WO2004000306A1 - 新規抗マラリア剤 - Google Patents

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WO2004000306A1
WO2004000306A1 PCT/JP2003/007915 JP0307915W WO2004000306A1 WO 2004000306 A1 WO2004000306 A1 WO 2004000306A1 JP 0307915 W JP0307915 W JP 0307915W WO 2004000306 A1 WO2004000306 A1 WO 2004000306A1
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Yoshihiro Urade
Bruno Kilunga Kubata
Nobutoshi Murakami
Toshihiro Horii
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Osaka Bioscience Institute
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Osaka Bioscience Institute
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/32—2,3-Dihydro derivatives, e.g. flavanones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to a novel antimalarial agent.
  • Malaria is a febrile illness caused by four malaria parasites (plasmidium) of 3, 4, 4 and 4 fever. It has a life cycle with humans and Fanopheles mosquitoes as hosts, and is transmitted by mosquitoes. Plasmodium falciparum causes malignant malaria in tropical regions (Southeast Asia, Central and Southwest Africa, Central America, etc.). About 220 million people live in malaria endemic areas, with about 270 million patients a year and about 200 million deaths a year.
  • an object of the present invention is to provide a novel antimalarial agent which is also effective for treating malaria resistant to conventional antimalarial agents.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • 1 ⁇ to 1 1 2 is independently hydrogen atom, a halogen atom, hydroxy group, alkyl group, alkoxy group, amino group or Ashiruamino group
  • the gist is a pharmaceutical composition for use in the treatment of malaria, comprising the compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • halogen as used herein includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • alkyl group includes a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkoxy group refers to a group linked through an oxygen atom. Means the above alkyl group.
  • amino group includes —NH 2 groups as well as secondary and tertiary amino groups in which one or two of its hydrogen atoms have been substituted with the above-mentioned alkyl groups.
  • acylamino group means an RCONH— group, where R is a hydrogen atom or an alkyl group as described above.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 in the general formula (I) Compounds that are hydrogen atoms are used. Of these, the formula:
  • R R "R. J 3 , R 4 , R,
  • R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 1Q , and R 12 are hydrogen atoms and is a hydroxy group.
  • R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 1Q , and R 12 are hydrogen atoms and is a hydroxy group.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 9 , R 10 , and R 12 are hydrogen atoms.
  • Compounds in which R 8 and are hydroxy groups are used.
  • the compound represented by the general formula (I) used in the pharmaceutical composition of the present invention can be isolated from plants such as Garcinia kola as shown in Production Examples, and can also be produced by a synthetic method. It is.
  • Example 1 The compound represented by the general formula (I) used in the pharmaceutical composition of the present invention can be isolated from plants such as Garcinia kola as shown in Production Examples, and can also be produced by a synthetic method. It is.
  • the compound of the present invention was extracted and isolated from Garcinia kola using the antimalarial activity as an index by the following procedure.
  • ethyl acetate extract 75 OmL of ethyl acetate was added to the aqueous layer obtained by the layer separation of (2), and the layers were separated. 75 OmL of ethyl acetate was further added to the aqueous layer, and the layers were separated. The combined ethyl acetate layers were dried to give 10 g of a solid (hereinafter referred to as “ethyl acetate extract”).
  • n-butanol extract The aqueous layer was dried to give 3 g of a solid (hereinafter referred to as "water extract”).
  • Plasmodium falciparum growth inhibitory activity of each extract obtained in (1) to (4) was measured as follows.
  • the malaria parasite synchronized to the r ng phase by sorbitol treatment was injected into a 50 ⁇ L 96-well plate.
  • the hematocrit of this culture is 2% and the infection rate is 0.55%.
  • Dissolve the test substance in DMSO dilute to the appropriate concentration using the culture medium, and add 50 ⁇ L of the test substance solution to the 96-well plate to make a total of 100 ⁇ L.
  • the final concentration of DMSO added is 1%.
  • the smear film prepared on the slide glass was stained with Giemsa staining solution, and the number of infected red blood cells out of 10,000 red blood cells was determined under a microscope.
  • the malaria parasite growth inhibition rate was calculated from the infection rate when only DMS O was added and the infection rate in the presence of the test substance. Quinine was used as a positive control. Table 1 shows the results.
  • the antimalarial activity of fractions A to G was measured by the same method as in (5). Further, in order to examine the toxicity of the fractions A to G, the growth inhibition% of human cancer cells KB3-1 was measured as follows.
  • Fraction D (445 mg) obtained above was fractionated on an ODS column as follows.
  • GK 2 Fractions obtained above GK 1, E (hereinafter GK 2 hereinafter) performs measurement of the 0 with the -3 and 01 ⁇ -4 1 H NMR, 13 C NMR, and FAB- MS, identify compounds did.
  • GK-1 is a compound having the following structural formula (2S, 3R, 2'S-5,7,5,7'-tetrahydroxy_2,2,1-bis (4-hydroxy) —Feninole) 1,2,3,2,3, -Tetrahydro- [3,8,] bichromemeenole 4,4'-dione).
  • GK-2 is a compound having the following structural formula (2S, 3R, 2,
  • GK-3 is a compound having the following structural formula (2S, 3R, 2, S, 3'R-2 '-(3,4-dihydroxy-1-phenyl) -1,5,7 3 ', 5', 7,1-Pentahydroxy_2-(4-Hydroxyphenol) 1,2,3,2,3'-Tetrahydrau [3,8 '] Bichromelue 4,4'Dione) it is conceivable that.
  • GK-4 is a compound having the following structural formula (2R, 3S, 2, S, 3'R-5,7,3,5,7'-pentahydroxy 2,2,1 It is considered to be bis- (4-hydroxyphenyl) -2,3,2 ', 3-tetrahydro [3,8'] bichromelu 4,4'dione.
  • Antimalarial activity and toxicity tests were performed on each of the identified compounds.
  • the test for antimalarial activity was performed as described in (5), and the toxicity test was performed as described in (7).
  • GK-2 0.09> 1 00 ⁇ 1 1 00
  • GK-2 which showed the strongest effect in the In V itro activity test, was infected with Plasmodium berhei (NK6 5 strain) infected mouse (5-week-old male ICR mouse, weighing 22 to 25 g) The antimalarial activity in vivo was examined by the four-day inhibitory effect.
