WO2004016622A1 - Derivados de 4-4'-bipiridil-2-2'-bisoxazoles y 4-4'-bipiridil-2-2'-bistiazoles como agentes antineoplásicos - Google Patents
Derivados de 4-4'-bipiridil-2-2'-bisoxazoles y 4-4'-bipiridil-2-2'-bistiazoles como agentes antineoplásicos Download PDFInfo
- Publication number
- WO2004016622A1 WO2004016622A1 PCT/ES2003/000424 ES0300424W WO2004016622A1 WO 2004016622 A1 WO2004016622 A1 WO 2004016622A1 ES 0300424 W ES0300424 W ES 0300424W WO 2004016622 A1 WO2004016622 A1 WO 2004016622A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- those
- formula
- compounds
- compounds according
- chemical compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
Definitions
- Burguess et al Synthesis (1988), 36, p 199 synthesized 4,4'-trifluoromethyl-5,5'-fluor-2,2'-bisoxazole, and the corresponding bistiazole, with p-spacer phenyl among the heterocyclic rings, by treatment of 4,4-bis (trifluoromethyl) -hetero-1, 3- dienes with tin (II) chloride; also, K. Burguess et al Synthesis (1988), 36, p 194, describe the synthesis of other 5,5' symmetrical -bisoxazoles by coupling the 5--fluoroxazol preformed through a spacer.
- B. et Helmreich to the United States Patent No.
- the present invention presents new derivatives of 4-4'-bipyridyl-2-2'-bisoxazoles and 4-4'-bipyridyl-2-2'-bistiazoles of general formula I:
- X can be oxygen or sulfur
- Z may not exist or be 1,2-ethylidene, isopropylidene, p, p-biphenyl, p-phenyl, m-phenyl, 2,6-pyridylene, p, p-oxidiphenyl, p, p'-hexafluoroisopropylidendiphenyl
- R may be hydrogen or substituents of those usual in organic chemistry, such as alkyls, alkylidenes, alkynes, aryls, or functional groups such as halogens, alcohols, thiols, ethers, thioethers, sulfoxides, sulfones, amines with or without substituents, nitro, aldehydes , ketones, nitrile, carboxylic acids and any of their derivatives, such as esters, amides, hydrazides, hydroxamic acids, with or without substituents, sulf
- the mechanism of its industrial production is indicated in the present patent and forms part of the present invention.
- the present patent describes the ability of these compounds to inhibit cell proliferation and, specifically, that of malignant cells such as HT-29, so they have application in anticancer therapy, and such use is part of the present invention. .
- the present invention presents new derivatives of 4-4'-bipyridyl-2-2'-bisoxazoles and 4-4'-bipyridyl-2-2'-bistiazoles of general formula I:
- HA compounds are directly transformed into VAT bisoxazoles by treatment with some fluorinated anhydrides, such as trifluoroacetic, pentafluoropropionic and heptafluorbutanoic anhydrides at different temperatures and in toluene as a solvent and using a base, such as pyridine.
- fluorinated anhydrides such as trifluoroacetic, pentafluoropropionic and heptafluorbutanoic anhydrides at different temperatures and in toluene as a solvent and using a base, such as pyridine.
- a complementary method is used via the anhydrobase IIIA, obtained by treatment of the corresponding HA diamide with ethyl chloroformate, using a base like triethylamine.
- NIA compounds are generally obtained as insoluble solids within the reaction solvent (acetone) and are purified by conventional methods.
- the subsequent oxazole formation reaction can be carried out successfully by working with the insoluble solid, which contains the triethylamine anhydrobase and hydrochloride in a 1: 5 ratio, as can be estimated based on its NMR- 1 spectra.
- NIA anhydrobases are subsequently treated with different anhydrides or acid derivatives at different temperatures to obtain the bisoxazoles IVA, which give rise to the general structure IA by quaternization of the pyridine nitrogen with the corresponding alkyl derivative.
- Both the IA and VAT products thus obtained are purified by conventional methods, and can be identified and characterized by the usual analytical procedures.
- bistioamide is initially prepared and the previous sequence is continued as indicated in the scheme.
- the corresponding thioamides IIB with different spacers (Z) are obtained by reacting the NA diamides with the Lawensson reagent at the reflux temperature of THF.
- These HB compounds are directly transformed into IVB bistiazoles by treatment with some fluorinated anhydrides, for example, trifluoroacetic anhydride, under the conditions identical to those described for the transformation of HA amides into VAT bisoxazoles.
- some fluorinated anhydrides for example, trifluoroacetic anhydride
- the chemical compounds described in this patent can be used as anti-tumor active ingredients in human patients, and can be prepared and administered, according to the knowledge of the state of the art of galenic development, in different ways such as injectables, capsules, dragees or tablets, both as a free base as in the form of any of the salts mentioned, and all of them form part of the present invention.
- solid forms are made in the presence of the necessary excipients, such as, among others, mannitol, polyvinylpyrrolidone, microcrystalline cellulose, silica gel, talcum, magnesium stearate, titanium oxide, USP grade dyes and antioxidants, and form part of the present invention.
