-1 H-indol-3-yl)butansäure-(4-dimethylamino-4- phenylcyclohexylmethyl)amid erhalten (Smp. 160-163 °C) die in 2-Butanon (7 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (105 μl, 0,83 mmol) versetzt wurden. Es fiel sofort ein heller Niederschlag aus, der sich klebrig an der Kolbenwand absetzte. Das
Lösungsmittel wurde im Vakuum auf ca. 3 ml reduziert und nach Zugabe von Ether (3 ml) bei RT 1 h kräftig gerührt. Der gebildete Feststoff wurde abgesaugt, mit Ether (3 x 1 ,5 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Hydrochlorid des polareren Diastereoisomeren von 4-(5-Fluor-1 H-indol-3-yl)butansäure-(4-dimethylamino-4-
G3095PCT.doc phenylcyclohexylmethyl)amid wurde so in einer Ausbeute von 234 mg als hygroskopischer Feststoff erhalten.
Beispiel 23: 6-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)hexansäure-(4-dimethylamino-4-phenylcyclo- hexylmethyl)amid Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
Zu einer Lösung von 6-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)hexansäure (174 mg, 0,65 mmol) in abs. Methanol (5 ml) wurde ein Gemisch der Diastereoisomeren von (4-Amino- methyl-1-phenylcyclohexyl)dimethylamin (152 mg, 0,65 mmol) und 4-(4,6-Dimethoxy- 1 ,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid (207,5 mg, 0,75 mmol) gegeben und 2 d bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Rückstand mit Wasser (15 ml) versetzt, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit EE (4 x 15 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 1M NaOH (2 x 2 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand war ein Diastereoisomerengemisch der Basen des Zielprodukts, das durch Flashchromatographie an Kieselgel (35 g) aufgetrennt und gereinigt wurde (Eluent : 600 ml Methanol/EE 1 : 1). eingesetzt. Das erhaltenen unpolarere Diastereoisomer (110 mg, 0,23 mmol) wurde in 2-Butanon (5 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (44 μl, 0,35 mmol) versetzt. Es fiel sofort ein weißer Niederschlag aus, der sich nach 15 min klebrig an der Kolbenwand absetzte. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum auf ca. 0,5 ml reduziert, der Rückstand mit Ether (2 ml) versetzt und 1 h kräftig gerührt. Der gebildete Feststoff wurde abgesaugt, mit Ether (2 x 1 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Hydrochlorid des unpolareren Diastereoisomeren von 6-(5-Chlor-1H-indol-3- yl)hexansäure-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)amid wurde so in einer Ausbeute von 124 mg als leicht hygroskopischer Feststoff erhalten (Smp. 135- 145 °C).
Beispiel 24: 6-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)hexansäure-(4-dimethylamino-4-phenylcyclo- hexylmethyl)amid Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer
Wie für Beispiel 23 beschrieben wurden auch 97 mg (0,20 mmol) des polareren Diastereoisomeren von 6-(5-Chlor-1 H-indol-3-yl)hexansäure-(4-dimethylamino-4-
G3Ö95PCT doc phenylcyclohexylmethyl)amid erhalten die in 2-Butanon (5 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (38 μl, 0,30 mmol) versetzt wurden. Es fiel sofort ein weißer Niederschlag aus, der sich klebrig an der Kolbenwand absetzte. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum auf ca. 0,5 ml reduziert, der Rückstand mit Ether (2 ml) versetzt und 1 h kräftig gerührt. Der gebildete Feststoff wurde abgesaugt, mit Ether (2 x 1 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Hydrochlorid des polareren Diastereoisomeren von 6-(5-Chlor-1 H-indol-3-yl)hexansäure-(4-dimethylamino-4-phenylcyclo- hexylmethyl)amid wurde so in einer Ausbeute von 109 mg als leicht hygroskopischer Feststoff erhalten (Smp. 110-125 °C).
Beispiel 25: Λ/-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-2-(5-fluor-2-methyl-1 H-indol-3- yl)acetamid Citrat, unpolareres Diastereoisomer
Zu einer Lösung von 4-Fluorphenylhydrazin (20,2 g, 0,124 mol) in abs. Ethanol (90 ml) wurde 4-Oxo-pentansäureethylester (17,6 ml, 0,124 mol) und konz. Schwefelsäure (10 ml) gegeben und das Gemisch 4 h zum Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde das Gemisch über Kieselgel filtriert und mit Ethanol (3 x 20 ml) gewaschen. Die Lösung wurde in 500 ml Eiswasser gegossen und mit Ether (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 2M
Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Durch Umkristallisation aus EE/Cyclohexan (1 : 1 ) konnte (5-Fluor-2- methyl-1/-/-indol-3-yl)essigsäureethylester a in einer Ausbeute von 4,5g erhalten werden (gelber Feststoff, Smp. 61-62 °C). Zu einer Lösung von KOH (2,13 g, 38 mmol) in Methanol (100 ml) wurde dieser Ester (4,5 g, 0,019 mol) gegeben und das Gemisch 30 min zum Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde das Gemisch mit Wasser (100 ml) verdünnt und Methanol am Rotationsverdampfer abdestilliert. Die wässrige Phase wurde mit 2M HCI auf pH 4 eingestellt und 2 h bei 4 °C aufbewahrt. Der ausgefallene weiße Feststoff wurde abgesaugt und mit Methanol gewaschen. (5-Fluor-2-methyl-1/-/-indol-3-yl)essigsäure wurde in einer Ausbeute von 3,25g erhalten (Smp. 136-138 °C). Zu einer Lösung von 2-(5-Fluor-2-methyl-1H-indol-3-yl)essigsäure (414 mg, 2 mmol) in abs. Methanol (16 ml) wurde ein Gemisch der Diastereoisomeren von (4-Amino- methyl-1-phenylcyclohexyl)dimethylamin (465 mg, 2 mmol) und 4-(4,6-Dimethoxy-
G3095PCT doc 1 ,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid (830 mg, 3 mmol) gegeben und bei RT 24 h gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der feste Rückstand mit Wasser (15 ml) versetzt, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit EE (5 x 15 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 1M NaOH (2 x 3 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand war ein Gemisch der diastereoisomeren Basen des Zielprodukts, das durch Flashchromatographie an Kieselgel (80 g) aufgetrennt und gereinigt wurde (Eluent : 1200 ml Methanol/EE 1 : 1 ). Das unpolarere Diastereoisomer (345 mg, 0,82 mmol, hellgelber Feststoff, Smp. 75-80 °C) wurde in abs. Ethanol (5 ml) gelöst und unter Rühren bei RT in heißem Ethanol (1 ml) gelöste Zitronensäure (157 mg, 0,82 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach 1 h Rühren bei RT wurde eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 501 mg des Citrats des unpolareren Diastereoisomeren von Λ/-(4-Dimethylamino-4- phenylcyclohexyl)-2-(5-fluor-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetamid erhalten (cremefarbener Schaum, Smp. 95-108 °C).
Beispiel 26: Λ/-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-2-(5-fluor-2-methyl-1 H-indol-3- yl)acetamid Citrat, polareres Diastereoisomer
Wie für Beispiel 25 beschrieben wurden auch 332 mg des polareren Diastereoisomeren von Λ/-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-2-(5-fluor-2-methyl-1 H-indol- 3-yl)acetamid erhalten (hellgelber Feststoff, Smp. 80-86 °C). 326 mg (0,77 mmol) hiervon wurden wurde in abs. Ethanol (5 ml) gelöst und unter Rühren bei RT in heißem Ethanol (1 ml) gelöste Zitronensäure (149 mg, 0,77 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach 2 h Rühren bei RT wurde eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 470 mg des korrespondierenden Citrats als cremefarbener Schaum erhalten (Smp. 98-105 °C).
