WO2003106536A2 - Polymeres thermosensibles et gels thermoreversibles obtenus a partir de ces polymeres - Google Patents

Polymeres thermosensibles et gels thermoreversibles obtenus a partir de ces polymeres Download PDF

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Marc Dolatkhani
Patricia Chaffaux
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    • C08G2650/58—Ethylene oxide or propylene oxide copolymers, e.g. pluronics

Definitions

  • thermosensitive polymers and thermoreversible gels obtained from these polymers.
  • the present invention relates to a thermosensitive polymer capable of forming thermoreversible gels with a high viscosity index as well as their preparation. It also relates to applications of these gels.
  • thermoreversible gels are in particular, but not exclusively, therapeutic or non-therapeutic compositions, in particular cosmetic, for the treatment of the human or animal body.
  • Reversible gelation compositions are defined as solutions whose variation in viscosity is linked to a change in environmental conditions.
  • thermoreversible gels and the constituent polymers of the formulation are identified as “thermo-gelling polymers” or even “thermosensitive polymers”.
  • thermosensitive polymers These polymers are formed of hydrophobic, thermosensitive parts, and hydrophilic parts. Gel formation is explained by the self-association of the heat-sensitive portions into hydrophobic micro-domains; all of the polymer being kept in solution by the hydrophilic segments.
  • the viscosity and gel properties are then controlled by the respective length of the different segments and by the hydrophobic / hydrophilic ratio (L.E. Bromberg, Adv. Dmg Delivery Reviews 31 (1998) 197-221).
  • thermosensitive polymers which are intended to form thermoreversible gels in aqueous solution, the viscosity of said gels changing reversibly as a function of their temperature.
  • thermosensitive polymers have hydrophobic portions capable of aggregating together to form micelles when the temperature of the medium is high to reach that of their critical solution temperature; the hydrophilic portions interconnecting said said micelles. In this way, an increase in the temperature of the aqueous medium in which these heat-sensitive polymers are dissolved is capable of transforming it from a liquid state to a viscous state forming a gel.
  • Such polymers are well known under the generic name of poloxamer.
  • thermosensitive polymers capable of being synthesized in particular according to the methods described in patents US 4,188,373 and US 4,478,822.
  • the heat-sensitive polymers thus obtained allow formulating aqueous compositions have critical solution temperatures of between 24 and 40 ° C.
  • such formulations necessarily contain from 15 to 50% of thermosensitive polymers in order to obtain a significant variation in viscosity so that they are initially extremely viscous.
  • these formulations only exhibit variations in viscosity of less than a decade at their critical solution temperature.
  • thermo-gelling polymer polymer
  • Carbopol polycarboxylic acids
  • polyacrylic acid segments have been chemically associated with poloxamer segments. Besides the character biadhesive and "sensitive pH", the polyacid acrylic part gives the material greater solubility in water. The presence of the hydrophilic segment promotes the solubilization of the copolymer and thus limits the phase separation. It appears that the alternating copolymers of thermo- and pH-sensitive monomers rapidly lose their thermo-gelling property when the level of pH-sensitive monomer increases; block copolymers are preferred.
  • thermosensitive component of the material is provided by Pluronics® polymers or poly (isopropylacrylamide) (NIPAm).
  • Pluronics® polymers or poly (isopropylacrylamide) (NIPAm) poly (isopropylacrylamide)
  • the copolymerization is carried out either by condensation reaction of the acid functions of the PAA with the modified reactive end of the Pluronic (monoamination of the hydroxy- ends) - the Pluronic-g-poly (acrylic acid) copolymer has heat-sensitive grafts -, or by condensation reaction between the polyacrylic acid and the poly (isopropylacrylamide), both modified at one end by inter-condensable functions (amine and acid) - the Pluronic-b-poly copolymer (NlPAm) is formed by two chemically linked blocks.
  • thermoreversible gelation of Hoffman's copolymers (WO95 / 24430) is obtained with compositions of lower polymer concentrations: the formulations containing from 1 to 3% by mass of copolymer have a range of well defined critical gelation temperature, between 20 ° C and 40 ° C, for a pH range from 4 to 8.
  • critical gelation temperature between 20 ° C and 40 ° C
  • pH range from 4 to 8.
  • the variation in viscosity for these compositions does not reach a decade and a phase separation in micro- domains is observed at the critical gelation temperature, which results in a clouding of the medium.
  • the syntheses are carried out in several stages: controlled modification of the terminal functions of the polymers employed, condensation or chain copolymerization and finally separation / purification of the desired products.
  • Bromberg et al. have described comb copolymers of polyacrylic acid and poloxamer and their new route of production (WO 9700275).
  • a first step radicals are created on the poloxamer chain by pulling hydrogen from the poly (propylene oxide) segment.
  • the radical chain polymerization of acrylic acid is then initiated from the poloxamer macroradicals.
  • Smart Hydrogel TM presents perfect clarity before and at the point of gelation; the sol-gel transition of aqueous solutions with low concentration of copolymers (1 to 5% by mass) occurs in a narrow temperature range (10 ° C), between 25 and 40 ° C and results in an increase in viscosity of approximately at least 30 times the initial viscosity.
  • the gel thus formed behaves like a viscoelastic solid and retains its viscosity regardless of the shear rate applied.
  • Two drawbacks concerning this system have been noted by the inventors of the present invention: the bioadhesiveness of the hydrogel is
  • Bromberg et al. have developed new linear block copolymers keeping the poloxamer and poly (acrylic acid), respectively as thermosensitive and hydrophilic compounds.
  • the originality of these copolymers is that they are composed of a central block of poloxamer modified at its two ends by polyacid blocks. To obtain them, the two ends of the poloxamer are functionalized beforehand by acrylic or thiol groups allowing the initiation of the radical polymerization of the acid. acrylic.
  • thermosensitive polymers which make it possible not only to obtain thermoreversible physical gels with a low polymer concentration, but also thermoreversible physical gels with a high viscosity index, the viscosity of which increases sharply at their critical solution temperature.
  • an object of the present invention is also to provide thermosensitive polymers making it possible to obtain thermoreversible gels at temperatures substantially equal to body temperatures for formulating effective cosmetic and pharmaceutical compositions.
  • the invention relates to polymers comprising polymer chains of terpolymer type consisting of polyethylene oxide (POE) and propylene polyoxide (PPO) of the form POE- PPO-POE modified at their ends by groups which may be essentially other POE-PPO-POE chains, acid segments, amino groups or POEs, these chains being linked to the terpolymer chains by chemical bridges which are consisting of urethane bridges, urea bridges, allophanate bridges and biuret bridges. All these bridges can be present either in the same chain of polymers, or in different chains and, as appears from the description which follows, the proportion of these different bonds essentially depends on the operating conditions.
  • POE polyethylene oxide
  • PPO propylene polyoxide
  • the present invention provides a water-soluble thermosensitive polymer capable of forming thermoreversible physical gels with a high viscosity index, characterized in that it comprises both sequences comprising at least one linear chain of polyoxyalkylene type thermosensitive triblocks constituted of polyethylene oxide (POE) blocks and of propylene polyoxide (PPO) blocks, said chain being of the POE-PPO-POE form and being elongated at at least one of its ends by an organic group via a carbamate bond and sequences comprising at least one linear chain of polyoxyalkylene type POE-PPO-POE triblock elongated at at least one of its ends by an organic grouping via a urea bond.
  • POE polyethylene oxide
  • PPO propylene polyoxide
  • thermosensitive polymer according to the invention lies in the elongation of the linear chain of thermosensitive polyoxyalkylenes and in the introduction of urea groups into the polymer chain, so as to give them a higher molecular weight and to provide new functions capable of inducing additional interactions of the hydrogen bond type.
  • the extension is then carried out by connecting the organic groups to the linear chains by carbamate and urea bonds.
  • thermosensitive polymers of higher molecular weight, containing urea bridges the viscosity of the gels which they make it possible to formulate, at their critical solution temperature, is increased.
  • thermosensitive polymer comprises at least one linear chain of thermosensitive polyoxyalkylene type consisting of three blocks (polyethylene oxide-propylene polyoxide-polyethylene oxide) elongated at each of its two ends by an organic group via a bond. carbamate or urea.
  • thermosensitive polyoxyalkylene type consisting of three blocks (polyethylene oxide-propylene polyoxide-polyethylene oxide) elongated at each of its two ends by an organic group via a bond. carbamate or urea.
  • said linear chains of heat-sensitive triblock polyoxyalkylene type correspond to the formula:
  • the polyoxyalkylene chain has a linear propylene oxide block each end of which is connected to a block of ethylene oxide.
  • the polyoxyalkylene linear chain is symmetrical, m being equal to 1 and x being substantially equal to z. These are the ends of the chain which are linked to the organic group by carbamate and / or urea bonds.
  • said organic groups contain radicals capable of being linked to the polyoxyalkylene chains by a carbamate or urea bond and are chosen from:
  • the organic groups contain at least one of said radicals, in particular at one of its ends.
  • the radical is linked, on the one hand to the polyoxyalkylene chain by a carbamate or urea bond, and on the other hand to another molecule, also by a carbamate or urea group.
  • the organic groups contain at least one of said radicals and acid units linked together by carbamate or urea bonds.
  • the acid unit is spaced from the polyoxyalkylene chain by one of said radicals, which is linked to the polyoxyalkylene chain and to the acid unit by two separate carbamate or urea bonds.
  • the organic group is capable of being constituted alternately by said radicals and by the acid units and that it is capable of extending to each of the ends of said polyoxyalkylene chain or that it is capable of gathering between they two of the so-called poloxyalkylene chains.
  • thermosensitive polymer which is the subject of the invention is capable of seeing its rheological properties, not only varied depending on the temperature but also depending on the pH of the environment in which it is found.
  • the presence of an acid group gives the thermosensitive polymer the property of bioadhesiveness.
  • said organic group contains said radicals and tertiary amine units linked together by carbamate or urea bonds.
  • the amine functions which are capable of capturing a proton, make it possible to vary the properties of the polymer as a function of the acidity of the medium.
  • the organic group alternately contains at least one sequence: radical, amine motif, radical and acid motif, the elements of this sequence being linked in pairs by a carbamate or urea bond.
  • said organic group contains a chain of the polyethylene oxide type.
  • This polyethylene oxide chain can be spaced from the thermosensitive polyoxyalkylene chain by one of said radicals and connected to the latter by a carbamate or urea bond.
  • the polyethylene oxide chain which advantageously has a molecular weight of less than 1000 may be associated with acid or amine units in the organic group.
  • said organic group has ramifications constituted by allophanate or biuret bonds.
  • bonds formed, as will be explained in more detail in the description of the synthesis process, by the reaction of an isocyanate function on a carbamate or urea bond, generate ramifications thanks to the tri-substituted nitrogen of the bond carbamate or urea.