- reaction crude was extracted with ethyl acetate (3 x 15 mL) and the organic extracts were combined, washed with a saturated sodium chloride solution and dried with anhydrous sodium sulfate. After removing the solvent under reduced pressure, the crude obtained was purified by column chromatography (silica gel, ethyl acetate) and 2,2-bis [(5-trifluoromethyl-4- (4-pyridyl) -2] -oxazolyl)] propane (200 mg, 80%), as a yellow-beige solid, mp 126-128 S C (ethanol).
- pyridine 0.35 ml, 4.32 mmol
- the mixture was cooled to 0 Q C and then was added drop trifluoroacetic anhydride (0.31 mi, 2.16 mmol).
- Example 8 Antitumor activity assays of the chemical compounds of the present patent.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
La presente invención presenta nuevos derivados de 4-4'-bipiridil-2-2'-bisoxazoles y 4-4'-bipiridil-2-2'-bistiazoles de fórmula general I con actividad antiproliferativa, y concretamente, de células malignas como HT-29. Por otro lado, se indica en la presente patente el mecanismo de su producción industrial y su uso para el desarrollo de compuestos farmacéuticos para el tratamiento de tumores humanos.
Description
TITULO
DERIVADOS DE 4-4'-BIPIRIDIL-2-2'-BISOXAZOLES Y 4-4'-BIPIRIDIL-2-2'- BISTIAZOLES COMO AGENTES ANTINEOPLÁSICOS
SECTOR DE LA TÉCNICA
Compuestos químicos antitumorales. Síntesis química. Bisoxazoles y bistiazoles.
ESTADO DEL ARTE Recientemente la síntesis de bis- y tris-oxazoles ha atraído mucha atención debido a la presencia de este heterociclo en varios productos naturales, tales como hennoxazoles como se describe en T. Ichiba et al J. Am. Chem. Soc. (1991), 113, p 3173, ulapualidas en J. A. Rosener et al J. Am. Chem. Soc. (1986), 108, p 846, y micalolidas en Panek etalJ. Am. Chem. Soc. (2000), 122, p 1235, todos ellos con actividad antifúngica. También la estructura de bistiazoles se encuentra en productos naturales como las micrococcinas según el trabajo de T. R. Kelly et al Tetrahedron Lett. (1995), 36, p 5319. En general, todos estos compuestos se caracterizan por la unión de los heterociclos correspondientes en posición 2,4', y su síntesis se aborda mediante la construcción secuencial de los anillos de oxazol o tiazol como se muestra en C. J. Moody et al Tetrahedron Lett. (1992), 33, p 7769, o bien mediante el acoplamiento cruzado de los heterociclos formados previamente como describen D. R. Williams et al Tetrahedron Lett (1998), 39, p 8023.
Los ejemplos de bisoxazoles o bistiazoles simétricos son muy escasos en la literatura, y menos frecuente aún es la formación simultánea de ambos anillos con unión 2,2'. R. Schróeder et al Liebigs. Ann. Chem. (1975), p 533, describen la síntesis del 5,5'-bifenil-2,2'-bisoxazol por acoplamiento de 5- feniloxazol-2-illitio con 2-tosiloxazol con rendimiento del 25%. Más tarde, K. Burguess et al Synthesis (1988), 36, p 199, sintetizan el 4,4'-trifluorometil-5,5'- fluor-2,2'-bisoxazol, y el correspondiente bistiazol, con espaciador p-fenilo entre los anillos heterocíclicos, por tratamiento de 4,4-bis(trifluorometil)-hetero-1 ,3- dienos con cloruro de estaño (II); también, K. Burguess et al Synthesis (1988),
36, p 194, describen la síntesis de otros 5,5 '-bisoxazoles simétricos mediante acoplamiento del anillo de 5-fluoroxazol preformado a través de un espaciador. En un trabajo posterior, B. Helmreich et al United States Patent Ns 5300625 (1994) utilizan la metodología desarrollada por Burguess para obtener polímeros con estructura de 2,2'-bisoxazol. No obstante lo anterior, no se han encontrado antecedentes sobre la utilización de bisoxazoles o bistiazoles en la terapia anticancerosa.
DESCRIPCIÓN Descripción breve
La presente invención presenta nuevos derivados de 4-4'-bipiridil-2-2'- bisoxazoles y 4-4'-bipiridil-2-2'-bistiazoles de fórmula general I:
I donde X puede ser oxígeno o azufre; Z puede no existir o bien ser 1 ,2-etilideno, isopropilideno, p,p-bifenilo, p-fenilo, m-fenilo, 2,6-piridileno, p,p-oxidifenilo, p,p'-hexafluoroisopropilidendifenilo; R pueden ser hidrógeno o sustituyentes de los habituales en la química orgánica, como alquilos, alquilidenos, alquinos, arilos, o grupos funcionales como halógenos, alcoholes, tioles, éteres, tioéteres, sulfoxidos, sulfonas, aminas con o sin sustituyentes, nitro, aldehidos, cetonas, nitrilo, ácidos carboxílicos y cualquiera de sus derivados, como esteres, amidas, hidrazidas, ácidos hidroxámicos, con o sin sustituyentes, ácidos sulfónicos y cualquiera de sus derivados equivalentes a los citados para los ácidos carboxílicos, etc, así como una sal, orgánica o inorgánica, farmacológicamente aceptable o profármacos de la misma, como sulfato, metanosulfonato, hidrocloruro, fosfato, nitrato, acetato, propionato, butirato, palmitato, oxalato, malonato, maleato, malato, fumarato, citrato, benzoato, etc; R' puede no existir o ser grupos alquilo; Y puede, a su vez, no existir, o ser
sulfato, metanosulfonato, hidrocloruro, fosfato, nitrato, acetato, propionato, butirato, palmitato, oxalato, malonato, maleato, malato, fumarato, citrato, benzoato, etc. Por otro lado, se indica en la presente patente el mecanismo de su producción industrial y forma parte de la presente invención. Finalmente, en la presente patente se describe la capacidad de estos compuestos para inhibir la proliferación celular y, concretamente, la de células malignas como HT-29, por lo que tienen aplicación en la terapia anticancerosa, y dicho uso forma parte de la presente invención.