Beispiel 27: 1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-(3-phenyIpropyl)ham- stoff Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
Zu einer Lösung von 3-Phenylpropylamin (2,7 g, 20,0 mmol) in abs. DCM (50 ml) wurden Chlorameisensäurephenylester (3,29 g, 21 ,0 mmol) und Pyridin (1 ,74 g,
G3095PCT.doc 22,0 mmol) gegeben und 24 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz nacheinander mit Wasser (2 x 20 ml), 1M HCI (2 x 20 ml) und 1N NaOH (2 x 20 ml) gewaschen und anschließend die organische Phase getrocknet, filtriert und eingeengt. (3-Phenylpropyl)carbaminsäurephenylester wurde durch Umkristallisation aus EE/Hexan (1 : 1) in einer Ausbeute von 4,11 g erhalten (weißer Feststoff , Smp. 55-56 °C).
Zu einer Lösung von (3-Phenylpropyl)carbaminsäurephenylester (511 mg, 2,0 mmol) in Dioxan (15 ml) wurde ein Gemisch der Diastereoisomeren von (4-Aminomethyl-1- phenylcyclohexyl)dimethylamin (466 mg, 2,0 mmol) gegeben und 12 h zum Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Rückstand mit Wasser (10 ml) versetzt, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit EE (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 1M NaOH (1 x 5 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand war ein Diastereoisomerengemisch der Zeilprodukte, das durch Flashchromatographie an Kieselgel (60 g) aufgetrennt und gereinigt wurde (Eluent: 1000 ml Ethanol/EE 1 : 1). Der unpolarere Harnstoff (310 mg, 0,79 mmol, gelbes öl) wurde in Aceton (5 ml) und 2-Butanon (15 ml) gelöst und unter Rühren bei RT Chlortrimethylsilan (150 μl, 1 ,2 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach 1 h Rühren wurde die Reaktionslösung im Vakuum auf ca. 1 ml reduziert, mit Ether (10 ml) versetzt und bei RT 1 h kräftig gerührt. Der gebildete Feststoff wurde abgesaugt, mit Ether (3 3 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 339 mg des Hydrochlorids des unpolareren Diastereoisomeren von 1-(4-Dimethylamino-4- phenylcyclohexylmethyl)-3-(3-phenylpropyl)harnstoff erhalten (weißer Feststoff, Smp. 85-95 °C).
Beispiel 28: 1 -(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-(3-phenylpropyl)ham- stoff Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer
Wie für Beispiel 27 beschrieben wurden auch 255 mg des polareren Diastereo- isomeren von 1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-(3-phenylpropyl)- harnstoff erhalten (Smp. 159-165 °C). 249 mg (0,63 mmol) hiervon wurden in Aceton (7 ml) und 2-Butanon (15 ml) gelöst und unter Rühren bei RT Chlortrimethylsilan (121 μl, 0,95 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach 1 h Rühren wurde die Reaktionslösung im Vakuum auf ca. 0,5 ml reduziert mit Ether (10 ml) versetzt und
G3095PCT doc bei RT 1 h kräftig gerührt. Der enstandene Feststoff wurde abgesaugt, mit Ether (3 x 2,5 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 270 mg des korrespondierenden Hydrochlorids des polareren Harnstoffs erhalten (grauweißer Feststoff, Smp. 100-110 °C).
Beispiel 29: 1 -(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1 H-indol-3- yl)ethyl]hamstoff Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer
Zu einer Lösung von Tryptamin (2-(1 H-lndol-3-yl)ethylamin, 3,2 g, 20,0 mmol) in abs. DCM (50 ml) wurden Chlorameisensäurephenylester (3,29 g, 21 ,0 mmol) und Pyridin (1 ,74 g, 22,0 mmol) gegeben und 24 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit Wasser (2 x 20 ml), 1 M HCI (2 x 20 ml) und 1 M NaOH (2 x 20 ml) gewaschen, die organische Phase getrocknet, filtriert und eingeengt. [2-(1/-/-lndol-3- yl)ethyl]carbaminsäurephenylester wurde in einer Ausbeute von 5,58 g erhalten (weißer Feststoff, Smp. 44-46 °C).
Zu einer Lösung von [2-(1H-lndol-3-yl)ethyl]carbaminsäurephenylester (561 mg, 2,0 mmol) in Dioxan (15 ml) wurde ein Gemisch der Diastereoisomeren von (4- Aminomethyl-1-phenylcyclohexyl)dimethylamin (465 mg, 2,0 mmol) gegeben und 12 h zum Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Rückstand mit
Wasser (10 ml) versetzt, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit EE (3 x 20 ml) extrahiert. Dabei trat eine kleine Menge der Base des polareren Zielproduktes als Feststoff auf, wurde abgesaugt, mit Ether (2 x 2 ml) gewaschen und getrocknet (100 mg, Smp. 204-208 °C. Die vereinigten Extrakte wurden mit 1M NaOH (5 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene
Diastereoisomerengemisch der Zeilprodukte wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel (50 g) aufgetrennt und gereinigt (Eluent: 1100 ml Ethanol/EE 1 : 1 ), wobei eine weitere Menge der Base des polareren Zielprodukts (55 mg, Smp. 202-207 °C) isoliert wurde. 128 mg dieses polareren Diastereoisomeren (0,3 mmol) wurden in abs. Ethanol (15 ml) und 2-Butanon (5 ml) gelöst und unter Rühren bei RT 5M isopropanolische Salzsäure (92 μl, 0,46 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach 1 h Rühren bei RT wurde die Reaktionslösung im Vakuum auf ca. 2 ml reduziert und mit Ether (10 ml) versetzt. Der klebrige Niederschlag wurde mechanisch von der Kolbenwand gelöst und die Suspension bei RT 1 h kräftig gerührt. Der gebildete
G3095PCT doc Niederschlag wurde abgesaugt, mit Ether (3 x 1 ,5 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Hydrochlorid des polareren Diastereoisomeren von 1-(4- Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]hamstoff wurde so in einer Ausbeute von 137 mg als cremefarbener Feststoff erhalten.
Beispiel 30: 1 -(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1 H-indol-3- yl)ethyl]harnstoff, unpolareres Diastereoisomer
Wie für Beispiel 29 beschrieben wurden auch 264 mg des unpolareren Diastereoisomeren von 1 -(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1 H-indol-3- yl)ethyl]harnstoff erhalten (Smp. 159-163 °C).
Beispiel 31: 1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1H-indol-3-yl)-1- methylethyljharnstoff Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
Zu einer Lösung von rac. 2-(1H-lndol-3-yl)-1-methylethylamin (1 ,0 g, 5,74 mmol) in abs. DCM (20 ml) wurden Chlorameisensäurephenylester (760 μl, 6,03 mmol) und Pyridin (510 μl, 6,31 mmol) gegeben und 24 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit Wasser (2 x 20 ml), mit 1M HCI (2 x 20 ml) und mit 1M NaOH (2 x 20 ml) gewaschen, anschließend getrocknet, filtriert und eingeengt. [2-(1H-lndol- 3-yl)-1-methylethyl]carbaminsäurephenylester wurde in einer Ausbeute von 1 ,35 g als weißer Feststoff erhalten. Zu einer Lösung von [2-(1 H-lndol-3-yl)-1 -methylethyl]carbaminsäurephenylester (206 mg, 0,70 mmol) in Dioxan (7 ml) wurde das unpolarere Diastereoisomer von (4- Aminomethyl-1-phenylcyclohexyl)dimethylamin (163 mg, 0,70 mmol) gegeben und 14 h zum Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde das klare Reaktionsgemisch auf Eiswasser, (15 ml) gegeben, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ether (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel (30 g) gereinigt (Eluent: 400 ml Ethanol/EE 1 : 2). Die Base des Zielprodukts wurde so in einer Ausbeute von 185 mg erhalten (weißer Feststoff, Smp. 89-92 °C).
