WO2004005290A1 - Substituierte imidazotriazine - Google Patents

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WO2004005290A1
WO2004005290A1 PCT/EP2003/006661 EP0306661W WO2004005290A1 WO 2004005290 A1 WO2004005290 A1 WO 2004005290A1 EP 0306661 W EP0306661 W EP 0306661W WO 2004005290 A1 WO2004005290 A1 WO 2004005290A1
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WO
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compounds
mmol
alkyl
formula
salts
Prior art date
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PCT/EP2003/006661
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English (en)
French (fr)
Inventor
Martin Hendrix
David BRÜCKNER
Arno Friedl
Irene Gerlach
Volker Hinz
Jörg Keldenich
Frank Mauler
Dagmar Karthaus
Karl-Heinz Schlemmer
Adrian Tersteegen
Özkan Yalkinoglu
Ulrich Niewöhner
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
NIEWÖHNER, Maria
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the invention relates to new substituted imidazotriazines, processes for their preparation and their use for the manufacture of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of cancer and neurodegenerative diseases, in particular Parkinson's disease and schizophrenia.
  • cyclic nucleotides cGMP and cAMP are among the most important intracellular messengers.
  • Phosphodiesterases (PDEs) play an important role in regulating the concentrations of cGMP and cAMP. So far there are 11
  • Phosphodiesterase isoenzyme groups known (PDE 1-7: Beavo et al. Mol.
  • the PDE 10A hydrolyzes both cAMP and cGMP (Fujishige J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445). Transcribed PDE 10A was identified primarily in the putamen and caudate nucleus regions of the brain, as well as in thyroid and testicular tissue. Compared to normal tissue, the PDE IOA mRNA is also increasingly expressed in certain tumor tissues, such as tissues of breast, liver, colon and lung tumors.
  • Parkinson's disease is a chronically progressive, neurodegenerative disease characterized by the loss of dopaminergic neurons of the substantia nigra. The massive disturbances of the dopaminergic neurotransmission caused thereby lead to a serious malfunction of the movement-controlling extrapyramidal system.
  • the main characteristics of early signs and symptoms of Parkinson's disease are rest tremor, slowness of movement, muscle stiffness, and unstable posture.
  • the current medications for Parkinson's disease are of a symptomatic nature, with substitution therapy with L-dopa being the most frequently used form of therapy. Neither preventive nor restorative therapies are currently available (Mendis et al., Can. J. Neurol 1999, 26, 89-103).
  • Parkinson's idiopathic disease is a chronic, progressive neurological disorder that belongs to a broader classification of neurological diseases called parkinsonism. It is clinically defined by the appearance of at least two of the four cardinal symptoms: bradykinesia, resting tremor, muscle stiffness, and postural and movement disorders.
  • the idiopathic form of Parkinson's disease is characterized by the loss of pigmented nerve cells, particularly in the area of the substantia nigra of the brain.
  • the idiopathic Parkinson's disease makes up about 75% of all Parkinsonism diseases. The remaining 25% of cases are referred to as atypical Parkinsonism and include clinical pictures such as multiple
  • Schizophrenia is a chronic psychiatric illness that is characterized by psychoses, so-called "negative symptoms" such as apathy and social seclusion, subtle cognitive deficits and a lack of illness.
  • No. 3,941,785 describes 2-amino-imidazo [5, l-f] - [l, 2,4] triazines as PDE inhibitors with spasmolytic activity for the treatment of asthma, bronchitis, chronic heart failure and skin diseases.
  • EP-A 1 250 923 describes the use of selective PDE10 inhibitors, such as e.g. Papaverine, used to treat central nervous system disorders such as Parkinson's disease.
  • the present invention relates to compounds of the formula (I)
  • R 5 is hydrogen, formyl, d-Ce-alkyl, C 1 -C 6 -alkyl-sulfonyl, C 3 -C 8 -cycloalkylcarbonyl or (3 to 8-membered heterocyclyl) carbonyl, alkylcarbonyl having up to 3 substituents - independently selected from the series halogen, hydroxyl, amino, carboxy, Cj . - C 6 alkoxy, C 6 -C 10 aryl, C 1 -C 6 alkylamino and a 3 to 8-membered heterocyclyl substituted with up to 3 dC 3 alkyl substituents - may be substituted,
  • R 1 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5 to 8-membered heterocycle which, with up to 3 substituents - independently of one another selected from the series halogen, hydroxy,
  • C ⁇ -C 6 -A ⁇ kyl, Ci-C ö alkoxy, C 6 -C 10 aryl, amino and alkyl amino dC ⁇ - may be substituted
  • A is an oxygen atom or NH
  • R 4 C 6 -C 10 aryl which has up to 3 substituents - independently selected from the series halogen, formyl, carboxyl, carbamoyl, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, -Ce-alkyl, Ci-C ⁇ - Alkoxy, l, 3-dioxa-propane-l, 3-diyl, Ci-Ce-alkylthio and -NR 6 R 7 - can be substituted, embedded image in which
  • R 6 and R 7 are independently hydrogen, Ci-C ⁇ -alkyl or (Cj-C6 -. Alkyl) carbonyl stand mean
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore relates to the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures.
  • the stereoisomerically uniform constituents can be isolated in a known manner from such mixtures of enantiomers and / or diastereomers.
  • salts which are physiologically acceptable are the salts
  • Physiologically acceptable salts of the compounds (T) include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid,
  • Physiologically acceptable salts of the compounds (I) also include salts more commonly
  • Bases such as, for example and preferably, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, for example and preferably emylamine, diethylamine, Triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclo-hexylamine, Dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, del ydroabietyl-arnine, arginine, lysine, ethylenediamine and methylpiperidine.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example calcium and magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, for example and preferably
  • solvates are those forms of the compounds which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvate, in which coordination takes place with water.
  • Ci-Ce-alkoxy stands for a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably having 1 to 3 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Q-Ce-alkylamino stands for a straight-chain or branched alkylamino radical having 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably having 1 to 3 carbon atoms.
  • Nonlimiting examples include methylamine, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, n-pentylamino and n-hexylamino, dimemylamino, diethylamino, di-n-propylarnino, diisopropylamino, di-t-butylamino, Di-n-pentylarnino, di-n-hexylamino, E & ylmemylamino, isopropylmemylamino, n-butylethylamino, n-hexyl-i-penlylamino.
  • Ct-Ce-alkyl represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • (C 1: C 6 alkyl) carbonyl represents a straight-chain or branched alkylcarbonyl radical having 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, pentylcarbonyl and hexylcarbonyl.
  • (3 to 8-membered cycloalkyl) carbonyl stands for monocyclic cycloalkyl bonded via a carbonyl group.
  • Non-limiting examples include cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl and cycloheptylcarbonyl.
  • (3 to 8-membered heterocyclyl) carbonyl stands for a heterocyclyl bonded via a carbonyl group.
  • Non-limiting examples include tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl, pyrrolidin-2-ylcarbonyl, pyrrohdin-3-ylcarbonyl, pyrrolinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, morpholinylcarbonyl and perhydroazepinylcarbonyl.
  • Ci-Ce-alkylsulfonyl represents a straight-chain or branched alkylsulfonyl radical having 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms.
  • Nonlimiting examples include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl and n-hexylsulfonyl.
  • C -C 6 -Akylthio represents a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, tert-butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio.
  • C ⁇ -Cio-Ary! stands for an aromatic radical with 6 to 10 carbon atoms. Non-limiting examples include phenyl and naphthyl.
  • Halogen stands for fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine, bromine are preferred, fluorine and chlorine are particularly preferred.
  • 3 to 8-membered heterocyclyl stands for a mono- or polycyclic, preferably mono- or bicyclic, non-aromatic radical with generally 4 to 8, preferably 5 to 8 ring atoms and up to 3, preferably atoms up to 2 Heter ⁇ - "or hetero groups selected from N, O, S, SO, SO 2.
  • the heterocyclyl residues can be saturated or partially unsaturated. Not -limiting examples include 5- to 8-membered, monocyclic saturated heterocyclyl radicals having up to two hetero ring atoms from the series O, N and S, such as tetrahydrofuran-2-yl,
  • 5 to 8-membered heterocycle stands for a mono- or polycyclic, heterocyclic radical with 5 to 8 ring atoms and up to 3, preferably 2 hetero atoms or hetero groups from the series N, O, S, SO, SO 2 , where at least one of the heteroatoms or hetero groups is a nitrogen atom.
  • 5- to 7-membered heterocycle stands for a mono- or polycyclic, heterocyclic radical with 5 to 8 ring atoms and up to 3, preferably 2 hetero atoms or hetero groups from the series N, O, S, SO, SO 2 , where at least one of the heteroatoms or hetero groups is a nitrogen atom.
  • Heterocyclyl is preferred. Mono- or bicyclic heterocyclyl is preferred.
  • Monocyclic heterocyclyl is particularly preferred. O, N and S are preferred as heteroatoms.
  • the heterocyclyl residues can be saturated or partially unsaturated. Saturated heterocyclyl residues are preferred. 5- to 7-membered, monocyclic saturated heterocyclyl with up to two heteroatoms from the series O, N and S is particularly preferred.
  • Non-limiting examples include pyrrolinyl,
  • C 3 -C 4 cycloalkyl stands for monocyclic cycloalkyl, such as. B. cyclopropyl and cyclobutyl.
  • radicals in the compounds according to the invention are optionally substituted, a substitution with up to three identical or different substituents is preferred, unless otherwise specified.
  • Another embodiment of the invention relates to compounds of the formula (I)
  • R 1 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen, (C 3 -C 6 -cycloalkyl) carbonyl, (4 to 6-membered heterocyclyl) carbonyl or (Ci-d-Alkyrjcarbonyl, wherein alkylcarbonyl with hydroxy or
  • Amino can be monosubstituted
  • A is an oxygen atom or NH
  • R 4 is phenyl, which can be substituted with up to 3 substituents, independently of one another selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 alkoxy and their salts, solvates or solvates of the salts. • - "
  • Another embodiment of the invention relates to compounds of the formula (I)
  • R 5 is hydrogen, (C 3 -C6-cycloalkyl) carbonyl, (4 to 6-membered heterocyclyl) carbonyl or (C] .- C 3 -alkyl) carbonyl, where alkylcarbonyl can be monosubstituted with hydroxy or amino, and
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and A have the meanings given above
  • Another embodiment of the invention relates to compounds of the formula (I)
  • R 2 is dC 6 alkyl
  • R 1 , R 5 , R 3 , R 4 and A have the meanings given above
  • Another embodiment of the invention relates to compounds of the formula (T)
  • R 4 is phenyl, which can be substituted by 1 to 3 (dC 6 ) alkoxy radicals, and R 1 , R 5 , R 2 , R 3 and A have the meanings given above
  • Another embodiment of the invention relates to compounds of the formula (I)
  • R 4 represents 3,4,5-trimethoxyphenyl
  • R 1 , R 5 , R 2 , R 3 and A have the meanings given above.
  • the invention further relates to processes for the preparation of the compounds according to the invention by reacting
  • R 1 , R 5 , R 2 and R 3 have the meaning given above,
  • R 5 has the meaning given above and X 1 represents halogen, preferably bromine or chlorine, or hydroxyl,
  • R 1 and R 5 have the meaning given above
  • reaction according to process [A] can generally be carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of base and auxiliary reagents, preferably in a temperature range from 20 to 120 ° C. at atmospheric pressure or without solvent in the melt.
  • Auxiliary reagents are, for example, potassium fluoride or dimethylaminopyridine, and / or crown ether, preferably 15-crown-5, 18-crown-8 or 12-crown-4.
  • reaction according to process [B] can generally be carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C. to 50 ° C. at atmospheric pressure.
  • reaction can generally be carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, in the presence of customary solvents
  • Condensing agents preferably in a temperature range from 20 ° C to 50 ° C at normal pressure.
  • Condensing agents are, for example, carbodiimides such as, for example, N-N'-dethyl, N, N, '-' dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylamino-isopropyl) -N '-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l, 2-oxazolium- 3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium per
  • Inert solvents for processes [A] and [B] are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, Tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, or
  • Diethylene glycol dimethyl ether such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or nitroalkanes such as nitromethane, or carboxylic acid esters such as ethyl acetate, N-alkylated carboxamides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, or ketones such as acetone, 2-butoxide, or alkyl such as dimethyl sulfoxide, or acyl nitriles such as acetonitrile or heteroaromatics such as pyridine.
  • hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or nitroalkanes such as nitromethane
  • carboxylic acid esters such as ethyl acetate
  • N-alkylated carboxamides such as dimethylformamide, dimethylacetamide
  • Preferred for process [A] are pyridine, glycol di methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethyl sulfoxide and preferably for the " process [B] if X 1 is halogen, are tetrahydrofuran or methylene chloride and, if X 1 is hydroxy, tetrahydrofuran, dimethylformamide or methylene chloride.
  • Bases for processes [A] and [B] are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethanolate or potassium tert-butoxide, amides such as sodium amide , Lithium bis (trimethylsilyl) amide, lithium diisopropylamide, organometallic compounds such as
  • Preferred for process [A] are sodium hydride, triethylamine, potassium tert-butoxide or DBU, and preferred for process [B], if X 1 is halogen, is triethylamine.
  • reaction according to process [C] is generally carried out in inert solvents, optionally in the presence of a base, in the presence of catalysts, preferably in a temperature range from 50 to 150 ° C. at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, toluene is preferred.
  • Bases are, for example, alkali alcoholates such as potassium tert-butoxide or alkali carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate.
  • Catalysts are palladium complexes which can be used preformed or can be generated in situ from a suitable palladium source, such as, for example, bis (dibenzylidene acetone) palladium (O) or tetrakis-iriphenylphosphine palladium (O) and a suitable phosphine ligand.
  • a suitable palladium source such as, for example, bis (dibenzylidene acetone) palladium (O) or tetrakis-iriphenylphosphine palladium (O) and a suitable phosphine ligand.
  • a suitable palladium source such as, for example, bis (dibenzylidene acetone) palladium (O) or tetrakis-iriphenylphosphine palladium (O) and a suitable phosphine ligand.
  • the use of is particularly preferred
  • the compounds (V) can be prepared using the appropriate starting materials analogously to process [A].
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from 20 to 150 ° C. at atmospheric pressure to 3 bar.
  • Reducing agents are, for example, hydrogen, tin dichloride or titanium trichloride; hydrogen or tin dichloride is preferred.
  • Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, T ⁇ lüoL hexane, "cyclohexane or petroleum fractions, amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, alkyl nitriles such as acetonitrile, heteroaromatics such as pyridine, methanol, ethanol, isopropanol or (when using tin dichloride are preferred ) Dimethylformamide.
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-
  • a chlorinating agent preferably phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, sulfuryl chloride and / or thionyl chloride.
  • reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in
  • Presence of a base preferably in a temperature range from -20 ° C to 20 ° C at normal pressure (see e.g. Knutsen et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans 1, 1985, 621-630; A. Kraszewski, J. Stawinski, Tetrahedron Lett. 1980, 21, 2935).
  • the inert solvents of the type mentioned for processes [A] and [B] can be used for the reaction; pyridine, trichloromethane, diethylphenylamine, dioxane or acetonitrile are preferred.
  • dehydration reagents e.g. Lewis acids
  • suitable dehydration reagents e.g. Lewis acids
  • phosphorus oxychloride, phosphorus pentoxide, polyphosphoric acid or methyl sulfonic acid chloride e.g. phosphorus oxychloride, phosphorus pentoxide, polyphosphoric acid or methyl sulfonic acid chloride.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from 40 to 80 ° C at normal pressure (see e.g. Charles et al.
  • Suitable inert solvents are those mentioned for processes [A] and [B]; 1,2-dichloroethane is preferred.
  • R 1 , R 5 and R 3 have the meanings given above,
  • Y 1 represents halogen, preferably bromine or chlorine, or hydroxy.
  • the reaction can generally be carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C. to 50 ° C. under normal pressure.
  • inert solvents are those mentioned for processes [A] and [B]; tetrahydrofuran or methylene chloride are preferred.
  • Suitable bases are those recommended for methods [A] and [B]
  • the reaction can generally be carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, in the presence of customary condensing agents, preferably in a temperature range from 20 ° C. to 50 ° C.
  • Suitable inert solvents are those mentioned for processes [A] and [B]; tetrahydrofuran, dimethylformamide or methylene chloride are preferred.
  • Suitable condensing agents are those recommended for process [B] or mixtures thereof.
  • Suitable bases are those mentioned for processes [A] and [B].
  • the compounds (XI) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials by known processes.
  • the reaction can generally be carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from 20 ° C. to 100 ° C. at normal pressure.
  • Suitable inert solvents are those which are suitable for the reduction of (VLT); methanol or ethanol are preferred.
  • Acids are, for example, trifluoroacetic acid, sulfuric acid, hydrogen chloride, hydrogen bromide and acetic acid or mixtures thereof, optionally with the addition of water; hydrogen chloride or hydrogen chloride / water are particularly preferred.
  • R 2 and R 3 have the meanings given above, and
  • R 8 represents -C 4 alkyl, preferably methyl or ethyl.