Descripción detallada
La presente invención presenta nuevos derivados de 4-4'-bipiridil-2-2'- bisoxazoles y 4-4'-bipiridil-2-2'-bistiazoles de fórmula general I:
Por otro lado, en la presente patente se describe la síntesis química de los bisoxazoles objeto de esta patente se puede realizar según se indica en la Figura 1.
Mediante una reacción de acilación de 4-aminometilpiridina con diferentes agentes acilantes, en forma de ácidos dicarboxílicos (HO2C-Z-CO2H) en presencia de un reactivo de condensación o derivados activados de los mismos, se obtienen diamidas NA con diferentes espaciadores (Z). Los compuestos HA se transforman directamente en los bisoxazoles IVA por tratamiento con algunos anhídridos fluorados, como los anhídridos trifluoracético, pentafluoropropiónico y heptafluorbutanoico a distintas temperaturas y en tolueno como disolvente y empleando una base, como la piridina.
Para la introducción de otros grupos R se utiliza un método complementario vía la anhidrobase IIIA, obtenida por tratamiento de la correspondiente diamida HA con cloroformiato de etilo, empleando una base
como la trietilamina. Los compuestos NÍA se obtienen en general como sólidos insolubles en el seno del disolvente de reacción (acetona) y se purifican por métodos convencionales. No obstante, la posterior reacción de formación de oxazoles se puede llevar a cabo con éxito trabajando con el sólido insoluble, que contiene la anhidrobase e hidrocloruro de trietilamina en relación 1 :5, según se puede estimar en base a sus espectros de RMN-1H. Así, las anhidrobases NÍA son tratadas posteriormente con distintos anhídridos o derivados de ácido a diferentes temperaturas para obtener los bisoxazoles IVA, los cuales dan lugar a la estructura general IA por cuaternización del nitrógeno piridínico con el derivado alquílico correspondiente. Tanto los productos IA como IVA así obtenidos se purifican por métodos convencionales, y pueden identificarse y caracterizarse por los procedimientos analíticos habituales.
Por otro lado, para la síntesis de bistiazoles se prepara inicialmente la bistioamida y se continúa la secuencia anterior de la forma que se indica en el esquema. Mediante reacción de las diamidas NA con el reactivo de Lawensson a la temperatura de reflujo del THF se obtienen las correspondientes tioamidas IIB con diferentes espaciadores (Z). Estos compuestos HB se transforman directamente en los bistiazoles IVB por tratamiento con algunos anhídridos fluorados, por ejemplo, anhídrido trifluoracético, en las condiciones idénticas a las descritas para la transformación de las amidas HA en bisoxazoles IVA. Para la introducción de otros grupos R se sigue una metodología análoga a la ya descrita para la síntesis de bisoxazoles.
En los siguientes ejemplos se describen la síntesis de compuestos derivados de la fórmula I, y finalmente los resultados de actividad antiproliferativa en células cancerosas HT29 (ver Ejemplo 8 y Tabla II) que indican que estos compuestos presentan una actividad antitumoral y por tanto son candidatos para el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de procesos cancerígenos humanos y dicho uso forma parte de la presente invención. Por otro lado, en la siguiente tabla (Tabla I) se indican más ejemplos de bisoxazoles y bistiazoles derivados de la fórmula general I, y forman parte de la presente invención.
Tabla I. Compuestos químicos tipo bisoxazoles y bistiazoles derivados de la fórmula general I
Los compuestos químicos descritos en esta patente pueden utilizarse como principios activos antitumorales en pacientes humanos pudiendo ser preparados y administrados, de acuerdo a los conocimientos existentes en el estado del arte del desaroollo galénico, de distintas formas como inyectables, cápsulas, grageas o tabletas, tanto como base libre como en forma de alguna de las sales citadas, y todas ellas forman parte de la presente invención. De igual forma, las formas sólidas se elaboran en presencia de los excipientes necesarios, como, entre otros, manitol, polivinilpirrolidona, celulosa microcristalina, silicagel, talco, estearato magnésico, óxido de titanio,
colorantes y antioxidántes de calidad USP, y forman parte de la presente invención.
A continuación se describen algunos ejemplos no limitativos del alcance del presente invento.
EJEMPLOS
Ejemplo 1.- Preparación de 2,2-bis[(5-metil-4-(4-piridil)-2-oxazolil)]propano
(Z= (CH3)2C; X = O; R = CH3).