  • mice (five per group) were administered 0.2 ml of infected erythrocytes via the tail vein. Two hours later, each concentration of the CMC solution (0.2 ml) prepared above was orally administered. This time point was set as day 0, daily administration was performed until day 3, and the infection rate was examined on day 4. The infection rate was determined by collecting blood from the mouse tail, preparing a smeared sample, and counting the number of infected red blood cells using a microscope. The infection rate of the control mouse on day 4 (5 infected mice to which only the 0.5% CMC solution was administered) was about 28 ° / 0 .
  • the growth inhibition rate (%) of the protozoa by the test compound was calculated by the following equation.
  • the life extension effect (T / C) of the test compound was calculated by the following equation.
  • the compounds of the present invention have excellent antimalarial activity and low toxicity.
  • the compounds of the present invention can be used in various pharmaceutical forms for administration purposes based on their pharmacological actions.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by uniformly mixing a compound represented by the general formula (I) as an active ingredient with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the carrier may take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration. These pharmaceutical compositions are desirably in a unit dosage form suitable for oral or injection administration.
  • any useful pharmaceutically acceptable carrier can be used.
  • oral liquid preparations such as suspensions and syrups include water, sugars such as sucrose, sorbitol and fructose, glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol, and oils such as sesame oil, olive oil and soybean oil.
  • Powders, pills, capsules and tablets are excipients such as ratatoose, glucose, sucrose, mannitol, disintegrants such as starch and sodium alginate, lubricants such as magnesium stearate, talc, polyvinyl alcohol, It can be produced using a binder such as droxypropyl senorelose and gelatin, a surfactant such as a fatty acid ester, and a plasticizer such as dariserin. Tablets and capsules are the most useful unit oral dosage form because they are easy to administer. When producing tablets and capsules, solid carriers are used.
  • a solution for injection can be prepared using a carrier composed of an aqueous solution.
  • the medicament of the present invention is administered orally or by injection, and its effective dose is 1 to: L 0 mg / kg g day, preferably 10 to 5 O mg / kg g day. About three times a day is preferred.
  • a gelatin hard capsule having the following composition was prepared by a conventional method. Active product 25 mg
  • a tablet of the following composition was prepared by a conventional method
  • Active ingredient 25 mg Cellulose, microcrystalline 275 mg Silicon dioxide 10 mg Magnesium stearate 5 mg

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Description

明 細 書 新規抗マラリア剤 技術分野
本発明は新規な抗マラリァ剤に関する。 背景技術