  • the reaction of the first stage can generally be carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from -10 ° C to 50 ° C at normal pressure (cf. e.g. K. M. Doyle, F. Kurzer, Synthesis 1974, 583).
  • the reaction of the second stage can generally be carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from 20 to 80 ° C. at normal pressure.
  • Inert solvents for the reactions of the first and second stages are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, amides such as dimethylformamide, alkyl sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, methanol or are preferred ethanol.
  • the compounds (IXa) can be obtained using compounds (XIT) and compounds (Xül),
  • R 1 and R 5 have the meanings given above and
  • Y 2 represents cyano or methoxycarbonyl
  • Y 2 is cyano - with ammonium bromide or chloride and gaseous ammonia at 140 ° C to 150 ° C in an autoclave, or with lithium bis (trimethylsilyl) amine and hydrogen chloride in diethyl ether (see RT Boere, et al ., J.
  • the reaction can in general be carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from first at -20 ° C. and then at 20 ° C. to 80 ° C. under normal pressure (cf., for example, RS Garigipati, Tetrahedron Lett. 1990 , 31, 1969-1972).
  • Suitable inert solvents are those which are suitable for processes [A] and [B], preferably toluene.
  • the compounds (XTV) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials in analogy to known processes.
  • R 1 and R 5 have the meanings given above,
  • the compounds (XV) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials analogously to known processes.
  • R 2 and R 3 have the meanings given above,
  • R 8 has the meaning given above and
  • X 2 represents halogen, preferably chlorine or bromine.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base and a catalyst such as dimethylaminopyridine, preferably in a temperature range from 20 to 80 ° C. at atmospheric pressure (see, for example, Charles, J.
  • Suitable inert solvents are those mentioned for processes [A] and [B], preferably tetrahydrofuran or diethyl ether.
  • Suitable bases are those for those recommended analogously to those in processes [A] and [B] - r ; " preferred pyridine, sodium hydride, potassium tert-butoxide, lithium diisopropylamide, piperidine or triethylamine.
  • the compounds (XVII) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials analogously to known processes.
  • R 3 has the meaning given above
  • X represents halogen, preferably chlorine or bromine.
  • reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in
  • a base optionally in the presence of trimethylsilyl chloride, preferably in a temperature range from -10 to 50 ° C at normal pressure.
  • Suitable inert solvents are those mentioned for processes [A] and [B], preferably methylene chloride.
  • Suitable bases include those recommended for processes [A] and [B], preferably triethylamine, sodium or potassium hydroxide in aqueous solution.
  • the compounds according to the invention are suitable for use as medicaments in the treatment of humans and animals.
  • the compounds according to the invention show an unforeseeable, valuable spectrum of pharmacological activity. They stand out as PDE LOA inhibitors.
  • the compounds according to the invention are used. Due to their pharmacological properties, the compounds according to the invention, alone or in combination with other medicaments for the treatment and or prevention of Parkinson's disease, in particular idiopathic Parkinson's disease, and cancer diseases, in particular tumors, and for the treatment of schizophrenia be used.
  • Parkinson's disease in particular idiopathic Parkinson's disease
  • cancer diseases in particular tumors, and for the treatment of schizophrenia be used.
  • Parkinson's idiopathic disease is a chronic, progressive neurological disorder that belongs to a broader classification of neurological diseases called parkinsonism. It is clinically defined by the occurrence of at least two of the four cardinal symptoms: bradykinesia, resting tumor, muscle stiffness and postural and movement disorders.
  • the idiopathic form of Parkinson's disease is pathologically caused by the loss of pigmented
  • Idiopathic Parkinson's disease accounts for approximately 75% of all Parkinson's diseases. The remaining 25% of cases are referred to as atypical Parkinsonism and include clinical pictures such as multiple system atrophy, striatonigral degeneration or vascular Parkinsonism.
  • tumors includes both benign and malignant tumors and thus, for example, also benign neoplasias, dysplasias, hyperplasias, and also neoplasias with metastasis formation.
  • Other examples of tumors are carcinomas, sarcomas, carcinosarcomas, tumors of the hematopoietic organs, tumors of the nerve tissue, for example the brain or Tumors from skin cells. Tumor formation leads to uncontrolled or insufficiently controlled cell division.
  • the tumor can be localized, but it can also infiltrate the surrounding tissue and then settle in a new location through the lymphatic system or through the bloodstream.
  • Primary tumors originated in the organ in which they are found. Secondary tumors have established themselves in another organ through metastasis and then spread to their new location.
  • Abnormal basal ganglia function is not only relevant for psychoses, schizophrenia and related schizoaffective disorders, but also plays a role in other neuropsychiatric changes such as depression (Kapur, Biol. Psychiatr. 1992, 32, 1-17; Lafer, et al, Psychiatr Clin. North. 1997, 20, 855-896) and ailments (Jetty, et al., Psychiatric Clin. North. 2001, 24, 75-97).
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of further diseases which can be treated by influencing the cGMP level and / or the cAMP level, such as dementia, stroke, traumatic brain injury, Alzheimer's disease, dementia with frontal lobe degeneration, Lewy - Body dementia, vascular dementia, attention deficit syndromes, attention and concentration disorders, mood disorders, psychoses, neuroses, mania or manic-depressive disorders, Pick's disease, pain and epilepsy.
  • PDE 10A (WO 01/29 199, Fig. IA) is in Sf9 insect cells (Invitrogen, Carlsbad,
  • the cells are harvested and in 20 ml (per IL culture) lysis buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 50 mM NaCl, 1 mM MgCl 2 , 1.5 mM EDTA, 10% glycerol plus 20 ⁇ L protease inhibitor Cocktail Set HI [CalBiochem, La Jolla, CA USA]) suspended.
  • the cells are sonicated at 4 ° C for 1 minute and then centrifuged at 10,000 ° C for 30 minutes at 4 ° C.
  • the supernatant (PDE 10A preparation) was collected and stored at -20 ° C.
  • test substances are used to determine their in vitro activity on PDE 10A
  • the dilution of the PDE 10A preparation is chosen so that less than 70% of the substrate is converted during the later incubation (typical dilution: 1: 10000; dilution buffer: 50 mM Tris / HCl pH 7.5, 8.3 mM MgCl 2 , 1.7 mM EDTA, 0.2% BSA).
  • the substrate [5 ', 8- 3 H] adenosine 3', 5'-cyclic phosphate (1 uCi / ul; Amersham Pharmacia Biotech.
  • Piscataway, NX is diluted 1: 2000 with assay buffer (50 mM Tris / HCl pH 7.5, 8.3 mM MgCl 2 , 1.7 mM EDTA) to a concentration of 0.0005 ⁇ Ci / ⁇ L.
  • the enzyme reaction is finally started by adding 50 ⁇ L (0.025 ⁇ Ci) of the diluted substrate.
  • the test batches are incubated for 60 min at 20 ° C. and the reaction by adding 25 ⁇ L of a suspension with 18 mg / mL yttrium
  • PDE 8A GenBank / EMBL Accession Number: AF_056490, Fisher et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998 246, 570-577
  • PDE 9A GenBank / EMBL Accession Number: NM_002606, Fisher et al. J. Biol. Chem. 1998 273, 15559-15564
  • PDE HA GenBank / EMBL Accession Number: NM_016953, Fawcett et al. Proc. Natl. Acad. Be 2000 97, from 3702 to 3707
  • Sf9 cells "dit aid of pFASTBAC baculovirus expression system (GibcoBRL).
  • Test protocol determined. To determine a corresponding effect on recombinant PDE IC, PDE 2A, PDE5A and PDE 9A, the protocol is adapted as follows: With PDE IC, additional calmodulin (10 "7 M) and CaCl 2 (3 mM) are added to the reaction mixture. PDE 2A is stimulated in the test by adding cGMP (1 ⁇ M) and tested with a BSA concentration of 0.01% for PDE 5A and
  • PDE 9A is used as a substrate [8- 3 H] cGMP (Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ).
  • the neuroleptic haloperidol is a high affinity antagonist on the dopamine D2 receptor. In humans and animals, the administration of a higher dose causes
  • Haloperidol is a transient blockade of doparninergic neurotransmission. This blockage leads to a disruption of extrapyramidal motor skills, so-called catalepsy, in which a given posture is maintained longer than normal. Animal neuroleptic catalepsy is generally considered a model for sedentary lifestyle and rigidity in Parkinson's patients (Elliott et al.,
  • male rats are randomly divided into groups that receive either vehicles or different dosages of those to be tested Connections are applied. Each rat receives one 1.5mg / kg haloperidol. The cataleptic behavior of the animals is recorded 120 min after the haloperidol administration. The compounds to be tested are applied to the rats at such a time interval before the catalepsy test that the maximum plasma concentration is reached at the time of the behavioral test.
  • the animal is placed with both front paws on a wooden block of 9 x 5.5 x 5.5 cm height x depth x width. The time it takes an animal to take both paws off the block is recorded as the length of catalepsy. After 180 seconds, the animals are removed from the block.
  • 6-hydroxydopamine (6-OH-DA lesion in the rat
  • Parkinson's disease The degeneration of dopaminergic nigrostriatal and striatopallidal neurotransmission is the main characteristic of Parkinson's disease
  • the clinical picture of Parkinson's disease can largely be simulated in an animal model in which the neurotoxin 6-OH-DA is injected intracerebrally in rats.
  • the animals were given Pargyline (Sigma, St. Louis, MO, USA; 50 mg / kg ip) and desmethylimipramine hydrochloride (Sigma; 25 mg / kg ip) 30 minutes before the lesion on the day of surgery to improve the metabolism of 6-hydroxydopamine to prevent or to prevent the absorption of 6-hydroxydopamine in noradrenergic structures.
  • Pargyline Sigma, St. Louis, MO, USA; 50 mg / kg ip
  • desmethylimipramine hydrochloride Sigma; 25 mg / kg ip
  • the test animals are fixed in a stereotactic frame.
  • the lesion of the nigrostriatal neurotransmission occurs through a unilateral, " single injection of 8 ⁇ g 6-OH-DA hydrobromide (Sigma, St. Louis, MO, USA), dissolved in 4 ⁇ l of a 0.01% ascorbic acid saline solution. The solution is slowly injected (1 ⁇ l / min.) The coordinates of the injection are according to König and Klippel: 2.4 mm anterior, 1.49 mm lateral, 2.7 mm ventral. After the injection, the injection needle was left in situ for 5 minutes to ensure the diffusion of the neuro- to facilitate toxins.
  • the animals are placed on a hot plate and returned to their cages under control after awakening, where they receive food and water ad libidum.
  • the animals are treated with substance one day after the operation until the end of the experiment 28 days after the operation.
  • 6-OHDA-injured animals are divided into different treatment groups, which receive either vehicles or different dosages of the compound to be examined.
  • a group of pseudo-injured animals is also carried (0.9% sodium chloride solution in water is injected instead of 6-OHDA).
  • the antipsychotic haloperidol also dissolves in sufficiently high levels
  • EP-A 1 250 923 describes that the selective PDE10 inhibitor papaverin triggers potentiation of haloperidol catalepsy.
  • the new active compounds can be converted into the customary formulations in a known manner, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions,
  • the therapeutically active compound should be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, i.e. in amounts that are sufficient to achieve the stated dosage range.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. if water is used as the diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally, transdermally or parenterally, in particular perlingually or intravenously. However, it can also be inhaled through the mouth or nose, for example with the aid of a spray, or topically via
  • N-Acetyl-alanine (4.92 g, 37.5 mmol), 9.10 ml pyridine and 150 mg DMAP are dissolved in 200 ml THF and the solution is brought to a boil. At the boiling point, 8.6 ml (10.5 g, 75 mmol) of ethyl oxalyl chloride are added dropwise; after the addition has ended, the mixture is stirred at the boil for a further 3 h. After cooling, the reaction mixture is poured onto 600 ml of ice water, extracted with ethyl acetate (4 x 150 ml), the combined organic phases are saturated with 200 ml. Washed sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The material obtained is immediately dissolved in ethanol and further reacted.
  • the reaction mixture is concentrated, the residue is mixed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture is extracted with dichloromethane.
  • the organic phase is dried (sodium sulfate) and the solvent is removed in vacuo.
  • the residue is purified by flash chromatography (mobile phase: dichloromethane / methanol 100: 1).
  • the reaction mixture is concentrated, the residue is mixed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and the mixture is extracted with dichloromethane.
  • the organic phase is dried (sodium sulfate) and the solvent is removed in vacuo.
  • the residue is purified by flash chromatography (mobile phase: dichloromethane / methanol 100: 1).
  • the reaction mixture is concentrated, the residue is mixed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and the mixture is extracted with dichloromethane.
  • the organic phase is dried (sodium sulfate) and the solvent is removed in vacuo.
  • the residue is purified by flash chromatography (mobile phase: dichloromethane / methanol 100: 1).
  • Example 17A Analogously to Example 1, 620 mg (1.38 mmol) of 5,7-dimethyl-2- (4-nitrophenyl) -N- (3,4,5-trimethoxyphenyl) in ⁇ dazo [5, lf] [l, 2,4] azm- 4-an in Example 17A in the presence of 200 mg of palladium on carbon (10%) hydrogenated.
  • Example 3 Analogously to Example 2, 14.28 mg (0.24 mmol) acetic acid, 32.14 mg (0.24 mmol) HOBt, 72.17 mg (0.71 mmol) 4-methylmorpholine, 45.6 mg (0.24 mmol) EDC and 100 mg (0.24 mmol) N- [2- ( 4-aminophenyl) -5,7-dimethylimidazo [5, lf] [1,2,4] triazin-4-yl] -N- (3,4,5-trimethoxyphenyl) amine from Example 3. The processing takes place via HPLC separation.
  • Example 15A hydrogenated in the presence of 120 mg palladium on carbon (10%).
  • Example 18A Analogously to Example 1, 340 mg (0.76 mmol) of 5,7-dimethyl-2- (3-nitrophenyl) -N- (3,4,5-trimemoxyphenyl) imidazo [5, lf] [1,2,4] triazine 4-amine from Example 18A in the presence of 110 mg of palladium on carbon (10%) hydrogenated.
  • Example 7 Analogously to Example 2, 14 mg (0.21 mmol) of acetic acid, 31 mg (0.23 mmol) of HOBt, 63 mg (0.62 mmol) of 4-methylmo ⁇ holin, 44 mg (0.23 mmol) of EDC and 87 mg (0.21 mmol) of 3- [5.7 -Dimethyl-4- (3,4,5-1ximethoxvphenoxy) in ⁇ dazo- [5, l-fJ [l, 2,4] triazin-2-yljanilin from Example 7 implemented.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue substituierte Imidazotriazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krebs und neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere der Parkinson'schen Krankheit und von Schizophrenie.

Description

Substituierte Imidazotriazine
Die Erfindung betrifft neue substituierte Imidazotriazine, Verfahren zu ihrer Herstel- lung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krebs und neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere der Parkinson' sehen Krankheit und von Schizophrenie.
Die cyclischen Nucleotide cGMP und cAMP gehören zu den wichtigsten intra- zellulären Botenstoffen. Bei der Regulation der Konzentrationen von cGMP und cAMP spielen Phosphodiesterasen (PDEs) eine wesentliche Rolle. Bisher sind 11
Phosphodiesterase-Isoenzymgrappen bekannt (PDE 1 - 7: Beavo et al. Mol.
Pharmacol. 1994, 399-405; PDE 8 - 10: Soderling und Beavo Curr. Opin. Cell Biol.
2000, 12, 174-179; PDE 11: Fawcett et al. Proc. Natl. Acad. Sei. U: S. A. 2000, 97, 3702-3707).
Die PDE 10A hydrolysiert sowohl cAMP als auch cGMP (Fujishige J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445). Transkribierte PDE 10A wurde vor allem in den Putamen- und Caudate Nucleus-Regionen des Gehirns sowie in Schilddrüsen- und Hoden- gewebe identifiziert. Im Vergleich zu normalem Gewebe wird die PDE lOA-mRNA außerdem verstärkt in bestimmten Tumorgeweben, wie beispielsweise in Geweben von Brust-, Leber-, Colon- und Lungentumoren exprimiert.
Die Parkinson' sehe Krankheit ist eine chronisch progressive, neurodegenerative Er- krankung, die durch den Verlust dopaminerger Neurone der Substantia nigra gekennzeichnet ist. Die dadurch verursachten massiven Störungen der dopaminergen Neurotransmission führen zu einer schwerwiegenden Fehlfunktion des Bewegungskontrollierenden extrapyramidalen Systems. Die Haupteharakteristika früher Anzeichen und der Symptome der Parkinson' sehen Erkrankung sind Ruhetremor, Ver- lan^samung von Bewegungen, Muskelsteifheit und instabile Körperhaltung. Die derzeitigen Medikationen der Parkinson' sehen Erkrankung sind reiri sympthoma-" tischer Natur, wobei die Substitutionstherapie mit L-Dopa die am häufigsten angewandte Therapieform darstellt. Weder präventive, noch restorative Therapien sind derzeit verfügbar (Mendis et al., Can. J. Neurol. Sei. 1999, 26, 89-103).