Sobre una suspensión de /V,Λ/-bis(1-etoxicarbonil-1 ,4- dihidropiridilmetilen)-2,2-dimetilmalonamida con clorhidrato de trietilamina (218 mg, 0.48 mmol) en anhídrido acético (5 mi) mantenida bajo atmósfera de argón, se añadió tetracloruro de estaño (0.3 mi, 1M SnCI4, 0.3 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h y, a continuación, se eliminó el disolvente a presión reducida en el rotavapor. Sobre el crudo obtenido se añadió agua (3 mi) y se dejó un tiempo hasta que se pudo triturar el sólido resultante. Este sólido se filtró a vacío, se lavó sucesivamente con una solución de bicarbonato sódico al 5%, con agua, y finalmente, con acetona. El sólido que se recogió resultó ser el 2,2-bis[(5-metil-4-(4-piridil)-2-oxazolil)]propano (150 mg, 80%), como un sólido beige, p.f. > 3009C. 1H-RMN (δ, ppm) (DMSO-d6): 2.54 (s, 6H, CH3), 7.60 (d, 4H, J=6.0, Py); 8.57 (d, 4H, J=6.0, Py). 13C-RMN (δ, ppm) (DMSO-de): 11.83, 25.01 , 38.00, 120.27, 131.29, 138.79, 147.46, 149.98, 163.27. IR (crτϊ1) (KBr): 3432, 2987, 1621 , 1596, 1543, 1458, 1415, 1291. Em (m/z) (%): 360 (M+, 68), 345 (47), 317 (6), 201 (100), 159 (7), 106 (5), 69 (81). Análisis calculado para C2ιH2oN402: 69.98%C, 5.59%H, 15.55%N; exp. 69.87%C, 5.54%H, 15.49%N.
Ejemplo 2.- Preparación de 2,2-bis[(5-trifluorometil-4-(4-piridil)-2- oxazolil)]propano (Z= (CH3)2C; X = O; R = CF3).
Sobre una suspensión de Λ/,/V-bis(4-piridilmetilen)-2,2- dimetilmalonamida (190 mg, 0.6 mmol) en 15 mi de tolueno seco, mantenida bajo atmósfera de argón, se añadió piridina (0.6 mi, 7 mmol). La mezcla se enfrió a 0eC y, seguidamente, se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (0.6 mi, 4.25 mmol). Se dejó que el conjunto alcanzara temperatura ambiente y
se mantuvo la agitación durante 12 h. Al cabo de este tiempo, se eliminó el disolvente a presión reducida y se adicionó una disolución de carbonato sódico 5% (5 mi). El crudo de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mi) y los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con una disolución saturada de cloruro sódico y se secaron con sulfato sódico anhidro. Tras eliminar el disolvente a presión reducida, el crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo) y se obtuvo el 2,2- bis[(5-trifluorometil-4-(4-piridil)-2-oxazolil)]propano (200 mg, 80%), como un sólido amarillo-beige, p.f. 126-128 SC (etanol). 1H-RMN (δ, ppm) (CDCI3): 2.09 (s, 6H, CH3), 7.64 (d, 4H, J=6.0, Py), 8.73 (d, 4H, J=6.0, Py). 13C-RMN (δ, ppm) (CDCI3): 25.32, 39.83, 118.97, 120.75, 136.29, 137.56, 150.08, 150.34, 165.54. IR (cm"1) (KBr): 3447, 2992, 1701 , 1622, 1594, 1570, 1545, 1500, 1418, 1382. Em (m/z) (%): 468 (M+, 81), 453 (8), 255 (100), 189 (15), 158 (7), 63 (8). Análisis calculado para C2iHι4F6N4O : 53.86%C, 3.01 %H, 11.96%N; exp. 53.77%C, 2.97%H, 11.86%N.
Ejemplo 3.- Preparación de diyoduro de 4,4'-bis[(5-trifluorometil-4-(1-metil- 4-piridinio)-2-oxazolil)]bifenilo (Z = p-bifenilo; X = O; R = CF3, R'= CH3)
Sobre una disolución de 4,4'-bis[(5-trifluorometil-4-(4-piridil)-2- oxazolil)]bifenilo (40 mg, 0.07 mmol) en isopropanol seco (2 mi), mantenida bajo atmósfera de argón, se adicionó yoduro de metilo (2.5 mi, 40 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 5h y al cabo de este tiempo, se enfrió, se añadió más yoduro de metilo (1 ml, 16 mmol) y se calentó a reflujo durante otras 12h. Al cabo de este tiempo, se enfrió la reacción y se evaporó el disolvente en el rotavapor, obteniéndose un crudo que fue identificado como el diyoduro de 4,4'-bis[(5-trifluorometil-4-(1-metil-4-piridinio)-2-oxazol¡l)]bifenilo (53 mg, 89 %). El crudo no fue purificado posteriormente. 1H-RMN (δ, ppm) (DMSO-d6): 4.21 (s, 6H, CH3), 8.09 (d, 4H, J= 7.9, Py), 8.27 (d, 4H, J= 8.5, Ph), 8.42 (d, 4H, J= 8.5, Ph), 9.14 (d, 4H, J=4.1 , Py). 13C-RMN (δ, ppm) (CDCI3): 48.06, 119.35, 123.50, 124.19, 124.27, 124.53, 126.09, 126.11 , 127.82, 127.95, 128.00, 135.3, 137.18, 142.05, 142.33, 142.37, 143.20, 146.45, 147.92, 161.95. IR (cm'1) (KBr): 3436, 3042, 2360, 1643, 1613, 1585, 1514, 1486, 1463, 1381 , 1293.
