WO2003086464A1 - Agents pour prevenir/traiter les bouffees de chaleur - Google Patents

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WO2003086464A1
WO2003086464A1 PCT/JP2003/004554 JP0304554W WO03086464A1 WO 2003086464 A1 WO2003086464 A1 WO 2003086464A1 JP 0304554 W JP0304554 W JP 0304554W WO 03086464 A1 WO03086464 A1 WO 03086464A1
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substituent
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PCT/JP2003/004554
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Masami Kusaka
Shuichi Furuya
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Company Limited.
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    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a prophylactic / therapeutic agent for menopause, particularly hot flash.
  • menopause vasomotor neuropathy (hot flash), including hot flashes (local elevation of body surface temperature and concomitant hot flashes and hot flashes). , Sweating, palpitations, etc.), psychiatric disorders (excitation, insomnia, irritation, headaches, etc.), genitourinary atrophy, abnormal lipid metabolism, osteoporosis, etc.).
  • sex hormones is thought to be the main cause, the cause is not clear.
  • Menopause has led to a decline in the quality of life (Q0L) of women's personal and social lives, and there is a need for investigation of their causes and treatment methods.
  • GnRH gonadotropin-releasing hormone
  • GnRH The synthesis and secretion of GnRH and the expression of receptors have been confirmed not only in the hypothalamus and the pituitary gland but also in the brain, but their functions are not well understood.
  • GnRH or GnRH and its antagonists are administered into rat brain suggest that elevated GnRH is involved in the development of hot flashes, and that angiogonists may suppress them.
  • the peptide used in the experiment is an angelic peptide (Brain Research 754 (1997) 88-94.), which is difficult to use clinically.
  • An object of the present invention is to provide a prophylactic / therapeutic agent for menopause, particularly hot flashes.
  • the prophylactic / therapeutic agent means an agent including an improving agent. Disclosure of the invention
  • the present inventors have concluded that a compound having a non-peptidic gonadotropin-releasing hormone antagonistic action is effective as a therapeutic agent for preventing hot flash by inhibiting the action of GnRH in the brain. As a result of further research based on this finding, the present invention was completed.
  • R 1 represents (1) a hydrogen atom, (2) a group via a carbon atom, (3) a group via a nitrogen atom, (4) a group via an oxygen atom or (5) a group via a sulfur atom
  • R 2 is (1) a hydrogen atom, (2) a group via a carbon atom, (3) a group via a nitrogen atom, (4) a group via an oxygen atom or (5) a group via a sulfur atom,
  • R 3 is (1) a hydrogen atom, (2) alkyl or (3)-(CH 2 ) P Q (p is an integer of 0 to 3, Q is an optionally substituted homocyclic group or substituted Represents a heterocyclic group which may have a group),
  • R 4 is (1) hydrogen atom, (2) alkyl optionally having alkoxy, (3) aryl which may have substituent, ( 4) aralkyl which may have a substituent or (5) cycloalkyl which may have a substituent
  • R 5 is (1) a hydrogen atom, (2) formyl, (3) thiazo, 4) (i) a group via a sulfur atom or (ii) a group via an oxygen atom ( 6 alkyl, (5) a heterocyclic group optionally having a substituent, (6) nitrogen A group via an atom, (7) a group via an oxygen atom, (8) a group via a sulfur atom, (9) a lipoxyl or GO) -C (optionally J1 stelated, thioesterified or amidified) 0) R 7 (R 7 represents a hydrogen atom which may have a substituent), and R 6 represents (1) a hydrogen atom or (2) a group via a carbon atom).
  • R 4 is (1) hydrogen atom, (2) al
  • R 1 is optionally substituted 14 aryl
  • R 2 is ⁇ ) has a group via a nitrogen atom ( 3 alkyl or (2) group via a nitrogen atom
  • R 3 is-(C) P Q (p is an integer of 0 or 3
  • Q represents an homocyclic group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent)
  • R 4 is (1) (which may have a V 6 alkoxy C, _ s alkyl or (2) may have a substituent group C 6 - 14 a ⁇ Li Ichiru the [4], wherein Agent
  • R 21 and R 22 are each (1) a hydrogen atom, (2) hydroxy, (3) 4 alkoxy, (4) (4 alkoxy - have a Karuponiru or (5) substituents good _ 4 ⁇ alkyl
  • R 23 is (1) hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) hydroxy or (4) or represent an alkoxy optionally having substituent, or adjacent two of R 23 May combine to form C w alkylenedioxy
  • R 24 may have a (1) hydrogen atom or (2) ( ⁇ 4 alkyl, and R 26 may have a (1) substituent C w alkyl or formula (2)
  • R 25 represents a hydrogen atom or may form a heterocycle by linking to R M
  • n represents an integer of 0 to 5.
  • a method for preventing or treating hot flash which comprises administering to a mammal an effective amount of a non-peptide compound having a gonadotropin-releasing hormone antagonistic effect;
  • non-peptidic compounds having gonadotropin-releasing hormonal antagonism for the manufacture of hot flash prevention / therapeutic agents.
  • the “non-peptidic compound having a gonadotropin releasing hormone (GnRH) antagonistic action” may be any non-peptide compound having a gonadotropin releasing hormone antagonistic action.
  • Non-peptide compounds having GnRH antagonistic activity include, for example, compounds having a molecular weight of 1,000 or less, preferably compounds having a molecular weight of 900 or less, more preferably compounds having a molecular weight of 800 or less.
  • those having excellent oral absorbability are preferable.
  • a compound showing an absorption rate of 10% or more when the compound is orally administered to a mammal at 10 mg / kg is preferable, and a compound showing an absorption rate of 20% or more when the compound is orally administered at 10 mg / kg is more preferable.
  • a compound showing an absorption rate of 10% or more when the compound is orally administered to a mammal at 10 mg / kg is preferable
  • a compound showing an absorption rate of 20% or more when the compound is orally administered at 10 mg / kg is more preferable. preferable.
  • a compound which is able to enter the brain is preferable.
  • non-peptide compound having GnRH antagonistic activity a fused heterocyclic compound satisfying the above conditions is particularly preferable.
  • fused heterocyclic compounds include, for example,
  • R 1 represents (1) a hydrogen atom, (2) a group via a carbon atom, (3) a group via a nitrogen atom, (4) a group via an oxygen atom, or (5) a group via a sulfur atom
  • R 2 is (1) a hydrogen atom, (2) a group via a carbon atom, (3) a group via a nitrogen atom, (4) a group via an oxygen atom, or (5) a group via a sulfur atom
  • R 3 is ( 1) hydrogen atom, (2) alkyl or (3)-(C3 ⁇ 4) p Q (p is an integer of 0 to 3, Q is an optionally substituted homocyclic group or a substituent. Represents a heterocyclic group which may be
  • R 4 is (1) hydrogen atom, (2) alkyl optionally having alkoxy, (3) substituent (4) aralkyl optionally having a substituent or (5) cycloalkyl optionally having a substituent
  • R 5 is (1) a hydrogen atom, (2) formyl , (3) cyano, (4) (i) a 6- alkyl optionally having a group via a sulfur atom or (ii) a group via an oxygen atom, (5) a complex optionally having a substituent A ring group, (6) a group via a nitrogen atom, (7) a group via an oxygen atom, (8) a group via a sulfur atom, (9) esterification, thioesterification or amide which may be esterified Or (10) -C (0) R 7 (R 7 represents a hydrocarbon group which may have a substituent), and R 6 represents a group via (1) a hydrogen atom or (2) a carbon atom ] (Hereinafter may be abbreviated as compound (I)) or a
  • the “group via a carbon atom” represented by R ′ and R 6 includes, for example, (1) alkyl optionally having a substituent, (2) cycloalkyl optionally having a substituent, ( 3) alkenyl optionally having a substituent, (4) aryl which may have a substituent, (5) aralkyl optionally having a substituent, (6) a bond at a carbon atom (7) formyl, (8) carboxyl which may be esterified or amidated, (9) cyano, (10) ) Amidino and the like.
  • alkyl of the “optionally substituted alkyl” defined for the “group through a carbon atom” represented by R 1 and R 6 include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl Linear and branched such as, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, 3-methylpentyl, neohexyl, 2,3-dimethylbutyl, etc. of C, _ 6 alkyl, such as there are up.
  • substituent of the “alkyl which may have a substituent” examples include (l) (i) hydroxy, (U) amino, (iii) mono- or di- 6- alkylamino (for example, (Iv) ⁇ 6 alkoxy (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexyloxy, etc.) and (V) a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, etc.), such as thilamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, and acetylamino.
  • a halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, etc.
  • alkylsulfinyl (Eg, methylsulfinyl, Echirusu Rufiniru, propyl sulfide El, isopropyl sulfide El, Buchirusurufu Iniru, iso-butylsulfinyl, sec- Buchirusurufi alkenyl, tert- Buchirusurufu Iniru, pentylsulfamoyl nyl, hexyl-sulfinyl, etc.), (9) C ,.
  • Arukirusu Ruhoniru e.g., methyl Sulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl, etc.), (10) halogen atom (for example, fluorine, chlorine, Bromine, iodine), (11) a group via a nitrogen atom, and (12) a heterocyclic group.
  • halogen atom for example, fluorine, chlorine, Bromine, iodine
  • Examples of the “group through a nitrogen atom” as a substituent of the “alkyl which may have a substituent” include: (1) -NR) 9 (wherein R 8 is a hydrogen atom, Alkyl optionally having a substituent, C 3 _ 6 cycloalkyl optionally having a substituent, C 6 _ 14 aryl which may have a substituent, C 6 optionally having a substituent 7 - 2 () 7 aralkyl, ⁇ sill, which may have a substituent force Rubamoiru or a heterocyclic group, R 9 is was or hydrogen atom which may have a substituent group C, and _ 6 alkyl (2) a heterocyclic group having a bond to the nitrogen atom (for example, 1H-topyrolyl, triimidazolyl, pyrazolyl, indolyl, -i-indazolyl, 7-purinyl, 1-pyrrolidinyl, topoprolinyl, Imida zol
  • R 8 and R 9 of the "alkyl optionally having a substituent" ( ⁇ _ 6 Al
  • the kill include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, 3-methylpentyl, neohexyl, 2 , 3-dimethylbutyl and the like.
  • Examples of the substituent of “( 6 alkyl) which may be substituted represented by R 8 and R 9 include (C ⁇ alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl , Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, 3-methylpentyl, neohexyl, 2,3-dimethylbutyl, etc.), (2) C 2 _ 6 alkenyl (eg, vinyl, 1-methylvinyl, 1-probenyl, aryl, etc.), (3) C 2 _ 6 alkynyl (eg, ethel, 1-propynyl, propargyl, etc.), (4) C 3 _ 6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, sik Robuchiru, cyclopentyl,
  • alkyl force Rubamoiru Amino (e.g. , (N, N-dimethylcarbamoyl) amino, ( ⁇ , ⁇ -diethylcarbamoyl) amino, ( ⁇ , ⁇ -dipropylcarbamoyl) amino, ( ⁇ , ⁇ -dibutylcarbamoyl) amino, etc.), (33) In example alkylene O carboxymethyl (eg, _0CH 2 0-, -0 (CH 2) 2 0- -0 (CH 2) 3 0-, _0 (CH 2) 4 0 -, -0 (C3 ⁇ 4) 5 0-, -0 (CH 2) 6 0-, etc.), (34) Jihidoroboriru, (35) hydroxy, (36) epoxy, (37) nits , (38) Shiano, (39) mercapto, (40) sulfo, (41) sulfino, (42) phosphono, (43) Surufamo I le, (44) NC 1.
  • alkylsulfamoyl e.g., N- methyl Sulfamoyl, N-ethylsulfamoyl, N-propylsulfamoyl, N-isopropylsulfamoyl, N-butylsulfamoyl, etc.
  • ⁇ , ⁇ -dialkylsulfamoyl for example, N, N-dimethyl Sulfamoyl, ⁇ , ⁇ -getylsulfamoyl, ⁇ , ⁇ -dipropylsulfamoyl,, ⁇ -dibutylsulfamoyl, etc.
  • ⁇ 6 alkylthio eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, Petit Lucio, sec - Puchiruchio, tert - Puchiruchio etc.
  • phenylene e.g.,
  • Ruki Angeles sulfide El e.g., methylsulfinyl, E chill sulfinyl, pro Pils sulfinyl, butylsulfinyl etc.
  • Hue Nils sulfinyl (50) CI_ 6 alkylsulfonyl (e.g., methylsulfonyl, Echirusuruhoniru, propyl scan And (51) phenylsulfonyl, etc.
  • the compound may have 1 to 6, preferably 1 to 3, substituents selected therefrom at substitutable positions.
  • R s Represented by R s as C 3 _ 6 Shikuroa alkyl of "substituted groups _ 6 cycloalkyl which may have a" is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like to the cyclo.
  • substituent of the “optionally substituted _ 6 cycloalkyl” represented by R 8 may have 1 to 6, preferably 1 to 3 at the substitutable position.
  • C 6 of the "optionally substituted C 6 _ 14 Ariru" represented by R s - is a 14 Ariru, for example, phenyl, naphthyl, anthracenyl and the like.
  • R 8 As the substituent of the “optionally substituted rubamoyl” represented by R 8 , (1) optionally substituted ( 6 alkyl, (2) substituted which may be C 3 -. 6 cycloalkyl, (3) which may have a substituent C 6 _ I4 7 reel (4) which may have a substituent C 7 _ 2 Ararukiru, (5 ) Hydroxy, (6) optionally substituted ( 6 alkoxy and (7) optionally substituted ( ⁇ 6 alkoxy-carbonyl, etc.) You may have one.
  • R 8 ' may have a "location substituent as substituent of the force Rubamoiru J be substituted C 3 - 6 cycloalkyl", have a "substituent good C 7 _ 2 be also have a good C 6 _ u Ariru "and” substituent.
  • Ararukiru optionally substituted C 3 represented by the R 8 - 6 cycloalkyl ",” optionally have a substituent - 14 Ariru “and” optionally substituted C 7 - 2Q Araruki Le "and similar can be mentioned.
  • Examples of the alkoxy of 6 optionally substituted alkoxy J as the substituent of the optionally substituted substituent represented by R 8 include methoxy, ethoxy, and propoxy. , Isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexyloxy, etc.
  • Examples of the substituent of “optionally having a substituent ( 6 alkoxy)” include the above R 8
  • the same substituents as the “optionally substituted _ 6 alkyl” represented by And may have 1 to 6, preferably 1 to 3 at substitutable positions.
  • the “heterocyclic group” represented by R 8 includes, for example, (1) a 5-membered ring group containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom and the like in addition to a carbon atom (for example, 2-Cenyl, 3-Cenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3_pyrrolyl, .2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5 -Thiazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5_imidazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isooxazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5 -Isothiazolyl, 3- (1,2,4-oxadiazolyl), 5-
  • 6-membered ring groups containing ⁇ to 4 ⁇ heteroatoms eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, ⁇ -oxide-2-pyridyl, ⁇ -oxide-3-pyridyl, ⁇ -oxide-4- Pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, ⁇ -oxide-2-pyrimidinyl, ⁇ -oxide-4-pyrimidinyl, ⁇ -oxide-5-pyrimidinyl, 2-thiomorpholinyl, 3-thiomorpholinyl, 2-morpholinel, 3-morpholinyl, Piberi Nil, pyranyl, thiopyranyl, 1,4-oxazinyl, 1,4-thiazinyl, 1,3-thiazinyl, 2-piperazinyl, 3-piperazinyl, triazinyl, oxotriazinyl, 3-pyri
  • tricyclic fused ring groups eg, Ryl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl, triazolo [4,5-b] pyridazinyl, benzoimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, indolizinyl, Quinolizinyl, 1,8-naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl, dibenzofuranyl, carpazolyl, acridinyl, phenanthridinyl, chromanil, benzoxoxazinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl and the like.
  • heterocyclic group as a substituent of the ⁇ alkyl which may have a substituent '' defined by the ⁇ group through a carbon atom '' represented by RR 2 and R 6 is represented by the aforementioned R 8 And the same as the “heterocyclic group”.
  • Examples of the cycloalkyl of the “cycloalkyl optionally having substituent (s)” defined by the “group through a carbon atom” represented by RR 2 and R 6 include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclo C 3 _ 6 a cycloalkyl such as cyclohexyl and the like.
  • alkenyl of the “alkenyl optionally having substituent (s)” defined by the “group through a carbon atom” represented by R 1 , R 2 and R 6 include, for example, vinyl, butadienyl, hexatrienyl and the like. of C 2 - 6 alkenyl, and the like.
  • the alkenyl substituent of the “alkenyl optionally having substituent (s)” includes R. R 2 and R 6 represented by “a group via a carbon atom”. And the like, and may have 1 to 6, preferably 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • the Ariru the "optionally have a substituent Ariru” defined in the "group via a carbon atom” represented by RR 2 and R 6, for example, phenyl, naphthyl, C 6 _ 14 anthracenyl etc. Files and the like.
  • substituent of the aryl of the “aryl which may have a substituent” examples include R 1 R 2 And the same as the substituent of "alkyl which may be substituted" defined by "group via carbon atom” represented by R 6 , _ 6 alkoxycarbonyl (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl , Propoxylproponyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, etc.), lumbamoyl, N-mono-alkyllrubamoyl ( For example, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propylcaproluvamoyl, N-isopropylpropylrubamoyl, and the like, N, N-di- 6- alkylalkyl
  • Ararukiru the "optionally have a substituent Ararukiru" defined in the "group via a carbon atom” represented by RR 2 and R 6, for example, benzyl, benz hydryl, C 7 trityl, etc. _ 2 . Aralkyl and the like.
  • Examples of the aralkyl substituent in the ⁇ aralkyl optionally having substituent (s) '' include R 1 .
  • heterocyclic group having a bond at a carbon atom defined by the “group through a carbon atom” represented by R ⁇ R 2 and R 6
  • R 8 a heterocyclic group represented by R 8 The same as the group can be mentioned.
  • heterocyclic group having a bond at a carbon atom may have a substituent, and the substituent is, for example, defined as “a group via a carbon atom” represented by RR 2 and R 6.
  • substituents as the “alkyl which may have a substituent (s)” described above, and may have 1 to 6, preferably 1 to 3 at substitutable positions.
  • Examples of the “carboxyl which may be esterified” defined by the “group via a carbon atom” represented by RR 2 and R 6 include, for example, -C0 2 R 10 (R l is hydrogen, a substituent Alkyl which may have, cycloalkyl which may have a substituent, An aryl which may have a substituent, an aralkyl which may have a substituent or a heterocyclic group having a bond at a carbon atom (this heterocyclic group may have a substituent) ).
  • R l is hydrogen, a substituent Alkyl which may have, cycloalkyl which may have a substituent, An aryl which may have a substituent, an aralkyl which may have a substituent or a heterocyclic group having a bond at a carbon atom (this heterocyclic group may have a substituent) ).
  • R 1 () “alkyl which may have a substituent”, “cycloalkyl which may have a substituent”, “aryl which may have a substituent”,
  • Examples of “aralkyl which may have a substituent” and “heterocyclic group having a bond at a carbon atom (this heterocyclic group may have a substituent)” include the above-mentioned R 2 and “Optionally substituted alkyl”, “optionally substituted cycloalkyl”, and “optionally substituted” as the “group through a carbon atom” represented by R 6 Aralkyl which may be substituted, aralkyl which may have a substituent, and a heterocyclic group having a bond at a carbon atom (this heterocyclic group may have a substituent). Similar ones can be mentioned.
  • Examples of the “carboxyl which may be amidated” defined by the “group via a carbon atom” represented by RR 2 and R 6 include, for example, -C0NR3 ⁇ 4 9 (R 8 and R 9 are as defined above. The group represented by) is mentioned.
  • Examples of the “group via a nitrogen atom” represented by R 1 , R 2 and R 5 include, for example, “having a substituent defined by a“ group via a carbon atom ”represented by RR 2 and R 6 The same as the "group through nitrogen atom" of the substituent of "alkyl which may be substituted".
  • R 1, as R 2, and "group via an oxygen atom" represented by R 5 may, -OR 11 (R 11 is an alkyl _ 6 may have a substituent group, it may have a substituent good C 3 _ 6 a cycloalkyl which may have a substituent _ 14 Ariru, which may have a substituent C 7 -. 2 Ararukiru, a heterocyclic group which may have a substituent Shown).
  • alkyl optionally having a substituent represented by R 11 is, similar to the “optionally substituted ( ⁇ _ 6 alkyl” represented by R 8 and R 9 Are given.
  • R 11 may have a substituent 6 cycloalkyl", “optionally have a substituent C 6 _ 14 Ariru”, which may have a “substituent C 7 _ 2 Ararukinore and as “have a substituent heterocyclic group", represented by the R 8. "which may have a location substituent C 3 - 6 cycloalkyl”, “ Optionally substituted C 6 — Ariru ", those similar to the” optionally substituted C 7 _ 2. Ararukiru "and" optionally substituted heterocyclic group "can be mentioned.
  • Examples of the “group through a sulfur atom” represented by R 1 , R 2 and R 5 include a group represented by —SR 11 (R 11 has the same meaning as described above).
  • alkyl represented by R 3 examples include ( 6) alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, ieri-butyl, pentyl, hexyl and the like.
  • the “homocyclic group optionally having substituent (s)” represented by Q includes (1) aryl which may have substituent (s) or (2) cyclo which may have substituent (s) Alkyl.
  • aryl of the "optionally substituted aryl” as a definition of the "optionally substituted homocyclic group” represented by Q for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, anthryl, Fuenantoriru, such Asenafuchireniru (: 6 - 14 ⁇ reel and the like.
  • substituent of the aryl of the “aryl which may have a substituent” as the definition of the “homocyclic group which may have a substituent” represented by Q for example, ( ⁇ ) (6 ⁇ alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, Isopuchi Le, sec - heptyl, tert - heptyl, pentyl, hexyl, etc.), (ii) C 2 - 6 alkenyl (eg example, vinyl, Ariru , 1 - butenyl, 2-butenyl, etc.), (iii) C 2 _ 6 alkynyl (eg example, Echiniru, Kisheru like propargyl, 2-butynyl, to 5-), (iv) C 3 _ 6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohex
  • 5- or 6-membered heterocyclic group containing 1 to 4 atoms for example, 2-phenyl, 3-phenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-thiazolyl, 4_thiazolyl, 5_thiazolyl, 3-pyrazolyl, 4_pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5 -Isoxazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-b Thiazolyl, 3- (1,2,4-oxaziazolyl), 5- (1,2,4-oxaziazolyl), 1,3,4-oxaziazolyl, 3- (1,2,4-thiaziazolyl), 5- (1 , 2,4-thiadiazolyl), 1,3,4-
  • cycloalkyl of "cycloalkyl optionally having substituent (s)” as the definition of "homocyclic group optionally having substituent (s)” represented by Q for example, cyclopropyl, 6 Shikuroa 'alkyl, and the like - cyclobutyl, cyclopentyl, C 3 of cyclohexyl etc. cyclohexylene.
  • cycloalkyl substituent of "cycloalkyl optionally having substituent (s)” as defined for “homocyclic group optionally having substituent (s)” represented by Q the above-mentioned Q
  • the definition of the "optionally substituted homocyclic group” represented by the following the same as the substituents of the "optionally substituted aryl” and oxo, thioxo, etc. And may have 1 to 6, preferably 1 to 3 at substitutable positions.
  • heterocyclic group of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by Q examples include the same as the above-mentioned “heterocyclic group” represented by R 8 .
  • the “homocyclic ring optionally having substituent (s)” represented by the above Q As the definition of the group, the same substituents as the aryls of the "aryl which may have a substituent (s)" are mentioned, and 1 to 6, preferably 1 to 3 are present at substitutable positions. You can.
  • alkyl of “alkyl which may have alkoxy” represented by R 4 include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl , neopentyl, Kishinore hexyl, isohexyl, 3 - methylpentyl, hexyl neo, 2, and 3-dimethylbutyl (: preparative 6 alkyl, and the like.
  • alkoxy of "alkyl which may have alkoxy” represented by are, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, _ 6 alkoxy such as Kishiruokishi and the like.
  • aryl may have a substituent” represented by are, for example, _, 4 aryl such as phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl.
  • the definition of the ⁇ homocyclic ring group which may have a substituent '' represented by Q is And the same substituents as the aryls of "aryl optionally having substituent (s)", and may have 1 to 6, preferably 1 to 3 at replaceable positions.
  • Examples of the aralkyl of the “optionally substituted aralkyl” represented by R 4 include C 7 — 2 such as benzyl, benzhydryl, and trityl. Aralkyl and the like.
  • cycloalkyl of the “cycloalkyl optionally having substituent (s)” represented by are, for example, 6 cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
  • substituents of ⁇ cycloalkyl optionally having substituent (s) '' represented by R 4 as the definition of ⁇ homocyclic group optionally having substituent (s) '' represented by Q above
  • substituents as the aryls in the "aryl which may have a substituent (s)" include 1 to 6, preferably 1 to 3 at substitutable positions. You may.
  • R 5 As represented by R 5 of "(i) a sulfur atom which may have a group bonded through a group or (ii) an oxygen atom via the ( ⁇ 6 alkyl", "( ⁇ alkyl", for example, methyl, Ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, 3-methylinopentyl, neohexyl, 2,3-dimethylbutyl, etc.
  • C - 6 alkyl, and the like.
  • Examples of the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 5 include the same as the above-mentioned “optionally substituted heterocyclic group” represented by Q. Can be
  • R 5 examples include, for example, a group represented by —C 0 2 R 10 (R 1Q has the same meaning as described above).
  • Examples of the “carboxyl which may be thioesterified” represented by R 5 include, for example, a group represented by —C (0) SR 10 (R 1 (1 has the same meaning as described above). Can be
  • R 5 examples include a group represented by —C0NR 8 R 9 (R 8 and R 9 have the same meanings as described above).
  • R 7 As the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 7 , (1) a substituent (2) cycloalkyl which may have a substituent, (3) alkenyl which may have a substituent, (4) aryl which may have a substituent And (5) aralkyl which may have a substituent.
  • alkenyl optionally having a substituent examples include, for example, the aforementioned RR as a "group via a carbon atom” represented by 2 and R 6, "which may have a substituent alkyl le”, “optionally substituted cycloalkyl", the "substituent And the same as “alkenyl optionally having”, “aryl optionally having a substituent”, and “aralkyl optionally having a substituent”.
  • R 1 it is preferable a good C 6 _ 14 ⁇ Li Ichiru may have a substituent.
  • R 2 is preferably (1) C w alkyl (particularly alkyl) having a group via a nitrogen atom or (2) a group via a nitrogen atom.
  • R 3 represents _ (CH 2 ) P Q (p is an integer of 0 to 3, and Q is an optionally substituted homocyclic group or an optionally substituted heterocyclic group. It is a group represented by the following formula:
  • R 4 (alkyl optionally having Cw alkoxy or (2) substituents _ 14 may have a Ariru are preferred.
  • R 5 is preferably -C (0) R 7 (R 7 represents a hydrocarbon group which may have a substituent).
  • R 6 is preferably a hydrogen atom.
  • R 1 is a substituted group C 6 _ 14 may have a Ariru, group bonded through a _ 3 alkyl or (2) a nitrogen atom that having a group bonded through R 2 is a (1) a nitrogen atom, R 3 is - (CH 2 ) p Q (p represents an integer of 0 to 3, and Q represents an optionally substituted homocyclic group or an optionally substituted heterocyclic group) is the group, R 4 is (optionally having Cw alkoxy C, _ 6 alkyl or (2) have the preferred ones have a substituent is a good C 6 _ 14 ⁇ Li Ichiru also .
  • R 21 and R 22 are each (1) a hydrogen atom, (2) hydroxy, (3) C, - 4 alkoxy, have a (4) _ 4 alkoxy Ichiriki Ruponiru or (5) substituents ( 4 alkyl,
  • (1) hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) hydroxy or (4) may have a substituent ( ⁇ 4 or an alkoxy, or
  • R 23 may be linked to each other to form ( 4 alkylenedioxy,
  • R 24 represents (1) a hydrogen atom or (2) C w alkyl
  • R 26 may have a substituent (1) ( 4 alkyl or (2)
  • R 25 represents a hydrogen atom or may form a heterocyclic ring by combining with R 24
  • n represents an integer of 0 to 5
  • compound (lb) is preferred.
  • R 21 and R 22 Represented by R 21 and R 22 as "(4 alkoxy", for example, methoxy, ethoxy alkoxy, propoxy, Isopurobokishi, butoxy, isobutoxy, sec- butoxy, t er t-butoxy and the like. Among them, C , 3 alkoxy is preferred, and methoxy is more preferred.
