WO2004039388A1 - α−グルコシダーゼ阻害剤 - Google Patents

α−グルコシダーゼ阻害剤 Download PDF

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Toshiki Asano
Akihisa Morito
Masumi Ishibe
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Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd
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Definitions

  • the present invention relates to an ⁇ -darcosidase inhibitor that is safe and effective even when taken for a long period of time.
  • Hi-Darcosidase is an enzyme that catalyzes the breakdown of carbohydrates in the digestive tract. When its function is inhibited, the degradation of carbohydrates is suppressed or delayed, and the absorption of carbohydrates can be suppressed. Therefore, an ⁇ -dalcosidase inhibitor remarkably suppresses postprandial hyperglycemia, and is therefore effective in preventing or improving diabetes, obesity, and the like.
  • ⁇ -darcosidase inhibitors such as acarbose and voglipose are used as diabetic agents for the treatment of diabetes. These drugs were reported to be less severe but unpleasant to the patient, such as increased intestinal gas, and better drugs were sought.
  • ⁇ -darcosidase inhibitors derived from natural products include ⁇ -g, which is obtained by extracting Mao ⁇ from water, a polar solvent or a mixed solvent thereof.
  • Lucosidase inhibitor Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-12963
  • a dalcosidase inhibitor containing an extract of allspice and filiform as an active ingredient Japanese Patent Publication 2001--18
  • Tengcha Shimabarai strawberry, “Remoco”
  • Gosho strawberry Toku strawberry
  • Mouth strawberry The carbohydrate digestion enzyme inhibitor containing elladinnin obtained from Henryi bowl as an active ingredient No.
  • An object of the present invention is to provide an ⁇ -dalcosidase inhibitor that is safe and effective even when taken continuously for a long period of time.
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to achieve the above object, and as a result, it has been found that certain crude drugs have an excellent inhibitory activity against mono-dalcosidase, and that a glucose tolerance or an increase in blood glucose at the time of diabetes. They found that they are useful as pharmaceuticals and foods by suppressing them, and completed the present invention.
  • a high-glucosidase inhibitor that contains high grasses derived from a plant of the family Ominae.
  • An agent for preventing or ameliorating diabetes which contains high grasses derived from a plant of the family Ominae.
  • An agent for preventing or ameliorating obesity which contains high grasses derived from a plant of the family Ominae.
  • a dalcosidase inhibitor containing scotch bacterium which is based on otokosh or ominaesi.
  • a preventive or ameliorating agent for obesity which contains high shosou based on otokosh or ominaesi.
  • Rhododendron spp. Based on a plant of the family Poaceae for the manufacture of a prophylactic or therapeutic agent for diabetes or obesity.
  • the ginseng used in the present invention is based on a plant belonging to the family Ominae It is used in the form of herbal powder, extracts extracted with water, polar solvents, mixed solvents thereof, etc., dried extracts, and stream extracts.
  • the efficacy of crude drugs may vary depending on their origins. preferable.
  • the dose of the ⁇ -dalcosidase inhibitor of the present invention can be appropriately increased or decreased in consideration of age, gender, etc., but is usually in the range of 100 mg to 50 g as a crude drug equivalent per day for an adult. It can be used and preferably ranges from 500 mg to 30 g.
  • the present invention provides vitamins, xanthine derivatives, amino acids, excipients, pH adjusters, fresheners, suspending agents, defoamers, and viscous agents within a qualitative and quantitative range that does not impair the effects of the present invention.
  • Oral or parenteral preparations such as solutions, tablets, granules, powders, capsules, dry syrups, chewable tablets, and transmucosal preparations can be made.
  • FIG. 1 is a graph showing the ⁇ -darcosidase activity inhibition rate of a high-potassium extract based on the protocol of the present invention, in which the vertical axis represents the inhibition rate and the horizontal axis represents the concentration.
  • FIG. 2 is a diagram showing the inhibition rate of mono-dalsosidase activity for each of the extracts of Drosophila aeruginosa having different base materials, wherein the ordinate represents the inhibition rate and the abscissa represents the concentration.
  • FIG. 3 shows the extract of ⁇
  • FIG. 3 is a graph showing the effect on blood glucose elevation during sucrose loading, in which the vertical axis represents blood glucose level, and the horizontal axis represents crude drug name and dosage.
  • FIG. 4 shows the dose-dependency of the effect of sucrose on blood glucose elevation.
  • the vertical axis shows the blood glucose level and the horizontal axis shows the dose.
  • FIG. 5 is a graph showing the effect of the high-salt extract on ob / ob mice in diabetes, wherein the ordinate represents the blood glucose level, and the abscissa represents the name and dosage of the crude drug.
  • Example 1 Using the extract of Drosophila melanogaster obtained in Example 1 (dissolved in 2.5% DMSO) and the extract derived from D. albicans obtained in Comparative Example 1, the inhibitory effect on human dalcosidase was measured by the method shown in Test Example 1. . Each herbal extract was added at a final concentration of 1.556, 3.13, 6.25, 12.5 and 25 g / mL.
  • a crude drug extract was orally administered to an SD male rat (6 weeks old, Nippon Charis River) at a dose of 300 mg / kg (dry extract equivalent), and 5 minutes later, a sucrose solution was added at 2 g / kg. It was administered orally at a dose of kg. Water was orally administered to the normal group (no sucrose administration) and the control group.
  • Oral administration was performed at a dose of 150, 300, 600 mg / kg (in dry extract), and measurement for suppression of blood glucose elevation after administration of sucrose was performed by the method described in Test Example 3. Was.
  • Ob / ob mice (mice expressing hyperglycemia) were administered at a dose of 300 mg / kg (dry dry equivalent) per day with the extract of Drosophila melanogaster based on the otokosh obtained in Example 1. Oral administration for 8 weeks. The patient was fasted from 5:00 in the evening on the last day of administration, and blood was collected from the posterior vena cava the next day under ether anesthesia. Get The serum was separated from the collected blood by a centrifugation method (3000 rpm, 20 ° C), and the glucose concentration in the serum was quantified according to the method described in Test Example 3.
  • the present invention is effective in inhibiting carbohydrate absorption based on the inhibitory action of mono-dalcosidase and in improving postprandial hyperglycemia, and is therefore effective in preventing or improving obesity and diabetes.
  • the present invention it is possible to prevent or improve an increase in blood sugar level due to excessive intake of carbohydrate, and to provide a highly safe drug or food capable of preventing or improving lifestyle-related diseases such as obesity and diabetes. Became.