Análisis calculado para C32H22F6I2N4O2: 44.57%C, 2.57%H, 6.50%N; exp. 44.60%C, 2.51 %H, 6.46%N.
Ejemplo 4.- Preparación de diyoduro de 4,4'-bis[(5-pentafluoroetil-4-(1- metil-4-piridin¡o)-2-oxazolil)]b¡fenilo (Z = p-bifenilo; X = O; R = CF2CF3, R = CH3)
Sobre una disolución de 4,4'-bis[(5-pentafluoroetil-4-(4-piridil)-2- oxazolil)]bifenilo (27 mg, 0.044 mmol) en isopropanol seco (2 mi), mantenida bajo atmósfera de argón, se adicionó yoduro de metilo en exceso (2.5 mi, 40 mmol). El conjunto se calentó a reflujo durante 5h y, al cabo de este tiempo, se enfrió, se añadió más yoduro de metilo (1ml, 16 mmol) y se calentó a reflujo durante otras 12h. Al cabo de este tiempo, se enfrió la reacción y se evaporó el disolvente en el rotavapor, obteniéndose el diyoduro de 4,4'-bis[(5- pentafluoroetil-4-(1-metil-4-piridinio)-2-oxazolil)]bifenilo (27 mg, rendimiento cuantitativo). El crudo no fue purificado posteriormente. 1H-RMN (δ, ppm) (DMSO-de): 4.42 (s, 6H, CH3), 8.10 (d, 4H, J= 6.7, Py), 8.26 (d, 4H, J= 8.5, Ph), 8.40 (d, 4H, J= 8.5, Ph), 9.14 (d, 4H, J=6.7, Py). 13C-RMN (δ, ppm) (DMSO-d6): 48.11 , 109.3, 118.4, 124.22, 126.48, 126.52, 127.96, 128.12, 130.12, 137.35, 142.50, 143.41 , 146.43, 162.97. IR (cm"1) (KBr): 3437, 2361 , 2342, 1717, 1684, 1646, 1616, 1559, 1541 , 1588, 1489, 1374, 1337, 1218, 1120. Análisis calculado para C34H22F10I2N-A.: 42.43%C, 2.30%H, 5.82%N; exp. 42.36%C, 2.27%H, 5.79%N.
Ejemplo 5.- Preparación de diyoduro de 4,4'-bis[(5-trifluorometil-4-(1-metil- 4-piridinio)-2-oxazolil)]hexafluoroisopropilidendifenilo (Z = Ph-(CF3)2C-Ph; X = O; R = CF3, R'= CH3) Sobre una disolución de 4,4'-bis[(5-trifluorometil-4-(4-piridil)-2- oxazolil)]hexafluoroisopropilidendifenilo (3 mg, 0.04 mmol) en isopropanol (4 mi) mantenida bajo atmósfera de argón, se adicionó yoduro de metilo en exceso (0.1 mi, 1.6 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4h. Al cabo de este tiempo, se enfrió, se añadió más yoduro de metilo (0.1 mi, 1.6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se filtró el sólido obtenido que resultó ser el 4,4'-bis[(5-trifluorometil-4-(1-metil-4-pirid¡nio)- 2-oxazolil)] hexafluoroisopropididendifenilo (24 mg, 60%). El crudo no fue
purificado posteriormente. 1H-RMN (δ, ppm) (DMSO-d6): 9.13 (d, 4H, J=7 Hz); 8.38 (d, 4H, J=6.69 Hz Pyr); 8.29 (d, 4H, J=8.55 Hz, Ph); 7.67 (d, 4H, J=7.92, Ph); 4.41 (s, 6H, Me). 13C-RMN (δ, ppm) (DMSO-d6): 48.12, 118.69, 124.04, 125.86, 126.14, 127.79, 130.95, 135.73, 136.47, 137.15, 143.09, 146.54, 161.29. IR (cm"1) (KBr): 3468, 1647, 1508, 1466, 1383, 1289, 1255, 1213, 1176, 1140. Análisis calculado para C35H22F12N4O2: 52%C, 2.19%H, 5.53%N; exp. 41.46%C, 2.13%H, 5.48%N.
