WO2003080057A1 - Comprime-noyau de taille reduite contenant de la nifedipine - Google Patents

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WO2003080057A1
WO2003080057A1 PCT/JP2003/003683 JP0303683W WO03080057A1 WO 2003080057 A1 WO2003080057 A1 WO 2003080057A1 JP 0303683 W JP0303683 W JP 0303683W WO 03080057 A1 WO03080057 A1 WO 03080057A1
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fedipine
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Takaaki Nishioka
Makoto Matsuoka
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Bayer Aktiengesellschaft
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    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a miniaturized once-daily once-a-day type bifedipine-containing cored tablet and a combined preparation with a second pharmaceutical component using the tablet.
  • the inventors previously developed a once-a-day type dihydrodipine-containing cored tablet and disclosed in Patents 3, 220, and 333, hereinafter referred to as "the Patent 733,".
  • the nifedipine-containing cored tablet (trade name: Adalato CR tablet) is currently in wide clinical use in hypertensive patients in Japan.
  • Adalato CR tablet is currently in wide clinical use in hypertensive patients in Japan.
  • the above-mentioned cored tablet has a rather large size (diameter of about 9 mm, thickness of about 5.5 mm, volume of about 310 mm 3 ) as an inherent feature of compression-coated cored tablets, elderly people have dysphagia. It is not always easy to take for some patients, and downsizing is desirable.
  • the hypertensive patients who are prescribed the above-mentioned cored tablet receive co-administration with other antihypertensive drugs.
  • the combined use rate of fadalate CR tablet and angiotensin converting enzyme inhibitors such as enalapril and lisinopril is about 15 ⁇ 1 ⁇ 2, and it is angiosperm such as forcendesartan and palsartan
  • the rate of combination with a tensin II receptor antagonist is about 200/0.
  • the size is dependent on the core size (usually, the thickness of the shell coated on the core is at least 1.5 mm in the diameter direction of the tablet, the side surface In order to miniaturize, it is necessary to miniaturize the core first.
  • the core size should be preferably kept at 4 mm in diameter and 2 mm in thickness if possible.
  • the present invention comprises: Nif; 8 to 80% by weight of L-dipine; 15 to 80% by weight of hydrophilic gel-forming polymer substance; and Nif: a matrix together with r-dipine and said hydrophilic gel-forming polymer substance.
  • a difedipine-containing cored tablet comprising an outer shell portion containing 5 to 50% by weight of the anti-collision agent, and the dissolution rate of niphedipine from the tablet is
  • the miniaturized two-fedipine cored tablet of the present invention is further inhibited from disintegration in the core portion of the cored tablet composed of the core portion described in Patent Document 3 and the shell portion covering the core portion.
  • the main characteristic is that the active substance is compounded. Except for this point, basically, the compounding ingredients that can be used can be those described in the Patent 373 patent, and the manufacturing method thereof Basically, it can be used as it is. Brief description of the drawings
  • Figure 1 shows the dissolution patterns of the nucleated tablets obtained in Example 1, Example 2 and Comparative Example 1 using Adala ⁇ ⁇ CR Tablet 1 Omg (commercially available product) as a standard preparation. It is a graph which shows the result of having compared and examined by car use.
  • Fig. 2 shows the results of comparison and examination of dissolution patterns of the cored tablets obtained in Example 1, Example 2 and Comparative Example, using Fadalat CR Tablet 1 Omg (commercially available product) as a standard preparation. Is a graph showing
  • Figure 3 shows the dissolution patterns of the cored tablets obtained in Example 3, Example 4 and Comparative Example 2 using Fadalat CR Tablet 2 Omg (commercially available product) as a standard preparation, and the dissolution method of the local method 2 method (sinker 3) It is a graph showing the results of comparison and examination in
  • Fig. 4 compares the dissolution patterns of the cored tablets obtained in Example 3, Example 4 and Comparative Example 2 by using Fadalat CR Tablet 2 Omg (commercially available product) as a standard preparation, and comparing them using the local disintegration test device method. It is a graph which shows the result.
  • Figure 5 shows the dissolution patterns of the cored tablets obtained in Example 5, Example 6 and Comparative Example 3 using Fadalat CR Tablet 4 Omg (commercially available product) as a standard preparation, and the dissolution method of the local method 2 (Sinker) It is a graph showing the results of comparison and examination in
  • FIG. 6 compares the dissolution patterns of the nucleated tablets obtained in Example 5, Example 6 and Comparative Example 3 by using the local preparation as a standard preparation using Fadalat CR Tablet 4 Omg (commercially available product) as a standard formulation. It is a graph which shows a result.
  • FIG. 7 compares the dissolution pattern of oral sultan • potassium from tablets obtained in Example 7 using Neurotan Tablet 5 Omg (commercially available product) as a standard preparation in the method of dissolution in accordance with the method 2 method (use of water). It is a graph which shows the result examined.
  • FIG. 8 shows the results of comparing the dissolution pattern of niphedipine from the tablet obtained in Example 7 in the standard method 2 dissolution test (using sinker), with 20 mg (commercially available) of Darala CR Tablet (commercially available product) as the standard preparation.
  • FIG. 9 shows the results of comparison and elution of valsartan from the tablets obtained in Example 8 in a standard method, using 80 mg of Diovan tablet (commercially available product) as a standard preparation, in a method of dissolution according to the method 2 (without using sinker). Is a graph showing
  • Fig. 10 shows the dissolution pattern of di-fedipine from the tablet obtained in Example 8 with 20 mg (commercially available) of phalate CR tablet (commercially available product) as determined by the method of dissolution in accordance with the local standard method 2 It is a graph which shows the result of having compared and examined.
  • Figure 11 shows the dissolution pattern of candesartan 'silexil from the tablet obtained in Example 9 using Bropress tablet 8 mg (commercially available product) as a standard preparation. Is a graph showing the results of comparative examination.
  • Figure 12 shows nife from the tablet obtained in Example 9 using Fadalat CR tablet 20 mg (commercially available product) as a standard preparation: I: Dissolution pattern of dipine in accordance with local method II It is a graph showing the results of comparison and examination in
  • the core part of the difedipine cored tablet of the present invention contains three components of difedipine, a hydrophilic gel-forming high molecular substance and a disintegration suppressing agent as essential components.
  • a hydrophilic gel-forming high molecular substance and a disintegration suppressing agent as essential components.
  • the median diameter is about 1 to 30 jU m or the measurement by the gas adsorption method
  • finely divided pliedipedipine crystals having a specific surface area of about 0.5 to 1 m 2 Z g.
  • di-fedipine which is amorphized or formed into a solid solution with polyvinyl pyrrolidone and the like and pulverized
  • di-di-di-dipine which is once dissolved in an organic solvent and then adsorbed on a porous substance such as light anhydrous geic acid. it can.
  • the content of the secondary Fuejipin in the core portion based on the weight of the core, 8-8 0 by weight 0/0, preferably 1 0-7 0 weight 0/0, more preferably 1 2-6 5 weight It can be in the range of 0 / o.
  • hydrophilic gel-forming polymer substance used for the core examples include: methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxypropyl methyl methyl ester Cellulose derivatives such as cellulose (HPMC) and sodium carboxymethyl cellulose, polyvinyl alcohol and the like can be mentioned. Among them, HPC or HPMC is preferred. These hydrophilic gel-forming polymer substances can be used alone or in combination, and plural hydrophilic gel-forming polymer substances of different viscosity grades may be used in combination.
  • the compounding amount of these hydrophilic gel-forming polymer substances is 15 to 80 weight 0 / o, preferably 25 to 70 weight 0 / o, more preferably 3 based on the weight of the core. It can be in the range of 0 to 65 wt%.
  • the disintegration suppressing agent used for the core according to the present invention is a substance comprising a water-insoluble polymer which forms a pH independent matrix together with the two-fedipine and the hydrophilic gel-forming polymeric material, To give a suitable strength, which enables stable disintegration under the environment of strong mechanical stimuli such as gastrointestinal tract, and by blending it in the core, changes in the dissolution characteristics of linifedipine are changed. As a result, the amount of the hydrophilic gel-forming polymer substance and other additives can be reduced, and as a result, the volume of the core can be reduced to about 50%.
  • the same ones as used in the shell part in the cored tablet described in Patent Document 3 can be used alone or in combination.
  • examples thereof include PH-independent specific water-insoluble polymers which are usually used as a base or film of sustained release formulations, preferably water-insoluble methacrylate copolymers can be used .
  • water-insoluble methacrylate copolymers can be used .
  • an acrylic acid ethyl 'methacrylic acid methyl' metaacrylic acid-modified methyl methyl ammonium complex copolymer comprising three repeating units represented by the following formulas (I), (II) and (III) , “Aminoalkyl methacrylate copolymer”) is particularly preferred.
  • the weight ratio of the repeating unit of said Formula (I), (II) and (III) (I) Z (II) Z (III) is 12/0 It is preferable that "! ⁇ 0.2", and that the viscosity is in the range of about 1 to ⁇ ! 4 centimeters! ⁇ Ones.
  • Such aminoalkyl methacrylate copolymer is commercially available. It can be obtained under the trade name Eudragit RS or RL [from Röhm Pharma GmbH, Germany].
  • Disintegration suppression substance to be blended in the core based on the weight of the core, 2-3 0 by weight 0/0, preferably from 5 to 2 5 weight 0 / o, more preferably 8-2 0 weight It can be in the range of%.
  • surfactants that can be blended include Polysorbate 80, Polysorbate 60, Polysorbate 20, sodium lauryl sulfate, various sucrose fatty acid esters and the like, each of which may be used alone. Alternatively, two or more kinds may be appropriately selected and used in combination.
  • the blending amount of these surfactants is usually from 0.03 to 3% by weight, preferably from 0.5 to 2% by weight, more preferably from 0.1 to 0.5%, based on the weight of the core part. It can be in the range of weight%.
  • a fluidizing agent can be added to the core as required, and examples of the fluidizing agent that can be added include: light anhydrous gay acid, heavy anhydrous gay acid, hydrous silicon dioxide, synthetic synthetic aluminum acid aluminum And magnesium metasilicate magnesium aluminate.
  • the blending amount of these fluidizing agents is usually 0.2 to 2 times the weight of the core portion. %, Preferably 0.5 to 1 wt.%, More preferably 0.1 to 0.5 wt.%.
  • a lubricant may be added to the core as required, and examples of the lubricant that can be added include magnesium stearate, stearic acid, sodium stearyl fumarate, sucrose fatty acid ester, etc. Can be mentioned.
  • the blending amount of these lubricants is usually from 0.2 to 2% by weight, preferably from 0.5 to 1% by weight, more preferably from 0.1 to 0, based on the weight of the core. It can be in the range of 5% by weight.
  • starches such as corn starch, potato starch, alpha starch, dextrin, carboxymethyl starch etc., lactose, sucrose, glucose, sugars such as mannitol, sorbitol, sorbitol, light citric acid anhydride, synthetic gay acid Mineral salts such as aluminum, magnesium metasilicate aluminate, calcium phosphate, calcium carbonate etc.
  • Oils and fats such as paraffin, wax and higher fatty acid, Excipients such as celluloses; Starches, croscarmellose sodium, sodium propoxy Disintegrators such as methyl starch sodium, carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, low substituted hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose, cross-linked polyvinyl pyrrolidone, various food dyes, etc.
  • a pharmaceutical additive such as a coloring agent (pigment) such as iron dioxide can be blended.
  • the final composition of the core part is the dissolution rate of nif from the same composition as that of the core part: ⁇ -dipine, the dissolution test without sinker according to the dissolution test method 2 of the Japanese Pharmacopoeia (hereinafter referred to In the 2 method dissolution test (using no sinker), generally, after 45 minutes, 20 to 70%, preferably 25 to 65%, more preferably 30 to 60%, after 2 hours 6 It is desirable to adjust so as to be 5% or more, preferably 70% or more, more preferably 75% or more.
  • Method 2 dissolution test (without sinker) is conducted under the following conditions.
  • Test solution pH 6. 8 phosphate buffer containing 1% sodium lauryl sulfate 900 m I ⁇ Temperature: 3 7 ° C
  • the outer shell portion formed by compression coating on the surface of the core portion is, like the core portion, a double-fedipine and a hydrophilic gel-forming polymeric substance, and further a double-fedipine and the hydrophilic gel-forming polymeric substance And a collapse-inhibiting substance consisting of a water-insoluble polymer that forms a matrix independent of pH as an essential component, and, if necessary, surfactants, fluidizers, lubricants and other pharmaceuticals. It contains additives.
  • hydrophilic gel-forming polymer substance substance for suppressing collapse
  • surfactant fluidizing agent
  • lubricant lubricant
  • other pharmaceutical additives are used for the core.
  • the same or different ones from those described above can be appropriately selected and used.
  • the content of difedipine in the outer shell is in the range of 5 to 50% by weight, preferably 5 to 40% by weight, and more preferably 5 to 30% by weight, based on the weight of the outer shell.
  • the blending amount of the hydrophilic gel-forming polymer substance is preferably 30 to 90% by weight, preferably 45 to 85% by weight, more preferably 5 to 50% by weight based on the weight of the outer shell.
  • the compounding amount of the disintegration inhibitor may be 5 to 50% by weight, preferably 7.5 to 4%, based on the weight of the shell part. It may be in the range of 0 wt%, more preferably 10 to 30 wt%.
  • a surfactant should be added to the outer shell to improve the wetting of Nif-X dipine crystals and promote the penetration of water and gastrointestinal fluid into the inside of the tablet to promote the dissolution of difedipine.
  • the amount thereof based on the weight of the outer shell, usually 0.0 2-2 wt 0/0, preferably 0.0 5 to weight 0/0, more preferably 0.1 to 0. It can be in the range of 5% by weight.
  • the blending amount is usually 0.2 to 2% by weight, preferably 0.5 to 1% by weight, based on the weight of the shell. Preferably, it can be in the range of 0.5 to 0.5 weight 0 / o.
  • the amount is usually 0.02 to 2% by weight, preferably 0.05 to 1% by weight, more preferably 0.1 to 1% by weight based on the weight of the shell. It can be in the range of 0.5% by weight.
  • various pharmaceutical additives similar to the core can be blended in the outer shell, if necessary.
  • the final composition of the shell is: The dissolution rate of niphedipine from tablets of the same composition as the shell,
  • Method 2 dissolution test (using Shintomi) is carried out under the following conditions.
  • Test solution pH 6 ⁇ 8 phosphate buffer containing 1% sodium lauryl sulfate 900 m I
  • Test solution pH 6.8 phosphate buffer containing 1% sodium lauryl sulfate 900 m I
  • the tablets of the same composition as the shell used in the above dissolution test were prepared by tableting under the same conditions as the tableting conditions for the cored tablet, but without using the core. use.
  • the above-described cored tablet and outer shell cored tablet is prepared, for example, by a method known per se to form an inner core tablet as a core core, and then using a cored tablet press (press core).
  • the inner core tablet can be produced by coating it with the shell of the above-mentioned composition, and the tableting conditions at that time are not strictly limited, depending on the dissolution characteristics and the like desired for the final tablet.
  • the tableting pressure of the core tablet in the core portion is suitably about 100 to 1000 kgf, and the tableting pressure of the cored tablet is suitably about 500 to 2000 kgf.
  • the core can be made smaller than the coated tablet described in Patent 373.
  • the diameter of the core is 2.5 to 4.8 mm, preferably 3 to 4.7 mm, more preferably 3.5 to 3.5
  • the thickness of the core can be in the range of 1 ⁇ 2.5 mm, preferably “!.-2.2 mm, more preferably 1.5 ⁇ 2.0 mm.
  • a coated tablet (uncoated tablet) made by compression-coating (tablet) the outer shell portion has a diameter of 4.5 to 8.5 mm, preferably 5.0 to 8 mm or less, more preferably 5.5 to 7.5 mm.
  • the thickness can be in the range of 3.5 to 5.5 mm, preferably 3.8 to 5.2 mm, more preferably 4.0 to 5.0 mm.