  • the radicals are capable of being linked to one another thanks to the allophanate or biuret bonds.
  • the improved thermosensitive polymer comprises a plurality of linear chains of the thermosensitive polyoxyalkylene triblock type linked together by one or more organic groups via carbamate or urea bonds, either linearly, polyoxyalkylene linear chains being spaced from each other by organic groups, either in a branched manner thanks to the allophanate or biuret bonds.
  • organic groups can contain acid, amine or polyoxyethylene chains.
  • the present invention provides a process for the synthesis of an improved thermosensitive polymer capable of forming thermoreversible physical gels with a high viscosity index and, very particularly of the polymers defined above, which process comprises the reaction of at least one linear polymer P of polyoxyalkylene type thermosensitive triblocks having at least one terminal hydroxy function with at least one organic molecule carrying at least one isocyanate function so as to link them together by carbamate or urea bonds.
  • This synthesis is carried out in a particularly simple manner in a solvent medium in a single step and without intermediate purification of the polymers P which generally contain at least traces of water, the presence of which makes it possible to introduce, during the reaction, urea-type bonds. in the chains formed.
  • a characteristic of the invention is to lengthen a polymer
  • Linear P of thermo-sensitive polyoxyalkylene triblock type having at least one terminal hydroxy function by reacting isocyanate functions on the hydroxy functions of the polymer P in the presence of water.
  • said polymer P has at least two terminal hydroxy functions so that it can be extended at each of its ends.
  • said polymer P has the generic formula:
  • m is equal to 1 and x equals z.
  • the organic molecule comprises two isocyanate functions, so that a single organic molecule can link together two molecules comprising hydroxy groups via two carbamate or urea bonds obtained by condensation reaction of the isocyanate functions and of the hydroxy functions, in presence of water.
  • the organic molecule is chosen from:
  • said reaction is carried out in the presence of at least one other organic molecule carrying at least one hydroxy function, advantageously two, in the presence of water.
  • said other molecule organic is capable of being linked to the organic molecule by a carbamate or urea bond, which itself is linked to said chain of said linear polymer P of thermosensitive polyoxyalkylene type.
  • said other molecule has two hydroxy functions, it is understood that one can extend said heat-sensitive polymer at each of its ends, alternately, by an organic molecule having two isocyanate functions and another molecule, the organic molecules being linked to other organic molecules by carbamate or urea bonds.
  • said other organic molecule further comprises at least one carboxylic acid function, advantageously two.
  • said other organic molecule further comprises at least one carboxylic acid function, advantageously two.
  • said other molecule has the formula:
  • said other organic molecule advantageously comprises at least one tertiary amine function which also provides the gels formulated with the improved thermosensitive polymer with sensitivity to variations in pH.
  • said other molecule has the formula:
  • said other molecule is a monohydroxylated polyethylene oxide capable of increasing the stability and the viscosification properties of the gel containing said improved thermosensitive polymer.
  • the present invention provides an improved thermosensitive polymer having a solution in low viscosity at room temperature and capable of forming thermoreversible physical gels with high viscosity index for temperatures above 25 ° C. Its structure comprises at least one linear chain of thermosensitive polyoxyalkylene triblock type elongated at one of its ends at least by an organic group via a carbamate or urea bond.
  • thermosensitive polyoxyalkylene triblock type having at least one terminal hydroxy function
  • organic molecule carrying at least one isocyanate function in the presence of water, so as to connect them together by said carbamate or urea bond.
  • the present invention provides a thermoreversible gel, comprising at least one thermosensitive polymer in accordance with the first object or at least one thermosensitive polymer obtained according to a synthesis process in accordance with the second object.
  • the gel formed is a physical gel.
  • the thermoreversible gel of the invention contains from 1 to 10% by weight of said improved thermosensitive polymer and more advantageously from 1 to 5% of said improved thermosensitive polymer obtained in the presence of water and thus containing urea groups.
  • the present invention provides a pharmaceutical or non-pharmaceutical composition, in particular a cosmetic composition, intended for the treatment or care of the human body comprising a product in solution of low viscosity at temperature and capable of forming a thermoreversible physical gel of high viscosity at temperatures above 25 ° C according to said fourth object.
  • the invention relates to a prosthetic element capable of being inserted into an organ of the human body, characterized in that it comprises a thermoreversible gel according to said fourth object.
  • FIG. 1 illustrates the viscosity curve of a gel obtained according to Example 1.
  • FIG. 3 shows the viscosity curve of a gel obtained according to example 4.
  • FIG. 4 shows the viscosity curve of a gel obtained according to Example 5.
  • the invention relates to improved water-soluble thermosensitive copolymers, linear or branched which have a low viscosity solution at room temperature and which are capable of forming thermoreversible gels with high viscosity index at temperatures above 26 ° C and a process for the synthesis of such polymers.
  • it also relates to the application of such a thermoreversible gel.
  • thermosensitive polymers are synthesized, making it possible to obtain thermoreversible gels whose viscosity increases by at least a factor of 1000 when the temperature exceeds 25 ° C. for concentrations of thermosensitive polymers in water below 10%.
  • the synthesis of improved heat-sensitive polymers is carried out from well-known heat-sensitive copolymers: polyoxyalkylenes or poloxamers, with hydroxy functions, terminal.
  • the copolymers chosen are triblocks and have the generic formula: in which, 20 ⁇ x ⁇ 120 and 20 ⁇ y ⁇ 120.
  • heat-sensitive polymers marketed for example under the name of Pluronics, contain 25% by mole of propylene oxide motif and allow an increase in viscosity of only a factor of 10 when the temperature goes from 20 ° C to 30 ° C for concentrations higher than 15% in water.
  • the inventive concept of the invention lies in particular in the coupling of well-known heat-sensitive polymers with organic groups whose size is smaller than that of said polymers. These couplings are capable of being obtained by reaction of organic compounds of the di-isocyanate type with the hydroxy functions of the heat-sensitive polymer in the presence of water to form urethane and / or urea bonds as well as allophanate and / or biuret groups.
  • the POE-PPO-POE triblock polymer is dissolved in a solvent, preferably in butanone at a temperature of around 70 ° C.
  • a solvent preferably in butanone
  • the di-isocyanate is introduced dropwise.
  • the catalyst is added. The reaction continues at 70 ° C with stirring until complete disappearance of the isocyanates.
  • the advantage of the synthesis is that it is carried out, in a single step, in a single reactor.
  • the second advantage of this synthesis is that it is produced from commercial constituents, without any additional purification treatment.
  • the POE-PPO-POE triblock copolymer is used without being dried. It then generally contains 0.3% +/- 0.05% by mass of water and this water leads during synthesis to the formation of urea bridges.
  • the thermogelling polymers obtained are the most effective because there are, in addition to the urethane and allophanate bridges, urea and biuret bridges which can give rise to interactions of the hydrogen bond type which add up to the interactions. hydrophobic PPOs.
  • the amount of water acceptable for forming thermogelling polymers is advantageously from 0.1 to 0.6% by mass relative to the terpolymer. At 0.6% water, the viscosity of our polymer solution is slightly higher than that of other improved polymer solutions, but the viscosity of the corresponding gel is also higher than that of other gels. There is therefore a beneficial effect of water (and thereby urea groups) on the ability of polymers to gel aqueous solutions at temperatures above 25 ° C.
  • the most effective polymers are those obtained with 0.3 to 0.6% of water, introduced at the start of the synthesis into the reaction medium via the constituents and / or by adding water.
  • polymers can then be used alone, preferably at a rate of 3.5 to 5% by mass in aqueous solutions.
  • the improved polymer can be used at less than 3% and preferably between 1% and 2.5%. This synergistic effect is obtained with 0.05% to 1% of crosslinked polyacid.
  • the quantity of polymer to be used would be at least 10% by mass to achieve the same gain in viscosity.
  • the viscosity increasing properties with temperature can be adjusted as a function of the water concentration in the reaction medium and therefore as a function of the proportion of urea, biuret, allophanate and urethane groups.
  • di-isocyanates which can be used for the synthesis of improved heat-sensitive polymers are in particular the following compounds:
  • one of the important advantages of di-isocyanates is to be able to introduce branches into the organic groups linking the heat-sensitive polymers and also urea groups capable of forming additional interactions by hydrogen bonding. between chains of heat-sensitive polymers.
  • the polymers of the invention are either linear or branched.
  • a first type of improved heat-sensitive polymer has the general formula:
  • H the form: H H-, H, if it is at the end of the chain or of the form:
  • the group L and the heat-sensitive polymers P are linked together by carbamate functions, and more particularly urethane,
  • thermosensitive polymer synthesis corresponding to the first type of polymer described above is given in Example 1.
  • the proportions of the various constituents and the implementation conditions are given for laboratory syntheses, but they are likely to be adapted to industrial conditions by increasing the proportions and by adapting the implementation. This will be the case for all the synthesis examples described below.
  • Example 2 A second example of synthesis of an improved heat-sensitive polymer corresponding to this first type of polymer is described in Example 2.
  • a second type of improved thermosensitive polymer has the general formula: (AL) r ⁇ - (PL) m , - (AL) r2, or, (AL) r1 - [(PL) m , - ( AL) r2 ] n - (PL) m , - (AL), in which m ', r1, r2> 1.
  • P and L correspond to the structures previously described.
  • r1 and r2 are independently of one another between 1 and 1000.
  • the symbol A corresponds either to acid blocks or to tertiary amine blocks or alternatively to polyethylene oxide.
  • This second type of polymer can also contain two or all three of these different blocks.
  • the organic group connecting the heat-sensitive polymers is capable of being constituted by a chain of molecules of type L and A linked to each other by carbamate functions.
  • An advantage of these organic groups is that they are ionizable and that the viscosity of the gel formulated with this second type of polymer varies with the pH of the medium. Examples 3 and 4 below correspond to examples of synthesis of improved heat-sensitive polymers corresponding to this second type of polymer.
  • thermosensitive polymer having ramifications is obtainable according to the invention. These branches are formed by the reaction of isocyanate functions with carbamate and / or urea functions to form allophanate bonds having the following structure: HN ⁇ O
  • M is likely to correspond to the first or to the second type of improved heat-sensitive polymers as described in the examples corresponding to the two preceding types of polymers.
  • R corresponds to the radical of the di-isocyates previously described and Y can correspond to an ethyl or methyl terminal function, to an amino group or even to another improved heat-sensitive polymer. It is thus understood that not only are these polymers capable of being branched by virtue of the allophanate or biuret bonds, but also that they can comprise a plurality of polyoxyalkylene linked together by organic groups capable of comprising di-isocyanates alone or of di-isocyanate coupled with acid, basic or other blocks.