マラリアは三,日熱、 四日熱、 熱帯熱、及び卵型の 4種のマラリア原虫 （プラス モジゥム） によって起される熱性疾患で特徴的な発熱型を示す。 ヒ トとァノフエ レス蚊を宿主とする生活環を有し、 蚊が媒介する。 このうち熱帯熱マラリア原虫 (Plasmodium falciparum) は熱帯地域（東南アジア、 中及び南西アフリカ、 中米 等）において悪性のマラリァを引き起こす。 マラリア流行地域における居住者は 約 2 2億人であり、 年間の患者は約 2億 7千万人、 年間の死亡者は約 2 0◦万人 に達する。
更に、 マラリアについては以下のような深刻な問題が指摘されている （Nature, Vol. 415 (2002) , p. 686)。 1 ) 抗マラリア剤に対する耐性：マラリアの治療に 使用されるキニーネ、 クロ口キン、 スルフアドキシン/ピリメタミン等のいくつ かの抗マラリア剤が存在する。 しかしこれらの抗マラリア剤に対する耐性を有す るマラリア原虫が増加している。 東南アジアでは Plasmodium falciparumはほと んどすべての抗マラリァ剤に耐性である。 ァフリ力ではクロロキン耐性が広く広 がっており、 スルファドキシン Zピリメタミンに対する耐性の検出が增加してい る； 2 ) 殺虫剤に対する耐性：西南アフリカにおいてピレスロイド殺虫剤に対す る耐性を有するマラリアを媒介する蚊が出現している。 3 ) 戦争：アフリカや他 の地域における戦争は避難民によるマラリア伝達という問題を引き起こしてい る； 4 ) 気候変化：地球温暖化によって以前にはマラリアのなかった地域までマ ラリァが広がっている； 5 ) 旅行：ョ一口ッパにおいては毎年約 7 0 0 0の旅行 者によるマラリアの輸入が記録されている； 6 ) 人口増加：過去 2 0年の間にマ ラリァ流行地域における人口は 2倍になった。 それに従ってマラリァに感染する 危険のある人の数も増加した。
従って従来の抗マラリァ剤に耐性のマラリァの治療に有効な新規な抗マラリァ 剤に対する必要が増加している。 発明の開示
(発明が解決しようとする技術的課題）
本発明は上記の問題を解決するためになされたのである。 即ち本宪明は従来の 抗マラリァ剤に耐性のマラリァの処置にも有効な新規な抗マラリァ剤を提供する ことを目的とする。
(その解決方法）
本発明は、 一般式 ( I ) ：
Figure imgf000004_0001
(式中、 1^〜1 1 2は、 独立に水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルキ ル基、 アルコキシ基、 アミノ基、 またはァシルァミノ基である）
で示される化合物及び医薬的に許容し得る担体を含むマラリァの処置に使用され る医薬組成物を要旨とする。 ·
本明細書で用いる 「ハロゲン原子」 という用語にはフッ素原子、 塩素原子、 臭 素原子、 ヨウ素原子を含む。
本明細書で用いる 「アルキル基」 という用語には炭素数 1〜4の直鎖又は分枝 のアルキル基を含む。
本明細書で用いる 「アルコキシ基」 という用語は酸素原子を介して結合する上 記アルキル基を意味する。
本明細書で用いる 「ァミノ基」 という用語には、 _NH2基のほかにその水素 原子の 1個又は 2個が上記アルキル基で置換された 2級及び 3級アミノ基をも含 む。
本明細書で用いる 「ァシルァミノ基」 という用語は RCONH—基を意味し、 こ こで Rは水素原子又は上記アルキル基である。
上記一般式 （I) 力 明らかなように本発明で使用する化合物は少なくとも 3 個の不斉炭素原子を有する。 従って多数の立体異性体が存在し得る。 それら個々 の立体異性体のみならず、 それらの混合物も本発明の範囲である。 発明を実施するための最良の形態
本発明の一態様によれば、 一般式 (I) において Rい R2， R3， R4， R5, R6， R7， R8， R9， R10, R11 及び R12が水素原子である化合物が使用さ れる。 このうち、 式：
Figure imgf000005_0001
で示される化合物 （2 S， 3R, 2' S— 5, 7, 5'， 7，ーテトラヒドロキシ 一 2， 2，一ビス一 （4ーヒドロキシーフエ二ノレ） 一 2, 3， 2，， 3'—テトラ ヒドロ一 [3， 8'] ビクロメ-ルー 4, 4，ージオン） を使用することは本発明 の好ましい態様である。
本発明の他の態様によれば、 一般式 (I) において R" R. J 3， R4, R,
R6, R7， R8， R9, R1Q， 及び R12が水素原子であり、 がヒドロキシ基 である化合物が使用される。 このうち、 式：
Figure imgf000006_0001
で示される化合物 （2 S， 3 R, 2，S, 3' R— 5， 7, 3，， 5'， 7'—ペン タヒ ドロキシ一 2， 2 '一ビス一 (4—ヒドロキシーフエュノレ) —2, 3， 2，， 3，一テトラヒドロ一 [3, 8，] ビクロメ二ルー 4， 4'ージオン） 、 又は式：
Figure imgf000006_0002
で示されるィ匕合物 （2 R， 3 S， 2' S， 3，R—5， 7, 3'， 5'， 7'—ペン タヒドロキシ一 2, 2'—ビス一 (4ーヒドロキシーフエ二ノレ) 一 2， 3， 2，， 3，ーテトラヒドロー [3， 8，] ビクロメ二ルー 4, 4'ージオン） を使用する ことは本発明の好ましい態様である。
本発明の他の態様によれば、 一般式 （I) において Rい R2， R3， R4， R5, R6, R7， R9， R10， 及び R12が水素原子であり、 R8及び がヒドロキシ 基である化合物が使用される。
このうち、 式：
Figure imgf000007_0001
で示される化合物 （2 S, 3 R, 2， S， 3，R—2' _ (3， 4ージヒドロキシ 一フエ二ノレ） 一 5， 7， 3', 5', 7'—ペンタヒ ドロキシ一 2— （4—ヒ ドロ キシ一フエ二ノレ） 一 2, 3, 2'， 3，ーテトラヒ ドロー [3， 8，] ビクロメェ ル一 4， 4，ージオン） を使用することは本発明の好ましい態様である。
本発明の医薬組成物に用いられる一般式 （I) で表わされる化合物は製造実施 例に示すように Garcinia kola等の植物から単離することができるカ、 合成的な 方法により製造することも可能である。 実施例
実施例一
Garcinia kolaから本発明の化合物をその抗マラリァ活性を指標として以下の ような手順で抽出、 単離した。
(1) 70%エタノールによる抽出
粉碎した Garcinia kolaの種子 500 gに 70 %エタノール 4 Lを加え室温で 24時間抽出した。 この操作を更に 2回行なった。 濾過し、 濾液を濃縮し 27. 1 2 gの固体 （以下 「E t OH抽出物」 と呼ぶ） を得た。
(2) CH2C 12 H20処理
(1) で得たエタノール抽出物を CH2C 12ZH20の 75 OmL/80 OmL 混合液に加え、 よく攪拌し、 両層に分配溶解させた。 不溶物について同じ操作を 繰り返した。 層分離を行ない、 CH2C 12層を絶乾して 7 gの固体 （以下 「C H2C 12抽出物」 と呼ぶ） を得た。 (3) 酢酸ェチルによる抽出