Ejemplo 6.- Preparación de 2,2-bis[(5-trifluorometil-4-(4-piridil)-2- tiazolil)]propano (Z= (CH3)2C; X = S; R = CF3). Sobre una suspensión de /V,Λ/'-bis(4-piridilmetilen)-2,2-dimetil-1 ,3- propanoditioamida (123 mg, 0.36 mmol) en 4 mi de tolueno seco, mantenida bajo atmósfera de argón, se añadió piridina (0.35 mi, 4.32 mmol). La mezcla se enfrió a 0QC y, seguidamente, se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (0.31 mi, 2.16 mmol). Se dejó que el conjunto alcanzara temperatura ambiente y se mantuvo la agitación durante 12 h. Al cabo de este tiempo, se eliminó el disolvente a presión reducida y se adicionó una disolución de carbonato sódico 5% (5 mi). El crudo de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mi) y los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con una disolución saturada de cloruro sódico y se secaron con sulfato sódico anhidro. Tras eliminar el disolvente a presión reducida, el crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo:hexano 9:1) y se obtuvo el 2,2-bis[(5-trifluorometil-4-(4-piridil)-2-t¡azolil)]propano (Z= (CH3)2C; X = S; R = CF3) (36 mg, 25%), como un sólido amarillo. 1 H-RMN (δ, ppm) (DMSO-de): 1.96 (s, 6H, CH3 ); 7.61 (d, 4H, J=6.1 Hz, Py); 8.74 (d, 4H, J=6.1 Hz, Py). 13C-RMN (δ, ppm) (DMSO-d6): 117.23, 120.79, 122.38, 135.06, 135.69, 138.76, 138.79, 142.54, 150.44, 150.63, 165.78, 180.18. IR (cm"1) (KBr): 2928, 2360, 1829, 1733, 1717, 1653, 1647, 1623, 1594, 1570, 1546, 1506, 1457, 1419, 1383, 1373, 1337, 1250, 1208, 1182, 1147, 1103, 988. Análisis calculado para C2.Hι4F6N4S2: 50.40%C, 2.80%H, 11.20%N; exp. 50.27%C, 2.78%H, 11.15%N.
Ejemplo 7.- Preparación de diyoduro de 4,4'-bis[(5-trifluorometil-4-(1-metil- 4-piridinio)-2-tiazolil)]-1.1 '-oxibisbenceno (Z= Ph-O-Ph; X = S; R = CF3, R = CH3)
Sobre una disolución de 4,4'-bis[(5-trifluorometil-4-(4-piridil)-2-tiazolil)]- 1 ,1 '-oxibisbenceno (40 mg, 0.06 mmol) en una mezcla
¡sopropanol:MeOH:EtOH 1 :1 :1 (4 mi) mantenida bajo atmósfera de argón, se adicionó yoduro de metilo en exceso (0.1 mi, 1.3 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 7h. Se adicionó más yoduro de metilo (0.1 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se adicionó de nuevo yoduro de metilo (0.1 mi), se calentó a reflujo otras 7h y se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. El sólido obtenido se filtró a vacio y resultó ser el diyoduro de 4,4'-bis[(5-trifluorometil-4-(1-metil-4-piridinio)-2- tiazolil)]-1 ,1 '-oxibisbenceno (51 mg, 93%). 1H-RMN (δ, ppm) (DMSO-d6): 4.41 (s, 6H, CH3), 7.38 (d, 4H, J=9.1 , Ph), 8.22 (d, 4H, J=9.1 , Ph), 8.39 ( d, 4H, J=6.1 , Py), 9.12 ( d, 4H, J= 6.7, Py). 13C-RMN (δ, ppm) (CDCI3): 48.07, 119.93, 120.40, 120.60, 126.13, 126.16, 126.17, 129.80, 135.92, 137.14, 137.17, 143.28, 146.33, 146.63, 159.17, 161.92. IR (cm"1) (KBr): 3882, 3839, 3739, 3676, 2360, 1772, 1749, 1717, 1654, 1636, 160,6, 1559, 1541 , 1508, 1489, 1473, 1458, 1418, 1376, 1339, 1295. Análisis calculado para C32H22F6I2N4OS2: 42.19%C, 2.42%H, 5.15%N; exp. 42.21 %C, 2.38 %H, 5.13%N.
Ejemplo 8.- Ensayos de actividad antitumoral de los compuestos químicos de la presente patente.
Los productos descritos en los ejemplos anteriores han presentado una importante actividad antiproliferativa en células cancerosas HT29 valorada según se ha descrito anteriormente [Hernández-Alcoceba R., Saniger L., Campos J., Núñez M.C., Khaless F., Gallo M.A., Espinosa A., and Lacal J.C. (1997). Choline kinase inhibitors as a novel approach for antiproliferative drug design. Oncogene 15, 2289-2301 ; Hernández-Alcoceba R., Fernández F. and Lacal J.C. (1999). A novel mechanism for anticancer drug discovery:ln vivo antitumor activity by inhibition of phsphorylcholine production. Cáncer Research 59:3112-3118]. En la tabla siguiente (Tabla II) se indican las actividades de algunos de los ejemplos:
Tabla II.- Nivel de IC50 de los compuestos químicos de los ejemplos anteriores.
Claims
1.- Compuestos químicos derivados de 4-4'-bipiridil-2-2'-bisoxazoles y 4-4'- bipirid¡l-2-2'-bistiazoles de fórmula general I:
2.- Compuestos químicos según la reivindicación 1 caracterizados porque los compuestos de fórmula I son aquellos en los que X es O.
3.- Compuestos químicos según la reivindicación 1 caracterizados porque los compuestos de fórmula I son aquellos en los que X es S.
4.- Compuestos químicos según la reivindicación 1 caracterizados porque los compuestos de fórmula I son aquellos en los que Z es un enlace sencillo.