  • the core may be coated with a thin film prior to coating with the shell.
  • the film coating base include celluloses such as HPC, HPMC, hydroxy cellulose, methyl hydroxyl cellulose, etc.
  • Water soluble coating base Hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate, carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate etc.
  • cellulose type enteric coating base methacrylic acid copolymer, shellac etc And the enteric film coating base of
  • the cored tablet produced as described above may be provided with at least one light-shielding film coating further outside after being formed into a cored tablet.
  • a light-shielding film coating for example, a cellulose-based water-soluble coating in which an appropriate amount of light-shielding agent such as ferric oxide and tin oxide or titanium oxide is blended can be mentioned.
  • HPMC is preferably used as the cellulose-based water-soluble coating, and the viscosity of a 2% aqueous solution at 20 ° C. is 100 cp or less, in particular 15 cp or less. HPMC is particularly preferred.
  • plasticizers such as polyethylene glycol can be added to these film coating bases.
  • the two-Fedipine cored tablet of the present invention prepared in this way is, despite being miniaturized, disclosed in the patent publication of 1 73. It exhibits the same elution characteristics of two-fedipine. That is, the dissolution rate of two-fedipine from the miniaturized Nif ⁇ dipine cored tablet of the present invention is
  • the core tablet of the present invention is not only able to maintain the effective blood concentration of two-fedipine over a long time (at least 24 hours), but also has been miniaturized, so it can be used as a conventional commercial product. In comparison, it is extremely easy for patients to swallow.
  • the two-Fedipepine-containing cored tablet provided by the present invention can be miniaturized as described above, a rapid release part containing the second pharmaceutical component is provided on the above-mentioned niphedipine-containing cored tablet, It can be a combination of di-fedipine and the second pharmaceutical ingredient.
  • the above-mentioned difedipine-containing cored tablet is partially compression-coated with the immediate-release part containing the second pharmaceutical component so that at least a part of the surface is exposed.
  • the tablet (hereinafter referred to as the combination) is characterized by
  • the combination preparation of the present invention is a tablet comprising the miniaturized two-folded dipedipine-containing cored tablet of the present invention and a rapid-release portion containing the second pharmaceutical ingredient, comprising:
  • the quick release portion is disposed by exposing at least one of the three side surfaces to the outside.
  • a simple parallel bilayer or a simple parallel bilayer in which a rapid release portion is compression-coated on one or both of the lower surfaces based on the above-described miniaturized two-fedipine-containing cored tablet is used.
  • a three-layered tablet or the above-described miniaturized two-diazepine containing cored tablet is used as a core, and the bottom and the side are surrounded by the immediate release portion containing the second medicinal component and the upper surface of the cored tablet is the rapid release portion
  • the tablet also known as "bul's eye tab l et" can be mentioned which is compressed so as to be exposed substantially concentrically on the top of the tablet.
  • the second pharmaceutical ingredient that can be used in the combination preparation of the present invention is a drug that does not have a harmful interaction with bifedipine, is required to be fast soluble, and is a once-a-day oral dosage form.
  • bifedipine a drug that does not have a harmful interaction with bifedipine
  • is required to be fast soluble and is a once-a-day oral dosage form.
  • an angiotensin II receptor antagonist selected from the group consisting of candesartan and silexetyl, oral sartan 'potassium, valsartan, olmesartan' medoxomil, telmisartan and irbesartan; enalapril maleate And angiotensin converting enzyme inhibitors selected from the group consisting of ricinobryl, cilazapril and delapril hydrochloride.
  • candesartan 'silexetyl and enalapril maleate are particularly suitable for combination with the miniaturized two-fedipine cored tablet of the present invention because their dose is small and the volume of the immediate release part can be reduced. .
  • antibiotics used for this purpose include, for example, cet- azide, cyclopentiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benzilhydroclothiazide, polythiazide, methiclothiazide, penflutizide, Chlorothiazide, ciclothiazide, flumethiazide, benzthiazide, zyphatic diuretics such as bend mouth flumethiazide; acetazolamide, azosemide, ethacrynic acid, sodium acetate sodium, quinesazone, clofenamide, chlorthalidone, spironolactone, triamterene, pyrethoxide, Mezrazone, Mefluside, Amiport
  • the amount of the second pharmaceutical component to be used in the combination of the present invention depends on the amount, moldability, bulk density and the like of the second pharmaceutical component, but it is usually 150 mg or less, preferably 1 It is at most 2 O mg, more preferably at most 10 O mg, even more preferably at most 80 mg.
  • necessary pharmaceutical additives such as a disintegrant, a binder, a surfactant, a lubricant and the like are blended.
  • these pharmaceutical additives the same ones as those described above for the above-described miniaturized double-fedipine-containing cored tablet can be used.
  • the characteristics of the immediate release part are that after taking it, it breaks down in a short time in the stomach and the second doctor It is to release the drug component. Therefore, necessary pharmaceutical additives such as disintegrants, binders, surfactants, and lubricants are appropriately selected or combined to determine the composition of the immediate release part.
  • the content of the second pharmaceutical component in the immediate release part can be determined in consideration of the dose of the second pharmaceutical component, the physicochemical properties, in particular, the solubility and the wettability.
  • the dissolution rate of the second pharmaceutical ingredient from the rapid release part is designed to be 80% or more after 1 hour in the dissolution test (50 rpm) according to the dissolution test method 2 of the Japanese Pharmacopoeia. desirable.
  • the dissolution test (50 r p m) according to the local method 2 is carried out under the following conditions.
  • ⁇ Test solution Purified water containing 0.3% of Porsorbate 80 0 90 0 ml 'Temperature: 3 7 ° C
  • the cored tableting machine used for producing the above-described miniaturized two-fedipine-containing cored tablet is used.
  • a tableting machine identical or similar to (Press core) can be used.
  • Sales machines may be used as they are, or may be modified.
  • tableting can be carried out, for example, by any of the three methods described below, and can be appropriately selected according to the performance of the press-coated tablet press (press coater) to be used. Good.
  • a tablet press with a set and a die having a diameter which is the same as or slightly larger than the diameter of the two-Feedipine-containing cored tablet of the present invention (about + 0.5-5. 0 mm) Prepare a (pre-score), fill the tablet powder for quick release into the die, place the double-fedipine-containing cored tablet on it, and press-mold in the die without second filling. Law.
  • the immediate-release part containing the second pharmaceutical component is bonded in a layer form only to the bottom surface of the double-fedipine-containing cored tablet, and the top and side of the double-fedipine-containing cored tablet are exposed to the outside Is obtained.
  • This method is particularly useful when the dose of the second pharmaceutical ingredient is sufficiently small (eg, 1 O mg or less) and the rapid release part can be designed to be small.
  • the second drug component-containing immediate release part is joined in layers to the top and bottom of the Nip: dipin-containing cored tablet, and a tablet in a state where only the side of the two-fedipine-containing cored tablet is exposed to the outside is obtained.
  • This method is particularly useful when the dose of the second pharmaceutical component is sufficiently small (eg, 1 O mg or less) and the rapid release part can be designed to be small.
  • a punched tablet machine with a punch and punch that is larger in size (usually a diameter of +2.4 mm or more; may be circular or elliptical) than the two-feedipine-containing punched tablet of the present invention A method of preparing a press coater, filling the tableted powder for quick release into a die, placing a double-fedipine-containing cored tablet on it, and performing compression molding in the die without second filling.
  • the second drug component-containing immediate release portion is concavely joined to the bottom surface and the side surface of the Nip: c dipine-containing cored tablet, and substantially only the upper surface of the two-fedipine-containing cored tablet is located on the upper surface of the rapid release portion.
  • a concentrically exposed tablet is obtained.
  • This method has the advantage of being able to flexibly formulate the combination without being limited by the dose of the second drug component, so that more types of second drug components can be targeted, and It is a widely available method.
  • the di-fedipine-containing nucleated tablet is prepared beforehand. It is desirable to avoid film coating.
  • the tableting pressure for compression coating may be adjusted so that the rapid release part exhibits appropriate hardness and disintegratability within the pressure range that does not substantially destroy Nif ⁇ dipin-containing dry-coated tablet.
  • the tableting pressure required for press coating can be about 500-2 OOOk g f.
  • the size of the final combination drug may be difficult to swallow, especially for elderly patients, if large, so it is desirable to design the size so that the patient can swallow properly.
  • the final tablet diameter is usually 12 mm or less, preferably 1 O mm or less, more preferably 9.5 mm or less, and the tablet thickness is usually 6 mm or less, preferably 5 Less than 8 mm, more preferably less than 5.6 mm Do. If it is necessary to make the quick release part larger, it is desirable to design it as an oblong type or an opal (elliptic) type and to have a minor diameter of about 9 mm.
  • the combination of the miniaturized two-folded dipipine-containing cored tablet of the present invention and the second pharmaceutical component-containing immediate release part can be subjected to a conventional film coating, if necessary.
  • the combination prepared as described above which comprises the core of the pharmaceutical composition comprising the core of the pharmaceutical composition of the present invention and the immediate release part containing the second pharmaceutical ingredient, rapidly loses the immediate release part when orally administered to rabbits. Disrupt the second drug component is eluted. Subsequently, dihydrodipine stably elutes (as described in the Patent 373 patent) from the difedipine-containing cored tablet, and the effective blood concentration is maintained for 24 hours.
  • H P C- L and H P C-I used in Examples and Comparative Examples are Nippon Soda, respectively.
  • composition of core part containing 15% by weight of dibasic acid in one tablet is a composition of core part containing 15% by weight of dibasic acid in one tablet:
  • Two-fedipine (finely ground crystal) 1 50.0 g (1 5.00%)
  • Magnesium stearate 2.0 g (0.20%) The above ingredients excluding magnesium stearate The mixture was uniformly mixed, granulated, dried and sized. Magnesium stearate is added to this and mixed, and then tableted using a rotary press (tabletting machine) at a tableting pressure of 400 kgf, and an inner core with a weight of 25 mg containing 3.75 mg of di-di-di-pin per tablet.
  • a tablet (diameter 4 mm, thickness 1.8 mm) was prepared.
  • the inner core tablet was evaluated by the method of dissolution test according to the method 2 (without use of sinker), and it was found that about 45% after 45 minutes and 100% di-fedipine eluted after 2 hours.
  • composition of outer shell part containing 5.2% by weight of felipepine Composition of outer shell part containing 5.2% by weight of felipepine:
  • Dihydrodipine (fine ground crystal) 1 25 g (5.208%) HPC-L 884 g (36.833%) HP CM 900 g (37.500%) Eudragit RL PO 480 g (20.000%) Polysorbate 80 3 g (0. 0) 1 25%)
  • Magnesium stearate 4 g (0. 1 67%) The above raw materials except magnesium stearate are uniformly mixed and granulated, then dried and sized. did. Magnesium stearate was added to this and mixed to form a tablet for outer shell.
  • a tablet press with a 7 mm diameter die and 7 mm ⁇ 10 mm R upper and lower punches attached (Kikusui Clean Press Correct 1 8 DC) is used to prepare the tablet for the inner core tablet and outer shell part.
  • a tableted tablet (diameter 7 mm, thickness 4.2 mm) with a weight of 1 45 mg was prepared by tableting 1 2 Omg and a tableting pressure of 1, 000 kgf and containing 10 mg of two-fedipine in 1 tablet. .
  • a light-shielding film coating having the following composition was applied to the surface of the cored tablet to obtain a tablet having a total weight of 151 mg and a volume of about 15 Omm 3 (approximately the volume of the commercial product) 48%).
  • This inner core tablet is similarly compressed and coated with 1 Omg of the outer shell tableted powder 1 2 Omg of the same composition as in Example 1 and contains 1 Omg of 2 mg dipine per tablet. (Thickness, 4.2 mm) and coated with a light-shielding film to give tablets with a total weight of 51 mg and a volume of about 15 O mm 3 (about 48% of the volume of the commercial product). .
  • composition of core part containing 15% by weight of dibasic acid in one tablet is a composition of core part containing 15% by weight of dibasic acid in one tablet:
  • an inner core tablet weight 25 mg, diameter 4 mm, thickness 1.8 mm
  • the internal core tablet was evaluated by the method of dissolution test in the local method 2 (without use of sinker). About 45% after 45 minutes, and 100% difedipine eluted after 2 hours.
  • This inner core tablet is similarly compressed and coated with 20 mg of outer shell tableted powder 1 having the same composition as in Example 1 and 1 O mg of two-fedipine in one tablet.
  • a 4.2 mm thick product was coated with a light-shielding film to give a tablet with a total weight of 151 mg and a volume of about 15 O mm 3 (about 48% of the volume of the commercial product). .
  • composition of core part containing 30% by weight of bi-di-dipin in one tablet is a composition of core part containing 30% by weight of bi-di-dipin in one tablet:
  • Example 2 250 g (1 0.41 6%) of bi-di-dipine (finely ground crystal) HPC-L 792g (33.000%) HP CM 860g (35.833%) Eudragit RL PO 480g (20.000%) Polysorbate 80 1 0g (0.41 7%) Light anhydrous anhydrous citric acid 4g (0. 167 %) Magnesium stearate 4 g (0.167%) In the same manner as in Example 1, a tablet powder for outer shell portion of the above composition was prepared.
  • the above-mentioned inner core tablet and this outer shell tablet 12 o mg were tableted in the same manner as in Example 1 and 1 mg of a 2-mg tablet containing 2 femgipines per tablet (diameter 7 mm) , Thickness of 4.2 mm).
  • a light shielding film coating having the following composition was applied to the surface of the cored tablet to obtain a tablet having a total weight of 151 mg and a volume of about 150 mm 3 (about 48% of the volume of the commercial product) ).
  • composition of film coating per tablet is composition of film coating per tablet:
  • Two-fedipine (finely ground crystal) 1 50.0 g (30.00%)
  • the tablet tablet powder for outer shell part 120 mg of the same composition as in Example 3 is compressed and coated, and 2 tablets per mg of tablet 2 containing 1 mg of diphadipine 1 45 mg of dry coated tablet (diameter 7 mm, thickness 4.2) mm) was prepared, and the same light-shielding film coating as in Example 3 was applied to give a tablet having a total weight of 51 mg and a volume of about 15 O mm 3 (about 48% of the volume of the commercial product) .
  • composition of core part containing 30% by weight of bi-di-dipin in one tablet is a composition of core part containing 30% by weight of bi-di-dipin in one tablet:
  • Two-fedipine (finely ground crystal) 1 50.0 g (30.00%)
  • Example 3 HPC- L 24.4 g (4.88%) ferric oxide (red) 0.2 g (0.04%) light gay acid anhydride 1.0 g (0.20%) magnesium stearate 1.0 g (0.20%)
  • an inner core tablet (weight 25 mg , diameter 4 mm, thickness 1.8 mm) containing 7.5 mg of di-fedipine in one tablet was prepared.
  • the inner core tablet was evaluated by the method of dissolution in accordance with the method 2 (without use of sinker). As a result, about 45 ⁇ 1 ⁇ 2 after 45 minutes and 100 ⁇ 1 ⁇ 2 of two-fedipine eluted after 2 hours.
  • the tablet tableted powder 120 g of a shell part of the same composition as Example 3 is compressed and coated into a tablet containing 2 Omg of two-di-didi-pin in 1 tablet 1 45 mg of dry coated tablet (diameter 7 mm, thickness 4. 2 mm) and further provided with a light-shielding film coating as in Example 3 to give a tablet having a total weight of 51 mg and a volume of about 15 O mm 3 (about 48% of the volume of the commercial product) .