  • the improved heat-sensitive polymers which are the subject of the present invention have the double advantage of forming thermoreversible gels having a large increase in their viscosity for relatively low concentrations, advantageously of the order of 5%.
  • the temperature ranges in which the viscosity increases are can be adjusted and they can be adjusted depending on the pH.
  • the gels are obtained from a solution containing from 1 to 10% of the polymer according to the invention, preferably from 1 to 5%, preferably from 3.5 to 5%.
  • the aqueous solution of the polymer can be obtained in two ways: from the precipitated polymer or by means of a solvent exchange at the end of synthesis of said polymer.
  • the precipitated and dried polymer is added in water at a pH preferably of the order of 7 and the dissolution is carried out at temperature close to ambient (15-23 ° C) for 12 to 24 hours.
  • Antifoaming agents can be added to limit foaming and thus accelerate dissolution.
  • Aqueous solutions of improved thermogelling polymers so prepared are liquid at room temperature • (dynamic viscosity between 35 and 100CP) and gel when their temperature is between 25 ° C and 40 ° C.
  • the gelling of the solution results in an increase in viscosity of at least 3 decades (measurement carried out under a shear of 0.3 s "1 ) and the formation of a mass which can no longer flow.
  • the gel formed can be rapidly destructured if it is subjected to significant shearing: it is shear thinning. This property is an advantage in particular for cosmetic applications in which the aqueous thermogelling solution is diffused in the form of spray. operation, the polymer solution thermosensitive improved is strongly sheared and therefore very liquid, then in contact with the skin the solution gels.
  • the various active principles and specific agents can be formulated with 3.5 to 5% of the heat-sensitive polymer, in aqueous solution, at room temperature. Liquid formulations below 25 ° C can then be applied as a spray on the skin, on the vaginal or nasal mucosa; the formulations will gel on contact. The creamy formulations can be spread over the skin and will thicken when the friction stops. In these two examples, the gelation of the formulation will allow a controlled and progressive release of the active ingredients.
  • the increase in viscosity can also be used to stabilize the viscosity of sunscreens or paints.
  • the presence of the thermosensitive polymer of the invention in the products makes it possible to compensate for the reduction in viscosity by its gelling (or here its viscosification).
  • These polymers are formulated in aqueous solution to form pharmaceutical or non-pharmaceutical, in particular cosmetic, compositions which are capable, in particular, of being applied at low viscosity to the body and then of gelling thanks to the increase in temperature.
  • a first example of application relates to pharmaceutical preparations comprising an improved thermosensitive polymer according to the invention in solution in water and an active principle.
  • This type of preparation is applied in a substantially liquid form to the body and it then gels so that the active principle is distributed over the entire application surface and is maintained there by the gel.
  • Eye drops for example, may be formulated as such.
  • these preparations, containing an active principle are capable of being applied to the mucous membranes, in particular to the vaginal, nasal, those of the stomach or of the esophagus.
  • a second example relates to the preparations intended to be applied subcutaneously to release an active principle slowly or to fill spaces or cavities, for example wrinkles.
  • Breast prostheses are also capable of being constituted by a gel formulated with a heat-sensitive polymer in accordance with the invention. Thus, the prosthesis can be introduced in a liquid form which reduces the width of the necessary incision.
  • Another application example concerns meatic plugs, intended to block the lacrimal duct.
  • the stopper is produced by introducing into the bottom of the cavity a solution containing a polymer according to the invention in liquid form at ambient temperature in the region of 20 ° C and allowing it to warm up to body temperature in the region of 37 ° C so that it forms a plug in the bottom of the cavity.
  • Yet another example of application relates to a garment or an undergarment comprising at least one part containing a thermoreversible gel obtained from an aqueous solution comprising an improved thermosensitive polymer according to the invention.
  • isocyanate corresponding to the general formula: are added dropwise to the mixture over 10 minutes under a continuous flow of nitrogen.
  • a tin-based catalyst is introduced (at a rate of 500 ppm) in the mixture which is maintained at reflux of the solvent for approximately 20 hours.
  • FIG. 1 illustrates the viscosity curve of the thermoreversible gel obtained according to this first example, as a function of the temperature under a shear rate of 0.4 / s.
  • an advantage of this first example of implementation of the invention lies in the increase in the viscosity of the gel by a value greater than 10 Pa.s in a temperature range between 29 and 34 ° C with a maximum viscosity value for about 32 ° C.
  • thermosensitive polymer synthesis corresponding to the first type of polymer described above.
  • the improved thermosensitive polymer includes polyacid blocks and amino tertiary blocks.
  • the synthesis is carried out in two stages.
  • a first step 3.8 ⁇ 10 ⁇ 3 moles of non-dried F127 Pluronic polymer containing 0.3% by mass of water are dissolved with 7.7 ⁇ 10 ⁇ 3 moles of N-methyl diethanolamine in 150 ml of 2-butanone.
  • 2.3.10 "2 mole of 4.4 ' ⁇ methylene biscyclohexyl di-isocyanate are added dropwise for 10 minutes under a continuous flow of nitrogen.
  • 1.2.10 " 2 mole of tartaric acid in solution in the 2-Butanone are added after six hours of reaction at 70 ° C.
  • the polycondensation continues for 2 hours until the isocyanate functions have completely disappeared.
  • the polymer is collected either directly in the aqueous phase, or after transfer of solvent or else by precipitation in ether or hexane.
  • Figure 2 illustrates the variations in viscosity of the gel obtained with
  • Figure 2 shows 3 curves corresponding to three different values of the pH of the solution forming the gel 3.7; 5.8; and 1, 8.
  • the viscosity of the gel as a function of temperature behaves similarly to the gel obtained with the improved heat-sensitive polymer of the first example, except that the maximum viscosity is greater and that it reaches substantially 100
  • thermosensitive polymer Thanks to the ionizable blocks of the improved thermosensitive polymer, it is possible to adjust the viscosity of the gel as a function of the acidity of the solution in which it is dissolved.
  • thermosensitive polymer comprising ionizable polyacid blocks which confer a marked bioadhesive character to the gel.
  • the synthesis is carried out in two stages. In a first step, 3.8 ⁇ 10 ⁇ 3 moles of non-dried F127 Pluronic polymer containing 0.3% by mass of water are dissolved in 150 ml of 2-butanone. Then 1, 5.10 ⁇ 2 moles of 4.4 ' -methylene biscyclohexyl di-isocyanate are added dropwise over 10 minutes under a continuous flow of nitrogen.
  • FIG. 3 gives the variations in viscosity of the gel obtained with 5% by weight of the thermosensitive polymer synthesized in accordance with this example, as a function of the temperature under a shear rate of 0.3 / s.
  • thermosensitive polymer having ramifications, which carry segments of polyethylene oxide of molar mass of 750 g.
  • the synthesis is carried out in two stages; a first step consisting in producing a first polymer in accordance with the first step in Example 4 and a second step during which the polyethylene monohydroxylated oxide is introduced when only 26% of the initial isocyanate functions remain.
  • the reaction continues for 24 hours.
  • the gel formulated with 5% of this polymer has a maximum viscosity at 37 ° C and is very dense.
  • FIG. 4 gives the viscosity curve of the thermoreversible gel obtained according to this example, as a function of the temperature under a shear rate of 0.3 / s.
  • This synthesis example makes it possible to produce an improved thermosensitive polymer having branches carrying long chain aliphatic amines.
  • the synthesis comprises a first step identical to the first step of the previous example and a second step in which octadecyl amine is introduced as soon as only 18% of the initial isocyanate functions remain.
  • the gel formulated with 8% of said polymer has a maximum viscosity at 37 ° C and is very dense.
  • the polymer is collected by precipitation in diethyl ether.
  • This synthesis example makes it possible to produce an improved thermosensitive polymer having a higher proportion of urea groups as well as ramifications.
  • the synthesis is carried out in two stages; a first step consisting in producing a first polymer by reaction of 3.8 ⁇ 10 ⁇ 3 mole of polymer F127 Pluronic not dried containing 0.3% by mass of water (7.6 ⁇ 10 ⁇ 3 mole) and 0.14 g of water added (7.6.10 "3 mole) with 4. 4.10" 2 mol of 4,4'-methylene biscyclohexyl diisocyanate added dropwise over 10 minutes under nitrogen stream.
  • a tin-based catalyst is introduced 30 minutes after the end of the addition of the isocyanates, at a rate of 500 ppm in the mixture which is maintained at reflux of the solvent.
  • 2.9 ⁇ 10 ⁇ 3 mole of 2,2- (bis hydroxymehtyl) butyric acid are added.
  • the polycondensation continues for 24 hours at 70 ° C. until the complete disappearance of the initial isocyanate functions
  • the polymer is collected by precipitation in diethyl ether
  • the gel formulated with 5% of this polymer has in solution a dynamic viscosity of 3000 Pa.s under a shear rate of 0.003s -1 .

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Abstract

L'invention concerne des polymères thermosensibles hydrosolubles comprenant à la fois des enchaînements comprenant au moins une chaîne linéaire de type polyoxyalkylène triblocs thermosensible constituée de blocs de polyoxyde d'éthylène (POE) et de blocs de polyoxyde de propylène (PPO), ladite chaîne étant de la forme POE-PPO-POE et étant allongée à au moins une de ses extrémités par un groupement organique via une liaison carbamate et des enchaînements comprenant au moins une chaîne linéaire de type polyoxyalkylène triblocs POE-PPO-POE allongée à au moins une de ses extrémités par un groupement organique via une liaison urée. Elle concerne également des gels physiques thermoréversibles à haut indice de viscosification, contenant ces polymères et leurs utilisations. Elle concerne également la préparation de ces polymères et de ces gels.

Description

Polymères thermosensibles et gels thermoréversibles obtenus à partir de ces polymères.
La présente invention concerne un polymère thermosensible apte à former des gels thermoréversibles à haut indice de viscosification ainsi que leur préparation. Elle concerne également des applications de ces gels.
Des domaines d'application envisagés pour ces gels thermoréversibles sont notamment, mais non exclusivement, des compositions thérapeutiques ou non thérapeutiques, en particulier cosmétiques, pour le traitement du corps humain ou animal.
Les compositions à gélification réversible sont définies comme des solutions dont la variation de viscosité est liée à une modification des conditions environnementales. Lorsque cette modification de viscosité intervient lors d'un changement de température, on parlera de gels thermoréversibles et les polymères constitutifs de la formulation sont identifiés comme des "polymères thermo-gélifiants" ou encore des "polymères thermosensibles". Ces polymères sont formés de parties hydrophobes, thermosensibles, et de parties hydrophiles. La formation de gel est expliquée par l'auto-association des portions thermosensibles en micro-domaines hydrophobes ; l'ensemble du polymère étant maintenu en solution par les segments hydrophiles. Les propriétés de viscosification et celles du gel sont alors contrôlées par la longueur respective des différents segments et par le ratio hydrophobe/hydrophile (L.E. Bromberg, Adv. Dmg Delivery Reviews 31 (1998) 197-221).