  • C M alkoxy carbonyl for example, main butoxycarbonyl, ethoxycarbonyl Cal Poni Le, propoxy force Ruponiru, Isopuropoki Shikaruponiru, blanking Bok Kishikaruponiru, isobutoxycarbonyl, sec- Butokishika Ruponiru, t ert-butoxycarponyl and the like.
  • Alkyl 4 which may have a substituent" represented by R 21 and R 22 - as “4 ⁇ alkyl” may include straight chain (4 alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, butyl etc.), branched C 3 _ 4 alkyl (e.g., isopropyl, Isopuchiru, sec- butyl, ter t-butyl, etc.) and the like among them, -.. 3 alkyl virtuous preferable among others, Echiru are preferred.
  • R 21 and R 22 of the "optionally substituted C M alkyl" as the "substituent", for example, (i) hydroxy, (ii) Ashiruokishi (e.g., Asetoki 'sheet, Puropioniruo _ 6 alkyl-carboxy, such as xy), (iii) benzoyloxy, (iv) C ,.
  • alkoxy-carbonyl eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, i-i-butoxycarbonyl, etc.
  • benzyloxycarpo two Le 4 Ashiru (e.g., Asechiru, alkyl such as propionyl - such force Lupo two Le), ( ⁇ _ 4 alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, butyl, etc.)
  • Oyo Pi CM alkylsulfonyl (e.g., methanesulfonyl Amino which may have one or two substituents selected from sulfonyl and the like (eg, amino, dimethylamino, etc.) Bruno, methoxy Cal Poni Rua amino, ethoxy Cal Poni Rua amino, tert- Butokishikaru Poniruamino, benzyl O carboxymethyl Cal Poni Rua Mino, Asechiruamino, etc.
  • C w. Alkoxy e.g., methoxy, ethoxy, Provo alkoxy, tert- Bed Bok carboxymethyl, etc.
  • C,. 3 alkoxy - (3-alkoxy e.g., methoxymethoxy, etc. methoxide Shietokishi
  • R 21 and R 22 is preferably a hydrogen atom and the other is —3 alkoxy.
  • the “halogen atom” represented by R 23 includes, for example, fluorine, chlorine, bromine, and iodine. Of these, chlorine is preferred.
  • Optionally substituted (alkoxy” represented by R 23 in the "C M an alkoxy.” includes, for example, methoxy, ethoxy, Purobokishi, Isopurobokishi, butoxy, isobutoxy, sec - butoxy, tert-butoxy, etc. Of these, methoxy is preferred.
  • substituents of the represented by R 23 may have a substituent _ 4 alkoxy
  • CM alkoxy is preferred.
  • the _ 4 alkoxy is, for example the substituent, 1 to 5 at substitutable positions, preferably may have three from 1, when the number of substituents is 2 or more, the substituents may be the same or It may be different. '
  • Two adjacent R 23 is formed by connecting "C, _ 4 alkylenedioxy O alkoxy" as, for example Mechirenjiokishi, etc. Echirenjiokishi the like.
  • R 23 is preferably a hydrogen atom.
  • _ 4 alkyl for example, linear _ 4 alkyl (e.g., methyl, Edjiru, propyl, butyl, etc.), branched C 3 _ 4 alkyl (e.g., isopropoxy Mouth pill, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.). Of these, ( 3 alkyl is preferred. Particularly, methyl is preferred.
  • the “heterocycle” formed by linking R 24 and R 25 includes a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group.
  • R 24 and R 25 are linked, the formula
  • R 26 is the formula
  • R 25 has the same meaning as described above].
  • R 2 is preferably 3 alkyl and R 25 is preferably a hydrogen atom.
  • n is preferably an integer of 0 to 2.
  • R 21 is hydroxy, methoxy or —3 alkyl
  • R 22 is a hydrogen atom or 3 alkyl
  • R M is 3 alkyl
  • R 25 is a hydrogen atom
  • R 21 is methoxy; R 22 and R 25 are each a hydrogen atom; R 24 is an alkyl; R 25 is a hydrogen atom; and n is 0.
  • R 21 is (i) hydroxy, (ii) d- 4 alkoxy, or (iii) hydroxy or _ 4 alkyl-carbonyloxy.
  • a _ 4 may be alkyl;
  • R 22 is a hydrogen atom, C w Al kills or C M alkoxy - Karuponiru;
  • R 23 is a hydrogen atom, a halogen atom, hydroxy or C w alkoxy - (4 alkoxy, or adjacent R 23 is linked to 3 alkylenedioxy;
  • R 24 is a hydrogen atom or (_ 3 alkyl;
  • R 26 is 4 alkoxy-C w alkyl or formula
  • R 25 represents a hydrogen atom or R 24 and R Z5 are linked to form a 5- or 6-membered heterocyclic ring; and a compound wherein n is 1 or 2 can give.
  • Specific examples of compound (I) include:
  • a physiologically acceptable acid addition salt is preferable.
  • Such salts include, for example, salts with inorganic acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.) or organic acids (eg, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, etc.) Salts with acids, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, etc. are used.
  • an inorganic base eg, an alkali metal salt such as sodium, potassium, calcium, or magnesium or an alkaline earth metal, ammonia, etc.
  • an organic base eg, trimethyla Min, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, min, etc.
  • Compound (I) can be prepared by a known method, for example, TO95 / 28405, JP-A-9-169766, W096 / 24597, KOGA / 14697, W097 / 41126, WO00 / 00493, W000 It can be produced by the method described in US Pat. No. 5,567,939 or a method analogous thereto.
  • the prodrug of compound (I) refers to a compound that is converted into compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like in a living body.
  • compound (I) when compound (I) has an amino, Compounds in which amino is acylated, alkylated, or phosphoric acid (for example, amide of compound (I) is eicosanoylated, araranylated, pentylaminocarponylated, (5-methyl-2-oxo-1,3 -Dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, bivaloyloxymethylation, tert-butylated compound, etc.); when compound (I) has hydroxy A compound in which the hydroxy is acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (for example, acetylation, palmitoylation, propanoylation, pivaloylation, succinylation, fumarylation, falanylation of compound (I) Compound (I) having carbonyl compound, the carboxyl is converted to an amino.
  • Amidated compounds for example, when propyloxyl of compound (I) is ethylesterified, phenylesterified, carboxymethylesterified, dimethylaminomethylesterified, pivaloyloxymethylesterified, ethoxycarbonyloxy
  • Shetyl esterification phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarponylethyl ester, methyl amidation And the like); and the like.
  • These compounds can be produced by a method known per se.
  • prodrugs of compound (I) are compounds that change to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs,” Volume 7, Molecular Design, pp. 163 to 198. It may be.
  • the prodrug of compound (I) may be itself or a pharmacologically acceptable salt.
  • a salt include, when the prodrug of compound (I) has an acidic group such as carboxyl, an inorganic base (eg, an alkali metal such as sodium and potassium, an alkaline earth metal such as calcium and magnesium, zinc, and iron).
  • organic bases eg, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, ⁇ , ⁇ '-dibenzylamine
  • Salts with organic amines such as diamine, basic amino acids such as arginine, lysine, orditin and the like.
  • the prodrug of compound (I) has a basic group such as amino, an inorganic acid or an organic acid (E.g. hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, carbonic acid, bicarbonate, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methane Sulfonic acid, benzenesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, etc.), and salts with acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid.
  • a basic group such as amino, an inorganic acid or an organic acid
  • hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, carbonic acid, bicarbonate formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid
  • the prodrug of compound (I) may be either a hydrate or a non-hydrate.
  • Compound (I) may have one or more asymmetric carbons in the molecule, and both R configuration and S configuration with respect to these asymmetric carbons are included in the present invention.
  • Compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 ⁇ 4, 14 C, 35 S) and the like.
  • an isotope eg, 3 ⁇ 4, 14 C, 35 S
  • non-peptide compounds having gonadotropin-releasing hormone antagonism include:
  • W or Y is one of a nitrogen atom and the other is a carbon atom or both are a nitrogen atom
  • X is a nitrogen atom or a carbon atom
  • m is an integer of 0 to 3
  • R 31 , R 32 and R 33 Are the same or different and are (i) a hydrogen atom or (ii) a group bonded via a carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 34 is a group bonded via a carbon atom
  • R 35 is a hydrogen atom
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • R 36 is a group bonded via a hydrogen atom or a carbon atom
  • R 37 is a substituent
  • a dashed line indicates a single bond or a double bond, respectively, which may be referred to as a compound (II). ) Or salts thereof.
  • the group bonded via a carbon atom includes (1) a hydrocarbon group which may have a substituent, and (2) an acyl group which may have a substituent.
  • Group, (3) may have a substituent A heterocyclic group having a bond at a stable carbon atom, (4) a propyloxyl group which may be esterified or amidated, or (5) a cyano group.
  • the group bonded via a nitrogen atom includes (1) a nitro group, (2) a formula -NR 38 R 39 [wherein R 38 is hydrogen, and a carbon atom which may have a substituent.
  • R 38 is hydrogen, and a carbon atom which may have a substituent.
  • examples of the group bonded through an oxygen atom include hydroxy which may have a substituent.
  • examples of the optionally hydroxy optionally having a substituent the formula - OR 43 (wherein, R 43 is a hydrogen atom or, each of which may have a substituent a hydrocarbon group, C,.
  • C Puchirusuruhoniru _ 20 alkylsulfonyl group (e.g., Mechirusuruho sulfonyl, Echirusuruhoniru, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, Petit Rusuruhoniru, iso-butylsulfonyl, sec- butylsulfonyl, tert- Buchirusuru Honiru, pentylsulfonyl to, Kishirusuruhoniru to, Octylsulfonyl, nonylsulfonyl, decylsulfonol, pendecylsulfonyl, dodecylsulfonyl, tridecylsulfonyl, tetradecylsulfonyl, pentadecylsulfonyl, etc.
  • Examples of the optionally esterified propyloxyl group include a group represented by the following formula: -C00R 51 (wherein, R 51 may have a hydrogen atom or a substituent, and represents a hydrocarbon group). Is raised.
  • Examples of the amide group which may be amidated include a compound represented by the following formula: -C0NR 45 R 46 wherein R 45 is a hydrogen atom, a hydrocarbon group optionally having a substituent or an alkoxy group (for example, shows the Bok 6 alkoxy, etc.): butoxy, tert- butoxy, Penchiruokishi to, such Kishiruokishi [- methoxy, ethoxy, Purobokishi, isopropoxy, butoxy, Isobuto alkoxy, sec.
  • R 46 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • R 45 and R 46 may form a cyclic amino group which may have a substituent together with an adjacent nitrogen atom.
  • a group represented by the formula: As good force Rupokishiru group which may be the amidated, for example - C0Nh group represented by 2 or mono-, - or di - (G 15 alkyl force Rubamoiru group, preferably mono- - or di -C physician 10 Al kills force Rubamoyl groups (e.g., methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, isopropylpotamyl, butylcarbamoyl, isoptylcarbamoyl, sec-butylcarbamoyl, tert-butylcarbamoyl, pentylpotamoyl, hexylcarbamoyl, di
  • hydrocarbon group in the above substituents hydrocarbon group which may have a, eg if _ 2.
  • a hydrocarbon group (preferably, a hydrocarbon group) is preferred.
  • the ⁇ hydrocarbon group include, for example, (1) ( ⁇ 15 alkyl group (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, Examples include heptyl, octyl, nonyl, decyl, pendecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pendecyl, and the like.
  • alkyl is preferable, 6 alkyl is particularly preferable, (2) ( ⁇ . Cycloalkyl group) (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, Shikurohepu chill, Shikurookuchiru, cyclononyl and the like, among others C 3 - preferably 6 cycloalkyl Le group), (3) C 2 _ ie alkenyl group (e.g., Vinyl, aryl, isoprobenyl, tobutenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, pig Eniru, 2 Mechiruariru, to Kisatorieniru, 3 -.
  • Cycloalkyl group e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, Shikurohepu chill, Shikurookuchiru, cyclononyl and the like, among others C 3
  • alkenyl virtuous preferable e.g., Echeru, 2-propynyl, heptynyl, 3 - such hexynyl are cited to, inter alia C 2 - key 6 alkynyl groups are preferred
  • C 3 10 cycloalkenyl e.g., Shikuropuro base alkenyl, cyclopentenyl, cyclohexylene.
  • Ararukiru group e.g., benzyl, phenethyl, ⁇ Li one such benzhydryl; it includes i / -C,. 6 alkyl group, among others benzyl, phenyl, such as phenethyl - preferably _ 6 alkyl group
  • Ararukiru group e.g., benzyl, phenethyl, ⁇ Li one such benzhydryl; it includes i / -C,. 6 alkyl group, among others benzyl, phenyl, such as phene
  • the hydrocarbon group may have 1 to 6, preferably 1 to 5, and more preferably 1 to 3 substituents at any substitutable position.
  • substituents include (1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), (2) nitro, (3) nitroso, (4) cyano, (5) a substituent [eg, (O CH alkyl (said - 6 alkyl, hydroxy, ( ⁇ _ 6 alkoxy, C3 alkoxy -C (- 3 alkoxy, C, _ 3 alkylthio, hydroxy alkoxy, C, _ 6 alkyl - force Ruponiru, Cal epoxy force Rubamoiru, ⁇ _ 6- alkyl-rivavamoyl, 5- to 8-membered heterocyclic group (see below for “5- to 8-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, nitrogen, etc.
  • halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, or iodine
  • a 4- acyl eg, 4- alkanol (formyl, Case Le, propionyl, Puchiriru, Isopuchiriru etc.), C 3 _ 4 Arukenoiru (Bierukarubo two Le, 1-propenyl Nirukaruponiru, 2-propenyl Nirukaruponiru etc.), etc.
  • C 7 - 2Q ⁇ La alkyl wherein C 7 - 20 Ararukiru group C 6 - 14 7 Lille - a (6 alkyl, halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), 3, 1 to alkoxy or alkyl, preferably 1, which may have as a substituent)
  • hydrocarbon group in particular, _ 6 alkyl, C ⁇ Ariru, C 7 - 2Q group Ararukiru is represented by preferred] , (7) substituent amino group which may have a [e.g., wherein -NR 48 R 49 [wherein, R 48 and R 49 are the same or different, a hydrogen atom, C,. 6 alkyl, ( 6 alkyl Ruamino - -.
  • alkyl (iv) C,. 6 alkoxy (this alkoxy, 1 to 3 at any possible position substituent a substituent such as a halogen atom or a nitro, preferably also have one may be substituted by optionally C 6 _ 14 Ariru), (v) C 3 - 6 cycloalkyl, (vi) C 6 _ 14 Ariru, (vi i) C 6 _ 14 Ariruokishi, (vi ii) C 7 _ 2.
  • R 4Q and R 41 may form a cyclic amino group which may have a substituent together with an adjacent nitrogen atom).
  • An amino group or a (X) 5- or 8-membered heterocyclic group ("5- to 8-membered group containing 1 to 4 hetero atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom and the like in addition to a carbon atom described later) groups represented by indicating the like) and the heterocyclic group "] (e.g., CI_ 6 Arukanoiru, C 3 _ 6 Arukenoiru, C physician 6 alkoxy - carbonyl is preferred), (9) the nitrogen atom, an oxygen atom and one to four 5- containing heteroatoms of to 8-membered heterocyclic group selected from a sulfur atom, (10) sulfo, (11) C 6 - 14 Ariru, (1 2) ⁇ .
  • Cycloalkyl (13) C ,. 6 alkylenedioxy Shi (e.g., Mechirenjiokishi, Echirenjiokishi, propylene di-O alkoxy, 2, 2-dimethylol range O carboxymethyl, etc.), (14) Okiso, (15) Chiokiso, (16) C 2 _ 4 alkynyl, (17) C 2. 10 alkenyl (preferably, C 2 - 6 alkenyl group), (18) C 7 _ 2. Ararukiru (e.g., C 6 14 ⁇ Li Ichiru -. _ 6 alkyl), (19) such as amidino and (20) azido and the like.
  • Each group used in the description of the “substituent” of the “hydrocarbon group” is exemplified below.
  • the alkyl e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, Isopuchiru, sec- butyl, ter t-butyl (i.e., C, _ 4 alkyl), hexyl pentyl to, (i.e., _ 6 alkyl), heptyl Octyl, noel, decyl and the like.
  • the C 3 _ 1 () cycloalkyl e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, consequent opening pentyl, cyclohexyl (i.e., _ 6 cycloalkyl), cycloheptyl cyclohexane (i.e., C 3 _ 7 cycloalkyl), Shikurookuchiru, Cyclononyl, cyclodecyl and the like.
  • the C 2. 10 alkenyl such as vinyl, Ariru, isoproterenol base alkenyl, 1-butene, cycloalkenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, Butajeniru, 2 Mechiruariru, to Kisatorie sulfonyl (i.e., C 2 _ 6 alkenyl) , 3-octenyl and the like.
  • the C M alkynyl for example, Echiniru, 2-propynyl, heptynyl and the like there are up.
  • the _ 6 alkoxy e.g., methoxy, ethoxy, Purobokishi, isopropoxy port epoxy (i.e., _ 3 alkoxy), butoxy, isobutoxy, sec- butoxy, tert- butoxy, Penchiruokishi, Kishiruokishi like to.
  • the d_ 3 alkoxy -C ⁇ 3 alkoxy for example, methoxymethoxy, methoxide Shietokishi, methoxy Provo alkoxy, ethoxymethoxy, ethoxyethoxy, ethoxy Kishipuropokishi, Puropokishime Bok alkoxy, propoxyethoxy, Puropokishipurobo alkoxy, and the like.
  • Examples of -3 alkylthio include methylthio, ethylthio, propylthio, and isopropylthio.
  • Hydroxy-alkoxy includes, for example, hydroxymethoxy, 2-hydro Xyethoxy, 3-hydroxypropoxy and the like.
  • 6- alkyl-caprolponyl examples include acetyl, ethylcarbonyl, propylpyruponyl, butylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, pentylcarbonyl, hexylcarbonyl and the like.
  • the Karuponiru for example, cyclopropyl force Ruponiru, cycloalkyl Petit Luca Lupo cycloalkenyl, cyclopentylcarbonyl, Puchirukaruponiru like to Kishirukarubo two Le, the consequent opening cycloalkyl.
  • the Karuponiru for example, cyclopropyl O key aryloxycarbonyl, cyclobutyl O alkoxycarbonyl, consequent opening pliers Ruo carboxymethyl Cal Po two Le, hexyl O carboxymethyl cull Poni Le like cyclohexane and the like.
  • phenyl-- 6- alkyl-carbonyl examples include, for example, benzylcarbonyl, ph-X-netylcarbonyl and the like.
  • Phenyl - (6 alkoxy - The Karuponiru, for example, benzyl O carboxymethyl Cal Poniru, Hue phenethyl Ruo butoxycarbonyl, and the like.
  • the force Rubamoiru for example, methylcarbamoyl, Echiruka Rubamoiru, propyl force Rubamoiru, isopropyl force Rubamoiru, Puchirukaruba moil, iso-butylcarbamoyl, s EC- butylcarbamoyl, t er t - - C ,. 6 alkyl Puchirukaruba moil, pentylcarbamoyl, to Xylcarbamoyl and the like.
  • Examples of the C, _6 alkanol include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl and the like.
  • the C 3 _ 6 Arukenoiru for example, Binirukaruponiru, 1 - Purobe two Rukarupo sulfonyl, 2-propenyl Nirukaruponiru, 1-butenyl Luca Lupo sulfonyl, 1 - pent two Rukarupo two Le, and the like.
  • C 6 - The 14 Ariru for example, phenyl, naphthyl, anthryl, Fouesnant tolyl, Asenafuchiru and the like.
  • Examples of cyano 14 aryl include 2-cyanophenyl, 3-cyanophenyl, 4-cyanophenyl and the like.
  • the C 6 _ 14 Ariruokishi for example, phenoxy, Bok Nafuchiruokishi, 2 - Na Fuchiruokishi the like.
  • Mono- or dialkylamino includes, for example, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, dimethylamino, getylamino and the like.
  • the C 2 6 Arukeniruamino for example, Biniruamino, Ariruamino, iso propenyl Niruamino, 1 Buproxuamino, 2 -. Buarticuluamino, 3 Buarticuluamino, blanking evening Jeniruamino, 2-methyl ⁇ Lil ⁇ amino, and the like.
  • the 6-alkylamino- 6- alkyl includes, for example, methylaminomethyl, ethylaminomethyl, propylaminomethyl, methylaminoethyl, ethylaminoethyl and the like.
  • phenyl- 6 alkyl examples include benzyl, phenethyl and the like.
  • substituents that may have on the further, for example, (1) hydroxy, (2) Amino, (3) mono - or di - C w alkylamino (e.g., Mechiruamino, Echiruamino, flop Mouth Piruamino, Jimechiruamino, Jechiruamino etc.), (4) C,.
  • alkoxy eg, methoxy, ethoxy, Purobokishi, Isopurobokishi, butoxy, isobutanol Bokuki shea, sec- butoxy, t er t-butoxy, etc.
  • Halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl
  • Pentyl, hexyl, etc. and 1 to 3 groups, more preferably 1 or 2 groups.
  • the hydrocarbon group is Cycloalkyl, C M. Cycloalkenyl, C 6 - 14 ⁇ Li - Le or C 7 - 2.
  • Ararukiru is _ 6 alkyl as a substituent (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- butyl, t er t-butyl, pentyl, hexyl and the like to) have three, 1 to even well, the - 6 alkyl may further one to three hydroxy, Okiso, _ 6 alkoxy (eg example, methoxy, ethoxy, Purobokishi, Isopurobokishi, butoxy, Isobuto alkoxy, sec- butoxy, t er t-butoxy , Pentyl: xy, hexyloxy, etc.), C!
  • alkylthio eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, etc.
  • halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • carbamoyl etc. You may.
  • the substituted ( s- alkyl includes formyl (substituted with methyl for oxo), propyloxyl (substituted for methyl with oxo and hydroxy), and alkoxycarbonyl (substituted for methyl with oxo and alkoxy.
  • _ 6 alkoxyl compounds such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarponyl), hydroxy_ 6 alkyl (for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxybutyl, hydroxypropyl, etc.), alkoxy- ( ⁇ _ 6 alkyl (e.g., main Bok Kishimechiru, ethoxymethyl, ethoxybutyl, Provo carboxymethyl, although the number of substituents in hexyl etc.) and the like.
  • the to-propoxy is six from 1, 1 to 5 Are preferred, especially It is preferably 1 to 3, most preferably 1 or 2.
  • the number of substituents which the substituent may further have is preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3, and 1 or 3. Two are most preferred.
  • Examples of the acyl group which may have a substituent described above as an example of a group bonded via a carbon atom, R 38 and R 39 include ( ⁇ 2. An acyl group.
  • _ 6 alkyl - power Ruponiru e.g., Asechiru, Echiru force Ruponiru, propyl force Ruponiru, t er t - Puchirukaruponiru etc.
  • _ 6 alkoxy - Karuponiru e.g., methoxy Cal Poni Le, ethoxy Cal Poni Le, t er t-butoxy Karuponiru etc.
  • C 6 14 ⁇ Li Ichiru -. carbonyl e.g., Benzoiru, naphthoyl, etc.
  • Carbonyl eg example, Cyclopropylcarbonyl, etc.
  • tricyclic, bridged cyclic hydrocarbon-carbonyl eg, adamantylcarbonyl, etc.
  • heterocycle-carbonyl eg, (1) phenylcarponyl, furyl-l-ponyl, pyrrolyl-l-ponyl, pyrrolyl Nilcarponyl, oxazolylcarponyl, thiazolylcarponyl, pyrazolylcarponyl, imidazolylcarponyl, imidazolinylcarponyl, isoxoxazolylcarponyl, isothiazolylcarponyl, 1,2,4-oxadiazolyl Carbonyl, 1,3,4-oxadiazolylcarbonyl, furazarilcarbonyl, 1,2,4-thiadiazolylka Polyvinyl, 1,2,3-thiadiazolylcarbonyl, 1,2,5-thiadia
  • 6- alkyl-carbamoyl e.
  • Examples of the substituent in the optionally substituted acyl group include the same substituents as those exemplified above as the substituent in the optionally substituted hydrocarbon group.
  • the heterocyclic group in the heterocyclic group or the heterocyclic group which may have a substituent a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom and the like in addition to a carbon atom
  • a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom and the like in addition to a carbon atom A 5- to 8-membered heterocyclic group containing 1 to 4; a bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group formed by condensing two or three of the same or different heterocyclic groups; and A bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group formed by condensing one or two benzene rings with the heterocyclic group is exemplified.
  • heterocyclic group examples include, for example, (1) chenyl, furyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, imidazolinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 1,2,4-oxaziazolyl, 1,3 , 4-oxosaziazolyl, frazanil, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, triazinyl 5-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, nitrogen and the like in addition to carbon such as triazolidinyl, 1H- or 2H-tetrazolyl; (2) pyridyl, pyrimidinyl, thiomorpholinyl , Morphoriel, triazinyl, pyrrolin
  • 6-membered heterocyclic group including: (3) benzofuryl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl, Liazolo [4,5-b) pyridazinyl, benzoimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, indolizinyl, indolyl, quinolizinyl, 1,8-naphthyridinyl, prenyl, pteridinyl, dibenzofuranyl, carbazolyl, carbazolyl , Phenanthridinyl, chromanyl, benzoxazinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, etc. and containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, nitrogen, etc.2
  • Examples of the substituent which may be substituted on the heterocyclic group include, for example, (1) (V 6 alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl) hexyl, etc.), to, (2) C 2 _ 6 alkenyl (e.g., vinyl-, Ariru, isoproterenol base alkenyl, 1-butenyl, 2 - butenyl, 3-butenyl, butadiene Eniru, 2 - Mechiruariru, to Kisatoryeniru etc.), (3) C 2 _ 6 alkynyl (e.g., Echiniru, 2-propynyl, heptynyl, hexynyl and the like to the 3-), (4) C 3 .
  • V 6 alkyl for example, methyl, ethyl,
  • alkylsulfamoyl e.g., N - methylcarbamoyl Rusurufamoiru, N - E chill sulfamoyl, N - propyl sulfamoyl, N- I isopropyl sulfamoyl, N -Butylsulfamoyl, etc.
  • di C e.g., N, N-dimethylsulfamoyl, N, N-getylsulfamoyl, N, N-dipropylsulfamoyl, n, n-dibutylsulfamoyl etc.
  • 6 alkylthio e.g., methylthio, Echiruchio, propylthio, isopropylthio Chio, n - Puchiruchio, sec- butylthio, tert- butylthio, etc.
  • phenylene Lucio (48) C,.
  • 6 alkylsulfide El e.g., methylsulfinyl, Echirusurufi sulfonyl, propyl sulfinyl, butylsulfinyl etc.
  • (49) Fuenirusurufu Two Le (50) C,.
  • alkylsulfonyl e.g., methylsulfonyl, Echirusuruhoni Le, propylsulfonyl, Puchirusuruhoniru etc.
  • phenylalanine sulfonyl and the like e.g., phenylalanine sulfonyl and the like.
  • the number of substituents which may be substituted on the heterocyclic group is 1 to 6, preferably 1 to 3, and more preferably 1 or 2.
  • heterocyclic group in the heterocyclic group having a bond at a carbon atom which may have a substituent examples include a heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, and the like in addition to a carbon atom.
  • a condensed bicyclic or tricyclic heterocyclic group formed by condensing one or two benzene rings with a heterocyclic group having a bond at a carbon atom constituting the heterocyclic ring; can give.
  • heterocyclic group having a bond at the carbon atom include, for example, (1) phenyl (for example, 2- or 3-phenyl), furyl (for example, 2- or 3-furyl), pyrrolyl (Eg, 2- or 3-pyrrolyl), oxazolyl (eg, 2-, 4- or 5-oxazolyl), thiazolyl (eg, 2-, 4- or 5-thiazolyl), pyrazolyl (eg, 3-, 4- Or 5_pyrazolyl), pyrrolidinyl (eg, 2- or 3-piperidinyl), imidazolyl (eg, 2-, 4- or 5-imidazolyl), imidazolinyl (eg, 2-imidazolinyl, 4-imidazolidinyl), isoxoxazolyl (For example, 3_, 4- or 5_isoxazolyl), isothiazolyl (for example, 3-, 4- Or 5_isothiazolyl), oxadiazolyl (for example, 2-
  • the tomb which may be substituted with a heterocyclic group having a bond at a carbon atom is as described above.
  • Examples include the same substituents as those exemplified for the heterocyclic group which may have a substituent.
  • the cyclic amino group in the cyclic amino group and the cyclic amino group which may have a substituent may further have one atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom.
  • a good 5- to 7-membered nitrogen-containing cyclic group is exemplified.