  • Composition of core portion containing 60% by weight of bi-di-dipin in one tablet Dihydrodipine (fine ground crystal) 300.0 g 60.00%) H PMC 291 0, 3 c P 1.8 g 1 4.36%) HP C- L 84.0 g 1 6.80%) Eudragit R. PO 40.0 g 8.00%) Polysorbate 80 2.0 g 0.40%) ferric oxide (red) 0.2 g 0.04%) light anhydrous gay acid 1.0 g 0.20%) magnesium stearate 1. O g 0.20%)
  • an inner core tablet weight 25 mg, diameter 4 mm, thickness 1.8 mm
  • the inner core tablet was evaluated by the method 2 dissolution test (without use of sinker), and it was found that about 45% after 45 minutes and 100% di-fedipine eluted after 2 hours.
  • composition of outer shell containing 20.8% by weight of biedipypin Composition of outer shell containing 20.8% by weight of biedipypin:
  • the core tablet and the outer shell for tableting powder 1 20 m g Similarly tableted as in Example 1, the weight 145m g of 4 Omg contains two full Ejipin per tablet dry-coated tablet (diameter 7 mm, A thickness of 4.2 mm was produced.
  • Example 3 Further, a light-shielding film coating having the same composition as that of Example 3 was applied to the surface of this cored tablet to obtain a tablet having a total weight of 51 mg and a volume of about 15 Omm 3 (volume of commercial product) About 48%).
  • Composition of core containing 60% by weight of bi-di-di-pin in one tablet 300.0 g (60.00%) of two-di-di-pin (finely ground crystal)
  • the inner core tablet and 20 mg of tablet powder for outer shell same as Example 5 are tableted in the same manner as in Example 1 and 1 mg of a powder containing 1 mg of two-fedipine in 1 tablet is contained.
  • a tablet (diameter 7 mm, thickness 4.2 mm) was prepared.
  • the surface of the nucleated tablet, subjected to light-shielding film U one coating having the same composition as in Example 3 to obtain the total weight 00 weight 1 51 m g, a tablet volume of about 1 5 Omm 3 (commercial product About 48% of the volume of
  • composition of core containing 60% by weight of bi-di-di-pin in one tablet is a composition of core containing 60% by weight of bi-di-di-pin in one tablet:
  • Ferric oxide (red) 0.2 g (0.04%) light anhydrous gay acid 1.0 g (0.20%) magnesium stearate 1.0 g (0.20%)
  • the above raw material was used in 2 tablets per 1 tablet
  • the inner core tablet was evaluated by the method of dissolution test in the local method 2 (without use of sinker), and it was found that about 45% after 45 minutes and 100% di-fedipine eluted after 2 hours.
  • This inner core tablet and tablet powder 120 mg for the outer shell part of the same composition as in Example 5 are tableted in the same manner as in Example 1 and there are 145 mg of dry coated tablets with a weight of 145 mg containing 4 Omg of fedipine in one tablet. A diameter of 7 mm and a thickness of 4.2 mm were produced. Further, a light-shielding film coating having the same composition as that of Example 3 was applied to the surface of the cored tablet to obtain a tablet having a total weight of 51 mg and a volume of about 15 Omm 3 (volume of commercial product) About 48%).
  • the volume of each of the difedipine-containing cored tablets (diameter 7 mm) obtained in Examples 1 to 6 and Comparative Examples 1 to 3 is about 15 O mm 3 and the volume of the commercial product (diameter about 9 mm) ( It was about 48% of about 31 Omm 3 ).
  • the dissolution properties of the difedipine-containing cored tablet obtained in Examples 1 to 6 and Comparative Examples 1 to 3 are evaluated by two dissolution tests, that is, the dissolution method of the second method (using sinker) and the local collapse test. We compared by the device method.
  • commercially available Adalato CR Tablet 1 Omg. 20 mg or 40 mg was used as a comparative standard.
  • Fixing position of sinker Fixed at a position 1 O mm away from the vessel wall between the liquid level of the test solution and the upper end of the agitating blade, using an acid resistant wire with a wire diameter of 1. O mm or less.
  • Test solution pH 6.8 phosphate buffer containing 1% sodium lauryl sulfate 900 m I
  • composition of the immediate release part containing oral sultan 'force li 5 Omg Composition of the immediate release part containing oral sultan 'force li 5 Omg:
  • Oral sultan 'potassium 1 50.0 g (27.778%) Lactose 1 .2 g (23.667%) Crystalline cellulose 1 08.0 g (20.000%) Low-substituted hydroxypropyl cellulose 1 35.0 g (25.000%) Sodium lauryl sulfate 1.2 g ( 0.222%)
  • This tableting powder 18Omg is filled in E3 of a dry pressed tablet machine (Kikusui clean press collect 18DC) equipped with a 9.5mm diameter die and a 9.5mm01 OmmR upper and lower punch, and it is carried out on that
  • the bipedite-containing cored tablet of Example 3 (diameter 7 mm; but without film coating) was placed and compressed at a tableting pressure of 1, 500 kgf.
  • the tablet obtained had a weight of 325 mg, a diameter of 9.5 mm and a thickness of 5.4 mm, in which the upper surface of the cored tablet containing feladipine contained concentrically was exposed on the surface of the shell.
  • the surface was coated with a light-shielding film of the following composition to give a tablet having a total weight of 335 mg.
  • composition of film coating per tablet is composition of film coating per tablet:
  • This tablet contains 2 Omg of di-fedipine and 5 Omg of sultanal ', which has a diameter of 9.6 mm, a thickness of 5.5 mm and a volume of about 320 mm 3. It was almost the same size as (adalate GR tablets), and was of a size that could be taken.
  • composition of immediate release part containing valsartan 80 mg Composition of immediate release part containing valsartan 80 mg:
  • Example 2-2 After placing a fedipine-containing cored tablet (diameter 7 mm; without film coating), the tablet was pressed at a tableting pressure of 1, 800 kgf.
  • the tablets thus obtained had a top surface of the dipicane-dipin-containing cored tablet exposed concentrically to the surface of the shell, a weight of 345 mg, a diameter of 1 O mm, and a thickness of 5.6 mm.
  • This was further subjected to the same light-shielding film coating as in Example 7 to obtain tablets having a total weight of 355 mg.
  • This tablet contains 20 mg of fejidipine and 80 mg of valsartan, the diameter is 10.1 mm, the thickness is 5.7 mm, and the volume is about 360 mm 3.
  • the increase was only about 15 ⁇ 1 ⁇ 2 compared to CR tablets), and the size was acceptable.
  • composition of the immediate release part containing candesartan 'silexil 8 mg is the composition of the immediate release part containing candesartan 'silexil 8 mg:
  • Candesartan 'Silexil 1 6.0 g (5.33%) Lactose 97.4 g (32.47%) Crystalline Cellulose 1 20.0 g (40.00%) Sodium lauryl sulfate 0.6 g (0.20%) Low substituted hydroxypropyl cellulose 45.0 g (1 5.00%) Ac- Di-Sol 1 5.0 g (5.00%) light geogenic anhydride 3.0 g (1.00%) Stearyl sodium stearyl fumarate 3.0 g (1.00%) The above ingredients except for sodium stearyl fumarate are uniformly mixed and granulated, and then dried. And it was sized. Magnesium stearate was added to this and mixed to give a tableted powder.
  • the tablet obtained had the following: Nif: E
  • the upper surface of the cored tablet containing dipine was concentrically exposed on the surface of the shell, and had a weight of 295 mg, a diameter of 9 mm, and a thickness of 5.3 mm. This was further subjected to light-shielding film coating of the following composition to obtain a tablet having a total weight of 304 mg .
  • H PMC 291 0 (15 cP) 5.4 Omg (60.0%)
  • Polyethylene glycol 4000 1.8 Om g (20.0%) ferric oxide (red) 0.1 7 mg (1.9%) ferric oxide (yellow) 0.1 9 mg (2.1%)
  • This tablet contains 2 Omg of bifedipine and 8mg of candesartan ⁇ silexyl, diameter 9.1mm, thickness 5.4mm, and volume approx. The size was 290 mm 3 and was about 90% of the commercial product (Adalat CR tablet) of two-di-dipine single agent alone, and it was large enough to be taken.
  • composition of the immediate release part having a content of 10% by weight of candesartan ⁇ silexyl lintesartan ⁇ silexyl 40 g (1 0.00%) lactose 1 1 1 g (27.75%) crystalline cellulose 1 60 g (40.00%) lauryl sulfate Sodium 1 g (0.25%)
  • the tableting powder 4 Omg is filled into a single-shot tableting machine (Korsch EK-O) with a 7 mm diameter die and a 7 mm 01 O mmr upper and lower die attached, and the two-fedi pins of Example 3 are placed thereon. After placing the cored tablet containing (diameter 7 mm; without film coating), tableting was performed at a pressure of 1,000 kgf.
  • the tablet thus obtained which had apparently been in two layers in parallel, had a double-fedipine-containing cored tablet part and a rapid release part, and had a weight of 185 mg, a diameter of 7 mm, and a thickness of 4.8 mm. This Further apply a light-shielding film coating with the following composition, and the total weight
  • composition of film coating per tablet is composition of film coating per tablet:
  • Titanium dioxide 1.1 g (16%)
  • This tablet contains 2 Omg of fedipine and 4 mg of candesartan silexyl, and has a diameter of 7.1 mm, a thickness of 4.9 mm, and a volume of about 170 mm 3. It is about 55% of the dadarato CR tablet), and has a size that can be swallowed without difficulty.
  • Example 10 In the tablet obtained in Example 10 (but before film coating), 4 Omg of the same tableted powder was further filled from the top, and the tableting was performed at a tableting pressure of 1,500 kgf.
  • the resulting tablet is apparently three layers of the niffer X-dipine-containing cored tablet sandwiched by the second drug component-containing immediate release layer on both upper and lower sides, and has a weight of 225 mg , a diameter of 7 mm and a thickness of 5.4 mm. there were.
  • This tablet contains 2 Omg of fejidipine and 8 mg of candesartan 'silexil, and has a diameter of 7.1 mm, a thickness of 5.5 mm, and a volume of 196.2 mm 3. It was about 63% of) and was large enough to be taken.
  • Example 10 Using a punched tablet press (Kikusui Clean Press Colec 18 DC) fitted with a 7.5 mm diameter die and a 7.5 mm ⁇ 1 1 mm R upper punch, in the same manner as Example 1, 1 A tableted tablet (weight: 145 mg, diameter: 7.5 mm, thickness: 3.8 mm) containing 1 Omg of di-fedipine in the tablet is prepared, and further, the tableted tablet containing di-fedipine On the bottom of the preparation, 40 mg of the same fast-dissolving portion tableted tablet as in Example 10 was press coated (compression molded) in the same manner as in Example 10.
  • the resulting two-layer tablet had a weight of 185 mg, a diameter of 7.5 mm, and a thickness of 4.3 mm. This was further subjected to a light-shielding film coating of the same composition as in Example 10 to obtain tablets with a total weight of 1 92 mg.
  • This tablet contains 1 Omg of difedipine and 4 mg of candesartan silexyl, has a diameter of 7.6 mm, a thickness of 4.4 mm, and a volume of about 1 7 O mm 3. It was about 55% of those with one-in-one CR tablets, and it was large enough for elderly patients to swallow properly.
  • the above raw materials except sodium stearyl fumarate were uniformly mixed, granulated, dried and sized. To this was added sodium stearyl fumarate and mixed to give a tableting powder.
  • the tableting powder 150 mg is filled into a die of a cored tableting machine (Kikusui Clean Press Correct 18DC) equipped with a 9 mm diameter die and a 9 mm 01 OmmR upper punch and a 2 die pin of Example 3 After containing the coated tablet (diameter 7 mm; but without film coating), the tablet was compressed at a tableting pressure of 1,500 kgf.
  • a cored tableting machine Karl Fischer Press Correct 18DC
  • the obtained tablet had a weight of 295 mg, a diameter of 9 mm, and a thickness of 5 ⁇ 3 mm, with the upper surface of the bipedipin-containing cored tablet concentrically exposed on the surface of the shell.
  • This tablet contains 20 mg of difedipine and 1.5 mg of meflucid, a diameter of 9.1 mm.
  • a thickness of 5.4 mm, and a volume of about 290 mm 3 which is a commercial product of difedipine alone ( It was about 90% of Fadalate CR Tablets) and was large enough to be taken.
  • the above raw materials except sodium stearyl fumarate were uniformly mixed, granulated, dried and sized. To this was added sodium stearyl fumarate and mixed to give a tableting powder.
  • the tableting powder 150 mg is filled into a die of a cored tableting machine (Kikusui Clean Press Correct 18 DG) equipped with a 9 mm diameter die and a 9 mm 01 OmmR upper punch and a lower die, and the above is placed thereon. 2.
  • a tablet of fedipine containing a cored tablet (diameter 7 mm; without film coating) was placed and compressed using a tableting pressure of 1,500 kg.
  • the tablet obtained had a weight of 295 mg, a diameter of 9 mm and a thickness of 5.3 mm, with the upper surface of the bipedipin-containing cored tablet concentrically exposed on the surface of the shell. This was further subjected to a light-shielding film coating of the same composition as in Example 10 to obtain tablets with a total weight of 304 mg.
  • This tablet contains 20 mg of difedipine and 1.5 mg of hydroclonal thiazide, has a diameter of 9.1 mm, a thickness of 5. 4 mm and a volume of about 290 mm 3 and is commercially available as a single agent of difedipine. It was about 90% of the product (Adalato CR Tablet) and was large enough to be taken.
  • the dissolution properties of the tablets obtained in Examples 7 to 9 are compared by two dissolution test methods, the dissolution test according to the following method 2 (50 rpm) and the method 2 dissolution test (using the sinker). did.
  • Method 2 dissolution test (using sinker) is conducted under the following conditions, and it is a dissolution test condition for examining the dissolution of difedipine from tablets.
  • Test solution pH 6.8 phosphate buffer containing 1% of sodium lauryl sulfate 900 m I
  • Fixing position of sinker Fixed at a position 1 O mm away from the vessel wall between the liquid level of the test solution and the upper end of the agitating blade, using an acid resistant wire with a wire diameter of 1. O mm or less.
  • the dissolution property of oral sultan 'kalium from the tablet obtained in Example 7 is almost equivalent to that of the commercially available Neurotan tablet 50 mg (manufactured by Tori Pharmaceutical Co., Ltd.) (see FIG. 7), and from the tablet obtained in Example 8
  • the dissolution of valsartan is almost equivalent to that of commercially available Diovan Tablet 8 Omg (Noval Shis Pharma Co., Ltd.) (see Fig. 9)
  • the dissolution of forceinsartan ⁇ silexil from the tablet obtained in Example 9 is commercially available. It was almost the same as Propress Tablet 8 mg (Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.) (see Figure 11).
  • the double-ended dipin cored tablet tablet of the present invention is also useful in combination with the second pharmaceutical component.
  • Industrial applicability As a result of the success in miniaturizing the core of the linifedipine-containing press-coated tablet according to the present invention, the volume as the double-fedipine-containing press-coated tablet is up to about 50% smaller by volume than the conventional product (commercially available). The convenience of single use medication has increased.
  • angiotensin II receptor antagonist and angiotensin converting enzyme inhibitor which were conventionally administered concurrently with ⁇ -dipine And a second drug component such as a diuretic drug, while maintaining their bioequivalence, into a single drug, and a combination drug of difedipine and these second drug components, which is sized for oral administration. It has become possible to provide it conveniently.