5.- Compuestos químicos según la reivindicación 1 caracterizados porque los compuestos de fórmula I son aquellos en los que Z es etano-1 ,2-diilo.
6.- Compuestos químicos según la reivindicación 1 caracterizados porque los compuestos de fórmula I son aquellos en los que Z es propano-2,2-diilo.
7.- Compuestos químicos según la reivindicación 1 caracterizados porque los compuestos de fórmula I son aquellos en los que Z es m-fenilo.
8.- Compuestos químicos según la reivindicación 1 caracterizados porque los compuestos de fórmula I son aquellos en los que Z es p-fenilo.
9.- Compuestos químicos según la reivindicación 1 caracterizados porque los compuestos de fórmula I son aquellos en los que Z es p-bifenilo.
10.- Compuestos químicos según la reivindicación 1 caracterizados porque los compuestos de fórmula I son aquellos en los que Z es 4,4'-oxidifenilo.
11.- Compuestos químicos según la reivindicación 1 caracterizados porque los compuestos de fórmula I son aquellos en los que Z es 4,4'- (hexafluoñsopropiliden) difenilo.
12.- Compuestos químicos según la reivindicación 1 caracterizados porque los compuestos de fórmula I son aquellos en los que Z es piridin-2,6-diilo.
13.- Compuestos químicos según la reivindicación 1 caracterizados porque los compuestos de fórmula I son aquellos en los que R es metilo.
14.- Compuestos químicos según la reivindicación 1 caracterizados porque los compuestos de fórmula I son aquellos en los que R es trifluormetilo.
15.- Compuestos químicos según la reivindicación 1 caracterizados porque los compuestos de fórmula I son aquellos en los que R es pentafluoroetilo.
16.- Compuestos químicos según la reivindicación 1 caracterizados porque los compuestos de fórmula I son aquellos en los que R es heptafluoropropilo.
17.- Compuestos químicos según la reivindicación 1 caracterizados porque los compuestos de fórmula I son aquellos en los que R' es metilo.
18.- Compuestos químicos según la reivindicación 1 caracterizados porque los compuestos de fórmula I son aquellos en los que R' es etilo.
19.- Compuestos químicos según la reivindicación 1 caracterizados porque los compuestos de fórmula I son aquellos en los que R' es /-propilo.
20.- Compuestos químicos según la reivindicación 1 caracterizados porque los compuestos de fórmula I son aquellos en los que R' es n-butilo.
21.- Compuestos químicos según la reivindicación 1a, en que los compuestos de fórmula I preferidos son aquellos en los que R' es bencilo.
22.- Sales de compuestos químicos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 21 , farmacológicamente aceptables o profármacos de los mismos como, entre otros, sulfato, metanosulfonato, hidrocloruro, fosfato, nitrato, acetato, propionato, butirato, palmitato, oxalato, malonato, maleato, malato, fumarato, citrato y benzoato.
23.- Un medicamento caracterizado porque alguno de sus principios activos es un compuesto químico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 22.
24.- El uso del medicamento según la reivindicación 23 en el tratamiento de procesos tumorales.
25.- Un método para la producción industrial de los compuestos químicos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 21 según un método cualquiera de los utilizados en la síntesis orgánica.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AU2003260515A AU2003260515A1 (en) | 2002-08-16 | 2003-08-14 | Derivatives of 4-4'-bipyridyl-2-2'-bisoxazoles and 4-4'-bipyridyl-2-2'-bistiazoles as antineoplasic agents |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200201938A ES2200706B1 (es) | 2002-08-16 | 2002-08-16 | Derivados de 4-4'-bipiridil-2-2'-bisoxazoles y 4-4'-bipiridil-2-2'-bistiazoles como agentes antineoplasicos. |
| ESP200201938 | 2002-08-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2004016622A1 true WO2004016622A1 (es) | 2004-02-26 |
Family
ID=31725576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/ES2003/000424 Ceased WO2004016622A1 (es) | 2002-08-16 | 2003-08-14 | Derivados de 4-4'-bipiridil-2-2'-bisoxazoles y 4-4'-bipiridil-2-2'-bistiazoles como agentes antineoplásicos |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU2003260515A1 (es) |
| ES (1) | ES2200706B1 (es) |
| WO (1) | WO2004016622A1 (es) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2344780A1 (es) * | 2009-03-03 | 2010-09-06 | Universidad De Barcelona | Compuestos bistiazolicos utiles para el tratamiento del cancer. |
| WO2012028757A1 (es) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Universitat De Barcelona | Tiazoles fluorados útiles para el tratamiento del cáncer |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3148194A (en) * | 1961-07-03 | 1964-09-08 | Arapahoe Chemicals Inc | Certain 1, 4-bis[2(4-substituted, 5-phenyloxazolyl)] benzenes |
| FR2066252A5 (en) * | 1970-10-20 | 1971-08-06 | Sumitomo Chemical Co | Oxazolyl optical brighteners for textiles and plastics |