(2) の層分離で得た水層に酢酸ェチル 75 OmLを加え層分離を行なった。 水層に更に酢酸ェチル 75 OmLを加え層分離を行なった。 一緒にした酢酸ェチ ル層を絶乾して 10 gの固体 （以下 「酢酸ェチル抽出物」 と呼ぶ） を得た。
(4) n—ブタノールによる抽出
(3) の層分離で得た水層に n—ブタノール 50 OmLを加えよく振とう後、 層分離を行なった。 水層に更に n—ブタノール 50 OmLを加え層分離を行なつ た。 一緒にした n—プタノール層を絶乾して 6 gの固体 （以下 「n—ブタノール 抽出物」 と呼ぶ） を得た。 水層を絶乾して 3 gの固体 （以下 「水抽出物」 と呼 ぶ） を得た。
(5) 各抽出物の抗 Plasmodium falciparum活性の測定
(1) 〜 （4) で得た各抽出物の Plasmodium falciparum生育阻害活性を次の ようにして測定した。
抗マラリァ活性評価のための実験には熱帯熱マラリァ原虫 (Plasmodium
falciparum )は、 ガンビアで単離された F C R 3株 （シク口グァ -ル耐性） を用 いた。 ソルビトール処理により、 r i n g期に同調させたマラリア原虫を 50 μ L 96穴のプレートに注入した。 この培養液のへマトクリット値は 2 %であり、 感染率は 0. 55%である。 被験物質を DM SOに溶解させ、 培地を用いて適切 な濃度に希釈した後、 50〃 Lの被験物質の溶液を先の 96穴プレートに添加し て、 合計 100 μ Lとする。 添加した DM SOの終濃度は 1%である。 続いて、 37°Cで 48時間時間培養した後、 スライドグラス上で作成したスメァフィルム を G i ems a染色液で染色した後、 顕微鏡下で 10000個の赤血球のなかで の感染した赤血球数を求めた。 DMS Oのみを添カ卩した場合の感染率と被験物存 在下の感染率から、 マラリア原虫の増殖阻害率を算出した。 陽性対照薬としては キニーネを使用した。 結果を表 1に示す。
P. falciD—a raの生弯阻害 (%)
I ^料
5 ji g/ mL_ 0. 5 μ g/mL E t OH抽出物 87% 73% CH2C 12抽出物 88 77
酢酸ェチル抽出物 90 72
n—ブタノール抽出物 90 82
水抽出物 ― 0 0
対照：キニーネ （100n g/mL) 90' (33 n g/mL) 73%
(6) シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分別
(2) で得た CH2C 12抽出物及び （3) で得た酢酸ェチル抽出物を一緒に した試料 3 gをシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分別した。
試料 3 gを S i 02 (80 g) を充填したガラスカラム （充填溶媒 CHC 1 3 ： E tOAC=90 : 10) に吸着させ、 溶出溶媒として CHC 13 ： E t〇 AC=90 ： 10を通導させ、 画分 A (249mg) を得た。 さらに、 溶出溶媒 を変化させ、 以下の各画分を得た。 画分 B (537mg, 溶出溶媒 CHC 13 ： E t OAC= 70 : 30) 、 画分 C (82mg, 溶出溶媒 CHC 13 ： E t OA
C= 60 ： 40) 、 画分 D (445mg, 溶出溶媒 CHC 13 ： E t OAC= 5 0 : 50) 、 画分 E (655mg, 溶出溶媒 CHC 13 ： E t OAC = 40 ： 6 0) 、 画分 F (325mg, 溶出溶媒 E tOAc) 、 画分 G (340 mg, 溶出溶媒 Me OH) 。 このようにして画分 A (249mg) ， B (537mg) , C (82mg) , D (445mg) ， E (655mg) 、 F ( 325 m g ) 、 及 び G (34 Omg) を得た。
(7) 画分 A〜Gの抗マラリア活性
画分 A〜Gの抗マラリア活性を （5) と同様の方法により測定した。 また画分 A〜Gの毒性を調べるためにヒトのガン細胞 KB 3—1の生育阻害％を次のよう にして測定した。
KB 3— 1細胞の浮遊液 100 L (2X 104個/ m 1 ) に被験物質を DM SOに溶解させ、 培地を用いて適切な濃度に希釈した検体含有液の 100 μ L (DMSOの終濃度 1 %) を添加し、 5 % C Ο 2， 37 °Cの条件下で培養した。 培養 72時間後、 MTT試薬 2 を添加し、 3時間培養後、 培地のみを吸 引除去し、 DM SO 200 μ Lを加え、 生成した MTT f o 1 m a z a nを抽 出し、 その色素量を比色定量法 （540 nm) によって定量した。 生成した色素 量から生存細胞数を算出し、 生育阻害率を求めて、 活性を評価した。 なお陽性対 照薬として、 m i t omy c i n Cを用いた。 結果を表 2に示す。
表 2
画分 A〜Gの抗マラリァ活性
P . f alcio— arumの阻害％ υ KB 3 - 1阻害0 /。 2)
5 g/mL 0.5 μ. g/mL 50 μ. g/mL 5μ g/tnL
画分 A 8 3% 7 9% 80% 8°/
画分 B 77 5 6 8 8 1 7
画分 C 60 6 5 8 0 5
画分 D 60 6 8 40 4
画分 E 6 5 70 1 0 2 2
画分 F 8 2 70 0 6
画分 G 78 7 5 20 4
EtOAc+CH„Cl2 84 7 2 1 1 5
抽出物
1 ) 対照：キ:ニーネ 0. l g/mL 90% ； 0.033 μ g/mL 62%
2 ) 対照：マイトマイシン C Ιμ g/raL 43% (8) 画分 Dの ODSカラムによる分別
上で得られた画分 D (445mg) の OD Sカラムによる分別を次のように行 なった。 |¾料 445mgを OD S (1 5 g) を充填したガラスカラム （充填溶媒 Me OH： H20=4 5 : 5 5) に吸着させ、 溶出溶媒として Me OH： H20 = 4 5 : 5 5を通導させ、 画分 D 1 (28 Omg) 、 画分 D 2 (4 lmg) を得 た。 さらに、 溶出溶媒を Me OHに変化させ、 画分 D 3 (8 Omg) を得た。 こ のようにして画分 D 1 (2 8 Omg) ， D 2 (4 lmg) ， 及び D 3 (8 0m g) を得た。
画分 D 2について OD S HP LCによる分別を次のように行なった。 画分 D 2 (4 1mg) を、 カラム （c o smo s i l C 1 8 1 0 mm i . d. X 2 5 0mm) 、 移動相 （CH3CN： H20： TFA=40 : 6 0 : 0. 1) 、 流速 3. OmL/m i n、 検知 (UV 240 nm) を用いて、 分離精製し、 画分 GK- 1 (3 3mg) を得た。 なお画分 D 1は GK— 1と GK— 2の 1 ： 1混合 物であった。