Die idiopathische Parkinson' sehe Erkrankung ist eine chronisch, progressive neurologische Störung, die einer breiteren Klassifikation neurologischer Erkrankungen angehört, die als Parkinsonismus bezeichnet werden. Sie ist klinisch definiert durch das Auftreten zumindest zweier der vier kardinalen Symptome: Bradykinesie, Ruhetremor, Muskelsteifheit und Haltungs- und Bewegungsstörungen.
Pathologisch ist die idiopathische Form der Parkinson' sehen Erkrankung durch den Verlust pigmentierter Nervenzellen, insbesondere im Bereich der Substantia nigra des Gehirns, charakterisiert. Die idiopathische Parkinson' sehe Erkrankung macht ca. 75 % aller Parkinsonismus-Erkrankungen aus. Die übrigen 25 % der Fälle werden als atypischer Parkinsonismus bezeichnet und umfassen Krankheitsbilder wie Multiple
System Atrophie, Striatonigrale Degeneration oder Vaskulären Parkinsonismus.
Schizophrenie ist eine chronische psychiatrische Erkrankung, die gekennzeichnet ist durch Psychosen, sogenannte "negative Symptome" wie Apathie und soziale Zurück- gezogenheit, subtile kognitive Defizite und fehlende Krankheitsemsicht. Die
Ätiologie und die genaue Pathophysiologie der Schizophrenie und verwandter schizoaffektiver Störungen ist auch heute noch nicht genau bekannt (Kurachi, Psychiatry Clin. Neurosci. 2003, 57, 3-15; Lewis und Levitt, Ann. Rev. Neurosci. 2002, 25, 409-432). Bei Postmortem-Untersuchungen im Gehirn schizophrener Individuen fanden sich abnorme Zellverteilungen in verschiedenen Hirnregionen und in Neuroimaging-Studien zeigten sich bei Schizophrenie-Patienten veränderte Gehirnaktivierungsmuster (Goff et al., Med. Clin. N. Am. 2001, 85, 663-689). Es gibt Hinweise, dass cGMP in die Pathogenese von Psychosen involviert sein könnte. So berichteten Gattaz und Mitarbeiter (Gattaz et al., Br. J. Psychiatry 1983, 142, 288-291), dass die Spiegel von cGMP in der Zerebrospinalflüssigkeit schizophrener
Patienten verändert sind. Außerdem wurde gezeigt, dass die Gabe des klassischen Antipsychotikums Haloperidol den cGMP-Gehalt der Zerebrospinalflüssigkeit erhöht" (Gattaz et al., Biol. Psychiatry 1984, 19, 1229-35).
Obwohl die Details der neuroanatomischen Basis schizophrener Störungen immer noch Gegenstand der medizinischen Forschung sind, konnte gezeigt werden, dass unter anderem die Basalganglien eine wichtige Rolle bei diesen Erkrankungen spielen (z.B. Shenton et al., Schizophr. Res. 2001, 49, 1- 52).
Die Synthese von 4-Amino-2,5-diphenyl-7-memyltmo-imidazo[5,l-fJ-[l,2,4]triazi- nen ist aus Synthesis 1989, 843-847 bekannt.
In US 3,941,785 werden 2-Amino-imidazo[5,l-f]-[l,2,4]triazine als PDE-Inhibitoren mit spasmolytischer Wirkung zur Behandlung von Asthma, Bronchitis, chronischem Herzversagen sowie Hauterkrankungen beschrieben.
EP-A 1 250 923 beschreibt die Verwendung von selektiven PDE10 Inhibitoren, wie z.B. Papaverin, zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems, wie z.B. der Parkinson'schen Krankheit.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I),
Figure imgf000005_0001
in welcher R1 Wasserstoff oder Cι-C6-Alkyl, ' • ■="
R5 Wasserstoff, Formyl, d-Ce-Alkyl,
Figure imgf000006_0001
Cι-C6-Alkyl- sulfonyl, C3-C8-Cycloalkylcarbonyl oder (3 bis 8-gliedriges Heterocyclyl)- carbonyl, wobei Alkylcarbonyl mit bis zu 3 Substituenten - unabhängig voneinander ausgewählt aus der Reihe Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxy, Cj.- C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl, Cι-C6-AJkylamino und ein mit bis zu 3 d-C3- Alkyl-Substituenten substituiertes 3 bis 8-gliedriges Heterocyclyl - substituiert sein kann,
oder
R1 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5 bis 8-gliedrigen Heterocyclus, der mit bis zu 3 Substituenten - un- abhängig voneinander ausgewählt aus der Reihe Halogen, Hydroxy,
Cι-C6-Aιkyl, Ci-Cö-Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und d-Cό-Alkyl- amino - substituiert sein kann,
R2 Ci-Cö-Alkyl oder C3-C4-Cycloalkyl,
R3 Methyl,
A ein Sauerstoffatom oder NH,
und
R4 C6-C10-Aryl, das mit bis zu 3 Substituenten - unabhängig voneinander ausgewählt aus der Reihe Halogen, Formyl, Carboxyl, Carbamoyl, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, -Ce-Alkyl, Ci-Cβ- Alkoxy, l,3-Dioxa-propan-l,3-diyl, Ci-Ce-Alkylthio und -NR6R7 - substituiert sein kann, woπn
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-Cδ-Alkyl oder (Cj.-C6- Alkyl)carbonyl stehen, bedeuten,
und deren Salze, Solvate oder Solvate der Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomere oder Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der
Verbindungen (I) bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (T) umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoff- säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure,
Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumar- säure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen auch Salze üblicher
Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammonium- salze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Emylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiiso- propylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclo-hexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Del ydroabietyl- arnin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und Met ylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der Verbindungen be- zeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders angegeben, die folgende Bedeutung:
Ci-Ce-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Q-Ce-Alkylamino steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylaminorest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Nicht- limitierende Beispiele umfassen Me ylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropyl- amino, tert.Butylamino, n-Pentylamino und n-Hexylamino, Dimemylamino, Diethyl- amino, Di-n-propylarnino, Düsopropylamino, Di-t-butylamino, Di-n-pentylarnino, Di- n-hexylamino, E&ylmemylamino, Isopropylmemylamino, n-Butylethylamino, n-Hexyl-i-penlylamino.
Ct-Ce-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
(C1:C6-Alkyl)carbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylcarbonyl- rest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcärbonyl, Iso-- propylcarbonyl, Butylcarbonyl, Isobutylcarbonyl, Pentylcarbonyl und Hexylcarbonyl.
(3 bis 8-gliedriges Cycloalkyl)carbonyl steht für monocyclisches über eine Carbonyl- Gruppe gebundenes Cycloalkyl. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Cyclopropyl- carbonyl, Cyclobutylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl und Cyclo- heptyl-carbonyl.
(3 bis 8-gliedriges Heterocyclyl)carbonyl steht für ein über eine Carbonyl-Gruppe ge- bundenes Heterocyclyl. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Tetrahydrofuran-2-yl- carbonyl, Pyrrolidin-2-ylcarbonyl, Pyrrohdin-3-ylcarbonyl, Pyrrolinylcarbonyl, Piperidinylcarbonyl, Morpholinylcarbonyl und Perhydroazepinylcarbonyl.
Ci-Ce-Alkylsulfonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylsulfonylrest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Nicht- limitierende Beispiele umfassen Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Iso- propylsulfonyl, tert-Butylsulfönyl, n-Pentylsulfonyl und n-Hexylsulfonyl.
C -C6-AJkylthio steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthiorest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.-Bu- tylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.
Cά-Cio-Ary! steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Nicht- limitierende B eispiele umfassen Phenyl und Naphthyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und lod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor, Brom, besonders bevorzugt Fluor und Chlor.
3 bis 8-gliedrieges Heterocyclyl steht für einen mono- oder polycyclischen, vorzugsweise mono- oder bicyclischen, nicht-aromatischen Rest mit in der Regel 4 bis 8, vorzugsweise 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heterό-" atomen bzw. Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2. Die Heterocyclyl- Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Nicht-limitierende Beispiele umfassen 5- bis 8-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclyheste mit bis zu zwei Heteroringatomen aus der Reihe O, N und S wie Tetrahydrofuran-2-yl,
Pyrrolidin-2-yL Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Mo holinyl, Perhydro- azepinyl.
5 bis 8-gliedriger Heterocyclus steht für einen mono- oder polycyclischen, heterocyclischen Rest mit 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise 2 Hetero- atomen bzw. Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, wobei mindestens eines der Heteroatomen bzw. Heterogruppen ein Stickstoffatom ist. 5- bis 7-gliedriges
Heterocyclyl ist bevorzugt. Mono- oder bicyclisches Heterocyclyl ist bevorzugt.
Besonders bevorzugt ist monocyclisches Heterocyclyl. Als Heteroatome sind O, N und S bevorzugt. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Gesättigte Heterocyclyl-Reste sind bevorzugt. Besonders bevorzugt ist 5- bis 7- gliedriges, monocyclisches gesättigtes Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Pyrrolinyl,
Piperidinyl, Morpholinyl, Perhydroazepinyl.
C3-C4-Cycloalkyl steht für monocyclisches Cycloalkyl, wie z. B. Cyclopropyl und Cyclobutyl.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen gegebenenfalls substituiert sind, ist, soweit nicht anders spezifiziert, eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Tautomere vorliegen, wie im Folgenden beispielhaft für A = NH gezeigt wird:
Figure imgf000011_0001
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R1 Wasserstoff,
R5 Wasserstoff, (C3-C6-Cycloalkyl)carbonyl, (4 bis 6-gliedriges Heterocyclyl)- carbonyl oder (Ci-d-Alkyrjcarbonyl, wobei Alkylcarbonyl mit Hydroxy oder
Amino monosubstituiert sein kann,
R2 d-Cö-Alkyl,
R3 Methyl,
A ein Sauerstoffatom oder NH,
und
R4 Phenyl, das mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cι-C6-Alkyl und Cι-C6-Alkoxy, substituiert sein kann, bedeuten und deren Salze, Solvate oder Solvate der Salze. •-"
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R5 Wasserstoff, (C3-C6-Cycloalkyl)carbonyl, (4 bis 6-gliedriges Heterocyclyl)- carbonyl oder (C].-C3-Alkyl)carbonyl, wobei Alkylcarbonyl mit Hydroxy oder Amino, monosubstituiert sein kann, bedeutet und
R1, R2, R3, R4 und A die obengenannten Bedeutungen haben
und deren Salze, Solvate oder Solvate der Salze.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R2 d-C6-Alkyl bedeutet, und
R1, R5, R3, R4 und A die obengenannten Bedeutungen haben
und deren Salze, Solvate oder Solvate der Salze.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (T),
in welcher
R4 Phenyl, das mit 1 bis 3 (d-C6)-Alkoxy-Resten substituiert sein kann, be- deutet, und R1, R5, R2, R3 und A die obengenannten Bedeutungen haben
und deren Salze, Solvate oder Solvate der Salze.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R4 3,4,5-Trimethoxyphenyl bedeutet, und
R1, R5, R2, R3 und A die obengenannten Bedeutungen haben.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen durch Umsetzung von
[A] Verbindungen der Formel (II),
Figure imgf000013_0001
in welcher
R1, R5, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der Formel (ffl), R' (JTI)
\
A— H
in welcher
R4 und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
oder
[B] Verbindungen der Formel (Ia),
Figure imgf000014_0001
in welcher
R , R , R und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der Formel (IV),
R / (rv) in welcher
R5 die oben angegebene Bedeutung aufweist und X1 für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, oder Hydrox -steht,
zu Verbindungen der Formel (Ib),
Figure imgf000015_0001
in welcher
R , R , R ,R und A die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
oder
[C] Verbindungen der Formel
Figure imgf000015_0002
in welcher
R , R , R und A die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
mit Verbindungen der Formel (VT),
Figure imgf000016_0001
in welcher
R1 und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen
und einer weiteren Umsetzung der resultierenden Verbindungen (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen oder Solvaten der Salze.
Die Umsetzung nach Verfahren [A] kann im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart von Base und Hilfsreagenzien, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 20 bis 120°C bei Normaldruck oder ohne Lösungsmittel in der Schmelze erfolgen.
Hilfsreagenzien sind beispielsweise Kaliumfluorid oder Dimethylaminopyridin, oder/und Kronenether, bevorzugt 15-Krone-5, 18-Krone-8 oder 12-Krone-4.
Die Umsetzung nach Verfahren [B] kann, falls X1 für Halogen steht, im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 50°C bei Normaldruck erfolgen.
Falls X1 für Hydroxy steht, kann die Umsetzung im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, in Gegenwart von üblichen
Kondensationsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 20°C bis 50°C bei Normaldruck erfolgen. Kondensationsmittel sind beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N-N'-Dfethyl-, N,N,'-' Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylamino- isopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'- propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2- oxazolium-3 -sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acyl- amino Verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxa- zolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phospho- niumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluro- nium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)-l,l,3,3-tetramethyl- uroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'- tetramemyl-uromurnhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxytris(dimethylammo)-phosphomumhexafluoro- phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen Verbindungen.
Besonders bevorzugt ist die Kombination von N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'- ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) und 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), sowie die Kombination von Benzotriazol- 1 -yloxytris(dimethylamino)phosphonium-hexafluoro- phosphat (BOP) und Triethylamin.
Inerte Lösungsmittel für Verfahren [A] und [B] sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlor- ethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethyl- ether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, oder
Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Nitroalkane wie Nitromethan, oder Carbonsäureester wie Ethylacetat, N-alkylierte Carbonsäureamide wie Dimethyl- formamid, Dimethylacetamid, oder Ketone wie Aceton, 2-Butanon, oder Alkyl- sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder Akylnitrile wie Acetonitril oder Heteroaro- maten wie Pyridin. Bevorzugt für das Verfahren [A] sind Pyridin, Glykoldi- methylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylsulfoxid und bevorzugt für das" Verfahren [B], falls X1 für Halogen steht, sind Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid und, falls X1 für Hydroxy steht, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Methylenchlorid.
Basen für Verfahren [A] und [B] sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natriumoder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kalium- carbonat, Alkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliiimmethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, Amide wie Natriumamid, Lithium-bis- (trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid, metallorganische Verbindungen wie
Butyllithium oder Phenyllithium, Alkalihydri.de wie Natriumhydrid, Alkylamine wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin, N-Methylmoφholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin, oder DBU. Bevorzugt für das Verfahren [A] sind Natriumhydrid, Triethylamin, Kalium-tert.-butylat oder DBU, und bevorzugt für das Ver- fahren [B], falls X1 für Halogen steht, ist Triethylamin.
Die Umsetzung nach Verfahren [C] erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, in Gegenwart von Katalysatoren, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 50 bis 150°C zum bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, ToluoL bevorzugt ist Toluol.
Basen sind beispielsweise Alkalialkoholate wie Kalium-tert-butylat oder Alkali- carbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat.
Katalysatoren sind Palladiumkomplexe, die präformiert eingesetzt oder in situ aus einer geeigneten Palladiumquelle, wie beispielsweise Bis(dibenzylidenaceton)- palladium(O) oder Tetrakis-lriphenylphosphin-palladium(O) und einem geeigneten Phosphinligand erzeugt werden können. Besonders bevorzugt ist der Einsatz von
2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-l, -binaphthalin (BLNAP) als Phosphinligand. Die Verbindungen (LLT), (IV) und (VI) sind bekannt oder lassen sich analog bekannter Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die Verbindungen (V) lassen sich unter Verwendung der entsprechenden Edukte analog Verfahren [A] herstellen.
Zur Herstellung der Verbindungen (Ia) kann man Verbindungen der Formel (VTI),
Figure imgf000019_0001
in welcher
R >2 , R , R und A die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
mit Reduktionsmitteln und gegebenenfalls in Gegenwart von Katalysatoren, wie
Palladium auf Aktivkohle, umsetzen.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 20 bis 150°C bei Normaldruck bis 3 bar.
Reduktionsmittel sind beispielsweise Wasserstoff, Zinndichlorid oder Titantrichlorid, bevorzugt ist Wasserstoff oder Zinndichlorid.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.- butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diethylenglykol- dimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, TσlüoL Hexan," Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacet- amid, Alkylnitrile wie Acetonitril, Heteroaromaten wie Pyridin, bevorzugt sind Methanol, Ethanol, iso-Propanol oder (bei Verwendung von Zinndichlorid) Dime- thylformamid.
Verbindungen (VII) lassen sich unter Verwendung der entsprechenden Edukte analog Verfahren [A] hersteilen.
Zur Herstellung der Verbindungen (LT) kann man Verbindungen der Formel (VTfl),
Figure imgf000020_0001
in welcher
R ,ι , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
mit 1,2,4-Triazol in Gegenwart eines Chlorierungsmittels, bevorzugt Phosphoroxy- chlorid, Phosphorpentachlorid, Sulfürylchlorid und/oder Thionylchlorid, umsetzen.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in
Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -20°C bis 20°C bei Normaldruck (vgl. z.B. Knutsen et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans 1, 1985, 621-630; A. Kraszewski, J. Stawinski, Tetrahedron Lett. 1980, 21, 2935). Für die Umsetzung können die inerten Lösungsmittel der für Verfahren [A] und [B] genannten Art verwendet werden; bevorzugt sind Pyridin, Trichlormethan, Diethyl- phenylamin, Dioxan oder Acetonitril.