G3095PCT.doc 157 mg (0,36 mmol) hiervon wurden in 2-Butanon (6 ml) gelöst und unter Rühren bei RT Chlortrimethylsilan (69 μl, 0,6 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach 1 h Rühren bei RT wurde Ether (25 ml) zugegeben und bei RT 1 h kräftig gerührt. Der gebildete Feststoff wurde abgesaugt, mit Ether (3 x 2 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 163 mg des Hydrochlorids des unpolareren Diastereoisomeren von 1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1 H- indol-3-yl)-1-methylethyl]harnstoff erhalten (weißer Feststoff, Smp. 150-155 °C).
Beispiel 32: 1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1H-indol-3-yl)-1- methylethyljharnstoff Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer
Zu einer Lösung von [2-(1H-lndol-3-yl)-1-methylethyl]carbaminsäurephenylester (206 mg, 0,70 mmol) in Dioxan (7 ml) wurde das polarere Diastereoisomer von (4-Amino- methyl-1-phenylcyclohexyl)dimethylamin (163 mg, 0,70 mmol) gegeben und 14 h zum Rückfluß erhitzt. Bei Raumtemperatur fiel ein heller Niederschlag aus. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit kaltem Dioxan (2 ml) und mit Ether (3 3 ml) gewaschen. Das Zeilprodukt wurde so in einer Ausbeute von 231 mg erhalten (weißer Feststoff, Smp. 140-146 °C). 219 mg (0,50 mmol) hiervon wurden in 2-Butanon (40 ml) gelöst und unter Rühren bei RT Chlortrimethylsilan (95 μl, 0,75 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach 1h Rühren bei RT wurde Ether (15 ml) zugegeben und bei RT 1 h kräftig gerührt. Der gebildete Feststoff wurde abgesaugt, mit Ether (3 x 3 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 219 mg des Hydrochlorids des polareren Diastereoisomeren von 1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1 7- indol-3-yl)-1-methylethyl]harnstoff erhalten (weißer Feststoff, Smp. 170-174 °C).
Beispiel 33: 1 -(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(5-fluor-1 /-/-indol-3- yl)ethyl]harnstoff Citrat, polareres Diastereoisomer
Zu einer Lösung von 5-Fluortryptamin (298 mg, 1 ,67 mmol) in Dioxan (14 ml) wurde ein Gemisch der Diastereoisomeren von (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl- methyl)carbaminsäurephenylester (590 mg, 1,67 mmol) gegeben und die Reaktions-
G3095PCT.doc mischung 24 h zum Rückfluß erhitzt. Bei Raumtemperatur bildete sich ein weißer Niederschlag. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Dioxan (1 x 1 ml) und mit Ether (4 x 2 ml) gewaschen und dann getrocknet. Der erhaltene weiße Feststoff war die Base des Zielprodukts (220 mg, Smp. 97-101 °C). 208 mg (0,476 mmol) hiervon wurden in abs. Ethanol (3,5 ml) gelöst und unter Rühren bei ca. 40 °C die
Zitronensäure (93 mg, 0,481 mmol) in einer Portion zugegeben. Nach 2 h Rühren bei RT wurde die Reaktionsmischung auf ca. 1 ml reduziert und portionsweise mit Ether (20 ml) versetzt. Der entstandene Niederschlag wurde nach 1 h abgesaugt, mit Ether (3 x 3 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 230 mg des Citrats des polareren Diastereoisomeren von 1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3- [2-(5-fluor-1H-indol-3-yl)ethyl]harnstoff als weißer Feststoff erhalten.
Beispiel 34: 1 -(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(5-fluor-1 /-/-indol-3- yl)ethyl]harnstoff Citrat, unpolareres Diastereoisomer
Das nach Beispiel 33 nach Abfiltern des polareren Harnstoffs erhaltene Filtrat wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand durch Flashchromatographie an Kieselgel (60 g) gereinigt (Eluent: 800 ml Methanol/EE 1 : 1 ). Die unpolarere Base des Zielprodukts wurde so in einer Ausbeute von 187 mg erhalten (Smp. 70- 73 °C).
187 mg (0,428 mmol) hiervon wurden in abs. Ethanol (3,5 ml) gelöst und unter Rühren bei ca. 40 °C die Zitronensäure (83 mg, 0,43 mmol) in einer Portion zugegeben. Nach 2 h Rühren bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit Ether (20 ml) versetzt und nochmals 1 h bei RT gerührt. Nach 15 min im Kühlschrank wurde der weiße Niederschlag abgesaugt, mit kaltem Ether (3 x 3 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 214 mg des Citrats des unpolareren Diastereoisomeren von 1 -(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(5-fluor-1 /-/-indol- 3-yl)ethyl]harnstoff als weißer Feststoff erhalten.
Beispiel 35: 4-(5-Fluor-1 H-indol-3-yl)piperidin-1 -carbonsäure (4-dimethylamino-4- phenylcyclohexylmethyl)amid Citrat, unpolareres Diastereoisomer
G3095PCT.doc Zu einer Lösung von 5-Fluor-3-piperidin-4-yl-1H-indol (240 mg, 1 ,1 mmol) in Dioxan (11 ml) wurde ein Gemisch der Diastereoisomeren von (4-Dimethylamino-4-phenyl- cyclohexylmethyl)carbaminsäurephenylester (388 mg, 1,1 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch 16 h zum Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt und der Rückstand durch Flashchromatographie an Kieselgel (25 g) in die Diastereoisomeren aufgetrennt und gereinigt (Eluent: 900 ml Methanol/EE 1 : 1). Es wurden 150 mg (0,314 mmol) der unpolareren Base des Zielprodukts (Smp. 95-98 °C) erhalten, die in abs. Ethanol (11 ml) und DCM (2 ml) gelöst und unter Rühren bei ca. 40 °C mit Zitronensäure (61 ,1 mg, 0,318 mmol) in einer Portion versetzt wurden. Nach 5 h Rühren bei RT wurde die Suspension über Nacht im Kühlschrank gekühlt, nach 20 h der Niederschlag abgesaugt, mit Ether (3 x 3 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 117 mg des Citrats des unpolareren Diastereoisomeren von 4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)piperidin-1 -carbonsäure (4-dimethylamino-4- phenylcyclohexylmethyl)amid erhalten (weißer Feststoff, Smp. 162-166 °C).
Beispiel 36: 4-(5-Fluor-1 H-indol-3-yl)piperidin-1 -carbonsäure (4-dimethylamino-4- phenylcyclohexylmethyl)amid Citrat, polareres Diastereoisomer
Wie für Beispiel 35 beschrieben wurden auch 120 mg (0,252 mmol) der polareren
Base des Zielprodukts erhalten (Smp. 206-208 °C), die in abs. Ethanol (2 ml) gelöst und unter Rühren bei ca. 40 °C mit Zitronensäure (48,9 mg, 0,254 mmol) in einer Portion versetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 20 h bei RT gerührt, anschließend zur Trockne eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 168 mg des Citrats des polareren Diastereoisomeren von 4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)piperidin-1- carbonsäure (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)amid erhalten (cremefarbener fester Schaum, Smp. 110-115 °C).