(9) 画分 Fの OD S HP LCによる分別
画分 F (1 0 Omg) について OD S HP L Cによる分別を次のように行な つた。 画分 F (1 00mg) を、 カラム （c o s mo s i l C 1 8 1 0mm i . d. X 2 5 0mm) 、 移動相 （Me OH： H20= 50 : 5 0) 、 流速 2. 5mL/m i 検知 （UV240 nm) を用いて、 分離精製し、 画分 GK— 3
(24mg) 及び画分 GK_4 (3 6mg) を得た。
(10) 各画分の同定
上で得た画分 GK— 1， E (以下 GK— 2と呼ぶ） ， 0 ー3及び01^—4に ついて1 H NMR, 13C NMR、 及び FAB— MSの測定を行ない、 化合物 を同定した。
(1 0- 1) GK- 1
羅 R (500 MHz, DMS0_d6) δ： 12.17 (IH, s, II- OH- 5), 12.01 (1H, s, II - 0H-5) , 10.82 (IH, s, I - OH— 7), 10.73 (1H， s， II - OH- 7), 9.45 (2H， s， I一 OH—4' , II一 OH— 4')， 7.20 (2H， d， J = 8.0 Hz, II— 2，， 6，）， 7.10 (2H， d, J = 8.0 Hz, 1-2', 6，）， 6.64 (2H， d, J = 8.0 Hz, 1—3', 5')， 6.62 (2H， d, J = 8.0 Hz,
II一 3'， 5'), 5.90 (1H， s， 1—6), 5.84 (IH, s， 1—8)， 5.79 (1H， s， 11-6), 5.56 (1H， d, J = 12.2 Hz, 1—2), 5.38 (IH, d, J = 12.2 Hz, 11-2), 4.66 (H， d, J = 12.2 Hz, 1-3), 2.94 (IH, m， II— 3a)， 2.74 (IH, m, 11 - 3b). 13C NMR (125 MHz, DMSO- d6) δ c: 196.4 (11-4), 195.9 (1-4), 166.3 (1—7)， 164.3 (II一 7)， 163.5 (1-5), 162.5 (11—5)， 161.9 (1-9), 159.6 (Π - 9)， 157.4 (I一
4'), 157.0 (Π— 4，）， 129.0 (Π - 1，）， 128.8 (I一 2，， 6，）， 127.9 (I - ), 126.5 (II一 2，， 6'), 114.8 (II- 3', 5')， 114.6 (1-3' , 5，）， 101.4 (11—8)， 101.3 (II一 10), 101.2 (1—10)， 96.0 (1—6)， 95.0 (1-8), 94.9 (11—6)， 81.2 (1-2) , 78.1 (II - 2), 47.3 (1-3)， 42.6 (II - 3). ¾ NMR (500 MHz, DMSO- d6) atropisomer δ ·· 12.28 (1H, s, I一 0H-5), 12.13 (1H, s， II— OH - 5)， 11.17 (1H, s, I-0H—7), 10.73 (1H, s, II一 OH— 7), 9.59 (1H， s, Π - OH - 4，）， 9.52 (1H， s， I-OH-4' ), 7. 13 (2H， d, J = 8.0 Hz, II - 2, , 6' ), 7. 10 (2H， d， J = 8.0 Hz， 1-2，， 6'), 6.83 (2H, d, J = 8.0 Hz, II—3' , 5')， 6.70 (2H， d, J = 8.0 Hz, 1-3' , 5'), 5.94 (1H， s， 11-6), 5.90 (1H， s， 1—6), 5.76 (1H, s, 1—8), 5.68 (1H, d, J = 12.2 Hz, 1—2), 5.38 (1H, d， J = 12.2 Hz, II- 2), 4.51 (H, d, J = 12.2 Hz, 1—3)， 2.74 (1H, m, II- 3a), 2.58 (1H, m， II— 3b). 13C画 R (125 MHz, DMSO— d6) atropisomer 5 c: 196.6 (11-4), 195.9 (1—4), 166.3 (1-7), 164.8 (11-7), 163.7 (1-5), 162.6 (11—5)， 162.3 (1-9), 160.6 (II一 9)， 157.6 (1-4, , 11—4，）， 129.3 (II— 1'), 128.8 (1-2' , 6，）， 127.9 (I一 1，）， 127.6 (II— 2，， 6'), 115.1 (II— 3，， 5')， 114.6 (I一 3，， 5，）, 101.8 (1—10)， 101.4 (Π - 8), 101.3 (II - 10)， 96.0 (1—6)， 95.5 (1-8), 94.9 (ΙΙ-6), 81.6 (1-2), 78.3 (II一 2)， 47.3 (1—3)， 43.0 (II— 3). FAB- MS: 543 (M+H) +
これらのデータより GK—1は次の構造式を有する化合物 （2 S， 3R, 2' S— 5, 7, 5，， 7'—テトラヒ ドロキシ _ 2， 2， 一ビス一 （4ーヒ ドロキシ —フエ二ノレ） 一2, 3, 2，， 3，ーテトラヒドロー [3, 8，] ビクロメエノレー 4， 4'ージオン） と考えられる。
Figure imgf000012_0001
(10-2) GK- 2
¾ NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ '· 12.27 (1Η, s, I— OH— 5)， 11.83 (1H， s, II一
OH - 5), 11. 18 (1H， s， I—0H - 7)， 10.69 (1H, s, II— OH - 7), 9.53 (1H， s, II—
OH - 4'), 9.51 (1H, s, I-OH-4'), 7.16 (2H, d， J = 8.0 Hz, II - 2,， 6，）, 7.07 (2H, d, J = 8.0 Hz, 1-2', 6')， 6.82 (2H, d， J =8.0 Hz, II— 3' , 5'), 6.74 (2H, d， J = 8.0 Hz, 1-3' , 5'), 5.93 (IH, s, 11-6), 5.88 (IH, s， 1-6), 5.75 (1H， s, 1-8), 5.72 (1H， d， J = 5.5 Hz, II— OH - 3)， 5.64 (IH, d, J =