On connaît des polymères thermosensibles destinés à former des gels thermoréversibles en solution aqueuse, la viscosité desdits gels évoluant de façon réversible en fonction de leur température. Ces polymères thermosensibles présentent des portions hydrophobes susceptibles de s'agréger ensemble pour former des micelles lorsque la température du milieu est élevée pour atteindre celle de leur température critique de solution ; les portions hydrophiles reliant entre elles lesdites micelles. De la sorte, une augmentation de la température du milieu aqueux dans lequel sont dissous ces polymères thermosensibles est susceptible de le transformer d'un état liquide à un état visqueux formant gel. De tels polymères sont bien connus sous le nom générique de poloxamère. Ce sont des copolymères à blocs d'oxyde de propylène et d'oxyde d'éthylène, ou polyoxyalkylènes, susceptibles d'être synthétisés notamment selon les procédés décrits dans les brevets US 4 188 373 et US 4478 822. Les polymères thermosensibles ainsi obtenus permettent de formuler des compositions aqueuses présentent des températures critiques de solution comprises entre 24 et 40°C. Cependant, de telles formulations contiennent nécessairement de 15 à 50% de polymères thermosensibles pour obtenir une variation significative de la viscosité de sorte, qu'elles sont initialement extrêmement visqueuses. En outre, malgré le pourcentage élevé de polymères thermosensibles qu'elles contiennent, ces formulations ne présentent que des variations de viscosité inférieures à une décade à leur température critique de solution.
Plus récemment, des travaux ont été menés pour obtenir des compositions alliant des propriétés de thermogelification et de bioadhésivité. Dans cette optique, plusieurs brevets ont revendiqué des formulations à gélification réversible élaborées par simples mélanges physiques d'un polymère thermo-gélifiant (poloxamère) et d'un polymère sensible au pH, choisi parmi les polyacides carboxyliques (Carbopol) (US Patent N° 5,252,318, FR 2 802 097 et EP 0551 626). A la température critique de solution (LCST - Lower Critical Solution Température), la variation de viscosité observée est d'environ 5 à 8 fois la viscosité initiale mais la concentration minimale requise reste élevée : au moins 12% massique de polymères. Les polyacides acryliques ont majoritairement été employés pour leur propriété d'adhesivite. Dans les dernières innovations, des segments de polyacides acryliques ont été associés chimiquement à des segments de poloxamères. Outre le caractère biadhésif et "pH sensible", la partie polyacide acrylique confère au matériau une plus grande solubilité dans l'eau. La présence du segment hydrophile favorise la solubilisation du copolymère et limite ainsi la séparation de phase. Il apparaît que les copolymères alternés de monomères thermo- et pH sensibles perdent rapidement leur propriété thermo-gélifiante lorsque le taux de monomère sensible au pH augmente ; les copolymères à blocs sont préférés.
La demande internationale WO95/24430 décrit des copolymères greffés ou à blocs de polyacides acryliques (PAA) et de polymères thermosensibles. La composante thermosensible du matériau est assurée par des polymères Pluronics® ou du poly(isopropylacrylamide) (NIPAm). Selon le taux d'ionisation des fonctions carboxyliques, la stabilité des gels et la valeur de la température critique de gélification sont légèrement différentes. La copolymérisation s'effectue soit par réaction de condensation des fonctions acides du PAA avec l'extrémité réactive modifiée du Pluronic (monoamination des extrémités hydroxy-) - le copolymère Pluronic-g-poly(acide acrylique) présente des greffons thermosensibles - , soit par réaction de condensation entre le polyacide acrylique et le poly(isopropylacrylamide), tous deux modifiés à une extrémité par des fonctions inter-condensables (aminé et acide) - le copolymère Pluronic-b- poly(NlPAm) est formé par deux blocs liés chimiquement.
Comparativement aux mélanges physiques de poloxamères et de polyacides, la gélification thermoréversible des copolymères d'Hoffman (WO95/24430) est obtenue avec des compositions de plus faibles concentrations en polymère : les formulations contenant de 1 à 3% massique en copolymère présentent une plage de température critique de gélification bien définie, entre 20°C et 40°C, pour une gamme de pH allant de 4 à 8. Cependant, la variation de viscosité pour ces compositions n'atteint pas une décade et une séparation de phase en micro-domaines est observée à la température critique de gélification, ce qui se traduit par une opacification du milieu. De plus, les synthèses sont réalisées en plusieurs étapes : modification contrôlée des fonctions terminales des polymères employés, condensation ou copolymérisation en chaîne et enfin séparation/purification des produits désirés. Suite à ces travaux, Bromberg et al. ont décrit des copolymères en peigne de polyacide acrylique et de poloxamère et leur nouvelle voie d'obtention (WO 9700275). Dans une première étape, des radicaux sont créés sur la chaîne de poloxamère par arrachement d'hydrogène sur le segment de poly(oxyde de propylène). La polymérisation radicalaire en chaîne de l'acide acrylique est alors amorcée à partir des macroradicaux poloxamère.
Le système obtenu, nommé Smart Hydrogel™, présente une parfaite clarté avant et au point de gélification ; la transition sol-gel de solutions aqueuses faiblement concentrées en copolymères (1 à 5 % massique) se produit dans un intervalle étroit de température (10°C), entre 25 et 40°C et se traduit par une augmentation de viscosité d'environ au moins 30 fois la viscosité initiale. Le gel ainsi formé se comporte comme un solide viscoélastique et conserve sa viscosité quelle que soit la vitesse de cisaillement appliquée. Deux inconvénients concernant ce système ont été relevés par les inventeurs de la présente invention : la bioadhésivité de l'hydrogel est
• limitée par une mauvaise accessibilité des parties poly(acide acrylique) et les compositions ont une stabilité réduite en raison de l'oxydation initiale du polymère Pluronic® pour créer le radical amorçant. Pour améliorer ces propriétés, Bromberg et al. ont élaboré de nouveaux copolymères linéaires à blocs en gardant le poloxamère et le poly(acide acrylique), respectivement comme composés thermosensible et hydrophile. L'originalité de ces copolymères est qu'ils sont composés d'un bloc central de poloxamère modifié à ses deux extrémités par des blocs polyacides. Pour leur obtention, les deux extrémités du poloxamère sont préalablement fonctionnalisées par des groupes acryliques ou thiol permettant l'amorçage de la polymérisation radicalaire de l'acide acrylique. Ces triblocs montrent une gélification réversible à température du corps (25-40°C), à des pH compris entre 3 et 13. Les solutions faiblement concentrées (1 à 4% massique) subissent alors une augmentation de viscosité pouvant aller jusqu'à 2 décades. Mais là encore, la voie de synthèse choisie est multiétapes et il est nécessaire d'éliminer, en cours ou en fins de fabrication, les monomères résiduels par des traitements importants (extraction au sohxlet, dialyse, multiples précipitations...).
Ainsi, plusieurs systèmes à gélification réversibles sont connus à ce jour. Toutefois, ils nécessitent un taux élevé de solide et/ou conduisent à un gain faible en viscosité des formulations à la LCST. Enfin, les systèmes les plus récents sont obtenus à partir de poloxamères à extrémités modifiées, ce qui nécessite des synthèses multiétapes et des opérations de séparations/purifications peu compatibles avec un procédé de production industriel.
La présente invention fournit des polymères thermosensibles qui permettent d'obtenir non seulement des gels physiques thermoréversibles avec une faible concentration en polymère, mais aussi des gels physiques thermoréversibles à haut indice de viscosification, dont la viscosité augmente fortement à leur température critique de solution.
Par gel physique, on entend un gel résultant de l'association des chaînes polymères grâce à la formation de liaisons non covalentes, de type ioniques, dipolaires, liaisons hydrogène ou interactions hydrophobes entre les chaînes. En outre, un but de la présente invention est également de fournir des polymères thermosensibles permettant d'obtenir des gels thermoréversibles à des températures sensiblement égales aux températures corporelles pour formuler des compositions cosmétiques et pharmaceutiques efficaces. Plus précisément, l'invention concerne des polymères comprenant des chaînes polymères de type terpolymère constituées de polyoxyde d'éthylène (POE) et de polyoxyde de propylène (PPO) de la forme POE- PPO-POE modifiées en leurs extrémités par des groupements qui peuvent être essentiellement d'autres chaînes de POE-PPO-POE, des segments acides, des groupements aminés ou des POE, ces chaînes étant reliées aux chaînes de terpolymères par des ponts chimiques qui sont constitués par des ponts uréthane, des ponts urée, des ponts allophanate et des ponts biuret. Tous ces ponts peuvent être présents soit dans une même chaîne de polymères, soit dans des chaînes différentes et, comme cela ressort de l'exposé qui suit, la proportion de ces différentes liaisons dépend essentiellement des conditions opératoires. En effet, comme cela ressort de l'exposé qui suit, en fonction des proportions des différents réactifs, on accède soit à des polymères de type linéaire dans lesquels les chaînes polyoxyalkylène de type terpolymère sont allongées essentiellement par l'intermédiaire de groupements chimiques qui leur sont reliés par des ponts de type carbamate et urée, soit à des polymères ramifiés présentant en outre des groupements de type allophanate et/ou biuret.
Or il est apparu aux inventeurs de la présente invention que, la présence dans ces polymères de liaisons de type urée et éventuellement de type biuret améliorait grandement les propriétés du gel formé à partir de ces polymères, du fait de la création de liaisons hydrogène additionnelles entre les différentes chaînes polymères.
Selon un premier objet, la présente invention propose un polymère thermosensible hydrosoluble apte à former des gels physiques thermoréversibles à haut indice de viscosification, caractérisé en ce qu'il comprend à la fois des enchaînements comprenant au moins une chaîne linéaire de type polyoxyalkylène triblocs thermosensible constituée de blocs de polyoxyde d'éthylène (POE) et de blocs de polyoxyde de propylène (PPO), ladite chaîne étant de la forme POE-PPO-POE et étant allongée à au moins une de ses extrémités par un groupement organique via une liaison carbamate et des enchaînements comprenant au moins une chaîne linéaire de type polyoxyalkylène triblocs POE-PPO-POE allongée à au moins une de ses extrémités par un groupement organique via une liaison urée.
Ainsi, une caractéristique du polymère thermosensible selon l'invention, réside dans l'allongement de la chaîne linéaire des polyoxyalkylènes thermosensibles et dans l'introduction de groupements uréiques dans la chaîne polymère, de façon à leur conférer un plus haut poids moléculaire et à apporter de nouvelles fonctions aptes à induire des interactions supplémentaires de type liaisons hydrogène. L'allongement est alors réalisé en reliant les groupements organiques aux chaînes linéaires par des liaisons carbamate et urée. De la sorte, grâce à des polymères thermosensibles de plus haut poids moléculaire, contenant des ponts urée, la viscosité des gels qu'ils permettent de formuler, à leur température critique de solution, est accrue.