Als Basen könne die für Verfahren [A] und [B] empfohlenen verwendet werden; bevorzugt sind Triethylamin, Pyridin oder Diethylphenylamin.
Zur Herstellung der Verbindungen (VILT) kann man Verbindungen der Formel (IX),
Figure imgf000021_0001
in welcher
R ,ι , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
mit geeigneten Dehydratisierungsreagenzien (z.B. Lewis-Säuren), bevorzugt Phos- phoroxychlorid, Phosphorpentoxid, Polyphosphorsäure oder Methylsulfonsäure- chlorid umsetzen.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 40 bis 80°C bei Normaldruck (vgl. z.B. Charles et al.
J. Chem. Soc, Perkin Trans 1, 1980, 1139).
Als inerte Lösungsmittel eignen sich die für die Verfahren [A] und [B] genannten; bevorzugt ist 1,2-Dichlorethan. Zur Herstellung der Verbindungen (IX) kann man Verbindungen der Formel (X),
Figure imgf000022_0001
oder deren Salze, z.B. Hydrochlorid-Salze,
in welcher
R1, R5 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
mit Verbindungen der Formel (XI),
Figure imgf000022_0002
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung aufweist und
Y1 für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, oder Hydroxy steht, umsetzen.
Falls Y1 für Halogen steht, kann die Umsetzung im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 50°C bei Normaldruck erfolgen. Als inerte Lösungsmittel eignen sich die für die Verfahren [A] und [B] genannten; bevorzugt sind Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid.
Geeignete Basen sind die für die Verfahren [A] und [B] empfohlenen, bevorzugt
Triemylamin.
Falls Y1 für Hydroxy steht, kann die Umsetzung im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, in Gegenwart von üblichen Kon- densationsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 20°C bis 50°C bei
Normaldruck erfolgen.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich die für die Verfahren [A] und [B] genannten; bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Methylenchlorid.
Geeignete Kondensationsmittel sind die für Verfahren [B] empfohlenen oder Mischungen aus diesen.
Als Basen eignen sich die für die Verfahren [A] und [B] genannten.
Besonders bevorzugt ist die Kombination von N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'- ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) und 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), sowie die Kombination von Benzotriazol- 1 -yloxytris(dimethylamino)phosphonium-hexafluoro- phosphat (BOP) und Triethylamin.
Die Verbindungen (XI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Zur Herstellung der Verbindungen (X) kann man Verbindungen der Formel (IXa),
Figure imgf000024_0001
in welcher
R ,ι , R und R die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
mit einer Säure umsetzen.
Die Umsetzung kann im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 20°C bis 100°C bei Normaldruck erfolgen.
Als inerte Lösungsmittel können die für die Reduktion von (VLT) geeigneten verwendet werden; bevorzugt sind Methanol oder Ethanol.
Säuren sind beispielsweise Trifluoressigsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff und Essigsäure oder deren Gemische, gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser; besonders bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Chlorwasserstoff/Wasser.
In einem weiteren Verfahren kann man zur Herstellung der Verbindungen (IX) Verbindungen der Formel (XII),
Figure imgf000025_0001
oder deren Salze, z.B. Hydrochlorid- oder Hydrobromid-Salze,
in welcher R1 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
in der ersten Stufe mit Hydrazin,
und das daraus resultierende Reaktionsprodukt in einer zweiten Stufe mit Verbindungen der Formel (XHI),
Figure imgf000025_0002
in welcher
R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, und
R8 für Cι-C4-Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, steht, umsetzen.
Die Umsetzung der ersten Stufe kann im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -10°C bis 50°C bei Normaldruck (vgl. z.B. K. M. Doyle, F. Kurzer, Synthesis 1974, 583) erfolgen.
Die Umsetzung der zweiten Stufe kann im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 20 bis 80°C bei Normaldruck erfolgen. Inerte Lösungsmittel für die Umsetzungen der ersten und der zweiten Stufe sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Amide wie Dimethylformamid, Alkylsulfoxide wie Dimethyl- sulfoxid, bevorzugt sind Methanol oder Ethanol.
Die Verbindungen (IXa) können unter Verwendung von Verbindungen (XIT) und Verbindungen (Xül),
in welcher R2 für Methyl steht,
unter den gleichen Bedingungen wie Verbindungen (IX) hergestellt werden.
Zur Herstellung der Verbindungen (XII) kann man Verbindungen der Formel (XTV),
Figure imgf000026_0001
in welcher
R1 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und
Y2 für Cyano oder Methoxycarbonyl steht,
- falls Y2 für Cyano steht - mit Arnmoniumbromid oder -chlorid und gasförmigem Ammoniak bei 140°C bis 150°C im Autoklaven, oder mit Lithium-bis(tri- methylsilyl)amin und Chlorwasserstoff in Diethylether (vgl. R.T. Boere, et al., J.
Organomet. Chem. 1987, 331, 161-167) - falls Y2 für Methoxycarbonyl steht - mit Trimethylaluminium in einem Kohlen-" Wasserstoff, z. B. Hexan und mit Ammoniumchlorid umsetzen.
Falls Y2 für Methoxycarbonyl steht, kann die Umsetzung im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von zunächst bei -20°C und anschließend bei 20°C bis 80°C bei Normaldruck (vgl. z.B. R.S. Garigipati, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 1969-1972) erfolgen.
Als inerte Lösungsmittel können die für die Verfahren [A] und [B] geeigneten verwendet werden, bevorzugt Toluol.
Die Verbindungen (XTV) sind bekannt oder lassen sich analog bekannter Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Anstelle von Verbindungen (XU) können auch Verbindungen der Formel (XV),
Figure imgf000027_0001
in welcher
R1 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
eingesetzt werden, die nach K. M. Doyle, F. Kurzer, Synthesis 1974, 583 hergestellt werden können.
Die Verbindungen (XV) sind bekannt oder lassen sich analog bekannter Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren. Zur Herstellung der Verbindungen (XILT) kann man Verbindungen der Formel (XVI),
Figure imgf000028_0001
in welcher
R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
mit Verbindungen der Formel (XVII),
Figure imgf000028_0002
in welcher
R8 die oben angegebene Bedeutung aufweist und
X2 für Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, steht, umsetzen.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und eines Katalysators wie Dimethylaminopyridin, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 20 bis 80°C bei Normaldruck (vgl. z.B. Charles, J.
Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1980, 1139).
Als inerte Lösungsmittel eignen sich die für die Verfahren [A] und [B] genannten, bevorzugt Tetrahydrofuran oder Diethylether. Geeignete Basen sind die für die analog der in Verfahren [A] und [B]-rempfohleneή;" bevorzugt Pyridin, Natriumhydrid, Kalium-tert.-butylat, Lithiumdiisopropylamid, Piperidin oder Triethylamin.
Die Verbindungen (XVII) sind bekannt oder lassen sich analog bekannter Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Zur Herstellung der Verbindungen (XVI) kann man Verbindungen der Formel (XViπ),
Figure imgf000029_0001
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
mit Verbindungen der Formel (XIX),
O
(
X >AR2 XIX)
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung aufweist und
X für Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, steht, umsetzen.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in
Gegenwart einer Base, gegebenenfalls in Gegenwart von Trimethylsilylchlorid, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -10 bis 50°C bei Normaldruck. Als inerte Lösungsmittel eignen sich die für die Verfahren [A] und [B] genannten, bevorzugt Methylenchlorid.
Geeigntete Basen umfassen die für die Verfahren [A] und [B] empfohlenen, bevorzugt Triethylamin, Natrium- oder Kaliumhydroxid in wässriger Lösung.
Die Verbindungen (XVIH) und (XIX) sind bekannt oder lassen sich analog bekannter Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Für die Synthesen von Zwischenstufen Verbindungen (1) finden gegebenenfalls auch die in WO 99/24433 und EP-A 1 092 719 beschriebenen Methoden Verwendung.
Funktionelle Gruppen werden gegebenenfalls während der Synthesen mit geeigneten, Schutzgruppen geschützt, die anschließend wieder abgespalten werden können (vgl. z. B. T. W. Greene, P. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2.Aufl., Wiley; New York, 1991).
Die oben beschriebenen Verfahren können durch die folgenden Formelschemata bei- spielhaft erläutert werden:
Schema 1:
DMAP, Pyridin
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000031_0003
Schema 2:
Figure imgf000032_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Verwendung als Medikamente in der Behandlung von Menschen und Tieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum. Sie zeichnen sich als PDE lOA-hihibitoren aus.
Es konnte erstmals eine selektive PDE lOA-Inhibition in Tiermodellen gezeigt werden, die einen Zusammenhang zwischen PDE lOA-Inhibitoren und der Parkinson' sehe Krankheit herstellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung und oder Prävention der Parkinson' sehen Erl ankung, insbesondere von idiopathi- scher Parkinson' scher Erkrankung, und von Krebserkrankungen, insbesondere von Tumoren, sowie zur Behandlung von Schizophrenie eingesetzt werden.
Die idiopathische Parkinson' sehe Erkrankung ist eine chronisch, progressive neurologische Störung, die einer breiteren Klassifikation neurologischer Erkrankungen angehört, die als Parkinsonismus bezeichnet werden. Sie ist klinisch definiert durch das Auftreten zumindest zweier der vier kardinalen Symptome: Bradykinesie, Ruhetre- mor, Muskelsteifheit und Haltungs- und Bewegungsstörungen. Pathologisch ist die idiopathische Form der Parkinson' sehen Erkrankung durch den Verlust pigmentierter
Nervenzellen, insbesondere im Bereich der Substantia nigra des Gehirns, charakterisiert. Die idiopathische Parkinsonsche Erkrankung macht ca. 75 % aller Parkinso- nismus-Erkrankungen aus. Die übrigen 25 % der Fälle werden als atypischer Parkin- sonismus bezeichnet und umfassen Krankheitsbilder wie Multiple System Atrophie, Striatonigrale Degeneration oder Vaskulären Parkinsonismus.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung umfasst die Definition von Tumoren sowohl benigne, wie auch maligne Tumore und damit beispielsweise auch benigne Neo- plasien, Dysplasien, Hyperplasien, wie auch Neoplasien mit Metastasenbildung. Weitere Beispiele für Tumore sind Karzinome, Sarkome, Karzinosarkome, Tumore der blutbildenden Organe, Tumore des Nervengewebes z.B. des Gehirns oder Tumore von Hautzellen. Bei der Tumorbildung kommt es zur unkontrollierten oder unzureichend kontrollierten Zellteilung. Der Tumor kann örtlich begrenzt sein, er kann aber auch das umliegende Gewebe infiltrieren und sich dann durch das lymphatische System oder durch den Blutstrom an einem neuen Ort festsetzen. Somit gibt es primäre und sekundäre Tumore. Primäre Tumore sind ursprünglich in dem Organ entstanden, in dem sie gefunden werden. Sekundäre Tumore haben sich durch Metastasenbildung in einem anderen Organ festgesetzt und sich dann an ihrem neuen Ort ausgebreitet.
Eine abnorme Funktion der Basalganglien ist nicht nur für Psychosen, Schizophrenie und verwandte schizoaffektive Störungen relevant, sondern spielt auch eine Rolle für andere neuropsychiatrische Veränderungen wie Depression (Kapur, Biol. Psychiatr. 1992, 32, 1-17; Lafer, et al, Psychiatr. Clin. North. Am. 1997, 20, 855-896) und Ajttgsterkrankungen (Jetty, et al., Psychiatr. Clin. North. Am. 2001, 24, 75-97).
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von weiteren Krankheiten die durch Beeinflussung der cGMP-Spiegel und/oder der cAMP-Spiegel therapiert werden können, wie Demenz, Schlaganfall, Schädel-Hirn- Trauma, Alzheimer' sehe Krankheit, Demenz mit Frontallappendegeneration, Lewy- Body-Demenz, vaskuläre Demenz, Attention-Deficit-Syndrome, Aufmerksamkeitsund Konzentrationsstörungen, affektive Erkrankungen, Psychosen, Neurosen, Manie oder manisch-depressive Erkrankungen, Morbus Pick, Schmerz und Epilepsie.
Die in vitro- Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann mit folgenden biologischen Assays gezeigt werden: In vitro Enzvm-Inhibitionstests: -"
Inhibition der PDE 10A
PDE 10A (WO 01/29 199, Fig. IA) wird in Sf9 Insektenzellen (Invitrogen, Carlsbad,
CA) mit Hilfe des Bac-to-Bac™ Baculovirus Expressionssystems von Life Technologies (Gaithersburg, MD) rekonibinant in voller Länge exprimiert. 48 h nach der Infektion werden die Zellen geerntet und in 20 mL (pro IL Kultur) Lysispuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 50 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 1.5 mM EDTA, 10 % Glycerin plus 20 μL Protease Inhibitor Cocktail Set HI [CalBiochem, La Jolla, CA USA]) suspendiert. Die Zellen werden bei 4°C für 1 Minute mit Ultraschall behandelt und anschließend für 30 Minuten bei 4°C mit 10000 Upm zentrifugiert. Der Überstand (PDE 10A Präparat) wurde gesammelt und bei -20°C aufbewahrt.
Die Testsubstanzen werden zur Bestimmung ihrer in vitro Wirkung an PDE 10A in
100 % DMSO aufgelöst und seriell verdünnt. Typischerweise werden Verdünnungsreihen von 200 μM bis 1.6 μM hergestellt (resultierende Endkonzentrationen im Test: 4 μM bis 0.032 μM). Jeweils 2 μL der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von Mikrotiterplatten (Isoplate; Wallac Inc., Atlanta, GA) vorgelegt. Anschließend werden 50 μL einer Verdünnung des oben beschriebenen PDE 10A Präparates hinzugefügt. Die Verdünnung des PDE 10A Präparates wird so gewählt, dass während der späteren Inkubation weniger als 70 % des Substrates umgesetzt wird (typische Verdünnung: 1: 10000; Verdünnungspuffer: 50 mM Tris/HCl pH 7.5, 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EDTA, 0.2 % BSA). Das Substrat, [5',8-3H] Adenosin-3',5'-cyclic-phosphat (1 μCi/μL; Amersham Pharmacia Biotech.,
Piscataway, NX) wird 1:2000 mit Assaypuffer (50 mM Tris/HCl pH 7.5, 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EDTA) auf eine Konzentration von 0,0005μCi/μL verdünnt. Durch Zugabe von 50 μL (0.025 μCi) des verdünnten Substrates wird die Enzymreaktion schließlich gestartet. Die Testansätze werden für 60 min bei 20°C inkubiert und die Reaktion durch Zugabe von 25 μL einer Suspension mit 18 mg/mL Yttrium
Scintillation Proximity Beads (Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ.) gestoppt. Die Mikrotiterplatten werden mit einer Folie versiegelt und für 60 min bei" 20°C stehengelassen. Anschließend werden die Platten für 30 s pro Vertiefung in einem Microbeta Szintillationzähler (Wallac Inc., Atlanta, GA) vermessen. IC50- Werte werden anhand der graphischen Auftragung der Substanzkonzentration gegen die prozentuale Inhibition bestimmt.
Die PDE lOA-inbibierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen mögen folgende Beispiele zeigen:
Figure imgf000036_0001
Inhibition der PDEs 1 - 5, 7 - 9 und 11
Rekombinante PDE IC (GenBank/EMBL Accession Number: NM_005020, Loughney et al. J. Biol. Chem. 1996 271, 796-806), PDE 2A (GenBank/EMBL Accession Number: NM_002599, Rosman et al. Gene 1997 191, 89-95), PDE3B
(GenBank/EMBL Accession Number: NM_000922, Miki et al. Genomics 1996 36, 476-485), PDE 4B (GenBank/EMBL Accession Number: NM_002600, Obernolte et al. Gene. 1993 129, 239-247), PDE 5A (GenBank/EMBL Accession Number: NM_001083, Loughney et al. Gene 1998 216, 139-147), PDE 7B (GenBank/EMBL Accession Number: NM_018945, Hetman et al. Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 2000
97, A12-A16), PDE 8A (GenBank/EMBL Accession Number: AF_056490, Fisher et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998 246, 570-577), PDE 9A (GenBank/EMBL Accession Number: NM_002606, Fisher et al. J. Biol. Chem. 1998 273, 15559-15564), PDE HA (GenBank/EMBL Accession Number: NM_016953, Fawcett et al. Proc. Natl. Acad. Sei 2000 97, 3702-3707) wurden" Äit Hilfe des pFASTBAC Baculovirus Expressionssystems (GibcoBRL) in Sf9 Zellen exprimiert.