12.2 Hz, 1-2), 4.96 (1H， d, J = 12.2 Hz, II - 2), 4.42 (H， d, J = 12.2 Hz, 1-3), 3.98 (IH, dd, J = 12.2, 5.5 Hz, II一 3) ; 13C NMR (125 MHz, DMSO- d6) δ c: 197.4 (11—4)， 196.3 (1-4) , 166.2 (1-7), 164.4 (Π - 7), 163.7 (1-5) , 162.8 (II-5), 162.5 (1-9), 160.8 (Π - 9)， 157.6 (I - 4'， II- 4')), 128.9 (Π_2，， 6'), 128.6 (I - 2', 6'), 128.1 (I- 1'), 127.4 (Π - 1，）， 114.8 (II— 3，， 5'), 114.6 (I - 3,， 5')， 101.2 (1-10), 101.1 (II一 8)， 99.7 (11—10)， 96.0 (1-6), 95.7 (II - 6)， 94.9 (1-8) , 82.4 (11—2)， 81.1 (1-2), 71.8 (11—3)，
47.3 (1-3) . ¾ NMR (500 MHz, DMSO- d6) atropisomer δ : 12.14 (IH, s, I - OH— 5)， 11.70 (IH, s, II— OH— 5)， 10.82 (IH, s, I— OH—7), 10.65 (1H， s, II - OH - 7)， 9.42 (1H， s， I-OH- 4，）' 9.38 (IH, s， II- OH - 4')' 7.16 (2H, d, J = 8.0 Hz, II一 2，， 6')， 7.07 (2H, d, J = 8.0 Hz, 1-2', 6，）， 6.64 (4H, d, J = 8.0 Hz, 1-3', 5', Π - 3' , 5，）， 5.88 (1H， s， 1—6)， 5.85 (IH, s, 1—8)， 5.83
(IH, d, J = 5.5 Hz, II— OH— 3)， 5.79 (IH, s， 11-6), 5.31 (IH, d, J = 12.2 Hz, 1-2), 5.13 (1H， d, J = 12.2 Hz, 11-2), 4.64 (IH, d, J = 12.2 Hz, I一 3)， 4.22 (IH, dd, J = 12.2, 5.5 Hz, 11-3). 13C NMR (125 MHz, DMSO- d6) atropisomer 6c: 197.4 (11—4)， 196.6 (1—4), 166.3 (1-7) , 164.9 (II一 7), 163.5 (1-5), 162.5 (1—9), 161.7 (II - 5)， 159.3 (Π_9)， 157.5 (1-4,),
157.2 (II- 4'), 128.8 (1—2，， 6')， 128.1 (II - 2' , 6'), 127.8 (II- 1' ), 127.7 (Ι-Ι'), 114.6 (Ι-3', 5'， II— 3'， 5'), 101.2 (1-10), 101.1 (11—8)， 100.2 (Π - 10)， 96.0 (1—6)， 95.3 (Π_6), 94.9 (1-8), 82.4 (Π - 2)， 81.6 (1—2)， 72.3 (ΙΙ-3), 47.3 (1—3). FAB-MS: 559 (Μ+Η) +
これらのデータより GK— 2は次の構造式を有する化合物 （2 S， 3R, 2，
S, 3，R— 5, 7, 3，， 5，， 7'—ペンタヒ ドロキシ一 2, 2,—ビス一 （4 ーヒ ドロキシーフエ二ノレ) —2, 3, 2'， 3'—テトラヒ ドロー [3， 8'] ビ クロメエノレー 4， 4，ージオン） と考えられる。 Z '7,1 = ί 'Ρ ¾ΐ) 99 'f '(Ζ-Π 'ΖΗ Ζ 'ΖΙ = ί 'Ρ 'Ηΐ) 00 '9 ' (2-1 'ΖΗ Ζ 'ΖΙ =
Γ 'Ρ ¾ΐ) BS '9 '(9-II 's 'Ηΐ) 08 '9 '(8-1 <s ¾ΐ) fS "9 '(C-HO-II ' 9 'S
= Γ 'Ρ ¾ΐ) 98 '9 '(9-1 's ¾Τ) LS '9 '(,9 - II ' 0 ·8 = Γ 'Ρ ¾ΐ) 63 '9 ΟΖ '(,9 ' ,ε-Ι ' 0 "8 = Γ 'Ρ ¾2) 9·9 '(,9 ' - II ' Ζ) 9L '9 'し 9 ' (Ζ-Ι
'ΚΖ) 60 'Ζ 'し ε— ΗΟ - II 's Ήΐ) £8 '8 しト HO- II 's ¾ΐ) ΐΐ ·6 '( 0 - 1
's ¾ΐ) 6f6 ' —HO— II 's ¾T) Τ ΌΤ '(9-HO-II 's ¾ΐ) 91 'Π ' (9-HO-I 's
'Ηΐ) 'St ： 9
Figure imgf000014_0001
(9p ~0Sm 'ZRH 009) M HT ·(£ - 1) O'if '(£-11)
L 'XL '(2—1) I Ί8 '(Z-ll) 9 8 '(8-1) 8 · 6 '(9-II) 9 '96 '(9—1) 6 'S6 '(01 ST 一 II) 9 '66 '(8-11) ΐ 01 '(Οΐ-Ι) Z ·ΐΟΐ '(<S ' <S-I) 9 ·Μΐ '(<S - II) Z '9TT
'し 9— II) Z-LU '(J-II ' ー I) L 'LZl 'し 9 ' - 1) LSZl '(,£-11) 兩 'し
-II) Z- ' - II) 6 '191 '(6-11) 0 ·09ΐ '(9-11) 0 9T ' (6-1) fZ9l '(9
-I) f 9l ' - II) S 'f9l '(Ζ-Ι) 2·99ΐ '(ト I) S '96ΐ '(ト II) f "Ζ6Ϊ :。§ (9P
-oswa ^匪 ΐ) a丽 ) εΐ ： (ε— π ' s's 'ζ τι = Γ 'ρρ ¾ΐ) 96 ·ε '(ε-ι 'ΖΗ ΟΪ ζτι = [ 'Ρ 'Ηΐ) 9 '(ζ-π ' Z 'Zl = [ 'Ρ 'Ηΐ) 88 ' ' (2-1 'Ά\ Ζ 'ΖΙ =
Γ 'Ρ 'ΗΤ) Ζ9 ·9 '(ε-ΗΟ-II '^Η 9 "9 = Γ 'Ρ ¾ΐ) ZL "9 '(8—1 's ¾Τ) S "9 '(9
-I <s 'Ηΐ) Ζ8'9 '(9一 II <s ¾Τ) 16 "S ' ( ,S ' I '^Η 0 '8 = Γ 'Ρ 'ΗΖ) 9 ·9
'(£9-Π 'ΖΗ 0·8 = Γ 'Ρ 'Ηΐ) 91 '9 'し 9 - II 'ΖΗ 0 ·8 = Γ 'Ρ ¾ΐ) 6 ·9 ' ( (Ζ
-II 's ¾Ι) 'し 9 ' (Ζ-1 'ω ¾2) 60 'Ι 'し ε— HO— II 's ¾Τ) Ζ6 '8 'し— HO S 一 II 's 'Ηΐ) 96 Έ '( — HO—I 's 'Ηΐ) 99 "6 ' — HO— II <s ¾T) 9Z Όΐ ' (S-HO
-II 's ¾ΐ) 88 Ίϊ ' (9-HO-I 's ¾ΐ) 6ΐ 'ΖΤ ： 9 (9Ρ - OS I 'ZHR 009) H丽
ε -ΉΌ (ε— ο τ)