Avantageusement, la structure dudit polymère thermosensible comporte au moins une chaîne linéaire de type polyoxyalkylène thermosensible constitué de trois blocs (polyoxyde d'éthylène-polyoxyde de propylène-polyoxyde d'éthylène) allongée à chacune de ses deux extrémités par un groupement organique via une liaison carbamate ou urée. De la sorte, le poids moléculaire du polymère est encore accru et de nouveaux groupements aptes à former des interactions de type liaisons hydrogène sont introduits dans la chaîne polymère, ce qui confère une encore plus grande viscosité aux gels formulés, à la température critique, sans que la viscosité du gel soit importante en dehors de cette température critique de solution. Selon un mode de mise en œuvre de l'invention particulièrement avantageux, lesdites chaînes linéaires de type polyoxyalkylène triblocs thermosensible répondent à la formule :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle, 20< x <120, 20< y <120, 20< z <120, et m>0. Ainsi, la chaîne polyoxyalkylène présente un bloc d'oxyde de propylène linéaire dont chaque extrémité est reliée à un bloc d'oxyde d'éthylène. De façon préférentielle, la chaîne linéaire polyoxyalkylène est symétrique, m étant égal à 1 et x étant sensiblement égal à z. Ce sont les extrémités de la chaîne qui sont reliées au groupement organique par des liaisons carbamate et/ou urée.
De façon particulièrement avantageuse, lesdits groupements organiques renferment des radicaux susceptibles d'être reliés aux chaînes polyoxyalkylène par une liaison carbamate ou urée et sont choisis parmi :
Figure imgf000009_0001
^c^î
Ainsi, selon cette caractéristique de l'invention, les groupements organiques renferment au moins un desdits radicaux, notamment à l'une de ses extrémités.
Le radical est relié, d'une part à la chaîne polyoxyalkylène par une liaison carbamate ou urée, et d'autre part à une autre molécule, également par un groupement carbamate ou urée.
Selon une variante de réalisation de l'invention, les groupements organiques renferment au moins un desdits radicaux et des motifs acide reliés entre eux par des liaisons carbamate ou urée. De la sorte, le motif acide est espacé de la chaîne polyoxyalkylène par un desdits radicaux, lequel est relié à la chaîne polyoxyalkylène et au motif acide par deux liaisons carbamates ou urée distinctes. On comprend en outre que le groupement organique est susceptible d'être constitué alternativement par lesdits radicaux et par les motifs acide et qu'il est susceptible de s'étendre à chacune des extrémités de ladite chaîne polyoxyalkylène ou qu'il est susceptible de rassembler entre elles deux des dites chaînes de poloxyalkylène. De la sorte, grâce aux fonctions acide dudit motif, le polymère thermosensible, objet de l'invention, est susceptible de voir ses propriétés rhéologiques, non seulement variées en fonction de la température mais aussi en fonction du pH du milieu dans lequel il se trouve. De plus, la présence de groupement acide confère au polymère thermosensible la propriété de bioadhésivité.
Selon une autre variante avantageuse, ledit groupement organique renferme lesdits radicaux et des motifs amine tertiaire reliés entre eux par des liaisons carbamate ou urée. Ainsi, les fonctions amine qui sont susceptibles de capter un proton, permettent de faire varier les propriétés du polymère en fonction de l'acidité du milieu.
En outre, préférentiellement, le groupement organique renferme alternativement au moins une séquence : radical, motif amine, radical et motif acide, les éléments de cette séquence étant reliés deux à deux par une liaison carbamate ou urée
Selon un autre mode particulier de mise en œuvre de l'invention, ledit groupement organique renferme une chaîne de type polyoxyde d'éthylène. Cette chaîne polyoxyde d'éthylène peut être espacée de la chaîne polyoxyalkylène thermosensible par un desdits radicaux et reliée à ce dernier par une liaison carbamate ou urée. En outre, la chaîne polyoxyde d'éthylène qui présente avantageusement un poids moléculaire inférieur à 1000 est susceptible d'être associée à des motifs acide ou amine dans le groupement organique.
De façon particulièrement avantageuse, ledit groupement organique présente des ramifications constituées par des liaisons allophanate ou biuret. Ces liaisons, formées, comme on l'expliquera plus en détail dans la description du procédé de synthèse, par la réaction d'une fonction isocyanate sur une liaison carbamate ou urée, engendrent des ramifications grâce à l'azote tri-substitué de la liaison carbamate ou urée. Ainsi, les radicaux sont susceptibles d'être reliés entre eux grâce aux liaisons allophanate ou biuret. En outre, de façon particulièrement avantageuse, le polymère thermosensible amélioré comprend une pluralité de chaînes linéaires de type polyoxyalkylène triblocs thermosensible reliées entre elles par un ou des groupements organiques par l'intermédiaire de liaisons carbamate ou urée, soit linéairement, les chaînes linéaires polyoxyalkylène étant espacées les unes des autres par des groupements organiques, soit de manière ramifiées grâce aux liaisons allophanate ou biuret.
De plus, on comprend que les groupements organiques peuvent renfermer des motifs acide, amine ou des chaînes polyoxyéthylène.
Selon un deuxième objet, la présente invention propose un procédé de synthèse d'un polymère thermosensible amélioré apte à former des gels physiques thermoréversibles à haut indice de viscosification et, tout particulièrement des polymères définis précédemment, lequel procédé comprend la réaction d'au moins un polymère P linéaire de type polyoxyalkylène triblocs thermosensible présentant au moins une fonction hydroxy terminale avec au moins une molécule organique porteuse d'au moins une fonction isocyanate de façon à les relier ensemble par des liaisons carbamate ou urée. Cette synthèse s'effectue de façon particulièrement simple en milieu solvant en une seule étape et sans purification intermédiaire des polymères P qui contiennent généralement au moins des traces d'eau dont la présence permet d'introduire au cours de la réaction des liaisons de type urée dans les chaînes formées. Comme cela ressort de l'exposé qui suit, en vue d'augmenter la proportion de liaisons urée, il est possible d'ajouter de l'eau dans le milieu réactionnel à raison d'une quantité totale d'eau de préférence de 0,1% à 0,6% massique par rapport au terpolymère, de préférence encore de 0,3 à 0,6%. Ainsi, une caractéristique de l'invention est d'allonger un polymère
P linéaire de type polyoxyalkylène triblocs thermosensible présentant au moins une fonction hydroxy terminale en faisant réagir des fonctions isocyanate sur les fonctions hydroxy du polymère P en présence d'eau.
De façon avantageuse, ledit polymère P présente au moins deux fonctions hydroxy terminales de manière à pouvoir être allongé à chacune de ses extrémités. Selon un mode de mise en œuvre particulièrement avantageux de l'invention, ledit polymère P a pour formule générique :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle, 20< x <120, 20< y <120, 20< z <120, et m>0. Préférentiellement, m est égal à 1 et x égal z.
De façon avantageuse, la molécule organique comprend deux fonctions isocyanate, de sorte qu'une seule molécule organique peut relier entre elles deux molécules comprenant des groupements hydroxy via deux liaisons carbamate ou urée obtenues par réaction de condensation des fonctions isocyanate et des fonctions hydroxy, en présence d'eau.
Selon un mode préféré de mise en œuvre de l'invention, la molécule organique est choisie parmi :
Figure imgf000012_0002
Le choix de telle ou telle molécule organique permet d'obtenir une plus ou moins grande vitesse de réaction de condensation grâce au choix d'une molécule organique présentant au moins un cycle benzénique ou non et grâce à la position de la fonction isocyanate sur le cycle. De la sorte, différents polymères thermosensibles sont susceptibles d'être obtenus.
Selon un autre mode préféré de mise en œuvre de l'invention, ladite réaction est mise en œuvre en présence d'au moins une autre molécule organique porteuse d'au moins une fonction hydroxy, avantageusement deux, en présence d'eau. Ainsi, grâce aux deux fonctions isocyanate des molécules organiques, ladite autre molécule organique est susceptible d'être reliée à la molécule organique par une liaison carbamate ou urée, qui elle-même est reliée à ladite chaîne dudit polymère P linéaire de type polyoxyalkylène thermosensible. De plus, lorsque ladite autre molécule présente deux fonctions hydroxy, on comprend que l'on peut allonger ledit polymère thermosensible à chacune de ses extrémités, alternativement, par une molécule organique présentant deux fonctions isocyanate et une autre molécule, les molécules organiques étant reliées aux autres molécules organiques par des liaisons carbamate ou urée. Dans un mode particulier de mise en œuvre de l'invention, selon ledit autre mode préféré et de façon préférentielle, ladite autre molécule organique comprend en outre au moins une fonction acide carboxylique, avantageusement deux. De la sorte, il est aisé de produire des polymères thermosensibles améliorés sensibles aux variations de pH et dont la viscosité du gel qu'il permet de réaliser évolue non seulement avec la température, mais aussi avec l'acidité du milieu.
Avantageusement, ladite autre molécule a pour formule :
Figure imgf000013_0001
De façon parallèle audit mode particulier de mise en œuvre de l'invention précédent, ladite autre molécule organique comprend, avantageusement, au moins une fonction amine tertiaire procurant également aux gels formulés avec le polymère thermosensible amélioré, une sensibilité aux variations de pH. Avantageusement, ladite autre molécule a pour formule :
HO. ^\ /\ .OH
I CHs
Selon ledit autre mode préféré de mise en œuvre de l'invention et avantageusement, ladite autre molécule est un polyoxyde d'éthylène monohydroxylé susceptible d'augmenter la stabilité et les propriétés de viscosification du gel contenant ledit polymère thermosensible amélioré. Selon un troisième objet, la présente invention propose un polymère thermosensible amélioré présentant en solution une faible viscosité à température ambiante et apte à former des gels physiques thermoréversibles à haut indice de viscosification pour des températures supérieures à 25°C. Sa structure comprend au moins une chaîne linéaire de type polyoxyalkylène triblocs thermosensible allongée à l'une de ses extrémités au moins par un groupement organique via une liaison carbamate ou urée. Elle est susceptible d'être obtenue par un procédé de synthèse comprenant la réaction d'au moins un polymère P linéaire de type polyoxyalkylène triblocs thermosensible présentant au moins une fonction hydroxy terminale avec au moins une molécule organique porteuse d'au moins une fonction isocyanate, en présence d'eau, de façon à les relier ensemble par ladite liaison carbamate ou urée.