Beispiel 37: 4-(5-Methoxy-1 H-indol-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure (4-dimethylamino-
4-phenylcyclohexylmethyl)amid Citrat, unpolareres Diastereoisomer
In zwei Mikrowellenreaktionsgefäßen wurde jeweils 5-Methoxy-3-piperidin-4-yl-1 H- indol (169 mg, 0,735 mmol) in Dioxan (4.5 ml) und ein Gemisch der Diastereo-
G3095PCT.doc isomeren von (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)carbaminsäurephenyl- ester (259 mg, 0,735 mmol) gelöst. Die Reaktionsgemische wurde in der Mikrowelle für 52 min auf 150 °C (Versuch 1) bzw. 2 min auf 200 °C (Versuch 2) erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde von beiden Ansätzen das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und die jeweiligen Rückstande vereinigt durch Flashchromatographie an Kieselgel (30 g bzw. 40 g) in die Diastereoisomeren Basen des Zielprodukts aufgetrennt und gereinigt (Eluent: ca. 600 ml Methanol/EE 1 : 1 ). Es wurden 166 mg (Smp. 106-107 °C) bzw. 89 mg (Smp. 110-112 °C) der unpolareren Base des Zielprodukts erhalten. 203 mg (0,415 mmol) hiervon wurden in abs. Ethanol (2 ml) und DCM (3 ml) gelöst und unter Rühren bei ca. 40 °C mit Zitronensäure (81 mg, 0,419 mmol) in einer
Portion versetzt. Bei RT fiel sofort ein weißer Niederschlag aus. Nach 2 h Rühren bei RT wurde die Suspension mit Ether (25 ml) versetzt und über Nacht gerührt. Nach 20 h wurde der Niederschlag abgesaugt, mit Ether (3 x 1 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 250 mg des unpolareren Diastereoisomeren von 4- (5-Methoxy-1 H-indol-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure (4-dimethylamino-4-phenylcyclo- hexylmethyl)amid erhalten (weißer Feststoff, Smp. 155-158 °C).
Beispiel 38: 4-(5-Methoxy-1 H-indol-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure (4-dimethylamino- 4-phenylcyclohexylmethyl)amid Citrat, polareres Diastereoisomer
Wie für Beispiel 37 beschrieben wurden auch 108 mg (Smp. 98-100 °C) bzw. 92 mg (Smp. 92-97 °C) der Base des polareren Diastereoisomeren des Zielprodukts erhalten. 197 mg (0,403 mmol) hiervon wurden in abs. Ethanol (3 ml) und DCM (5 ml) gelöst und unter Rühren bei ca. 40 °C mit Zitronensäure (78,3 mg,
0,407 mmol) in einer Portion versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei RT gerührt, die Lösung bis auf 2 ml eingeengt und mit Ether (30 ml) versetzt. Die Suspension wurde 20 h bei RT gerührt, der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit Ether (3 x 1 ,5 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 239 mg des polareren Diastereoisomeren von 4-(5-Methoxy-1 H-indol-3-yl)-piperidin-1 - carbonsäure (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)amid erhalten (weißer Feststoff, Smp. 139-143 °C).
G3095PCT.doc Beispiel 39: 1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)- ethyljthioharnstoff Citrat, unpolareres Diastereoisomer
2-(1 H-indol-3-yl)ethylamin („Tryptamin", 320 mg, 2 mmol) wurde unter Argon in abs. Chloroform (10 ml) gelöst und mit Triethylamin (533 μl, 4 mmol) versetzt. Zu diesem Gemisch wurde Thiophosgen (153 μl, 2 mmol) tropfenweise hinzugefügt. Nach 18 h wurde (4-Aminomethyl-1-phenylcyclohexyl)dimethylamin (465 mg, 2 mmol), gelöst in Chloroform (5 ml) zugegeben und 20 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit gesättigter NaHCO3-Lösung (3 x 5 ml) und Wasser (5 ml) gewaschen, die organische Phase getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt war ein Diastereoisomerengemisch der Basen des Zielprodukts, das durch Säulenchromatographie an Kieselgel (70 g, Eluent: 1500 ml MeOH/EE 1 : 1) aufgetrennt und gereinigt wurde. Es wurden 266 mg des unpolareren Diastereoisomeren erhalten (Smp. 84-87 °C). 253 mg hiervon (0,582 mmol) wurden in Ethanol (4 ml) bei RT gelöst und mit einer Lösung von Citronensäure (123 mg, 0,588 mmol) in Ethanol (1 ml) versetzt. Nach 2 h wurde der Ansatz mit 20 ml Ether versetzt, 18 h gerührt, der entstandene Feststoff abgesaugt, mit Ether (3 x 2 ml) gewaschen und getrocknet. Das Citrat des unpolaren Diastereisomeren von 1-(4-Dimethylamino-4- phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl) ethyljthioharnstoff konnte so in einer Ausbeute von 297 mg als hellgelber Feststoff erhalten werden.
Beispiel 40: 1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)- ethyljthioharnstoff Citrat, polareres Diastereoisomer
Wie für Beispiel 39 beschrieben wurde auch das polarere Diastereoisomere von 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)ethyl]thioharnstoff erhalten (274 mg, Smp. 92-95 °C). 262 mg hiervon (0,603 mmol) wurden in Analogie zu Beispiel 39 in 317 mg des korrespondierenden Citrats überführt (beiger und hygroskopischer Feststoff).
Beispiel 41 : 2-[3-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)thioureidoj-3-(1 H- indol-3-yl)propionsäuremetyhlester Citrat, unpolareres Diastereoisomer
G3Q95PCT doc 2-Amino-3-(1 H-indol-3-yl)propionsäuremethylester Hydrochlorid ("Tryptophanmethyl- ester Hydrochlorid", 382 mg, 1 ,5 mmol) wurde unter Argon in abs. Chloroform (15 ml) gelöst und mit Triethylamin (633 μl, 4,5 mmol) versetzt. Zu diesem Gemisch wurde bei -5 °C Thiophosgen (115 μl, 1 ,5 mmol) gelöst in Chloroform (10 ml) zugetropft. Nach 18 h wurde bei RT (4-Aminomethyl-1-phenylcyclohexyl)dimethyl- amin (465 mg, 2 mmol) gelöst in Chloroform (10 ml) zugetropft und 48 h gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit gesättigter NaHCO3-Lösung (3 5 ml) und Wasser (5 ml) gewaschen, die organische Phase getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt war ein Diastereoisomerengemisch der Basen des
Zielprodukts, das durch Säulenchromatographie an Kieselgel (100 g, Eluent: 1500 ml MeOH/EE 1 : 4, dann 500 ml MeOH/EE 1 : 1 ) aufgetrennt und gereinigt wurde. Es wurden 193 mg des unpolareren Diastereoisomeren als hellgelber Feststoff erhalten (Smp. 178-183 °C). 135 mg hiervon (0,274 mmol) wurden in heißem Ethanol (11 ml) gelöst und mit einer Lösung von Citronensäure (57,9 mg, 0,3 mmol) in Ethanol (1 ml) versetzt. Nach 4 h wurde bis auf 2 ml eingeengt und langsam mit Ether (30 ml) versetzt. Die Suspension wurde 20 h bei RT gerührt und 2 h im Kühlschrank gekühlt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt, mit kaltem Ether (2 x 1 ml) gewaschen und getrocknet. Das Citrat des unpolareren Diastereoisomeren von 2-[3-(4-Dimethyl- amino-4-phenylcyclohexylmethyl)thioureido]-3-(1 H-indol-3-yl)propionsäuremetyhl- ester konnte so in einer Ausbeute von 165 mg erhalten werden (gelber Feststoff, Smp. 158-163 °C).