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Abstract

　オミナエシ科植物を基原とするハイショウソウは、長期間継続的に服用しても安全かつ効果的な、α−グルコシダーゼ阻害剤である。したがって、オミナエシ科植物を基原とするハイショウソウは、食後の過血糖を顕著に抑制することから、糖尿病、肥満などの予防あるいは改善に有効である。

Description

明細書
o; 一ダルコシダ一ゼ阻害剤 技術分野
本発明は長期間服用しても安全で有効な α —ダルコシダーゼ阻害剤 に関する。 背景技術
近年、 食習慣、 運動習慣、 休養、 喫煙、 飲酒などの生活習慣がその 発症 · 進行に影響を及ぼすとされている生活習慣病が注目されている 先進諸国においては、 食習慣、 運動習慣との関連が大きいとされる肥 満、 イ ンス リ ン非依存型糖尿病 （I I 型糖尿病） 、 高脂血症、 高血圧 などの増加が国民の健康維持に支障をきたし、 生活の質 （ Q 0 L ) の 低下を招く ばかりでなく、 国民医療費の急激な増加を引き起こすなど 大きな社会問題となってきている。
ひ 一ダルコシダーゼは、 消化管での糖質の分解を触媒する酵素であ り、 その働きを阻害すると、 糖質の分解が抑制または遅延され、 糖質 の吸収を抑制することができる。 したがって、 α —ダルコシダーゼ阻 害剤は食後の過血糖を顕著に抑制することから、 糖尿病、 肥満などの 予防あるいは改善に有効である。
現在、 糖尿病の治療を目的にァカルボース、 ボグリポースなどの α 一ダルコシダーゼ阻害剤が糖尿病用剤として使用されている。 これら の薬剤は、 腸内ガスの増加など、 深刻ではないが患者にとっては不快 な症状が報告されており、 より良い薬剤が求められていた。
従来、 天然物由来の α —ダルコシダ一ゼ阻害剤としては、 マオゥの 水、 極性溶媒あるいはそれらの混合溶媒より抽出して得られる α —グ ルコシダーゼ阻害剤 （日本国公開特許平 9 一 2 9 6 3号公報） 、 ォー ルスパイス、 チヨ ウジの抽出物を有効成分とする ひ 一ダルコシダーゼ 阻害剤 （日本国公開特許 2 0 0 1 — 1 8 1 1 9 4号公報） 、 甜茶、 シ マバライチゴ、 ヮレモコゥ、 ゴショイチゴ、 トツク リイチゴ、 口一ザ ヘンリュイボウルから得たエラジ夕ンニンを有効成分とする糖質分解 消化酵素阻害剤 （日本国公開特許平 9 一 1 7 6 0 1 9号公報） 、 ラフ マ、 ゲイヒ、 ュ一カリ、 ビヮ （果実部分を除く） の抽出物を含有する α—ダルコシダーゼ阻害剤 （日本国公開特許 2 0 0 1 一 1 6 3 7 9 5 号公報） などが知られている。
生薬のハイ ショ ウソゥ （敗醤草） はォミナェシ科のオ ト コェシ
、Patrinia villosa) 、 ォ ナェン (Patrinia scabiosaef oliaノ の 全草を乾燥したものが一般的である。 また、 アブラナ科のダンバイナ ズナ （Thlaspi arvense) もハイ ショ ウソゥに分類するという説も あるが、 ダンバイナズナはセキメイ という別の生薬に分類する説もあ る （上海科学技術出版社 小学館 編、 「中薬大辞典 第三巻」 、 小学 館、 昭和 60 年 12 月 10 日、 p . 1450 ) 。
ォミ ナェシ科のオ ト コェシ （Patrinia villosa ) 、 ォミ ナェシ
(Patrinia s c ab i o s a e f o 1 i a ) は消炎、 排膿等の作用を期待して用い られ、 アブラナ科のダンバイナズナ （Thlaspi arvense) は眼病の 薬として、 鎮痛、 消炎の作用を期待して用いられている （難波恒夫著