Figure imgf000014_0002
Sl6Z.00/£00Zdf/X3d 90C000/tO0Z OAV Hz, 1-3), 4.19 (1H, dd, J = 12.2， 5.5 Hz, II— 3). 13C MR (125 MHz, DMSO - d6) atropisomerSc: 197.4 (11-4), 196.2 (1-4), 166.2 (1-7) , 164.8 (11-7), 163.4 (1-5), 162.6 (1—9)， 161.6 (11-5), 159.3 (II - 9), 157.4 (I— 4，）， 145.7 (II-4'), 144.8 (II— 3'), 128.7 (Ι_2' , 6'), 127.9 (I- 1'， II - ), 118.8 (Π- 6'), 115.2 (II— 5')， 114.6 (1-3，， 5')， 101.2 (II一 10)， 101.1 (I一 10), 100.1 (II— 8), 95.9 (1-6), 95.2 (11—6)， 94.8 (1—8)， 82.6 (Π— 2), 81.5 (1-2), 72.1 (Π_3), 47.0 (1—3). FAB-MS: 575 (Μ+Η) +
これらのデータより GK— 3は次の構造式を有する化合物 （2 S, 3 R， 2， S， 3' R- 2' - (3, 4—ジヒ ドロキシ一フエ-ル） 一5, 7, 3'， 5' , 7 ，一ペンタヒ ドロキシ _ 2— （4ーヒ ドロキシーフエュノレ） 一 2， 3， 2，， 3' ーテトラヒ ドロー [3， 8'] ビクロメ-ルー 4, 4'ージオン） と考えられる。
Figure imgf000015_0001
(1 0-4) GK-4
¾ NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ '· 12.18 (1Η, s, I—0H-5), 11.73 (1H， s, II- 0H-5), 9.53 (1H， s， I_0H-4')， 9.38 (1H, s， II_0H_4，）, 7.16 (2H, d, J= 8.0 Hz, II - 2，, 6')， 7.08 (2H, d, J = 8.0 Hz, 1-2', 6，）， 6.64 (4H, d， J =8.0 Hz, 1-3', 5', 11-3', 5')， 5.88 (1H， s， 1—6), 5.85 (1H, d, J = 5.5 Hz, II - OH- 3), 5.84 (1H, s, 1-8), 5.78 (1H, s, 11-6), 5.32 (1H, d, J = 12.2 Hz, 1—2)， 5.12 (1H, d, J = 12.2 Hz, II— 2), 4.66 (1H, d, J = 12.2 Hz, 1-3), 4.21 (1H, br. d， J = 12.2 Hz, II- 3). 13C NMR (125 MHz, DMSO - d6) δ c: 197.1 (II— 4), 196.8 (1-4)， 166.4 (1-7), 165.5 (II一 7), 163.7 (1-5), 162.6 (1-9), 161.7 (II— 5), 159.3 (II— 9), 157.5 (I一 4')， 157.2 (II— 4')， 128.9 (Ι-2' , 6')， 128.0 (Π - 2'， 6')， 127.8 (ΙΙ— ), 127.7 (I— )， 114.6 (Ι-3' , 5，， II-3', 5')， 101.3 (1-10, Π - 8, 10), 96.0 (1-6), 95.4 (11—6)， 94.9 (1-8) , 82.4 (11—2)， 81.7(1-2), 72.7 (11—3)， 47.2 (1-3). ¾ NMR (500 MHz, DMSO- d6) atropisomer δ： 12.28 (1Η, s， I-0H_5)， 11.86 (1H, s， II一 OH— 5)， 9.53 (2H， s， I— OH - 4，， Π-0Η- 4')， 7.16 (2H, d, J = 8.0 Hz, II - 2'，
6')， 7.08 (2H, d, J = 8.0 Hz, 1—2', 6，）， 6.83 (2H, d， J =8.0 Hz, 11—3，， 5'), 6.74 (2H, d, J = 8.0 Hz, 1-3', 5'), 5.89 (1H， s, 11-6), 5.88 (1H, s, 1-6), 5.75 (1H， s, 1—8), 5.72 (1H, d， J = 5.5 Hz, II一 OH— 3), 5.66 (1H， d, J = 12.2 Hz, 1-2), 4.94 (1H， d, J = 12.2 Hz, 11—2)， 4.39 (H, d, J = 12.2 Hz, 1—3)， 3.96 (1H, dd, J = 12.2， 5.5 Hz, II— 3). 13C NMR (125 MHz, DMSO - d6) atropisomer 5c: 197.8 (11-4), 196.4 (1-4) , 166.3 (1—7), 163.7 (Π— 7), 162.5 (1—9)， 162.1 (II— 5), 160.0 (11-9), 159.4 (1-5) , 157.7 (II— 4')， 157.6 (I一 4')， 129.0 (II— 2，， 6，）, 128.2 (ト 1')， 128.0 (I - 2，， 6，）, 127.5 (II— 1'), 114.8 (II— 3，， 5,)， 114.6 (I - 3，， 5，）， 101.3 (11—8)， 100.0 (1—10)， 99.3 (11—10)， 96.0 (1-6, II一 6)， 94.9 (1-8), 82.4 (11—2)， 81.1 (1-2) ,
71.8 (II一 3), 47.2 (1—3). FAB-MS: 559 (M+H) +
これらのデータより GK— 4は次の構造式を有する化合物 （2 R， 3 S， 2， S, 3' R— 5, 7, 3，， 5，， 7'—ペンタヒ ドロキシー 2， 2，一ビス一 （4 ーヒ ドロキシ一フエ-ル） - 2, 3， 2' , 3，ーテトラヒ ドロー [3， 8'] ビ クロメ-ルー 4， 4'ージオン) と考えられる。
Figure imgf000016_0001
実施例 2
I n v i t r oでの抗マラリァ活性の検定
同定された各化合物について抗マラリア活性及び毒性試験をおこなった。 抗マ ラリア活性の試験は （5) に記載のように行ない、 毒性試験は （7) に記載のよ うにおこなつた。 結果は I C 5。で示し、 それらの比を選択毒†生の指標として示 した。
表 3
各化合物の抗マラリ T活性と選択毒性
化合物 P. falciparum1 KB 3 - 12
( C.50! g/mL) (ICKn, u g/mL)
GK- 1 0. 3 5 2 7 7 7
GK-2 0. 0 9 >1 00 〉1 1 00
GK- 3 0. 1 2 〉1 00 >8 3 0.