Beispiel 42: 2-[3-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)thioureido]-3-(1H- indol-3-yl)propionsäuremetyhlester Citrat, polareres Diastereoisomer
Wie für Beispiel 41 beschrieben wurde auch das polarere Diastereoisomere von 2- [3-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)thioureido]-3-(1 H-indol-3-yl)propion- säuremetyhlester als hellgelber Feststoff erhalten (157 mg, Smp. 228-234 °C). 156 mg hiervon (0,603 mmol) wurden in Analogie zu Beispiel 41 in 197 mg des korrespondierenden Citrats überführt (hellgelber Feststoff, Smp. 167-172 °C).
G3095PCT.doc Messung der ORL1 -Bindung
Die Cyclohexan-Derivate der allgemeinen Formel I wurden in einem Rezeptor- bindungsassay mit ^H-Nociceptin/Orphanin FQ mit Membranen von rekombinanten CHO-ORL1 Zellen untersucht. Dieses Testsystem wurde gemäß der von Ardati et al. (Mol. Pharmacol., 51 , 1997, S. 816-824) vorgestellten Methode durchgeführt. Die Konzentration von ^H-Nociceptin/Orphanin FQ betrug bei diesen Versuchen 0.5 nM. Die Bindungsassays wurden mit je 20 μg Membranprotein je 200 μl Ansatz in 50 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM MgCI2 und 1 mM EDTA durchgeführt. Die Bindung an den ORL1 -Rezeptor wurde unter Verwendung von je 1 mg WGA-SPA Beads (Amersham-Pharmacia, Freiburg), durch einstündige Inkubation des Ansatzes bei RT und anschliessende Messung im Szintillationscounter Trilux (Wallac, Finnland), bestimmt. Die Affinität wird in Tabelle 1 als nanomolarer Kj-Wert in oder % Inhibition bei c=1 μM angegeben.
Messung der μ-Bindung
Die Rezeptoraffinität zum humanen μ-Opiatrezeptor wurde in einem homogenen Ansatz in Mikrotiterplatten bestimmt. Hierzu wurden Verdünnungsreihen des jeweils zu prüfenden substituierten Cyclohexan-Derivates mit einer Rezeptormembranpräparation (15-40 μg Protein pro 250 μl Inkubationsansatz) von CHO-K1 -Zellen, welche den humanen μ-Opiatrezeptor exprimieren (RB-HOM-
Rezeptormembran-Präparation der Firma NEN, Zaventem, Belgien) in Gegenwart von 1 nmol/l des radioaktiven Liganden [3H]-Naloxon (NET719, Firma NEN, Zaventem, Belgien) sowie von 1 mg WGA-SPA-Beads (Wheat germ agglutinin SPA Beads der Firma Amersham/Pharmacia, Freiburg, Deutschland) in einem Gesamtvolumen von 250 μl für 90 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Als Inkubationspuffer wurde 50 mmol/l Tris-HCI supplementiert mit 0,05 Gew.-% Natriumazid und mit 0,06 Gew.-% bovinem Serumalbumin verwendet. Zur Bestimmung der unspezifischen Bindung wurde zusätzlich 25 μmol/l Naloxon zugegeben. Nach Beendigung der neunzigminütigen Inkubationszeit wurden die Mikrotiterplatten für 20 Minuten bei 1000 g abzentrifugiert und die Radioaktivität in einem ß-Counter (Microbeta-Trilux, Firma PerkinElmer Wallac, Freiburg, Deutschland) vermessen. Es wurde die prozentuale Verdrängung des radioaktiven Liganden aus seiner Bindung zum humanen μ-Opiatrezeptor bei einer Konzentration der Prüfsubstanzen von 1 μmol/l bestimmt und als prozentuale Hemmung
G3095PCT.doc (%Hemmung) der spezifischen Bindung angegeben. Teilweise wurden ausgehend von der prozentualen Verdrängung durch unterschiedliche Konzentrationen der zu prüfenden Verbindungen der allgemeinen Formel I IC50 Hemmkonzentrationen berechnet, die eine 50-prozentige Verdrängung des radioaktiven Liganden bewirken. Durch Umrechnung mittels der Cheng-Prusoff-Beziehung wurden Ki-Werte für die Prüfsubstanzen erhalten.
Analgesieprüfung im Tail-Flick-Test an der Maus
Die Mäuse wurden jeweils einzeln in einen Testkäfig gesetzt und die Schwanzbasis dem fokussierten Wärmestrahl einer elektrischen Lampe (Tail-flick-Typ 50/08/1. bc, Labtec, Dr. Hess) ausgesetzt. Die Lampenintensität wurde so eingestellt, daß die Zeit vom Einschalten der Lampe bis zum plötzlichen Wegzucken des Schwanzes (Schmerzlatenz) bei unbehandelten Mäusen 3 bis 5 Sekunden betrug. Vor der Applikation der Lösungen enthaltend die erfindungsgemäße Verbindung bzw. der jeweiligen Vergleichslösungen wurden die Mäuse innerhalb von fünf Minuten zweimal vorgetestet und der Mittelwert dieser Messungen als Vortestmittelwert berechnet.
Die Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I sowie die Vergleichslösungen wurden dann intravenös appliziert. Die Schmerzmessung wurde jeweils 10, 20, 40 und 60 Minuten nach der intravenösen Applikation durchgeführt. Die analgetische Wirkung wurde als Zunahme der Schmerzlatenz (% des maximal möglichen antinociceptiven Effektes) nach der folgenden Formel bestimmt:
[(Tι-T0)/(T2-To)] x 100
Hierbei ist die Zeit To die Latenzzeit vor der Applikation, die Zeit Ti die Latenzzeit nach der Applikation der Wirkstoffkombination und die Zeit T2 die maximale Expositionsdauer (12 Sekunden).
G3Ö95PCT doc Tabelle 1:
Figure imgf000055_0001
G3095PCT.doc
Figure imgf000056_0001
Parenterale Lösung eines erfindungsgemäßen 4-Aminomethyl-1-Aryl- Cyclohexylamin-Derivats
38 g eines der erfindungsgemäßen 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate, hier Beispiel 1, wird in 1 I Wasser für Injektionszwecke bei Raumtemperatur gelöst und anschließend durch Zugabe von wasserfreier Glukose für Injektionszwecke auf isotone Bedingungen eingestellt.