Die in vitro Wirkung von Testsubstanzen an rekombinanter PDE 3B, PDE 4B, PDE 7B, PDE 8A und PDE HA wird nach dem oben für PDE 10A beschriebenen
Testprotokoll bestimmt. Für die Bestimmung einer entsprechenden Wirkung an rekombinanter PDE IC, PDE 2A, PDE5A und PDE 9A wird das Protokoll wie folgt angepaßt: Bei PDE IC werden zusätzlich Calmodulin (10"7 M) und CaCl2 (3 mM) zum Reaktionsansatz gegeben. PDE 2A wird im Test durch Zugabe von cGMP (1 μM) stimuliert und mit einer BSA Konzentration von 0,01 % getestet. Für PDE 5A und
PDE 9A wird als Substrat [8-3H] cGMP (Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ) eingesetzt.
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Parkinson' sehen Krankheit kann in folgenden Tiermodellen gezeigt werden:
Haloperidol-Katalepsie der Ratte
Das Neuroleptikum Haloperidol ist ein hochaffiner Antagonist am Dopamin D2- Rezeptor. Bei Menschen und Tieren bewirkt die Gabe einer höheren Dosis
Haloperidol eine transiente Blockade der doparninergen Neurotransmission. Diese Blockade führt zu einer Störung der extrapyramidalen Motorik, der sogenannten Katalepsie, bei der eine vorgegebene Haltung länger beibehalten wird als normal. Die durch Neuroleptika induzierte Katalepsie bei Tieren wird allgemein als Modell für die Bewegungsarmut und Rigidität bei Parkinson-Patienten angesehen (Elliott et al.,
J Neural Transm [P-D Sect] 1990;2:79-89). Die Zeit, die ein Tier benötigt, um eine vorgegebene Position zu verändern, wird als Index für den Grad der Katalepsie verwendet (Sanberg et al., Behav. Neurosci. 1988;102:748-59).
In den Katalepsie-Experimenten werden männliche Ratten zufällig auf Gruppen verteilt, denen entweder Vehikel oder unterschiedliche Dosierungen der zu testenden Verbindungen appliziert werden. Jede Ratte erhält eine
Figure imgf000038_0001
1.5mg/kg Haloperidol. Das kataleptische Verhalten der Tiere wird 120 min nach der Haloperidol-Gabe registriert. Die zu prüfenden Verbindungen werden den Ratten in einem solchen zeitlichen Abstand vor dem Katalepsietest appliziert, dass zum Zeit- punkt des Verhaltenstests die maximale Plasmakonzentration erreicht ist.
Für die Messung des kataleptischen Verhaltens wird das Tier mit beiden Vorderpfoten auf einen Holzblock von 9 x 5.5 x 5.5 cm Höhe x Tiefe x Breite gelegt. Die Zeit, die ein Tier benötigt, um beide Pfoten vom Holzblock zu nehmen, wird als Katalepsie-Dauer registriert. Nach 180 sec werden die Tiere vom Block genommen.
6-Hydroxydopamine (6-OH-DA -Läsion an der Ratte
Die Degeneration der dopaminergen nigrostriatalen und striatopallidalen Neuro- transmission stellt das Hauptkennzeichen der Parkinson'schen Erkrankung dar. Das
Krankheitsbild der Parkinson'schen Erkrankung kann zu großen Teilen in einem Tiermodell simuliert werden, bei dem Ratten das Neurotoxin 6-OH-DA intracerebral injiziert wird.
Für die beschriebenen Experimente werden männliche Ratten (Harlan Winkelmann,
Deutschland; Gewicht zu Versuchsbeginn: 180 - 200 g) unter kontrollierten Bedingungen (Luftfeuchtigkeit, Temperatur) und einem 12 Stunden Hell-Dunkelzyklus gehalten. Die Tiere haben - sofern sie sich nicht in einem Experiment befinden - freien Zugang zu Wasser und Futter.
Den Tieren werden am Operationstag 30 Minuten vor der Läsion Pargyline (Sigma, St. Louis, MO, USA; 50 mg/kg i.p.) und Desmethylimipramin-Hydrochlorid (Sigma; 25 mg/kg i.p.) verabreicht, um den Metabolismus von 6-Hydroxydopamin zu unterbinden, bzw. um die Aufnahme von 6-Hydroxydopamin in noradrenerge Struk- turen zu verhindern. Nach dem Einleiten der Narkose durch Natriumpentobarbital
(50 mg/kg i.p.) werden die Versuchstiere in einen stereotaktischen Rahmen fixiert. Die Läsion der nigrostriatalen Neurotransmission geschieht durch eine unilaterale," einmalige Injektion von 8 μg 6-OH-DA-Hydrobromid (Sigma, St. Louis, MO, USA), gelöst in 4 μl einer 0.01 %ige Ascorbinsäure-Kochsalzlösung. Die Lösung wird langsam injiziert (1 μl/min). Die Koordinaten der Injektion lauten nach König und Klippel: 2.4 mm anterior, 1.49 mm lateral, 2.7 mm ventral. Nach der Injektion wurde die Injektionsnadel noch 5 Minuten in situ belassen, um die Diffusion des Neuro- toxins zu erleichtern.
Nach der Operation werden die Tiere auf eine Wärmeplatte gelegt und nach dem Erwachen unter Kontrolle wieder in ihre Käfige gebracht, wo sie Futter und Wasser ad libidum erhielten.
In der Verum-Gruppe werden die Tiere einen Tag nach der Operation bis zum Versuchsende 28 Tage nach der Operation mit Substanz behandelt.
Solcherart 6-OHDA-lädierte Tiere werden auf verschiedene Behandlungsgruppen verteilt, die entweder Vehikel oder verschiedene Dosierungen der zu untersuchenden Verbindung erhalten. Zu Vergleichszwecken wird auch eine Gruppe scheinlädierter Tiere (statt 6-OHDA wird 0.9 %ige Natriumchlorid-Lösung in Wasser injiziert) mitgeführt.
Die aus der Läsion resultierenden motorischen Ausfälle werden mit den folgenden Tests, wie in der jeweiligen Literatur beschrieben, quantifiziert:
a) Staircase Test (Koordinations-Test der Vorderpfoten):
Barneoud et al: Effects of complete and partial lesions of the dopaminergic mesotelencephalic System on skilled forelimb use in the rat. Neuroscience 1995, 67, 837 - 848. b) Accelerating Rotarod Test (Balancier-Test): ''-
Spooren et al.: Effects of the prototypical mGlu5 receptor antagonist 2-methyl-6- (phenylethynyl)-pyridine on rotarod, locomotor activity and rotational responses in unilateral 6-OHDA-lesioned rats. Eur. J. Pharmacol. 2000, 406, 403 - 410.
c) Zugkraftmessung der Vorderpfoten:
Dunnet et al.: A laterised grip strength test to evaluate unilateral nigrostriatal lesions in rats. Neurosci. Lett. 1998, 246, 1 - 4.
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Schizophrenie kann in folgenden Tiermodellen gezeigt werden:
Katalepsie-Test an Ratten
Die Wirkung von Prüfsubstanzen auf die Funktion der Basalganglien lässt sich im Tiermodell mit dem sogenannten Katalepsie-Test an Ratten untersuchen (Sanberg et al., Behav. Neurosci. 1988, 102, 748-759). Katalepsie ist das Verharren in einer be- stimmten Körperposition, begleitet von erhöhtem Muskeltonus. Wenn ein normales
Tier in eine ungewöhnliche Position gebracht wird, verändert es seine Körperhaltung innerhalb weniger Sekunden, ein kataleptisches Tier verharrt dagegen über längere Zeit in der aufgezwängten Haltung. Die Zeitspanne die bis zur Korrektur einer aufgezwungenen Position vergeht, kann als Maß für die Katalepsieintensität ver- wendet werden. Auch das Antipsychotikum Haloperidol löst in ausreichend hoher
Dosierung kataleptisches Verhalten aus (z.B. Chartoff et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 291, 531-537). In EP-A 1 250 923 ist beschrieben, dass der selektive PDE10 Inhibitor Papaverin eine Potenzierung der Haloperidol-Katalepsie auslöst.
Die Wirkung der selektiven PDE10 Inhibitoren wird in dem genannten Tiermodell untersucht. Eine niedrige Dosis Haloperidol (0,3mg/kg s.c.) wird 30 min vor dem Katalepsie-Test alleine gegeben oder zusammen mit der Verbindung verabreicht. Um das kataleptische Verhalten zu messen, werden beide Vorderpfoten der Ratte auf einem Holzblock von 9 cm Höhe und 5.5 cm Breite x 5.5 cm Tiefe gelegt. Die Zeit, die vergeht bis ein Tier seine Vorderpfote vom Block wieder herunterzieht, wird als Katalepsiedauer registriert. Alle Ratten werden nach spätestens 60 Sekunden vom
Holzblock genommen. Die erhobenen Daten jeder Behandlungsgruppe (jeweils 10 Tiere) werden mittels Varianzanalyse (ANOVA) statistisch analysiert.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen über- führt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen,
Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den ange- gebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln hergestellt, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfs- lösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Sie kann aber auch durch Inhala- tion über Mund oder Nase, beispielsweise mit Hilfe eines Sprays, oder topisch über die
Haut erfolgen.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 0,001 bis 10, bei oraler Anwendung vorzugsweise etwa 0,005 bis 3 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten
Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Soweit nicht anders angegeben, beziehen sich alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise "10 % w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.
Abkürzungen:
abs. absolut aq. wässrig
BINAP 2,2 ' -Bis-(diρhenylphosphino)- 1,1' -binaphthalin
Bn Benzyl
Boc tert.-Butoxycarbonyl
BSA Bovine Serum Albumin cGMP cyclisches Guanosin-3 ',5 '-monophosphat
CDI N, N -Carbonyldiimidazol
CH Cyclohexan
DBU l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DCM Dichlormethan
DIC Diisopropylcarbodiimid
DLEA N,N-Diisopropylemylamin
DMA N, N-Dimethylacetamid
DMAP 4-N, N-Dimethylaminopyridin
DMF N, N-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HCl
EDTA Ethylenediamine-tetra-acetic aeid
EE Ethylacetat (Essigsäureethylester)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
Eq Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Fp. Schmelzpunkt ges. gesättigt
HATU O-(7-AÄabenzotriazol-l-yl)-N,NN'N'-tetιamemylurorιium-
Hexafluorphosphat HBTU O-(Benzotτiazol- 1 -yl)-N N, N', N'-tetramethylüromürn- Hexafluorphosphat
HOBt 1 -Hydroxy- lH-benzotriazol x H2O
HPLC Hochdruck-, HocMeistungsflüssigchromatographie
Konz. konzentriert
Kp. Siedepunkt
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
LDA LitMum-N,N-diisopropylamid
Lit. Literatur(stelle)
Lsg. Lösung
MG Molekulargewicht
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie
PyBOP Benzotriazol-l-yloxy-tris(pyrrolidino)phosρhonium-
Hexafluorophosphat
RF Rückfluss
Rf Retentionsindex (bei DC)
RP reverse phase (bei HPLC)
RT 20°C
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
TBTU O-(Benzotriazol- 1 -yl)-N N, N', N'-tetramethyluronium-
Tetrafluoroborat
TEA Triemylamin
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
TRIS Tris-(hydroxymethyl)aminomethan v/v Volumen-zu- Volumen- Verhältnis (einer Lösung) verd. verdünnt wäßr. wässrig
Zers. Zersetzung HPLC und LC-MS-Methoden:
Methode 1 (HPLC)
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm; Eluent: A = 5 ml HClO4/l H2O, B = Acetonitril; Gradient: 0 min 2 % B, 0.5 min 2 % B, 4.5 min 90 % B, 6.5 min 90 % B; Fluss: 0.75 ml/min; Temp.: 30°C; DetektionUV 210 nm.
Methode 2 (LC-MS) Instrument: Micromass Quattro LCZ, HPllOO; Säule: Symmetry C18, 50 mm x
2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Wasser + 0.05 % Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.05 % Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90 % A -» 4.0 min 10 % A - 6.0 min 10 % A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS)
Instrument: Micromass Platform LCZ, HPllOO; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Wasser + 0.05 % Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.05 % Ameisensäure; Gradient: 0.0min 90 % A - 4.0 min 10 % A -» 6.0 min 10 % A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml min; UV-Detektion: 210 nm.
Ausgangsverbindungen
Beispiel IA
4-Nitroberi2θlcarboximidamid-Hydrochlorid
Figure imgf000045_0001
21.40 g (400 mmol) Ammoniumchlorid werden in einem Dreihälskolben mit" Thermometer, Kühler, Tropftrichter und mechanischen Rührer unter Argonatmosphäre in 200 ml wasserfreiem Toluol suspendiert und auf 0°C gekühlt. 400 mmol Trimethylaluminium (200 ml 2 M Lösung in Hexan) werden zugetropft, und der Ansatz wird bei 20°C gerührt, bis keine Gasentwicklung mehr beobachtet wird (ca. 2
Stunden). Zu der Mischung werden anschließend 19.75 g (133 mmol) 4-Nitro- benzonitril gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei 80°C gerührt.
Nach dem Abkühlen auf 0°C wird die Mischung tropfenweise mit 250 ml Methanol versetzt und bei 20°C kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der
Rückstand gut mit Methanol ausgewaschen. Das Filtrat wird eingeengt, der Rückstand wird mit Dichlormethan/Methanol 10/1 aufgeschlämmt. Der unlösliche Feststoff bestehend aus Ammoniumchlorid wird abgesaugt, das Filtrat erneut eingeengt und das Produkt als Feststoff erhalten.
Gesamtausbeute: 19.53 g (73 d. Th.)
MS (DCI): m/z = 183 (M+NFLt-HCrf.
Beispiel 2A
3-Nitrobenzolcarboximidamid-Hydrochlorid
Figure imgf000046_0001
7.22 g (135 mmol) Ammoniumchlorid werden analog Beispiel IA mit 135 mmol Trimethylaluminium (67.5 ml 2 M Lösung in Hexan) und 10 g (67.51 mmol) 3-Nitro- benzonitril umgesetzt. Gesamtausbeute: 9.7 g (71% d. Th.) -J"
HPLC (Methode 1): Rt = 1.57 min. MS (ESIpos): m/z = 166 (M+H-HC1)+.
Beispiel 3A 4-Bromberιzolcarboximidamid-Hydrobromid
Figure imgf000047_0001
Im Autoklaven werden 4-Brombenzonitril (36.4 g, 0.2 mol), Ammoniumbromid (39.2 g, 0.4 mol) und Ammoniak-Gas (34.0 g, 2 mol) unter Eigendruck 9 h auf 140-150°C erhitzt. Der Autoklaveninhalt wird eingeengt und mit Ethanol ausgerührt. Der Rückstand wird abfiltriert und erneut mit Ethanol ausgeruht! Die Extrakte werden vereinigt und auf ca. 100 ml konzentriert. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute 21.4 g (38 % d. Th.)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 7.75 (d, 2H), 7.87 (d, 2H) 9.10 (s, 3H).
Beispiel 4A Ethyl-3-(acetylamino)-2-oxobutanoat
Figure imgf000047_0002
N-Acetyl-alanin (4.92 g, 37. 5 mmol), 9.10 ml Pyridin und 150 mg DMAP werden in 200 ml THF gelöst, und die Lösung wird zum Sieden gebracht. In der Siedehitze werden 8.6 ml (10.5 g, 75 mmol) Ethyloxalylchlorid zugetropft; nach beendeter Zugabe wird für weitere 3 h in der Siedehitze gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung auf 600 ml Eiswasser gegeben, mit Essigsäureethylester (4 x 150 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 200 ml ges. Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Material wird ohne Verzögerung in Ethanol gelöst und weiter umgesetzt.
Beispiel 5 A
N- { 1 -[3-(4-Nitrophenyl)-5-oxo-4,5-dihydro- 1 ,2,4-triazin-6-yl]ethyl} acetamid
Figure imgf000048_0001
Zu 24.50 g (121.5 mmol) 4-Nitrobenzolcarboxinήdamid-Hydrochlorid aus Beispiel IA werden in 250 ml Ethanol werden 7.30 g (7.09 ml, 145.82 mmol) Hydrazinhydrat getropft. Der Ansatz wird eine Stunde bei 20°C gerührt. Nach dieser Zeit werden 34.12 g (182.28 mmol) Ethyl-3-(acetylamino)-2-oxobutanoat aus Beispiel 4A in Ethanol zugegeben, und die Reaktionsmischung wird 4 h bei 70-80°C Badtemperatur, anschließend 12 h bei 20°C gerührt. Der Ansatz wird eingeengt und der Rückstand flashchromatographisch (Laufmittel: Ethylacetat, anschließend Dichlor- methan/Methanol 30:1) gereinigt.
Ausbeute: 14.80 g (40 % d. Th.).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.11 min. MS (ESIpos): m/z = 304 (M+H)+. ■ - 1~
1H-NMR (400 MHz, MeOH-dj): δ = 1.49 (d, 3H), 1.99 (s, 3H), 5.23 (q, 1H), 8.26 (d,
2H), 8.41 (d, 2H) beide NHs nicht zu sehen.