GK— 4 >1 00 〉9 1
注 1 対照 P. falciparumキニーネ 0.1 μ g/mL: 82%； 0.033 μ g/mL: 36%
注 2 対照 KB3- 1 マイトマイシン C 1 μ g/mL： 39%
注 3 IC5。 (KB3-1) /IC50 (P. falciparum) 実施例 3
I n v i v oでの抗マラリァ活性の検定
I n V i t r oでの活性試験において最も強力な作用を示した GK— 2につ いて、 Plasmodium berhei (NK6 5系統） 感染マウス （5週齢の雄性 I CRマ ウス、 体重 22〜2 5 g) を用い、 4日抑制効果により、 i n v i v oにおけ る抗マラリア活性を調べた。
4週齢の雄性 I CRマウスを、 2 5°Cで 1 2時間暗明の条件下で飼育して実験 に用いた。 感染率が 1 5%まで上昇したドナーマウスからシリンジで心 ϋ採血を 行い、 原虫を採取した。 この血液を、 凝固防止のため 7分の 1量の体積のクェン 酸三ナトリゥム水溶液を加え、 感染血球の最終濃度が 0. 2 m 1あたり 1 X 1 0 7個 になるように 0. 9%食塩水で希釈した。 試験化合物を 0. 5%CMC水 溶液で懸濁させ、 試験化合物濃度が 25、 50、 100、 S O OmgZk gにな るように調製した。
マウス （一群 5匹） に感染赤血球を尾静脈より 0. 2ml投与した。 2時間後 に上記で調製した各濃度の CMC溶液 (0. 2ml) を経口投与した。 この時点 を 0日目として 3日目まで毎日投与し、 4日目に感染率を調べた。 感染率は、 マ ウスの尾から採血して塗末標本を作製し、 顕微鏡を用いて感染赤血球を計数する ことにより求めた。 4日目のコントロールマウス （0. 5% CMC溶液のみを投 与した感染マウス 5匹） の感染率は約 28 °/0であつた。
試験化合物による原虫の生育阻害率 （％) を次式により算出した。
生育阻害率 （％) = (1一試験化合物で処理したマウスの平均感染率 Zコント口 ールマウスの平均感染率） X 100
また試験化合物による延命効果 (T/C) は次式により算出した。
延命効果 (T/C) =試験化合物で処理したマウスの平均生存日数/コントロー ルマゥスの平均生存日数
これらの結果を表 4に示す。
表 4
経口投与による GK— 2の i n— V i V o活性
用量 平均寄生虫血症 阻害 平均生存日数 T/C
(mg/kg) (%)a (%)
GK- 2 25 17.3±3.4 40 9.5±1.7* 119
50 16.6±2.4 43 10.0±0.0* 125 100 13.9±2.4 52 10.0±0.0* 125
200 11.5±1.2 60 11.0±0.7* 134
アルテミシ-ン 15 13.3±1.6 54 10.3±2.3* 129
対照15 ― 28.9±2.3 0 8.0±0.0 100
a各群の 5匹から計算した平均士 SD
b0.5%CMC (0.2raL) で処理
*対照から有意差あり （p<0.01、 F- test) 表から明らかなように、 本宪明の化合物はすぐれた抗マラリア作用を有し、 毒 性は低い。
本発明の化合物はその薬理作用に基いて、 投与目的に対する各種の製薬形態で 使用可能である。 本発明の医薬組成物は活性成分として一般式 （I ) で表わされ る化合物を、 医薬的に受容し得る担体と均一に混合して製造できる。 この担体は 投与に対して望ましい製剤の形態に応じて広い形態をとることができる。 これら の医薬組成物は経口的又は注射による投与に対して適する単位服用形態にあるこ とが望ましい。 経口服用形態にある組成物の調製においては何らかの有用な医薬 的に受容し得る担体が使用できる。 例えば、 懸濁剤、 シロップ剤等の経口液体調 製物は水、 シユークロース、 ソルビトール、 フラク トース等の糖類、 ポリエチレ ングリコール、 プロピレングリコール等のグリコール類、 ゴマ油、 ォリーブ油、 大豆油等の油類、 アルキルパラバンヒ ドロキシベンゾエート等の防腐剤、 スト口 ベリー. フレーバー、 ペッパーミント等のフレバー類を使用して製造できる。 散剤、 丸薬、 カプセル及び錠剤はラタ トース、 グルコース、 シユークロース、 マ二トール等の賦形剤、 デンプン、 アルギン酸ソーダ等の崩壌剤、 ステアリン酸 マグネシゥム、 タルク等の滑沢剤、 ポリビュルアルコール、 ヒ ドロキシプロピル セノレロース、 ゼラチン等の結合剤、 脂肪酸エステル剤等の表面活性剤、 ダリセリ ン等の可塑剤を用いて製造できる。 錠剤及びカプセルは投与が容易であるので最 も有用な単位経口投与剤である。 錠剤やカプセルを製造する際には固体の担体が 用いられる。 また注射用の溶液は水溶液からなる担体を用いて調製することがで さる。
有効投与量
本努明の医薬は経口投与又は注射投与され、 その有効投与量は 1〜： L 0 0 m g /k gZ日、 好ましくは 1 0 ~ 5 O m g/k gZ日であり、 その投与回数は 1日 約 3回が好ましい。
製剤例
製剤例 1
常法により次の組成のゼラチン硬カプセル剤を調製した。 活生成分 25 m g
5 Om g ステアリン酸マグネシウム 1 Om g 製剤例 2
常法により次の組成の錠剤を調製した
活性成分 25 m g セルロース、 微晶質 275mg 二酸化ケイ素 10 m g ステアリン酸マグネシウム 5 m g

Claims

請 求 の 範 囲 一般式 ( I )
Figure imgf000021_0001
(式中、 1^〜1 12は、 独立に、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アル キル基、 アルコキシ基、 アミノ基、 またはァシルァミノ基である） で示される化 合物及び医薬的に許容し得る担体を含む、 マラリァの処置に使用される医薬組成 物。
2. Rい R2, R3, R4， R5, R6, R7, R8， Rg) R10, R11S 及び R , 2が水素原子である化合物を用いる請求の範囲第 1項に記載の医薬組成物。
3. 化合物が、 2S， 3R, 2' S— 5， 7, 5'， 7，一テトラヒドロキシー 2, 2，一ビス一 （4ーヒ ドロキシーフエ-ル） 一2, 3， 2，， 3，ーテトラヒ ドロー [3， 8，] ビクロメ-ルー 4， 4'ージオンである請求の範囲第項 2に記 載の医薬組成物。
4. Rい R2， R3， R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 及ぴ R12が水 素原子であり、 R„がヒドロキシ基である化合物を用いる請求の範囲第 1項に 記載の医薬組成物。
5. 化合物が、 2 S, 3 R, 2' S, 3, R— 5, 7, 3，， 5' , 7，一ペンタ ヒ ドロキシ一 2, 2'—ビス一 (4ーヒ ドロキシーフエ二ノレ) -2, 3, 2' , 3 'ーテトラヒドロー [3， 8，] ビクロメ-ルー 4， 4，一ジオンである請求の範 囲第 4項に記載の医薬組成物。
6. 化合物が、 2R， 3 S, 2，S， 3，R— 5， 7, 3，， 5，， 7 '—ペンタ ヒドロキシー 2， 2，一ビス一 （4—ヒドロキシーフエ二ノレ） 一2， 3, 2', 3 'ーテトラヒドロー [3， 8，] ビクロメニル一 4， 4'ージオンである請求の範 囲第 4項に記載の医薬組成物。
7. 式中、 Rい R2， R3, R4, R5， R6, R7, R9, R10, 及ぴ R12が水 素原子であり、 ！^及び ^がヒドロキシ基である化合物を用いる請求の範囲第 1項に記載の医薬組成物。
8. 化合物が、 2 S， 3 R, 2' S， 3'R— 2，一 （3， 4—ジヒドロキシ一 フエ二ノレ） - 5 , 7， 3，， 5，' 7，一ペンタヒドロキシー 2— （4ーヒドロキ シーフエ-ル） 一 2, 3, 2，， 3，一テトラヒドロー [3, 8'] ビクロメ二ノレ 一 4 , 4'ージオンである請求の範囲第 7項に記載の医薬組成物。
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