G3095PCT doc

Claims

Patentansprüche
1. 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000058_0001
, worin
R1 und R^ unabhängig voneinander für H; C-|_g-Alkyl oder C3.3- Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder
Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-j.ß-Alkyl gebundenen Aryl, C3_8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, stehen,
oder die Reste R^ und R^ zusammen einen Ring bilden und
CH2CH2θCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 oder (CH2)3_6 bedeuten,
wobei R6 für H; C^g-Alkyl oder C .g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-j. -Alkyl gebundenen Aryl, C .g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, steht;
R3 für C-|_g-Alkyl oder C .g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C-^-Alkyl-Gruppe
G3Q95PCT.doc gebundenen Aryl, C3_8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;
R4 für H, C-j.g-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder
C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9, S(O2)R9, steht,
mit X = O oder S,
wobei R7 H, Cj.g-Alkyl oder C-j.g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C-μg-Alkyl-Gruppe gebundenen Aryl, C3_g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert bedeutet;
R8 H, C-|_4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bedeutet,
die Reste R7 und R^ zusammen einen Ring bilden und CH2CH2θCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 oder (CH2)3.6 — bedeuten,
wobei R^ für H; C-μg-Alkyl oder C3_g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder einen über C-j_3-Alkyl gebundenen Aryl, C3_g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, steht;
G3Q95PCT.doc R9 für C-μg-Alkyl oder C3_8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte
Figure imgf000060_0001
gebundenen Aryl, C3_g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;
R5 für H; C3_8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; eine über eine Cι.6- Alkylgruppe, die verzweigt oder unverzweigt, substituiert oder unsubstituiert sein kann, gebundene Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, jeweils substituiert oder unsubstituiert, steht,
wobei R4 und R5 nicht gleichzeitig H bedeuten,
oder R4 und R5 zusammen einen Heterocyclus mit zwischen 3 und 8 Atomen im Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt; einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, der gegebenenfalls mit weiteren Ringen kondensiert sein kann,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder ~ Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
2. 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
G3095PCT doc R1 und R2 unabhängig voneinander für H; C-j.g— Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, stehen;
oder die Reste R^ und R2 zusammen einen Ring bilden und
CH2CH2θCH2CH2> CH2CH2NR6CH2CH2 oder (CH2)3.6 bedeuten,
wobei R^ H; C-μg-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bedeutet,
vorzugsweise
R1 und R2 unabhängig voneinander für H; C-1.4— Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, stehen; wobei R1 und R2 nicht beide H sein dürfen,
oder die Reste
Figure imgf000061_0001
bedeuten,
insbesondere
R1 und R2 unabhängig voneinander für Methyl oder Ethyl stehen oder die Reste
Figure imgf000061_0002
bedeuten.
3. 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R^ und R2 unabhängig voneinander für CH3 oder H stehen, wobei R-' und R2 nicht gleichzeitig H bedeuten.
4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass
G3095PCTdoc R3 für C3_8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C<|_2-Alkyl-Gruppe gebundenen Aryl, C^g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;
vorzugsweise
R3 Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl,
Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte C-|_2-Alkyl-Gruppe gebundenen C5_5-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl,
Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet;
insbesondere
R3 Phenyl, Furyl, Thiophenyl, Naphthyl, Benzyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl oder Benzothiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte C<|_2-Alkyl-Gruppe gebundenen Phenyl, Furyl oder Thiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet.
5. 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für Phenyl, Thiophenyl, Pyridyl oder Benzyl, jeweils substituiert oder unsubstituiert, steht, besonders bevorzugt für
Phenyl.
6. 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass
G3095PCT doc R4 für H, C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 oder S(O2)R9 mit X = O oder S, steht,
wobei vorzugsweise R4 für H, C(X)R7 oder C(X)NR7R8 mit X = O, S steht und insbesondere R4 H oder C(O)R7; CONR7R8 oder CSNR7R8 bedeutet.
7. 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R8 für H steht und R7 für eine über eine Cι. 6-Alkyl gebundene Heteroaryl- oder Aryl-Gruppe steht, vorzugsweise für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzothiazolyl, Indolyl und Indanyl, jeweils substituiert oder unsubstituiert, besonders bevorzugt für Phenyl und Indolyl, jeweils substituiert oder unsubstituiert.
8. 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass
R4 und R5 zusammen einen Heterocyclus mit zwischen 3 und 8 Atomen im Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt; einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise mit zwischen 5 und 7 Atomen im Ring, wovon neben dem obligatorischen N 0 bis 1 weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S oder O, im Ring sind;
wobei der von R4 und R5 zusammen gebildete Heterocyclus gegebenenfalls mit weiteren Ringen kondensiert sein kann,
vorzugsweise mit aromatischen und/oder heteroaromatischen Ringen, wobei diese mit weiteren aromatischen und/oder heteroaromatischen Ringen kondensiert sein können,
9. 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass
G3095PCT doc R5 für H, C3_g-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;
vorzugsweise
R5 H; Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo[1 ,2,5]thiazolyl oder 1 ,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet;
und insbesondere
R5 H, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl und Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet.
10.4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass R^ für eine über eine C-uβ-Alkyl-Gruppe, die verzweigt oder unverzweigt, substituiert oder unsubstituiert sein kann, gebundene Aryl oder Heteroarylgruppe, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein kann, steht, wobei es sich bei der Aryl- oder Heteroarylgruppe bevorzugt um eine Phenyl-, Indolyl-, Naphthyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Indanyl-, Thiophenyl-, Furyl- , Pyridyl-, Pyrrolyl-, Pyrazinyl- .Pyrimidyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, handelt;
insbesondere
Phenyl oder Indolyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.
G3095PCT.doc
11.4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Cι.6-Alkyl-Gruppe, über die als Teil von R5 eine Aryl- oder Heteroarylgruppe gebunden ist,
mit H,
Figure imgf000065_0001
gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(O)O-C<|_4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
vorzugsweise
H, CH3, C2H5 und C(O)O-CH3;
insbesondere
H oder CH3 substituiert ist.
12.4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 aus der Gruppe
(4-{[(1 H-lndol-3-ylmethyl)amino]methyl}-1 -phenylcyclohexyl)dimethylamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
(4-{[(1H-lndol-3-ylmethyl)amino]methyl}-1-phenylcyclohexyl)dimethylamin Dihydrochlorid, polareres Diastereoisomer (4-{[2-(1/-/-lndol-3-yl)-1-methylethylamino]methyl}-1-phenylcyclohexyl)- dimethylamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer (4-{[2-(1 H-lndol-3-yl)-1 -methylethylamino]methyl}-1 -phenylcyclohexyl)- dimethylamin Dihydrochlorid, polareres Diastereoisomer (4-{[2-(1H-lndol-3-yl)ethylamino]methyl}-1-phenylcyclohexyl)dimethylamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
(4-{[2-(1H-lndol-3-yl)ethylamino]methyl}-1-phenylcyclohexyl)dimethylamin Dihydrochlorid, polareres Diastereoisomer
Λ/-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-4-(1H-indol-3-yl)butyramid Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
G3095PCT.doc Λ/-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-4-(1H-indol-3-yl)butyramid Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer
Λ/-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-2-(1H-indol-3-yl)propionamid
Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer 5-(1H-lndol-3-yl)pentansäure-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)amid
Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
6-(1 - -lndol-3-yl)hexansäure-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)amid
Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
Λ/-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-2-(1H-indol-3-yl)acetamid Hydro- chlorid, unpolareres Diastereoisomer
5-(5-Fluor-1r -indol-3-yl)pentansäure-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl- methyl)amid Citrat, unpolareres Diastereoisomer
5-(5-Fluor-1rV-indol-3-yl)pentansäure-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl- methyl)amid Citrat, polareres Diastereoisomer Λ/-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-2-indol-1-yl-acetamid, unpolareres Diastereoisomer
Λ/-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-2-indol-1-yl-acetamid, polareres
Diastereoisomer
6-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)hexansäure-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl- methyl)amid Citrat, polareres Diastereoisomer
6-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)hexansäure-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl- methyl)amid Citrat, polareres Diastereoisomer
Λ/-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-indol-1 -ylpropionamid Citrat, unpolareres Diastereoisomer Λ/-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-indol-1 -ylpropionamid Citrat, polareres Diastereoisomer
4-(5-Fluor-1 - -indol-3-yl)butansäure-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)- amid Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)butansäure-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)- amid Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer
6-(5-Chlor-1 - -indol-3-yl)hexansäure-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl- methyl)amid Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
6-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)hexansäure-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl- methyl)amid Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer
5PCT doc Λ/-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-2-(5-fluor-2-methyl-1rV-indol-3- yl)acetamid Citrat, unpolareres Diastereoisomer
/V-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-2-(5-fluor-2-methyl-1fV-indol-3- yl)acetamid Citrat, polareres Diastereoisomer 1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-(3-phenylpropyl)hamstoff
Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-(3-phenylpropyl)hamstoff
Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]harnstoff Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]harnstoff, unpolareres Diastereoisomer
1 -(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)-1 -methyl- ethyl]hamstoff Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer 1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1 -/-indol-3-yl)-1-methyl- ethyljharnstoff Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(5-fluor-1/- -indol-3-yl)ethyl]- harnstoff Citrat, polareres Diastereoisomer
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(5-fluor-1 - -indol-3-yl)ethyl]- harnstoff Citrat, unpolareres Diastereoisomer
4-(5-Fluor-1 H-indol-3-yl)piperidin-1 -carbonsäure (4-dimethylamino-4-phenylcyclo- hexylmethyl)amid Citrat, unpolareres Diastereoisomer
4-(5-Fluor-1 H-indol-3-yl)piperidin-1 -carbonsäure (4-dimethylamino-4-phenylcyclo- hexylmethyl)amid Citrat, polareres Diastereoisomer 4-(5-Methoxy-1 H-indol-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure (4-dimethylamino-4-phenyl- cyclohexylmethyl)amid Citrat, unpolareres Diastereoisomer
4-(5-Methoxy-1 H-indol-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure (4-dimethylamino-4-phenyl- cyclohexylmethyl)amid Citrat, polareres Diastereoisomer
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)ethyl]thio- harnstoff Citrat, polareres Diastereoisomer
1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl)ethyl]thio- hamstoff Citrat, unpolareres Diastereoisomer
2-[3-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)thioureido]-3-(1 H-indol-3-yl)- propionsäuremetyhlester Citrat, polareres Diastereoisomer
5PCT.doc 2-[3-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)thioureido]-3-(1 H-indol-3-yl)- propionsäuremetyhlester Citrat, unpolareres Diastereoisomer, gegebenenfalls auch als Gemisch.