Beispiel 6 A
N- { l-[3-(3-Nitrophenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l ,2,4-triazin-6-yl]ethyl} acetamid
Figure imgf000049_0001
Zu 9.70 g (48.11 mmol) 3-Nilrobenzolcarboximidamid-Hydrochlorid aus Beispiel
2A in 200 ml Ethanol werden 2.89 g (2.81 ml, 57.73 mmol) Hydrazinhydrat getropft. Der Ansatz wird eine Stunde bei 20°C gerührt. Nach dieser Zeit werden 13.51 g (72.17 mmol) Ethyl-3-(acetylamino)-2-oxobutanoat aus Beispiel 4A in Ethanol zugegeben, und die Reaktionsmischung wird 4 h bei 70-80°C Badtemperatur, an- schließend 12 h bei 20°C gerührt. Der Ansatz wird eingeengt und der Rückstand flashchromatographisch (Laufmittel: Ethylacetat, anschließend Dichlorme- than/Methanol 30:1) gereinigt.
Ausbeute: 1.93 g (13 % d. Th.).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.07 min.
MS (ESIpos): m z = 304 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ = 1.49 (d, 3H), 1.99 (s, 3H), 5.21 (q, 1H), 7.81 (t,
1H), 8.42 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.93 (s, 1H) beide NHs nicht zu sehen. Beispiel 7A -
N-{l-[3-(4-Bromphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-yl]ethyl}acetamid
Figure imgf000050_0001
Zu 4-Brombenzolcarboximidamid-Hydrobromid aus Beispiel 3A (11.8 g) in 150 ml Ethanol werden 3.50 ml Hydrazinhydrat (3.60 g, 27.5 mmol) gegeben, und der Ansatz wird 1 h gerührt. Nach dieser Zeit wird Ethyl-3-(acetylamino)-2-oxobutanoat aus Beispiel 4A (16.8 g) in 76 ml Ethanol zugetropft und die Reaktionsmischung 3 h bei 80°C Badtemperatur, anschließend über Nacht bei 20°C gerührt. Der Ansatz wird eingeengt und der Rückstand flashchromatographisch (Laufmittel: Dichlorme- than/Methanol 95:5) gereinigt.
Ausbeute: 4.58 g (15 % d. Th.)
MS (ESI): m z = 337 (M+ELy
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.54 (d, 3H), 2.07 (s, 3H), 5.26-5.41 (m, 1H), 7.51
(br. s, 1H), 7.66 (d, 2H), 8.12 (d, 2H).
Beispiel 8A
5,7-Dimethyl-2-(4-nitrophenyl)imidazo[5,l-fl[l,2,4]triazin-4(3H)-on
Figure imgf000050_0002
Eine Lösung aus 13.76 g (8.13 mmol) N-{l-[3-(4-NitiOphenyl)-5-öxό-4,5-dihydrό- l,2,4-triazm-6-ylJethyl}acetamid aus Beispiel 5A in 150 ml 1,2-Dichlorethan wird unter Eisbadkühlung mit 20.87 g (12.69 ml 136.11 mmol) Phosphorylchlorid versetzt. Der Ansatz wird 4 h bei 65°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung hydrolisiert. Das Lösungsmittel der organischen Phase wird im Vakuum entfernt und der Rückstand flashchromatographisch (Laufmittelgradient: Dichlormethan/Methanol 200:1-100:1-50:1) gereinigt.
Ausbeute: 10.6 g (82 % d. Th.)
MS (ESI): m/z = 286 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, MeOH-c ): δ = 2.61 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 8.22 (d, 2H), 8.42 (d,
2H).
Beispiel 9A
5,7-Dimethyl-2-(3-mtroρhenyl)imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4(3H)-on
Figure imgf000051_0001
Eine Lösung von 1.93 g (6.36 mmol) N-{l-[3-(3-Nitrophenyl)-5-oxo-4,5-dihydro- l,2,4-triazin-6-yl]ethyl}acetamid aus Beispiel 6A in 1,2-Dichlorethan wird mit
2.93 g (1.78 ml, 19.09 mmol) Phosphorylchlorid versetzt. Der Ansatz wird 3 h bei 95°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit ein paar Tropfen wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung hydrolisiert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand flashchromatographisch (Laufmittelgardient: Dichlor- methan/Methanol 100:1-50:1-30:1-20:1) gereinigt. Ausbeute: 1.46 g (80 % d. Th.)
HPLC (Methode 1): Rt = 3.47 min. MS (ESI): m/z = 286 (M+H)+.
Beispiel 10A
2-(4-Bromρhenyl)-5,7-dimethylimidazo[5, 1 -f] [1 ,2,4]triazin-4(3H)-on
Figure imgf000052_0001
Eine Lösung von 10.0 g (29.66 mmol) N-{l-[3-(4-Bromphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro- l,2,4-triazin-6-yl]ethyl} aus Beispiel 7A in 340 ml 1,2-Dichlorethan wird mit 13.64 g (8.30 ml 88.98 mmol) Phosphorylchlorid versetzt. Der Ansatz wird 15 h unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel entfernt. Der
Rückstand wird mit Diethylether verrührt und abgesaugt. Die Kristalle werden mit 150 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung 1 h verrührt, anschließend mit 100 ml Wasser verdünnt. Nach 30 min wird der Feststoff abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und mit Petrolether nachgewaschen.
Ausbeute: 9.30 g (98 % d. Th.)
MS (ESI): m/z = 319 (M+H)+ HPLC (Methode 1): Rt = 3.79 min. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ - 2.63 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 7.82 (d, 2H), 7.97 (d,
2H), 12.43 (br. s, 1H). Beispiel 11 A -
5,7-Dimemyl-2-(4-mtrophenyl)-4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin
Figure imgf000053_0001
2.53 g (1.54 ml 16.51 mmol) Phosphorylchlorid werden unter Argon zu einer Lösung von 1.57 g (5.50 mmol) 5,7-Dimethyl-2-(4-nitrophenyl)imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin- 4(3H)-on aus Beispiel 8A in 10 ml trockenem Pyridin bei 0°C zugetropft, und der Ansatz wird 30 min bei 20°C gerührt. Anschließend werden 3.42 g (49.53 mmol) 1,2,4-Triazol zugegeben, und der Ansatz wird über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, der Rückstand mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, und die Mischung mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird flashchromatographisch gereinigt (Laufmittel: Dichlor- methan/Methanol 100:1).
Ausbeute: 1.06 g (57 % d. Th.)
MS (ESI): m/z = 337 (M+H)+
Beispiel 12A -
5,7-Dimethyl-2-(3-nitroρhenyl)-4-(lH- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl)imidazo[5, 1-f] [1 ,2,4]triazin
Figure imgf000054_0001
2.35 g (15.35 mmol) Phosphorylchlorid werden unter Argon zu einer Lösung von 1.46 g (5.12 mmol) 5,7-Dimethyl-2-(3-mtrophenyl)irmdazo[5,l-f][l,2,4]triazin- 4(3H)-on aus Beispiel 9A in 50 ml trockenem Pyridin bei 0°C zugetropft und der Ansatz wird 30 min bei RT gerührt. Anschließend werden 3.18 g (46.06 mmol) 1,2,4- Triazol zugegeben, und der Ansatz wird 3 h bei 20°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, der Rückstand mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und die Mischung mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird flashchromatographisch gereinigt (Laufmittel: Dichlor- methan/Methanol 100:1).
Ausbeute: 0.736 g (43 % d. Th)
MS (ESI): m/z = 337 (M+H)+ HPLC (Methode 1): Rt = 3.96 min.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 2.86 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 7.73 (t, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.43 (s, 1H). Beispiel 13A .
2-(4-Bromphenyl)-5,7-dimethyl-4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)imidazo[5,l-fj[l,254]triazin
Figure imgf000055_0001
11.53 g (7.0 ml 75.20 mmol) Phosphorylchlorid werden unter Argon zu einer Lösung von 8.00 g (25.07 mmol) 2-(4-Bromphenyl)-5,7-dimethylimidazo[5,l-fJ[l,2,4]tri- azin-4(3H)-on aus Beispiel 10A in 250 ml trockenem Pyridin bei 0°C zugetropft und der Ansatz wird 30 min bei RT gerührt. Anschließend werden 15.58 g (225.59 mmol) 1,2,4-Triazol zugegeben, und der Ansatz wird über Nacht bei 20°C gerührt. Die
Reaktionsmischung wird eingeengt, der Rückstand mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und die Mischung mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird flashchromatographisch gereinigt (Laufmittel: Dichlor- methan/Methanol 100: 1 ).
Ausbeute: 7.98 g (86 % d. Th)
MS (DCI/NH3): m/z = 370 (M+H)+ 1H-NMR (200 MHz, MeOH-d ): δ = 2.89 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 7.82 (d, 2H), 8. 46
(d, 2H), 8.52 (s, 1H), 9.83 (s, 1H). Beispiel 14A
5,7-Dimethyl-2-(4-nitrophenyl)-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo[5,l-fl[l,2,4]- triazin
Figure imgf000056_0001
Eine Lösung von 40 mg (0.33 mmol) Kalium-tert.-butylat und 60 mg (0.33 mmol) 3,4,5-Trimethoxyphenol in 50 ml Tetrahydrofuran wird 30 min gerührt. Dazu gibt man 70 mg (0.22 mmol) 5,7-Dimethyl-2-(4-nitrophenyl)-4-(lH-l,2,4-triazol-l- yl)imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin aus Beispiel 11A und erhitzt das Gemisch für 3 h auf 70°C. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand chromatographisch gereinigt. (Laufmittelgradient: Dichlormethan/Methanol 200:1- 100:1).
Ausbeute: 76 mg (75 % d. Th.)
MS (ESI): m/z = 452 (M+H)+
HPLC (Methode 1): Rt = 4.29 min.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2.75 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.92 (s,
3H), 6.59 (s, 2H), 8.25 (d, 2H), 8.33 (d, 2H). Beispiel 15A "-"
5,7-Dimethyl-2-(3-mtrophenyl)-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo[5,l-f][l,2,4]- triazin
Figure imgf000057_0001
Eine Lösung von 175.17 mg (1.04 mmol) Kalium-tert.-butylat und 287.53 mg (1.56 mmol) 3,4,5-Trimethoxyphenol in 20 ml Tetrahydrofuran wird 30 min gerührt. Dazu gibt man 350 mg (1.04 mmol) 5,7-Dimethyl-2-(3-ninOphenyl)-4-(lH-l,2,4-triazol-l- yl)imidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin aus Beispiel 12A und erhitzt das Gemisch für 2 h auf 70°C. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit
Dichlormethan und IN Natronlauge aufgenommen und extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und das Rohprodukt flash-chromatographisch gereinigt. (Laufmittel: Dichlormethan / Methanol 100:1).
Ausbeute: 403 mg (86 % d. Th.)
MS (ESI): m/z = 452 (M+H)+ HPLC (Methode 1): Rt = 4.29 min.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2.76 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.90 (s, 6H), 3.93 (s, 3H), 6.63 (s, 2H), 7.59 (t, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 9.00 (s, 1H). Beispiel 16A -
2-(4-Bromphenyl)-5,7-dimethyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo[5,l-f][l,2,4]- triazin
Figure imgf000058_0001
Eine Lösung von 1.82 g (16.21 mmol) Kalium-tert.-butylat und 2.99 g (16.21 mmol) 3,4,5-Trimethoxyphenol in 100 ml Tetrahydrofuran wird 30 min gerührt. Dazu gibt man 4.0 g (10.80 mmol) 2-(4-Bromphenyl)-5,7-dimethyl-4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)- imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin aus Beispiel 13A und erhitzt das Gemisch für 3 h auf 70°C. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit
Dichlormethan und IN Natronlauge aufgenommen und extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und das Rohprodukt flashchromatographisch gereinigt. (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 200:1-100:1).
Ausbeute: 5.20 g (99 % d. Th.)
MS (ESI): m z = 485 (M+H)+ HPLC (Methode 1): Rt = 4.59 min.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2.73 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 6.59 (s, 2H), 7.53 (d, 2H), 8.02 (d, 2H). Beispiel 17A
5,7-Dimethyl-2-(4-mtrophenyl)-N-(3,4,5-tome oxyphenyl)imidazo[5,l-fJ[l,2,4]- triazin-4-amin
Figure imgf000059_0001
Eine Lösung von 130 mg (0.39 mmol) 5,7-Dimethyl-2-(4-nitτophenyl)-4-(lH-l,2,4- triazol-l-yl)imidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin aus Beispiel HA in DMF wird mit 111 mg (0.58 mmol) 3,4,5-Trimethoxyanilin und 80 mg (0.58 mmol) Kaliumcarbonat ver- setzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei 90°C gerührt. Nach Abkühlen wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand noch zweimal mit Toluol versetzt und wieder das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Produkt wird mit wenig Methanol ausgerührt und abgesaugt.
Ausbeute: 128 mg (74 % d. Th.)
MS (ESI): m/z = 451 (M+H)+ HPLC (Methode 1): Rt = 4.31 min.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2.74 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.94 (s, 6H), 6.59 (s, 2H), 7.07 (s, 2H), 7.13 (br. s, 1H), 8.29 (d, 2H), 8.52 (d, 2H). Beispiel 18A " ~
5,7-Dimethyl-2-(3-mtroρhenyl)-N-(3,4,5- methoxyρhenyl)imidazo[5,l-fJ[l,2,4]- azm-4-amin
Figure imgf000060_0001
Zu einer Lösung von 350 mg (1.04 mmol) 5,7-Dimethyl-2-(3-nitrophenyl)-4-(lH- l,2,4-triazol-l-yl)imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin aus Beispiel 12A in DMF wird mit 290 mg (1.56 mmol) 3,4,5-Trimethoxyanilin und 220 mg (1.56 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei 90°C gerührt. Nach Abkühlen wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand noch zweimal mit Toluol versetzt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Produkt wird mit wenig Methanol ausgerührt und abgesaugt.
Ausbeute: 342 mg (73 % d. Th.)
MS (ESI): m/z = 451 (M+H)+ HPLC (Methode 1): Rt = 4.36 min.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2.76 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.97 (s, 6H), 7.08 (s, 2H), 7.16 (br. s, 1H), 7.63 (t, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 9.14 (s,
1H). Beispiel 19A -
N-[2-(4-Bromphenyl)-5,7-dimethylimidazo[5,l-fj[l,2,4]triazin-4-yl]-N-(3,4,5- trimethoxyphenyl)amin
Figure imgf000061_0001
Eine Lösung von 4.0 g (10.80 mmol) 2-(4-Bromρhenyl)-5,7-dimethyl-4-(lH-l,2,4- triazol-l-yl)imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin aus Beispiel 13A in DMF wird mit 2.97 g (16.21 mmol) 3,4,5-Trimethoxyanihn und 2.24 g (16.21 mmol) Kaliumcarbonat ver- setzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei 90°C gerührt. Nach Abkühlen wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand noch zweimal mit Toluol versetzt und das Toluol wieder abgezogen. Das Rohprodukt wird mit wenig Methanol ausgerührt und abgesaugt.
Ausbeute: 3.60 g (69 % d. Th.)
MS (ESI): m/z = 484 (M+ H)+ HPLC (Methode 1): Rt = 4.61 min.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2.71 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.93 (s, 6H), 7.06 (br. s, 1H), 7.09 (s, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.22 (d, 2H). Beispiel 20A '-""
N-2-tert-Butoxycarbonyl-N-l-(4-{5,7-dimethyl-4-[(3,4,5-1rimethoxyphenyl)- amino]imidazo[5, 1 -f\ [ 1 ,2,4]triazin-2-yl}phenyl)glycinamid
Figure imgf000062_0001
Eine Lösung von 46 mg (0.26 mmol) BOC-Glycin in Dichlormethan wird mit 35 mg (0.26 mmol) HOBt und 72 mg (0.71 mmol) 4-Methylmorpholin versetzt. Die Mischung wird auf -20°C abgekühlt und mit 50 mg (0.26 mmol) EDC versetzt. Es wird 30 min unter Erwärmen auf RT nachgerührt. Anschließend werden bei -20°C
100 mg (0.24 mmol) N-[2-(4-Aminoρhenyl)-5,7-dimethyümidazo[5,l-f][l,2,4]tri- azin-4-yl]-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-amin aus Beispiel 3 dazugegeben. Man lässt 24 h bei 20°C rühren. Zur vollständigen Umsetzung wird die gesamte Menge der Edukte - ausgenommen die Verbindung aus Beispiel 3 - noch mal dazugegeben und weitere 24 h verrührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand wird über HPLC gereinigt.
Ausbeute: 41 mg (30 % d. Th)
MS (ESI): m/z = 578 (M+H)+ Herstellungsbeispiele '-"
Beispiel 1
4-[5,7-Dimethyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl]anilin
Figure imgf000063_0001
Unter Argon werden 70 mg (0.17 mmol) 5,7-Dimethyl-2-(4-nitrophenyl)-4-(3,4,5- trimethoxyphenoxy)imidazo[5,l-fI[l,2,4]triazin aus Beispiel 14A in Methanol gelöst. Das Gemisch wird mit 20 mg Palladium auf Kohle (10 %ig) versetzt. Bei 3 bar
Wasserstoffdruck wird 5 h hydriert. Dann wird der Katalysator vom Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. (Laufmittel: Dichlormethan / Methanol 80:1).
Ausbeute: 65 mg (93 % d. Th.)