  • Examples include, for example, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, birazolidiel, pyrazolinyl, pyrazolyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1,2,3-triazinyl, 1,2,3-triazolidinyl, 1,2,3- Triazolyl, 1,2,3,4-tetrazolyl, piberidinyl, piperazinyl, azepinyl, hexamethyleneimino, oxazolidino, morpholino, thiazolidino or thiomorpholino.
  • those having 5 or 6 members are preferable, and for example, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolyl, piberidier, piperazinyl, morpholino, and thiomorpholino are preferable.
  • the cyclic amino group may have 1 to 3 substituents at any substitutable position.
  • substituents include (1) 6- alkyl (for example, methyl, ethyl, Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), (2) C 6 -aryl (for example, phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthyl, etc.), (3) (, Ararukiru (phenyl -.
  • CM alkyl e.g., benzyl, phenethyl, etc.
  • benzhydryl (5) (6 ⁇ alkyl - power Ruponiru (e.g., Asechiru, propionyl, etc.), (6) C 6 - M Ariru - power Ruponiru (e.g., Benzoiru etc.) and (7) C, - 6 alkoxy - Karuponiru (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl Cal Poni Le, propoxy force Ruponiru, isopropoxy Oral oxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, etc.
  • Preferred substituents are C ( _ 6 alkyl, among which C..3 alkyl is more preferred.
  • Examples of the homocyclic group in the homocyclic group which may have a substituent include, for example, ⁇ aryl group (e.g., phenyl, naphthyl, etc.), C 3 - cyclohexyl 7 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl, Shikuropuchiru, cyclopentyl, cyclohexylene, Shikurohepu Chill etc.), C 3 _ 7 Shikuroaruke sulfonyl (e.g., Shikuropuro base alkenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, and the like condensed 3- to may be 7-membered carbocyclic group or the like) and the like cycloheptenyl are used.
  • ⁇ aryl group e.g., phenyl, naphthyl, etc.
  • the homocyclic group may have 1 to 6, preferably 1 to 3, and more preferably 1 or 2 substituents at any substitutable position.
  • the said substituent preferably includes (1) 1 to 3, preferably 1 or 2 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine) may be substituted by C, _ 15 alkyl (e.g.
  • heptyl is optionally may _ 6 alkyl optionally substituted with a halogen atom
  • C 3 _ [0 cycloalkyl (eg example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexylene cyclohexyl, the consequent opening, Shikurookuchiru, cyclononyl , cyclodecyl and the like)
  • C 2 _ 1Q 7 Luque sulfonyl e.g., vinyl
  • Alkynyl e.g., Echeru, 2-propynyl,. Heptynyl, hexynyl and the like to the 3-
  • C 3 _ 1Q cycloalkenyl e.g., Shikuropuro base alkenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, etc. cyclohexane
  • C 6 _ 1Q 7 reels e.g., phenyl, naphthyl, etc.
  • alkylsulfinyl e.g. For example, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, etc.
  • Arirusurufi two Le e.g., Hue Nils sulfinyl, etc.
  • _ 6 alkylsulfonyl e.g., methylsulfonyl, Echirusuruhoniru etc.
  • C 6 _ 10 ⁇ Li one Rusuruhoniru e.g., phenyl (28) amino, (29) C IH5 acylamino (for example, _ 6 alkanoylamino such as acetylamino, propionylamino, etc.), (30) mono- or di-C ⁇ alkylamino (for example, Mechiruamino, Kishiruamino Echiruamino, Puropiruamino, I isopropyl ⁇ Mino,
  • Ariruamino Ariruamino, (33) _ 6 Arukanoiru (e.g., formyl, Asechiru, the key Sanoiru etc.), (34) C 6 _ 1Q 7 reels - Power Ruponiru (e.g., Benzoiru etc.), and (35 ) 5- or 6-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, nitrogen, etc.
  • phenyl eg, 2- or 3-chel
  • furyl eg, 2- or 3-furyl
  • pyrazolyl eg, 3-, 4- or 5-pyrazolyl
  • thiazolyl eg, 2-, 4- or 5-thiazolyl
  • iso'thiazolyl eg, 3-, 4 _ Or 5-isothiazolyl
  • oxazolyl eg, 2-, 4_ or 5-oxazolyl
  • isooxazolyl eg, 3-, 4- or 5-isoxazolyl
  • imidazolyl eg, 2-, 4- or 5) -Imi Zolyl
  • triazolyl eg, 1,2,3- or 1,2,4-triazolyl
  • tetrazolyl eg, 1H or 2H-tetrazolyl
  • pyridyl eg, 2-, 3- or 4-pyridyl
  • Pyrimidinyl for example, 2-, 4- or 5-pyrimidiny
  • R 31 , R 32 and R 33 are preferably the same or different and are (i) hydrogen or (ii) a group which is bonded via the above-mentioned carbon atom, nitrogen atom or oxygen atom. . Which it preferred, R 31 may also have a substituent - 15 alkyl group, _ 1 () cycloalkyl group. Alkenyl group,. Alkynyl group, C 3 — ⁇ . Sik Roarukeniru group, C 6 aryl group, C 7 _ 2.
  • Ararukiru group or _ 2. Acyl group, two A group represented by the formula: NR 4 ° R 41 wherein R 4 ° and R 41 have the same meanings as defined above, or a formula -OR 43 wherein R 43 is a hydrogen atom or Each may have a substituent. Hydrocarbon group, C, _ 2 .
  • R 31 is preferably substituted with 1 to 3, preferably 1 hydroxy.
  • An alkyl group preferably an _ 6 alkyl group
  • a nitro group an amino group
  • a compound of the formula -N « 41 (° is hydrogen, and R" is 1 to 3, preferably 1 substituted with a hydroxy group even be 6 alkyl - force Ruponiru, 1 to 3, rather preferably the one _ 6 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, Purobokishi, isopropoxy Robokishi, butoxy, isobutoxy, sec- butoxy, tert- butoxy, Penchiruo alkoxy , to Kishiruokishi etc.) optionally substituted _ 6 Arukiruamino - force Lupo two Le, C 6 _ l4 ⁇ Li one arylamino - shows a carbonyl), or formula - oR 43 (provided that, R 43 is hydrogen, from 1 3, preferably 1 hydroxy by may be
  • R 34 may have (1) a substituent. Hydrocarbon group, (2) may have a substituent _ 2.
  • R 34 is preferably an alkyl group which may have a substituent.
  • R 34 is a group represented by the formula-(CH 2 ) contend-NR 4 ° R 41 [wherein, u represents 1 to 3 Integer R 4 () may have hydrogen or a substituent.
  • C, _ 2 which may have a hydrocarbon group or a substituent.
  • An optionally substituted hydroxy group (a group represented by the aforementioned formula -OR 43 ), an optionally substituted heterocyclic group or a formula -S (0) t R 42 (
  • t represents an integer of 0 to 2
  • R 42 represents a hydrogen atom or may have a substituent, and represents a hydrocarbon group
  • R ′′ represents hydrogen or a hydrocarbon. or a group, and 1 and may form an optionally cyclic amino group which may have a substituent together with the adjacent nitrogen atom] and the like.
  • R 34 is more preferably a halogen atom, C ⁇ -. 2 ⁇ Shi Le may be substituted with a group hydroxy or alkyl and Z, or c 6, 14 Ariru -.. alkyl substituted by at also an amino group optionally substituted _ 3 may be an alkyl group in particular preferably, NC,. 6 alkyl -. is N- Benjiruami Nomechiru.
  • examples of the halogen atom represented by R 35 include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • R 35 hydrogen may have a substituent _ 15 alkyl group which may have a substituent C 3 - i.
  • Cycloalkyl group which may have a substituent C 2 _ 10 alkenyl group may have a substituent.
  • Ararukiru group may have a substituent ⁇ _ 2.
  • Ashiru groups esterified or amidated may force even if Rupokishiru group or formula -OR 43 (wherein,, R 43 is a hydrogen atom or, its ⁇ respectively which may have a substituent C W5 ... an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkenyl group, an alkynyl groups, C 3 -.
  • C t - 15 Al Group 1 to 3, preferably one hydroxy but it may also be substituted C bets 6 alkyl - force Ruponiru, C WINCH 6 alkoxy - Karuponiru (e.g., Metokishikaru Poniru, ethoxy Cal Poni Le, ter t-butoxide deer Lupo sulfonyl etc.), C 6 _ 14 Ariru - Cal Poniru (e.g., Benzoiru etc.), _ 14 Ariruokishi - Karuponiru (e.g., off Enoki deer Lupo sulfonyl, etc.), C 7 - 15 Ararukiru - Karuponiru (e.g., Benjirukarupo sulfonyl, etc.), C 7 I9 Ararukiruokishi -.
  • C WINCH 6 alkoxy - Karuponiru e.g.
  • R 35 is ( l) Cw alkoxy one carboxy group, optionally substituted with (2) a halogen atom or a ( ⁇ _ 6 alkoxy (: 6 _ 14 Ariru group or (3) phenyl - a (3 alkyl groups.
  • R 36 hydrogen, or, _ 15 may have a substituent each an alkyl group.
  • Aralkyl groups are preferred.
  • R 36 is preferably a hydrogen or ( lfl alkyl group, more preferably a hydrogen or an alkyl group.
  • R 37 a homocyclic group or a heterocyclic group which may have a substituent, and a 14 aryl group which may have a substituent are preferable. More preferably the R 37 has three one-'stone, preferably one or two halogen atom or _ 6 alkoxy a phenyl group which may be substituted with group. Particularly preferred is a phenyl group which may be substituted by one or two halogen atoms.
  • n is an integer of 0 to 3, preferably m is an integer of 0 to 2, and more preferably, m is 0 or 1.
  • u is an integer of 1 to 3, preferably u is 1 or 2, and more preferably u is 1.
  • one of W and Y is a nitrogen atom, the other is a carbon atom or both are a nitrogen atom, and X is a nitrogen atom or a carbon atom. Therefore, as the compound (II), for example,
  • a compound represented by the formula (Ila), (lib), (lie), (lid), (lie) or (Ilg) a compound represented by the formula (Ila), (lib), (lie), (lid), (lie) or (Ilg)).
  • X is a nitrogen atom in the compound (II), particularly a compound represented by the formula (lie) or (lie), and most preferably a compound represented by the formula (lie), can be mentioned.
  • R 31 may be substituted with (l) (i) ( 6 alkyl or _ 6 alkoxy Power Rubamoiru or (ii) (6 alkyl - Power Good amino group optionally substituted by Ruponiru or (2) C 3 _ 6 cycloalkyl optionally substituted with an alkoxy group;
  • R 34 is N-Cw alkyl - An N-benzylaminomethyl group;
  • R 35 is (1) C, _ 6 alkoxy - Karuponiru group, (2) a halogen atom or a (C 6 _ 14 may be 5 substituted at 6 alkoxy ⁇ Li Ichiru group or (3) phenyl - (3-alkyl Group; and
  • R 31 is (1) a nitro group
  • (2) (i) may be substituted with hydroxy _ 6 Al kill, which may be substituted with (ii) hydroxy, halogen atom or thienyl ( ⁇ _ 6 0 alkyl - power Ruponiru, (IIDC ⁇ alkyl, _ 6 alkoxy or halogen atom which may be substituted C 6 __ 1Q Ariru - power Ruponiru, (iv) C 3 6 cycloalkyl -.
  • R 36 is a hydrogen atom or d_ 3 alkyl group
  • R 36 is a hydrogen atom or d_ 3 alkyl group
  • compounds (II) 8- (2, 6- difluoromethyl O-benzyl) -5, 8-dihydro -2- [4- (Ethylaminopothalopylamino) phenyl] -3- (N-methylbenzylaminomethyl) -5-oxoimidazo [1,2-a] pyrimidine-6-pothyruethyl ester, 8- (2,6- Difluorobenzoyl) -5,8-dihydro-2- [4- (methoxyaminopropylamino) phenyl)]-3- (N-methyl-N-benzylaminomethyl) -5-oxoimidazo [1,2- a] Pyrimidine-6-potassium isopropyl ester, 8- (2,6-difluorobenzyl) -5,8-
  • Examples of the salt of compound (II) include the same as the above-mentioned salt of compound (I).
  • Compound (II) can be produced by a known method, for example, a method described in W099 / 33831, JP-A-11-315079, or a method analogous thereto.
  • non-peptide compounds having a gonadotropin-releasing hormone antagonistic activity examples include quinoline derivatives described in WO97 / 14682 and JP-A-9-169735, and imidazopyrimidine derivatives described in W001 / 29044.
  • Non-peptide compounds with GnRH antagonism have low toxicity.
  • a non-peptidic compound having GnRH antagonistic activity is prepared into a pharmaceutical composition according to a known method, and is orally or non-orally administered to a mammal (eg, human, sal, etc.) affected by hot flash in various dosage forms. It can be administered orally.
  • a mammal eg, human, sal, etc.
  • Non-peptidic compounds with GnRH antagonism suppress gynecomastia It can also be used to
  • a non-peptidic compound having GnRH antagonism is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier, and is usually orally administered as a solid preparation such as tablets, capsules, granules, and powders. Or parenterally, as an injection, suppository or sublingual tablet intravenously, subcutaneously, or intramuscularly. It may also be administered sublingually, subcutaneously, intramuscularly, etc. as a sustained release formulation such as sublingual tablets and microcapsules.
  • various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid formulations; solvents in liquid formulations, Formulated as solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents, etc. If necessary, pharmaceutical additives such as preservatives, antioxidants, delicate coloring agents, and sweeteners can be used.
  • Preferable examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, light caffeic anhydride and the like.
  • Preferable examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • Preferred examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannyl], dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and polyvinylpyrrolidone.
  • Preferable examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium and the like.
  • Preferred examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like.
  • Preferable examples of the solubilizer include, for example, polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannyl, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, trienolamine, sodium carbonate, sodium citrate And so on.
  • the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium radium sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzal conidum chloride, benzethonium chloride and glyceryl monostearate;
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium radium sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzal conidum chloride, benzethonium chloride and glyceryl monostearate
  • hydrophilic polymers such as sodium sodium, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
  • the tonicity agent include, for example, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
  • soothing agent include benzyl alcohol.
  • preservative include, for example, paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • antioxidant include sulfite, ascorbic acid and the like.
  • the daily dose varies depending on the severity of the symptoms; age, sex, and weight of the subject; timing of administration, interval, nature of the pharmaceutical preparation, preparation, type; type of active ingredient, and is not particularly limited.
  • it is usually 0.1 to 300 mg, preferably about 1 to 300 mg, more preferably about 10 to 200 mg per day for an adult. It is usually given 1 to 4 times a day.
  • the content of the agent of the present invention in the non-peptidic compound having GnRH antagonistic activity is about 0.01 to 100% by weight of the whole agent.
  • Non-peptidic compounds having GnRH antagonism include, for example, drugs that lower sex hormones (eg, GnRH agonists, sex hormone synthesis inhibitors (eg, aromatase inhibitors such as anastrozole peretrozole), etc.), sex hormone action Inhibitors (for example, estrogen receptor antagonists such as evening moxifen, androgen receptor antagonists such as bicaltamide), sex hormones (estrogens such as premarin, raloxifene, etc., and preparations containing luteinizing hormones such as medroxyprogesterone acetate, Androgen preparations such as testosterone enanthate and their combinations), drugs for treating osteoporosis (such as bisphosphonates), central drugs (eg, anxiolytics, sleep-inducing drugs, drugs for treating schizophrenia) , Parkin Remedies for Song's disease, anti-dementia drugs (for example, cerebral circulation improver, cerebral metabolic activator, etc.
  • Non-peptidic compounds having GnRH antagonistic activity include acetylcholinesterase inhibitors such as tacrine, donepezil, rivastigumine, galantamine, physostigmine-DDS, ipidacrine, and muscarinic acetylcholine receptor agonist.
  • acetylcholinesterase inhibitors such as tacrine, donepezil, rivastigumine, galantamine, physostigmine-DDS, ipidacrine, and muscarinic acetylcholine receptor agonist.
  • Strike nicotinic acetylcholine receptor agonist, Ca antagonist (eg, nimodipine, etc.), C0X-2 inhibitor (eg, rofecoxib, celecoxib, etc.), AMPA receptor agonist, monoamine oxidase inhibitor (eg, selegiline- DDS), an amyloid / 3 protein secretion 'aggregation inhibitor, nifiracetam, Memanti'ne, and other Alzheimer's dementia therapeutic agents.
  • Ca antagonist eg, nimodipine, etc.
  • C0X-2 inhibitor eg, rofecoxib, celecoxib, etc.
  • AMPA receptor agonist eg, monoamine oxidase inhibitor (eg, selegiline- DDS), an amyloid / 3 protein secretion 'aggregation inhibitor, nifiracetam, Memanti'ne, and other Alzheimer's dementia therapeutic agents.
  • the administration form of the non-peptide compound having GnRH antagonism and the concomitant drug is not particularly limited, as long as the non-peptide compound having GnRH antagonism and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • Such administration forms include, for example, (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously preparing a non-peptidic compound having a GnRH antagonistic action and a concomitant drug; (2) non-peptidic compound having a GnRH antagonistic action; Simultaneous administration of the two preparations obtained by separately formulating a peptide compound and a concomitant drug by the same administration route.
  • the ⁇ -NMR spectrum is measured using a Varian GEMINI 200 (200 MHz) type spectrum meter, a JEOD LA BDA300 (300 MHz) type spectrum meter or a Brukka AM 500 (500 (MHz) type spectrum meter, all ⁇ values are shown in ppm, “%” indicates weight percent unless otherwise specified, except that yield indicates mol / mol%. Where the symbols have the following meanings Show.
  • Room temperature refers to a range of about 15 to 25 ° C, but is not particularly limited.
  • lactose, corn starch and magnesium stearate used in the examples were products conforming to the Japanese Pharmacopoeia 14th Edition.
  • the obtained oil was dissolved in ethanol, sulfur (5.0 g, 160 mmol) and getylamine (16.0 ml, 160 ol) were added, and the mixture was stirred at 60-70 for 2 hours. After cooling, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between dichloromethane and aqueous sodium hydrogen carbonate. The organic layer was washed with brine dried (MgS0 4), the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and crystallized from ether-hexane to give the title compound (22.2 g, 52%) as red plate crystals.
  • the obtained residue was partitioned between dichloromethane and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate.
  • the aqueous layer was extracted with dichloromethane, dried the combined organic layer (MgSO 4), the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (2.41 g, 84) as white crystals.
  • the reaction solution was returned from ice cooling to room temperature and stirred for 3 hours.
  • the reaction mixture was partitioned between chloroform and saturated aqueous sodium bicarbonate.
  • the aqueous layer was extracted with black port Holm, extracts were foam was washed with brine, dried (MgSO 4), the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give a pale yellow solid, which was recrystallized from chloroform-ether to give the title compound as white crystals (4.52 g, 80%).
  • Tablets are prepared in a conventional manner using the compound (100 mg), lactose a65 mg), starch (25 mg), polyvinyl alcohol (4 mg) and magnesium stearate (1 mg) prepared in Reference Example 7. .
  • Solvent A (0.05 TFA)
  • Solvent B (40% CH3CN-O. 05% TFA)
  • Wistar rat 8-week-old, male
  • the anterior pituitary gland was excised from 40 animals and ice-cooled homogenate buffer ( ⁇ 25 mM Tris [tris (hydroxymethyl) aminoaminomethane] —HCI ⁇ , 0.3 M saccharose , ImM EGTA (glycol ether diamine tetraacetic acid), 0.25 mM PMSF (phenylmethylsulfonyl fluoride), 10 U / ml aprotinin, 1 g / ml pepstatin, 20 ug / ml leuptin, 100 ⁇ Washed with g / ml phosphoramidone, 0.03% sodium azide, pH 7.5).
  • homogenate buffer ⁇ 25 mM Tris [tris (hydroxymethyl) aminoaminomethane] —HCI ⁇ , 0.3 M saccharose , ImM EGTA (glycol ether diamine tetraacetic acid), 0.25 mM
  • the pituitary gland was suspended in 2 ml of a homogenate buffer and homogenized using a Polytron homogenizer. The mixture was centrifuged at 700 X g for 15 minutes, and the supernatant was collected in an ultracentrifuge tube and centrifuged at 100, OOO X g for 1 hour to obtain a membrane fraction precipitate. To this precipitate was added 2 ml of Atsushi buffer (25 mM Tris-HCl, ImM EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid), 0.1% BSA (perforated serum albumin), 0.25 mM PMSF, 1/2 / ml pump.
  • Atsushi buffer 25 mM Tris-HCl, ImM EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid), 0.1% BSA (perforated serum albumin), 0.25 mM PMSF, 1/2 / ml pump.
  • Human GnRH receptor-expressing CH0 cells (109 cells) were suspended in phosphate-buffered saline (PBS-EDTA) supplemented with 5 mM EDTA, and centrifuged at lOO Xg for 5 minutes.
  • Cells Cell homogenate buffer Perez bets (10mM NaHC0 3, 5mM EDTA, ⁇ 7. 5) was added 10 ml, and homogenized using a Polytron homogenizer. The mixture was centrifuged at 400 Xg for 15 minutes, and the supernatant was placed in an ultracentrifuge tube and centrifuged at 100,000 Xg for 1 hour to obtain a precipitate of a membrane fraction.
  • This precipitate was suspended in 2 ml of Atsushi buffer and centrifuged at 100, OOOXg for 1 hour.
  • the membrane fraction recovered as a precipitate was resuspended in 20 ml of Assay buffer, Aliquoted, stored at -80 and thawed each time it was used.
  • the rat and human membrane fractions prepared in the above (2) and (3) were diluted with Atsushi buffer to make 200 g ⁇ and dispensed 188 l into tubes.
  • 2 ilM of compound dissolved in 60% DMS0 (dimethyl sulfoxide) and 2 lm of compound at the same time and 38 nM of 125 1-Luproprorelin 101 were added simultaneously. did.
  • human GnRH receptions evening one expressing CH0 cell membrane fraction was added with 2mM of the compound dissolved in 60% DMS0, and 125 1-leuprorelin 10 xl of 38nM simultaneously.
  • a reaction solution was prepared by adding 60% of DMS021 and 38 nM of 125 1-leuprorelin 10 ⁇ 1.
  • a reaction mixture containing 2 l of 100_ l leuprorelin dissolved in 60% DMS0 and 38 nM of 1 leuprorelin 10 l ⁇ ⁇ was also prepared. did.
  • the reaction was performed at 4:90 for 90 minutes, and when the human GnRH receptor-expressing CH0 cell membrane fraction was used, the reaction was performed at 25 for 60 minutes.
  • the reaction solution was subjected to suction filtration using a polyethylene man-treated petman glass filter (GF-F). After filtration, the radioactivity of leuprorelin remaining on the filter paper was measured using an r-counter.