13. Arzneimittel enthaltend mindestens ein 4-Aminomethyl-1 -Aryl-Cyclohexylamin- Derivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.
14. Verwendung eines 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.
15. Verwendung eines 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
Angstzuständen, von Stress und mit Stress verbundenen Syndromen, Depressionen, Epilepsie, Alzheimer Erkrankung, seniler Demenz, allgemeinen kognitiven Dysfunktionen, Lern- und Gedächtnis-Störungen (als Nootropikum), Entzugserscheinungen, Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamenten- mißbrauch und/oder -abhängigkeit, sexuellen Dysfunktionen, cardiovaskulären
Erkrankungen, Hypotension, Hypertension, Tinitus, Pruritus, Migräne, Schwerhörigkeit, mangelnder Darmmotilität, gestörter Nahrungsaufnahme, Anorexie, Fettsucht, lokomotorischen Störungen, Diarrhöe, Kachexie, Harninkontinenz bzw. als Muskelrelaxanz, Antikonvulsivum oder Anesthetikum bzw. zur Coadministration bei Behandlung mit einem opioiden Analgetikum oder mit einem Anesthetikum, zur Diurese oder Antinatriurese, Anxiolyse, zur Modulation der Bewegungsaktivität, zur Modulation der Neurotransmitter- Ausschüttung und Behandlung damit verbundener neurodegenerativer Erkrankungen, zur Behandlung von Entzugserscheinungen und/oder zur Reduzierung des Suchtpotentials von Opioiden.
16. Verfahren zur Herstellung von 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivaten gemäß einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass 4- Aminoyclohexancarbaldehyde mit einem Amin in Anwesenheit eines
G3095PCT doc Reduktionsmittels, beispielsweise Natriumborhydrid, umgesetzt werden, und anschließend gegebenenfalls mit einem Carbonsäure- oder Sulfonsäurechlorid oder einem Anhydrid in Gegenwart von Base, beispielsweise Triethylamin, umgesetzt werden.
17. Verfahren zur Herstellung von 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivaten gemäß einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass ein 4- Aminoyclohexancarbaldehyd mit Hydroxylamin zum Oxim umgesetzt, das Oxim mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, reduziert, gegebenenfalls mit R5X, wobei X für Halogenid steht, in Gegenwart von Base alkyliert, und das Produkt anschließend mit einem Carbonsäure- oder Sulfonsäurechlorid oder einem Anhydrid in Gegenwart von Base, beispielsweise Triethylamin, umgesetzt wird.
18. Verfahren zur Herstellung von 4-Aminomethyl-1 -Aryl-Cyclohexylamin-Derivaten gemäß einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass eine der beiden zu verknüpfenden Aminkomponenten HNR^R^ oder
Figure imgf000069_0001
R 5
zunächst in einen Chlorameisensäureester, bevorzugt den korrespondierenden Phenylester, überführt und dann mit der zweiten Aminkomponente zur Reaktion gebracht wird.
19. Verfahren zur Herstellung von 4-Aminomethyl-1 -Aryl-Cyclohexylamin-Derivaten gemäß einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass eine der beiden zu verknüpfenden Aminkomponenten HNR^RÖ oder
G3095PCT.doc
Figure imgf000070_0001
zunächst mit Thiophosgen in ein Isothiocyanat überführt und dann mit der zweiten Aminkomponente zur Reaktion gebracht wird.
20. Verfahren zur Herstellung von 4-Aminocyclohexancarbaldehyd-Derivaten gemäß einem der Ansprüche 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, dass 4- Aminocyclohexanon-Derivate mit Methoxytriphosphoniumchlorid und einer Base, beispielsweise Natrium hydrid, und anschließlich mit wäßriger Säure, beispielsweise HCI, umgesetzt wird.