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Description

明 細 書
小型化された二フヱジピン有核錠剤 技術分野
本発明は小型化された 1日 1回投与型二フエジピン含有有核錠剤並びに該錠剤 を用いた第 2医薬成分との合剤に関する。 背景技術
発明者らは先に 1日 1回投与型二フヱジピン含有有核錠剤を開発し、 特許第 3 , 2 2 0 , 3 7 3号 （以下、 3 7 3特許という） 公報に開示した。 該ニフエジピン 含有有核錠剤 （商品名 ：ァダラート C R錠） は現在日本で高血圧症患者に広く臨 床使用されている。 しかしながら、 該有核錠剤は、 圧縮被覆有核錠剤固有の特徴 としてややサイズが大きい （直径約 9 mm、 厚さ約 5 . 5 mm, 体積約 3 1 0 m m3) ため、 高齢者ゃ嚥下障害のある患者にとって必ずしも服用しやすいとは言 えず、 小型化が望まれている。
また、 上記有核錠剤を処方されている高血圧症患者のうち、 およそ半数は他の 降圧薬の併用投与を受けていると推定されている。 実際、 I M Sの統計 （2 0 0 1年） によれば、 ァダラート C R錠とェナラプリル、 リシノプリル等のアンジォ テンシン変換酵素阻害薬との併用率は約 1 5 <½、 力ンデサルタン、 パルサルタン 等のアンジォテンシン I I受容体拮抗薬との併用率は約 2 0 0/0にのぼる。 このよ うに併用が多い理由は、 ①それぞれの降圧薬の単剤療法で満足できる降圧■血圧 維持が得られない患者が少なくないこと、 ②降圧薬の単剤療法で十分に満足でき る降圧 ·血圧維持を得ようとすると投与量を増やさざるを得ず、 副作用発現の危 険が増大すること、 ③作用機序の異なる降圧薬を複数低用量で組み合わせた併用 療法の方が安全と考えられること、 などである。
こうした併用療法の場合、 錠剤サイズが大きめの上記二フエジピン含有有核錠 剤に加えて、 少なくとももう 1種類の薬剤を服用することとなり、 患者の負担は さらに増大するため、 二フエジピン含有有核錠剤の小型化のニーズは併用療法に おいて特に高い。 そして、 1日 1回投与型のニフ Iジピン含有有核錠剤を十分に 小型化することができれば、 二フエジピンと上記の如き第 2医薬成分とを 1剤に まとめていわゆる合剤とすることも可能となり、 患者の身体的負担の軽減に大き く寄与することが期待される。
圧縮被覆による有核錠剤の場合、 そのサイズは芯部サイズに依存するため （通 常、 芯部に被覆される外殻部の厚さは最低でも錠剤の直径方向に 1 . 5 m m、 側 面方向に 1 . 2 m m程度必要） 、 小型化のためには、 まず、 芯部を小型化する必 要がある。 一方、 患者にとって望ましい最終錠剤サイズは直径 7〜 8 m m、 厚さ 4〜 5 m m程度と見積もられることから、 芯部のサイズはできれば直径 4 m m、 厚さ 2 m m程度に留めることが求められる。 そのうえ、 小型化するといえども、 1日 1回投与型の二フエジピン製剤としての有効性■安全性を保証するためには、 市販の二フエジピン有核錠剤の二フエジピン溶出特性と異なるものであってはな らず、 これをそのまま維持している必要がある。
3 7 3特許の有核錠剤の芯部では、 二フエジピンを種々の粘度の親水性ゲル形 成性高分子物質と組合わせ、 又はこれに適宜賦形剤等他の添加物を加えるなどし て二フエジピンの溶出が制御されているが、 その小型化のためには、 配合される 親水性ゲル形成性高分子物質その他の添加物 （例えば乳糖など） を極力控えるこ とが必要である。 常法に従い、 適当な粘度の親水性ゲル形成性高分子物質を選択 しもしくは組合わせ又は他の添加物の配合量を少なくするなどによリ、 芯部に求 められる溶出特性を維持したままそのサイズを上記目標まで小型化することは十 分に可能であった。 しかし、 これに外殻部を圧縮被覆して完成錠剤とし、 その溶 出を調べたところ、 局方溶出試験第 2法 （シンカー使用） では所期の溶出特性を 達成できたものの、 局方崩壊試験装置法では溶出の後半 （約 3〜4時間後） に急 速な二フエジピンの溶出が見られるとともにその再現性が悪く、 1日 1回投与型 有核錠剤として不適であった。 この原因は、 小型化された芯部が長時間の溶出試 験中に脆弱となり、 所期のニフェジピンの溶出特性を発揮せずに崩壊してしまつ たためと考えられ、 3 7 3特許公報記載の二フエジピンと親水性ゲル形成性高分 子物質からなる芯部を使用する限リ、 芯部の小型化と完成錠剤のニフェジピン溶 出特性維持の両立は困難であると結論された。 発明の開示
そこで、 発明者らは、 3 7 3特許公報記載の 1日 1回投与型ニフ: Lジピン含有 有核錠剤の小型化について鋭意検討した結果、 今回、 芯部への親水性ゲル形成性 高分子物質の配合量を少なくする代わりに、 従来外殻部にのみ配合すべきものと 考えられていた 「崩壊抑制作用性物質 J を芯部にも配合すると、 意外にも、 ニフ ェジピンの溶出に影響を与えることなく芯部を小型化することができることを発 見し、 該芯部に従来と同様の外殻部を圧縮被覆することにより、 体積比で従来の 有核錠剤の約 5 0 %に小型化された 1日 1回投与型二フエジピン含有有核錠剤を 得ることに成功し、 本発明を完成した。
かくして、 本発明は、 ニフ; Lジピン 8〜8 0重量％、 親水性ゲル形成性高分子 物質 1 5〜8 0重量％、 並びにニフ： rジピン及び該親水性ゲル形成性高分子物質 とともにマトリックスを形成する水不溶性高分子よりなる崩壊抑制作用物質 2〜 3 0重量％を含有する二フエジピンの溶出が遅延化された芯部と、 該芯部上に圧 縮被覆することにより形成される、 二フエジピン 5〜5 0重量％、 親水性ゲル形 成性高分子物質 3 0〜9 0重量％、 並びに二フエジピン及び該親水性ゲル形成性 高分子物質とともにマトリックスを形成する水不溶性高分子よリなる崩壊抑制作 用物質 5 ~ 5 0重量％を含有する外殻部とからなる二フエジピン含有有核錠剤で あって、 該錠剤からのニフエジピンの溶出率が、
( a ) 日本薬局方の溶出試験第 2法によるシンカーを使用する溶出試験において、 2時間後 1 0 ~ 4 0 %、
4時間後 3 0〜6 5 %、
6時間後 5 5 %以上
であり、 そして
( b ) 日本薬局方の崩壊試験法による溶出試験において、
3時間後 2 0〜4 5 %、
4時間後 3 0 ~ 6 5 %
であることを特徴とする二フエジピン含有有核錠剤を提供するものである。
本発明の小型化された二フエジピン有核錠剤は、 3 7 3特許公報記載の芯部と それを被覆する外殻部とから構成される有核錠剤における芯部にさらに崩壊抑制 作用物質を配合することに最大の特徴を有するものであり、 この点を除けば、 使 用できる各配合成分は基本的には 373特許公報記載のものをそのまま使用する ことができ、 その製造方法も基本的にはそのまま使用することができる。 図面の簡単な説明
図 1は、 ァダラー卜 CR錠 1 Omg (市販品） を標準製剤とし、 実施例 1、 実 施例 2及び比較例 1で得た有核錠剤の溶出パターンを局方第 2法溶出試験 （シン カー使用） で比較検討した結果を示すグラフである。
図 2は、 ァダラート CR錠 1 Omg (市販品） を標準製剤とし、 実施例 1、 実 施例 2及び比較例 で得た有核錠剤の溶出パターンを局方崩壊試験装置法で比較 検討した結果を示すグラフである。
図 3は、 ァダラート CR錠 2 Omg (市販品） を標準製剤とし、 実施例 3、 実 施例 4及び比較例 2で得られた有核錠剤の溶出パターンを局方第 2法溶出試験 (シンカー使用） で比較検討した結果を示すグラフである。
図 4は、 ァダラート CR錠 2 Omg (市販品） を標準製剤とし、 実施例 3、 実 施例 4及び比較例 2で得られた有核錠剤の溶出パターンを局方崩壊試験装置法で 比較検討した結果を示すグラフである。
図 5は、 ァダラート CR錠 4 Omg (市販品） を標準製剤とし、 実施例 5、 実 施例 6及び比較例 3で得られた有核錠剤の溶出パターンを局方第 2法溶出試験 (シンカー使用） で比較検討した結果を示すグラフである。
図 6は、 ァダラート CR錠 4 Omg (市販品） を標準製剤とし、 実施例 5、 実 施例 6及び比較例 3で得た有核錠剤の溶出パターンを局方崩壊試験装置法で比較 検討した結果を示すグラフである。
図 7は、 ニューロタン錠 5 Omg (市販品） を標準製剤とし、 実施例 7で得た 錠剤からの口サルタン ·カリウムの溶出パターンを局方第 2法溶出試験 （シン力 一不使用） で比較検討した結果を示すグラフである。
図 8は、 ァダラー卜 CR錠 20mg (市販品） を標準製剤とし、 実施例 7で得 られた錠剤からのニフエジピンの溶出パターンを局方第 2法溶出試験 （シンカー 使用） で比較検討した結果を示すグラフである。 図 9は、 ディォバン錠 8 0 m g (市販品） を標準製剤とし、 実施例 8で得た錠 剤からのバルサルタンの溶出パターンを局方第 2法溶出試験 （シンカー不使用） で比較検討した結果を示すグラフである。
図 1 0は、 ァダラート C R錠 2 0 m g (市販品） を標準製剤とし、 実施例 8で 得られた錠剤からの二フエジピンの溶出パターンを局方第 2法溶出試験 （シン力 一使用） で比較検討した結果を示すグラフである。
図 1 1は、 ブロプレス錠 8 m g (市販品） を標準製剤とし、 実施例 9で得た錠 剤からのカンデサルタン 'シレキシルの溶出パターンを局方第 2法溶出試験 （シ ン力一不使用） で比較検討した結果を示すグラフである。
図 1 2は、 ァダラート C R錠 2 0 m g (市販品） を標準製剤とし、 実施例 9で 得られた錠剤からのニフ: I：ジピンの溶出パターンを局方第 2法溶出試験 （シン力 一使用） で比較検討した結果を示すグラフである。
以下、 本発明についてさらに詳細に説明する。 発明の実施の形態
本発明の二フエジピン有核錠剤の芯部は、 二フエジピン、 親水性ゲル形成性高 分子物質及び崩壊抑制作用物質の 3成分を必須成分として含有するものである。 芯部に使用される二フエジピンの性状は特に制限されるものではなく、 通常、 沈降法又はレーザー回折散乱式粒度分布測定において、 メディアン径が 1〜 3 0 jU m 程度、 又はガス吸着法による測定で比表面積が 0. 5〜1 O m2Z g程度の 微粉砕された二フエジピン結晶が好適に使用される。 また、 ポリビニルピロリ ド ン等と共に非晶質化又は固溶体化して粉砕した二フエジピン、 一旦有機溶媒に溶 解した後軽質無水ゲイ酸等の多孔質物質に吸着させた二フエジピン等も使用する ことができる。
芯部における二フエジピンの含有率は、 芯部の重量を基準にして、 8〜8 0重 量0 /0、 好ましくは 1 0〜 7 0重量0 /0、 さらに好ましくは 1 2〜 6 5重量0 /oの範囲 内とすることができる。
芯部に使用される親水性ゲル形成性高分子物質としては、 例えば、 メチルセル ロース、 ヒドロキシプロピルセルロース （H P C) 、 ヒドロキシプロピルメチル セルロース （H P M C ) 、 カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロー ス誘導体やポリビニルアルコール等が挙げられる。 中でも、 H P C又は H P M C が好ましい。 これらの親水性ゲル形成性高分子物質は単独で又は複数組み合わせ て使用することができ、 また、 異なる粘度グレードの親水性ゲル形成性高分子物 質を複数組み合わせて使用してもよい。
これらの親水性ゲル形成性高分子物質の配合量は、 芯部の重量を基準にして、 1 5〜8 0重量0 /o、 好ましくは 2 5〜7 0重量0 /o、 より好ましくは 3 0〜6 5重 量％の範囲内とすることができる。
本発明に従い芯部に使用される崩壊抑制作用物質は、 二フエジピン及び該親水 性ゲル形成性高分子物質とともに p H非依存性マトリックスを形成する水不溶性 高分子よりなる物質であって、 芯部に適度の強度を与え、 もって消化管のような 機械的刺激の強い環境下での安定な崩壊を可能ならしめるものであり、 これを芯 部に配合することによリニフエジピンの溶出特性に変化をきたさずに親水性ゲル 形成性高分子物質その他の添加物の配合量を少なくでき、 結果的に芯部の体積を 約 5 0 %まで小型化することが可能となる。
芯部に配合される崩壊抑制作用物質としては、 3 7 3特許公報記載の有核錠剤 において外殻部に使用されているものと同じものを単独で又は複数組み合わせて 使用することができる。 それらの例としては、 徐放性製剤の基剤やフィルムとし て通常使用される P H非依存性の特定の水不溶性高分子が挙げられ、 好ましくは、 水不溶性のメタクリレートコポリマーを使用することができる。 なかでも、 下記 式 （ I ) 、 （ I I ) 及び （ I I I ) で示される 3つの繰返し単位よりなるァクリ ル酸ェチル 'メタァクリル酸メチル 'メタァクリル酸塩化卜リメチルァンモニゥ ムェチル共重合体 （以下、 「ァミノアルキルメタクリレート共重合体」 という） が特に好ましい。
Figure imgf000008_0001
( I ) CM) 上記アミノアルキルメタクリレート共重合体としては、 上記式 （ I ) 、 （ I I ) 及び （ I I I ) の繰返し単位の重量比 （ I ) Z ( I I ) Z ( I I I ) が 1 2 / 0. "！〜 0. 2であるものが好ましく、 また、 粘度が約 1〜^！ 4センチス！ ^一 クスの範囲内にあるものが好ましい。 そのようなアミノアルキルメタクリレー卜 共重合体は市販されており、 オイドラギッ卜 （Eudragit) R S又は R Lなる商品 名 [ドイツ、 レーム■ファーマ社 （Roehm Pharma GmbH) 製] で入手することが できる。
芯部に配合される崩壊抑制作用物質は、 芯部の重量を基準にして、 2〜3 0重 量0 /0、 好ましくは 5 ~ 2 5重量0 /o、 さらに好ましくは 8〜 2 0重量％の範囲内と することができる。
また、 ニフ Iジピン結晶の濡れを改善したり、 芯部内への水や胃腸管液の浸透 を促して、 芯部からの二フ：]：ジピンの溶出を促進するために、 芯部には界面活性 剤を配合するのが好ましい。 配合しうる界面活性剤としては、 例えば、 ポリソル ベ一卜 8 0、 ポリソルベート 6 0、 ポリソルべ一卜 2 0、 ラウリル硫酸ナトリウ ム、 各種のショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられ、 これらはそれぞれ単独で又は 2種以上を適宜選択、 組み合わせて使用してもよい。 これらの界面活性剤の配合 量は、 芯部の重量を基準として、 通常、 0 . 0 3〜3重量％、 好ましくは 0. 0 5 〜2重量％、 より好ましくは 0. 1〜0 . 5重量％の範囲内とすることができる。 また、 芯部には必要に応じて流動化剤を配合することができ、 配合しうる流動 化剤としては、 例えば、 軽質無水ゲイ酸、 重質無水ゲイ酸、 含水二酸化ケイ素、 合成ゲイ酸アルミニウム、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。 これらの流動化剤の配合量は、 芯部の重量を基準にして、 通常、 0. 0 2〜2重 量％、 好ましくは 0. 0 5〜 1重量％、 より好ましくは 0. 1〜 0 . 5重量％の範 囲内とすることができる。
芯部にはまた必要に応じて滑沢剤を配合することができ、 配合しうる滑沢剤と しては、 例えば、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸、 フマル酸ステアリ ルナトリウム、 ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。 これらの滑沢剤の配合 量は、 芯部の重量を基準にして、 通常、 0. 0 2〜2重量％、 好ましくは 0. 0 5 〜1重量％、 より好ましくは 0. 1〜0. 5重量％の範囲内とすることができる。 さらに、 芯部には、 場合により、 トウモロコシデンプン、 バレイショデンプン、 アルファデンプン、 デキストリン、 カルボキシメチルデンプン等のデンプン類、 乳糖、 白糖、 ぶどう糖、 マンニトール、 ソルビトール等の糖類、 軽質無水ケィ酸、 合成ゲイ酸アルミニウム、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 リン酸カルシゥ ム、 炭酸カルシウム等の無機塩類、 パラフィン、 ワックス、 高級脂肪酸等の油脂 類、 セルロース類等の賦形剤；デンプン類、 クロスカルメロースナトリウム、 力 ルポキシメチルスターチナトリウム、 カルボキシメチルセルロース、 カルポキシ メチルセルロースカルシウム、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 結晶セ ルロース、 架橋ポリビニルピロリ ドン等の崩壊剤；各種の食用色素等や三二酸化 鉄等の着色剤 （顔料） ；などの医薬品添加物を配合することができる。