Selon un quatrième objet, la présente invention propose un gel thermoréversible, comprenant au moins un polymère thermosensible conforme au premier objet ou au moins un polymère thermosensible obtenu selon un procédé de synthèse conforme au deuxième objet. Le gel formé est un gel physique. Le gel thermoréversible de l'invention contient de 1 à 10% en poids dudit polymère thermosensible amélioré et plus avantageusement de 1 à 5% dudit polymère thermosensible amélioré obtenu en présence d'eau et contenant ainsi des groupements urée.
Selon un cinquième objet, la présente invention propose une composition pharmaceutique ou non pharmaceutique, en particulier une composition cosmétique, destinée au traitement ou au soin du corps humain comprenant un produit en solution de faible viscosité à température et apte à former un gel physique thermoréversible de haute viscosité à des températures supérieures à 25°C selon ledit quatrième objet. Selon un sixième objet, l'invention concerne un élément prothétique susceptible d'être inséré dans un organe du corps humain, caractérisé en ce qu'il comprend un gel thermoréversible selon ledit quatrième objet.
D'autres particularités et avantages de l'invention ressortiront à la lecture de la description détaillée faite ci-après de modes de réalisation particuliers de l'invention, données à titre indicatif mais non limitatif, ainsi que des exemples et des figures.
- La Figure 1 illustre la courbe de viscosité d'un gel obtenu selon l'exemple 1.
- La Figure 2 illustre les courbes de viscosité d'un gel obtenu selon l'exemple 3.
- La figure 3 présente la courbe de viscosité d'un gel obtenu selon l'exemple 4.
- La figure 4 présente la courbe de viscosité d'un gel obtenu selon l'exemple 5. L'invention concerne des copolymères hydrosolubles thermosensibles améliorés, linéaires ou ramifiés qui présentent en solution une faible viscosité à température ambiante et qui sont aptes à former des gels thermoréversibles à haut indice de viscosification à des températures supérieures à 26°C et un procédé de synthèse de tels polymères. En outre, elle concerne également l'application d'un tel gel thermoréversible.
Selon l'invention, on synthétise des polymères hydrosolubles thermosensibles améliorés, permettant d'obtenir des gels thermoréversibles dont la viscosité augmente d'au moins un facteur 1000 lorsque la température dépasse 25°C pour des concentrations en polymères thermosensibles dans l'eau inférieures à 10%. La synthèse des polymères thermosensibles améliorés est effectuée à partir de copolymères thermosensibles bien connus : les polyoxyalkylènes ou poloxamères, à fonctions hydroxy, terminal. Les copolymères choisis sont des triblocs et ont pour formule générique :
Figure imgf000016_0001
dans laquelle, 20< x <120 et 20< y <120. Ces polymères thermosensibles, commercialisés par exemple sous le non de Pluronics, renferment 25% en mole de motif oxyde de propylène et permettent une augmentation de la viscosité d'uniquement un facteur 10 lorsque la température passe de 20°C à 30°C pour des concentrations supérieures à 15% dans l'eau.
Bien évidemment, un mélange de ces types de polymères thermosensibles est susceptible d'être utilisé pour réaliser des polymères thermosensibles améliorés. Le concept inventif de l'invention réside notamment dans le couplage des polymères thermosensibles bien connus avec des groupements organiques dont la taille est inférieure à celle desdits polymères. Ces couplages sont susceptibles d'être obtenus par réaction de composés organiques de type di-isocyanate sur les fonctions hydroxy du polymère thermosensible en présence d'eau pour former des liaisons uréthane et/ou urée ainsi que des groupements allophanate et/ou biuret. De plus, les procédés à mettre en œuvre sont simplifiés, car on peut effectuer les synthèses dans un même réacteur, les di-isocyanate réagissant par polycondensation sur les fonctions hydroxy des polymères thermosensibles, sans étape d'élimination des traces d'eau habituellement présentes dans les copolymères de type polyoxyalkylène.
Ainsi, dans un réacteur équipé d'une agitation mécanique, d'un réfrigérant et d'une arrivée d'azote, on dissout le polymère triblocs POE- PPO-POE dans un solvant, de préférence dans la butanone à une température de l'ordre de 70°C. Le di-isocyanate est introduit goutte-à- goutte. A la fin de l'ajout, le catalyseur est additionné. La réaction se poursuit à 70°C sous agitation jusqu'à complète disparition des isocyanates.
L'avantage de la synthèse est qu'elle est réalisée, en une seule étape, dans un seul réacteur. Le second avantage de cette synthèse est qu'elle est réalisée à partir des constituants commerciaux, sans aucun traitement de purification supplémentaire. Ainsi, le copolymère triblocs POE-PPO-POE est utilisé sans être séché. Il contient alors généralement 0,3%+/- 0,05% en masse d'eau et cette eau conduit lors de la synthèse à la formation de ponts urée. C'est dans ce cas précis que les polymères thermogelifiants obtenus sont les plus efficaces car il y a, outre les ponts uréthane et allophanate, des ponts urée et biuret qui peuvent donner lieu à des interactions de type liaisons hydrogène qui s'additionnent aux interactions hydrophobes des PPO.
On note que la quantité d'eau acceptable pour former des polymères thermogelifiants est avantageusement de 0,1 à 0,6% en masse par rapport au terpolymère. A 0,6% d'eau, la viscosité de la solution de notre polymère est légèrement supérieure à celle des autres solutions de polymère amélioré mais la viscosité du gel correspondant est également supérieure à celle des autres gels. Il y a donc un effet bénéfique de l'eau (et par là même des groupes urée) sur l'aptitude des polymères à faire gélifier à des températures supérieures à 25°C des solutions aqueuses.
Les polymères les plus efficaces (les plus aptes à faire gélifier l'eau) sont ceux obtenus avec 0,3 à 0,6% d'eau, introduite dès le début de la synthèse dans le milieu réactionnel par l'intermédiaire des constituants et/ou par ajout d'eau.
Ces polymères peuvent être alors utilisés seuls de préférence à raison de 3,5 à 5% massique dans les solutions aqueuses.
En association avec des composés tels des polyacides réticulés de type CARBOPOL, le polymère amélioré peut-être utilisé à moins de 3% et préférentiellement entre 1 % et 2,5%. Cet effet de synergie est obtenu avec 0,05% à 1 % de polyacide réticulé.
Dans le cas de polymères élaborés dans des conditions anhydres (séchage du POE-PPO-POE), la quantité de polymère à utiliser serait d'au moins 10% massique pour atteindre le même gain en viscosité. Les polymères les plus efficaces sont obtenus avec 0,3% d'eau en masse par rapport à la masse de polymères triblocs et avec des fonctions acide ou POE sur la chaîne, avec un rapport NCO/OH=1,1/1 (en comptant l'apport de l'eau contenu dans le triblocs ou 2/1 sans compter l'eau).
Les propriétés d'augmentation de viscosité avec la température peuvent être ajustées en fonction de la concentration en eau dans le milieu réactionnel et donc en fonction de la proportion de groupements urée, biuret, allophanate et uréthane.
Les di-isocyanate susceptibles d'être utilisés pour la synthèse des polymères thermosensibles améliorés sont notamment les composés suivant :
Figure imgf000018_0001
, lesquels sont choisis en fonction de la cinétique de réaction et par conséquent du polymère final que l'on souhaite obtenir.
En outre, comme on l'expliquera plus en détail dans la suite de la description, ils permettent d'insérer dans les groupements organiques, reliant les chaînes de polyoxyalkylène d'autres fonctionnalités permettant, notamment, de rendre le gel formulé avec le polymère thermosensible amélioré, sensible au pH du milieu.
Toutefois, comme on l'expliquera dans la suite de la description, un des avantages important des di-isocyanate est de pouvoir introduire des ramifications dans les groupements organiques reliant les polymères thermosensibles et également des groupements urée susceptibles de former par liaison hydrogène des interactions supplémentaires entre les chaînes de polymères thermosensibles. Comme exposé précédemment, les polymères de l'invention sont soit linéaires soit ramifiés.
On décrira tout d'abord la structure de polymères thermosensibles améliorés linéaires de façon générale et on donne ensuite des exemples particuliers de procédés de synthèse. Ensuite, on décrira des polymères thermosensibles améliorés ramifiés avec dans la partie exemple des exemples particuliers.
Un premier type de polymère thermosensible amélioré présente la formule générale :
P-(L-P)m, ou L-(P-L)m, dans lesquelles 1 < m < 5.
Le symbole P représente le polymère thermosensible et il est de
H. CH, H.
H la forme : H H-, H, s'il se situe en bout de chaîne ou de la forme :
Figure imgf000019_0001
situe dans la chaîne du polymère.
Le symbole L, correspondant au groupement organique, est dans ce premier type de polymère, choisi parmi les :
Figure imgf000019_0002
H2
Le groupement L et les polymères thermosensibles P sont reliés entre eux par des fonctions carbamate, et plus particulièrement uréthane,
\ o I
<£A y de forme générale : H et/ou par des fonctions urée de forme générale -NH-CO-NH. A l'extrémité de la chaîne, le groupement L est susceptible d'être terminé par un groupement azoté.
Un premier exemple de synthèse de polymère thermosensible amélioré correspondant au premier type de polymère décrit ci-dessus est donné dans l'exemple 1. Les proportions des différents constituants et les conditions de mise en œuvre sont données pour des synthèses de laboratoire, mais elles sont susceptibles d'être adaptées à des conditions industrielles en augmentant les proportions et en adaptant la mise en œuvre. Ce sera le cas pour tous les exemples de synthèse décrits ci- après.
Un deuxième exemple de synthèse de polymère thermosensible amélioré correspondant à ce premier type de polymère est décrit dans l'exemple 2.
Un deuxième type de polymère thermosensible amélioré, selon l'invention, présente la formule générale : (A-L)rι-(P-L)m,-(A-L)r2, ou, (A-L)r1-[(P-L)m,-(A-L)r2]n-(P-L)m,-(A-L), dans laquelle m', r1, r2 >1. P et L correspondent aux structures précédemment décrites. De préférence, r1 et r2 sont compris indépendamment l'un de l'autre entre 1 et 1000. Le symbole A, quant à lui, correspond soit à des blocs acide soit à des blocs amine tertiaire ou encore à des polyoxyde d'éthylène. Ce deuxième type de polymère peut également renfermer deux de ces différents blocs ou les trois.
On comprend que le groupement organique reliant les polymères thermosensibles est susceptible d'être constitué par un enchaînement de molécule de type L et A reliées les unes aux autres par des fonctions carbamate. Un avantage de ces groupements organiques est qu'ils sont ionisables et que la viscosité du gel formulé avec ce deuxième type de polymère varie avec le pH du milieu. Les exemples 3, et 4 ci-dessous correspondent à des exemples de synthèse de polymères thermosensibles améliorés correspondant à ce deuxième type de polymère.