  • the hot flash preventive / therapeutic agent containing a non-peptidic compound having a gonadotropin-releasing hormone antagonistic action according to the present invention has low toxicity and excellent hot

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Description

明細書
ホットフラッシュ予防 ·治療剤 技術分野
本発明は、 更年期障害、 特にホットフラッシュの予防 ·治療剤に関する。 背景技術
人類の半数を占める女性は、 卵巣の機能低下によって閉経期に入り、 ホットフ ラッシュ （体表面温度の局所的な上昇、 およびそれに伴うのぼせや火照り） を含 む更年期障害 （血管運動神経障害 （ホットフラッシュ、 発汗、 動悸など)、 精神神 経障害 （興奮、 不眠、 いらだち、 頭痛など)、 泌尿生殖器の萎縮、 脂質代謝異常、 骨粗鬆症など） と称される種々の症状に悩まされている。 性ホルモンの低下がそ の主因と考えられているものの、 原因は明確ではない。 更年期障害は女性の個人 的 ·社会的生活における Q0L (クオリティ ·ォブ ·ライフ： Qual i ty of Li fe)の低 下を来しており、 その原因究明および治療方法が望まれている。 また、 性ホルモ ン依存性疾患に対して、 性ホルモンを低下させたり、 性ホルモンの作用を阻害さ せたりする治療が行われるが、 その治療により、 ホットフラッシュを含む更年期 障害様の症状を発現することが知られている。 これは、 女性だけでなく男性にも 認められ、 治療による副作用となっている。
更年期障害の原因は明確ではないものの、 性ホルモンの低下が引き金になって いることは事実であり、 そのため、 治療として性ホルモンの補充を行うことがあ る。 このホルモン補充療法は一定の効果を示すものの、 発癌リスクの上昇等の問 題点も知られている。 また、 性ホルモンを低下させたり、 性ホルモンの作用を阻 害したりする治療において性ホルモンを補充することは、 本来の薬効を減弱する ことにもなり、 好ましくない。
性ホルモンの低下は、性ホルモンが持つネガティブフィ一ドバックを低下させ、 性腺剌激ホルモン放出ホルモン（GnRH (Gonado t ropin rel eas ing hormone) )の合 成 ·分泌を亢進させる。 そして、 GnRHの刺激により合成 ·分泌される LH、 FSHの 血中濃度を高める。 したがって、 ホットフラッシュを含む種々の更年期障害が、 GnRHや LH、 FSHの上昇によって生じている可能性も考えられる。
GnRHを合成 ·分泌し、 受容体を発現しているのは、 視床下部 ·下垂体に止まら ず、 脳内にも確認されているが、 その機能はよく分かっていない。 GnRHあるいは GnRHとそのアンタゴニストをラット脳内に投与する実験から、 GnRHの上昇がホッ トフラッシュの発現にかかわり、 アン夕ゴニストがそれを抑制する可能性がある ことが示唆されている。 しかし、 実験に使われているのはペプチド性のアン夕ゴ 二スト（Brain Research 754 (1997) 88-94. )であり、 臨床的に使用することは困 難である。
また、ペプチド性 GnRHアンタゴニストである PPI-149を用いて、前立腺癌処置 に伴うホットフラッシュを抑制する方法が報告されている （特表 2002-512976号 公報 （国際公開第 TO99/55358号パンフレット））。
更年期障害、 特にホットフラッシュの予防 ·治療剤に関して、 これまで臨床上 十分に満足できる医薬品は報告されていない。 本発明は、 更年期障害、 特にホッ トフラッシュの予防 ·治療剤を提供することを課題とする。 なお、 本発明におい て、 予防 ·治療剤とは、 改善剤を含めたものを意味する。 発明の開示
本発明者らは、 非べプチド性の性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有す る化合物が、 脳内の GnRH の作用を抑制することにより、 ホットフラッシュの予 防 '治療剤として有効であることを見いだし、 この知見に基づいてさらに研究し た結果、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、
〔 1〕 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非べプチド性化合物を含 有してなるホットフラッシュ予防 ·治療剤、
〔2〕 化合物が脳内移行性化合物である前記 〔1〕 記載の剤、
〔3〕 化合物が縮合複素環系化合物である前記 〔1〕 記載の剤、
〔4〕 化合物が、 式
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R1は (1)水素原子、 （2)炭素原子を介する基、 （3)窒素原子を介する基、 (4) 酸素原子を介する基または (5)硫黄原子を介する基、 - R2は (1)水素原子、 （2)炭素原子を介する基、 （3)窒素原子を介する基、 （4)酸素原 子を介する基または (5)硫黄原子を介する基、
R3は（1)水素原子、 （2)アルキルまたは (3) - (CH2) PQ (pは 0ないし 3の整数、 Qは 置換基を有していてもよい同素環基または置換基を有していてもよい複素環基を 示す)、
\个 、メ
.B は (1) J または （2) | (R4は (1)水素原子、 （2)アルコキシを有していてもよいアルキル、 （3)置換基を有 していてもよいァリール、 （4)置換基を有していてもよいァラルキルまたは（5)置 換基を有していてもよいシクロアルキルを、 R5は（1)水素原子、 （2)ホルミル、 （3) シァソ、 （4) (i)硫黄原子を介する基または（i i)酸素原子を介する基を有していて もよい（ 6アルキル、 （5)置換基を有していてもよい複素環基、 （6)窒素原子を介 する基、 （7)酸素原子を介する基、 （8)硫黄原子を介する基、 （9) J1ステル化、 チォ エステル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシルまたは GO)- C (0)R7 (R7 は置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基を示す)、 R6は（1)水素原子または (2)炭素 原子を介する基を示す） を示す〕 で表される化合物またはその塩もしくはそのプ ロドラッグである前記 〔1〕 記載の剤、
〔5〕 R1が置換基を有していてもよい 14ァリール、 R2が α)窒素原子を介する基 を有する（ 3アルキルまたは (2)窒素原子を介する基、 R3が- (C ) PQ (pは 0ない し 3の整数、 Qは置換基を有していてもよい同素環基または置換基を有していて もよい複素環基を示す)、
Figure imgf000005_0001
R4が（1) (V6アルコキシを有していてもよい C,_sアルキルまたは (2)置換基を有して いてもよい C6— 14ァリ一ルである前記 〔4〕 記載の剤、
〔6〕 化合物が、 式
Figure imgf000005_0002
〔式中、 R21および R22は、 それぞれ（1)水素原子、 （2)ヒドロキシ、 （3) 4アルコ キシ、 （4) ( 4アルコキシ -カルポニルまたは（5)置換基を有していてもよい _4ァ ルキル、 R23は（1)水素原子、 （2)ハロゲン原子、 （3)ヒドロキシまたは (4)置換基を 有していてもよい アルコキシを示すか、 または隣接する 2つの R23が連結して Cwアルキレンジォキシを形成してもよく、 R24は（1)水素原子または (2) (^4アルキ ル、 R26は（1)置換基を有していてもよい Cwアルキルまたは（2)式
Figure imgf000005_0003
(式中、 R25は水素原子を示すか、 または RMと連結して複素環を形成してもよい） で表される基、 nは 0ないし 5の整数を示す〕 で表される化合物またはその塩で ある前記 〔1〕 記載の剤、
〔 7〕 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非べプチド性化合物の有 効量を哺乳動物に投与することを特徴とするホットフラッシュ予防 ·治療方法、
〔8〕 ホットフラッシュ予防 ·治療剤を製造するための性腺刺激ホルモン放出ホ ルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物の使用などに関する。 「性腺刺激ホルモン放出ホルモン （GnRH) 拮抗作用を有する非ペプチド性化合 物」 (GnRH アン夕ゴニスト） としては、 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用 を有する非べプチド性の化合物であれば何れでもよい。
GnRH拮抗作用を有する非べプチド性の化合物としては、例えば分子量 1, 000以 下の化合物、 好ましくは分子量 900以下の化合物、 より好ましく分子量 800以下 の化合物があげられる。
また、 その化合物の性質としては、 経口吸収性に優れているものが好ましい。 例えば、 化合物を哺乳動物に 10 mg/kg経口投与した際に吸収率が 10%以上を示す 化合物が好ましく、 なかでも 10 mg/kg経口投与した際に吸収率が 20%以上を示す 化合物がより好ましい。
さらに、 その化合物の性質として、 脳内移行性であるものが好ましい。
GnRH拮抗作用を有する非べプチド性の化合物としては、 とりわけ上記の条件を 満たす縮合複素環系化合物が好ましい。
かかる縮合複素環系化合物としては、 例えば、 式
Figure imgf000006_0001
〔式中、 R1は (1)水素原子、 （2)炭素原子を介する基、 （3)窒素原子を介する基、 （4) 酸素原子を介する基または (5)硫黄原子を介する基、 R2は (1)水素原子、 （2)炭素原 子を介する基、 （3)窒素原子を介する基、 （4)酸素原子を介する基または (5)硫黄原 子を介する基、 R3は（1)水素原子、 （2)アルキルまたは（3)- (C¾) pQ (pは 0ないし 3の整数、 Qは置換基を有していてもよい同素環基または置換基を有していてもよ い複素環基を示す） を、
\个 、メ
は (1) J または （2) |
^ 0 へ 6
(R4は（1)水素原子、 (2)アルコキシを有していてもよいアルキル、 (3)置換基を有 していてもよいァリール、 （4)置換基を有していてもよいァラルキルまたは（5)置 換基を有していてもよいシクロアルキル、 R5は（1)水素原子、 （2)ホルミル、 （3) シァノ、 （4) (i)硫黄原子を介する基または（i i)酸素原子を介する基を有していて もよい _6アルキル、 （5)置換基を有していてもよい複素環基、 （6)窒素原子を介 する基、 （7)酸素原子を介する基、 （8)硫黄原子を介する基、 (9)エステル化、 チォ エステル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシルまたは（10) - C (0) R7 (R7 は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、 R6は（1)水素原子または (2)炭素 原子を介する基を示す） を示す〕 で表される化合物（以下、 化合物（I) 略記する ことがある) またはその塩もしくはそのプロドラッグなどがあげられる。
前記の化合物（I)中の各置換基の定義を以下に示す。
R' および R6で表される 「炭素原子を介する基」 としては、 例えば (1)置換基 を有していてもよいアルキル、（2)置換基を有していてもよいシクロアルキル、 (3) 置換基を有していてもよいアルケニル、 （4)置換基を有していてもよいァリール、 (5)置換基を有していてもよいァラルキル、 （6)炭素原子に結合手を有する複素環 基（この複素環基は置換基を有していてもよい）、 （7)ホルミル、 （8)エステル化ま たはアミド化されていてもよいカルボキシル、 (9)シァノ、 （10)アミジノなどがあ げられる。
R1, および R6で表される 「炭素原子を介する基」 で定義される 「置換基を有 していてもよいアルキル」 のアルキルとしては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 ter t-ブチル、ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 イソへキシル、 3-メチルペンチル、 ネ ォへキシル、 2, 3-ジメチルブチル等の直鎖状および分枝状の C,_6アルキル等があ げられる。
該 「置換基を有していてもよいアルキル」 の置換基としては、 例えば、 （l) (i) ヒドロキシ、 （U)ァミノ、 （i i i)モノ-またはジ- _6アルキルアミノ （例えば、 メ チルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ 等）、 （iv) ^ 6アルコキシ （例えば、メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ、 ペントキシ、へキシルォキシ等）および (V)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、 臭素、 ヨウ素） から選ばれた置換基を 1ないし 4個有していてもよい C6_uァリー ル （例えば、 フエニル、 ナフチル等)、 （2)ヒドロキシ、 （3)力ルポキシ、 （4)ニト 口、 （5) (V6アルコキシ （例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボ キシ、 ブトキシ、 ペントキシ、 へキシルォキシ等）、 (6) アルキル-力ルポニル ォキシ （例えば、 ァセトキシ、 プロピオニルォキシ、 プチリルォキシ、 イソプチ リルォキシ、 バレリルォキシ、 イソバレリルォキシ、 ピバロィルォキシ、 ペンチ ルカルポニルォキシ、 へキシルカルポニルォキシ等)、 （?）(^6アルキルチオ （例 えば、 メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、 プチルチオ、 イソブチルチオ、 sec-ブチルチオ、 tert-プチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチ ォ等）、 (8) C,.6アルキルスルフィニル (例えば、 メチルスルフィニル、 ェチルス ルフィニル、 プロピルスルフィエル、 イソプロピルスルフィエル、 ブチルスルフ ィニル、 イソブチルスルフィニル、 sec-ブチルスルフィ二ル、 tert-ブチルスルフ ィニル、 ペンチルスルフィニル、 へキシルスルフィニル等）、 (9) C,.6アルキルス ルホニル（例えば、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 イソプロピルスルホニル、 ブチルスルホニル、 イソブチルスルホニル、 sec-ブチ ルスルホニル、 tert-ブチルスルホニル、 ペンチルスルホニル、へキシルスルホニ ル等)、 （10)ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素)、 （11)窒素原 子を介する基、 （12)複素環基などがあげられる。
該 「置換基を有していてもよいアルキル」 の置換基としての 「窒素原子を介す る基」 としては、 例えば、 （1) -NR¾9 (式中、 R8は水素原子、 置換基を有していて もよい アルキル、 置換基を有していてもよい C3_6シクロアルキル、 置換基を 有していてもよい C6_14ァリール、 置換基を有していてもよい C7-2() 7ラルキル、 ァ シル、 置換基を有していてもよい力ルバモイルまたは複素環基、 R9は水素原子ま たは置換基を有していてもよい C,_6アルキルを示す)、 （2)窒素原子に結合手を介 する複素環基 （例えば、 1H-卜ピロリル、 卜イミダゾリル、 ピラゾリル、 インドリ ル、 -i -インダゾリル、 7 -プリニル、 1-ピロリジニル、 卜ピロリニル、 卜イミダ ゾリジニル、 ビラゾリジニル、 ピペラジニル、 ピラゾリニル、 1-ピベリジニル、 4 -モルホリニル、 4-チオモルホリニル、 2-イソインドリル、 2- (1, 2, 3， 4-テトラヒ ドロ）イソキノリル等) 等があげられる。 .
R8および R9で表される 「置換基を有していてもよい アルキル」 の（^_6アル キルとしては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 ィ ソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 イソへキシル、 3 -メチルペンチル、 ネオへキシル、 2， 3-ジメチルブチ ル等があげられる。
R8および R9で表される 「置換基を有していてもよい（^6アルキル」 の置換基と しては、 例えば、（ C^アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプ 口ピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-プチル、 ペンチル、 イソペンチ ル、ネオペンチル、へキシル、イソへキシル、 3-メチルペンチル、ネオへキシル、 2, 3-ジメチルブチル等)、 (2) C2_6アルケニル (例えば、 ビニル、 1-メチルビニル、 1 -プロべニル、 ァリル等)、 （3) C2_6アルキニル （例えば、 ェチェル、 1-プロピニ ル、 プロパルギル等）、 （4) C3_6シクロアルキル （例えば、 シクロプロピル、 シク ロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等）、 （5) C5_7シクロアルケニル （例 えば、 シクロペンテニル、 シクロへキセニル等）、 （6) C7_„ァラルキル （例えば、 ベンジル、 α-メチルベンジル、 フエネチル等)、 （7) C6— 14ァリール （例えば、 フエ ニル、 ナフチル等）、 （8) ( 6アルコキシ （例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボ キシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブ卜キシ 等)、 （9 6-14ァリールォキシ （例えば、 フエノキシ、 卜ナフトキシ、 2_ナフトキ シ等）、 （KO C^アルカノィル （例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブ チリル、イソプチリル等)、 （11) C6— 14ァリール-力ルポニル（例えば、ベンゾィル、 1-ナフチルカルポニル、 2-ナフチルカルポニル等）、 （12) _6アルカノィルォキシ (例えば、ホルミルォキシ、ァセトキシ、プロピオニルォキシ、プチリルォキシ、 イソプチリルォキシ等)、 （13) _14ァリール-力ルポニルォキシ （例えば、 ベンゾ ィルォキシ、 1-ナフチルカルポニルォキシ、 2-ナフチルカルポニルォキシ等）、 (14) カルボキシ、 （15) ( 6アルコキシ -カルボニル （例えば、 メトキシカルボニル、 ェ トキシカルポニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシ力ルポニル、 ブトキ シカルポニル、 イソブトキシカルポニル、 ter t-ブトキシカルポニル等）、 （16)力 ルバモイル、 （17) N-モノ- Cwアルキル力ルバモイル （例えば、 N-メチルカルバモ ィル、 N -ェチルカルバモイル、 N -プロピル力ルバモイル、 N-イソプロピル力ルバ モイル、 N -プチルカルバモイル等）、 （18)N，N-ジ- _4アルキル力ルバモイル （例 えば、 N，N-ジメチルカルパモイル、 N，N-ジェチルカルバモイル、 N，N-ジプロピル 力ルバモイル、 Ν, Ν-ジブチルカルバモイル等)、 （19)環状アミノカルポニル（例え ば、 1-アジリジニルカルポニル、 1-ァゼチジニルカルポニル、 卜ピロリジニルカ ルポニル、 1 -ピペリジニルカルポニル、 Ν-メチルビペラジニルカルポニル、 モル ホリノカルポニル等)、（20)八ロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、 (21) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換された CHアルキル （例えば、 クロロメ チル、 ジクロロメチル、 トリフルォロメチル、 トリフルォロェチル等）、 (22)ォキ ソ、 (23)アミジノ、 (24)ィミノ、 (25)ァミノ、 (26)モノ-またはジ アルキル ァミノ （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 イソプロピル ァミノ、 ブチルァミノ、 イソブチルァミノ、 s ec -プチルァミノ、 t er t-ブチルアミ ノ、 ペンチルァミノ、 へキシルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジブ 口ピルアミノ等)、 （27)炭素原子と 1個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒 素原子等から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 3個含んでいてもよい 3ないし 6員 の環状アミノ （例えば、 アジリジニル、 ァゼチジニル、 ピロリジニル、 ピロリニ ル、 ピロリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 イミダゾリジニル、 ピぺリジノ、 モ ルホリノ、 ジヒドロピリジル、 ピリジル、 N-メチルピペラジニル、 N-ェチルピぺ ラジニル等)、 （28) _6アルカノィルァミノ （例えば、 ホルミルァミノ、 ァセチル ァミノ、 トリフルォロアセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 プチリルァミノ、 イソプチリルアミノ等)、（29)ベンズアミド、（30)力ルバモイルァミノ、 (31) (N - CH アルキル力ルバモイル） ァミノ （例えば、 （N -メチルカルバモイル） ァミノ、 （N - ェチルカルバモイル） ァミノ、 （N -プロピル力ルバモイル） ァミノ、 （N-イソプロ ピル力ルバモイル） ァミノ、 （N -プチルカルバモイル） ァミノ等）、 (32) (N，N -ジ -C,.4アルキル力ルバモイル) ァミノ (例えば、 (N, N-ジメチルカルバモイル) ァ ミノ、 （Ν, Ν-ジェチルカルバモイル） ァミノ、 （Ν，Ν -ジプロピル力ルバモイル） ァ ミノ、 （Ν，Ν-ジブチルカルバモイル） ァミノ等)、 （33) アルキレンジォキシ （例 えば、 _0CH20-， -0 (CH2) 20- -0 (CH2) 30-, _0 (CH2) 40 -， -0 (C¾) 50-, -0 (CH2) 60-等）、 (34)ジヒドロボリル、 （35)ヒドロキシ、 （36)エポキシ、 （37)ニトロ、 （38)シァノ、 (39)メルカプト、 (40)スルホ、 (41)スルフィノ、 （42)ホスホノ、 (43)スルファモ ィル、 (44) N-C1.6アルキルスルファモイル (例えば、 N-メチルスルファモイル、 N -ェチルスルファモイル、 N-プロピルスルファモイル、 N-イソプロピルスルファ モイル、 N -プチルスルファモイル等）、 (45) Ν, Ν-ジ アルキルスルファモイル (例えば、 N，N-ジメチルスルファモイル、 Ν, Ν-ジェチルスルファモイル、 Ν, Ν -ジ プロピルスルファモイル、 , Ν-ジブチルスルファモイル等）、 (46) (^6アルキルチ ォ （例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチ ルチオ、 sec -プチルチオ、 tert -プチルチオ等）、 (47)フエ二ルチオ、 (48) C,.6ァ ルキルスルフィエル (例えば、 メチルスルフィニル、 ェチルスルフィニル、 プロ ピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等）、 （49)フエニルスルフィニル、 (50) Ci_6 アルキルスルホニル (例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピル スルホニル、 ブチルスルホニル等）、 （51)フエニルスルホニル等があげられる。 こ れらから選ばれる置換基を置換可能な位置に 1ないし 6個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよい。
Rsで表される「置換基を有していてもよい _6シクロアルキル」の C3_6シクロア ルキルとしては、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シ クロへキシル等があげられる。
R8で表される 「置換基を有していてもよい _6シクロアルキル」 の置換基とし ては、 前記の R8および R9で表される 「置換基を有していてもよい（ 6アルキル」 の置換基と同様のものがあげられ、 置換可能な位置に 1ないし 6個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよい。
Rsで表される 「置換基を有していてもよい C6_14ァリール」 の C6— 14ァリールとし ては、 例えば、 フエニル、 ナフチル、 アントラセニルなどがあげられる。
R8で表される 「置換基を有していてもよい C6— 14ァリール」 の置換基としては、 前記の R8および R9で表される 「置換基を有していてもよい アルキル」 の置換 基からォキソおよびエポキシを除いたものがあげられ、 置換可能な位置に 1ない し 6個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよい。
で表される 「置換基を有していてもよい C7_2。ァラルキル」 の C7_2()ァラルキル としては、例えば、ベンジル、 フエネチル、 フエニルプロピル、ベンツヒドリル、 トリチルなどがあげられる。
R8で表される「置換基を有していてもよい C7_Mァラルキル」の置換基としては、 前記の RSおよび R9で表される 「置換基を有していてもよい _6アルキル」 の置換 基と同様のものがあげられ、 置換可能な位置に 1ないし 6個、 好ましくは 1ない ,し 3個有していてもよい。
R8で表される 「ァシル」 としては、 前記の で表される 「置換基を有していて もよい アルキル」、 「置換基を有していてもよい C3— 6シクロアルキル」、 「置換 基を有していてもよい C6_14ァリール」 および「置換基を有していてもよい _20ァ ラルキル」 が力ルポニル、 スルフィニルまたはスルホニルと結合してなる基など があげられる。
R8で表される 「置換基を有していてもよい力ルバモイル」 の置換基としては、 (1)置換基を有していてもよい （ 6アルキル、 （2)置換基を有していてもよい C3— 6 シクロアルキル、 （3)置換基を有していてもよい C6_I4 7リール、 （4)置換基を有し ていてもよい C7_2。ァラルキル、（5)ヒドロキシ、 (6)置換基を有していてもよい（ 6 アルコキシおよび (7)置換基を有していてもよい（^6アルコキシ -カルボニルなど があげられ、 これらの置換基を 1または 2個有していてもよい。
R8で表される「置換基を有していてもよい力ルバモイル」の置換基としての「置 換基を有していてもよい _6アルキル」 としては、 前記の R8および R9で表される 「置換基を有していてもよい CMアルキル」 と同様のものがあげられる。
R8で表される「置換基を有していてもよい力ルバモイル Jの置換基としての「置 換基を有していてもよい C3— 6シクロアルキル」、 「置換基を有していてもよい C6_u ァリール」 および 「置換基を有していてもよい C7_2。ァラルキル」 としては、 前記 の R8で表される 「置換基を有していてもよい C3—6シクロアルキル」、 「置換基を有 していてもよい —14ァリール」 および「置換基を有していてもよい C7-2Qァラルキ ル」 と同様のものがあげられる。
R8で表される「置換基を有していてもよい力ルバモイル」の置換基としての「置 換基を有していてもよい 6アルコキシ J の アルコキシとしては、 例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 ter t-ブトキシ、 ペントキシ、 へキシルォキシなどがあげられる。 「置換基を有していてもよい（ 6アルコキシ」 の置換基としては、 前記の R8で表 される 「置換基を有していてもよい _6アルキル」 の置換基と同様のものがあげ られ、 置換可能な位置に 1ないし 6個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよ い。
R8で表される「置換基を有していてもよい力ルバモイル」の置換基としての「置 換基を有していてもよい ί^βアルコキシ -力ルポニル」 としては、前記の R8で表さ れる 「置換基を有していてもよいカルパモィル」 め置換基としての 「置換基を有 していてもよい C,_6アルコキシ」 が力ルポニルと結合してなる基があげられる。
R8で表される 「複素環基」 としては、 例えば、 （1)炭素原子以外に酸素原子、 硫 黄原子、 窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5員環基 （例え ば、 2-チェニル、 3-チェニル、 2-フリル、 3-フリル、 2-ピロリル、 3_ピロリル、 . 2-ォキサゾリル、 4-ォキサゾリル、 5-ォキサゾリル、 2-チアゾリル、 4-チアゾリ ル、 5-チアゾリル、 3-ピラゾリル、 4-ピラゾリル、 5-ピラゾリル、 2-イミダゾリ ル、 4-イミダゾリル、 5_イミダゾリル、 3-イソォキサゾリル、 4-イソォキサゾリ ル、 5-イソォキサゾリル、 3 -イソチアゾリル、 4-イソチアゾリル、 5 -イソチアゾ リル、 3 -（1 , 2, 4 -ォキサジァゾリル）、 5 -（1, 2， 4-ォキサジァゾリル）、 1, 3， 4-ォキ サジァゾリル、 3- (1， 2, 4 -チアジアゾリル）、 5 -（1, 2， 4-チアジアゾリル）、 1 , 3, 4- チアジアゾリル、 4- (1, 2， 3 -チアジアゾリル）、 5- (1 , 2， 3 -チアジァゾリル）、 1 , 2, 5- チアジアゾリル、 1，2，3_トリァゾリル、 1, 2， 4 -トリァゾリル、 1H -テトラゾリル、 2H -テトラゾリル、ォキソイミダジニル、ジォキソトリアジニル、ピロリジニル等）、 (2)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を ί ないし 4偭含む 6員環基 （例えば、 2-ピリジル、 3-ピリジル、 4-ピリジル、 Ν-ォ キシド- 2-ピリジル、 Ν-ォキシド -3-ピリジル、 Ν-ォキシド- 4-ピリジル、 2-ピリミ ジニル、 4-ピリミジニル、 5-ピリミジニル、 Ν -ォキシド- 2-ピリミジニル、 Ν-ォキ シド -4-ピリミジニル、 Ν-ォキシド- 5-ピリミジニル、 2-チオモルホリエル、 3-チ オモルホリニル、 2-モルホリエル、 3-モルホリニル、 ピベリジニル、 ピラニル、 チォピラニル、 1, 4-ォキサジニル、 1， 4 -チアジニル、 1, 3-チアジニル、 2 -ピペラ ジニル、 3-ピペラジニル、 トリアジニル、ォキソトリアジニル、 3-ピリダジニル、 4-ピリダジニル、 ピラジニル、 Ν-ォキシド- 3-ピリダジニル、 Ν-ォキシド- 4-ピリ ダジニル等)、 （3)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれた ヘテロ原子を 1ないし 4個含む 2環性または 3環性縮合環基 （例えば、 リル、ベンゾチアゾリル、ベンゾォキサゾリル、テトラゾロ [1 , 5-b]ピリダジニル、 トリァゾロ [4, 5-b]ピリダジニル、ベンゾィミダゾリル、キノリル、イソキノリル、 シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、 キノリジニル、 1， 8-ナフチリジニル、 プリニル、 プテリジニル、 ジベンゾフラ二 ル、 カルパゾリル、 ァクリジニル、 フエナントリジニル、 クロマニル、 ベンゾォ キサジニル、 フエナジニル、 フエノチアジニル、 フエノキサジニル等) があげら れる。
R R2および R6で表される 「炭素原子を介する基」 で定義される 「置換基を有 していてもよいアルキル」 の置換基としての複素環基としては、 前記の R8で表さ れる 「複素環基」 と同様のものがあげられる。
R R2および R6で表される 「炭素原子を介する基」 で定義される 「置換基を 有していてもよいシクロアルキル」 のシクロアルキルとしては、 例えば、 シクロ プロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等の C3_6シクロアル キル等があげられる。
「置換基を有していてもよいシクロアルキル」 の置換基としては、 、 R2およ び R6で表される 「炭素原子を介する基」 で定義される 「置換基を有していてもよ いアルキル」の置換基と同様のものがあげられ、置換可能な位置に 1ないし 6個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよい。
R1, R2および R6で表される 「炭素原子を介する基」 で定義される 「置換基を有 していてもよいアルケニル」 のアルケニルとしては、 例えば、 ビニル、 ブタジェ ニル、 へキサトリエニル等の C2-6アルケニル等があげられる。
「置換基を有していてもよいアルケニル」のアルケニルの置換基としては、 R . R2および R6で表される 「炭素原子を介する基」 で定義される 「置換基を有してい てもよいアルキル」 の置換基と同様のものがあげられ、 置換可能な位置に 1ない し 6個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよい。
R R2および R6で表される 「炭素原子を介する基」 で定義される 「置換基を有 していてもよいァリール」 のァリールとしては、 例えば、 フエニル、 ナフチル、 アントラセニル等の C6_14ァリ—ル等があげられる。
「置換基を有していてもよいァリール」 のァリールの置換基としては、 R1 R2 および R6で表される 「炭素原子を介する基」 で定義される 「置換基を有していて もよいアルキル」 の置換基と同様のもの、 _6アルコキシカルポニル （例えば、 メトキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシ力ルポニル、 イソプロボ キシカルポニル、 ブトキシカルポニル、 イソブトキシカルポニル、 sec-ブトキシ カルボニル、 ter t-ブトキシカルポニル、ペンチルォキシカルポニル、 へキシルォ キシカルボニル等)、 力ルバモイル、 N-モノ- アルキル力ルバモイル（例えば、 N-メチルカルバモイル、 N-ェチルカルバモイル、 N-プロピル力ルバモイル、 N -ィ ソプロピル力ルバモイル等）、 N, N-ジ- _6アルキル力ルバモイル (例えば、 , N- ジメチルカルバモイル、 Ν, Ν-ジェチルカルバモイル、 Ν，Ν-ジプロピルカルパモイ ル等） 等があげられ、 置換可能な位置に 1ないし 6個、 好ましくは 1ないし 3個 有していてもよい。
, R R2および R6で表される 「炭素原子を介する基」 で定義される 「置換基を有 していてもよいァラルキル」 のァラルキルとしては、 例えば、 ベンジル、 ベンツ ヒドリル、 トリチル等の C7_2。ァラルキル等があげられる。
「置換基を有していてもよいァラルキル」のァラルキルの置換基としては、 R1.