しかしながら、 芯部の小型のためには、 これら医薬品添加物の配合量は必要最 小限にとどめることが望ましいことは言うまでもない。
芯部の最終的組成は、 該芯部と同一組成の錠剤からのニフ: πジピンの溶出率が、 日本薬局方の溶出試験第 2法によるシンカーを使用しない溶出試験 （以下、 「局 方第 2法溶出試験 （シンカー不使用） 」 という） において、 一般に、 4 5分後 2 0〜 7 0 %、 好ましくは 2 5〜 6 5 %、 より好ましくは 3 0〜 6 0 %、 2時間後 6 5 %以上、 好ましくは 7 0 %以上、 より好ましくは 7 5 %以上となるように調 節することが望ましい。
ここで、 局方第 2法溶出試験 （シンカー不使用） は、 下記の条件下で実施され たものである。
■試験液： ラウリル硫酸ナトリウムを 1 %含有する p H 6 . 8のリン酸緩衝 液 9 0 0 m I ■温 度： 3 7 °C
'回転数：毎分 7 5回転。
なお、 上記溶出試験に用いる芯部と同一組成の錠剤としては、 有核錠剤の芯部の 打錠条件と同じ条件下で打錠することによって調製されたものを使用する。
一方、 上記芯部の表面に圧縮被覆により形成される外殻部は、 芯部と同様に、 二フエジピン及び親水性ゲル形成性高分子物質、 さらに二フエジピン及び該親水 性ゲル形成性高分子物質とともに p H非依存性のマトリックスを形成する水不溶 性高分子よりなる崩壊抑制作用物質を必須成分として含有し、 さらに必要に応じ て、 界面活性剤、 流動化剤、 滑沢剤及びその他の医薬品添加物を含有するもので ある。
外殻部におけるこれら二フエジピン、 親水性ゲル形成性高分子物質、 崩壊抑制 作用物質、 界面活性剤、 流動化剤、 滑沢剤及びその他の医薬品添加物としては、 いずれも、 芯部に用いるものとして前記したものの中から同一又は異なるものを 適宜選択して使用することができる。
外殻部における二フエジピンの含有率は、 外殻部の重量を基準にして、 5〜5 0重量％、 好ましくは 5〜4 0重量％、 さらに好ましくは 5〜 3 0重量％の範囲 内とすることができ、 親水性ゲル形成性高分子物質の配合量は、 外殻部の重量を 基準にして、 3 0〜9 0重量％、 好ましくは 4 5〜8 5重量％、 さらに好ましく は 5 5〜7 5重量％の範囲内とすることができ、. そして崩壊抑制作用物質の配合 量は、 外殻部の重量を基準にして、 5〜5 0重量％、 好ましくは 7 . 5〜4 0重 量％、 さらに好ましくは 1 0〜3 0重量％の範囲内とすることができる。
また、 ニフ Xジピン結晶の濡れを改善したり、 錠剤内部への水や胃腸管液の浸 透を促して二フエジピンの溶出を促進するために、 外殻部には界面活性剤を配合 することが好ましい。 その配合量は、 外殻部の重量を基準にして、 通常、 0. 0 2〜2重量0 /0、 好ましくは 0. 0 5〜1重量0 /0、 より好ましくは 0. 1〜0. 5重 量％の範囲内とすることができる。
外殻部に流動化剤を配合する場合、 その配合量は、 外殻部の重量を基準にして、 通常、 0. 0 2〜2重量％、 好ましくは 0. 0 5〜 1重量％、 より好ましくは 0. 1 ~ 0 . 5重量0 /oの範囲内とすることができる。 外殻部に滑沢剤を配合する場合、 その配合量は、 外殻部の重量を基準にして、 通常、 0.02〜2重量％、 好ましくは 0.05〜1重量％、 より好ましくは 0. 1〜0.5重量％の範囲内とすることができる。
さらに、 外殻部には、 上記成分のほか、 必要に応じて、 芯部と同様の種々の医 薬品添加物を配合することができる。
外殻部の最終的な組成は、 該外殻部と同一組成の錠剤からのニフエジピンの溶 出率が、
(a) 日本薬局方の溶出試験第 2法によるシンカーを使用する溶出試験 （以下、 「局方第 2法溶出試験 （シン力一使用） 」 という） において、
2時間後 20〜 50 %、 好ましくは 25〜 45 %、 より好ましくは 30〜
40%、
4時間後 40〜 90 %、 好ましくは 45〜 85 %、 より好ましくは 50〜 80%、
6時間後 75 %以上、 好ましくは 800/0以上、 より好ましくは 85 %以上 であり、 そして
(b) 日本薬局方の崩壊試験法による溶出試験 （以下、 「局方崩壊試験装置法」 という） において、
3時間後 30〜60<½、 好ましくは 35〜55%、 より好ましくは 40〜
50%、
4時間後 40〜90<½、 好ましくは 45〜85%、 より好ましくは 50〜
80%
となるように調節することが望ましい。
本明細書において、 局方第 2法溶出試験 （シン力一使用） は下記の条件下で実 施されたものである。
■試験液： ラウリル硫酸ナトリウムを 1 %含有する p H 6 · 8のリン酸緩衝 液 900 m I
'温 度： 37 °C
"回転数：毎分 100回転 ■シンカーの固定位置：試験液の液面と撹拌翼の上端との中間で且つ容器壁 から 1 Omm離れた位置に、 線径 1. Omm以下の耐酸性針金で固定。
また、 局方崩壊試験装置法は、 下記の条件下で実施されたものである。
■試験液： ラゥリル硫酸ナトリウムを 1 %含有する p H 6.8のリン酸緩衝 液 900 m I
" 皿 i ノ
•補助盤使用。
なお、 上記溶出試験に用いる外殻部と同一組成の錠剤は、 有核錠剤の打錠条件 と同じ条件下で、 ただし、 芯部を用いることなく、 打錠することによって調製さ れたものを使用する。
以上に述べた芯部と外殻部とからなる有核錠剤は、 例えば、 それ自体既知の方 法で芯部となる内核錠をつくり、 次いで、 有核打錠機 （プレスコ一ター） を用い て該内核錠を前述した組成の外殻部で被覆することにより製造することができる その際の打錠条件は厳密に制限されるものではなく、 最終錠剤に望まれる溶出特 性等に応じて変えることができるが、 通常、 芯部内核錠の打錠圧は 100〜1 0 00 k g f 程度が適当であり、 また有核錠の打錠圧は 500〜2000 k g f 程 度が適当である。
かくして、 本発明によれば、 373特許公報記載の有核錠剤よりも芯部を小型 化することができ、 芯部の直径は 2.5〜4.8mm、 好ましくは 3〜 4.7 mm、 より好ましくは 3.5〜4.5mmの範囲内に、 また、 芯部の厚さは 1 · 0〜 2.5 mm、 好ましくは"！ . 〜 2.2 mm、 より好ましくは 1.5〜 2.0 mmの範囲内 にすることができる。 そしてこれに外殻部を圧縮被覆 （打錠） して製した有核錠 剤 （裸錠） は、 一般に、 直径を 4.5〜8.5mm、 好ましくは 5.0〜 8 mm以 下、 より好ましくは 5.5〜7.5mmの範囲内にすることができ、 また、 厚さは 3.5〜5.5mm、 好ましくは 3.8〜 5.2mm、 より好ましくは 4.0〜 5.0 mmの範囲内にすることができる。
上記芯部には外殻部で被覆するに先立ち、 薄いフィルムコーティングを施して もよい。 該フィルムコーティング基剤としては、 例えば、 HPC、 HPMC、 ヒ ドロキシェチルセルロース、 メチルヒドロキシェチルセルロース等のセルロース 系水溶性コ一ティング基剤； ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、 カルボキシメチ ルェチルセルロース、 酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系腸溶性コーティ ング基剤； メタアクリル酸コポリマー、 セラック等その他の腸溶性フィルムコー ティング基剤などが挙げられる。
上記のようにして製造される有核錠剤は、 有核錠剤に成形した後にさらに外側 に少なくとも 1層の遮光性のフィルムコーティングを設けてもよい。 そのような 遮光性のフィルムコーティングとしては、 例えば、 三二酸化鉄及びノ又は酸化チ タン等の遮光剤を適量配合したセルロース系水溶性コ一ティングが挙げられる。 該セルロース系水溶性コーティングとしては、 中でも、 造膜性の点で H P M Cを 用いるのが好適であり、 2 0 °Cにおける 2 %水溶液の粘度が 1 0 0 c p以下、 特 に 1 5 c p以下の H P M Cが特に好適である。 これらのフィルムコーティング基 剤には、 必要に応じてポリエチレングリコール等の可塑剤を添加することができ る。
このようにして調製される本発明の二フエジピン有核錠剤は、 小型化されてい るにもかかわらず、 3 7 3特許公報に開示されている 1曰 1回投与型の二フエジ ピン有核錠剤と同等の二フエジピンの溶出特性を発揮する。 すなわち、 本発明の 小型化されたニフヱジピン有核錠剤からの二フエジピンの溶出率は、
( a ) 局方第 2法 （シン力一使用） 溶出試験において、
2時間後 1 0〜 4 0 %、 好ましくは 1 5〜 3 5 %、 より好ましくは 2 0〜
2 9 %、
4時間後 3 0〜 6 5 %、 好ましくは 3 5〜 6 0 %、 より好ましくは 3 9〜 5 6 %、
6時間後 5 5 0/0以上、 好ましくは 6 0 %以上、 より好ましくは 6 5 o/0以上 であり、 そして
( b ) 局方崩壊試験装置法において、
3時間後 2 0〜 4 5 %、 好ましくは 2 5〜 4 0 <½、 より好ましくは 2 8〜
3 5 %、 4時間後 3 0 ~ 6 5 %、 好ましくは 3 5〜 6 0 %、 より好ましくは 4 0〜 5 5 %
である。
本発明の二フエジピン含有有核錠剤は、 二フエジピンの有効血中濃度を長時間 (少なくとも 2 4時間） にわたつて持続させることができるだけでなく、 小型化 されているので、 従来の市販品に比べて患者の嚥下■服用が極めて容易である。 また、 本発明により提供される二フエジピン含有有核錠剤は、 前記のとおり小 型化することができるので、 該ニフエジピン含有有核錠剤上に第 2医薬成分を含 有する速放部を設けて、 二フエジピンと第 2医薬成分との合剤とすることができ る。 かくして、 本発明によれば、 以上に述べた二フエジピン含有有核錠剤に、 そ の少なくとも一部表面が露出するようにして、 第 2医薬成分を含有する速放部が 部分的に圧縮被覆されてなることを特徴とする錠剤 （以下、 合剤という） 力《提供 される。
本発明の合剤は、 本発明の小型化された二フエジピン含有有核錠剤と第 2医薬 成分を含有する速放部とからなる錠剤であって、 該ニフエジピン含有有核錠剤の 上面、 底面及び側面の 3面のうちの少なくとも一面を外部に露出させて該速放部 が配置された構成からなる。
このような錠剤としては、 具体的には、 上記小型化された二フエジピン含有有 核錠剤をベースとして、 その上、 下面いずれか片面もしくは両面に速放部を圧縮 被覆した単純な平行二層もしくは三層錠、 又は上記小型化された二フエジピン含 有有核錠剤を芯とし、 その底面及び側面が第 2医薬成分含有の速放部で包囲され 且つ該有核錠剤の上面が該速放部の上面に実質的に同心状に露出するよう圧縮し た錠剤 （別名 "bu l l ' s eye tab l et" ) を挙げることができる。 なお、 上記小型 化された二フエジピン含有有核錠剤を芯として、 この全面を第 2医薬成分含有の 速放部で圧縮被覆して有核 3重錠とすることもできるが、 そうするとサイズが大 きくなりすぎて患者の利便を害する可能性がある。
本発明の合剤に使用しうる第 2医薬成分としては、 二フエジピンとの間で有害 な相互作用のない薬物であって、 速溶性が求められ、 かつ 1日 1回経口投与型の ものであれば特に制限されないが、 二フエジピンと併用されたときに互いに相乗 的に作用する薬剤が望ましい。
そのような第 2医薬成分としては、 例えば、 カンデサルタン■シレキセチル、 口サルタン 'カリウム、 バルサルタン、 オルメサルタン 'メ ドキソミル、 テルミ サルタン及びィルベサルタンよりなる群から選ばれるアンジォテンシン I I 受容 体拮抗薬；マレイン酸ェナラプリル、 リシノブリル、 シラザプリル及び塩酸デラ プリルよりなる群から選ばれるアンジォテンシン変換酵素阻害薬が挙げられる。 なかでも、 カンデサルタン 'シレキセチル及びマレイン酸ェナラプリルは、 その 用量が少なく速放部の体積を小さくすることができるので、 本発明の小型化され た二フエジピン有核錠剤との組合わせに特に好適である。
また、 緩除な降圧効果を有するために降圧薬として古くから使用されている利 尿薬も第 2医薬成分として用いることができる。 この目的のために使用される利 尿薬としては、 例えば、 ェチアジド、 シクロペンチアジド、 トリクロルメチアジ ド、 ヒドロクロ口チアジド、 ヒドロフルメチアジド、 ベンチルヒドロクロ口チア ジド、 ポリチアジド、 メチクロチアジド、 ペンフルチジド、 クロロチアジド、 シ クロチアジド、 フルメチアジド、 ベンズチアジド、 ベンド口フルメチアジドなど のサイァザィド系利尿薬；ァセタゾラミド、 ァゾセミド、 エタクリン酸、 ェタク リン酸ナトリウム、 キネサゾン、 クロフエナミド、 クロルタリ ドン、 スピロノラ クトン、 トリアムテレン、 ピレタニド、 ブメタニド、 フロセミド、 メ 卜ラゾン、 メフルシド、 アミ口ライド、 インダパミド、 チクリナフェン、 トリバミド、 トル セミド、 メチクラン、 アミノフィリンなどの非サイァザィド系利尿薬が挙げられ る。
本発明の合剤に使用される第 2医薬成分の配合量は、 該第 2医薬成分の用法用 量、 成形性、 嵩密度などに依存するが、 通常、 1 5 0 m g以下、 好ましくは 1 2 O m g以下、 より好ましくは 1 0 O m g以下、 さらにより好ましくは 8 0 m g以 下である。
第 2医薬成分を含有する速放部には、 崩壊剤、 結合剤、 界面活性剤、 滑沢剤な どの必要な医薬品添加物が配合される。 これら医薬品添加物としては、 上記小型 化された二フエジピン含有有核錠剤について前記したものと同様のものを使用す ることができる。 速放部の特徴は、 服用後、 胃内で短い時間内に崩壊して第 2医 薬成分を放出することである。 このため、 崩壊剤、 結合剤、 界面活性剤、 滑沢剤 などの必要な医薬品添加物を適宜選択し又はこれらを組み合わせて速放部の組成 を決定する。 速放部での第 2医薬成分の含有率は、 第 2医薬成分の用量、 物理化 学的性質、 特に溶解性やぬれ性などを勘案して決定することができる。
速放部からの第 2医薬成分の溶出率は、 日本薬局方の溶出試験第 2法による溶 出試験 ( 5 0 r p m) において、 1時間後 8 0 %以上になるよう製剤設計するこ とが望ましい。 ここで、 局方第 2法による溶出試験 （5 0 r p m) とは、 下記の 条件下で実施されたものである。 ' ■試験液：ポルソルベート 8 0を 0 . 3 %含有する精製水 9 0 0 m l '温 度： 3 7 °C
-回転数：毎分 5 0回転。
本発明の小型化された二フエジピン含有有核錠剤と第 2医薬成分含有の速放部 との接合には、 上記小型化された二フエジピン含有有核錠剤の製造に用いた有核 打錠機 （プレスコ一ター） と同一又は類似の打錠機を使用することができる。 巿 販の機械をそのまま用いてもよいし、 改造して用いてもよい。 打錠は、 具体的に は、 例えば、 以下に述べる 3つの方法のいずれかによつて行なうことができ、 使 用する有核打錠機 （プレスコ一ター） の性能に合わせて適宜選択すればよい。
( 1 ) 本発明の二フエジピン含有有核錠剤の直径と同じか、 あるいはわずかに 大きめ （+ 0. 0 5〜0 . 2 mm程度） の直径を有する臼と杵をセットした有核打 錠機 （プレスコ一ター） を準備し、 速放部用打錠末を臼の中に充填し、 その上に 二フエジピン含有有核錠剤を載せ、 第 2充填のないまま臼の中で圧縮成形する方 法。
この方法では、 二フエジピン含有有核錠剤の底面のみに第 2医薬成分を含有し た速放部が層状に接合され、 二フエジピン含有有核錠剤の上面と側面が外部に露 出した状態の錠剤が得られる。 この方法は、 第 2医薬成分の用量が十分に少量の 場合 （例えば 1 O m g以下） で、 速放部を小型に設計できる場合に、 特に有用で める。
( 2 ) 本発明の二フエジピン含有有核錠剤の直径と同じか、 あるいはわずかに 大きめ （+ 0. 0 5〜0 . 2 mm程度） の直径を有する臼と杵をセッ卜した有核打 錠機 （プレスコ一ター） を準備し、 速放部用打錠末を臼の中に充填し、 その上に 二フエジピン含有有核錠剤を載せ、 さらに速放部用打錠末を充填して、 臼の中で 圧縮成形する方法。