Un troisième type de . polymère thermosensible amélioré présentant des ramifications est susceptible d'être obtenu conformément à l'invention. Ces ramifications sont formées par réaction de fonctions isocyanate sur des fonctions carbamate et/ou urée pour former des liaisons allophanate ayant la structure suivante : HN^O
0 et/ou biuret où l'azote N de la fonction isocyanate ayant réagi initialement sur la fonction hydroxy du polyoxyalkylène est relié au carbone hybride sp2 d'une seconde fonction isocyanate. Selon ce troisième type de polymère dont des exemples sont donnés dans les exemples 5, 6, 7 et 8 une forme générale peut être donnée par la formule suivante :
Figure imgf000021_0001
M est susceptible de correspondre au premier ou au deuxième type de polymères thermosensibles améliorés tel que décrit dans les exemples correspondants aux deux types de polymères précédents. R correspond au radical des di-isocyate précédemment décrit et Y peut correspondre à une fonction terminale éthyle ou méthyle, à un groupe amino ou encore à un autre polymère thermosensible amélioré. Ainsi, on comprend que non seulement ces polymères sont susceptibles d'être ramifiés grâce aux liaisons allophanate ou biuret, mais aussi qu'ils peuvent comprendre une pluralité de polyoxyalkylène reliés entre eux par des groupements organiques susceptibles de comporter des di-isocyanate seuls ou des di-isocyanate couplés avec des blocs acide, basique ou autres.
Les polymères thermosensibles améliorés faisant l'objet de la présente invention présentent le double avantage de former des gels thermoréversibles présentant une forte augmentation de leur viscosité pour des concentrations relativement faibles, avantageusement de l'ordre de 5%. En outre, grâce aux différentes possibilités de synthèse, les plages de température dans lesquelles la viscosité augmente sont susceptibles d'être ajustées et elles peuvent être modulées en fonction du pH.
Les gels sont obtenus à partir d'une solution contenant de 1 à 10% du polymère selon l'invention, de préférence de 1 à 5%, de préférence de 3,5 à 5%.
La solution aqueuse du polymère peut être obtenue de deux façons : à partir du polymère précipité ou grâce à un échange de solvant en fin de synthèse du dit polymère.
Dans le premier cas, le polymère précipité et séché est ajouté dans de l'eau à un pH de préférence de l'ordre de 7 et la dissolution est réalisée à température proche de l'ambiante (15-23°C) durant 12 à 24 heures. Des agents antimoussants peuvent-être ajoutés pour limiter la formation de mousse et accélérer ainsi la dissolution.
Dans le second cas, en fin de synthèse, lorsque toutes les fonctions isocyanate ont été consommées, de l'eau est ajoutée dans le milieu réactionnel et le solvant organique de la réaction est éliminé sous vide. La quantité d'eau à pH 7 initialement introduite est calculée de façon à obtenir après évaporation du solvant de la réaction un extrait sec de 3,5 à 5%. Cette opération de transfert de solvant permet de s'affranchir de la dissolution lente du polymère.
Les solutions aqueuses de polymères thermogélifiant amélioré ainsi préparées sont liquides à • température ambiante (viscosité dynamique entre 35 et 100cP) et se gélifient lorsque leur température se situe entre 25°C et 40°C. La gélification de la solution se traduit par une augmentation de la viscosité d'au moins 3 décades (mesure réalisée sous un cisaillement de 0,3 s"1) et la formation d'une masse qui ne peut plus s'écouler. Notons que le gel formé peut-être rapidement déstructuré si on le soumet à un cisaillement important : il est rhéofluidifiant. Cette propriété est un avantage notamment pour les applications cosmétiques dans lesquelles la solution aqueuse thermogélifiante est diffusée sous forme de spray. En effet, lors de cette opération, la solution de polymère thermosensible amélioré est fortement cisaillée et donc très liquide, puis au contact de la peau la solution se gélifie.
Pour des applications pharmaceutiques ou cosmétiques, les différents principes actifs et agents spécifiques peuvent être formulés avec 3,5 à 5% du polymère thermosensible, en solution aqueuse, à température ambiante. Les formulations liquides en dessous de 25°C peuvent être alors appliquées sous forme d'un spray sur la peau, sur les muqueuses vaginales ou nasales ; les formulations se gélifieront au contact. Les formulations crémeuses pourront être étalées sur la peau et s'épaissiront lors de l'arrêt de la friction. Dans ces deux exemples, la gélification de la formulation permettra une libération contrôlée et progressive des principes actifs.
L'augmentation de viscosité pourra également être mise à profit pour stabiliser la viscosité de crèmes solaires ou de peintures. En effet, si la chaleur fluidifie les produits cités, la présence du polymère thermosensible de l'invention dans les produits permet de compenser la diminution de viscosité par sa gélification (ou ici sa viscosification).
Ces polymères sont formulés en solution aqueuse pour former des compositions pharmaceutiques ou non pharmaceutiques, en particulier cosmétiques, susceptibles, notamment, d'être appliquées à basse viscosité sur le corps et de gélifier ensuite grâce à l'augmentation de la température.
Un premier exemple d'application concerne les préparations pharmaceutiques comportant un polymère thermosensible amélioré conforme à l'invention en solution dans l'eau et un principe actif. Ce type de préparation est appliquée sous forme sensiblement liquide sur le corps et elle gélifie ensuite de sorte que le principe actif est réparti sur toute la surface d'application et y est maintenu par le gel. Des collyres, par exemple, sont susceptibles d'être formulés ainsi. Selon une variante de mise en œuvre ces préparations, contenant un principe actif, sont susceptibles d'être appliquées sur les muqueuses, notamment sur les muqueuses vaginales, nasales, celles de l'estomac ou de l'œsophage. Un second exemple concerne les préparations destinées à être appliquées par voie sous-cutanée pour libérer un principe actif de façon lente ou pour combler des espaces ou des cavités, par exemple les rides. Des prothèses mammaires sont également susceptibles d'être constituées par un gel formulé avec un polymère thermosensible conforme à l'invention. Ainsi, la prothèse peut être introduite sous une forme liquide ce qui diminue la largeur de l'incision nécessaire.
Un autre exemple d'application concerne les bouchons méatiques, destinés à boucher le canal lacrymal. Le bouchon est réalisé en introduisant dans le fond de la cavité une solution contenant un polymère conforme à l'invention sous forme liquide à la température ambiante voisine de 20°C et en le laissant se réchauffer à la température du corps voisine de 37°C pour qu'il forme un bouchon dans le fond de la cavité. Encore un autre exemple d'application concerne un vêtement ou un sous-vêtement comprenant au moins une partie contenant un gel thermoréversible obtenu à partir d'une solution aqueuse comportant un polymère thermosensible amélioré selon l'invention.
EXEMPLES EXEMPLE 1:
Dans cet exemple, 3,8.10"3 mole d'un polymère portant la référence F127 commercialisé sous le nom de Pluronic est dissous dans 150 ml de 2-butanone, l'ensemble étant porté à 70°C. Le polymère F127 est introduit sans purification et contient 0,3% en masse d'eau (7,6.10-3 mole). Ensuite, 11 ,4. 10"3 mole de 4,4'-méthylène biscyclohexyl di-
isocyanate correspondant à la formule générale :
Figure imgf000024_0001
sont ajoutés goutte à goutte au mélange durant 10 minutes sous flux continu d'azote. Un catalyseur à base d'étain est introduit (à raison de 500 ppm) dans le mélange qui est maintenu au reflux du solvant pendant 20 heures environ.
Après que le mélange ait atteint la température ambiante, de l'ordre de 20°C, une quantité d'eau déterminée est ajoutée au mélange réactionnel de façon que le taux de polymère thermosensible ainsi synthétisé corresponde à 5% du poids total. La 2-butanone contenue dans le mélange est éliminée sous vide. La solution à 5% massique de polymère thermogélifiant amélioré ainsi obtenue est prête à l'usage.
La Figure 1 illustre la courbe de viscosité du gel thermoréversible obtenu selon ce premier exemple, en fonction de la température sous une vitesse de cisaillement de 0,4/s. Ainsi, un avantage de ce premier exemple de mise en œuvre de l'invention réside dans l'augmentation de la viscosité du gel d'une valeur supérieure à 10 Pa.s dans un intervalle de température compris entre 29 et 34°C avec une valeur maximale de la viscosité pour environ 32°C.
EXEMPLE 2 :
Ce deuxième exemple de synthèse de polymère thermosensible amélioré correspondant au premier type de polymère décrit ci-dessus.
Seule la stoechiométrie de la réaction est sensiblement modifiée, la mise en œuvre étant identique au premier exemple. Dans cet exemple, 8,0.10"3 mole de 4,4'-méthylène biscyclohexyl di-isocyanate sont introduit dans le mélange. La solution de ce polymère amélioré est caractérisée par sa transparence et par une augmentation de 5 décades de la viscosité, sous une vitesse de cisaillement de 0,01 s"1, lorsque sa température atteint 35°C. EXEMPLE 3
Cet exemple de synthèse de polymère thermosensible amélioré correspond au deuxième type de polymère décrit ci-dessus. Le polymère thermosensible amélioré comprend des blocs polyacide et des blocs amino-tertiaires.
La synthèse s'effectue en deux étapes. Dans une première étape, 3,8.10"3 mole de polymère F127 Pluronic non séché contenant 0,3% en masse d'eau sont dissous avec 7,7.10"3 mole de N-méthyl diéthanolamine dans 150 ml de 2-butanone. Ensuite, 2,3.10"2 mole de 4,4'~méthylène biscyclohexyl di-isocyanate sont ajoutés goutte à goutte durant 10 minutes sous flux continu d'azote. Puis, 1.2.10"2 mole d'acide tartrique en solution dans la 2-butanone sont ajoutés après six heures de réaction à 70°C. La polycondensation se poursuit pendant 2 heures jusqu'à la disparition complète des fonctions isocyanate. Le polymère est recueilli soit directement en phase aqueuse, soit après transfert de solvant ou encore par précipitation dans l'éther ou l'hexane.
La Figure 2 illustre les variations de viscosité du gel obtenu avec
5% en poids du polymère thermosensible amélioré et synthétisé conformément à cet exemple. La Figure 2 présente 3 courbes correspondant à trois valeurs différentes du pH de la solution formant le gel 3,7 ; 5,8 ; et 1 ,8.
A la valeur de pH de 5,8, la viscosité du gel en fonction de la température se comporte de façon similaire au gel obtenu avec le polymère thermosensible amélioré du premier exemple, excepté que la viscosité maximale est plus importante et qu'elle atteint sensiblement 100
Pa.s à 29°C sous une vitesse de cisaillement de 0,4s"1.
En revanche, à un pH de 3,7, la viscosité maximale du gel est moindre puisqu'elle est inférieure à 30 Pa.s, la courbe formant un plateau s'étendant sensiblement entre 28 et 34°C. A un pH de 1 ,8, la courbe de viscosité a sensiblement la même forme décalée vers des températures plus élevées puisque le plateau s'étend entre 30 et 36°C.