| DD260698A1 (de) * | 1986-11-27 | 1988-10-05 | Tech Hochschule C Schorlemmer | Verfahren zur herstellung von bis-oxazoliumsalzen |
| JP2000318313A (ja) * | 1999-05-07 | 2000-11-21 | Mitsui Chemicals Inc | 光記録媒体 |
-
2002
- 2002-08-16 ES ES200201938A patent/ES2200706B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-08-14 WO PCT/ES2003/000424 patent/WO2004016622A1/es not_active Ceased
- 2003-08-14 AU AU2003260515A patent/AU2003260515A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3148194A (en) * | 1961-07-03 | 1964-09-08 | Arapahoe Chemicals Inc | Certain 1, 4-bis[2(4-substituted, 5-phenyloxazolyl)] benzenes |
| FR2066252A5 (en) * | 1970-10-20 | 1971-08-06 | Sumitomo Chemical Co | Oxazolyl optical brighteners for textiles and plastics |
| DD260698A1 (de) * | 1986-11-27 | 1988-10-05 | Tech Hochschule C Schorlemmer | Verfahren zur herstellung von bis-oxazoliumsalzen |
| JP2000318313A (ja) * | 1999-05-07 | 2000-11-21 | Mitsui Chemicals Inc | 光記録媒体 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| RICE C. ET AL.: "New multidentate ligands for supramolecular coordination chemisttry: double and triple helical complexes of ligands containing pyridil and thiazol donor units", J. CHEM. SOCIETY, DALTON TRANSACTIONS, vol. 5, 2001, pages 550 - 559 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2344780A1 (es) * | 2009-03-03 | 2010-09-06 | Universidad De Barcelona | Compuestos bistiazolicos utiles para el tratamiento del cancer. |
| WO2010100297A1 (es) * | 2009-03-03 | 2010-09-10 | Universidad De Barcelona | Compuestos bistiazólicos útiles para el tratamiento del cáncer |
| ES2344780B1 (es) * | 2009-03-03 | 2011-07-22 | Universidad De Barcelona | Compuestos bistiazolicos utiles para el tratamiento del cancer. |
| WO2012028757A1 (es) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Universitat De Barcelona | Tiazoles fluorados útiles para el tratamiento del cáncer |
| US8680126B2 (en) | 2010-09-02 | 2014-03-25 | Universitat De Barcelona | Fluorinated thiazoles for use in treating cancer |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2200706A1 (es) | 2004-03-01 |
| ES2200706B1 (es) | 2005-06-01 |
| AU2003260515A8 (en) | 2004-03-03 |
| AU2003260515A1 (en) | 2004-03-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Guan et al. | Design, synthesis and preliminary bioactivity studies of 1, 3, 4-thiadiazole hydroxamic acid derivatives as novel histone deacetylase inhibitors | |
| CN101778563B (zh) | 调节细胞凋亡的组合物和方法 | |
| CA2986930C (en) | Chemical modulators of signaling pathways and therapeutic use | |
| BR112019014756A2 (pt) | Composto, composição farmacêutica e uso dos mesmos | |
| PT2089364E (pt) | Compostos de piridinona | |
| BR112020011953A2 (pt) | ácidos carbamoil ciclo-hexílicos n-ligados a pirazol como antagonistas de lpa | |
| JP2018513876A (ja) | Ｄｎａアルキル化剤 | |
| CN109608442B (zh) | 一种嘧啶衍生物和制备方法及其应用 | |
| Kausar et al. | Sulfonamide hybrid schiff bases of anthranilic acid: synthesis, characterization and their biological potential | |
| BRPI0719861A2 (pt) | Compostos heteroaromáticos bicíclicos | |
| US9790158B2 (en) | Substituted tropolone derivatives and methods of use | |
| Zhang et al. | Development of small-molecule BRD4 degraders based on pyrrolopyridone derivative | |
| EA015103B1 (ru) | Производные n-фенил-2-пиримидинамина и способ их получения | |
| US10501466B2 (en) | WDR5 inhibitors and modulators | |
| JP7423655B2 (ja) | キノリル含有化合物、医薬組成物およびその使用 | |
| JP2019521994A (ja) | ネクローシス阻害剤であるヘテロアリール化合物、その組成物及び用途 | |
| Alapati et al. | Synthesis and biological evaluation of amide derivatives of isoxazole-imidazo [2, 1-b] thiazole as anticancer agents | |
| Öztürk et al. | New analgesic and antiinflammatory agents 4 (1H)-pyridinone derivatives | |
| KR102636651B1 (ko) | 티아졸로피리딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 용도 | |
| WO2023284159A1 (zh) | 一种含磺酰胺结构的化合物及其制备方法和应用、一种药物组合物及应用 | |
| Hamid et al. | 2-Substituted benzoxazoles as potent anti-inflammatory agents: synthesis, molecular docking and in vivo anti-ulcerogenic studies | |
| KR102882178B1 (ko) | 신규한 디펩티드 화합물과 이의 용도 | |
| WO2007036131A1 (en) | Carzole sulphamide derivatives and their preparation method | |
| Zeng et al. | Novel dimeric aryldiketo containing inhibitors of HIV-1 integrase: Effects of the phenyl substituent and the linker orientation | |
| AU2021102037A4 (en) | Oxime ferrocenecarboxylate derivative, preparation method therefor and use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AK | Designated states |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW |
|
| AL | Designated countries for regional patents |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG |
|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application | ||
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase | ||
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: JP |
|
| WWW | Wipo information: withdrawn in national office |
Country of ref document: JP |