この方法では、 ニフ： ジピン含有有核錠剤の上面と底面に第 2医薬成分含有速 放部が層状に接合され、 二フエジピン含有有核錠剤の側面のみが外部に露出した 状態の錠剤が得られる。 この方法は、 第 2医薬成分の用量が十分に少量の場合 (例えば 1 O m g以下） で、 速放部を小型に設計できる場合に、 特に有用である。 ( 3 ) 本発明の二フエジピン含有有核錠剤よりも大きいサイズ （通常、 直径が + 2 . 4 mm以上のもの；円形でも楕円でも可） の曰と杵をセッ卜した有核打錠 機 （プレスコ一ター） を準備し、 速放部用打錠末を臼の中に充填し、 その上に二 フエジピン含有有核錠剤を載せ、 第 2充填のないまま臼の中で圧縮成形する方法。 この方法では、 ニフ: cジピン含有有核錠剤の底面と側面に第 2医薬成分含有速 放部が凹状に接合され、 実質的に二フエジピン含有有核錠剤の上面のみが速放部 の上面に同心状に露出した状態の錠剤が得られる。 この方法は、 第 2医薬成分の 用量による制約を受けにく、 柔軟に合剤を製剤設計できるという利点を有するの で、 より多くの種類の第 2医薬成分を対象にすることができ、 最も広範囲に利用 可能な方法である。
上記 （1 ) 〜 （3 ) いずれの場合も、 二フエジピン含有有核錠剤と第 2医薬成 分含有速放部との良好な接合を得るために、 二フエジピン含有有核錠剤にあらか じめフィルムコーティングすることを避けるのが望ましい。
圧縮被覆 （プレスコーティング） のための打錠圧は、 ニフヱジピン含有有核錠 剤を実質的に破壊しない限度の圧力範囲で、 速放部が適切な硬度や崩壊性を示す ように調節すればよい。 通常、 プレスコ一ティングに要する打錠圧は 5 0 0〜2 O O O k g f程度とすることができる。
また、 最終合剤のサイズは、 大きいと、 特に高齢の患者にとっては嚥下が困難 になる場合があるので、 患者が無理なく嚥下できるようなサイズに設計すること が望まれる。 円形錠の場合、 最終錠剤の直径は、 通常、 1 2 mm以下、 好ましく は 1 O mm以下、 より好ましくは 9 . 5 mm以下とし、 錠剤の厚さは、 通常、 6 mm以下、 好ましくは 5 . 8 mm以下、 より好ましくは 5. 6 mm以下の範囲内に する。 速放部を大きくせざるを得ない場合には、 ォブロング型、 オーパル （楕 円） 型にし且つ短径を 9 mm程度に設計することが望ましい。
本発明の小型化された二フエジピン含有有核錠剤と第 2医薬成分含有速放部か らなる合剤は、 必要に応じて、 通常のフィルムコーティングを施すことができる フィルムコーティングの組成は、 前述の小型化された二フエジピン含有有核錠剤 に用いるものと同様のもの力《挙げられる。
上記のように製造される、 二フエジピン含有有核錠剤と第 2医薬成分を含有す る速放部とからなる合剤は、 ヒ卜に経口投与されると、 まず速放部が速やかに崩 壊し、 第 2医薬成分が溶出される。 続いて、 二フエジピン含有有核錠剤からは (373特許公報記載のとおり） 二フヱジピンが安定に溶出し、 24時間にわた つて有効血中濃度を維持する。 実施例
以下、 本発明の好ましい態様を実施例及び比較例によって更に詳細に説明する しかしな力《ら、 本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。 なお、 実施例及び比較例に使用した H P C— L及び H P C一 Mは、 それぞれ日本曹達
(株） 製のヒドロキシプロピルセルロース、 粘度 6.0〜10.0 c p (2%水溶 液、 20°C) 及び日本曹達 （株） 製のヒドロキシプロピルセルロース、 粘度 1 5 0〜400 c p (2%水溶液、 20°C) である。 また、 HPMCとしては、 信越 化学工業 （株） 製の各種粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロースを 用いた。 「オイドラギット RL PO」 はアクリル酸ェチル 'メタアクリル酸メ チル■メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニゥムェチル共重合体に対するドィ ッ、 レーム■ファーマ社の商品名である。
実施例 1
1錠中に二フヱジピンを 1 5重量％含有する芯部の組成：
二フエジピン （微粉砕結晶） 1 50.0 g (1 5.00%)
HPMC 291 0、 3 c P 264.4 g (26.44%)
HPC— L 340. O g (34.00%) オイドラギット RLPO 240.0 g (24.00%) ポリソルベート 80 1.2 g ( 0. 1 2%) 三二酸化鉄 （赤色） 0.4 g ( 0.04%) 軽質無水ゲイ酸 2.0 g ( 0.20%) ステアリン酸マグネシウム 2.0 g ( 0.20%) ステアリン酸マグネシウムを除く上記原料を均一に混合し造粒後、 乾燥し、 整 粒した。 これにステアリン酸マグネシウムを加えて混合した後、 ロータリープレ ス （打錠機） を用いて打錠圧 400 k g f で打錠し、 1錠中二フエジピンを 3. 75m g含有する重量 25 m gの内核錠 （直径 4mm、 厚さ 1.8 mm) を作製 した。 この内核錠を局方第 2法溶出試験 （シンカー不使用） で評価したところ、 45分後に約 45%、 2時間後には 1 00%の二フエジピンが溶出していた。
二フエジピンを 5.2重量％含有する外殻部の組成：
二フエジピン （微粉砕結晶） 1 25 g ( 5.208%) H P C— L 884 g (36.833%) H P C-M 900 g (37.500%) オイドラギット R L PO 480 g (20.000%) ポリソルべ一ト 80 3 g ( 0. 1 25%) 軽質無水ケィ酸 4 g ( 0. 1 67%) ステアリン酸マグネシゥム 4 g ( 0. 1 67%) ステアリン酸マグネシウムを除く上記原料を均一に混合し造粒後、 乾燥し、 整 粒した。 これにステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、 外殻部用打錠末とし た。 直径 7 mmの臼と 7 mm ø 1 0 mm Rの上杵■下杵を取り付けた有核打錠機 (菊水クリーンプレスコレクト 1 8 DC) を用い、 前記内核錠と外殻部用打錠末 1 2 Omgとを打錠圧 1 , 000 k g f にて打錠し、 1錠中二フエジピンを 1 0 mg含有する重量 1 45m gの有核錠 （直径 7mm、 厚さ 4.2mm) を作製し た。
さらに、 この有核錠剤の表面に、 次の組成を有する遮光性のフィルムコーティ ングを施し、 総重量 1 51 mg、 体積約 1 5 Omm3の錠剤を得た （市販品の体 積の約 48 %) 。
1錠当りのフィルムコーティングの組成： H PMC 291 0 ( 1 5 c P) 3.6mg (60.000%) ポリエチレングリコール 4000 1.2mg (20.000%) 三二酸化鉄 （赤色） 0. 1 mg ( 1.667%) 三二酸化鉄 （黄色） 0.2mg ( 3.333%) 酸化チタン 0.9mg (1 5.000%) 実施例 2
1錠中に二フエジピンを 1 5重量％含有する芯部の組成
二フエジピン （微粉砕結晶） 75.0 g (1 5.00%)
H PMC 291 0、 3 c P 1 79.0 g (35.80%)
H PMC 2906、 4000 c P 1 1 9.4 g (23.88%)
H P C— L 24.4 g ( 4.88%) オイドラギッ卜 RL PO 1 00.0 g (20.00%) 三二酸化鉄 （赤色） 0.2 g ( 0.04%) 軽質無水ゲイ酸 1.0 g ( 0.20%) ステアリン酸マグネシウム 1.0 g ( 0.20%) 実施例 1と同様の方法により、 上記原料をもとに 1錠中二フエジピンを 3.7 5 mg含有する内核錠 （重量 25mg、 直径 4mm、 厚さ 1.8 mm) を作製し た。 この内核錠を局方第 2法溶出試験 （シンカー不使用） で評価したところ、 4 5分後に約 45%、 2時間後には 100%の二フエジピンが溶出していた。
この内核錠に、 実施例 1と同じ組成の外殻部用打錠末 1 2 Omgを同様に圧縮 被覆して 1錠中二フヱジピンを 1 Omg含有する重量 1 45mgの有核錠 （直径 7 mm, 厚さ 4.2mm) を作製し、 さらに同じく遮光性のフィルムコーティン グを施して、 総重量 1 51 mg、 体積約 1 5 Omm3の錠剤を得た （市販品の体 積の約 48 %) 。
比較例 1
1錠中に二フヱジピンを 1 5重量％含有する芯部の組成：
二フエジピン （微粉砕結晶） 75.0 g ( 1 5.00%)
HPMC 2910, 3 c P 239.0 g (47.80%)
HPMC 2906s 4000 c P 1 59.4 g (31.88%) H P C- L 24.4 g ( 4.88%) 三二酸化鉄 （赤色） 0.2 g ( 0.04%) 軽質無水ケィ酸 1.0 g ( 0.20%) ステアリン酸マグネシウム 1.0 g ( 0.20%) 実施例 1と同様の方法により、 上記原料をもとに 1錠中二フエジビンを 3. 7 5mg含有する内核錠 （重量 25mg、 直径 4mm、 厚さ 1.8mm) を作製し た。 この内核錠を局方第 2法溶出試験 （シンカー不使用） で評価したところ、 4 5分後に約 45%、 2時間後には 100%の二フエジピンが溶出していた。
この内核錠に、 実施例 1と同じ組成の外殻部用打錠末 1 20mgを同様に圧縮 被覆して 1錠中二フエジピンを 1 Omg含有する重量 145mgの有核錠.（直径 7 mm, 厚さ 4.2mm) を作製し、 さらに同じく遮光性のフィルムコ一ティン グを施して、 総重量 151 mg、 体積約 1 5 Omm3の錠剤を得た （市販品の体 積の約 48 %) 。
実施例 3
1錠中に二フエジピンを 30重量％含有する芯部の組成：
二フエジピン （微粉 5辛結晶） 300.0 g (30.00%)
H PMC 2910、 3 c P 249.6 g (24.96%)
H P C- L 284.0 g (28.40%) オイドラギット RL PO 1 60. O g (1 6.00%) ポリソルベート 80 2.0 g ( 0.20%) 三二酸化鉄 （赤色） 0.4 g ( 0.04%) 軽質無水ゲイ酸 2.0 g ( 0.20%) ステアリン酸マグネシウム 2.0 g ( 0.20%) 実施例 1と同様の方法により、 上記原料をもとに 1錠中二フエジピンを 7.5 mg含有する内核錠 （重量 25mg、 直径 4mm、 厚さ 1.8 mm) を作製した c この内核錠を局方第 2法溶出試験 （シンカー不使用） で評価したところ、 45分 後に約 45%、 2時間後には 1 00%の二フエジピンが溶出していた。
二フエジピンを 10.4重量％含有する外殻部の組成：
二フエジピン （微粉砕結晶） 250 g (1 0.41 6%) H P C— L 792 g (33.000%) H P C-M 860 g (35.833%) オイドラギッ卜 R L PO 480 g (20.000%) ポリソルべ一卜 80 1 0 g ( 0.41 7%) 軽質無水ケィ酸 4 g ( 0. 167%) ステアリン酸マグネシウム 4 g ( 0. 1 67%) 実施例 1と同様の方法により、 上記組成の外殻部用打錠末を調製した。 前記内 核錠とこの外殻部用打錠末 1 2 Omgとを実施例 1と同様に打錠し、 1錠中二フ ェジピンを 2 Omg含有する重量 1 45m gの有核錠 （直径 7mm、 厚さ 4.2 mm) を作製した。
さらに、 この有核錠剤の表面に、 次の組成を有する遮光性のフィルムコーティ ングを施し、 総重量 1 51 mg、 体積約 150 mm3の錠剤を得た （市販品の体積の 約 48 %) 。
1錠当りのフィルムコーティングの組成：
HPMC 291 0 ( 1 5 c P) 3.6 Omg (60.0%) ポリエチレングリコール 4000 1.2 Omg (20.0%)
三二酸化鉄 （赤色） 0.24mg ( 4.0%) 酸化チタン 0.96 m g ( 1 6.0%)
実施例 4
1錠中に二フヱジピンを 30重量％含有する芯部の組成
二フエジピン （微粉砕結晶） 1 50.0 g (30.00%)
H PMC 291 0、 3 c P 146.0 g (29.20%)
H PMC 2906、 4000 c P 97.4 g ( 9.48%)
H PC-L 24.4 g ( 4.88%) オイドラギット RL PO 80.0 g ( 1 6.00%) 三二酸化鉄 （赤色） 0.2 g ( 0.04%) 軽質無水ゲイ酸 1.0 g ( 0.20%) ステアリン酸マグネシゥム 1.0 g ( 0.20%) 実施例 3と同様の方法によリ、 上記原料をもとに 1錠中二フエジピンを 7.5 mg含有する内核錠 （重量 25mg、 直径 4mm、 厚さ 1.8mm) を作製した c この内核錠を局方第 2法溶出試験 （シンカー不使用） で評価したところ、 45分 後に約 45<½、 2時間後には 1 00%の二フエジピンが溶出していた。
これに実施例 3と同じ組成の外殻部用打錠末 1 20 m gを圧縮被覆して 1錠中 二フエジピンを 2 Omg含有する重量 1 45mgの有核錠 （直径 7mm、 厚さ 4. 2 mm) を作製し、 さらに実施例 3と同様の遮光性のフィルムコーティングを施 し、 総重量 1 51 mg、 体積約 1 5 Omm3の錠剤を得た （市販品の体積の約 4 8%) 。
比較例 2
1錠中に二フエジピンを 30重量％含有する芯部の組成：
二フエジピン （微粉砕結晶） 1 50.0 g (30.00%)
HPMC 291 0, 3 c P 1 94.0 g (38.80%)
H PMC 2906、 4000 c P 1 29.4 g (25.88%)
H P C— L 24.4 g ( 4.88%) 三二酸化鉄 （赤色） 0.2 g ( 0.04%) 軽質無水ゲイ酸 1.0 g ( 0.20%) ステアリン酸マグネシウム 1.0 g ( 0.20%) 実施例 3と同様の方法によリ、 上記原料をもとに 1錠中二フエジピンを 7.5 mg含有する内核錠 （重量 25mg、 直径 4mm、 厚さ 1.8 mm) を作製した。 この内核錠を局方第 2法溶出試験 （シンカー不使用） で評価したところ、 45分 後に約 45<½、 2時間後には 100<½の二フエジピンが溶出していた。
これに実施例 3と同じ組成の外殻部用打錠末 1 20 m gを圧縮被覆して 1錠中 二フエジピンを 2 Omg含有する重量 1 45mgの有核錠 （直径 7mm、 厚さ 4. 2mm) を作製し、 さらに実施例 3と同様の遮光性のフィルムコーティングを施 し、 総重量 1 51 mg、 体積約 1 5 Omm3の錠剤を得た （市販品の体積の約 4 8%) 。
実施例 5
1錠中に二フエジピン 60重量％含有する芯部の組成： 二フエジピン （微粉砕結晶） 300.0 g 60.00%) H PMC 291 0、 3 c P フ 1.8 g 1 4.36%) H P C- L 84.0 g 1 6.80%) オイドラギッ卜 Rし PO 40.0 g 8.00 %) ポリソルベート 80 2.0 g 0.40 %) 三二酸化鉄 （赤色） 0.2 g 0.04 %) 軽質無水ゲイ酸 1.0 g 0.20 %) ステアリン酸マグネシウム 1. O g 0.20 %) 実施例 1と同様の方法により、 上記原料をもとに 1錠中二フエジピンを 1 5m g含有する内核錠 （重量 25mg、 直径 4mm、 厚さ 1.8mm) を作製した。 この内核錠を局方第 2法溶出試験 （シンカー不使用） で評価したところ、 45分 後に約 45%、 2時間後には 1 00%の二フエジピンが溶出していた。
二フエジピンを 20.8重量％含有する外殻部の組成：
二フエジピン （微粉砕結晶） 500 g (20.833%) H P C—し 702 g (29.250%) H P C-M 700 g (29. 1 67%) オイドラギッ卜 R L PO 480 g (20.000%) ポリソルベート 80 1 0 g ( 0.41 7%) 軽質無水ゲイ酸 4 g ( 0. 1 67%) ステアリン酸マグネシウム 4 g ( 0. 167%) 実施例 1と同様の方法により、 上記組成の外殻部用打錠末を調製した。 前記内 核錠とこの外殻部用打錠末 1 20mgとを実施例 1と同様に打錠し、 1錠中二フ ェジピンを 4 Omg含有する重量 145m gの有核錠 （直径 7mm、 厚さ 4. 2 mm) を作製した。
さらに、 この有核錠剤の表面に、 実施例 3と同じ組成の遮光性のフィルムコ一 ティングを施し、 総重量 1 51 mg、 体積約 1 5 Omm3の錠剤を得た （市販品 の体積の約 48%) 。
実施例 6
1錠中に二フエジピンを 60重量％含有する芯部の組成： 二フエジピン （微粉砕結晶） 300.0 g (60.00 %)
H PMC 291 0、 3 c P 59. 4 g (1 1.