Ainsi, grâce aux blocs ionisables du polymère thermosensible amélioré, il est possible d'ajuster la viscosité du gel en fonction de l'acidité de la solution dans laquelle on le dissous.
EXEMPLE 4 :
Dans cet exemple de synthèse de polymère thermosensible amélioré correspondant au deuxième type de polymère décrit ci-dessus, on décrit un polymère thermosensible amélioré comprenant des blocs polyacides ionisables qui confèrent un caractère bioadhésif marqué au gel. La synthèse s'effectue en deux étapes. Dans une première étape, 3,8.10"3 mole de polymère F127 Pluronic non séché contenant 0,3% en masse d'eau sont dissous dans 150 ml de 2-butanone. Ensuite, 1 ,5.10"2 mole de 4,4'-méthylène biscyclohexyl di-isocyanate sont ajoutés goutte à goutte durant 10 minutes sous flux continu d'azote. Lorsque environ 81% des fonctions isocyanate ont été consommées, 2,9.10"3 mole d'acide 2,2-(bis hydroxymehtyl) butyrique sont ajoutés. La polycondensation se poursuit pendant 24 heures à 70°C jusqu'à la disparition complète des fonctions isocyanate. Le polymère est recueilli par précipitation ' dans l'éther diéthylique ; la viscosité dynamique d'une solution à 5% de ce polymère passe de 80mPa.s à température ambiante à 2400 Pa.s à 35°C, sous une vitesse de cisaillement de 0,003s"1.
La Figure 3 donne les variations de viscosité du gel obtenu avec 5% en poids du polymère thermosensible synthétisé conformément à cet exemple, en fonction de la température sous une vitesse de cisaillement de 0,3/s. EXEMPLE 5 :
Dans cet exemple de synthèse, on réalise un polymère thermosensible amélioré présentant des ramifications, lesquelles portent des segments de polyoxyde d'éthylène de masse molaire de 750g.
La synthèse s'effectue en deux étapes ; une première étape consistant à réaliser un premier polymère conformément à la première étape l'exemple 4 et une seconde étape durant laquelle on introduit le polyoxyde d'éthylène monohydroxylé lorsqu'il ne reste plus que 26% des fonctions isocyanate initiales. La réaction se poursuit pendant 24 heures. Le gel formulé avec 5% de ce polymère présente une viscosité maximale à 37°C et il est très dense.
La Figure 4 donne la courbe de viscosité du gel thermoréversible obtenu selon cet exemple, en fonction de la température sous une vitesse de cisaillement de 0,3/s.
EXEMPLE 6 :
Cet exemple de synthèse permet de produire un polymère thermosensible amélioré présentant des ramifications portant des aminés aliphatiques à chaîne longue.
La synthèse comprend une première étape identique à la première étape de l'exemple précédent et une seconde étape dans laquelle on introduit de l'octadécyl amine dès qu'il ne reste plus que 18% des fonctions isocyanate initiales. Le gel formulé avec 8% dudit polymère présente une viscosité maximale à 37°C et il est très dense.
EXEMPLE 7 :
3,8.10"3 mole d'un polymère portant la référence F127 commercialisé sous le nom de Pluronic est dissous dans 150 ml de 2- butanone, l'ensemble étant porté à 70°C. Le polymère F127 est introduit sans purification et contient 0,3% en masse d'eau (7,6.10-3 mole). Ensuite, 1 ,7. 10"2 mole de 4,4'-méthylène biscyclohexyl di-isocyanate sont ajoutés goutte à goutte au mélange durant 10 minutes sous flux continu d'azote Un catalyseur à base d'étain est introduit 30 minutes après la fin de l'ajout des isocyanates, à raison de 2000 ppm dans le mélange qui est maintenu au reflux du solvant pendant 48 heures environ.
Lorsque la totalité des fonctions NCO a été consommée, le polymère est recueilli par précipitation dans l'éther diéthylique.
EXEMPLE 8 :
Cet exemple de synthèse permet de produire un polymère thermosensible amélioré présentant une plus forte proportion de groupements urée ainsi que des ramifications. La synthèse s'effectue en deux étapes ; une première étape consistant à réaliser un premier polymère par réaction de 3,8.10"3 mole de polymère F127 Pluronic non séché contenant 0,3% en masse d'eau (7,6.10"3 mole) et de 0,14g d'eau ajoutée (7.6.10"3 mole) avec 4.4.10"2 mole de 4,4'-méthylène biscyclohexyl di-isocyanate ajouté goutte à goutte durant 10 minutes sous flux continu d'azote. Un catalyseur à base d'étain est introduit 30 minutes après la fin de l'ajout des isocyanates, à raison de 500 ppm dans le mélange qui est maintenu au reflux du solvant. Lorsque environ 81% des fonctions isocyanate ont été consommées, 2,9.10"3 mole d'acide 2,2-(bis hydroxymehtyl) butyrique sont ajoutées. La polycondensation se poursuit pendant 24 heures à 70°C jusqu'à la disparition complète des fonctions isocyanate initiales. Le polymère est recueilli par précipitation dans l'éther diéthylique. Le gel formulé avec 5% de ce polymère présente en solution une viscosité dynamique de 3000 Pa.s sous une vitesse de cisaillement de 0,003s"1.

Claims

REVENDICATIONS
1. Polymère thermosensible hydrosoluble apte à former des gels physiques thermoréversibles à haut indice de viscosification, caractérisé en ce qu'il comprend à la fois des enchaînements comprenant au moins une chaîne linéaire de type polyoxyalkylène triblocs thermosensible constituée de blocs de polyoxyde d'éthylène (POE) et de blocs de polyoxyde de propylène (PPO), ladite chaîne étant de la forme POE-PPO- POE et étant allongée à au moins une de ses extrémités par un groupement organique via une liaison carbamate et des enchaînements comprenant au moins une chaîne linéaire de type polyoxyalkylène triblocs POE-PPO-POE allongée à au moins une de ses extrémités par un groupement organique via une liaison urée.
2. Polymère thermosensible selon la revendication 1 , caractérisé en ce que sa structure comprend au moins une chaîne linéaire de type polyoxyalkylène thermosensible allongée à chacune de ses deux extrémités par un groupement organique via une liaison carbamate ou urée .
3. Polymère thermosensible selon la revendication 2, caractérisé en ce que lesdites chaînes linéaires de type polyoxyalkylène thermosensibles répondent à la formule :
Figure imgf000030_0001
dans laquelle, 20< x <120, 20< y <120, 20< z <120, et m>0.
4. Polymère thermosensible selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que lesdits groupements organiques renferment des radicaux susceptibles d'être reliés aux dites chaînes via une liaison carbamate et sont choisis parmi :
Figure imgf000031_0001
5. Polymère thermosensible selon la revendication 4, caractérisé en ce que lesdits groupements organiques renferment lesdits radicaux et des motifs acides reliés entre eux par des liaisons carbamate et/ou urée.
6. Polymère thermosensible selon la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce que lesdits groupements organiques renferment lesdits radicaux et des motifs amine tertiaire reliés entre eux par des liaisons carbamate ou urée
7. Polymère thermosensible selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisé en ce que lesdits groupements organiques renferment une chaîne de type polyoxyde d'éthylène monohydroxylé.
8. Polymère thermosensible selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que lesdits groupements organiques présentent des ramifications constituées par des liaisons allophanates et/ou biuret.
9. Polymère thermosensible selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'il comprend une pluralité de chaînes linéaires de type polyoxyalkylène triblocs POE-PPO-POE thermosensible reliées entre elles.
10. Procédé de synthèse d'un polymère thermosensible hydrosoluble amélioré présentant en solution une faible viscosité à température ambiante et apte à former des gels physiques thermoréversibles à haut . indice de viscosification à des températures supérieures à 25°C, et en particulier de polymères tels que définis dans l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'au moins un polymère P linéaire de type polyoxyalkylène triblocs POE-PPO-POE thermosensible présentant au moins une fonction hydroxy terminale avec au moins une molécule organique porteuse d'au moins une fonction isocyanate, en présence d'eau dans le milieu réactionnel, de façon à les relier ensemble par des liaisons carbamates et urée.
11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il est mis en œuvre en présence de 0,1% à 0,6%, de préférence 0,3 à 0,6%, d'eau en masse par rapport au terpolymère.
12. Procédé selon la revendication 10 ou 11 , caractérisé en ce que ce que ledit polymère P présente au moins deux fonctions hydroxy terminales.
13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que ce que ledit polymère P a pour formule générique :
Figure imgf000032_0001
dans laquelle, 20< x <120, 20< y <120, 20< z <120, et m>0.
14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 13, caractérisé en ce que la molécule organique comprend deux fonctions isocyanate.
15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que la molécule organique est choisie parmi :
Figure imgf000032_0002
16. Procédé selon la revendication 14 ou 15, caractérisé en ce que ladite réaction est mise en œuvre en présence d'au moins une autre molécule organique porteuse d'au moins une fonction hydroxy, avantageusement deux.
17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que ladite autre molécule organique comprend en outre au moins une fonction acide carboxylique, avantageusement deux.
18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce ladite autre molécule a pour formule :
Figure imgf000033_0001
19. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que ladite autre molécule organique comprend au moins une fonction amine tertiaire.
20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que ladite autre molécule a pour formule :
HO. ^\ „^ .OH
I CH3
21. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que ladite autre molécule est un polyoxyde d'éthylène monohydroxylé.
22. Gel thermoréversible, caractérisé en ce qu'il est obtenu à partir d'une solution d'au moins un polymère thermosensible selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 ou d'au moins un polymère thermosensible obtenu par un procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 10 à 21.
23. Gel thermoréversible selon la revendication 22, caractérisé en ce qu'il comprend de 1 à 10% en poids dudit polymère thermosensible, de préférence de 1 à 5%.
24. Gel thermoréversible selon la revendication 22, caractérisé en ce qu'il contient de 0,05 à 0,1% en masse de polyacide carboxylique réticulé.
25. Gel thermoréversible selon la revendication 24, caractérisé en ce qu'il contient de 1 à 2,5% de polymère thermosensible.
26. Composition pharmaceutique ou non pharmaceutique, en particulier cosmétique, destinée au traitement du corps humain, caractérisée en ce qu'elle comprend un gel thermoréversible selon l'une des revendications 22 à 25.
27. Elément prothétique susceptible d'être inséré dans un organe du corps humain, caractérisé en ce qu'il comprend un gel thermoréversible selon l'une des revendications 22 à 25.
28. Vêtement ou sous-vêtement, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une partie contenant un gel thermoréversible selon l'une des revendications 22 à 25.
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