MS (ESI): m/z = 422 (M+H)+ HPLC (Methode 1): Rt = 3.79 min.
1H-NMR (300 MHz, MeOH-d-t): δ = 2.66 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 6.63 (d, 2H), 6.73 (s, 2H), 7.86 (d, 2H). Beispiel 2 "-'
N-{4-[5,7-Dimethyl-4-(3,4,5-trimemoxyphenoxy)imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl]- phenyl} acetamid
Figure imgf000064_0001
Eine Lösung von 10 mg (0.09 mmol) Essigsäure in Dichlormethan wird mit 10 mg (0.09 mmol) HOBt und 20 mg (0.21 mmol) 4-Methylmorpholin versetzt. Die Mischung wird auf -20°C abgekühlt und mit 20 mg (0.09 mmol) EDC versetzt. Es wird 30 min nachgerührt. Anschließend werden bei -20°C 30 mg ( 0.07 mmol) 4-
[5,7-Dimethyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl]anihn aus Beispiel 1 dazugegeben, und der Ansatz wird 5 h bei 20°C gerührt. Dann wäscht man die Lösung mit wässriger 1 N Kaliumhydrogensulfatlösung und gesättigter wässriger Nalriiimhydrogencarbonatlösung. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird flashchromatographisch gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 100:1-80:1-60:1).
Ausbeute: 15 mg (45 % d. Th)
MS (ESI): m/z = 464 (M+H)+
HPLC (Methode 1): Rt = 3.84 min.
1H-NMR (400 MHz, MeOH-d^): δ = 2.13 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 3.84 (s,
3H), 3.85 (s, 6H), 6.75 (s, 2H), 7.59 (d, 2H), 8.07 (d, 2H). Beispiel 3 • .- , . :
N-[2-(4-Aminophenyl)-5,7-dimethylimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-yl]-N-(3,4,5- trimethoxyphenyl)amin
Figure imgf000065_0001
Analog Beispiel 1 werden 620 mg (1.38 mmol) 5,7-Dimethyl-2-(4-nitrophenyl)-N- (3,4,5-trimethoxyphenyl)inήdazo[5,l-f][l,2,4] azm-4-an in aus Beispiel 17A in Gegenwart von 200 mg Palladium auf Kohle (10 %ig) hydriert.
Ausbeute: 290 mg (50 % d. Th.)
MS (ESI): m/z = 421 (M+H)+ HPLC (Methode 1): Rt = 3.50 min. 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2.69 (s, 3 H), 2.76 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.94 (s,
6H), 6.71 (d, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 8.17 (d, 2H).
Beispiel 4 -
N-(4-{5,7-Dimethyl-4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)ammo]imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-
2-yl}phenyl)acetamid
Figure imgf000066_0001
Analog Beispiel 2 werden 14.28 mg (0.24 mmol) Essigsäure, 32.14 mg (0.24 mmol) HOBt, 72.17 mg (0.71 mmol) 4-Methylmorpholin, 45.6 mg (0.24 mmol) EDC und 100 mg (0.24 mmol) N-[2-(4-Aminophenyl)-5,7-dimethylimidazo[5,l-f][l,2,4]tri- azin-4-yl]-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)amin aus Beispiel 3 umgesetzt. Die Aufarbeitung erfolgt per HPLC-Trennung.
Ausbeute: 32 mg (29 % d. Th)
MS (ESI): m z = 463 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2.21 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.94 (s, 6H), 7.04 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.59 (d, 2H), 8.32 (d, 2H). Beispiel 5 r
4-[5,7-Dimethyl-4-(3 ,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo[5, 1 -fj [1 ,2,4]triazin-2-yl]-N, N-diethylanilin
Figure imgf000067_0001
Zu einer Lösung von 40 mg (0.08 mmol) 4-[5,7-Dimethyl-4-(3,4,5-trimeth- oxyphenoxy)imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl]anilin aus Beispiel 1 in Methanol werden 10 mg (0.08 mmol) Natriumcyanoborhydrid und 10 mg (0.17 mmol) Acet- aldehyd gegeben und bei 20°C gerührt. Es wird nach Ablauf der Reaktionszeit mit 2N Salzsäure versetzt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck entfernt und der wässrige Rückstand mit Dichlormethan gewaschen, mit Natriumhydroxid alkalisch gestellt, und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und per Chromatographie gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 80: 1 - 60: 1 - 40: 1 plus Tropfen NH4OH)
Ausbeute: 4 mg (10 % d. Th)
MS (ESI): m/z = 478 (M+H)+ HPLC (Methode 1): Rt = 3.69 min. 1H-NMR (300 MHz, MeOH- t): δ = 1.11 (t, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.36 (q,
4H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 6.61 (d, 2H), 6.69 (s, 2H), 7.88 (d, 2H). Beispiel 6 -
3-[5,7-Dimethyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl]anilin
Figure imgf000068_0001
Analog Beispiel 1 werden 400 mg (0.89 mmol) 5,7-Dimethyl-2-(3-nitrophenyl)-4- (3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin aus Beispiel 15A in Gegenwart von 120 mg Palladium auf Kohle (10 %ig) hydriert.
Ausbeute: 350 mg (94 % d. Th.)
MS (ESI): m/z = 422 (M+H)+ HPLC (Methode 1): Rt = 3.69 min.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-de): δ = 2.61 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 5.26 (br. s, 2H), 6.63-6.72 (d, IH), 6.84 (s, 2H), 7.08 (t, IH), 7.15-7.22 (d, IH),
7.35 (s, IH).
Beispiel 7 -
N-[2-(3-Aminoρhenyl)-5,7-dimemylimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-yl]-N-(3,4,5- trimethoxyphenyl)amin
Figure imgf000069_0001
Analog Beispiel 1 werden 340 mg (0.76 mmol) 5,7-Dimethyl-2-(3-nitrophenyl)-N- (3,4,5-trimemoxyphenyl)imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-amin aus Beispiel 18A in Gegenwart von 110 mg Palladium auf Kohle (10 %ig) hydriert.
Ausbeute: 231 mg (72 % d. Th.)
MS (ESI): m/z = 421 (M+H)+ HPLC (Methode 1): Rt = 3.51 min.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-de): δ = 2.54 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 5.21 (s, 2H), 6.68 (d, IH), 7.11 (t, IH), 7.34 (s, 2H), 7.42 (d, IH), 7.48 (s, IH),
8.66 (s, IH).
Beispiel 8 -
5,7-Dimethyl-2-[4-(4-moφholinyl)phenyl]-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo [5,l-f][l,2,4]triazin
Figure imgf000070_0001
In einem Schlerikgefäß werden 2 mg (0.004 mmol) Bis(dibenzylidenaceton)- palladium(O) und 3 mg (0.004 mmol) 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-l,r-binaphthyl unter Argon vorgelegt. Es wird in wenig wasserfreiem Toluol gelöst und 15 Minuten bei 20°C nachgerührt (Lösung A).
In einem zweiten Schlenkrohr werden 28 mg (0.29 mmol) Natrium-tert-butylat unter Argon vorgelegt. Anschließend werden 100 mg (0.21 mmol) 2-(4-Bromphenyl)-5,7- dimethyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo-[5,l-f][l,2,4]triazin aus Beispiel 16A, 22 mg (0.25 mmol) Moφholin und 2 ml wasserfreies Toluol zugefügt. Lösung A wird ebenfalls zugefügt, und das Ganze wird über Nacht bei 100°C gerührt. Dann wird nach dem Erkalten das Gemisch über eine Glasfritte abgesaugt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingeengt und flash- chromatographisch (Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 - 4:1 - 3:2 - 1:1) gereinigt.
Ausbeute: 65 mg (64 % d. Th.)
MS (ESI): m/z = 492 (M+H)+ HPLC (Methode l): Rt = 4.22 min. " r"
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.60 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.17-3.24 (m, 4H),
3.68-3.75 (m, 7H, s bei 3.72), 3.79 (s, 6H), 6.83 (s, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.92 (d, 2H).
Beispiel 9
N-{3-[5,7-Dimethyl-4-(3,4,5-ιrimethoxyphenoxy)imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl]- phenyl} acetamid
Figure imgf000071_0001
Analog Beispiel 2 werden 14.25 mg (0.24 mmol) Essigsäure, 32.06 mg (0.24 mmol) HOBt, 72.00 mg (0.71 mmol) 4-Methylmoφholin, 50.03 mg (0.26 mmol) EDC und 100 mg (0.24 mmol) 3-[5,7-Dimethyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo[5,l- f][l,2,4]triazin-2-yl]anilin aus Beispiel 6 umgesetzt.
Ausbeute: 100 mg (91 % d. Th)
MS (ESI): m/z = 464 (M+H)+ HPLC (Methode 1): Rt = 3.89 min. 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2.19 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.88 (s,
6H), 3.92 (s, 3H), 6.59 (s, 2H), 7.37 (t, IH), 7.80 (d, IH), 7.89 (d, IH), 8.09 (s, IH). Beispiel 10
N-(3-{5,7-Dimethyl-4-[(3,4,5-Mmemoxyph^ 2-yl}phenyl)acetamid
Figure imgf000072_0001
Analog Beispiel 2 werden 14 mg (0.21 mmol) Essigsäure, 31 mg (0.23 mmol) HOBt, 63 mg (0.62 mmol) 4-Methylmoφholin, 44 mg (0.23 mmol) EDC und 87 mg (0.21 mmol) 3-[5,7-Dimethyl-4-(3,4,5-1ximethoxvphenoxy)inήdazo-[5,l-fJ[l,2,4]triazin-2- yljanilin aus Beispiel 7 umgesetzt.
Ausbeute: 91 mg (95 % d. Th)
MS (ESI): m z = 463 (M+H)+ HPLC (Methode 1): Rt = 3.92 min.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.06 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.69 (s, 3H); 3.82 (s, 6H), 7.31 (s, 2H), 7.40 (t, IH), 7.75 (d, IH), 7.91 (d, IH), 8.38 (s, IH), 8.81 (s, IH), 10.06 (s, IH). Beispiel 11 -r
N-(3-{5,7-Dimethyl-4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin- 2-yl}phenyl)methansulfonamid
Figure imgf000073_0001
Eine Lösung von 80 mg (0.19 mmol) 3-[5,7-Dimethyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)- imidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin-2-yl]anilin aus Beispiel 7, 20 mg (0.19 mmol) Methan- sulfonsäurechlorid und 40 mg (0.38 mmol) Triethylamin in Dichlormethan wird über Nacht bei 20°C gerührt. Es wird mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, die organische Phase getrocknet und per HPLC gereinigt.
Ausbeute: 19 mg (20 % d. Th)
MS (ESI): m z = 499 (M+H)+
HPLC (Methode 1): Rt = 3.87 min.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.59 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.69 (s,
3H); 3.82 (s, 6H), 7.26 (s, 2H), 7.36 (d, IH), 7.48 (t, IH), 7.98 (d, IH), 8.11 (s, IH),
8.76 (s, IH), 9.83 (br. s, IH). Beispiel 12 -r
4-{5,7-Dimethyl-4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2- yl}phenylformamid
Figure imgf000074_0001
Unter Argon werden 16 mg (0.24 mmol) Imidazol, 48 mg (0.48 mmol) Triethylamin und 11 mg (0.24 mmol) Ameisensäure in 4 ml Dichlormethan vorgelegt, auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung aus 30 mg (0.24 mmol) Oxalsäure- dichlorid in Dichlormethan versetzt. Man lässt auf 20°C erwärmen und gibt anschließend 100 mg (0.24 mmol) N-[2-(4-Aminophenyl)-5,7-dimethylimidazo[5,l- f][l,2,4]triazin-4-yl]-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)arnin aus Beispiel 3 dazu. Es wird über Nacht gerührt und dann mit wässriger Natriurnhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und flashchromatographisch (DicWorme an Methanol 100:1) gereinigt.
(vgl. T. Kitagawa et al., Chem. Pharm. Bull, 42 (9), 1994, 1931-1934)
Ausbeute: 56 mg (53 % d. Th)
MS (ESI): m/z = 449 (M+H)+
HPLC (Methode 1): Rt = 3.76 min.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ - 2.69 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.70 (s, 3H); 3.82 (s,
6H), 7.29 (s, 2H), 7.69 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.32 (s, IH), 8.71 (s, IH), 10.36 (br. s,
IH). Beispiel 13
N-(4-{5,7-Dimethyl-4-[(3,4,5-1rimethoxyphenyl)ammo]imidazo[5,l-f [l,2,4]triazin- 2-yl} phenyl)proρanamid
Figure imgf000075_0001
Analog Beispiel 2 werden 13 mg (0.17 mmol) Propionsäure, 23 mg (0.17 mmol) HOBt, 47 mg (0.46 mmol) 4-Methylmoφholin, 33 mg (0.17 mmol) EDC und 65 mg (0.21 mmol) N-[2-(4-Armnophenyl)-5,7-dimethylimidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin-4-yl]-
N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)amin aus Beispiel 3 umgesetzt.
Ausbeute: 45 mg (61 % d. Th)
MS (ESI): m/z = 477 (M+H)+
HPLC (Methode 1): Rt = 4.10 min.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.09 (t, 3H), 2.34 (q, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.69 (s,
3H), 3.70 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 7.31 (s, 2H), 7.70 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.69 (br. s,
IH), 10.0 (br. s, IH). Beispiel 14 -
N1-(4-{5,7-Dimethyl-4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]imidazo[5,l-f|[l,2,4]- triazin-2-yl}phenyl)glycinamid
Figure imgf000076_0001
Zu einer Lösung von 40 mg (0.07 mmol) aus Beispiel 20A in 5 ml Dichlormethan tropft man 740 mg (6.49 mmol) Trifluoressigsäure und lässt 6 h bei 20°C rühren. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand am Hochvakuum getrocknet und per HPLC gereinigt.
Ausbeute: 27 mg (81 % d. Th)
MS (ESI): m/z = 478 (M+H)+ HPLC (Methode 1): Rt = 3.58 min.
1H-NMR (400 MHz, MeOH-c ,): δ = 2.74 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.92 (s, 6H), 7.30 (s, 2H), 7.71 (d, 2H), 8.31 (d, 2H). Beispiel 15
N-(4-{5,7-Dimemyl-4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]imidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin- 2-yl}phenyl)-2-hydroxyacetamid
Figure imgf000077_0001
Eine Lösung von werden 50 mg (0.12 mmol) N-[2-(4-Aminophenyl)-5,7-dimethyl- imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-yl]-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)amin aus Beispiel 3 in DMF wird mit 18 mg (0.24 mmol) Glycolsäure, 90 mg (0.24 mmol) HATU und 46 mg (0.24 mmol) EDC versetzt. Es wird über Nacht bei 20°C gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand per HPLC gereinigt.
Ausbeute: 25 mg (44 % d. Th)
MS (ESI): m/z - 479 (M+H)+ HPLC (Methode 1): Rt = 3.76 min.
1H-NMR (300 MHz, MeOH-cLi): δ = 2.76 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.95 (s, 6H), 4.20 (s, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.74 (d, 2H), 8.29 (d, 2H). Beispiel 16 " -r~
4-( {4-[5,7-Dimemyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo[5, 1 -fj [ 1 ,2,4]triazin-2-yl]- phenyl} amino)-4-oxobutansäure
Figure imgf000078_0001
Eine Lösung von 100 mg (0.24 mmol) N-[2-(4-Aminophenyl)-5,7-dimethyl- imidazo[5,l-f][l,2,4]ιriazm-4-yl]-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)amin aus Beispiel 3 und 77 mg (0.76 mmol) Dihydro-2,5-furandion in Dichlormethan gelöst wird 16 h unter Rückfluss gerührt. Der Ansatz wird bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand flash-chromatographisch mit Eluent Dichlormethan/Methanol gereinigt.
Ausbeute: 127 mg (quant.)
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.59 min.
MS (ESf): m/z = 522 [M+H] +
MS (ESI-): m/z = 520 [M-H] "
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.46-2.61 (m, 4H, unter DMSO-Signal), 2.62
(s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 6.86 (s, 2H), 7.68 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 10.22 (s, IH), 12.23 (br. s, IH). Beispiel 17 -
5,7-Dimethyl-2-[4-(l-pyιrolidmyl)phenyl]-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo[5,l- fj[l,2,4]triazin
Beispiel 18
5,7-Dimethyl-2-[4-(l-piρeridinyl)phenyl]-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo[5,l- fj[l,2,4]triazin
Allgemeine Herstellungsvorschrift für die Verbindungen der Beispiele 17 und 18: 1 eq. der Verbindung aus Beispiel 16A wird mit 1.2 eq. Amin, 1.4 eq. Natrium-tert- butylat, 0.02 eq. BINAP und 0.02 eq. Bis(dibenzylidenaceton)palladium in Xylol suspendiert. Das Gemisch wird 16 h bei 140°C gerührt. Dann wird das Lösemittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Toluol aufgenommen und wiederum bis zur Trockene im Vakuum eingeengt. Das Produkt wird per HPLC gereinigt.