R2および R6で表される 「炭素原子を介する基」 で定義される 「置換基を有してい てもよいアルキル」 の置換基と同様のものがあげられ、 置換可能な位置に 1ない し 6個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよい。
R\ R2および R6で表される 「炭素原子を介す'る基」 で定義される 「炭素原子に 結合手を有する複素環基」 としては、 例えば、 R8で表される複素環基と同様のも のがあげられる。
該 「炭素原子に結合手を有する複素環基」 は置換基を有していてもよく、 その 置換基としては、 例えば、 R R2および R6で表される 「炭素原子を介する基」 で 定義される 「置換基を有していてもよいアルキル」 の置換基と同様のものがあげ られ、 置換可能な位置に 1ないし 6個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよ い。
R R2および R6で表される 「炭素原子を介する基」 で定義される 「エステル化 されていてもよいカルボキシル」 としては、 例えば、 -C02R10 (Rl は、 水素、 置換 基を有していてもよいアルキル、 置換基を有していてもよいシクロアルキル、 置 換基を有していてもよいァリール、 置換基を有していてもよいァラルキルまたは 炭素原子に結合手を有する複素環基（この複素環基は置換基を有していてもよい） を示す） で表される基があげられる。 ，
R1()で表される、 「置換基を有していてもよいアルキル」、 「置換基を有していて もよぃシクロアルキル」、 「置換基を有していてもよいァリール」、 「置換基を有し ていてもよいァラルキル」、 「炭素原子に結合手を有する複素環基 （この複素環基 は置換基を有していてもよい）」 としては、前記の 、 R2および R6で表される 「炭 素原子を介する基」 としての 「置換基を有していてもよいアルキル」、 「置換基を 有していてもよいシクロアルキル」、 「置換基を有していてもよいァリール」、 「置 換基を有していてもよいァラルキル」、 「炭素原子に結合手を有する複素環基 （こ の複素環基は置換基を有していてもよい）」 と同様のものがあげられる。
R R2および R6で表される 「炭素原子を介する基」 で定義される 「アミド化さ れていてもよいカルボキシル」 としては、 例えば、 - C0NR¾9 (R8および R9は前記 と同意義を示す） で表される基があげられる。
R1, R2および R5で表される 「窒素原子を介する基」 としては、 例えば、 R R2 および R6で表される 「炭素原子を介する基」 で定義される 「置換基を有していて もよいアルキル」の置換基の「窒素原子を介する基」と同様のものがあげられる。
R1, R2および R5で表される 「酸素原子を介する基」 としては、 -OR11 (R11は置換 基を有していてもよい _6アルキル、 置換基を有していてもよい C3_6シクロアル キル、 置換基を有していてもよい _14ァリール、 置換基を有していてもよい C7— 2。 ァラルキル、 置換基を有していてもよい複素環基を示す） で表される基があげら れる。
R11で表される 「置換基を有していてもよい アルキル」 としては、 前記の R8 および R9で表される 「置換基を有していてもよい（^_6アルキル」 と同様のものが あげられる。
R11で表される 「置換基を有していてもよい 6シクロアルキル」、 「置換基を有 していてもよい C6_14ァリール」、 「置換基を有していてもよい C7_2。ァラルキノレ および「置換基を有していてもよい複素環基」としては、前記の R8で表される「置 換基を有していてもよい C3— 6シクロアルキル」、 「置換基を有していてもよい C6— ァリール」、 「置換基を有していてもよい C7_2。ァラルキル」 および 「置換基を有し ていてもよい複素環基」 と同様のものがあげられる。
R1, R2および R5で表される 「硫黄原子を介する基」 としては、 - SR11 (R11は前記 と同意義を示す） で表される基があげられる。
R3で表されるアルキルとしては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプ 口ピル、 ブチル、 イソプチル、 sec-ブチル、 ieri -プチル、 ペンチル、 へキシル等 の（ 6アルキル等があげられる。
Qで表される 「置換基を有して てもよい同素環基」 としては、 （1)置換基を有 していてもよいァリールまたは（2)置換基を有していてもよいシクロアルキルが あげられる。
Qで表される 「置換基を有していてもよい同素環基」 の定義としての、 「置換基' を有していてもよいァリ一ル」 のァリールとしては、 例えば、 フエニル、 1-ナフ チル、 2-ナフチル、 アントリル、 フエナントリル、 ァセナフチレニル等の（：6—14ァ リール等があげられる。
Qで表される 「置換基を有していてもよい同素環基」 の定義としての、 「置換基 を有していてもよいァリール」 のァリールの置換基としては、 例えば、 （ί) ( 6ァ ルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチ ル、 sec -プチル、 tert -プチル、 ペンチル、 へキシル等）、 （i i) C2— 6アルケニル （例 えば、 ビニル、 ァリル、 1 -ブテニル、 2-ブテニル等）、 (i i i) C2_6アルキニル （例 えば、 ェチニル、 プロパルギル、 2-ブチニル、 5-へキシェル等）、 （iv) C3_6シクロ アルキル （例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへ キシル等)、 （V) C6_14ァリール （例えば、 フエニル、 卜ナフチル、 2-ナフチル等)、 (vi) C7— 14ァラルキル （例えば、 ベンジル、 フエネチル等）、 （vi i)ニトロ、 （vi i i) ヒドロキシ、 （ix)メルカプト、 （X)シァノ.、 （xi)力ルバモイル、 （xi i)カルポキシ ル、 （xi i i) (V6アルコキシ -カルポニル （例えば、 メトキシカルポニル、 エトキシ 力ルポニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシ力ルポニル、 ブトキシカル ポニル、イソブトキシカルボニル、 sec-ブトキシカルポニル、 ter t-ブトキシカル ポニル、 ペンチルォキシカルポニル、 へキシルォキシカルポニル等)、 （xiv)スル ホ、 （XV)ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素）、 （χν ί) (^ 6アル コキシ（例えば、 メ卜キシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ 等） を有していてもよい（^6アルコキシ （例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボ キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等）、 (xvi i) C6— 1Dァリールォキシ （例えば、 フエ ノキシ、 トナフチルォキシ、 2-ナフチルォキシ等)、 （xvi i O C^アルキルチオ（例 えば、 メチルチオ、ェチルチオ、 プロピルチオ、イソプロピルチオ、 プチルチオ、 イソブチルチオ、 sec-ブチルチオ、 tert-プチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチ ォ等)、 （xix) C6_1Qァリールチオ (例えば、 フエ二ルチオ、 1 -ナフチルチオ、 2 -ナ フチルチオ等）、 （XX) _6アルキルスルフィニル （例えば、 メチルスルフィエル、 ェチルスルフィニル、 プロピルスルフィニル、 イソプロピルスルフィニル、 ブチ ルスルフィニル、イソブチルスルフィエル、 sec-ブチルスルフィニル、 tert-ブチ ルスルフィニル、 ペンチルスルフィエル、 へキシルスルフィニル等）、 (x i) C6.10 ァリールスルフィニル (例えば、 フエニルスルフィニル、 1-ナフチルスルフィ二 ル、 2-ナフチルスルフィニル等）、 (xxi i)( 6アルキルスルホニル (例えば、 メチ ルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 イソプロピルスルホ二 ル、 ブチルスルホニル、 イソブチルスルホニル、 sec-ブチルスルホニル、 tert - ブチルスルホニル、 ペンチルスルホニル、 へキシルスルホニル等）、 ·（xxi ii) C6_10 ァリ一ルスルホニル （例えば、 フエニルスルホニル、 1-ナフチルスルホニル、 2 - ナフチルスルホニル等）、 (xxiv)ァミノ、 (xxv) C1_fiァシルァミノ (例えば、 ホル ミルァミノ、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 プチリルァミノ、 イソプチ リルァミノ、 バレリルアミノ等）、 （xxvi)モノ - ( 6アルキルァミノ （例えば、 メ チルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 イソプロピルァミノ、 ブチルアミ ノ等)、 （xxvi i)ジ- (^_6アルキルアミノ （例えば、 ジメチルァミノ、 ジェチルアミ ノ、 ジプロピルァミノ、 ジイソプロピルァミノ、ジブチルァミノ等)、 (xxvi i i) C3— δ シクロアルキルアミノ （例えば、 シクロプロピルアミノ、 シクロブチルァミノ、 シクロペンチルァミノ、シクロへキシルァミノ等）、（xxii) C6-1Qァリールァミノ（例 えば、 ァニリノ、 1-ナフチルァミノ、 2 -ナフチルァミノ等）、 (XXX) -6ァシル (例 えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 バレリル 等）、 （xxx D C^。ァリールカルポニル （例えば、 ベンゾィル、 1-ナフチルカルポ二 ル、 2-ナフチルカルポニル等)、 (xxx i i ) _4アルキレンジォキシ（例えば、 - 0C 0 -、 - 0 (CH2) 20-、 - 0 (C ) 30-、 - 0 (CH2) 40- )、 （xxxi i i)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原 子、 窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5または 6員の複素 環基 （例えば、 2-チェニル、 3-チェニル、 2-フリル、 3_フリル、 2-ピロリル、 3- ピロリル、 2-ォキサゾリル、 4-ォキサゾリル、 5-ォキサゾリル、 2-チアゾリル、 4_チアゾリル、 5_チアゾリル、 3-ピラゾリル、 4_ピラゾリル、 5-ピラゾリル、 2 - イミダゾリル、 4-イミダゾリル、 5-イミダゾリル、 3-イソォキサゾリル、 4-イソ ォキサゾリル、 5-イソォキサゾリル、 3-イソチアゾリル、 4-イソチアゾリル、 5 - イソチアゾリル、 3 -（1， 2， 4-ォキサジァゾリル）、 5 -（1， 2， 4-ォキサジァゾリル）、 1， 3, 4-ォキサジァゾリル、 3 -（1 , 2， 4-チアジァゾリル）、 5- (1 , 2， 4-チアジアゾリル）、 1， 3, 4-チアジアゾリル、 4 -（1， 2， 3 -チアジアゾリル）、 5-（1， 2， 3-チアジアゾリル）、 1， 2, 5-チアジアゾリル、 1， 2， 3-トリァゾリル、 1, 2, 4-トリァゾリル、 1H -テトラゾ リル、 2H-テトラゾリル、 ォキソイミダジニル、 ジォキソトリアジニル、 ピ口リジ ニル、 2-ピリジル、 3-ピリジル、 4-ピリジル、 2-ピリミジニル、 -ピリミジニル、 5-ピリミジニル、 2-チオモルホリニル、 3-チオモルホリニル、 2-モルホリエル、 3 -モルホリニル、 ピベリジニル、 ピラエル、 チォピラニル、 1, 4-ォキサジニル、 1， 4-チアジニル、 1, 3-チアジニル、 2-ピペラジニル、 3-ピペラジニル、 トリアジ ニル、 ォキソトリアジニル、 3-ピリダジニル、 4-ピリダジニル、 ピラジニル等） 等があげられ、 置換 ^能な位置に 1ないし 6個、 好ましくは 1ないし 3個有して いてもよい。
Qで表される 「置換基を有していてもよい同素環基」 の定義としての、 「置換基 を有していてもよいシクロアルキル」 のシクロアルキルとしては、 例えば、 シク 口プロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等の C3— 6シクロア ' ルキル等があげられる。
Qで表される 「置換基を有していてもよい同素環基」 の定義としての、 「置換基 を有していてもよいシクロアルキル」 のシクロアルキルの置換基としては、 前記 の Qで表される 「置換基を有していてもよい同素環基」 の定義としての、 「置換基 を有していてもよいァリール」 の置換基と同様のものおよびォキソ、 チォキソな どがあげられ、 置換可能な位置に 1ないし 6個、 好ましくは 1ないし 3個有して いてもよい。
Qで表される 「置換基を有していてもよい複素環基」 の複素環基としては、 前 記の R8で表される 「複素環基」 と同様のものがあげられる。
Qで表される 「置換基を有していてもよい複素環基」 の複素環基の置換基とし ては、 前記の Qで表される 「置換基を有していてもよい同素環基」 の定義として の、「置換基を有していてもよいァリール」のァリールの置換基と同様のものがあ げられ、 置換可能な位置に 1ないし 6個、 好ましくは 1ないし 3個有していても . よい。
R4で表される 「アルコキシを有していてもよいアルキル」 の 「アルキル」 とし ては、例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 sec -ブチル、 tert-ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 イソへキシノレ、 3 -メチルペンチル、 ネオへキシル、 2， 3-ジメチルブチル等の (：ト6 アルキル等があげられる。
で表される 「アルコキシを有していてもよいアルキル」 の 「'アルコキシ」 と しては、例えば、 メトキシ、エトキシ、 プロボキシ、イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ 等の _6アルコキシ等があげられる。 ,
で表される「置換基を有してい'てもよぃァリール」の「ァリール」としては、 例えば、 フエニル、 1 -ナフチル、 2-ナフチル等の _,4ァリール等があげられる。
R4で表される 「置換基を有していてもよいァリール」 の置換基としては、 前記 の Qで表される 「置換基を有していてもよい同素環基」 の定義としての、 「置換基 を有していてもよいァリール」 のァリールの置換基と同様のものがあげられ、 置 換可能な位置に 1ないし 6個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよい。
R4で表される「置換基を有していてもよいァラルキル」のァラルキルとしては、 例えば、 ベンジル、 ベンツヒドリル、 トリチル等の C7_2。ァラルキル等があげられ る。
R4で表される 「置換基を有していてもよいァラルキル」 の置換基としては、 前 記の Qで表される 「置換基を有していてもよい同素環基」 の定義としての、 「置換 基を有していてもよいァリール」 のァリ一ルの置換基と同様のものがあげられ、 置換可能な位置に 1ないし 6個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよい。
で表される 「置換基を有していてもよいシクロアルキル」 のシクロアルキル としては、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへ キシル等の „6シクロアルキル等があげられる。
R4で表される「置換基を有していてもよいシクロアルキル」の置換基としては、 前記の Qで表される 「置換基を有していてもよい同素環基」 の定義としての、 「置 換基を有していてもよいァリ一ル」のァリールの置換基と同様のものがあげられ、 置換可能な位置に 1ないし 6個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよい。
R5で表される「（i)硫黄原子を介する基または（i i)酸素原子を介する基を有して いてもよい（^6アルキル」の「(^ 6アルキル」 としては、例えば、 メチル、ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 ter t-ブチル、 ペン チル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 イソへキシル、 3-メチノレペンチ ル、 ネオへキシル、 2, 3-ジメチルブチル等の C,—6アルキル等があげられる。
R5で表される「（i)硫黄原子を介する基または（i i)酸素原子を介する基を有して いてもよい アルキル」 の 「硫黄原子を介する基」 としては、 R1および R2で表 される 「硫黄原子を介する基」 と同様の基があげられる。
R5で表される「（i)硫黄原子を介する基または（i i)酸素原子を介する基を有して いてもよい _6アルキル」 の 「酸素原子を介する基」 としては、 R1および R2で表 される 「酸素原子を介する基」 と同様の基があげられる。
R5で表される 「置換基を有していてもよい複素環基」 としては、 前記の Qで表 される 「置換基を有していてもよい複素環基」 と同様のものがあげられる。
R5で表される「エステル化されていてもよいカルポキシル」としては、例えば、 -C02R10 (R1Qは、 前記と同意義を示す） で表される基があげられる。
R5で表される 「チォエステル化されていてもよいカルボキシル」 としては、 例 えば、 -C (0) SR10 (R1(1は、 前記と同意義を示す） で表される基があげられる。
R5で表される 「アミド化されていてもよいカルポキシル」 としては、 えば、 -C0NR8R9 (R8および R9は前記と同意義を示す） で表される基があげられる。
R7で表される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 （1)置換基を 有していてもよいアルキル、 （2)置換基を有していてもよいシクロアルキル、 （3) 置換基を有していてもよいアルケニル、 （4)置換基を有していてもよいァリール、 (5)置換基を有していてもよいァラルキルがあげられる。
R7で表される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としての、 「置換基を有 していてもよいアルキル」、 「置換基を有していてもよいシクロアルキル」、 「置換 基を有していてもよいアルケニル」、 「置換基を有していてもよいァリ一ル」、 「置 換基を有していてもよいァラルキル」 としては、 例えば、 前記の R R2および R6 で表される 「炭素原子を介する基」 としての、 「置換基を有していてもよいアルキ ル」、 「置換基を有していてもよいシクロアルキル」、 「置換基を有していてもよい アルケニル」、 「置換基を有していてもよいァリ一ル」、 「置換基を有していてもよ ぃァラルキル」 と同様のものがあげられる。 ，
R1としては、 置換基を有していてもよい C6_14ァリ一ルであるものが好ましい。 R2としては、 （1)窒素原子を介する基を有する Cwアルキル（特に アルキル） または（2)窒素原子を介する基であるものが好ましい。
R3としては、 _ (CH2) PQ (pは 0ないし 3の整数を、 Qは置換基を有していてもよ い同素環基または置換基を有していてもよい複素環基を示す） で表される基であ るものが好ましい。
R4としては、 ( Cwアルコキシを有していてもよい アルキルまたは（2)置換 基を有していてもよい _14ァリールが好ましい。
R5としては、 - C (0) R7 (R7は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） が好 ましい。
R6としては、 水素原子が好ましい。
、个 I としては 、 Iメ
z 、0
が好ましい。
化合物（I)としては、 式
Figure imgf000023_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物 （以下、 化合物（la)と 略記する） であるものが好ましい。 なかでも、 化合物（la)において、
R1が置換基を有していてもよい C6_14ァリール、 R2が (1)窒素原子を介する基を有す る _3アルキルまたは（2)窒素原子を介する基、 R3が- (CH2) pQ (pは 0ないし 3の 整数を、 Q は置換基を有していてもよい同素環基または置換基を有していてもよ い複素環基を示す）で表される基、 R4が（ Cwアルコキシを有していてもよい C,_6 アルキルまたは（2)置換基を有していてもよい C6_14ァリ一ルであるものが好まし い。
とりわけ化合物（I)において、 式
Figure imgf000023_0002
〔式中、 R21および R22は、 それぞれ（1)水素原子、 （2)ヒドロキシ、 （3) C,— 4アルコ キシ、 （4) _4アルコキシ一力ルポニルまたは（5)置換基を有していてもよい （ 4 アルキル、
3は（1)水素原子、 （2)ハロゲン原子、 （3)ヒドロキシまたは (4)置換基を有してい てもよい（^4アルコキシを示すか、 または
隣接する 2つの R23が連結して ( 4アルキレンジォキシを形成してもよく、
R24は（1)水素原子または (2) Cwアルキル、
R26は（1)置換基を有していてもよい ( 4アルキルまたは (2)式
Figure imgf000024_0001
(式中、 R25は水素原子を示すか、 または R24と連結して複素環を形成してもよい） で表される基、 および nは 0ないし 5·の整数を示す〕 で表される化合物 （以下、 化合物（lb)と略記する） であるものが好ましい。
R21および R22で表される 「( 4アルコキシ」 としては、 例えば、 メトキシ、 エト キシ、 プロポキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 t er t—ブトキシなどがあげられる。 このうち、 C,.3アルコキシが好ましい。 さら に好ましくはメトキシである。
R21および R22で表される 「CMアルコキシ -カルボニル」 としては、 例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシ力ルポニル、 イソプロポキ シカルポニル、 ブ卜キシカルポニル、 イソブトキシカルボニル、 sec-ブトキシカ ルポニル、 t er t -ブトキシカルポニルなどがあげられる。 このうち、 （^3アルコキ シ -力ルポニルが好ましい。 さらに好ましくはメトキシカルポニルである。
R21および R22で表される 「置換基を有していてもよい 4アルキル」 の 「 — 4ァ ルキル」 としては、 例えば直鎖状（ 4アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 ブチルなど）、 分枝状 C3_4アルキル （例えば、 イソプロピル、 イソプチル、 sec-ブチル、 ter t-ブチルなど） などがあげられる。 このうち、 -3アルキルが好 ましい。 とりわけ、 ェチルが好ましい。
R21および R22で表される「置換基を有していてもよい CMアルキル」の「置換基」 としては、 例えば （i ) ヒドロキシ、 （i i) ァシルォキシ （例えば、 ァセトキ ' シ、 プロピオニルォキシなどの _6アルキル-カルボ二ルォキシ）、 (i i i ) ベンゾ ィルォキシ、 ( i v) C,.6アルコキシ -カルボニル (例えば、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 i er i-ブトキシカルポニルなど）、 ベンジルォキシカルポ二 ル、 （ 4ァシル （例えば、 ァセチル、 プロピオニルなどの アルキル-力ルポ二 ルなど）、 （^_4アルキル (例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチルなど） およ ぴ CMアルキルスルホニル (例えば、 メタンスルホニルなど) などから選ばれる 置換基を 1または 2個有していてもよいアミノ （例えば、 ァミノ、 ジメチルアミ ノ、 メトキシカルポニルァミノ、エトキシカルポニルァミノ、 tert-ブトキシカル ポニルァミノ、 ベンジルォキシカルポニルァミノ、 ァセチルァミノ、 メタンスル ホニルァミノなど）、 (v) Cw。アルコキシ （例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボ キシ、 tert-ブ卜キシなど）、（vi) C3_7シクロアルキルォキシカルポニルォキシ - C,-3 アルコキシ （例えば、 シクロへキシルォキシ力ルポニルォキシー 1一エトキシな ど）、 (vi i) C,.3アルコキシ -( 3アルコキシ (例えば、 メトキシメトキシ、 メトキ シエトキシなど） などがあげられる。 このうち、 ヒドロキシが好ましい。
R21および R22で表される 「置換基を有していてもよい CMアルキル」 の 「( 4ァ ルキル」 は、 例えば前記置換基を、 置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一ま たは異なっていてもよい。
R21および R22は、一方が水素原子、他方が _3アルコキシであるものが好ましい。
R23で表される 「ハロゲン原子」 としては、 例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素があげられる。 このうち塩素が好ましい。
R23で表される 「置換基を有していてもよい（ 4アルコキシ」 の 「CMアルコキ . シ」 としては、 例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブ トキシ、 イソブトキシ、 sec -ブトキシ、 tert-ブトキシなどがあげられる。 このう ち、 メトキシが好ましい。
R23で表される 「置換基を有していてもよい _4アルコキシ」 の 「置換基」 とし ては、 前記 R21および R22で表される 「置換基を有していてもよい _4アルキル」 の 「置換基」 と同様のものがあげられる。 このうち CMアルコキシが好ましい。 該 _4アルコキシは、 例えば前記置換基を、 置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換 基は同一または異なっていてもよい。 '
隣接する 2つの R23が連結して形成する 「C,_4アルキレンジォキシ」 としては、 例えばメチレンジォキシ、 エチレンジォキシなどがあげられる。
R23は、 水素原子が好ましい。
R24で表される 「 _4アルキル」 としては、 例えば直鎖状 _4アルキル（例えば、 メチル、 エヂル、 プロピル、 ブチルなど）、 分枝状 C3_4アルキル （例えば、 イソプ 口ピル、 イソプチル、 sec -プチル、 ter t-ブチルなど） などがあけられる。 .のう ち（ 3アルキルが好ましい。 とりわけ、 メチルが好ましい。
R26で表される 「置換基を有していてもよい Cwアルキル」 としては、 R21または R22で表される 「置換基を有していてもよい C,_4アルキル」 があげられる。
R24と R25とが連結して形成される 「複素環」 としては、 5または 6員含窒素複素 環基があげられる。 R24と R25とが連結するとき、 式
Figure imgf000026_0001
で表される基としては、 例えば、 式
Figure imgf000026_0002
で表される基などがあげられる。 このうち、 式
Figure imgf000026_0003
で表される基が好ましい
R26は、 式
Figure imgf000026_0004
〔式中、 R25は前記と同意義を示す〕 で表される基が好ましい
R2は 3アルキルおよび R25は水素原子が好ましい。
nは 0ないし 2の整数が好ましい。
化合物（I)中、 好ましいものとしては、 式
Figure imgf000027_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物 （以下、 化合物 （Ic) と略記する） などがあげられる。
さらに好ましくは、 R21がヒドロキシ、 メトキシまたは _3アルキル；
R22が水素原子または 3アルキル； RMが 3アルキル； R25が水素原子；および n が 0である化合物 （Ic) などがあげられる。
中でも好ましくは、 R21がメトキシ； R22および R25がそれぞれ水素原子； R24が アルキル； R25が水素原子；および nが 0である化合物 （Ic) などがあげられる。 また、 化合物（I)中、 好ましいものとしては、 化合物（lb)において、 R21が (i) ヒドロキシ、 （i i) d— 4アルコキシ、 または （i i i) ヒドロキシもしくは _4アルキ ル-カルボニルォキシを有していてもよい _4アルキル； R22が水素原子、 Cwアル キルまたは CMアルコキシ -カルポニル； R23が水素原子、ハロゲン原子、 ヒドロキ シまたは Cwアルコキシ - ( 4アルコキシ、 または隣接する 2つの R23が連結して 3アルキレンジォキシ； R24が水素原子または（ _3アルキル； R26が 4アルコキ シ- Cwアルキルまたは式
Figure imgf000027_0002
〔式中、 R25は水素原子を示すか、 または R24と RZ5とが連結して 5または 6員複素 環を形成する〕で表される基;および nが 1または 2である化合物もあげられる。 化合物（I)の具体例としては、
5 - (N-ベンジル -N -メチルァミノメチル) -1- (2, 6-ジフルォ口ベンジル) -6 - [4- (3- メトキシゥレイド）フエ二ル] - 3 -フエニルチエノ〔2， 3-d)ピリミジン- 2, 4 (1H, 3H) - ジオン、 5- (N-ベンジル- N-メチルアミノメチル）- 1- (2, 6-ジフルォ口べンジ ル) - 6 - [4- (3 -ヒドロキシウレイド）フエ二ル] - 3 -フエニルチエノ 〔2, 3- d〕 ピリミ ジン- 2, 4 (1Η, 3H) -ジオン、 5 - (N -べンジル- N-メチルアミノメチル) - 1 -（2， 6 -ジフル ォ口べンジル ) -6- [4- (3 -メチルウレイド）フエニル] -3 -フエニルチエノ 〔2, 3- d〕 ピリミジノ、 - 1, (1H, 3H) -ジォン、 5- (N-ベンジル -N-メチルアミノメチル) -卜（2， 6- ジフルォロベンジル） -6- [4- (3-ェチルゥレイド）フエニル] -3-フエニルチェノ 〔2， 3-d] ピリミジン- 2， (1H, 3H) -ジォンまたはこれらの塩があげられ.る。
なかでも、 5- (N-ベンジル -N-メチルアミノメチル) - 1_ (2, 6-ジフルォロベンジ ル) - 6- [4- (3-メトキシウレイド）フエニル] -3-フエニルチエノ 〔2, 3-d〕 ピリミジ ン- 2, 4 (1H， 3H) -ジオンまたはその塩が好ましい。
化合物（I)の塩としては、生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このよう な塩としては、 例えば無機酸 （例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸 など） との塩、 または有機酸 （例えば、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマー ル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタン スルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸など） との塩などが用 いられる。化合物（I)が酸性基を有している場合は、 無機塩基（例えば、 ナトリウ ム、 カリウム、 カルシウム、 マグネシウムなどのアルカリ金属塩またはアルカリ 土類金属、 アンモニアなど） または有機塩基 （例えば、 トリメチルァミン、 トリ ェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 ミンなど） と生理学的に許容される塩を形成してもよい。
化合物（I)は、公知の方法、例えば TO95/28405号公報、特開平 9-169766号公報、 W096/24597号公報、画/ 14697号公報、 W097/41126号公報、 WO00/00493号公報、 W000/56739 号公報などに記載の方法またはこれに準ずる方法により製造するこ とができる。
化合物（I)のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により化 合物（I)に変換する化合物をいう。
化合物（I)のプロドラッグとしては、 化合物（I)がァミノを有する場合、 該アミ ノがァシル化、 アルキル化、 りん酸ィヒされた化合物（例えば、 化合物（I)のァミノ がエイコサノィル化、' ァラニル化、 ペンチルァミノカルポニル化、 （5-メチル -2- ォキソ -1， 3-ジォキソレン- 4-ィル） メトキシカルポニル化、 テトラヒドロフラニ ル化、 ピロリジルメチル化、 ビバロイルォキシメチル化、 tert-ブチル化された化 合物など）；化合物（I)がヒドロキシを有する場合、 該ヒドロキシがァシル化、 ァ ルキル化、 りん酸化、 ほう酸化された化合物（例えば、 化合物（I)のヒドロキシが ァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノィル化、 ピバロイル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルアミノメチルカルポニル化された化合物な ど）；化合物（I)が力ルポキシルを有する場合該カルボキシルがエステル化、 アミ ド化された化合物（例えば、化合物（I)の力ルポキシルがェチルエステル化、 フエ ニルエステル化、 カルポキシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル 化、 ピバロイルォキシメチルエステル化、 エトキシカルボニルォキシェチルエス テル化、 フタリジルエステル化、 (5-メチル -2-ォキソ -1, 3-ジォキソレン- 4-ィル） メチルエステル化、 シクロへキシルォキシカルポニルェチルエステル化、 メチル アミド化された化合物など）；等が挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法 によって製造することができる。
また、 化合物（I)のプロドラッグは、 広川書店 1990年刊 「医薬品の開発」 第 7 巻分子設計 163頁から 198頁に記載されているような、 生理的条件で化合物（I) に変化するものであってもよい。
化合物（I)のプロドラッグはそれ自身であっても、薬理学的に許容される塩であ つてもよい。 このような塩としては、化合物（I)のプロドラッグがカルボキシル等 の酸性基を有する場合、 無機塩基 (例えば、 ナトリウム、 カリウム等のアルカリ 金属、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属、 亜鉛、 鉄、 銅等の遷移 金属等）や有機塩基（例えば、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノールァミン、 ジ シクロへキシルァミン、 Ν，Ν' -ジベンジルエヂレンジァミンなどの有機アミン類、 アルギニン、 リジン、 オル二チンなどの塩基性アミノ酸類等） などとの塩が挙げ られる。
化合物（I)のプロドラッグがァミノ等の塩基性基を有する場合、無機酸や有機酸 (例えば、塩酸、 硝酸、 硫酸、 燐酸、 炭酸、 重炭酸、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸、 フマ一ル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コ ハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 P-トルエンスルホ ン酸等）、ァスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸等との塩が挙げられ る。
また、化合物（I)のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよ い。
化合物（I)は分子内に 1ないしそれより多い不斉炭素を有する場合があるが、こ れら不斉炭素に関し R配置、 S配置のいずれも本発明に包含される。
化合物（I)は同位元素 （例えば、 ¾、 14C、 35S) などで標識されていてもよい。 また、 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非べプチド性化合物の 例として、 式 ·
Figure imgf000030_0001
〔式中、 Wまたは Yはいずれか一方が窒素原子で他方が炭素原子または両方が窒 素原子、 Xは窒素原子または炭素原子、 mは 0ないし 3の整数、 R31、 R32および R33 はそれぞれ同一または異なって（i)水素原子または（i i)炭素原子、窒素原子、酸素 原子もしくは硫黄原子を介して結合する基、 R34は炭素原子を介して結合する基、 R35は水素原子、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） または炭 素原子もしくは酸素原子を介して結合する基、 R36は水素原子または炭素原子を介 して結合する基を、 R37はそれぞれ置換基を有していてもよい同素環基または複素 環基を、破線部分は単結合または二重結合をそれぞれ示す〕で表される化合物（以 下、 化合物（I I)と略記することがある） またはその塩もあげられる。
以下、 化合物（I I)における各置換基について詳述する。 前記の化合物（I I)にお いて、炭素原子を介して結合する基としては、 （1)置換基を有していてもよい炭化 水素基、 （2) 置換基を有していてもよいァシル基、 （3) 置換基を有していてもよ い炭素原子に結合手を有する複素環基、（4)エステル化またはアミド化されていて もよい力ルポキシル基または (5)シァノ基があげられる。