「和漢薬百科図鑑」 、 保育社、 [I]平成 5 年 11 月 30 日全改訂新版 p. 64-66) 。
しかし、 ハイショウソゥには 0!—ダルコシダーゼ阻害作用およびこ れに基づく肥満、 糖尿病の改善に対する作用は知られていない。 発明の開示 本発明の目的は、 長期間継続的に服用しても安全かつ効果的な、 α 一ダルコシダーゼ阻害剤を提供することにある。
本発明者らは上記目的を達成するために鋭意検討を行った結果、 あ る種の生薬が優れた 一ダルコシダ一ゼ阻害活性を有すること、 およ び、 糖負荷または糖尿病時の血糖上昇を抑制することから医薬品およ び食品として有用なことを見出し、 本発明を完成した。
すなわち本発明は、
1 . ォミナェシ科植物を基原とするハイショウソゥを含有する ひーグ ルコシダーゼ阻害剤。
2 . ォミナェシ科植物を基原とするハイショウソゥを含有する糖尿病 の予防または改善剤。
3 . ォミナェシ科植物を基原とするハイショウソゥを含有する肥満の 予防または改善剤。
4 . オトコェシまたはォミナェシを基原とするハイショウソゥを含有 する 一ダルコシダーゼ阻害剤。
5 . オトコェシまたはォミナェシを基原とするハイショウソゥを含有 する糖尿病の予防または改善剤。
6 . オトコェシまたはォミナェシを基原とするハイショウソゥを含有 する肥満の予防または改善剤。
7 . 糖尿病または肥満の予防または治療剤製造のためのォミナェシ科 植物を基原とするハイショ ウソゥの使用。
8 . ォミナェシ科植物を基原とするハイショ ウソゥによる糖尿病また は肥満の予防または治療方法。
である。 本発明に用いるハイショ ウソゥは、 ォミナェシ科植物を基原とする ものであり、 生薬末の他、 水、 極性溶媒、 それらの混合溶媒などで抽 出したエキス、 乾燥エキス、 流エキスなどの形態で用いる。
一般的に生薬はその由来により効力が異なる場合があるが、 本発明 のハイショゥソゥについては、 ォミナェシ科植物の中でもォトコェシ vPatrinia villosa) 、 ォ ナェン Patrinia s c ab i o s a e f o 1 i aノ の 全草を乾燥したものが好ましい。
本発明の α—ダルコシダ一ゼ阻害剤の投与量は、 年齢、 性別などを 考慮して適宜増減できるが、 通常成人で 1 日、 原生薬換算量として 1 0 0 mg〜 5 0 g の範囲で用いることができ、 好ましく は、 5 0 0 mg 〜 3 0 gである。
本発明は、 発明の効果を損なわない質的および量的範囲で、 ビタミ ン、 キサンチン誘導体、 アミノ酸、 賦形剤、 p H調製剤、 清涼化剤、 懸濁化剤、 消泡剤、 粘稠剤、 溶解補助剤、 崩壌剤、 結合剤、 滑沢剤、 抗酸化剤、 コーティ ング剤、 着色剤、 矯味矯臭剤、 界面活性剤、 可塑 剤、 香料などを配合して、 常法により、 液剤、 錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤、 ドライシロップ剤、 チユアブル錠、 経粘膜剤などの経口 または非経口製剤とすることができる。 図面の簡単な説明
第 1 図は本発明のォトコェシを基原とするハイショ ゥソゥエキスに ついての α—ダルコシダーゼ活性阻害率を示した図であり、 縦軸に阻 害率、 横軸に濃度を示した。
第 2図は基原の異なる各ハイショ ウソゥエキスについての 一ダル コシダーゼ活性阻害率を示した図であり、 各縦軸に阻害率、 各横軸に 濃度を示した。
第 3図はオトコェシを基原とする Λイシヨ ウソゥエキスについての シュ一クロース負荷時の血糖上昇に対する作用を示した図であり、 縦 軸に血糖値、 横軸に生薬名および投与量を示した。