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Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005110975A1 (de) 2004-05-10 2005-11-24 Grünenthal GmbH Kettenverlängerte substituierte cyclohexyl-1,4-diamin-derivate
WO2005110970A1 (de) * 2004-05-10 2005-11-24 Grünenthal GmbH Oxosubstituierte cyclohexyl-1,4-diamin-derivate
WO2007079930A1 (de) * 2005-12-22 2007-07-19 Grünenthal GmbH Substituierte cyclohexylmethyl-derivate
DE102006046745A1 (de) * 2006-09-29 2008-04-03 Grünenthal GmbH Gemischte ORL1/µ-Agonisten zur Behandlung von Schmerz
WO2009033650A1 (en) * 2007-09-12 2009-03-19 Merz Pharma Gmbh & Co.Kgaa 1-amino-alkylcyclohexane derivatives for the treatment and prevention of hearing loss
WO2009118168A1 (de) 2008-03-27 2009-10-01 Grünenthal GmbH Substituierte 4-aminocyclohexan-derivate
WO2010069595A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa 1-amino-alkylcyclohexane derivatives for the treatment of mast cell mediated diseases
US7977370B2 (en) 2008-03-27 2011-07-12 Gruenenthal Gmbh (Hetero)aryl cyclohexane derivatives
US8288406B2 (en) 2008-03-27 2012-10-16 Gruenenthal Gmbh Hydroxymethylcyclohexylamines
US8288430B2 (en) 2008-03-27 2012-10-16 Grunenthal Gmbh Spiro(5.5)undecane derivatives
US8293758B2 (en) 2008-03-27 2012-10-23 Grunenthal Gmbh Substituted spirocyclic cyclohexane derivatives
US8357705B2 (en) 2008-03-27 2013-01-22 Gruenenthal Gmbh Substituted cyclohexyldiamines
JP2013508288A (ja) * 2009-10-15 2013-03-07 チルドレンズ メディカル センター コーポレイション 疼痛を治療するためのセピアプテリンレダクターゼ阻害薬
US8394857B2 (en) 2008-12-19 2013-03-12 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa 1-amino-alkylcyclohexane derivatives for the treatment of inflammatory skin diseases

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10252666A1 (de) * 2002-11-11 2004-08-05 Grünenthal GmbH N-Piperidyl-cyclohexan-Derivate
DE10252650A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate
DE102004023632A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-08 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylcarbonsäure-Derivate
WO2010127452A1 (en) * 2009-05-04 2010-11-11 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University 5-oxo-ete receptor antagonist compounds
TW201607923A (zh) * 2014-07-15 2016-03-01 歌林達有限公司 被取代之氮螺環（４．５）癸烷衍生物
EP3858810A1 (de) * 2020-02-03 2021-08-04 Esteve Pharmaceuticals, S.A. Dialkylaminoarylcycloalkylamidderivate mit multimodaler aktivität gegen schmerzen

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998028326A1 (en) 1996-12-23 1998-07-02 Biochem Pharma Inc. Bicyclic thrombin inhibitors
WO2001087838A1 (en) 2000-05-19 2001-11-22 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexane derivatives and their use as therapeutic agents

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4483991A (en) * 1983-01-17 1984-11-20 American Home Products Corporation Hypotensive agents
US6057338A (en) * 1997-04-04 2000-05-02 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
MA26659A1 (fr) * 1998-08-06 2004-12-20 Pfizer Dérivés de benzimidazole nouveaux, compositions pharmaceutiques les contenant et procédé pour leur préparation.
DE60229224D1 (de) * 2001-04-18 2008-11-20 Euro Celtique Sa Nociceptin-analoga
DE10123163A1 (de) 2001-05-09 2003-01-16 Gruenenthal Gmbh Substituierte Cyclohexan-1,4-diaminderivate
DE10252666A1 (de) * 2002-11-11 2004-08-05 Grünenthal GmbH N-Piperidyl-cyclohexan-Derivate

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998028326A1 (en) 1996-12-23 1998-07-02 Biochem Pharma Inc. Bicyclic thrombin inhibitors
WO2001087838A1 (en) 2000-05-19 2001-11-22 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexane derivatives and their use as therapeutic agents

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ABDULLA; SMITH, J. NEUROSCI., vol. 18, 1998, pages 9685 - 9694
CALO ET AL., BR.J. PHARMACOL., vol. 129, 2000, pages 1261 - 1283
MANABE ET AL., NATURE, vol. 394, 1997, pages 577 - 581
NISHI ET AL., EMBO J., vol. 16, 1997, pages 1858 - 1864

Cited By (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7476763B2 (en) 2004-05-10 2009-01-13 Gruenenthal Gmbh Oxo-substituted cyclohexyl-1,4-diamine compounds
WO2005110970A1 (de) * 2004-05-10 2005-11-24 Grünenthal GmbH Oxosubstituierte cyclohexyl-1,4-diamin-derivate
WO2005110975A1 (de) 2004-05-10 2005-11-24 Grünenthal GmbH Kettenverlängerte substituierte cyclohexyl-1,4-diamin-derivate
US7786328B2 (en) 2004-05-10 2010-08-31 Gruenenthal Gmbh Cyclohexyl-1,4-diamine compounds
JP2009520720A (ja) * 2005-12-22 2009-05-28 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 置換されたシクロヘキシルメチル誘導体
CN101384544B (zh) * 2005-12-22 2014-01-22 格吕伦塔尔有限公司 取代的环己基甲基衍生物
US8058475B2 (en) 2005-12-22 2011-11-15 Gruenenthal Gmbh Substituted cyclohexylmethyl compounds
JP4896157B2 (ja) * 2005-12-22 2012-03-14 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 置換されたシクロヘキシルメチル誘導体
RU2451009C2 (ru) * 2005-12-22 2012-05-20 Грюненталь Гмбх Замещенные производные циклогексилметила
WO2007079930A1 (de) * 2005-12-22 2007-07-19 Grünenthal GmbH Substituierte cyclohexylmethyl-derivate
DE102006046745A1 (de) * 2006-09-29 2008-04-03 Grünenthal GmbH Gemischte ORL1/µ-Agonisten zur Behandlung von Schmerz
WO2009033650A1 (en) * 2007-09-12 2009-03-19 Merz Pharma Gmbh & Co.Kgaa 1-amino-alkylcyclohexane derivatives for the treatment and prevention of hearing loss
US9498450B2 (en) 2007-09-12 2016-11-22 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa 1-aminocyclohexane derivatives for the treatment of cochlear tinnitus
US9468610B2 (en) 2007-09-12 2016-10-18 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa 1-aminocyclohexane derivatives for the treatment of hearing loss
US8877814B2 (en) 2007-09-12 2014-11-04 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Titration package for neramexane and its use in the treatment of an inner ear disorder
US8835689B2 (en) 2008-03-27 2014-09-16 Grünenthal GmbH Substituted 4-aminocyclohexane derivatives
US7977370B2 (en) 2008-03-27 2011-07-12 Gruenenthal Gmbh (Hetero)aryl cyclohexane derivatives
EP2518052A1 (de) 2008-03-27 2012-10-31 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Aminocyclohexan-Derivate
US8357705B2 (en) 2008-03-27 2013-01-22 Gruenenthal Gmbh Substituted cyclohexyldiamines
US9580386B2 (en) 2008-03-27 2017-02-28 Grünenthal Substituted 4-aminocyclohexane derivatives
US8293758B2 (en) 2008-03-27 2012-10-23 Grunenthal Gmbh Substituted spirocyclic cyclohexane derivatives
WO2009118168A1 (de) 2008-03-27 2009-10-01 Grünenthal GmbH Substituierte 4-aminocyclohexan-derivate
US8288430B2 (en) 2008-03-27 2012-10-16 Grunenthal Gmbh Spiro(5.5)undecane derivatives
US9403767B2 (en) 2008-03-27 2016-08-02 Gruenenthal Gmbh Substituted 4-aminocyclohexane derivatives
US8288406B2 (en) 2008-03-27 2012-10-16 Gruenenthal Gmbh Hydroxymethylcyclohexylamines
US8394857B2 (en) 2008-12-19 2013-03-12 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa 1-amino-alkylcyclohexane derivatives for the treatment of inflammatory skin diseases
US8680149B2 (en) 2008-12-19 2014-03-25 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa 1-amino-alkylcyclohexane derivatives for the treatment of mast cell mediated diseases
WO2010069595A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa 1-amino-alkylcyclohexane derivatives for the treatment of mast cell mediated diseases
US8399519B2 (en) 2008-12-19 2013-03-19 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa 1-amino-alkylcyclohexane derivatives for the treatment of mast cell mediated diseases
US9169234B2 (en) 2009-10-15 2015-10-27 Children's Medical Center Corporation Sepiapterin reductase inhibitors for the treatment of pain
JP2013508288A (ja) * 2009-10-15 2013-03-07 チルドレンズ メディカル センター コーポレイション 疼痛を治療するためのセピアプテリンレダクターゼ阻害薬
US10059664B2 (en) 2009-10-15 2018-08-28 Children's Medical Center Corporation Sepiapterin reductase inhibitors for the treatment of pain

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