前記の式中、 窒素原子を介して結合する基としては、 （1)ニトロ基、 （2)式 -NR38R39〔式中、 R38は水素、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有し ていてもよいァシル基、 置換基を有していてもよいヒドロキシ、 置換基を有して いてもよい複素環基または式 _S (0) R42 (式中、 tは 0ないし 2の整数を、 2は 水素原子または置換基を有していてもよい 。炭化水素基を示す）で表される基 を、 R39は水素、 置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していて もよいァシル基を示すか、 R38と R39とが結合し隣接する窒素原子とともに置換基 を有していてもよい環状アミノ基を形成していてもよい〕 で表される基があげら れる。 '
前記の式中、 酸素原子を介して結合する基としては、 置換基を有していてもよ ぃヒドロキシがあげられる。 該置換基を有していてもよいヒドロキシとしては、 式 - OR43 (式中、 R43は水素原子または、 それぞれ置換基を有していてもよい 炭化水素基、 C,.20ァシル基、 C,_20アルキルスルホニル基 (例えば、 メチルスルホ ニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 イソプロピルスルホニル、 プチ ルスルホニル、イソブチルスルホニル、 sec-ブチルスルホニル、 tert-ブチルスル ホニル、 ペンチルスルホニル、 へキシルスルホニル、 へプチルスルホニル、 ォク チルスルホニル、ノニルスルホニル、デシルスルホコル、ゥンデシルスルホニル、 ドデシルスルホニル、 トリデシルスルホニル、 テトラデシルスルホニル、 ペンタ デシルスルホニル等）、 Cf)_ ァリ一ルスルホニル基（例えば、フエニルスルホニル、 1-ナフチルスルホニル、 2-ナフチルスルホニル等） もしくは複素環基を示す） で 表される。
前記の式中、 硫黄原子を介して結合する基としては、 式 _S (0) tR44 (式中、 tは 0ないし 2の整数を、 1 ^は水素原子または、 それぞれ置換基を有していてもよい 炭化水素基もしくは複素環基を示す） で表される基があげられる。
前記エステル化されていてもよい力ルポキシル基としては、式 - C00R51 (式中、 R51は水素原子または置換基を有していてもよい 。炭化水素基を示す。） で表さ れる基があげられる。 前記アミド化されていてもよい力ルポキシル基としては、式 - C0NR45R46〔式中、 R45は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基またはアルコキシ基（例 えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブト キシ、 sec -ブトキシ、 tert-ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等の [：卜6 アルコキシ等） を示す。 R46は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素 基を示す。 R45と R46とは、 隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい環 状アミノ基を形成してもよい。〕で表される基があげられる。該アミド化されてい てもよい力ルポキシル基としては、 例えば - C0NH2 で示される基、 またはモノ- もしくはジ- (ト15アルキル力ルバモイル基、好ましくはモノ-もしくはジ -Cい 10アル キル力ルバモイル基 (例えば、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル、 プロ ピル力ルバモイル、 イソプロピル力ルバモイル、 プチルカルバモイル、 イソプチ ルカルバモイル、 sec-ブチルカルバモイル、 ter t-ブチルカルバモイル、ペンチル 力ルバモイル、 へキシルカルバモイル、 ジメチルカルバモイル、 メチルェチルカ ルバモイル等） などがあげられる。
前述の置換基を有していてもよい炭化水素基における炭化水素基としては、 例 えば _2。炭化水素基 （好ましくは、 。炭化水素基） が好ましい。 該 ^炭化水 素基の例としては、 例えば、 （1) (^15アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec -プチル、 tert-ブチル、ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル、 ゥンデシル、 ドデシル、 トリ デシル、 テトラデシル、 ペン夕デシル等があげられ、 なかでも、 。アルキルが 好ましく、特に 6アルキル基が好ましい）、 （2) (^。シクロアルキル基（例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロヘプ チル、 シクロォクチル、 シクロノニル等があげられ、 なかでも C3— 6シクロアルキ ル基が好ましい）、 （3) C2_ieアルケニル基 （例えば、 ビニル、 ァリル、 イソプロべ ニル、 卜ブテニル、 2-ブテニル、 3-ブテニル、 ブタジェニル、 2-メチルァリル、 へキサトリエニル、 3 -ォクテニル等があげられ、 なかでも C2_6アルケニル基が好 ましい）、 （4) 。アルキニル基 （例えば、 ェチェル、 2-プロピニル、 プチニル、 3 -へキシニルなどがあげられ、 なかでも C2— 6アルキニル基が好ましい）、 (5) C3.10 シクロアルケニル （例えば、 シクロプロべニル、 シクロペンテニル、 シクロへキ セニル等があげられ、 なかでも C3—6シクロアルケニル基が好ましい）、 （6) 14ァ リール基 （例えば、 フエニル、 ナフチル、 アントリル、 フエナントリル、 ァセナ フチル等があげられ、 なかでも、 フエニル、 ナフチルが好ましい） および (7) C7_2。 ァラルキル基 （例えば、 ベンジル、 フエネチル、 ベンツヒドリル等の ァリ一 ;i/-C,.6アルキル基が挙げられ、 なかでもベンジル、 フエネチルなどのフエニル - _6アルキル基が好ましい） などがあげられる。
前記の炭化水素基は、 置換可能な任意の位置に 1ないし 6個、 好ましくは 1な いし 5個、 さらに好ましくは 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。 該置換 基としては、例えば、 （1)ハロゲン原子（例えば、 フッ素、塩素、臭素、 ヨウ素）、 (2)ニトロ、 （3)ニトロソ、 （4)シァノ、 （5)置換基 〔例えば、 （O CHアルキル （該 -6アルキルは、 ヒドロキシ、 （^_6アルコキシ， 3アルコキシ -C(— 3アルコキシ， C,_3アルキルチオ， ヒドロキシ アルコキシ， C,_6アルキル-力ルポニル、 カル ポキシ、 力ルバモイル、 Λ_6アルキル-力ルバモイル、 5ないし 8員複素環基 （後 述の 「炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子 を 1ないし 4個含む 5ないし 8員複素環基」 と同様のもの） またはハロゲン原子 (例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） を置換基として 1ないし 3個有してい てもよい）、 （i i) ( 4ァシル （例えば、 4アルカノィル （ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル等)、 C3_4アルケノィル (ビエルカルボ二 ル、 1-プロぺニルカルポニル、 2-プロぺニルカルポニル等） 等）、 （i i i) C7-2Qァラ ルキル （該 C7— 20ァラルキル基は C6-14 7リール- ( 6アルキルであり、 ハロゲン原 子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素）、 アルコキシまたは 4アルキル を 1ないし 3個、 好ましくは 1個、 置換基として有していてもよい)、 (iv) C6_14 ァリール （該 C6_14ァリ一ルは、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素）を 1ないし 3個、好ましくは 1個、置換基として有していてもよい）、 (v) C2.6 アルケニル、 （vi) C3_7シクロアルキル、 （νΠ) ^— 3アルコキシ -カルボニル、 （vi i i) モノ-またはジ アルキルァミノ、 (i x) C2—6アルケニルァミノ、 (χ) (^6アルキル -力ルポニルまたは (x i) C3_6シクロアルキルォキシ -カルボニル〕 を有していても よいヒドロキシ、 （6)式 - S (0) tR47 〔式中、 tは 0ないし 2の整数を、 は水素原 子または置換可能な任意の位置に 1ないし 3個、 好ましくは 1個の置換基 （例え ば、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素)、 ニトロ、 シァノ、 ヒ ドロキシ、 ォキソ、 チォキソ、 カルボキシ、 シァノ -C6_14ァリ一ル、 ハロゲノ（；6_14 ァリール等）を有していてもよい炭化水素基を示し、該炭化水素基としては、 C,.20 炭化水素基、 特に、 _6アルキル、 C ^ァリール、 C7— 2Qァラルキルが好ましい〕 で表される基、 （7)置換基を有していてもよいアミノ基 〔例えば、 式 -NR48R49 〔式 中、 R48および R49は、 同一または異なって、 水素原子、 C,.6アルキル、 ( 6アルキ ルァミノ- —6アルキル、 _6アルコキシ、 C2.6アルケニル、 C3— 7シクロアルキル、 フエニル、 フエニル- アルキル、 _6アルカノィル、 C3— 6アルケノィル、 C3_7シ クロアルキル-力ルポニル、 フエニル- C,_6アルキル-力ルポニル、 6アルコキシ- 力ルポニル、 フエニル- _6アルコキシ -カルポニルまたは 5ないし 8員複素環基 (後述の 「炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ 原子を 1ないし 4個含む 5ないし 8員複素環基」 と同様のもの） を示す〕 で表さ れる基〕、 (8)式 - 〔式中、 R50は、 (i)水素原子、 （i i)ヒドロキシ、 （i i i) Cい,。 アルキル、 ( iv) C,.6アルコキシ (このアルコキシは、 ハロゲン原子やニトロなど の置換基を置換可能な任意の位置に 1ないし 3個、 好ましくは 1個有していても よい C6_14ァリールで置換されていてもよい）、 （v) C3— 6シクロアルキル、 (vi) C6_14 ァリール、 （vi i) C6_14ァリールォキシ、 (vi i i) C7_2。ァラルキル、 (ix)式- NR4°R41 (式 中、 R4Qは水素またはそれぞれ置換基を有していてもよい — t。炭化水素基、 _20 ァシル基、 ヒドロキシ、 複素環基もしくは式 - S (0) t- R42 (式中、 t は 0ないし 2 の整数を、 R42は水素原子、置換基を有していてもよい 。炭化水素基または複素 環基を示す） で表される基を、 R"は水素または（ ,。炭化水素基を示すか、 R4Qと R41とが隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい環状アミノ基を形 成していてもよい）で表される置換基を有していてもよいアミノ基または (X) 5な いし 8員複素環基 （後述の 「炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等か ら選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 8員複素環基」と同様のもの） を示す〕 で表される基 (例えば、 Ci_6アルカノィル、 C3_6アルケノィル、 Cい 6アル コキシ -カルボニルなどが好ましい）、 （9)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から 選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含有する 5ないし 8員の複素環基、 （10)ス ルホ、 (11) C6— 14ァリール、 (1 2) ^^。シクロアルキル、 (13) C,.6アルキレンジォキ シ （例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ、 プロピレンジォキシ、 2, 2- ジメチレンジォキシ等)、 (14)ォキソ、 (15)チォキソ、 (16) C2_4アルキニル、 (17) C2.10 アルケニル（好ましくは、 C2— 6アルケニル基)、 (18) C7_2。ァラルキル（例えば、 C6.14 ァリ一ル- _6アルキル)、 （19)アミジノおよび (20)アジドなどがあげられる。 前記 「炭化水素基」 が有する 「置換基」 の説明で用いられる各基を以下に例示 する。
Cw。アルキルとしては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 sec-ブチル、 ter t-ブチル (すなわち、 C,_4アルキル）、 ぺ ンチル、 へキシル （すなわち、 _6アルキル）、 ヘプチル、 ォクチル、 ノエル、 デ シル等があげられる。
C3_1()シクロアルキルとしては、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シク 口ペンチル、 シクロへキシル (すなわち、 _6シクロアルキル）、 シクロへプチル (すなわち、 C3_7シクロアルキル）、 シクロォクチル、 シクロノニル、 シクロデシ ル等があげられる。
C2.10アルケニルとしては、 例えば、 ビニル、 ァリル、 イソプロべニル、 1-ブテ ニル、 2-ブテニル、 3-ブテニル、 ブタジェニル、 2-メチルァリル、 へキサトリエ ニル （すなわち、 C2_6アルケニル)、 3-ォクテニル等があげられる。
CMアルキニルとしては、 例えば、 ェチニル、 2-プロピニル、 プチニル等があ げられる。
_6アルコキシとしては、 例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプ 口ポキシ（すなわち、 _3アルコキシ）、 ブトキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等があげられる。
d_3アルコキシ -C^ 3アルコキシとしては、 例えば、 メトキシメトキシ、 メトキ シエトキシ、 メトキシプロボキシ、 エトキシメトキシ、 エトキシエトキシ、 エト キシプロポキシ、 プロポキシメ卜キシ、 プロポキシエトキシ、 プロポキシプロボ キシ等があげられる。
ー3アルキルチオとしては、例えば、 メチルチオ、 エヂルチオ、 プロピルチオ、 ィソプロピルチオ等があげられる。
ヒドロキシ- アルコキシとしては、 例えば、 ヒドロキシメトキシ、 2-ヒドロ キシエトキシ、 3-ヒドロキシプロポキシ等が挙げられる。
( 6アルキル-力ルポニルとしては、 例えば、 ァセチル、 ェチルカルポニル、 プ 口ピル力ルポニル、 プチルカルポニル、 t er t -プチルカルポニル、ペンチルカルポ ニル、 へキシルカルポニル等があげられる。
C3_7シクロアルキル-カルポニルとしては、例えば、シクロプロピル力ルポニル、 シクロプチルカルポニル、 シクロペンチルカルボニル、 シクロへキシルカルボ二 ル、 シク口へプチルカルポニル等があげられる。
( 6アルコキシ -カルポニルとしては、 例えば、 メトキシカルポニル、 エトキシ カルボニル、 プロポキシ力ルポニル、 イソプロポキシカルポニル（すなわち、 C,_3 アルコキシ -力ルポ二ル）、 ブトキシカルポニル、 t er t-ブトキシカルポニル、ペン チルォキシカルポニル、 へキシルォキシカルボニル等があげられる。
C3_6シクロアルキルォキシ-カルポニルとしては、 例えば、 シクロプロピルォキ シカルボニル、 シクロブチルォキシカルボニル、 シク口ペンチルォキシカルポ二 ル、 シクロへキシルォキシカルポニル等があげられる。
フエニル- — 6アルキル-力ルポニルとしては、 例えば、 ベンジルカルポニル、 フ Xネチルカルポニル等があげられる。
フエニル -( 6アルコキシ -カルポニルとしては、 例えば、 ベンジルォキシカル ポニル、 フエネチルォキシカルボニル等があげられる。
C,.6アルキル-力ルバモイルとしては、 例えば、 メチルカルバモイル、 ェチルカ ルバモイル、 プロピル力ルバモイル、 イソプロピル力ルバモイル、 プチルカルバ モイル、イソブチルカルバモイル、 s ec-ブチルカルバモイル、 t er t -プチルカルバ モイル、 ペンチルカルバモイル、 へキシルカルバモイル等が挙げられる。
C,_6アルカノィルとしては、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブ チリル、 ィソブチリル等が挙げられる。
C3_6アルケノィルとしては、 例えば、 ビニルカルポニル、 1 -プロべ二ルカルポ ニル、 2-プロぺニルカルポニル、 1-ブテニルカルポニル、 1 -ペンテ二ルカルポ二 ル等が挙げられる。
C6-14ァリールとしては、 例えば、 フエニル、 ナフチル、 アントリル、 フエナン トリル、 ァセナフチル等が挙げられる。 シァノ 14ァリールとしては、例えば、 2 -シァノフエニル、 3-シァノフエニル、 4 -シァノフエニル等が挙げられる。
ハロゲノ C6— 14ァリールとしては、 例えば、 2-フルオロフェニル、 3-フルオロフ ェニル、 4-フ^!レオ口フエニル、 2-クロ口フエニル、 3_クロ口フエニル、 4-クロ口 フエニル、 2-ブロモフエニル、 3-ブロモフエニル、 4-ブロモフエニル、 2, 6-ジフ ルオロフェニル、 2， 3-ジクロロフエニル、 2， 4-ジクロロフエニル、 2， 5-ジクロロ フェニル、 2, 6-ジクロロフエニル等が挙げられる。
C7_2Qァラルキル、 すなわち C6_14ァリ一ル- ( 6アルキルとしては、 例えば、 ベン ジル、 フエネチル等が挙げられる。
C6_14ァリールォキシとしては、 例えば、 フエノキシ、 卜ナフチルォキシ、 2 -ナ フチルォキシ等が挙げられる。
モノ-またはジ アルキルァミノとしては、 例えば、 メチルァミノ、 ェチル ァミノ、プロピルァミノ、イソプロピルアミノ、プチルァミノ、ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等が挙げられる。
C2.6アルケニルァミノとしては、 例えば、 ビニルァミノ、 ァリルァミノ、 イソ プロぺニルァミノ、 1-ブテニルァミノ、 2 -ブテニルァミノ、 3-ブテニルァミノ、 ブ夕ジェニルァミノ、 2-メチルァリルァミノ等が挙げられる。
6アルキルァミノ- _6アルキルとしては、 例えば、 メチルアミノメチル、 工 チルアミノメチル、 プロピルアミノメチル、 メチルアミノエチル、 ェチルァミノ ェチル等が挙げられる。
フエニル- _6アルキルとしては、 例えば、 ベンジル、 フエネチル等が挙げられ る。
前記の置換基を有している炭化水素基上の置換基のうち、 （9)窒素原子、酸素原 子及び硫黄原子から選ばれる 1ないし 4個のへデロ原子を含有する 5ないし 8員 の複素環基、 (11) C6_14 7リール、 (12) ,。シクロアルキル、 （16) C2_4アルキニル、 (17) C2_10アルケニルおよび (18) C7_2。ァラルキルなどは、 置換可能な任意の位置に さらに 1ないし 4個、 好ましくは 1ないし 3個の置換基を有してもよい。 該さら に有していてもよい置換基としては、 例えば、 （1)ヒドロキシ、 （2)ァミノ、 （3) モノ-またはジ- Cwアルキルアミノ (例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プ 口ピルアミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等）、 (4) C,.4アルコキシ (例え ば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブ卜キ シ、 sec-ブトキシ、 t er t-ブトキシ等）、 （5)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、 臭素、 ヨウ素）、 （6)ニトロおよび (7) アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 t er t -プチル、 ペンチ ル、 へキシル等） 等から選ばれる 1ないし 3個の基、 さらに好ましくは 1または 2個の基があげられる。
また、 該炭化水素基が 。シクロアルキル、 CM。シクロアルケニル、 C6-14ァリ —ルまたは C7—2。ァラルキルである場合は、 置換基として _6アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 t er t-ブチル、 ペンチル、 へキシル等） を 1ないし 3個有していてもよく、 この -6アルキルは、 さらに 1ないし 3個のヒドロキシ、 ォキソ、 _6アルコキシ （例 えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブト キシ、 sec-ブトキシ、 t er t-ブトキシ、 ペンチル: キシ、 へキシルォキシ等）、 C!_3 アルキルチオ （例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピル チォ等)、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素）、 力ルバモイル 等で置換されていてもよい。
該置換されている（ sアルキルとして、 ホルミル （メチルがォキソにより置換 されたもの）、力ルポキシル（メチルがォキソおよびヒドロキシにより置換された もの）、 アルコキシカルボニル （メチルがォキソおよびアルコキシにより置換 されたもの） （例えば、 メトキシカルボニル、 エトキシカルポニル、 ter t-ブトキ シカルポニル等の _6アルコキシ力ルポ二ル）、ヒドロキシ _6アルキル (例えば、 ヒドロキシメチル、 ヒドロキシェチル、 ヒドロキシブチル、 ヒドロキシプロピル 等）、 アルコキシ -(^_6アルキル （例えば、 メ卜キシメチル、 エトキシメチル、 エトキシブチル、プロボキシメチル、プロポキシへキシル等）などがあげられる。 前記における置換基の数は 1ないし 6個であるが、 1ないし 5個が好ましく、 とりわけ 1ないし 3個が好ましく、 1または 2個が最も好ましい。 置換基がさら に有していてもよい置換基の数としては、 1ないし 4個が好ましく、 とりわけ 1 ないし 3個が好ましく、 1または 2個が最も好ましい。 炭素原子を介して結合する基、 R38および R39の一例として例示した前述の置換 基を有していてもよいァシル基におけるァシル基としては、 （^2。ァシル基があげ られ、 例えば、 ホルミル、 _6アルキル-力ルポニル (例えば、 ァセチル、 ェチル 力ルポニル、 プロピル力ルポニル、 t er t -プチルカルポニル等）、 _6アルコキシ - カルポニル (例えば、 メトキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 t er t-ブトキシ カルポニル等）、 C6.14ァリ一ル-カルボニル (例えば、ベンゾィル、ナフトイル等)、 C6. ァリールォキシ-カルボニル (例えば、 フエノキシカルポニル等)、 C7_15ァラ ルキル-力ルポニル (例えば、 ベンジルカルボニル等の C6-14ァリール- アルキ ル-力ルポ二ル）、 _19ァラルキルォキシ -カルボニル (例えば、 ベンジルォキシカ ルポニル等の c6.14ァリール- _6アルコキシ -カルボ二ル）、 C2_4アルケニル-カルボ ニル (例えば、 2 -プロべ二ルカルポエル等）、 C3.Gシクロアルキル-カルボニル (例 えば、 シクロプロピルカルポニル等)、 三環性 。架橋環式炭化水素-カルポニル (例えば、 ァダマンチルカルポニル等）、 複素環-カルポニル (例えば、 (1)チェ二 ルカルポニル、フリル力ルポニル、ピロリル力ルポニル、ピロリニルカルポニル、 ォキサゾリルカルポニル、 チアゾリルカルポニル、 ピラゾリルカルポニル、 イミ ダゾリルカルポニル、ィミダゾリ二ルカルポニル、ィソォキサゾリルカルポニル、 イソチアゾリルカルポニル、 1， 2, 4 -ォキサジァゾリルカルポニル、 1， 3, 4-ォキサ ジァゾリルカルポニル、 フラザ二ルカルポニル、 1, 2, 4-チアジアゾリルカルポ二 ル、 1, 2， 3-チアジアゾリルカルポニル、 1, 2, 5-チアジアゾリルカルポニル、 1, 2, 3- 卜リアゾリルカルポニル、 1, 2， 4-トリァゾリルカルポニル、 トリアジ二ルカルポ ニル、 卜リァゾリジニルカルポニル、 1H-または 2H-テトラゾリルカルポニルなど の炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子などから選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5員複素環-力ルポニル； (2)ピリジルカルポニル、 ピリミジニル カルボニル、 チオモルホリニルカルポニル、 モルホリニルカルポニル、 トリアジ 二ルカルポニル、 ピロリジニルカルポニル、 ピペリジニルカルポニル、 ピラニル 力ルポニル、 チォピラニルカルポニル、 1, 4-ォキサジニルカルポニル、 1，4 -チア ジニルカルポニル、 1， 3-チアジニルカルポニル、 ピペラジニルカルポニル、 トリ アジ二ルカルポニル、ォキソトリアジ二ルカルポニル、ピリダジニルカルポニル、 ピラジ二ルカルポニルなどの炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子など から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 6員複素環-カルポニル等)、 力ルバ モイル、 N- ( 6アルキル-力ルバモイル (例えば、 メチルカルバモイル、 ェチルカ ルバモイル、 プロピル力ルバモイル、 イソプロピルカルパモイル、 プチルカルバ モイル、 イソブチルカルバモイル、 tert -プチルカルバモイル、ペンチルカルバモ ィル、 へキシルカルバモイル等）、 Ν, Ν-ジ -( 6アルキル-力ルバモイル (例えば、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイル、 ジプロピルカルパモィル、 ジィ ソプロピル力ルバモイル、 ジブチルカルバモイル等) などがあげられる。
該置換基を有していてもよいァシル基における置換基としては、 前述の置換基 を有していてもよい炭化水素基における置換基として例示したものと同様のもの があげられる。
前記の化合物（I I)において、 複素環基または置換基を有していてもよい複素環 基における複素環基としては、 炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等 から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 8員複素環基、 それらの複 素環基同志が同一または異なって 2個または 3個縮合して形成される 2環性また は 3環性縮合複素環基、 およびその複素環基とベンゼン環が 1個または 2個縮合 して形成される 2環性または 3環性縮合複素環基等があげられる。
該複素環基の具体例としては、 例えば、 （1)チェニル、 フリル、 ピロリル、 ピロ リニル、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 イミダゾリニ ル、 イソォキサゾリル、 イソチアゾリル、 1, 2, 4-ォキサジァゾリル、 1，3, 4-ォキ サジァゾリル、フラザニル、 1， 2, 4 -チアジアゾリル、 1 , 2, 3-チアジアゾリル、 1 , 2, 5- チアジアゾリル、 1, 2, 3-トリァゾリル、 1, 2, 4 -トリァゾリル、 トリアジニル、 ト リアゾリジニル、 1H-または 2H-テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素原子、 硫黄 原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5員複素環基；（2) ピリジル、 ピリミジニル、 チオモルホリニル、 モルホリエル、 トリアジニル、 ピ ロリジニル、 ピベリジニル、 ピラニル、 チォビラニル、 1， 4-ォキサジニル、 1, 4- チアジニル、 1, 3-チアジニル、 ピペラジニル、 トリアジニル、 ォキソトリアジ二 ル、 ピリダジニル、 ビラジニル等の炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原 子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 6員複素環基；（3)ベンゾフリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 テトラゾロ 〔1，5- b〕 ピリダジニル、 ト リァゾロ〔4， 5-b)ピリダジニル、ベンゾィミダゾリル、キノリル、イソキノリル、 シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、 インドリル、 キノリジニル、 1， 8 -ナフチリジニル、 プリニル、 プテリジニル、 ジ ベンゾフラニル、 カルバゾリル、 ァクリジニル、 フエナントリジニル、 クロマ二 ル、 ベンゾォキサジニル、 フエナジニル、 フエノチアジニル、 フエノキサジニル 等の炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 2環性または 3環性縮合複素環基等があげられる。
該複素環基に置換していてもよい置換基の例としては、 例えば (1) (V6アルキル (例えば、 メチル、ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、イソブチル、 sec- プチル、 tert -プチル、 ペンチル、 へキシル等）、 （2) C2_6アルケニル （例えば、 ビ ニル、 ァリル、 イソプロべニル、 1-ブテニル、 2 -ブテニル、 3-ブテニル、 ブタジ ェニル、 2 -メチルァリル、 へキサトリェニル等）、 （3) C2_6アルキニル （例えば、 ェチニル、 2-プロピニル、 プチニル、 3-へキシニル等）、 (4) C3.6シクロアルキル (例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等）、 (5) C5— 7シクロアルケニル (例えば、 シクロペンテニル、 シクロへキセニル、 シク 口ヘプテニル等)、 (6) C7-Uァラルキル (例えば、ベンジル、フエネチルなどの C6_10 ァリール- アルキル、 好ましくは、 ベンジル)、 （7) C6-14ァリール （例えば、 フ ェニル、 ナフチル、 アン卜リル、 フエナントリル、 ァセナフチル、 アントラセニ ル等、 好ましくは、 フエ二ル）、 （8) _6アルコキシ （例えば、 メトキシ、 ェトキ シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert- ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等）、 (9) C6-Uァリールォキシ (例え ば、 フエノキシ等)、 (10) Cい 6アルカノィル (例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロ ピオニル、プチリル、イソプチリル等)、 (11) C6_14ァリ一ルーカルボニル（例えば、 ベンゾィル等)、 （12) ( 6アルカノィルォキシ （例えば、 ホルミルォキシ、 ァセチ ルォキシ、 プロピオニルォキシ、 プチリルォキシ、 イソプチリルォキシ等）、 (13) C6— 14ァリ一ル-カルポニルォキシ (例えば、 ベンゾィルォキシ等)、 （14)カル ポキシル、 （15) アルコキシ -カルポニル （例えば、 メトキシカルポエル、 エト キシカルポニル、 プロポキシ力ルポニル、 イソプロポキシ力ルポニル、 ブトキシ 力ルポニル、 イソブトキシカルポニル、 tert-ブトキシカルポニル等)、 （16)カル パモイル、 （17) N-モノ- _4アルキル力ルバモイル （例えば、 N-メチルカルバモイ ル、 N-ェチルカルバモイル、 N -プロピル力ルバモイル、 イソプロピルカルバモ ィル、 N -プチルカルバモイル等）、 （18) N，N-ジ- _4アルキル力ルバモイル (例え ば、 N，N-ジメチルカルパモイル、 N，N-ジェチルカルバモイル、 Ν, Ν-ジプロピル力 ルバモイル、 Ν，Ν-ジブチルカルバモイル等)、 （19) 3ないし 6員環状アミノカルボ ニル （例えば、 1-アジリジニルカルポニル、 卜ァゼチジニルカルボニル、 卜ピロ リジニルカルポニル、 1-ピペリジニルカルポニル、 Ν-メチルピペラジニルカルポ ニル、 モルホリノカルボニル等)、 （20)ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素)、 （21)モノ-， ジ-またはトリ-ハロゲノ -CHアルキル （例えば、 クロ ロメチル、 ジクロロメチル、 トリフルォロメチル、 トリフルォロェチル等）、 (22) 才キソ、 (23)アミジノ、 (24)ィミノ、 （25)ァミノ、 (26)モノ-またはジ -C,_4アル キルアミノ （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 イソプロ ピルァミノ、 プチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルアミ ノ、 ジイソプロピルァミノ、 ジブチルァミノ等)、 （27)炭素原子と 1個の窒素原子 以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 3個 含んでいてもよい 3ないし 6員の環状アミノ基 （例えば、 アジリジニル、 ァゼチ ジニル、 ピ口リジニル、 ピ口リニル、 ピ口リル、 ィミダゾリル、 ピラゾリル、 ィ ミダゾリジエル、 ピペリジノ、 モルホリノ、 ジヒドロピリジル、 N-メチルピペラ ジニル、 N-ェチルピペラジニル等）、 (28) C,_6アルカノィルァミノ (例えば、 ホル ムアミド、 ァセタミド、 トリフルォロアセタミド、 プロピオニルアミド、 ブチリ ルアミド、イソプチリルアミド等)、（29)ベンズアミド、（30)力ルバモイルァミノ、 (31) N-C,.4アルキル力ルバモイルァミノ (例えば、 N -メチルカルバモイルァミノ、 N -ェチルカルバモイルァミノ、 N-プロピル力ルバモイルァミノ、 N-イソプロピル 力ルバモイルァミノ、 N -プチルカルバモイルァミノ等）、 (32) N，N_ジ- _4アルキ ルカルバモイルァミノ （例えば、 N, N-ジメチルカルバモイルァミノ、 Ν, Ν-ジェチ ルカルバモイルァミノ、 Ν, Ν-ジプロピル力ルバモイルァミノ、 Ν，Ν-ジブチルカル バモイルァミノ等）、 （33) d— 3アルキレンジォキシ （例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ等）、 （34) - B (0H) 2、 （35)ヒドロキシ、 （36)エポキシ（-0-)、 (37) ニトロ、 （38)シァノ、 (39)メルカプト、 (40)スルホ、 （41)スルフィノ、 (42)ホス ホノ、 (43)スルファモイル、 (44) C,.6アルキルスルファモイル (例えば、 N -メチ ルスルファモイル、 N -ェチルスルファモイル、 N -プロピルスルファモイル、 N-ィ ソプロピルスルファモイル、 N -プチルスルファモイル等）、 (45)ジ C,_6アルキルス ルファモイル （例えば、 N， N-ジメチルスルファモイル、 N，N-ジェチルスルファモ ィル、 N，N-ジプロピルスルファモイル、 N，N-ジブチルスルファモイル等）、 (46) C,.6 アルキルチオ (例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピル チォ、 n -プチルチオ、 sec-ブチルチオ、 tert-ブチルチオ等）、 （47)フエ二ルチオ、 (48) C,.6アルキルスルフィエル (例えば、 メチルスルフィニル、 ェチルスルフィ ニル、 プロピルスルフィニル、 ブチルスルフィニル等）、 （49)フエニルスルフィ二 ル、 (50) C,.6アルキルスルホニル (例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニ ル、 プロピルスルホニル、 プチルスルホニル等) および (51)フエニルスルホニル などがあげられる。
該複素環基に置換していてもよい置換基の数は 1ないし 6個、 好ましくは 1な いし 3個、 さらに好ましくは 1または 2個である。
該置換基を有していてもよい炭素原子に結合手を有する複素環基における複素 環基としては、 炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 8員複素環基、 それらの複素環基同志が同 一または異なって 2個または 3個縮合して形成される 2環性または 3環性縮合複 素環基、 およびその複素環基とベンゼン環が 1個または 2個縮合して形成される 2環性または 3環性縮合複素環基等であって、 該複素環を構成する炭素原子に結 合手を有する複素環基があげられる。