第 4図は用量依存性について、 シュ一クロース負荷時の血糖上昇に 対する作用を示した図であり、 縦軸に血糖値、 横軸に投与量を示した, 第 5 図はオトコェシを基原とするハイショ ゥソゥエキスについての ob/ob マウスの糖尿病に対する作用を示した図であ り、 縦軸に血糖 値、 横軸に生薬名および投与量を示した。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例および試験例をあげ、 本発明を具体的に説明する。
実施例 1
ォミナェシ科のオトコェシを基原とするハイショウソゥを細切後、 1 0倍量の 5 0 %エタノールを加え、 約 8 で加熱抽出した。 濾過 後減圧下でエタノールを留去し、 さ らに、 濃縮を行う ことによりェキ スを得た。 比較例 1
アブラナ科のダンバイナズナの乾燥物を用いて、 実施例 1 と同様 にして比較用のエキスを得た。 試験例 1 (ひ 一 グルコ シダーゼ阻害作用 の測定）
実施例 1 で得たオ ト コェシを基原とするハイ ショ ウソゥエキス
( 2. 5 % DM S 0 で溶解） 25 L 、 リ ン酸緩衝液 （ 0. 25 M 、 p H 6. 5 ) 1 25 a L , 基 質 溶 液 ( 1 . 4 m M p - nitrophenyl - -D - glucopyranoside ) 、 酵 素 溶 液
( B acillu s ste arothermophilus 由 来 a - Gluco sid as e 1 . 0 U / m L ) 5 0 L を添加し、 3 7 °Cで 3 0 分間反応させた後 波長 40 5 n m にお ける吸光度を測定 した。 なお、 各生薬ェキ ス は最終濃度 と して 6 . 2 5 、 1 2 . 5 、 2 5 、 5 0 お よ び 1 0 0 g / m L の各濃度になる よ う に添カ卩 した。
結果を表 1および図 1 に示した。
表 1
Figure imgf000007_0001
表および図から明らかなように、 オトコェシを基原とするハイショ ゥソゥは Q! —ダルコシダーゼ阻害作用を示すことが明らかになった。 試験例 2 ( α —ダルコシダーゼ阻害作用の測定）
実施例 1で得たハイショウソゥエキス （ 2 . 5 % D M S Oで溶解） および比較例 1で得たダンバイナズナ由来のエキスを用い、 試験例 1 で示した方法で、 ひ 一ダルコシダーゼ阻害作用を測定した。 なお、 各生薬エキス は最終濃度と して 1 . 5 6 、 3 . 1 3 、 6 . 2 5 、 1 2 . 5 および 2 5 g /m L の各濃度で添加した。
結果を表 2 および図 2 に示した。
表 2
Figure imgf000007_0002
表および図から明らかなよう に、 ォミナェシ科のオ トコェシを基 原とするハイショ ウソゥは 一ダルコシダ一ゼ阻害作用を示すことが 明らかになった。 一方ダンバィナズナ由来のエキスには十分な効果が なかった。 試験例 3 (シュ一クロース投与後の血糖上昇抑制作用の測定）
実施例 1 で得たオトコェシを基原とするハイショ ウソゥエキスの シュ一クロース投与後の血糖上昇に及ぼす影響を検討した。
S D 系雄性ラッ ト （ 6週齢、 日本チヤ一ルスリバ一） に生薬エキス を 3 0 0 m g / k g (乾燥エキス換算） の用量で経口投与し、 5分後にシ ュ一クロース溶液を 2 g / k g の用量で経口投与した。 また、 正常群 (シユ ークロース非投与） および対照群には水を経口投与した。