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Beisp iel l9
N- {4-[5,7-Dimethyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo[5, 1 -fj [ 1 ,2,4]triazin-2-yl]- phenyl}propanamid
Beispiel 20
N-{4-[5,7-Dimethyl-4-(3,4,5- memoxyphenoxy)]Lmidazo[5,l-f [l,2,4]triazm-^ phenyl} cyclopropancarboxamid
Beispiel 21
N- {4-[5,7-Dimethyl-4-(3,4,5-trimethoxyρhenoxy)imidazo[5, 1 -fj [ 1 ,2,4]triazin-2-yl]- phenyl} cyclopentancarboxamid
Beispiel 22 N-{4-[5,7-Dimethyl-4-(3,4,5-trimemoxyphenoxy)imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl]- phenyl} -2-hydroxypropanamid Beispiel 23 '-"
N-{4-[5,7-Dimethyl-4-(3,4,5-trimemoxyphen^ phenyl} tetrahydro-2-furancarboxamid
Beispiel 24
N- {4-[5,7-Dimethyl-4-(3,4,5-trimethoxyρhenoxy)imidazo[5, 1 -fj [ 1 ,2,4]triazin-2-yl]- phenyl}tetrahydro-3-furancarboxamid
Beispiel 25 N- {4-[5,7-Dimethyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo[5, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-2-yl]- phenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamid
Beispiel 26
N1-(4-{5,7-Dimethyl-4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]]Lmidazo[5,l-f][l,2,4]- triazin-2-yl}phenyl)-ß-alaninamid
Beispiel 27
N1-{4-[5,7-Dimethyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo[5,l-fj[l,2,4]triazin-2-yl]- phenyl} -N2,N2-dimethylglycinamid
Beispiel 28
N-{4-[5,7-Dimethyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo[5,l-fj[l,2,4]triazin-2-yl]- phenyl} -2-(4-methyl- 1 -piperazinyl)acetamid
Allgemeine Synthesevorschrift für die Vebindungen der Beispiele 19 bis 28 :
1 eq. von Verbindungen aus Beispiel 1 bzw. 3 wird mit 1.2 eq. Säure, 1.2 HATU, 1.2 eq EDC x HCl in Dichlormethan gelöst und 16 h bei RT gerührt. Dann wird das Lösemittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Toluol aufgenommen und die Lösung wiederum bis zur Trockene im Vakuum eingeengt. Der Produkt wird per HPLC gereinigt. Die Verbindung aus Beispiel 26 wird nach Reimgung in Dichlormethan gelöst und" mit 10 eq. Trifluoressigsäure versetzt. Dann wird 6 h bei RT gerührt, im Anschluss wird das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt per HPLC gereinigt.
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001

Claims

Patentansprttche "-'
1. Verbindungen der Formel
Figure imgf000088_0001
in welcher
R1 Wasserstoff oder d-Cβ-Alkyl,
R5 Wasserstoff, Formyl, Cι-C6-Alkyl, (CrCe-Alky carbonyl, Ci-Cβ-
Alkylsulfonyl, (C3-C8-Cycloalkyl)carbonyl oder (3 bis 8-gliedriges Heterocyclyl)carbonyl, wobei Alkylcarbonyl mit bis zu 3 Substituenten - unabhängig voneinander ausgewählt aus der Reihe Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxy, -Ce-Alkoxy, Cö-Cio-Aryl, Cι-C6-Alkyl- amino und ein mit bis zu 3 Cι-C3-Alkyl-Substituenten substituiertes 3 bis 8-gliedriges Heterocyclyl - substituiert sein kann
oder
R1 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5 bis 8-gliedrigen Heterocyclus, der mit bis zu 3 Substituenten - unabhängig voneinander ausgewählt aus der Reihe Halogen, Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und CrCö-Alkylamino - substituiert sein kann R2 d-Cö-Alkyl oder C3-C4-Cycloalkyl, ""-"
R3 Methyl,
A ein Sauerstoffatom oder NH,
und
R4 C6-C10-Aryl, das mit bis zu 3 Substituenten - unabhängig vonein- ander ausgewählt aus der Reihe Halogen, Formyl, Carboxyl, Carbamoyl, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Ci- C6-Alkyl, d-Cβ-Alkoxy, l,3-Dioxa-propan-l,3-diyl, d-Cö-Alkylthio und -NR R - substituiert sein kann,
worin
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, d-Cö-Alkyl oder (Cι-C6- Alkyl)carbonyl stehen,
bedeuten,
und deren Salze, Solvate oder Solvate der Salze.
2. Verbindungen gemäß Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
R1 Wasserstoff,
R5 Wasserstoff, (C3-C6-Cycloalkyl)carbonyl, (4 bis 6-gliedriges Hetero- cyclyl)carbonyl oder (Ci-d-Alky carbonyl, wobei Alkylcarbonyl mit Hydroxy oder Amino monosubstituiert sein kann, R2 d-Ce-Alkyl,
R3 Methyl,
A ein Sauerstoffatom oder NH,
und
R4 Phenyl, das mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig voneinander aus- gewählt aus der Reihe Halogen, d-Cö-Alkyl und Cι-C6-Alkoxy, substituiert sein kann, bedeutet
und deren Salze, Solvate oder Solvate der Salze.
Verbindungen gemäß Formel (I) nach Ansprüchen 1 und 2, in welcher
R1 Wasserstoff,
R5 Wasserstoff, (C3-C6-Cycloalkyl)carbonyl, (4 bis 6-gliedriges Hetero- cyclyl)carbonyl oder (Ci-d-Alkyrjcarbonyl, wobei Alkylcarbonyl mit
Hydroxy oder Amino monosubstituiert sein kann,
R2 d-Cö-Alkyl,
R3 Methyl,
A ein Sauerstoffatom oder NH,
und R4 Phenyl, das mit 1 bis 3 (C1-C6)-Alkoxy-Resten substituiert sein kann," bedeutet, und
und deren Salze, Solvate oder Solvate der Salze.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] Verbindungen der Formel
Figure imgf000091_0001
in welcher
R ,ι , R , R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen,
mit Verbindungen der Formel
R' \ (in),
A— H
in welcher
R4 und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder
[B] Verbindungen der Formel
Figure imgf000092_0001
in welcher
R2, R3, R4 und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen,
mit Verbindungen der Formel
X1 Rs^λ (TV),
in welcher
R5 die oben angegebene Bedeutung aufweist und
X1 für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, oder Hydroxy steht,
zu Verbindungen der Formel
Figure imgf000093_0001
in welcher
R >53, R , R^R4 und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen,
oder
[C] Verbindungen der Formel
Figure imgf000093_0002
in welcher
R >2z, τ R>33, r R>44 und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen,
mit Verbindungen der Formel H - "
I
R1^N^R5 (vi),
in welcher
R1 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen,
und gegebenenfalls die aus [A], [B] oder [C] resultierenden Verbindungen (I) mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen oder Solvaten der Salze umsetzt.
5. Erfindungsgemäße Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
6. Arzneimittel enthaltend mindestens eine der Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 3 und mindestens einen pharmazeutisch verträglichen, im wesentlichen nichtgiftigen Träger oder Exzipienten.
7. Verwendung Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von neurodegenerativen Erkrankungen.
8. Verwendung der Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krebs und psychiatrischen Erkrankungen.
9. Verwendung nach Anspruch 7, wobei die neurodegenerative Erkrankung die
Parkinson'sche Krankheit ist.
10. Verwendung nach Anspruch 8, wobei die psychiatrische Erkrankung die Schizophrenie ist.
11. Verfahren zur Bekämpfung von Krebs, neurodegenerativen Erkrankunge und psychiatrischen Erkrankungen in Mensch oder Tier durch Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindungen aus Ansprüchen 1 bis 3.
12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei die neurodegenerative Erkrankung die
Parkinson'sche Krankheit ist.
13. Verfahren nach Anspruch 11, wobei die psychiatrische Erkrankung die Schizophrenie ist.
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Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006012422A1 (en) * 2004-07-20 2006-02-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyrazine as tyrosine kinase inhibitors
JP2008516973A (ja) * 2004-10-15 2008-05-22 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
US7767675B2 (en) 2006-11-22 2010-08-03 Incyte Corporation Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
US7915408B2 (en) 2006-08-07 2011-03-29 Incyte Corporation Triazolotriazines as kinase inhibitors
WO2011089400A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Inhibitors of pi3 kinase
WO2011141713A1 (en) 2010-05-13 2011-11-17 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) New bicyclic compounds as pi3-k and mtor inhibitors
WO2011150356A1 (en) * 2010-05-28 2011-12-01 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
US8222219B2 (en) 2003-08-01 2012-07-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Glucopyranoside compound
WO2012112946A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinolinol derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a)
US8420645B2 (en) 2008-05-21 2013-04-16 Incyte Corporation Salts of 2-fluoro-N-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same
US8487096B2 (en) 2010-02-03 2013-07-16 Incyte Corporation Imidazo[1,2-B][1,2,4]triazines as C-MET inhibitors
JP2014506589A (ja) * 2011-02-23 2014-03-17 ファイザー・インク 神経障害治療のためのイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
WO2014071044A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a)
US8785403B2 (en) 2003-08-01 2014-07-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Glucopyranoside compound
US8841297B2 (en) 2008-06-20 2014-09-23 H. Lundbeck A/S Phenylimidazole derivative as PDE10A enzyme inhibitor
US8865711B2 (en) 2008-06-20 2014-10-21 H. Lundbeck A/S Phenylimidazole derivatives as PDE10A enzyme inhibitors
US9200016B2 (en) 2013-12-05 2015-12-01 Allergan, Inc. Substituted 6, 7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP2006003620A0 (en) 2003-10-15 2006-06-30 Osi Pharm Inc Imidazopyrazine tyroshine kinase inhibitors
MXPA06011423A (es) 2004-04-02 2007-01-23 Osi Pharm Inc Inhibidores de proteina cinasa heterobiciclica sustituida en el anillo 6,6-biciclico.
US8575164B2 (en) * 2005-12-19 2013-11-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination cancer therapy
US7747551B2 (en) * 2007-02-21 2010-06-29 Neurovista Corporation Reduction of classification error rates and monitoring system using an artificial class
EP2250173A1 (de) * 2008-01-18 2010-11-17 OSI Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyrazinolderivate zur behandlung von krebs
JP2011520970A (ja) * 2008-05-19 2011-07-21 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド 置換されたイミダゾピラジン類およびイミダゾトリアジン類
CA2752826A1 (en) 2009-04-20 2010-10-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Preparation of c-pyrazine-methylamines
JP2012526138A (ja) * 2009-05-07 2012-10-25 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 副腎皮質癌を治療するためのｏｓｉ−９０６の使用
CN111825675B (zh) * 2019-04-15 2023-08-01 武汉朗来科技发展有限公司 Rock抑制剂及其制备方法和用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3941785A (en) * 1973-01-04 1976-03-02 Allen & Hanburys Limited Imidazo [5,1-f]-as-triazines
WO1999024433A1 (de) * 1997-11-12 1999-05-20 Bayer Aktiengesellschaft 2-phenyl-substituierte imidazotriazinone als phosphodiesterase inhibitoren
EP1092719A2 (de) * 1999-10-11 2001-04-18 Pfizer Limited Imidazo[5,1-f][1,2,4]triazinderivate
WO2003000693A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-03 Bayer Healthcare Ag Imidazotriazine als phosphodiesterase inhibitoren
WO2003000269A2 (de) * 2001-06-22 2003-01-03 Bayer Aktiengesellschaft Neue verwendung für pde 10a-inhibitoren

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3941785A (en) * 1973-01-04 1976-03-02 Allen & Hanburys Limited Imidazo [5,1-f]-as-triazines
WO1999024433A1 (de) * 1997-11-12 1999-05-20 Bayer Aktiengesellschaft 2-phenyl-substituierte imidazotriazinone als phosphodiesterase inhibitoren
EP1092719A2 (de) * 1999-10-11 2001-04-18 Pfizer Limited Imidazo[5,1-f][1,2,4]triazinderivate
WO2003000693A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-03 Bayer Healthcare Ag Imidazotriazine als phosphodiesterase inhibitoren
WO2003000269A2 (de) * 2001-06-22 2003-01-03 Bayer Aktiengesellschaft Neue verwendung für pde 10a-inhibitoren

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MOLINA P ET AL: "FUSED IMIDAZOLES: A NOVEL SYNTHESIS OF IMIDAZOÄ1,2-BÜÄ1,2,4ÜTRIAZOLE AND IMIDAZOÄ5,1-FÜÄ1,2,4ÜTRIAZINE DERIVATIVES", SYNTHESIS, GEORG THIEME VERLAG. STUTTGART, DE, no. 11, November 1989 (1989-11-01), pages 843 - 847, XP001094012, ISSN: 0039-7881 *

Cited By (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8785403B2 (en) 2003-08-01 2014-07-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Glucopyranoside compound
US8222219B2 (en) 2003-08-01 2012-07-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Glucopyranoside compound
WO2006012422A1 (en) * 2004-07-20 2006-02-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyrazine as tyrosine kinase inhibitors
JP2008507546A (ja) * 2004-07-20 2008-03-13 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド チロシンキナーゼ阻害剤としてのイミダゾピラジン
JP2013121966A (ja) * 2004-10-15 2013-06-20 Takeda Chem Ind Ltd キナーゼ阻害剤
JP2008516973A (ja) * 2004-10-15 2008-05-22 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
US7915408B2 (en) 2006-08-07 2011-03-29 Incyte Corporation Triazolotriazines as kinase inhibitors
US8143251B2 (en) 2006-08-07 2012-03-27 Incyte Corporation Triazolotriazines as kinase inhibitors
US7767675B2 (en) 2006-11-22 2010-08-03 Incyte Corporation Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
US9944645B2 (en) 2006-11-22 2018-04-17 Incyte Corporation Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
US10738052B2 (en) 2006-11-22 2020-08-11 Incyte Holdings Corporation Imidazotriaines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
US11261191B2 (en) 2006-11-22 2022-03-01 Incyte Holdings Corporation Imidazotriaines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
US8461330B2 (en) 2006-11-22 2013-06-11 Incyte Corporation Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
US11452726B2 (en) 2008-05-21 2022-09-27 Incyte Corporation Salts of 2-fluoro-N-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same
US8420645B2 (en) 2008-05-21 2013-04-16 Incyte Corporation Salts of 2-fluoro-N-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same
US10245265B2 (en) 2008-05-21 2019-04-02 Incyte Incorporation Salts of 2-fluoro-N-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)-imidazo[1,2-B][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same
US10799509B2 (en) 2008-05-21 2020-10-13 Incyte Corporation Salts of 2-fluoro-N-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)-imidazo[1,2-B][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same
US8901123B2 (en) 2008-05-21 2014-12-02 Incyte Corporation Salts of 2-fluoro-N-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)-imidazo[1,2-B][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same
US9018217B2 (en) 2008-06-20 2015-04-28 H. Lundbeck A/S Phenylimidazole derivatives as PDE10A enzyme inhibitors
US8841297B2 (en) 2008-06-20 2014-09-23 H. Lundbeck A/S Phenylimidazole derivative as PDE10A enzyme inhibitor
US8865711B2 (en) 2008-06-20 2014-10-21 H. Lundbeck A/S Phenylimidazole derivatives as PDE10A enzyme inhibitors
US9592230B2 (en) 2008-06-20 2017-03-14 H. Lundbeck A/S Substituted imidazoles as PDE10A inhibitors
US9073927B2 (en) 2010-01-22 2015-07-07 Fundacion Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii Inhibitors of PI3 kinase
WO2011089400A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Inhibitors of pi3 kinase
US9221824B2 (en) 2010-02-03 2015-12-29 Incyte Holdings Corporation Imidazo[1,2-B][1,2,4]triazines as c-Met inhibitors
US10919901B2 (en) 2010-02-03 2021-02-16 Incyte Holdings Corporation Imidazo[1,2-B][1,2,4]triazines as c-Met inhibitors
US8487096B2 (en) 2010-02-03 2013-07-16 Incyte Corporation Imidazo[1,2-B][1,2,4]triazines as C-MET inhibitors
US10472367B2 (en) 2010-02-03 2019-11-12 Incyte Incorporation Imidazo[1,2-B][1,2,4]triazines as c-Met inhibitors
US9988387B2 (en) 2010-02-03 2018-06-05 Incyte Holdings Corporation Imidazo[1,2-B][1,2,4]triazines as c-Met inhibitors
WO2011141713A1 (en) 2010-05-13 2011-11-17 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) New bicyclic compounds as pi3-k and mtor inhibitors
WO2011150356A1 (en) * 2010-05-28 2011-12-01 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
WO2012112946A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinolinol derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a)
US9670181B2 (en) 2011-02-18 2017-06-06 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinolinol derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A)
US8772316B2 (en) 2011-02-18 2014-07-08 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinolinol derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE10A)
JP2014506589A (ja) * 2011-02-23 2014-03-17 ファイザー・インク 神経障害治療のためのイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
WO2014071044A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a)
US9902710B2 (en) 2013-12-05 2018-02-27 Exonhit Therapeutics, Sa Substituted 6, 7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A)
US9200016B2 (en) 2013-12-05 2015-12-01 Allergan, Inc. Substituted 6, 7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A)

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