該炭素原子に結合手を有する複素環基の具体例としては、例えば、 （1)チェニル (例えば、 2-または 3-チェ二ル）、 フリル（例えば、 2-または 3-フリル)、 ピロリ ル （例えば、 2-または 3—ピロリル)、 ォキサゾリル （例えば、 2-， 4-または 5- ォキサゾリル）、 チアゾリル (例えば、 2-, 4-または 5-チアゾリル）、 ピラゾリル (例えば、 3-， 4-または 5_ピラゾリル)、 ピロリジニル （例えば、 2-または 3 -ピ 口リジニル）、 イミダゾリル (例えば、 2-, 4-または 5-イミダゾリル)、 イミダゾ リニル (例えば、 2-ィミダゾリニル、 4-ィミダゾリジニル）、ィソォキサゾリル（例 えば、 3_， 4 -または 5_イソォキサゾリル)、 イソチアゾリル (例えば、 3-, 4 -ま たは 5_イソチアゾリル)、 ォキサジァゾリル〔例えば、 3-または 5- (1, 2, 4-ォキサ ジァゾリル)、 2-, 5 -または 6- (1， 3, 4-ォキサジァゾリル)〕、 チアジアゾリル 〔例 えば、 3-または 5 -（1, 2, 4 -チアジアゾリル）、 2-または 5- (1, 3， 4 -チアジアゾリル）、 4-または 5- (1，2, 3-チアジアゾリル）、 3-または 4- (1, 2, 5-チアジアゾリル)〕、 ト リアゾリル 〔例えば、 2-または 5_ (1, 2，3 -トリァゾリル)、 3 -または 5- (1, 2， 4 -ト リアゾリル) ; I、 テトラゾリル 〔例えば、 5- (m-または 2H-テトラゾリル)〕 等の炭 素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ない し 4個含む 5員複素環基； （2)ピリジル （例えば、 2-, 3-または 4-ピリジル)， ピ リミジェル （例えば、 2-， 4_または 5-ピリミジニル)、 チオモルホリエル （例え ば、 2-または 3-チオモルホリニル)、 モルホリニル （例えば、 2-または 3-モルホ リニル）、 トリアジニル (例えば、 3-または 6-トリアジ二ル）、 ピペリジニル （例 えば、 2-, 3-または 4-ピベリジ二ル）、ビラニル (例えば、 2-または 3-ピラニル）、 チォピラニル （例えば、 2-または 3-チォピラニル）、 ォキサジニル 〔例えば、 2 - または 3- (1, 4-ォキサジニル)〕、チアジニル〔例えば、 2-または 3- (1， 4-チアジニ ル）、 1 -または 4 -（1， 3 -チアジ二ル)〕、 ピペラジニル (例えば、 2-または 3 -ピペラ ジニル）、 トリアジニル （例えば、 3-または 6-トリアジ二ル）、 ピリダジニル （例 えば、 3-または 4-ピリダジニル）、ピラジニル（例えば、 2-または 3-ピラジニル）、 ピリダジニル（例えば、 3-または 4-ピリダジニル）等の炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 6員複素環基； (3)ベンゾフリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 テトラゾロ 〔l, 5-b〕 ピリダジニル、 トリァゾロ 〔4, 5-b) ピリダジニル、 ベンゾィミダゾリル、 キノリ ル、 イソキノリル、 シンノリニル、 フタラジニル、 キナゾリニル、 キノキサリニ ル、 インドリジニル、 インドリル、 キノリジニル、 1, 8-ナフチリジニル、 プリ二 ル、 プテリジニル、 ジベンゾフラニル、 カルバゾリル、 ァクリジニル、 フエナン トリジニル、 クロマニル、 ベンゾォキサジニル、 フエナジニル、 フエノチアジ二 ル、 フエノキサジニル等の炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から 選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 2環性または 3環性縮合複素環基の炭素 原子に結合手を有する基等があげられる。
炭素原子に結合手を有する複素環基に置換していてもよい墓としては、 前記の 置換基を有していてもよい複素環基において例示した置換基と同様のものがあげ られる。
前記、 環状アミノ基および置換基を有していてもよい環状アミノ基における環 状ァミノ基としては、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれた原子をさ らに 1個有していてもよい 5ないし 7員の含窒素環状基があげられる。 その例と しては、 例えば、 ピロリジニル、 ピロリニル、 ピロリル、 ビラゾリジエル、 ピラ ゾリニル、ピラゾリル、ィミダゾリジニル、ィミダゾリニル、ィミダゾリル、 1， 2， 3- トリアジニル、 1 , 2， 3 -トリアゾリジニル、 1， 2, 3 -トリァゾリル、 1， 2， 3, 4-テトラ ゾリル、 ピベリジニル、 ピペラジニル、 ァゼピニル、 へキサメチレンィミノ、 ォ キサゾリジノ、 モルホリノ、 チアゾリジノまたはチオモルホリノがあげられる。 なかでも、 5または 6員のものが好ましく、 例えば、 ピロリジニル、 ピラゾリ二 ル、 ピラゾリル、 ピベリジエル、 ピペラジニル、 モルホリノ、 チオモルホリノが 好ましい。
該環状アミノ基は、 置換可能な任意の位置に 1ないし 3個の置換基を有してい てもよく、 該置換基としては、 例えば、 （1) 6アルキル （例えば、 メチル、 ェチ ル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 ter t-プチル、 ペンチル、 へキシル等）、 (2) C6— ァリール (例えば、 フエニル、 ナフチル、 アン トリル、 フエナントリル、 ァセナフチル等)、 (3) ( ,。ァラルキル (フエニル- CM アルキル （例えば、 ベンジル、 フエネチル等)）、 （4)ベンツヒドリル、 （5) ( 6ァ ルキル-力ルポニル (例えば、 ァセチル、 プロピオニル等)、 (6) C6—Mァリール-力 ルポニル (例えば、 ベンゾィル等) および (7) C,-6アルコキシ -カルポニル (例え ば、 メトキシカルボニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシ力ルポニル、 イソプ 口ポキシ力ルポニル、 ブトキシカルポニル、 イソブトキシカルポニル、 sec-ブト キシカルポニル、 ter t-ブトキシカルポニル、ペンチルォキシカルポニル、へキシ ルォキシカルポニル等） などがあげられる。 好ましい置換基としては、 C(_6アル キルが挙げられ、 なかでも C..3アルキルがさらに好ましい。
置換基を有していてもよい同素環基における同素環基としては、例えば 。ァ リール基 （例えば、 フエニル、 ナフチルなど）、 C3-7シクロアルキル基 （例えば、 シクロプロピル、 シクロプチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロヘプ チル等)、 C3_7シクロアルケ二ル (例えば、 シクロプロべニル、 シクロブテニル、 シクロペンテニル、 シクロへキセニル、 シクロヘプテニル等） 等の縮合していて もよい 3ないし 7員炭素環状基等が用いられる。
該同素環基は、 置換可能な任意の位置に 1ないし 6個、 好ましくは 1ないし 3 個、 さらに好ましくは 1または 2個の置換基を有していてもよい。 該置換基とし ては、例えば（1) 1ないし 3個、好ましくは 1または 2個のハロゲン原子 (例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換されていてもよい C,_15アルキル (例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert -プチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノエル、 デシル、 ゥン デシル、 ドデシル、 トリデシル、 テトラデシル、 ペン夕デシル等） （好ましくは、 ハロゲン原子で置換されていてもよい _6アルキル）、 (2) C3_[0シクロアルキル（例 えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シク 口へプチル、 シクロォクチル、 シクロノニル、 シクロデシル等）、 （3) C2_1Q 7ルケ ニル （例えば、 ビニル、 ァリル、 イソプロぺニル、 1-ブテニル、 2-ブテニル、 3_ ブテニル、ブタジェニル、 2-メチルァリル、へキサ卜リエニル、 3-ォクテニル等）、 (4) 。アルキニル (例えば、 ェチェル、 2-プロピニル、。プチニル、 3-へキシニル 等)、 （5) C3_1Qシクロアルケニル（例えば、シクロプロべニル、シクロペンテニル、 シクロへキセニル等)、 （6) C6_1Q 7リール（例えば、フエニル、ナフチル等)、 (7) C7.20 ァラルキル（例えば、ベンジル、 フエネチル等）、 （8)ニトロ、 （9)ヒドロキシ、 （10) メルカプト、 （11)ォキソ、 （12)チォキソ、 （13)シァノ、 （14)力ルバモイル、 （15) カルポキシル、 （16) -6アルコ宁シ -カルボニル （例えば、 メトキシカルボニル、 エトキシカルポニル等）、 （17)スルホ、（18)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、 臭素、 ヨウ素)、 a 9) ( 6アルコキシ（例えば、 メトキシ、エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ、 ペン チルォキシ、 へキシルォキシ等)、 （20) C6_IQ 7リールォキシ （例えば、 フエノキシ 等)、 （21) (^_6ァシルォキシ （例えば、 ァセトキシ、 プロピオニルォキシ等の Cい 6 アルカノィルォキシ等)、 （22) _6アルキルチオ （例えば、 メチルチオ、 ェチルチ ォ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、プチルチオ、 tert -プチルチオ等)、 (23) C6_10 ァリ一ルチオ （例えば、 フエ二ルチオ等)、 （24) アルキルスルフィニル （例え ば、 メチルスルフィニル、 ェチルスルフィニル等）、 (25) 。ァリールスルフィ二 ル （例えば、 フエニルスルフィニル等）、 （26) _6アルキルスルホニル （例えば、 メチルスルホニル、ェチルスルホニル等）、 (27) C6_10ァリ一ルスルホニル (例えば、 フエニルスルホニル等)、 (28)ァミノ、 (29) CIH5ァシルァミノ (例えば、 ァセチル ァミノ、 プロピオニルァミノ等の _6アルカノィルァミノ等)、 （30)モノ-または ジ -C^アルキルアミノ（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、 ィソプロピルァミノ、プチルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ等)、（31) C3_8 シクロアルキルアミノ (例えば、 シクロプロピルァミノ、 シクロブチルァミノ、 シクロペンチルァミノ、 シクロへキシルァミノ等)、 (32) 。ァリールァミノ （例 えば、 ァニリノ等)、 （33) _6アルカノィル （例えば、 ホルミル、 ァセチル、 へキ サノィル等)、 （34) C6_1Q 7リール-力ルポニル（例えば、ベンゾィル等)、および (35) 炭素原子以外に酸素、 硫黄、 窒素等から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5または 6員複素環基 〔例えば、 チェニル（例えば、 2-または 3-チェエル）、 フリ ル （例えば、 2-または 3-フリル）、 ピラゾリル （例えば、 3 -， 4 -または 5-ピラゾ リル）、 チアゾリル （例えば、 2-， 4-または 5-チアゾリル）、 イソ'チアゾリル （例 えば、 3-， 4_または 5-イソチアゾリル）、 ォキサゾリル （例えば、 2-， 4_または 5 -才キサゾリル）、 イソォキサゾリル (例えば、 3-， 4 -または 5 -イソォキサゾリ ル)、 イミダゾリル （例えば、 2-, 4-または 5-イミダゾリル)、 トリァゾリル （例 えば、 1, 2, 3 -または 1，2, 4 -トリァゾリル）、テトラゾリル（例えば、 1Hまたは 2H - テトラゾリル）、 ピリジル（例えば、 2-, 3-または 4-ピリジル）、 ピリミジニル（例 えば、 2-， 4-または 5-ピリミジニル)、 ピリダジニル （例えば、 3-または 4-ピリ ダニジル)、 キノリル、 イソキノリル、 インドリル等〕 などがあげられる。
R38または R4°で示される、 置換基を有していてもよいヒドロキシとしては、 前 記の式 - OR43 〔式中、 R43は前記と同意義を示す〕 で表される基があげられる。 前記式中、 R31、 R32および R33としては、 それぞれ同一または異なって（i)水素ま たは（i i)前述の炭素原子、 窒素原子または酸素原子を介して結合する基が好まし い。なかでも好ましくは、 R31が、それぞれ置換基を有していてもよい -15アルキ ル基、 _1()シクロアルキル基、 。アルケニル基、 。アルキニル基、 C3—〖。シク ロアルケニル基、 C6 アリール基、 C7_2。ァラルキル基もしくは _2。ァシル基、 二 トロ基、 式- NR4°R41 〔式中、 R4°および R41は前記と同意義を示す〕 で表される基、 または式- OR43〔式中、 R43は水素原子または、 それぞれ置換基を有していてもよい 。炭化水素基、 C,_2。ァシル基、 。アルキルスルホニル基、 （6_14ァリールスル ホニル基もしくは 5ないし 8員複素環基 （前述の 「炭素原子以外に酸素原子、 硫 黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 8員複 素環基」 と同様のもの） を示す〕 で表される基であり、 R32または R33の少なくと も一方が水素で他方は前述の炭素原子、 窒素原子または酸素原子を介レて結合す る基 （好ましくは R32および R33が共に水素） である。
R31として好ましくは、 1ないし 3個、 好ましくは 1個のヒドロキシで置換され ていてもよい 。アルキル基 （好ましくは、 _6アルキル基）、 ニトロ基、 ァミノ 基、 式- N«41 (ただし、 °は水素、 R"は 1ないし 3個、 好ましくは 1個のヒド 口キシで置換されていてもよい 6アルキル-力ルポニル、 1ないし 3個、 好まし くは 1個の _6アルコキシ （例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプ ロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ、 ペンチルォ キシ、へキシルォキシ等）で置換されていてもよい _6アルキルァミノ-力ルポ二 ル、 C6_l4ァリ一ルアミノ-カルボニルを示す）、または式 - OR43 (ただし、 R43は水素、 1ないし 3個、 好ましくは 1個のヒドロキシで置換されていてもよい 。アルキ ル、 。シクロアルキルもしくは 1ないし 3個、 好ましくは 1個のヒドロキシで 置換されていてもよい _6アルキル-力ルポニル、 _6アルキルスルホニル基、 C6_10 ァリ一ルスルホニル基） である。
前記式中、 R34としては、 （1)置換基を有していてもよい 。炭化水素基、 （2) 置換基を有していてもよい _2。ァシル基、 （3) 置換基を有していてもよい炭素原 子に結合手を有する複素環基、（4)エステル化またはアミド化されていてもよい力 ルポキシル基または (5)シァノ基が好ましい。 中でも好ましくは、 R34は、 それぞ れ置換基を有していてもよい アルキル基、 。シクロアルキル基、 C2— t。アル ケニル基、 （ ,。アルキニル基、 （：^ ンクロアルケニル基、 C6— 14ァリール基または CM。ァラルキル基である。 さらに好ましくは置換基を有していてもよい _5アル キル基 （例えば、 置換基を有していてもよいアミノアルキル基など） である。 R34 として好ましい例としては、式 - (CH2)„-NR4°R41 〔式中、 uは 1ないし 3の整数を、 R4()は水素、置換基を有していてもよい 。炭化水素基、置換基を有していてもよ い C,_2。ァシル基、 置換基を有していてもよいヒドロキシ （前述の式 - OR43で表さ れる基)、 置換基を有していてもよい複素環基または式 -S (0) tR42 (式中、 t は 0 ないし 2の整数を、 R42は水素原子または置換基を有していてもよい 。炭化? 素 基を示す） で表される Sを、 R"は水素または 。炭化水素基を示すか、 と 1 とが隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい環状アミノ基を形成し ていてもよい〕 があげられる。 R34は、 より好ましくは、 ハロゲン原子、 C^— 2。ァシ ル基で置換されていてもよいヒドロキシ、 または 。アルキルおよび Zまたは c6.14ァリール - アルキルで置換されていてもよいアミノ基で置換されていて もよい _3アルキル基である。 特に好ましくは、 N-C,.6アルキル- N-ベンジルアミ ノメチルである。
前記式中、 R35で示されるハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、 ヨウ素があげられる。
R35として好ましくは、水素、置換基を有していてもよい _15アルキル基、置換 基を有していてもよい C3— i。シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C2_10 アルケニル基、 置換基を有していてもよい 。アルキニル基、 置換基を有してい てもよい C3 。シクロアルケニル基、 置換基を有していてもよい（；6_14ァリール基、 置換基を有していてもよい C7— 2()ァラルキル基、 置換基を有していてもよい ^_2。 ァシル基、 エステル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシル基、 または 式 -OR43 (式中、 R43は水素原子または、 そ ήぞれ置換基を有していてもよい CW5 アルキル基、 。シクロアルキル基、 。アルケニル基、 。アルキニル基、 C3— 10 シクロアルケニル基、 C6_14ァリール基、 C7.20ァラルキル基、 C,_20ァシル基、 Cト 20 アルキルスルホニル基、 _14ァリールスルホニル基もしくは複素環基を示す） が あげられる。 中でも R35として好ましくは、 水素、 または、 1ないし 3個、 好まし くは 1個の C6— 14ァリールもしくは アルコキシ基で置換されていてもよい Ct— 15 アルキル基、 1ないし 3個、 好ましくは 1個のヒドロキシで置換されていてもよ い Cト 6アルキル-力ルポニル、 C卜 6アルコキシ-カルポニル (例えば、 メトキシカル ポニル， エトキシカルポニル， ter t-ブトキシカルポニル等）、 C6_14ァリール-カル ポニル （例えば、 ベンゾィル等)、 _14ァリールォキシ -カルポニル （例えば、 フ エノキシカルポニル等）、 C7— 15ァラルキル-カルポニル （例えば、 ベンジルカルポ ニル等)、 C7.I9ァラルキルォキシ -カルポニル (例えば、 ベンジルォキシカルポ二 ル等）、 N-C,.10アルキル- -,。アルコキシ）ァミノ-力ルポニル (例えば、 N-メチ ル- N-メトキシァミノ -カルボニル等）、 C,_15アルキルォキシおよび（卜 2()ァリール スルホニル基などがあげられる。 さらに好ましくは、 R35は、 （l) Cwアルコキシ一 カルボ二ル基、 （2) ハロゲン原子または（^_6アルコキシで置換されていてもよい (：6_14ァリール基または （3) フエニル -( 3アルキル基である。
前記式中、 R36としては、 水素、 または、 それぞれ置換基を有していてもよい _15アルキル基、 。シクロアルキル基、 C2 。アルケニル基、 。アルキニル基、 C3.10シクロアルケニル基、 C6_14ァリ一ル基もしくは C7_2。ァラルキル基が好ましい。 中でも R36として好ましくは、 冰素または（ lflアルキル基、 さらに好ましくは水 素または アルキル基があげられる。
前記式中、 R37としては、それぞれ置換基を有していてもよい同素環基または複 素環基、好ましくは置換基を有していてもよい 14ァリール基があげられる。 R37 としてさらに好ましくは、 1な'いし 3個、 好ましくは 1または 2個のハロゲン原 子または _6アルコキシ基で置換されていてもよいフエニル基があげられる。 特 に好ましくは 1または 2個のハロゲン原子で置換されていてもよいフエニル基で ある。
化合物（I I)において、 mは 0ないし 3の整数、好ましくは、 mは 0ないし 2の整 数、 さらに好ましくは、 mは 0または 1である。
前記の式において、 uは 1ないし 3の整数、 好ましくは、 uは 1または 2、、さら に好ましくは、 uは 1である。
化合物（I I)において、 Wまたは Yはいずれか一方が窒素原子で他方が炭素原子 または両方が窒素原子を、 X は窒素原子または炭素原子を示す。 従って、 化合物 (I I)としては、 例えば、 式
Figure imgf000051_0001
(11 a) (lib) (lie)
Figure imgf000051_0002
(Ilg)
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕
で表される化合物があげられる （好ましくは、 式（Ila), (lib), (lie), (lid), (lie)または（Ilg)で表される化合物)。 中でも好ましくは、 化合物（II)において X が窒素原子である化合物、 とりわけ式（lie)または (lie)で表される化合物、 最も 好ましくは式（lie)で表される化合物があげられる。
化合物（II)中、 一般式
Figure imgf000051_0003
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物が好ましい。
中でも、 R31が（l) (i)( 6アルキルまたは _6アルコキシで置換されていてもよい 力ルバモイルまたは（ii)( 6アルキル-力ルポニルで置換されていてもよいアミ ノ基または（2) C3_6シクロアルキルで置換されていてもよい アルコキシ基； R34が N-Cwアルキル- N-ベンジルァミノメチル基；
R35が（1)C,_6アルコキシ -カルポニル基、 （2)ハロゲン原子または ( 6アルコキシで 5 置換されていてもよい C6_14ァリ一ル基または (3)フエニル -( 3アルキル基；およ び
• RMが水素原子である化合物がさらに好ましい。
また、 R31が（1)ニトロ基、 （2) (i)ヒドロキシで置換されていてもよい _6アル キル、（ii)ヒドロキシ、ハロゲン原子またはチェニルで置換されていてもよい（^_60 アルキル-力ルポニル、 (iiDC^アルキル、 _6アルコキシまたはハロゲン原子で 置換されていてもよい C6__1Qァリール-力ルポニル、 (iv) C3.6シクロアルキル-カル ポニル、 （v)C2_4アルケニルー力ルポニル、 （vi)( 6アルコキシ-カルポニル、 (vi i) アルキルァミノ-力ルポニル、 (vii i) C,_6アルコキシアミノ-カルボニル、
' (ix)フエニルァミノ力ルポニル、 (X) 6アルキル、 ニトロおよびじぃ6アルコキシ5 から選ばれる置換基を 1または 2個それぞれ有していてもよいイソォキサゾリル 力ルポニル、 チェ二ルカルポニル、 チアゾリルカルポニル、 ピラゾリルカルポ二 ルまたはフリル力ルポニル、 （xi)ピリジルカルポニル、 （xi i ^アルキルスルホ ニル、 （xiii)チェニルスルホニルおよび (xiv ^アルキルで置換されていてもよ いフエニルスルホニルから選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよいアミ0 ノ基、 （3)ピロリル基、 または (4) _6アルキル、 C3__6シクロアルキル- C,_3アルキル または アルキル-力ルポエルで置換されていてもよいヒドロキシ基； R34が、 (1)ハロゲン原子、 (2)ヒドロキシおよび (3) C,.6アルキル、 フエニル -C,— 3アルキル およびジ -Ct_6アルキルアミノ- (^3アルキルから選ばれる置換基を 1または 2個有 していてもよいァミノから選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよい _65 アルキル基， 'R35が、 （1)ハロゲン原子、 （2)ハロゲン原子または C1 !アルキルで置 換されていてもよいフエニル基、 または（3) (0 6アルキル、 (ii)( 6アルキルお よび _6アルコキシで置換されたァミノまたは（iiOCwアルコキシで置換された カルポニル基;および R36が水素原子または d_3アルキル基である場合も好ましい。 化合物（I I)の具体例としては、 8- (2, 6-ジフルォロベンジル） -5, 8-ジヒドロ -2- [4- (ェチルァミノ力ルポニルァミノ）フエニル] -3- (N-メチル ベンジルァミ ノメチル) -5 -ォキソイミダゾ [1， 2-a]ピリミジン- 6-力ルポン酸ェチルエステル、 8-（2，6-ジフルォ口べンジル ) -5，8-ジヒドロ- 2- [4- (メトキシァミノ力ルポニルァ ミノ）フエニル） ] -3- (N-メチル -N-ベンジルァミノメチル）-5-ォキソイミダゾ [1， 2-a]ピリミジン- 6-力ルポン酸ィソプロピルエステル、 8- (2, 6-ジフルォロベン ジル) -5, 8-ジヒド口 -2- [4- (ェチルアミノカルポニルアミノ）フエ二ル]- 3 - (N -メ チル- N -ベンジルァミノメチル）_5 -才キソィミダゾ [1， 2-a]ピリミジン- 6 -力ルポ ン酸ィソプロピルエステルなどがあげられる。
化合物（I I)の塩としては、 前記の化合物（I)の塩と同様のものがあげられる。 化合物（I I)は、公知の方法、例えば W099/33831号公報、特開平 11- 315079号公 報などに記載の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
また、 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非べプチド性化合物の 例として、 W097/14682号公報、 特開平 9-169735号公報記載のキノリン誘導体、 W001/29044号公報記載のィミダゾピリミジン誘導体、 ピロ口ピリミジン誘導体お よびトリァゾロピリミジン誘導体、 WO00/69859号公報記載のィミダゾピリミジン 誘導体およびピロ口ピリミジン誘導体、 W001/55119 号公報記載の化合物、 Ψ097/44037 号公報記載の化合物、 TO97/44041 号公報記載の化合物、 W097/44321 号公報記載の化合物、 TO97/44339号公報記載の化合物、 Bi oorgani c & Medi c inal Chemi s try Let ters 12 (2002) 3467-3470 記載の 3, 5， 5， 8， 8 -ペンタメチル -5， 6, 7, 8-テ卜ラヒドロ- 2-ナフタレン誘導体、 Bioorgani c & Medic inal Chemi s t ry Let ters 12 (2002) 3635- 3639記載の 3, 5, 5， 8， 8-ペン夕メチル _5, 6, 7, 8-テトラヒ ド口- 2-ナフタレン誘導体および 5- [(3, 5, 5, 8， 8-ペンタメチル _5， 6, 7， 8-テトラ ヒドロ- 2-ナフ夕レニル）メチル] - N- (2， 4, 6-トリメトキシフエ二ル) - 2-フラミド 等もあげられる。
GnRH拮抗作用を有する非べプチド性化合物の毒性は低い。
GnRH拮抗作用を有する非べプチド性化合物を公知の方法に従つて、医薬組成物 とし、 種々の剤形で、 ホットフラッシュに罹患した哺乳動物 （例えば、 ヒト、 サ ル等） に経口的または非経口的に投与しうる。
また、 GnRH拮抗作用を有する非ペプチド性化合物は、 女性化乳房の発生を抑制 するために用いることもできる。
投与方法として、 具体的には、 GnRH拮抗作用を有する非ペプチド性化合物を、 薬学的に許容される担体と混合し、 通常、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤など の固形製剤として経口投与するか、 静脈内、 皮下、 筋肉内などに注射剤、 坐薬若 しくは舌下錠などとして非経口投与する。 また、 舌下錠、 マイクロカプセル等の 徐放製剤として、 舌下、 皮下および筋肉内などに投与してもよい。
前記薬学的に許容される担体としては、 製剤素材として慣用の各種有機あるい は無機担体物質が用いられ、 固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤； 液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 無痛化剤な どとして配合される。 また必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 奢色剤、 甘味剤な どの製剤添加物を用いることもできる。
前記賦形剤の好適な例としては、 例えば乳糖、 白糖、 D-マンニトール、 デンプ ン、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸などがあげられる。 前記滑沢剤の好適な例 としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、 コロイドシリカなどがあげられる。 前記結合剤の好適な例としては、 例えば結晶 セルロース、 白糖、 D-マンニ] ル、 デキストリン、 ヒドロキシプロピルセル口 ース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビニルピロリドンなどがあげ られる。 前記崩壊剤の好適な例としては、 例えばデンプン、 カルポキシメチルセ ルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 クロスカルメロ一スナトリ ゥム、 カルポキシメチルスターチナトリウムなどがあげられる。 前記溶剤の好適 な例としては、 例えば注射用水、 アルコール、 プロピレングリコ一ル、 マクロゴ —ル、 ゴマ油、 トウモロコシ油などがあげられる。 前記溶解補助剤の好適な例と しては、 例えばポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 D -マンニ! ル、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 トリスァミノメタン、 コレステロール、 ト リエ夕ノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウムなどがあげられる。 前記懸濁化剤の好適な例としては、 例えばステアリルトリエタノールァミン、 ラ ゥリル硫酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化べンザル コニゥム、塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤； 例えばポリビニルアルコール、 ポリビニルピロリドン、 カルポキシメチルセル口 ースナトリウム、 メチルセルロース、 ヒドロキシメチルセルロース、 ヒドロキシ ェチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などがあ げられる。 前記等張化剤の好適な例としては、 例えば塩化ナトリウム、 グリセリ ン、 D-マンニトールなどがあげられる。 前記緩衝剤の好適な例としては、 例えば リン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩などの緩衝液などがあげられる。 無痛化 剤の好適な例としては、 例えばべンジルアルコールなどがあげられる。 前記防腐 剤の好適な例としては、 例えばパラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブ夕ノー ル、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソルビン酸な どがあげられる。 前記抗酸化剤の好適な例としては、 例えば亜硫酸塩、 ァスコル ビン酸などがあげられる。
一日の投与量は、 症状の程度；投与対象の年齢、 性別、 体重；投与の時期、 間 隔、 医薬製剤の性質、 調剤、 種類；有効成分の種類などによって異なり、 特に限 定されないが、 ホットフラッシュの治療に経口的に用いる場合は、 通常、 成人に 対して一日につき、 0. 1ないし 300mg、好ましくは約 1ないし 300mgであり、更に 好ましくは約 10ないし 200mgである。 通常 1日 1ないし 4回に分けて投与する。
GnRH拮抗作用を有する非ペプチド性化合物の、 本発明の剤の含有量は、 剤全体 の約 0. 01ないし 100重量 ¾である。
' GnRH拮抗作用を有する非ペプチド性化合物は、例えば性ホルモンを低下させる 薬剤 〔例えば、 GnRHァゴニスト、 性ホルモン合成阻害薬 （例えばアナストロゾー ルゃレトロゾールなどのァロマターゼ阻害薬など）など〕、性ホルモン作用阻害薬 (例えば夕モキシフェンなどのエストロゲン受容体アンタゴニスト、 ビカルタミ ドなどのアンドロゲン受容体アン夕ゴニストなど）、性ホルモン製剤（プレマリン、 ラロキシフェンなどのエストロゲン製剤、 酢酸メドロキシプロゲステロンなどの 黄体ホルモンを含む製剤、 ェナント酸テストステロンなどのアンドロゲン製剤、 およびそれらの合剤など）、骨粗鬆症治療薬（例えばビスフォスフォン酸系薬剤な ど)、 中枢性薬剤 〔例えば、 抗不安薬、 睡眠導入剤、 精神分裂病治療剤、 パーキン ソン氏病治療剤、 抗痴呆剤 （例えば、 脳循環改善剤、 脳代謝賦活剤など） など〕、 降圧剤、 糖尿病治療剤、 抗高脂血症剤、 栄養剤 （例えば、 ビタミン剤など）、 鎮痛 剤、 消化吸収促進剤、 胃腸薬などと併用してもよい。 また、 GnRH拮抗作用を有する非ペプチド性化合物は、 アセチルコリンエステラ ーゼ阻害藥 、例えば、 tacrine, donepezi l, r ivas t igmine, galantamine, physos t igmine-DDS, ipidacrine等）、 ムスカリン性アセチルコリン受容体ァゴニ スト、 ニコチン性アセチルコリン受容体ァゴニスト、 Ca 拮抗剤 （例えば、 nimodipine等）、 C0X - 2阻害薬 （例えば、 rofecoxib, celecoxib等）、 AMPA受容体 ァゴニスト、 モノアミン酸化酵素阻害薬（例えば、 selegi l ine- DDS)、 アミロイド /3蛋白分泌'凝集阻害薬、 ni f iracetam、 Memant i'neなどのアルツハイマー型痴呆 症治療薬と併用してもよい。
GnRH拮抗作用を有する非べプチド性化合物と併用薬物の投与形態は、特に限定 されず、 投与時に、 GnRH拮抗作用を有する非ペプチド性化合物と併用薬物とが組 み合わされていればよい。 このような投与形態としては、 例えば、 （l) GnRH拮钪 作用を有する非ペプチド性化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一 の製剤の投与、 （2) GnRH拮抗作用を有する非べプチド性化合物と併用薬物とを 別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、 （3) GnRH拮 抗作用を有する非べプチド性化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2 種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、 （4) GnRH拮抗作用を有する 非べプチド性化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異な る投与経路での同時投与、 （5) GnRH拮抗作用を有する非ペプチド性化合物と併用 薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をお いての投与（例えば、 GnRH拮抗作用を有する非ペプチド性化合物→併用薬物の順 序での投与、 あるいは逆の順序での投与） などが挙げられる。 以下に参考例、 実施例を挙 て、 本発明を更に具体的に説明するが、 これによ つて本発明が限定されるものではない。
Ή-NMR スぺクトルは内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアン GEMINI 200 (200 MHz)型スぺクトルメーター、 日本電子（JEOD LA BDA300 (300 MHz) 型スぺクトルメーターあるいはブルッカ AM 500 (500 MHz)型スぺクトルメ一ター で測定し、 全 δ値を ppmで示す。 「％」 は特記しない限り重量パーセントを示す。 ただし、 収率は mol/mol %を示す。 その他の、 本明細書中で記号は以下の意味を 示す。
s シングレツト
d ダブレツ卜
t 卜リプレツ卜
dt 卜
m マルチプレツト
br 幅広い
室温とは、'約 15ないし 25°Cの範囲を示すが、 特に厳密に限定されるものでは ない。 また、 実施例で用いる乳糖、 トウモロコシデンプンおよびステアリン酸マ グネシゥムとしては、 第十四改正日本薬局方適合品を用いた。 実施例
2-ァミノ -4-メチル -5- (4-二卜口フエニル）チオフェン- 3-力ルポン酸ェチルェ ステル
4-ニトロフエニルアセトン（35. 0 g, 195 匪 ol)、 シァノ酢酸ェチル（23. 8 g, 195 mmol)、 酢酸アンモニゥム（3. 1 g， 40 匪 ol)および酢酸（9. 1 ml, 159 minol)の混合 物を、 ディ一ンスターク装置で生成する水を除きながら、 24時間加熱還流した。 冷後、 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をジクロロメタンと重曹水で分配した。 有機 層を食塩水ャ洗浄し乾燥 (MgS04)後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一で精製した。得られた油状物をエタノールに溶解させ、 硫黄（5. 0 g, 160 mmol)およびジェチルァミン（16. 0 ml， 160 匪 ol)を加え 60 - 70 で 2時間攪拌した。 冷後、 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をジクロロメタンと重曹 水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し乾燥 (MgS04)後、溶媒を減圧下に留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エーテル-へキサンから結 晶化させて赤色板状晶の標題化合物 (22. 2 g, 52%)を得た。
mp : 168-170°C (エーテル-へキサンより再結晶）.