2 0 分後、 エーテル麻酔下で後大静脈よ り採血し、 遠心分離法 ( 3 0 0 0 r p m、 2 0 °C ) により、 血清を分離した。 血清中のダルコ —ス濃度はグルコース c nテス トヮコ一 （和光純薬） を用いて定量し た。
結果を表 3および図 3 に示した。
表 3
Figure imgf000008_0001
表および図から明らかなよう に、 ハイ ショ ウソゥはシユ ーク ロー ス投与による血糖値の上昇を有意に抑制することが明らかになった。 これらのことから、 ハイショウソゥは糖の吸収を抑制し、 糖尿病、 肥 満に対して予防あるいは改善作用を有することが明らかになった。 試験例 4 (シユークロース投与後の血糖上昇抑制作用の測定） 実施例 1 で得たォ トコェシを基原とするハイショ ゥソゥエキスを
1 5 0、 3 0 0、 6 0 0 mg/kg (乾燥エキス換算） の用量で経口投与 し、 試験例 3 に記載した方法で、 シュ一クロース投与後の血糖上昇抑 制作用の測定を行った。
結果は表 4および図 4に示した。
表 4
Figure imgf000009_0001
表および図から明らかなようにオトコェシを基原とするハイショウ ソゥエキスは濃度依存的にシュ一クロース負荷による血糖値の上昇を 抑制する作用を示し、 オトコェシを基原とするハイショウソゥが糖尿 病、 肥満に対して予防あるいは改善作用を有することが明らかになつ た。 試験例 5 (ob/ ob マウスの血糖上昇抑制作用の測定）
ob/ob マウス （高血糖を発現するマウス） に実施例 1で得たオト コェシを基原とするハイショウソゥエキスを 3 0 0 mg/kg (乾燥ェキ ス換算） の用量で 1 日 1 回 8週間経口投与した。 最終投与日の夕方 5 時から絶食し、 翌日にエーテル麻酔下、 後大静脈から採血した。 得ら れた血液から遠心分離法 （ 3 0 0 0 r p in、 2 0 °C ) によ り血清を分離 し、 試験例 3 に記載した方法に従って血清中のグルコース濃度を定量 した。
結果を表 5および図 5 に示した。
表 5
Figure imgf000010_0001
表および図から明らかなようにオトコェシを基原とするハイショウ ソゥは o b / o b マウスの血糖上昇を有意に抑制し、 糖尿病を予防また は改善することが明らかになった。 産業上の利用可能性
本発明は 一ダルコシダーゼ阻害作用に基づく糖質の吸収阻害、 食 後の過血糖の改善に有効であることから肥満、 糖尿病の予防または改 善に有効である。
本発明により、 糖質の過剰摂取による血糖値の上昇を予防または改 善でき、 さ らには、 肥満、 糖尿病等の生活習慣病を予防あるいは改善 できる安全性の高い薬剤あるいは食品の提供が可能になった。

Claims

請求の範囲
1 . ォミナェシ科植物を基原とするハイショ ウソゥを含有する ひーグ ルコシダ一ゼ阻害剤。 '
2 . ォミナェシ科植物を基原とするハイショウソゥを含有する糖尿病 の予防または改善剤。
3 . ォミナェシ科植物を基原とするハイショウソゥを含有する肥満の 予防または改善剤。
4 . オトコェシまたはォミナェシを基原とするハイショウソゥを含有 する α —ダルコシダ一ゼ阻害剤。
5 . オトコェシまたはォミナェシを基原とするハイショウソゥを含有 する糖尿病の予防または改善剤。
6 . オトコェシまたはォミナェシを基原とするハイショウソゥを含有 する肥満の予防または改善剤。
7 . 糖尿病または肥満の予防または治療薬製造のためのォミナェシ科 植物を基原とするハイショ ウソゥの使用。
8 . ォミナェシ科植物を基原とするハイショ ウソゥによる糖尿病また は肥満の予防または治療方法。
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