Figure imgf000025_0001
H PMC 2906、 4000 c p 70 0 g ( 14 00 %)
H P C— L 24. 4 g ( 4. 88 %) オイドラギッ卜 R L PO 44. 0 g ( 8. 80 %) 三二酸化鉄 （赤色） 0. 2 g ( 0. 04 %) 軽質無水ケィ酸 1. 0 g ( 0. 20 %) ステアリン酸マグネシウム 1. 0 g ( 0. 20 %) 実施例 1と同様の方法により、 上記原料をもとに 1錠中二フエジピンを 1 5m g含有する内核錠 （重量 25mg、 直径 4mm、 厚さ 1.8 mm) を作製した。 この内核錠を局方第 2法溶出試験 （シンカー不使用） で評価したところ、 45分 後に約 45%、 2時間後には 1 00%の二フエジピンが溶出していた。
この内核錠と実施例 5と同じ外殻部用の打錠末 1 20mgとを、 実施例 1と同 様に打錠し、 1錠中二フエジピンを 4 Omg含有する重量 1 45m gの有核錠 (直径 7mm、 厚さ 4.2mm) を作製した。 さらに、 この有核錠剤の表面に、 実施例 3と同じ組成の遮光性のフィルムコ一ティングを施し、 総重00量 1 51 m g , 体積約 1 5 Omm3の錠剤を得た （市販品の体積の約 48 %) 。
比較例 3
1錠中に二フエジピンを 60重量％含有する芯部の組成：
二フエジピン （微粉砕結晶） 300.0 g (60.00%)
HPMC 291 0, 3 c P 79.4 g (1 5.88%)
H PMC 2906、 4000 c P 94.0 g (1 8.80%)
H P C- L 24.4 g ( 4.88%)
三二酸化鉄 （赤色） 0.2 g ( 0.04%) 軽質無水ゲイ酸 1.0 g ( 0.20%) ステアリン酸マグネシウム 1.0 g ( 0.20%) 実施例 1と同様の方法により、 上記原料をもとに 1錠中二フエジピンを 1 5m g含有する内核錠 （重量 25mg、 直径 4mm、 厚さ 1.8mm) を作製した。 この内核錠を局方第 2法溶出試験 （シンカー不使用） で評価したところ、 45分 後に約 45 %、 2時間後には 1 00 %の二フエジピンが溶出していた。
この内核錠と実施例 5と同じ組成の外殻部用の打錠末 120mgとを、 実施例 1 と同様に打錠し、 1錠中二フエジピンを 4 Omg含有する重量 145mgの有 核錠 （直径 7mm、 厚さ 4.2mm) を作製した。 さらに、 この有核錠剤の表面 に、 実施例 3と同じ組成の遮光性のフィルムコ一ティングを施し、 総重量 1 51 mg、 体積約 1 5 Omm3の錠剤を得た （市販品の体積の約 48 %) 。
実施例 1〜 6及び比較例 1〜 3で得られた二フエジピン含有有核錠剤 （直径 7 mm) の体積はいずれも約 1 5 Omm3であり、 市販品 （直径約 9 mm) の体積 (約 31 Omm3) の約 48%であった。
試験例
実施例 1〜6及び比較例 1〜3で得られた二フエジピン含有有核錠剤の溶出性 を 2種類の溶出試験法、 すなわち局方第 2法溶出試験 （シンカー使用） と局方崩 壊試験装置法で比較検討した。 なお、 比較標準品として市販のァダラート CR錠 1 Omg. 20mg又は 40mg (バイエル薬品株式会社） を用いた。
局方第 2法溶出試験 （シンカー使用） は以下の条件下で実施されたものである c -試験液： ラウリル硫酸ナトリウムを 1 %含有する p H 6.8のリン酸緩衝 液 900 m I '回転数：毎分 100回転
■シンカーの固定位置：試験液の液面と撹拌翼の上端との中間で且つ容器壁 から 1 Omm離れた位置に、 線径 1. Omm以下の耐酸性針金で固定。
また、 局方崩壊試験装置法は、 下記の条件下で実施されたものである。
■試験液： ラウリル硫酸ナトリウムを 1 %含有する p H 6.8のリン酸緩衝 液 900 m I
-温 度： 37 °C
•補助盤使用。
局方第 2法溶出試験 （シンカー使用） の結果： 実施例 1〜 6及び比較例 1〜 3の各有核錠はいずれも対応する市販の二フエジ ピン有核錠剤 （ァダラート GR錠 1 Omg、 20mg、 4 Omg) とほぼ同一の 溶出パターンを示した （図 1、 3、 5参照） 。
局方崩壊試験装置法による溶出試験の結果：
実施例 1〜 6の有核錠はいずれも対応する市販の二フエジピン有核錠剤とほぼ 同一の溶出パターンを示したが、 比較例"!〜 3の有核錠はいずれも対応する巿販 の二フエジピン有核錠剤に比べて溶出後半 （3時間以降） 部分の溶出がかなり速 かった （図 2、 4、 6参照） 。
以上の試験結果から、 崩壊抑制作用物質を芯部に含有することの有用性が示さ れた。
実施例 7
口サルタン '力リウム 5 Omgを含有する速放部の組成：
口サルタン 'カリウム 1 50.0 g (27.778%) 乳糖 1 2フ .8 g (23.667%) 結晶セルロース 1 08.0 g (20.000%) 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 1 35.0 g (25.000%) ラウリル硫酸ナトリウム 1.2 g ( 0.222%)
H PMC 291 0 6mm s 1 2.0 g ( 2.222%) 軽質無水ゲイ酸 3.0 g ( 0.556%) ステアリン酸マグネシウム 3.0 g ( 0.556%) ステアリン酸マグネシウムを除く上記原料を均一に混合し造粒後、 乾燥し、 整 粒した。 これにステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、 打錠末とした。 この 打錠末 1 8 Omgを、 直径 9.5 mmの臼と 9.5mm01 OmmRの上杵■下杵 を取り付けた有核打錠機 （菊水クリーンプレスコレクト 1 8DC) の E3に充填し、 その上に実施例 3の二フヱジピン含有有核錠剤 （直径 7mm ;但し、 フィルムコ 一ティングなし) を載置して、 打錠圧 1 , 500 k g f で打錠した。 得られた錠 剤は、 二フエジピン含有有核錠剤の上面が外殻の表面に同心状に露出しておリ、 重量 325mg、 直径 9.5mm、 厚さ 5.4mmであった。 さらに、 この錠剤の 表面に、 次の組成の遮光性のフィルムコーティングを施し、 総重量 335mgの 錠剤を得た。
1錠当りのフイルムコ一ティングの組成：
HPMC 291 0 (1 5 c P) 6.0 Omg (60.0%)
ポリエチレングリコール 4000 2.0 Om g (20.0%)
三二酸化鉄 （赤色） 0.1 5mg ( 1.5%)
三二酸化鉄 （黄色） 0.25 m g ( 2.5%)
酸化チタン 1.6 Omg ( 1 6.0%)
この錠剤は二フエジピンを 2 Omg及び口サルタン '力リウムを 5 Omg含有 し、 その直径は 9.6mm、 厚さは 5.5mm、 そして体積は約 320 mm3であ つて、 二フエジピン単剤の市販品 （ァダラート GR錠） とほぼ同等であり、 服用 可能な大きさであった。
実施例 8
バルサルタン 80 m gを含有する速放部の組成：
バルサルタン 1 60 g (40.0%)
結晶セルロース 60 g (1 5.0%)
D—マンニ I ^一ル 60 g ( 1 5.0%)
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 60 g (1 5.0%)
クロスポビドン 40 g (1 0.0%)
ラウリル硫酸ナトリウム 2 g ( 0.5%)
軽質無水ゲイ酸 6 g ( 1.5%)
フマル酸ステアリルナトリウム 1 2 g ( 3.0%)
フマル酸ステアリルナトリウムの一部を含む上記原料を均一に混合し、 ローラ —コンパクタ一（フロイン卜産業製） とロールグラニューレーター （日本ロール グラニューレーター製） を用いて乾式造粒'整粒した。 これに残りのフマル酸ス テアリルナトリウムを加えて混合し、 打錠末とした。 この打錠末 20 Omgを、 直径 1 Ommの臼と 1 Omm01 0|^ 1^の上杵'下杵を取り付けた有核打錠機 (菊水クリーンプレスコレクト 1 8 DC) の臼に充填し、 その上に実施例 3の二 フエジピン含有有核錠剤 （直径 7 mm ;但し、 フィルムコーティングなし） を載 置して、 打錠圧 1 , 800 k g f で打錠した。
得られた錠剤は、 二フヱジピン含有有核錠剤の上面が外殻の表面に同心状に露 出しておリ、 重量 345mg、 直径 1 Omm、 厚さ 5.6 mmであった。 これに さらに実施例 7と同様の遮光性フィルムコーティングを施し、 総重量 355m g の錠剤を得た。 この錠剤は二フエジピンを 20 m g及びバルサルタンを 80 m g 含有し、 直径は 1 0. 1 mm、 厚さは 5.7mm、 そして体積は約 360 mm3で あって、 二フエジピン単剤の市販品 （ァダラート CR錠） に比べてもわずか 1 5 <½程度の増大であリ、 服用可能な大きさであった。
実施例 9
カンデサルタン 'シレキシル 8m gを含有する速放部の組成：
カンデサルタン 'シレキシル 1 6.0g ( 5.33%) 乳糖 97.4 g (32.47%) 結晶セルロース 1 20.0 g (40.00%) ラウリル硫酸ナトリウム 0.6 g ( 0.20%) 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 45.0 g (1 5.00%) Ac— D i— So l 1 5.0 g ( 5.00%) 軽質無水ゲイ酸 3.0 g ( 1.00 %) フマル酸ステアリルナトリウム 3.0 g ( 1.00%) フマル酸ステアリルナトリウムを除く上記原料を均一に混合し造粒後、 乾燥し、 整粒した。 これにステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、 打錠末とした。 こ の打錠末 1 50m gを、 直径 9 mmの臼と 9mm ø 1 OmmRの上杵 '下杵を取 リ付けた有核打錠機 （菊水クリーンプレスコレク卜 1 8 DC) の臼に充填し、 そ の上に実施例 3のニフ Xジピン含有有核錠剤 （直径 7mm ;但し、 フイルムコ一 ティングなし） を載置して、 打錠圧 1 , 500 k g f で打錠した。
得られた錠剤は、 ニフ: Eジピン含有有核錠剤の上面が外殻の表面に同心状に露 出しており、 重量 295m g、 直径 9mm、 厚さ 5.3 mmであった。 これにさ らに次の組成の遮光性のフィルムコ一ティングを施し、 総重量 304 m gの錠剤 を得た。 1錠当りのフィルムコ一ティングの組成
H PMC 291 0 ( 1 5 c P) 5.4 Omg (60.0%) ポリエチレングリコール 4000 1.8 Om g (20.0%) 三二酸化鉄 （赤色） 0. 1 7mg ( 1.9%) 三二酸化鉄 （黄色） 0. 1 9mg ( 2. 1 %) 酸化チタン 1.4mg ( 1 6.0%) この錠剤は二フエジピンを 2 Omg及びカンデサルタン■シレキシルを 8m g 含有し、 直径は 9. 1 mm, 厚さは 5.4mm、 そして体積は約 290 mm3であ つて、 二フエジピン単剤の市販品 (ァダラート CR錠) の約 9割であり、 十分に 服用可能な大きさであった。
実施例 1 0
カンデサルタン■シレキシルの含有率が 1 0重量％である速放部の組成： 力ンデサルタン■シレキシル 40 g (1 0.00%) 乳糖 1 1 1 g (27.75%) 結晶セルロース 1 60 g (40.00%) ラウリル硫酸ナトリウム 1 g ( 0.25%) 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 60 g ( 1 5.00%)
A c— D i— S o I 2 O g ( 5.00%) 軽質無水ゲイ酸 4 g ( 1.00%) フマル酸ステアリルナ卜リウム 4 g ( 1.00%) フマル酸ステアリルナトリウムを除く上記原料を均一に混合し造粒後、 乾燥し, 整粒した。 これにステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、 速放部用打錠末と した。 この打錠末 4 Omgを、 直径 7mmの臼と 7mm01 OmmRの上杵■下 杵を取り付けた単発打錠機 （Ko r s c h EK-O) の臼に充填し、 その上に 実施例 3の二フエジピン含有有核錠剤 （直径 7mm ;但し、 フィルムコ一ティン グなし） を載置して、 打錠圧 1 , 000 k g f で打錠した。
得られた錠剤は、 二フエジピン含有有核錠剤部分と速放部が見かけ上平行に 2 層となっており、 重量 1 85mg、 直径 7mm、 厚さ 4.8 mmであった。 これ にさらに次のような組成を有する遮光性のフィルムコーティングを施し、 総重量
1 92m gの錠剤を得た。
1錠当りのフィルムコーティングの組成：
H PMC 291 0 ( 1 5 c P) 4.2 Omg (60%)
ポリエチレングリコール 4000 1.4 Om g (20%)
三二酸化鉄 （赤色） 0. 1 4mg ( 2%)
三二酸化鉄 （黄色） 0. 1 4m g ( 2%)
酸化チタン 1. 1 2m g (1 6%)
この錠剤は二フエジピンを 2 Omg及びカンデサルタン■シレキシルを 4mg 含有し、 直径は 7. 1 mm、 厚さは 4.9mm、 そして体積は約 1 70 mm3であ つて、 二フエジピン単剤の市販品 （ァダラート CR錠） の約 55%であり、 無理 なく嚥下できる大きさであった。
実施例 1 1