元素分析値 C14H14N204Sとして
C (%) H(%) N (%) 計算値： 54.89; 4.61; 9.1
実測値： 54.83; 4.90; 9.09
Ή-N R (200 MHz, CDC13) δ 1.39 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 2.40 (3H, · s) , 4.34 (2H, q， J = 7.1 Hz), 6.27 (2H, br), 7.48 (2H, d， J = 8.7 Hz), 8.23 (2H, d, J = 8.7 Hz) .
IR (KBr)： 3446, 3324, 1667, 1580, 1545, 1506, 1491， 1475, 1410, 1332 cm'1. 参考例 2
5 -メチル -6- (4-二ト口フエ二ル）- 3-フエニルチエノ [2, 3-d) ピリミジン _2，4(1Η，3Η)-ジオン
参考例 1で得られた化合物（5.00 g， 16.32 mmol)のピリジン（30 ml)溶液に、 フ ェニルイソシァネ一ト（2.66 ml, 24.48膽 ol)を加え、 45°Cで 6時間攪拌後、 反応 液を減圧下濃縮して得られた残渣をエタノール（6 ml)溶液とした。この溶液に 28% ナトリウムメトキシド（7.86 g, 40.80 mmol)を加え、 反応液を室温で 2時間攪拌 した後、 2N塩酸（25 nil, 50 mmol)を加えエタノール溶媒を減圧下に留去した。 られた残渣をろ過して水 -エタノールで洗浄し、減圧下に乾燥後エタノールから再 結晶して、 黄色粉末の標題化合物（6.09 g, 98%)を得た。
mp:>300°C.
元素分析値 C19H13N304S · 0.3H20として
C(%) H(¾) N(%)
計算値： 59.30; 3.56; 10.92
実測値： 59.56; 3.52; 10.93
Ή-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 2.50 (3Η, s), 7.31-7.46 (5H, m), 7.78 (2H, d， J = 8.8 Hz), 8.32 (2H, d， J = 8.8 Hz), 12.50 (1H, s).
IR (KBr)： 1715, 1657, 1593, 1510 cm"1.
参考例 3
卜（2， 6-ジフルォロベンジル) -5-メチル -6-(4-ニトロフエ二ル）- 3-フエニルチ エノ 〔2，3-d〕 ピリミジン-2，4(1¾311)-ジォン
参考例 2で得られた化合物（52.54 g, 0.131 mol)のジメチルホルムアミド（1.0 1)溶液に、 炭酸カリウム（19.00 g, 0.138 mol), ヨウ化カリウム（22.90 g， 0.138 mol)、 2, 6-ジフルォ口べンジルクロリド（22.40 g, 0.138 mol)を加え室温で 2時 間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をクロ口ホルムと食塩水で分配した。 水層をクロ口ホルムで抽出し、 抽出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥 (MgS04)後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製して淡黄色結晶の標題化合物 (61.50 g， 93 )を得た。
ιρ:280-282^.
元素分析値 C26H17N304SF2として
C(%) H(¾) N(%)
計算値： 61.78; 3.39; 8.31
実測値： 61.67; 3.46; 8.21
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ： 2.57 (3H， s), 5.38 (2H, s), 6.94 (2H, d， J = 8.1 Hz), 7.42-7.58 (8H， m)， 8.29 (2H, d， J = 8.8 Hz).
IR (KBr)： 1719, 1669, 1524, 1473 cm—
参考例 4
5-ブロモメチル -1- (2,6-ジフルォロベンジル） -6- (4_ニトロフエ二ル）- 3-フエ ニルチエノ 〔2,3- d〕 ピリミジン- 2,4(1H，3H) -ジオン
参考例 3で得られた化合物（30.34 g, 0.060 mol), N-ブロモこはく酸イミド
(12.81 , 0.072 mol), , α' -ァゾビスイソブチロニトリル（1.15 g， 0· 007 mol) およびクロ口ベンゼン（450 ml)の混合物を 85°Cで 3時間攪拌した。 冷後反応液を 食塩水で洗浄し乾燥 (MgS04)後、 溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を酢酸ェ チルから再結晶して黄色釙状晶の標題化合物 (80.21 g, 100%)を得た。
mp:228-229°C.
Ή-N R (300 MHz, CDC13) δ： 4.77 (2Η， s), 5.38 (2Η, s), 6.96 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.29-7.58 (6H， m), 7.79 (2H， d, J = 8.5 Hz), 8.35 (2H, d， J - 8.5 Hz). IR (KBr)： 1721, 1680， 1524, 1473, 1348 cm-1.
FAB- Mass m/z 584 (MH)+
参考例 5
5 - (N -ベンジル- N -メチルァミノメチル) -1-(2, 6 -ジフルォ口ベンジル) - 6- (4 -二 トロフエニル) -3-フエニルチエノ 〔2,3- d〕 ピリミジン- 2,4(1H,3H)-ジオン 参考例 4で得られた化合物（80.00 g, 0.119 mol)のジメチルホルムアミド（600 ml)溶液に、 氷冷下、 ェチルジイソプロピルアミン（27.00 ml, 0.155 mol)および ベンジルメチルァミン（18.45 ml， 0.143 mol)を加えた。室温で 2時間攪拌した後、 反応液を濃縮して得られる残渣を酢酸ヱ'チルと飽和重曹水で分配した。 水層を酢 酸ェチルで抽出し、 有機層をあわせて乾燥 (MgS04)後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製して、 黄色油状物 (74.90 g, 100%)を得、酢酸ェチルから再結晶して黄色針状晶の標題化合物を得た。 即： 173- 174°C. ■
元素分析値 C34H26N404SF2 ' 0.5H20として
C(¾) H(%) N(¾)
計算値： 64.45; 4.29; 8.84
実測値： 64.50; 4.24; 8.82
Ή-NMR (300 MHz, CDC13) [フリ一アミン〗 5: 1.31 (3H, s), 3.60 (2H, s)， 3.96 (2H, s), 5.39 (2H, s), 6.95 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.18-7.55 (11H, m), 8.02 (2H， d, J = 9.0 Hz), 8.26 (2H, d, J = 9.0 Hz).
IR (KBr) [塩酸塩]: 1719， 1678, 1597, 1520 cm"1.
参考例 6
6 - (4-ァミノフエニル) -5- (N-ベンジル- N-メチルァミノメチル) -1- (2, 6-ジフル ォロベンジル) - 3_フエニルチエノ 〔2，3-d〕 ピリミジン-2,4(111，311)-ジォン 参考例 5で得られた化合物（3.00 g， 4.80腿 ol)のギ酸（30 πΠ)溶液に、 氷冷下、 1M塩化水素-エーテル（14.4 ml, 14.4 mmol)および 10%パラジウム炭素粉末（300 mg)を加え、常温常圧で 2時間にわたり攪拌し水素添加した。反応液をセライトろ 過し、 ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をジクロロメタンおよび飽和重曹水で分 配した。 水層をジクロロメタンで抽出し、 有機層をあわせて乾燥 (MgS04)後、 溶媒 を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製して白色結晶の標題化合物 (2.41 g， 84 )を得た。
mp:205-207t:.
元素分析値 C34H28N402SF2'0.1AcOEt'1.2H20として
C(%) H(%) N(¾) 66.09; 5.03; 8.96
実測値： 66.93; 4.94; 8.67
LH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.05 (3Η, s)， 3.56 (2H, s)， 3.83 (2H, br), 3.88 (2H, s)， 5.36 (2H, s), 6.70 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.88-6.94 (2H, m), 7.21-7.31 (8H, m), 7.41-7.53 (5H, m).
IR (KBr)： 1715, 1657, 1628， 1537 cm"1.
参考例 7
5-(N-ベンジル N-メチルアミノメチル） -卜（2, 6-ジフルォ口べンジ ル) -6- [4- (3-メトキシゥレイド）フエニル] -3-フエニルチエノ 〔2， 3-d) ピリミジ >-2,4(1Η, 3H)-ジオン
参考例 6で得られた化合物（5.0 g， 8.41 誦 ol)のジクロロメタン（120 ml)溶液 に、 氷冷下、 トリェチルァミン（2.34 ml， 16.82腿 ol)を加え攪拌した。 この反応 液に、 氷冷下、 Ν, ' -力ルポ二ルジィミダゾ一ル（2.73 g, 16.82 mmol)を加え、 氷冷下から室温に戻して 42時間攪拌した。再度氷冷下に戻し、 0-メチルヒドロキ シルァミン塩酸塩 (7.02 g， 84.08 ranol)およびトリェチルァミン（11.7 ml, 84.08 mmol)を加えた。反応液は氷冷下から室温に戻して 3時間攪拌した。反応液をクロ 口ホルムと飽和重曹水で分配した。 水層をクロ口ホルムで抽出し、 抽出液をあわ せて食塩水で洗浄し、 乾燥 (MgS04)後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣を シリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一で精製して淡黄色固体を得、クロロホルム - エーテルから再結晶して白色結晶（4.52 g， 80%)の標題化合物を得た。
mp:204-205°C.
元素分析値 C36H31N504SF2として ,
C(%) H(¾) N(%)
計算値： 64.75; 4.68; 10.49
実測値： 64.61; .67; 10.31
Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.05 (3Η, s), 3.57 (2H, s)， 3.82 (3H, s)， 3.90 (2H, s)， 5.37 (2H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.2 Hz) , 7.16-7.31 (9H, m)， 7.42-7.57 (5H, m), 7.63 (1H, s), 7.73 (2H, d， J = 8.8 Hz).
IR (KBr)： 3338, 3064, 1717, 1669, 1628, 1591, 1531, 1470 cm"1. 参考例 8
5- (N -ベンジル- N-メチルァミノメチル) -1- (2， 6-ジフルォロベンジル) -6- [4- (3 - メトキシゥレイド）フエニル] - 3-フエニルチェノ〔2, 3-d)ピリミジン- 2， (1H, 3H) - ジオン 塩酸塩
参考例 7で得られた白色結晶 （38.34 g， 57.42匪 ol)のジクロロメタン （800 ml)溶液に、 氷冷下、 1Mエーテル性塩化水素（100 ml)を加え、 同温で 10分間攪拌 した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣をメタノール -ェ一テルから再結晶さ せて、 白色粉末状晶 （40.0 g, 99%)の標題化合物を得た。
mp:182-185°C.
元素分析値 C36H31N504SF2'HC1 ·0.5Η20として
C(¾) H(¾) N(%)
計算値: 60.63; 4.66; 9.82
実測値： 60.45; 4.68; 9.62
IR(KBr) :3440, 3042, 1713, 1665, 1628, 1593, 1539, 1473 cur1.
FAB- Mass m/z 668 (MH)+ '
実施例 1
参考例 7で製造した化合物（100 mg)、 ラクトース a65mg)、 コ一ンスターチ（25 mg)、 ポリビニールアルコール（4 mg)およびステアリン酸マグネシウム（1 mg)を用 いて、 常法により錠剤を製造する。
実験例 1
(1)1251-リュープロレリンの調製
3X10"4M リュープロレリン水溶液 10 1、 および 0.01 mg/ml ラクトパ一ォキ シダーゼ 10/21をチューブにとり、 Na125I溶液を 10 1 (37 MBq)加え、 撹拌後、 0.001% H202 IO Iを加えて、 室温で 20分間反応させた。 0.05%TFA溶液を 700 1加えて反応を停止し、 逆相 HPLCにより精製し;^。 HPLCの条件を以下に示す。 1251-リユープロレリンは保持時間 26〜27分で溶出された。
カラム： TSKgel ODS-80™ (TMは登録商標であることを示す。 以下同様。）
CTR(4.6腿 X 10cm)溶離液：
溶媒 A (0.05 TFA) 溶媒 B (40% CH3CN-O. 05% TFA)
0分 （100 溶媒 A) — 3分 （100%溶媒 A) — 7分 （50%溶媒 A+ 50¾溶媒 B) — 40 分 （100%溶媒 B)
溶出温度：室温
溶出速度： 1 ml/min
(2)ラット GnRHレセプ夕一を含有する下垂体前葉膜画分の調製
ウィスターラッ卜 （8週令、 雄性） 40匹から下垂体前葉を摘出し、 氷冷したホ モジネートバッファ一 ({25 mM Tr is 〔トリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタン〕 — HCI }、 0. 3M サッカロース、 ImM EGTA (グリコールエーテルジァミン四酢酸）、 0. 25mM PMSF (フッ化フエ二ルメチルスルホニル）、 10 U/ml ァプロチニン、 1 g/ml ぺプスタチン、 20 u g/ml ロイぺプチン、 100 ^ g/ml フォスフオラミドン、 0. 03% アジ化ナトリウム、 pH7. 5) で洗浄した。 ホモジネートバッファ一 2 ml に 下垂体を浮遊させ、 ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジネートした。 700 X gで 15分遠心し、 上清を超遠心管に採取し 100， OOO Xgで 1時間遠心し、 膜画 分の沈澱物を得た。 この沈澱物に 2 mlのアツセィバッファー （25mM Tri s-HCl、 ImM EDTA (エチレンジァミン四酢酸）、 0. 1% BSA (ゥシ血清アルブミン）、 0. 25 mM PMSF, 1 /2 /ml ぺプス夕チン、 20 g/ml ロイぺプチン、 100 g/ml フォスフ オラミドン、 0. 03% アジ化ナトリウム、 PH7. 5) を加えて懸濁し、 100， OOOXgで 1 時間遠心した。 沈澱物として回収された膜画分を再び 10 mlのアツセィバッファ 一に懸濁し、 注して、 - 80°Cで保存し、，使用の都度解凍して用いた。
(3)ヒト GnRHレセプターを含有する CH0 (チャイニーズハムスター卵巣） 細胞膜 画分の調製
ヒト GnRHレセプ夕一発現 CH0細胞 （109個） を 5mM EDTAを添加したリン酸緩 衝生理食塩水 (PBS-EDTA) に浮遊させ、 lOO Xgで 5分間遠心した。 細胞のペレツ トに細胞用ホモジネートバッファー （10mM NaHC03、 5mM EDTA, ρΗ7. 5) を 10 ml 加え、 ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジネートした。 400 Xgで 15分遠 心し、上清を超遠心管に取り 100， 000 X gで 1時間遠心し、膜画分の沈澱物を得た。 この沈澱物を 2 mlのアツセィバッファ一に懸濁し、 100， OOOXgで 1時間遠心し た。沈澱物として回収された膜画分を再び 20 mlのアツセィバッファーに懸濁し、 分注して、 - 80 で保存し、 使用の都度解凍して用いた。
(4) リユープロレリン結合阻害率の測定
上記（2)および (3)で調製したラットおよびヒトの膜画分をアツセィバッファー で希釈して、 200 g \とし、 チューブに 188 lずつ分注した。 ラット下垂体 前葉膜画分を使用した場合には、 60%の DMS0 (ジメチルスルホキシド) に溶解し た 0. lmMの化合物 2 il lと、 38nMの1251-リュ一プロレリン 10 1とを同時に添加 した。 ヒト GnRHレセプ夕一発現 CH0細胞膜画分を使用した場合には、 60%の DMS0 に溶解した 2mMの化合物 と、 38nMの1251-リュープロレリン 10 x lとを同時 に添加した。最大結合量を測定するために、 60%の DMS02 1と、 38nMの1251 -リュ ープロレリン 10 ^ 1とを添加した反応液を調製した。 また、 非特異的結合量を測 定するために、 60%の DMS0に溶解した 100 _ Μのリュープロレリン 2 lと、 38nM の1 リュープロレリン 10 ιι \とを添加した反応液も同時に調製した。
ラット下垂体前葉膜画分を使用した場合には 4 ：で 90分反応させ、 ヒト GnRH レセプター発現 CH0細胞膜画分を使用した場合には 25 で 60分反応させた。 反 応後、 ポリエチレンィミン処理したヮットマングラスフィルター (GF-F) を用い て反応液を吸引ろ過した。 ろ過後、 r -カウンターを用いてろ紙上に残った リュ一プロレリンの放射活性を測定した。
(TB-SB)/(TB-NSB) X 100 (SB：化合物を加えたときの放射活性、 TB：最大結合放射 活性、 NSB：非特異結合放射活性） を計算して、 各被検物質の結合阻害率 (%)を求 めた。 また、被検物質の濃度を変化させて阻害率を求め、 50 結合を阻害する被検 物質の濃度 （IC5Q値） を Hi l lプロットより算出した。 結果を以下に示す。
〔表 1〕 結合阻害率 （％) IC50値 M) 被検物質 ラッ卜（1 iM) ヒ卜
参考例 8の化合物 27 0. 0001 実験例 2
20歳以上 45歳以下の閉経前健康女性 32人に参考例 7の化合物を 1- 25mg/日で U日間投与したところ、 血清中エス卜ラジオ一ル濃度は低下したものの、 ホット 'ュは認められなかった。 産業上の利用可能性
本発明の、 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合 物を含有してなるホットフラッシュ予防 ·治療剤は、 毒性が低く、 優れたホット
'ュ予防 ·治療作用を有する。

Claims

請求の範囲
1 . 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物を含有 してなるホットブラッシュ予防 ·治療剤。
2 . 化合物が脳内移行性化合物である請求項 1記載の剤。
3 . 化合物が縮合複素環系化合物である請求項 1記載の剤。
4. 化合物が、 式
Figure imgf000066_0001
〔式中、 R1は (1)水素原子、 （2)炭素原子を介する基、 （3)窒素原子を介する基、 （4) 酸素原子を介する基または (5)硫黄原子を介する基、
R2は (1)水素原子、 （2)炭素原子を介する基、 （3)窒素原子を介する基、 （4)酸素原 子を介する基または (5)硫黄原子を介する基、
R3は（1)水素原子、 （2)アルキルまたは（3) - (CH2) PQ (pは 0ないし 3の整数、 Qは 置換基を有していてもよい同素環基または置換基を有していてもよい複素環基を 示す)、 ヽ ヽメ
は (1) I または （2) I
n
(R4は（1)水素原子、 （2)アルコキシを有していてもよいアルキル、 （3)置換基を有 していてもよいァリール、 （4)置換基を有していてもよいァラルキルまたは（5)置 換基を有していてもよいシクロアルキルを、 R5は（1)水素原子、 （2)ホルミル、 （3) シァノ、 （4) (i)硫黄原子を介する基または（i i)酸素原子を介する基を有していて もよい アルキル、 （5)置換基を有していてもよい複素環基、 （6)窒素原子を介 する基、 （7)酸素原子を介する基、 （8)硫黄原子を介する基、 （9)エステル化、 チォ エステル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシルまたは（10) - C (0) R7 (R7 は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、 R6は（1)水素原子または (2)炭素 原子を介する基を示す） を示す〕 で表される化合物またはその塩もしくはそのプ ロドラッグである請求項 1記載の剤。
5 . R1が置換基を有していてもよい C6_14ァリール、 R2が (1)窒素原子を介する基を 有する _3アルキルまたは (2)窒素原子を介する基、 R3が- (C )PQ (pは 0ないし 3 の整数、 Q は置換基を有していてもよい同素環基または置換基を有していてもよ い複素環基を示す)、
A
B が
Figure imgf000067_0001
R4が（l wアルコキシを有していてもよい アルキルまたは（2)置換基を有して いてもよい C6_14ァリールである請求項 4記載の剤。
6 . 化合物が、 式
Figure imgf000067_0002
〔式中、 R21および R22は、 それぞれ（1)水素原子、 （2)ヒドロキシ、 （3) Ct— 4アルコ キシ、 （4) CMアルコキシ -'カルポニルまたは（5)置換基を有していてもよい _4ァ ルキル、
R23は（1)水素原子、 （2)ハロゲン原子、 （3)ヒドロキシまたは (4)置換基を有してい てもよい -4アルコキシを示すか、 または
隣接する 2つの R23が連結して _4アルキレンジォキシを形成してもよく、
R24は（1)水素原子または (2) アルキル、
R26は（1)置換基を有していてもよい 4アルキルまたは (2)式
Figure imgf000068_0001
(式中、 R25は水素原子を示すか、 または R24と連結して複素環を形成してもよい） で表される基、 nは 0ないし 5の整数を示す〕 で表される化合物またはその塩で ある請求項 1記載の剤。
7 . 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非べプチド性化合物の有効 量を哺乳動物に投与することを特徴とするホットフラッシュ予防 ·治療方法。
8 . ホットフラッシュ予防 ·治療剤を製造するための性腺刺激ホルモン放出ホル モン拮抗作用を有する非べプチド性化合物の使用。
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