実施例 10で得た錠剤 （但し、 フィルムコーティングの前） において、 さらに 同じ打錠末 4 Omgを上から充填し、 打錠圧 1， 500 k g f で打錠した。 得ら れた錠剤は、 見かけ上ニフ Xジピン含有有核錠剤の上下両面を第 2医薬成分含有 速放部が挟んだ 3層となっており、 重量 225mg、 直径 7mm、 厚さ 5.4m mであった。 これにさらに実施例 1 0と同じ組成の遮光性のフィルムコーティン グを施し、 総重量 232 m gの錠剤を得た。
この錠剤は二フエジピンを 2 Omg及びカンデサルタン 'シレキシルを 8mg 含有し、 直径は 7. 1 mm、 厚さは 5.5mm, また体積は 1 96.2 mm3と、 二 フエジピン単剤の市販品 （ァダラート GR錠） の約 63 %であり、 十分に服用可 能な大きさであった。
実施例 1 2
直径 7.5 mmの臼と 7.5mm ø 1 1 mm Rの上杵 '下杵を取り付けた有核打 錠機 (菊水クリーンプレスコレク卜 1 8 DC) を用い、 実施例 1と同様の方法で、 1錠中に二フエジピンを 1 Omg含有する有核錠剤 （重量： 1 45mg、 直径： 7.5 mm, 厚さ ： 3.8mm) を調製し、 さらに、 この二フエジピン含有有核錠 剤の底面に、 実施例 10と同じ速溶部用打錠末 40m gを同様に層状にプレスコ 一ティング （圧縮成形） した。
得られた 2層錠剤は、 重量 1 85m g、 直径 7.5mm、 厚さ 4.3 mmであつ た。 これにさらに実施例 10と同じ組成の遮光性のフィルムコ一ティングを施し、 総重量 1 92 m gの錠剤を得た。
この錠剤は二フエジピンを 1 Omg及びカンデサルタン■シレキシルを 4m g 含有し、 直径は 7.6mm、 厚さは 4.4mm、 そして体積は約 1 7 Omm3であ つて、 二フエジピン単剤の市販品 （ァダラ一卜 CR錠） の約 55%であり、 高齢 の患者にも無理なく嚥下できる大きさであった。
実施例 13
メフルシド 12.5mgを含有する速放部の組成：
メフゾレシド 25. Og ( 8.33%)
孚 L糖 88.4g (29.47%)
結晶セルロース 120. Og (40.00%)
ラウリ レ硫酸ナ卜リウム 0.6g ( 0.20%)
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 45· Og (15.00%)
Ac-Di-Sol 15. Og ( 5.00%)
軽質無水ゲイ酸 3. Og ( 1.00%)
フマル酸ステアリルナトリウム 3. Og ( 1.00%)
フマル酸ステアリルナトリウムを除く上記原料を均一に混合し造粒後、乾燥し、整粒 した。これにフマル酸ステアリルナトリウムを加えて混合し、打錠末とした。
この打錠末 150mgを、直径 9mmの臼と 9mm01 OmmRの上杵'下杵を取り付けた 有核打錠機 (菊水クリーンプレスコレクト 18DC)の臼に充填し、その上に実施例 3の二 フエジピン含有有核錠剤 (直径 7mm;但し、フィルムコーティングなし)を載置して、打錠 圧 1,500 kgfで打錠した。
得られた錠剤は、二フエジピン含有有核錠剤の上面が外殻の表面に同心状に露出 しておリ、重量 295mg、直径 9mm、厚さ 5· 3mmであった。これにさらに実施例 10と同 じ組成の遮光性のフィルムコーティングを施し、総重量 304mgの錠剤を得た。 この錠剤は二フエジピンを 20mg及びメフルシドを 1 2. 5mg含有し、直径は 9. 1 mm. 厚さは 5. 4mm、そして体積は約 290 mm3であって、二フエジピン単剤の市販品（ァダ ラート CR錠)の約 9割であり、十分に服用可能な大きさであった。
実施例 1 4
ヒドロクロ口チアジド 1 2.5mgを含有する速放部の組成：
ヒドロクロ口チアジド 25. 0 g ( 8. 33 %)
乳糖 88. 4 g (29. 47 %)
結晶セルロース 1 20. O g (40. 00 %)
ラウリル硫酸ナトリウム 0· 6 g ( 0. 20 %)
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 45. 0 g ( 1 5. 00 %)
Ac-Di-Sol 1 5. 0 g ( 5. 00 %)
軽質無水ゲイ酸 3. 0 g ( 1 . 00 %)
フマル酸ステアリルナトリウム 3. 0 g ( 1 . 00 %)
フマル酸ステアリルナトリウムを除く上記原料を均一に混合し造粒後、乾燥し、整粒 した。これにフマル酸ステアリルナトリウムを加えて混合し、打錠末とした。
この打錠末 1 50mgを、直径 9mmの臼と 9mm 01 OmmRの上杵'下杵を取り付けた 有核打錠機 (菊水クリーンプレスコレクト 18DG)の臼に充填し、その上に実施例 3の二 フエジピン含有有核錠剤 (直径 7mm ;但し、フィルムコーティングなし)を載置して、打錠 圧 1,500 kg で打錠した。
得られた錠剤は、二フエジピン含有有核錠剤の上面が外殻の表面に同心状に露出 しておリ、重量 295mg、直径 9mm、厚さ 5. 3mmであった。これにさらに実施例 1 0と同 じ組成の遮光性のフイルムコーティングを施し、総重量 304mgの錠剤を得た。
この錠剤は二フエジピンを 20mg及びヒドロクロ口チアジドを 1 2. 5mg含有し、直径 は 9. 1 mm、厚さは 5. 4mm、そして体積は約 290 mm3であって、二フエジピン単剤の 市販品（ァダラート CR錠)の約 9割であり、十分に服用可能な大きさであった。 実施例 7〜9で得た錠剤の溶出性を以下の局方第 2法による溶出試験 （5 0 r p m) と局方第 2法溶出試験 （シンカー使用） の 2通りの溶出試験法で比較検討 した。 (1 ) 局方第 2法による溶出試験 （50 r m) とは、 下記の条件下で実施され るもので、 錠剤からの第 2医薬成分の溶出性を調べるための溶出試験条件である
-試験液：ポルソルベー卜 80を 0.3 %含有する精製水 900m l
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'回転数：毎分 50回転。
(2) 局方第 2法溶出試験 （シンカー使用） は以下の条件下で実施されるもので、 錠剤からの二フエジピンの溶出性を調べるための溶出試験条件である。
■試験液：ラウリル硫酸ナトリウムを 1 %含有する p H 6.8のリン酸緩衝 液 900 m I
'温 度： 37°C
'回転数：毎分 1 00回転
■シンカーの固定位置：試験液の液面と撹拌翼の上端との中間で且つ容器壁 から 1 Omm離れた位置に、 線径 1. Omm以下の耐酸性針金で固定。
局方第 2法による溶出試験 （50 r pm) の結果：
実施例 7で得た錠剤からの口サルタン 'カリゥムの溶出性は市販のニューロタ ン錠 50mg (萬有製薬株式会社製） とほぼ同等であり （図 7参照） 、 実施例 8 で得た錠剤からのバルサルタンの溶出性は市販のディォバン錠 8 Omg (ノバル 亍イスファーマ株式会社） とほぼ同等であり （図 9参照） 、 実施例 9で得た錠剤 からの力ンデサルタン■シレキシルの溶出性は市販のプロプレス錠 8 m g (武田 薬品工業株式会社） とほぼ同等であった （図 1 1参照） 。
局方第 2法溶出試験 （シンカー使用） の結果：
実施例 7〜 9で得た錠剤からの二フエジピンの溶出性は市販のァダラー卜 C R 錠 20mg (バイエル薬品株式会社） と同等であった （図 8、 図 10、 図 1 2参
/昭"、）ノ
以上の結果から、 本発明の二フヱジピン有核錠剤錠剤は第 2医薬成分との合剤 にも有用であることが示された。 産業上の利用可能性 本発明によリニフエジピン含有有核錠の芯部を小型化することに成功した結果、 二フエジピン含有有核錠としての体積が、 従来品 （市販品） に比べ体積比で最大 約 5 0 %小さくなリ、 単品での服薬の便宜性が高まった。 さらに、 本発明の小型 化された二フエジピン含有有核錠剤を用いることにより、 従来ニフ: πジピンと併 用投与されることの多かったアンジォテンシン I I受容体拮抗薬やアンジォテン シン変換酵素阻害薬、 利尿薬等の第 2医薬成分を、 それぞれの生物学的同等性を 維持しつつ 1剤にまとめ、 かつ経口投与に適した大きさとした二フエジピンとこ れら第 2医薬成分との合剤を簡便に提供することが可能となつた。

Claims

請 求 の 範囲
1 . 二フエジピン 8〜 8 0重量％、 親水性ゲル形成性高分子物質
1 5〜8 0重量％、 並びに二フヱジピン及ぴ該親水性ゲル形成性高分子物質とと もにマ卜リックスを形成する水不溶性高分子よりなる崩壊抑制作用物質 2〜 3 0 重量％を含有する二フエジピンの溶出が遅延化された芯部と、 該芯部上に圧縮被 覆することによリ形成される、 ニフヱジピン 5〜 5 0重量％、 親水性ゲル形成性 高分子物質 3 0〜9 0重量％、 並びに二フエジピン及ぴ該親水性ゲル形成性高分 子物質とともにマ卜リックスを形成する水不溶性高分子よリなる崩壊抑制作用物 質 5〜 5 0重量％を含有する外殻部とからなる二フエジピン含有有核錠剤であつ て、 該錠剤からのニフ iジピンの溶出率が、
( a ) 日本薬局方の溶出試験第 2法によるシンカーを使用する溶出試験において、 2時間後 1 0〜4 0 %、
4時間後 3 0〜6 5 %、
6時間後 5 5 <½以上
であり、 そして
( b ) 日本薬局方の崩壊試験法による溶出試験において、
3時間後 2 0〜4 5 %、
4時間後 3 0〜6 5 %
であることを特徴とするニフ： rジピン含有有核錠剤。
2 . 芯部におけるニフ: Eジピンの含有率が芯部の重量を基準にして、 1 0〜7 0重量％の範囲内である請求の範囲第 1項に記載の二フエジピン含有有核錠剤。
3 . 親水性ゲル形成性高分子物質が、 ヒドロキシプロピルセルロース又はヒド ロキシプロピルメチルセルロースである請求の範囲第 1項に記載の二フエジピン 含有有核錠剤。
4 . 芯部における親水性ゲル形成性高分子物質の含有率が、 芯部の重量を基準 にして、 2 5〜7 0重量％である請求の範囲第 1項に記載の二フエジピン含有有 核錠剤。
5. 崩壊抑制作用物質がアクリル酸ェチル■メタアクリル酸メチル ·メタァク リル酸塩化トリメチルアンモニゥムェチル共重合体である請求の範囲第 1項に記 載の二フエジピン含有有核錠剤。
6. 芯部における崩壊抑制作用物質の含有率が、 芯部の重量を基準にして、 5 〜25重量％である請求の範囲第 1項に記載の二フエジピン含有有核錠剤。
7. 芯部及び 又は外殻部が界面活性剤をさらに含有する請求の範囲第 1項に 記載のニフエジピン含有有核錠剤。
8. 芯部の直径が 2. 5〜4. 8 mmであり且つ厚さが 1. 0〜2. 5 mmである 請求の範囲第〗項に記載の二フエジピン含有有核錠剤。
9. 芯部の組成が、 該芯部と同一組成の錠剤からの二フエジピンの溶出率が、 薬局方の溶出試験第 2法によるシンカーを使用しない溶出試験において、 45分後 20〜70%、
2時間後 65%以上
となるようなものである請求の範囲第 1項に記載の二フエジピン含有有核錠剤。
1 0. 外殻部における二フエジピンの含有率が、 外殻部の重量を基準にして、
5〜40重量％の範囲内である請求の範囲第 1項に記載の二フエジピン含有有核 錠剤。
1 1. 外殻部における親水性ゲル形成性高分子物質の含有率が、 外殻部の重量 を基準にして、 45〜 85重量％である請求の範囲第 1項に記載の二フエジピン 含有有核錠剤。
1 2. 外殻部における崩壊抑制作用物質の含有率が、 外殻部の重量を基準にし て、 7. 5〜40重量％である請求の範囲第 1項に記載の二フエジピン含有有核 錠剤。
1 3. 外殻部の組成が、 該外殻部と同一組成の錠剤からの二フエジピンの溶出 率が、
(a) 日本薬局方の溶出試験第 2法によるシンカーを使用する溶出試験において、 2時間後 20〜50%、
4時間後 40〜90%、
6時間後 Ί 5%以上、 となり、 そして
(b) 日本薬局方の崩壊試験法による溶出試験において、 ,
3時間後 30〜60%、
4時間後 40〜90<½、
となるようなものである請求の範囲第 1項に記載の二フエジピン含有有核錠剤。
1 4. 裸錠の状態で、 直径が 4.5〜8.5mmであり且つ厚さが 3.5〜5.5 mmである請求の範囲第 1項に記載の二フエジピン含有有核錠剤。
1 5. 錠剤からの二フエジピンの溶出率が、
(a) 日本薬局方の溶出試験第 2法によるシンカーを使用する溶出試験において、
2時間後 1 5〜35%、
4時間後 35〜60%、
6時間後 60%以上、
であり、 そして
(b) 日本薬局方の溶出試験第 2法によるシンカーを使用する溶出試験において、
3時間後 25〜40%、
4時間後 35〜 60 %、
である請求の範囲第 1項に記載の二フエジピン含有有核錠剤。
1 6. 請求の範囲第 1項に記載の二フエジピン含有有核錠剤に、 該有核錠剤の 少なくとも一部表面が露出するようにして、 第 2医薬成分を含有する速溶部が部 分的に圧縮被覆されてなることを特徴とする錠剤。
1 7. 二フエジピン含有有核錠剤の上面、 底面及び側面の 3面のうちの少なく とも一面を外部に露出させて速放部が配置された構成からなる請求の範囲第 16 項に記載の錠剤。
1 8. 第 2医薬成分がァンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 ァンジォテンシン 変換酵素阻害薬又は利尿薬である請求の範囲第 16項に記載の錠剤。
1 9. 第 2医薬成分が力ンデサルタン■シレキセチル又はマレイン酸ェナラプ リルである請求の範囲第 16項に記載の錠剤。
20. 第 2医薬成分を含有する速放部からの第 2医薬成分の溶出率が、 日本薬 局方の溶出試験第 2法による溶出試験において、 1時間後 80%以上である請求 の範囲第 16項に記載の錠剤。
21. 錠剤の直径が 1 2 mm以下であり且つ厚さが 6 mm以下である請求の範 囲第〗 6項に記載の錠剤。
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